CN104540816A - 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被杂环取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的被杂环取代的4-取代的1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物，其具有化学式(I)其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物；其中R4、R5、Z和Het具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的这些化合物作为针对呼吸道合胞病毒(RSV)复制的抑制剂是有用的。本发明进一步涉及此类新颖化合物、包括这些化合物的组合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物的制备。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的具有抗病毒活性特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的被杂环取代的4-取代的1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物。本发明进一步涉及此类新颖化合物、包括这些化合物的组合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物的制备。
背景
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒科肺病毒亚科的成员。人类RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。所有婴儿的一半以上在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能针对疾病以及事实上在一些情况中在后续感染期间增强的疾病而保护。已经尝试减毒活疫苗，获得受限制的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。
关于苯并咪唑抗病毒剂的参考文件是WO 01/95910。在此化合物呈现为具有抗病毒活性，然而具有跨越从0.001μm至如50μM那么高的宽范围的EC50值(没有正常地表示所希望的生物学活性)。另一个涉及处于相同活性范围内的经取代的2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒剂的参考文件是WO03/053344。另一个关于相同活性范围内的化合物的相关背景参考文件是WO02/26228，涉及苯并咪唑酮抗病毒剂。关于就5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制而言结构-活性相关性的参考文件是X.A.Wang等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters(《生物有机和医药化学快报》)17(2007)4592-4598。
WO 2008/147697披露了作为糜酶抑制剂的苯并咪唑衍生物。
均于2011年12月16日提交并在2012年6月21日公开的WO2012/080446、WO 2012/080447、WO 2012/080449、WO 2012/080450以及WO 2012/080481披露了具有针对呼吸道合胞病毒的抗病毒活性的苯并咪唑衍生物。
希望的是提供具有抗病毒活性的新药。特别希望的是提供具有RSV复制抑制活性的新型药物。另外，将希望的是找回这样一些化合物结构：这些化合物结构允许获得在现有技术的较强范围中的数量级的抗病毒生物学活性(即在以上所述的高达50μM的范围的底部)，并且优选在最有活性的周围的水平，更优选与本领域中披露的化合物相比甚至更强的活性。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。
发明概述
为了更好地解决前述希望中的一种或多种，在一方面，本发明呈现了由化学式(I)代表的抗病毒化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3以及CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8和R9一起形成了一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
m是一个从2至6的整数；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C3-C7环烷基、叔丁基、C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在另一方面，本发明涉及用于在温血动物优选人类中的RSV感染的治疗用途的前述化合物。在又另一方面，本发明呈现了一种在有需要的受试者中治疗病毒RSV感染的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的如上所定义的化合物。在再另一方面，本发明在于如上所定义的化合物用于制造治疗RSV感染的药物的用途。
在另外一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括如上所定义的化合物以及一种药学上可接受的赋形剂。
在再另一方面，本发明提供了用于制备以上定义的化合物的方法。
发明详细说明
广义上，本发明是基于以下明智的认识：具有化学式(I)的化合物大体上具有感兴趣的RSV抑制活性。并且，这些化合物使得能够以上述参考文件中可获得的范围的较高区域(EC50值的较低端)具有抗-RSV活性。具体而言，在这些化合物的基础上，可以揭露分子结构，这些分子结构在生物学活性方面甚至胜过参考文献化合物。
本发明将相对于具体实施例并参考某些实例来进一步说明，但本发明并不受限于此而只受权利要求限制。当术语“包括”用于本发明的说明书和权利要求书中时，它并不排除其他要素或步骤。当提及单数名词时使用不定冠词或定冠词，例如“一种(a)”或“一个(an)”，“该(the)”，这包括那个名词的复数，除非另外确切指明。
每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至4个氢、优选从1至3个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是正常的化合价未被超过，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够鲁棒以承受从反应混合物分离至一个有用程度的纯度的、并且足够鲁棒以承受治疗剂配制的化合物)。
如在此使用的作为基团或基团部分的“C1-C4烷基”定义了具有从1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基以及类似物。
如在此使用的作为基团或基团部分的“C1-C6烷基”定义了具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基以及类似物。
作为基团或基团部分的“C1-C10烷基”定义了具有从1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对于以下项所定义的基团：C1-C6烷基和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基以及类似物。
如在此使用的作为基团或基团部分的术语“C2-C10烯基”意为包含具有至少一个双键，并且优选具有一个双键、以及从2至10个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、2-甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、辛烯-2-基、辛烯-3-基、辛烯-4-基、2-甲基庚烯-1-基、壬烯-1-基、壬烯-2-基、壬烯-3-基、壬烯-4-基、壬烯-5-基、2-甲基辛烯-1-基、癸烯-1-基、癸烯-2-基、癸烯-3-基、癸烯-4-基、癸烯-5-基、2-甲基壬烯-1-基以及类似物。
每当“C2-C10烯基”基团连接至杂原子时，它优选经由饱和碳原子连接。
作为基团或基团部分的“C1-C4烷氧基(C1-C4alkyloxy)”或“C1-C4烷氧基(C1-C4alkoxy)”定义了O-C1-C4烷基基团，其中C1-C4烷基独立地具有以上给定的含义。
作为基团或基团部分的“C1-C6烷氧基(C1-C6alkyloxy)”或“C1-C6烷氧基(C1-C6alkoxy)”定义了O-C1-C6烷基基团，其中C1-C6烷基独立地具有以上给定的含义。
术语“C3-C7环烷基”单独的或组合的，是指具有从3至7个碳原子的环状饱和烃基。合适的C3-C7环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在此使用的术语“-(CR8R9)m-”定义了CR8R9子群的m个重复，其中这些子群的每一个独立地被定义。
除非另外指明或从上下文中是清楚的，作为基团或基团部分的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
NRCOOR形式的术语与N(R)COOR是相同的。
如在R8和R9的定义中所使用的可任选包含一个或多个杂原子(这些杂原子选自由N、S和O组成的组)的4至6元脂肪族环的实例是(但不限于)环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂环丁烷基、硫戊环基(thiolanyl)、哌嗪基、吡咯烷基。
应当注意的是在这些定义中使用的位于任何分子部分上的基团位置可以是这种部分上的任何地方，只要它是化学稳定的。
除非另外指明，在变量的定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每条定义是独立的。
在上文和下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”或“这些具有化学式(I)的化合物”意为包括其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
如在上文中使用的术语“立体化学异构形式”定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，具有化学式(I)的化合物可以具有这些特征。
将理解的是一些具有化学式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心并且作为立体化学异构形式存在。
本发明包括所有具有化学式(I)的化合物的立体异构体及其互变异构体，或者为纯的立体异构体或者为两种或更多种立体异构体的混合物。对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映异构体(Diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))是不是对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，那么取代基可以呈E或Z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处于顺式或反式构型。因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统来规定。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的化合物可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定一种特定立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上无其他异构体，即与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据化学式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。此类形式，虽然没有在上述式中明确指出，也旨在被包括在本发明的范围之内。
除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯形式的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用旋光酸或旋光碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过制备的立体专一方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
可以通过常规方法分别地获得具有化学式(I)的非对映异构外消旋体。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和层析(如柱层析法)。
对于一些具有化学式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物以及在其制备中使用的中间体，绝对立体化学构型还未在实验上确定。本领域普通技术人员能够使用本领域已知的方法(例如像X射线衍射)确定此类化合物的绝对构型。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过大体实例并且没有限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
为了治疗应用，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以发现例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上文提及的药学上可接受的酸和碱加成盐意为包括具有化学式(I)的化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸类。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱的处理将包含酸性质子的具有化学式(I)的化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐类、碱金属及碱土金属盐类(例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物)，与有机碱的盐类例如苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐类，以及与氨基酸例如像精氨酸、赖氨酸以及类似物的盐类。
术语溶剂化物包括具有化学式(I)的化合物连同它们的盐能够形成的水合物、以及溶剂加成形式。这些形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
参考上述化学式I的左边和右边部分，将理解的是本发明的化合物呈现多种多样的修饰。
在不减损本发明的总体范围的情况下，在下文更详细地讨论某些实施例。
因此根据本发明的化合物固有地包括具有一种或多种元素的一个或多个同位素的化合物及其混合物，该化合物及其混合物包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一种或多种非放射性原子已经由它的放射性同位素之一替代。术语“放射性标记化合物”意指包含至少一种放射性原子的根据化学式(I)的任何化合物。例如，可以用正电子或用发射γ的放射性同位素标记一种化合物。对于放射性配体结合技术，3H-原子或125I-原子是有待替代的选择的原子。对于成像，最常用的发射正电子的(PET)放射性同位素是11C、18F、15O以及13N，所有的这些是加速器产生的并且对应地具有20、100、2和10分钟(min)的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期是如此短，仅可行的是在具有加速器的体系中在它们的产生原位使用它们，因此限制了它们的使用。这些中最广泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的操作、它们的产生、分离以及掺入一种分子对于普通技术人员而言是已知的。
