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TWI794297B - 化合物用於製備與第二抗-呼吸道融合性病毒試劑組合使用以治療呼吸道細胞融合病毒感染的藥物之用途及醫藥組合物 - Google Patents

化合物用於製備與第二抗-呼吸道融合性病毒試劑組合使用以治療呼吸道細胞融合病毒感染的藥物之用途及醫藥組合物 Download PDF

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TWI794297B
TWI794297B TW107134652A TW107134652A TWI794297B TW I794297 B TWI794297 B TW I794297B TW 107134652 A TW107134652 A TW 107134652A TW 107134652 A TW107134652 A TW 107134652A TW I794297 B TWI794297 B TW I794297B
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湯瑪士Ｐ 布萊斯德爾
建明 于
約瑟夫 帕纳雷塞
凱 林
麥克Ｈ Ｊ 羅丁
尼可Ｖ 麥卡利斯特
日新 柯
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美商安塔製藥公司
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Abstract

本發明關於以組合或系列方式投予受試者用於治療呼吸道融合性病毒(RSV)感染的醫藥製劑，其中治療包括投予對抑制RSV功能有效的化合物及額外化合物或具有抗-RSV活性之化合物的組合。

Description

化合物用於製備與第二抗-呼吸道融合性病毒試劑組合使用以治療呼吸道細胞融合病毒感染的藥物之用途及醫藥組合物 【交叉參考相關申請案】
本申請主張2017年9月29日提交的美國臨時申請案62/566,159和2017年9月29日提交的美國臨時申請案62/566,160的權益。上述申請案的全部內容藉由引用併入本文作為參考。
本發明一般關於一種適用於呼吸道融合性病毒(RSV)抑製劑的化合物和醫藥組合物。具體而言，本發明關於可與其他醫藥製劑組合使用供治療RSV感染的苯并二氮呯衍生物。
人類呼吸道融合性病毒(HRSV)是負感知(negative-sense)單鏈RNA副黏液病毒(KM.Empey等，Rev. Anti-Infective Agents,2010, 50(1 May),1258-1267)。RSV是急性下呼吸道感染(ALRI)的主要原因，並影響所有年齡層的患者。成人的症狀通常不嚴重，且典型類似於輕度感冒。然而，在嬰兒和幼兒中，該病毒可引起下呼吸道感染，包括細支氣管炎或肺炎，其中許多嬰兒和幼兒需要住院治療。幾乎所有兒童在3歲時都被感染過。已知感染RSV的高風險群更有可能進展為ALRI。患有肺病或心臟病的早產兒及/或嬰兒發展為ALRI的風險最高。其他高風險群包括老年人、患有慢性心臟病及/或肺病的成人、幹細胞移植患者和在免疫受抑制者。
目前，沒有可用於預防HRSV感染的疫苗。帕利珠單抗(Palivizumab)是一種單株抗體，用於預防性地預防高風險嬰兒的HRSV感染，該高風險嬰兒例如早產兒和患有心臟病及/或肺病的嬰兒。帕利珠單抗治療的高成本限制了其用於一般目的。利巴韋林(Ribavirin)也被用於治療HRSV感染，但其有效性有限。對於新穎和有效的HRSV治療有一個主要的醫療需求，就是所有族群類型和年齡都可以使用
已經在以下公開專利中揭露了幾種RSV融合抑製劑：WO2010/103306、WO2012/068622、WO2013/096681、WO2014/060411、WO2013/186995、WO2013/186334、WO2013/186332、WO2012/080451、WO2012/080450、WO2012/080449、WO2012/080447、WO2012/080446和J.Med.Chem. 2015,58,1630-1643。用於治療 HRSV的其它N-蛋白抑製劑的實例已揭露在以下公開專利：WO2004/026843、J.Med.Chem. 2006,49,2311-2319和J.Med.Chem. 2007,50,1685-1692。用於HRSV的L-蛋白抑製劑的實例已揭露在以下公開專利：WO2011/005842、WO2005/042530、Antiviral Res. 2005,65,125-131和Bioorg.Med.Chem.Lett. 2013,23,6789-6793。核苷酸/聚合酶抑制劑的實例已揭露在以下公開專利：WO2013/242525和J.Med.Chem. 2015,58,1862-1878。
需要開發用於HRSV的有效治療方法。本發明已鑑定了胺基雜芳基取代的苯并二氮呯(benzodiazepine)之化合物，並抑制HRSV。本發明包括製備該等化合物之方法及使用這些化合物來治療疾病的方法。
本發明提供可用於治療或預防病毒(特別是HRSV)感染的由式(I)表示的化合物及其醫藥上可接受之鹽、其酯或其前藥：
Figure 107134652-A0305-02-0005-2
其中：R1選自由以下所組成之群組：1)氫；2)鹵素；3)CN； 4)視需要經取代之-C1-C8烷基；及5)視需要經取代之-C1-C8烷基-O-R11；R2和R5各自獨立地選自由以下所組成之群組：1)氫；及2)視需要經取代之-C1-C8烷基；A選自由以下所組成之群組：1)視需要經取代之-C3-C12環烷基；2)視需要經取代之-C3-C12環烯基；3)視需要經取代之3-至12-員雜環烷基；4)視需要經取代之芳基；及5)視需要經取代之雜芳基；R3為氫或R11；R4選自由以下所組成之群組：1)氫；2)視需要經取代之-C1-C8烷基；3)視需要經取代之-C2-C8烯基；4)視需要經取代之-C2-C8炔基；5)視需要經取代之-C3-C12環烷基；6)視需要經取代之-C3-C12環烯基；7)視需要經取代之3-至12-員雜環基；8)視需要經取代之芳基；9)視需要經取代之雜芳基；10)-NR13R14； 11)-CO-NR13R14；及12)-SO2-NR13R14；各R6為相同或不同且獨立地選自鹵素、羥基、經保護的羥基、氰基、胺基、經保護的胺基、硝基、視需要經取代之-C1-C8烷基、視需要經取代之-C1-C8烷氧基、視需要經取代之-NHC1-C8烷基、視需要經取代之-S-(-C1-C8烷基)、視需要經取代之-SO2-(-C1-C8烷基)、視需要經取代之-SO2-NH-(-C1-C8烷基)、視需要經取代之-NH-SO2-(-C1-C8烷基)、-CO2R12及-NR13R14及-CO-NR13R14；R11和R12各自獨立地選自由以下所組成之群組：1)視需要經取代之-C1-C8烷基；2)視需要經取代之-C2-C8烯基；3)視需要經取代之-C2-C8炔基；4)視需要經取代之-C3-C8環烷基；5)視需要經取代之-C3-C8環烯基；6)視需要經取代之3-至8-員雜環烷基；7)視需要經取代之芳基；及8)視需要經取代之雜芳基；R13和R14各自獨立地選自氫、視需要經取代之-C1-C8-烷基、視需要經取代之-C2-C8-烯基、視需要經取代之-C2-C8-炔基；視需要經取代之-C3-C8-環烷基、視需要經取代之-C1-C8-烷氧基、-C(O)R12、-S(O)2R12、及-S(O)2NHR12；或者R13和R14與它們所連接的氮一起形成視需要經取代之雜環；且n為0、1、2、3或4。
上述每個較佳的基團可與一個、任何或所有其他較佳的基團組合使用。
圖1是如實例中所述的藥物配置和96孔板中化合物之組合的圖示。
圖2是如實例中所述的在每個單獨濃度或組合濃度下化合物或化合物之組合的病毒抑制百分比的圖示。
在本發明之一個實施例是一種由如上述式(I)表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、其酯或其前藥。
本發明之化合物的苯并二氮呯環系統在3位置的碳原子是手性的。因此，本發明之化合物可具有式(Ia)或式(Ib)中所示的立體化學：
Figure 107134652-A0305-02-0008-3
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和n係前文所定義的。本發明之組合物可包含作為式(Ia)和式(Ib)的消旋混合物的本發明之化合物、式(Ia)或式(Ib)的純鏡相異構物，或超過另一種的一個鏡相異構物。例如，該組合物可包括鏡相異構物超越量(enantiomeric excess)至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的化合物。在一 個實施例中，鏡相異構物超越量至少95%。在具有兩個或更多個手性原子的本發明之化合物中，這些化合物可以作為純立體異構物或立體異構物的混合物(例如消旋混合物或非對映異構物的混合物)存在於組合物中。在一個實施例中，本發明之組合物包括具有鏡相異構物超越量至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的消旋混合物、單一立體異構物或鏡相異構物。
在較佳實施例中，本發明之化合物由式(Ib)表示。本發明之組合物較佳包含實質上純的式(Ib)之化合物，或式(Ib)之化合物語式(Ia)之對應化合物的混合物，其具有如上述的鏡相異構物超越量的式(Ib)之化合物。
在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R1不為氫。在其他實施例中，R1為氫，或者視需要經取代之-C1-C8-烷氧基，或視需要經取代之CH3。在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R1為視需要經取代之-C1-C8-烷氧基，或視需要經取代之CH3，諸如，例如CF3。
在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R2為氫或視需要經取代之CH3。
在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R5為氫或視需要經取代之CH3。
在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物 及其醫藥上可接受之鹽，其中R1為氫或視需要經取代之CH3，R2為氫且R5為氫。
在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R3為視需要經取代之芳基或雜芳基。較佳地，R3為苯基，並且具有1-3個選自由氫、鹵素、-CF3、-OCF3、-CH3、-SO2Me和氰基所組成之群組之取代基。
在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中A為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C3-C8環烷基或視需要經取代之3-至8-員雜環基。較佳地，A為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。更佳地，A為視需要經取代之單環5-員雜芳基、單環6-員雜芳基或8-至10-員稠合雜芳基。在一個實施例中，A為含五員氮的雜芳基。
在另一個實施例中，本發明關於式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為衍生自藉由移除兩個氫原子之以下之一者：
Figure 107134652-A0305-02-0010-4
其中在可能時以上所示單環雜芳基各自視需要經取代。
在某些實施例中，A係選自(但不限於)下述基 團，其中所示化合價之一個是雜芳基與R4的連接點，另一個是與胺基氮原子的連接點。這些基團中的每一個在可能時視需要地另外經取代。連接A到R4的原子可以是碳原子，或者在可能時可以是氮原子：
Figure 107134652-A0305-02-0011-5
較佳地，視需要之取代基係獨立地選自鹵素、-CH3、-CF3、-OCF3、-CN、-SO2Me、-CH2N(CH3)2、視需要經取代之-C1-C8-烷氧基和-C(O)CH3。應理解，取決於雜芳基，可存在0、1、2或3個取代基。在較佳的實施例中，存在0至2個取代基，更佳0或1個取代基。
在另一個具體實施例中，本發明關於式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為衍生自藉由移除兩個氫原子選自以下之一者的稠合雙環基團。
Figure 107134652-A0305-02-0012-6
在此實施例中，A經由任何可用的環原子與胺基氮原子和R4連接。在5/6稠合環中，A較佳經由5-員環中可用的原子與胺基氮原子連接。在6/6稠合環中，A較佳經由含氮之環的碳原子與胺基氮原子連接。
在某些實施例中，A選自下列基團：
Figure 107134652-A0305-02-0012-7
其中顯示了與胺基氮原子的連接點，R4連接到任何其他可用的環位置，且較佳為氫。在一個實施例中，R4連接到苯并環的原子。當A為萘基時，R4和胺基氮原子較佳與不同環的碳原子連接。上述基團中的每一個視需要經取代之，並且較佳視需要的取代基獨立地選自鹵素、-CH3、-CF3、-OCF3、-CN、-NH2、-OH、-CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-NH-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-NH-(C1-C6)烷基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基、及-C1-C8-烷氧基。較佳地，除R4之外，還有0、1、2或3個取代基，更佳0、1或2個取代基，且更佳0或1個取代基。
在本發明之化合物的某些實施例中，R4不為氫。在本發明之化合物的某些實施例中，R4為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之3-至12-員雜環烷基、視需要經取代之-C3-C12-環烷基、視需要經取代之-C3-C12環烯基、視需要經取代之芳基-O-、視需要經取代之雜芳基-O、視需要經取代之芳基-C1-C4-烷基或視需要經取代之雜芳基-C1-C4-烷基。在某些實施例中，R4為苯基、萘基、5-員雜芳基或6-員雜芳基，其各自視需要經取代之。在某些實施例中，R4為與6-員芳基、雜芳基、碳環或雜環稠合的視需要經取代之5-或6-員雜芳基，例如苯并-稠合-5-或6-員雜芳基或吡啶并-稠合5-或6-員雜芳基。
在本發明之化合物的某些實施例中，R4為經移除一個氫原子衍生自以下之一個的基團：
Figure 107134652-A0305-02-0013-8
其中在可能時以上所示者各自視需要經取代。
在某些實施例中，R4選自下文所示的基團，其各自視需要經取代之：
Figure 107134652-A0305-02-0014-9
在某些實施例中，R4視需要經獨立地選自以下之一個或多個取代基取代：鹵素、-CH3、-CF3、-OCF3、-CN、-NH2、-OH、-CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、視需要經取代之-NH-(C1-C6)烷基、視需要經取代之-NH-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、視需要經取代之-SO2-(C1-C6)烷基、視需要經取代之-SO2-NH-(C1-C6)烷基、視需要經取代之-NH-SO2-(C1-C6)烷基、視需要經取代之3-至12-員雜環烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C1-C8-烷基、視需要經取代之-C1-C8-烯基、視需要經取代之-C3-C8-環烷基、視需要經取代之-C3-C8-環烯基、及視需要經取代之-C1-C8-烷氧基。在另一個實施例中，該等取代基獨立地選自CH3、CN、氟基、氯基、CH3O-、CH3C(O)-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2O-、-CF3、CF3O-、
Figure 107134652-A0305-02-0015-10
在另一個實施例中，該等取代基獨立地選自CH3、CN、氟基、氯基、CH3O-、CH3C(O)-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2O-、-CF3、CF3O-、
Figure 107134652-A0305-02-0015-11
在某些實施例中，存在0至4個，0至3個，0至2個，1個或0個取代基。較佳地，存在0至2個取代基，且更佳地，0或1個取代基。更佳地，視需要經取代之基團可以多於一個。
在本發明之化合物的某些實施例中，A為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C3-C8環烷基或視需要經取代之3-至8-員雜環基，如上所述。在此實施例中，R4為視需要經取代之芳基、雜芳基、3-至12-員雜環烷基、C3-C12-環烷基、C3-C12環烯基、芳基-O-、雜芳基-O、芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C1-C4-烷基，如上所述。在此實施例中，R4較佳為視需要經取代之芳基、雜芳基、3-至12-員雜環烷基、C3-C12-環烷基、或C3-C12環烯基。在本發明之化合物的某些實施例中，各R6獨立地為鹵素、視需要經取代之甲基、CN或CF3。在某些實施例中，n為0至3，0至2，1或0。更佳地，n為0。
在本發明之化合物的某些實施例中，A為單環5-員雜芳基、視需要經獨立地選自由以下所組成之群組之1至2個取代基取代：鹵素、CF3、OCF3、SO2Me、氰基、視需要經取代之-C1-C8-烷氧基、及視需要經取代之甲基；R1為氫或視需要經取代之甲基；R2為氫；R3為視需要經取代之芳基；R4為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；R5為氫；n為0。較佳地，A為視需要經取代之三唑、視需要經取代之噁二唑基(oxadiazolyl)、視需要經取代之噁唑基(oxazolyl)、或視需要經取代之噻二唑基。
在本發明之化合物的某些實施例，A為單環6-員雜芳基，其視需要獨立地經選自由以下所組成之群組之1至2個取代基取代：滷素、CF3、OCF3、SO2Me、氰基、視需要經取代之-C1-C8-烷氧基、及視需要經取代之甲基；R1為氫或視需要經取代之甲基；R2為氫；R3為視需要經取代之芳基；R4為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；R5為氫；R6為氫。較佳地，A為視需要經取代之砒啶基或視需要經取代之嘧啶基。
本發明的另一個實施例是由式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb-1)和式(IIb-2)之一者表示的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其酯或其前藥：
Figure 107134652-A0305-02-0017-12
其中R2、R3、R4、R5、R6、A和n係如前文所定義。
本發明的另一個實施例是由式(IIIa-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-1)和式(IIIb-2)之一者表示的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其酯或其前藥：
Figure 107134652-A0305-02-0018-13
其中R3、R4、R6、A和n係如前文所定義。
本發明的另一個實施例是由式(IV-1)~(IV-4)、式(IVa-1)~(IVa-4)和式(IVb-1)~(IVb-4)之一者表示的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其酯或其前藥：
Figure 107134652-A0305-02-0018-14
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n係如前文所定義。
本發明的另一個實施例是由式(V-1)~(V-3)、式(Va-1)~(Va-3)和式(Vb-1)~(Vb-3)之一者表示的化合物 或其醫藥上可接受之鹽，其酯或其前藥：
Figure 107134652-A0305-02-0019-15
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n係如前文所定義。
本發明的另一個實施例是由式(VIa-1)~(VIa-8)和式(VIb-1)~(VIb-8)之一者表示的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其酯或其前藥：
Figure 107134652-A0305-02-0020-16
Figure 107134652-A0305-02-0021-17
其中R6和R4係如前文所定義，除了R6可以不存在，對應於式(I)中的n=0。R6較佳為不存在、鹵素、-CN、-OH、-NH2、視需要經取代之甲氧基或視需要經取代之甲基；更佳地，R6不存在。在式(VIa-5)至(VIa-8)和式(VIb-5)至(VIb-8)的化合物中，R4可以連接至任何可用的環原子並且較佳連接至苯并環的碳原子。在特定實施例中，每個式(VIa-1)~(VIa-8)、式(VIb-1)~(VIb-8)的R4係選自表1中所列出的基團，並且可進一步視需要經取代(表1中的列表至列表184)。
Figure 107134652-A0305-02-0022-18
Figure 107134652-A0305-02-0023-19
Figure 107134652-A0305-02-0024-20
Figure 107134652-A0305-02-0025-21
Figure 107134652-A0305-02-0026-22
Figure 107134652-A0305-02-0027-23
應理解，此處對本發明的描述應當與化學鍵合的定律和原理一致地解釋。在某些情況下，可能需要移除氫原子以在任何給定位置處容納取代基。
所欲者為，在分子中特定位置處的任何取代基或變量(例如，R1、R2等)的定義獨立於其在該分子中其他位置的定義。例如，在式(V-1)中，當n為2時，兩個R6基團中的每一個可以相同或不同。
還應理解，本發明之化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，並可以消旋、非對映異構和光學的活性形式存在。仍應理解，本發明之某些化合物可以以不同的互變異構的形式存在。預期所有互變異構物都在本發明的範圍內。
在某些實施例中，本發明提供一種預防或治療RSV活性和治療RSV感染的方法。該方法包括投予治療 有效量的式(I)之化合物。
本發明亦提供一種式(I)之化合物在製備用於預防或治療RSV的藥物的用途。
因此，在一個實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與類固醇抗-發炎化合物例如布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone)組合。在較佳的實施例中，以低劑量投予類固醇以使免疫抑制作用最小化。在另一個實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下非類固醇抗-發炎化合物組合，例如白三烯素拮抗劑，諸如Singulair(Merck)或Accolate(Astra Zeneca)、磷酸二酯酶4抑制劑諸如羅氟司特(Altana)、TNF α抑制劑諸如Enbrel(Amgen)、Remicade(Centocor)、Humira(Abbott)或CDP870(Celltech)或NSAIDS。在進一步的實施例投予中，式(I)之化合物與介白素8或介白素9抑制劑組合。因此，本發明亦關於一種產品，其含有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗-發炎化合物，其用於同時、分別或相繼地用於治療RSV。
本發明亦關於一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗流感化合物的組合物以及這種組合物在治療伴隨的RSV和流感感染的用途。因此，本發明亦關於一種產品，其含有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗流感化合物，其用於同時、分別或相繼地用於治療伴隨的RSV和流感感染。本發明之化合物可以多種劑型投予。因此，它們可以是口服給藥，例如片劑(tablets)、錠劑 (troches)、錠劑(lozenges)、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒。本發明之化合物亦可以腸胃外投予，無論是皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內、透皮還是經由輸注技術。化合物也可以栓劑形式投予。
在某些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種另外的藥劑一起在單一醫藥組合物中投予。在某些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種另外的藥劑呈兩種或更多種單獨的醫藥組合物一起投予。例如，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以在一種醫藥組合物中投予，並且至少一種另外的藥劑可以以第二醫藥組合物投予。如果存在至少兩種另外的藥劑，則一種或多種另外的藥劑可以是包含式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽的第一醫藥組合物，且至少一種其他的藥劑可以是第二醫藥組合物。
可以變化式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種另外的藥劑的投予順序。在某些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽在所有添加劑之前投予。在其他實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽在至少一種另外的藥劑之前投予。在又一其他實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種另外的藥劑同時投予。在又一其他實施例中，在投予至少一種另外的藥劑之後投予式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，在投予所有另外的藥劑之後投予式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一段時間之後，諸如RSV的感染藥劑可以對一種或多種治療劑產生抗性。在某些實施例中，將式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予到患有感染RSV的受試者，該受試者對一種或多種不同的抗-RSV藥劑(例如利巴韋林)具有抗性。在某些實施例中，當受試者經以式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療時，相較於與對其他RSV藥物有抗性的RSV菌株的發展相比時，抗性RSV菌株的發展被延遲。
在實施例中，本發明之化合物經由鼻內或支氣管內投予。本發明亦提供含有藥品的吸入器或噴霧器，該藥品包含(a)如上定義的式(I)的苯并二氮呯衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及(b)醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明亦提供一種含有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種另外的抗-RSV藥劑，例如本文揭露的抗-RSV藥劑。較佳地，本發明之組合調配物包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種另外的抗-RSV藥劑，其透過相同的投予途徑為生物可利用的。在較佳的實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及另外的抗-RSV藥劑可經口服獲得，並且醫藥組合物適用於口服投予的形式。
典型調配本發明之化合物和組合物供與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑一起投予。例如，固體口服形式 可以與活性化合物一起含有稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣及/或聚乙二醇；黏合劑，例如澱粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮；崩解劑，例如澱粉、海藻酸、海藻酸鹽或羧甲基澱粉鈉；發泡混合物；染料；甜味劑；潤濕劑，諸如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鹽；且一般，用於醫藥調配物的無毒和藥理學惰性物質。這些醫藥調配物可以已知的方式製造，例如，藉由混合、製粒、壓片、糖包衣或薄膜包衣製程。
用於口服投予的液體分散劑可以是糖漿、乳液和懸浮液。糖漿可含有載劑，例如蔗糖或蔗糖與甘油及/或甘露醇及/或山梨糖醇。
懸浮液和乳液可含有載劑，例如天然膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用於肌內注射的懸浮液或溶液可與活性化合物一起含有醫藥上可接受之載劑，例如，醫藥上可接受之載劑，諸如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、乙二醇，諸如丙二醇、若需要，適量的利多卡因鹽酸鹽。
用於注射或輸注的溶液可含有載劑，例如無菌水，或者較佳它們可以是無菌的、含水、等滲鹽溶液的形式。
本發明亦關於如上文所定義的新穎化合物；或其醫藥上可接受之鹽，係用於治療人體或動物體的方法 中。本發明亦關於醫藥組合物，包含如上文所定義的新穎化合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。較佳地，該醫藥組合物包括如上文所定義的新穎化合物的醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽係如上文所定義。本發明之新穎化合物典型以上文所定義的方式投予，並且該化合物典型調配成以上文所定義的方式投予。
較佳地，醫藥組合物包括本發明之新穎化合物的光學活性異構物。因此，例如，含有僅一個手性中心的本發明較佳的新穎化合物包括實質上純的形式的R鏡相異構物、實質上純的形式的S鏡相異構物和含有過量的R鏡相異構物或過量的S鏡相異構物的鏡相異構物混合物。特別較佳地，醫藥組合物含有本發明之化合物，該化合物實質上為純的光學異構物。為避免疑義，若需要，本發明之新穎化合物可以溶劑合物的形式使用。
本發明之又一態樣是使用本文所描述的任何合成方式製備本文描述的任何化合物的方法。
[定義]
下文列出用於描述本發明的各種術語的定義。這些定義適用於通篇說明書和申請專利範圍中使用的術語，除非在特定情況下另外限制，否則單獨地或作為較大群組的一部分。
本文所用的術語“烷基”是指飽和的單價直鏈或分支鏈烴自由基(radical)。較佳的烷基自由基包括C1-C6烷基自由基和C1-C8烷基自由基。C1-C6烷基自由基的 實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基；且C1-C8烷基自由基的實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基自由基。
本文所用的術語“烯基”是指經由除去單個氫原子而具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈烴基自由基。較佳的烯基包括C2-C6烯基和C2-C8烯基。該烯基包括(但不限於)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用的術語“炔基”是指經由除去單個氫原子而具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或分支鏈烴基自由基。較佳的炔基自由基包括C2-C6炔基自由基和C2-C8炔基自由基。代表性的炔基自由基包括(但不限於)例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
應理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基和環烷基部分也可以是脂族基團、脂環族基團或雜環基團。“脂族”基團是非芳香族部分，其可含有碳原子、氫原子、鹵素原子、氧、氮或其他原子的任何組合，且視需要地含有一個或多個不飽和單元，例如雙鍵及/或三鍵。脂族基團可以是直鏈、分支鏈或環狀的，且較佳含有約1個至約24個之間的碳原子，更典型含有約1個至約12個之間的碳原子。除脂族烴基外，脂族基團還包括，例如聚烷氧基烷基，諸如聚亞烷基二醇、多胺和多亞胺。該等脂族基團可進一步經取代。
本文所用的術語“脂環族”表示經由除去單個氫原子衍生自單環或雙環之飽和碳環化合物的單價基團。實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚基和雙環[2.2.2]辛基。該等脂環族基團可進一步經取代。
術語“亞炔基”是指其中已除去另外的氫原子以形成雙自由基的炔基。亞炔基包括(但不限於)例如亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、1-甲基-2-丁炔-1-亞基、亞庚基、亞辛基等。
術語“碳環”是指飽和的(例如“環烷基”)，部分飽和的(例如“環烯基”或“環炔基”)或完全不飽和的(例如“芳基”)環系統，其含有零個雜原子環原子。“環原子”或“環成員”是結合在一起形成環或多個環的原子。當碳環基團是連接所示化學結構中的兩個其他元素的二價部分時，該碳環基團可以藉由任何兩個可經取代的環原子連接到兩個其他元素上。C4-C6碳環具有4-6個環原子。
如本文所用，術語“環烷基”是指單環或多環之飽和碳環化合物，並且碳原子可視需要經側氧基取代。多環環烯基可包括稠合環。較佳的環烷基包括C3-C8環烷基和C3-C12環烷基。C3-C8環烷基的實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基
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和環辛基；C3-C12環烷基的實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚基和雙環[2.2.2]辛基。
本文所用的術語“環烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵的單環或多環之碳環化合物，並且碳原子可視需要經側氧基取代。多環環烯基可包括稠合環、共價連接的環或其組合。較佳的環烯基包括C3-C8環烯基和C3-C12環烯基。C3-C8環烯基的實例包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等；及C3-C12環烯基的實例包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。
術語“雜環烷基”和“雜環”可互換地使用，並且指非芳香族的3-、4-、5-、6-、7-或8-或9-12員環或雙-或三-環狀基團稠合或橋接或螺環系統，其中：(i)每個環含有1個至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，(ii)每個5員環具有0至1個雙鍵並且每個6-、7-、8-或9-12員環具有0至2個雙鍵，(iii)氮雜原子和硫雜原子可視需要經氧化，(iv)氮雜原子可視需要經季銨化，(v)任何上述環可與苯環稠合，並且(vi)剩餘環原子為碳原子，其可視需要經側氧基取代。代表性的雜環烷基包括(但不限於)[1,3]二氧戊環、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基(piperazinyl)、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、喹喔啉基、噠嗪酮基(pyridazinonyl)、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、5-氮雜螺[2.5]辛基、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基和四氫呋喃。這些雜環基可進一步經取代，以得到經取代之雜環基。雜芳基或雜環基團可以是C-連接的或N-連接的(在可 能時)。
本文所用的術語“芳基”是指包含至少一個芳香環的單環-或多環-碳環系統，該芳香環包括(但不限於)苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、茚基等。多環芳基是包含至少一個芳香環的多環系統。多環芳基可包括稠合環、共價連接的環或其組合。
本文所用的術語“雜芳基”是指具有一個或多個選自S、O和N的環原子的單環-或多環-芳香族自由基；並且剩餘環原子為碳，其中環內所包含的任何N或S可視需要經氧化。較佳的雜芳基是單環或雙環。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、硫苯基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。多環雜芳基可包括稠合環、共價連接的環或其組合。
根據本發明，芳香族基團可經取代或未經取代。
本文所用的術語“芳烷基”是指其中亞烷基鏈與芳基連接的官能基。實例包括(但不限於)芐基、苯乙基等。術語“經取代之芳烷基”是指其中芳基經取代的芳烷基官能基。類似地，術語“雜芳基烷基”是指其中亞烷基鏈與雜芳基連接的官能基。實例包括(但不限於)吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。術語“經取代之雜芳基烷基”是指其中雜芳基經取代之雜芳基烷基官能基。
除非另有說明，否則單獨使用或與其它術語組合使用的術語“烷氧基”是指具有指定碳原子數的烷基透過氧原子與分子的其餘部分連接，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(異丙氧基)和高級同系物和異構物。較佳的烷氧基為(C1-C3)烷氧基。
如本文所用的術語“鹵”或“鹵素”單獨或作為另一取代基的一部分，其指氟、氯、溴或碘原子。
術語“氫”包括氫和氘。另外，原子的敘述包括該原子的其他同位素，只要是所得化合物為醫藥上可接受的。
本文所用的術語“經取代之”是指以取代基獨立地置換其上的一個、兩個、三個或更多個氫原子，前述取代基包括(但不限於)氘、氚、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、經保護的羥基、-NO2、-CN、-NH2、-N3、經保護的胺基、烷氧基、硫基烷氧基、側氧基、硫[酮]基、-C1-C12-烷基、-C2-C12-烯基、-C2-C12-炔基、-C3-C12-環烷基、-鹵-C1-C12-烷基、-鹵-C2-C12-烯基、-鹵-C2-C12-炔基、-鹵-C3-C12-環烷基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12-環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH2、 -CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-環烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-環烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、 -NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-炔基、-S(O)-C3-C12-環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-炔基、-SO2NH-C3-C12-環烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-環烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-C3-C12-環烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環烷基、甲基硫基甲基、或-L’-R’，其中L’為C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，且R’為芳基、雜芳基、雜環、C3-C12環烷基或C3-C12環烯基。應理解，芳基、雜芳基、烷基等可進一步經取代。在一些情況下，經取代之部分中的每個取代基另外視需要地經一個 或多個基團取代，每個基團獨立地選自C1-C6-烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
如本文所用的術語“視需要經取代”是指所引用的基團可以是經取代或未經取代。在一個實施例中，所引用的基團視需要經0個取代基取代，即所引用的基團是未經取代的。在另一個實施例中，所引用基團視需要經一個或多個另外的基團取代，該另外的基團單獨地且獨立地選自本文所述的基團。
根據本發明，本文所述的任何芳基、經取代之芳基、雜芳基和經取代之雜芳基可以是任何芳香族基團。芳香族基團可以是經取代的或未經取代的。
應理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環和環烯基部分也可以是脂族基團或脂環族基團。
“脂族”基團是由碳原子、氫原子、鹵素原子、氧、氮或其他原子的任何組合所組成的非芳香族部分，並且視需要地含有一個或多個不飽和單元，例如雙鍵及/或三鍵。脂族基團的實例為官能基，例如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2等、包含一個或多個官能基、非芳香族烴(視需要經取代)之基團和其中一個或多個非芳香族烴(視需要經取代)的碳被官能 基置換的基團。脂族基團的碳原子可視需要經側氧基取代。脂族基團可以是直鏈、分支鏈、環狀或其組合，並且較佳含有約1個至約24個之間的碳原子，更典型含有約1個至約12個之間的碳原子。除了脂族烴基之外，如本文所使用，脂族基團明確地包括，例如烷氧基烷基、聚烷氧基烷基，諸如聚亞烷基二醇、多胺和多亞胺。脂族基團可視需要經取代。
如本文所用的術語“脂環族”表示經由除去單個氫原子衍生自單環或多環之飽和碳環化合物的單價基團。實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚基和雙環[2.2.2]辛基。該等脂環族基團可進一步經取代。
應當理解，當使用作為連接到兩個或更多個基團或取代基的鍵時，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂環族、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環、脂族部分也可以是二價或多價基團，其可為相同或不同的原子。本案所屬技術領域中具有通常知識者可容易地從其出現的上下文中確定任何該基團的效價。
如本文所用的術語“羥基活化基”是指本領域已知的不穩定的化學部分，其活化羥基以使其在合成過程期間例如在取代或消除反應中脫離。羥基活化基的實例包括(但不限於)甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對硝基苯甲酸酯、膦酸酯等。
如本文所用的術語“經活化的羥基”是指以 如上文所定義的羥基活化基所活化的羥基，包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對硝基苯甲酸酯、膦酸酯基團。
如本文所用的術語“經保護的羥基”是指以如上文所定義的羥基保護基所保護的羥基，包括苯甲醯基、乙醯基、三甲基矽基(trimethylsilyl)、三乙基矽基、甲氧基甲基。
如本文所用的術語“羥基保護基”是指本領域已知的不穩定的化學部分，其在合成程序期間能保護羥基免受不期望的反應。在所述合成程序之後，可選擇性地除去如本文所述的羥基保護基。如本領域中已知的羥基保護基一般描述於T.H.Greene and P.G.,S.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons,New York(1999)。羥基保護基的實例包括苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基、4-溴苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、甲氧基羰基、肆-丁氧基羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基矽基)乙氧基羰基、2-呋喃氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、芐基、對-甲氧基芐基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氫呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苯甲氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三 甲基矽基)乙氧基甲基、甲磺醯基、對-甲苯磺醯基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基等。用於本發明之較佳的羥基保護基是乙醯基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲醯基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基矽基(TMS或-Si(CH3)3)等。
本文所用的術語“羥基前藥基”是指本領域已知的前藥基團(promoiety group)，其經由覆蓋或掩蔽羥基以瞬時方式改變原母藥物的物理化學性質，從而改變其生物學性質。在所述合成程序之後，如本文所述的羥基前藥基必須能夠在體內回復至羥基。本領域已知的羥基前藥基一般描述於Kenneth B.Sloan,Prodrugs,Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and the Pharmaceutical Sciences；Volume 53),Marcel Dekker,Inc.,New York(1992)。
如本文所用的術語“胺基保護基”是指本領域已知的不穩定的化學部分，其在合成程序中能保護胺基免受不期望的反應。在所述合成程序之後，可視需要地除去如本文所述的胺基保護基。本領域已知的胺基保護基一般描述於T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons,New York(1999)。胺基保護基的實例包括(但不限於)甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、9-茀基-甲氧基羰基、苯甲氧基羰基等。
本文所用的術語“經保護的胺基”是指以如上文所定義的胺基保護基所保護的胺基。
術語“脫離基”是指在取代反應(例如親核取代反應)中可被另一個官能基或原子置換的官能基或原子。舉例來說，代表性的脫離基包括氯基、溴基和碘基；磺酸酯基，諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯等；和醯氧基，諸如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等。
本文所述的化合物含有一個或多個不對稱中心，因此產生鏡相異構物、非鏡相異構物和其他立體異構物的形式，就絕對立體化學而言，可定義為(R)-或(S)-，或如(D)-或(L)-用於胺基酸。本發明旨在包括所有這些可能的異構物，以及它們的消旋和光學純形式。光學異構物可以藉由上述程序由它們各自的光學活性前驅物製備，或者藉由拆分消旋混合物製備。拆分(resolution)可以在拆分試劑存在下進行，藉由色譜法或藉由重複結晶或藉由本案所屬技術領域中具有通常知識者已知的這些技術的某種組合進行。關於拆分的進一步細節可以在Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley & Sons,1981)中找到。當本文所述的化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則所述化合物包括E和Z幾何異構物。同樣，所有互變異構形式也包括在內。本文中出現的任何碳-碳雙鍵的構型僅為方便起見而選擇，並不意欲表示特定的構型，除非文本如此陳述；因此，本文任意描述的碳-碳雙鍵可以是順式、反式或兩者的任意比例的混合物。
本發明的某些化合物也可以不同的穩定構形 形式存在，其可以是可分離的。由於圍繞不對稱單鍵的旋轉受限而引起的扭轉不對稱，例如由於空間位阻或環應變，可以允許不同構形異構物的分離。本發明包括這些化合物的每種構形異構物及其混合物。
如本文所用的術語“受試者”是指哺乳動物。因此，受試者是指例如狗、貓、馬、牛、豬、豚鼠等。較佳地，受試者為人類。當受試者為人類時，該受試者在本文中可稱為患者。
如本文所用的術語“醫藥上可接受之鹽”是指透過本發明之方法所形成的化合物的彼等鹽，其在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人類和低等動物的組織接觸且沒有異常毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的利益/風險比相稱。醫藥上可接受之鹽在本領域中是周知的。
Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中詳細描述了醫藥上可接受之鹽。該等鹽可以在本發明之化合物的最終分離和純化過程期間原位製備，或者經由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應而單獨地製備。醫藥上可接受之鹽的實例包括(但不限於)無毒酸加成鹽，例如與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的胺基鹽，或與有機酸諸如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或經由使用本領域中使用的其他方法諸如離子交換形成的鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)己二酸、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。適當時，其它醫藥上可接受之鹽包括使用相對離子形成的無毒銨、四級銨和胺陽離子，該相對離子例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、具有1至6個碳原子的烷基、磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
藥學上可接受之鹽也可以藉由用合適的鹼使母化合物去質子化來製備，從而形成母化合物的陰離子共軛鹼。在這些鹽中，相對離子是陽離子。合適的陽離子包括銨和金屬陽離子，諸如鹼金屬陽離子，包括Li+、Na+、K+和Cs+，和鹼土金屬陽離子，諸如Mg2+和Ca2+。
如本文所用的術語“醫藥上可接受之酯”是指藉由本發明之方法所形成的化合物的酯，其在體內水解並包括在人體中容易裂解以離開母化合物或其鹽之彼等者。合適的酯基包括，例如衍生自醫藥上可接受之脂族羧 酸，特別是烷酸、烯酸、環烷酸和烯二酸，其中每個烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯的實例包括(但不限於)甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙烯酸鹽和乙基琥珀酸鹽。
如本文所用的術語“藥學上可接受之前藥”是指藉由本發明之方法所形成的化合物的那些前藥，其在合理的醫學判斷的範圍內，適合用於與人類和低等動物的組織接觸且沒有異常毒性、刺激、過敏反應等，與合理的益處/風險比相稱，並且對於它們預期的用途有效，且在可能的情況下，為本發明之化合物的兩性離子形式。如本文所用，“前藥”是指化合物，其可藉由代謝方式(例如藉由水解)在體內轉換，以提供由本發明之化學式所述的任何化合物。已知本領域各種形式的前藥，例如，如Bundgaard,(ed.),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder,et al.(ed.),Methods in Enzymology,Vol.4,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen,et al.,(ed.)."Design and Application of Prodrugs , Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991)；Bundgaard,et al.,Journal of Drug Deliver Reviews,8：1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77：285 et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)；and Bernard Testa & Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)中所討論者。
還包括其他類型的前藥。例如，游離羧基可 以衍生為醯胺或烷基酯。游離羥基可以使用包括(但不限於)半琥珀酸酯、琥珀酸乙酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯和磷醯氧基甲氧基羰基的基團所衍生，如Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中所述者。還包括羥基和胺基的胺甲酸酯前藥，如碳酸酯前藥、羥基的磺酸酯和硫酸酯。將羥基衍生為(醯氧基)甲基和(醯氧基)乙基醚，其中醯基可以是烷基酯、視需要經包括(但不限於)醚、胺和羧酸官能基的基團取代，或者其中醯基為胺基酸酯(如上文所述者)也包括在內。這種類型的前藥描述於J.Med.Chem.1996,39,10。游離胺也可衍生為醯胺、磺醯胺或膦醯胺。所有這些前藥部分可併入基團，包括(但不限於)醚、胺和羧酸官能基。在某些實施例中，本發明之化合物可併入兩個或更多個在體內經代謝除去的基團，以產生活性母化合物。例如，其中R1為胺基酸殘基的式(I)之化合物也可經酯化，例如在糖殘基的羥基處酯化，以形成具有兩個基團的化合物，其可在體內被除去，以得到活性化合物。
如本文所用的術語“治療”意指緩解、減輕、減少、消除、調節或改善，即引起疾病狀態或病症的消退。治療還可包括抑制(即阻止發展)現有疾病狀態或病症，以及緩解或改善，即引起現有疾病狀態或病症的消退，例如當疾病狀態或病症可能已經存在時。
如本文所用的術語“預防”是指完全或幾乎完全阻止疾病狀態或病症發生在患者或受試者中，特別是當患者或受試者傾向於患有此疾病狀態或病症或有感染疾 病狀態或病症的風險。
術語“治療有效量”和“有效量”用於表示活性化合物或醫藥製劑引發指定生物或醫藥反應的量。在組合治療的情況下，即兩種或更多種活性醫藥製劑的投予，治療有效量是其組合引發所欲反應之每種藥劑的量，即使組合中任何一種藥劑的量本身並不足以提供這樣的反應。舉例而言，化合物或化合物的組合之治療有效量是預防、治療、緩解或改善一種或多種疾病之症狀或病症或延長所治療受試者之存活期所需的量。此反應可以在組織、系統、動物或人類中發生，並且包括減輕所治療疾病的病徵或症狀。鑑於本文提供的揭示內容，化合物或兩種或更多種化合物的組合的有效量之確認完全在本案所屬技術領域中具有通常知識者的能力範圍內。本文所揭示之化合物作為劑量所要求的治療有效量將取決於投予途徑、所治療動物(包括人類)的類型和考慮中之特定動物的身體特徵。可調整劑量以達成所欲的效果，但劑量將取決於諸如體重、膳食、同時進行的藥物和醫學領域的技術者將認識到的其他因素。
用於判定治療諸如副黏液病毒之病毒感染的方法的有效性的各種指示為熟習此項技術者所周知。合適的指示的實例包括(但不限於)病毒負荷減少、病毒複製減少、病毒RNA減少、血清轉化時間減少(病毒在患者血清中不可偵測)、臨床結果中之發病率或死亡率降低及/或疾病反應之其他指示。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽的有效量是有效使病毒效價降低至基本上不可偵測之程度或極低程度的量，例如降低至小於1.7 log10空斑形成單位當量(PFUe)/mL，或小於0.3 log10空斑形成單位當量(PFUe)/mL。在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可使病毒負荷相比於在投予組合之前的病毒負荷有所減少(例如，在接受初始劑量之組合之後60小時)。在一些實施例中，本文所述式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可使病毒負荷減少至低於1.7 log10(PFUe)/mL或低於0.3 log10(PFUe)/mL。在一些實施例中，本文所述化合物之組合可達到受試者血清中之病毒效價相比於投予組合前之病毒負荷有所減少，減少量約1.5-log至約2.5-log減少、約3-log至約4-log減少或大於約5-log減少之範圍內。舉例而言，在投予組合之前及在接受初始劑量之組合之後若干小時(例如，在接受初始劑量之組合之後60小時)量測病毒負荷。
如本文所用的術語“抗性”是指病毒株對治療劑展現出反應延遲、減弱及/或對治療劑無反應。例如，在用抗病毒劑治療之後，與由感染無抗性病毒株的受試者展現出的病毒負荷之降低量相比，感染抗性病毒的受試者的病毒負荷可降低到較小程度。
另外，本發明之化合物，包括化合物的鹽，可以水合或非水合(無水)形式存在或作為與其它溶劑分子的溶劑合物存在。水合物的非限制性實例包括一水合物、 二水合物等。溶劑合物的非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
“溶劑合物”是指含有化學計量或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物傾向於捕獲結晶固態的固定莫耳比的溶劑分子，從而形成溶劑合物。當溶劑為水時，則形成的溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時，則形成的溶劑合物為醇化物。水合物藉由一個或多個水分子與水中維持其分子狀態的物質之一個的組合形成為H2O，這種組合能夠形成一種或多種水合物。
如本文所用的術語“類似物”是指一種化學化合物其在結構上與另一種化合物相似但組成略有不同(如經不同元素的原子或在特定官能基存在下置換一個原子，或經另一個官能基置換一個官能基)。因此，類似物是在功能和外觀上與參考化合物相似或相當的化合物。
如本文所用的術語“非質子性溶劑”是指對質子活性相對惰性的溶劑，即不充當質子供體的作用。實例包括(但不限於)烴，諸如己烷和甲苯，例如鹵代烴，諸如，例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；雜環化合物，諸如，例如，四氫呋喃和N-甲基吡咯啶酮；及醚類諸如乙醚、雙甲氧基甲基醚。該等溶劑是本案所屬技術領域中具有通常知識者所周知，並且個別溶劑或其混合物可較佳用於特定化合物及反應條件，舉例而言，此取決於諸如試劑的溶解性、試劑的反應性及較佳的溫度範圍等因素。非質子性溶劑之進一步論述可參見有機化學課本或專門著作，例如 Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A.Riddick et al.,Vol.II,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley & Sons,NY,1986。
如本文所用的術語“給質子有機溶劑”或“質子溶劑”是指易於提供質子的溶劑，諸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇等。該等溶劑是本案所屬技術領域中具有通常知識者所周知，且個別溶劑或其混合物可較佳用於特定化合物及反應條件，舉例而言，此取決於諸如試劑的溶解性、試劑的反應性及較佳的溫度範圍等因素。給質子溶劑之進一步論述可參見有機化學課本或專門著作，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A.Riddick et al.,Vol.II,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley & Sons,NY,1986。
本發明所設想的取代基及變量之組合僅有可形成穩定的化合物者。如本文所用的術語“穩定的”是指化合物具有足以允許製造的穩定性且在足夠長的時間段內維持化合物的完整性以有用於本文詳述的用途(例如，治療性或預防性投予至受試者)。
可將合成的化合物自反應混合物分離，且藉由諸如管柱層析、高壓液相層析或再結晶之方法進一步純化。此外，可以其他順序或次序執行多種合成步驟以得到所欲化合物。另外，本文所述的溶劑、溫度、反應持續時 間等僅出於說明目的，且改變反應條件可產生所欲的本發明之橋接巨環產物。適用於合成本文所述化合物之合成化學轉化及保護基方法(保護及脫除保護基)為此項技術中所知，例如以下中所述者：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。
可經由本文所述合成方式附接各種官能基來改質本發明之化合物，以增強選擇性生物特性。該等改質包括增加生物滲透至給定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)中之滲透性、增加口服可用性、增加溶解性以允許注射投予、改變代謝及改變排泄速率的改質作用。
醫藥組合物
本發明之醫藥組合物包含治療有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或治療有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種另外的抗-RSV藥劑與一種或多種醫藥上可接受之載劑一起調配。如本文所用的術語“醫藥上可接受之載劑”意指任一類型的無毒性惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可用作醫藥上可接受之載劑之材料的一些實例為糖類，例 如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液、以及其他無毒性相容性潤滑劑諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂、以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑，根據調配者判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。本發明之醫藥組合物可經口服、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、局部(如經由粉末、軟膏或滴劑)、經頰內或以口服或鼻用噴霧形式投予至人類及其他動物。
本發明之醫藥組合物可經口服、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰內、經陰道或經由植入式貯存器投予，較佳藉由口服投予或藉由注射投予。本發明之醫藥組合物可含有任何習用無毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情形下，可用醫藥上可接受之酸、鹼或緩衝劑調節調配物之pH以增強經調配化合物或其遞送形式的穩定性。如本文所用的術語非經腸包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、動脈內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
用於口服投予之液體劑型包括醫藥上可接受 之乳液、微型乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有本領域中常用的惰性稀釋劑，諸如，例如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
可根據已知技術，使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液。該無菌可注射製劑亦可為存於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如，如存於1,3-丁二醇中之溶液。可使用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用的無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和的不揮發性油。另外，在可注射的製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
可注射的調配物可例如藉由經由截留細菌之過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為了延長藥物之作用，通常期望自皮下或肌 內注射來減緩藥物的吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形材料的液體懸浮液來達成。藥物的吸收速率則取決於其溶解速率，而溶解速率又可取決於晶體大小及結晶形式。或者，可藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成非經腸投予藥物形式之延遲吸收性。藉由在生物可降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製備可注射的儲積形式。取決於藥物與聚合物的比率及所用的具體聚合物之性質來控制藥物釋放速率。其他生物可降解的聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射的調配物亦藉由將藥物包裹於與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。
用於直腸或陰道投予的組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物與適合的無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
用於口服投予的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填料或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽 及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose，milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型的固體組合物作為填料。
活性化合物亦可呈具有一種或多種上述賦形劑之微膠囊形式。可使用諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中習知的其他包衣等包衣及包殼來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑以外亦可如通常作法一樣包含其他物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視需要地含有遮光劑，且亦可為視需要以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分釋放活性成份的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投予本發明之化合物的劑型包括軟膏、膏糊、乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。若需要，可在無菌條件下將活性組份與醫 藥上可接受之載劑及任何所需的防腐劑或緩衝劑混合。本發明之範圍亦意欲涵蓋眼用調配物、滴耳劑、眼用軟膏、粉末及溶液。
除了本發明之活性化合物以外，軟膏、膏糊、乳霜及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石粉及氧化鋅、或其混合物。
除了本發明之化合物以外，粉末及噴霧可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。該噴霧可另外地含有習用推進劑，諸如氯氟烴。
經皮貼劑之額外優點係將化合物可受控的遞送至身體中。可藉由將化合物溶解或分散於合適介質中來製備該等劑型。亦可使用吸收促進劑來增加化合物經過皮膚的通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。
對本案所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，待投予的有用體內劑量和特定的投予方式將取決於年齡、體重、痛苦的嚴重程度和所治療的哺乳動物物種、所用的具體化合物以及使用這些化合物的具體用途。有效劑量濃度的判定，即達到所欲的結果所需的劑量濃度，可由本案所屬技術領域中具有通常知識者使用常規方法，例如人類臨床試驗和體外研究來完成。
除非另有定義，否則本文所用的所有技術及 科學術語均遵照本案所屬技術領域中具有通常知識者所習知的含義。本文所提及的所有出版物、專利、公開專利申請案及其他參考文獻之全部內容均以引用方式併入本文中。
用於RSV的組合物和交替治療
在某些態樣中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包含本文所述化合物的醫藥組合物係與一種或多種添加劑組合使用。在某些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種目前用於治療RSV的常規護理標準中的藥劑組合使用。舉例而言，該添加劑可以是利巴韋林、帕利珠單抗和RSV-IGIV。對於RSV的治療，另外的抗-RSV藥劑包括(但不限於)抗-RSV抗體、融合蛋白抑制劑、N-蛋白抑制劑、RSV聚合酶抑制劑、IMPDH抑制劑、干擾素和其他抑制RSV病毒的化合物，或任何前述醫藥上可接受之鹽。本文提供的添加劑的非限制性實例列表如下。
Figure 107134652-A0305-02-0059-24
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Figure 107134652-A0305-02-0068-36
可與式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用的化合物的其他實例包括提供在以下彼等者：2013年12月19日公開的WO2013/186333；2013年12月19日公開的WO2013/186332；2013年12月19日公開的WO2013/186335；2013年12月19日公開的WO2013/186334；2012年6月21日公開的WO2012/080447；2012年6月21日公開的WO2012/080449；2012年6月21日公開的WO2012/080450；2012年6月21日公開的WO2012/080451；2012年6月21日公開的WO2012/080446；2010年9月16日公開的WO2010/103306；2012年5月31日公開的WO2012/068622；2005年5月12日公開的WO2005/042530；2006年12月28日公開的WO2006/136561；2005年6月30日公開的WO2005/058869；2013年4月11日公開的US2013/0090328；2014年1月16日公開的WO2014/009302；2011年1月13日公開的WO 2011/005842；2013年10月17日公開的US2013/0273037；2013年6月27日公開的US2013/0164280；2014年3月13日公 開的US2014/0072554；2014年2月27日公開的WO2014/031784和2015年2月26日公開的WO2015/026792，其全部內容藉由引用方式併入本文。
在組合治療中，可以已顯示對彼等添加劑為有效的量投予添加劑。該量是本領域中周知的；或者，它們可以使用上述“有效量”的參數從病毒負荷或重複研究中獲得。或者，使用的量可以小於該添加劑的有效單一治療量。舉例而言，使用的量可以是該量的90%至5%之間，例如90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%或5%，或這些點之間的中間值。
將式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種添加劑(包括其醫藥上可接受之鹽和前藥)組合使用的潛在優點可以是減少上述(包括表中列出的那些)一種或多種化合物所需的量，該化合物包含有效於治療本文所揭示的疾病狀況(例如RSV)的醫藥上可接受之鹽和前藥)，如相較於實現相同治療結果所需的量，在沒有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽的情況下投予包含醫藥上可接受之鹽的上述一種或多種化合物(包括表中所列的那些)時。舉例而言，當作為單一療法投予時，相較於實現相同病毒負荷減少所需的上述化合物(包括其醫藥上可接受之鹽和前藥)的量，上述化合物(包括其醫藥上可接受之鹽和前藥)的量可以更少。
當化合物作為單一療法投予時，利用式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與上述包含其醫藥上可接受 之鹽和前藥的一種或多種添加劑(包含該表)組合，是使用兩種或更多種具有不同作用機制的化合物，可以對抗藥性病毒株發展創造比其障壁更高的障壁。
將式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與上述包含其醫藥上可接受之鹽和前藥的一種或多種添加劑(包括該表)組合使用的其它優點可包括在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與上述包含其醫藥上可接受之鹽和前藥的一種或多種添加劑之間包括很少甚至沒有交叉阻力；消除式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽和上述包含其醫藥上可接受之鹽和前藥的一種或多種添加劑的不同途徑；對細胞色素P450幾乎沒有顯著影響；及/或在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與上述包含其醫藥上可接受之鹽和前藥的一種或多種添加劑之間幾乎沒有藥物動力學的相互作用。
應當理解，藉助單一患者包裝或每一調配物之患者包裝(在包裝內含有指導患者正確使用本發明之插頁)來投予本發明之組合物係本發明期望的其他特徵。
除非另有定義，否則本文所用的所有技術及科學術語均遵照本案所屬技術領域中具有通常知識者所習知的含義。本文所提及的所有出版物、專利、公開專利申請案及其他參考文獻之全部內容均以引用方式併入本文中。
縮寫
在下文反應圖及實例之說明中將使用下列縮寫：
ACN：乙腈；BAST：雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫；BME：2-巰基乙醇；BOP：苯并三唑-1-基氧基-叁(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽；BTC：雙(三氯甲基)碳酸酯；三光氣；BzCl：苯甲醯氯CDI：羰基二咪唑；COD：環辛二烯；DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；DAST：二乙基胺基三氟化硫；DABCYL：6-(N-4'-羧基-4-(二甲基胺基)偶氮苯)-胺基己基-1-O-(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)-亞磷醯胺；DBU：1,8-二氮雜二環十一-7-烯；DCC：N,N'-二環己基碳化二亞胺；DCM：二氯甲烷；DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯；DIBAL-H：二異丁基氫化鋁；DIPEA：二異丙基乙胺；DMAP：N,N-二甲基胺基吡啶；DMA：N,N-二甲基乙醯胺；DME：乙二醇二甲基醚；DMEM：杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagles Media)； DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMSO：二甲亞碸；DSC：N,N'-二琥珀醯亞胺基碳酸酯；DUPHOS：
Figure 107134652-A0305-02-0072-37
 EDANS：5-(2-胺基-乙基胺基)-萘-1-磺酸；EDCI或EDC：1-(3-二乙基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；EtOAc或EA：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HCl：鹽酸；霍瓦內斯氏觸媒(Hoveyda's Cat.)：二氯(鄰-異丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(II)；In：銦；KHMDS係雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀；Ms：甲磺醯基；NMM：N-4-甲基嗎啉；NMI：N-甲基咪唑；NMO：N-4-甲基嗎啉-N-氧化物；PyBrOP：溴-三-吡咯啶-磷鎓六氟磷酸鹽； PE：石油醚；Ph：苯基；RCM：環合置換反應；RT：逆轉錄；RT-PCR：逆轉錄-聚合酶鏈反應；TBME：第三丁基甲基醚；TCDI：1,1'-硫羰基二咪唑；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；Tf2O：三氟甲磺酸酐；TFA：三氟乙酸；THF：四氫呋喃；TLC：薄層層析；(TMS)2NH：六甲基二矽氮烷；TMSOTf：三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸鹽；TBS：第三丁基二甲基矽基；TMS：三甲基矽基；TPAP：過釕酸四丙基銨；TPP或PPh3：三苯基膦；TrCl：三苯甲基氯；DMTrCl：4,4'-二甲氧基三苯甲基氯；tBOC或Boc：第三丁基氧基羰基；Xantphos：4,5-雙-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-呫噸；及 Zhan 1 B：
Figure 107134652-A0305-02-0074-38
合成方法
結合下列合成反應圖將更好地理解本發明之化合物及製程，該等反應圖闡釋可藉以製備本發明之化合物的方法，其僅意欲作為闡釋且並非限制本發明之範圍。熟習此項技術者將易知所揭示實施例之各種改變及修改，且可在不背離本發明之精神及隨附申請專利範圍之範圍的情況下作出該等改變及修改，其包括(不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物及/或方法相關者。
如反應圖1所示，從化合物1、2和3開始製備式10或式11化合物的新穎RSV類似物。類似於Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995,60,730-734)得到具有式8的中間體。首先，在適當的溶劑(例如但不限於甲苯)中加熱化合物1、2和3以形成化合物4。將化合物4轉化為相應的醯氯，使用適當的條件，然後使醯氯與化合物5反應，其中n、R3、R5和R6係如前文所定義，以形成化合物6。化合物6與氨反應，然後與乙酸中的乙酸銨反應以形成化合物7。使用HBr在乙酸中除去化合物7中的Cbz基團，以得到中間體胺化合物8。化合物8是一種常用的中間體，可以各種方式用於獲得式(10或11)化合物。在路徑1之後，化合物8藉由置換鹵 素(X)或藉由使用Pd或Cu催化劑的合適偶聯條件與化合物9反應，以得到式10之化合物，其中A和R4係如前文所定義。化合物10可以藉由與試劑(如但不限於烷基鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)的烷基化進一步反應，或者藉由用醛和酮還原胺化反應以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到式11之化合物。路徑2之後藉由用試劑(如但不限於烷基鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)烷基化化合物8或藉由用醛和酮還原胺化來反轉反應順序以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到化合物12，其進一步與化合物9反應，藉由置換或Pd/Cu催化反應，以得到式11之化合物。
Figure 107134652-A0305-02-0075-39
反應圖2說明替代方法，其中n、R2、R3、R4、R5、R6和A係如前文所定義，以製備式(11)之化合物。在路徑1之後，化合物12與二鹵化物13反應，其中X為鹵素，可為相同或不相同，藉由置換一個鹵素(X)或藉由合適的偶聯條件，使用Pd或Cu催化劑，以得到化合物14之化合物。化合物14進一步與選自(但不限於)硼酸、硼酸酯、有機錫試劑、有機鋅試劑、有機鎂試劑、有機矽試劑、胺和醇的適當偶聯配偶體反應，並與適當的Pd、Ni或Cu催化劑組合，以得到式11之化合物。上述反應也可在一氧化碳氣氛中進行，以得到相應的酮、醯胺和式11的酯。化合物14也可藉由置換反應與適當的胺、醇或硫醇反應以形成化合物11。在路徑2之後，化合物12藉由置換鹵素(X)或藉由使用Pd或Cu催化劑的合適偶聯條件與鹵化物15反應，以得到式16之化合物。化合物16進一步與選自(但不限於)硼酸、硼酸酯、有機錫試劑和有機鋅試劑與銅(I)噻吩甲酸酯(CuTC)和適當的Pd、Ni或Cu催化劑組合的合適的偶聯配偶體反應，以得到式11之化合物。或者，化合物16可經氧化為相應的亞碸或碸，係使用適當的氧化劑(如但不限於m-CPBA、H2O2或Oxone)，然後用適當的胺、醇或硫醇置換以形成化合物11。
反應圖2
Figure 107134652-A0305-02-0077-40
反應圖3說明製備式20、21、22和23之化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6係如前文所定義。在路徑1之後，胺8與1,1'-硫羰基二咪唑(TCDI)反應以產生中間體17，其直接與醯肼反應以得到式18之化合物。式18之化合物可與1-乙基-3(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)反應以得到式20之噁二唑。化合物20可藉由烷基化或還原胺化進一步反應以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到式21之化合物。式18之化合物亦可與甲苯磺醯氯(TsCl)反應以得到式22之噻二唑，其可進一步藉由與試劑(如但不限於烷基鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)烷基化或藉由用醛和酮還原胺化反應以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到式23之化合物。在路徑2之後，中間體17直接與肼反應以形成化合物19。然後使用合適的偶聯劑將化合物19偶聯到羧酸上，該偶聯劑例如(但不限於)EDCI與HOBt或HATU以得到化合物18，其如上述轉化為化合物20、21、22和23。
反應圖3
Figure 107134652-A0305-02-0078-41
反應圖4說明製備式20和(21)之化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6係如前文所定義。化合物8或(可與噁二唑酮反應)在偶聯劑例如(但不限於)(苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)的存在，以得到式20之化合物並且可進一步藉由與試劑烷基化來反應，該試劑例如(但不限於)烷基鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，或藉由用醛和酮還原胺化以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到式21之化合物。或者，化合物12可在(BOP)的存在與噁二唑反應以得到式21之化合物。
Figure 107134652-A0305-02-0079-42
