TW464652B - S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof - Google Patents

Description

4 64652 A7 _ _______B7 五、發明説明（]) 晃明頜城 本發明係有關一種S型2-取代之羥基-2-吲味嗤基丁酸 酯化合物及其製法。詳言之，本發明為有闞一種S型2-取 代之羥基-2 -吲味啶基丁酸酯化合物，乃用作製備具抗腫 痛活性之喜樹Wt(cani>tothecin)衍生物用之中間，物，及有 醆一種Μ高產率及高立體選擇性製備該化合物之方法。 先前坊鼷 依弗里棰蘭反應1?1-'丨6_(113'€11__(^_1*'__1*:6_8_<5_1；丨0?1)_製備具抗 腫瘤活性之喜樹鹸衍生物之方法為巳知(參見， ΕΡ-Α-540099Κ 、ΕΡ-Α-29 6597虢、JΡ-A - 6 - 87746號 ' ¥0 90/03169號、EP-A-418099號）*其中Η研究發規用作重要 中間物之下式[VIII] S型4 -羥基吡喃并吲味啶化合物之製 法， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 此外，例如於6?-6-220601虢報告下式[又又1]3型2-1；( R)-N-甲笨磺釀基-脯肢醢氧基]-2—吲味陡基丁酸酷化合物 之製備， ,

本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2iox297公釐） 1 3 926 7 464652 A7 B7 五、發明説明（2 ) 乃於下式[XX] 2-吲睬啶基乙酸酯化合物之2-位上使之溴化

所得物與（R ) - Η -甲笨磺釀基脯胺酸反應》又於反應產物之 2-位上使之乙基化而成。而且自該化合物經S型4-羥基吡 喃并吲睬啶化合物[U II ]製備喜樹输衍生物。 然而*依此方法，所要之S型2-[(R)-N-甲苯磺酿脯胺 釀氧基]-2-睬啶基丁酸酯化合物[XXI]，僅比同時製得 之於2-位上具絕對組戆”R"之非鏡像異檐物*大2.6〜4.6 倍（44〜64% d.e.)之量*且用分餾再結晶法[參見，有機 合成化學（Organic Synthetic Chemistry) ， 49卷，11號 * 1013-1020頁* 1991年]，只Μ低產率56¾自其中單離得 此S型化合物。 琎明Μ诚 基 經 之 代 取 - 2 型 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合之 化用 _ 物 酸生 丁衍 基 _ 啶樹 睬軎 吲# 2 製 -牲 擇 選 體 立 高 及 率 供產 提高 明 Κ 發用 本乃 , 物 。 沭 物詳 間明 中發 式， 下備 之製 要之 所物 , 合 明化 發酯 本酸 依丁 基 啶 睬 吲 - 2 基 羥 之 代 取 - 2 型 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 2 3926 7 4 64652 A7 B7 五、發明説明（

[II] 係使下式UII] 2-_基-2-吲睐啶基乙酸酯化合物

[ΠΙ] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(式中* X為鹵原子* 及R2為低級烷基，及E為酯殘基）， 與下式Πν]!ϊ型含氮稠合雜環羧酸化合物或其塩反應， R°OH [IV] [式中，RQ為具絕對組態"R"之含氮稠合雜環羧酸之殘基· 係由該羧酸化合物之羧基移除羧基而得（式中*殘基所含 之氮原子經保護）]，獾得下式[I]2 -取代之羥基-2-B3I睬陡 基乙酸廉化合物， [I] (式中*符號之定義悉如上述>，然後·於所得化合物[I] 之2-位上使之乙基化而成。 本發明方法•其特徴在2-取代之羥基-2- 丨睐啶基乙 酸酯化合物[I]於縮醛部分為立體障礙性UteMcal ly 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 39267 經濟部中央標準局負工消費合作社印掣 464652 A7 B7 五、發明説明（4 ) bulky)，且於其2-位上具有含光學活性之含氮稠合雜環之 立體障礙取代基，因而於2 -位上以高產率及高立體邐擇性 經乙基化，而Μ高選擇率*例如與2-位上具絕對組態"R" 之非鏡像異構物比較為9倍或更高（80% d.e.或更高）獲得 所要之S型2-取代之羥基-2-e3f睐唆基丁酸醣化合物[II]。 特定言之•若於化合物[I]中*取代基RQ中之” Y"基為4 -确 基笨磺釀基或4-聯苯磺醣基，則Μ更髙之立體選擇性，分 別為20倍（90% d,e.)或1 5 . 2倍（8 8 % d . e .)，及更高之分離 率_分別為7 5 %或7 6 % ，獾得所要之化合物。 於本發明之R型含氮稠合雜環羧酸化合物[I V ]，指具 羧基埋结至含氮稠合雜環（於該化合物所含之氮原子經保 護），旦與羧基連结之碳原子具絕對組態"R"之化合物，此 含氮稠合雜環包含：苯稠合含氮雑瓖，钶如，四氯異啳啉 環、四氫啳啉環、二氩時啉環、或吲睬環。 具絕對組態"R ”之含氪稠合雜環羧酸化合物•合宜之 實例為下式[XIX]之化合物*

(式中，η為0或1，及Y為經取代或未經取代之芳磺醢基或 低級烷磺釀基）。 上述化合物[ΧΙΧ](式中，η為1)指Ν-取代之l,2>3,4-四氫-3-基睹啉羧酸，及化合物[XIX](式中，n為0)指N-取 代之2 - Β5Ι睐羧酸。於上迷化合物[X I X ]之氮原子上之取代 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 39 267 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.1:MJ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 4 6 5 2 A7 B7五、發明説明（5 ) 基” Y”包含：苯磺釀基、萘磺醣基或脚苯磺醢基（可任意經 選自硝基、低級烷基、低级烷氧基、環烷基、鹵原子、或 瞎吩基中之一碁取代）、戒低級烷磺釀基•例如，笨磺豳 基、甲苯磺釀基、2,4 ,6 -三甲基笨磺醸基、4 -硝苯确醣基 、4-氯苯磺醢基、4 -甲氧苯磺醢基、4-環己聚磺醸基、4-(3-睡吩基）苯磺釀基、2-萘磺釀基、4-脚苯磺釀基、甲磺 醢基、及乙磺醣基。 上述之中，較佳化合物為式中於氮原子上之取代基" Y*'為甲苯磺醢基、2-禁磺櫳基、2 , 4,6-三甲笨磺醢基、4-聯笨磺醣基、或4-硝苯磺釀華及η為1之化合物UIX] *及 式中，於氮原子上之取代基”Υ"為甲苯磺醢基•及η為0之 化合物[XIX]。特佳化合物為式中，於氮原子上之取代基 "Υ"為4-聯苯磺醢基或4-硝笨磺釀基*及η為1之化合物[ XIX]。 R1及R2為低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基 、正丁基、異丁基；X為鹵原子，例如氯、溴、碘。Ε包含 :任何習知酯殘基•例如低級烷基，如甲基、乙基、丙基 、異丙基、正丁基、或異丁基。其中，較佳之基乃R1及R2 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本f} 物 合 -2化 素酸 , 鹵羧 基2-環 甲. 雜 為合 如 /V- 塩

為 X 含 型 物 合 化 , 酯 子酸 原乙 溴基 或啶IV 子睬t 原吲 氯 2 為 Ε 及 應 反 之 塩 其 或 稠行 氮進 含 中 。型劑 基 R 溶 乙及宜 或 I 合 基JI於 η 甲 物 合 化 酸 羧 環)' 雜塩 合納 稠、 氮塩 ,0 塩 8 金 土 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 麗 金 含 包 塩 之 ° \—/ 塩 鈣 ' 塩 *E> 録 如 5 39267 464652 A7 B7 五、發明説明（6 ) 2 -鹵素-2 -吲睐啶基2酸醣化合物Π 11 ]及R型含氮稠 合雑環狻酸化合物[IV ]或其塩之反應，較佳於酸脫除劑之 存在或不存在下進行。酸脫除劑之合宜實例為無機鹼類， 例如鐮金屬氳化物（如，氫化鋰、氫化納、氫化鉀）、鐮金 屬釀胺（如，鋰胺、納胺、鉀胺）、鹼金属碳酸塩（如，碳 酸納、碳酸鉀）、鹼金羼碳酸氫塩（如•碳酸氫納、碳酸氫 鉀）、鹼金屬氯氧化物（如•氬氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化 鋰）；及有機鹼類*例如餘金屬烷氧化物（如，乙酵納、第 三丁酵鉀）、期[金雇烷基酿胺（如，二異丙基睡胺鋰）、三 烷胺（如*三乙胺、三甲胺）、Ν,Ν-二烷基苯胺（如，Κ,Η-二甲基苯胺）、1,8-偁氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。 此反應所用之溶劑，包含:不影灌反應之任何習知溶 劑，合宜實例為醢胺型溶劑（如*二甲基甲醢胺、二甲基 乙醢胺）、醚溶劑（如，四氫呋哺、二甲醚、二啤烷）。反 應通常於20至ιοου (較佳於50至70Ό)溫度進行。 2 -取代之羥基-2 -吲睬啶基乙酸酿化合物[I]之後續的 2 -乙基化反應，於有酸脫除劑存在之合宜溶劑中進行。 乙基化劑較佳為乙基鹵化物（如•乙基碘、乙基溴）· 更佳為乙基碘。酸脫除劑與上述2 -鹵基-2- S3丨睬啶基乙酸 酯化合物[III]及R型含氮稠合雜環羧酸(化合物[iV]或其塩 之反應所用酸脫除劑相网，特佳之酸脫除劑為氫化納。 此反應所用之溶劑包含：不影響反應之任何習知溶劑 ，合宜實例為醢胺型溶劑（如，二甲基甲醣胺、二甲基乙 醢胺）、亞砸溶劑（如，二甲亞砸）、醚溶劑（如，四氫呋喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) 裝 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 6 39267 464652 A7 B7 五、發明説明（7 ) 、二鸣烷、二甲醚）、芳族經溶劑（如，甲笨、二甲苯、苯 、氯笨）、或其混合液，特佳之溶劑為二甲基乙醢胺及甲 苯之混合液。反應通常於-10至5〇υ溫度（特佳於室溫）進 行0 製得成粗製型之所要化合物[II]·可由再结晶法輕易 純化得高度純化之化合物[II]。 所得S型2-取代之羥基-2-吲味啶基丁酸酷化合物[II] 進行催化墦原反應，Μ使其氰基想原，然後進行烷醢化反 應，獲得下式[V ] S型2 -取代之羥基-2 - (6 -取代之胺甲基吲 睬啶基）丁酸醮化合物*

(請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁} [V] (式中* R3為低級烷釀基，及其他符號之定義悉如上述）， 所得物進行亞确化反懕及重排*獲得下式[V I] S型2-取代 之羥基-2- (6-取代之羥甲基吲睬啶基）丁酸_化合物， 經濟*部中央標準局員工消費合作社印製

[VI] (式中•符號之定義悉如上述）。然後，化合物[VI]進行分 子内環化反應，於環化反應之後或同時，其縮醛基轉化酮 基*獲得下式[VII]S型4-取代之羥基吡喃并蝴睬啶化合物 3 926 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2】OX297公釐> 4 6 4 6 5 2 附件四

(式中，符號之定義如上述）° 上述之化合物[VII]與下式[XIV]鄰-醯基苯胺化合物

〇 [XIV] (式中，R5〜R9基各為氫原子或任意經保護之取代基），依 習知方式一齊進行弗里德蘭德反應，獲得下式[XV]於20-羥基上具取代基之喜樹鹼化合物，

[XV] 請先聞讀背面之注意填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (式中，符號之定義悉如上述）， 此化合物[XV]進行移除R0基，且若R5〜R9基經保護*進行 移除保護基，及任意轉化成其塩，獲得下式[XVI]喜樹鹼 化合物或其塩，

[XVI ] 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 (修正頁）3 9 2 6 7 4 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 646 52 Λ7 Δ7 Β7 五、發明説明（9 .) (式中* R51〜R91基各為氫原子或未經保護之取代基）。 此外*假若S型2-取代之羥基-2- (6-取代之羥甲基吲 睬啶基）丁酸醮化合物[VI]進行上述分子内環化反廯時* 製得下式化合物，

(式中，符虢之定酱悉如上雄）。 軎樹it化合物[XVI]或其塩，亦可依包括下列步驟之 方法製儺： (a-l)使S型4-取代之羥基吡哺并吲睐啶化合物[VII] 進行移除R0基，或 U-2)使S型2-取代之羥基-2-(6-取代之羥甲基吲陳 啶基）丁酸醱化合物[VI]進行釀水解反應•獲得下式[IX] S型2-羥基-2-(6-趣甲基吲昧啶基）丁酸化合物，

R. (式中，符號之定義悉如上述）·使此化合物[IX]進行分子 内環化反應*於環化反應之後或同時*其縮醛基轉化成_ 基，又任意轉化此產物成其塩，獲得下式[VIII]S型4-羥 基吡喃并吲睬啶化合物或其塩》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥

，1T 39267 4 6 4 6 5 2 A7 B7 五、發明說明（

(b)使此化合物[VIII]與鄰-酿基苯胺化合物[XIV]， 依習知方式一齊進行弗里德蘭德反應，獲得下式[XVII]喜 樹鹼化合物，

[ΧΥΠ] 請先閱讀背面之注^填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，符號之定義悉如上述）， (C)使此化合物[XVII]進行移除R5〜R9基之保護基（ 若此等基含保護基），而且 (d)任意轉化此產物成其塩。 或者·喜樹鹼化合物[XVI]或其塩，可依包括下速步 驟之方法製備： (i)使S型2 -取代之羥基-2-(6-取代之羥甲基吲睬啶 基）丁酸酯化合物[VI]進行酯水解反應，獲得S Μ 2-羥基 -2-(6 -羥甲基吲睬啶基）丁酸化合物[IX]或其塩， (Π)使此化合物[IX]進行分子内環化反應，又任意轉 化此產物成其塩，獲得下式[)HS型4 -羥基吡喃并吲睐啶化 合物或其塩， 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1〇(修正頁）39267 464652 A7 B7 五、發明説明（11

[X] (式中，符號之定義悉如上述）* (iii)使化合物[X]與下式[XI]低級烷羧酸或其反應衍 生_物反應· R 4 Ο Η [XI] (式中· R4為低級烧豳基），獲得下式CX II]S型4-垸豳氧基 吡哺并吲睬啶化合物，

[XII] (式中，符號之定義悉如上述）* (iv)使該化合物[XII]之嫌醛基轉化成_基•獲得下 式[xiii]s型4-烷醢氧基吡喃并吲睬啶化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

4(^CH2CH3 [XIII ] (式中，符號之定義悉如上述）， (V)使此化合物[XIII]與鄰-醢基苯胺化合物[XIV]， 依習知方式進行弗里德蘭德反應，獲得下式[XVIII]於20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 11 392 67 464652 A7 __B7五、發明説明（12 ) 羥基上具取代基之軎樹故化合物，

