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WO2024174953A1 - 苯并咪唑类衍生物及其医药用途 - Google Patents

苯并咪唑类衍生物及其医药用途 Download PDF

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Publication number
WO2024174953A1
WO2024174953A1 PCT/CN2024/077505 CN2024077505W WO2024174953A1 WO 2024174953 A1 WO2024174953 A1 WO 2024174953A1 CN 2024077505 W CN2024077505 W CN 2024077505W WO 2024174953 A1 WO2024174953 A1 WO 2024174953A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
benzo
imidazol
aminomethyl
dihydro
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/077505
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李庶心
Original Assignee
苏州隆博泰药业有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 苏州隆博泰药业有限公司 filed Critical 苏州隆博泰药业有限公司
Publication of WO2024174953A1 publication Critical patent/WO2024174953A1/zh

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a benzimidazole derivative, an isomer, a deuterated derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a medicine with the derivative or the salt thereof as an active ingredient, and use thereof in preparing a medicine for treating respiratory syncytial virus infection.
  • Human RSV or respiratory syncytial virus is a large RNA virus, together with bovine RSV virus, a member of the Pneumoviridae, genus Orthopneumovirus.
  • Human RSV is responsible for a range of respiratory diseases in people of all ages worldwide. It is the main cause of lower respiratory tract diseases in infancy and childhood. More than half of infants encounter RSV in their first year after birth, and almost all infants encounter RSV within the first two years after birth. Infection in young children can cause lung damage that lasts for many years, and can cause chronic lung disease (chronic wheezing, asthma) in later life.
  • RSV is the main cause of acute lower respiratory tract infections (ALRI) and affects patients of all ages.
  • ALRI acute lower respiratory tract infections
  • Symptoms in adults are usually not severe and are usually similar to a mild cold.
  • the virus can cause lower respiratory tract infections, including bronchiolitis or pneumonia, many of whom require hospitalization.
  • Almost all children have been infected by the age of 3.
  • Older children and adults often suffer from (severe) common colds when infected with RSV.
  • susceptibility increases again, and RSV has been implicated in many outbreaks of pneumonia in the elderly, resulting in significant mortality.
  • High-risk groups whose RSV infection is more likely to progress to ALRI. Premature infants and/or infants with lung or heart disease are at highest risk for ALRI. Additional high-risk groups include the elderly, adults with chronic heart and/or lung disease, stem cell transplant recipients, and immunosuppressed patients.
  • RSV is divided into two antigenic subtypes: A and B, with subtype A generally associated with more severe symptoms.
  • Virus infection from a given subgroup does not provide protection for an infected person from subsequent infection with an RSV isolate from the same subgroup in the next winter. Therefore, despite the presence of only two subtypes (A and B), reinfection with RSV is common.
  • Synagis a monoclonal antibody, is used for passive immunoprophylaxis. Despite the demonstrated benefits of Synagis, treatment is expensive, requires parenteral administration, and is limited to children at risk for developing severe pathology.
  • the main purpose of the present invention is to provide a benzimidazole derivative, and its isomers, deuterated derivatives and pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating respiratory syncytial virus (RSV) infection comprising the benzimidazole derivative, and a method for treating respiratory syncytial virus (RSV) infection.
  • RSV respiratory syncytial virus
  • the first object of the present invention is to provide a benzimidazole derivative, and its isomers, deuterated derivatives and pharmaceutically acceptable salts, wherein the derivative has the structure of formula (I):
  • X is -NR 1 - or -C(R 1 R 7 )-;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , and X 5 are each independently -N- or -CR 10 ;
  • R 1 and R 7 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocycle, and may be arbitrarily substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl;
  • R 1 and R 7 and the carbon atom to which they are connected may form a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a 4-8 membered heterocycle, a C 5 -C 10 cyclospiroalkyl group, or a 5-10 membered heterospirocycle, and may be further substituted by a C 3 -C 7 cycloalkyl group or a 4-8 membered heterocycle;
  • R2 is hydrogen, halogen, C1 - C8 alkyl, C3 - C7 cycloalkyl, C1- C6 alkoxy, 4-8 membered heterocycle, and may be arbitrarily substituted by halogen, cyano, hydroxyl, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 alkoxy, C3 - C7 cycloalkyl, C3 - C7 cycloalkoxy, 4-6 membered heterocycle containing one oxygen atom, or -SO2 - R8 ;
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or -(C(R 9 ) 2 ) n NH 2 , and may be arbitrarily substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkoxy, or a 4-6 membered heterocycle;
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, and may be substituted by halogen or cyano;
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, and two R 9s and the carbon atom to which they are connected can form a C 3 -C 7 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocycle;
  • R 10 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, and may be arbitrarily substituted by halogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • n 1, 2, or 3;
  • Another object of the present invention is to provide a benzimidazole derivative, and its isomers, deuterated derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the derivative has the structure of formula (II):
  • X is -NR 1 - or -C(R 1 R 7 )-;
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently -N- or -CR 10 ;
  • R 1 and R 7 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocycle, and may be arbitrarily substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl;
  • R 1 and R 7 and the carbon atom to which they are connected may form a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a 4-8 membered heterocycle, a C 5 -C 10 cyclospiroalkyl group, or a 5-10 membered heterospirocycle, and may be further substituted by a C 3 -C 7 cycloalkyl group or a 4-8 membered heterocycle;
  • R2 is hydrogen, halogen, C1 - C8 alkyl, C3 - C7 cycloalkyl, C1- C6 alkoxy, 4-8 membered heterocycle, and may be arbitrarily substituted by halogen, cyano, hydroxyl, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 alkoxy, C3 - C7 cycloalkyl, C3 - C7 cycloalkoxy, 4-6 membered heterocycle containing one oxygen atom, or -SO2 - R8 ;
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or -(C(R 9 ) 2 ) n NH 2 , and may be arbitrarily substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkoxy, or a 4-6 membered heterocycle;
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, and may be substituted by halogen or cyano;
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, and two R 9s and the carbon atom to which they are connected can form a C 3 -C 7 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocycle;
  • R 10 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, and may be arbitrarily substituted by halogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • n 1, 2, or 3.
  • the derivatives of the structure of formula (II) include but are not limited to the following structures:
  • Another object of the present invention is to provide a benzimidazole derivative, and its isomers, deuterated derivatives and pharmaceutically acceptable salts, wherein the derivative has the structure of formula (III):
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently -N- or -CR 10 ;
  • R1 is hydrogen, C1 - C6 alkyl, C3 - C7 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocycle, and may be arbitrarily substituted by halogen, C1 - C6 alkyl, or C3 - C7 cycloalkyl;
  • R2 is hydrogen, halogen, C1 - C8 alkyl, C3 - C7 cycloalkyl, C1- C6 alkoxy, 4-8 membered heterocycle, and may be arbitrarily substituted by halogen, cyano, hydroxyl, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 alkoxy, C3 - C7 cycloalkyl, C3 - C7 cycloalkoxy, 4-6 membered heterocycle containing one oxygen atom, or -SO2 - R8 ;
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or -(C(R 9 ) 2 ) n NH 2 , and may be arbitrarily substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl;
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, and may be substituted by halogen or cyano;
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, and two R 9s and the carbon atom to which they are connected can form a C 3 -C 7 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocycle;
  • R 10 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, and may be arbitrarily substituted by halogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • n 1, 2, or 3.
  • the derivatives of the structure of formula (III) include but are not limited to the following structures:
  • Another object of the present invention is to provide a benzimidazole derivative, and its isomers, deuterated derivatives and pharmaceutically acceptable salts, wherein the derivative has the structure of formula (IV):
  • R 1 and R 7 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocycle, and may be arbitrarily substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl;
  • R 1 and R 7 and the carbon atom to which they are connected may form a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a 4-8 membered heterocycle, a C 5 -C 10 spirocycloalkyl group, or a 5-10 membered heterospirocycle, and may be further substituted by a C 3 -C 7 cycloalkyl group or a 4-8 membered heterocycle;
  • R2 is hydrogen, halogen, C1 - C8 alkyl, C3 - C7 cycloalkyl, C1- C6 alkoxy, 4-8 membered heterocycle, and may be arbitrarily substituted by halogen, cyano, hydroxyl, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 alkoxy, C3 - C7 cycloalkyl, C3 - C7 cycloalkoxy, 4-6 membered heterocycle containing one oxygen atom, or -SO2 - R8 ;
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or -(C(R 9 ) 2 ) n NH 2 , and may be arbitrarily substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl;
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, and may be substituted by halogen or cyano;
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, and two R 9s and the carbon atom to which they are connected can form a C 3 -C 7 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocycle;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , and X 5 are each independently -N- or -CR 10 ;
  • R 10 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, and may be arbitrarily substituted by halogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • n 1, 2, or 3.
  • the derivatives of the structure of formula (IV) include but are not limited to the following structures:
  • heterocycle refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, which includes 3 to 20 ring atoms, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S (O) m (wherein m is an integer of 0-2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon.
  • ring atoms are included, wherein 1 to 4 heteroatoms, more preferably the heterocycloalkyl ring contains 3 to 10 ring atoms, and more preferably the heterocycloalkyl ring contains 5 to 6 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocycloalkyls include pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl tetrahydrofuranyl, etc.