反應圖5說明製備式23、24、26和27之化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6係如前文所定義。在路徑1之後，胺8與TCDI反應以產生中間體17，其與α-疊氮酮反應以生成噁唑23。化合物23可進一步藉由與試劑烷基化來反應，該試劑例如(但不限於)烷基鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，或藉由用醛和酮還原胺化反應以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到式24之化合物。在路徑2之後，使化合物8與TCDI反應以生成中間體硫脲25，其進一步與α-溴酮反應以形成具有式26之噻唑，其可進一步藉由與試劑烷基化來反應，該試劑例如(但不限於)烷基鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，或者藉由用醛和酮還原胺化以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到式27之化合物。
反應圖5
Figure 107134652-A0305-02-0080-43
反應圖6說明製備式29、30、32和33之化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6係如前文所定義。在路徑1之後，胺8與異硫氰酸酯反應以得到中間體(28)，其進一步與肼反應以得到具有式29之三唑。化合物29可進一步藉由與試劑烷基化來反應，該試劑例如(但不限於)烷基鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，或藉由用醛和酮還原胺化以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到式30之化合物。在路徑2之後，化合物(8)與TCDI反應，然後與α-胺基酮反應以得到硫脲31。化合物31與硫酸的反應得到具有式32之噻唑，其可進一步藉由與試劑烷基化來反應，該試劑例如(但不限於)烷基鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，或 者藉由用醛和酮還原胺化以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到式33之化合物。
Figure 107134652-A0305-02-0081-44
反應圖7說明製備式20和21之化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6係如前文所定義。胺8與BTC反應以得到中間體異氰酸酯34，其進一步與肼反應以得到中間體35。中間體35與PPh3和CCl4的反應得到噁二唑20，然後可進一步藉由與試劑烷基化來反應，該試劑例如(但不限於)烷基鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，或藉由用醛和酮還原胺化以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到式33之化合物。
反應圖7
Figure 107134652-A0305-02-0082-45
反應圖8說明製備式37和38之化合物的方法，其中n、R2、R3、R4、R5和R6係如前文所定義。胺8與異硫氰酸酯反應以得到中間體28，其進一步與碘甲烷反應以得到中間體36。中間體36與羥胺-HCl鹽的反應得到1,2,4-噁二唑37，其然後進一步藉由與試劑烷基化來反應，該試劑例如(但不限於)烷基鹵化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，或藉由用醛和酮還原胺化以插入R2，其中R2係如前文所定義，以得到式38之化合物。
Figure 107134652-A0305-02-0082-46
反應圖9說明製備式43之化合物的方法，其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6係如前文所定義。化合物39在鹼性條件下與烷基鹵化物反應，以得到化合物40。化合物40在鹼性條件下與親電子疊氮化物源(如2,4,6-三異丙基苯磺醯疊氮化物(trisyl azide))再次反應以得到中間體疊氮化物41。疊氮化物41與PPh3或一些其它合適還原劑的還原得到胺42，其可與反應圖1-8中所述類似地反應，以得到目標化合物43。
Figure 107134652-A0305-02-0083-47
反應圖10說明製備式43之化合物的方法，其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6係如前文所定義。胺8與芳基醛縮合得到相應的亞胺44。在鹼性條件下使亞胺44與烷基鹵反應以得到化合物45。在酸性條件下水解亞胺45得到胺42，其可與反應圖1-8中所述類似地反應，以得到目標化合物43。
反應圖10
Figure 107134652-A0305-02-0084-48
反應圖11說明製備式48之化合物的方法，其中n、R3、R4、R5和R6係如前文所定義。消旋胺8經由兩個不同的路徑1和2轉化為鏡像異性純胺44。路徑1之後使用Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995,60,730-734)描述的方法來獲得手性胺44。或者，可經由消旋胺8的SFC分離獲得手性胺44。使胺44與CDI反應以得到中間體45，其進一步與醯肼46反應以得到相應的胺基半卡肼47。胺基半卡肼47可使用TsCl、POCl3和相關的活化劑環化成相應的噁二唑48。
Figure 107134652-A0305-02-0084-49
實例
結合以下實例將更好地理解本發明之化合物及製 程，該等實例僅意欲作為闡釋且並非限制本發明之範圍。本案所屬技術領域中具有通常知識者將易知所揭示實施例之各種改變及修改，且可在不背離本發明之精神及隨附申請專利範圍之範圍的情況下作出該等改變及修改，其包括(不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、調配物及/或方法相關者。除非另有說明，否則製備下列實例的每種化合物並作為消旋混合物或可能的非鏡象異構混合物進行測試。
實例1：
Figure 107134652-A0305-02-0085-50
實例1步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0085-51
向配備有機械攪拌的250mL燒瓶中加入2-乙醛酸水合物(9.2g,0.1mol)、胺甲酸芐酯(15.1g,0.1mol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑(9.2g,0.1mol)和甲苯(300mL)。將所得溶液在120℃下在油浴中攪拌2小時。過濾所得混合物，並以石油醚(3x)洗滌固體殘餘物，及真空乾燥，得到2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2-(苯甲氧基羰基胺基)乙酸(28.6g,87%)，呈白色固體，其不經進一步純化而使用。ESI-MS m/z：327[M+H]+。
實例1步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0086-52
向500mL三頸圓底燒瓶中加入2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)-2-[[(芐氧基)羰基]胺基]乙酸(46.3g,91.94mmol)和四氫呋喃(200mL)。將反應混合物冷卻至0℃，並滴加草醯氯(17.6g,1.00當量)的四氫呋喃(40mL)溶液，然後加入DMF(8mL)。將所得溶液在0℃下攪拌2小時，然後在0℃下分批用N-甲基嗎啉(28.6g,280.7mmol)和2-苯甲醯苯胺(22.3g,80.0mmol)的THF溶液(160mL)處理。移去冷浴並將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。濾出固體，並蒸發濾液至乾，得到N-[[(2-苯甲醯基苯基)胺甲醯基](1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)甲基]胺基甲酸芐酯(40.4g,87%)，呈黃色油狀物，無需進一步純化即可使用。ESI-MS m/z：504[M-H]-。
實例1步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0086-53
向250mL圓底燒瓶中加入N-[[(2-苯甲醯基苯基)胺甲醯基](1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)甲基]胺基甲酸芐酯(40.4g,80.00mmol)、甲醇(200mL)和氨(200mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，真空濃縮，並將殘餘物以EtOAc(200mL)稀釋。將所得溶液以1M氫氧化鈉(2×100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液真 空濃縮，得到N-[胺基[(2-苯甲醯基苯基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸芐酯(30.2g,93%)，呈黃色油狀物，其不經進一步純化而使用。向500mL圓底燒瓶中加入N-[胺基[(2-苯甲醯基苯基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸芐酯(30.2g,74.8mmol)、乙酸(200mL)和CH3COONH4(28.00g，363.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，真空濃縮，並將殘餘物以EtOAc：乙醚=1：3(100mL)稀釋。以1M氫氧化鈉將溶液的pH值調整至8，過濾收集沉澱物，得到(Z)-芐基-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基胺基甲酸酯(14.5g,50%)作為粉紅色固體，其不經進一步純化而使用。ESI-MS m/z：386[M+H]+。
實例1步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0087-54
向50mL圓底燒瓶中加入2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基胺基甲酸(Z)-芐酯(300mg,0.60mmol)、HBr/HOAc(20mL)。將所得溶液在70℃下在油浴中攪拌30分鐘。將所得溶液以20mL乙醚稀釋。過濾收集固體，得到270mg(粗品)的(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮氫溴酸鹽，呈黃色固體，其無需進一步純化即可使用。ESI-MS m/z：252[M+H]+。
實例1步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0087-55
將來自步驟d的粗品(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮氫溴酸鹽(38.7g)溶於50mL水中然後溶解於NH3中。在冰浴中緩慢加入H2O以將PH調整至14。過濾固體並以少量水洗滌。收集固體並在真空下乾燥，得到(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(16.8g)，呈黃色固體，其無需進一步純化即可使用。ESI-MS m/z：252[M+H]+。
實例1步驟f：
Figure 107134652-A0305-02-0088-56
將來自步驟d的粗品(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮氫溴酸鹽(38.7g)溶解於50mL水中，然後溶解於NH3中。在冰浴中緩慢加入H2O以將PH調整至14。過濾固體並以少量水洗滌。收集固體並在真空下乾燥以得到(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(16.8g)，呈黃色固體，其無需進一步純化即可使用。ESI-MS m/z：252[M+H]+。
實例1步驟g：
Figure 107134652-A0305-02-0088-57
將來自步驟f的化合物(3.3g,15.7mmol)在EtOH(20mL)和NH2NH2、H2O(2mL)的溶液回流48小時。濃縮混合物，以乙醚(100mL)稀釋，過濾收集得到的沉澱物，得到所欲化合物(2.6g,79%)，呈白色固體，其無需進一步純化即直接用於下一步驟。ESI-MS m/z： 211.1[M+H]+。
實例1步驟h：
Figure 107134652-A0305-02-0089-58
在0℃將於THF(10mL)的三光氣(3.7g,12.4mmol)溶液滴加到來自步驟g的化合物(1.3g,6.2mmol)和Et3N(1.7mL,12.4mmol)於THF(30mL)的溶液中，並加熱回流16小時。將反應以水淬滅並濃縮，將所得殘餘物溶於EtOAc中。將有機層以水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，呈黃色固體(600mg,41%)，其無需進一步純化即可使用。ESI-MS m/z：237.2[M+H]+。
實例1步驟i：
Figure 107134652-A0305-02-0089-59
將來自步驟h的化合物(350mg,1.48mmol)、BOP(654mg,1.48mmol)、(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(149mg,0.59mmol)和DIPEA(305mg,2.37mmol)於DMF(3mL)的溶液在室溫下攪拌36小時。然後藉由prep-HPLC純化反應混合物，得到標題化合物，呈白色固體(10mg,4%)。ESI-MS m/z：470.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.33(s,3H),3.68(m,2H),4.11-4.21(m,2H),5.16(d,J=8.6Hz,1H),7.13(d,J=8.0 Hz,1H),7.22-7.57(m,9H),7.61-7.71(m,1H),9.12(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H).
實例2：
Figure 107134652-A0305-02-0090-60
實例2係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：396.1[M+H]+。
實例3：
Figure 107134652-A0305-02-0090-61
實例3係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：414.1[M+H]+。
實例4：
Figure 107134652-A0305-02-0090-62
實例4係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替 5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：426.2[M+H]+。
實例5：
Figure 107134652-A0305-02-0091-63
實例5係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：360.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.78-0.93(m,2H),1.02(dt,J=8.3,3.2Hz,2H),2.05(tt,J=8.4,5.0Hz,1H),5.04(d,J=8.7Hz,1H),7.20-7.38(m,3H),7.39-7.61(m,5H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.67(d,J=8.7Hz,1H),10.93(s,1H).
實例6：
Figure 107134652-A0305-02-0091-64
實例6係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：414.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.55(m,10H),7.58-7.72(m,2H),7.87(m,1H),9.23(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H).
實例7：
Figure 107134652-A0305-02-0092-65
實例7係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：414.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.17(dd,J=8.2,5.2Hz,1H),7.23-7.60(m,10H),7.69(ddd,J=8.5,7.0,1.7Hz,1H),7.89(ddd,J=7.0,5.4,2.8Hz,2H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),10.89(s,1H).
實例7a：
Figure 107134652-A0305-02-0092-66
實例7a係使用逆相手性管柱(Gemini-NX C18 110A)從消旋實例7分離。ESI-MS m/z：414.2[M+H]+。
實例7b：
Figure 107134652-A0305-02-0092-67
實例7b係使用逆相手性管柱(Gemini-NX C18 110A)從消旋實例7分離。ESI-MS m/z：414.2[M+H]+。
實例8：
Figure 107134652-A0305-02-0093-68
實例8係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：426.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.16(d,J=8.4Hz,1H),7.09-7.19(m,2H),7.24-7.42(m,3H),7.43-7.60(m,5H),7.69(ddd,J=8.6,7.1,1.8Hz,1H),7.75-7.85(m,2H),9.02(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H).
實例9：
Figure 107134652-A0305-02-0093-69
實例9係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：426.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.84(s,3H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),7.15-7.40(m,4H),7.42-7.58(m,6H),7.67(td,J=7.4,1.7Hz,2H),8.98(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H).
實例10：
Figure 107134652-A0305-02-0094-70
實例10係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：386.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.14(d,J=8.4Hz,1H),6.72(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),7.06(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),7.22-7.40(m,3H),7.40-7.61(m,5H),7.66(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),7.94(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),9.21(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H).
實例10a：
Figure 107134652-A0305-02-0094-71
實例10a係使用逆相手性管柱(Gemini-NX C18 110A)從消旋實例10分離。ESI-MS m/z：386.2[M+H]+。
實例10b：
Figure 107134652-A0305-02-0094-72
實例10b係使用逆相手性管柱(Gemini-NX C18 110A)從消旋實例10分離。ESI-MS m/z：386.2[M+H]+。
實例11：
Figure 107134652-A0305-02-0095-73
實例11係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 5.20(d,J=8.5Hz,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),7.12(d,J=2.2Hz,1H),7.22-7.33(m,2H),7.33-7.42(m,2H),7.42-7.60(m,5H),7.69(ddd,J=8.5,7.2,1.7Hz,1H),7.94-8.05(m,2H),8.71(dt,J=4.7,1.4Hz,1H),9.32(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H).
實例12：
Figure 107134652-A0305-02-0095-74
實例12係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并腈代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：421.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.21(d,J=8.1Hz,1H),7.23-7.42(m,3H),7.42-7.61(m,5H),7.69(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),7.95-8.09(m,4H),9.37(d,J=8.3Hz,1H),11.02(s,1H).
實例13：
Figure 107134652-A0305-02-0096-75
實例13係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：430.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.23-7.41(m,3H),7.41-7.60(m,5H),7.61-7.75(m,3H),7.79-7.89(m,2H),9.20(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H).
實例14：
Figure 107134652-A0305-02-0096-76
實例14係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：444.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.94(s,3H),5.18(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.63(m,11H),7.69(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),9.12(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H).
實例15：
Figure 107134652-A0305-02-0096-77
實例15係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(3-異丙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.30(d,J=5.9Hz,6H),4.68(p,J=6.0Hz,1H),5.17(d,J=8.4Hz,1H),7.10(ddd,J=8.2,2.6,1.0Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.33-7.41(m,3H),7.42-7.58(m,6H),7.68(ddd,J=8.3,7.2,1.7Hz,1H),9.09(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H).
實例16：
Figure 107134652-A0305-02-0097-78
實例16係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(萘-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：446.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.22(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.42(m,3H),7.44-7.60(m,5H),7.60-7.76(m,3H),7.92-8.07(m,2H),8.11(dd,J=8.0,4.9Hz,2H),8.34-8.45(m,1H),9.21(d,J=8.5Hz,1H),11.03(s,1H).
實例17：
Figure 107134652-A0305-02-0097-79
實例17係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：446.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.25(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.43(m,3H),7.43-7.61(m,5H),7.60-7.77(m,4H),8.07(td,J=7.6,1.7Hz,2H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),9.02-9.13(m,1H),9.23(d,J=8.4Hz,1H),11.03(s,1H).
實例18：
Figure 107134652-A0305-02-0098-80
實例18係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：334.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.32(s,3H),5.03(d,J=8.7Hz,1H),7.20-7.37(m,3H),7.38-7.60(m,5H),7.65(ddd,J=8.6,7.0,1.8Hz,1H),8.73(d,J=8.7Hz,1H),10.92(s,1H).
實例19：
Figure 107134652-A0305-02-0098-81
實例19係使用類似於用於製備實例1的程序製備，其中使用5-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮代替 5-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MS m/z：416.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.52(s,3H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),6.95(dd,J=3.6,1.3Hz,1H),7.23-7.61(m,9H),7.68(m,1H),9.11(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H).
實例20：
Figure 107134652-A0305-02-0099-82
實例20步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0099-83
在添加肼單水合物(2mL)之前，將(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(5.1g,20.3mmol)、1,1'-硫基羰基二咪唑(5.4g,30.3mmol)於DMF(20mL)的溶液攪拌20分鐘。使混合物攪拌30分鐘，以EtOAc稀釋，並以水洗滌(x2)。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到所欲的化合物，呈淺黃色固體(5g,76%)，其無需進一步純化即可使用。ESI-MS m/z：326.1[M+H]+。
實例20步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0099-84
將來自步驟a的化合物(100mg,0.3mmol)、5-氯呋喃-2-羧酸(54mg,0.4mmol)、HOBt(61mg,0.48mmol)和EDCI(86mg,0.45mmol)於DMF(2mL)的溶液攪拌2校時。混合物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(110mg,80%)。ESI-MS m/z：454.2[M+H]+。
實例20步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0100-85
在60℃下將來自步驟b的化合物(110mg,0.24mmol)和EDCI(70mg,0.36mmol)於DMF(5mL)的溶液攪拌30分鐘。其藉由prep-HPLC純化以得到標題化合物，呈黃色固體(27mg,27%)。ESI-MS m/z：420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 5.15(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=3.6Hz,1H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),7.23-7.39(m,3H),7.50(m,5H),7.62-7.72(m,1H),9.28(d,J=8.4Hz,1H),10.99(s,1H).
實例21：
Figure 107134652-A0305-02-0100-86
實例21步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0101-87
在添加四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼(159mg,1.1mmol)之前，將(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(200mg,0.8mmol)、1,1'-硫基羰基二咪唑(178mg,1.0mmol)於DMF(3mL)的溶液攪拌20分鐘。將所得混合物攪拌30分鐘並直接使用於下一步驟中。ESI-MS m/z：438.2[M+H]+。
實例21步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0101-88
在60℃下將來自步驟a的化合物(350mg,0.8mmol)和EDCI(192mg,1.0mmol)於DMF(3mL)的溶液攪拌60分鐘。其直接藉由prep-HPLC純化以得到標題化合物，呈白色固體(54mg,17%)。ESI-MS m/z：404.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.69(tdd,J=13.2,10.9,5.5Hz,2H),1.80-1.95(m,2H),3.09(tt,J=10.9,4.0Hz,1H),3.45(td,J=11.3,2.3Hz,2H),3.88(dt,J=11.6,3.6Hz,2H),5.07(d,J=8.2Hz,1H),7.21-7.40(m,3H),7.41-7.61(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.81(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H).
實例22：
Figure 107134652-A0305-02-0102-89
實例22係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用2-苯基乙醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：410.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 4.11(s,2H),5.05(d,J=8.6Hz,1H),7.23-7.41(m,8H),7.43-7.57(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,6.9,1.9Hz,1H),8.78(d,J=8.7Hz,1H),10.85-11.02(m,1H).
實例23：
Figure 107134652-A0305-02-0102-90
實例23係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-氟2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：415.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.20(d,J=7.9Hz,1H),7.24-7.61(m,8H),7.69(m,1H),7.94(m,1H),8.09(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),8.74(d,J=2.8Hz,1H),9.32(d,J=8.4Hz,1H),10.96(s,1H).
實例24：
Figure 107134652-A0305-02-0102-91
實例24係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-氰基2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：422.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.23(d,J=7.5Hz,1H),7.24-7.42(m,3H),7.52(dq,J=12.0,6.8,5.5Hz,5H),7.70(t,J=7.3Hz,1H),8.16(d,J=8.3Hz,1H),8.48(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),9.13-9.22(m,1H),9.58(d,J=8.3Hz,1H),11.04(s,1H).
實例25：
Figure 107134652-A0305-02-0103-92
實例25係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-(三氟甲基)2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：465.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.21(d,J=7.6Hz,1H),7.22-7.41(m,3H),7.39-7.60(m,5H),7.68(m,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),8.38(m,1H),9.11(m,1H),9.52(d,J=8.3Hz,1H),11.01(s,1H).
實例26：
Figure 107134652-A0305-02-0103-93
實例26係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-甲基2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：411.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.54 (s,3H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.75(m,10H),7.74-7.92(m,2H),9.27(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H).
實例27：
Figure 107134652-A0305-02-0104-94
實例27係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用4-(甲磺醯基)苯并醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：474.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.21(s,1H),7.23-7.43(m,3H),7.43-7.61(m,5H),7.69(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),8.02-8.19(m,4H),9.37(s,1H),10.96(s,1H).
實例28：
Figure 107134652-A0305-02-0104-95
實例28係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(三氟甲基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：464.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.19(d,J=11.2Hz,1H),7.20-7.60(m,8H),7.65-7.75(m,1H),7.90-8.00(m,2H),8.00-8.10(m,2H),9.34(d,J=11.2Hz,1H),11.02(s,1H).
實例29：
Figure 107134652-A0305-02-0105-96
實例29係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-(三氟甲基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：464.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.19(d,J=11.2Hz,1H),7.20-7.40(m,3H),7.40-7.60(m,5H),7.65-7.75(m,1H),7.90-8.00(m,2H),8.00-8.10(m,2H),9.30-9.40(d,J=11.6Hz,1H),11.02(s,1H).
實例30：
Figure 107134652-A0305-02-0105-97
實例30係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(三氟甲氧基)苄酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：480.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.17(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.61(m,11H),7.67(m,1H),7.88-8.00(m,2H),9.23(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H).
實例31：
Figure 107134652-A0305-02-0105-98
實例31係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-胺磺醯基苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：475.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.19 (s,1H),7.20-7.80(m,12H),7.90-8.10(m,4H),9.20-9.60(m,1H).
實例32：
Figure 107134652-A0305-02-0106-99
實例32係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-氰基-4-氟苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：439.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.18(d,J=8.2Hz,1H),7.26-7.60(m,8H),7.71(dt,J=14.3,7.9Hz,2H),8.17(m,1H),8.30(dd,J=6.0,2.3Hz,1H),9.30(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H).
實例33：
Figure 107134652-A0305-02-0106-100
實例33係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-氰基-3-氟苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：439.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.19(s,1H),7.22-7.59(m,9H),7.67(m,1H),7.82(m,2H),8.12(dd,J=8.1,6.7Hz,1H),9.49(s,1H),11.01(s,1H).
實例34：
Figure 107134652-A0305-02-0106-101
實例34係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-氰基-3-甲基苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：435.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.57(s,3H),5.19(d,J=8.3Hz,1H),7.23-7.60(m,8 H),7.62-7.81(m,2H),7.87-8.00(m,2H),9.36(d,J=8.4Hz,1H),11.03(s,1H).
實例35：
Figure 107134652-A0305-02-0107-102
實例35係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-氰基苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：421.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.20(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.37(dd,J=8.1,2.2Hz,2H),7.43-7.60(m,5H),7.69(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.79(t,J=7.9Hz,1H),8.03(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),8.14(dt,J=8.0,1.4Hz,1H),8.20(t,J=1.6Hz,1H),9.31(s,1H),11.03(s,1H).
實例36：
Figure 107134652-A0305-02-0107-103
實例36係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：462.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6) δ 5.19(d,J=8.4Hz,1H),6.62(t,J=2.2Hz,1H),7.24-7.42(m,3H),7.43-7.62(m,5H),7.70(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.83(d,J=1.7Hz,1H),7.89-8.01(m,2H),8.02-8.12(m,2H),8.63(d,J=2.6Hz,1H),9.18(d,J=8.6Hz,1H),11.01(s,1H).
實例37：
Figure 107134652-A0305-02-0108-104
實例37係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：397.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.74(m,10H),8.14-8.23(m,1H),8.72(d,J=4.7Hz,1H),9.01(s,1H),9.26(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H).
實例38：
Figure 107134652-A0305-02-0108-105
實例38係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-氰基異菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：422.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.24(s,1H),7.16-7.43(m,3H),7.52(hept,J=7.6,7.0Hz,5H),7.70(t,J=7.3Hz,1H),8.03(dd,J=5.1,1.8Hz,1H),8.33 (s,1H),8.50(s,0H),8.93(d,J=5.2Hz,1H),9.61(s,1H),11.09(s,1H).
實例39：
Figure 107134652-A0305-02-0109-106
實例39係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 5.13(d,J=8.6Hz,1H),6.45-6.53(m,1H),7.24-7.39(m,3H),7.42-7.59(m,5H),7.68(m,1H),7.76-7.84(m,2H),9.00(d,J=8.7Hz,1H),11.01(s,1H),12.05(s,1H).
實例40：
Figure 107134652-A0305-02-0109-107
實例40係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 5.18(s,1H),6.53-6.63(m,2H),7.24-7.40(m,3H),7.42-7.59(m,6H),7.68(m,1H),9.41(s,1H),11.39(s,2H).
實例41：
Figure 107134652-A0305-02-0110-108
實例41係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：436.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.17(d,J=11.6Hz,1H),7.20-7.40(m,3H),7.40-7.60(m,5H),7.60-7.85(m,3H),8.01(s,1H),8.37(s,1H),9.06(d,J=11.6Hz,1H),11.02(s,1H).
實例42：
Figure 107134652-A0305-02-0110-109
實例42係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用苯并[d]噻唑-6-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：453.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.21(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.62(m,9H),7.70(ddd,J=8.5,7.2,1.8Hz,1H),8.00(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),8.25(d,J=8.6Hz,1H),8.69(d,J=1.7Hz,1H),9.26(d,J=8.5Hz,1H),9.54(s,1H),11.02(s,1H).
實例43：
Figure 107134652-A0305-02-0110-110
實例43係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：453.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.53(s,2H),5.19(d,J=6.3Hz,1H),7.21-7.59(m,9H),7.68(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),7.92-8.01(m,2H),8.55(d,J=5.5Hz,1H),9.33(t,J=0.9Hz,1H),9.53(s,1H),11.03(s,1H).
實例44：
Figure 107134652-A0305-02-0111-111
實例44係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：472.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.40(s,3H),2.81(dt,J=28.9,5.9Hz,4H),3.68(s,2H),5.17(d,J=8.3Hz,1H),7.22-7.60(m,8H),7.65-7.70(m,1H),9.44(d,J=8.3Hz,1H),11.00(s,1H).
實例45：
Figure 107134652-A0305-02-0111-112
實例45係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用哌啶-4-碳醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：403.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6) δ 1.75-1.93(m,2H),2.04-2.18(m,2H),3.04(q,J=11.2Hz,2H),3.20(tt,J=10.9,4.0Hz,1H),3.33(d,J=13.2Hz,2H),5.07(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.41(m,3H),7.41-7.60(m,5H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.55(d,J=10.8Hz,1H),8.87(d,J=8.7Hz,2H),10.97(s,1H).
實例46：
Figure 107134652-A0305-02-0112-113
實例46係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用1-甲基哌啶-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：417.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.58-1.76(m,2H),1.85-1.97(m,2H),1.97-2.11(m,2H),2.20(s,3H),2.77(td,J=10.9,5.3Hz,3H),5.06(d,J=8.7Hz,1H),7.18-7.40(m,3H),7.41-7.60(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.75(d,J=8.7Hz,1H),10.94(s,1H).
實例47：
Figure 107134652-A0305-02-0112-114
實例47係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用1-乙醯基哌啶-4-碳醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：445.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.26-1.26(m,2H),1.92-2.09(m,4H),2.72-2.88(m,1H),3.03-3.28(m,2H),4.25(d,J=13.3Hz,1H), 5.07(d,J=7.8Hz,1H),7.31(dtd,J=15.2,7.9,5.4Hz,2H),7.40-7.61(m,4H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.83(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H).
實例48：
Figure 107134652-A0305-02-0113-115
實例48係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用(S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。將Boc-經保護的中間體(126mg,0.5mmol)溶解於DCM(20mL)，然後將HCl(gas)飽和的二噁烷(10mL)添加到混合物，並在室溫下攪拌2小時。加入固體K2CO3以中和HCl，並過濾掉固體。濃縮濾液，且所得殘餘物藉由prep-HPLC純化以得到標題化合物，呈白色固體(49mg,48%)。ESI-MS m/z：405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.70-2.81(m,1H),2.83-2.95(m,2H),3.49(m,1H),3.63(m,2H),3.86(m,1H),3.97(dd,J=8.3,3.2Hz,1H),5.07(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.23-7.38(m,3H),7.41-7.58(m,5H),7.66(m,1H),8.86(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),10.94(s,1H).
實例49：
Figure 107134652-A0305-02-0113-116
實例49係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用(R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。將Boc-經保護的中間體使用類似於實例48所述的程序去保護。ESI-MS m/z：405.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.66-2.81(m,1H),2.86(d,J=13.1Hz,1H),3.41-3.71(m,3H),3.79-3.90(m,1H),3.96(m,1H),5.06(m,1H),7.20-7.38(m,3H),7.38-7.58(m,5H),7.65(m,1H),8.45(S,0.23H),8.79-8.89(m,1H),10.94(d,J=6.0Hz,1H).
實例50：
Figure 107134652-A0305-02-0114-117
實例50係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2,4-二氟苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：432.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.18(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.61(m,10H),7.61-7.77(m,1H),7.92(td,J=8.6,6.3Hz,1H),9.22(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H).
實例51：
Figure 107134652-A0305-02-0114-118
實例51係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-甲氧基2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。 ESI-MS m/z：427.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.91(s,3H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),7.22-7.61(m,9H),7.68(m,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),8.41(d,J=2.9Hz,1H),9.18(d,J=8.6Hz,1H),11.00(s,1H).
實例52：
Figure 107134652-A0305-02-0115-119
實例52係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-甲氧基2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.91(s,3H),5.18(d,J=8.4Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.21-7.73(m,10H),7.87(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),9.28(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H).
實例53：
Figure 107134652-A0305-02-0115-120
實例53係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-氟菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：415.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.17(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.59(m,9H),7.67(m,1H),8.21(s,0.518H),8.37(m,1H),8.66(d,J=2.4Hz,1H),9.28(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H).
實例54：
Figure 107134652-A0305-02-0116-121
實例54係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-甲氧基菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.93(s,3H),5.16(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.59(m,8H),7.65-7.70(m,1H),8.10(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),8.61(d,J=2.4Hz,1H),9.14(d,J=8.5Hz,1H),10.97(s,1H).
實例55：
Figure 107134652-A0305-02-0116-122
實例55係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-氟異菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：415.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.20(s,1H),7.22-7.76(m,11H),8.44(d,J=5.2Hz,1H).9.48(s,1H),11.00(s,1H).
實例56：
Figure 107134652-A0305-02-0116-123
實例56係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-甲氧基異菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.91(s,3H),5.18(d,J=8.2Hz,1H),7.07(t,J=1.0Hz,1H),7.22-7.59(m,9H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.34(d,J=5.3Hz,1H),9.38(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H).
實例57：
Figure 107134652-A0305-02-0117-124
實例57係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-甲氧基2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.91(s,3H),5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.12(dd,J=5.8,2.5Hz,1H),7.22-7.59(m,9H),7.68(m,1H),8.51(d,J=5.7Hz,1H),9.27(d,J=8.5Hz,1H),10.97-11.04(m,1H).
實例58：
Figure 107134652-A0305-02-0117-125
實例58係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用吡嗪-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：398.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.20(d,J=8.1Hz,1H),722-7.59(m,8H),7.67(m,1H),8.72-8.82(m,2H),9.19(d,J=1.3Hz,1H),9.46(d,J=8.3Hz,1H),11.01(s,1H).
實例59：
Figure 107134652-A0305-02-0118-126
實例59係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用嘧啶-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：398.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.23(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.43(m,3H),7.43-7.62(m,5H),7.60-7.77(m,2H),8.98(d,J=4.9Hz,2H),9.47(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H).
實例60：
Figure 107134652-A0305-02-0118-127
實例60係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用嘧啶-5-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：398.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.20(d,J=7.7Hz,1H),7.21-7.59(m,8H),7.67(m,1H),9.17(s,2H),9.35(d,J=19.3Hz,2H),11.00(s,1H).
實例61：
Figure 107134652-A0305-02-0118-128
實例61係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用異菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：397.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.21(d,J= 8.3Hz,1H),7.24-7.61(m,8H),7.63-7.80(m,3H),8.73-8.88(m,2H),9.41(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H).
實例62：
Figure 107134652-A0305-02-0119-129
實例係62使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用噠嗪-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：398.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.24(d,J=8.2Hz,1H),7.24-7.43(m,3H),7.43-7.62(m,5H),7.70(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),7.89(dd,J=8.6,5.0Hz,1H),8.25(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),9.36(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),9.55(d,J=8.4Hz,1H),11.04(s,1H).
實例63：
Figure 107134652-A0305-02-0119-130
實例63係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用嘧啶-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：398.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.23(s,1H),7.24-7.62(m,8H),7.69(m,1H),8.02(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),8.99(d,J=5.3Hz,1H),9.34(d,J=1.4Hz,1H),9.60(s,1H),11.03(s,1H).
實例64：
Figure 107134652-A0305-02-0120-131
實例64係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-(甲氧基甲基)2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：441.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.40(s,3H),4.57(s,2H),5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.59(m,10H),7.68(m,1H),7.86-8.05(m,2H),9.29(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例65：
Figure 107134652-A0305-02-0120-132
實例65係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：400.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 4.11(s,3H),5.17(d,J=8.2Hz,1H),6.74(d,J=2.0Hz,1H),7.22-7.74(m,10H),9.24(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H).
實例66：
Figure 107134652-A0305-02-0120-133
實例66係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。 ESI-MS m/z：400.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.92(s,3H),5.12(d,J=8.6Hz,1H),7.21-7.60(m,8H),7.67(m,1H),7.84(d,J=0.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.92(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H).
實例67：
Figure 107134652-A0305-02-0121-134
實例67係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：400.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.92(s,3H),5.15(d,J=8.1Hz,1H),7.09(d,J=1.1Hz,1H),7.21-7.59(m,9H),7.67(m,1H),9.24(d,J=8.5Hz,1H),10.96(s,1H).
實例68：
Figure 107134652-A0305-02-0121-135
實例68係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：400.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.72(s,3H),5.12(d,J=8.6Hz,1H),7.21-7.59(m,8H),7.60-7.79(m,3H),8.91(d,J=8.7Hz,1H),10.97(s,1H).
實例69：
Figure 107134652-A0305-02-0122-136
實例69係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用噻唑-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：403.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.20(s,1H),7.23-7.61(m,8H),7.69(m,1H),7.99-8.15(m,2H),9.50(s,1H),11.02(s,1H).
實例70：
Figure 107134652-A0305-02-0122-137
實例70係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用噁唑-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：387.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.34(d,J=14.0Hz,1H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.22-7.62(m,10H),7.69(ddd,J=8.4,7.1,1.8Hz,1H),8.41(d,J=0.8Hz,1H),9.61(d,J=8.3Hz,1H),11.03(s,1H).
實例71：
Figure 107134652-A0305-02-0122-138
實例71係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-甲基呋喃-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：400.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.39(s, 3H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),6.36(dd,J=3.3,1.2Hz,1H),6.95(d,J=3.3Hz,1H),7.23-7.61(m,8H),7.68(m,1H),9.13(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例72：
Figure 107134652-A0305-02-0123-139
實例72係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-(甲氧基甲基)呋喃-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：430.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.28(s,3H),4.44(s,2H),5.14(s,1H),6.68(d,J=3.5Hz,1H),7.02(d,J=3.4Hz,1H),7.21-7.59(m,8H),7.67(m,1H),9.26(s,2H).
實例73：
Figure 107134652-A0305-02-0123-140
實例73係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-((二甲基胺基)甲基)呋喃-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：443.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.79(s,6H),4.50(s,2H),5.15(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=3.5Hz,1H),7.13(d,J=3.5Hz,1H),7.22-7.60(m,8H),7.61-7.74(m,1H),9.30(d,J=8.5Hz,1H),10.33(s,1H),10.99(s,1H).
實例74：
Figure 107134652-A0305-02-0124-141
實例74係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-甲基異噁唑-5-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：401.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.34(s,3H),5.16(s,1H),7.02(s,1H),7.23-7.36(m,3H),7.43-7.56(m,5H),7.66(t,J=7.4Hz,1H),9.76(s,1H),10.89(s,1H).
實例75：
Figure 107134652-A0305-02-0124-142
實例75係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用噁唑-5-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：387.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.17(d,J=8.3Hz,1H),7.23-7.43(m,3H),7.43-7.63(m,5H),7.69(td,J=7.7,7.0,1.8Hz,1H),7.85(s,1H),8.69(s,1H),9.41(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H).
實例76：
Figure 107134652-A0305-02-0124-143
實例76係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用噻唑-5-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z： 403.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.15(d,J=8.2Hz,1H),7.21-7.59(m,8H),7.66(m,1H),8.35(s,1H),9.27(d,J=7.9Hz,2H),10.99(s,1H).
實例77：
Figure 107134652-A0305-02-0125-144
實例77係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用噻唑-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：403.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.20-7.43(m,3H),7.42-7.61(m,5H),7.69(ddd,J=8.5,7.0,1.7Hz,1H),8.33(d,J=1.9Hz,1H),9.20(d,J=8.5Hz,1H),9.30(d,J=1.9Hz,1H),10.99(s,1H).
實例78：
Figure 107134652-A0305-02-0125-145
實例78係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-乙氧基-2-乙醛酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：392.21[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.31(t,J=7.1Hz,3H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),5.18(s,1H),7.22-7.40(m,3H),7.40-7.60(m,5H),7.64-7.70(m,1H),9.70(s,1H),11.04(s,1H).
實例79：
Figure 107134652-A0305-02-0126-146
實例79步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0126-147
在0℃將(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(300mg,1.195mmol)、BTC(116.7mg,0.394mmol)和飽和的NaHCO3(3mL)於DCM(10mL)的溶液攪拌30分鐘。其以水稀釋，以DCM萃取(x2)。將有機層乾燥，濃縮以得到所欲的化合物，呈橙色固體(331mg,100%)，其無需進一步純化即可使用。ESI-MS m/z：278.1[M+H]+。
實例79步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0126-148
將來自步驟a的異氰酸酯(331mg,1.20mmol)、甲醯基肼(108mg,1.79mmol)和DIPEA(1mL)於DMF(5mL)的溶液攪拌2小時。將反應混合物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(220mg,55%)。ESI-MS m/z：338.1[M+H]+。
實例79步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0127-149
將來自步驟b的化合物(190mg,0.56mmol)、PPh3(443mg,1.69mmol)、CCl4(0.4mL)和TEA(0.5mL)於MeCN(5mL)的溶液攪拌30分鐘。添加水及以EtOAc萃取水相(x2)，且有機物經乾燥(Na2SO4)、濃縮及藉由prep-HPLC純化以得到標題化合物，呈黃色固體(12mg,7%)。ESI-MS m/z：320.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.08(d,J=8.6Hz,1H),7.18-7.78(m,9H),8.57(s,1H),8.94(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H).
實例80：
Figure 107134652-A0305-02-0127-150
實例80步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0127-151
實例80係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-氟苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。標題化合物亦使用來製備實例7。
實例80步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0128-152
於2-(4-氟苯甲醯基)-N-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)肼-1-碳酸硫胺(447mg,1.0mmol)的NMP溶液(3mL)中，製備於步驟a，加入TEA(0.28mL,2.0mmol)然後加入TsCl(229mg,1.2mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。加入DCM，且混合物以水和鹽水洗滌。使有機相乾燥(Na2SO4)，濃縮及藉由prep-HPLC純化以獲得所欲的化合物，呈淺黃色固體(142mg,33%)。ESI-MS m/z：430.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.37(d,J=7.6Hz,1H),7.23-7.39(m,5H),7.44-7.55(m,5H),7.68(m,1H),7.82(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),9.16(d,J=7.7Hz,1H),10.98(s,1H).
實例81：
Figure 107134652-A0305-02-0128-153
實例81係使用類似於用於製備實例80的程序製備，其中使用苯甲酸代替4-氟苯甲酸。ESI-MS m/z：412.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.40(d,J=7.6Hz,1H),7.34(dd,J=19.8,7.9Hz,3H),7.42-7.64(m,8H),7.63-7.74(m,1H),7.73-7.94(m,2H),9.16(d,J=7.7Hz,1H),10.98(s,1H).
實例82：
Figure 107134652-A0305-02-0129-154
實例82係使用類似於用於製備實例80的程序製備，其中使用4-氰基苯甲酸代替4-氟苯甲酸。ESI-MS m/z：437.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD：CDCl3=2：1)δ 5.46(s,1H),7.20-7.35(m,2H),7.35-7.50(m,3H),7.50-7.60(m,3H),7.60-7.70(m,1H),7.75-7.95(m,2H),7.95-8.10(m,2H).
實例83：
Figure 107134652-A0305-02-0129-155
實例83係使用類似於用於製備實例80的程序製備，其中使用異菸鹼酸代替4-氟苯甲酸。ESI-MS m/z：413.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.41(d,J=7.4Hz,1H),7.24-7.46(m,5H),7.47-7.62(m,5H),7.63-7.79(m,3H),8.63-8.72(m,2H),9.42(d,J=7.5Hz,1H),11.03(s,1H).