特别地，放射性原子选自下组：氢、碳、氮、硫、氧以及卤素。特别地，放射性同位素选自下组：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。
以上描述的这些术语以及在说明书中使用的其他术语对于本领域的普通技术人员是很好理解的。
现在列举出本发明化合物的优选特征。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3以及CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8和R9一起形成了一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
m是一个从2至6的整数；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元的饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、叔丁基、C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3以及CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8和R9一起形成了一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
m是一个从2至6的整数；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、C1-C6烷基、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元的饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、C1-C6烷基、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C3-C7环烷基、叔丁基、C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3以及CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8和R9一起形成了一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R1)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
m是一个从2至6的整数；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元的饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C3-C7环烷基、叔丁基、C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-C4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)、O(C＝O)N(C1-C4烷基)2以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-C4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)、O(C＝O)N(C1-C4烷基)2以及C1-C4烷基；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3以及CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
m是一个从2至6的整数；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元的饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C3-C7环烷基、叔丁基、C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3以及CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8和R9一起形成了一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
m是一个从2至6的整数；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元的饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、Het1、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4是Het1；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O＝C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3以及CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8和R9一起形成了一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
m是一个从2至6的整数；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元的饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、Het1、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3以及CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8和R9一起形成了一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
m是一个从2至6的整数；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元的饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：芳基和Het2；特别是Het2；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)(特别是(b)或(c))的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3、OCF3；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、SO2CH3、OH、CN、F、CF2H、CF3、C3-C7环烷基以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；特别是2到4；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3、OCF3；
R3c是氢；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、SO2CH3、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3、OCF3；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自由H组成的组；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、SO2CH3、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3、OCF3；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e是-(CR8R9)m-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、SO2CH3、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、叔丁基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
特别是C3-C7环烷基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)(特别是(b)或(c))的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3、OCF3；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、SO2CH3、OH、CN、F、CF2H、CF3、C3-C7环烷基以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
m是一个从2到6的整数；特别是2到4；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3、OCF3；
R3c是氢；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、SO2CH3、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3、OCF3；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自由H组成的组；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、SO2CH3、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3、OCF3；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e是-(CR8R9)m-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、SO2CH3、C3-C7环烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
特别是C3-C7环烷基、CH2CF3；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)或(c)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
R1b当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自由H和卤素组成的组；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C10烷基；特别是H和C1-C4烷基；
R10b是H或C1-C6烷基；
m是2或3；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和卤素；
R3c是H；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：CF3和SO2R8；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和卤素；
特别是C1-C4烷基和卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基和CH2CF3；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)或(c)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
R1b当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和氯；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和甲基；
R10b是H或异丙基；
m是2或3；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和氯；
R3c是H；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：CF3和SO2CH3；
R5选自下组，该组由以下各项组成：甲基和氯；
R4选自下组，该组由以下各项组成：环丙基和CH2CF3；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b-1a)或(c-1a)的杂环
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和甲基；
R10b是H或异丙基；
m是2或3；
R3c是H；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：CF3和SO2CH3；
R5选自下组，该组由以下各项组成：甲基和氯；
R4选自下组，该组由以下各项组成：环丙基和CH2CF3；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或者(e)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3以及CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8和R9一起形成了一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
m是一个从2至6的整数；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Het1代表包含一个N原子的一种4至6元饱和环，可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；或
Het1代表包含一个O原子的一种4至6元饱和环，被一个或多个取代基取代，这些取代基彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一个氧原子的一种4至6元的饱和环；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R11是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；特别是C1-C6烷基；
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和卤素。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中SO2R8被限制至SO2CH3或SO2C3-C7环烷基；特别是SO2CH3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中m是3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R3c是H并且其中R3d是H；特别地其中R3c是H。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基和CH2CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中全部的R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和卤素；特别是氢和氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是Het1，并且其中