  • Polycyclic heterocycloalkyls include spirocyclic, fused and bridged heterocycloalkyls.
  • the heterocycle may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylamino, halogen, hydroxy, amino, oxo, alkylamino, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, hydroxyalkyl, carboxyl or carboxylate.
  • halogen means chlorine, fluorine, bromine or iodine.
  • halo represents chloro, fluoro, bromo or iodo.
  • haloalkyl refers to an alkyl group as defined above, which is substituted by one or more halogen atoms.
  • the compounds of the present invention can form salts with acids.
  • the compound of the present invention if it contains an acidic group, it can form a salt with a base; if it contains a basic group, it can form a salt with an acid.
  • the salt can be prepared by methods well known to those skilled in the art.
  • Common acid salts include organic acid salts, inorganic acid salts, etc.
  • organic acid salts include citrate, fumarate, oxalate, malate, lactate, sulfonate (such as camphorsulfonate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, etc.); inorganic acid salts include hydrohalide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.
  • methanesulfonate and trifluoromethanesulfonate can be formed; with aryl sulfonic acids, such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonate and benzenesulfonate can be formed; with organic carboxylic acids, such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid or citric acid, corresponding salts can be formed; with amino acids, such as glutamic acid or aspartic acid, glutamate or aspartate can be formed.
  • aryl sulfonic acids such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonate and benzenesulfonate
  • organic carboxylic acids such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid
  • hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid
  • nitric acid carbonic acid, sulfuric acid or phosphoric acid
  • carbonic acid sulfuric acid or phosphoric acid
  • the present invention provides a method for preparing a benzimidazole derivative, and its isomers, deuterated derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the derivative has a structure represented by formula (V), and the method comprises the following steps:
  • X is -NR 1 - or C(R 1 R 7 )-;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , and X 5 are each independently -N- or -CR 10 ;
  • R 1 and R 7 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocycle, and may be arbitrarily substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl;
  • R 1 and R 7 and the carbon atom to which they are connected may form a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a 4-8 membered heterocycle, a C 5 -C 10 cyclospiroalkyl group, or a 5-10 membered heterospirocycle, and may be further substituted by a C 3 -C 7 cycloalkyl group or a 4-8 membered heterocycle;
  • R 2 is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 4-8 membered heterocycle, and may be arbitrarily substituted by halogen, cyano, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkoxy, 4-6 membered heterocycle containing one oxygen atom, or -SO 2 -R 8 ;
  • R 3 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or -(C(R 9 ) 2 ) n NH 2 , and may be arbitrarily substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkoxy, or a 4-6 membered heterocycle;
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, and may be substituted by halogen or cyano;
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, and two R 9s and the carbon atom to which they are connected can form a C 3 -C 7 cycloalkyl or a 4-6 membered heterocycle;
  • R 10 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, and may be arbitrarily substituted by halogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • X 6 are each independently chlorine, iodine or bromine
  • n 1, 2, or 3;
  • step 1 equivalent of a derivative having a structure represented by formula (VI) is reacted with 0.1 to 20 equivalents of potassium [(tert-butyloxycarbonylamino)methyl] trifluoroborate under alkaline conditions, nitrogen protection, and -30 to 150° C.
  • step 2 the intermediate having the structure shown in formula (VII) is reacted under acidic conditions at -70 to 150° C. to obtain a compound of formula (V), wherein the acidic conditions are achieved by adding an acid to the solvent, the acid including hydrochloric acid, p-methylol Benzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid or a mixed acid thereof, and the solvent includes an organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl alcohol, dioxane, water or a mixed solvent thereof.
  • the acid including hydrochloric acid, p-methylol Benzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid or a mixed acid thereof
  • the solvent includes an organic solvent
  • the present invention provides a drug using the benzimidazole derivatives, isomers, solvates, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts or solvates of the structure of formula (I) of the present invention as an active ingredient.
  • the present invention provides a drug using the structural derivative, isomer, solvate, deuterated derivative or pharmaceutically acceptable salt or solvate of formula (II) of the present invention as an active ingredient.
  • the present invention provides a drug using the structural derivative, isomer, solvate, deuterated derivative or pharmaceutically acceptable salt or solvate of formula (III) of the present invention as an active ingredient.
  • the present invention provides a drug using the structural derivative, isomer, solvate, deuterated derivative or pharmaceutically acceptable salt or solvate of formula (IV) of the present invention as an active ingredient.
  • the above-mentioned medicine may also contain one or more carriers, including conventional diluents, adhesives, excipients, fillers, wetting agents, disintegrants, absorption promoters, surfactants, adsorption carriers, lubricants, etc. in the pharmaceutical field, and flavoring agents, sweeteners, etc. may be added when necessary.
  • the medicine of the present invention can be prepared into tablets, powders, granules, capsules, oral liquids, injections, and other forms, and the medicines in the above-mentioned dosage forms can be prepared according to conventional methods in the pharmaceutical field.
  • the present invention provides benzimidazole derivatives, isomers, solvates, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof of the structure of formula (I), which are provided for use in the treatment of inhibiting respiratory syncytial virus infection, comprising administering a therapeutically effective amount of at least one compound of the present invention to a host in need of such treatment.
  • the present invention provides derivatives, isomers, solvates, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts of the structure of formula (II), which are provided for use in the treatment of inhibiting respiratory syncytial virus infection, comprising administering a therapeutically effective amount of at least one compound of the present invention to a host in need of such treatment.
  • the present invention provides derivatives, isomers, solvates, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts of the structure of formula (III), which are used in the treatment of inhibiting respiratory syncytial virus infection, comprising administering a therapeutically effective amount of at least one compound of the present invention to a host in need of such treatment.
  • the present invention provides derivatives, isomers, solvates, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts of the structure of formula (IV), which are used in the treatment of inhibiting respiratory syncytial virus infection, comprising administering a therapeutically effective amount of at least one compound of the present invention to a host in need of such treatment.
  • step 1 Under nitrogen protection, 6 g of the product obtained in step 1 was added to a three-necked round-bottomed flask containing 100 ml of tetrahydrofuran to dissolve, 0.9 g of lithium aluminum tetrahydride was added under ice bath, the system was heated to 80°C, reacted for 6 hours, and the reaction was complete after monitoring by thin layer chromatography. An appropriate amount of ethyl acetate was added and refluxed for 0.5 hours, then a small amount of water was used, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3.6 g of the target product.
  • Step 3 tert-Butyl ((2-(hydroxymethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-indol-5-yl)methyl)carbamate
  • step 2 3 g of the product obtained in step 2 was added to a three-necked round-bottom flask containing 20 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of water to dissolve, 2.4 g of di-tert-butyl dicarbonate was added under ice bath, and the system was reacted at room temperature for 3 h. The reaction was monitored by thin layer chromatography.
  • Step 4 tert-Butyl (2-((3-cyclopropyl-6-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-indol-5-yl)methyl)carbamate
  • step 3 Add 2.0 g of the product obtained in step 3, 1.63 g of triphosphine, and 1.1 g of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one to 15 ml of tetrahydrofuran, and dropwise add 1.3 g of diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) at room temperature. Allow the system to react overnight at room temperature, and monitor the completion of the reaction by thin layer chromatography. Wash with water, extract with ethyl acetate, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography to obtain 2.1 g of the desired product.
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • Step 5 3-((5-(Aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-indol-2-yl)methyl)-1-cyclopropyl-5-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • step 4 25 mg of the product obtained in step 4 was added to a 25 ml three-necked round-bottom flask, and 2 ml of hydrogen chloride in ethyl acetate (4N) solution was added, and stirred at room temperature for 2 h to precipitate solids. The reaction was monitored by thin layer chromatography, and 15 mg of red solids were obtained by suction filtration.
  • Step 1 Ethyl 5-bromo-1-(3-(methylsulfonyl)propyl)-1H-indole-2-carboxylate
  • Step 3 3-((5-Bromo-1-(3-(methylsulfonyl)propyl)-1H-indol-2-yl)methyl)-5-fluoro-1-methyl-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Step 4 tert-Butyl (2-((6-fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1-(3-(methylsulfonyl)propyl)-1H-indol-5-yl)methylcarbamate
  • the mixture was filtered off with diatomaceous earth, diluted with water, extracted with dichloromethane (100 ml ⁇ 3), and the organic layers were combined and washed with saturated sodium chloride aqueous solution. (100ml ⁇ 3). After collecting the organic layer, add anhydrous sodium sulfate to dry, filter, concentrate the filtrate under reduced pressure at 60°C in a water bath, and purify the residue by column. Concentrate the mobile phase under reduced pressure to obtain 800mg of white solid, with a yield of 61.9%.
  • Step 5 3-((5-(Aminomethyl)-1-(3-(methylsulfonyl)propyl)-1H-indol-2-yl)methyl)-5-fluoro-1-methyl-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • step 4 25 mg of the product obtained in step 4 was added to a 25 ml three-necked round-bottom flask, and 2 ml of hydrogen chloride in ethyl acetate (4N) solution was added, and stirred at room temperature for 2 h to precipitate solids. The reaction was monitored by thin layer chromatography, and 15 mg of red solids were obtained by suction filtration.