經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 (式中，符號之定義悉如上述）， (Vi)使此化合物[XV III]移除R4基I又移除R5〜R9基 之保護基（若此等基含保護基），而且· (Vii)任意轉化此產物成其塩。 於上述化合物中，Rs〜R9基包含：於已知之軎樹峨衍 生物（參見例如· EP-A-540099號、EP-A-296597號、JP-A-6-228141號、V0 90/03169號、EP-A-418099號）Μ 及歃洲 專利公報757049號及781781號所掲示軎樹驗衍生物中之任 何取代基*例如下述基： (a) 於Rs〜R9基，相鄰之二基連合形成直鏞或支鍵之 具2至6涸碳原子之伸烷基*或相鄰二基均為氫原子，且殘 基之一基為-Q«-A1KP-R1Q*及殘基之其他二基為氩原子、 經取代或未經取代之低级烷基*或鹵原子* (b) 於R5〜R9基，相鄰之二基連合形成直鏈或支鐽之 具2至6個碳原子之伸烷基*及於伸烷基（中之任一碳原子經 下式之基：-Qq-A1KP-Ri0取代，而Rs〜R8基之其餘三基為 氫原子、經取代或未經取代之低級烷基、或鹵原子， 於上述（a>及（b>中，伸烷基中之一或二個亞甲基可經 ·0、或-NH -代換 * (請先閲請背面之注意事項再填寫本瓦) 、裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格{ 210Χ297公釐） 12 39 267 4 6 4 6 5 2 A7 B7 五、發明説明（13) tl 為 - 或 A1K為可任意插入氧原子之直鍵或支鐽之具1至6個碳 原子之伸烷基， 纪1(5為經保護之胺基、經保謅之低级烷胺基、經保謂 之六氫吡畊基、或經保護之羥基， p及q均為0或1，..或p為1時* <1為_〇。 RS1〜R91為由R5〜R9移除保護基而衍生之基，詳言之 ，如R5〜R9所定義之基中，R10基乃移、除保講基後所成之 基·亦即，R10基為胺基、低級烷胺基、六鑼吡畊基、或 羥基〇 RS1〜R9 1基較佳之組合方式，如下： U ) R 7 1為3 -胺丙氧基，R 5 1為乙基，及R 6 1、R 8 1及R 9 1 各為氯原子* (i 為六氣吡畊甲基，R61及R91各為氫原子*及 R71和R81連合形成伸乙二氧基* (iii) R51為胺甲基· R71和R81連合形成伸乙二氧基， 及R61和R91各為氫原子* (iv) R51為胺甲基，R71和R 81連合肜成35甲二氧基， 及R61和R91各為氫原子， (v) R6i為胺基，及RS1、R71、R81辦Rai各為氯原子， (vi) Rsl和R61速合形成經胺基取代之三亞甲基，R71 為甲基· R81為氣原子，及RS1為氫原子* (vii) R51和R61連合形成三亞甲基* R71為3 -胺丙氧基 ，R81和R91各為氯原子， Π (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 3926 7 4 6 4 6 5 2 A7 B7 五、發明説明（14) (vi i丨^”為3-胺丙氧基，及R51、R61、R81和R91各 為氣原子。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S型4-羥基吡喃并吲味啶化合物[VIII]、S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲睐啶基）丁酸化合物[IX]或S型4-羥基吡喃 并吲味啶化合物[X]之塩包含：鐮金屬塩（如，納塩、鋰塩 )，而喜樹鹺化合物[XVI]之塩包含：與無機酸形成之塩（ 如，塩酸塩，疏酸塩）或輿有機酸形成之塩（如•草酸塩、 甲苯磺酸塩> 〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於上逑軎樹lit化合物之製法* S型2-取代之羥基-2-B3I 睐啶基丁酸酯化合物[II]之埋原及燒醢化反應，於合宜溶 劑中進行。埋原反應通常甩催化劑（如*阮厄嫌）於鏟大氣 及室溫至60¾下進行。烷醢化反應通常用習知烷醢化劑（ 如，低級烷羧酸、低級烷醸鹵、低級烷羧酸酐）於室溫至 60¾下進行。於此等反應所用之溶劑包含：低級烷羧酸酐 (如，乙酸酐）、低级烷羧酸（如，乙酸）、或其混合液。若 低級烷羧酸酐、低級烷羧酸、或其混合液用於堪原反應， 亦可用作烷睡化劑，此時，遢原反應及烷醮化反應可以單 一步驟進行。 S型2 -取代之羥基-2-(6 -取代之胺甲基吲睬啶基）丁酸 酯化合物[V]之亞硝化反應及重排反應"可依醫槩也學期 刊（Journal of Medicinal Cheaiistry) * .23 卷，554〜560 頁（1980年）揭示之類似方法，於合宜溶劑中進行。S确化 反應於酸性條件下用習知亞硝化劑（如，亞硝酸納、亞硝 酸鉀）於0¾進行。此反應所用之溶劑包含·*低级烷羧酸酐 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 14 3 9267 經濟部中央標準局一貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 392 67 464652 A7 B7 五、發明説明（15) (如，乙酸酐）、低级烷後酸（如•乙酸）、或其混合液。 後纗之重排反應乃使上述亞确化反應嫌得之產物於60 至70 1C溫度下加熱進行。簠排反應所用之溶劑包含：鹵化 烴（如，四氯化碳、氛仿、二氯甲烷）、及酯溶劑（如，乙 酸乙酷）、非芳族烴溶劑（如*正己烷 >、芳族烴溶赖（如· 甲笨）〇 S型2-取代之羥基- 2-(6-取代之羥甲基吲睬啶基）丁酸 酸化合物[VI]之酯水解反應•可依酷水解之習知方法•於 有»存在之合宜溶劑中進行。 醱水解所用之鹼包含：無機鹼類*如醮金屬氫氧化物 (氫氧化鋰、氫氧化納、氫氧化鉀 >、醮土金II氫氧化物（ 如，氫氧化鈣）、氫氧化銨、鐮金雇碳酸塩（如，碳酸納、 碳酸鉀）、期t金臑碳酸氫塩（如，碳酸氯納）；有機醮類· 如醮金屬烧氧化物（如，乙酵納、甲酵鈉）、鐮金屬酿塩（ 如•酚納）、單-、二-戎三-低级烷基胺（如，甲胺、乙胺 、Μ,Ν-二甲基-1,3-丙二胺、三甲胺、三乙胺）。溶劑包含 酵溶劑（如，甲醇、乙酵、丙酵、異丙酵、丁酵）、亞碾溶 劑（如，二甲亞碾）、鹵化烴溶劑（如*二氛甲烷）、醚溶劑 (如，四氩呋哺）、或有慊溶繭與水之混合液。若鹼為液體 *亦可用作溶劑。反應較隹於0至，更佳於室溫下進 行0 若S型2-取代之羥基-2-(6-取代之羥甲基吲睬啶基）丁 酸酯化合物[VI]或S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲睐啶基）丁酸 化合物[IX丨或其塩之分子内瑭化反應*及縮醛基轉化成_ 15 .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1: Λ— 464652 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（ 16 ) 1 I 基 之 轉 化 反 應 同 時 進行*則可用合 宜酸Μ單一 步 驟 處 理 化 1 -1 合 物 而 進 行 0 酸 包 含：無櫬酸（如 ，塩酸、硫酸） 有 機 酸 1 1 (如 ►三氟乙酸） 、 及此等酸與水之 混 合液。此 酸 亦 可 用 作 I 請 1 1 溶 劑 0 閱 } 1 另 一 方 面 若 S型2-取代之羥基- 2- (6-取 代 之 羥 甲 基 讀 背 面 1 I 吲 味 啶 基 )丁酸豳化合物[VI]或S型 2 _ 羥基-2 - (6 - 羥 甲 基 β3Ι 之 注 意 I 1 I 味 唾 基 )丁酸化合物[IX]或其塩之 分 子内環化 反 應 首 先 進 事 項 1 I 再 广' 行 然 後 進 行 縮 醛 基轉化成麵基之 轉 化反應， 則 進 行 反 應 % 寫 本 % 時 t 可 ΡΛ 比 上 述 單 —步驟反應所用 酸 更弱之酸 ( 如 > 乙 酸 頁 1 1 、 擰 棰 酸 ) 處 理 化 合物*然後所得 物 Μ上述單 步 驟 反 懕 I 所 用 之 相 同 強 酸 處 理。例如，若S 型 2-羥基-2 -(6 - 羥 甲 基 1 1 吲 睬 啶 基 )丁酸化合物[IX]或其塩Μ弱酸處理 獲得s 型 4 — 訂 | 羥 基 吡 喃 并 吲 睬 啶 化合物[X]時* Μ 強酸處理 使 之 轉 化 成 1 1 | S型4 -羥基吡喃并吲睐啶化合物[VI II] 〇 1 1 S型4 -羥基吡喃并吲睐啶化合物[X]或其塩 與 低 級 烷 羧 1 酸 [ΧΠ 或 其 反 應 性 衍生物之段應， 可 於醮之存 在 下 進 行 〇 i 低 級 烷 羧 酸 [XI]包含i例如· 乙 酸，及其 反 應 性 衍 生 1 I 物 包 含 酸 酐 (如 乙酸酐）、釀基 鹵 (如•乙醢氣） 活 性 1 1 m (如 對- 硝 基 苯 酯包含：嫌金籣氫化物（如 氫 化 \ i | 納 氣 化 鉀 ) m 金靥碳酸塩（如 ，碳i[納、碳酸鉀） 鐮 1 1 金 羼 碳 酸 氫 塩 ( 如 *碳酸氫納、碳 酸 氡鉀）、 吡 啶 及 4- 1 1 H, N- 二 甲 胺 基 吡 啶 。反應通常於0 至 5 0*0 ，較 佳 於 室 溫 下 1 1 進 行 0 1 1 S型4 -取代之羥基吡喃并ηϊ丨睬啶化合物[X I I] 之 縮 醛 基 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 6 39 2 67 464652 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (17 ) 1 | 轉 化 成 m 基之 接鑛 轉化 反應* 乃 合 宜 酸 處 理 化 合 物 而 進 .1 I 行 〇 此 酸 可為 S型2 -取代之羥基- 2- (6 * 取 代 之 羥 甲 基 吲 1 1 啶 基 )丁酸化合物[VI]成S型2“ 羥 基 -2 -(6 - η 甲 基 味 啶 基 1 1 請 1 j )丁酸化合物UX] 或其 埴之分 子 内 環 化 反 應 $ 及 K 單 _ * 步 先 閲 1 酸 讀 1 1 驟 將 縮 醛 基轉 化成 醑基 之轉化 反 應 時 所 用 之 相 同 0 背 1 | 之 1 S型4 -取代之羥基吡喃并吲睐啶化合物[v I I] 、+ S型4 注 I 1 I 羥 基 吡 哺 并吲 昧啶 化合 物[VIII] 或 其 tAm m 或 S 型 4- 取 代 之 Ψ 項 再 1 1 广、 羥 基 吡 喃 并吲 睐啶 化合 物[XII I] 與鄰- 醣 基 笨 胺 化 合 物 % % 本 % [XIV]之反應 可依已知之弗里德蘭德反應[ 參 見 » 有 機 反 頁 1 1 應 (0 Γ ε an i c R e a c t ions )* 28卷 3 7〜2 0 2頁 * 約 翰 威 利 父 1 1 子 公 司 (j 〇 h η Vile y & Sons, In C · ) * 紐約（1982年 )] 進 行 1 | 0 訂 I 4- 取 代之 羥基 吡喃 并吲睬 啶 化 合 物 [VII]及 4 — 烷 醢 氧 1 1 I 基 毗 喃 并 吲睐 啶化 合物 [XIII] t 比 SM 4 - 羥 基 吡 哺 并 吲 睐 I 1 I 啶 化 合 物 [VI I I]或 其塩 更安定 1 且 於 弗 里 德 繭 德 反 應 期 藺 1 * 較 不 會 影響 鄰-醸基苯胺化合物[XIV] 之 分 解 9 因 而 降 低 ，一 1 不 理 想 之 雜質 副產 物* 於是· 彼 等 化 合 物 有 助 於 與 少 1 鄰 1 ! -豳基笨胺化合物[XIV] 反應* 及 簡 單 之 反 應 後 處 理 如 鈍 化 1 I » 而 以 高 產率 獲得 所要 之軎樹 m 化 合 物 [XVI]或其塩 > 1 I I 再 則 » 4 烷醸 氧基 吡喃并 吲 睬 啶 化 、合 物 [X II I] 之 分 子 1 1 I 量 逮 小 於4- 取代 之羥 基吡哺 并 吲 睐 啶 化 合 物 [V II] 者 » 1 1 因 此 t Μ較 少量 及較 小反應 容 器 進 行 弗 里 徳 蘭 德 反 應 〇 1 1 移 除 R5〜 R9基 所含 之保護 基 可 依 遘 合 所 含 保 護 基 之 1 1 習 知 方 法 進行 。例 如， 若胺基 保 護 基 為 笨 甲 m 基 * 可 於 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 39 26 7 6 4 6 5 2 A7 B7 五、發明説明（18) (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁) 有鈀-碳存在之合宜溶劑（如*四氫呋喃、甲酵）中進行催 化遒原反應而移除，而若胺基保謅基為第三丁氧羰基•則 可Μ酸（如，塩酸、三氟乙酸）於合宜溶劑（如，四氫呋喃 、甲酵、二鸣烷、二氣甲烷）中進行處理而移除。 自S型4-取代之羥基吡晡并吲睬啶仡合物[VII]或自具 20-取代羥基之喜樹鹼化合物[XV]移除RD殘基時*可於有 嫌存在之合宜溶劑中Μ習知酯水解法進行。«1及溶劑為與 S型2-取代之羥基-2- (6-取代之羥甲基吲睬啶基丁酸酯化 合物[VI]之酯水解所用之相同鐮及溶劑。此反應可於冷却 、室溫、或加熱下進行。 此外，自具20-烷醢基化羥基之喜樹鹹化合物[XVIII] 移除R4基*乃依S型2-取代之羥基-2- (6-取代之羥甲基吲 睬啶基）丁酸酯化合物[VI]之醮水解，或者自S型4-取代之 羥基吡喃并吲味啶化合物[VII]或自具20-取代羥基之喜樹 鹼化合物[XV]移除RD殘基之相同方式進行。 上述縮合反應所用之鄰-醣基苯胺化合物[XIV]，可依 下述反應圖-1所示方法製備， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 18 39267 464652 A7 B7 五、箐明説明（19) 反鼷圖-1

氧化劑

k9 [XXIII]

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中*符號之定義悉如上述）。 亦即，羥基化合物[XXII] Μ氧化劑（如*活性二氧化 錳、重络酸吡啶锑）處理*獲得醑化合物[XXIII]，接著於 有合宜催化劑（如，鈀-碳）存在之合宜溶劑中進行催化通 原反應，獲得所要之鄰-醢基苯胺化合物[XIV]。再者•若 於Rs〜R9中之保薄基依催化堪原反應移除，產物可又引人 保護基*獲得鄰-釀基苯胺化合物[XIV]。此外，式中1{5為 低級烷基之鄰-醢基苯胺化合物[XIV]之製備，亦可使式中 R 5為低级烯基之羥基化合物[X X 11 ]以氧 <化劑處理，接著進 行催化邐原反應而成。 再則，式中R9基具經保護之胺基、經保護之低級 烷胺基、經保護之六氫吡畊基、或經保護之羥基之羥基化 合物[XXII]之製備*亦可依習知方法》將保護基引至具未 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 19 39267 4 6 46 52 A7 B7 五、發明説明（2〇) 經保護之基之對應化合物而成。 本發明所用之2-鹵基-2-吲睬啶基乙酸酷化合物[III] 乃新穎*旦可依下述反應圖-2所示方法製備。 反Μ圔-¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中•符號之定義悉如上述）。 亦即，丨睬啶化合物[X X I V ]與1 , 3 丙烷二酵化合物[ XXV]，於酸（如*對-甲苯磺酸）或路易士酸（細*三甲矽烷 氯）之存在下反應，獲得吲睬啶基甲烷化合物[XXVI]，此 化合物[XXVI]K羧酸二醸[XXVII]*於有醮（如*氫化納、 第三丁氧鉀）存在之合宜溶劑（如*甲笨、四氫呋喃）中處 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) Α4規格（2ΐοχ297公釐） 2^ 39 267 4 6 4 6 5 2 A7 B7 五、發明説明（21 ) 理，獲得2 - bM睬啶基乙酸酯化合物[X X V I II ] *又依習知方 法進行鹵化，獲得所要之2 -鹵基-2-吲睬啶基乙酸酯化合 物[III]。 於R型含氮稠合雜環羧酸化合物[IV]或其塩中，含氮 稠合雜環羧酸化合物[XIX]或其塩乃新穎，且可使下式[ XX IX]N-未經取代之含氮稠合雜環羧酸化合物或其塩， Η