Het1代表包含一个N原子的一种4至6元饱和环，在氮原子上可任选地被一个取代基取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；或
Het1代表包含一个O原子的一种4至6元饱和环，其中连接到该分子剩余部分的碳原子被一个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；特别是C1-C4烷基；更特别是甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、叔丁基、C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；更特别地其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；甚至更特别地其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3、Het1以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、Het1、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、Het1、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；其中Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自由Het1组成的组。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：芳基和Het2；特别是Het2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自由芳基组成的组。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是CH2CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和卤素；
特别是C1-C4烷基和卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基和CH2CF3；
Z是CH或N。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、叔丁基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；更特别地其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、Het1以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-C4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)、O(C＝O)N(C1-C4烷基)2以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-C4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)、O(C＝O)N(C1-C4烷基)2以及C1-C4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-C4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及O(C＝O)N(C1-C4烷基)2；
Het1代表包含一个N原子的一种4至6元饱和环，可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；或
Het1代表包含一个O原子的一种4至6元饱和环，被一个或多个取代基取代，这些取代基彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO1CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-C4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及O(C＝O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、CH(CH3)(CF3)、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
Het1代表包含一个N原子的一种4至6元饱和环，可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；或
Het1代表包含一个O原子的一种4至6元饱和环，被一个或多个取代基取代，这些取代基彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、CH(CH3)(CF3)、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1、芳基、Het2、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别是Het1、Het2、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)或(c)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(c)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(d)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是除Het1、芳基、Het2外。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或在任何其他实施例中所提到的它们的任何子群，其中Het是具有化学式(bb)、(cc)、(dd)或(ee)，特别是(bb)或(cc)，更特别是(bb)，更特别是(cc)，更特别是(dd)，更特别是(cc)的杂环；
其中R1bb、R1cc、R1dd或R1ee是氯或溴；特别是氯；其中R1b、R1c、R1d、R1e和其他取代基是根据任何其他实施例而被定义的；特别地实施例R1bb、R1cc、R1dd或R1ee是氯；R1b、R1c、R1d、R1e如果存在的话是H；并且其他的取代基是根据任何其他实施例而被定义的。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；特别地所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het是具有化学式(b-1)或(c-1)，特别是(b-1)，还特别是(c-1)的杂环；
其中R1b和R1c是氯或溴。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het是具有化学式(b-1a)或(c-1a)；特别是(b-1a)；还特别是(c-1a)的杂环；
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基，被一个取代基在N原子上取代的氮杂环丁烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：C1-C4烷基羰基和C1-C4烷氧基羰基，被一个取代基取代的苯基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：F和C1-C4烷氧基，以及被一个选自由C1-C4烷基和F组成的组的取代基取代的环丙基；
Z是C或N；在Z是C时，R5是存在的，由此R5是卤素；在Z是N时，R5是不存在的。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、CH(CH3)(CF3)、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；更特别地R4是Het1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、芳基、Het2以及CH(CH3)(CF3)；特别地R4是芳基或Het2；更特别地R4是Het2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是氢、C3-C7环烷基、叔丁基C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、Het1、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4是C3-C7环烷基、叔丁基C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、Het1、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；更特别地R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、Het1、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；甚至更特别地R4是Het1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、叔丁基C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基以及Het2；特别地R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基以及Het2；更特别地R4选自下组，该组由以下各项组成：芳基和Het2；甚至更特别地R4是Het2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是芳基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R3e是-(CR8R9)m-R10e。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中每个R1c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(c)，其中每个R1c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中在N-R2c对位的R1c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素并且所有其他的R1c是H。在一个优选的实施例中，卤素是溴或氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(c)，其中在N-R2c对位的R1c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素并且所有其他的R1c是H。在一个优选的实施例中，卤素是溴或氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(c)，并且R2c包含一个-(CR8R9)m链，其中R8和R9是H并且m是2-4。优选地，R10c选自下组，该组由以下各项组成：OH、F、CF2H、CF3、SO2R8、以及CN。R8优选的是甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R2c包含一个-(CR8R9)m链，其中R8和R9是H并且m是2-4。优选地，R10c选自下组，该组由以下各项组成：OH、F、CF2H、CF3、SO2R8、以及CN。R8优选的是甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；更优选的是被卤素或C1-C4烷基取代的环丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Z是N。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Z是CH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het1、芳基、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；并且
m是一个从2到6的整数。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)，其中R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)，其中最多两个X是N。在一个优选的实施例中，一个X是N。在一个更优选的实施例中，是N的X位于咪唑环的N-R2b基团的间位。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中具有化学式(b)的Het具有最多两个是N的X。在一个优选的实施例中，一个X是N。在一个更优选的实施例中，是N的X位于咪唑环的N-R2b基团的间位。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素以及CH2-NH2。在一个进一步优选的实施例中，在C-N-R2b的对位中的R1b选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素以及CH2-NH2，并且所有其他的R1b是H。在一个另外的优选实施例中所述卤素是溴或氯。在一个最优选的实施例中，最多一个R1b是氯，并且所有其他的R1b是H。在一个又甚至更优选的实施例中，在C-N-R2b对位的R1b是氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)，其中每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素以及CH2-NH2。在一个进一步优选的实施例中，在C-N-R2b的对位中的R1b选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素以及CH2NHNH2，并且所有其他的R1b是H。在一个进一步的优选实施例中所述的卤素是溴或氯。在一个最优选的实施例中，最多一个R1b是氯，并且所有其他的R1b是H。在一个又甚至更优选的实施例中，在C-N-R2b对位的R1b是氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R2b包含一个-(CR8R9)m-R10b链，其中R8和R9优选是H并且m是2-4。优选地，R10b选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷基；更优选2-丙基。还优选地，R10b选自下组，该组由以下各项组成：甲氧基、SO2R8(其中R8优选为甲基)。最优选R10b是氟或CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(b)，其中R2b包含一个-(CR8R9)m-R10b链，其中R8和R9优选是H并且m是2-4。优选地，R10b选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷基；更优选2-丙基。还优选地，R10b选自下组，该组由以下各项组成：甲氧基、SO2R8(其中R8优选为甲基)。