  • the crude oil was then added to a suspension of 50 ml of methanol and 5 g of potassium carbonate. After the raw material was completely consumed, 50 ml of water was added to the suspension portion by portion. The suspension was filtered and the filter cake was rinsed with 10 ml of water. The solid was dried in a vacuum oven at 40 ° C to provide 4.8 g of 2 (hydroxymethyl) -1- n-propyl - benzimidazole -5-carbonitrile.
  • Step 5 tert-Butyl (2-(hydroxymethyl)-1-n-propyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methylcarbamate
  • Step 6 tert-Butyl (2-((6-fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1-n-propyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methylcarbamate
  • Step 7 3-((5-(Aminomethyl)-1-n-propyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1-methyl-5-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • 0.2 g of the product of step 6 was added to 2 ml of ethyl acetate (4N) solution of hydrogen chloride, and then added to a 25 ml single-mouth bottle and stirred at room temperature for 2 hours. The system became soluble and a white solid was gradually precipitated. The solid was filtered out, and the solid was dissolved in 5 ml of water. The pH was adjusted to weak alkalinity with sodium bicarbonate, and a white solid product was precipitated again. The product was filtered out, and the filter cake was washed 3 times with clean water. The solid was collected and dried to obtain the target product.
  • Step 1 3-((5-Bromo-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1-cyclopropyl-5-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Step 2 tert-Butyl (2-((3-cyclopropyl-6-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methylcarbamate
  • the mixture was evacuated 3 times, replaced with nitrogen, and the temperature was gradually raised to 70°C under nitrogen protection for constant temperature reaction for 6 hours. The system gradually turned black, and the reaction was completed.
  • the mixture was evacuated with diatomaceous earth. Filter, dilute with water and extract with dichloromethane (100ml ⁇ 3), combine the organic layers and wash with saturated sodium chloride aqueous solution (100ml ⁇ 3). Collect the organic layer and add anhydrous sodium sulfate to dry, filter with suction, concentrate the filtrate under reduced pressure in a water bath at 60°C, pass the residue through a column, and concentrate the mobile phase under reduced pressure to obtain 185mg of white solid.
  • Step 3 3-((5-(aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1-cyclopropyl-5-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one ((2-((3-cyclopropyl-6-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1-cyclopropyl-5-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one tert-Butyl oxazol-5-yl)methyl)carbamate (0.12 g, 0.21 mmol), hydrogen chloride/ethyl acetate (3 ml, 4N) were
  • the system was soluble and clear, and a white solid was gradually precipitated.
  • the solid was filtered off and dissolved in 5 ml of clean water.
  • the pH was adjusted to weak alkalinity with sodium bicarbonate to precipitate a white solid product again.
  • the product was filtered off and the filter cake was washed 3 times with water.
  • the solid was collected and dried to obtain 50 mg of the target product.
  • Example 60 3-((5-(aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Example 65 3-((5-(aminomethyl)-1-(4,4-difluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Example 70 3-((5-(aminomethyl)-1-(3,3-difluoropropyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-5-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Example 80 3-((5-(aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one
  • Example 90 3-((5-(1-aminocyclopropyl)-1-(3-(methylsulfonyl)propyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-5-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Example 100 1-((5-(aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,6-difluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Example 102 1-((5-(aminomethyl)-1-(3-(methylsulfonyl)propyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-3-methyl-4,6-difluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Example 103 1-((5-(aminomethyl)-1-(3-(methylsulfonyl)propyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,6-difluoro-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Step 2 4',6'-difluorospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-2'-one
  • Step 3 1'-((5-Bromo-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-4',6'-difluorospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-2'-one
  • Step 4 tert-Butyl((2-((4',6'-difluoro-2'-oxospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-1'-yl)methyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methylcarbamate
  • Celite was filtered by suction, diluted with water and extracted with dichloromethane (100ml ⁇ 3), and the organic layers were combined and washed with a saturated NaCl aqueous solution (100ml ⁇ 3). After collecting the organic layer, anhydrous sodium sulfate was added to dry it, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure at 60°C in a water bath. The residue was passed through a column, and the mobile phase was concentrated under reduced pressure to obtain 120mg of a white solid.
  • Step 5 1'-((5-(Aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-4',6'-difluorospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-2'-one
  • step 4 80 mg, 0.15 mmol
  • ethyl acetate solution of hydrogen chloride 3 ml, 4N
  • the product of step 4 80 mg, 0.15 mmol
  • ethyl acetate solution of hydrogen chloride 3 ml, 4N
  • the system was soluble and a white solid was gradually precipitated.
  • the solid was filtered out and dissolved in 5 ml of clean water.
  • the pH was adjusted to weak alkalinity with sodium bicarbonate to precipitate a white solid product again.
  • the filter cake was washed with clean water 3 times and the solid was collected and dried to obtain 30 mg of the target product.
  • Example 110 1'-((5-(aminomethyl)-1-(3-fluoropropyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-4',6'-difluorospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-2'-one
  • Example 112 1'-((5-(aminomethyl)-1-(2-cyclopropylethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-4',6'-difluorospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-2'-one
  • Example 115 1'-((5-(aminomethyl)-1-(3-(cyclopropylsulfonyl)propyl)-1H-benzo[d]imidazole oxazol-2-yl)methyl)-4',6'-difluorospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-2'-one
  • Example 120 1'-((5-(aminomethyl)-1-(4-fluorobutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)spiro[cyclopropane-1,3'-pyrrolo[2,3-c]pyridine]-2'(1'H)-one
  • Example 122 1'-((5-(aminomethyl)-1-(3-methoxypropyl)-1H-indol-2-yl)methyl)-6'-(trifluoromethyl)spiro[cyclopropane-1,3'-indol]-2'-one
  • Hep-2 cell line is a human laryngeal carcinoma epithelial cell line
  • the cell growth medium is 10% 1640 solution
  • the cell maintenance medium is 2% 1640 solution (GIBCO, USA)
  • penicillin and amikacin are routinely added.
  • Respiratory syncytial virus (RSV-A2) isolate is routinely added.
  • Hep-2 cells human laryngeal carcinoma epithelial cells
  • Hep-2 cells Density is about 1 ⁇ 10 5 cells/ml
  • the dilution multiples of respiratory syncytial virus fluid in each test tube are 10 1 , 10 2 , 10 3 , 10 4 , 10 5 , 10 6 , 10 7 , 10 8 , 10 9 , and 10 10 , respectively.
  • set up a cell control well cell maintenance fluid, without virus fluid).
  • CPE cytopathic effect
  • CPE index "0" means no obvious CPE, "1” means CPE “1% to 25%”, “2” means CPE “26% to 50%”, “3” means CPE 51% to 75%, "4" means CPE 76% to 100%.
  • the virus half infectious dose (TCID 50 ) was calculated according to the Reed-Muench method.
  • the concentrations of syncytial virus and drugs were determined according to the above tests, and the virus inhibition rate was determined by CPE and MTT methods.
  • test substance and ribavirin were diluted to different concentrations (the highest concentration was the TC 50 concentration) with cell maintenance medium, and the syncytial virus was diluted to 1 TCID 50 concentration.
  • CPE method The experiment was divided into the following 3 groups, with 4 parallel wells for each concentration. Each group had normal cell control wells and virus control wells, and the experiment was repeated 3 times.
  • Preventive administration group The test substance and ribavirin were co-cultured with the cells for 24 hours, and then the supernatant was discarded. The syncytial virus solution was added for 2 hours, and the virus-containing maintenance solution was discarded and replaced with normal cell maintenance solution. The cells were placed in a 37°C, 5% CO2 incubator for continued cultivation.
  • the virus infected cells for 1 hour, the virus-containing maintenance medium was discarded, and then different concentrations of the test solution and ribavirin were added. After culturing for 24 hours, the supernatant was discarded and replaced with normal cell maintenance medium, and the cells were placed in a 37°C, 5% CO2 incubator for further culture.
  • MTT colorimetry When the CPE of the virus control well reaches "4" and the cell control has no lesions, it is determined as the optimal time point for MTT colorimetry, and then MTT colorimetry is performed.
  • the virus inhibition rate is calculated as follows:
  • Inhibition rate (%) (A value of experimental group - A value of virus control group) / (A value of cell control group - A value of virus control group).
  • JNJ-53718678 Compound disclosed in WO2012080447.