R ,ΝΗ [XXIX] — (，，.裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局®ί工消費合作社印製 (式中，符號之定義悉如上述），與下式[XXX]磺酸或其反 應性衍生物或其塩， YOH [XXX] (式中，符號之定義如上述）*依習知之磺醯胺形成反應* 例如*使含氮稠合雜環羧酸化合物[XXIX]與磺酸[XXX]之 鹵化物（如*氯化物），於鹼（如，敵金屬氫氧化物）之存在 下相反應而製備得之。 於本文及申請專利範圍中* "S型"一詞指於2-取代之 羥基-2 -吲睬啶基丁酸_化合物[II]、2 -取代之羥基-2-( 6 -取代之胺甲基吲睬啶基）丁酸酯化合物（[V]、2 -取代之羥 基-2-(6 -取代之羥甲基吲睬啶基）丁酸酯化合物[VI]或2-羥基-2- (6-羥甲基吲睬啶基）丁酸化合物[IX]或其塩之2位 上之絕對組態，或於4 -取代之羥基吡喃并吲睬啶化合物[ VII]、4 -羥基吡喃并吲睬啶化合物[VIII]或其塩、4 -羥基 .1 訂 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0'乂297公釐） 21 3 926 7 464652 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22) 1 1 吡 哺 并 吲睬啶化 合 物 [X] 或 其 塩、 4- 燒 醸 氧 基吡喃并吲睬 1 ~ 1 陡 化 合 物[XII] 、或4 -烷醸氧基吡喃并吲睬啶化合物[X 111 1 1 ]之4 位上之絕對組態；及於2 _[(R)-N- 甲 苯 磺酿脯胺醯氧 I 基 ]- 2- 吲睬啶基 丁 酸 酯化 λ a 物 [XXI]之2位上 之絕對組態， 請 閲 I 1 I 均 為 "S ”組態。 讀 背 面 1 1 | 於 本文及申 請 專 利範 圍 中 ，”低级烷基" 一詞指直鐽或 之 注 意 1 I I 支 鏈 之 具1至6個碳原子之烷基，” 低 级 烷 醱 基M及”低級烷 事 項 再 寫 本 1 1 .〆·' 羧 酸 "分別指含1至 7 個碳 原 子 之直 鍵 或 支 鍵 之烷醢基及烷 装 羧 酸 0 ”伸烷基” 一 詞 指直 鍵 或 支鏈 之 含 1 至10個碳原子之 頁 1 伸 烷 基 0 f 1 實 例 1 | 玆 由下述實 施 例 及參 考 例 詳述 本 發 明 » 但不能由此限 訂 I 制 本 發 明之範圍 0 1 1 I 脑 例 1 1 1 1 (1)2-漠-2- [6 -氰基- 1， 1 - (2,2 -二甲基三亞甲二氧基） 1 -5 -氧代-1 , 2 , 3 , 5- 四 氫-7 -»3丨睬啶基]乙酸乙酯（22.21克） 1 (3R) -N - (4 -聯 苯 磺 醢基 )- 1， 2，3 * 4 _ 四 氫 -3 -異哮啉羧酸（ 1 1 24 • 70克）及碳酸鉀 (5 .11克）於 二甲 基 甲 Iff** 醌 胺 ( 22 0毫升）之 1 | 混 合 物 ，於 6 0 t： 攪 拌 70分 鐘 〇 反應 混 合 物 K 乙酸乙酯萃取 1 I * 所 得 萃取物以 飽 和 塩水 溶 液 洗滌 * 經 ψ 酸 納脫水。溶劑 1 1 I 經 減 壓 蒸餾移除 後 * 殘物 Μ 矽 膠管 柱 層 析 術 (溶離液；氯 1 1 仿 ： 乙 酸乙酯= 10 : 1 ◊ 6 : 1)進行純化 獲 得 2- [ [ (3R) -H-( 1 1 4- 聯 苯 磺醢基）- 1 , 2, 3*4- 四 氫 -3 -異Df咐基]羰氧基]-2 -[ 1 1 6- 氰 基 -1,1-(2,2- 二 甲基 — 亞 甲二 氧 基 )-5- 氧代-1，2 , 3， 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 39 267 464652 A7 B7 產率：9 2涔 五、發明説明（23 ) 5 -四氫-7 -吲睐啶基]乙酸乙睡（35.41克），為無色粉末。

IR (石姻油（N u j ο 1 ),厘米· 1 ) : 22 20 , 1 7 5 0，1 665 , 1 6 1 5 HS(b/z)： 738(MH+) N M R (3 Ο Ο Μ Η z，C D C i 3 , δ ) : Ο . 8 9 及 Ο · 9 Ο (3 Η , s) , 1 . } 0 及 1 ♦ 1 5 (3H，t,J=7Hz), 1,33及 1.35(3H,s), 2.45-2.60(2H，m), 3 . 2 5 -3.40 (2 H , m) , 3 . 6 1 - 3.7 6 (4 H , «) , 3 . 9 5 - 4.2 2 (4H , in), 4‘58及4.68(111,1},』=16112),4.72及4.7 5(111，<1,』=161!2), 5.22及5.29(11!，（)(1及^ = 3.6及5112),6.01及6.04(111，3), 6.58及6.65(111，3), 7 . 02-7 . 20 (411, 11), 7 . 37-7 . 51 (311,111) ,7 . 54-7 . 60 (2H,m) , 7.62-7.68 (2Η ,m) , 7 . 85 -7.9 3 (2Η ,m) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2)2-[[31〇-1»-(4-聯苯磺豳基）-1,2,3,4-四氫-3-異 睹啉基]羰氧基]-2-[6-氰基-1,1-(2,2-二甲基三亞甲二氧 基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7-B31睐啶基]乙酸乙酿（33.63 克）溶於無水二甲基乙醢胺-甲笨（1:1)(330毫升），加氫化 钠（2.21克）（1，2當量）之60¾油分散液，<混合物於室溫攪 拌75分鐘。於此混合物中，加乙基碘（36.5毫升）（1〇當量） / ,此混合物又於室温授拌過夜。反應混合物Μ乙酸乙酯萃 取，所得萃取物以擰攆酸水溶液及飽和塩水溶液洗猫，經 硫酸納-硫酸鎂使之脫水，然後Μ活性碳（5克）處理。溶劑 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公f ) 23 392 6 7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 464652 B7 五、發明説明（24) - 經減壓蒸餾移_後，殘物（35.69克）[2S化合物及2R化合物 之非鏡像立體選擇性=15,2:1.0(88% d,e.),乃由NMR譜波 峯δ :6.71及6,46之積分值比率計算得之]溶於丙醒（60毫 升），混合物於室溫攪拌，分次加己烷（76毫升），亦加入 所要非鏡像異構物之晶種。沈澱之结晶經過漶收集，以丙 酮-己烷（60:76)(約100毫升）洗滌，獲得（2S-2-[[(3R)-N-(4-聯苯磺酿基）-1,2,3,4-四氫-3-異哼啉]毅氧基]-2-[6-氰基-1,1-(2 ,2-二甲基三亞甲二氧基）-5-氧代-1,2,3,5-四氫-7 -吲睬啶基]丁酸乙酷（26.64克為無色結晶。 產率：7 6 %

熔點：>8210 (逐漸分解） [a ]D26 : -43 · 3° (c = l · 02，氯仿） I R (石镅油，厘米-1 > : 2 2 2 0 , 1 7 5 5 , 1 6 6 0 , 1 6 1 5 MS (m/z) ： 7 66 (HH + ) HMR ( 300 HHz,CDC 1 3t δ ) ： 0 . 70 ( 3H,t,J = 7·5Hz) , 0.85(3H, brs), 1.02(3H,t,J = 7Hz) , 1.21 ( 3H,brs) , 2.16-2.55( f 411,111)，—3.35(1队€1^ = 6.5及16112),3.50(111,(1(1，《1 = 3及 18Hz), 3.55 -3.70(4H,in)t 3.70-3.90(2H,m), 3.93- 4.16(2Η,ϊι), 4 . 68 C1H , d , J = 16Hz) , 4 . 7 6 (1 H , d , J = 1 6 H z ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） .24 3 9 267 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 b 46 5 2 A7 B7 五、發明説明（25 ) 5.37(lH,dd,J=3及 6.5Hz), 6.71(lH，s)· 7.02-7.10(1Η, m) t7.10-7.20(3H,m), 7.36-7.50(3H,m), 7.54-7.59(2H, n) , 7.63-7.68(2H,n), 7.89-7.96(2H,m) (3) (2S)-[[(3R)-N - (4-聯苯磺醸基）-l,2,3,4-四氫-3-異啳咐基]羰氧基]-2-[6-氰基-l,レ（2,2-二甲基三亞甲 二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7-b3丨睬啶基]丁酸乙酯（ 23.71克）及阮尼鎳CW-4)(49克）溶於乙酸酐-乙酸（460毫升 -190毫升），混合物於50〜60¾氫大氣下予Μ授拌。反應 完成後，催化劑經過滤移除，滤液經減壓湄縮，殘物以矽 膠管柱層析術（溶離液；氛仿：甲醇=100:1470:1— 60:1 )進行鈍化，獲得（2S)-2-[[(3R)-N-(4-聯笨磺醢基）-1,2, 3,4-四氫-3-異曈啉基]羰氧基]-2-[6-[(乙醢胺基）甲基]-1,1-(2,2 -二甲基三亞甲二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7 -网睐啶基]丁酸乙酯（22 ,10克.），為淡黃色粉末。 產率：8 ? %

經液部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [a]D26: -14.9° (c=1.01，氯仿） / Πί (石蟈—袖，厘米-1 ): 3405,3295 ,1750, 1660 MS(m/z)： 812(ΜΗ+) NHR(300MHz,CDCl35 )： 0.69(3H,t,J=7.5Hz), 0.88( 本紙張尺度適用中國國寥標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 25 39 2 67 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 4 6 5 2 A7 B7五、發明説明（28 ) 3H,s), 1.02 (3Htt,J = 7HZ) , 1.24(3H,s), 1.96(3Hts), 2.12-2.55(4H，ia), 3.31(lH，ddtJ = 6.5 及 16Hz), 3·41(1Η, dd，J=3及 16Hz), 3.59(2H,s), 3.63(2H,s)， 3.84(lH,dq， J = ll 及 7Hz), 3.94-4,14(3H，m), 4,54(111，（3(1,』=14及5.5 Hz), 4. 58 -4. 6 8 ( 1 H, in) , 4.6 3 (1 H , d , J = 1 5 H z ) , 4.71(1H, d,J=15H2), 5.25(lH,dd，J=3及 6.5Hz), 6.74(lH,s), 7.00-7.19( 5 H,m), 7.37-7.50(3H,oi)t 7.54-7.64(4H,m), 7.83-7.89(2H,m) (4)(23)-2-[[(3!〇-{|-(4-聯笨磺醢基）-1,2,3,4-四氫 -3-異曈咐基]羰氧基]-2-[6-[(Z醱胺基）甲基]-1,1-(2, 2 -二甲基三亞甲二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7 -11¾睬啶 基]丁酸乙酯（30,16克）溶於乙酸酐-乙酸（450毫升-150毫 升於冰冷却下加亞硝酸納（13.18克）至其中，混合物於 冰-水浴上捅拌4小時。反應混合物倒入氯仿（1.5升）上， 未溶物經過漶移除。濾液經減壓蒸發至乾，殘物與乙酸乙 酯（ 900毫升）混合，所得混合物於60 t：攪拌13小時。反應 混合物Μ乙酸乙酯（700毫升）稀釋，混合物K水及塩溶液 洗滌，經硫酸納使之脫水，然後Μ活性磺處理。溶劑經減 壓蒸餾移除後，殘物自乙酸乙酯-己烷中结晶析出，獲得（ 2S)-2-[[(3R)-N-(4-聯苯磺醯基）-l,2,g,4-四氫-3-異哼 啉基]羰氧基]-2-[6-乙醯氧甲基-1,1-(2,2-二甲基三亞甲 二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7 -吲睬啶基]丁酸乙酶（ 16 . 77克），為無色稜晶。 產率：55 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2】0X29?公釐） 26 39267 4 6 4652 A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點：145-1481： [ot]D27:-9.6° (c = 1.0,氯仿) Ιϋ(石蠟油，厘米―1): 1755,1659,1614 HS (ι/ζ) ： 813 (HH + ) HHR(300HHz,CDC 13, 5 ) ： 0.54 (3H,t,J = 7.4Hz) , 0.88(3H. s), 1.08(3H,t, J = 7.1Hz) . 1.30(3H,s), 2.09(3H,s), 2.24(2H，q 狀，J = 7.6Hz>, 2.47(2H,t,J = 7Hz), 3·27(2Η，ιη) ,3.65(4H,m), 3.9 1 - 4.17 (4H,m) , 4.64 (1B·d*J = 1 5 · 6HZ} ，4.72UH,<j,J = 15.6Hz), 5.13(lH,dd，J = 5.3 及 3Hz)· w 7 97-7*50 5*25(2H，s), 6-65(lH，s), 7·(Π-7.20(4Η，β)， ’·ύί (3H，m), 7.55- 7.59(2H，nt), 7.65(2H，d狀，J = 8_6HZ)’ 7.90(2H,d狀，J=8.6Hz) (5)(2S)-2-[[(3R)-H-(4-聯苯磺豳基） -3-異啳啉基]羰氧基]-2-[6-乙釀氧甲基 基三亞甲二氧基）-5-氧代-1,2,3,5-四氫-卜好丨探 Kt τΚ:溶液（1 5 酸乙SI (1.457克）於冰冷却下溶於80¾写氣 Α 越Μ牖滴縮， 毫升），混合物於室溫播拌2天。反應混合物 / Νβ. 酿録使之脫 殘物Μ氯仿萃取，所得萃取物以水洗淌， 、7 ίϊ - 一截-4- 水。萃取物經減壓蒸餾移除溶劑，獲得^ 異啳 四氫 二甲 乙基- 4-[[(3R)-N-(4-聯笨磺醢基卜1,2,3,4_Ε3$ 本紙浪尺度適用中國國家標準_( CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 27 39267 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 46 52 A7 B7 五、發明説明（28) 啉基]羰氧基]-1H -吡喃并[3,4-f]吲睬啶-3,6,10(4H) -三 酮（1 · 145克），為無色泡沫。 產率：1 00 %

MS(m/z): 6 39 UH + ) NHR (3 00MHz , CDC 13, δ ) ： 0 . 82 ( 3 Η ,t , J = 7 . 5 Ηζ) , 1.78-2 . 0 9 ( 4 Η , ιη) , 2 . 6 6 - 2 · 9 0 ( 2 Η , m ) , 3 . 2 3 (2 Η，d 狀，J = 4 . 6 Η ζ )， 4.07-4.27(2Η,πι), 4.53(lH,d,J = 15.4Hz), 4.69(lH,d,J = 15.6Hz), 5.01(lH,t,J=5.2Hz), 5.23(lH,d,J=18Hz), 5.49 (1Η , d , J = 17 . 9Ηζ) , 6.58(lH,s), 7.01 - 7. 1 8 ( 4 Η , m), 7.38-7,56(5Η·β), 7,62(2H，d狀，J=8.6Hz)， 7.89(2H,d狀 ,J=8.6Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (6)(45)-7,8-二氫-4-乙基-4-[[(31〇-}(-(4-聯苯磺醢 基）-1,2,3,4-四氫-3-異哮啉基]羰氧基]-1H-吡喃并[3,4-f]吲睬啶-3,6，10(4H) -三酮（1.145 克）及 1-[5’-(3"_(第三 丁氧羰胺丙氧基）-2’-胺苯基]丙烷-卜_ (867毫克）溶於乙 酸（15毫升），混合物於60¾攪拌47小時。反應混合物經減 f 壓濃縮r所得粗產物以矽膠管柱層析術（溶離液；氯仿： 乙酸乙酯=進行纯化，然後自乙酸乙酯-己烷中 t 再結晶析出，獲得（20S)-7-乙基-10-[3-(第三丁氧羰胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 39267 A7 B7 464652 五、發明説明（29 ) . )丙氧基]-20-0-[[(31〇-«-(4-聯苯磺豳基）-1,2,3,4-四氫 -3-異喹啉基]羰基]喜樹«((1.11茺），為無色结晶。 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 產率：6 7 %

IR (石！1 油，厘米—Μ : 3 4 0 7 , 1 7 6 3 , 1 7 5 3 · 1 7 0 9 , 1 6 6 9 , 1 6 1 4 MS (ia/z) ： 9 25 (MH + ) HMR( 3 00MHz,CDC 1 3, 5 ) ： 0.86(3H,t,J = 7 . 5Hz) , 1.35(3H, t,J=7,6Hz), 1.46(9H,s), 1.88-2.18(4H，o), 2.94-3.20 (2H，m)，3.34(2H，d,J=4.8Hz)· 3.42(2H,q狀，J=6.4Hz)· 4.22 (2H,t,J = 6Hz) , 4.57(1H,d,J = 15.4Hz) , 4.73-4.81( lH.br), 4.81(lH,d,J = 15.4Hz) , 4.9〇(lH,dfJ = 18-7Hz)- 5.09(lH,d,J=18.7Hz), 5.21(lH,d,J=4.8H2), 5-26(lH,d ，J=17.2Hz), 5.51(lH,d,J=17‘2Hz), 6*99(1H，S)’ 7.01 ^ *7 4 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.1δ(4Η,πι)，7.22-7.29(2H,m)，7.30-7.42(6H，m’’ * τ o a u 7 ) 8 · 2 0 ( (lH,dd,J = 9.3 及 2.7Hz), 7.89(2H，cl 狀，J = 8.eH以， 1H，d,J=9.2Hz) ( (7) (20S)-7-乙基-10-[3-(第三丁氧簾肢基）丙氧基] 2〇-〇-[亡(31〇-11-(4-聯笨磺醢基）-1,2,3，10® _gr jft 2 〇 毫升）， 基]羰基]喜樹鐮（991奄克}溶於水-甲酵（6笔 於冰冷却下加氫氧化鋰單水合物U80毫克） 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 464652 A7 B7 五、發明説明（30 ) - 物於室溫攪拌22小時，又於501C攪拌4小時。反應琨合物 經減壓濃縮，加氯仿（20毫升）及乙酸（4毫升），混合物於 室溫攪拌19小時。反應混合物以氯仿及水稀釋，氯仿層以 水及飽和塩水溶液洗滌，經硫酸納使之乾燥。溶劑經減壓 蒸餾移除，獲得（20S)-7-乙基-10-[3-(第三丁氧羰胺基） 丙氧基]喜榭鹼。 (CH3)3C0C0NH(CH2)3