最优选R10b是氟或CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1以及被卤素或C1-C4烷基取代的环丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(d)，其中每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(d)，其中最多两个X是N。在一个优选的实施例中，一个X是N。在一个更优选的实施例中，是N的该X位于N-R2b的间位或对位。在一个进一步优选的实施例中，X位于N-R2d的对位。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中具有化学式(d)的Het最多两个X是N。在一个优选的实施例中，一个X是N。在一个更优选的实施例中，是N的X位于N-R2b的间位或对位。在一个进一步优选的实施例中，X位于N-R2d的对位。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H或卤素。在一个进一步优选的实施例中，在N-R2d对位中的R1d是卤素，并且所有其他的R1d是H。在一个另外优选的实施例中，所述卤素是溴或氯。在一个最优选的实施例中，所述卤素是氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(d)，其中每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H或卤素。在一个进一步优选的实施例中，在N-R2d对位中的R1d是卤素，并且所有其他的R1d是H。在一个更优选的实施例中，所述卤素是溴或氯。在一个最优选的实施例中，所述卤素是氯。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R2d包含一个-(CR8R9)m链，其中R8和R9优选是H并且m是2-4。优选地，R10d选自下组，该组由以下各项组成：OH、F、CF3、CF2H以及C1-C6烷基；特别是2-丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(d)，并且R2d包含一个-(CR8R9)m链，其中R8和R9优选是H并且m是2-4。优选地，R10d选自下组，该组由以下各项组成：OH、F、CF3、CF2H以及C1-C6烷基；特别是2-丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e以及C≡C-R10e。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e以及C≡C-R10e。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中Y是C。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Y是C。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中具有化学式(e)的Het被限定为化学式(e1)
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中所有的取代基R1e是H。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中所有的取代基R1e是H。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R1e的至少一个是卤素，更优选Cl或Br。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中R1e的至少一个是卤素，更优选Cl或Br。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中m包含一种2-6个原子(特别是2-4个原子，更特别是3-5个原子)的碳链。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R10e选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6仲烷基，特别是OH或2-丙基。“C1-C6仲烷基”意在指是经由非末端碳原子附接的烷基部分，例如2-丙基、3-戊基以及类似物。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中R10e选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6仲烷基，特别是OH或2-丙基。“C1-C6仲烷基”意在指是经由非末端碳原子附接的烷基部分，例如2-丙基、3-戊基以及类似物。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R3e是C≡C-CH2-R10e。在此R10e优选是C1-C6烷氧基，优选甲氧基、或C1-C6烷基，优选支链烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物，或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het具有化学式(e)，其中R3e是C≡C-CH2-R10e。在此R10e优选是C1-C6烷氧基，优选甲氧基、或C1-C6烷基，优选支链烷基。
优选的化合物是化合物P1-P11、其互变异构体和立体异构的形式、以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
通用合成方案
可以使用有机化学领域中已知的合成方法、或对于本领域的普通技术人员而言熟悉的改变和衍，通过以下所述的方法制备具有化学式I的化合物。在此使用的起始材料可商业购得或可以通过本领域已知的常规方法(例如在标准参考书籍中披露的那些方法)来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
在以下任何合成顺序过程中，必要和/或所希望的是保护位于任何所涉及的分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基团来实现，例如通过描述于T.W.Greene(T.W.格林)和P.G.M.Wuts(P.G.M.伍茨)，Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)，JohnWiley & Sons(约翰威利父子出版社)，1999中的那些，该文献通过引用特此结合。
可以根据以下在此讨论的反应方案来制备具有化学式I的化合物或它们的药学上可接受的盐。除非另外指明，在这些方案中的取代基是如上所定义的。产物的分离和纯化是通过本领域普通化学工作者已知的标准程序完成的。
方案1(氮杂苯并咪唑)展示了用于制备具有化学式I-b的化合物(其中R1b、R2b、R4、R5以及Z如上定义)的方法。
参照方案1，可以用一种本领域中的已知方法例如使用在适合溶剂(例如DMF(N，N-二甲基-甲酰胺)或THF(四氢呋喃)中的二甲酸氮杂二异丙酯以及三苯基膦的三信反应(Mitsunobu reaction)，通过将具有化学式II-a的2-羟基亚甲基咪唑并吡啶与具有化学式III的NN3-取代的2-氧代-咪唑并吡啶衍生物或N3-取代的2-氧代-咪唑并苯衍生物进行偶联来合成具有化学式I-b的化合物。可替代地，可以在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，通过置换Y(Y是一种卤化物，优选是氯II-b、或者磺酸酯例如甲磺酸酯II-c)来制备具有化学式I-b的化合物。
方案1
化合物II-b和II-c的制备
用亚硫酰二氯对醇II-a的处理提供了2-氯甲基咪唑并吡啶II-b。可替代地，在一种适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，醇II-a可以通过与甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯发生反应而被转化为中间体II-c(方案2)。
方案2
中间体II-a的制备
具有化学式II-a的中间体是可商购的亦或可以通过但不限于方案3展示的通用步骤进行制备(其中R1b、R2b、X如上定义)。参照以下方案3，可以在范围为从室温到100℃的反应温度下，在一种适合的溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)中，在适合的碱(例如碳酸钾以及类似物)的存在下，用具有化学式V-b的伯胺处理卤杂芳基IV-b(其中W是卤化物，优选是氟)从而给出具有化学式VI-b的中间体。在氢气或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例的条件(例如Pd/C、或其他催化剂)，硝基基团的氢化产生具有化学式VII-b的二胺。可替代地，在氢气或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例的条件(例如Pd/C、或其他催化剂)，中间体VIII-b的硝基基团的氢化产生具有化学式IX-b的二胺，可以在例如亚甲基氯、DMF或THF的溶剂中，在大约室温下，在适合的还原剂(例如NaBH(OAc)3(三乙酰氧基氢硼酸钠)、或Na(CN)BH3)的存在下用具有化学式X-b的醛来处理该二胺，给出具有化学式VII-b的化合物。可以在强酸条件(例如水性盐酸)下，在提高的温度(例如回流)中，通过用乙醇酸或像XIII-b的酯处理二胺VII-b来形成咪唑环，从而产生具有化学式II-a的醇。可替代地，在乙酸的存在下，在一种适合的溶剂(例如甲醇)中，二胺VII-b可以与具有化学式XII-b的二烷氧基乙酸酯缩合，给出乙缩醛II-e。可以用酸(例如盐酸)去除具有化学式II-e的乙缩醛，从而给出具有化学式II-f的醛。可以在一种适合的溶剂(例如乙醇或THF)中，使用适合的还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)而将生成的具有化学式II-f的醛还原为醇，从而产生所希望的具有化学式II-a的醇。此外，可以在提高的温度(具有或没有微波加热)下，在一种适合的溶剂(例如乙醇)中，用具有化学式XI-b的二烷基草酸酯来环化二胺VII-b，从而产生具有化学式II-d的咪唑。可替代地，具有化学式II-d的中间体可以用起始于二胺VII-b的两个步骤合成来制备。首先，在一种酸性介质(优选乙酸)中，在范围为25℃和50℃之间的温度下，二胺VII-b可以与烷基三卤乙酰亚胺酯(优选甲基2，2，2-三氯乙酰亚胺酯)发生反应，从而产生具有化学式II-g的化合物。其次，在一种适合的溶剂(例如甲醇)中，具有化学式II-g的化合物与金属碳酸盐(优选碳酸钠)的反应导致具有化学式II-d的中间体。可以随后在一种适合的溶剂(例如乙醇或THF)中，使用适合的还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)，使具有化学式II-d的中间体还原为所希望的具有化学式II-a的醇。
方案3
用于制备具有型式II-a的中间体的替代途径描绘于方案4中。可以在强酸条件(例如水性盐酸)下，在提高的温度(例如回流)中，二胺IX-b可以首先偶联至烷基乙醇酸或像XIII-b的酯，从而产生具有化学式XIV-b的醇。此醇可以由PG保护(其中PG是一种保护基团，例如但不限于三苯甲基)，这导致具有化学式XV-b的中间体。用于此类型反应的适合溶剂可以是但不限于二氯甲烷。在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在一种适合的溶剂中(例如DMF或THF)，用中间体XVI-b(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)对中间体XV-b的处理给出中间体II-h。在中间体II-h中PG的去除可以在溶剂(不限于例如二噁烷)的存在下、在酸(例如盐酸)的存在下进行，从而产生一种具有化学式II-a的中间体。
方案4
2-氧代-咪唑并吡啶衍生物以及2-氧代-咪唑并苯衍生物的合成显示于方案5中。具有化学式III的中间体可以使用在方案5中描绘的程序来合成。在一种适合的溶剂(例如THF或DMF)中，在一种有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，用一种胺对具有化学式XVII的硝基吡啶或硝基芳基的W(该W是卤化物(优选氟)、或烷氧基基团(优选甲氧基))的置换给出具有化学式XVIII的中间体。硝基基团到胺XIX的还原可以在适合的溶剂(例如甲醇)中、在催化剂(例如钯或铂)存在下使用氢而以一种的催化方式进行，或者在氯化铵存在下使用铁或在浓盐酸存在下使用氯化锡而以一种化学计量方式进行。在一种溶剂(例如乙腈或THF)中，使用CDI、光气或三光气，使生成的二胺XIX发生环化作用，提供了具有化学式III的N3-取代的2-氧代-咪唑并吡啶衍生物或N3-取代的2-氧代-咪唑并苯衍生物。可替代地，可以从可商购的双苯胺XX起始(可以通过与CDI(1，1’-羰基二咪唑)、光气或三光气进行的环闭合来环化该XX，产生具有型式XXI的中间体)来制备具有化学式III的中间体。在具有化学式XXI的中间体上引入R4取代基(H除外)可以通过以下来完成：通过利用可商购的醇的三信反应(Mitsunobu reaction)或者通过在适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下置换具有化学式XXII的中间体中的LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)、或磺酸酯)。这将最终产生具有化学式III的中间体。
方案5
方案6展示了用于制备具有化学式I-c的化合物(其中R1c、R2cR4、R5以及Z如上定义)的方法。
参照方案6，可以用一种本领域中的已知方法例如使用在适合溶剂(例如DMF或THF)中的二甲酸氮杂二异丙酯以及三苯基膦的三信反应(Mitsunobu reaction)，通过将具有化学式II-i的2-羟基亚甲基吲哚与具有化学式III的N3-取代的2-氧代-咪唑并吡啶衍生物或N3-取代的2-氧代-咪唑并苯衍生物进行偶联来合成具有化学式I-c的化合物。可替代地，可以在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，通过置换Q(Q是一种卤化物，优选是氯II-j、或者磺酸酯例如甲磺酸酯II-k)来制备具有化学式I-c的化合物。
方案6
化合物II-i的制备
在此发明中使用的起始材料IV-c是可商购的，或者可以通过但不限于本领域中已知的方法(例如Reissert合成(Reissert synthesis)或费歇尔合成(Fischer synthesis))而得以合成。在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，此类吲哚与R2c-LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)的反应给出中间体V-c(方案7)。可以在一种适合的溶剂(例如THF、甲醇或乙醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行具有化学式V-c的中间体的烷基酯向醇II-i的转化。
可替代地，起始材料IV-c可以通过但不限于本领域中已知的方法(例如Reissert合成(Reissert synthesis)或费歇尔合成(Fischer synthesis))而得以合成。在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，此类吲哚与R2c-LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)的反应给出具有化学式VII-c的中间体。在一种适合的溶剂(例如二氯甲烷或庚烷)中，用氧化硒或二氧化锰对甲基进行的氧化导致醛VIII-c。可以在一种适合的溶剂(例如THF、甲醇或乙醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行醛VIII-c向醇II-i的转化。