實例84：
Figure 107134652-A0305-02-0129-156
實例84步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0130-157
在0℃下將(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(251mg,1.0mmol)於DCM(20mL)的溶液加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(178mg,1.0mmol)中。移除冷浴，並使反應在室溫下攪拌30分鐘。將水加入混合物並以EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到所欲的產物，呈黃色泡沫(320mg)，其無需任何進一步純化即可直接使用。ESI-MS m/z：294.2[M+H]+。
實例84步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0130-158
將2-疊氮基-1-苯乙酮(161mg,1.0mmol)和PPh3(262mg,1.0mmol)加入來自步驟a的化合物(293mg,1.0mmol)於二噁烷(10mL)的溶液。將混合物在N2下加熱至90℃30分鐘。使反應混合物濃縮，且殘餘物藉由prep-HPLC純化以得到標題產物，呈白色固體(20mg,5%)。ESI-MS m/z：395.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.19(d,J=8.7Hz,1H),7.12-7.31(m,3H),7.31-7.58(m,11H),7.66(m,1H),8.65(d,J=8.7Hz,1H),10.83-11.08(m,1H).
實例85：
Figure 107134652-A0305-02-0131-159
實例85步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0131-160
在0℃下將(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(251mg,1.0mmol)於DMF(5mL)的溶液加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(214mg,1.2mmol)。攪拌30分鐘之後，加入2-胺基-1-苯乙酮作為HCl鹽(342mg,2.0mmol)和TEA(303mg,3.0mmol)。使混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後其藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以得到產物，呈黃色固體(180mg,42%)。ESI-MS m/z：429.3[M+H]+。
實例85步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0131-161
在0℃下將來自步驟a的化合物(80mg,0.18mmol)於5mL DCM的溶液加入50mg H2SO4(98%)。攪拌30分鐘之後，以DCM稀釋並以水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，並藉由prep-HPLC純化以得到標題產物，呈白色固體(35mg,46%)。ESI-MS m/z：411.2[M+H]+。1H NMR(300MHz, DMSO-d 6)δ 5.37(d,J=8.0Hz,1H),7.10-7.59(m,14H),7.66(m,1H),8.94(d,J=8.0Hz,1H),10.90(s,1H).
實例86：
Figure 107134652-A0305-02-0132-162
實例86步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0132-163
在室溫下將(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(200mg,0.80mmol)、異硫氰酸苯甲醯基酯(0.11mL,0.80mmol)於DCM(10mL)的溶液攪拌2小時。使反應混合物濃縮且所得殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚：EtOAc)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(390mg,100%)。ESI-MS m/z：415.2[M+H]+。
實例86步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0132-164
在60℃下將來自步驟a的化合物(300mg,0.73mmol)和NH2NH2.H2O(0.1mL)於EtOH(5mL)的溶液攪拌3小時。使反應混合物濃縮，以水稀釋，以EtOAc萃取(x4)，乾燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物藉由prep-HPLC純化以得到標題化合物，呈粉色固體(30mg,10%)。ESI-MS m/z：395.3 [M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.20(d,J=8.8Hz,1H),7.21-7.72(m,13H),7.78-7.88(m,2H),8.37(s,0.185H),10.94(s,1H).
實例87：
Figure 107134652-A0305-02-0133-165
於20mL小瓶中放入(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(141mg,0.56mmol)、5-氯-3-苯基-1,2,4-噻二唑(100mg,0.51mmol)和TEA(0.14mL,1.02mmol)於DMF(2.5mL)，且將所得混合物加熱至70℃過夜。將混合物以EtOAc稀釋，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮及藉由管柱層析法(二氧化矽，已烷EtOAc)純化以得到標題化合物(35mg,15%)，呈米白色固體。ESI-MS m/z：412.1[M+H]+。
實例88：
Figure 107134652-A0305-02-0133-166
實例88步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0133-167
於20mL小瓶中放入(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(324mg,1.29mmol)、3,5-二氯 -1,2,4-噻二唑(200mg,1.29mmol)和Et3N(0.36mL,2.58mmol)於DMF(5mL)，且將所得混合物加熱至40℃持續5小時。將混合物以EtOAc稀釋，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮及藉由管柱層析法(二氧化矽，已烷：EtOAc)純化以得到標題化合物(190mg,40%)，呈黃色固體。ESI-MS m/z：370.0[M+H]+。
實例88步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0134-168
於20mL小瓶中放入來自步驟a的化合物(35mg,0.10mmol)和嗎啉(0.16mL,1.9mmol)於二噁烷(0.75mL)，且將所得混合物加熱至80℃持續16小時。將混合物以EtOAc稀釋，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮及藉由管柱層析法(二氧化矽，已烷：EtOAc)純化以得到標題化合物(17mg,43%)，呈黃色固體。ESI-MS m/z：421.1[M+H]+。
實例89：
Figure 107134652-A0305-02-0134-169
實例89係使用類似於用於製備實例87的程序製備，其中使用5-氯-3-苯基-1,2,4-噁二唑代替5-氯-3-苯基-1,2,4-噻二唑。ESI-MS m/z：396.1[M+H]+。
實例90：
Figure 107134652-A0305-02-0135-170
實例90步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0135-171
將固體二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(196mg,1.1mmol)添加到(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(251mg,1.0mmol)於DMF(30mL)中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將固體NH4Cl(1.6g,30mmol)和TEA(5.1g,50mmol)添加到混合物中並在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒進水中，並以EtOAc萃取(x3)。使有機層乾燥(Na2SO4)及濃縮以得到粗產物，呈棕色固體(250mg,81%)，其無需進一步純化即可使用。ESI-MS m/z：311.0[M+H]+。
實例90步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0135-172
將來自步驟a的化合物(248mg,0.8mmol)的溶液添加到2-溴-1-苯乙酮(158mg,0.8mmol)和AcOK(94mg,0.96mmol)於EtOH(20mL)中。在80℃下將混合物攪拌1小時，然後將其倒進水中。將混合物以EtOAc萃取(x3)，且使有 機層乾燥(Na2SO4)，濃縮及將所得殘餘物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以得到標題化合物，呈淺黃色固體(142mg,43%)。ESI-MS m/z：411.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.40(d,J=7.7Hz,1H),7.10-7.60(m,12H),7.63-7.75(m,3H),8.74(d,J=7.8Hz,1H),10.95(s,1H).
實例91：
Figure 107134652-A0305-02-0136-173
實例91步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0136-174
將2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基胺基甲酸(Z)-芐基酯(6.0g,7.8mmol；來自實例1步驟c)、PMBCl(3.7g,23.4mmol)和K2CO3(4.3g,31.2mmol)於DMF(100mL)的溶液加熱至50℃過夜。將溶液倒進水中並以EtOAc萃取。使有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮及藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚：EtOAc)純化以得到所欲的產物(5.0g,64%)，呈黃色固體。ESI-MS m/z：506.4[M+H]+。
實例91步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0137-175
將來自步驟a的化合物(5.8g,11.5mmol)於48% HBr/AcOH(50mL)的溶液加熱至70℃持續30分鐘。將醚加入溶液且所得固體藉由過濾收集。將所收集的固體加入飽和的NaHCO3，並以EtOAc萃取。使有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮且殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，DCM：MeOH)純化以得到3-胺基-1-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(2.4g,56%)，呈黃色泡沫。ESI-MS m/z：372.2[M+H]+。
實例91步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0137-176
在室溫下將來自驟b的(Z)-3-胺基-1-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(185mg,0.5mmol)和異硫氰酸苯甲醯酯(82mg,0.5mmol)於DCM(20mL)的溶液攪拌2小時。使反應混合物濃縮及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以獲得所欲的產物，呈黃色固體(155mg,58%)。ESI-MS m/z：535.3[M+H]+。
實例91步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0137-177
在0℃下將固體NaH(15mg,0.58mmol)加入到來自步驟c的化合物(155mg,0.29mmol)於THF(20ml)中。攪拌30分鐘之後，加入純MeI(82mg,0.58mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。移除溶劑並使殘餘物直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：549.3[M+H]+。
實例91步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0138-178
將來自步驟d的粗品化合物溶解於乙醇(5mL)中。加入羥胺鹽酸鹽(40mg,0.58mmol)且混合物在75℃下加熱3小時。所得混合物在真空下濃縮並加入水。濾掉所得沉澱物以得到所欲的化合物(100mg,67%)，呈淺黃色固體。ESI-MS m/z：516.4[M+H]+。
實例91步驟f：
Figure 107134652-A0305-02-0138-179
於來自步驟e的化合物(100mg,0.19mmol)於MeCN(10mL)和水(10mL)中加入CAN(153mg,0.28mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。使溶液以20mL的EtOAc稀釋，以水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮及藉由prep-HPLC純化以獲得標題產物，呈白色固體(27mg,19%)。ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 5.06(d,J=8.7Hz,1H),7.20-7.80(m,12H),7.93-8.14(m,3H),10.96(s,1H).
實例92：
Figure 107134652-A0305-02-0139-180
實例92步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0139-181
於(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(1.0g,4.0mmol)於 i PrOH(60mL)的溶液中加入4,6-二氯嘧啶(1.2g,2.0mmol)和DIPEA(1.3g,2.5mmol)。在90℃下將混合物攪拌18小時。使反應濃縮且殘餘物以Et2O(20mL)和H2O(3mL)研磨，並在真空下乾燥以得到所欲的化合物，呈白色固體(800mg,55%)。ESI-MS m/z：364.2[M+H]+。
實例92步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0139-182
於來自步驟a的化合物(109mg,0.30mmol)於二噁烷(4mL)和H2O(1mL)的溶液中加入苯基硼酸(73.2mg,0.60mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(20mg,0.03mmol)和KF(174mg,3.0mmol)。將混合物在微波中加熱至100℃持續1小時。使反 應混合物直接藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(22mg,18%)。ESI-MS m/z：406.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.65(d,J=7.6Hz,1H),7.23-7.61(m,12H),7.68(m,1H),7.96-8.11(m,2H),8.47(d,J=1.1Hz,1H),8.57(s,1H),10.90-10.97(m,1H).
實例93：
Figure 107134652-A0305-02-0140-183
於來自實例92步驟a的化合物(182mg,0.5mmol)於DMF(5mL)的溶液中加入K2CO3(138mg,1.0mmol)和嗎啉(2mL)。將混合物在微波中加熱至140℃持續1小時，然後將其倒進水中並以EtOAc萃取(x3)。使有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以得到標題化合物，呈白色固體(63mg,30%)。ESI-MS m/z：415.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.43(m,4H),3.68(dd,J=5.8,3.9Hz,4H),5.59(d,J=8.1Hz,1H),6.05-6.12(m,1H),7.20-7.60(m,8H),7.66(m,1H),7.78(s,1H),7.97(s,1H),10.86(s,1H).
實例94：
Figure 107134652-A0305-02-0140-184
於來自實例92步驟a的化合物(182mg,0.5mmol)於DMF(6mL)的溶液中加入K2CO3(414mg,3.0mmol)和酚(282mg,3.0mmol)。在130℃下將混合物在微波中加熱3小時。使反應混合物直接藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(20mg,10%)。ESI-MS m/z：415.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.56(s,1H),6.26(s,1H),7.10-7.37(m,6H),7.37-7.57(m,7H),7.64(m,1H),8.07(s,1H),8.52(s,1H),10.86(s,1H).
實例95：
Figure 107134652-A0305-02-0141-185
實例95步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0141-186
在加入第3次一代Brettphos預催化劑(122mg,0.14mmol)之前，將來自實例91步驟b的3-胺基-1-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(500mg,1.35mmol)、3-氯-6-苯基噠嗪(257mg,1.35mmol)、Brettphos(72mg,0.14mmol)和K2CO3(372mg,2.70mmol)於t-BuOH(5mL)的溶液在室溫下於氮氣氛攪拌30分鐘。 使反應在90℃下攪拌12小時。將混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌(x2)，乾燥(Na2SO4)，濃縮及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以得到所欲的化合物，呈淺黃色固體(100mg,14%)。ESI-MS m/z：526.4[M+H]+。
實例95步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0142-187
於來自步驟a的化合物(87mg,0.17mmol)於苯甲醚(5mL)的溶液中加入AlCl3(220mg,1.65mmol)，且混合物在70℃下攪拌3小時。使反應混合物直接藉由prep-HPLC純化以得到標題化合物，呈白色固體(31mg,47%)。ESI-MS m/z：406.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)5.69(d,J=7.7Hz,1H),7.25-7.70(m,13H),7.91-7.98(m,3H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),10.92(s,1H).
實例96：
Figure 107134652-A0305-02-0142-188
實例96步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0142-189
將(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(500mg,2.0mmol)、2,4-二氯嘧啶(600mg,4.0mmol)、DIEA(1.5ml,9.0mmol)於 i PrOH(60mL)的溶液加熱至90℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫，以DCM稀釋，並以水洗滌(x2)。使有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮，及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以得到所欲的化合物，呈米色固體(530mg,41%)。ESI-MS m/z：364.1[M+H]+。
實例96步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0143-190
將來自步驟a的化合物(200mg,0.55mmol)、苯基硼酸(300mg,2.46mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(80mg,0.06mmol)、KF(500mg,8.2mmol)於H2O(1mL)和1.4-二噁烷(5mL)的溶液在微波中加熱至100℃持續1.5小時。使反應混合物藉由prep-HPLC純化得到標題化合物，呈白色固體(26mg,11%)。ESI-MS m/z：406.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 5.80(s,1H),6.79(s,1H),7.28-7.58(m,21H),7.70(ddd,J=8.4,7.2,1.6Hz,2H),8.11(d,J=7.6Hz,3H),8.25(d,J=6.1Hz,2H).
實例97：
Figure 107134652-A0305-02-0143-191
實例97步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0144-192
將3-溴-2-羥基吡啶(2.0g,12mmol)、溴化苄(1.9g,12mmol)和K2CO3(4.9g,36mmol)於DMF(100mL)的溶液在室溫下攪拌持續3小時。將反應混合物以水稀釋及以EtOAc萃取(x3)。使有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮及藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚：EtOAc)純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(3g,95%)。ESI-MS m/z：264.1[M+H]+。
實例97步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0144-193
將來自步驟a的化合物(87mg,0.33mmol)、(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(100mg,0.40mmol)、Pd(OAc)2(11mg,0.05mmol)和CsCO3(220mg,0.66mmol)於DMF(5mL)的溶液在120℃下攪拌5小時。使混合物直接藉由prep-HPLC純化以得到標題化合物，呈白色固體(5mg,4%)。ESI-MS m/z：435.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),8.48(s,1H),7.64(m,1H),7.56-7.21(m,14H),7.12(dd,J=5.9,2.6Hz,1H),6.58(d,J=6.9Hz,1H),6.20-6.07(m,2H),5.17(s,2H),4.91(d,J=6.9Hz,1H).
實例98：
Figure 107134652-A0305-02-0145-194
於(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(502mg,2.0mmol)於iPrOH(20mL)的溶液中加入2-氯喹唑啉(164mg,1.0mmol)和TsOH(1.0mmol)。將混合物在80℃下攪拌24小時。使反應混合物濃縮及藉由prep-HPLC純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(17mg,4%)。ESI-MS m/z：445.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.63(d,J=7.9Hz,1H),7.24-7.59(m,10H),7.59-7.80(m,3H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),8.48(s,1H),9.23(s,1H),10.92(s,1H).
實例99：
Figure 107134652-A0305-02-0145-195
於(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(502mg,2.0mmol)於DMF(8mL)的溶液中加入2,6-二氯苯并[d]噁唑(449mg,2.4mmol)和TEA(404mg,2mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時，然後倒進水中。將混合物以EtOAc萃取(x3)，使有機層乾燥(Na2SO4)及濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(500mg,62%)。ESI-MS m/z：403.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.31(d,J=8.3Hz,1H),7.12-7.76(m,12H),9.50(d,J=8.3Hz,1H),10.98(s,1H).
實例100：
Figure 107134652-A0305-02-0146-196
實例100係使用類似於用於製備實例99的程序製備，其中使用2-氯苯并[d]噁唑代替2,6-二氯苯并[d]噁唑。ESI-MS m/z：369.1[M+H]+。
實例101：
Figure 107134652-A0305-02-0146-197
於(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(50mg,0.2mmol)於DMSO(1mL)的溶液中加入1-碘-2-異硫氰酸苯酯(46mg,0.3mmol)、 n Bu4NBr(91mg,0.3mmol)和CuBr(7mg,0.05mmol)，且所得混合物在60℃下攪拌2小時。反應混合物藉由prep-HPLC純化以得到所欲的化合物，呈淺黃色固體(12mg,17%)。ESI-MS m/z：385.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.52(d,J=7.9Hz,1H),7.05(m,1H),7.14-7.61(m,10H),7.64-7.77(m,2H),9.26(d,J=7.9Hz,1H),10.96(s,1H).
實例102：
Figure 107134652-A0305-02-0146-198
實例102步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0147-199
於100mL圓底燒瓶中加入5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(1.05g,4.4mmol)和DMF(40mL)並冷卻至0℃。反應混合物以NaH含60%油(213mg,5.3mmol)處理，攪拌20分鐘，使得回溫至室溫，以PMB-Cl(0.72mL,5.3mmol)處理及攪拌3.5小時。使反應冷卻至0℃，經加入飽和NH4Cl溶液(10mL)淬滅，以乙酸乙酯-MTBE(100mL)稀釋並過濾。濾液以H2O(3 x 30mL)和鹽水洗滌。在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，已烷：EtOAc)純化以得到標題化合物(1.262g)，呈無色固體。ESI MS m/z=357.16[M+H]+。
實例102步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0147-200
於25mL圓底燒瓶中加入來自步驟a的化合物(0.569g,1.0equiv.,1.6mmol)和THF(8mL)並冷卻至-65℃。反應混合物以t-BuOK(1.68mL，在THF中1M,1.7mmol)處理並攪拌30分鐘。將甲基碘(0.109mL,1.8mmol)的THF(2mL)溶液透過環管加到反應中，緩慢地使得回溫至2℃持續1.5小時並在室溫下攪拌15分鐘。使反應冷卻至0℃，經加入飽和NH4Cl溶液(2mL)淬滅，以乙酸乙酯稀釋，以H2O和鹽水洗滌。在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物藉 由管柱層析法(二氧化矽，已烷：丙酮)純化以得到標題化合物(519.6mg)，呈無色固體。ESI MS m/z=371.17[M+H]+。
實例102步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0148-201
於25mL圓底燒瓶中加入來自步驟b的化合物(0.1g,1.0equiv.,0.27mmol)、DME(6mL)-THF(1mL)、HMPA(0.28mL,1.62mmol)並冷卻至-40℃。反應混合物以KHMDS(在甲苯中0.5M,1.08mmol)並攪拌100分鐘。然後，將2,4,6-三異丙基苯磺醯疊氮化物(570mg,1.84mmol)於THF(1.5mL)之溶液透過環管加到反應中並攪拌2小時。反應混合物以AcOH(0.28mL,4.86mmol)處理並緩慢地使得回溫至室溫100分鐘。然後，反應以乙酸乙酯稀釋，以飽和NaHCO3溶液、H2O和鹽水洗滌。在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，已烷：丙酮)純化以得到標題化合物，呈無色固體(~60%純度)。ESI MS m/z=412.17[M+H]+。
實例102步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0148-202
於來自步驟c的化合物(62mg,~60%純度)和H2O(1滴)於THF(0.9mL)的混合物中加入PPh3(200mg,0.76mmol)，在60℃下加熱2小時並蒸發至乾。殘餘物藉由管 柱層析法(二氧化矽，DCM：MeOH)純化以得到標題化合物(14mg)，呈無色固體。ESI MS m/z=386.19[M+H]+。
實例103：
Figure 107134652-A0305-02-0149-203
實例103係使用類似於用於製備實例99的程序製備，其中使用2-氯-6-氟苯并[d]噁唑代替2,6-二氯苯并[d]噁唑。ESI-MS m/z：387.1[M+H]+。
實例104：
Figure 107134652-A0305-02-0149-204
實例104係使用類似於用於製備實例99的程序製備，其中使用2-氯-5-氟苯并[d]噁唑代替2,6-二氯苯并[d]噁唑。ESI-MS m/z：387.1[M+H]+。
實例105：
Figure 107134652-A0305-02-0149-205
實例105係使用類似於用於製備實例99的程序製備，其中使用2-氯-4-氟苯并[d]噁唑代替2,6-二氯苯并[d]噁唑。ESI-MS m/z：387.1[M+H]+。
實例106：
Figure 107134652-A0305-02-0150-206
實例106係使用類似於用於製備實例99的程序製備，其中使用2-氯-5-甲基苯并[d]噁唑代替2,6-二氯苯并[d]噁唑。ESI-MS m/z：383.1[M+H]+。
實例107：
Figure 107134652-A0305-02-0150-207
實例107係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-(甲磺醯基)2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：475.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.41(s,3H),5.23(d,J=6.3Hz,1H),7.26-7.42(m,2H),7.43-7.59(m,6H),7.70(td,J=7.7,7.0,1.8Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.49(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),9.19(d,J=2.1Hz,1H),9.59(s,1H),11.04(s,1H).
實例108：
Figure 107134652-A0305-02-0150-208
實例108係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-(二甲基胺基)2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：440.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.02(s,6H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),7.18(m, 1H),7.23-7.39(m,3H),7.42-7.57(m,5H),7.62-7.79(m,2H),8.16(d,J=3.0Hz,1H),9.03(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H).
實例109：
Figure 107134652-A0305-02-0151-209
實例109係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-氯-5-甲氧基2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：461.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.97(s,3H),5.16(d,J=8.5Hz,1H),7.22-7.40(m,3H),7.42-7.57(m,5H),7.61-7.79(m,2H),7.98(d,J=8.5Hz,1H),9.27(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H).
實例110：
Figure 107134652-A0305-02-0151-210
實例110係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-氟-6-甲基2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：429.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.50(s,3H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),7.22-7.41(m,3H),7.42-7.59(m,5H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),7.81(t,J=8.9Hz,1H),7.89(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),9.28(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H).
實例111：
Figure 107134652-A0305-02-0152-211
實例111係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-嗎啉苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：481.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.15(t,J=4.9Hz,4H),3.75(dd,J=6.0,3.6Hz,4H),5.10-5.19(m,1H),7.08-7.73(m,14H),7.82(s,1H),8.99-9.09(m,1H),10.99(s,1H).
實例112：
Figure 107134652-A0305-02-0152-212
實例112係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-氟-4-嗎啉苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：499.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.11(t,J=4.7Hz,4H),3.75(dd,J=6.0,3.3Hz,4H),5.10-5.17(m,1H),7.12-7.40(m,4H),7.41-7.73(m,8H),9.07(d,J=7.8Hz,1H),11.00(s,1H).
實例113：
Figure 107134652-A0305-02-0152-213
實例113係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-甲基-4-嗎啉苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。 ESI-MS m/z：440.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.33(s,3H),2.81-2.99(m,4H),3.71-3.84(m,4H),5.15(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.25-7.39(m,3H),7.43-7.57(m,5H),7.59-7.73(m,3H),9.03(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H).
實例114：
Figure 107134652-A0305-02-0153-214
實例114係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-嗎啉2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.31(m,4H),3.77(m,4H),5.17(d,J=8.3Hz,1H),7.21-7.87(m,11H),8.41(d,J=2.9Hz,1H),9.13(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H).
實例115：
Figure 107134652-A0305-02-0153-215
實例115係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-嗎啉菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.52-3.60(m,4H),3.70(dd,J=5.8,3.8Hz,4H),5.13(d,J=8.5Hz,1H),6.98(d,J=9.1Hz,1H),7.22-7.38(m,3H),7.41-7.57(m,5H),7.66(ddd,J=8.5,7.0,1.7Hz,1H),7.90(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),8.44-8.58(m,1H),8.98(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H).
實例116：
Figure 107134652-A0305-02-0154-216
實例116係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(環己基胺基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：493.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.48-1.05(m,5H),1.60(d,J=12.5Hz,1H),1.84-1.65(m,2H),1.92(d,J=12.0Hz,2H),3.20(m,1H),5.11(d,J=8.7Hz,1H),6.14(d,J=7.8Hz,1H),6.72-6.50(m,2H),7.38-7.22(m,3H),7.56-7.41(m,7H),7.66(m,1H),8.79(d,J=8.8Hz,1H),10.95(s,1H).
實例117：
Figure 107134652-A0305-02-0154-217
實例117係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：469.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.27(d,J=6.8Hz,5H),3.49(t,J=5.6Hz,2H),5.11(d,J=8.7Hz,1H),6.34(t,J=5.6Hz,1H),6.75-6.60(m,1H),7.40-7.20(m,3H),7.58-7.40(m,7H),7.66(ddd, J=8.6,7.0,1.7Hz,1H),8.83(d,J=8.8Hz,1H),10.98(s,1H).
實例118：
Figure 107134652-A0305-02-0155-218
實例118係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：483.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.98(s,3H),3.25(s,3H),3.64-3.43(m,4H),5.12(d,J=8.7Hz,1H),6.89-6.63(m,2H),7.39-7.20(m,3H),7.56-7.39(m,5H),7.72-7.55(m,3H),8.86(d,J=8.7Hz,1H),10.97(s,1H).
實例119：
Figure 107134652-A0305-02-0155-219
實例119係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-氟-2-嗎啉苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：499.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.75-2.97(m,4H),3.56-3.84(m,4H),5.17(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.41(m,5H),7.42-7.57(m,6H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),9.17(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H).
實例120：
Figure 107134652-A0305-02-0156-220
實例120係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-嗎啉菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.07-3.20(m,4H),3.68(m,4H),5.15(d,J=8.6Hz,1H),7.04(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.24-7.38(m,3H),7.41-7.60(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,7.1,1.8Hz,1H),7.96(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.35(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),9.16(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H).
實例121：
Figure 107134652-A0305-02-0156-221
實例121係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(甲磺醯基)-2-嗎啉苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：559.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.86-3.07(m,4H),3.27(s,3H),3.72(t,J=4.7Hz,4H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.24-7.39(m,3H),7.42-7.71(m,8H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),9.31(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H).
實例122：
Figure 107134652-A0305-02-0157-222
實例122係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-氯-4-嗎啉苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：515.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.72(t,J=4.8Hz,4H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),6.99-7.16(m,2H),7.19-7.60(m,8H),7.58-7.79(m,2H),9.01(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例123：
Figure 107134652-A0305-02-0157-223
實例123係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：549.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.97(s,3H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.13-7.82(m,11H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),9.47(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H).
實例124：
Figure 107134652-A0305-02-0157-224
實例124係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-嗎啉苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：481.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.22-3.24(m,4H),3.73-3.75(m,4H),5.12-5.14(d,J=8.0Hz,1H),7.06-7.08(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.33-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,5H),7.51-7.77(m,1H),8.93-8.95(d,J=8.0Hz,1H)10.98(s,1H).
實例124a：
Figure 107134652-A0305-02-0158-225
實例124a係使用Chiralpak IC2*25cm,5umChiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001管柱從消旋實例7分離。ESI-MS m/z：481.2[M+H]+。
實例124b：
Figure 107134652-A0305-02-0158-226
實例124b係使用Chiralpak IC2*25cm,5umChiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001管柱從消旋實例7分離。ESI-MS m/z：481.2[M+H]+。
實例125：
Figure 107134652-A0305-02-0159-227
實例125係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-嗎啉苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：481.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.90(dd,J=5.7,3.4Hz,4H),3.71(t,J=4.6Hz,4H),5.18(d,J=8.7Hz,1H),7.08-7.24(m,2H),7.24-7.42(m,3H),7.42-7.61(m,6H),7.61-7.83(m,2H),9.10(d,J=8.8Hz,1H),10.99(s,1H).
實例125a：
Figure 107134652-A0305-02-0159-228
實例125a係使用Chiralpak IC2*25cm,5umChiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001管柱從消旋實例7分離。ESI-MS m/z：481.3[M+H]+。
實例125b：
Figure 107134652-A0305-02-0159-229
實例125b係使用Chiralpak IC2*25cm,5umChiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001管柱從消旋實例7分離。ESI-MS m/z：481.3[M+H]+。
實例126：
Figure 107134652-A0305-02-0160-230
實例126係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-氟-4-嗎啉苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：499.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.90(t,J=4.5Hz,4H),3.69(td,J=4.2,2.0Hz,4H),5.16(d,J=8.7Hz,1H),6.92-7.03(m,2H),7.24-7.39(m,3H),7.42-7.59(m,5H),7.63-7.74(m,2H),9.11(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H).
實例126a：
Figure 107134652-A0305-02-0160-231
實例126a係使用Chiralpak IB-3 100*3mm,3μm，管柱從消旋實例7分離。ESI-MS m/z：499.2[M+H]+。
實例126b：
Figure 107134652-A0305-02-0160-232
實例126b係使用Chiralpak IB-3 100*3mm,3μm，管柱從消旋實例7分離。ESI-MS m/z：499.2[M+H]+。
實例127：
Figure 107134652-A0305-02-0161-233
實例127步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0161-234
在90℃下將化合物2-氯-4-氟苯甲酸(5.2g,30mmol)、CuI(570mg,3mmol)、K2CO3(1.8g,90mmol)和嗎啉(10mL)於DMF(100mL)的溶液攪拌2小時。使混合物濃縮及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)純化以得到4-氟-2-嗎啉苯甲酸，呈白色固體(900mg,13%)。ESI-MS m/z：226.0[M+H]+。
實例127步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0161-235
實例127係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-氟-2-嗎啉苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：499.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.92(d,J=4.6Hz,4H),3.71(m,4H),5.17(d,J=8.7Hz,1H), 6.91-7.06(m,2H),7.23-7.41(m,3H),7.42-7.62(m,5H),7.63-7.77(m,2H),9.13(d,J=8.8Hz,1H),11.00(s,1H).
實例128：
Figure 107134652-A0305-02-0162-236
實例128步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0162-237
在120℃下將2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(300mg,1.34mmol)於嗎啉(5mL)的溶液攪拌2小時。將水(20mL)加入混合物中並以EtOAc萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法純化以得到2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸，呈米白色固體(200mg,54%)。ESI-MS m/z：275.1[M+H]+。
實例128步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0162-238
實例128係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：548.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.97-2.99(m,4H),3.74(s,4H),5.16-5.18(d,J =8.0Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.36-7.48(m,5H),7.51-7.53(m,3H),7.54-7.60(m,1H),8.29(s,1H),9.17-9.19(m,1H),9.44(s,1H)10.99(s,1H).
實例129：
Figure 107134652-A0305-02-0163-239
實例129係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-嗎啉-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(其係類似於來自實例128步驟a的2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸所製備的)代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：547.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.96-2.98(m,4H),3.73(s,4H),5.16-5.18(d,J=8.0Hz,1H),6.59-6.60(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.44-7.48(m,2H),7.51-7.54(m,6H),7.58-7.59(m,2H),7.60-7.69(m,1H),7.77-7.80(m,2H),8.64(s,1H),9.12-9.14(m,1H),9.44(s,1H)10.99(s,1H).
實例130：
Figure 107134652-A0305-02-0163-240
實例130係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-嗎啉-6-(三氟甲基)菸鹼酸(其係類似於來自實例128步驟a的2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸所製備 的)代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：550.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.18-3.22(m,4H),3.66-3.72(m,4H),5.16-5.18(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.36-7.48(m,6H),7.50-7.70(m,1H),8.18-8.20(m,1H),9.33-9.35(d,J=8.0Hz,1H),11.01(s,1H).
實例131：
Figure 107134652-A0305-02-0164-241
實例131係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-氰基-2-嗎啉苯甲酸(其係類似於來自實例128步驟a的2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸所製備的)代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.92-2.94(m,4H),3.71-3.75(m,4H),5.17-5.19(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.35-7.48(m,7H),7.50-7.59(m,1H),7.65-7.69(m,1H),9.29-9.31(d,J=8.0Hz,1H),10.99(s,1H).
實例132：
Figure 107134652-A0305-02-0164-242
實例132步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0165-243
將3-氯2-吡啶甲酸(1g,6.37mmol)和H2SO4(1mL)於EtOH(20mL)的溶液回流3小時。將其濃縮及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到3-氯吡啶甲酸乙酯，呈黃色油(0.85g,72%)。ESI-MS m/z：186.0[M+H]+。
實例132步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0165-244
在120℃下將3-氯吡啶甲酸乙酯(400mg,2.16mmol)於嗎啉(純)(2ml)的溶液攪拌過夜。在真空下濃縮且粗產物藉由prep-TLC(PE/EtOAc=2/1)純化以得到3-嗎啉吡啶甲酸乙酯，呈黃色固體(0.17g,35%)。ESI-MS m/z：237.1[M+H]+。
實例132步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0165-245
將3-嗎啉吡啶甲酸乙酯(0.17g,0.72mmol)和NH2NH2.H2O(1mL)於EtOH(10mL)的溶液回流過夜。將粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到3-嗎啉甲基吡啶醯肼，呈黃色油(0.11g,80%)。ESI-MS m/z：223.1[M+H]+。
實例132步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0166-246
實例132係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用3-嗎啉甲基吡啶醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：482.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.87-3.08(m,4H),3.71(dd,J=5.7,3.2Hz,4H),5.20(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.42(m,3H),7.43-7.61(m,6H),7.62-7.75(m,2H),8.35(dd,J=4.5,1.3Hz,1H),9.21(d,J=8.6Hz,1H),11.00(s,1H).
實例133：
Figure 107134652-A0305-02-0166-247
實例133步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0166-248
在120℃下將4-氯菸鹼酸(1.00g,6.0mmol)、嗎啉(1.26g,14.0mmol)和K2CO3(1.33g,9.6mmol)於DMSO(5mL)的溶液攪拌12小時。將其以EtOH稀釋，過濾掉固體。使濾液濃縮，及經加入MeCN(20mL)使其沉澱以得到1.06g(71%)，呈白色固體。ESI-MS m/z：208.9[M+H]+。
實例133步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0167-249
實例133係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-嗎啉菸鹼酸鉀鹽代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.03(s,4H),3.69(s,4H),5.15(d,J=8.7Hz,1H),7.03(d,J=5.7Hz,1H),7.29(m,1H),7.35(m,2H),7.39-7.62(m,5H),7.67(m,1H),8.42(d,1H),8.56(s,1H),9.18(d,1H),10.99(s,1H).
實例134：
Figure 107134652-A0305-02-0167-250
實例134係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(哌啶-1-基)菸鹼酸鉀鹽(其係類似於來自實例133步驟a的4-嗎啉菸鹼酸鉀鹽所製備的)代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：480.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.57(s,4H),3.15(s,4H),5.15(d,1H),7.15(d,J=6.5Hz,1H),7.19-7.40(m,3H),7.40-7.60(m,5H),7.62-7.71(m,1H),8.35(d,J=6.5Hz,1H),8.52(s,1H),9.21(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H).
實例135：
Figure 107134652-A0305-02-0168-251
實例135步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0168-252
在80℃下將3-氯-5-氟2-吡啶甲酸(500mg,2.85mmol)、H2SO4(1mL)於EtOH(5mL)的溶液攪拌4小時。然後將H2O(20ml)加到混合物中並以EtOAc萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到3-氯-5-氟吡啶甲酸乙酯，呈米白色固體(400mg,69%)。ESI-MS m/z：203.9[M+H]+。
實例135步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0168-253
在100℃下將3-氯-5-氟吡啶甲酸乙酯(100mg,0.49mmol)、嗎啉(43mg,0.49mmol)、K2CO3(135mg,0.98mmol)於DMSO(5mL)的溶液攪拌2小時。然後將H2O(20ml)加入混合物中並以EtOAc萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到3-氯-5-嗎啉吡啶甲酸乙酯，呈米白色固體(120mg,91%)。ESI-MS m/z：270.9[M+H]+。
實例135步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0169-254
將3-氯-5-嗎啉吡啶甲酸乙酯(120mg,0.44mmol)、肼水合物(1mL)於EtOH(3mL)的溶液在80℃下攪拌1小時。使溶液濃縮及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到3-氯-5-嗎啉甲基吡啶醯肼，呈米白色固體(100mg,89%)。ESI-MS m/z：279.0[M+H]+。
實例135步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0169-255
實例135係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用3-氯-5-嗎啉甲基吡啶醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：516.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.28-3.38(m,4H),3.73-3.75(m,4H),5.15-5.17(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.33-7.36(m,2H),7.44-7.55(m,6H),7.66-7.69(m,1H),8.40-8.41(m,1H),9.15-9.17(m,1H),10.99(s,1H).
實例136：
Figure 107134652-A0305-02-0169-256
實例136步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0170-257
將3,5-二氟2-吡啶甲酸(3.3g,20.75mmol)、H2SO4(5mL)於EtOH(20mL)的容易在80℃下攪拌2小時。然後移除溶劑。殘餘物以EtOAc稀釋並以鹽水洗滌(x2)。使有機層濃縮以得到3,5-二氟吡啶甲酸乙酯，呈淡黃色固體(3.44g,88%)。ESI-MS m/z：188.0[M+H]+。
實例136步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0170-258
將3,5-二氟吡啶甲酸乙酯(3.1g,16.6mmol)、嗎啉(1.44g,16.6mmol)和K2CO3(6.87g,49.8mmol)於DMF(4mL)和DMSO(6mL)的溶液在室溫下攪拌過夜。將其倒進水中並以EtOAc萃取。使有機層在Na2SO4上乾燥及濃縮以得到5-氟-3-嗎啉吡啶甲酸乙酯與異構物3-氟-5-嗎啉吡啶甲酸乙酯的混合物，呈淡黃色固體(3.37g)。ESI-MS m/z：255.2[M+H]+。
實例136步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0170-259
將來自步驟b的異構物(3.37g,13.3mmol)和NaOH(796mg,19.9mmol)的混合物於THF(10mL)和H2O(15mL)的溶液在室溫下攪拌2小時。以HCl調整其pH至2-3及藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到817mg所欲的化 合物5-氟-3-嗎啉2-吡啶甲酸，呈白色固體。ESI-MS m/z：227.0[M+H]+。
實例136步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0171-260
將5-氟-3-嗎啉2-吡啶甲酸(817mg,3.62mmol)和NH2NHBoc(956mg,7.24mol)、DIPEA(934mg,7.24mol)和HATU(1.44g,3.80mol)於DMF(10mL)的溶液在室溫下攪拌半小時。使其以H2O稀釋(x3)，以EtOAc萃取及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到2-(5-氟-3-嗎啉甲基吡啶醯基)肼-1-羧酸第三丁酯，呈需要量白色固體。ESI-MS m/z：341.2[M+H]+。
實例136步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0171-261
將2-(5-氟-3-嗎啉甲基吡啶醯基)肼-1-羧酸第三丁酯於EA(10mL)的溶液加入HCl(3mL,conc.)。然後在室溫下攪拌其半小時。移除溶劑且殘餘物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到5-氟-3-嗎啉甲基吡啶醯肼，呈淡黃色固體(293mg).ESI-MS m/z：241.0[M+H]+。
實例136步驟f：
Figure 107134652-A0305-02-0172-262
上述化合物(S)-3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(A)係以幾種方式製造，包含Sherrill和Sugg(J.Org.Chem. 1995,60,730-734)、Rittle和Evans(Tetrahedron Lett.1987,28,521-522)所述的程序以及下述的方法。
將純(R)-3-氯-1-苯基丙-1-醇(12.6g,73.8mmol)溶解於嗎啉(60mL)且混合物加熱至80℃過夜。將混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以水和鹽水洗滌。使有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮及高真空幫浦3小時。無需進一步純化即直接使用將材料(R)-3-嗎啉-1-苯基丙-1-醇(14.0g,86%)。
實例136步驟g：
Figure 107134652-A0305-02-0172-263
將固體p-硝基苯基氯甲酸酯(6.4g,41.1mmol)加入(R)-3-嗎啉-1-苯基丙-1-醇(7.0g,31.6mmol)和i-Pr2NEt(8.3mL,47.4mmol)的DCM溶液(200mL)，且混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物以DCM稀釋，並以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮及透過管柱層析法純化以得到所欲的材料(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基(4-硝基苯基)碳酸酯(10.2g,84%)，呈黃色膠，其將直接用於下一步驟。
實例136步驟h：
Figure 107134652-A0305-02-0173-264
將純i-Pr2NEt(4.1mL,23.2mmol)加入(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基(4-硝基苯基)碳酸酯(6.9g,17.9mmol)和消旋胺(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(4.5g,17.9mmol)的DMF溶液(140mL)，並將混合物加熱至60℃過夜。使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮及透過管柱層析法(0-100% EtOAc/已烷)純化以得到(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基((S)-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)胺基甲酸酯(3.92g,44%產率，第一且更少極性點)和(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基((R)-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)胺基甲酸酯(3.56g,40%產率，第二且更多極性點)，呈淺黃色固體。ESI MS m/z=499.2395[M+H]+為(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基((S)-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)胺基甲酸酯且m/z=499.2379[M+H]+為(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基((R)-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)胺基甲酸酯。
實例136步驟i：
Figure 107134652-A0305-02-0173-265
將純(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基((S)-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)胺基甲酸酯(4.4g,8.8 mmol)溶解在於AcOH(30mL)的33% HBr且混合物在室溫下攪拌。2小時之後，混合物成為不勻相的，將溶液以冰浴冷卻並藉由滴加飽和的水性NaHCO3調整pH~8。過夜之後，沉澱經過濾的白色固體，以冷水、冷MeOH洗滌並在高真空下乾燥以得到純(S)-3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(A)(2.81g,79%產率)，呈白色固體。ESI MS m/z=252.1529[M+H]+。ee%=98.4%(滯留時間9.39分鐘，方法A)；[α]D=-195.56(c=0.19,MeOH).
實例136步驟j：
Figure 107134652-A0305-02-0174-266
將化合物(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基((R)-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)胺基甲酸酯(2.0g,4.0mmol)溶解於MeOH(40mL)，然後緩慢加入於MeOH(2.2mL)的25wt% NaOMe。所得混合物在室溫下攪拌20小時並以1H NMR確認，其係非鏡像異構物比例接近1：1。以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，乾燥及蒸發。殘餘物以0-10% MeOH/DCM藉由combiflash洗提來純化以獲得(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基((S)-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)胺基甲酸酯(0.90g,45%產率)並回收(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基((R)-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)胺基甲酸酯(0.84g,42%產率)。使(R)-3-嗎啉-1-苯基丙基((S)-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H- 苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)胺基甲酸酯再進行實例136步驟i以獲得所欲的(S)-3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮。
實例136步驟k：
Figure 107134652-A0305-02-0175-267
將CDI(196mg,1.2mmol)將入(S)-3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(A)(276mg,1.1mmol)於MeCN(3mL)和DMF(0.6mL)的溶液，然後在室溫下攪拌1小時。加入來自步驟e的化合物(293mg,1.2mmol)，然後攪拌48小時。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到(S)-2-(5-氟-3-嗎啉甲基吡啶醯基)-N-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)肼-1-羧醯胺，呈淡黃色固體(371mg)。ESI-MS m/z：518.3[M+H]+。
實例136步驟l：
Figure 107134652-A0305-02-0175-268
將(S)-2-(5-氟-3-嗎啉甲基吡啶醯基)-N-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)肼-1-羧醯胺(371mg,0.72mmol)、DMAP(20mg)和TEA(181mg,1.78mmol)於DCM(5mL)的溶液加入TsCl(204mg,1.07mmol)。將其 在濃縮之前攪拌1小時。粗產物藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到(S)-3-((5-(5-氟-3-嗎啉吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮，呈白色固體(122mg,34%)。ESI-MS m/z：500.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.07(s,1H),2.85-3.07(m,4H),3.61-3.78(m,4H),5.17(d,1H),7.06-7.81(m,9H),8.34(d,1H),9.21(d,1H),10.97(s,1H).
實例137和138：
Figure 107134652-A0305-02-0176-269
實例137和138步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0176-270
將3,5-二氟2-吡啶甲酸(1.60g,10.0mol)、嗎啉(0.870g,10.0mol)和K2CO3(2.42g,176mol)於DMSO(15mL)的溶液在100℃下攪拌1小時。藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到3-氟-5-嗎啉2-吡啶甲酸和5-氟-3-嗎啉2-吡啶甲酸的混合物，呈黃色固體(1.90g,84%)。ESI-MS m/z：226.1[M+H]+。
實例137和138步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0177-271
實例137和138係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中分別使用3-氟-5-嗎啉2-吡啶甲酸和5-氟-3-嗎啉2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。實例137：ESI-MS m/z：500.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.32(t,J=4.9Hz,4H),3.76(t,J=4.9Hz,4H),5.17(d,J=8.5Hz,1H)7.61-7.17(m,9H),7.82-7.62(m,1H),8.36-8.22(m,1H),9.18(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H).實例138：ESI-MS m/z：500.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.10-2.88(m,4H),3.71(dd,J=5.9,3.3Hz,4H),5.19(d,J=8.6Hz,1H),7.44-7.23(m,3H),7.76-7.44(m,7H),8.36(d,J=2.3Hz,1H),9.25(d,J=8.6Hz,1H),11.00(s,1H).
實例139：
Figure 107134652-A0305-02-0177-272
實例139係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-嗎啉-5-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(其係類似於從實例128步驟a的2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸所製備的)代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：550.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.09(d,J=4.6Hz,4H),3.73(d,J=4.6Hz,3H),5.22(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.44(m,3H),7.44-7.65(m,5H),7.66-7.80(m,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H),8.71(s,1H),9.43(d,J=8.6Hz,1H),11.01(s,1H).
實例140：
Figure 107134652-A0305-02-0178-273
實例140係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-氰基-3-嗎啉2-吡啶甲酸(其係類似於從實例128步驟a的2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸所製備的)代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.02-3.04(m,4H),3.71-3.73(m,4H),5.19-5.21(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),7.30-7.37(m,5H),7.42-7.90(m,1H),8.00-8.13(m,1H),8.47(s,1H),9.42-9.44(m,2H),10.99(s,1H).
實例141：
Figure 107134652-A0305-02-0178-274
實例141步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0179-275
將3-氟異菸鹼酸(1.30g,1.0mol)、哌啶(1.16g,13.3mol)和K2CO3(2.25g,17.6mol)於DMSO(15mL)的溶液在120℃下攪拌1小時。藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到3-(哌啶-1-基)異菸鹼酸，呈白色固體(1.12g,49%)。ESI-MS m/z：207.1[M+H]+。
實例141步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0179-276
實例141係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-(哌啶-1-基)異菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：480.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.97(s,3H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.13-7.82(m,11H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),9.47(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H).
實例142：
Figure 107134652-A0305-02-0179-277
實例142係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-嗎啉異菸鹼酸(其係類似於從實例141步驟a的 3-(哌啶-1-基)異菸鹼酸所製備的)代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.05(t,J=4.4Hz,4H),3.75(t,J=4.5Hz,4H),5.22(d,J=8.5Hz,1H),7.43-7.18(m,2H),7.51(ddt,J=14.6,9.1,5.2Hz,5H),7.85-7.65(m,2H),8.49(d,J=37.4Hz,2H),9.46(d,J=8.5Hz,1H),11.04(s,1H).
實例143：
Figure 107134652-A0305-02-0180-278
實例143係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-嗎啉吡嗪-2-羧酸(其係類似於從實例141步驟a的3-(哌啶-1-基)異菸鹼酸所製備的)代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：483.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.27-3.33(m,4H),3.67-3.70(m,4H),5.17-5.19(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.44-7.55(m,5H),8.22-8.23(m,1H),8.35(s,1H),9.33-9.35(d,J=8.0Hz,1H),10.99(s,1H).
實例144：
Figure 107134652-A0305-02-0180-279
實例144步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0181-280
將2-氯-6-甲基菸鹼酸(855mg,5mmol)、K2CO3(1.38g,10mmol)和嗎啉(2mL)於DMF(20mL)的溶液在130℃下攪拌3小時。過濾掉固體並移除溶劑，且殘餘物以Et2O(50mL)洗滌以得到6-甲基-2-嗎啉菸鹼酸，呈白色固體(666mg,60%)。ESI-MS m/z：223.1[M+H]+。
實例144步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0181-281
實例144係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-甲基-2-嗎啉菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：496.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.43(s,3H),3.14(m,4H),3.64-3.74(m,4H),5.16(d,J=8.7Hz,1H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),7.24-7.41(m,3H),7.41-7.62(m,5H),7.69(m,1H),7.86(d,J=7.7Hz,1H),9.14(d,J=8.8Hz,1H),11.00(s,1H).
實例145：
Figure 107134652-A0305-02-0181-282
實例145步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0182-283
將2-氯-5-氟菸鹼酸(1050mg,6mmol)和嗎啉(3mL)於DMF(15mL)的溶液在120℃下攪拌1小時。移除溶劑以得到5-氟-2-嗎啉菸鹼酸，呈白色固體(904mg,67%)。ESI-MS m/z：227.1[M+H]+。
實例145步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0182-284
將5-氟-2-嗎啉菸鹼酸(904mg,4mmol)和H2SO4(2mL)於EtOH(50mL)的溶液在80℃下攪拌18小時。然後調整PH=9，以EtOAc萃取(3x)，乾燥(Na2SO4)，過濾以得到5-氟-2-嗎啉菸鹼酸乙酯，呈白色固體(762mg,75%)。ESI-MS m/z：255.1[M+H]+。
實例145步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0182-285
將5-氟-2-嗎啉菸鹼酸乙酯(762mg,3mmol)和NH2NH2.H2O(3mL)於EtOH(10mL)的溶液在80℃下攪拌18小時。移除溶劑並以Et2O(20mL)洗滌，得到5-氟-2-嗎啉菸鹼醯肼，呈白色固體(480mg,67%)。ESI-MS m/z：241.2[M+H]+。
實例145步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0183-286
實例145係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用5-氟-2-嗎啉菸鹼醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：500.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.09(m,4H),3.70(m,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.45(m,3H),7.42-7.75(m,6H),7.94(m,1H),8.43(d,J=3.0Hz,1H),9.29(d,J=8.6Hz,1H),11.01(s,1H).
實例146：
Figure 107134652-A0305-02-0183-287
實例146係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-嗎啉-5-(三氟甲基)菸鹼酸(其係類似於從實例141步驟a的3-(哌啶-1-基)異菸鹼酸所製備的)代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：550.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.31(d,J=3.7Hz,4H),3.68(m,4H),5.14(d,J=6.1Hz,1H),7.19-7.39(m,3H),7.41-7.57(m,5H),7.66(m,1H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),8.66(m,1H),9.21(s,1H),10.97(s,1H).
實例147：
Figure 107134652-A0305-02-0184-288
實例147步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0184-289
將4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(500mg,2.5mol)、HATU(1.90g,5mmol)、DIPEA(650mg,5mmol)和BnOH(200uL)於DMF(10mL)的溶液攪拌0.5小時。加入水，經以EtOAc萃取以得到300mg(粗品)的4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸芐酯，呈黃色油，其係直接使用於下一步驟。
實例147步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0184-290
將4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸芐酯(300mg，粗品)於嗎啉(5mL)的溶液在100℃下攪拌1小時。將混合物加入水並經以EA萃取以得到所欲的化合物4-嗎啉-2-(三氟甲基)苯甲酸芐酯，呈黃色油(1.07g，粗品)。ESI-MS m/z：366.2[M+H]+。
實例147步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0184-291
將4-嗎啉-2-(三氟甲基)苯甲酸芐酯(1.07g，粗品)、NH2NH2.H2O(10ml)於EtOH(10mL)的溶液在80℃下攪 拌1小時。移除溶劑且粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物4-嗎啉-2-(三氟甲基)苯并醯肼，呈白色固體(139mg)。ESI-MS m/z：290.1[M+H]+。
實例147步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0185-292
實例147係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用4-嗎啉-2-(三氟甲基)苯并醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：549.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.32-3.34(m,4H),3.65-3.82(m,4H),5.13(d,J=8.5Hz,1H),7.23-7.41(m,5H),7.41-7.61(m,5H),7.67(m,1H),7.75(d,J=9.4Hz,1H),9.07(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H).