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Abstract

本发明公开了一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐。该苯并咪唑类衍生物具有式(Ⅰ)所示的结构，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、X1、X2、X3、X4、X5的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以该衍生物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物及其盐为活性成分的药物，及其在制备治疗呼吸道合胞病毒感染疾病中的用途。

Description

苯并咪唑类衍生物及其医药用途 技术领域
本发明涉及一种苯并咪唑类衍生物、异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐和以该衍生物或其盐为活性成分的药物，及其在制备治疗呼吸道合胞病毒感染疾病中的用途。
背景技术
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是肺病毒科(Pneumoviridae)、正肺病毒属(Orthopneumovirus)的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性喘息、哮喘)。RSV是急性下呼吸道感染(ALRI)的主要原因，并且影响所有年龄段的患者。成年人的症状通常不严重，并且通常类似于轻度感冒。然而，在婴幼儿中，病毒可引起下呼吸道感染，包括细支气管炎或肺炎，他们当中的许多人需要住院治疗。几乎所有的儿童到3岁时都被感染过。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且RSV已经在老年人中牵连了许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
存在已知的高危人群，其感染RSV更有可能进展成ALRI。早产婴儿和/或罹患肺病或心脏病的婴儿发生ALRI的风险最高。另外的高危人群包括老年人、有慢性心脏病和/或肺病的成年人、干细胞移植患者和免疫抑制患者。
RSV被分为两种抗原亚型：A和B，A亚型通常与更严重的症状相关。来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中为已感染者提供保护，使其免于随后被来自相同亚群的RSV分离株所感染。因此，尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有两种药物被批准用于对抗RSV感染。第一种是利巴韦林(一种核苷类似物)，它提供用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。气溶胶施用途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的用途。Synagis”(帕利珠单抗(一种单克隆抗体))用于被动免疫预防。尽管Synagis”的益处已被证实，但治疗费用昂贵，需要肠胃外施用，并且仅限于有发生严重病理的风险的儿童。
以下出版物中已经公开了已有的若干种RSV融合抑制剂：W02010/103306、W02012068622、W02013/096681、W02014/060411、WO2013/186995、W02013/186334、 W02013/186332、W02012080451、W02012/080450、W02012/080449、W02012/080447、W0 2012080446、J.Med.Chem.2015,58,1630-1643。
需要开发新的、更有效或副作用更小的RSV感染的有效治疗法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的主要目的在于提供一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐。本发明同时还提供了包括该苯并咪唑类衍生物的用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染的药物组合物，以及治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染的方法。
本发明的第一个目的是提供一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，衍生物具有式(Ⅰ)结构：
其中：
X为-NR1-或-C(R1R7)-；
X1、X2、X3、X4、X5各自独立地为-N-或-CR10；
R1、R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-8元杂环，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
R1、R7与其相连的碳原子可以形成C3-C8环烷基、4-8元杂环、C5-C10环螺烷基、5-10元杂螺环，并可进一步被C3-C7环烷基、4-8元杂环取代；
R2为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、4-8元杂环，可被卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、含有一个氧原子的4-6元杂环、-SO2-R8任意取代；
R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-(C(R9)2)nNH2，可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、4-6元杂环任意取代；
R8为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基，可被卤素、氰基任意取代；
R9为氢、C1-C3烷基，二个R9与其相连的碳原子可以形成C3-C7环烷基、4-6元杂环；
R10为氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基，可被卤素、C1-C6烷基任意取代；
n为1、2、3；
本发明的另一个目的是提供一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，衍生物具有式(Ⅱ)结构：
其中：
X为-NR1-或-C(R1R7)-；
X1、X2、X3、X4各自独立地为-N-或-CR10；
R1、R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-8元杂环，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
R1、R7与其相连的碳原子可以形成C3-C8环烷基、4-8元杂环、C5-C10环螺烷基、5-10元杂螺环，并可进一步被C3-C7环烷基、4-8元杂环取代；
R2为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、4-8元杂环，可被卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、含有一个氧原子的4-6元杂环、-SO2-R8任意取代；
R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-(C(R9)2)nNH2，可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、4-6元杂环任意取代；
R8为氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基，可被卤素、氰基任意取代；
R9为氢、C1-C3烷基，二个R9与其相连的碳原子可以形成C3-C7环烷基、4-6元杂环；
R10为氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基，可被卤素、C1-C6烷基任意取代；
n为1、2、3。
优选地，式(Ⅱ)结构的衍生物包括但不限于下列结构：
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5- 氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-乙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(环丙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟 乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-环丙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷 -3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-环丙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟 -3-环丙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；或
1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
本发明的另一个目的是提供一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，衍生物具有式(Ⅲ)结构：
其中：
X1、X2、X3、X4各自独立地为-N-或-CR10；
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-8元杂环，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
R2为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、4-8元杂环，可被卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、含有一个氧原子的4-6元杂环、-SO2-R8任意取代；
R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-(C(R9)2)nNH2，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
R8为氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基，可被卤素、氰基任意取代；
R9为氢、C1-C3烷基，二个R9与其相连的碳原子可以形成C3-C7环烷基、4-6元杂环；
R10为氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基，可被卤素、C1-C6烷基任意取代；
n为1、2、3。
优选地，式(Ⅲ)结构的衍生物包括但不限于下列结构：
3-((5-(氨基甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二 氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-乙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-甲 基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基) -1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(2-氨基丙烷-2-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-环丙基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-甲基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-环丙基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-甲基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；或
1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3- (2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
本发明的另一个目的是提供一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，衍生物具有式(Ⅳ)结构：
其中：
R1、R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-8元杂环，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
R1、R7与其相连的碳原子可以形成C3-C8环烷基、4-8元杂环、C5-C10螺环烷基、5-10元杂螺环，并可进一步被C3-C7环烷基、4-8元杂环取代；
R2为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、4-8元杂环，可被卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、含有一个氧原子的4-6元杂环、-SO2-R8任意取代；
R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-(C(R9)2)nNH2，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
R8为氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基，可被卤素、氰基任意取代；
R9为氢、C1-C3烷基，二个R9与其相连的碳原子可以形成C3-C7环烷基、4-6元杂环；
X1、X2、X3、X4、X5各自独立地为-N-或-CR10；
R10为氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基，可被卤素、C1-C6烷基任意取代；
n为1、2、3。
优选地，式(Ⅳ)结构的衍生物包括但不限于下列结构：
1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(乙基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(乙基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；
1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6'-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；或
1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6'-氟螺环[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮。
术语“杂环”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0-2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个杂原子，更优选的杂环烷基环包含3至10个环原子，更优选的杂环烷基环包含5至6个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、吗啉基四氢呋喃基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、氧代基、烷氨基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代，氟代，溴代或碘代。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其被一个或多个卤原子取代。
在本发明所提供的实施方案中，本发明的化合物可与酸成盐。
在本发明所提供的实施方案中，本发明的化合物如含有酸性基团，则可与碱成盐；如含有碱性基团，则可与酸成盐，采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备盐。
常见酸盐有有机酸盐、无机酸盐等。通常，比较常用的有机酸盐有枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、磺酸盐(例如樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等)等；无机酸盐有氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
第二方面，本发明提供一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，所述衍生物具有式(Ⅴ)所示的结构，所述方法包含以下步骤：

其中：
X为-NR1-或C(R1R7)-；
X1、X2、X3、X4、X5各自独立地为-N-或-CR10；
R1、R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-8元杂环，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
R1、R7与其相连的碳原子可以形成C3-C8环烷基、4-8元杂环、C5-C10环螺烷基、5-10元杂螺环，并可进一步被C3-C7环烷基、4-8元杂环取代；
R2各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、4-8元杂环，可被卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、含有一个氧原子的4-6元杂环、-SO2-R8任意取代；
R3、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-(C(R9)2)nNH2，可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、4-6元杂环任意取代；
R8为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基，可被卤素、氰基任意取代；
R9为氢、C1-C3烷基，二个R9与其相连的碳原子可以形成C3-C7环烷基、4-6元杂环；
R10为氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基，可被卤素、C1-C6烷基任意取代；
X6各自独立地为氯、碘或溴；
n为1、2、3；
在步骤1中，1当量的具有式(Ⅵ)所示结构的衍生物与0.1至20当量[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三氟硼酸钾，在碱性、氮气保护、-30至150℃条件下，反应得到具有式(Ⅶ)所示结构的中间体，其中，碱性条件通过向溶剂中添加无机碱和/或有机碱来实现，无机碱包括0.1至20当量的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺，钯试剂包括氯化钯、PdCl2(dppf)、四三苯基膦钯、XantPhosPdG4，必要时加入膦配体，溶剂包括有机溶剂如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、叔丁醇、二氧六环、水或其混合溶剂；
在步骤2中，具有式(Ⅶ)所示结构的中间体在酸性、-70至150℃条件下，反应得到式(Ⅴ)化合物，其中，酸性条件通过向溶剂中添加酸来实现，酸包括盐酸、对甲 苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸或其混合酸，溶剂包括有机溶剂如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、叔丁醇、二氧六环，水或其混合溶剂。
第三方面，本发明提供利用本发明式(I)结构苯并咪唑类衍生物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物为活性成分的药物。
具体的，本发明提供利用本发明式(Ⅱ)结构衍生物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物为活性成分的药物。
具体地，本发明提供利用本发明式(Ⅲ)结构衍生物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物为活性成分的药物。
具体地，本发明提供利用本发明式(Ⅳ)结构衍生物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物为活性成分的药物。
在上述药物中还可以含有一种或多种载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂，粘合剂，赋形剂，填充剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
第四方面，本发明提供式(I)结构苯并咪唑类衍生物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，提供通过抑制呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
更具体地，本发明提供式(Ⅱ)结构衍生物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，提供通过抑制呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
更具体地，本发明提供式(Ⅲ)结构衍生物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，提供通过抑制呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
更具体地，本发明提供式(Ⅳ)结构衍生物、异构体、溶剂合物、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，提供通过抑制呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
步骤1：5-氰基-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将1.3g氢钠加入四氢呋喃50ml，然后加入5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯10g(7.88mmol)，冰浴下搅拌1.0小时，再滴加10g 4-溴-1,1,1-三氟丁烷，室温反应5～6h，薄层层析监测反应完全。过滤除去体系中不溶物，滤液加入适量水稀释，再用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物胶柱层析得到目的产物13.4g。
ESI MS m/z：325.11[M+1]+
步骤2：(5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲醇
在氮气保护下，将步骤1所得产物6g加入到100ml四氢呋喃的三颈圆底瓶中溶解，冰浴下加入四氢铝锂0.9g，将体系升温至80℃，反应6h，薄层层析监测反应完全。加入适量乙酸乙酯继续回流0.5h，再用少量水，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析得目的物3.6g。
ESI MS m/z：287.13[M+1]+
步骤3：叔丁基((2-(羟甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸酯
将步骤2所得产物3g加入到20ml四氢呋喃、2ml水的三颈圆底瓶中溶解，冰浴下加入二碳酸二叔丁酯2.4g，将体系室温反应3h，薄层层析监测反应完全。加入适量碳酸钠水溶液分解过量的二碳酸二叔丁酯，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析得目的物2.7g。
ESI MS m/z：387.18[M+1]+
步骤4：(2-((3-环丙基-6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将步骤3所得产物2.0g、三笨膦1.63g、1-环丙基-6-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮1.1g加入到15ml四氢呋喃，室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)1.3g，将体系室温反应一晚上，薄层层析监测反应完全。水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析得目的物2.1g。
ESI MS m/z：561.24[M+1]+
步骤5：3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将步骤4所得产物25mg加入到25ml三颈圆底烧瓶中，加入2ml氯化氢的乙酸乙酯(4N)溶液中，室温搅拌2h有固体析出。薄层层析监测反应完全，抽滤得到红色固体15mg。
盐酸盐1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,3H),7.75(d,1H),7.45(d,1H),7.25(dd,1H),7.05-6.93(m,2H),5.68(s,2H),4.41-4.33(m,2H),4.14(d,2H),2.88(dd,1H),2.23-2.14(m,2H),1.51(s,2H),1.05(d,2H),0.84(s,2H).