方案7
用亚硫酰氯对醇II-i的处理提供了2-氯甲基吲哚II-j。可替代地，在一种适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，醇II-i可以通过与甲烷磺酰氯发生反应而被转化为中间体II-k(方案8)。
方案8
方案9：具有化学式I-d的化合物的通用合成
方案9展示了用于制备具有化学式I-d的化合物(其中R1d、R2d、R3d、R4、R5以及Z如上定义)的方法。
可以通过以本领域中已知的方法例如使用在适合溶剂(例如DMF或THF)中的二甲酸氮杂二异丙酯(DIAD)与三苯基膦的三信反应，将2-羟基亚甲基吲哚II-l与苯并咪唑酮III进行偶联来合成具有化学式I-d的化合物。可替代地，可以在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如但不限于氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，通过置换Q(Q是一种卤化物，优选是氯II-m、或者磺酸酯例如甲磺酸酯II-n)来制备具有化学式I-d的化合物。
方案10：II-l型式中间体的通用合成
根据如在方案10中描绘的方法制备具有化学式II-l的中间体。
根据方法1在此发明中使用的起始材料IV-d是可商购的，或者可以通过但不限于本领域中已知的方法(例如Reissert合成(Reissert synthesis)或费歇尔合成(Fischer synthesis))而得以合成。在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，这种中间体与R2d-LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)的反应给出具有化学式V-d的中间体。可以在一种适合的溶剂(例如THF或甲醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行中间体V-d的烷基酯向醇II-l的转化。
可替代地，还可以如在方案10方法2中所显示的来合成II-l型式中间体。可商购的起始材料VI-d是由PG保护(其中PG是保护基团，例如但不限于甲苯磺酰基)，这因此导致具有化学式VII-d的中间体。用于此类反应的合适溶剂可以是，但不局限于甲苯。在适合的溶剂(例如但不限于THF)中的中间体VII-d的金属化，随后为用化合物二氧化碳进行处理，产生了中间体IX-d。在中间体IX-d中的酸的酯化可以在酸性条件下用醇(例如甲醇或乙醇)进行，从而产生中间体X-d。在中间体X-d中的PG的去除可以在一种适合的溶剂(例如THF以及甲醇)中、在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下进行，从而获得吲哚XI-d。在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，吲哚XI-d与R2d-LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)的反应给出中间体XII-d。可以在一种适合的溶剂(例如THF或乙醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行中间体XII-d的烷基酯向醇II-l的转化。
方案11
方案11：II-m和II-n型式化合物的通用合成
用试剂(如但不限于SOCl2、PBr3、p-TsCl(4-甲苯磺酰氯)或MsCl(甲磺酰氯))对醇II-l的处理提供了2-氯甲基吲哚衍生物II-m或像II-n的中间体。
方案12：化学式I-e型式的化合物的通用合成
方案12展示了用于制备具有化学式I-d的化合物(其中R1e、R3e、R4、R5、R10e、Q、Y以及Z如上定义)的方法。
可以通过以本领域中已知的方法例如使用在适合溶剂(例如但不限于DMF或THF)中的二甲酸氮杂二异丙酯与三苯基膦的三信反应，将2-羟基亚甲基咪唑并吡啶II-o与N3-取代的苯并咪唑酮III进行偶联来制成IV-e型式化合物。可替代地，可以在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如但不限于氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，通过置换Q(Q是一种卤化物，II-p(优选是氯)，或者是磺酸酯，II-q(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯))来制备具有化学式I-e的化合物。卤化试剂(例如但不限于N-碘代琥珀酰亚胺)可以用于将IV-e型式中间体转化为V-e型式中间体，并且CH3CN可以是一种用于此反应的适合的溶剂。通过以本领域中已知的方法例如薗头型偶联反应，将烷基偶联至V-e型式中间体，可以产生VI-e型式中间体。三键的还原可以在适合的溶剂(例如甲醇)中、在催化剂(例如钯或铂)存在下使用氢而以一种催化方式进行，或者能在氯化铵存在下使用铁或在浓盐酸存在下使用氯化锡而以一种化学计量方式进行，从而产生具有化学式I-e的化合物。
方案13
方案13：II-o型式化合物的通用合成
可以大体上如在方案13中所描绘的来制备II-o型式中间体的合成。IX-e型式中间体可以通过碱介导的偶联反应使可商购的VII-e型式中间体与可商购的VIII-e型式中间体(其中卤素优选是溴)进行偶联来合成。完成此反应的可能的碱是但不限于K2CO3、Cs2CO3、三乙胺以及氢化钠。用于此类型碱介导的偶联的适合的溶剂是DME(1，2-二甲氧基乙烷)。在通过热性加热进行的内部分子环闭合之后，可以产生具有化学式X-e的中间体。可以在一种适合的溶剂(例如THF或甲醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行中间体X-e的烷基酯向醇II-o的转化。
方案14
方案14：II-p和II-q型式中间体的通用合成
方案14显示了合成II-p和II-q型式中间体的可能性。
在一种适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，用试剂(如但不限于SOCl2、PBr3、p-TsCl(4-甲苯磺酰氯)、MsCl(甲烷磺酰氯))对醇II-o的处理提供了2-氯甲基吲哚II-p以及中间体II-q。这由方法1展示。
可替代地，II-p型式化合物还可以通过可商购的XI-e型式化合物与也可商购的XII-e型式化合物之间的内分子环闭合产生。用于此反应的适合的溶剂可以是乙醇。这由方法2展示。
所有的起始材料可以通过商业购得或可以由本领域普通技术人员制备。
可以通过领域已知的程序的应用来获得具有化学式(I)的化合物的纯的立体化学异构形式。非对映体可以通过物理方法(例如选择性结晶和层析技术，如逆流分配、液相层析以及类似方法)进行分离。
如在上文所述的方法中制备的具有化学式(I)的化合物一般是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以遵循领域中已知的拆分规程而得以彼此分离。具有足够碱性或酸性的具有化学式(I)的外消旋化合物可以通过分别与适合的手性酸、手性碱发生反应而被转化为相对应的非对映异构体盐形式。随后例如通过选择性的或分步结晶将所述非对映异构盐形式进行分离，并且对映体自此通过碱或酸释放。分离具有化学式(I)的化合物的对映异构体形式的替代方式涉及液相层析，特别是使用手性固定相的液相层析。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果希望一个特定的立体异构体，所述化合物将通过立体专一制备方法而合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
在另外一方面，本发明涉及一种药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物、或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何实施例中的化合物、以及药学上可接受的载体。在此背景下的治疗有效量是一种这样的量，该量在感染的受试者或有感染风险的受试者中足以预防性地对抗、稳定或减少病毒感染，并且特别是RSV病毒感染。在仍是另外一方面中，本发明涉及制备如在此限定的药用组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何实施例中的化合物进行紧密混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何实施例配制成用于给予目的的不同的剂型。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物(任选地呈加成盐形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的药物组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。由于片剂和胶囊剂易于给予，它们代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下明显采用固体药物载体。对于不经肠组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括旨在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。
还可以借助于在经由口腔吸入或吹入方式给药的领域中采用的方法和配制品经由此方式来给予本发明的化合物。因此，通常可以将本发明的化合物以溶液、悬浮剂或干粉剂的形式(溶液是优选的)给予至肺部。开发用于经口腔吸入或吹入来递送溶液、悬浮剂或干粉剂的任何系统均适用于本发明化合物的给予。
因此，本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物经适配用于通过经由口的吸入法或吹入法的给予，该药用组合物包含具有化学式(I)的化合物以及药学上可接受的载体。优选地，以喷雾状剂或雾化剂经由溶液的吸入来给予本发明的化合物。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给予和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或混悬液以及类似剂型，及其分开的多种剂型。
具有化学式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产量减少测定中对其进行证明。如Wyde(韦德)等人在(Antiviral Research(《抗病毒研究》)(1998)，38，31-42)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物针对RSV的体内抗病毒活性。
由于它们的抗病毒特性，特别是它们的抗-RSV特性，具有化学式(I)的化合物或其任何实施例、其互变异构体和立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，在个体遭受病毒感染(特别是RSV感染)的治疗中以及对于这些感染的预防是有用的。通常本发明的化合物在感染病毒(特别是呼吸道合胞病毒)的温血动物的治疗中是有用的。
因此本发明的化合物或其任何实施例可以用作药物。作为治疗药物或方法的所述用途包括向病毒感染受试者或易受病毒感染的受试者全身性地给予一个有效对抗病毒感染(特别是RSV感染)相关病症的量。
本发明还涉及本发明的化合物或其任何实施例在制造用于治疗或预防病毒感染特别是RSV感染的药物中的用途。
并且本发明涉及治疗被病毒感染的、或正处于被病毒(特别是RSV)感染风险中的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物、或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何实施例中的化合物。
大体上，应考虑到抗病毒有效的日量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可能适当的是将所要求的剂量在全天中以适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。可以将所述亚剂量配制为单位剂型，例如每个单位剂型包含1mg至1000mg、并且具体是5mg至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。因此在上文提到的有效每日量范围仅仅是指导。
还有，另一种抗病毒剂和具有化学式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有化学式(I)的化合物、以及(b)另一种抗病毒化合物的产物，该产物作为组合的制品用于在抗病毒治疗中同时的、分开的或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。
在下文将参照以下非限制实例来说明本发明。
实验部分
在下文中，术语‘eq.’意为当量，‘THF’意为四氢呋喃，‘Psi’意为磅力/平方英寸，‘DMF’意为N，N-二甲基甲酰胺，‘DMSO’意为二甲亚砜，‘DIEA’意为二异丙基乙胺，‘DIAD’意为偶氮二甲酸二异丙酯，‘HOAc’或‘AcOH’意为乙酸，‘RP’意为反相，‘EtOAc’意为乙酸乙酯，‘Pd(dpPf)Cl2CH2Cl2’意为[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯与二氯甲烷的复合物，‘TPP’意为三苯基膦，‘m-cPBA’意为3-氯过氧苯甲酸，‘Cu(OAc)2’意为乙酸铜(II)，‘EtOH’意为乙醇，‘MeOH’意为甲醇，‘MeCN’意为甲基氰，‘CDI’意为1，1′-羰基-二咪唑，‘KOEt’意为乙醇钾，以及‘HPLC’意为高效液相层析。
LCMS(液相层析/质谱)
使用以下方法的任一个进行LCMS：
通用方法A
使用Acquity UPLC(沃特斯)(‘UPLC’意为超高效液相层析)系统进行LC测量，该系统包括二元泵、样品组织器(sample organizer)、柱加热器(设置为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应的方法中所限定的柱子。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。MS检测器被配置有一个电喷雾电离源。通过使用0.02秒的驻留时间在0.18秒内从100至1000扫描获得质谱。毛细管针电压是3.5kV并且源温度被维持在140℃。使用氮气作为喷雾器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-MicromassMassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
通用方法B
使用Acquity UPLC(沃特斯(Waters))系统进行LC测量，该系统包括二元泵、样品组织器(sample organizer)、柱加热器(设定为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应方法中指定的柱。来自柱子的所有的流进到质谱仪(MS spectrometer)。MS检测器被配置有一个电喷雾电离源。通过在0.1秒内从120至1000的扫描获取质谱。毛细管针电压是3.0kV并且源温度被维持在150℃。使用氮气作为喷雾器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
方法1