實例148：
Figure 107134652-A0305-02-0185-293
實例148步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0185-294
將2-氯-3-氟苯甲酸(1g,5.75mmol)和H2SO4(1mL)於EtOH(10mL)的溶液回流16小時。將其濃縮及藉由逆相C18 管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到2-氯-3-氟苯甲酸乙酯，呈黃色油(1.1g,95%)。ESI-MS m/z：202.9[M+H]+。
實例148步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0186-295
將2-氯-3-氟苯甲酸乙酯(1.1g,5.44mmol)於嗎啉(純)(6ml)的溶液在120℃下攪拌過夜。在真空下濃縮，且粗產物藉由prep-TLC(PE/EA=2/1)純化以得到3-氟-2-嗎啉苯甲酸乙酯，呈黃色固體(0.25g,18%)。ESI-MS m/z：254.0[M+H]+。
實例148步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0186-296
將3-氟-2-嗎啉苯甲酸乙酯(0.25g,0.99mmol)和NH2NH2.H2O(1mL)於EtOH(10mL)的溶液回流過夜。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到3-氟-2-嗎啉苯并醯肼，呈白色固體(0.16g,68%)。ESI-MS m/z：240.0[M+H]+。
實例148步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0186-297
實例148係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用3-氟-2-嗎啉苯并醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：499.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.02(m,4H),3.55-3.73(m,4H),5.19(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.62(m,11H),7.62-7.74(m,1H),9.18(d,J=8.6Hz,1H),11.02(s,1H).
實例149和150：
Figure 107134652-A0305-02-0187-298
實例149和150係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中分別使用2-氟-6-嗎啉菸鹼酸和6-氟-2-嗎啉菸鹼酸(其係類似於從實例137和138的3-氟-5-嗎啉2-吡啶甲酸和5-氟-3-嗎啉2-吡啶甲酸所製備的)代替5-氯呋喃-2-羧酸。實例137：ESI-MS m/z：500.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.58(d,J=4.8Hz,4H),3.69(m,4H),5.13(d,J=8.6Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),7.21-7.39(m,3H),7.41-7.57(m,5H),7.58-7.74(m,1H),8.01(m 1H),9.02(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H).實例138：ESI-MS m/z：500.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.09-3.23(m,4H),3.66(m,4H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),6.70(m,1H),7.21-7.40(m,3H),7.39-7.59(m,5H),7.67(m,1H),8.08(m,1H),8.45(s,0.35H),9.15(d,J=8.6Hz,1H),10.94(s,1H).
實例151：
Figure 107134652-A0305-02-0188-299
實例151步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0188-300
將6-氟-2-嗎啉菸鹼酸(其係類似於從實例145步驟a所述5-氟-2-嗎啉菸鹼酸(280mg,1.22mmol)所製備的)、肼羧酸第三丁酯(161mg,1.22mmol)、HATU(464mg,1.22mmol)和DIPEA(0.34mL,2.04mmol)於DMF(5mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到2-(6-氟-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯，呈白色固體(400mg,96%)。ESI-MS m/z：341.2[M+H]+。
實例151步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0188-301
將2-(6-氟-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯(400mg,1.18mmol)和濃HCl(0.4mL)於EA(2mL)的溶液攪拌1小時。將其濃縮，以飽和的水性NaHCO3調整PH=7-8。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到6-氟-2-嗎啉菸鹼醯肼，呈淡黃色固體(210mg,75%)。ESI-MS m/z：241.2[M+H]+。
實例151步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0189-302
將CDI(160mg,0.96mmol)加入來自實例136步驟f及/或i的(S)-3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(A)(242mg,0.96mmol)於MeCN(3mL)和DMF(0.6mL)的溶液，然後在室溫下攪拌1小時。再加入6-氟-2-嗎啉菸鹼醯肼(210mg,0.88mmol)，然後在室溫下攪拌48小時。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到(S)-2-(6-氟-2-嗎啉菸鹼醯基)-N-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)肼-1-羧醯胺，呈淡黃色固體(300mg)。ESI-MS m/z：518.2[M+H]+。
實例151步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0189-303
將(S)-2-(6-氟-2-嗎啉菸鹼醯基)-N-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)肼-1-羧醯胺(300mg,0.58mmol)、TsCl(166mg,0.87mmol)和TEA(117mg,1.16mmol)於DCM(5mL)的溶液在濃縮之前攪拌1小時。粗產物藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到(S)-3-((5-(6-氟-2-嗎啉吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-5-苯基-1,3-二 氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮，呈白色固體(59mg,20%)。ESI-MS m/z：500.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.11-3.23(m,4H),3.66(m,4H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),6.70(m,1H),7.18-7.38(m,3H),7.41-7.59(m,5H),7.67(m,1H),8.08(m,1H),9.14(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H).
實例152：
Figure 107134652-A0305-02-0190-304
實例152步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0190-305
將2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g,0.35mol)、H2SO4(3mL)於EtOH(10mL)的溶液在80℃下攪拌4小時。將其以水稀釋，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)。使有機層乾燥及濃縮以得到869mg(粗品)的2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯，呈黃色油，其係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：304.2[M+H]+。
實例152步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0190-306
將來自步驟1的化合物(869mg,2.87mmol)和NH2NH2.H2O(5mL)於EtOH(15mL)的溶液回流13小時。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(651mg,78%)。ESI-MS m/z：290.1[M+H]+。
實例152步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0191-307
將CDI(180mg,0.80mmol)加入來自實例136步驟f及/或i的(S)-3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(A)(200mg,0.80mmol)於MeCN(3mL)和DMF(0.6mL)的溶液攪拌1小時。加入來自步驟b的化合物(315mg,1.10mmol)然後攪拌72小時。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈淡黃色固體(283mg,63%)。ESI-MS m/z：567.3[M+H]+。
實例152步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0191-308
將來自步驟c的化合物(283mg,0.50mmol)、TsCl(285mg,0.75mmol)和TEA(0.5mL)於DCM(5mL)的溶液在濃縮之前攪拌16小時。粗產物藉由prep-HPLC(MeCN/H2O) 純化以得到標題化合物，呈淡黃色固體(205mg,75%)。ESI-MS m/z：549.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.95(dd,J=6.3,3.0Hz,4H),3.71(dd,J=5.7,3.5Hz,4H),518(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.63(m,10H),7.67(ddd,J=8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.86-7.98(m,1H),9.26(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H).
實例153：
Figure 107134652-A0305-02-0192-309
實例153步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0192-310
將嗎啉(0.85g,9.8mmol)於DMF(20mL)的溶液滴加到2,6-二氯菸鹼酸甲酯(2g,9.8mmol)於DMF(100mL)中。在室溫下攪拌1小時。混合物以水稀釋，以EA萃取(x3)及以鹽水洗滌(x2)。使有機層乾燥及濃縮。殘餘物經層析法(矽膠，PE：EA=10：1)以得到6-氯-2-嗎啉菸鹼酸甲酯，呈淡黃色固體(0.6g,24%)。ESI-MS m/z：257.2[M+H]+。
實例153步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0192-311
將6-氯-2-嗎啉菸鹼酸甲酯(0.6g,2.34mmol)、Zn(CN)2(0.54g,4.68mmol)、Pd(PPh3)4(0.53g,0.46mmol)於DMF(30mL)的溶液在氮氣氛下於80℃下攪拌2小時。以EA稀釋及以水洗滌(x2)。使有機層乾燥，濃縮及藉由Prep-TLC(PE/EA=3：1)純化以得到6-氰基-2-嗎啉菸鹼酸甲酯。ESI-MS m/z：248.2[M+H]+。
實例153步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0193-312
將6-氰基-2-嗎啉菸鹼酸甲酯、LiOH(0.1g,2.68mmol)於THF(5mL)和水(2mL)的溶液在室溫下攪拌5小時。移除溶劑且粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到6-氰基-2-嗎啉菸鹼酸，呈白色固體(0.4g)。ESI-MS m/z：234.2[M+H]+。
實例153步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0193-313
實例153係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用6-氰基-2-嗎啉菸鹼酸代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：507.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.21(m,4H),3.71(m,4H),5.19(s,1H),7.33(m,3H),7.50(m,5H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.69(m,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),9.38(s,1H),10.91(s,1H).
實例154：
Figure 107134652-A0305-02-0194-314
實例154步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0194-315
將化合物1(940mg,4mmol)和H2SO4(2mL)於EtOH(20mL)的溶液在80℃下攪拌18小時。調整PH至8~9，以EA萃取(3x)，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮以得到所欲的化合物，呈白色固體(1052mg,100%)。ESI-MS m/z：X[M+H]+.
實例154步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0194-316
將來自步驟a的化合物(526mg,2mmol)、環丙基硼酸(860mg,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)和K2CO3(550mg,4mmol)於二噁烷(12mL)的溶液藉由微波加熱至70℃持續1.5小時。然後將其倒進水中及以EA萃取(3x)。殘餘物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈棕色油(315mg,70%)。ESI-MS m/z：225.9[M+H]+。
實例154步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0195-317
將來自步驟b的化合物(315mg,1.4mmol)於嗎啉(10mL)的溶液在80℃下攪拌2小時。移除溶劑及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈棕色油(331mg,86%)。ESI-MS m/z：277.2[M+H]+。
實例154步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0195-318
實例154係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用6-環丙基-2-嗎啉菸鹼酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：522.4[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 0.87-1.13(m,4H),2.04(m,1H),3.22(m,4H),3.77(m,4H),4.82(s,1H),5.28(s,1H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),7.22-7.71(m,9H),7.87(d,J=7.9Hz,1H).
實例155：
Figure 107134652-A0305-02-0195-319
實例155步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0196-320
將2-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(1.0g,5.78mmol)、H2SO4(5mL)於EtOH(20mL)的溶液在80℃下攪拌4小時。然後將H2O(100mL)加入到混合物並以EA萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到2-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯，呈黃色油(950mg,81%)。ESI-MS m/z：201.9[M+H]+。
實例155步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0196-321
將2-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(402mg,2.0mmol)於嗎啉(5mL)的溶液在100℃下攪拌2小時。然後將H2O(20mL)加入到混合物並以EA萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到2-嗎啉-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯，呈黃色油(450mg,89%)。ESI-MS m/z：253.0[M+H]+。
實例155步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0196-322
將2-嗎啉-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(400mg,1.58mmol)、碘甲烷(1127mg,7.93mmol)、t-BuONa(303mg,3.16mmol)於DMF(10mL)的溶液在室溫下攪拌2小時。然 後將H2O(20mL)加入混合物並以EA萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由flash純化以得到1-甲基-2-嗎啉-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯，呈黃色油(320mg,76%)。ESI-MS m/z：267.0[M+H]+。
實例155步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0197-323
實例155係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-甲基-2-嗎啉-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：512.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.21-3.23(d,J=6.0Hz,4H),3.67-3.70(m,4H),3.88(s,1H),5.12-5.15(d,J=9.0Hz,1H),6.40-6.42(d,J=6.0Hz,1H),7.26-7.37(m,3H),7.44-7.57(m,5H),7.65-7.68(m,1H),7.70-7.86(m,1H),9.01-9.04(m,1H),10.96(s,1H).
實例156：
Figure 107134652-A0305-02-0197-324
實例156步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0197-325
將來自實例155步驟b的2-嗎啉-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(500mg,1.98mmol)溶解於DMF(10mL)並在冰浴中冷卻。加入NaH(105mg,2.62mmol)然後加入SEMCl(420mg,2.52mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌2小時。加入水(10mL)且混合物以EA萃取(20mL×3)。使組合的有機相在無水Na2SO4上乾燥並濃縮以得到2-氯-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯，呈黃色油(510mg,67%)。ESI-MS m/z：383.2[M+H]+。
實例156步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0198-326
將2-氯-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(510mg,1.33mmol)和NH2NH2.H2O(10mL)於EtOH(10mL)的溶液回流5小時。然後將合物冷卻至室溫並濃縮。殘餘物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到2-氯-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-碳醯肼，呈黃色固體(300mg,61%)。ESI-MS m/z：369.2[M+H]+。
實例156步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0198-327
將CDI(132mg,0.81mmol)加入來自實例136步驟f及/或i的(S)-3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(A)(186mg,0.74mmol)於MeCN(3mL)和DMF(0.6mL)的溶液然後攪拌1小時。然後加入2-氯-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-碳醯肼(300mg,0.81mmol)再攪拌72小時及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)以得到(S)-2-(2-嗎啉-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-羰基)-N-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)肼-1-羧醯胺，呈米白色固體(300mg,63%)。ESI-MS m/z：646.4[M+H]+。
實例156步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0199-328
將(S)-2-(2-嗎啉-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-羰基)-N-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)肼-1-羧醯胺(300mg,0.46mmol)、TsCl(132.8mg,0.69mmol)、DMAP(20mg)和TEA(0.5mL)於DCM(5mL)的溶液攪拌2小時然後濃縮。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到(S)-3-((5-(2-嗎啉-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-5-苯基 -1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮，呈黃色固體(200mg,69%)。ESI-MS m/z：628.4[M+H]+。
實例156步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0200-329
將(S)-3-((5-(2-嗎啉-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(200mg,0.32mmol)溶解於DCM(8mL)並冷卻至0℃及加入TFA(4mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時並濃縮。將殘餘物溶解於DCM然後濃縮兩個循環。使殘餘物藉由prep-HPLC純化以得到(S)-3-((5-(2-嗎啉-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮，呈白色固體(51mg,32%)。ESI-MS m/z：498.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)3.12(t,J=4.7Hz,4H),3.65(t,J=4.6Hz,4H),5.12(d,J=8.7Hz,1H),6.20(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.39(m,3H),7.39-7.59(m,5H),7.60-7.78(m,2H),8.96(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H),11.12(s,1H).
實例157：
Figure 107134652-A0305-02-0200-330
實例157係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用4-氰基-2-嗎啉苯甲酸(其係在實例131所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：506.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.94-2.97(m,4H),3.67-3.74(m,4H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.75(m,11H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),9.31(d,J=8.6Hz,1H),11.00(s,1H).
實例158：
Figure 107134652-A0305-02-0201-331
實例158步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0201-332
將2-氯-5-氰基-6-甲基菸鹼酸乙酯(1g,4.5mmol)和K2CO3(1.24g,9mmol)於嗎啉(5mL)的溶液在100℃下攪拌3小時。以水稀釋及以EA萃取(x3)。使有機層濃縮且殘餘物以EtOAc/PE藉由矽膠層析法純化得到970mg所欲的化合物，呈黃色固體。ESI-MS m/z：276.2[M+H]+。
實例158步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0201-333
將來自步驟1的化合物(100mg,0.36mmol)、LiOH.H2O(31mg,0.73mmol)於THF(5mL)和水(2mL)的溶液在室溫下攪拌過夜。然後經以0.5M HCl調整pH至2。移除溶劑。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈粉紅色固體(80mg,89%)。ESI-MS m/z：248.2[M+H]+。
實例158步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0202-334
實例158係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用5-氰基-6-甲基-2-嗎啉菸鹼酸代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：521.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.55(s,3H),3.33-3.40(m,4H),3.66(m,4H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.42(m,3H),7.39-7.59(m,5H),7.67(m,1H),8.16(s,1H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例159：
Figure 107134652-A0305-02-0202-335
實例159步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0203-336
將在實例127步驟a所製備的4-氟-2-嗎啉苯甲酸(2.25g,10mmol)和H2SO4(10mL)於EtOH(50mL)的溶液在80℃下攪拌18小時。移除溶劑，加入H2O(100mL)並以EA萃取(3x)。調整水層的PH至9~10並以EA萃取(3x)。組合有機層並濃縮以得到4-氟-2-嗎啉苯甲酸乙酯，呈白色固體(1270mg,50%)。ESI-MS m/z：254.1[M+H]+。
實例159步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0203-337
實例159係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用4-氟-2-嗎啉苯甲酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：499.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 2.94-3.04(m,4H),3.77-3.87(m,4H),5.30(s,1H),6.82-7.02(m,2H),7.23-7.83(m,10H).
實例160：
Figure 107134652-A0305-02-0203-338
實例160步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0204-339
將5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯(1.0g,4.29mmol)、K2CO3(1.2g,8.58mmol)於嗎啉(10mL)的溶液在120℃下攪拌2小時，然後將H2O(150mL)加入混合物並以EA萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)以得到所欲的化合物，呈黃色油(950mg,74%).ESI-MS m/z：300.9[M+H]+。
實例160步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0204-340
將來自步驟a的化合物(900mg,3.00mmol)、Pd(PPh3)4(693mg,0.60mmol)、Zn(CN)2(696mg,6.00mmol)於DMF(5mL)的溶液在120℃下攪拌2小時。然後將H2O(20ml)加入混合物並以EA萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(330mg,44%)。ESI-MS m/z：248.2[M+H]+。
實例160步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0204-341
實例160係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-氰基-3-嗎啉吡啶甲酸甲酯代替2-嗎啉 -4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.02-3.04(m,4H),3.71-3.73(m,4H),5.19-5.21(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.34-7.36(m,2H),7.44-7.55(m,5H),7.65-7.70(m,1H),8.13(s,1H),8.72(s,1H),9.42-9.45(m,1H),10.98(s,1H).
實例161：
Figure 107134652-A0305-02-0205-342
實例161步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0205-343
將5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.0g,5.79mmol)和嗎啉(756mg,8.69mmol)於DMSO(10mL)的溶液加入K2CO3(2.4g,17.4mmol)。將混合物加熱至100℃持續4小時然後冷卻至室溫。加入水(20mL)且混合物以EA萃取(20mLx3)。組合的有機相以水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。然後在無水Na2SO4上乾燥並濃縮以得到所欲的產物，呈黃色固體(850mg)，其係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：224.1[M+H]+。
實例161步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0205-344
實例161係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-嗎啉吡嗪-2-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：483.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.62-3.79(m,8H),5.17(d,J=7.8Hz,1H),7.18-7.80(m,9H),8.42(s,1H),8.63(s,1H),9.13(d,J=8.2Hz,1H),10.83-10.93(m,1H).
實例162：
Figure 107134652-A0305-02-0206-345
實例162步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0206-346
將4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.5g,1.97mmol)於嗎啉(5mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮。殘餘物藉由prep-TLC(PE：EA=2：1)純化以得到所欲的化合物，呈淡黃色固體(0.6g,100%)。ESI-MS m/z：306.2[M+H]+。
實例162步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0206-347
將來自步驟1的化合物(600mg,1.97mmol)、LiOH(189mg,7.88mmol)於THF(5mL)和水(5mL)的溶液在70℃下 攪拌3小時。移除溶劑且粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(0.45g,82%)。ESI-MS m/z：278.1[M+H]+。
實例162步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0207-348
實例162係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用4-嗎啉-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：551.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.50(m,4H),3.70(m,4H),5.18(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.42(m,3H),7.42-7.62(m,5H),7.68(m,1H),8.71(s,1H),9.31(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H).
實例163：
Figure 107134652-A0305-02-0207-349
實例163步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0207-350
將2-胺基吡啶(940mg,10mmol)和乙醛酸乙酯溶液(在甲苯中50%溶液)(2mL,10mmol)的混合物在室溫下攪拌2分鐘。依序加入THF(20mL)和DABCO(1.12g,10mmol)。將反應混合物冷卻至0-5℃並加入TMSCN(1.25 mL,1mmol)。混合物在120℃微波輻射下加熱。反應完成之後(經以TLC偵測，15分鐘)，在真空下蒸發溶劑。殘餘物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物(600mg)，呈黃色油。ESI-MS m/z：206.0[M+H]+。
實例163步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0208-351
將來自步驟a的化合物(600mg,2.92mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.01g,4.39mmol)和Cs2CO3(2.85g,8.76mmol)於DMA(20mL)的溶液在120℃下攪拌4小時。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(500mg)。ESI-MS m/z：276.2[M+H]+。
實例163步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0208-352
實例163係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-嗎啉咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：521.5[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 3.90(t,J=4.6Hz,4H),5.34(s,1H),7.08(td,J=6.8,1.2Hz,1H),7.26-7.33(m,1H),7.34-7.70(m,10H),8.46(dt,J=7.0,1.2Hz,1H).
實例164：
Figure 107134652-A0305-02-0209-353
實例164步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0209-354
將1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.0g,5.41mmol)和Pd/C(200mg)於MeOH(60mL)的溶以在25℃下攪拌1小時。過濾掉Pd/C並濃縮濾液以得到所欲的化合物，呈白色固體(800mg,95%)。
實例164步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0209-355
將來自步驟a的化合物(775mg,5mmol)、1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(1420mg,10mmol)、KI(1660mg,10mmol)和K2CO3(2070mg,15mmol)於DMF(60mL)的溶液在120℃下攪拌3小時。移除溶劑及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈淡黃色固體(450mg,40%)。ESI-MS m/z：226.0[M+H]+。
實例164步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0209-356
實例164係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-甲基-4-嗎啉-1H-吡唑-3-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：485.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.94(m,4H),3.68(m,4H),3.86(d,J=2.2Hz,3H),5.09-5.19(m,1H),7.23-7.41(m,3H),7.38-7.75(m,7H),9.05(m,1H),10.91(s,1H).
實例165：
Figure 107134652-A0305-02-0210-357
實例165步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0210-358
將4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(0.90g,5.0mmol)於嗎啉(5mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物。殘餘物藉由prep-TLC(PE：EA=2：1)純化以得到所欲的化合物，呈淡黃色固體(869mg,74%)。ESI-MS m/z：238.1[M+H]+。
實例165步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0210-359
實例165係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-嗎啉嘧啶-5-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：483.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 3.69(d,J=4.9Hz,4H),3.81(t,J=4.8Hz,4H),5.14(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.42(m,3H),7.42-7.61(m,5H),7.61-7.75(m,1H),8.75(s,2H),9.05(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H).
實例166：
Figure 107134652-A0305-02-0211-360
實例係166使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(其係類似於在實例165步驟a所製備的2-嗎啉嘧啶-5-羧酸乙酯)代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.66(t,J=6.6Hz,2H),1.84(dd,J=8.5,4.3Hz,2H),3.16(dd,J=13.4,2.5Hz,2H),4.29(d,J=13.0Hz,2H),4.37-4.55(m,2H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.40(m,3H),7.43-7.58(m,5H),7.68(ddd,J=8.4,7.2,1.6Hz,1H),8.74(s,2H),9.06(d,J=8.5Hz,1H),10.82-11.07(m,1H).
實例167：
Figure 107134652-A0305-02-0211-361
實例167步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0212-362
將嗎啉(0.79g)於DMF(20mL)的溶液滴加到2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(2g,9.1mmol)於DMF(100mL)中。在室溫下攪拌1小時。將混合物以水稀釋，以EA萃取(x3)，以鹽水(x2)洗滌。使有機層乾燥及濃縮。殘餘物經層析法(矽膠，PE：EA=10：1)得到所欲的化合物，呈淡黃色固體(1.0g,41%)。ESI-MS m/z：272.2[M+H]+。
實例167步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0212-363
將來自步驟a的化合物(0.8g,3.0mmol)、環丙基硼酸(360mg,4.2mmol)、Pd(DtBPF)Cl2(196mg,0.3mmol)和Cs2CO3(1.47g,4.5mmol)於二噁烷(30mL)的溶液在100℃氮氣氛下攪拌3小時。以EA稀釋，以水洗滌(x2)。使有機層乾燥，濃縮及藉由Prep-TLC(PE/EA=3：1)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(420mg,50%)。ESI-MS m/z：278.2[M+H]+。
實例167步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0212-364
將來自步驟b的化合物(400mg,1.44mmol)、LiOH(140mg,5.78mmol)於MeOH(2mL)和水(2mL)的溶液在室 溫下攪拌5小時。移除溶劑且粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(200mg,50%)。ESI-MS m/z：250.2[M+H]+。
實例167步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0213-365
實例167係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-環丙基-4-嗎啉嘧啶-5-羧酸代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：523.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.85-1.10(m,4H),2.06(m,1H),3.37(q,J=3.6Hz,4H),3.64(m,4H),5.13(d,J=8.5Hz,1H),7.22-7.41(m,3H),7.41-7.60(m,5H),7.67(m,1H),8.38(s,1H),9.11(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例168：
Figure 107134652-A0305-02-0213-366
實例168係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-溴-3-嗎啉吡啶甲酸甲酯(在實例160步驟a所製備的)代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：560.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.03(t,J=4.6Hz,4H),3.72(t,J=4.6Hz,4H),5.20(d,J=8.5Hz, 1H),7.25-7.60(m,8H),7.69(m,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),9.27(d,J=8.6Hz,1H),10.99(d,J=12.7Hz,1H).
實例169：
Figure 107134652-A0305-02-0214-367
實例169步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0214-368
將5-溴-3-嗎啉吡啶甲酸甲酯(在實例160步驟a所製備的)(753mg,2.5mmol)、K2CO3(1.73g,12.5mmol)、環丙基硼酸(1.07g,12.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(183mg,0.25mmol)於二噁烷(10mL)的溶液在80℃微波中攪拌1小時。在真空下濃縮並以水稀釋(100mL)。所得溶液以EA萃取(100mLx3)。使有機層乾燥及濃縮以得到1.0g(粗品)所欲的化合物，其係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：263.0[M+H]+。
實例169步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0214-369
實例169係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-環丙基-3-嗎啉吡啶甲酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：522.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.89(dt,J=6.8,3.3Hz,2H),1.07(dt,J=8.6,3.2Hz,2H),2.04(tt,J=8.7,5.0Hz,1H),2.98(t,J=4.6Hz,4H),3.70(t,J=4.5Hz,4H),5.19(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.41(m,4H),7.44-7.58(m,5H),7.69(ddd,J=8.5,7.1,1.8Hz,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),9.13(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H).
實例170和171：
Figure 107134652-A0305-02-0215-370
實例170和171步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0215-371
將2,4,6-三氟苯甲酸(2.00g,10.1mmol)、H2SO4(3mL,6mmol)於EtOH(10mL)的溶液在80℃下攪拌12小時。以水稀釋，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)。使有機層乾燥及濃縮以得到2.34g(粗品)所欲的化合物，呈黃色油，其係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：need[M+H]+。
實例170和171步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0215-372
將2,4,6-三氟苯甲酸乙酯(2.34g,11.5mmol)、嗎啉(999mg,11.5mmol)和K2CO3(2.76g,20.0mmol)於DMF(10mL)的溶液在100℃下攪拌12小時。以水稀釋，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)。使有機層乾燥及濃縮以得到2.31g(粗品)所欲的化合物的混合物，呈黃色油，其係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：272.1[M+H]+。
實例170和171步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0216-373
將來自步驟b的化合物(2.31g,2.94mmol)和NaOH(500mg)於MeOH(5mL)和水(5mL)的溶液攪拌5小時。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(1.79g,86%)。ESI-MS m/z：244.1[M+H]+。
實例170和171步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0216-374
實例170和171係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中分別使用2,6-二氟-4-嗎啉苯甲酸和2,4-二氟-6-嗎啉苯甲酸代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。實例170：ESI-MS m/z：517.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.30(m,4H),3.72(m,4H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=12.9Hz,2H),7.25-7.38(m,3H),7.43-7.58(m,5H),7.68 (ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),9.10(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H).實例171：ESI-MS m/z：517.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.91(t,J=4.6Hz,4H),3.61(q,J=3.9Hz,4H),5.16(d,J=8.7Hz,1H),6.75-7.12(m,2H),7.21-7.42(m,3H),7.42-7.61(m,5H),7.64-7.77(m,1H),9.17(d,J=8.8Hz,1H),10.99(s,1H).
實例172：
Figure 107134652-A0305-02-0217-375
實例172步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0217-376
將2-氯-4-嗎啉嘧啶-5-羧酸乙酯(類似於在實例145所述的方法製備的)(0.54g,2mmol)、1H-吡唑(0.27g,4mmol)和Cs2CO3(1.30g,4mmol)於DMF(20mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。以水稀釋及以EA萃取(x3)。使有機層濃縮以得到黃色固體(0.6g,99%)。ESI-MS m/z：304.1[M+H]+。
實例172步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0217-377
將來自步驟a的化合物(0.6g,1.98mmol)、LiOH(71mg,2.97mmol)於THF(10mL)和水(2mL)的溶液在室溫下攪拌 16小時。移除溶劑且粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(200mg,37%)。ESI-MS m/z：276.2[M+H]+。
實例172步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0218-378
實例172係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用4-嗎啉-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-羧酸代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：549.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.53(m,4H),3.69(m,4H),5.16(d,J=8.3Hz,1H),6.55-6.67(m,1H),7.29(m,1H),7.36(m,2H),7.46-7.55(m,5H),7.63-7.73(m,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.68(d,J=2.7Hz,1H),9.19(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H).
實例173：
Figure 107134652-A0305-02-0218-379
實例173係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用4-嗎啉-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-5-羧酸(其係類似於在實例172步驟b所述的4-嗎啉-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-羧酸所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：550.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.55(m,4H),3.69(d,J=4.7Hz,4H),5.16(d,J=3.8Hz,1H),7.19-7.41(m,3H),7.42-7.62(m,5H),7.67(m,1H),8.30(s,1H),8.61(s,1H),9.19(s,1H),9.49(s,1H),10.91(s,1H).
實例174：
Figure 107134652-A0305-02-0219-380
實例174步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0219-381
將5-溴-2-氯菸鹼酸甲酯(5.0g,20.0mmol)於嗎啉(20mL)的溶液在120℃下攪拌1小時。濃縮及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(5.4g,90%)。ESI-MS m/z：302.9[M+H]+。
實例174步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0219-382
將來自步驟a的化合物(1.3g,4.3mmol)、LiOH(517mg,21.6mmol)於THF/H2O(10mL)(1/1)的溶液在室溫下攪拌過夜。溶液以3N HCl調整pH值至4並以EA萃取。使溶液濃縮及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得 到所欲的產物，呈米白色固體(1.1g,88%)。ESI-MS m/z：287.0[M+H]+。
實例174步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0220-383
將來自步驟b的化合物(1.1g,3.83mmol)、肼羧酸第三丁酯(607mg,4.59mmol)、HATU(1.75g,4.60mmol)、DIPEA(1.48g,11.49mmol)於DMF(20mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。溶液藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的產物，呈米白色固體(1.3g,85%)。ESI-MS m/z：403.2[M+H]+。
實例174步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0220-384
將來自步驟c的化合物(1.3g,3.24mmol)、Zn(CN)2(752mg,6.28mmol)、Pd(PPh3)4(750mg,0.62mmol)於DMF(20mL)的溶液在120℃下攪拌1小時。溶液藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以獲得2-(5-氰基-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯，呈米白色固體(1.0g,89%)。ESI-MS m/z：348.3[M+H]+。
實例174步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0221-385
實例174係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-(5-氰基-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯代替2-(6-氟-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯。ESI-MS m/z：507.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.30-3.40(m,4H),3.65-3.67(m,4H),5.14-5.16(d,J=6.0Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.33-7.36(m,2H),7.44-7.55(m,5H),7.65-7.69(m,1H),8.25(m,1H),8.69-8.70(m,1H),9.22-9.24(d,J=8.0Hz,1H),10.99(s,1H).
實例175：
Figure 107134652-A0305-02-0221-386
實例175步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0221-387
將5-溴-2-氯菸鹼酸甲酯(1.2g,4.8mmol)和環丙基三氟硼酸鉀(2.13g,14.4mmol)溶解於AcOH(30mL)和水(30mL)中。加入TFA(0.36mL,4.8mmol)。混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入Mn(OAc)3．2H2O(11.6g,43.2mmol)且混合物在N2氣氛下加熱至70℃。48小時之後，將混合物冷卻至室溫並加入飽和的Na2CO3溶液，然後過濾掉固體。濾 液以EA萃取(200mL×3)。將組合的有機相在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(PE：EA=100：1至50：1)純化以得到所欲的產物，呈白色固體(269mg)及起始材料(696mg)。ESI-MS m/z：292.0[M+H]+。
實例175步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0222-388
將來自步驟a的化合物(269mg,0.92mmol)溶解於嗎啉(3mL)並加熱至100℃持續1小時。加入水(10mL)且混合物以EA萃取(20mL×3)，使組合的有機相乾燥及濃縮以得到所欲的產物，呈黃色油(400mg)。ESI-MS m/z：343.1[M+H]+。
實例175步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0222-389
將來自步驟b的化合物(400mg,1.17mmol)溶解於THF(3mL)和水(1mL)中。加入LiOH(56mg,2.34mmol)，且混合物加熱至50℃過夜。將混合物冷卻至室溫，並加入6M HCl溶液以調整pH至3，然後濃縮。殘餘物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的產物，呈黃色固體(300mg,78%)。ESI-MS m/z：327.0[M+H]+。
實例175步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0223-390
將來自步驟c的化合物(300mg,0.92mmol)溶解於DMF(5mL)並加入BocNHNH2(242mg,1.83mmol)。加入HATU(697mg,1.83mmol)和DIPEA(0.3mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。加入水(10mL)且混合物以EA萃取(15mL×3)。組合的有機相在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物藉由凝膠層析法(PE/EA=3/1)純化以得到所欲的產物，呈黃色固體(350mg,86%)。ESI-MS m/z：441.0[M+H]+。
實例175步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0223-391
於來自步驟4的化合物(350mg,0.79mmol)和Zn(CN)2(183mg,1.58mmol)於DMF(5mL)的攪拌溶液中加入Pd(PPh3)4(183.28mg,0.158mmol)。混合物在N2氣氛下加熱至120℃持續1小時。然後冷卻至室溫，加入飽和FeSO4溶液，且混合物以EA萃取(50mL×3)。組合的有機相以水和鹽水洗滌，並在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(290mg,95%)。ESI-MS m/z：388.4[M+H]+。
實例175步驟f：
Figure 107134652-A0305-02-0224-392
實例175係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-(5-氰基-6-環丙基-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯代替2-(6-氟-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯。ESI-MS m/z：547.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.95-1.23(m,4H),2.24-2.48(m,1H),3.18-3.43(m,4H),3.64(t,J=4.8Hz,4H),5.15(d,J=8.2Hz,1H),7.22-7.61(m,8H),7.68(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.12(s,1H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例176：
Figure 107134652-A0305-02-0224-393
實例176係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-(5-氰基-6-乙基-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯(其係類似於在實例175步驟e所述的2-(5-氰基-6-環丙基-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯所製備的)代替2-(6-氟-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯。ESI-MS m/z：535.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.23(m,3H),2.84(m,2H),3.36(m,4H),3.65(m,4H),5.12(d,J =8.3Hz,1H),7.20-7.39(m,3H),7.40-7.59(m,5H),7.65(m,1H),8.14(s,1H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例177：
Figure 107134652-A0305-02-0225-394
實例177步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0225-395
將化合物5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.69g,10mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.45g,15mmol)和Cs2CO3(9.77g,30mmol)於DMA(30mL)的溶液在120℃下攪拌過夜。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到700mg所欲的化合物(粗品)。ESI-MS m/z：240.1[M+H]+。
實例177步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0225-396
實例177係使用類似於用於製備實例152的程序製備。其中使用1-甲基-5-嗎啉-1H-吡唑-4-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：485.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 3.19(dd,J=5.7, 3.5Hz,4H),3.83(d,J=6.5Hz,7H),5.29(s,1H),7.26-7.39(m,2H),7.39-7.48(m,3H),7.49-7.59(m,3H),7.64-7.69(m,1H),7.83(s,1H).
實例178：
Figure 107134652-A0305-02-0226-397
實例178步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0226-398
將1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(1.03g,6mmol)、EtBr(3mL)和K2CO3(1.66g,12mmol)於DMF(30mL)的溶液在60℃下攪拌1小時。然後將其倒進水中並以EA萃取(3x)以得到所欲的化合物，呈淡黃色固體(995mg,83%)。ESI-MS m/z：200.2[M+H]+。
實例178步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0226-399
將來自步驟a的化合物(995mg,5mmol)和Pd/C(200mg)於EtOH(50mL)的溶液在25℃下攪拌3小時。過濾掉Pd/C並濃縮濾液以得到所欲的化合物，呈淡棕色固體(845mg,100%)。ESI-MS m/z：170.2[M+H]+。
實例178步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0227-400
將來自步驟b的化合物(845mg,5mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(2.3g,10mmol)、NaI(1.5g,10mmol)和K2CO3(2.8g,20mmol)於DMA(50mL)的溶液在120℃下攪拌3小時。移除溶劑且殘餘物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈棕色油(720mg,60%)。ESI-MS m/z：240.2[M+H]+。
實例178步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0227-401
實例178係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-甲基-4-嗎啉-1H-吡唑-5-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：485.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.84-2.93(m,4H),3.64(m,4H),3.98(s,3H),5.16(d,J=8.3Hz,1H),7.24-7.62(m,9H),7.63-7.75(m,1H),9.26(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H).
實例179：
Figure 107134652-A0305-02-0227-402
實例179步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0228-403
將3-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.03g,5mmol)和NaH(480mg,12mmol)於DMF(30mL)的溶液在0℃下攪拌0.5小時。然後將1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.38g,6mmol)加入混合物並在室溫下攪拌1小時。加入H2O(50mL)並以EA萃取(3x)。使有機層濃縮及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈淡棕色油(530mg,40%)。ESI-MS m/z：276.2[M+H]+。
實例179步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0228-404
實例179係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-嗎啉苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：521.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.32(m,4H),3.74(m,4H),5.17(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.75(m,12H),7.86-8.00(m,1H),9.31(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H).
實例180：
Figure 107134652-A0305-02-0229-405
實例180步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0229-406
將3-胺基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(500mg,2.25mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.38g,6mmol)和Cs2CO3(1.63g,5mmol)於DMA(30mL)的溶液在80℃下攪拌3小時。加入H2O(50mL)並以EA萃取(3x)。使有機層濃縮及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈淡棕色油(500mg,76%)。ESI-MS m/z：293.2[M+H]+。
實例180步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0229-407
實例180係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-嗎啉噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：538.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.30-3.17(m,4H),3.77(d,J=6.8Hz,4H),5.19(d,J=8.2Hz,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.61-7.42(m, 6H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),8.66(d,J=4.6Hz,1H),9.40(d,J=8.1Hz,1H),11.03(s,1H).
實例181：
Figure 107134652-A0305-02-0230-408
實例181步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0230-409
將3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg,2.95mmol)、Cs2CO3(2.9g,8.87mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.37g,5.90mmol)於DMA(10mL)的溶液在120℃下攪拌過夜。然後將H2O(20mL)加入混合物並以EA萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由flash純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(610mg,87%)。ESI-MS m/z：240.0[M+H]+。
實例181步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0230-410
實例181係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-甲基-3-嗎啉-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：485.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.14-3.15(m,4H), 3.65-3.67(m,4H),3.77(s,3H),5.07-5.09(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.35(m,3H),7.45-7.51(m,6H),8.04(s,1H),8.90-8.93(m,1H),10.86-11.07(m,1H).
實例182：
Figure 107134652-A0305-02-0231-411
實例182步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0231-412
將3-胺基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(880mg,3.72mmol)、Cs2CO3(3.64g,11.16mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.73g,7.45mmol)於DMA(10mL)的溶液在80℃下攪拌過夜。然後將H2O(20ml)加入混合物並以EA萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(540mg,48%)。ESI-MS m/z：307.9[M+H]+。
實例182步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0231-413
實例182係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-溴-3-嗎啉噻吩-2-羧酸甲酯代替2-嗎啉 -4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：566.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.06-3.07(m,4H),3.64-3.70(m,4H),5.09-5.11(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.29(m,2H),7.33-7.35(m,2H),7.41-7.49(m,5H),7.51-7.68(m,1H),9.11-9.13(m,1H),10.94-10.99(m,1H).
實例183：
Figure 107134652-A0305-02-0232-414
實例183係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-氰基噻吩-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：427.1[M+H]+。
實例184：
Figure 107134652-A0305-02-0232-415
實例184係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：465.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.98(q,J=4.7,3.1Hz,4H),3.35(q,J=4.7,3.1Hz,4H),5.13(d,J=8.7Hz,1H),6.32-6.78(m,2H),7.22-7.42(m,3H),7.42-7.59(m,5H),7.58-7.77(m,3H),8.85(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H).
實例185：
Figure 107134652-A0305-02-0233-416
實例185係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-氟-5-甲氧基2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：455.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.93(s,3H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),7.22-7.39(m,3H),7.40-7.58(m,5H),7.60-7.72(m,2H),8.32(m,1H),9.26(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H).
實例186：
Figure 107134652-A0305-02-0233-417
實例186係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：478.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 4.45(s,3H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.24-7.40(m,3H),7.41-7.59(m,5H),7.63-7.73(m,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),8.23(d,J=8.4Hz,2H),9.27(d,J=8.5Hz,1H),11.02(s,1H).
實例187：
Figure 107134652-A0305-02-0233-418
實例187係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-甲基苯并[d]噻唑-6-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：467.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.02(s,1H),9.17(s,1H),8.53(d,J=1.7Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.91(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.66(ddd,J=8.4,7.2,1.7Hz,1H),7.59-7.40(m,5H),7.39-7.20(m,3H),5.16(s,1H),2.83(s,3H).
實例188：
Figure 107134652-A0305-02-0234-419
實例188係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用異丁酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：362.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.23(d,J=6.9Hz,6H),3.02(hept,J=6.9Hz,1H),5.04(d,J=8.7Hz,1H),7.19-7.41(m,3H),7.38-7.58(m,5H),7.65(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.71(d,J=8.7Hz,1H),10.93(s,1H).
實例189：
Figure 107134652-A0305-02-0234-420
實例189係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用新戊酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：376.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.29(s,9H),5.03(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.37(m,3H),7.39-7.58(m,5H), 7.65(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.68(d,J=8.6Hz,1H),10.93(s,1H).
實例190：
Figure 107134652-A0305-02-0235-421
實例190係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用丁酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：362.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.64(h,J=7.4Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),5.03(d,J=8.3Hz,1H),7.19-7.58(m,8H),7.65(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.72(d,J=8.5Hz,1H),10.94(s,1H).
實例191：
Figure 107134652-A0305-02-0235-422
實例191係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-甲氧基乙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：364.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.29(s,3H),4.45(s,2H),5.08(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.38(m,3H),7.38-7.59(m,5H),7.63-7.68(m,1H),9.01(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H).
實例192：
Figure 107134652-A0305-02-0236-423
實例192係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4,4,4-三氟丁酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：416.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.58-2.81(m,2H),2.98(dd,J=8.7,6.5Hz,2H),5.05(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.38(m,3H),7.38-7.60(m,5H),7.63-7.68(m,1H),8.85(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H).
實例193：
Figure 107134652-A0305-02-0236-424
實例193係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-氰基丙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：373.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.89(t,J=6.8Hz,2H),3.07(t,J=7.2Hz,2H),5.04(s,1H),7.18-7.37(m,3H),7.38-7.58(m,5H),7.62-7.67(m,1H),8.88(d,J=4.9Hz,1H),10.94(s,1H).
實例194：
Figure 107134652-A0305-02-0236-425
實例194係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-(甲基磺醯基)乙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。 ESI-MS m/z：412.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.13(s,3H),4.89(s,2H),5.09(d,J=8.5Hz,1H),7.20-7.40(m,3H),7.38-7.59(m,5H),7.63-7.68(m,1H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),10.97(s,1H).
實例195：
Figure 107134652-A0305-02-0237-426
實例195係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用1-甲基環丙烷-1-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：374.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.77-0.92(m,2H),1.00-1.10(m,2H),1.39(s,3H),5.00(d,J=7.8Hz,1H),7.18-7.58(m,8H),7.61-7.67(m,1H),8.62(d,J=8.1Hz,1H),10.94(s,1H).
實例196：
Figure 107134652-A0305-02-0237-427
實例196係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用環丁烷羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：374.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.79-2.12(m,2H),2.13-2.39(m,4H),3.58(m,1H),5.05(d,J=8.7Hz,1H),7.19-7.58(m,8H),7.65(m,1H),8.75(d,J=8.7Hz,1H),10.94(s,1H).
實例197：
Figure 107134652-A0305-02-0238-428
實例197係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用環戊烷羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：388.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.52-1.83(m,6H),1.87-2.07(m,2H),3.08-3.25(m,1H),5.03(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.37(m,3H),7.38-7.58(m,5H),7.65(m,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H),10.93(s,1H).
實例198：
Figure 107134652-A0305-02-0238-429
實例198係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用(R)-四氫呋喃-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：390.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.82-2.30(m,4H),3.74-3.86(m,2H),4.94(m,1H),5.06(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.38(m,3H),7.38-7.71(m,6H),8.93(m,1H),10.96(s,1H).
實例199：
Figure 107134652-A0305-02-0238-430
實例199係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-苯基丙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z： 424.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.90-3.09(m,4H),5.02(s,1H),7.14-7.71(m,14H),8.73(s,1H),10.95(s,1H).
實例200：
Figure 107134652-A0305-02-0239-431
實例200係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用5-氰基-6-甲基2-吡啶甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：436.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.73(s,3H),5.20(d,J=7.2Hz,1H),7.21-7.40(m,3H),7.40-7.59(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,7.2,1.8Hz,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),9.52(d,J=8.2Hz,1H),11.01(s,1H).
實例201：
Figure 107134652-A0305-02-0239-432
將實例7的溶液(0.2g,0.48mmol)、K2CO3(0.13g,0.96mmol)、MeI(68mg,0.48mmol)製備於DMF(3mL)。混合物在室溫下攪拌6小時，以EA稀釋及以鹽水洗滌。使有機相乾燥及濃縮。殘餘物藉由prep-HPLC純化以得到所欲的產物，呈白色固體(31.2mg,15.2%)。ESI-MS m/z：428.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.44(s,3H),5.23 (d,J=8.6Hz,1H),7.36-7.62(m,9H),7.77(m,2H),7.83-7.96(m,2H),9.22(d,J=8.7Hz,1H).
實例202：
Figure 107134652-A0305-02-0240-433
實例202係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：530.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.19-7.59(m,9H),7.61-7.76(m,3H),7.94-8.06(m,3H),9.29(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H).
實例203：
Figure 107134652-A0305-02-0240-434
實例203係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3,3,3-三氟丙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：402.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 4.11(q,J=10.7Hz,2H),5.07(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.59(m,8H),7.65(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),9.13(d,J=8.5Hz,1H),10.96(s,1H).
實例204：
Figure 107134652-A0305-02-0241-435
實例204係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用1-氟環丙烷-1-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：370.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.19-1.34(m,2H),1.49-1.63(m,2H),5.10(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.39(m,3H),7.42-7.62(m,6H),7.67(m,1H),9.18(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H).
實例205：
Figure 107134652-A0305-02-0241-436
實例205係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用(S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：388.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.94-1.00(m,5H),1.18(s,3H),1.86-1.90(m,1H),5.03-5.05(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.34(m,3H),7.44-7.55(m,5H),7.64-7.68(m,1H),8.70-8.73(m,1H),10.93(s,1H).
實例206：
Figure 107134652-A0305-02-0241-437
實例206係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3,3-二甲基環丁烷-1-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：402.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.10(s,3H),1.20(s,3H),1.99-2.16(m,4H),3.56(m,1H),5.06(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.38(m,3H),7.41-7.58(m,5H),7.66(m,1H),8.75(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H).
實例207：
Figure 107134652-A0305-02-0242-438
實例207係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用(S)-四氫呋喃-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：390.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.93-2.01(m,2H),2.15-2.22(m,2H),3.79-3.83(m,2H),4.93-5.08(m,2H),7.25-7.35(m,3H),7.44-7.53(m,5H),7.64-7.68(m,1H),8.93-8.96(m,1H),11.00(s,1H).
實例208：
Figure 107134652-A0305-02-0242-439
實例208係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2,2-二甲基-3-苯基丙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：452.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.22-1.30(m,6H),2.91(s,2H),5.05(d,J=8.7Hz,1H), 6.95-7.02(m,2H),7.15-7.38(m,6H),7.42-7.60(m,5H),7.67(m,1H),8.73(d,J=8.8Hz,1H),10.96(s,1H).
實例209：
Figure 107134652-A0305-02-0243-440
實例209步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0243-441
將來自實例91步驟b的3-胺基-1-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(0.37g,1mmol)、TCDI(196mg,1.1mmol)於DMF(10mL)的溶液攪拌0.5小時。加入4-氟苯并醯肼(169mg,1.1mmol)然後攪拌3小時。加入EDCI(764mg,4mmol)然後在60℃下攪拌1小時。然後藉由flash純化以獲得產物，呈白色固體(0.3g,56%)。ESI-MS m/z：534.3[M+H]+。
實例209步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0243-442
將來自步驟a的化合物(0.3g,0.56mmol)、K2CO3(0.15g,1.12mmol)、MeI(95mg,0.68mmol)製備於DMF(5mL)。混合物在室溫下攪拌6小時。以EA稀釋及以鹽水洗 滌。使有機相乾燥及濃縮以獲得產物，呈黃色固體(0.3g,98%)。ESI-MS m/z：548.5[M+H]+。
實例209步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0244-443
將來自步驟b的化合物(200mg,0.37mmol)和AlCl3(490mg,3.7mmol)於苯甲醚(5mL)的混合物在N2下加熱至70℃持續3小時。移除溶劑。殘餘物藉由prep-HPLC純化以得到產物，呈淡黃色固體(79.6mg,50.4%)。ESI-MS m/z：428.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.55(s,3H),5.49(s,1H),7.25-7.45(m,5H),7.46-7.64(m,5H),7.65-7.77(m,1H),7.93(m,2H),11.06(s,1H).
實例210：
Figure 107134652-A0305-02-0244-444
實例210係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：494.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.15(t,J=4.9Hz,4H),3.75(dd,J=6.0,3.6Hz,4H),5.10-5.19(m,1H),7.08-7.73(m,14H),7.82(s,1H),8.99-9.09(m,1H),10.99(s,1H).
實例211：
Figure 107134652-A0305-02-0245-445
實例211係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-(1H-吡唑-1-基)菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：482.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.18(d,J=6.6Hz,1H),6.64(dd,J=2.7,1.7Hz,1H),7.22-7.59(m,8H),7.67(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.90(dd,J=1.6,0.7Hz,1H),8.09(dd,J=8.6,0.9Hz,1H),8.36(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.68(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),8.86(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),9.28(d,J=7.2Hz,1H),11.01(s,1H).
實例212：
Figure 107134652-A0305-02-0245-446
實例212係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：462.1[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.21(d,J=8.4Hz,1H),7.13-7.20(m,1H),7.24-7.61(m,8H),7.63-7.90(m,5H),7.98-8.11(m,1H),8.37(s,1H),9.23(d,J=8.3Hz,1H),11.02(s,1H).