ESI MS m/z：461.19[M+1]+
实施例2、3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例1方法合成。
ESI MS m/z：487.20[M+1]+
实施例3、3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例1方法合成。
ESI MS m/z：489.22[M+1]+
实施例4、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例1方法合成。
ESI MS m/z：503.16[M+1]+
实施例5、3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例1方法合成。
ESI MS m/z：531.19[M+1]+
实施例6、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例1方法合成得到20mg(2-((6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，加入到25ml三颈圆底烧瓶中，加入2ml氯化氢的乙酸乙酯(4N)溶液中，室温搅拌2h有固体析出。薄层层析监测反应完全，抽滤得到红色固体。
盐酸盐1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,3H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.23(dd,1H),7.04-6.99(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.74(s,2H),4.37(d,2H),4.14(d,2H),3.35(s,2H),2.22(s,2H),1.48(s,2H).
ESI MS m/z：435.17[M+1]+
实施例7、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-乙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例1方法合成。
ESI MS m/z：449.19[M+1]+
实施例8、3-((5-(氨基甲基)-1-丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例1方法合成。
ESI MS m/z：393.20[M+1]+
实施例9、3-((5-(氨基甲基)-1-丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例1方法合成。
ESI MS m/z：435.17[M+1]+
实施例10、3-((5-(氨基甲基)-1-丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例1方法合成。
ESI MS m/z：367.19[M+1]+
实施例11、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例1方法合成。
ESI MS m/z：477.18[M+1]+
实施例12、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
步骤1：5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在装有水银温度计和回流管的100ml三口瓶中，加入50mlDMF、5-溴吲哚-2-甲酸乙酯10g、碳酸钾16.29g、1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷9.50g，升高体系温度为60℃，反应24h，薄层层析监测反应完全。体系冷却，体系加入80ml清水稀释后以二氯甲烷萃取(100ml×3)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋蒸得到类白色固体13.95g，产率为94.70％。
ESI MS m/z：388.01[M+1]+
步骤2：(5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇
在装有水银温度计的250ml三口瓶和冰浴条件下，加入80ml四氢呋喃、步骤1产物13.95g、四氢铝锂2.12g，去掉冰浴常温反应。反应5h，通过TLC检测反应完全。向体系加入100ml乙酸乙酯和5ml水，淬灭体系中的四氢铝锂。体系淬灭结束，有固体产生，抽滤，得到滤液，将滤液用乙酸乙酯和水进行萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋蒸得到淡黄白色固体。使用柱层析分离对体系进行纯化，得到11.65g固体，产率为90.24％。
ESI MS m/z：346.00[M+1]+
步骤3：3-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将步骤2所得产物4.0g、三笨膦3.6g、5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2.1g加入到15ml四氢呋喃，室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)2.8g，将体系室温反应一晚上，薄层层析监测反应完全。水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析得目的物2.2g。
ESI MS m/z：494.05[M+1]+
步骤4：(2-((6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将步骤3所得产物(1.6g,3.2mmol)，[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三氟硼酸钾(2g,8.4mmol)，碳酸钾(1.1g,7.9mmol)，PdCl2(dppf)(0.6g,0.82mmol)，依次加入装有叔丁醇/水＝3/1的6ml混合溶剂的带有温度计与回流管的25ml三口瓶之中搅拌，抽真空3次，氮气置换，氮气保护下逐渐升温至70℃恒温反应6小时，体系逐渐变黑，反应完毕，硅藻土抽滤，清水稀释后以二氯甲烷萃取(100ml×3),合并有机层后以饱和氯化钠水溶液洗涤 (100ml×3)。收取有机层后加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液60℃水浴减压浓缩后残余物过柱纯化，减压浓缩流动相得白色固体800mg，产率61.9％。
ESI MS m/z：545.22[M+1]+
步骤5：3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将步骤4所得产物25mg加入到25ml三颈圆底烧瓶中，加入2ml氯化氢的乙酸乙酯(4N)溶液中，室温搅拌2h有固体析出。薄层层析监测反应完全，抽滤得到红色固体15mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.13(d,1H),7.60(d,1H),7.34(d,1H),7.19(s,1H),6.95(dd,2H),5.70(s,2H),4.43(s,2H),3.84(s,2H),3.36(s,3H),3.33(s,2H),3.08(s,2H),2.92(s,3H),1.76(s,2H).
ESI MS m/z：445.16[M+1]+
实施例13、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(环丙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(d,1H),8.16(s,1H),7.61(d,1H),7.34(d,1H),7.23(dd,1H),6.95(dd,2H),5.65(s,2H),4.45-4.38(m,2H),3.84(s,2H),3.35(s,2H),3.09-3.01(m,2H),2.92(d,4H),1.78(s,2H),1.03(d,2H),0.89(s,2H).
ESI MS m/z：471.18[M+1]+
实施例14、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.35(d,1H),7.70(d,1H),7.52(dd,1H),7.39(dd,1H),7.14(dd,1H),7.05-6.98(m,1H),5.75(d,2H),4.82(q,2H),4.54-4.38(m, 2H),4.13(d,2H),3.33(s,2H),3.17-3.05(m,2H),2.91(d,3H),1.89(d,2H).
ESI MS m/z：513.15[M+1]+
实施例15、3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：539.17[M+1]+
实施例16、3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：541.18[M+1]+
实施例17、3-((5-(氨基甲基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：419.22[M+1]+
实施例18、3-((5-(氨基甲基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：393.20[M+1]+
实施例19、3-((5-(氨基甲基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：461.19[M+1]+
实施例20、3-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：419.22[M+1]+
实施例21、3-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：393.20[M+1]+
实施例22、3-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：461.19[M+1]+
实施例23、3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：412.19[M+1]+
实施例24、3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：454.16[M+1]+
实施例25、3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：386.17[M+1]+
实施例26、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：487.17[M+1]+
实施例27、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：485.17[M+1]+
实施例28、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：417.18[M+1]+
实施例29、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-环丙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：425.21[M+1]+
实施例30、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：467.18[M+1]+
实施例31、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：399.19[M+1]+
实施例32、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.25(d,1H),7.54(d,2H),7.28(d,1H),7.24(d,1H),5.38(s,2H),4.39(t,2H),3.78(s,2H),3.34(s,2H),2.99-2.94(m,1H),2.33(dd,2H),1.88-1.79(m,2H),1.06(t,2H),0.92-0.88(m,2H).
ESI MS m/z：444.19[M+1]+
实施例33、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.34(s,1H),8.24(s,3H),7.78(d,2H),7.47(d,1H),5.83(s,2H),4.42(d,2H),4.14(d,2H),3.45(s,3H),2.33(s,2H),1.68(s,2H).