除了通用方法A之外，还有：在伴随流速为0.8ml/min的桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC。使用两个流动相(在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈)来运行一个梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B，并且保持0.3分钟。使用0.5μl的注入体积。对于阳电离模式的锥孔电压是10V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是20V。
方法2
除了通用方法B之外，还有：在伴随流速为0.8ml/min的Acquity UPLCHSS T3柱(1.8μm，2.1x100mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC(超高效液相色谱)。两种流动相(A：在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈)运行梯度条件：在2.5分钟内从95％A和5％B到0％A和100％B并且随后在0.5分钟内到5％A和95％B。使用1μl的注入体积。对于阳电离模式的锥孔电压是30V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是30V。
NMR
对于多种化合物，1H NMR谱被记录于使用CHLOROFORM-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂的在400MHz运行的Bruker DPX-400波谱仪上或者在360MHz运行的Bruker DPX-360上。化学位移(δ)被报道为相对于四甲基硅烷(TMS)(用作内部标准)的百万分率(ppm)。
熔点
对于多种化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多)来确定熔点(m.p.)。使用30℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是400℃。值是峰值。
中间体的合成
具有化学式(I)的靶标化合物的合成所需要的所有中间体是如在以下方案15至22中所述的来合成。
在下文中本发明将参照以下非限制性实例进行说明。
方案15：1-环丙基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮15-d的合成
步骤1：N-环丙基-2-甲基-6-硝基苯胺15-b的合成
将2-氯-1-甲基-3-硝基苯15-a(30g，174.8mmol，5eq.)和环丙胺(50g，874mmol，5eq.)的混合物在密封管中在120℃下进行搅拌2天。将该混合物冷却至室温。然后添加水(100mL)。将水层用CH2Cl2(3x100mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且进行浓缩。通过制备型高效液相层析法(柱C18，洗脱液：CH3CN/H2O从55/45至71.4/28.6，0.1％CF3COOH)对残余物进行纯化。将所希望的级分进行收集并且将该有机溶剂在真空下去除。使用水性NaHCO3将该水性溶液中和至pH＝7-8并且用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且进行浓缩以给出所希望的产物：获得了13g的中间体15-b(37.9％产率)。
步骤2：N1-环丙基-6-甲苯-1，2-二胺15-c的合成
在25℃下，用Pt/C(1.3g)作为催化剂对在甲醇(50mL)、THF(50mL)以及乙酸乙酯(50mL)中的中间体15-b(13g，67.6mmol)进行氢化(50Psi)持续3小时。吸收H2(3eq)后，将该催化剂过滤出并将滤液蒸发。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH从100/1至50/1)进行纯化。获得6.2g的中间体15-c(56％产率)。
步骤3：1-环丙基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮15-d的合成
在0℃下，将羰基二咪唑(6.5g，40.1mmol，1.05eq.)添加至在CH3CN(60mL)中的中间体15-c(6.2g，38.2mmol，1eq.)的溶液。允许将反应混合物加温至25℃，并且搅拌1h。将固体通过过滤进行收集，并且用CH3CN(15mL)进行洗涤以提供呈白色粉末状的中间体15-d(2.6g，35％)。
方案16：7-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮16-d的合成
步骤1：2-氯-N-环丙基-6-硝基苯胺16-b的合成
在0℃下，向1，2-二氯-3-硝基苯16-a(20g，104mmol，1eq.)和二异丙基乙基胺(26.9g，208mmol，2eq.)在乙醇(300mL)中的溶液里逐滴添加环丙胺(11.9g，208mmol，2eq.)。将产生的混合物进行回流3天。将该混合物冷却至室温并且进行过滤。将固体用冷乙醇进行洗涤并且在真空下进行干燥。将呈固体状的中间体16-b进行分离(10g，45％)。
步骤2：6-氯-N1-环丙基苯-1，2-二胺16-c的合成
在25℃用作为催化剂的湿Pt/C(1g)对在甲醇(35mL)、THF(35mL)以及乙酸乙酯(35mL)中的中间体16-b(10g，47mmol)进行氢化(50Psi)持续12小时。吸收H2(3eq)后，将该催化剂过滤出并将滤液进行蒸发。获得了中间体16-c(8g，56％产率)。
步骤3：7-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮16-d的合成
在0℃下，向中间体16-c(7.5g，41mmol，1eq.)在CH3CN(80mL)中的溶液里添加羰基二咪唑(8g，42mmol，1.02eq.)。允许将该反应混合物加温至25℃并且搅拌1h。将固体通过过滤进行收集，并且用CH3CN(15mL)进行洗涤以提供呈白色粉末状的中间体16-d(2.5g，25％)。
方案17：1-环丙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮17-g的合成
步骤1：3-溴-5-硝基吡啶-4-醇17-b的合成
向3-硝基吡啶-4-醇17-a(20g，142.76mmol，1eq.)在50％醋酸水溶液(250mL)中的溶液里逐滴添加溴(113g，713mmol，5eq.)。将产生的混合物在室温下搅拌20小时。将产生的沉淀过滤并且用水洗涤。获得了25g的中间体17-b。
步骤2：3-溴-4-氯-5-硝基吡啶17-c的合成
在室温下，向17-b(25g，114.16mol)在甲苯(50mL)中的悬浮液里添加POCl3(50mL)。将该混合物缓慢加热至100℃并在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并且进行浓缩。向产生的残余物里小心地添加冰水，然后将产生的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层进行分离，用水和盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并且进行蒸发。获得了25g中间体17-c。
步骤3：3-溴-N-环丙基-5-硝基吡啶-4-胺17-d的合成
向中间体17-c(25g 105.29mmol，1eq.)在乙醇(250mL)中的溶液里添加环丙胺(9.02g，157.93mmol，1.5eq.)。将该溶液加温至80℃持续4小时。将溶剂进行蒸发并且添加水。将产生的混合物用二氯甲烷(3x50mL)进行萃取。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且进行浓缩。获得了26g的中间体17-d。
步骤4：5-溴-N4-环丙基吡啶-3，4-二胺17-e的合成
在25℃下，用湿Pt/C作为催化剂(1.7g)将中间体17-d(17g，65.87mmol)在CH3OH(200mL)中的溶液进行氢化(30Psi)持续15小时。吸收H2(3eq)后，将该催化剂过滤出。将合并的滤液蒸发直至干燥。获得12g的中间体17-e。
步骤5：7-溴-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮17-f的合成
在0℃下，向中间体17-e(12g，52.61mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液里添加羰基二咪唑(8.96g，55.24mmol)。允许将反应混合物加温至25℃并且搅拌1小时。将固体通过过滤进行收集，并且用CH3CN(15mL)进行洗涤以提供呈白色粉末状的中间体17-f(8.5g)。
步骤6：1-环丙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮17-g的合成
将中间体17-f(7.5g，29.52mmol)、三甲基硼氧六环(7.41g，59.04mmol)、K2CO3(12.24g，88.55mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]氯化钯与二氯甲烷的复合物(2.41g，2.95mmol)在1，4-二噁烷(200mL)中的混合物在115℃下、在N2气氛下进行搅拌过夜。将该残余物通过高效液相层析法进行纯化。将所希望的级分进行收集，在真空中进行蒸发以除去CH3CN，并且用饱和的NaHCO3溶液进行中和。将水溶液用CH2Cl2进行萃取。将该有机层干燥，过滤并将该溶剂蒸发。获得了501mg中间体17-g。
方案18：7-氯-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮18-e的合成
步骤1：3-氯-5-硝基吡啶-4-醇18-a的合成
在室温下，向3-硝基吡啶-4-醇17-a(20g，142.76mmol，1eq.)在50％水性乙酸(250mL)中的溶液里使氯鼓泡持续20h。将产生的沉淀过滤并且用水洗涤。获得了中间体18-a(24g，97％)。
步骤2：3，4-二氯-5-硝基吡啶18-b的合成
在室温下，向18-a(35g，147.52mol)在甲苯(50ml)中的悬浮液里添加POCl3(50mL)。将该混合物缓慢加热至100℃并在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并且进行浓缩。向产生的残余物里小心地添加冰水，然后将产生的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层进行分离，用水和盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并且进行蒸发。获得了中间体18-b(25g，90％)。
步骤3：3-氯-N-环丙基-5-硝基吡啶-4-胺18-c的合成
向中间体18-b(25g，125.94mmol)在乙醇(250mL)的溶液里添加环丙胺(11.10g，194.31mmol)。将该溶液加温至80℃持续1小时。将溶剂进行蒸发并且添加水。将产生的混合物用二氯甲烷(3x50mL)进行萃取。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且进行浓缩。获得中间体18-c(26g，94％)。
步骤4：5-氯-N4-环丙基吡啶-3，4-二胺18-d的合成
在25℃下，用湿的Pt/C作为催化剂(1.7g)将中间体18-c(25g，117.03mmol)在CH3OH(200mL)中的溶液进行氢化(40Psi)15小时。吸收H2(3eq)后，将该催化剂过滤出。将合并的滤液蒸发直至干燥。获得了中间体18-d(21g，88％)。
步骤5：7-氯-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮18-e的合成
在0℃下，向中间体18-d(21g，114.36mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液里添加羰基二咪唑(19.47g，120.07mmol)。允许将该反应混合物加温至25℃并且搅拌1小时。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 20/1)进行纯化以提供呈白色粉末的标题中间体18-e(11g，45％)。
方案19：7-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮19-c的合成
通过一种如中间体18-e类似的反应方案、使用2，2，2-三氟乙基胺以及3，4-二氯-5-硝基吡啶18-b作为起始材料来制备中间体19-c。
方案20：7-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮20-d的合成
通过一种如中间体19-c类似的反应方案、使用2，2，2-三氟乙基胺以及1-氯-2-氟-3-硝基苯20-a作为起始材料来制备中间体20-d。
方案21：7-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮21-d的合成
通过一种如中间体17-g类似的反应方案、使用2，2，2-三氟乙基胺以及3-溴-4-氯-5-硝基吡啶17-c作为起始材料来制备中间体21-d。
方案22：7-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮22-c的合成
通过一种如中间体18-e类似的反应方案、使用氨以及3-3，4-二氯-5-硝基吡啶18-b作为起始材料来制备中间体22-c。
方案23：1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷23-c的合成
步骤1：3-(甲基磺酰基)丙烷-1-醇23-b的合成
将醇23-a(200g，1900mmol)溶解在CH2Cl2(2000ml)中。将该混合物冷却至0℃。分部分地添加在水中的85％的m-CPBA(970g，5700mmol)，温度保持在0℃至5℃之间。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15h。将该混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。将滤液通过快速柱进行纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，并且然后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)以产生中间体23-b(75g，29％)。
步骤2：1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷23-c的合成
将中间体23-b(75g，543mmol)溶解在CH2Cl2(750ml)中。将该混合物冷却至0℃。逐滴添加三溴化磷(53.6ml，570mmol)，保持温度在0℃至5℃之间。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15h。将该混合物倾倒入冰水中。将分离的有机层用盐水(2x1500mL)进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，进行过滤并且在真空下进行蒸发以产生标题化合物23-c(77g，71％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.25-2.40(m，2H)2.91(s，3H)3.1-3.2(m，2H)3.5-3.6(m，2H)。
方案24：(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)-甲醇24-c的合成
步骤1：5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯24-b的合成