(8)所得之（20S)-7-乙基-10-[3-(第三丁氧羰胺基）丙 氧基]喜樹鹼溶於水-乙醇（5毫升-15毫升），加6.61(塩酸-乙醇（5毫升），混合物於室溫攪拌2 3小時。反應混合物經 減壓蒸發至乾，殘物溶於乙酸乙酯及水中。乙酸乙酯曆又 Μ水萃取，水層經併合後，減壓蒸發至乾。殘物自異丙醇 -水中結晶析出，獲得（20S)-7-乙基-10-(3-胺丙氧基）喜 樹鹼塩酸塩（240毫克），為淡黃色針晶。 產率：44 % (上述（7)及（8)總計） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點：>218C(分解） "/ [a ] d2\: +9 · 8 〇 (c = 10 ,水） MS(m/z) ： 450 (M-C 1 +) IR(石獵油，厘米- 1 ): 3 450,3 370,1 745,1 6 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公螯） 3 0 39267 464652 A7 B7 五、發明説明（31) - HHR(3 0 0MHz,DHSO-de, a ) ： 0 . 88(3 Η , t , J = 7 Ηz ) , 1.32(3H, t,J = 8Hz), 1.78-1.95(2H,m), 2.08-2. 19(2H, at), 3-. 0-3.1(2H,m), 3.13-3.25(2H,i«), 4.32(2H,t,J = 6Hz), 5.32(2H,s), 5.43(2H,s), 7.28(lH,s), 7 . 50 - 7.58 ( 2H , m) , 7.99(3H,brs) , 8.11 (1H,d,J = 1 0Hz ) 管倫例2 (1)由實施例1-(5)獲得之（4S)-7,8-二氫-4-乙基- 4-[ [(31〇-»(-(4-聯苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫-3-異暗啉基]羰 氧基]-1H-吡喃并[3,4-f]B3l睐啶-3,6,10(4H)-三萌，依實 施例1-(7)所述相同方式處理，獲得（4S)-7(8-二氫-4-乙 基-4-羥基-1H-吡喃并[3,4-f]吲睬啶- 3f6,10(4H)-三嗣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2) (4S)-7,8 -二氫-4 -乙基-4 -羥基-1H -啦哺并[3,4-f]吲睬啶-3,6,10(4H) -三酮，依實施例1-(6)及1-(8)所述 相同方式處理，獲得（20S)-7-乙基-10-[3-胺丙氧基]喜樹 鹼塩酸塩，為黃色粉末。

g倫例丨 (1)2 -溴-2-[6 -氰基-1,1-(2,2 -二甲基三亞甲二氧基） -5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7-吲睬啶基]乙酸乙酷（1.28克）、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公# ) 3 1 3 9 267 6 4652 A7 B7 五、發明説明（32 ) - (31〇-{|-(4-硝苯磺醢基）-1,2,3,4-四氫-3-異晻咐羧酸（ 1.63克）及碳酸鉀（357毫克）於二甲基甲醯胺（15毫升）中混 合，此混合物於70它攪拌20分鐘。反應混合物依實施例ΐ- ίΐ) 所述 相同方 式處理 ，獲得 2-[[(3R)-N-(4-硝苯磺 醯基） -1,2,3 ,4-四氫-3-異nf啪基]羰氧基]-2 - [6-氰基-1,1-(2, 2 -二甲基三亞甲二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7-吲睬啶 基]乙酸乙酯（2.10克），為無色粉末。 產率：99 %

IR(石蠟油，厘米-1): 2225,1750,1665,1615 M S (in / 2 ) ： 7 0 7 ( Μ Η + ) NHR(300MHz，CDCl3,S ): 0,89及 0.90(3H，s), 1.10及 1.20 (3 H , t，J = 7 H z ) , 1 . 3 3 及 1 · 3 6 ( 3 Η，s ) , 2 . 5 4 - 2 , 6 3 ( 2 Η，m ), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . 3 0 - 3 . 42 ( 2Η , m) , 3 6 0 - 3 . 7 5 (4 Η , m ) , 4.0 0 - 4 . 2 2 ( 4 Η , πι), 4.50及4.57(111，^ = 15112),4.78及4.83(1[1，^ = 151^), 5.22及5.32(111，£1(1，』=3及6112),5.90及5.95(：111,5), 6.48及6.54(11!,3),7.0〇-7.23(4}1，^),8,01及8.05(211， d,J = 9Hz)，8.29及8.31(211，（1,』=9112) (2>2-[[(31〇-1^-(4-硝苯磺醢基）-：1,2,3,4-四氫-3-異 哼啉基]羰氧基]-2-U-氰基-1,1-(2,2-二甲基三亞甲二氧 基）-5~氧代-1,2,3,5-囲氫-7-丨睬啶基]乙酸乙酯（25.09 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 3 92 67 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

4 6 4 6 5 2 A7 B7 五、發明説明（33) - 克）溶於無水二甲基乙醯胺-甲基（1:1)(240毫升）中，混合 物用氧化納（1680毫克>(1.2當量）之60¾油分散液及乙基 碘（54.58克）（10當量），依實施例1-(2)所述相同方式進行 反應，萃取物Μ檸攆酸水溶液及飽和塩水溶液洗條，經硫 酸鎂使之脫水。減壓蒸龌移除溶劑後，殘物自乙酸乙酯- 乙醚中形成粉末，獲得2-[[(3R)-N-(4-硝苯磺酿基）-1,2, 3,4-四氫-3-異啉基]羰氧基]-2-[6-氰基-1,1-(2,2-二 甲基三亞甲二氧基）-5 -氧代-1,2 ,3,5 -四氫-7 -吲睬啶基] 丁酸乙酯（非鏡像立體異構物混合物）（22.04克），為無色 粉末。2S化合物及2R化合物之非鏡像立體選擇性=20,0: 1,0(90¾ d.e.),及由NMR譜之波峯S :6.85及6.41之積分 值比率計算得之。此無色粉末自異丙醇中再結晶析出，獲 得純產物（19.32克），為無色结晶。 產率：75 % 熔點：181-182 υ [ct ] d 2 6 : - 1 2 8 , 3 9 ° ( c = 0 · 5 ,氯仿） IR(石蠟油，厘米 _1): 2217,1755,1665,1615 MS(m/z>：7 35 (MH + ) NHR(300MHz,CDCl3,5)： 0.77(3H,t,J=7.5Hz), 0.85(3H, s), 0.89(3H,t,J=7Hz), 1.20(3H,s), 2.13(1H,dq,J=7,3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A_4規格（210X297公釐） 3 3 3 9 26 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ A652 A7 B7 五、發明説明（34 ) * 及 15Hz), 2.27(lH，dq,J=7.3及 15Hz), 2.52-2,57(2H,m)， 3.45 - 3.66 (7 H , m) , 3.8 Ο - 3.9 Ο (1 Η , m) , 4 . 1 6 (1 Η , dq , J = 7 . 3 及 13Hz), 4.36(lH，dq,J=7.3及 13Hz), 4.52(lH，d，J=15Hz ),4,87(lH,d,J=15Hz)， 5.48(lH，dd,J=3及 6Hz), 6.85( 1 H，s )，7 , 0 0 - 7 . 1 0 (1 Η , m ) , 7 . 1 2 - 7 , 2 3 ( 3 H，ra )，8 · 0 5 (2 Η , d ,J = 9Hz) , 8 . 24 (2H,d,J = 9Hz) (3)由上述（2)獲得之化合物，依實施例1-(3)-(8)或 實施例1-(3)-(5)-(7)-(6)及（8)所述相同方式處理，獲得 (20S)-7-乙基-10-(3-胺丙氧基）喜樹鹼塩酸塩。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) HC1 NH2(CH2)3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 窗倫例4 (1)2 -溴基- 2- [6 -氰基-1,1-(2 ,2 -二乙基三亞甲二氧 基）-5 -氧代-1,2,3,5-四氫-7-吲睐啶基]乙酸乙酯（363毫 克）、（31〇4-(4-聯笨磺醸基）-1,2,3,4-四氫-3-異暗啉羧 酸（472毫克）及碳酸鉀（95毫克）於二甲基甲醢胺（4毫升） 中混合，此混合物於70C攪拌40分鐘。反應混合物依實施 例1-(1)所述相同方式處理，獲得2-[[(3R)-H-(4-聯苯磺 醯基）-1,2,3,4 -四氫-3-異哼啉基]羰氧基]-2- [6 -氰基-1, 卜（2, 2-二乙基三亞甲二氧基）-5-氧代**1,2,3,5-四氫-7-吲睬啶基]乙酸乙酯（579毫克），為無色粉末。 產率=94 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 34 39267 4 6 4652 A? B7

IR(石蟠油，厘米-1)·· 2225,1750,1665,1615 MS (m/z) ： 766 (MH + ) HMR (300MHz,CDC 1 3 , 5 ) ： 0.84 ( 3H,t,J = 7.5Hz) , 0.94(3H, t,J = 7,5Hz), 1.11 及 1.16(3Htt,J=7Hz), 1.20-1.30(2H, m), 1 . 77Ί . 86 (2H , a) , 2.4 5 - 2.6 0 (2 H , m ) , 3 . 27-3.40 ( 2H,m), 3.60-3.65(2H,d), 3,75-3.90(2H,m), 4.00-4.20 (4 H , it) , 4 · 5 5 及 4.8 0 (2 H , b ) , 5 . 2 1 及 5 · 2 8 (1 H，d d , J = 3 及 6Hz)，6.02 及 6,06(lH，s), 6,57 及6.63(111，8>，7.00- 7 . 2 0 ( 4 H f m )，7 . 4 0 - 7 . 7 0 (7 H，*)，7 . 8 8 及 7.9 0 (2 H，d , J = 8 H z ) 、 (2)2-[[(3R)-N-(4-聯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-3-異 I, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 睹咐基]羰氧基]-2-[6-«基-1,1-(2,2-二乙基三亞甲二氧 基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7 -吲睬啶基]乙酸乙醮（564毫 克）溶於無水二甲基甲豳胺（5毫升）中，混合物用氫化鈉（ 35毫克）（1.2當量）之60¾油分散液及乙基碘（1150奄克）（ 10當量），依實施例1-(2)所述相同方式進行反懕，獲得2-[[(3R)-H-(4-聯苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫-3-異哼啉基]羰 氧基]K6-氮基-1,1-(2,2-二乙基三亞甲二氧基）-5-氧 代-1,2,3,5 -四氫-7-吲睬啶基]丁酸乙酯（非鏡像立體混合 物）（522奄克），為無色粉末。2S化合物及2R化合物之非鏡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 35 39 267 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ΑΊ Β7 五、發明説明（36) 像立體選擇性=10.8: 1.0(83% d.e.),乃由NMR譜之波峯

I R (石蠟油，厘米 _ 1 ) : 2 2 2 0 , 1 7 5 0，1 6 6 0 , 1 6 1 5 HS(ni/z)： 7 94 (HH + ) HMR(300MH2,CDCi3,5)i 0.6 9(3H,t,J = 7.5Hz), 0.8H3H, t,J = 7.5Hz), 0.87 (3H,t,J = 7.5Hz) , 1.03 (3H,t,J = 7Hz ), 1 . 22 (2H , q,J = 7 . 5Hz) , 1 .67 ( 2 Η , q,J = 7.5Hz ) , 2.2 0 -2.45 ( 0，！11),3.34(111，（]<1」=6.5及16112)，3.48 - 3.58 (311，111), 3.70-3.85 (4H , m) , 3.98 - 4.10 ( 2H , m) , 4.67 (1H,d,J = 1 5Hz ),4.76(lH，d,J=15Hz)， 5.36(lH,dd,J=3及 6.5Hz), 6.43 及 6 . 6 7 (1 H , s ) , 7 , 0 0 - 7 . 2 0 ( 4 H , m ) , 7 · 4 0 - 7 · 5 0 ( 3 H，m ), 7.56(2H,d,J=8Hz), 7.65(2H,d,J=9Hz), 7.92(2H,d,J=9

Hz) (3)由上述（2)獲得之化合物，依實施例1-(3)-(8)或 實施例1-(3)-(5)、（7)、（6)及（8)所述相同方式處理，獲 得（20S)-7-乙基-10-(3-胺丙氧基）喜樹鹼塩酸塩。 HC1 · NH2(CH2)3

當掄锎R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A_4規格（210X297公釐） 36 39 2 67 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 6 4652 A7 B7 五、發y明説明（37) 「 (1)由賁施例1-(4)獲得之（2S)-2-[[(3R)-N-(4-聯苯 磺豳基）-1,2,3,4-四氫-3-異哼咐棊]羰氧基]-2-[6-乙醯 氧甲基-1,1-(2 ,2 -二甲基三亞甲二氧基）-5 -氧代-1,2,3, 5-四氫-7-吲If啶基]丁酸乙酯（1.00克）溶於水-甲酵-四氫 呋喃（5毫升+20毫升+5毫升），加氫氧化鋰單水合物（265 毫克）至其中，混合物於室溫授拌1小時，獲得（2S)-2-羥 基- 2- [6-羥甲基-1,1-(2,2 -二甲基三亞甲二氧基）-5 -氧代 -1,2,3,5 -四氫-7 -吲睬啶基]丁酸鋰。

(2)由上述獲得之（2S)-2-羥基-2-[6-羥甲基-1,1-(2, 2 -二甲基三亞甲二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7 -吲睬啶 基]丁酸鋰溶於氯仿（20毫升）及乙酸（4毫升），混合物於室 溫捅拌16小時，於此反應混合物中加水，混合物K氯仿萃 取3次。萃取液以飽和塩水溶液洗滌，經硫酸鈉使之乾燥 ，予Μ減壓蒸餾。殘物以矽膠管柱層析術（溶離液，氯仿） 進行純化，自乙酸乙酿中再結晶，獲得（4S)-7,8-二氫-4-乙基-6,6-(2,2 -二甲基三亞甲二氧基）-4 -羥基-1H -吡喃并 [3,4-f]吲睬啶-3,10 -二酮（276毫克），為無色針晶。 產率丄64¾ (上述（1)及（2)總計）

CH

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .37 3 926 7 丨 ,等.-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁-

.tT

Li. A7 B7 46^652 五、發明説明（38) 熔點：208-21〇υ [ot ] d 2 7 : + 8 8 . 2 ° (c = 0 . 9 9 ,氯仿） IR(石彌油，厘米-1 ): 33 40,2 9 24,1 744 MS (m/z) ： 350 (ΜΗ + ) NMR( 300 MHz , CDC13 , δ ) ： 0.88(3H,s), 0.99(3H,t,J = 7.3Hz), 1.29(3H,s), 1.7 0 - 1.92 ( 2 Η ,m) , 2.54(2H,t,J = 7.0Hz), 3.65-3.69(4H,m)t 3.71(lH,s), 4.14(2H,dt,J= 3.7及7,0112),5.17(111，^ = 16.2112)，5.60(1}1，(1，3 = 16.2 Hz ) , 6.81 (1H , s) (3) (4S)-7,8-二氫-4-乙基-6,6-(2,2-二甲基三亞甲 二氧基）-4 -羥基-1H -吡喃并[3t4-f]吲睬啶-3,10 -二酮， 依實施例1-(5)所述相同方式處理*獲得（4S)-7,8-二氫-4 -乙基-4-羥華-1H-BH；喃并[3,4-f]吲睬啶-3,6,10(4H) -三 圃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4) (4S)-7,8 -二氫-4 -乙基-4 -羥基-1H-吡喃并[3,4-f]吲睬啶- 3,6,10(4H) -三酮，依實施例1-(6)及（8)所述相 同方式處理*獲得（20S)-7 -乙基-10-[3-(胺丙氧基）-喜樹 餓塩酸塩。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 8 392 67 6 4 6 52 A7 B7 五、發明説明（39 (1)由實施例5-(1)獲得之（2S)-2-羥基-2-[6-羥甲基-1,1-(2,2 -二甲基三亞甲二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7 -吲睬啶基]丁酸鋰，依實施例1-(5)所述相同方式處理* 獲得（4S)-7,8 -二氫-4-乙基-4 -羥基- lH-Dtt 喃并[3,4-f]n3[ 睬啶-3,6,10(4H)-三萌。