ESI MS m/z：418.18[M+1]+
实施例34、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：486.17[M+1]+
实施例35、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：460.19[M+1]+
实施例36、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：426.20[M+1]+
实施例37、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：400.19[M+1]+
实施例38、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：468.17[M+1]+
实施例39、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：408.21[M+1]+
实施例40、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：382.20[M+1]+
实施例41、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：450.18[M+1]+
实施例42、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：454.18[M+1]+
实施例43、3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：522.17[M+1]+
施例44、3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：524.19[M+1]+
实施例45、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：428.17[M+1]+
实施例46、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：496.16[M+1]+
实施例47、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：442.18[M+1]+
实施例48、1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-环丙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：479.18[M+1]+
实施例49、1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：453.16[M+1]+
实施例50、1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：521.15[M+1]+
实施例51、1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-环丙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：489.17[M+1]+
实施例52、1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：463.15[M+1]+
实施例53、1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例12方法合成。
ESI MS m/z：531.14[M+1]+
实施例54、3-((5-(氨基甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
步骤1：3-硝基-4-(丙基氨基)苄腈
20g4-氟-3-硝基苄腈，100ml乙腈加入250ml三颈圆底烧瓶中，在室温下，加入20ml正丙胺，搅拌1小时，反应完毕后，加水200ml，过滤固体，干燥得黄色固体16.6g。
步骤2：3-氨基-4-(丙基氨基)苄腈
向反应容器中加入1.3克Pd/C(10％)，然后加入甲醇200ml和4-(丙基氨基)-3-硝基-苄腈14.8克。反应混合物在氢气气氛下搅拌过夜，然后滤出催化剂。滤液在减压下浓缩，干燥后，向反应烧瓶中加入甲醇50ml，并在减压下进行浓缩。收集所得固体并在40℃下真空干燥，得到3-氨基-4(正丙基氨基)苄腈9.1g。
步骤3：2-(羟甲基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-腈
向250ml反应瓶中，加入3-氨基-4-(正丙基氨基)苄腈9g、四氢呋喃50ml和三乙胺10ml。将溶液冷却至0-5℃，然后滴加乙酰氧基乙酰氯5ml，同时将反应温度保持在15℃以下。然后将反应物在室温下搅拌40分钟。过滤悬浮液并真空浓缩滤液。将所得固体重新悬浮在乙酸20ml中，并在80℃下加热8小时。在减压下浓缩暗溶液，并加入甲苯以共沸除去残余乙酸。
然后将该原油加入甲醇50ml和碳酸钾5g的悬浮液中。在原料完全消耗后，将水50ml逐份加入悬浮液中。过滤悬浮液并用水10ml冲洗滤饼。将固体在真空烘箱中在40℃下干燥以提供2(羟甲基)-1-正丙基-苯并咪唑-5-腈4.8g。
步骤4：(5-(氨基甲基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
在冲洗水之前，使湿的雷尼镍3g沉淀。加入甲醇/氨(300mL)以冲洗催化剂中的残留水。随后在正氮气流下使用甲醇/氨50ml将催化剂装入容器中。用甲醇/氨50ml将2-(羟甲基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-腈4.8g洗涤到容器中。将反应物在室温下在氢气气氛(5大气压)下搅拌18小时。过滤掉催化剂，得到目的物，并直接用于制备的下一阶段。
步骤5：(2-(羟甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将步骤4产物2g加入到100ml的反应瓶中，在甲醇20ml中加入0.5g二碳酸二叔丁酯，滴加到反应混合物中，同时保持反应温度在20℃以下。在室温下搅拌8小时，然后加入10％w/w的水溶性亚硫酸氢钠10ml。在过滤之前，悬浮液可以搅拌16个小时。将滤饼用水洗涤，干燥，在45℃，48h的真空烘干条件下，得到了固体1.2g。
步骤6：(2-((6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将步骤5所得产物1.0g、三笨膦0.98g、1-甲基-6-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮 0.52g加入到15ml四氢呋喃，室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)0.76g，将体系室温反应一晚上，薄层层析监测反应完全。水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析得目的物0.3g。
步骤7：3-((5-(氨基甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将步骤6产物0.2g，加入2ml氯化氢的乙酸乙酯(4N)溶液中，依次加入25ml单口瓶之中室温搅拌2小时，体系可溶清，逐渐析出白色固体，抽滤得固体，将固体以5ml的水溶清，以碳酸氢钠调PH至弱碱性，再次析出白色固体产物，抽滤，滤饼以清水洗涤3次，收取固体烘干得目标物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.23-7.12(m,3H),6.96-6.85(m,1H),5.35(s,2H),4.29-4.22(m,2H),3.76(s,2H),3.37(s,3H),3.34(s,2H),1.61(dt,2H),0.86(t,3H).
ESI MS m/z：368.18[M+1]+
实施例55、3-((5-(氨基甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例54方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.43(m,2H),7.24-7.09(m,3H),6.94-6.87(m,1H),5.29(s,2H),4.24(t,2H),3.76(s,2H),3.35(s,2H),2.96-2.89(m,1H),1.58(dd,2H),1.06(q,2H),0.91-0.86(m,2H),0.83(t,3H).
ESI MS m/z：394.20[M+1]+
实施例56、3-((5-(氨基甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例54方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.42(m,2H),7.34(dd,1H),7.25-7.14(m,2H),6.97(t,1H),5.40(s,2H),4.86(q,2H),4.25(t,2H),3.76(s,2H),3.35(s,2H),1.70-1.59(m,2H),0.85(t,3H).
ESI MS m/z：436.17[M+1]+
实施例57、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
步骤1：3-((5-溴-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
5-溴-2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑(0.25g,0.70mmol)，1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.15g,0.77mmol)，三乙胺(0.21g)，依次加入装有6ml乙腈的带有回流管的25ml单口瓶之中搅拌，体系溶清，逐渐升温至60℃恒温反应4小时，自然冷却至室温，有白色固体析出，直接抽滤得白色固体产物。
步骤2：(2-((3-环丙基-6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
3-((5-溴-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，(0.2g,0.39mmol)[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三氟硼酸钾(0.28g,1.17mmol)，碳酸钾(0.22g,1.56mmol)，PdCl2(dppf)(0.06g,0.08mmol)，依次加入装有叔丁醇/水＝3/1的6ml混合溶剂的带有温度计与回流管的25ml三口瓶之中搅拌，抽真空3次，氮气置换，氮气保护下逐渐升温至70℃恒温反应6小时，体系逐渐变黑，反应完毕，硅藻土抽 滤，水稀释后以二氯甲烷萃取(100ml×3),合并有机层后以饱和氯化钠水溶液洗涤(100ml×3)。收取有机层后加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液60℃水浴减压浓缩后残余物过柱，减压浓缩流动相得白色固体185mg。
步骤3：3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮((2-((3-环丙基-6-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g,0.21mmol)，氯化氢/乙酸乙酯(3ml,4N)依次加入25ml单口瓶之中室温搅拌2小时，体系可溶清，逐渐析出白色固体，抽滤得固体，将固体以5ml的清水溶清，以碳酸氢钠调PH至弱碱性再次析出白色固体产物，抽滤，滤饼以水洗涤3次，收取固体烘干得目标物50mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.52(m,2H),7.25-7.16(m,3H),6.94-6.90(m,1H),5.33(s,2H),4.41-4.37(t,2H),3.78(s,2H),3.37(s,2H),2.95-2.88(m,1H),2.33-2.29(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.06-1.02(m,2H),0.91-0.88(s,2H).
ESI MS m/z：462.18[M+1]+
实施例58、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.26-7.16(m,3H),6.94-6.90(m,1H),5.38(s,2H),4.41-4.37(t,2H),3.81(s,2H),3.35(s,2H)3.34(s,3H),2.37-2.31(m,2H),1.84-1.76(m,2H).
ESI MS m/z：436.17[M+1]+
实施例59、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.53(m,2H),7.35(dd,1H),7.28-7.23(m,2H),7.02-6.95(m,1H),5.42(s,2H),4.85(q,2H),4.40(t,2H),3.79(s,2H),3.34(s,2H),2.38-2.28(m,2H),1.88(s,2H).
ESI MS m/z：504.16[M+1]+
实施例60、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-乙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：450.18[M+1]+
实施例61、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：480.19[M+1]+
实施例62、3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：422.15[M+1]+
实施例63、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：444.19[M+1]+
实施例64、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：418.18[M+1]+
实施例65、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：486.17[M+1]+
实施例66、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：427.20[M+1]+
实施例67、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：401.18[M+1]+
实施例68、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：469.17[M+1]+
实施例69、3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：430.18[M+1]+
实施例70、3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：472.15[M+1]+
实施例71、3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：404.16[M+1]+
实施例72、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：426.20[M+1]+
实施例73、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：468.17[M+1]+
实施例74、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：400.19[M+1]+
实施例75、3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：422.23[M+1]+
实施例76、3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：396.21[M+1]+
实施例77、3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：464.20[M+1]+
实施例78、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.25-8.24(d,1H),7.55-7.53(d,2H),7.29-7.27(d,1H),7.25-7.23(d,1H),5.38(s,2H),4.41-4.37(t,2H),3.78(s,2H),3.35(s,2H),3.00-2.94(m,1H),2.40-2.27(m,2H).1.88-1.80(m,2H),1.10-1.05(m,2H),0.92-0.85(m,2H)
ESI MS m/z：445.19[M+1]+
实施例79、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.33-8.32(d,1H),7.81-7.80(d,1H),7.68-7.65(d,1H),7.45-7.41(m,2H),5.52(s,2H),4.95-4.88(m,2H),4.46-4.42(t,2H),3.35(s,2H),3.34(s,3H),2.45-2.32(m,2H),2.00-1.90(m,2H).