實例213：
Figure 107134652-A0305-02-0246-447
實例213係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：378.1[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.49(s,6H),2.44(s,1H),5.07(d,J=8.6Hz,1H),5.67(s,1H),7.22-7.43(m,3H),7.41-7.61(m,5H),7.67(m,1H),8.82(d,J=8.7Hz,1H),10.92-10.99(s,1H).
實例214：
Figure 107134652-A0305-02-0246-448
實例214係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3,3-二氟環丁烷-1-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：410.1[M+H]+。H-NMR-PH-ETA-A1-426-0：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.75-3.17(m,4H),3.55(dddd,J=11.1,9.3,5.3,3.8Hz,1H),5.06(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.38(m,3H),7.38-7.59(m,5H),7.65(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.89(d,J=8.6Hz,1H),10.95(s,1H).
實例215：
Figure 107134652-A0305-02-0246-449
實例215係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用四氫呋喃-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：390.1[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.03-2.31(m,2H),3.60(m,1H),3.70-3.91(m,3H),3.97(m,1H),5.07(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.40(m,3H),7.41-7.61(m,5H),7.67(m,1H),8.51(s,0.2H),8.83(d,J=8.6Hz,1H),10.97(d,J=8.6Hz,1H).
實例216：
Figure 107134652-A0305-02-0247-450
實例216係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：481.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.19(d,J=7.5Hz,1H),7.22-7.59(m,8H),7.67(ddd,J=8.5,7.0,1.7Hz,1H),7.78-7.94(m,2H),8.03(t,J=8.0Hz,1H),8.36(s,1H),9.11(d,J=2.5Hz,1H),9.32(d,J=8.2Hz,1H),11.02(s,1H).
實例217：
Figure 107134652-A0305-02-0247-451
實例217係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：477.3[M+H]+。1H NMR(300MHz, DMSO-d 6)δ 2.30(s,3H),5.19(d,J=8.1Hz,1H),7.22-7.74(m,10H),7.80(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.91(t,J=1.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.97(s,1H),9.23(d,J=8.2Hz,1H),11.01(s,1H).
實例218：
Figure 107134652-A0305-02-0248-452
實例218係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：477.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.67(s,3H),5.20(d,J=7.9Hz,1H),7.24-7.43(m,3H),7.44-7.64(m,5H),7.64-7.78(m,1H),7.95(d,J=16.1Hz,3H),8.31(s,1H),9.19(d,J=8.3Hz,1H),9.41(s,1H),11.01(s,1H).
實例219：
Figure 107134652-A0305-02-0248-453
實例219係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：506.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.18(s,3H),3.94(s,3H),5.19(d,J=7.9Hz,1H),7.19-7.81(m,13H),7.89(d,J=1.4Hz,1H),9.19(d,J=8.1Hz,1H),11.03(s,1H).
實例220：
Figure 107134652-A0305-02-0249-454
實例220係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：496.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.62(dtd,J=13.3,9.0,4.1Hz,2H),1.91-2.09(m,2H),3.51(ddd,J=11.7,9.5,2.8Hz,2H),3.88(dt,J=11.4,4.6Hz,2H),4.70(td,J=8.9,4.5Hz,1H),5.16(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.24-7.43(m,3H),7.42-7.62(m,5H),7.63-7.84(m,3H),9.02(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例221：
Figure 107134652-A0305-02-0249-455
實例221係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用吡咯啶-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：489.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.98(dt,J=12.8,7.0Hz,1H),2.12(ddd,J=12.9,8.7,6.4Hz,1H),2.99(q,J=8.2,6.8Hz,3H),3.27(dd,J=11.1,7.8Hz,1H),3.43(q,J=7.7Hz,1H),5.04-5.10(m,1H),7.24-7.39(m, 3H),7.43-7.59(m,5H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.34(s,2H),8.80(d,J=8.4Hz,1H).
實例222：
Figure 107134652-A0305-02-0250-456
實例222係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：443.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.63(q,J=5.1Hz,2H),1.75(dd,J=7.2,3.9Hz,2H),2.03(ddd,J=12.6,8.3,2.2Hz,2H),2.18-2.29(m,2H),2.86(dt,J=34.9,5.5Hz,4H),3.59(d,J=8.6Hz,1H),5.05(d,J=7.8Hz,1H),7.22-7.40(m,3H),7.42-7.59(m,5H),7.66(ddd,J=8.5,7.1,1.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.77(d,J=8.7Hz,1H).
實例223：
Figure 107134652-A0305-02-0250-457
實例223係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-甲基吡咯啶-3-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：403.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.40(s,3H),1.80(m,1H),2.24(m,1H),2.88(d,J=11.2Hz,1H),2.94-3.16(m,3H),3.23(d,J=11.2Hz,1H),5.07(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.40(m,3H),7.41-7.61(m,5H), 7.61-7.73(m,1H),8.41(s,1H),8.78(d,J=8.7Hz,1H),11.10(s,1H).
實例224：
Figure 107134652-A0305-02-0251-458
實例224係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：494.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.18(s,3H),2.38(d,J=5.4Hz,4H),2.89(t,J=4.6Hz,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.06-7.22(m,2H),7.23-7.41(m,3H),7.41-7.59(m,6H),7.59-7.75(m,2H),9.03(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H).
實例225：
Figure 107134652-A0305-02-0251-459
實例225係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：464.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.17(s,1H),7.20-7.39(m,3H),7.39-7.61(m,5H),7.60-7.72(m,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),8.34-8.53(m,2H),8.93(d,J=2.3Hz,1H),9.30(s,1H),9.46(s,1H),11.03(s,1H).
實例226：
Figure 107134652-A0305-02-0252-460
實例226係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-(吡啶-4-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：473.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 4.94(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.37(m,5H),7.38-7.58(m,6H),7.66(tdd,J=6.8,3.6,1.7Hz,3H),7.84(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),8.46-8.56(m,2H),8.98(d,J=8.6Hz,1H),10.93(s,1H).
實例227：
Figure 107134652-A0305-02-0252-461
實例227係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用哌啶-4-基-L-脯胺酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：472.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.42(m,2H),1.82(m,6H),2.09(m,1H),2.62-2.79(m,2H),2.85(s,1H),3.00(m,4H),4.06-4.16(m,1H),5.07(d,J=8.5Hz,1H),7.22-7.40(m,3H),7.51(q,J=7.9,6.9Hz,5H),7.61-7.74(m,1H),8.37-8.44(s,1H),8.82(d,J=8.7Hz,1H),10.92(s,1H).
實例228：
Figure 107134652-A0305-02-0253-462
將實例227(188mg,0.4mmol)、HCHO(0.5mL)、NaBH(OAc)3(212mg,1.0mmol)於THF(20mL)的溶液在50℃下攪拌1小時。以EA萃取(3x)，乾燥(Na2SO4)，過濾及藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(10mg,26%)。ESI-MS m/z：486.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22-1.46(m,2H),1.63-1.96(m,8H),2.10(s,3H),2.22(m,1H),2.68(m,3H),2.85(m,1H),4.08(m,1H),5.07(m,1H),7.22-7.39(m,3H),7.40-7.73(m,6H),8.78(m,1H),10.94(s,1H).
實例229：
Figure 107134652-A0305-02-0253-463
實例229係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：470.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.27(s,3H),3.61-3.72(m,2H),4.18(dd,J=5.6,3.8Hz,2H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),7.08(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.16-7.39(m,4H),7.41-7.57(m,6H),7.67 (ddd,J=8.4,5.0,1.8Hz,2H),9.00(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H).
實例230：
Figure 107134652-A0305-02-0254-464
實例230步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0254-465
將來自實例91步驟b的3-胺基-1-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(1.0g,2.70mmol)、苯甲醛(314mg,2.96mmol)、4A分子篩s(10g)和MgSO4(10g)於50mL DCM的溶液在N2和室溫下攪拌過夜。然後過濾掉固體且濃縮濾液以獲得粗產物，其係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：460.3[M+H]+。
實例230步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0254-466
將來自步驟a的化合物(1.0g,2.18mmol)於THF(20mL)的溶液在-70℃和N2下加入NaHMDS(2.4mL)於THF(5mL)。攪拌5分鐘之後，加入MeI(340mg,2.40mmol)。混合物在-70℃下攪拌2小時，然後回溫至室溫並攪拌過夜。經以鹽水淬滅並移除溶劑。將殘餘物溶解於2N HCl(10 mL)和MeOH(5mL)。將混合物攪拌30分鐘，經以2N NaOH鹼化並以EtOAc萃取。藉由矽膠管柱純化以獲得產物，呈tin固體(160mg)。ESI-MS m/z：386.1[M+H]+.
實例230步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0255-467
將來自步驟b的化合物(150mg,0.39mmol)和Et3N(79mg,0.78mmol)於DCM(5mL)的溶液在0℃下加入硫光氣(49mg,0.43mmol)。在0℃下攪拌2小時之後，加入4-氟苯并醯肼(200mg,1.3mmol)。在濃縮之前另外再攪拌1小時。殘餘物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以獲得產物，呈黃色固體(70mg)。ESI-MS m/z：582.4[M+H]+。
實例230步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0255-468
將來自步驟c的化合物(70mg,0.12mmol)和EDCI(44mg,0.24mmol)於DMF(2mL)的混合物加熱至60℃持續1小時。然後藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以獲得產物，呈黃色固體(48mg)。ESI-MS m/z：548.4[M+H]+。
實例230步驟g：
Figure 107134652-A0305-02-0255-469
將來自步驟d的化合物(48mg,0.087mmol)和AlCl3(200mg,1.5mmol)於苯甲醚(5mL)的混合物在N2下加熱至70℃持續5小時。移除溶劑。殘餘物藉由prep-TLC純化以獲得產物，呈黃色固體(6mg)。ESI-MS m/z：428.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.25(s,3H),7.05-7.31(m,3H),7.34-7.62(m,8H),7.75-7.90(m,2H),8.23(s,1H),11.02(s,1H).
實例231：
Figure 107134652-A0305-02-0256-470
實例231係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 5.15(s,1H),7.16(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.34-7.36(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.51-7.55(m,3H),7.60-7.65(m,1H),7.67-7.69(m,3H),7.86-7.89(m,2H),7.93-7.95(m,1H),8.39(s,1H),11.03-11.04(s,1H).
實例232：
Figure 107134652-A0305-02-0256-471
實例232係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用6-(1H-咪唑-1-基)菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：463.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6) δ 1.23(s,1H),5.19(d,J=8.3Hz,1H),7.14-7.74(m,11H),7.97-8.07(m,2H),8.36(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.89(d,J=2.2Hz,1H),9.28(d,J=8.5Hz,1H),11.02(s,1H).
實例233：
Figure 107134652-A0305-02-0257-472
實例233係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：463.0[M+H]+。1H NMR-PH-ETA-A1-433-0：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.18(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.60(m,8H),7.68(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.86-8.04(m,4H),9.23(s,3H),11.01(s,1H).
實例234：
Figure 107134652-A0305-02-0257-473
實例234係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：483.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.18(s,6H),2.63(t,J=5.9Hz,2H),4.13(t,J=5.9Hz,2H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),7.07(td,J=7.5,1.0 Hz,1H),7.16-7.59(m,10H),7.61-7.73(m,2H),8.96(d,J=8.7Hz,1H),10.97(s,1H).
實例235：
Figure 107134652-A0305-02-0258-474
實例235係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-((吡啶-2-基甲基)胺基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：496.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 4.60(d,J=5.4Hz,2H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),6.68-6.83(m,2H),7.22-7.81(m,14H),8.02(t,J=5.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.51-8.60(m,1H),9.15(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H).
實例236：
Figure 107134652-A0305-02-0258-475
實例236步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0258-476
將4-羥基苯甲酸甲酯(1.52g,10mmol)、2-甲氧基乙醇(1.52g,20mmol)、DIAD(5mL)和PPh3(5mL)於THF(50 mL)的溶液在室溫下攪拌過夜。其係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：211.2[M+H]+。
實例236步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0259-477
將NaOH(50mL,3.0M)加入步驟a中的反應混合物，然後在室溫下攪拌4小時。濃縮及以EA萃取(x3)並以鹽水(x2)洗滌。組合水層並以HCl調整pH為1-2，然後以EA萃取(x3)並鹽水(x2)洗滌。組合濃縮有機層以得到所欲的化合物，呈白色固體(900mg,46%)。ESI-MS m/z：196.8[M+H]+。
實例236：
Figure 107134652-A0305-02-0259-478
實例236係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：470.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.31(s,3H),3.58-3.73(m,2H),4.08-4.24(m,2H),5.14(d,1H),7.05-7.18(d,2H),7.18-7.38(m,3H),7.40-7.57(m,5H),7.56-7.87(m,3H),9.03(d,1H),10.99(s,1H).
實例237：
Figure 107134652-A0305-02-0260-479
實例237係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：495.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.16(s,6H),2.36(t,J=4.7Hz,4H),3.15(dd,J=5.6,3.7Hz,4H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),6.99(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.22-7.60(m,8H),7.67(ddd,J=8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.91(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.32(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),9.12(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H).
實例238：
Figure 107134652-A0305-02-0260-480
實例238係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用(R)-2-(甲基胺基)-2-苯基乙酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：439.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.24(s,3H),4.84(s,1H),5.03(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.58(m,13H),7.65(ddd,J=8.4,6.9,1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.82(dd,J=8.7,2.4Hz,1H).
實例239：
Figure 107134652-A0305-02-0261-481
實例239係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：496.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.62(ddt,J=11.6,7.9,4.7Hz,2H),1.88(dd,J=12.4,6.4Hz,2H),3.38-3.51(m,2H),3.81(dt,J=10.2,4.6Hz,2H),4.71(tt,J=7.4,3.7Hz,1H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.22-7.59(m,10H),7.60-7.74(m,2H),9.05(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H).
實例240：
Figure 107134652-A0305-02-0261-482
實例240係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-(1,1-二氧硫基嗎啉)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：529.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.31(s,4H),3.38(d,J=4.9Hz,4H),5.17(d,J=8.7Hz,1H),7.19-7.39(m,5H),7.42-7.58(m,6H),7.64-7.81(m,2H),9.27(d,J=8.7Hz,1H),11.00(s,1H).
實例241：
Figure 107134652-A0305-02-0262-483
實例241係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-(哌啶-1-基)菸鹼酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：480.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.54(d,J=7.4Hz,6H),3.10(d,J=5.5Hz,4H),5.15(d,J=8.7Hz,1H),6.94(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.21-7.39(m,3H),7.40-7.59(m,5H),7.67(ddd,J=8.3,7.0,1.8Hz,1H),7.88(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.29(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),9.11(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H).
實例242：
Figure 107134652-A0305-02-0262-484
實例242係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-嗎啉菸鹼酸乙酯(其係類似於在實例132步驟b的3-嗎啉吡啶甲酸乙酯所製備的)代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：482.1980[M+H]+。
實例243：
Figure 107134652-A0305-02-0262-485
實例243係使用類似於用於製備實例161的程序製備，其中分別使用順-2,6-二甲基嗎啉和2-氯-4-氟苯甲酸乙酯代替嗎啉和5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：543.3[M+H]+。
實例244：
Figure 107134652-A0305-02-0263-486
實例244係使用類似於用於製備實例161的程序製備，其中分別使用(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷和2-氯-4-氟苯甲酸乙酯代替嗎啉和5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：541.3[M+H]+。
實例245：
Figure 107134652-A0305-02-0263-487
實例245步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0263-488
將2-氟菸鹼酸甲酯(1g,6.5mmol)、(R)-3-甲基嗎啉(722mg,7.2mmol)和K2CO3(1.79g,13.0mmol)於DMSO(5mL)的溶液在100℃下攪拌1小時。以水稀釋，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)，組合有機層，乾燥，濃縮以得到 1.2g(粗品)所欲的化合物，呈無色油，其係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：237.1[M+H]+。
實例245步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0264-489
將來自步驟a的化合物(1.2g,5.0mol)和NH2NH2.H2O(5mL)於EtOH(10mL)的溶液回流2小時。濃縮及藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(1g,83%)。ESI-MS m/z：237.1[M+H]+。
實例245步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0264-490
實例245係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用(R)-2-(3-甲基嗎啉)菸鹼醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：496.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.00(m,3H),3.03-3.04(m,1H),3.24-3.25(m,1H),3.38-3.79(m,5H),5.15(m,1H),7.03(m,1H),7.32(m,3H),7.41-7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.95(m,1H),8.33-8.41(m,1H),9.15(m,1H),10.98(s,1H).
實例246：
Figure 107134652-A0305-02-0265-491
實例246係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用3,3-二氟哌啶代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：516.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.83(d,J=7.3Hz,2H),1.93-2.14(m,2H),3.18(d,J=6.1Hz,2H),3.43-3.58(m,2H),5.16(d,J=7.7Hz,1H),7.08(m,1H),7.22-7.61(m,8H),7.62-7.74(m,1H),7.98(m,1H),8.36(m,1H),9.13(d,J=8.0Hz,1H),11.00(s,1H).
實例247：
Figure 107134652-A0305-02-0265-492
實例247係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用(S)-3-甲氧基吡咯啶代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：496.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.84-2.01(m,2H),3.10-3.50(m,7H),3.96(m,1H),5.14(m,1H),6.76(m,1H),7.21-7.39(m,3H),7.39-7.60(m,5H),7.60-7.77(m,2H),8.26(m,1H),9.01(m,1H),10.95(s,1H).
實例248：
Figure 107134652-A0305-02-0266-493
實例248係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：494.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.78(s,2H),2.68(m,1H),3.27-3.40(m,1H),3.70-3.83(m,2H),4.53(s,1H),4.70-4.80(m,1H),5.13(m,1H),6.84(m,1H),7.21-7.39(m,3H),7.49(m,5H),7.66(m,1H),7.78(m,1H),8.27(m,1H),9.03(d,J=8.5Hz,1H),10.96(s,1H).
實例249：
Figure 107134652-A0305-02-0266-494
實例249係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用1,4-氧氮雜環庚烷代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：496.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.83(m,2H),3.45(m,4H),3.53-3.64(m,2H),3.69(m,2H),5.13(d,J=8.6Hz,1H),6.83(m,1H),7.21-7.39(m,3H),7.40-7.59(m,5H),7.66(m,1H),7.77(m,1H),8.27(m,1H),9.02(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H).
實例250：
Figure 107134652-A0305-02-0267-495
實例250係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z=576.2[M+H]+。
實例251：
Figure 107134652-A0305-02-0267-496
實例251係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z=576.2[M+H]+。
實例252：
Figure 107134652-A0305-02-0267-497
實例252係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中使用2-氯-6-甲基菸鹼酸甲酯5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z=496.2[M+H]+。
實例253：
Figure 107134652-A0305-02-0268-498
實例253係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中使用3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：550.2[M+H]+。
實例254：
Figure 107134652-A0305-02-0268-499
實例254係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用4-甲氧基哌啶代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：510.5[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.53(m,2H),1.85(s,1H),2.85-2.99(m,2H),3.23(s,6H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),6.96(m,1H),7.21-7.59(m,8H),7.67(m,1H),7.90(m,1H),8.30(m,1H),9.12(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H).
實例255：
Figure 107134652-A0305-02-0268-500
實例255係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用哌啶-4-醇代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z： 496.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.47(m,2H),1.68-1.81(m,2H),2.83-2.97(m,2H),3.57-3.70(m,1H),4.66(s,1H),5.15(d,J=8.6Hz,1H),6.94(m,1H),7.21-7.40(m,3H),7.39-7.59(m,5H),7.67(m,1H),7.88(m,1H),8.30(m,1H),9.10(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H).
實例256：
Figure 107134652-A0305-02-0269-501
實例256係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用4-氟哌啶代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：498.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.72-1.88(m,4H),1.94(d,J=19.8Hz,4H),3.11(m,4H),4.75(m,1H),5.15(d,J=8.6Hz,2H),7.01(m,2H),7.32(m,6H),7.39-7.62(m,10H),7.67(m,2H),7.94(m,2H),8.33(m,2H),9.15(d,J=8.6Hz,2H),10.97(s,2H).
實例257：
Figure 107134652-A0305-02-0269-502
實例257係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用(R)-3-甲氧基吡咯啶代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：496.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6) δ 1.94(m,2H),3.09-3.50(m,7H),3.96(m,1H),5.14(m,1H),6.76(m,1H),7.21-7.39(m,3H),7.39-7.60(m,5H),7.60-7.77(m,2H),8.26(m,1H),9.01(m,1H),10.97(s,1H).
實例258：
Figure 107134652-A0305-02-0270-503
實例258係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用3-甲氧基氮雜環丁烷代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：482.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.19(s,3H),3.73(m,2H),4.02-4.26(m,3H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),6.84(m,1H),7.21-7.40(m,3H),7.39-7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.79(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.28(m,1H),9.09(d,J=8.5Hz,1H),10.97(s,1H).
實例259：
Figure 107134652-A0305-02-0270-504
實例259係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用3,3-二氟氮雜環丁烷代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：488.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.41(m,4H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.05(m,1H),7.21- 7.78(m,9H),7.97(m,1H),8.37(m,1H),9.20(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H).
實例260：
Figure 107134652-A0305-02-0271-505
實例260係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用哌啶-4-甲腈代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：505.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.77-2.03(m,4H),3.03(m,3H),3.31(d,J=6.8Hz,2H),5.16(s,1H),7.04(m,1H),7.22-7.40(m,3H),7.40-7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.97(m,1H),8.34(m,1H),9.21(s,1H),9.80(s,1H).
實例261：
Figure 107134652-A0305-02-0271-506
實例261係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用(S)-3-甲基嗎啉代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：496.5 M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.02(m,3H),2.99-3.09(m,1H),3.29(m,1H),3.47(m,1H),3.52-3.82(m,4H),5.18(m,1H),7.05(m,1H),7.29(m,1H),7.36 (m,2H),7.43-7.59(m,5H),7.64-7.71(m,1H),7.97(m,1H),8.38(m,1H),9.13-9.34(m,1H),11.01(s,1H).
實例262：
Figure 107134652-A0305-02-0272-507
實例262係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用(R)-2-甲基嗎啉代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：496.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.06(d,J=6.1Hz,3H),2.53-2.62(m,1H),2.84(m,1H),3.41(m,2H),3.55-3.70(m,2H),3.76(s,1H),5.12-5.18(m,1H),7.02(m,1H),7.22-7.41(m,3H),7.42-7.57(m,5H),7.67(m,1H),7.95(m,1H),8.25-8.36(m,1H),9.09-9.20(m,1H).
實例263：
Figure 107134652-A0305-02-0272-508
實例263係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用(S)-2-甲基嗎啉代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：496.2[+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.08(d,J=6.2Hz,3H),2.57(d,J=10.1Hz,1H),2.86(m,1H),3.39(m,2H),3.58-3.93(m,3H),5.18(d,J=8.2Hz,1H),7.03 (m,1H),7.29(m,1H),7.36(m,2H),7.50(m,5H),7.68(m,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),8.27-8.51(m,1H),9.18(m,1H),10.83-11.23(m,1H).
實例264：
Figure 107134652-A0305-02-0273-509
實例264係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：494.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.79(s,2H),2.71(m,1H),3.37(m,1H),3.70-3.90(m,2H),4.54(s,1H),4.76(m,1H),5.15(m,1H),6.85(m,1H),7.24-7.41(m,3H),7.44-7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.80(m,1H),8.29(m,1H),9.03(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例265：
Figure 107134652-A0305-02-0273-510
實例265係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：508.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.72-1.79(m,2H),1.81-1.84(m,2H),3.48-3.50 (m,2H),3.73-3.78(m,2H),3.96-4.03(m,2H),5.14-5.16(d,J=8.0,1H),6.94-6.98(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.33-7.35(m,2H),7.44-7.53(m,5H),7.54-7.55(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.89-7.92(m,1H),8.29-8.30-9.42(m,1H),9.14-9.16(d,J=8.0,1H),10.97(s,1H).
實例266：
Figure 107134652-A0305-02-0274-511
實例266係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：508.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.63-1.80(m,2H),1.89(dd,J=7.4,4.6Hz,2H),3.01(dt,J=12.5,2.2Hz,2H),3.28(dd,J=11.4,3.3Hz,2H),4.28(dd,J=4.4,2.3Hz,2H),5.15(d,J=8.6Hz,1H),6.97(dd,J=7.6,4.7Hz,1H),7.32(ddd,J=18.4,7.4,1.3Hz,3H),7.41-7.60(m,5H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),7.85(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.32(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),9.12(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H).
實例267：
Figure 107134652-A0305-02-0274-512
實例267係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：508.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.90(dq,J=7.5,4.1Hz,2H),3.16(ddd,J=10.8,5.9,3.1Hz,2H),3.37-3.60(m,4H),3.80(dd,J=8.7,6.2Hz,2H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),6.84(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.33(dd,J=18.6,7.8Hz,3H),7.42-7.63(m,5H),7.63-7.84(m,2H),8.30(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),9.07(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H).
實例268：
Figure 107134652-A0305-02-0275-513
實例268係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用4-甲氧基哌啶和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：578.2[M+H]+。
實例269：
Figure 107134652-A0305-02-0275-514
實例269係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用4-氟哌啶和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸 乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：566.2[M+H]+。
實例270：
Figure 107134652-A0305-02-0276-515
實例270係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：519.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.68(q,J=4.6Hz,2H),4.30(t,J=5.4Hz,2H),4.59(d,J=2.6Hz,2H),5.13(s,1H),7.12-7.74(m,10H),7.96(s,1H),8.08(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),8.41(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),9.17(s,1H).
實例271：
Figure 107134652-A0305-02-0276-516
實例271係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用3-甲氧基氮雜環丁烷和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z=550.1830[M+H]+。
實例272：
Figure 107134652-A0305-02-0277-517
實例272步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0277-518
在烘箱-乾燥小瓶，將2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸酯(0.5g,2.12mmol)溶解於嗎啉(4ml,46.4mmol)並密封。將反應加熱至60℃並攪拌過夜。濃縮反應混合物，去除多餘的嗎啉。將粗產物加入矽膠管柱並以0%至100%的乙酸乙酯/已烷洗提以得到2-甲基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸甲酯(0.126g,25%產率)，呈白色固體。ESI MS m/z=243.1[M+H]+。
實例272步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0277-519
實例272係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-甲基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=502.2[M+H]+.
實例273：
Figure 107134652-A0305-02-0277-520
實例273係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI MS m/z=463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 5.18-5.20(d,J=8.0,1H),7.27-7.29(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.37-7.45(m,2H),7.47-7.51(m,3H),7.53-7.56(m,1H),7.66-7.70(m,2H),7.71-7.99(m,2H),8.00-8.09(m,1H),9.22-9.24(m,1H),9.42(s,1H),11.00(s,1H).
實例274：
Figure 107134652-A0305-02-0278-521
實例274係使用類似於用於製備實例245的程序製備，其中使用氮雜環丁烷-3-甲腈代替(R)-3-甲基嗎啉。ESI-MS m/z：477.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 3.69(tt,J=8.9,6.0Hz,1H),4.22(ddd,J=8.4,6.2,1.5Hz,2H),4.35(td,J=8.8,2.4Hz,2H),5.30(s,1H),6.95(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.23-7.72(m,10H),7.98(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),8.32(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),8.52(s,2H).
實例275：
Figure 107134652-A0305-02-0278-522
實例275係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷和2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：576.3[M+H]+。
實例276：
Figure 107134652-A0305-02-0279-523
實例276係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷和2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：576.3[M+H]+。
實例277：
Figure 107134652-A0305-02-0279-524
實例277係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用(R)-2-甲基嗎啉和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：564.3[M+H]+。
實例278：
Figure 107134652-A0305-02-0280-525
實例278係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用(S)-2-甲基嗎啉和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：564.3[M+H]+。
實例279：
Figure 107134652-A0305-02-0280-526
實例279使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷和2-氯-6-甲基菸鹼酸甲酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：522.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.62-1.81(m,2H),1.90(dd,J=7.2,4.8Hz,2H),2.41(s,3H),3.00(dt,J=12.6,2.0Hz,2H),3.28(s,2H),4.18-4.38(m,2H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),7.29(td,J=7.4,1.2Hz,1H),7.36(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.44-7.58(m,5H),7.68(ddd,J=8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),9.10(d,J=8.7Hz,1H),10.99(s,1H).
實例280：
Figure 107134652-A0305-02-0281-527
實例280係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷和2-氯-6-甲基菸鹼酸甲酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：522.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.77(m,4H),2.39(s,3H),3.44-3.53(d,2H),3.70-3.81(m,2H),3.94-4.08(d,2H),5.15(d,1H),6.83(d,1H),7.32(d,3H),7.41-7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.79(d,1H),9.10(d,1H),10.98(s,1H).
實例281：
Figure 107134652-A0305-02-0281-528
實例281係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氰基苯甲酸(其係類似於在實例131的4-氰基-2-嗎啉苯甲酸所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：532.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.60-1.82(m,2H),1.95-2.11(m,2H),2.80-2.99(m,4H),4.19-4.35(m,2H),5.18(d,J=8.6Hz,1H),7.26-7.74(m,12H),9.27(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),11.00(s,1H).
實例282：
Figure 107134652-A0305-02-0282-529
實例282步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0282-530
將3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯(1g,4.0mmol)、吡啶-4-基硼酸(583mg,4.7mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(1.8g,2.2mol)和Na2CO3(848mg,8.0mol)於DMF(5mL)的溶液在130℃下攪拌1小時。藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到5-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-羧酸乙酯，呈白色固體(513mg,43%)。ESI-MS m/z：297.0[M+H]+。
實例282步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0282-531
實例282係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-(三氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-2-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：542.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.07(d,J=7.8Hz,1H),7.21-7.36(m,3H),7.37-7.58(m,6H),7.65(m,1H), 8.31-8.38(m,1H),8.55-8.63(m,2H),9.21(m,1H),9.42(d,J=8.4Hz,1H),10.93(s,1H).
實例283：
Figure 107134652-A0305-02-0283-532
實例283係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：462.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 4.89(d,J=8.6Hz,1H),6.13-6.19(m,1H),7.24-7.78(m,13H),7.81-7.91(m,1H),7.95-8.05(m,1H),8.91(d,J=8.6Hz,1H),10.94(s,1H).
實例284：
Figure 107134652-A0305-02-0283-533
實例284係使用類似於用於製備實例159的程序製備，其中使用2-(順-2,6-二甲基嗎啉)-4-氟苯甲酸乙酯代替4-氟-2-嗎啉苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：527.2[M+H]+。
實例285：
Figure 107134652-A0305-02-0283-534
實例285係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用(R)-4-氰基-2-(3-甲基嗎啉)苯甲酸(其係類似於在實例131的4-氰基-2-嗎啉苯甲酸所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：520.6[M+H]+。
實例286：
Figure 107134652-A0305-02-0284-535
實例286係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用(R)-3-甲基嗎啉和2-氯-6-甲基菸鹼酸甲酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：510.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.99-1.01(m,3H),2.50-2.51(m,3H),3.03-3.07(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.33-3.46(m,1H),3.50-3.53(m,1H),3.57-3.69(m,1H),3.73-3.78(m,2H),5.14-5.16(d,J=8.0,1H),6.89-6.91(d,J=8.0,1H),7.26-7.36(m,3H),7.44-7.55(m,5H),7.65-7.70(m,1H),7.82-7.84(m,1H),9.08-9.11(d,J=12.0,1H),10.98(s,1H).
實例287：
Figure 107134652-A0305-02-0284-536
實例287係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用喹啉啶-4-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：390.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.69(m,6H),2.76-2.88(m,6H),5.03(d,J=8.7Hz,1H),7.19-7.37(m,3H),7.38-7.59(m,5H),7.65(m,1H),8.72(d,J=8.7Hz,1H),10.88(s,1H).
實例288：
Figure 107134652-A0305-02-0285-537
實例288係使用類似於用於製備實例159的程序製備，其中使用2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯甲酸乙酯代替4-氟-2-嗎啉苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：525.2[M+H]+。
實例289：
Figure 107134652-A0305-02-0285-538
實例289係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氰基苯甲酸(其係類似於在實例131的4-氰基-2-嗎啉苯甲酸所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：532.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.82-1.85(m,4H),3.45-3.48(m,2H),3.69-3.80(m,4H),5.15-5.17(m,1H),7.26-7.33(m,2H),4.53-4.54(m,1H),7.35-7.44(m,3H), 7.46-7.55(m,6H),7.65-7.74(m,2H),9.24-9.26(d,J=8.0,1H),10.97(s,1H).
實例290：
Figure 107134652-A0305-02-0286-539
實例290係使用類似於用於製備實例162的程序製備，其中使用8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷代替嗎啉。ESI-MS m/z：551.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.69(m,4H),3.22(d,J=12.9Hz,2H),3.67(m,2H),4.35(s,2H),5.15(d,J=6.9Hz,1H),7.26(m,1H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.48(m,5H),7.65(m,1H),8.66(s,1H),9.24(d,J=7.9Hz,1H),10.98(s,1H).
實例291：
Figure 107134652-A0305-02-0286-540
實例291係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用3-氰基-1H-吲哚-6-羧酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI-MS m/z：460.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.19(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.89(m,11H),7.96-8.03(m,1H),8.44(s,1H),9.16(d,J=8.6Hz,1H),11.02(s,1H),12.52(s,1H).
實例292：
Figure 107134652-A0305-02-0287-541
實例292係使用類似於用於製備實例272的程序製備。ESI-MS m/z：489.1[M+H]+。
實例293：
Figure 107134652-A0305-02-0287-542
實例293係使用類似於用於製備實例282的程序製備。ESI-MS m/z：505.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.92(m,2H),1.10(m,2H),2.90-3.00(m,1H),5.20-5.23(d,J=7.8Hz,1H),7.25-7.37(m,3H),7.37-7.56(m,5H),7.65(m,1H),7.82(s,1H),8.89(s,1H),9.41(d,J=8.4Hz,1H),10.98(s,1H).
實例294：
Figure 107134652-A0305-02-0287-543
實例294係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用(R)-3-甲基嗎啉和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：564.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.80(d,J= 6.3Hz,3H),2.71-2.83(m,2H),3.35(s,2H),3.50(m,1H),3.58-3.68(m,1H),3.78(m,2H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.22-7.38(m,3H),7.40-7.58(m,5H),7.61-7.75(m,1H),8.04(d,J=1.9Hz,1H),8.45(s,0.29H),8.72-8.78(m,1H),9.37(d,J=8.5Hz,1H),10.97(s,1H).
實例295：
Figure 107134652-A0305-02-0288-544
實例295係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中使用2-氯-6-甲氧基菸鹼酸甲酯代替5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：512.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.11-3.27(m,4H),3.62(s,4H),3.87(s,3H),5.13(d,J=8.6Hz,1H),6.40(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.40(m,3H),7.40-7.58(m,5H),7.61-7.74(m,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),9.00(d,J=8.7Hz,1H),10.88(s,1H).
實例296：
Figure 107134652-A0305-02-0288-545
實例296係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用1-甲基哌嗪-2-酮和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：577.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.86(s,3H),3.34(d,J=4.6Hz,2H),3.44(m,2H),3.78(s,2H),5.19(d,J=8.2Hz,1H),7.22-7.39(m,3H),7.40-7.57(m,5H),7.61-7.71(m,1H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),8.66-8.78(m,1H),9.39(d,J=8.4Hz,1H),10.97(s,1H).
實例297：
Figure 107134652-A0305-02-0289-546
實例297係使用類似於用於製備實例151的程序製備。ESI-MS m/z：552.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.18(s,6H),3.25(d,J=5.2Hz,2H),4.66(s,1H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.20-7.40(m,3H),7.40-7.62(m,6H),7.67(ddd,J=8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.92(t,J=5.2Hz,1H),8.21(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),9.48(d,J=8.4Hz,1H),10.99(s,1H).
實例298：
Figure 107134652-A0305-02-0289-547
實例298步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0289-548
將1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸(500mg,3.086mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(852mg,6.17mmmol)和CS2CO3(3.02g,9.258mmol)於DMF(5mL)的溶液在60℃下攪拌3小時。以水稀釋，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)，將有機層乾燥，濃縮以得到750mg(粗品)所欲的化合物，呈黃色油，其係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：279.3[M+H]+。
實例298步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0290-550
實例298係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸2-甲氧基乙基酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：494.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.16(s,3H),3.72(m,2H),4.85(m,2H),5.23(d,J=7.5Hz,1H),7.23-7.42(m,5H),7.43-7.61(m,3H),7.64-7.82(m,3H),9.47-9.64(m,1H),11.01(s,1H).
實例299：
Figure 107134652-A0305-02-0290-551
實例299係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟2- 吡啶甲酸(其係類似於在實例136的5-氟-3-嗎啉2-吡啶甲酸所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：526.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.71(m,2H),1.92-2.11(m,2H),2.94(m,4H),4.28(s,2H),5.17(d,1H),7.17-7.78(m,10H),8.30(m,1H),9.19(d,1H),10.96(s,1H).
實例300：
Figure 107134652-A0305-02-0291-552
實例300步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0291-553
於4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(1.5g,6.49mmol)、KI(108mg,0.65mmol)和K2CO3(2.69g,19.47mmol)於DMF(30mL)的攪拌溶液中加入1-溴-2-甲基乙烷(902mg,6.49mmol)。將混合物加熱至80℃過夜並加入水(150mL)。混合物以EA萃取(150mL×3)且組合的有機相以水和鹽水洗滌，在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=5/1)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(1.7g,90%)。ESI-MS m/z：289.1[M+H]+。
實例300步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0292-554
於來自步驟a的化合物(1.7g,5.88mmol)和Zn(CN)2(1.36g,11.76mmol)於DMF(30mL)的攪拌溶液加入Pd(PPh3)4(1.36g,1.18mmol)。將混合物在N2氣氛下加熱至120℃持續2小時。將混合物冷卻至室溫並加入飽和FeSO4溶液。混合物以EA萃取(100mL×3)且組合的有機相以水和鹽水洗滌，並在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物藉由凝膠層析法純化以得到標題化合物，呈白色固體(1.2g,78%)。ESI-MS m/z：263.0[M+H]+。
實例300步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0292-555
實例300係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用4-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：495.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.27(s,3H),3.67(dd,J=5.5,3.7Hz,2H),4.28(dd,J=5.5,3.8Hz,2H),5.17(d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.59(m,9H),7.58-7.77(m,2H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),9.20(d,J=8.4Hz,1H),10.97(s,1H).
實例301：
Figure 107134652-A0305-02-0293-556
實例301係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用(R)-5-氰基-3-(3-甲基嗎啉)2-吡啶甲酸(其係類似於在實例140的5-氰基-3-嗎啉2-吡啶甲酸所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：521.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.81(d,J=6.3Hz,3H),2.65-2.76(m,1H),3.40-3.51(m,3H),3.54-3.68(m,1H),3.78(m,2H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.23-7.38(m,3H),7.41-7.58(m,5H),7.67(m,1H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.78(d,J=1.7Hz,1H),9.41(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例302：
Figure 107134652-A0305-02-0293-557
實例302係使用類似於用於製備實例136的程序製備，其中分別使用二甲基胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和3,5-二氟吡啶甲酸乙酯。ESI-MS m/z：508.3[M+H]+。
實例303：
Figure 107134652-A0305-02-0293-558
實例303係使用類似於用於製備實例136的程序製備，其中分別使用3-胺基丙腈和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和3,5-二氟吡啶甲酸乙酯。ESI-MS m/z：533.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.85(t,J=6.5Hz,2H),3.74(q,J=6.4Hz,2H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.22-7.60(m,8H),7.61-7.78(m,2H),7.89(t,J=6.2Hz,1H),8.27-8.34(m,1H),9.51(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H).
實例304：
Figure 107134652-A0305-02-0294-559
實例304係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氰基2-吡啶甲酸(其係類似於在實例140的5-氰基-3-嗎啉2-吡啶甲酸所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：533.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.71(s,2H),2.07-2.11(m,2H),2.94-3.05(m,4H),4.30(s,2H),5.19-5.21(d,J=8.0,1H),7.26-7.36(m,3H),7.44-7.55(m,5H),7.65-7.69(m,1H),8.11(s,1H),8.68-8.69(d,J=4.0,1H),9.40-9.42(d,J=8.0,1H),11.00(s,1H).
實例305：
Figure 107134652-A0305-02-0295-560
實例305係使用類似於用於製備實例136的程序製備，其中分別使用2-甲氧基乙-1-胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和3,5-二氟吡啶甲酸乙酯。ESI-MS m/z：538.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.28(s,3H),3.52(m,2H),3.58(m,2H),5.20(d,1H),7.22-7.40(m,3H),7.40-7.60(m,6H),7.68(m,1H),7.82(m,1H),8.22-8.28(s,1H),9.50(d,1H),11.00(s,1H).
實例306：
Figure 107134652-A0305-02-0295-561
實例306係使用類似於用於製備實例298的程序製備，其中使用1H-咪唑-2-羧酸代替1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸。ESI-MS m/z：444.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.20(s,3H),3.63(m,2H),4.54(m,2H),5.15(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=1.1Hz,1H),7.21-7.38(m,2H),7.40-7.57(m,5H),7.67(m,1H),9.29(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例307：
Figure 107134652-A0305-02-0296-562
實例307係使用類似於用於製備實例136的程序製備，其中分別使用甲胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和3,5-二氟吡啶甲酸乙酯。ESI-MS m/z：494.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.97(s,3H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.13-7.82(m,11H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),9.47(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H).
實例308：
Figure 107134652-A0305-02-0296-563
實例308係使用類似於用於製備實例136的程序製備，其中分別使用2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和3,5-二氟吡啶甲酸乙酯。ESI-MS m/z：566.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.04(s,6H),2.85(s,3H),3.31(d,J=2.2Hz,2H),4.39(s,1H),5.20(d,J=8.5Hz,1H),7.20-7.42(m,3H),7.41-7.61(m,5H),7.68(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.96-8.10(m,1H),8.36-8.47(m,1H),9.26(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H).
實例309：
Figure 107134652-A0305-02-0297-564
實例309步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0297-565
將2-溴-4-氰基苯甲酸甲酯(480mg,2.0mmol)、噻吩-3-基硼酸(307mg,2.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)和K2CO3(552mg,4.0mmol)於二噁烷(10mL)和H2O(2mL)的溶液在80℃下攪拌1小時。以EA萃取(3x)，乾燥(Na2SO4)及過濾以得到所欲的化合物，呈棕色固體(389mg,80%)。ESI-MS m/z：無訊號。
實例309步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0297-566
實例309係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用4-氰基-2-(噻吩-3-基)苯甲酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：503.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.96(m,1H),6.98-7.07(m,1H),7.24-7.80(m,1H),7.90-8.06(m,3H),9.11(m,1H),10.96(s,1H).
實例310：
Figure 107134652-A0305-02-0298-567
實例310係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：444.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.16(s,3H),3.69(m,2H),4.67(m,2H),5.15(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.39(m,3H),7.41-7.59(m,5H),7.59-7.73(m,2H),9.27(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H).
實例311：
Figure 107134652-A0305-02-0298-568
實例311步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0298-569
將5-溴-3-氟2-吡啶甲酸(1.0g,4.57mmol)溶解於DMF(15mL)的溶液並加入BocNHNH2(1.2g,9.14mmol)。加入HATU(1.8g,4.80mmol)和Et3N(5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入水(20mL)且混合物以EA萃取(25mL×3)。組合的有機相在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=3/1)純化以得到所欲的產物，呈白色固體(1.3g,83%)。
實例311步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0299-570
將來自步驟a的化合物(1.3g,3.78mmol)、嗎啉(658mg,7.56mmol)和K2CO3(1.3g,9.45mmol)於DMSO(10mL)的溶液在100℃下攪拌過夜。以H2O稀釋，以EA萃取(x3)並鹽水(x2)洗滌。組合有機層並濃縮以得到1.2g(81%)的白色產物。ESI-MS m/z：401.2[M+H]+。
實例311步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0299-571
將來自步驟b的化合物(500mg,1.25mmol)和乙炔基三甲基矽烷(368mg,3.75mmol)於i-Pr2NH(6mL)的溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(88mg,0.13mmol)和CuI(24mg,0.13mmol)。將混合物加熱至80℃持續3小時，然後冷卻至室溫。過濾及濃縮，然後藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的產物，呈黃色固體(451mg,86%)。ESI-MS m/z：419.4[M+H]+。
實例311步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0299-572
將來自步驟c的化合物(451mg,1.08mmol)和K2CO3(298mg,2.16mmol)於MeOH(10mL)的溶液在室溫下攪拌 1小時。藉由矽膠管柱(PE/EA=3：1-1：1)純化以得到2-(5-乙炔基-3-嗎啉甲基吡啶醯基)肼-1-羧酸第三丁酯，呈黃色固體(348mg,93%)。ESI-MS m/z：347.3[M+H]+。
實例311步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0300-573
實例311係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-(5-乙炔基-3-嗎啉甲基吡啶醯基)肼-1-羧酸第三丁酯代替6-氟-2-嗎啉菸鹼醯肼。ESI-MS m/z：506.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.99(d,4H),3.70(d,4H),4.61(s,1H),5.19(d,1H),7.16-7.39(m,3H),7.39-7.60(m,4H),7.59-7.73(m,2H),8.41(d,1H),9.28(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H).
實例312：
Figure 107134652-A0305-02-0300-574
實例312步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0300-575
將5-溴-3-氟2-吡啶甲酸(4.0g,18.26mmol)和H2SO4(10mL)於EtOH(25mL)的溶液加熱至80℃過夜，然後冷卻至室溫。濃縮，以H2O稀釋及以EA萃取(x3)，並以鹽 水(x2)洗滌。組合有機層並濃縮以得到所欲的化合物，呈黃色油(4.45g,95%)。ESI-MS m/z：247.8[M+H]+。
實例312步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0301-576
將來自步驟a的化合物(4.45g,18.02mmol)和K2CO3(7.46g,54.06mmol)於嗎啉(20mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮，以H2O稀釋，並以EA萃取(x3)和以鹽水洗滌(x2)。組合有機層並濃縮，然後藉由矽膠管柱(PE/EA=5：1)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(4.79g,85%)。ESI-MS m/z：315.2[M+H]+。
實例312步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0301-577
將來自步驟b的化合物(1.5g,3.18mmol)、環己烯基硼酸(481mg,3.82mmol)、K2CO3(878mg,6.36mmol)和Pd(PPh3)4(367mg,0.318mmol)於DMF(8mL)的溶液攪拌過夜。過濾及藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到5-(環己-1-烯-1-基)-3-嗎啉吡啶甲酸乙酯，呈黃色油(440mg,44%)。ESI-MS m/z：317.3[M+H]+。
實例312步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0302-578
實例312係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-(環己-1-烯-1-基)-3-嗎啉吡啶甲酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：562.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.51-1.67(m,2H),1.67-1.84(m,2H),2.22(s,2H),2.43(s,2H),2.84-3.13(m,4H),3.70(d,4H),5.18(d,1H),6.36-6.51(m,1H),7.23-7.40(m,3H),7.41-7.57(m,6H),7.67(m,1H),8.41(d,1H),9.15(d,1H),10.95(s,1H).
實例313：
Figure 107134652-A0305-02-0302-579
實例313步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0302-580
將來自實例312步驟c的5-(環己-1-烯-1-基)-3-嗎啉吡啶甲酸乙酯(460mg,1.45mmol)和Pd-C(100mg)於10mL MeOH的溶液在H2和室溫下攪拌3小時。過濾掉Pd/C且濃縮濾液以得到5-環己基-3-嗎啉吡啶甲酸乙酯，呈黃色油(500mg)。ESI-MS m/z：319.3[M+H]+。
實例313步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0303-581
實例313係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-環己基-3-嗎啉吡啶甲酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：564.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.39(m,5H),1.76(m,5H),2.52-2.71(m,1H),2.97(s,4H),3.69(s,4H),5.17(d,J=8.6Hz,1H),7.32(dd,J=18.4,7.8Hz,3H),7.40-7.61(m,6H),7.67(t,J=7.5Hz,1H),8.23(d,J=1.7Hz,1H),9.14(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H).
實例314：
Figure 107134652-A0305-02-0303-582
實例314步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0303-583
將來自實例160步驟a的化合物5-溴-3-嗎啉吡啶甲酸甲酯(800mg,2.55mmol)、吡咯啶(362mg,5.1mmol)、CuI(242mg,1.3mmol)、L-脯胺酸(147mg,1.3mmol)和K2CO3(704mg,5.1mmol)於DMSO(6mL)的溶液在室溫下攪拌2 小時。過濾然後藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到3-嗎啉-5-(吡咯啶-1-基)吡啶甲酸乙酯，呈黃色油(376mg,48%)。ESI-MS m/z：306.2[M+H]+。
實例314步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0304-584
實例314係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-嗎啉-5-(吡咯啶-1-基)吡啶甲酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：551.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.87-2.10(m,4H),2.79-3.14(m,4H),3.25-3.52(m,4H),3.70(m,4H),5.16(d,1H),6.52(d,1H),7.24-7.32(m,1H),7.36(m,2H),7.42-7.59(m,5H),7.68(m,1H),7.73(d,1H),8.94(d,1H),10.96(s,1H).
實例315：
Figure 107134652-A0305-02-0304-585
實例315係使用類似於用於製備實例309的程序製備，其中使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2(1H)-酮代替噻吩-3-基硼酸。ESI-MS m/z：528.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.47(s,3H),5.12 (d,J=8.3Hz,1H),6.34(d,J=9.3Hz,1H),7.23-7.40(m,4H),7.50(m,5H),7.67(m,1H),7.90(d,J=2.6Hz,1H),7.99(d,J=4.0Hz,3H),9.27(d,J=8.4Hz,1H),10.97(s,1H).
實例316：
Figure 107134652-A0305-02-0305-586
實例316步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0305-587
將3-溴異喹啉-4-胺(980mg,4.4mmol)、Cs2CO3(4.3g,13.2mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.5g,6.7mmol)於DMA(20mL)的溶液在120℃下攪拌過夜。然後將H2O(20mL)加入混合物並以EA萃取(x3)。使有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈棕色固體(500mg,39%)。ESI-MS m/z：293.2[M+H]+。
實例316步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0305-588
將來自步驟a的化合物(470mg,1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(200mg,0.245mmol)和TEA(2mL)製備於MeOH(10mL)的溶液。將溶液在100℃於CO(g)和20atm下攪拌過夜。過濾掉固體。濾液在真空下濃縮，及藉由逆相C18管柱層 析法(MeCN/H2O)純化以得到4-嗎啉異喹啉-3-羧酸甲酯，呈黑色固體(1.0g)。ESI-MS m/z：273.3[M+H]+。
實例316步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0306-589
實例316係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用4-嗎啉異喹啉-3-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：532.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.02(d,J=6.0Hz,4H),3.78(t,J=4.5Hz,4H),5.22(d,J=8.6Hz,1H),7.22-7.60(m,8H),7.68(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.87(dddd,J=32.0,8.0,6.9,1.2Hz,2H),8.18-8.30(m,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),9.21(d,J=9.6Hz,2H),10.99(s,1H).