(2)(43)-7,8-二氫-4-乙基-4-羥基-11吡喃并[3,4-f]B引睬啶- 3,6,10(4H) -三酮，依實腌例1-(6)及（8)所述相 同方式處理，獲得（2 0S)-7 -乙基-10-[3-(胺丙氧基）-喜樹 鹼塩酸塩。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HC1· NH2(CH2)3

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 g瓶例7 (1)由實施例5-(2)獲得之（4S)-7,8-二氫-4-乙基-6,6 -(2,2 -二甲基三亞甲二氧基）-4 -羥基-1H -吡喃并[3,4-f] 吲睬啶-3,10-二酮（5〇!^)，溶於乙酸酐（1毫升），於冰冷 刼下加吡啶（1毫升）及4-Ν,Ν -二甲胺基吡啶（4毫克）至其中 ，混合物於室溫攪拌23小時。反應混合物Μ氛仿稀釋，混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39 39 2 67 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 6 4 6 52 a7 B7 五、發明説明（4G ) 合物Μ檸檬酸水溶液、水及飽和塩水溶液洗滌，經硫酸納 使之乾燥。減壓蒸餾移除溶劑後，殘物Μ矽膠管柱層析術 (溶離液，氯仿：甲酵=40:1)進行純化，獲得（4S)-?,8-二 氫-4-乙基- 6,6-(2 ,2-二甲基三亞甲二氧基）-4-乙醸氧基-1H -吡喃并[3,4-f]fl3丨睬啶-3,10-二_ (56毫克），為無色結 晶。 產率：9 9 %

熔點：1 8 5 - 1 88 1C IR(石蠘油，厘米―1): 2922， 2852， 1743， 1671， 1613 MS (m/z) ： 392 (MH + ) NMR(300MHz,CDCl3,5)i 0.87(3H,s), 0.91(3H,t,J=7.5 Hz), 1.28(3H,s), 1.95-2.10 (1 Ηt®) , 2.15(3H,s)t 2.15 -2.28(lH,m), 2.4〇-2.61(2H,m), 3.55-3.73(4H,m)> 4.12(2H,t,J = 6.8Hz) , 5.27(lH,d,J = 17.1Hz) , 5.52(1H, d,J=17Hz), 6.31(lH,s) (2)(45)-7,8-二氫-4-乙基-6,6-(2,2-二甲基三亞甲 二氧基）-4 -乙醢氧基喃并[3,4-:f]B引睬啶-3，10-二 酮，依實施例1-(5)所述相間方式處理，獲得（4S)-7,8-二 氫-4-乙基-4-乙_氧基-1H-吡喃并[3,4-f]吲睬啶-3,6,10 UH) -三酮，為無色结晶。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 3 926 7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 6 4 6 5 2 A7 B7 五、發明説明（4

熔點：1 97 -203 Ό IR (石蠟油，厘米-1 ) : 1 742, 1 732，1 66 1 , 1 6 1 0 E S I - M S ( 0 . 0 2 Μ 乙酸銨 / 甲醇，m / z ) : 3 2 3 (Μ Η Η 4 + ) HMR ( 300 MHz,CDC 13, δ ) ： 0 . 92 ( 3 Η , t , J = 7 . 5 Ηζ) , 1.94- 2. 25 (2Η , η) , 2.16(3H,s), 2 . 95 ( 2 Η , t,J=6.9 Ηζ) , 4.32 (2队1^ = 6,9及0.8112),5,33(111刈〇1,1=18.1及0.5{^， 5.60(lH,dd,J=18.1及 0.4Hz), 6.76(lH,s) (3)(4 5)-7,8-二氫-4-乙基-4-乙釀氧基-111-吡喃并[ 3,4-f]吲睬啶-3,6,10(4H)-三圃，依實施例1-(6)所述相 同方式處理，獲得（20S)-20-0-乙釀基-7-乙基-10-[3-(第 三丁氧羰胺基）丙氧基]喜樹餘，為無色粉末。 (CH3)3COCONH(CH2)3

熔點：173-176t! IR(石蟠油，厘米 μ): 3370, 1765 , 1749 , 1696 , 1657 ES I-HS (n/z) ： 592 (HH + ) NHR ( 300HHz , CDC 1 3 , 5 ) ： 0.97(3 Η ,t,J = 7.5 Ηz) , 1.39(3Η, t,J=7.7Hz), 1.45(9Hts), 2.05-2.32(4H,m), 2,21(3H, s ) , 3 . 1 4 ( 2 Η , q , J = 7 · 7 H z ) , 3 . 4 1 (2 H，q 狀，J = 6 . 3 H z ), 4 . 21 (2H,t,J = 6.1Hz) , 4.77(lH,br), 5.23 ( 2 Η , d , J = 1 . 1 Hz 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格Ui〇X297公釐） 41 39 267 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（42) ),5 . 4 0 (1 H,d , J = 1 7.2 Η») , 5.6 8 (1 Η , d , J = 17 .2 Η ζ) , 7.15( lH,s), 7.33(lH,d,J * 2.6 Η ζ) , 7,4 7(1 Η,dd·J = 9.2 及 2·7 Η ζ ),8 . 12 (1Η , d, J = 9.3Ηζ) (4)(2〇5)-20-0:乙豳基-7-乙基-10-[3-(第三丁氧幾 胺基）丙氧基]喜樹鹼，依實施例1-(7)及（8)所述相同方式 處理*獲得（20S)-7-乙基-10 - (3-胺丙氧基）喜樹鹼塩酸塩

管嫵俐8〜1 2 (1 )對應之起始化合物依實施例1 - (1)及（2 )所述相同 方式處理，製備得下述表1所示之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 42 39 26 7 G 4 4 6^2五、發明說明i

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ——kA^COOCoHs CH^〇 V\CH ch3 r^°^0 -5 X 非鏡像立體選擇性 2S:2R 3(1) -Cl 9.5 : 1.0 9(1) -ch3 9.0 : 1.0 10(1) -och3 9.0:1.0 11(1) o 9.5 : 1.0 12(1) C\ 10.1 : 1.0 . 實雎例8 (1Μ Χβ 1 IR _油^ 222¾ 1747,1^7,1614,1240, U65 厘米VH NMR ΡΟΟΜΗ; CDCb) 3 0.69 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.87 (s, 3H), 1.02 (t, 7=7.1Hz, 3H> 1.23 (s, 3H), 2.13-2^7 (m, 2H), 2.45-2.63 (m, 2H), 3.35 (dd, /=6.2, 16Hz, 1H), 3^0 (dd, /«2.8, 16Hz, 1H), 3.56-3.69 (m, AH), 3.70r3,84 (m, 1H), 3.93,4.05 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4^9 (d, J-15HZ, 1H), 4.74 (d, J=15Kz, 1H), 5.33 (dd, J=2.9, 6.4Hz, 1H)} 6.74 (s, lH,)f 7.01-7.10 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7-76-7.83 (raf 2H); MS (APC!) mh 724 實施例 9 (1) : X = C H 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 (修正頁）39267 6 4 4652

P B?- 修正補充中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

43-I 五、發明說明i > IR (Φ».5) 2223,1757,1659, 1615,1531,1241, llSSmiSi*1; [H NMR (300MHz, CDCI3) 3 0.64 J«7JHz. 3H),.0-87 (s, 3H)( 1.12 (t, jT=7-1Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.20-2,40 (m, 2H)； 2.36 (s, 3H), 2AS-2S5 (m, 2H), 3,23 (dd, J，6A, 16H2,1H), 3.50 (dd, 7=3^, 16Hz, 1H), 3.60-3.66 (m, 4H), 3.90-4.20 (tn, 4H), 4.63 (m, 2H), 5.27 (dd, /=2.9, 6.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H,), 7-00-7.18 (m, 4H), 7.23 (d, /=8.6H7, 2H), 7.74 (d, J^.2Ez, 2H}; MS (APCl)Wz704([M+Hl*). 實_例1〇(1): X=〇CH3 IR 蠘油:）2223,1757, 1747,1659,1259,1158厘采f1;. 4 NMR (300MH2V CDCI3) S 0.66 (1, J=7.4Hz, 3H), 0.87 (s, 3H), 1.10 (t, J=7^Hz, 3H), 1.24 (brs, 3H), 2.1S-2.40 (m, 2H), 2.4S-2.(50 (m，2H), 3.26 (dA y=6.4, 16H2^ ΙΉχ 3.4S (¢3¾ /=3.1, 16Η2» 1H), 3.54-3.6S (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3.85-3.97 (τη, 1H), 4,02-4.14 (m, 1H), 4.14-4Λ1 (m, 2H), 4.58-4.71 (m. 2H), 5.26 (dd, 7=3.1, 6.4Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.88-6.94 (ra, 2H), 7-01-7.0S (m, 1H), 7J0.-7.20 (m, 3H), 7.76-7.82 (m, 2H); MS (APCI) m/z 720 實施例11(1): x =環己基 m 2222, 1758, 1747,1659,1615T1241,:H NMR (300MHz, CDQ,) a 0,65 (t, /=7.4Hz, 3H), 0,87 (br s, 3H), 1.13 (t, 7=7.1Ηζ, 3H), 1.24 (br s( 3Η> 1.25-1.47 (mf 5H), 1.70-1.90 (rn, 5H), 2^4-2.36 (m, 2H), 2.44-2.61 (m} 3H), 323 (dd, J=6At 16Hz, 1Η> 3.50 (dd, J=3.1, 16Hz, 1H), 3.56-3.68 (m? 4H), 3.90-4.23 (m, 4H), 4.61 (d, J-=l5Hz, 1H), 4.65 (d, 7=15Ηζ, 1H), 5.27 (dd, 7=3.1, 6.4Hz, lH)r 6.65 (s, 1H), 6.99-7.07 (ro, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.23-7^9 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H); MS (APa)«/z772<[M+H]+).' 實旆例1 2 (1) : X = 3 - α吩基 IR (:石^*喊 2222,1*757,1741，1657,1461，1376, H63厘米A 4 MMRpOOMH:; CDCh) a 0.70 (W J=7.4Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 1.01 (ζ J=7.1Hz, 3H), 1-20 (s, 3H), 2-14-2.54 (m, 4H), 3.28-4.17 (m, 10H), 4.67 (d, J=15H2, 1H), 4,76 (d, J=15Bz, 1H), 536 (dd, J=6-5, 2.81¾ 1H)，6 J2 1H), 7.03-7,09 (m lH》7.U-7.20 (m, 3H), 7.37-7,44 (m, 2H), 7-54 (dd, y»2.7, 1.6Hz, 1H), 7-66 (d like, /=8-8H3e, 2H), 7.89 (d like, 7«8,8Ηζ, 2H); MS (APCI) m/z TJ2 ([M+H]+). (2)由上述（1)獲得之化合物，依實施例或 實施例1-(3)-(5)、（7>、（6)及（8)所述相闻方式處理，獲 得（20S)-7-乙基- ι〇-(3-胺丙氧基）喜樹鹼塩酸塩。 资倫棚”〜1 ρ U)封應之起始化合物，依實_例1_(1)及（2)所述相 同方式處理，製備得下式表2所示之化合物。 ‘纸張尺度適，中國國家標準（CNS)A4規格（2〗。X挪公爱) 43-1(修正頁）392 67_ 11 1 -- ---II!--· 1 I <請先閱讀背面之注意再填寫本頁)

V -丨線· 464652 A7 B7

4 4 五、發明說明J：) Μ__2 茛施例 锡钱 ~^J^C00C,H3 CH R° 13(1} .ooC 14(1) C〇HS0^-CH3 / h3c 15 CD 〇〇-so2-QQ 16(1) -------I 1-----裝--- (請先閱請背面之注意180再填寫本頁) 灯· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ts:甲豳基 實雎例15 (1) JR C 石蟥油2223,1747, 1659,1616,1350,1161 厘米-1; 4ΙΝΜΒ (300ΜΗ4 CDCb) a 0. (t, J«75Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 1.08 (t, /=7.1Hz, 3H), 1.23 2.22-2J32 (m, 2H), 2J52 (l, 2H), 3.24 (dd7 7=6.4, 16H7, 1H), 3.53 (dd, 7=2.9, 16Hz, 1H), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.91 (<lq, J=7.1, 11Hz, 1H> 4.02 (dq, J=7,l, UHz, 1H), 4.17 (t, J-6.6HZ, 2HX 4.71 (br s, 2H), 5.30 (dd, /=3.1, 6.4Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.00^7.20,(ra, 4H), 7J5-7.6S (m, 2H), 7.78-7,92 (m, 3H), 7.94-β.ΟΟ (m, 1H), 8.46 (d, J=2.〇Hz, 1H); MS (APCI) w/z 740 ([ίνί+Η]。,’ (2)由上逑（1)獲得之化合物，依實施例1-(3)-(8)或 實施例1-(3)-(5)、（7)、（6)及（8)所述相同方式處理，獲 得（20S)-7-乙基- i〇-(3-胺丙氧基）喜樹鹼塩酸塩。 窗倫俐1 7〜9 2 對應之起紿化合物，依實施例1、2、5或7所述相同方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 44.(修正頁）3 926 7 A7 B7 464652 五、發明説明（45) 式處理*製備得下述表μ所:示之'化合物。 Μ__1

實施例 編號 心1 HO’ 夕CH2CH3 R51 R61 R71 R81 R9l·， 17 一 ch2-<^nh -Η -0(CH2)20- —H 18 -ch2nh2 -Η -0(CH2)20~ -H 19 -ch2nh2 -Η -och2o- -H 20 -Η -νη2 -Η -H -H 21 7* 9* -ch(nh2)ch2ch2- -CHg —F -H 22 -(CH2)3 - -〇(ch2)3nh2 -H -H 23 -Η -Η -0(CH2)3NH2 -H -H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 11Τ _ 數字指於喜樹鹼核上之取代位璧（7-位/9-位）。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (1)含2-氦基-2-[6-戳基。1,1-(2, 2-二甲基三亞甲 二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫-7-吲睬啶基]乙酸乙酯（ 34,11克）、（3R)-N-(4-聯笨磺醢基）-1,2,3,4-四氫-3-異 〇|啉羧酸（42,33克）及碳酸鉀（8.6 7克）於二甲基甲醯胺（ 350奄升）之混合物，於60t!攪拌45分鐘。反應混合物以冰 冷却後，Μ乙酸乙酷（200奄升）稀釋，加飽和碳酸氤納水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 45 3 926 7 4 6 4652 A7 B7 五、發明説明（46) 溶液（300毫升），又加水（5㈣奄升）至其中。棍合物以乙酸 乙_萃取，所得萃取物經洗滌、使之脫水、以活性碳處理 及過漶，溶劑錁蒸豳移除，獲得2 - [[( 3 R ) - H - ( 4 -聯笨磺醯 基）-1,2,3,4 -四SI -3 -異晻啉基]羰氧基]-2-[6-餵基-1，Ια, 2-二甲基 三亞甲 二氧基 ）-5-氧代 _1，2, 3,5-四氫 -7- b3| 睐啶基]乙酸乙_(66.20克），為淡黃色泡沫。 IR(石蟠油，厘米 _1): 2220，1 750 · 1665，161δ HS (m/z) ： 738 (ΜΗ” HMR(300MHz,CDCl3,5 ); 0·89及 0.90(3H，s), 1.10及 1.15 (3H，t,J = 7Hz)，1.33及 35(3HVs), 2.45-2.60 (2H，η)， ί 3.25-3.40)2H,m), 3,61-3.76(4Η,ι), 3.95-4.22(4H,m), 4.58及4.68(111,^ = 16112), 4.72及4.75(111，<1，11 = 16112)， 5.22及5.29(111(〇1(}及1;,』*3.6及5112)，6.01及6.04(1>1,8)， 6 . 5 8 及 6 . 6 5 (1 Η，s ) , 7 . 0 2 - 7 . 2 0 ( 4 Η，id )，7 . 3 7 _ 7 . 5 1 ( 3 Η，a ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,7.54-7.60(2H,m), 7,Θ2-7.68(2Η,ιβ), 7 . 8 5 - 7 . 9 3 ( 2 Η , m ) (2)由上述（1)獲得之2-[[(3R)~N_(4-聯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-3-異時啉基.]羰氧.基]_2-[6-氰基-1,1-(2,2 -二甲基三亞甲二氣基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氬-7-吲味啶 基]乙酸乙_，依實施例1-(2)-(8)所述相同方式處理，獲 得（20S)-7-乙基-10-(3-胺丙氧基）喜樹鐮塩酸塩。 较者例1 (1)6 -第基-7-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫吲睬啶 (1.0克）、2,2-二甲基-1,3-丙烷二酵（6.64克）及對-甲苯 磺酸（15奄升）於二氣乙烷（25奄升）中混合’所得琨合物於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46 39 26 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 r:> 4 □ 5 2 A7 B7 五、發明説明（47 ) 設迪安-斯塔克（Dean-Stark)脫水器之回流裝置中經回流 加熱1 7小時。反應混合物以飽和碳酸氫納水溶液及飽和埴 水溶液洗滌，經硫酸鎂使之乾燥。減懕蒸皤移除溶劑後， 殘物以矽膠管柱層析術（溶離液；氯仿：甲酵=50:1)進行 純化，自甲酵中再结晶析出r獲得6-氰基-7-甲基-1,1-( 2,2 -二甲基三亞甲二氣基卜5 -氧代-1,2,3,5-四氳β3|睬啶 (1.05吏），為無色針晶。 產率：7 2 %