将5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯24-a(2.3g，8.6mmol)溶解在DMF(50mL)中。将该混合物在室温下搅拌，然后添加在矿物油(0.52g，12.8mmol)中的60％氢化纳悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后添加1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷23-c(2.6g，12.8mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾倒入冰/水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4进行干燥并浓缩以产生粗的棕色油。将粗品通过使用二氯甲烷/甲醇的柱层析进行纯化，从而产生呈白色固体状的标题化合物24-b(3.2g，96％)。
步骤2：(5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇24-c的合成
在室温下，向在THF(100mL)中的中间体24-b(3.2g，8.24mmol)的溶液添加氢化锂铝(在THF中的2M溶液，5.2mL，10.4mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过添加乙酸乙酯和乙醇进行淬灭。将所得混合物倾倒入冰/水溶液中然后在硅藻土上过滤。将水层用乙酸乙酯(3x50mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下进行浓缩。将残余物通过使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液的柱层析进行纯化。将呈白色固体状的中间体24-c进行收集(2.5g，88％)。
化合物的合成
实例1
对于4-氯-1-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑并-2(3H)-酮(P1)的合成的详细说明，即本发明的一个代表性实例在方案25中给出。
方案25
在一个100mL干燥烧瓶中，将中间体24-c(500mg，1.65mmol)、三苯基膦(521mg，1.98mmol，1.2eq)以及中间体20-d(512mg，1.98mmol)溶解在四氢呋喃(THF)(60mL)中。将该溶液放置在N2气氛下，并且通过注射器添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(484μL，2.5mmol)。将反应混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥，并且通过在RP Vydac Denali C18柱(10μm，250g，5cm)上使用在水/CH3CN溶液中的0.25％NH4HCO3溶液作为洗脱液的制备型HPLC进行纯化。在蒸发并且在真空中干燥后，获得220mg(25％)的白色固体。
m/z＝534(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.91-2.02(m，2H)2.99(s，3H)3.12-3.20(m，2H)4.39(t，J＝7.59Hz，2H)5.05(q，J＝8.73Hz，2H)5.39(s，2H)6.36(s，1H)7.08-7.19(m，3H)7.30(dd，J＝7.59，1.21Hz，1H)7.52-7.57(m，2H)
实例2
7-氯-3-((5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吲哚-2基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P2)的合成方案26
方案26
通过一种如中间体24-c类似的反应方案、使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸酯24-a以及4-溴-1，1，1-三氟丁烷作为起始材料来制备中间体26-a。
通过一种如化合物P2类似的反应方案、使用中间体26-a以及7-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮19-c作为起始材料来制备化合物P2。
m/z＝525(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.70-1.88(m，2H)，2.28(m，J＝16.3，11.2Hz，2H)，4.33(t，J＝7.6Hz，2H)，5.03(dd，J＝8.7Hz，2H)，5.43(s，2H)，6.51(s，1H)，7.17(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.51-7.59(m，2H)，8.32(s，1H)，8.51(s，1H)
实例3
7-氯-3-((5-氯-1-(3-甲基磺酰基)丙基-1H-吲哚-2基)甲基-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P3)的合成
通过一种如化合物P2类似的反应方案、使用中间体24-c以及7-氯-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮18-e作为起始材料来制备化合物P3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.23(m，4H)1.96(quin，J＝7.70Hz，2H)2.98(s，3H)3.08-3.22(m，3H)4.37(t，J＝7.59Hz，2H)5.31(s，2H)6.50(s，1H)7.11-7.20(m，1H)7.48-7.59(m，2H)8.22(s，1H)8.36(s，1H)
实例4
3-((5-氯-1-(3-甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2基)甲基)-1-环-丙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P4)的合成
通过如化合物P2类似的反应方案、使用中间体24-c以及1-环丙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮17-g作为起始材料来制备化合物P4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.16(m，4H)1.91(quin，J＝7.70Hz，2H)2.61-2.67(m，3H)2.97(s，3H)3.06-3.17(m，2H)3.17-3.24(m，1H)4.37(t，J＝7.59Hz，2H)5.28(s，2H)6.47(s，1H)7.15(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.53(d，J＝8.80Hz，1H)7.56(d，J＝1.98Hz，1H)8.02(s，1H)8.25(s，1H)
实例5
7-氯-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基-1H-吲哚-2基)-甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P5)的合成
通过如化合物P2类似的反应方案、使用中间体24-c以及7-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮19-c作为起始材料来制备化合物P5。
m/z＝535(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.87-2.06(m，2H)2.99(s，3H)3.16(t，J＝7.70Hz，2H)4.38(t，J＝7.59Hz，2H)5.03(q，J＝8.73Hz，2H)5.44(s，2H)6.48(s，1H)7.17(dd，J＝8.80，1.98Hz，1H)7.53-7.59(m，2H)8.32(s，1H)8.50(s，1H)
实例6
4-氯-1-((5-氯-1-(3-甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2基)甲基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P6)的合成
通过如化合物P2类似的反应方案、使用中间体24-c以及7-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮16-d作为起始材料来制备化合物P6。
m/z＝492(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.23(m，4H)1.96(quin，J＝7.65Hz，2H)2.97(s，3H)3.08-3.20(m，3H)4.38(t，J＝7.59Hz，2H)5.26(s，2H)6.37(s，1H)6.96-7.05(m，1H)7.06-7.11(m，1H)7.12-7.21(m，2H)7.53(m，J＝5.30Hz，2H)
实例7
4-氯-1-((5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吲哚-2基)甲基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P7)的合成
通过一种如化合物P2类似的反应方案、使用中间体26-a以及7-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮20-d作为起始材料来制备化合物P7。
m/z＝524(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.74(quin，J＝7.87Hz，2H)2.12-2.38(m，2H)4.33(t，J＝7.59Hz，2H)5.04(q，J＝8.73Hz，2H)5.38(s，2H)6.40(s，1H)7.05-7.20(m，3H)7.31(dd，J＝7.70，1.32Hz，1H)7.42-7.62(m，2H)
实例8
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-7-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P8)的合成
通过一种如化合物P2类似的反应方案、使用中间体24-c以及7-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮21-d作为起始材料来制备化合物P8。
m/z＝515(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.86-2.02(m，2H)2.51(br.s.，3H)2.99(s，3H)3.11-3.20(m，2H)4.38(t，J＝7.59Hz，2H)4.96(q，J＝8.73Hz，2H)5.41(s，2H)6.43(s，1H)7.17(dd，J＝8.80，1.98Hz，1H)7.50-7.60(m，2H)8.09(s，1H)8.38(s，1H)
实例9
4-氯-1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲基)-3-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P9)的合成方案27
方案27
步骤1：6-氯吡啶-2，3-二胺27-b的合成
向乙酸乙酯(450mL)以及叔丁醇(50mL)的混合物里添加6-氯-3-硝基-吡啶-2-胺(15g，86，42mmol)、氯化亚锡(97.5g，432.1mmol)。将产生的混合物在60℃下搅拌1小时。添加硼氢化钠(1.63g，43.21mmol)并且将该混合物进一步在60℃搅拌另外的3h。将混合物进行冷却并且在旋转式浓缩机上从EtOAc去除。将产生的残余物用水(350mL)稀释并且通过添加碳酸钾水溶液中和至pH＝9-10。将产生的混合物用EtOAc(3x250mL)进行萃取，用Na2SO4进行干燥并且进行蒸发。将该残余物在EtOAc/庚烷1/1的混合物中进行搅拌72小时。将沉淀过滤并且在真空中干燥2小时。将呈淡绿粉末的中间体27-b收集(9.32g，75％)。
步骤2：6-氯-N3-异戊基吡啶-2，3-二胺27-c的合成
将中间体27-b(5g，34.82mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，添加乙酸(20滴)以及4-甲基戊醛(3g，34.8mmol)。将产生的混合物搅拌30分钟，并且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.14g，104.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并逐滴添加50％的Na2CO3溶液直至气体释放停止。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过使用庚烷/EtOAc 7/3的柱层析以纯化EtOAc。将呈白色固体状的中间体27-c进行回收，并且在真空中干燥过夜(4.8g，65％)。
步骤3：(5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇27-d的合成
将中间体27-c(4.8g，22.46mmol)与2-羟基乙酸(4.27g，56.2mmol)的混合物在150℃搅拌4小时。允许将该混合物冷却至室温并小心用3N盐酸进行处理。将产生的混合物用氨水制成碱性，并用CH2Cl2(300mL)进行萃取。将该有机层用MgSO4干燥并且蒸发至干燥。将残余物通过使用CH2Cl2到EtOAc的硅胶柱层析进行纯化。将呈褐色固体状的产物27-d进行分离(3.5g，61％)。
步骤4：4-氯-1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-3-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P9)的合成
通过一种如化合物P2类似的反应方案、使用中间体27-d以及7-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮16-d作为起始材料来制备化合物P9。
LCMS m/z＝444(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(d，J＝6.60Hz，6H)1.04-1.16(m，4H)1.40-1.55(m，2H)1.64(dt，J＝13.26，6.68Hz，1H)2.98-3.22(m，1H)4.18-4.45(m，2H)5.40(s，2H)7.05(t，J＝7.70Hz，1H)7.09(dd，J＝8.36，0.88Hz，1H)7.19(dd，J＝7.70，1.10Hz，1H)7.34(d，J＝8.58Hz，1H)8.11(d，J＝8.58Hz，1H)
实例10
1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-3-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P10)的合成
通过一种如化合物P2类似的反应方案、使用中间体27-d以及1-环丙基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮15-d作为起始材料来制备化合物P10