ESI MS m/z：419.17[M+1]+
实施例80、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.32-8.31(d,1H),7.57-7.54(d,2H),7.45-7.44(d,1H),7.26-7.24(d,1H),5.49(s,2H),4.93-4.90(m,2H),4.40(t,2H),3.78(s,2H),3.35(s,2H),2.40-2.30(m,2H),1.94-1.84(m,2H)
ESI MS m/z：487.16[M+1]+
实施例81、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：433.19[M+1]+
实施例82、3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：461.18[M+1]+
实施例83、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：409.21[M+1]+
实施例84、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：451.18[M+1]+
实施例85、3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：383.19[M+1]+
实施例86、3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：405.23[M+1]+
实施例87、3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：447.20[M+1]+
实施例88、3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：379.22[M+1]+
实施例89、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：472.17[M+1]+
实施例90、3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：540.16[M+1]+
实施例91、3-((5-(2-氨基丙烷-2-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：474.19[M+1]+
实施例92、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：446.16[M+1]+
实施例93、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：514.15[M+1]+
实施例94、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：455.18[M+1]+
实施例95、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：429.16[M+1]+
实施例96、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：497.15[M+1]+
实施例97、3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
参考实施例57的方法合成。
ESI MS m/z：471.17[M+1]+
实施例98、1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-环丙基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：480.17[M+1]+
实施例99、1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-甲基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：454.16[M+1]+
实施例100、1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：522.15[M+1]+
实施例101、1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-环丙基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：490.16[M+1]+
实施例102、1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-甲基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：464.15[M+1]+
实施例103、1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
参考实施例57方法合成。
ESI MS m/z：532.14[M+1]+
实施例104、1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
步骤1：4,6-二氟吲哚-2-酮
2-(2,4-二氟-6-硝基苯基)乙酸甲酯(1g,4.33mmol)，还原铁粉(1.45g,25.96mmol)，依次加入装有10ml醋酸的带有温度计与回流管的50ml三口瓶之中搅拌，逐渐升温至70℃恒温反应2.5小时，反应完毕，冷却至室温，体系加入50ml甲醇稀释体系后抽滤，滤液40℃水浴减压浓缩，残余物清水稀释后以萃二氯甲烷取(100ml×3)，合并有机层后以饱和氯化钠水溶液洗涤(100ml×3)。收取有机层后加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液 40℃水浴减压浓缩后残余物湿法过柱，减压浓缩流动相得固体0.5g。
步骤2：4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
将4,6-二氟吲哚-2-酮(0.5g,2.96mmol)、三乙胺(2.62g)依次加入装有9ml异丙醇的带有温度计的50ml三口瓶之中搅拌，冰浴降温至0-5℃，再加入二苯基锍三氟甲磺酸盐(1.99g,4.44mmol)，反应2小时，反应完毕，加入5％的氨水0.5ml搅拌0.5小时，体系加入100ml清水稀释后以二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机层后以饱和氯化钠水溶液洗涤(100ml×3)。收取有机层后加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液60℃水浴减压浓缩得残余物，过柱得白色固体0.2g。
步骤3：1'-((5-溴-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
5-溴-2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑(0.2g,0.56mmol)，4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(0.12g,0.62mmol)，三乙胺0.17g依次加入装有6ml乙腈的带有回流管的25ml单口瓶之中搅拌，体系溶清，逐渐升温至25℃恒温反应2小时，自然冷却至室温，有白色固体析出，直接抽滤得白色固体产物。
步骤4：叔丁基((2-((4'，6'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-1'-基)甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基氨基甲酸酯
步骤3产物(0.25g,0.49mmol)，[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三氟硼酸钾(0.35g,1.47mmol)，碳酸钾(0.27g,1.96mmol)，PdCl2(dppf)(0.07g,0.09mmol)，依次加入装有叔丁醇/水＝3/1的6ml混合溶剂的带有温度计与回流管的25ml三口瓶之中搅拌，抽真空3次，氮气置换，氮气保护下逐渐升温至70℃恒温反应6小时，体系逐渐变黑，反应完毕，硅藻土抽滤，清水稀释后以二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机层后以饱和NaCl水溶液洗涤(100ml×3)。收取有机层后加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液60℃水浴减压浓缩后残余物过柱，减压浓缩流动相得白色固体120mg。
步骤5：1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
步骤4产物(80mg,0.15mmol)，氯化氢乙酸乙酯溶液(3ml,4N)，依次加入25ml单口瓶之中室温搅拌2小时，体系可溶清，逐渐析出白色固体，抽滤得固体，将固体以5ml的清水溶清，以碳酸氢钠调PH至弱碱性再次析出白色固体产物，抽滤，滤饼以清水洗涤3次，收取固体烘干得目标物30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.55-7.53(d,1H),7.25-7.23(d,1H),7.13-7.10(q,1H),6.90-6.85(m,1H),5.30(s,2H),4.38-4.34(t,2H),3.80(s,2H),3.35(s,2H),2.38-2.31(m,2H),1.89-1.87(m,4H),1.60-1.57(m,2H).
ESI MS m/z：465.16[M+1]+
实施例105、1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：479.18[M+1]+
实施例106、1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：493.19M+1]+
实施例107、1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：465.16[M+1]+
实施例108、1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：447.17[M+1]+
实施例109、1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：429.18[M+1]+
实施例110、1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：415.17[M+1]+
实施例111、1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：439.22[M+1]+
实施例112、1'-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：423.19[M+1]+
实施例113、1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：475.15[M+1]+
实施例114、1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(乙基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：489.17[M+1]+
实施例115、1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)甲基)-4',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：501.17[M+1]+
实施例116、1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：475.15[M+1]+
实施例117、1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(乙基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：489.17[M+1]+
实施例118、1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：430.18[M+1]+
实施例119、1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：440.17[M+1]+
实施例120、1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：394.20[M+1]+
实施例121、1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
参考实施例104方法合成。
ESI MS m/z：404.24[M+1]+
实施例122、1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6'-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104的方法合成。
ESI MS m/z：458.20[M+1]+
实施例123、1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6'-氟螺环[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮
参考实施例104的方法合成。
ESI MS m/z：456.17[M+1]+
实施例124、生物活性试验
1、材料和方法
1.1材料
Hep-2细胞系人喉癌上皮细胞传代株，细胞生长液为10％的1640液，细胞维持液为2％的1640液(GIBCO公司，美国)，常规加入青霉素及丁胺卡那霉素。呼吸道合胞病毒(RSV-A2)分离株。
1.2方法
1.2.1细胞培养
常规复苏和传代Hep-2细胞系人喉癌上皮细胞，待细胞生长状态良好。
1.2.2细胞铺板
取生长良好的Hep-2细胞(密度约为1×105个/ml)，将细胞加入96孔板，每孔0.1ml，置于37℃、5％CO2温箱内孵育24-48h，待细胞长成单层后，可进行试验。
1.2.3病毒半数感染量(TCID50)测定
取10支无菌试管并编号，每支试管中加入1.8ml细胞维持液，在第1支试管中加入0.2ml呼吸道合胞病毒液并震荡混匀，然后从第1支试管中吸取0.2ml病毒稀释液加入到第2支试管中(10倍稀释)，依次按此操作稀释至第10支试管，各试管中呼吸道合胞病毒液稀释倍数分别为101、102、103、104、105、106、107、108、109、1010倍，同时设细胞对照孔(细胞维持液，不含病毒液)。
取出96孔细胞培养板，弃去孔内细胞生长液，然后每孔加入200μl已稀释的病毒液，每个浓度平行4孔，置于37℃、5％CO2温箱内孵育2h，弃去含病毒维持液，更换正常细胞维持液，置于37℃、5％CO2温箱内继续培养。
次日起每天观察记录细胞病变(CPE)程度，CPE特征为：细胞肿胀圆化，细胞间隙增大，细胞核固缩或碎裂，严重时细胞部分或全部脱落。
判定CPE的指标：“0”表示无明显CPE，“1”表示CPE为“1％～25％”，“2”表示CPE为“26％～50％”，“3”表示CPE为51％～75％，“4”表示CPE为76％～100％。依Reed-Muench法计算病毒的半数感染量(TCID50)。
1.2.4受试物和病毒唑半数中毒浓度(TC50)测定
用细胞维持液将受试物按2倍比稀释10个浓度，以每孔0.2ml加入培养板，每个浓度设4孔，同时设细胞对照孔。置培养板于37℃、5％CO2恒温箱内培养，次日起每天观察记录细胞病变(CPE)程度，依Reed-Muench法计算药物的半数中毒浓度(TC50)。1.2.5正式试验
根据上述试验确定合胞病毒和药物作用浓度，采用CPE法和MTT法测定病毒抑制率。
用细胞维持液将受试物和病毒唑稀释至不同作用浓度(最高浓度为TC50浓度)，合胞病毒稀释1个TCID50作用浓度。
CPE法：将实验分成以下3组，每个浓度平行4孔，每个组别均设正常细胞对照和病毒对照孔，实验重复3次。
①预防方式给药组：将受试物、病毒唑分别与细胞共培养24h，然后弃去上清液，再加入合胞病毒液作用2h，弃去含病毒维持液，更换正常细胞维持液，置于37℃、5％CO2温箱内继续培养。
②直接灭活病毒组：不同浓度的受试物液、病毒唑分别与病毒液混合，置4℃作用24h后，加入到细胞板孔内，与细胞共培养24h后弃去上清液，更换正常细胞维持液，置于37℃、5％CO2温箱内继续培养。
③治疗方式给药组，病毒感染细胞1h，弃去含病毒维持液，然后加入不同浓度的受试物液、病毒唑，培养24h后弃去上清液，更换正常细胞维持液，置于37℃、5％CO2温箱内继续培养。
观察细胞板各孔细胞的病变，连续5天，记录CPE。
MTT比色：当病毒对照孔细胞病变CPE达到“4”，细胞对照无病变时，定为MTT比色的最适时间点，然后进行MTT比色。
每孔加入20μl 5mg/ml的MTT溶液，混匀，37℃孵育4h。孵育结束后，弃去孔内液体，加入150μl的二甲基亚砜，振荡5～10min，用酶标仪下检测，在550nm处读取吸收光度(A)值，计算病毒抑制率。病毒抑制率按下式计算：
抑制率(％)＝(实验组A值—病毒对照组A值)/(细胞对照组A值—病毒对照组A值)。
1.3统计学方法