熔點：2 25 -2 26 C IR(石蠟油，厘米-I): 222 2， 1645, 1610 MS (m/z) ： 27 5 (MH + ) NMR ( 3 00 MHz,CDC 1 a , 5 ) ： Ο .87 (3H , s) , 1.30(3H,s), 2.49 (3H,s), 2 . 53 (2H , t,J = 7Hz) , 3 . 62 ( 2H,d , J = 11 Hz ) , 3.69( 2H,d,J = UHz), 4.15(2H,t,J = 7Hz), 6.42(lH,s) (2)6-氰基-7-甲碁-1,1-(2,2-二甲基三亞甲二氧基）_ 5 -氧代-1,2,3,5-四氫吲睬啶（14.43克）於無水甲苯（300毫 升）中混合》加氫化鈉（9.26克，4.4當最）之60%油分散 液•混合物於8〇υ浴中攪拌2小時。於此反應混合物中， 加碳酸二乙酯（24.85克，4當量）及乙酵（0.97克，0.4當量 >_混合物於80¾反應3小時。反應混合物Μ冰浴泠却時， 加50¾乙酸（80奄升）至其中。混合物Κ氯仿萃取*所得萃 取物以飽和塩水溶液洗滌，經碲酸鎂使之乾燥。減壓蒸餾 移除溶劑後，殘物K矽膠管柱層析術（溶離液；氯仿：乙 酸乙醱= 4:1)進行純化*自乙酸乙酿-乙醚中再结晶析出， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐〉 47 , 3 9 267 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 6 46 52 Α7 Β7 五、發明説明（48) 獲得2 - [ 6 -氰基-1 ,卜（2 , 2 -二甲基三亞甲二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5-四氫-7-蚓睐啶基]乙酸乙酯（14.63克）*為無色 針晶。 產率：8 0 %

熔點：150-151 C IR(石蠟油•厘米-l): 2220, 1725, 1650· 1610 MS (m/z) ： 347 (MH + ) HMR (300 MHz,CDC 1 3, δ ) ： 0 . 87 (3H , s ) , 1.28(3H,s), 1.29 (3H,t,J = 7.5Hz), 2.54(2H,t, J = 7Hz) , 3.62(2H,d,J = UHz ),3.68(2H,d,J = llHz), 3.79(2Hts), 4. 1 6 (2H,t,J = 7Hz ) ,4.22 (2H,q,J = 7Hz) , 6.54 (1H,s) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3)2-[6 -氰基-1,1-(2,2 -二甲基三亞甲二氧基）-5 -氧 代-1,2,3,5-四氫-7-吲睬啶基]乙酸乙酯<14.60克）加至含 氫化納（2.02克，1.2當量）之60 %油分敢液於無水四氫呋 喃（ 240毫升）之懸浮液中*混合物於室溫搜拌3小時。於此 反應混合物中，加澳（8.76克，1.3當量），混合物於室溫 攪拌2小時•加冰水。混合物Μ氛仿萃取•所得萃取物Μ 硫代硫酸納水溶液及飽和塩水溶液洗滌，經硫酸鎂使之脫 水。減壓蒸餾移除溶劑後，殘物Μ矽膠管柱層析（溶雜液 ;氯仿：乙酸乙酯= 4:1)進行純化，自乙酸乙_ -乙發中再 结晶析出*獲得2 -溴基-2-[6 -氰基-1,1- (2,2 -二甲基三亞 甲二氧基卜5-氧代-1,2 ,3,5 -四氫-7-吲睬啶基]乙酸乙酯 (15, 66克），為無色针晶。 產率：87 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 8 3 9267 464652 Α7 Β7 五、發明説明（49 ) '

熔點：11 7 _ 1 1 Θ 1C IR(石蠟油•厘米-0: 2 21 7 , 1 7 2 5 , 16 5 0，1 6 1 0 MS (m/z) ： 427 (MH + ) HHR ( 300HHz,CDC 1 3, δ ) ： 0.89(3H,s), 1.28(3Hts)i 1.32 (3H，t,J=7Hz), 2.54(2H，t，J:7Hz), 3.65(2H,d,J:12Hz), 3.67(2Htd,J = 12Hz), 4.0 9 -4.22(2H,a), 4.24«4;35 ( 2H,m ),5 . 61 (1H , s) , 6.90 (1H , s) 參者例2 ,

(1)6 -氰基-7-甲基-1，_5 -二氧代_-l，2，3，5 -四氫的丨採嗤 (5.93克）、2,2 -二乙基-1,3-丙烷二酵（49.9?克）及對-甲 苯磺酸（180奄升）於二氛乙烷（150奄升）中混合，此混合物 於設有迪安-斯塔克脫水器之回流裝置中經回流加熱22小 時。反應混合物依參考1-(1)所述相同方式處理·自甲醇 中再結晶析出，獲得6 -氰基-7-甲基-1,1-(2,2-二乙基三 亞甲二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5 -四氫吲睬啶（6,67克）•為 無色計晶。 I 產率：7 0 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點：197-198¾ IR(石摑油，厘米―1 ): 2 2 1 9, 1 6 55, 1 6 1 0 MS (m/z) ： 3 03 (HH + ) HHR ( 3 00 MHz , CDC 1 3 , δ ) ： 0.83(3 Η ,t,J = 7.5 Ηz ) , 0.92(3Η, ttJ = 7.5Hz), 1 .22 (2Η,qtJ = 7 . 5Ηζ) , 1,78 ( 2 Η,q , J = 7 . 5 Ηζ) ,2.49(3H,s), 2.52 (2Η,t , J = 7Hz) , 3.64 ( 2 Η,d , J = 11 Ηζ ), 3.78(2H,d，J=llHz), 4.14(2H,t,J=7Hz), 6.39(lH，s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 49 39267 4 6 4 6 52 A7 B7 五、發明説明（5G) (2 )重覆參考例1 - ( 2 )之程序，但用6 -氰基-7-甲基-1， 1-(2,2-二乙基三盟甲二氧基>-5 -氧代-1,2,3 ,5-四氫吲睐 啶（4.75克）、無水甲笨（80毫升）、寧化納（2.76克，4.4當 量）之60¾油分散液、碳酸二乙酯（7.42克* 4當量）及乙酵 (0.37毫升》0.4當fi)*產物自乙酸乙酯-乙醚中再结晶析 出*獲得2-[6 -氰基-1,1-(2,2 -二乙基三亞甲二氧基）-5-基代-1,2,3,5 -四M-7-Βϋ丨睬啶基]乙酸乙酯（3.71克），為 無色針晶。 產率：63 % 熔點：1 27 - 1 2 9它 IR(石獵油 * 厘米 2220, 1 745, 1 660, 1 60 5 MS (m/z) ： 3 75 (MH + ) HWR( 300 MHZ,CDCl3f δ ) ： 0.83 ( 3H,t,J = 7 . 5Hz) , 0.91 (3H, t,J = 7.5Hz) , 1.23(2H,q,J = 7.5Hz) , 1.29(3H,ttJ = 7.5Hz) ,1.75 (2H,q , J = 7 . 5Hz) , 2.53 (2H,t,J = 7Hz) , 3.62(2H,d, J=12Hz), 3.77(2H,d,J=12Hz),3.79(2H,s)t 4.15(2H,t, J=7Hz), 4.22(2H,q,J=7Hz), 6.50(lH,s) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3)2-[6-氰基-1,1-(2,2-二乙基三亞甲二氧基）-5-氧 代-1,2,3,5 -四鏟-7 -n3l睐啶基]乙酸乙_ (3.52克}加至含 氫化納（451奄克，1.2當量）之60%油分散液於無水四氫呋 喃（60奄升）之懸浮液中》混合物於室溫處理3小時。於此 反應混合物中加溴（1.95克，1.3當量）*琨合物於室溫播 拌3小時，反應混合物依參考例1-(3)所述相同方式處理· 自乙酸乙醮-乙醚中再結晶析出*獲得2-溴基- 2-[6-氰基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 50 3 92 67 .4 6 4652 A7 B7 五、發明説明（53) -1 , 1 - ( 2 , 2 -二乙基三亞甲二氧基)-5 -氧代-1 , 2 , 3 , 5 -四氫 _7_吲睬啶基]乙酸乙_ (2. 45卑），為無色針晶。、 產率：58 % 熔點：1 06 -1 0 8 1 IR(石蟈油 * 厘米-1): 2 220, 1 7 35, 1 66 0, 1 6 1 0 MS (a/z) ： 455 (MH + ) KMR(300HHz,CDCl3,5 )：0.83(3H,t,J=7.5Hz), 0.92(3H, t , J =7 . 5Hz), 1.26(2H,q,J = 7. 5 Hz) , 1.32 ( 3H , t , J-7Hz ), 1.73(2H,q,J=7.5Hz), 2.52(2H,t,J=7Hz)> 3.61(lH,d,J= 12Hz), 3.62(lH,d,J=12Hz), 3.77(lH,dd，J=2及 12Hz), 3.80(lH,dd,J=2及 12Hz), 4，16(2H,m), 4.25-4,35(2H,m) ,5.61(lH,s), 6.85(lH,s)

V 兹者例3 氫氣化納（13.6克）溶於水（300毫升）*使（3R)-1,2,3, 4-四氫-3-異哼啉羧酸（30,0克）懸浮於其中，加四氫呋喃 (120毫升）。於所得溶液中加4-聯苯磺釀氛（42.9克）*混 合物於室溫搜拌1小時。反應混合物於冰冷却下以10%塩 酸調成酸性，Μ水稀釋，然後Μ乙截乙酯萃取2次。萃取 物Κ水及飽和塩水溶液洗滌，經硫酸納使之脫水，然後Μ 活性碳處理。自萃取物中過滤移除不溶物，涪劑經減®蒸 皤移除。殘物自乙酸乙酿-己烷中再結晶析出，獲得（3R)-H-U-聯笨磺醢基）-1,2,3,4-四氫-3-異啳啉羧酸（36.5克 )*為無色結晶。 產率：55 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 1 3926 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ».- <?! 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 464652 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 熔點：195-202¾ [a]D29: +8.02° (C=1.08,二甲基甲醮胺） U(石蟈油，厘米-1 ): 3300, 292 4, 1 7 43, 1456 MS (m/z) ： 3 94 (HH + ) HHR(300HHz,CDCl3,5 )： 3.10-3.15(2H,b), 4.48(lH,d, J = 15.6Hz>, 4.67(lH，d，J = 15.6Hz) , 4.93(lHtdd,J = 4.0及 5.3Hz), 6.95 -7 . 20 (4H , «) , 7.40 - 7.53 ( 3H,ie),7.56- 7 . 69 (4H , m) , 7 . 8 3 - 7 , 8 8 (2 H , ni) ' 參者例4 (3R)-1,2,3,4 -四氫-3-異暗啉羧酸（5.32克）及氫氧化 鈉（2.40克）加至二氣甲烷-水（200毫升-200奄升）之琨合液 中，於冰冷却下費30分鐘滴加含4-硝苯磺醮氯（6.62克）於 二氯甲烷（100毫升）之溶液。混合物於泳冷却下携拌3小時 ，又依序加氫氧化納U.20克）及由4 -硝笨确醸氣（3.32克 )於二氯甲烷（60毫升）之溶液。混合物於冰冷却下授拌2小 時·又於室溫攪拌17小時，反應混合物K氯仿及10 %塩酸 稀釋收集。氛仿層》K水洗後K飽和塩水溶液洗滌，經硫 酸鈉使之脫水，然後Μ活性碳處理。自氛仿曆過漶移除不 溶物，減歷蒸餾移除溶劑。殘物Μ矽膠管柱層析術（溶離 液，氣仿）進行純化，自乙酸乙酯-己烷中再结晶析出，獲 得（3R)-N-(4-硝苯磺釀基）-1,2,3,4-四氫-3-異曈啉羧酸 (4. 01克），為無色結晶。 產率：3 7 % 熔點：1 4 0 Ϊ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) 訂 I. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 52 39 2 67 464652 經濟部中央標準局負工消費合作社印掣 A 7 _B7____五、發明説明（53 ) [a ]D25: +27,2° (c=0.5,乙酵） IRi：石蠟油，厘米-1): 3316 , 1 7 4 3 , 1 5 3 1 , 1 1 6 9 MS (m/z) ： 361(M-H + ) HMR (300HHz,CDC la , δ ) s 3.15-3.30 (2H,n), 4.40(lH,d,J = 1 5 H z ) , 4 , 7 3 (1 H，d，《I = 1 5 H 2 ) , 5 · 0 1 (1 H，d d , J = 3 · 7 及 5 · 7 Hz), 7.04-7.20(4H,m), 7.99(2H,d,J=9.0Hz), 8.20(2H, d , J = 9 . 0 H z ) 參考例,5 於-4¾氣大氣下加三乙胺（13.94克> 至含2-[6-佩基 -1,1-(2,2-二甲基三亞甲二氧基-5-氧代-1,2,3,5-四氫-7 -吲昧啶基]乙酸乙酯（43.41克）於四篦呋喃（600毫升）之 懸浮液中*又於-4至-3¾下費5分鐮加三甲矽烷氣（14.41 克）。混合物於同溫攪拌55分鐘•於-4至4t!下費7分鑪滴 加N -氯丁二醢亞胺（17.00克）於四氫扶喃（400奄升）之想浮 液。反懕混合物又於〇*〇至4t：溫度攪拌4.5小時，於ου加 水（1升），混合物Μ乙酸乙醱萃取。所得萃取物經洙滌》 使之脫水，Μ活性碳處理，過濾•然後蒸餾移除溶劑。殘 物自乙酸乙酯-異丙醚中再結晶析出。獲得2-氣基-2-[6-氰基-1,1-(2,2 -二甲基三亞甲二氧基）-5 -氧代-1,2,3,5-四氫-7 -吲味啶基]乙酸乙酯（40.28克），為無色針晶。 產率：84 % 熔點：153-155Ό IR(石蠟油，厘米-1): 2227 , 1749,1662，1615, 1541， 131 1 , 1241, 1202 , 1 179, 1161, 1 143, 1065 , 967, 835 本紙ϋ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> ~53 39^267 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) " -β -訂 ,0r Α7 Β7 裡濟部中央標準局負工消費合作杜印製 464652 五、發明説明（54) .715 APCIMS U/z) : 381 及 383(0 + ) NMR(300MHz,CDei3,5 )： 0.88 (3H , s) , 1.28(3H,s), 1,31 (3H,t,J = 7.1Hz) , 2 . 52-2.58 (2H,m) , 3 . 60 - 3.70 (4Η , n), 4.13-4.21(2H,ra) , 4.22-4.37 (2 Η , n) , 5.63(lH,s), 6.77 (lH,s) 、