m/z＝424(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(d，J＝6.60Hz，6H)1.02-1.13(m，4H)1.34-1.51(m，2H)1.62(dt，J＝13.20，6.60Hz，1H)2.68(s，3H)3.09-3.21(m，1H)4.19-4.41(m，2H)5.35(s，2H)6.84(d，J＝8.14Hz，1H)6.91(t，J＝7.50Hz，1H)7.03(d，J＝7.26Hz，1H)7.34(d，J＝8.36Hz，1H)8.10(d，J＝8.58Hz，1H)
实例11
1-((5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-甲基)-3-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P11)方案28
方案28：1-((5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-甲基)-3-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P11)
步骤1：2-溴-5-氯吡啶-3-胺28-b的合成
向6-氯吡啶-3-胺28-a(20.00g，155.57mmol)和乙酸钠(25.52g，311.14mmol)在乙酸(383ml)中的溶液里添加溴(24.86g，155.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后蒸发乙酸。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和水性Na2CO3、水和盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发，产生32.20g的所希望的中间体28-b(99.8％)。
步骤2：5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸28-c的合成
将2-氧代丙酸(36.22g，411.31mmol)、乙酸钯(II)(7.74g，34.15mmol)以及Et3N(69.11g，682.94mmol)添加至在干DMF(300ml)中的2-溴-6-氯吡啶-3-胺28-b(32.20g，155.21mmol)和TPP(35.83g，136.59mmol)的溶液。将反应混合物在100℃搅拌过夜。然后将该溶剂蒸发，添加水并将水层用EtOAc进行洗涤。将水层用浓HCl进行酸化。将沉淀过滤出并干燥，产生25.21g的中间体28-c(82.6％)。
步骤3：5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯28-d的合成
将5-氯-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-2-甲酸28-c(25.20g，128.18mmol)添加至硫酸(20ml)和甲醇(400ml)的回流混合物。将该混合物回流过夜。然后将该混合物蒸发并添加冷NaHCO3溶液直至碱性pH。将沉淀过滤出并干燥，产生16.15g的所希望的中间体28-d(59.8％)。
步骤4：5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯28-e的合成
向5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯28-d(2.9g，12.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液里依次添加碳酸铯(4g，12.2mmol)和1-溴-4-氟丁烷(1.3mL，12.2mmol)。将所得混合物在60℃加热过夜。允许将该反应混合物冷却至室温，然后倾倒入冰水中并将该产物用DCM萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发以给出呈淡黄色固体状的靶标中间体28-e。将产物按原样用于下一步骤中。
步骤5：(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-甲醇28-f的合成
在-75℃下，向5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯28-e(3.82g，10.8mmol)在干THF(100mL)中的溶液里添加1M氢化铝锂溶液(11.96mL，11.96mmol)。然后移去冷却浴并且将反应混合物在室温下保持3小时。添加EtOAc，随后添加饱和NH4Cl溶液。将混合物搅拌30min。将有机层用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发以给出一种黄色的油，将该油通过柱层析进行纯化以产生靶标中间体(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)甲醇28-f(2.8g，98％)。
步骤6：1-((5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)-3-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P11)的合成
通过一种如化合物P2类似的反应方案、使用中间体28-f以及1-环丙基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮15-d作为起始材料来制备化合物P11
m/z＝463(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.12(m，4H)1.61-1.73(m，2H)2.17-2.35(m，2H)2.68(s，3H)3.11-3.19(m，1H)4.36(t，J＝7.70Hz，2H)5.27(s，2H)6.55(s，1H)6.79-6.87(m，1H)6.87-6.96(m，1H)7.00-7.08(m，1H)7.19(d，J＝8.58Hz，1H)8.03(d，J＝8.58Hz，1H)
抗病毒活性
使用定制的自动装置系统，重复两次使用在50μl培养基(无酚红的RPMI培养基，10％FBS、0.04％庆大霉素(50mg/ml)和0.5％DMSO)终体积中的化合物的连续4倍稀释物来对黑色96-孔透明底微量滴定板(康宁公司，阿姆斯特丹，荷兰)进行填充。然后，使用多支路分液器(赛默科技公司(Thermo Scientific)，Erembodegem(埃伦博德海姆)，比利时)将培养基中100μl的海拉(Hela)细胞悬浮液(5x104细胞/ml)添加至每个孔，随后添加培养基中的50μl rgRSV224(MOI＝0.02)病毒。rgRSV224病毒是一种工程病毒，该病毒包含另外的GFP基因(Hallak(哈拉克)等人，2000)，并且是从NIH(贝塞斯达，MD(马里兰州)，美国)得到授权。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。将细胞在5％CO2气氛中在37℃进行孵育。病毒暴露三天后，通过MSM激光显微镜(Tibotec(蒂博泰克公司)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色96-孔微量滴定板(康宁公司(Corning))中培育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(PerkinElmer(铂金埃尔默公司)，Zaventem(扎芬特姆)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为针对细胞毒性的50％浓度。
参考文献
Hallak LK，Spillmann D，Collins PL，Peeples ME.Glycosaminoglycansulfation requirements for respiratory syncytial virus infection(用于呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求).J.Viroi.(《病毒学杂志》)740，10508-10513(2000)。
组合物实例
如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一种式(I)化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及所例证的化合物中任一者。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备一种用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水补足到1ml。
3.可注射剂
通过在0.9％NaCl水溶液中或在10体积％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)活性成分来制备一种不经肠组合物。
4.软膏
在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由相同量的所例证的化合物中任一者置换。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是因此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。
Claims (13)
1.一种具有化学式(I)的化合物，
其一种互变异构体或一种立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(b)、(c)、(d)或(e)的杂环
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1b结合的X是N时，R1b是不存在的；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；或者R8和R9一起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10b选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R12是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
m是一个从2至6的整数；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；
R3c选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R7c选自下组，该组由以下各项组成：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(＝NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
当Het具有化学式(d)并且X是C时，R1d是存在的；每个R1d独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1d结合的X是N时，R1d是不存在的；
R3d选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7)；
R2d是-(CR8R9)m-R10d；
R10d选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
每个Y独立地是C或N；
当Het具有化学式(e)并且Y是C时，R1e是存在的；每个R1e独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；当R1e结合的Y是N时，R1e是不存在的；
R3e选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C＝C-R10e；
R10e选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C3-C7环烷基、叔丁基、C2-C10烯基、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝S)NH(C1-C4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)以及N(R8)COOR12；
Z是CH或N；
或其一种药学上可接受的加成盐或一种溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是一种具有化学式(b)或(c)的杂环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是CH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和卤素。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和卤素；特别是C1-C4烷基和卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基和CH2CF3；
Z是CH或N。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
Het是一种具有化学式(b)或(c)的杂环；
每个X独立地是C或N；其条件是至少一个X是N；
当Het具有化学式(b)并且X是C时，R1b是存在的；每个R1b独立地选自由H和卤素组成的组；
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C10烷基；
R10b是H或C1-C6烷基；
m是2或3；
当Het具有化学式(c)时，R1c是存在的；
每个R1c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和卤素；
R3c是H；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：CF3和SO2R8；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基和卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基和CH2CF3；
Z是CH或N。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
Het是一种具有化学式(b-1a)或(c-1a)的杂环
R2b是-(CR8R9)m-R10b；
R8和R9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和甲基；
R10b是H或异丙基；
m是2或3；
R3c是H；
R2c是-(CR8R9)m-R10c；
R10c选自下组，该组由以下各项组成：CF3和SO2CH3；
R5选自下组，该组由以下各项组成：甲基和氯；
R4选自下组，该组由以下各项组成：环丙基和CH2CF3；
Z是CH或N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
Het是一种具有化学式(b-1)或(c-1)的杂环
其中R1b和R1c是氯或溴。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成
以及其互变异构体和立体异构形式，
以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
11.如权利要求1至10中任一项所定义的化合物，用于用做一种药物。
12.一种药物组合物，该药物组合物包含一种药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至10中任一项所定义的化合物。
13.如在权利要求1至10中任一项所要求的化合物，用于在治疗呼吸道合胞病毒感染中使用。
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