實例317：
Figure 107134652-A0305-02-0306-590
實例317步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0306-591
將4-胺基-2-氟苯甲酸甲酯(1.0g,5.9mmol)和K2CO3(1.6g,11.8mmol)於嗎啉(4mL)的溶液加熱至100℃過夜， 然後冷卻至室溫。加入水(10mL)且混合物以EA萃取(10mLx3)。組合的有機相在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物進行層析(二氧化矽，PE：EA=2：1)以得到所欲的化合物，呈粉紅色固體(990mg,71%)。ESI-MS m/z：237.2[M+H]+。
實例317步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0307-592
將來自步驟a的化合物(990mg,4.2mmol)和Cs2CO3(2.05g,6.3mmol)於DMF(5mL)的溶液加入1,4-二溴丁烷(898mg,4.2mmol)。將混合物加熱至80℃持續24小時，然後冷卻至室溫。加入水(10mL)且混合物以EA萃取(10mLx3)。組合的有機相以水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。然後在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物經層析法(二氧化矽，PE：EA=5：1)以得到2-嗎啉-4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯，呈粉紅色固體(200mg,16%)。ESI-MS m/z：291.3[M+H]+。
實例317步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0307-593
實例317係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-嗎啉-4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：550.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.91-2.01(m,4H),2.88 (m,4H),3.24-3.30(m,4H),3.68(m,4H),5.12(d,J=8.9Hz,1H),6.15(d,J=2.2Hz,1H),6.29(m,1H),7.24-7.41(m,3H),7.41-7.57(m,6H),7.66(m,1H),8.80(d,J=8.9Hz,1H),10.94(s,1H).
實例318：
Figure 107134652-A0305-02-0308-594
實例318步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0308-595
將6-氯-3-氟2-吡啶甲酸(525mg,3.0mmol)和H2SO4(1mL)於EtOH(20mL)的溶液在80℃下攪拌2小時。然後調整PH至8~9，以EA萃取(3x)，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮以得到所欲的化合物，呈白色固體(610mg,100%)。ESI-MS m/z：204.2[M+H]+.
實例318步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0308-596
將來自步驟a的化合物(406mg,2.0mmol)、環丙基硼酸(860mg,10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)和Cs2CO3(978mg,3.0mmol)於二噁烷(20mL)的溶液加熱至120℃持續2小時。然後將其倒進水中並以EA萃取(3x)以 得到所欲的粗品化合物，呈棕色油(1g)。ESI-MS m/z：209.9[M+H]+。
實例318步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0309-597
將來自步驟b的化合物(1g，粗品)於嗎啉(30mL)的溶液在110℃下攪拌3小時。移除溶劑並以EA萃取(3x)以得到所欲的粗品6-環丙基-3-嗎啉吡啶甲酸乙酯，呈棕色油(1.2g)。ESI-MS m/z：277.3[M+H]+。
實例318步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0309-598
實例318係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用6-環丙基-3-嗎啉吡啶甲酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：522.4[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 1.01(d,J=5.8Hz,4H),2.14(m,1H),3.08(m,4H),3.86(m,4H),5.39(s,1H),7.26-7.79(m,11H).
實例319：
Figure 107134652-A0305-02-0309-599
實例319係使用類似於用於製備實例309的程序製備，其中使用呋喃-3-基硼酸代替噻吩-3-基硼酸。ESI-MS m/z：487.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 5.09(d,J=8.4Hz,1H),6.37-6.60(m,1H),7.23-7.41(m,3H),7.42-7.58(m,5H),7.61-7.75(m,2H),7.88-8.02(m,3H),8.08(d,J=1.5Hz,1H),9.19(d,J=8.4Hz,1H),10.98(s,1H).
實例320：
Figure 107134652-A0305-02-0310-600
實例320係使用類似於用於製備實例309的程序製備，其中使用(3,5-二甲基異噁唑-4-基)硼酸代替噻吩-3-基硼酸。ESI-MS m/z：516.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.91(d,J=3.2Hz,3H),2.17(s,3H),5.08(d,J=8.1Hz,1H),7.22-7.37(m,3H),7.41-7.60(m,5H),7.60-7.71(m,1H),7.98(d,J=1.7Hz,1H),8.02-815(m,2H),9.33(d,J=8.4Hz,1H),10.98(s,1H).
實例321：
Figure 107134652-A0305-02-0310-601
實例321係使用類似於用於製備實例169的程序製備，其中使用3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-溴吡啶甲酸甲酯(其係類似於實例160的5-溴-3-嗎啉吡啶甲甲酸酯所製備的)代替5-溴-3-嗎啉吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：548.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.18(s,2H),1.6(s,2H),2.15(d,1H),4.25-5.15(m,3H),7.14-8.27(m,11H),9.15(d,1H),11.15(d,1H).
實例322：
Figure 107134652-A0305-02-0311-602
實例322係使用類似於用於製備實例316的程序製備，其中使用2-溴喹啉-3-胺代替3-溴異喹啉-4-胺。ESI-MS m/z：532.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.94-3.12(m,4H),3.74(m,4H),5.22(d,J=7.9Hz,1H),7.27(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.41-7.58(m,5H),7.66(m,3H),7.97(m,2H),8.07(s,1H),9.33(d,J=8.5Hz,1H),10.89(s,1H).
實例323：
Figure 107134652-A0305-02-0311-603
實例323步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0312-604
將5-溴-3-嗎啉噻吩-2-羧酸甲酯(其係在實例182步驟a所製備的)(900mg,2.9mmol)於THF/H2O(10mL/3mL)的溶液加入NaOH(1.18mg,29.4mmol)。將混合物加熱至50℃過夜。使混合物冷卻至室溫並藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(400mg,47%)。ESI-MS m/z：291.8[M+H]+。
實例323步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0312-605
將來自步驟a的化合物(400mg,1.37mmol)和BocNHNH2(362.1mg,2.74mmol)於DMF(5mL)的溶液加入HATU(1.04g,2.74mmol)和DIPEA(0.5mL)。混合物在室溫下攪拌1小時。加入水(5mL)且混合物以EA萃取(20mL×3)。組合的有機相在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=10/1)純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(230mg,41%)。ESI-MS m/z：408.1[M+H]+。
實例323步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0312-606
在N2氣氛下將來自步驟b的化合物(230mg,0.57mmol)溶解於DMF(4mL)和Pd(PP3)4(131mg,0.11mmol) 並加入Zn(CN)2(131mg,1.13mmol)。將混合物加熱至120℃持續2小時。加入FeSO4溶液(20mL)且混合物以EA萃取(20mL×3)。組合的有機相以水洗滌，在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=5/1)純化以得到2-(5-氰基-3-嗎啉噻吩-2-羰基)肼-1-羧酸第三丁酯，呈黃色油(128mg,64%)。ESI-MS m/z：353.1[M+H]+。
實例323步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0313-607
實例323係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-(5-氰基-3-嗎啉噻吩-2-羰基)肼-1-羧酸第三丁酯代替6-氟-2-嗎啉菸鹼醯肼。ESI-MS m/z：512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.02-3.12(m,4H),3.61-3.71(m,4H),5.13(d,J=8.3Hz,1H),7.21-7.39(m,3H),7.39-7.60(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),7.92(s,1H),9.36(d,J=8.4Hz,1H),10.99(s,1H).
實例324：
Figure 107134652-A0305-02-0313-608
實例324步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0313-609
將6-氯-3-氟2-吡啶甲酸(1.40g,8mmol)、肼羧酸第三丁酯(1.32g,10mmol)、DIPEA(3mL)和HATU(3.80g,10mmol)於DMF(50mL)的溶液在25℃下攪拌0.5小時。然後以H2O淬滅，以EA萃取(3x)，乾燥(Na2SO4)，過濾及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(1.74g,75%)。ESI-MS m/z：600.9[2M+Na]+。
實例324步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0314-610
將來自步驟a的化合物(725mg,2.5mmol)、Zn(CN)2(580mg,5mmol)和Pd(PPh3)4(580mg,0.5mmol)於DMA(20mL)的溶液在微波中加熱至140℃持續1小時。過濾混合物，以EA萃取(3x)，移除溶劑及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的產物，呈黃色固體(224mg,32%)。ESI-MS m/z：302.9[M+H]+。
實例324步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0314-611
將來自步驟b的化合物(224mg,0.8mmol)於嗎啉(10mL)的溶液在80℃下攪拌1小時。移除溶劑及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到2-(6-氰基-3-嗎啉甲基吡啶醯基)肼-1-羧酸第三丁酯，呈黃色固體(208mg,75%)。ESI-MS m/z：348.3[M+H]+。
實例324步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0315-612
實例324係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-(6-氰基-3-嗎啉甲基吡啶醯基)肼-1-羧酸第三丁酯代替6-氟-2-嗎啉菸鹼醯肼。ESI-MS m/z：507.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.08(m,4H),3.70(m,4H),5.18(s,1H),7.20-7.58(m,8H),7.67(m,2H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),9.34-9.42(m,1H),10.90(s,1H).
實例325：
Figure 107134652-A0305-02-0315-613
實例325係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用5-氰基-3-嗎啉2-吡啶甲酸(其係在實例140所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：507.2[M+H]+。
實例326：
Figure 107134652-A0305-02-0315-614
實例326係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用(R)-5-氰基-3-(2-甲基嗎啉)2-吡啶甲酸(其係類似於在實例140的5-氰基-3-嗎啉2-吡啶甲酸所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：521.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.08(d,3H),δ 2.54-2.62(d,1H),2.83(m,1H),3.18(m,2H),3.57-3.74(m,2H),3.74-3.89(m,1H),5.21(d,1H),7.25-7.42(m,3H),7.43-7.59(m,5H),7.69(m,1H),8.13(d,1H),8.72(d,1H),9.43(d,1H),11.00(s,1H).
實例327：
Figure 107134652-A0305-02-0316-615
實例327係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中別使用1-甲基哌嗪和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：563.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.19(s,3H),2.49-2.50(m,4H),3.05(s,4H),5.19-5.21(d,J=8.0,1H),7.28-7.37(m,8H),7.44-7.54(m,1H),7.66-7.85(m,1H),8.65(s,1H),9.35-9.37(d,J=8.0,1H),10.99(s,1H).
實例328：
Figure 107134652-A0305-02-0317-616
實例328係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用哌啶-4-醇和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI-MS m/z：564.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.54-1.61(m,2H),1.79-1.82(m,2H),2.82-2.87(m,2H),3.21-3.24(m,2H),3.60-3.65(m,1H),4.66-4.67(d,J=4.0,1H),5.19-5.21(d,J=4.0,1H),7.26-7.30(m,1H),7.34-7.37(m,2H),7.44-7.55(m,5H),7.65-7.66(m,1H),7.67-7.69(m,1H),8.61(s,1H),9.31-9.33(d,J=8.0,1H),10.97(s,1H).
實例329：
Figure 107134652-A0305-02-0317-617
實例329係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用(S)-5-氰基-3-(2-甲基嗎啉)2-吡啶甲酸(其係類似於在實例140的5-氰基-3-嗎啉2-吡啶甲酸所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：521.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.08(d,3H),2.54-2.64(m,1H),2.71-2.93(m,1H),3.19(m,2H),3.61-3.91(m,3H),5.22 (d,1H),7.22-7.41(m,3H),7.43-7.61(m,5H),7.69(m,1H),8.13(d,1H),8.72(d,1H),9.43(d,1H),11.00(s,1H).
實例330：
Figure 107134652-A0305-02-0318-618
實例330步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0318-619
在室溫下於2-胺基-5-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(2.0g,10.8mmol)於DMA(20mL)的攪拌溶液加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(5.42g,27.5mmol)、Cs2CO3(11.4g,35mmol)。使混合物在80℃下回流過夜。將混合物冷卻至室溫，然後倒進水中並以EA萃取(3*100ml)。有機層在Na2SO4上乾燥。殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=4/1)純化以得到5-甲基-2-嗎啉噻吩-3-羧酸乙酯，呈白色固體(700mg,28%)。ESI-MS m/z：256.2[M+H]+。
實例330步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0318-620
實例330係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-甲基-2-嗎啉噻吩-3-羧酸乙酯代替2-嗎啉 -4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：501.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ2.38(3 H,d),2.97(4 H,dd),3.32(4 H,m),5.12(1 H,d),6.90(1 H,d),7.44(9 H,m),8.96(1 H,d),10.96(1 H,s).
實例331：
Figure 107134652-A0305-02-0319-621
實例331步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0319-622
將化合物3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯(3.8g,15mmol)和PMBNH2(4.94g,36mol)於DMSO(50mL)的溶液在110℃下攪拌18小時。藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈淡黃色固體(1.4g,27%)。
實例331步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0319-623
將來自步驟a的化合物(1.06g,3mmol)和TFA(5mL)於DCM(20mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈淡黃色固體(585mg,83%)。ESI-MS m/z：235.2[M+H]+。
實例331步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0320-624
將來自步驟b的化合物(421mg,1.8mmol)、TMSCN(1.78g,18mmol)和(CH2O)n(540mg,18mmol)於MeCN(15mL)的溶液在90℃下攪拌18小時。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以獲得3-((氰基甲基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯，呈棕色油(328mg,67%)。ESI-MS m/z：274.2[M+H]+。
實例331步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0320-625
實例331係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-((氰基甲基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：519.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.76(d,J=6.4Hz,2H),5.23(s,1H),7.19-7.61(m,8H),7.63-7.83(m,2H),8.03(m,1H),8.46(m,1H),9.56(s,1H),10.96(s,1H).
實例332：
Figure 107134652-A0305-02-0320-626
實例332步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0321-627
將2-(5-溴-3-嗎啉甲基吡啶醯基)肼-1-羧酸第三丁酯(其係在實例311步驟b所製備的)(2.0g,6.0mmol)溶解於DMSO(20mL)的溶液，然後加入嗎啉(1.04g,12.0mmol)和K2CO3(2.48g,18.0mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮，以H2O稀釋及以EA萃取(x3)並以鹽水洗滌(x2)。組合有機層及濃縮，然後藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈淺灰色固體(1.96g,82%)。ESI-MS m/z：401.1[M+H]+。
實例332步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0321-628
將來自步驟a的化合物(700mg,1.8mmol)溶解於1-甲基吡咯啶-2-酮(6mL)的溶液，然後加入NaSCH3(245mg,3.5mmol)和K2CO3(725mg,5.3mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(10mL)及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的產物，呈棕色固體(515mg,80%)。ESI-MS m/z：369.1[M+H]+。
實例332步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0321-629
將來自步驟b的化合物(495mg,1.4mmol)和Oxone(1.22g,2.0mmol)於MeOH(3mL)、丙酮(3mL)和H2O(3mL)的溶液在室溫下攪拌3小時。濃縮及以EA萃取(x3)，並以鹽水(x2)洗滌。組合有機層及濃縮以得到254mg(47%)的2-(5-(甲基磺醯基)-3-嗎啉甲基吡啶醯基)肼-1-羧酸第三丁酯，呈黃色產物。ESI-MS m/z：401.2[M+H]+。
實例332：
Figure 107134652-A0305-02-0322-630
實例332係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-(5-(甲基磺醯基)-3-嗎啉甲基吡啶醯基)肼-1-羧酸第三丁酯代替6-氟-2-嗎啉菸鹼醯肼。ESI-MS m/z：560.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.09(s,4H),3.39(s,3H),3.75(s,4H),5.22(d,1H),7.29(d,1H),7.33-7.40(m,2H),7.41-7.60(m,5H),7.63-7.75(m,1H),7.98(d,1H),8.76(d,1H),9.44(d,1H),10.99(s,1H).
實例333：
Figure 107134652-A0305-02-0322-631
實例333係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-氰基 2-吡啶甲酸(其係類似於在實例140的5-氰基-3-嗎啉2-吡啶甲酸所製備的)代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI-MS m/z：533.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.86(s,4H),3.49(m,2H),3.80(m,2H),3.84-3.97(d,2H),5.21(d,1H),7.23-7.40(m,3H),7.40-7.60(m,5H),7.68(m,1H),8.04(d,1H),8.58(d,1H),9.39(d,1H),11.00(s,1H).
實例334：
Figure 107134652-A0305-02-0323-632
實例334係使用類似於用於製備實例272的程序製備，其中使用4-溴-1,2,5-噻二唑-3-羧酸甲酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：560.5[M+H]+。
實例335：
Figure 107134652-A0305-02-0323-633
實例335步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0323-634
將5-胺基-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(1.7g,9.0mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.2g,9.0mmol)和Cs2CO3(4.4g,13.5mmol)於DMF(10mL)的溶液加熱至50℃持續7小時然後冷卻至 室溫。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到5-((2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯，呈橙色油(850mg,3.48mmol,39%)。ESI-MS m/z：245.2[M+H]+。
實例335步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0324-636
實例335係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-((2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI-MS m/z：490.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.52(s,3H),3.27(s,3H),3.38(d,J=5.4Hz,2H),3.52(m,2H),5.11(d,J=8.7Hz,1H),6.84(m,1H),7.22-7.37(m,3H),7.40-7.58(m,5H),7.67(m,1H),8.89(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H).
實例336：
Figure 107134652-A0305-02-0324-637
實例336步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0324-638
在烘箱-乾燥小瓶中，將5-溴噻唑-4-羧酸甲酯(200mg,0.90mmol)溶解於MeCN(2.4mL)。將嗎啉(87uL,0.99mmol)和DBU(0.2mL,1.35mmol)依序加入該小瓶。密封該小瓶並加熱至80℃持續5小時。冷卻該小瓶到室溫並以水淬滅。以EtOAc萃取水層(3x)。有機層以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。粗產物在矽膠(已烷/EtOAc：0%至80%)純化以獲得5-嗎啉噻唑-4-羧酸甲酯(120mg,58%)，呈白色固體。ESI MS m/z=229.1[M+H]+。
實例336步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0325-639
實例336係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-嗎啉噻唑-4-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=488.1537[M+H]+。
實例337：
Figure 107134652-A0305-02-0325-640
實例337係使用類似於用於製備實例272的程序製備，其中使用5-溴噁唑-4-羧酸乙酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z=486.2[M+H]+。
實例338：
Figure 107134652-A0305-02-0326-641
實例338步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0326-642
於烘箱-乾燥小瓶中，將5-嗎啉噻唑-4-羧酸甲酯(其係在實例336所製備的)(247mg,1.08mmol)溶解於MeCN(5.4mL)。在室溫下將NBS(208mg,1.17mmol)加入該小瓶一部分。使反應在室溫下攪拌直到起始材料消耗。濃縮反應混合物及在矽膠(已烷/EtOAc：0% to 80%)純化以獲得2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸甲酯(256mg,77%)，呈白色固體。ESI MS m/z=309.0[M+H]+。
實例338步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0326-643
於小瓶中，加入2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸甲酯(212mg,0.69mmol)、環丙基硼酸(65mg,0.76mmol)、K2CO3(286mg,2.07mmol)和Pd(PPh3)4(40mg,0.04mmol)。密封該小瓶，並以氮氣抽空。將甲苯(2.9mL)和水(0.6mL)加入具備注射器的該小瓶。將反應混合物加熱至80℃並在室溫下攪拌20小時。使小瓶冷卻至室溫並以水淬滅。以EtOAc萃取水層(3x)。有機層以NaSO4乾燥，過濾及濃縮。將粗產物加 到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至100%)洗提以得到2-環丙基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸甲酯(76mg,41%)，呈固體。
實例338步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0327-644
實例338係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-環丙基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=528.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.72-1.00(m,2H),1.08(m,2H),2.33(m,1H),2.82-3.16(m,4H),3.54-3.90(m,4H),5.14(d,J=8.3Hz,1H),7.22-7.41(m,3H),7.41-7.60(m,5H),7.67(m,1H),9.07(d,J=8.4Hz,1H),10.97(s,1H).
實例339：
Figure 107134652-A0305-02-0327-645
實例339係使用類似於用於製備實例272的程序製備，其中使用5-溴-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：556.1[M+H]+。
實例340：
Figure 107134652-A0305-02-0328-646
實例340係使用類似於用於製備實例338的程序製備，其中使用苯基硼酸代替環丙基硼酸。ESI MS m/z=564.1823[M+H]+。
實例341：
Figure 107134652-A0305-02-0328-647
實例341步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0328-648
於烘箱-乾燥小瓶中，加入2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯(200mg,0.78mmol)和Pd(Ph3P)4(90mg,0.08mmol)。密封小瓶並以氮氣抽空及再注(3x)。於該密封小瓶中，依序加入THF(3.9mL)和吡啶-2-基溴化鋅(II)(1.9mL,0.94mmol)。將該小瓶加熱至65℃過夜。使反應混合物冷卻，然後以水和EtOAc稀釋。以EtOAc萃取水層兩次。有機層以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗產物加到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至100%)洗提以得到5-氯-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-羧酸甲酯(106mg,53%產率)，呈固體。ESI MS m/z=255.0[M+H]+。
實例341步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0329-649
實例341係使用類似於用於製備實例272的程序製備，其中使用5-氯-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-羧酸甲酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z=565.3[M+H]+。
實例342：
Figure 107134652-A0305-02-0329-650
實例342步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0329-651
於小瓶中，加入2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸甲酯(200mg,0.78mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(142mg,0.94mmol)、Pd(Ph3P)4(90mg,0.08mmol)和K2CO3(323mg,2.34mmol)。密封小瓶並以氮氣抽空(3x)。將甲苯(3.2mL)和水(650μL)加到該密封小瓶。將該瓶加熱至80℃並攪拌過夜。將反應混合物以水及EtOAc稀釋。以EtOAc萃取水層兩次。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗產物加到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至50%)洗提以得到5-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸甲酯(150mg,68%產率)，呈白色固體。ESI MS m/z=284.0[M+H]+。
實例342步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0330-652
實例342係使用類似於用於製備實例272的程序製備，其中使用5-氯-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸甲酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z=594.3[M+H]+。
實例343：
Figure 107134652-A0305-02-0330-653
實例343係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=417.1[M+H]+。
實例344：
Figure 107134652-A0305-02-0330-654
實例344步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0330-655
於烘箱-乾燥小瓶中，將2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(1.0g,5.84mmol)溶解於與空氣接通的DMF(29mL)以得到黃色溶液。將1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(1.1g,4.67mmol)加到該溶液並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋 及以EtOAc萃取。有機層以NaSO4乾燥，過濾及濃縮。將粗產物加到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至20%)洗提以得到5-氯-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(257mg,21%產率)，呈油。ESI MS m/z=206.0[M+H]+。
實例344：
Figure 107134652-A0305-02-0331-656
實例344係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-氯-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=451.1[M+H]+。
實例345：
Figure 107134652-A0305-02-0331-657
實例345步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0331-658
於烘箱-乾燥小瓶中，將5-溴-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(600mg,2.54mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(587mg,2.80mmol)、K3PO4．H2O(1.5g,6.61mmol)和SPhos Pd G3(66mg,0.08mmol)在氮氣氛下溶解於DMF(4.4ml)和水(436μl)中以得到黃色懸浮液。將所得混合物在100℃下加熱24小時。使 反應混合物冷卻至室溫並以EtOAc稀釋。將水層以EtOAc萃取(2 x 10mL)。使有機層以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗產物加到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至40%)洗提以得到5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(170mg,28%產率)，呈白色固體。
實例345步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0332-659
實例345係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=499.2[M+H]+。
實例346：
Figure 107134652-A0305-02-0332-660
於圓底燒瓶中，將(S)-3-((5-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基噻唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(實例345)(23mg,0.05mmol)溶解於MeOH(2mL)以得到上清液。將鈀碳(5mg,0.05mmol)加到反應混合物一部分。密封燒瓶及以氫氣球抽空。使反應在氫下攪拌過夜。反應混合物通過矽藻土過濾，以 EtOAc洗滌及濃縮，獲得(S)-3-((5-(2-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(17mg,74%產率)，呈白色固體。ESI MS m/z=501.2[M+H]+。
實例347：
Figure 107134652-A0305-02-0333-661
實例347係使用類似於用於製備實例345的程序製備，其中使用5-溴噻唑-4-羧酸甲酯代替5-溴-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z=485.1[M+H]+。
實例348：
Figure 107134652-A0305-02-0333-662
實例348步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0333-663
在烘箱-乾燥圓底燒瓶中，將碘化鉀(706mg,4.25mmol)、碳酸鉀酯(588mg,4.25mmol)和3-胺基呋喃-2-羧酸甲酯(300mg,2.13mmol)在氮氣氛下溶解於DMA(6.0mL)以得到上清懸浮液。密封燒瓶並將1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(542mg,2.34mmol)透過注射器加到反應混合物。將燒瓶 加熱至120℃並攪拌過夜。使燒瓶冷卻至室溫並以水稀釋。將水層以DCM萃取。有機層以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗產物加到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至100%)洗提以得到3-嗎啉呋喃-2-羧酸甲酯(257mg,57%產率)，呈白色固體。ESI MS m/z=212.1[M+H]+。
實例348步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0334-664
實例348係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-嗎啉呋喃-2-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=471.2[M+H]+。
實例349：
Figure 107134652-A0305-02-0334-665
實例349步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0334-666
在配有冷凝器的圓底燒瓶中，將1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸(1g,5.31mmol)溶解於甲醇(13mL)。使燒瓶冷卻至0℃並滴加SOCl2(1.2mL,16.47mmol)。將燒瓶回溫至60℃並攪拌過夜。將燒瓶冷卻至室溫並以水淬滅。水層以飽和的 NaHCO3鹼化並以EtOAc萃取。有機層以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。分離出1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(0.93g,87%產率)，呈白色固體。ESI MS m/z=203.1[M+H]+。
實例349步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0335-667
實例349係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=462.2[M+H]+。
實例350：
Figure 107134652-A0305-02-0335-668
實例350步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0335-669
在配有冷凝器的圓底燒瓶中，將1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(0.25g,1.33mmol)溶解於甲醇(6mL)。將燒瓶冷卻至0℃並將三甲基矽基重氮甲烷(2.7mL,5.32mmol,2M)滴加到燒瓶。使燒瓶回溫至室溫並攪拌2小時。濃縮反應混合物並以EtOAc和水吸收。水層以EtOAc萃取(3x)。有機層以NaSO4乾燥，過濾及濃縮。將粗產物加到矽膠管柱並以乙 酸乙酯/已烷(0%至50%)洗提以獲得1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(136mg,51%產率)，呈白色固體。ESI MS m/z=203.1[M+H]+。
實例350步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0336-670
實例350係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=462.2[M+H]+。
實例351：
Figure 107134652-A0305-02-0336-671
實例351係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=488.2[M+H]+。
實例352：
Figure 107134652-A0305-02-0336-672
實例352係使用類似於用於製備實例20的程序製備，其中使用2-碘苯甲酸代替5-氯呋喃-2-羧酸。ESI MS m/z=522.0[M+H]+。
實例353：
Figure 107134652-A0305-02-0337-673
實例353係使用類似於用於製備實例345的程序製備，其中使用3-((5-(2-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮代替5-溴-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯。ESI MS m/z=478.2[M+H]+。
實例354：
Figure 107134652-A0305-02-0337-674
實例354係使用類似於用於製備實例346的程序製備，其中使用3-((5-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮代替(S)-3-((5-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基噻唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮。ESI MS m/z=480.3[M+H]+。
實例355：
Figure 107134652-A0305-02-0337-675
實例355步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0338-676
將2-胺基-3-氟苯腈(25g,0.18mol)於THF(400mL)的溶液在0℃和N2下滴加PhMgBr(120mL,3M)超過30分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後加入HCl/H2O(400mL,6M)，且反應混合物在室溫下攪拌。LCMS顯示反應完成。移除有機層，且殘餘物相以EA萃取(x 3)。組合的有機層以鹽水洗滌，在Na2SO4上乾燥及藉由矽膠層析法(PE/EA=1/0-10/1)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(31.5g,78%)。ESI-MS m/z：216.0[M+H]+。
實例355步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0338-677
使用類似於在實例1用於製備(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮的程序製備3-胺基-9-氟-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮，其中使用(2-胺基-3-氟苯基)(苯基)甲酮代替2-苯甲醯苯胺。ESI-MS m/z：270.1[M+H]+。
實例355步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0338-678
實例355係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中分別使用3-胺基-9-氟-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮和2-嗎啉苯并醯肼代替(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮和四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI-MS m/z：499.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.83-2.93(m,4H),3.69(dd,J=5.4,3.4Hz,4H),5.15-5.24(m,1H),7.11-7.18(m,3H),7.25-7.32(m,1H),7.40-7.72(m,8H),9.02(d,J=7.9Hz,1H),10.92(t,J=13.9Hz,1H).
實例355(300mg,0.60mmol)藉由手性拆分純化以得到產物355a，呈淡黃色固體(102mg,33%)及產物355b，呈淡黃色固體(103mg,35%)。
實例355a：
Figure 107134652-A0305-02-0339-679
ESI-MS m/z：499.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.88(dd,J=5.6,3.5Hz,4H),3.70(dd,J=5.6,3.5Hz,4H),5.25(d,J=8.7Hz,1H),7.07-7.24(m,3H),7.30-7.37(m,1H),7.41-7.72(m,8H),9.13(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H).
實例355b：
Figure 107134652-A0305-02-0340-680
ESI-MS m/z：499.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.83-2.93(m,4H),3.65-3.75(m,4H),5.25(d,J=8.6Hz,1H),7.07-7.24(m,3H),7.30-7.37(m,1H),7.41-7.72(m,8H),9.13(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H).
實例356：
Figure 107134652-A0305-02-0340-681
實例356係使用類似於用於製備實例355的程序製備，其中使用4-嗎啉苯并醯肼代替2-嗎啉苯并醯肼。ESI-MS m/z：499.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.23(t,J=4.9Hz,4H),3.74(dd,J=6.1,3.6Hz,4H),5.21(d,J=8.5Hz,1H),7.01-7.13(m,2H),7.18(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.32(td,J=8.0,4.9Hz,1H),7.40-7.72(m,8H),8.96(d,J=8.6Hz,1H),10.93(s,1H).
實例357和358：
Figure 107134652-A0305-02-0340-682
實例357和358係使用類似於用於製備實例355的程序製備，其中使用2-嗎啉菸鹼醯肼代替2-嗎啉苯并醯肼，接著進行手性拆分。
實例357：ESI-MS m/z：500.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.15(d,J=5.0Hz,4H),3.68(d,J=4.9Hz,4H),5.25(d,J=8.5Hz,1H),6.99-7.09(m,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.40(m,1H),7.48-7.65(m,6H),7.97(d,J=7.5Hz,1H),8.35(d,J=4.7Hz,1H),9.19(d,J=8.5Hz,1H),10.96(s,1H).實例358：ESI-MS m/z：500.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.14(s,4H),3.69(d,J=6.5Hz,4H),5.25(d,J=8.4Hz,1H),6.98-7.09(m,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.33(q,J=7.2Hz,1H),7.45-7.65(m,6H),7.97(d,J=7.5Hz,1H),8.35(d,J=5.3Hz,1H),9.20(d,J=8.5Hz,1H),10.96(s,1H).
實例359和360：
Figure 107134652-A0305-02-0341-683
實例359和360係使用類似於用於製備實例355的程序製備，其中使用3-嗎啉-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯肼代替2-嗎啉苯并醯肼，藉著進行手性拆分。
實例359：ESI-MS m/z：568.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.07(dd,J=5.7,3.2Hz,4H),3.61-3.77(m,4H),5.30(d,J=8.2Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H), 7.30-7.37(m,1H),7.41-7.75(m,6H),7.89(s,1H),8.69(s,1H),9.43(d,J=8.4Hz,1H),10.90(s,1H).
實例360：ESI-MS m/z：568.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.02-3.12(m,4H),3.72(dd,J=5.9,3.2Hz,4H),5.29(d,J=8.3Hz,1H),7.19(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.30-7.37(m,1H),7.41-7.70(m,6H),7.89(s,1H),8.69(s,1H),9.43(d,J=8.5Hz,1H),10.92(s,1H).
實例361：
Figure 107134652-A0305-02-0342-684
實例361係使用類似於用於製備實例325的程序製備，除了使用(S)-3-胺基-9-氟-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮代替(S)-3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(A)。以類似於製備(S)-3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(A)的方式製備(S)-3-胺基-9-氟-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮。ESI-MS m/z：525.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.03(s,4H),3.72-3.80(m,4H),5.23-5.31(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.45-7.66(m,6H),8.13-8.14(m,1H),8.73(m,1H),9.41-9.49(m,1H),10.96(s,1H).
實例362：
Figure 107134652-A0305-02-0343-685
實例係355使用類似於用於製備實例355的程序製備，其中使用2-胺基-3-氯苯腈代替2-胺基-3-氟苯腈。ESI-MS m/z：499.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.83-2.93(m,4H),3.62-3.77(m,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.07-7.22(m,2H),7.33(d,J=4.6Hz,2H),7.41-7.61(m,6H),7.67(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.85(q,J=4.2Hz,1H),9.13(d,J=8.7Hz,1H),10.64(s,1H).
實例363：
Figure 107134652-A0305-02-0343-686
實例363係使用類似於用於製備實例86的程序製備，其中使用4-氟異硫氰酸苯甲醯酯代替異硫氰酸苯甲醯酯。ESI-MS m/z：413.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.19(d,J=8.8Hz,1H),7.15-7.72(m,12H),7.79-7.93(m,2H),10.97(s,1H),12.26(s,1H).
實例364：
Figure 107134652-A0305-02-0343-687
實例364步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0344-688
將來自實例90步驟a的1-(2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)硫基脲(1.2g,3.9mol)和MeI(577mg,4.1mmol)於MeOH(20mL)的溶液回流1小時。濃縮以得到1.4g(粗品)所欲的化合物，呈橙色固體，其係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：325.0[M+H]+。
實例364步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0344-689
將來自步驟a的化合物(150mg,0.463mmol)、4-(1H-吡唑-1-基)苯并醯肼(103mg,0.51mmol)於吡啶(5mL)的溶液在油浴中回流1小時。粗產物藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到標題化合物，呈白色固體(27mg,13%)。ESI-MS m/z：461.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.21(d,J=8.8Hz,1H),6.55(m,1H),7.22-7.58(m,9H),7.57-7.82(m,2H),7.90(m,4H),8.51(d,J=2.5Hz,1H),10.97(s,1H),12.40(s,1H).
實例365：
Figure 107134652-A0305-02-0344-690
實例365係使用類似於用於製備實例364的程序製備，其中使用4-氰基苯并醯肼代替4-(1H-吡唑-1-基)苯并醯肼。ESI-MS m/z：420.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.21(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.37(m,3H),7.38-7.55(m,5H),7.66(m,2H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.93-8.08(m,2H),10.97(s,1H),12.66(s,1H).
實例366：
Figure 107134652-A0305-02-0345-691
實例366係使用類似於用於製備實例364的程序製備，其中使用異菸鹼醯肼代替4-(1H-吡唑-1-基)苯并醯肼。ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.23(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.54(m,8H),7.57-7.84(m,4H),8.51-8.69(m,2H),10.98(d,J=11.8Hz,1H),12.62(s,1H).
實例367：
Figure 107134652-A0305-02-0345-692
實例367係使用類似於用於製備實例364的程序製備，其中使用2-嗎啉苯并醯肼代替4-(1H-吡唑-1-基)苯并醯肼。ESI-MS m/z：480.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.77(m,4H),3.62(s,4H),5.21(d,J=8.8Hz, 1H),7.10(s,2H),7.21-7.29(m,2H),7.29-7.36(m,2H),7.46(m,5H),7.59-7.68(m,2H),10.89(s,1H),12.80(s,1H).
實例368：
Figure 107134652-A0305-02-0346-693
實例368係使用類似於用於製備實例84的程序製備，其中使用4-(2-疊氮基乙醯基)苯并腈代替2-疊氮基-1-苯乙酮。ESI-MS m/z：410.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ5.20(s,1H),7.25-7.28(m,1H),7.33-7.35(m,2H),7.43-7.49(m,6H),7.51-7.55(m,3H),7.64-7.86(m,2H),9.00(s,1H),10.95(s,1H).
實例369：
Figure 107134652-A0305-02-0346-694
實例369係使用類似於用於製備實例84的程序製備，其中使用2-疊氮基-1-(4-氟苯基)乙-1-酮代替2-疊氮基-1-苯乙酮。ESI-MS m/z：413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ5.17-5.19(d,J=8.0,1H),7.10-7.14(m,1H),7.19-7.26(m,3H),7.27-7.36(m,3H),7.44-7.49(m,2H),7.51-7.57(m,7H),7.65-7.69(m,1H),8.70-8.73(m,1H),10.95(s,1H).
實例370：
Figure 107134652-A0305-02-0347-695
實例370係使用類似於用於製備實例84的程序製備，其中使用2-疊氮基-1-(4-溴苯基)乙-1-酮代替2-疊氮基-1-苯乙酮。ESI-MS m/z：475.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ5.17-5.19(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),7.33-7.35(m,2H),7.44-7.49(m,7H),7.51-7.59(m,2H),7.61-7.68(m,1H),8.75-8.77(d,J=8.0Hz,1H),10.93(s,1H).
實例371：
Figure 107134652-A0305-02-0347-696
實例371係使用類似於用於製備實例95的程序製備，其中使用2-氯-5-苯基嘧啶代替3-氯-6-苯基噠嗪。ESI-MS m/z：406.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.56(d,J=7.6Hz,1H),7.30(m,2H),7.47(m,10H),7.62-7.77(m,2H),7.95(s,1H),8.20(d,J=7.7Hz,1H),8.37(s,1H),10.95(s,1H).
實例372：
Figure 107134652-A0305-02-0347-697
實例372係使用類似於用於製備實例86的程序製備，其中使用異硫氰酸環丙烷羰基酯代替異硫氰酸苯甲醯酯。ESI-MS m/z：359.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.77(d,J=35.3Hz,4H),1.77(m,1H),5.03(d,J=9.0Hz,1H),7.19-7.37(m,3H),7.39-7.55(m,5H),7.63(m,1H),8.19(s,1H),10.86(s,1H).
實例373：
Figure 107134652-A0305-02-0348-698
實例373係使用類似於用於製備實例95的程序製備，其中使用2-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪代替3-氯-6-苯基噠嗪。ESI-MS m/z：424.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.52(d,J=7.7Hz,1H),7.27(m,3H),7.33-7.41(m,2H),7.42-7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.90-8.03(m,2H),8.30-8.46(m,2H),8.48-8.58(m,1H),10.76-11.18(m,1H).
實例374：
Figure 107134652-A0305-02-0348-699
實例374係使用類似於用於製備實例95的程序製備，其中使用3-氯-6-(4-氟苯基)噠嗪代替3-氯-6-苯基噠嗪。ESI-MS m/z：424.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6) δ 5.64(d,J=6.2Hz,1H),7.23-7.40(m,5H),7.41-7.61(m,6H),7.68(m,1H),7.94-8.18(m,3H),8.79(s,1H),11.02(s,1H).
實例375：
Figure 107134652-A0305-02-0349-700
實例375係使用類似於用於製備實例95的程序製備，其中使用3-氯-6-(吡啶-4-基)噠嗪代替3-氯-6-苯基噠嗪。ESI-MS m/z：407.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.73(d,J=7.5Hz,1H),7.24-7.43(m,4H),7.43-7.62(m,5H),7.69(m,1H),7.93-8.02(m,2H),8.06(d,J=9.4Hz,1H),8.38(d,J=7.6Hz,1H),8.62-8.72(m,2H),10.93(s,1H).
實例376：
Figure 107134652-A0305-02-0349-701
實例376係使用類似於用於製備實例95的程序製備，其中使用3-氯-6-(4-甲氧基苯基)噠嗪代替3-氯-6-苯基噠嗪。ESI-MS m/z：436.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.79(s,3H),5.68(d,J=7.8Hz,1H),6.96-7.07(m,2H),7.28(m,2H),7.36(m,2H),7.43-7.53(m, 4H),7.67(m,1H),7.83-7.95(m,3H),8.03(d,J=7.9Hz,1H),8.44(s,1H),10.92(s,1H).
實例377：
Figure 107134652-A0305-02-0350-702
實例377係使用類似於用於製備實例95的程序製備，其中使用4-(6-氯噠嗪-3-基)苯并腈代替3-氯-6-苯基噠嗪。ESI-MS m/z：431.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 5.74(d,J=7.4Hz,1H),7.27-7.43(m,4H),7.44-7.59(m,5H),7.66-7.75(m,1H),7.92-8.01(m,2H),8.03-8.12(m,1H),8.16-8.26(m,2H),8.37(d,J=7.4Hz,1H),10.96(s,1H).
實例378：
Figure 107134652-A0305-02-0350-703
實例378係使用類似於用於製備實例95的程序製備，其中使用4-(2-(6-氯噠嗪-3-基)苯基)嗎啉代替3-氯-6-苯基噠嗪。ESI-MS m/z：491.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.66-2.84(m,4H),3.49-3.66(m,4H),5.70(m,1H),7.07-7.19(m,2H),7.19-7.31(m,2H),7.35(m, 3H),7.43-7.57(m,6H),7.67(m,1H),7.96(m,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),10.68(s,1H).
實例379：
Figure 107134652-A0305-02-0351-704
實例379步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0351-705
將苯胺(4.65g,50mmol)於DCE(100mL)的溶液在0℃下攪拌10分鐘。然後在其於0℃下攪拌30分鐘之前，緩慢地加入BCl3(55mL,55mmoL,1M DCM)。加入2-氟苯腈(12g,100mmol)和AlCl3(7.38g,55mmol)，並將混合物加熱至80℃過夜。過濾掉固體，且濾液在真空下濃縮，以水稀釋(100mL)及以EA萃取(3x100mL)。在真空下濃縮有機相。粗產物係直接使用於下一步驟。ESI-MS m/z：215.1[M+H]+。
實例379步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0351-706
將來自步驟a的化合物(8.79g,41.8mmol)於HCl(60mL)的溶液在0℃下攪拌40分鐘。將溶液加熱至多80℃ 1小時。粗產物藉由Flash(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(2.3g,27%)。ESI-MS m/z：216.1[M+H]+。
實例379步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0352-707
在0℃下將(COCl)2(1.85g,14.2mmol)溶液滴加到2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2-(芐基氧基羰基胺基)乙酸(在實例1步驟a所製備的)(3.6g,11mmol)和DMF(0.5mL)於THF(100mL)中並攪拌1小時，然後將(2-胺基苯基)(2-氟苯基)甲酮(1.08g,5.0mmol)和NMM(1.01g,10.0mmol)在0℃下加到混合物並在室溫攪拌1小時。過濾及加入NH3.H2O(7N)於MeOH(50mL)溶液並攪拌2小時，以EA萃取(100mL x 3)，以aq.NaOH(1N,200mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮及溶解於HOAc(50mL)，然後加入NH4OAc(4.37g,31.0mmol)，並在室溫下攪拌18小時。移除溶劑並調整PH為9~10，以Et2O(50mL)洗滌以獲得所欲的化合物，呈米白色固體(940mg,47%)。ESI-MS m/z：404.1[M+H]+。
實例379步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0352-708
將來自步驟c的化合物(940mg,2.3mmol)溶解於HBr/HOAc(3mL)並在70℃下攪拌30分鐘。使反應混合物在0℃下冷卻，並加入Et2O(30mL)，過濾以獲得所欲的 化合物，呈黃色固體(142mg,23%)。ESI-MS m/z：270.1[M+H]+。
實例379步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0353-709
將來自步驟d的化合物(142mg,0.53mmol)、TEA(1mL)和TCDI(140mg,0.79mmol)製備於DMF(20mL)的溶液並在25℃下攪拌1小時。然後將4-氟苯并醯肼(120mg,0.78mmol)和EDCI(764mg,4mmol)加到混合物並在60℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至0℃並加入H2O(60mL)。收集固體及藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以獲得標題化合物，呈淡黃色固體(21mg,9%)。ESI-MS m/z：432.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.17(d,J=8.6Hz,1H),7.15-7.48(m,7H),7.50-7.71(m,3H),7.80-7.94(m,2H),9.17(d,J=8.6Hz,1H),11.08(s,1H).
實例380：
Figure 107134652-A0305-02-0353-710
實例380係使用類似於用於製備實例379的程序製備，其中使用3-氟苯腈代替2-氟苯腈。ESI-MS m/z：432.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.22-7.48(m,8H),7.49-7.58(m,1H),7.70(t,J=7.4 Hz,1H),7.81-7.96(m,2H),9.18(d,J=8.4Hz,1H),11.06(s,1H).
實例381：
Figure 107134652-A0305-02-0354-711
實例381係使用類似於用於製備實例379的程序製備，其中使用異酞腈代替2-氟苯腈。ESI-MS m/z：439.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.22-7.48(m,8H),7.49-7.58(m,1H),7.70(t,J=7.4Hz,1H),7.81-7.96(m,2H),9.18(d,J=8.4Hz,1H),11.06(s,1H).
實例382：
Figure 107134652-A0305-02-0354-712
實例382係使用類似於用於製備實例379的程序製備，其中使用4-氟苯腈代替2-氟苯腈。ESI-MS m/z：432.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.16(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.50(m,7H),7.51-7.64(m,2H),7.70(m,1H),7.82-7.95(m,2H),9.16(d,J=8.5Hz,1H),11.02(s,1H).
實例383：
Figure 107134652-A0305-02-0355-713
實例383步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0355-714
將2-胺基噻吩-3-羧酸甲酯(6.0g,38.4mmol)溶液溶解於DMA(40mL)，然後加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(26.5g,115mmol)和Cs2CO3(37.5g,115.0mmol)。將混合物在80℃下攪拌5小時。以H2O稀釋及以EA萃取(x3)，並以鹽水(x2)洗滌。組合及濃縮有機層，然後藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈棕色液體(8.0g)。ESI MS m/z=227.9[M+H]+。
實例383步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0355-715
將碘乙酸二乙酸酯(4.83g,15mmol)溶液加入來自步驟a的化合物(1.14g,5mmol)，TMSCF3(2.13g,15mmol)和KF(870mg)於DMSO(40mL)溶液在室溫下攪拌0.5小時。以H2O(50mL)淬滅及以DCM(3x)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾以得到粗品2-嗎啉-5-(三氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯，呈棕色油(5g)。ESI MS m/z=296.2[M+H]+。
實例383步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0356-716
實例404係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-嗎啉-5-(三氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=555.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.11-3.21(m,4H),3.67-3.77(m,4H),5.12(d,J=8.5Hz,1H),7.20-7.38(m,3H),7.38-7.58(m,5H),7.59-7.72(m,2H),9.06(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H).
實例384：
Figure 107134652-A0305-02-0356-717
實例384步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0356-718
將來自實例383步驟a的2-嗎啉噻吩-3-羧酸甲酯(5.0g,22mmol)、HBr(2mL)和DMSO(2mL)於EA(4mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。所得溶液以水稀釋及以EA萃取(x3)。濃縮有機相及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的產物，呈棕色固體(1.6g,24%)。ESI MS m/z=306.2[M+H]+。
實例384步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0357-719
將來自步驟a的化合物(488mg,1.6mmol)、環丙基硼酸(276mg,3.2mmol)、Pd(OAc)2(72mg,0.32mmol)、Pcy3.HBF4(118mg,0.32mmol)和K3PO4(680mg,3.2mmol)於H2O(2mL)和甲苯(10mL)的溶液在100℃下攪拌1小時。濃縮，及以EA稀釋。過濾掉固體。濾液以鹽水(x2)洗滌。組合及濃縮有機層，並藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到5-環丙基-2-嗎啉噻吩-3-羧酸甲酯，呈棕色油660mg。ESI MS m/z=268.3[M+H]+.
實例384步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0357-720
實例384係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-環丙基-2-嗎啉噻吩-3-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=527.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.60-0.75(m,2H),0.84-1.02(m,2H),2.01-2.16(ddt,J=13.3,8.5,4.8Hz,1H),2.93-3.02(m,4H),3.65-3.74(m,4H),5.08-5.18(d,J=8.6Hz,1H),6.86-6.93(d,J=0.9Hz,1H),7.23-7.40(m,3H),7.41-7.60(m,5H),7.62-7.74(ddd,J=8.5,7.0,1.8 Hz,1H),8.92-9.01(d,J=8.6Hz,1H),10.95-11.02(s,1H).
實例385：
Figure 107134652-A0305-02-0358-721
實例385步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0358-722
將2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(10.0g,42.6mmol)和嗎啉(4.076g,46.86mmol)的溶液溶解於MeCN(100mL)，然後加入DBU(9.712g,63.9mmol)。混合物在80℃下攪拌1小時。濃縮，及以PE：EA=1：1藉由矽膠管柱以得到標的化合物，呈黃色綠色固體(6.17g,60%)。ESI MS m/z=243.2[M+H]+。
實例385步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0358-723
將來自步驟a的化合物(6.17g,25.51mmol)和NBS(4.9g,27.55mmol)的溶液溶解於MeCN(100mL)，混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮，及以PE：EA=3：1藉由矽膠層析法純化以得到2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯，呈淡黃色固體(7.53g,92%)。ESI MS m/z=320.9[M+H]+。
實例385步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0359-724
在氮氣下於2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(300mg,0.97mmol)和ZnEt2(229mg,1.87mmol)於THF(10mL)的攪拌溶液中加入Pd(PPh3)4(30mg,0.010mmol)。使混合物回流過夜然後濃縮。將反應混合物倒入飽和的冰水，以EA萃取(3*100ml)。有機層在Na2SO4上乾燥。殘餘物藉由flash層析法(MeCN/H2O)純化以得到2-乙基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯，呈黃色固體(320mg)。ESI MS m/z=271.2[M+H]+。
實例385步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0359-725
實例385係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-乙基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=548.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ1.30(3 H,t),2.95(2 H,t),3.07(4 H,m),3.72(4 H,dd),5.15(1 H,d),7.34(3 H,m),7.52(5 H,m),7.68(1 H,m),9.07(1 H,d),10.96(1 H,s).
實例386：
Figure 107134652-A0305-02-0360-726
實例387：
Figure 107134652-A0305-02-0360-727
實例387步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0360-728
在0℃和N2下將環丁基溴化鋅(II)(7.6mL,3.8mmol)滴加到2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(在實例385所製備的)(1g,3.1mmol)和Pd(PPh3)4(361mg,0.031mmol)於THF(10mL)的溶液。將混合物在回流下攪拌16小時。將溶液以水淬滅，濃縮，以EA萃取(x3)。使有機層組合，乾燥，濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(PE-EA)純化以得到2-環丁基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯，呈黃色油(740mg,81%).ESI MS m/z=297.3[M+H]+。
實例387步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0360-729
實例387係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-環丁基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.89(m,1H),1.97-2.07(m,1H),2.20-2.31(m,2H),2.38(m,2H),3.07(m,4H),3.66-3.75(m,4H),3.75-3.83(m,1H),5.15(d,J=8.6Hz,1H),7.25-7.40(m,3H),7.51(m,5H),7.68(m,1H),9.07(d,J=8.7Hz,1H),10.88-11.03(m,1H).
實例388：
Figure 107134652-A0305-02-0361-730
實例388係使用類似於用於製備實例338的程序製備，其中使用3-砒啶基硼酸代替環丙基硼酸。ESI MS m/z=565.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.19-3.21(m,4H),3.74-3.76(m,4H),5.15-5.17(d,J=8.0,1H),7.27-7.37(m,5H),7.45-7.57(m,6H),7.66-7.69(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.65-8.67(m,1H),9.06-9.77(m,1H),9.18-9.20(m,1H),10.98(s,1H).