參者俐R (1) 3-胺基丙酵（6.0克）溶於二氯甲烷（5〇奄升）’於冰 冷却下攪拌滴加二碳酸二第三丁 _(18· 3克）°棍合物於室 溫攪拌2小時•反應混合#予以濃嫌•物後以砂膠管柱雇 析術進行純化，獲得3-第三丁氧羰胺基丙酵（13.98克）’ 為無色油。 產率：9 9 - β % t IR(純厘米-1·· 3380，1790 MS U/2) : 176 (M + H + ) NMR (300MHz,CDC 1 3, 5 ) ί 1.45(9H,s), 1.62-1.72 (2H,), 3.0(111,1)「3)，3.29(211，（)^ = 12112及61^)，3.66(21)，<1(1， J = 12Hz&6Hz).4.80(lH,l>rs) (2) 3-第三丁氧羰胺基丙酵（1〇·〇克）溶於二氣甲燒（ 100奄升），於冰冷却下攪拌加三乙胺（8.36克）及甲苯確随 氯（16.3克）。混合物於室溫攪拌過夜。反應湛合物予从濃 鏞，殘物洧於水-乙酸乙醣，有櫬層經分離後，以飽和塩 水溶液洗滌•娌硫酸納使之脫水，然後蒸解移除溶劑。殘 物Μ矽膠管柱層析進行純化，獲得甲苯硪酸3_第三丁氧被 本紙張尺度適用中國國家操準（cns )八4規格（2ΐοχ297公釐） 5 4 3 9 2 6 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

464652 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（55) 胺丙酯（15 . 3 7克），為淡黃色油。 產率：82 « IR(純厘米-1: 3400， 3340, 1700， 1600 MS (m/z) : 352 (M + Ha + ) NHR(300 MHz,CDC13, a ) ： 1.42(9H,s), 1.7 8 - 1 . 90 (2H , b), 2.45(3H,s)f 3.11-3.22(2H,in), 4.09(2H,t,J = 6Hz), 4.5 -4.65(lH,o), 7.36(2H.d,J=8Hz), 7.77-7.83(2H,i) (3)5-羥基-2-硝基苯甲酸(6*0克）溶於無水四鏟呋喃 (90奄升），於-78TC：携拌滴加乙烯基澳化鍥（2.3當董）。反 應混合物之溫度逐漸提昇。反應完成後，加1Ν塩酸至反應 混合物，此混合物Μ乙酸乙醮萃取*有_曆經分離後，Μ 飽和塩水溶液洗滌，經碲酸納使之脫水 > 然後蒸龌移除溶 劑。殘物Μ矽膠管柱靥析術進行純化*獲得1-(5’-羥基-2〜确苯基）-2-丙烯-卜酵（5.09克），為黃棕色粉末。 產率：73 % 熔點：1 26 - 1 3 0 ¾ X IR(石蟣油），ν»βχ 厘米-1: 3440, 1 600 HS (β/ζ) ： 195 (Μ + ) MMR(300HHz,CDCl3,d)i 2.4(lH,br), 5.19(lH(dd,J= 10.5112及1.51^),5.38(111，（!(3，』=171}2及1.5(12),5.89(111 ,B).6.08(lH，ddd，J = 17Hz，10.5I^5Hz),6.80(lH，dd，J =9Hz及 3HzK 7.22(lH，d，J=3Hz), 7,97(lH,d,J=9Hz), 9 . 9 0 (1 H , b r s ) (4U-(5’-羥基-2’-硝苯基卜2-丙烯-卜酵（2.0克）溶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 55 39 267 4 6 4 6 52 A7 B7 五、發明説明（56) 於無水二甲基甲醢胺（10 0奄升）·加嫌化納（1當最）及碳酸 鉀和甲苯磺酸3-第三丁氧嫌胺丙酿（1.5當量）。混合物於 50TC携拌6小時，加乙酸乙醮。混合物Μ飽和塩水溶液洗 滌，經硫酸納使之脫水。蒸齷移除溶劑後•殘物Μ矽膠管 柱曆析術進行純化，獲得1-[5’-(3’’-第三丁氧羰胺丙氧 基）-2'_硝苯基]-2-丙烯-1-酵（3.53克）·為淡棕焦糖狀。 產率：98 % IR(純），ν 厘米-1 : 3400 , 1 6 90, 1680 MS(m/z): 375(H + Ha” HHR(300HHz,CDCl3,a )： 1 . 44 (9H , s) , 1.96-2.06(2H,m), 2.80(lH,brs), 3.33(2H,q,J=6.5Hz), 4.11(2H,tfJ=6Hz) ,4.8(111,1^8>,5.24(111，〇!(1，』=10.5112及1,5112),5.42( 1 H , d d , J = 1 7 H z 及 1 . 5 H z ) , 5 . 9 2 (1 H，d，J = 5 H z ) , 6,0 8 (1 H , ddd,J=17Hz,10.5Hz及 5Hz), 6,86(lH,dd，J=9Hz及 3Hz), 7.25(lH,d,J=3Hz), 8.04(lH,d,J=9Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (5)1-(5'-(3’’-第三丁氧羰胺丙氧基）-2'-确苯基）-2-丙烯-卜酵（9.66克）溶於氣仿（300毫升加活性二氧化 錳（7.2克）至其中*混合物予以回流加熱。反應完成後， Μ赛力特（celite)過滹移除無機物》濾液予Μ濃縮，加乙 酸乙醸。有櫬曆經分離後，Μ飽和塩水溶液洗滌，經硫酸 納使之脫水。蒸觎移除溶劑後，殘物Μ矽膠管柱層析術進 行纯化，獲得第三丁氧羰胺丙氧基）-2’-硝苯 基]-2-丙烯-1-酮（6.01克）*為黃色结晶。 熔點：65-71 t： 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 56 3 9267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 4 6 52 A7 B7 五、發明説明（57 ) 產率：63% IR(純），v 厘米-1 : 3 3 5 0 v 1 7 0 0 HS (π/ζ) ： 351 (Η + Η + ) NHR (300 ΗΗζ,CDC 1 3 , δ ) ： 1.44(9H,s), 1 . 98 - 2 . 1 8 (2 Η , m), 3.28-3.37(2H,q,J=6.5Hz), 4.08-4.16(2Η,»), 4.67(1Η, brs), 5.85(lH,d,J=17.5Hz), 6.02(lH,d,J=10.5Hz), 6.62(lH,dd,J = 17.5Hz及 10.5 Hz), 6.82(1 Η ,d,J = 3 Ηz), 7.03(lH,dd,J=9Hz及 3Hz), 8.17(lH,d,J=9Hz) (6U-[5’-(3''-第三丁氧羰肢丙氧基）-2夂硝笨基）-2-丙烯-1-_ (325奄克）溶於乙酵（15奄升）*加10 %鈀-碳 (40奄克），混合物於氬大氣下攢拌1.5小時。過漶移除催 化劑後，滤液予K湄縮*以矽膠管柱層析術進行純化，獲 得1-[5'-(3·'-第三丁氧羰胺丙氧基）-2’-胺苯基]丙-卜酮 (248奄完）> 為黃色粉末。 熔點：112-:115¾ 產率：83 % IR(石蠘油），vmax厘来-1: 3450， 3400, 3340, 1700, 1650 MS (m/z) ： 323 (H + H + ) NMR(300 MHz,CDCls, δ ) ： 1.21 (3 Η,t,J = 7 Ηζ) , 1.45(9H,s) ,1.90-2.01 (2Η, ι) , 2.95(2H,q,J = 7.5Hz) , 3.33(2H,q, J=8.5Hz), 3.97(2H,t,J=6.5Hz)t 4.48(lH,brs), 5.96( 2 H t b r s ) , 6.6 2 (1 H · d , J = 9 H z )，6 . 9 5 < 1 Η , d d , J = 9 H z 及 3 H z ), 7.24(lH，d,J=3Hz) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) r 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 57 39267

Claims (1)

1. 464652 H3 % ^ 申請專利範圍修正 附件一 第8 6 1 1 5 6 6 5號專利申

   一種下式[II]S型2 -取代之羥基-2-吲睬啶基丁酸酯化 合物之製法，

   [Π]

   (CH2)n 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   [其中，R G為自式[X I X ]之1Ϊ型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基： [XIX] 式中Y為經取代或未取代芳基磺醯基，及η為0或1， 及R2為Ci-4烷基，及E為Ci-4烷基], 此製法包括：使下式[I]2 -取代之羥基-2-吲睬啶基乙 酸酯化合物於其2-位上經乙基化而成， [I] (式中，符號之定義悉如上逑）。 2. —種下式[II]S型2 -取代之羥基-2 -吲睬啶基丁酸酯化 本紙張又度適用中國國家標準（C N S ) A 4規格（210 X 297公爱） 1 39 2 67 4 6 46 52 H3 合物之製法，

   [II] [其中，R0為自式[XIX]之8型含氮稠合雜環狻酸之羧基 移除羥基所得之基：

   式中Y為經取代或未取代芳基磺醯基，及η為0或Ι, ϋ1 及R2為Ci-4烷基，及Ε為Ci-4烷基], 此製法包括：使下式[I I I ] 2 - _基-2 -吲曄啶基乙酸酿 化合物，

   [III] 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 中式 式下 t 與 鹵 為 X 型 R TJ V 應 反 塩 其 或 物 合 化 酸 及羧 2 —ί R 環 、 雜 1 R 合 ， 稠 子氮 原含 述 上 如 悉 義 定 之 Ε Η ο ο R 羥 之 代 取 I 2 U I I__ 式 下 得 獲 述 上 如 義 定 之 ο R 中 式 物 合 化 酿 酸 乙 基 啶 睬 2 - 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公愛）2 3 9 267 6 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 4 il652 Η3

   m (式中，符號之定義悉如上述），然後，使所得化合物 [I ]之2 -位經乙基化而成。 3. —種下式[VII]S型4.-取代之羥基吡喃并吲睬啶化合物 之製法，

   κ°σ 1:h2ch3 [VII] [其中，RQ為自式[XIX]之R型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基：

   [XIX] 式中Y為經取代或未取代芳基磺醯基，及η為0或1], 此製法包括：使由申請專利範圍第1或2項獲得之下式 [I I ] S型2 -取代之羥基-2 -吲睬啶基丁酸酯化合物，

   [II] 本紙張尺度適用中國國家標準（C NS ) A 4規格（210 X 297公楚) 3 39 2 67 464652 H3 (式中，R 0之定義如上述，R 1及I?2為C ί - 4烷基，及E為 Ci-4烷基），進行催化堪原反應K使其氰基遨原，然後， 進行烷醯化反應，獲得下式[V]S型2 -取代之羥基- 2- (6 -取代之胺甲基吲睬啶基）丁酸酯化合物，

   [V] (式中，R3為Ci-4烷醯基，及其他符號之定義悉如上 述）， 使此化合物[V]進行亞硝化反應及重排，獲得下式[VI] S型2 -取代之羥基-2-(6 -取代之羥甲基吲睬啶基）丁酸 酷化合物，

   [VI] 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中，符號之定義悉如上述）， 使此化合物[VI]進行分子内擐化反應，及於此環化反 應之後或同時，轉化其縮醛基成酮基。 一種下式[VIII]S型4-羥基吡喃并吲睬啶化合物或其 塩之製法，

   [VIII] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公楚）4 39 2 67 464652 H3 此製法包括：使由申請專利範圍第3項獲得之下式[VII ]S型4 -取代之羥基吡喃并吲睬啶化合物移SRD基而成，

   〇 [VII] [其中，R0為自式[XIX]之R型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基： ^COOH [XIX] ,Ν-Υ (CH2), 式中Υ為經取代或未取代芳基磺醯基，及η為0或1]。 5. —種下式[VIII]S型4-羥基吡喃并吲睬啶化合物或其 塩之製法，

   [VIII ] 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 此製法包括：使由申請専利範圍第1或2項獲得之下式 [II]S型2 -取代之羥基-2 -吲曄啶基丁酸酯化合物，

   [II] 3 92 6 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公楚) 5 464652 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 [其中，R〇為自式[XIX]之R型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基：

   (CH2)n vSCOOH [XIX] ^N-Y 式中Y為經取代或未取代芳基磺醯基，及η為0或1, Rl 及R2為Ci-4烷基，及E為C1-4烷基]， 進行催化墦原反應K使其氰基遨原，然後，進行烷醢 化反應，獲得下式[V]S型2 -取代之羥基-2-(6-取代之 胺甲基吲睬啶基）丁酸酯化合物，

   [V] (式中，R3為Ci-4烷醢基，其他符號之定義悉如上述 h使此化合物[V ]進行亞硝化反應及重排，獲得下式 [VI]S型2 -取代之羥基-2-(6 -取代之羥甲基吲睬啶基 )丁酸酯化合物，

   OR3 S^COOE R0O %H2CH3 [VI] (式中，符號之定義悉如上述）， 使此化合物[V I ]進行酿水解，獲得下式[I X ] S型2 -羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS0A4規格（210X297公#) 〇 3 92 6 7 464652 H3 基-2-(6 -羥甲基吲睬啶基）丁酸化合物或其塩，

   [IX] 使此化合物[IX]進行分子内環化反應，於此環化反應 之後或同時，使其縮醛基轉化成酮基，及任意使所得 產物轉化成其塩。 —種下式[XIII]S型4 -烷醃氧基吡喃并吲睬啶化合物 之製法，

   R4d^CH2CH3 [XIII ] (式中，R4為Ci-4烷醯基）， 此製法包括：使由申請專利範圍第1或2項獲得之下式 [II]S型2 -取代之羥基-2-11丨丨睬啶基丁酸酯化合物，

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 [Π] [其中，R 〇為自式[X I X ]之R型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基： 3 926 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210X 297公笼) 7 464652 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   XN-Y (CH2)n 办COOH [XIX] 式中Y為經取代或未取代芳基磺豳基，及n為0或1, R1 及R2為Ci-4烷基，及E為Ci-4烷基], 進行催化遷原反應K使其氟基遷原，然後，進行烷豳 化反應，獲得下式[V]S型2 -取代之羥基-2-(6-取代之 胺甲基吲睬啶基）丁酸酯化合物，

   [V] (式中，R3為Ci-4烷醗基，其他符號之定義悉如上述 ),使此化合物[V]進行亞硝化反應及重排，獲得下式 [VI]S型2 -取代之羥基- 2- (6 -取代之羥甲基吲睐啶基） 丁酸酯化合物，

   [VI] (式中，符號之定義悉如上述）， 使此化合物[VI]進行酯水解，獲得下式[IX]S型2 -羥 基- 2- (6 -羥甲基吲睐啶基）丁酸化合物或其塩， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公愛）8 3 9 26 7 464652 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3

   (式中，符號之定義悉如上逑）， 使此化合物[IX]進行分子内環化反應，及任意使產物 轉化成其塩，獲得下式[X]s型4 -羥基吡喃并吲睐啶化 合物或其塩，

   (式中，符號之定義悉如上述），及 使此化合物[X]或其塩與下式[XljCi-4烷羧酸或其反 應應衍生物反應， R4OH [XI] (式中，ΙΪ4之定義如上逑）， 獲得下式[X I I ] S型4 -烷醯氧，基吡喃并吲睬啶化合物，

   3 Η 及 述 上 如 悉 義 定 之 號 符 中 式 XI 成法 而製 基，之 0 .塩 為其 化或 轉 物 基 合 醛化 縮鹼 之樹 Π 喜 1 一—t X I 物以 合式 化下 uu 肚種 使一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚）9 39 2 67 6 4 ;4652

   [XVI] 烷基或經保護胺 基-Cl-4烧氧基）， 此製法包括：使由申請専利範園第3項獲得之下式[VI I ] S型4 -取代之羥基吡喃并吲睬啶化合物，

   R〇a'1：H2CH3 [VII] [其中，R0為自式[XIX]之R型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基：

   、合COOH [XIX] 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 式中Υ為經取代或未取代芳基磺釀基，及η為0或1], 與下式[ΧΙ\Π鄰-醢基苯胺化合物反應，

   [XIV] (式中，Rs〜R9基為氫原子、烷基或經保護胺基 本紙張尺度適用中國國家掠準（CNS)A4規格（210X297公紫）1 〇 3 9267 464652 H3

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公爱）11 3 926 7 464652 H3 R6 R5 Ό [XIV] R (式中，R5〜R9基為氫原子、C -C i -4烷氧基）， 獲得下式[XVII]喜樹鹸化合物， 烷基或經保護胺基