利用Reed-Muench法计算药物半数中毒浓度(TC50)和半数有效浓度(EC50)，再计算治疗指数(TI)＝TC50/EC50；Kruskal-Wallis检验法比较药物各剂量组分别与病毒对照组细胞病变程度及病毒抑制率的差异，根据药物剂量对数与病毒抑制率进行回归分析，判定是否存在量效反应关系。数据处理用Spss13.0软件完成，P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
表1.受试物的EC50和TC50


注：0.01nM≦A＜3.0nM，3.0nM≦B≦10.0nM，10.0nM＜C≦20.0nM；
E≦30.0μM，F＞30.0μM；
+表示在50nM有抑制作用；
RV521：CN107108557实施例2化合物；
JNJ-53718678：WO2012080447所公开化合物。

Claims (12)

  1. 一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物具有式(Ⅰ)所示的结构：
    其中：
    X为-NR1-或-C(R1R7)-；
    X1、X2、X3、X4、X5各自独立地为-N-或-CR10；
    R1、R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-8元杂环，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
    R1、R7与其相连的碳原子可以形成C3-C8环烷基、4-8元杂环、C5-C10环螺烷基、5-10元杂螺环，并可进一步被C3-C7环烷基、4-8元杂环取代；
    R2为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、4-8元杂环，可被卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、含有一个氧原子的4-6元杂环、-SO2-R8任意取代；
    R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-(C(R9)2)nNH2，可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、4-6元杂环任意取代；
    R8为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基，可被卤素、氰基任意取代；
    R9为氢、C1-C3烷基，二个R9与其相连的碳原子可以形成C3-C7环烷基、4-6元杂环；
    R10为氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基，可被卤素、C1-C6烷基任意取代；
    n为1、2、3。
  2. 一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物具有式(Ⅱ)所示的结构：
    其中：
    X为-NR1-或-C(R1R7)-；
    X1、X2、X3、X4各自独立地为-N-或-CR10；
    R1、R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-8元杂环，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
    R1、R7与其相连的碳原子可以形成C3-C8环烷基、4-8元杂环、C5-C10环螺烷基、5-10元杂螺环，并可进一步被C3-C7环烷基、4-8元杂环取代；
    R2为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、4-8元杂环，可被卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、含有一个氧原子的4-6元杂环、-SO2-R8任意取代；
    R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-(C(R9)2)nNH2，可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、4-6元杂环任意取代；
    R8为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基，可被卤素、氰基任意取代；
    R9为氢、C1-C3烷基，二个R9与其相连的碳原子可以形成C3-C7环烷基、4-6元杂环；
    R10为氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基，可被卤素、C1-C6烷基任意取代；
    n为1、2、3。
  3. 根据权利要求2所述的苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(Ⅱ)所示的结构的衍生物包括下列结构：
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-乙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(环丙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑 并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-环丙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(2-氨基丙-2-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-环丙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-环丙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；或
    1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二氟-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
  4. 一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物具有式(Ⅲ)所示的结构：
    其中：
    X1、X2、X3、X4各自独立地为-N-或-CR10；
    R1为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-8元杂环，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
    R2为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、4-8元杂环，可被卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、含有一个氧原子的4-6元杂环、-SO2-R8任意取代；
    R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-(C(R9)2)nNH2，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
    R8为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基，可被卤素、氰基任意取代；
    R9为氢、C1-C3烷基，二个R9与其相连的碳原子可以形成C3-C7环烷基、4-6元杂环；
    R10为氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基，可被卤素、C1-C6烷基任意取代；
    n为1、2、3。
  5. 根据权利要求4所述的苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(Ⅲ)所示的结构的衍生物包括下列结构：
    3-((5-(氨基甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-正丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-乙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙 基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(1-氨基环丙基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(2-氨基丙烷-2-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    3-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
    1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-环丙基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-甲基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    1-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-环丙基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
    1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-甲基-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；或
    1-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氟-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
  6. 一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物具有式(Ⅳ)所示的结构：
    其中：
    R1、R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-8元杂环，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
    R1、R7与其相连的碳原子可以形成C3-C8环烷基、4-8元杂环、C5-C10螺环烷基、5-10元杂螺环，并可进一步被C3-C7环烷基、4-8元杂环取代；
    R2为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、4-8元杂环，可被卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7为环烷氧基、含有一个氧原子的4-6元杂环、-SO2-R8任意取代；
    R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-(C(R9)2)nNH2，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
    R8为氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基，可被卤素、氰基任意取代；
    R9为氢、C1-C3烷基，二个R9与其相连的碳原子可以形成C3-C7环烷基、4-6元杂环；
    X1、X2、X3、X4、X5各自独立地为-N-或-CR10；
    R10为氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基，可被卤素、C1-C6烷基任意取代；
    n为1、2、3。
  7. 根据权利要求6所述的苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(Ⅳ)所示的结构的衍生物包括下列结构：
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4'，6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(乙基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(乙基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(4-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6'-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；或
    1'-((5-(氨基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6'-氟螺环[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮。
  8. 一种苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述衍生物具有式(Ⅴ)所示的结构，所述方法包含以下步骤：
    其中：
    X为-NR1-或-C(R1R7)-；
    X1、X2、X3、X4、X5各自独立地为-N-或-CR10；
    R1、R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-8元杂环，可被卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基任意取代；
    R1、R7与其相连的碳原子可以形成C3-C8环烷基、4-8元杂环、C5-C10环螺烷基、5-10元杂螺环，并可进一步被C3-C7环烷基、4-8元杂环取代；
    R2各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、4-8元杂环，可被卤 素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、含有一个氧原子的4-6元杂环、-SO2-R8任意取代；
    R3、R5、R6各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-(C(R9)2)nNH2，可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、4-6元杂环任意取代；
    R8为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基，可被卤素、氰基任意取代；
    R9为氢、C1-C3烷基，二个R9与其相连的碳原子可以形成C3-C7环烷基、4-6元杂环；
    R10为氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基，可被卤素、C1-C6烷基任意取代；
    X6各自独立地为氯、碘或溴；
    n为1、2、3；
    在步骤1中，1当量的具有式(Ⅵ)所示结构的衍生物与0.1至20当量[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三氟硼酸钾，在碱性、氮气保护、-30至150℃条件下，反应得到具有式(Ⅶ)所示结构的中间体，其中，碱性条件通过向溶剂中添加无机碱和/或有机碱来实现，无机碱包括0.1至20当量的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺，钯试剂包括氯化钯、PdCl2(dppf)、四三苯基膦钯、XantPhosPdG4，必要时加入膦配体，溶剂包括有机溶剂如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、叔丁醇、二氧六环、水或其混合溶剂；
    在步骤2中，具有式(Ⅶ)所示结构的中间体在酸性、-70至150℃条件下，反应得到式(Ⅴ)化合物，其中，酸性条件通过向溶剂中添加酸来实现，酸包括盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸或其混合酸，溶剂包括有机溶剂如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、叔丁醇、二氧六环，水或其混合溶剂。
  9. 根据权利要求1-7任一项所述的苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染相关病症的药物上的应用。
  10. 一种治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用抗病毒有效量的如权利要求1-7中任一项所述的苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐。
  11. 一种治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-7任一项所述的苯并咪唑类衍生物，及其异构体、氘代衍生物及其药学上可接受的盐和另一种抗病毒剂。
  12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述另一种抗病毒剂是抑制呼吸道合胞病毒(RSV)的化合物。
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