實例389：
Figure 107134652-A0305-02-0361-731
實例389步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0362-732
將2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(在實例385所製備的)(1.0g,3.10mmol)、(5-氟吡啶-2-基)溴化鋅(II)(1488mg,6.20mmol)、Pd(PPh3)4(340mg,0.31mmol)於THF(25mL)的溶液在65℃下攪拌5小時。然後將H2O(20mL)加入混合物並以EA萃取(x3)。將有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法純化以得到2-(5-氟吡啶-2-基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯，呈黃色固體(110mg,11%)。
實例389步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0362-733
實例389係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-(5-氟吡啶-2-基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=583.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.32-3.34(m,4H),3.74-3.75(m,4H),5.16-5.18(d,J=8.0,1H),7.27-7.29(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.46-7.54(m,5H),7.67-7.69(m,1H),7.93-7.94(m,1H),8.07-8.11(m,1H),8.65-8.66(m,1H),9.17-9.18(d,J=8.0,1H),10.99(s,1H).
實例390：
Figure 107134652-A0305-02-0363-734
實例390步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0363-735
將2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(在實例385所製備的)(700mg,2.18mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸(460mg,2.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(320mg,0.43mmol)和Cs2CO3(1.42g,4.37mmol)的溶液在90℃於DMF(30mL)攪拌2小時。藉由矽膠層析法(PE：EA=5：1)純化以得到5-嗎啉-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯，呈黃色固體(460mg,54%)。ESI MS m/z=388.2[M+H]+。
實例390步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0363-736
實例390係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-嗎啉-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=633.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.26(d,J=4.6Hz,4H),3.77(t,J=4.3Hz,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.34(m,J=18.2,7.8Hz,3H),7.43-7.58(m,5H),7.63- 7.75(m,1H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),8.45-8.53(m,1H),9.19-9.27(m,2H),10.99(s,1H).
實例391：
Figure 107134652-A0305-02-0364-737
實例392：
Figure 107134652-A0305-02-0364-738
實例393：
Figure 107134652-A0305-02-0364-739
實例394和395：
Figure 107134652-A0305-02-0364-740
實例394和395步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0365-741
於小瓶中加入5-溴-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(516mg,1.70mmol)、K2CO3(352mg,2.55mmol)和Pd(Ph3P)4(392mg,0.34mmol)。抽空且重新注入N2並密封。透過注射器加入甲苯(8mL)、乙醇(8mL)和水(4mL)。透過注射器加入(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.432mL,2.036mmol)。加熱小瓶至80℃並攪拌過夜。以水稀釋及以EtOAc(3x)萃取。乾燥，過濾及濃縮有機層。將粗產物加到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至50%)洗提以得到(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(264mg,53%產率)，呈油。
實例394和395步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0365-742
於烘箱乾燥小瓶中加入(E)-4-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(264mg,0.894mmol)和DCM(12.8mL)。冷卻至-10℃。依序加入二乙基鋅(4.5mL,4.47mmol)和二碘甲烷(0.721mL,8.94mmol)。使反應混合物回溫至室溫並攪拌2天。在0℃下加入二乙基鋅(4.5mL,4.47mmol)和二碘甲烷(0.72mL,8.94mmol)。使反應混合物回溫至室溫並攪拌3天。~5天之後，反應混合物以10% HCl aq.淬滅及以DCM(3x)萃取。乾燥，過濾及濃縮有機層。將粗產物加到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至50%)洗提以得到4-(2-(甲氧基甲基)環丙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(51mg,18%產率)，呈油。
實例394和395步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0366-743
實例394和395係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中4-(2-(甲氧基甲基)環丙基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯轉化成為其對應醯肼(類似於描述在實例152步驟b)並使用代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。消旋混合物藉由手性拆分純化以得到所欲的化合物，為反式異構物相對於環丙烷的混合物(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% EtOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=555.1[M+H]+。
實例396：
Figure 107134652-A0305-02-0366-744
實例397：
Figure 107134652-A0305-02-0367-745
實例398：
Figure 107134652-A0305-02-0367-746
實例399：
Figure 107134652-A0305-02-0367-747
實例399步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0367-748
將2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(其係在實例385所製備的)(1.0g,3.13mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(976mg,4.69mmol)、Cs2CO3(863mg,6.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(511mg,0.63mmol)的溶液溶解於DMF(20mL)，然後將混合物在90℃下攪拌過夜。濃縮及藉由矽膠層析法(以PE：EA=1：1)以獲得2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯，呈淡黃色固體(211mg,21%)。ESI MS m/z=323.3[M+H]+。
實例399步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0368-749
實例399係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=568.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ3.17-3.02(m,4H),3.77-3.67(m,4H),3.91(s,3H),5.16(d,1H),7.40-7.23(m,3H),7.59-7.40(m,5H),7.69(m,1H),7.87(d,1H),8.29(s,1H),9.13(d,1H),10.98(s,1H).
實例400：
Figure 107134652-A0305-02-0368-750
實例400係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸酯轉化成為對應醯肼，類似於描述在實例152步驟b)，並使用代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI MS m/z=568.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.13(m,4H),3.71(d,4H),5.15(d,1H),7.28(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.59-7.42(m,5H),7.68(m,1H),9.16(d,1H),10.97(s,1H).
實例401：
Figure 107134652-A0305-02-0369-751
實例401步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0369-752
在0℃下將NaH(360mg,0.015mol)加到3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2g,0.013mol)於MeCN(30mL)的溶液。將混合物在0℃下攪拌20分鐘。加入溴乙烷(1.67g,0.015mol)並攪拌混合物過夜。使溶液以水淬滅，濃縮。粗產物透過矽膠層析法(DCM-MeOH)純化以得到混合物，呈黃色油(1.25g,53%)。ESI MS m/z=184.3[M+H]+。
實例401步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0369-753
將來自步驟1的混合物(1.25g,6.8mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.1g,13.6mmol)、Cs2CO3(4.44g,13.6mmol)於DMA(20mL)的溶液在100℃下攪拌過夜。混合物以水稀釋，以EA萃取(x3)。組合有機層及以鹽水(x2)洗滌，乾燥並濃縮。殘餘物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到1-乙基-3-嗎啉-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，呈白色固體(580mg,34%)。ESI MS m/z=254.3[M+H]+。
實例401步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0370-754
實例401係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-乙基-3-嗎啉-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=499.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.36(m,3H),3.17(d,J=5.3Hz,4H),3.61-3.74(m,4H),4.07(m,2H),5.07-5.14(m,1H),7.32(m,3H),7.50(m,5H),7.68(m,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),8.91(m,1H),10.98(s,1H).
實例402：
Figure 107134652-A0305-02-0370-755
實例402係使用類似於用於製備實例401的程序製備，其中使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替溴乙烷。ESI MS m/z=529.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.17(m,4H),3.25(s,3H),3.67(m,6H),4.20(m,2H),5.10(d,J=8.7Hz,1H),7.25-7.39(m,3H),7.42-7.58(m,5H),7.68(m,1H),8.04(s,1H),8.91(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H).
實例403：
Figure 107134652-A0305-02-0371-756
實例403步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0371-757
將3-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-羧酸(1g,6mmol)和H2SO4(2mL)於EtOH(5mL)的溶液回流5小時。使溶液濃縮，以飽和的水性Na2CO3調整pH=8，以EA萃取(x3)。將有機層組合，乾燥，濃縮以得到所欲的1.09g(粗品)，呈橙色油，其係直接使用於下一步驟。ESI MS m/z=198.3[M+H]+。
實例403步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0371-758
在100℃下將來自步驟a的化合物(1.09g,5.5mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(2.5g,11mmol)和Cs2CO3(3.6g,11mmol)於DMA(10mL)的溶液攪拌過夜。溶液以水稀釋，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)。將有機層乾燥，濃縮。殘餘物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到1-異丙基-3-嗎啉-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，呈橙色油(1g,67%)。ESI MS m/z=268.4[M+H]+。
實例403步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0372-759
實例403係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-異丙基-3-嗎啉-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=513.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.41(d,J=6.6Hz,6H),3.10-3.19(m,4H),3.67(m,4H),4.43(m,1H),5.10(d,J=8.7Hz,1H),7.25-7.37(m,3H),7.43-7.56(m,5H),7.67(m,1H),8.07(s,1H),8.87(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H).
實例404：
Figure 107134652-A0305-02-0372-760
實例404步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0372-761
將3-胺基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(500mg,2.42mmol)於DMF(10mL)的溶液加入NaH(387mg,9.68mmol)。在室溫下攪拌10分鐘，然後加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.67g,7.28mmol)。溶液在室溫下攪拌2小時。然後將H2O(20mL)加入混合物並以EA萃取(x3)。將有機層 乾燥及藉由逆相C18管柱層析法純化以得到3-嗎啉呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯，呈黃色固體(310mg,46%)。ESI MS m/z=276.9[M+H]+。
實例404步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0373-762
實例404係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-嗎啉呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=522.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.36-3.39(m,4H),3.73-3.76(m,4H),5.18-5.20(d,J=8.0,1H),7.27-7.31(m,1H),7.36-7.38(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.45-7.49(m,2H),7.52-7.56(m,3H),7.67-7.71(m,1H),8.42-8.46(m,2H),9.39-9.41(d,J=8.0,1H),11.02(s,1H).
實例405：
Figure 107134652-A0305-02-0373-763
實例405步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0373-764
將2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(製備於實例385)(700mg,2.19mmol)、環己烯基硼酸(303mg,2.41mmol)、K2CO3(604mg,4.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(160mg,0.219mmol)的溶液溶解於DMF(5mL)，然後將混合物在100℃下攪拌過夜。濃縮及藉由矽膠層析法(以PE：EA=5：1)純化以獲得黃色油(571mg,81%)。ESI MS m/z=322.6[M+H]+。
實例405步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0374-765
將來自步驟a的化合物(700mg,2.19mmol)、環己烯基硼酸(303mg,2.41mmol)、K2CO3(604mg,4.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(160mg,0.22mmol)的溶液溶解於DMF(5mL)，然後混合物在100℃下攪拌過夜。濃縮及藉由矽膠管柱(以PE：EA=5：1)純化以獲得2-環己基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯，呈黃色油(571mg,81%)。ESI MS m/z=324.6[M+H]+。
實例405步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0374-766
實例405係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-環己基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=570.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.55-1.16(m,5H),1.90- 1.63(m,3H),2.04(d,2H),3.15-3.00(m,4H),3.82-3.61(m,4H),5.15(d,1H),7.43-7.23(m,3H),7.62-7.43(m,5H),7.68(m,1H),9.08(d,1H),10.97(s,1H).
實例406：
Figure 107134652-A0305-02-0375-767
實例406步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0375-768
將來自步驟a的化合物(2.0g,6.25mmol)、乙炔基三甲基矽烷(1420mg,12.50mmol)、Pd(PPh3)Cl2(439mg,0.62mmol)、PPh3(3.28g,12.50mmol)和TEA(5mL)於THF(50mL)的溶液在室溫下攪拌20分鐘。然後將CuI(2.4g,12.50mmol)加到溶液並在65℃下攪拌2小時。然後將H2O(20mL)加到混合物並以EA萃取(x3)。將有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(1.25g,59%)。ESI MS m/z=339.0[M+H]+。
實例406步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0375-769
將來自步驟a的化合物(1.25g,3.70mmol)、LiOH(444mg,18.49mmol)於H2O(10mL)、THF(10mL)的溶液在室 溫下攪拌5小時，並調整溶液的pH值至10。藉由逆相C18管柱層析法純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(580mg,66%)。ESI MS m/z=238.9[M+H]+。
實例406步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0376-770
實例406係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-乙炔基-5-嗎啉噻唑-4-羧酸代替6-氟-2-嗎啉菸鹼酸。ESI MS m/z=512.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.17-3.20(m,4H),3.71-3.73(m,4H),4.91(s,1H),5.14-5.16(d,J=8.0,1H),7.26-7.28(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.51-7.55(m,3H),7.65-7.69(m,1H),9.17-9.19(d,J=8.0,1H),10.97(s,1H).
實例407：
Figure 107134652-A0305-02-0376-771
實例407步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0376-772
在室溫和氮氣下，於2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(製備於實例385)(400mg,1.25mmol)在甲苯(10mL)的攪拌溶 液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(905mg,2.5mmol)和Pd(PPh3)4(40mg,0.001mmol)。將混合物在110℃和氮氣下回流2.5小時然後濃縮。將反應混合物倒進水中並以EA萃取(3*100ml)。有機層在Na2SO4上乾燥。殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=3/1)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(300mg,77%)。ESI MS m/z=313.2[M+H]+。
實例407步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0377-773
將來自步驟a的化合物(300mg,0.96mmol)在室溫下加入HCl(5mL)於二噁烷(8ml)的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。將反應混合物倒入飽和的NaHCO3液體並以EA萃取(3*100mL)。將有機層在Na2SO4上乾燥及純化以得到所欲的化合物產物，呈白色固體(150mg,54%)。ESI MS m/z=285.4[M+H]+。
實例407步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0377-774
在室溫下於BAST(2mL,1.04mmol)在DCM(5mL)的攪拌溶液中加入來自步驟b的化合物(150mg,0.52mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌3天。在此期間，加入另外的BAST(5mL)。將反應混合物倒入冰水並以DCM(3*100mL)萃取。將有機層在Na2SO4上乾燥及藉由矽膠層析法(PE/EA=1/1) 純化以得到2-(1,1-二氟乙基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯，呈黃色固體(160mg,100%)。ESI MS m/z=307.1[M+H]+。
實例407步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0378-775
實例407係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-(1,1-二氟乙基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=552.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ1.24(1 H,s),2.12(3 H,t),3.20(4 H,m),3.74(4 H,m),5.15(1 H,d),7.32(3 H,m),7.50(5 H,m),7.67(1 H,m),9.20(1 H,d),10.98(1 H,s).
實例408：
Figure 107134652-A0305-02-0378-776
實例408步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0378-777
將6-甲氧基喹啉-4-羧酸(500mg,2.46mmol)和H2SO4(2mL)於EtOH(10mL)的溶液在80℃下攪拌2小時。然後將H2O(20mL)加入混合物並以EA萃取(x3)。有機層以 NaHCO3、鹽水洗滌並在Na2SO4上乾燥以得到6-甲氧基喹啉-4-羧酸乙酯，呈黃色固體(450mg,79%)。ESI MS m/z=231.9[M+H]+。
實例408步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0379-778
實例408係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用6-甲氧基喹啉-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.91(s,3H),5.26(s,1H),7.29-7.32(m,1H),7.37-7.39(m,2H),7.45-7.49(m,2H),7.51-7.54(m,4H),7.68-7.72(m,1H),7.85-7.86(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.56-8.57(m,1H),8.91-8.93(m,1H),9.52(m,1H),10.93-10.94(s,1H).
實例409：
Figure 107134652-A0305-02-0379-779
實例409步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0379-780
將6-溴喹啉-4-羧酸(500mg,2.0mmol)、EtOH(10mL)和H2SO4(2mL)的溶液在80℃下攪拌4小時。以H2O稀釋，及以EA萃取(x3)和以鹽水洗滌(x2)。將有機層組合及濃縮以得到棕色固體產物(420mg,75%)，其係無需進一步純化即可使用。ESI MS m/z=280.2[M+H]+。
實例409步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0380-781
將來自步驟a的溶液(767mg,2.75mmol)、三氟(甲氧基甲基)硼酸鉀(1.25g,8.25mmol)、Pd(OAc)2(123mg,0.55mmol)、RuPhos(513mg,1.1mmol)和Cs2CO3(2.68g,8.25mmol)溶解於除氣的CPME(4.0mL)和H2O(1.0mL)中，然後混合物在100℃和N2下攪拌過夜。濃縮及藉由矽膠層析法(以PE：EA=5：1)純化以獲得6-(甲氧基甲基)喹啉-4-羧酸乙酯，呈橙色油(206mg,30%)。ESI MS m/z=245.5[M+H]+。
實例409步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0380-782
實例409係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用6-(甲氧基甲基)喹啉-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=491.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.33(s,3H),4.67(s,2H),5.28 (d,1H),7.28-7.44(m,2H),7.44-7.60(m,6H),7.71(m,1H),7.82-7.90(m,2H),8.13(d,1H),9.01-9.14(m,2H),9.54(d,1H),11.06(s,1H).
實例410：
Figure 107134652-A0305-02-0381-783
實例410係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=466.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.92(s,3H),5.16(d,J=8.7Hz,1H),6.80(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.33-7.40(m,3H),7.44-7.58(m,5H),7.66-7.70(m,1H),8.33(s,1H),8.73(d,J=7.6Hz,1H),8.94(d,J=8.7Hz,1H),11.01(s,1H).
實例411：
Figure 107134652-A0305-02-0381-784
實例411步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0381-785
將4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(500mg,1.97mmol)、三氟(2-甲氧基乙基)硼酸鉀(490mg,1.28mmol)、RuPhos(734mg,1.58mmol)、Pd(OAc)2(177mg,0.79mmol)和Cs2CO3(1.92g,5.91mmol)於CPME(8mL)和水(2mL)的溶液在100℃和N2下攪拌5小時。混合物以水稀釋，以EA萃取(x3)，將有機層乾燥，濃縮。粗產物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(140mg,30%)。ESI MS m/z=235.3[M+H]+。
實例411步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0382-786
實例411係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用4-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=494.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.15(s,2H),3.41(m,2H),3.47(m,2H),5.16(d,J=8.6Hz,1H),7.06(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.36(m,2H),7.43-7.63(m,5H),7.68(m,1H),8.36(s,1H),8.74(m,1H),8.94-9.06(m,1H),10.99(s,1H).
實例412和413：
Figure 107134652-A0305-02-0383-787
實例412和413步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0383-788
在室溫和N2下，將Pd(dppf)Cl2(0.7g,2.15mmol)加入3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯(1.64g,6.47mmol)、Cs2CO3(2.7g,8.6mmol)和(E)-3-甲氧基丙-1-烯基硼酸(0.5g,4.3mmol)於DMF(30mL)。混合物在100℃下攪拌2小時。溶液以EA稀釋，以鹽水洗滌。有機相在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。粗產物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(0.53g,43%)。ESI MS m/z=290.0[M+H]+。
實例412和413步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0383-789
將來自步驟a的化合物(300mg,1.0mmol)和NH2NH2.H2O(2mL)於EtOH(5mL)的溶液回流2小時。將粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到A和B的混合物，呈黃色固體(~20%的烯烴作為A還原)(200mg,70%)。A ESI MS m/z=276.3[M+H]+.B ESI MS m/z=278.3[M+H]+。
實例412和413步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0384-790
實例412和413係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用(E)-3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯肼和3-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯肼代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯并醯肼。實例412 ESI MS m/z=535.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.32(s,3H),4.11(m,2H),5.22(d,J=8.4Hz,1H),6.75(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.36(m,2H),7.44-7.50(m,2H),7.50-7.63(m,4H),7.69(m,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.95-9.10(m,1H),9.50(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H).實例413ESI MS m/z=537.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.72-1.96(m,2H),3.11-3.25(m,4H),3.33(s,3H),5.22(d,J=7.9Hz,1H),7.25-7.32(m,1H),7.33-7.41(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.50-7.60(m,3H),7.68(m,1H),8.27(d,J=2.1Hz,1H),8.88-9.10(m,1H),9.47(d,J=8.4Hz,1H),10.99(s,1H).
實例414：
Figure 107134652-A0305-02-0384-791
實例414步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0385-792
將化合物3-氟-5-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(2.0g,9.56mmol)溶解於DMF(8mL)並加入BocNHNH2(2.5g,19.12mmol)，然後加入DIPEA(2.5g,19.12mmol)和HATU(3.8g,10.04mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入水(30mL)且混合物以EA萃取(50mL×3)。組合的有機相在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物藉由逆相C18管柱層析法純化以得到所欲的產物，呈黃色固體(2.0g,65%)。
實例414步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0385-793
將2-(3-氟-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)肼羧酸第三丁酯(製備於步驟a)(400mg,1.24mmol)和1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺(191mg,1.8mmol)的溶液溶解於DMSO(10mL)。混合物在100℃下攪拌4小時。加入水(10mL)並藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的產物，呈黃色固體(340mg,68%)。ESI MS m/z=406.6[M+H]+。
實例414步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0385-794
將來自步驟b的化合物(340mg,0.84mmol)和ZnBr2(371mg,1.67mmol)於DCM(10mL)的溶液在室溫下攪拌1 小時。濃縮，以150ml的EA稀釋和以水洗滌(x3)。濃縮有機層以得到1.65g，呈黃色油。藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到200mg的3-((1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯肼。ESI MS m/z=306.5[M+H]+。
實例414步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0386-795
實例414係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-((1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯肼代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯并醯肼。ESI MS m/z=566.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.29-1.47(s,6H),3.30-3.32(s,3H),3.43-3.53(s,2H),5.18-5.26(d,J=8.2Hz,1H),7.27-7.42(m,3H),7.45-7.64(m,5H),7.66-7.77(m,2H),8.00-8.09(s,1H),8.23-8.33(d,J=1.7Hz,1H),9.48-9.57(d,J=8.4Hz,1H),10.96-11.11(s,1H).
實例415：
Figure 107134652-A0305-02-0386-796
實例415係使用類似於用於製備實例414的程序製備，其中使用1-(甲氧基甲基)環丙烷-1-胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z=564.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ2.38(3 H,d),2.97(4 H,dd),3.69(4 H,t),5.12(1 H,d),6.90(1 H,d),7.41(3 H,m),7.67(5 H,m),8.96(1 H,d),10.96(1 H,s).
實例416：
Figure 107134652-A0305-02-0387-797
實例416係使用類似於用於製備實例414的程序製備，其中使用2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z=555.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.18(s,6H),3.09(s,2H),3.34(d,J=4.7Hz,2H),5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.59(m,9H),7.60-7.85(m,2H),8.22(d,J=1.8Hz,1H),9.49(d,J=8.4Hz,1H),10.99(s,1H).
實例417和418：
Figure 107134652-A0305-02-0387-798
實例417和418係使用類似於用於製備實例414的程序製備，其中使用(cis)-2-胺基環丁醇鹽酸鹽代替1-甲氧基 -2-甲基丙烷-2-胺。粗產物藉由逆相C18管柱層析法和Prep-HPLC純化以得到417，呈黃色固體(14mg)和418，呈黃色固體(14mg)。實例417 ESI MS m/z=550.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.60-1.82(m,1H),1.91(m,1H),2.16(d,2H),4.19(s,1H),4.46(s,1H),5.22(d,1H),5.51(d,1H),7.26-7.34(m,2H),7.38(m,2H),7.43-7.61(m,5H),7.69(m,1H),8.21-8.38(m,2H),9.49(d,1H),11.02(s,1H).實例418 ESI MS m/z=550.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.72(m,1H),1.91(m,1H),2.05-2.27(m,2H),4.20(s,1H),4.46(s,1H),5.22(d,1H),5.51(d,1H),7.25-7.34(m,1H),7.34-7.43(m,1H),7.43-7.62(m,7H),7.70(m,1H),8.13-8.55(m,2H),9.50(d,1H),11.00(s,1H).
實例419：
Figure 107134652-A0305-02-0388-799
實例419係使用類似於用於製備實例414的程序製備，其中使用(S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z=564.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.60-1.64(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.97-2.01(m,1H),3.33-3.37(m,1H),3.51-3.54(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.75-3.80(m,1H),4.06-4.09(m,1H),5.20-5.22(d,J=8.0,1H),7.27-7.29(m,3H),7.32-7.38(m, 5H),7.45-7.49(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.61-7.86(m,1H),8.25(s,1H),9.51-9.54(d,J=12.0,1H),10.99(s,1H).
實例420：
Figure 107134652-A0305-02-0389-800
實例420係使用類似於用於製備實例414的程序製備，其中使用(R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z=564.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.60-1.64(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.97-2.01(m,1H),3.34-3.37(m,1H),3.52-3.55(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.74-3.79(m,1H),4.06-4.09(m,1H),5.20-5.22(d,J=8.0,1H),7.27-7.29(m,3H),7.32-7.38(m,5H),7.45-7.50(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.61-7.86(m,1H),8.26(s,1H),9.51-9.53(d,J=8.0,1H),11.02(s,1H).
實例421：
Figure 107134652-A0305-02-0389-801
實例421係使用類似於用於製備實例414的程序製備，其中使用呋喃-2-基甲胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z=560.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 4.66-4.68(d,J=8.0,1H),5.18-5.20(d,J=8.0, 1H),6.40-6.42(m,2H),7.25-7.28(m,3H),7.30-7.36(m,5H),7.43-7.70(m,3H),7.99-7.02(m,1H),8.30(s,1H),9.51-9.54(d,J=12.0,1H),11.01(s,1H).
實例422：
Figure 107134652-A0305-02-0390-802
實例422係使用類似於用於製備實例414的程序製備，其中使用(1R,2S)-2-胺基環戊-1-醇代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z=564.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.37-1.94(m,5H),1.99-2.16(m,1H),3.84-4.00(m,1H),4.06-4.18(dt,J=7.6,3.6Hz,1H),4.94-5.03(d,J=4.5Hz,1H),5.16-5.25(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.44(m,3H),7.41-7.61(m,6H),7.63-7.75(ddd,J=8.3,7.1,1.7Hz,1H),8.03-8.12(d,J=7.4Hz,1H),8.18-8.25(m,1H),9.43-9.52(d,J=8.5Hz,1H),10.99-11.05(s,1H).
實例423：
Figure 107134652-A0305-02-0390-803
實例423係使用類似於用於製備實例414的程序製備，其中使用(1S,2R)-2-胺基環戊-1-醇代替1-甲氧基-2-甲 基丙烷-2-胺。ESI MS m/z=564.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.40-1.70(m,3H),1.74-1.80(s,1H),1.80-1.87(s,1H),2.03-2.13(m,1H),3.86-3.97(t,J=6.3Hz,1H),4.07-4.16(d,J=5.4Hz,1H),4.94-5.03(d,J=4.5Hz,1H),5.16-5.25(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.42(m,3H),7.42-7.61(m,6H),7.63-7.76(ddd,J=8.6,7.0,1.7Hz,1H),8.04-8.13(d,J=7.5Hz,1H),8.18-8.25(d,J=1.7Hz,1H),9.42-9.51(d,J=8.4Hz,1H),10.98-11.04(s,1H).
實例424：
Figure 107134652-A0305-02-0391-804
實例424係使用類似於用於製備實例414的程序製備，其中使用3-甲基四氫呋喃-3-胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z=564.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.54(s,3H),2.08(m,1H),2.26(m,1H),3.68(d,J=9.3Hz,1H),3.82(m,1H),3.94(m,2H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.25-7.40(m,3H),7.43-7.63(m,6H),7.69(m,1H),8.10(s,1H),8.32(d,J=1.8Hz,1H),9.58(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H).
實例425：
Figure 107134652-A0305-02-0392-805
實例425步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0392-806
在0℃下將(E)-乙基2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯(1.37g,8.1mmol)於THF(10mL)滴加到3-肼基吡啶二鹽酸鹽(1.5g,8.2mmol)和NaOEt-EtOH(10.5g,32.4mmol)的溶液。將混合物在0℃下攪拌90分鐘。加入1,4-二噁烷中的4M HCl(8.1mL,32.4mmol)且回流溶液2小時。濃縮溶液，以1M NaOH調整pH=10-13，以EA萃取(x3)。將有機層組合，乾燥及濃縮。粗產物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈橙色固體(360mg,19%)。ESI MS m/z=233.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.31(m,3H),4.27(m,2H),5.80(s,2H),7.51(m,1H),8.20(m,1H),8.48(m,1H),8.88(s,1H),9.07(d,J=2.6Hz,1H).
實例425步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0392-807
在0℃下將NaH(88mg,2.21mmol)加到來自步驟a的化合物(340mg,1.47mmol)於DMF(10mL)的溶液。將混合物在0℃下攪拌40分鐘。加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(674mg,2.93mmol)然後在室溫下攪拌溶液3小時。將溶液 以水淬滅，以EA萃取(x3)，以鹽水(x2)洗滌。將有機層乾燥，濃縮。殘餘物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到3-嗎啉-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，呈黃色固體(180mg,41%)。ESI MS m/z=303.3[M+H]+。
實例425步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0393-808
實例425係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-嗎啉-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=548.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.25-3.34(m,4H),3.72(m,4H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),7.26-7.44(m,3H),7.45-7.62(m,6H),7.69(m,1H),8.26(m,1H),8.52(m,1H),8.97(s,1H),9.03-9.17(m,2H),10.99(s,1H).
實例426：
Figure 107134652-A0305-02-0393-809
實例426步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0393-810
將1H-吲哚-7-羧酸甲酯(1g,5.71mmol)於DMF(30mL)的溶液在0℃下加入NaH(274mg,6.86mmol)。攪拌45分鐘之後，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(946mg,6.86mmol)並在室溫下攪拌16小時。以水淬滅，以EA萃取(x3)，以鹽水(x2)洗滌。將有機層乾燥及濃縮以得到粗品1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯，呈黃色油(680mg,51%).ESI MS m/z=233.9[M+H]+。
實例426步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0394-811
實例426係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=493.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.08(s,3H),3.37(d,J=5.2Hz,2H),4.54(t,J=5.3Hz,2H),5.20(d,J=8.6Hz,1H),6.61(d,J=3.2Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.26-7.33(m,1H),7.34-7.57(m,9H),7.69(m,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.80(m,J=7.9,1.2Hz,1H),9.14(d,J=8.6Hz,1H),11.01(s,1H).
實例427：
Figure 107134652-A0305-02-0395-812
實例427步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0395-813
將來自在實例385製備的化合物2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(750mg,2.34mmol)、2-氟苯基硼酸(530mg,3.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(188mg,0.23mmol)和Cs2CO3(1395mg,4.68mmol)於DMF(10mL)的溶液在80℃下攪拌4小時。然後將H2O(20mL)加到混合物及以EA萃取(x3)。將有機層乾燥及藉由逆相C18管柱層析法純化以得到2-(2-氟苯基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯，呈黃色油(680mg,87%).ESI MS m/z=358.5[M+H]+。
實例427步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0395-814
實例427係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-(2-氟苯基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=582.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.21-3.23(m,4H),3.73-3.75(m,4H),5.16-5.18(d,J=8.0,1H),7.34-7.39(m, 11H),7.46-7.53(m,1H),8.10-8.20(m,1H),9.16-9.18(d,J=8.0,1H),10.99(s,1H).
實例428：
Figure 107134652-A0305-02-0396-815
實例428係使用類似於用於製備實例390的程序製備，其中使用4-氟苯基硼酸代替6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸。ESI MS m/z=582.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.16-3.18(m,4H),3.73-3.75(m,4H),5.15-5.17(d,J=8.0,1H),7.34-7.38(m,5H),7.46-7.48(m,6H),7.51-7.53(m,1H),7.90-7.94(m,2H),9.15-9.17(d,J=8.0,1H),10.99(s,1H).
實例429：
Figure 107134652-A0305-02-0396-816
實例429係使用類似於用於製備實例390的程序製備，其中使用4-砒啶基硼酸代替6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸。ESI MS m/z=565.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.23-3.26(m,4H),3.75-3.76(m,4H),5.16-5.19(d,J=12.0,1H),7.35-7.38(m,1H),7.47-7.50(m,2H), 7.52-7.54(m,5H),7.80(m,1H),7.82(m,2H),8.70-8.72(m,2H),9.20-9.30(m,1H),10.99(s,1H).
實例430：
Figure 107134652-A0305-02-0397-817
實例430步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0397-818
在0℃下將NaH(421mg,0.011mol)加到3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.25g,0.009mol)於DMF(5mL)的溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時。加入溴環丁烷(2.16g,0.016mol)且混合物在50℃下攪拌過夜。將溶液以水淬滅，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)，將有機層乾燥，濃縮。粗產物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到所欲的化合物，呈無色油(600mg,33%)。ESI MS m/z=210.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.24(m,3H),1.73(m,2H),2.27(m,2H),2.34-2.50(m,2H),4.16(m,2H),4.61(m,1H),5.38(s,2H),7.95(s,1H).
實例430步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0397-819
將來自步驟a的化合物(600mg,2.87mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.32g,5.74mmol)、Cs2CO3(1.87g,5.74 mmol)於DMA(10mL)的溶液在100℃下攪拌過夜。將混合物以水稀釋，以EA萃取(x3)。組合有機層並以鹽水(x2)洗滌，乾燥及濃縮。殘餘物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到1-環丁基-3-嗎啉-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，呈黃色油(590mg,74%)。ESI MS m/z=280.3[M+H]+。
實例430步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0398-820
實例430係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用1-環丁基-3-嗎啉-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=525.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.75(m,2H),2.28-2.37(m,2H),2.42-2.48(m,2H),3.13-3.21(m,4H),3.67(m,4H),4.79(m,1H),5.10(d,J=8.7Hz,1H),7.25-7.31(m,1H),7.32-7.37(m,2H),7.44-7.56(m,5H),7.67(m,1H),8.13(s,1H),8.89(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H).
實例431：
Figure 107134652-A0305-02-0398-821
實例431係使用類似於用於製備實例430的程序製備，其中使用2-肼基吡啶二鹽酸鹽代替3-肼基吡啶二鹽酸 鹽。ESI MS m/z=548.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.32-3.40(m,4H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.39(m,4H),7.42-7.57(m,5H),7.67(m,1H),7.84(m,1H),8.00(m,1H),8.45-8.51(m,1H),8.79(s,1H),9.02(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例432：
Figure 107134652-A0305-02-0399-822
實例432步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0399-823
將化合物4-碘-四氫-2H-哌喃(3.18g,15mmol)的溶液加入3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(770mg,5mmol)並將DMF中的Cs2CO3(30mL)在60℃下攪拌18小時。以H2O(50mL)淬滅及以EA萃取(3x)，乾燥(Na2SO4)，過濾及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O)純化以得到3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，呈棕色油(143mg,12%)。
實例432步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0399-824
實例432係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=484.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 1.88-2.02(m,2H),2.14-2.35(m,5H),3.58(m,2H),4.08(m,2H),5.19-5.36(m,2H),6.63(s,1H),7.25-7.62(m,8H),7.68(m,1H).
實例433：
Figure 107134652-A0305-02-0400-825
實例433步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0400-826
將3-氯喹喔啉-2-羧酸乙酯(500mg,2.12mmol)於嗎啉(5mL)的溶液在100℃下攪拌1小時。以水稀釋，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)。將有機層乾燥及濃縮以得到450mg(粗品)所欲的化合物，呈黃色油，其係不需進一步純化而直接使用於下一步驟。ESI MS m/z=287.5[M+H]+。
實例433步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0400-827
實例433係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-嗎啉喹喔啉-2-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=533.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.33-3.49(m,4H),3.76(t,J=4.6Hz,4H),5.25(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.43(m,3H),7.44-7.63(m,5H),7.63-7.77(m,2H),7.77-7.91(m,2H),7.98-8.06(m,1H),9.54(d,J=8.5Hz,1H),11.02(s,1H).
實例434：
Figure 107134652-A0305-02-0401-828
實例434步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0401-829
將化合物2-氯喹啉-3-羧酸(414mg,2mmol)於MeOH(20mL)和H2SO4(1mL)的溶液在60℃下攪拌2小時。在0℃下以H2O(30mL)淬滅並調整pH至8~9，以EA萃取(3x)，乾燥(Na2SO4)，過濾以得到所欲的化合物，呈黃色固體(354mg,80%)。ESI MS m/z=222.2[M+H]+。
實例435步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0401-830
在100℃下將來自步驟a的化合物(1.06g,3mmol)於嗎啉(20mL)的溶液攪拌1小時。以EA萃取(3x)，乾燥 (Na2SO4)，過濾以得到所欲的化合物，呈淡黃色固體(326mg,75%)。ESI MS m/z=273.3[M+H]+。
實例434步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0402-831
實例434係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-嗎啉喹啉-3-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=532.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.12-3.30(m,4H),3.73(m,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.59(m,9H),7.60-7.80(m,3H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H),9.24(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H).
實例435：
Figure 107134652-A0305-02-0402-832
實例435步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0402-833
將6-溴喹啉-4-羧酸(502mg,2.0mmol)、肼羧酸第三丁酯(528mg,4.0mmol)、HATU(836mg,2.2mmol)、DIPEA(774mg,6.0mmol)於DMF(5mL)的溶液在室溫下攪拌6小 時。將溶液以水淬滅，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)，將有機層乾燥，濃縮。粗產物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(680mg,93%)。ESI MS m/z=367.9[M+H]+。
實例435步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0403-834
將來自步驟a的化合物(680mg,1.86mmol)、Zn(CN)2(432mg,3.72mmol)、Pd(PPh3)4(215mg,0.18mmol)於DMF(5mL)的溶液在120℃下攪拌2小時。混合物以水稀釋，以EA萃取(x3)。組合有機層及以鹽水洗滌(x2)，乾燥及濃縮。殘餘物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到2-(6-氰基喹啉-4-羰基)肼-1-羧酸第三丁酯，呈黃色油(435mg,75%)。ESI MS m/z=313.0[M+H]+。
實例435步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0403-835
實例435係使用類似於用於製備實例151的程序製備，其中使用2-(6-氰基喹啉-4-羰基)肼-1-羧酸第三丁酯代替2-(6-氟-2-嗎啉菸鹼醯基)肼-1-羧酸第三丁酯。ESI MSm/z=472.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ5.26-5.29(d,J=9.0Hz,1H),7.28-7.39(m,3H),7.44-7.56(m,5H),7.67-7.72(m,1H),8.01-8.03(m,1H), 8.17-8.20(m,1H),8.28-8.31(m,1H),9.24-9.26(d,J=6.0Hz,1H),9.61-9.66(m,2H),11.06(s,1H).
實例436：
Figure 107134652-A0305-02-0404-836
實例436係使用類似於用於製備實例420的程序製備，其中使用反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-胺代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z=580.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.35(3 H,s),3.69(2 H,m),3.88(2 H,m),4.05(1 H,dd),4.33(1 H,d),5.20(1 H,d),7.32(3 H,m),7.51(5 H,m),7.67(2 H,d),7.80(1 H,d),8.35(1 H,d),9.58(1 H,d),11.02(1 H,s).
實例437：
Figure 107134652-A0305-02-0404-837
實例437步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0404-838
在室溫和氮氣下，於在實例385製備的2-溴-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(400mg,1.25mmol)在甲苯(10mL)的攪拌溶 液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(905mg,2.5mmol)和Pd(PPh3)4(40mg,0.001mmol)。混合物在110℃和氮氣下回流2.5小時然後濃縮。將反應混合物倒進水中並以EA萃取(3x100mL)。將有機層在Na2SO4上乾燥。殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=3/1)純化以得到所欲的化合物，呈白色固體(300mg,77%)。ESI MS m/z=313.2[M+H]+。
實例437步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0405-839
在室溫下將來自步驟a的化合物(300mg,0.96mmol)的溶液加入二噁烷(8mL)中的HCl(5mL)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。將反應混合物倒入飽和的NaHCO3液體並以EA萃取(3x100mL)。將有機層在Na2SO4上乾燥並純化以得到所欲的化合物產物，呈白色固體(150mg,55%)。ESI MS m/z=285.4[M+H]+。
實例437步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0405-840
於來自步驟b的化合物(200mg,0.7mmol)於THF(6mL)的攪拌溶液中加入MeMgCl(0.27ml,0.77mmol)。在氮氣下將混合物在室溫下攪拌2.5小時然後濃縮。將反應混合物倒入冰水並以EA萃取(3x60mL)。將有機層在Na2SO4上乾燥及藉由逆相C18管柱層析法(ACN/H2O=1/5)純化以得到 所欲的化合物，呈米白色固體(175mg,83%)。ESI MS m/z=301.1[M+H]+。
實例437步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0406-841
實例437係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-(2-羥基丙烷-2-基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=456.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ1.48(4 H,s),3.02(3 H,d),3.67(3 H,d),5.12(1 H,s),7.32(2 H,d),7.49(5 H,d),8.35(1 H,d).
實例438：
Figure 107134652-A0305-02-0406-842
實例438步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0406-843
在0℃下將NaH(61.5mg,1.54mol)加入4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(250mg,1.28mmol)於DMF(5mL)的溶液。在0°下將混合物攪拌1小時。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(353mg,2.56mmol)並將混合物攪拌過夜。使溶液 以水淬滅，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)，將有機層乾燥，濃縮。粗產物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(260mg,80%)。ESI MS m/z=254.3[M+H]+。
實例438步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0407-844
實例438係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用4-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=499.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.03(m,2H),3.18(s,3H),3.37(s,2H),3.41(m,2H),3.79(m,2H),4.02(m,2H),5.09(d,J=8.7Hz,1H),7.24-7.32(m,1H),7.34(m,2H),7.43-7.58(m,6H),7.67(m,1H),8.76(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H).
實例439：
Figure 107134652-A0305-02-0407-845
實例430步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0407-846
將3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-醇(220mg,1.62mmol)溶解於THF(5mL)中並加入K2CO3(289.8mg,2.1mmol)。然後加入CbzCl(360mg,2.1mmol)並將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水且混合物以EA萃取。將組合的有機相在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(PE：EA=10：1)純化以得到所欲的產物，呈白色固體(250mg,66%)。ESI MS m/z=234.2[M+H]+。
實例439步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0408-847
將來自步驟a的化合物(250mg,1.07mmol)溶解於DCM(8mL)中並以冰浴冷卻。加入質子海綿(689mg,3.21mmol)然後加入四氟硼酸三甲基氧鎓(238mg,1.6mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌過夜。加入水且混合物以EA萃取。將組合的有機相在無水Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物藉由Prep-TLC(PE：EA=2：1)純化以得到所欲的產物，呈黃色油(121mg,46%)及起始材料(50mg,0.21mmol)。ESI MS m/z=248.3[M+H]+。
實例439步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0408-848
將來自步驟b的化合物(121mg,0.49mmol)溶解於MeOH(10mL)並加入Pd/C(20mg)。將混合物以H2交換3次然後攪拌過夜。過濾混合物並濃縮濾液以得到6-甲氧基 -3-氮雜雙環[3.1.0]已烷，呈白色固體(30mg,55%)。產物上的LCMS無訊號。
實例439步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0409-849
實例439係使用類似於用於製備實例414的程序製備，其中使用6-甲氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]已烷代替1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺。ESI MS m/z=576.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.24(s,3H),3.26-3.31(m,2H),5.20(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.40(m,3H),7.40-7.61(m,6H),7.68(t,J=7.9Hz,1H),8.37(s,1H),9.26(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H).
實例440：
Figure 107134652-A0305-02-0409-850
實例440步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0409-851
將3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.55g,0.01mol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(2.25g,0.01mol)、Cs2CO3(6.52g,0.02mol)於DMF(20mL)的溶液在100℃下攪拌1小時。混合物以水稀釋，以EA萃取(x3)。組合有機層並以鹽水洗滌(x2)，乾 燥，濃縮。將粗產物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(1.95g,65%)。ESI MS m/z=301.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.31(m,3H),4.14-4.40(m,2H),5.96(d,J=4.0Hz,2H),7.86(m,1H),8.36(m,1H),8.74(d,J=3.7Hz,1H),8.83(d,J=2.8Hz,1H).
實例440步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0410-852
在0℃下將NaH(360mg,0.015mol)加到來自步驟a的化合物(1.95g,6.5mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.645g,7.2mmol)於DMF(20mL)的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。混合物以水淬滅，以EA萃取(x3)。組合有機層並以鹽水洗滌(x2)，乾燥及濃縮。粗產物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(350mg,15%)。ESI MS m/z=371.2[M+H]+。
實例440步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0410-853
實例440係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-嗎啉-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=616.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.39(m,4H),3.67-3.85(m,4H),5.16(d,J=8.5Hz,1H),7.25- 7.40(m,3H),7.45-7.62(m,5H),7.65-7.73(m,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),8.41(m,1H),8.87(s,1H),8.88-8.96(m,1H),9.10(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H).
實例441：
Figure 107134652-A0305-02-0411-854
實例441係使用類似於用於製備實例435的程序製備，其中使用5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替6-溴喹啉-4-羧酸。ESI MS m/z=461.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ5.18-5.20(d,J=6.0Hz,1H),7.27-7.39(m,1H),7.43-7.46(m,2H),7.49-7.54(m,6H),7.66-7.71(m,1H),8.64-8.70(m,2H),9.01-9.11(m,2H),10.70(s,1H).
實例442和443：
Figure 107134652-A0305-02-0411-855
實例442和443步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0411-856
將三甲基鋁於已烷的2M溶液(23mL,44.40mmol)中加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.3g,44.40mmol)於DCM(30mL)的混合物並在0℃下使反應攪拌4分鐘。加入3-嗎啉 -5-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(9g,29.60mmol)於DCM(20mL)的溶液並使反應混合物在40℃下攪拌2小時。冷卻至室溫之後，將混合物小心地以1N HCl淬滅並以DCM稀釋。在30分鐘攪拌之後分層，且有機層以鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥及濃縮以得到所欲的化合物，呈黃色固體(9g,95%)。ESI MS m/z=320.3[M+H]+。
實例442和443步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0412-857
將(3M)MeMgCl(10.3mL,31mmol)於已烷的溶液在0℃和N2下滴加到在THF中的來自步驟a的化合物(9g,28.20mmol)。在0℃下攪拌2小時。將混合物以EA稀釋並以飽和NH4Cl淬滅，且有機層以鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥及濃縮以得到所欲的化合物，呈黃色油(7.2g,93%)。ESI MS m/z=275.2[M+H]+。
實例442和443步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0412-858
將HBr-AcOH加到來自步驟b的化合物(7.20g,26.3mmol)於AcOH(20mL)的溶液。然後在室溫下加入三溴化吡啶(9.20g,28.9mmol)。在室溫下攪拌2小時並過濾。將固體以AcOH洗滌並在EA/飽和NaHCO3之間分配，且有機層以鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥及濃縮以得到所欲 的化合物，呈黃色固體(6.1g,66%).ESI MS m/z=355.1[M+H]+。
實例442和443步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0413-859
將來自步驟3的化合物(3g,8.52mmol)、NaN3(0.61g,9.38mmol)於丙酮/H2O=2/1(15mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。混合物以EA稀釋，以鹽水洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥及在EA中濃縮至10ml。其係直接使用至下一步驟。ESI MS m/z=316.1[M+H]+。
實例442和443步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0413-860
將TCDI(1.97g,11.08mmol)加到化合物(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(2.14g,8.52mmol)於DCM(10mL)的溶液。攪拌20分鐘。混合物以DCM稀釋，以鹽水洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥及濃縮以得到異硫氰酸酯中間體。在N2下將來自步驟d於EA中的化合物的溶液加到異硫氰酸酯和PPh3(2.70g,10.20mmol)的二噁烷溶液中。將混合物在90℃下攪拌4分鐘，然後在室溫下過夜。移除溶劑及藉由逆相C18管柱層析法(MeCN/H2O) 純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(230mg,4%)。ESI MS m/z=583.4[M+H]+。
實例442和443步驟f：
Figure 107134652-A0305-02-0414-861
將EDCI(260mg,1.37mmol)加到來自步驟e的化合物(230mg,0.34mmol)於DMF的溶液。在90℃下攪拌5小時。粗產物藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(70mg,38%)。ESI MS m/z=549.4[M+H]+。
實例442和443步驟g：
Figure 107134652-A0305-02-0414-862
將來自步驟f的化合物(70mg,0.13mmol)藉由Prep-Chiral-HPLC純化以得到標題化合物442(21mg,29%)，呈黃色固體、及標題化合物443(22mg,31%)，呈黃色固體。實例442 ESI MS m/z=549.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.94(m,4H),3.77(m,4H),5.26(d,J=8.5Hz,1H),7.25-7.31(m,1H),7.34(m,2H),7.42-7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.84(d,J=2.1Hz,2H),8.58-8.71(m,1H),9.20(d,J=8.6Hz,1H),10.93(s,1H).實例 443 ESI MS m/z=549.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.94(m,4H),3.77(m,4H),5.26(d,J=8.5Hz,1H),7.23-7.32(m,1H),7.34(m,2H),7.41-7.58(m,5H),7.67(m,1H),7.84(d,J=2.0Hz,2H),8.63(m,1H),9.20(d,J=8.6Hz,1H),10.93(s,1H).
實例444和445：
Figure 107134652-A0305-02-0415-863
實例444和445步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0415-864
在100℃下將3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.55g,0.01mol)、5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(1.65g,0.01mol)、Cs2CO3(4.89g,0.015mol)於DMF(8mL)的溶液攪拌1小時。將混合物以水稀釋，以EA萃取(x3)。組合有機層並以鹽水洗滌(x2)，乾燥，濃縮。粗產物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到所欲的化合物的混合物，呈黃色固體(1.04g,35%)。ESI MS m/z=301.1[M+H]+。
實例444和445步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0416-865
在0℃下將NaH(168mg,4.2mmol)加到來自步驟a的化合物(1.04g,3.5mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(966mg,4.2mmol)於DMF(20mL)的溶液。將混合物攪拌過夜。將混合物以水淬滅，以EA萃取(x3)。組合有機層並以鹽水洗滌(x2)，乾燥，濃縮。粗產物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到欲的化合物的混合物，呈白色固體(280mg,22%)。ESI MS m/z=371.2[M+H]+。
實例444和445步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0416-866
實例444和445係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用3-嗎啉-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和5-嗎啉-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。異構物藉由prep HPLC(MeCN/H2O/0.1% FA)分離。實例444ESI MS m/z=616.5[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.31(m,4H),3.74(m,4H),5.16(d,J=8.5Hz,1H),7.25-7.42(m,3H),7.51(m,J 5H),7.65-7.74(m,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),8.51(m,1H),9.09-9.16(m,2H),9.32(d,J= 2.5Hz,1H),11.00(s,1H).實例445 ESI MS m/z=616.5[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.14(m,4H),3.59(m,4H),5.17(d,J=8.4Hz,1H),7.26-7.41(m,3H),7.44-7.61(m,5H),7.64-7.73(m,1H),8.11-8.20(m,2H),8.50(m,1H),9.12-9.21(m,2H),11.01(s,1H).