   [XVII ] 及 \»/ 述 上 如 悉 義 定 之 號 符 中 式 護塩 保其 經成VI 基化以 R9轉式 i 意下 5 Uj-*重 R 任種 若又一 9 物 合 化 此 使 基 護 保 除 移 法 製 之 塩 其 或 物 合 化 鹼 樹 喜 7 8 R R

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 式 下 之 得 ·. 1 n C .獲 中 - . 項 式基 Μ ί 胺第 基 氧 烷 4 護圃 保範 經利 或專 基請 烷申 4 3 I 由 C1使 、 : 子括 原包 氫法 為製 各此 基 ， 啶 睬 吲 并 喃 基 氧 豳 烷 I 4 型 物 合 化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公楚）12 39 26 7 464652 H3

   [ΧΙΠ] (式中，R4為（：1-4烷醢基）， 與下式[XIV]鄰-醸基苯胺化合物反應，

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中，R5〜R9基為氫原子、Ci-4烷基或經保護胺基 -Cl-4焼氧基）， 獲得下式[XVIII]喜樹鹼化合物，[丽] r4c7 ch2ch3 (式中，符號之定義悉如上述）， 使此化合物[XVIII]移除R4基，又若R5〜R9基經保護 ，進行移除保護基，又任意將之轉化成其塩。 10. 如申請專利範圍第1至9項任一項之製法，其中取代基 ”Y，’儳選自苯磺醢基、萘磺醯基或聯苯磺醯基（彼等 基可任意經選自硝基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、環烷 基、鹵原子、或噬吩基中之一基取代）。 11. 如申請專利範圍第10項之製法，其中Y為4 -聯笨磺醢 本紙張尺度適用中國國家標準（CN S )A4規格（210 X 297公変)~Γ3 3926 7~~"

   464652 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 基或4-硝基苯磺酿基，η為1， R1及R2各為甲基，R3為 乙醯基，X為氯原子或溴原子，及E為甲基或乙基。 12. —種下式[I]2 -取代之羥基-2 -吲曄啶基乙酸酯化合物，

   Π1 [其中，RG為自式[XIX]之R型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基： R [XIX] CH2), 式中Υ為萘磺基或聯苯磺醯基、或笨磺醢基（其可任意 經選自硝基、鹵原子、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、環己 基、及1«吩基中之一基取代），及η為0或1, R1及R2為 Cl-4烧基，及E為Cl-4燒基]。 13. —種下式[II]S型2 -取代之羥基-2 -11引睬啶基丁酸酯化 合物，

   [II] [其中，R 0為自式[X I X ]之R型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基： 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公费）1 4 39 2 67 464652 H3

   [XIX] 式中Y為蔡磺基或聯笨磺藤基、或苯磺醯基（其可任意 經選自硝基、鹵原子、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、環己 基、及1¾吩基中之一基取代），及η為0或1, 及R2為 C 1 -4烷基，及Ε為C 1 -4烷基]。 14. 一種下式[V]S型2 -取代之羥基- 2- (6 -取代之胺甲基吲 睐啶基）丁酸酯化合物，

   [V] [其中，R 0為自式[X I X ]之R型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基： 办COOH [XIX] 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   式中Y為禁磺基或聯苯磺醸基、或笨磺醯基（其可任意 經選自硝基、鹵原子、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、環己 基、及α盼基中之一基取代），及η為0或1, 及i?2為 Cl-4烷基，及E為Cl -4烷基]。 15. —種下式[VI]S型2 -取代之羥基-2-(6-取代之羥甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公楚') 15 3 9 2 6 7 Η3 4 6 52 吲睬啶基）丁酸酯化合物

   [VI] [其中，R0為自式[XIX〕之R型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基：

   ^ [XIX] 式中Y為萘磺基或聯苯磺醯基、或苯磺醸基（其可任意 經選自硝基、鹵原子、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、環己 基、及1¾吩基中之一基取代），及η為0或1, R1及R2為 Cl-4院基，及Ε為Cl-4烧基〕。 16. —種下式[VII]S型4 -取代之羥基吡喃并吲睬啶化合物，

   本紙張尺度適用中國國家標準（C N S ) A 4規格（210 X 297公爱） 1 6 3 9 2 6 7 H3 464652 式中Y為萘磺基.或聯笨磺醯基、或笨磺醢基（其可任意 經選自硝基、鹵原子、Cl-4院基、Ci-4烧氧基、環己 基、及！《吩基中之一基取代），及η為0或1]。 17.—種下式化合物，

   R [其中，RD為自式[XIX]之R型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基：

   N-Y (CH2)n 公COOH [XIX] 式中Y為萘磺基或聯苯磺醯基、或苯磺醯基（其可任意 經選自硝基、鹵原子、Ci-4烷基、Cl-4烷氧基、環己 基、及1*吩基中之一基取代），及η為0或1, R1和R2為 C：l-4 烷基]。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 18. —種下式[XV]之於20-羥基上具取代基之喜樹鹼化合 物，

   [XV] [其中，為自式[XIX]之R型含氮稠合雜環狻酸之羧基 本紙張尺度適用中國國家擦準（CNS )A4規格（210X 297公酱） 17 39 267 464652 H3 移除羥基所得之基

   N-Y <vCOOH [XIX] 式中Y為萘磺基或聯苯磺醯基、或苯磺醢基（其可任意 經選自硝基、鹵原子、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、環己 基、及1«吩基中之一基取代），及η為0或1，及R5〜R9 基為氫原子、Ci-4烷基或經保護胺基-Ci-4烷氧基]。 19. 如申請專利範圍第12至18項任一項之化合物，其中取 代基"Y”係選自苯磺醢基、萘磺醢基或聯笨磺醢基（ 彼等基可任意經選自硝基、Ci-4烷基、Cl-4烷氧基、 環烷基、鹵原子、或噻吩基中之一基取代）。 20. 如申請專利範圃第19項之化合物，其中Y為4 -聯苯磺 醯基、或4-硝笨磺醯基，η為1, R1及R2各為甲基，及 Ε為甲基或乙基。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 21. —種下式[X]S型4 -羥基吡喃并吲睬啶化合物或其塩，

   [X], 式中，R1及R2為Ci-4烷基。 22. —種下式[XIHS型4 -烷藤氧基吡喃并吲睬啶化合物，

   [XIII 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公楚） 18 39 2 67 G 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 4 4652 H3 式中，R1及R2為Ci-4烷基，及R4為Ci-4烷醯基。 23. —種下式[XIIUS型4 -烷醢氧基吡喃并吲睬啶化合物，

   [XIII ] 式中，R4為Ci-4烷醯基。 24. —種下式[ΙΙΠ2 -齒基-2 -吲睬啶基乙酸酯化合物，

   基° 25. —種下式[XXVI]吲睬啶基甲烷化合物，

   CN CH, [III] [XXVI] 26,—種下.式[XXVIII]2-b3丨睐啶基乙酸酿化合物，

   [XXVIII] 式中，R 1及8 2為C 1 - 4烷基，及E為C 1 - 4烷基。 27. —種下式[5ΠΧ]具絕對組態"R”之含氮稠合雜環羧酸或 其塩， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公爱）1 9 39 26 7 464652

   CCH2)n

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3 、公COOH -[XIX] Iy 式中，Y為經取代或未經取代之芳磺豳基，及n為0或1 28. —種下式[XVIII]喜樹鹼化合物， [ΧΥΠΙ] 式中，R4為Ci-4烷醸基，及R5〜Rg基為氫原子、C 烷基或經保護胺基_Ch4烷氧基。 3 92 6 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公愛）2 0 4 6 4 6 5 2 附件四

   (式中，符號之定義如上述）° 上述之化合物[VII]與下式[XIV]鄰-醯基苯胺化合物

   〇 [XIV] (式中，R5〜R9基各為氫原子或任意經保護之取代基），依 習知方式一齊進行弗里德蘭德反應，獲得下式[XV]於20-羥基上具取代基之喜樹鹼化合物，

   [XV] 請先聞讀背面之注意填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (式中，符號之定義悉如上述）， 此化合物[XV]進行移除R0基，且若R5〜R9基經保護*進行 移除保護基，及任意轉化成其塩，獲得下式[XVI]喜樹鹼 化合物或其塩，

   [XVI ] 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 (修正頁）3 9 2 6 7 G 4 4 6^2五、發明說明i

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ——kA^COOCoHs CH^〇 V\CH ch3 r^°^0 -5 X 非鏡像立體選擇性 2S:2R 3(1) -Cl 9.5 : 1.0 9(1) -ch3 9.0 : 1.0 10(1) -och3 9.0:1.0 11(1) o 9.5 : 1.0 12(1) C\ 10.1 : 1.0 . 實雎例8 (1Μ Χβ 1 IR _油^ 222¾ 1747,1^7,1614,1240, U65 厘米VH NMR ΡΟΟΜΗ; CDCb) 3 0.69 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.87 (s, 3H), 1.02 (t, 7=7.1Hz, 3H> 1.23 (s, 3H), 2.13-2^7 (m, 2H), 2.45-2.63 (m, 2H), 3.35 (dd, /=6.2, 16Hz, 1H), 3^0 (dd, /«2.8, 16Hz, 1H), 3.56-3.69 (m, AH), 3.70r3,84 (m, 1H), 3.93,4.05 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4^9 (d, J-15HZ, 1H), 4.74 (d, J=15Kz, 1H), 5.33 (dd, J=2.9, 6.4Hz, 1H)} 6.74 (s, lH,)f 7.01-7.10 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7-76-7.83 (raf 2H); MS (APC!) mh 724 實施例 9 (1) : X = C H 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 (修正頁）39267 6 4 4652 P B?- 修正補充中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 43-I 五、發明說明i > IR (Φ».5) 2223,1757,1659, 1615,1531,1241, llSSmiSi*1; [H NMR (300MHz, CDCI3) 3 0.64 J«7JHz. 3H),.0-87 (s, 3H)( 1.12 (t, jT=7-1Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.20-2,40 (m, 2H)； 2.36 (s, 3H), 2AS-2S5 (m, 2H), 3,23 (dd, J，6A, 16H2,1H), 3.50 (dd, 7=3^, 16Hz, 1H), 3.60-3.66 (m, 4H), 3.90-4.20 (tn, 4H), 4.63 (m, 2H), 5.27 (dd, /=2.9, 6.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H,), 7-00-7.18 (m, 4H), 7.23 (d, /=8.6H7, 2H), 7.74 (d, J^.2Ez, 2H}; MS (APCl)Wz704([M+Hl*). 實_例1〇(1): X=〇CH3 IR 蠘油:）2223,1757, 1747,1659,1259,1158厘采f1;. 4 NMR (300MH2V CDCI3) S 0.66 (1, J=7.4Hz, 3H), 0.87 (s, 3H), 1.10 (t, J=7^Hz, 3H), 1.24 (brs, 3H), 2.1S-2.40 (m, 2H), 2.4S-2.(50 (m，2H), 3.26 (dA y=6.4, 16H2^ ΙΉχ 3.4S (¢3¾ /=3.1, 16Η2» 1H), 3.54-3.6S (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3.85-3.97 (τη, 1H), 4,02-4.14 (m, 1H), 4.14-4Λ1 (m, 2H), 4.58-4.71 (m. 2H), 5.26 (dd, 7=3.1, 6.4Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.88-6.94 (ra, 2H), 7-01-7.0S (m, 1H), 7J0.-7.20 (m, 3H), 7.76-7.82 (m, 2H); MS (APCI) m/z 720 實施例11(1): x =環己基 m 2222, 1758, 1747,1659,1615T1241,:H NMR (300MHz, CDQ,) a 0,65 (t, /=7.4Hz, 3H), 0,87 (br s, 3H), 1.13 (t, 7=7.1Ηζ, 3H), 1.24 (br s( 3Η> 1.25-1.47 (mf 5H), 1.70-1.90 (rn, 5H), 2^4-2.36 (m, 2H), 2.44-2.61 (m} 3H), 323 (dd, J=6At 16Hz, 1Η> 3.50 (dd, J=3.1, 16Hz, 1H), 3.56-3.68 (m? 4H), 3.90-4.23 (m, 4H), 4.61 (d, J-=l5Hz, 1H), 4.65 (d, 7=15Ηζ, 1H), 5.27 (dd, 7=3.1, 6.4Hz, lH)r 6.65 (s, 1H), 6.99-7.07 (ro, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.23-7^9 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H); MS (APa)«/z772<[M+H]+).' 實旆例1 2 (1) : X = 3 - α吩基 IR (:石^*喊 2222,1*757,1741，1657,1461，1376, H63厘米A 4 MMRpOOMH:; CDCh) a 0.70 (W J=7.4Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 1.01 (ζ J=7.1Hz, 3H), 1-20 (s, 3H), 2-14-2.54 (m, 4H), 3.28-4.17 (m, 10H), 4.67 (d, J=15H2, 1H), 4,76 (d, J=15Bz, 1H), 536 (dd, J=6-5, 2.81¾ 1H)，6 J2 1H), 7.03-7,09 (m lH》7.U-7.20 (m, 3H), 7.37-7,44 (m, 2H), 7-54 (dd, y»2.7, 1.6Hz, 1H), 7-66 (d like, /=8-8H3e, 2H), 7.89 (d like, 7«8,8Ηζ, 2H); MS (APCI) m/z TJ2 ([M+H]+). (2)由上述（1)獲得之化合物，依實施例或 實施例1-(3)-(5)、（7>、（6)及（8)所述相闻方式處理，獲 得（20S)-7-乙基- ι〇-(3-胺丙氧基）喜樹鹼塩酸塩。 资倫棚”〜1 ρ U)封應之起始化合物，依實_例1_(1)及（2)所述相 同方式處理，製備得下式表2所示之化合物。 ‘纸張尺度適，中國國家標準（CNS)A4規格（2〗。X挪公爱) 43-1(修正頁）392 67_ 11 1 -- ---II!--· 1 I <請先閱讀背面之注意再填寫本頁) V -丨線· 464652 A7 B7

   4 4 五、發明說明J：) Μ__2 茛施例 锡钱 ~^J^C00C,H3 CH R° 13(1} .ooC 14(1) C〇HS0^-CH3 / h3c 15 CD 〇〇-so2-QQ 16(1) -------I 1-----裝--- (請先閱請背面之注意180再填寫本頁) 灯· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ts:甲豳基 實雎例15 (1) JR C 石蟥油2223,1747, 1659,1616,1350,1161 厘米-1; 4ΙΝΜΒ (300ΜΗ4 CDCb) a 0. (t, J«75Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 1.08 (t, /=7.1Hz, 3H), 1.23 2.22-2J32 (m, 2H), 2J52 (l, 2H), 3.24 (dd7 7=6.4, 16H7, 1H), 3.53 (dd, 7=2.9, 16Hz, 1H), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.91 (<lq, J=7.1, 11Hz, 1H> 4.02 (dq, J=7,l, UHz, 1H), 4.17 (t, J-6.6HZ, 2HX 4.71 (br s, 2H), 5.30 (dd, /=3.1, 6.4Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.00^7.20,(ra, 4H), 7J5-7.6S (m, 2H), 7.78-7,92 (m, 3H), 7.94-β.ΟΟ (m, 1H), 8.46 (d, J=2.〇Hz, 1H); MS (APCI) w/z 740 ([ίνί+Η]。,’ (2)由上逑（1)獲得之化合物，依實施例1-(3)-(8)或 實施例1-(3)-(5)、（7)、（6)及（8)所述相同方式處理，獲 得（20S)-7-乙基- i〇-(3-胺丙氧基）喜樹鹼塩酸塩。 窗倫俐1 7〜9 2 對應之起紿化合物，依實施例1、2、5或7所述相同方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 44.(修正頁）3 926 7 464652 H3 % ^ 申請專利範圍修正 附件一 第8 6 1 1 5 6 6 5號專利申

   一種下式[II]S型2 -取代之羥基-2-吲睬啶基丁酸酯化 合物之製法，

   [Π]

   (CH2)n 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   [其中，R G為自式[X I X ]之1Ϊ型含氮稠合雜環羧酸之羧基 移除羥基所得之基： [XIX] 式中Y為經取代或未取代芳基磺醯基，及η為0或1， 及R2為Ci-4烷基，及E為Ci-4烷基], 此製法包括：使下式[I]2 -取代之羥基-2-吲睬啶基乙 酸酯化合物於其2-位上經乙基化而成， [I] (式中，符號之定義悉如上逑）。 2. —種下式[II]S型2 -取代之羥基-2 -吲睬啶基丁酸酯化 本紙張又度適用中國國家標準（C N S ) A 4規格（210 X 297公爱） 1 39 2 67