實例446和447：
Figure 107134652-A0305-02-0417-867
實例446和447步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0417-868
在0℃下將NaH(1.6g,0.04mol)加到3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.10g,0.02mol)於DMF(25mL)的溶液。然後加入(溴甲基)環丙烷(2.68g,0.02mol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將溶液以水淬滅，以EA萃取(x3)，以鹽水洗滌(x2)，使有機層乾燥，濃縮。粗產物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(1.81g,43%)。ESI MS m/z=209.9[M+H]+。
實例446和447步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0417-869
將來自步驟a的化合物(1.81g,8.66mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(6.0g,25.98mmol)和Cs2CO3(5.64g,17.32mmol)於DMA(20mL)的溶液在100℃下攪拌4小時。將混合物以水稀釋，以EA萃取(x3)。組合有機層及以鹽水洗滌(x2)，乾燥及濃縮。殘餘物透過矽膠層析法(PE-EA)純化以得到所欲的化合物，呈米白色固體(1.08g,45%)。ESI MS m/z=280.0[M+H]+。
實例446和447步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0418-870
將來自步驟b的化合物(1.08g,3.87mmol)和NH2NH2.H2O(10mL)於EtOH(20mL)的溶液回流3小時。將粗產物藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(810mg,79%)。ESI MS m/z=260.0[M+H]+。
實例446和447步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0418-871
將(Z)-3-胺基-5-苯基-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-2(3H)-酮(753mg,3.0mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(1.6g,9.0mmol)於DMF(10mL)的溶液在0℃下攪拌1小時及將來自步驟c的化合物(810mg,3.05mmol)加到溶液，並在室溫下攪拌2小時。殘餘物藉由prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以 得到所欲的化合物，呈黃色固體(950mg,57%)。ESI MS m/z=559.3[M+H]+。
實例446和447步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0419-872
將EDCI(980mg,5.10mmol)加到來自步驟d的化合物(950mg,1.70mmol)於DMF(5mL)的溶液。將混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物以水稀釋，以DCM萃取(x3)。將有機層組合及乾燥，濃縮。然後殘餘物藉由製備TLC(EA)和Prep-HPLC(MeCN/H2O/0.1% FA)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(500mg,56%)。ESI MS m/z=525.3[M+H]+。
實例446和447步驟f：
Figure 107134652-A0305-02-0419-873
將來自步驟e的化合物(500mg,0.95mmol)藉由手性-HPLC分離以得到446，呈米白色固體(101mg)及447，呈黃色固體(162mg)。實例446：ESI MS m/z=525.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.35-0.39(m,2H),0.51-0.57(m,2H),1.24-1.28(m,1H),3.17-3.18(m,4H),3.66-3.67(m,4H),3.89-3.91(m,2H),5.08-5.11(d,J=9.0 Hz,1H),7.26-7.36(m,3H),7.44-7.54(m,5H),7.65-7.70(m,1H),8.10(s,1H),8.88-8.91(d,J=9.0Hz,1H),10.96(s,1H).實例447：ESI MS m/z=525.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.36-0.38(m,2H),0.52-0.55(m,2H),1.08-1.40(m,1H),3.17-3.18(m,4H),3.66-3.68(m,4H),3.89-3.91(m,2H),5.08-5.11(d,J=9.0Hz,1H),7.28(m,3H),7.33-7.36(m,5H),7.46-7.52(m,1H),8.10(s,1H),8.88-8.91(d,J=9.0Hz,1H),10.96(s,1H).
實例448：
Figure 107134652-A0305-02-0420-874
實例448係使用類似於用於製備實例440的程序製備，其中使用2,5-二氟吡啶代替2-溴-5-(三氟甲基)吡啶。ESI MS m/z=566.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.31(m,4H),3.73(m,4H),5.14(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.38(m,3H),7.42-7.61(m,5H),7.68(m,1H),7.89(m,1H),7.97(m,1H),8.52(d,J=2.9Hz,1H),8.74(s,1H),9.06(d,J=8.6Hz,1H).
實例449：
Figure 107134652-A0305-02-0420-875
實例449步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0421-876
將5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.0g,3.73mmol)、甲基硼酸(448mg,7.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(545mg,0.746mmol)和Cs2CO3(2.42g,7.46mmol)的溶液溶解於DMF(5.0mL)，然後將混合物在100℃下攪拌2小時。濃縮及藉由矽膠層析法(以PE：EA=5：1)純化以獲得所欲的化合物，呈橙色固體(589mg,77%)。ESI MS m/z=204.5[M+H]+.
實例449步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0421-877
將來自步驟a的化合物(434mg,2.13mmol)、BPO(515mg,2.13mmol)和NBS(398mg,2.24mmol)的溶液在室溫下溶解於CCl4(6mL)，然後將混合物在78℃下攪拌1小時。完成之後，混合物以水淬滅，及以EA萃取(20mLx2)，將有機層組合，依序以水、飽和的NaHCO3溶液(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，然後以無水Na2SO4乾燥及濃縮以獲得黃色固體(415mg,69%)，其係無需進一步純化即可使用。ESI MS m/z=282.3[M+H]+。
實例449步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0422-878
將NaH(96mg,3.99mmol)於MeOH(5mL)的混合物在0℃下攪拌5分鐘，然後將來自步驟b的化合物(375mg,1.33mmol)加到混合物。加熱至50℃持續1小時。完成之後，將混合物倒入冰醋酸的冰水溶液，以EA萃取(25mLx2)，組合有機層，以鹽水洗滌(15mL)，然後以無水Na2SO4乾燥及濃縮以獲得5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯，呈淡黃色固體，其係無需進一步純化即可使用。ESI MS m/z=220.5[M+H]+。
實例449步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0422-879
實例449係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=480.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.38(s,3H),4.56(s,2H),5.17(d,1H),7.04(m,1H),7.25-7.33(m,1H),7.37(m,2H),7.42-7.58(m,5H),7.69(m,1H),7.95-8.04(m,1H),8.42(s,1H),8.84(d,1H),8.98(d,1H),10.90(s,1H).
實例450：
Figure 107134652-A0305-02-0423-880
實例450步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0423-881
將3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙酯(700mg,2.76mmol)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(545mg,2.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(197mg,0.27mmol)和Cs2CO3(2.7g,8.29mmol)於1,4-二噁烷(15mL)和水(5mL)的溶液在80℃下攪拌1小時。然後加入水來稀釋反應。所得溶液以EA萃取。粗產物藉由逆相C18管柱層析法得到所欲的化合物(550mg,69%)，呈米白色油。ESI MS m/z=290.1[M+H]+。
實例450步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0423-882
將來自步驟a的化合物(400mg,1.38mmol)、HCl-二噁烷(2mL,4N)於二噁烷(2mL)的溶液在室溫下攪拌2小時。然後反應經以加入NaHCO3淬滅並以DCM萃取。將有機層組合，用無水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮得到所欲的化合物(388mg,107%)，呈黃色油，其係無需進一步純化即可使用。ESI MS m/z=262.0[M+H]+。
實例450步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0424-883
將來自步驟b的化合物(380mg,1.45mmol)於THF(6mL)的溶液加入BH3。在0℃下滴加THF(2.9mL,2.9mmol)。在0℃下攪拌30分鐘。反應然後經以加入水淬滅並以DCM萃取。將有機層組合及在真空下濃縮。有機層藉由矽膠管柱純化以得到160mg所欲的化合物，呈米白色油。ESI MS m/z=264.1[M+H]+。
實例450步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0424-884
將來自步驟c的化合物(160mg,0.61mmol)、NH2NH2.H2O(2mL)於EtOH(2mL)的溶液在80℃下攪拌1小時。反應然後經以加入水洗滌並以DCM萃取。將有機層組合及在真空下濃縮得到3-(2-羥基乙基)-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯肼(100mg,66%)，呈米白色油。ESI MS m/z=250.0[M+H]+。
實例450步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0424-885
實例450係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用3-(2-羥基乙基)-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯肼代替 四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。ESI MS m/z=509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 3.30(d,J=6.1Hz,2H),3.70(q,J=5.8,5.8,5.6Hz,2H),4.69(t,J=5.3,5.3Hz,1H),5.21(d,J=6.5Hz,1H),7.23-7.41(m,3H),7.43-7.59(m,5H),7.63-7.79(m,1H),8.25(d,J=2.2Hz,1H),8.92-9.05(m,1H),9.38-9.56(m,1H),10.98(s,1H).
實例451：
Figure 107134652-A0305-02-0425-886
實例451係使用類似於用於製備實例339的程序製備，其中使用(R)-1-甲氧基丙-2-胺代替嗎啉。ESI MS m/z=558.2[M+H]+。
實例452：
Figure 107134652-A0305-02-0425-887
實例452係使用類似於用於製備實例339的程序製備，其中使用(S)-2-甲氧基丙-1-胺代替嗎啉。ESI MS m/z=558.2[M+H]+。
實例453：
Figure 107134652-A0305-02-0426-888
實例453步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0426-889
實例453步驟a係使用類似於用於製備實例345的程序製備，其中使用5-溴-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯代替5-溴-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯。
實例453步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0426-890
實例453步驟b係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=553.1[M+H]+。
實例454：
Figure 107134652-A0305-02-0426-891
實例454步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0427-892
於烘箱-乾燥圓底燒瓶中，將2,2,3,3,3-五氟丙醯胺(2g,12.27mmol)在氮氣氛下溶解於THF(29.9mL)以獲得有色溶液。將Lawesson試劑(2.98g,7.36mmol)加到反應混合物。在80℃下攪拌反應容器過夜。將反應混合物冷卻並加入3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(1.92mL,15.33mmol)。將燒瓶再次加熱至80℃並攪拌過夜。將混合物倒進水中且水層以EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾及濃縮。將粗產物加入矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至50%)洗提以得到2-(全氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.29g,38%產率)，呈白色固體。
實例454步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0427-893
在-78℃和N2下將2-(全氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.29g,4.69mmol)於THF(10.7mL)的溶液加入THF(32.0mL)中的LDA(2.93mL,5.86mmol)。混合物在相同溫度下攪拌45分鐘。於此，滴加1,2-二溴四氯乙烷(2.29g,7.03mmol)於THF(10.7mL)的溶液並回溫至室溫超過2小時。將反應以飽和的氯化銨溶液淬滅。加入且混合物以乙酸乙酯萃取(3x)。將有機層組合，乾燥及濃縮。粗將產物加到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至50%)洗提以得到5-溴-2-(全氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯(0.894g,54%產率)，呈白色固體。
實例454步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0428-894
實例454係使用類似於用於製備實例272的程序製備，其中使用5-溴-2-(全氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯代替2-甲基-5-溴噻唑-4-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：606.1[M+H]+。
實例455：
Figure 107134652-A0305-02-0428-895
實例455步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0428-896
將5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(0.5g,2.06mmol)於THF(5.2mL)的冰(-78℃)溶液滴加n-BuLi(1.29mL,2.06mmol)。將反應攪拌15分鐘並透過注射器加入環丁酮(0.15mL,2.06mmol)。將反應攪拌1小時，然後經以加入飽和的水性二碳酸酯溶液淬滅。移除冰浴並將反應回溫至室溫。加入乙酸乙酯並分層。水層以另外的乙酸乙酯萃取(2×)。在減壓下將組合的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以得到粗品標題化合物。將粗產物加入矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至50%)洗提以得到2-(1-羥基環丁 基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯(427mg,66%產率)，呈黃色固體。
實例455步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0429-897
實例455係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用2-(1-羥基環丁基)-5-嗎啉噻唑-4-羧酸乙酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=558.2[M+H]+。
實例456：
Figure 107134652-A0305-02-0429-898
實例456係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中(R)-5-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(其係類似於在實例339的5-嗎啉-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯所製備的)轉化成其對應醯肼並使用四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。將消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% iPrOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=584.2[M+H]+。
實例457：
Figure 107134652-A0305-02-0430-899
實例457係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中(S)-5-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(其係類似於在實例339的5-嗎啉-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯所製備的)轉化成其對應醯肼並使用代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% I,PrOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=584.2[M+H]+。
實例458：
Figure 107134652-A0305-02-0430-900
實例458步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0430-901
實例458步驟a係使用類似於用於製備實例454的程序製備，其中使用1-氟環丁烷-1-羧醯胺代替2,2,3,3,3-五氟丙醯胺以得到2-(1-氟環丁基)噻唑-4-羧酸乙酯。
實例458步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0431-902
將2-(1-氟環丁基)噻唑-4-羧酸乙酯(230mg,1.0mmol)取到MeOH(2mL)和1M NaOH(2mL)並在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物並以EtOAc萃取水層3x。將有機層乾燥，過濾及濃縮。分離出2-(1-氟環丁基)噻唑-4-羧酸(197mg,98%產率)，呈白色固體。
將2-(1-氟環丁基)噻唑-4-羧酸(197mg,0.98mmol)於四氫呋喃(11.5mL)的溶液在氬氣下冷卻至-78℃並以正丁基鋰(1.29mL,2.06mmol)處理。將反應混合物回溫至室溫超過15分鐘，然後再次冷卻至-78℃。加入於已烷(0.5mL)中的溴溶液(55μL,1.08mmol)。將反應混合物回溫至室溫，然後加入1N HCl淬滅。將混合物以氯化甲烷萃取3次，且組合的有機層用硫酸鈉乾燥及蒸發。將粗產物加到矽膠管柱並以甲醇/二氯甲烷(0%至10%)洗提以得到5-溴-2-(1-氟環丁基)噻唑-4-羧酸(219mg,80%產率)，呈白色固體。
實例458步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0431-903
於小瓶中，將5-溴-2-(1-氟環丁基)噻唑-4-羧酸(218mg,0.78mmol)、HATU(355mg,0.93mmol)和肼羧酸第三丁酯(123mg,0.93mmol)溶解於與空氣接通的DMF(7.2mL)以得到黃色溶液。將DIPEA(272μL,1.56mmol)加入反應混合物在一部分。在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物並加載粗品反應混合物到矽膠塞上。將粗產物加入矽膠管柱並 以乙酸乙酯/已烷(0%至50%)洗提以得到2-(5-溴-2-(1-氟環丁基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸第三丁酯(270mg,88%產率)，呈白色固體。
實例458步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0432-904
於烘箱-乾燥小瓶中，將2-(5-溴-2-(1-氟環丁基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸第三丁酯(270mg,0.69mmol)溶解於與空氣接通的嗎啉(1370μL)以得到有色懸浮液。將K2CO3(189mg,1.37mmol)加入反應混合物。在80℃下攪拌3小時。過濾及以DCM洗滌，並濃縮有機層。將粗產物加到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至50%)洗提以得到2-(2-(1-氟環丁基)-5-嗎啉噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸乙基第三丁酯(198mg,72%產率)，呈白色固體。
實例458步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0432-905
將2-(2-(1-氟環丁基)-5-嗎啉噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸第三丁酯(198mg,0.49mmol)和37%氫氯酸(1.12mL)於EtOH(11.2mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。以飽和的水性NaHCO3調整pH=7-8。以DCM(3x)萃取。乾燥及濃縮有機層。將粗產物加入矽膠管柱並以甲醇/二氯甲烷(0%至10%)洗提以得到2-(1-乙氧基環丁基)-5-嗎啉噻唑-4-碳醯肼(51mg,32%產率)，呈白色固體。
實例458步驟f：
Figure 107134652-A0305-02-0433-906
實例458係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用2-(1-乙氧基環丁基)-5-嗎啉噻唑-4-碳醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。將消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% i-PrOH/50%已烷；流率=20mL/min).ESI MS m/z=586.2[M+H]+。
實例459：
Figure 107134652-A0305-02-0433-907
實例459步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0433-908
於烘箱-乾燥小瓶中，將2-(5-溴-2-(2-氟丙-2-基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸第三丁酯(166mg,0.43mmol)溶解於與空氣接通的嗎啉(0.87mL)以得到黃色懸浮液。將K2CO3(120mg,0.87mmol)加到反應混合物並允許在90℃下攪拌4小時。將反應混合物過濾並以DCM洗滌。濃縮濾液。將粗產物加到矽膠管柱並以乙酸乙酯/已烷(0%至50%) 洗提以得到2-(5-嗎啉-2-(2-嗎啉丙-2-基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸乙基第三丁酯(180mg,91%產率)，呈白色固體。
實例459步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0434-909
於小瓶，將2-(5-嗎啉-2-(2-嗎啉丙-2-基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸第三丁酯(180mg,0.395mmol)溶於DCM(0.6mL)和TFA(0.6mL)中。使反應在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物並溶於DCM和飽和aq.NaHCO3(aq)。以DCM萃取水層(2x)。將有機層乾燥，過濾及濃縮。5-嗎啉-2-(2-嗎啉丙-2-基)噻唑-4-碳醯肼(135mg,96%產率)無需純化即可使用。
實例459步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0434-910
實例459係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用5-嗎啉-2-(2-嗎啉丙-2-基)噻唑-4-碳醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。將消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% i-PrOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=528.2[M-C4H9NO]+。
實例460：
Figure 107134652-A0305-02-0435-911
實例460步驟a係使用類似於實例458的程序製備，其中使用1-(三氟甲基)環丙烷-1-羧醯胺代替1-氟環丁烷-1-羧醯胺。消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% EtOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=596.2[M+H]+。
實例461：
Figure 107134652-A0305-02-0435-912
實例461步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0435-913
於烘箱乾燥小瓶中加入5-溴-3-嗎啉吡啶甲酸甲酯(340mg,1.13mmol)、氟化銫(858mg,5.65mmol)和碘化銅(I)(1402mg,11.29mmol)。用氮氣吹掃小瓶，然後透過注射器加入NMP(20mL)。將該混合物加入(二氟甲基)三甲基矽烷(1402mg,11.29mmol)。將反應混合物在120℃下加熱24小時。冷卻至室溫之後，將反應混合物經由矽膠墊過濾並以EtOAc(50mL)洗滌。將濾液濃縮並藉由RP-HPLC(30-95% MeCN：水)純化以提供5-(二氟甲基)-3-嗎啉吡啶甲酸甲酯(30mg,10%產率)，呈黃色油。ESI MS m/z=273.1[M+H]+。
實例461步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0436-914
實例461係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-(二氟甲基)-3-嗎啉吡啶甲酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=596.2[M+H]+。
實例462：
Figure 107134652-A0305-02-0436-915
實例462步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0436-916
於烘箱乾燥小瓶中加入3,5-二氯噠嗪(100mg,0.67mmol)、苯基硼酸(82mg,0.671mmol)、氟化鉀(97mg,1.68mmol)、醋酸鈀(8mg,0.034mmol)和Q-Phos(24mg,0.034mmol)。用氮氣吹掃小瓶，然後透過注射器加入甲苯(5mL)和水(1.2mL)。將反應混合物在70℃下加熱22小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物以EtOAc稀釋(4mL)。將反應混合物經由矽藻土墊過濾及濃縮。殘餘物在矽膠上 純化(0-100% EtOAc：已烷)以提供3-氯-5-苯基噠嗪(110mg,86%產率)，呈棕褐色固體。ESI MS m/z=191.1[M+H]+。
實例462步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0437-917
於烘箱乾燥小瓶中加入3-氯-5-苯基噠嗪(80mg,0.420mmol)、3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(158mg,0.629mmol)、第三丁醇鉀(141mg,1.259mmol)、SPhos(17mg,0.042mmol)和SPhos-鈀G3(33mg,0.042mmol)。用氮氣吹掃小瓶，然後加入第三丁醇(10mL)。將反應混合物在60℃下加熱90分鐘。冷卻至室溫之後，反應混合物經由矽膠墊過濾及濃縮。殘餘物在矽膠(0-10% MeOH：DCM)純化以提供產物，呈棕褐色固體(25mg,15% 產率)。ESI MS m/z=406.1[M+H]+。
實例463：
Figure 107134652-A0305-02-0437-919
實例463步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0437-920
於烘箱乾燥小瓶中加入3,5-二氯噠嗪(115mg,0.772mmol)。用氮氣吹掃小瓶，然後透過注射器加入MeCN(5mL)。在0℃下滴加嗎啉(0.22mL,2.57mmol)。將反應混合 物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC(60-100% MeCN：水)純化以提供4-(6-氯噠嗪-4-基)嗎啉，呈黃色油(115mg,75%產率)。ESI MS m/z=200.2[M+H]+。
實例463步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0438-921
於烘箱乾燥小瓶中加入4-(6-氯噠嗪-4-基)嗎啉(120mg,0.601mmol)、3-胺基-5-苯基-1,3-二氫-2H-苯并[e][1,4]二氮呯-2-酮(76mg,0.301mmol)、第三丁醇鉀(101mg,0.902mmol)和SPhos-鈀G3(12mg,0.015mmol)。用氮氣吹掃小瓶，然後加入第三丁醇(5mL)。反應混合物在80℃下加熱20小時。冷卻至室溫之後，反應混合物經由矽膠墊過濾及濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC(30-100%MeCN：水)純化以提供產物，呈棕褐色固體(20mg,16%產率)。ESI MS m/z=415.1[M+H]+。
實例464：
Figure 107134652-A0305-02-0438-922
實例464係使用類似於用於實例160的程序製備，其中分別使用(R)-四氫呋喃-3-胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲 酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z=550.1 M+H]+。
實例465：
Figure 107134652-A0305-02-0439-923
實例465係使用類似於用於製備實例430的程序製備，其中使用5-胺基-3-甲基異噻唑-4-羧酸乙酯代替3-胺基-1-環丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。ESI MSm/z=502.1[M+H]+。
實例466：
Figure 107134652-A0305-02-0439-925
實例466係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z=562.1[M+H]+。
實例467：
Figure 107134652-A0305-02-0439-926
實例467係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用2-(三氟甲基)嗎啉和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z=618.1[M+H]+。
實例468：
Figure 107134652-A0305-02-0440-927
實例468係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z=598.1[M+H]+.
實例469：
Figure 107134652-A0305-02-0440-928
實例469係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用氧雜環丁-3-胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z=536.1[M+H]+。
實例470：
Figure 107134652-A0305-02-0441-929
實例470係使用類似於用於製備實例160的程序製備，其中分別使用(S)-四氫呋喃-3-胺和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯代替嗎啉和5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯。ESI MS m/z=550.1[M+H]+。
實例471：
Figure 107134652-A0305-02-0441-930
實例471係使用類似於用於製備實例430的程序製備，其中使用2-胺基噻吩-3-羧酸乙酯代替3-胺基-1-環丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。ESI MS m/z=487.1[M+H]+。
實例472：
Figure 107134652-A0305-02-0441-931
實例472係使用類似於用於製備實例471的程序製備，其中使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷。ESI MS m/z=475.1[M+H]+。
實例473：
Figure 107134652-A0305-02-0442-932
實例473係使用類似於用於實例339的程序製備，其中使用2-甲氧基乙-1-胺代替嗎啉。ESI MS m/z=544.1[M+H]+。
實例474：
Figure 107134652-A0305-02-0442-933
實例474係使用類似於用於實例339的程序製備，其中使用(R)-四氫呋喃-3-胺代替嗎啉。ESI MS m/z=556.1[M+H]+。
實例475：
Figure 107134652-A0305-02-0442-934
實例475係使用類似於用於實例339的程序製備，其中使用氧雜環丁-3-基甲胺代替嗎啉。ESI MS m/z=556.1[M+H]+。
實例476：
Figure 107134652-A0305-02-0443-935
實例476步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0443-936
於8mL的小瓶中，將4-氟-2-羥基苯并腈(150mg,1.094mmol)溶於丙酮(2188μL)。將溶液加入2-溴乙酸乙酯(121μL,1.094mmol)接著加入碳酸鉀酯(151mg,1.094mmol)。以電工膠帶密封小瓶並加熱至40℃持續12小時。使反應冷卻至室溫並加入水(2mL)和EtOAc(2mL)。分離有機層且水層以EtOAc(2x2mL)洗滌。將組合的有機層用MgSO4乾燥並濃縮。粗品反應混合物藉由矽膠層析法(80：20Hex/EtOAc)純化。獲得所欲的產物，3-胺基-6-氟苯并呋喃-2-羧酸乙酯，呈白色固體(186mg,76%產率)。
實例476步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0443-937
實例476係使用類似於用於製備實例430的程序製備，其中使用3-胺基-6-氟苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替3-胺基-1-環丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。ESI MS m/z=539.2[M+H]+。
實例477：
Figure 107134652-A0305-02-0444-938
實例477係使用類似於用於製備實例476的程序製備，其中使用2-氟-6-羥基苯并腈代替4-氟-2-羥基苯并腈。ESI MS m/z=539.2[M+H]+。
實例478：
Figure 107134652-A0305-02-0444-939
實例478係使用類於實例458的程序製備，其中使用1-甲基環丁烷-1-羧醯胺代替1-氟環丁烷-1-羧醯胺。消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% EtOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=556.3[M+H]+。
實例479：
Figure 107134652-A0305-02-0444-940
實例479步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0444-941
於5-溴-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(0.5g,2.012mmol)、(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.068ml,5.03mmol)和磷酸鉀(1.525g,7.04mmol)於乾THF(20mL)的氮氣-霧化溶液中加入肆(三苯基膦)鈀(0)(0.470g,0.402mmol)。噴射再2分鐘後，將混合物在66℃下攪拌16小時，此時以水稀釋(20mL)並以乙酸乙酯萃取3次。組合的有機層以鹽水洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾及真空濃縮。所得殘餘物在矽膠上經急速層析法以得到(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(310.1mg,1.364mmol,67.8%產率)(TLC 30% EtOAc的已烷溶液，rf~0.2)，呈淡黃色油。
實例479步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0445-942
於烘箱乾燥20mL小瓶中加入(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(257mg,1.131mmol)、鈀碳(120mg,0.113mmol)和無水MeOH(11.308mL)。燒瓶再以氫掃除，然後在氫atm和室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，且粗品殘餘物使用1：1 EtOAc：已烷作為沖提液通過矽膠塞過濾。然後粗品殘餘物經由管柱層析法純化以產生5-(3-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(195.1mg,0.851mmol,75%產率)，呈無色油。
實例479步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0446-943
實例479係使用類似於用於製備實例152的程序製備，其中使用5-(3-甲氧基丙基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯代替2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。ESI MS m/z=489.2[M+H]+。
實例480、481、482和483：
Figure 107134652-A0305-02-0446-944
實例480、481、482和483步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0446-945
在0℃下將Et2Zn(1M已烷)(10.4mL,10.4mmol)加入PH-ETA-A1-770-1(0.3g,1.04mmol)，然後在N2下加入CH2I2(5.6g,20.8mmol)。混合物在室溫下攪拌1天。反應混合物以飽和的水性氯化銨溶液淬滅並以EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物藉由矽膠 層析法(PE-EA)和手性-Prep-HPLC純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(0.23g,73%)。ESI MS m/z=304.3[M+H]+。
實例480、481、482和483步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0447-946
將來自步驟a的化合物(230mg,0.76mmol)和NH2NH2.H2O(2mL)於EtOH(5mL)的溶液在室溫下攪拌1小時。粗產物藉由Flash-Prep-HPLC(MeCN/H2O)純化以得到化合物的所欲混合物，呈黃色油(150mg,68%)。混合物藉由手性-Prep-HPLC分離以得到A(67mg,45%)和B(70mg,47%)。A：ESI MS m/z=290.3[M+H]+。B：ESI MS m/z=290.3[M+H]+。
實例480、481、482和483步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0447-947
實例480和481(用來自步驟b的醯肼A)以及實例482和483(用來自步驟b的醯肼B)係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用醯肼A和醯肼B代替四氫-2H- 哌喃-4-碳醯肼。化合物481和482藉由手性-Prep-HPLC分離。化合物483和484藉由手性-Prep-HPLC分離。實例480：ESI MS m/z=549.5[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.05(m,1H),1.19(m,1H),1.58(m,1H),2.90(m,1H),3.23(s,3H),3.28(d,J=6.5Hz,1H),3.46(m,1H),5.22(d,J=8.2Hz,1H),7.24-7.42(m,3H),7.41-7.61(m,5H),7.68(m,1H),7.83-7.93(m,1H),8.83-9.04(m,1H),9.44(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H).實例481：ESI MS m/z=549.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.05(m,1H),1.13-1.28(m,1H),1.51-1.67(m,1H),2.90(m,1H),3.23(s,3H),3.26-3.31(m,1H),3.46(m,1H),5.22(d,J=8.3Hz,1H),7.24-7.41(m,3H),7.42-7.60(m,5H),7.68(m,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),8.84-9.08(m,1H),9.44(d,J=8.3Hz,1H),11.00(s,1H).實例482：ESI MS m/z=549.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.05(m,1H),1.13-1.27(m,1H),1.50-1.67(m,1H),2.89(m,1H),3.23(s,3H),3.25-3.31(m,1H),3.45(m,1H),5.22(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.40(m,3H),7.43-7.58(m,5H),7.68(m,1H),7.82-7.94(m,1H),8.91(m,1H),9.45(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H).實例483：ESI MS m/z=549.5[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.98-1.10(m,1H),1.19(m,1H),1.50-1.65(m,1H),2.90(m,1H),3.23(s,3H),3.28(m,1H),3.45(m,1H),5.22(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.40(m,3H),7.42-7.58(m,5H),7.68(m,1H),7.84-7.89(m,1H), 8.91(m,1H),9.45(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H).
實例484、485、486和487：
Figure 107134652-A0305-02-0449-948
實例484、485、486和487步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0449-949
在-78℃和N2下將2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.3g,5.78mmol)於THF(5mL)的溶液滴加到LDA(5.8mL,11.56mmol)於THF(10mL)的溶液。將混合物在相同溫度下攪拌45分鐘。於此，滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(5.58g,17.34mmol)於THF(5mL)的溶液並回溫至室溫，攪拌2小時。將反應以飽和的氯化銨溶液淬滅。加入水，且混合物以EA萃取(x3)。將有機層組合，乾燥及濃縮。殘餘物透過矽膠層析法(石油醚-乙酸乙酯)純化以得到所欲的化合物，呈黃色油(900mg,51%)。ESI MS m/z=549.5[M+H]+。
實例484、485、486和487步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0450-950
在80℃下將來自步驟a的化合物(800mg,2.64mmol)、2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽(535mg,3.96mmol)和DIPEA(0.8mL)於DMSO(4mL)的溶液攪拌過夜。以EA萃取(25mLx2)，組合有機層並以無水Na2SO4乾燥，然後濃縮及藉由矽膠管柱純化以得到鏡相異構物的混合物，呈橙色油(443mg,52%)。混合物藉由手性-Prep-HPLC純化以得到A(200mg,42%)和B(210mg,44%)。ESI MS m/z=549.5[M+H]+。
實例484、485、486和487步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0450-951
實例484和485(用來自步驟b的酯A)以及實例486和487(用來自步驟b的酯B)係使用類似於用於製備實例480、481、482和483的程序製備。實例484：ESI MS m/z=568.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.81(m,2H),2.94(m,2H),3.56-3.83(m,3H),3.88(m,1H),5.15(d, 1H),7.13-7.41(m,3H),7.41-7.61(m,5H),7.61-7.83(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H).實例485：ESI MS m/z=568.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.82(s,2H),2.92(m,2H),3.57-4.02(m,4H),5.15(d,1H),7.32(m,3H),7.51(m,5H),7.67(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H).實例486：ESI MS m/z=568.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.73-0.92(m,2H),2.92(m,2H),3.64(m,1H),3.67-3.82(m,2H),3.89(m,1H),5.15(d,1H),7.19-7.39(m,3H),7.39-7.59(m,5H),7.68(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H).實例487：ESI MS m/z=568.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.82(m,2H),2.93(m,2H),3.65(m,1H),3.68-3.81(m,2H),3.89(m,1H),5.15(d,1H),7.14-7.40(m,3H),7.40-7.59(m,5H),7.68(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H).
實例488和489：
Figure 107134652-A0305-02-0451-952
實例488和489步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0451-953
在室溫下於3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4g,0.025mol)於DMF(50mL)的攪拌溶液中加入Cs2CO3(8.2g,0.025mol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(10.5g,0.055mol)。將混合物在 70℃下攪拌過夜然後濃縮。將反應混合物過濾，並將濾液倒進水中並以EA萃取(3x150mL)。有機層在Na2SO4上乾燥。殘餘物透過矽膠層析法(石油醚-乙酸乙酯)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(2.5g,44%)。ESI MS m/z=238.2[M+H]+。
實例488和489步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0452-954
在室溫下於來自步驟1的化合物(2.5g,0.011mol)於DMA(30mL)的攪拌溶液加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(5.82g,0.025mol)和Cs2CO3(5.5g,0.017mol)。將所得溶液在100℃下攪拌6小時然後濃縮。將反應混合物倒進水中並以EA萃取(3x150ml)。有機層在Na2SO4上乾燥。殘餘物透過矽膠層析法(石油醚-乙酸乙酯)純化以得到所欲的產物，呈黃色固體(700mg,21%)。ESI MS m/z=308.4[M+H]+。
實例488和489步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0452-955
在室溫下於來自步驟2的化合物(700mg,3.74mmol)於EtOH(5mL)的攪拌溶液加入NH2NH2.H2O(4mL)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。反應混合物藉由逆相C18管柱層析法(MeCN：H2O)(MeCN/H2O)純化以得到所欲的產物，呈黃色固體(300mg,27%)。ESI MS m/z=294.1[M+H]+。
實例488和489步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0453-956
實例488和489係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用3-嗎啉-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-碳醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。實例488和489係藉由手性-Prep-HPLC分離。實例488：ESI MS m/z=553.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ3.12-3.23(dd,J=6.1,3.4Hz,4H),3.61-3.82(m,4H),5.00-5.23(m,3H),7.26-7.39(m,3H),7.39-7.59(m,5H),7.64-7.76(m,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.16-8.32(s,1H),8.93-9.12(d,J=8.7Hz,1H),10.90-11.12(s,1H).實例489：ESI MS m/z=553.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.10-3.26(dd,J=6.1,3.4Hz,4H),3.61-3.78(m,4H),5.00-5.18(dd,J=8.8,3.4Hz,3H),7.13-7.38(m,3H),7.39-7.62(m,5H),7.65-7.76(m,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.16-8.29(s,1H),8.95-9.10(d,J=8.6Hz,1H),10.83-11.10(s,1H).
實例490：
Figure 107134652-A0305-02-0453-957
實例490係使用類似實例458的程序製備，其中使用1-(三氟甲基)環丁烷-1-羧醯胺代替1-氟環丁烷-1-羧醯胺。 消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% EtOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=610.2[M+H]+。
實例491：
Figure 107134652-A0305-02-0454-958
實例491係使用類似於實例430的程序製備，其中使用溴環戊烷代替溴環丁烷。ESI MS m/z=539.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.55-1.69(m,2H),1.77(m,2H),1.84-1.96(m,2H),1.96-2.10(m,2H),3.02-3.26(m,4H),3.66(m,4H),4.63(m,1H),5.10(d,J=8.7Hz,1H),7.23-7.39(m,3H),7.41-7.58(m,5H),7.67(m,1H),8.06(s,1H),8.85(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H).
實例492：
Figure 107134652-A0305-02-0454-959
實例492係使用類似於實例458的程序製備，其中使用MeOH代替步驟e的EtOH。消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% EtOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=572.2[M+H]+。
實例493：
Figure 107134652-A0305-02-0455-960
實例493係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用(R)-5-((5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(其係類似於在實例339的5-嗎啉-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯所製備的)轉化成其對應醯肼並使用代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% iPrOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=569.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.33(dd,J=16.7,5.3Hz,1H),2.69(dd,J=16.7,7.9Hz,1H),3.28(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),3.70(dd,J=10.1,7.0Hz,1H),4.23(q,J=6.1,6.1,6.0Hz,1H),5.15(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.39(m,3H),7.42-7.58(m,5H),7.68(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),7.81(s,1H),9.15(d,J=8.6Hz,1H),10.95(s,1H).
實例494：
Figure 107134652-A0305-02-0455-961
實例494係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用(R)-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(其係類似於在實例339的5-嗎啉-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯所製備的)轉化成其對應醯肼並使用代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% iPrOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=569.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 2.03(dq,J=12.2,9.6,9.6,9.6Hz,1H),2.62(dt,J=12.6,6.6,6.6Hz,1H),3.30(d,J=3.4Hz,2H),4.26(t,J=9.3,9.3Hz,1H),5.16(d,J=8.4Hz,1H),7.19-7.43(m,3H),7.40-7.76(m,7H),8.21(s,1H),9.14(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H).
實例495：
Figure 107134652-A0305-02-0456-962
實例495步驟a：
Figure 107134652-A0305-02-0456-963
在室溫下將5-溴-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(500mg,1.65mmol)、LiOH(198mg,8.25mmol)於THF(5mL)和H2O(2mL)的溶液攪拌1小時。以3N HCl調整pH值至4並藉由Flash(MeCN/H2O)純化以得到所欲的酸，呈黃色 固體(410mg,90.3%)。在室溫下將該酸(410mg,1.49mmol)、K2CO3(411mg,2.98mmol)、BnBr(507mg,2.98mmol)於DMF(5mL)的溶液攪拌1小時並藉由Flash(MeCN/H2O)純化以得到所欲的化合物，呈黃色固體(505mg,92.8%)。化合物在LCMS上無訊號。
實例495步驟b：
Figure 107134652-A0305-02-0457-964
將100℃下將來自步驟1的化合物(580mg,1.59mmol)、嗎啉-3-酮(481mg,4.76mmol)、Pd2(dba)3(164mg,0.15mmol)、Xantphos(184mg,0.31mmol)、Cs2CO3(1.03g,3.18mmol)於1,4-二噁烷(10mL)的溶液攪拌2小時。將溶液濃縮並藉由TLC純化以得到所欲的產物，呈黃色固體(140mg,22.81%)。ESI MS m/z=409.1[M+H]+。
實例495步驟c：
Figure 107134652-A0305-02-0457-965
在室溫和H2下將來自步驟2的化合物(140mg,0.36mmol)、Pd/C(50mg)於MeOH(10mL)的溶液攪拌2小時。過濾掉固體並濃縮以得到5-(3-側氧基嗎啉)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸，呈黃色固體(70mg,65.69%)。ESI MS m/z=297.2[M+H]+。
實例495步驟d：
Figure 107134652-A0305-02-0458-966
在室溫下將來自步驟3的化合物(70mg,0.23mmol)、肼羧酸第三丁酯(62mg,0.46mmol)、HATU(131mg,0.34mmol)、DIPEA(0.5mL)於DMF(2mL)的溶液攪拌2小時。溶液藉由Flash(MeCN/H2O)純化以得到所欲的產物，呈黃色油(50mg,53.02%)。ESI MS m/z=354.9[M-t-Bu]+。
實例495步驟e：
Figure 107134652-A0305-02-0458-967
在室溫下將來自步驟4的化合物(50mg,0.12mmol)、TFA(2mL)於DCM(16mL)的溶液攪拌1小時。以飽和NaHCO3溶液調整溶液的pH值至10並藉由Flash(MeCN/H2O)純化以得到5-(3-側氧基嗎啉)-2-(三氟甲基)噻唑-4-碳醯肼，呈黃色固體(25mg,67.56%)。ESI MS m/z=310.5[M+H]+。
實例495步驟f：
Figure 107134652-A0305-02-0458-968
實例495係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用5-(3-側氧基嗎啉)-2-(三氟甲基)噻唑-4-碳醯肼代替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。消旋混合物藉由手性拆分純化 (管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% iPrOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=570.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.82-3.84(m,2H),3.99-4.03(m,2H),4.32(s,2H),5.16-5.19(d,J=9.0Hz,1H),7.27-7.36(m,3H),7.43-7.53(m,5H),7.64-7.67(m,1H),9.43-9.46(d,J=9.0Hz,1H),10.98(s,1H).
實例496：
Figure 107134652-A0305-02-0459-969
實例496係使用類似於用於製備實例430的程序製備，其中使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷。ESI MS m/z=513.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.65-1.84(m,2H),2.31(m,2H),2.40-2.48(m,2H),3.27(s,3H),3.39(m,2H),3.51(m,2H),4.72(m,1H),5.10(d,J=8.6Hz,1H),5.40(s,1H),7.24-7.31(m,1H),7.32-7.38(m,2H),7.43-7.57(m,5H),7.67(m,1H),7.99(s,1H),8.85(d,J=8.7Hz,1H),10.97(s,1H).
實例497：
Figure 107134652-A0305-02-0459-970
實例497係使用類似於實例458的程序製備，其中使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷醯胺代替1-氟環丁烷-1-羧醯胺。消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% EtOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=598.2[M+H]+。
實例498：
Figure 107134652-A0305-02-0460-971
實例498係使用類似於實例458的程序製備，其中分別使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷醯胺和2-甲氧基乙-1-胺代替1-氟環丁烷-1-羧醯胺和嗎啉。消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% EtOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=586.2[M+H]+。
實例499：
Figure 107134652-A0305-02-0460-972
實例499係使用類似於用於製備實例21的程序製備，其中使用(R)-5-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(其係類似於在實例339的5-嗎啉-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯所製備的)轉化成其對應醯肼並使用代 替四氫-2H-哌喃-4-碳醯肼。消旋混合物藉由手性拆分純化(管柱=YMC CHIRAL Cellulose-SB,250*20mm(5uM)；移動相=50% iPrOH/50%已烷；流率=20mL/min)。ESI MS m/z=570.1[M+H]+。
實例500至518
根據實例430、458和499中描述的一般方法製備以下化合物。
實例500：
Figure 107134652-A0305-02-0461-973
實例501：
Figure 107134652-A0305-02-0461-974
實例502：
Figure 107134652-A0305-02-0461-975
實例503：
Figure 107134652-A0305-02-0462-976
實例504：
Figure 107134652-A0305-02-0462-977
實例505：
Figure 107134652-A0305-02-0462-978
實例506：
Figure 107134652-A0305-02-0462-979
實例507：
Figure 107134652-A0305-02-0462-980
實例508：
Figure 107134652-A0305-02-0463-981
實例509：
Figure 107134652-A0305-02-0463-982
實例510：
Figure 107134652-A0305-02-0463-983
實例511：
Figure 107134652-A0305-02-0463-984
實例512：
Figure 107134652-A0305-02-0463-985
實例513：
Figure 107134652-A0305-02-0464-986
實例514：
Figure 107134652-A0305-02-0464-987
實例515：
Figure 107134652-A0305-02-0464-988
實例516：
Figure 107134652-A0305-02-0464-989
實例517：
Figure 107134652-A0305-02-0464-990
實例518：
Figure 107134652-A0305-02-0465-991
測定
用於RSV-A測定的方法
將HEp-2細胞(最初源自經輻照的皮質化斷奶大鼠中生長的腫瘤，其已注射來自56歲男性喉部的表皮樣癌組織，但後來發現經PCR DNA分析與HeLa細胞無法區分)用於培養基因型A“長”菌株RSV。以RSV接種燒瓶，並在一旦細胞病變效應(CPE)大於90%就收集病毒原液。使用液氮快速冷凍25%蔗糖培養基中的病毒原液以增加病毒穩定性。藉由組織培養感染劑量50%(TCID50)定量病毒原液滴度，每孔使用8,000個細胞，並在96孔板上進行3倍病毒稀釋，培養4天。如在別處所述，還藉由噬斑形成單位測定來定量病毒原液滴度。
在進行廣泛的參數測試後，最終測定如下進行：使用生長培養基(不含酚紅，1%L-Glut，1%Penn/Strep，1%非必需胺基酸，10%熱滅活FBS的DMEM)將HEp-2細胞以每孔8,000個細胞接種到96孔板的內部60個孔中，體積為50μL。將對照化合物和測試化合物的2倍系列稀釋液一式兩份加入孔中，總體積為25μL。然後以25μL體積的0.1的病毒感染劑量(MOI)將病毒原液加入孔中，使每個孔的總體積達到100μL。MOI使用PFU/mL計算，如果不可用，則計算 TCID50。每個96孔板具有6個孔的對照柱，其具有細胞和病毒但沒有化合物(陰性對照，最大CPE)，具有細胞但沒有化合物或病毒的柱(陽性對照，最小CPE)和沒有細胞或病毒或化合物的柱(背景板/試劑對照)。對於具有細胞但沒有病毒的對照孔，給予另外25μL含有等量蔗糖的生長培養基作為接受病毒原種的孔，以便在培養基和體積條件下保持一致。將板的外孔填充125μL的壕溝培養基(DMEM，1%Penn/Strep)以充當測試孔周圍的熱和蒸發壕溝。培養5天後，使用ATPlite(每孔加入50μL)讀取板，其定量每個孔中存在的ATP的量(細胞健康的量度)。使用Envision光度計讀取測定板。同時，在以相同方式處理的另外的96孔板上檢查細胞毒性，但用25μL病毒原液替代25μL生長培養基。這些數據用於計算每種化合物的EC50和CC50(表2)。EC50範圍如下：A<0.4M；B 0.4-0.8M；C>0.8M，及CC50範圍如下：A>50μM；B 10-50μM；C<10μM。
Figure 107134652-A0305-02-0466-992
Figure 107134652-A0305-02-0467-993
Figure 107134652-A0305-02-0468-994
Figure 107134652-A0305-02-0469-995
Figure 107134652-A0305-02-0470-996
Figure 107134652-A0305-02-0471-997
Figure 107134652-A0305-02-0472-998
Figure 107134652-A0305-02-0473-1000
用於RSV-B測定的方法
將HEp-2細胞(最初源自經輻照的皮質化斷奶大鼠中生長的腫瘤，其已注射來自56歲男性喉部的表皮樣癌組織，但 後來發現經PCR DNA分析與HeLa細胞無法區分)用於培養基因型B，菌株9320用RSV-B接種燒瓶，並在一旦細胞病變效應(CPE)大於90%就收集病毒原液。使用液氮快速冷凍25%蔗糖培養基中的病毒原液以增加病毒穩定性。藉由組織培養感染劑量50%(TCID50)定量病毒原液滴度，每孔使用8,000個細胞，並在96孔板上進行5倍病毒稀釋，培養4天。如其他地方所述，還藉由噬斑形成單位測定來定量病毒原液滴度。
該測定如下進行：將A549細胞(最初經由來自58歲男性癌性肺組織的外植體培養物衍生)接種到96孔板的內部60個孔中，每孔3,000個細胞，體積為50μL，使用A549生長培養基(F-12K培養基，1%Penn/Strep，1%非必需胺基酸，10%熱滅活的FBS)。將2倍系列稀釋的對照化合物和測試化合物一式兩份加入孔中，總體積為25μL。然後將病毒原液以25μL體積的0.5的病毒感染劑量(MOI)加入孔中，使每個孔的總體積達到100μL。MOI使用PFU/mL計算，如果不可用，則計算TCID50。每個96孔板具有6個孔的對照柱，其具有細胞和病毒但沒有化合物(陰性對照，最大CPE)，具有細胞但沒有化合物或病毒的柱(陽性對照，最小CPE)和沒有細胞或病毒或化合物的柱(背景板/試劑對照)。對於具有細胞但沒有病毒的對照孔，給予另外25μL含有等量蔗糖的生長培養基作為接受病毒原液的孔，以便在培養基和體積條件下保持一致。將板的外孔填充125μL的壕溝培養基(DMEM，1%Penn/Strep)以充當測試孔周圍的熱和蒸發壕溝。感染後6天，使用qPCR或ATPlite(每孔加入50μL)讀取板，其定量每 個孔中存在的ATP的量(細胞健康的量度)。使用Envision光度計讀取用APTlite處理的測定板。這些數據用於計算每種化合物的EC50(表3)。EC50範圍如下：A<0.4μM；B 0.4-0.8μM；C>0.8μM。
Figure 107134652-A0305-02-0475-1001
Figure 107134652-A0305-02-0476-1002
組合測試方法
使用WELL-PRO機器將化合物在DMSO中連續稀釋1.3倍，穿過7個柱或96孔板行。藉由使用1.3倍稀釋，抑制曲線的鹼基(~3%病毒抑制)位於稀釋板的一端，而稀釋板的另一端接近90%病毒抑制點。這允許測定中的最大分辨率。
圖1和表4分別顯示在該測定中使用的每種藥物的板布局和濃度。圖1是藥物布局和96孔板上化合物組合的圖示。X-板和Y-板詳細描述在DMSO中稀釋的各個化合物的布局，而測定板描述化合物的組合，因為它們位於最終的測定板中，包括病毒感染和對照的位置。
表4 藥物濃度圖示
Figure 107134652-A0305-02-0477-1003
將HEp-2細胞以8,000個細胞/孔接種於測定板的孔中，50μL生長培養基(不含酚紅，1%L-Glut，1%Penn/Strep，1%非必需胺基酸，10%熱滅活FBS的DMEM)。藉由首先在生長培養基中稀釋每種化合物，然後對每種化合物(總共25μL)的主板中加入12.5μL稀釋的化合物，將來自X板和各Y板的化合物和DMSO加入到測定板中。這表示從DMSO板到測定板的化合物的400倍稀釋。然後以25μL體積的0.1的病毒感染劑量(MOI)將病毒原液加入孔中，使每孔的總體積達到100μL。MOI使用PFU/mL計算。每個96孔板具有8個孔的對照柱，其具有細胞和病毒但沒有化合物(陰性對照，最大CPE)，以及具有細胞但沒有化合物或病毒的柱(陽性對照，最小CPE)。對於具有細胞但沒有病毒的對照孔，給予另外25μL含有等量蔗糖的生長培養基作為接受病毒原液的孔，以便在培養基和體積條件下保持一致(因為我們的病毒原液懸浮在25%蔗糖中)。在板的外部孔中填充125μL的壕溝培養基(DMEM，1%Penn/Strep)以在測試孔周圍起作用，呈現熱和蒸發的壕溝。每種藥物組合在4×96孔板上 一式四份進行。在37℃CO2濕潤培養箱中培養5天後，使用ATPlite(每孔加入50μL)讀取板，其定量每個孔中存在的ATP的量(細胞健康的量度)。使用Envision光度計讀取測定板。同時，在以相同方式處理的另外的96孔板上檢查細胞毒性，但用25μL病毒原液替代25μL生長培養基。使用Loewe加性模型分析組合的拮抗作用、相加作用或協同作用，並使用來自Biosoft的CalcuSyn軟體藉由組合指數(CI)定量。
圖2是在每個單獨的濃度或測試的組合濃度下化合物或化合物組合的病毒抑制百分比的圖示。當沒有給予化合物時，存在0%的病毒抑制，而組合給予的化合物的最高濃度達到或接近100%病毒抑制。這些數據用於計算組合指數，該組合指數使用Loewe加和模型確定化合物是否是拮抗的、相加的或協同的。結果列於表5中。
Figure 107134652-A0305-02-0478-1004
實例253和帕利珠單抗、利巴韋林、GS-5806、AZ-27或ALS-8112的組合是中等協同作用的加成。
儘管已經參考其較佳實施例具體顯示和描述本發明，但是本案所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在不脫離所附申請專利範圍所涵蓋的本發明的範圍的情況下，可以在其中進行形式和細節的各種改變。
Figure 107134652-A0305-02-0002-1

Claims (11)

  1. 一種下式之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備與選自ALS-8112、AZ-27、GS5806和帕利珠單抗組成之群組的第二抗-呼吸道融合性病毒試劑組合使用以治療呼吸道細胞融合病毒感染的藥物之用途，
    Figure 107134652-A0305-02-0480-1005
    。
  2. 如請求項1所記載之用途，其中該化合物及該第二抗-呼吸道融合性病毒試劑係以單一組合物投予。
  3. 如請求項1或2所記載之用途，其中該第二抗-呼吸道融合性病毒試劑係ALS-8112。
  4. 如請求項1或2所記載之用途，其中該第二抗-呼吸道融合性病毒試劑係AZ-27。
  5. 如請求項1或2所記載之用途，其中該第二抗-呼吸道融合性病毒試劑係GS5806。
  6. 如請求項1或2所記載之用途，其中該第二抗-呼吸道融合性病毒試劑係帕利珠單抗。
  7. 一種醫藥組合物，包括：下式之化合物或其醫藥上可接受之鹽；
    Figure 107134652-A0305-02-0480-1006
     選自ALS-8112、AZ-27、GS5806和帕利珠單抗組成之群組的第二抗-呼吸道融合性病毒試劑；以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  8. 如請求項7所記載之醫藥組合物，其中該第二抗-呼吸道融合性病毒試劑係ALS-8112。
  9. 如請求項7所記載之醫藥組合物，其中該第二抗-呼吸道融合性病毒試劑係AZ-27。
  10. 如請求項7所記載之醫藥組合物，其中該第二抗-呼吸道融合性病毒試劑係GS5806。
  11. 如請求項7所記載之醫藥組合物，其中該第二抗-呼吸道融合性病毒試劑係帕利珠單抗。
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