CN103664943B - 嘌呤衍生物的制备方法及其中间体和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式Ⅳ所示化合物的嘌呤衍生物的制备方法，还涉及其中的新的中间体：式V和式VI化合物，以及所述中间体在制备式IV化合物中的应用。
Description
发明领域
本发明涉及一种嘌呤衍生物（式IV化合物）的制备方法，还涉及制备该类化合物的中间体式V和VI化合物以及它们在制备式IV化合物中的应用。式IV化合物中的一个实例就是2-胺基-9-[（1S,3R,4S）-4-羟基-3-（羟基甲基）-2-亚甲基环戊烷基]-6,9-二甲基-3氢-嘌呤-6-酮。
背景技术
乙型肝炎是一种乙型肝炎病毒（HBV）感染人猿类包括人类的肝，并且引起叫做肝炎的炎症的传染性疾病。最初是作为“血清肝炎”，该疾病已引起了亚洲和非洲广泛流行，并且在中国部分地区流行。大约世界人口三分之一，超过20亿人，已经感染了乙肝病毒。这包括3.5亿慢性病毒携带者。乙肝病毒传播来自于接触血液或含有血液的体液。这种急性疾病引起肝脏发炎，呕吐，黄疸。慢性乙型肝炎，最终可能导致肝硬化和肝癌，一种目前对化学疗法感应很低的致命疾病。
乙肝病毒是一种嗜肝病毒家族的成员。该病毒由一个外封和一个二十面体脂质核衣壳蛋白的核心组成。核衣壳包着病毒DNA和DNA聚合酶，具有逆转录病毒类似的逆转录酶活性。外封中包含的嵌入式病毒蛋白涉及到病毒接触，进而进入，易感细胞。该病毒是最小的包膜性动物病毒之一，粒子直径为42纳米。
恩替卡韦，也就是一水合2-胺基-9-[（1S,3R,4S）-4-羟基-3-（羟基甲基）-2-亚甲基环戊烷基]-6,9-二甲基-3氢-嘌呤-6-酮，目前被用作一种治疗乙型肝炎病毒感染的药物。它是一种核苷类似物，在病毒的复制过程中抑制反转录，DNA复制和转录。恩替卡韦是如下结构所示的化合物I的一水合物。
恩替卡韦及其作为抗病毒药物的使用被Zahler等所发明的的专利U.S.Pat.No.5,206,244所描述。经过提高的制备工艺在如下专利中描述:Zhou,etal.,US2009/014358,Bisacchietal.,WO98/09964,和Pendrietal.,inWO2004/052310和US20040192912。Colonnoetal.在专利WO01/64221中描述的是一些包含低剂量恩替卡韦的组合成份用于日常治疗乙肝感染和/或者并感染。
目前的恩替卡韦生产开始于需要手性拆分的非手性起始原料，如专利WO2004/052310所例举。为了避免手性拆分步骤进而降低生产成本，利用易得的手性起始原料或者高效率的引入手性中心的手性合成作为其他选择就成为目标。
本专利公开的是新颖的，可放大且高效率的生产恩替卡韦及其中间体的工艺，成本低。
这里关于发明背景的讨论是作为解释本发明。这不被作为承认任何所参考的材料的任何权利要求的任何优先日期。
发明内容
本发明提供的制备方法可放大且高效率地生产包括恩替卡韦在内的嘌呤衍生物及其中间体，成本低。在该工艺中，廉价且易得的起始原料被用来引入需要的手性和键连，其中包括亚甲基环戊烷通过一种高效率的钛促合环构造。该工艺为从适合工业生产的廉价且易得的起始原料生产恩替卡韦提供了新方法。
根据本发明的一个方面，本发明涉及一种嘌呤衍生物（式IV化合物）或其水合物（如一水合物）的制备方法，其包含由式II作为反应物的步骤。例如，包括通过如下所示的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ进行偶联；
其中，R1为H或R1a；R2为H或R2a；R3为卤素、OH或OR3a；R4为H或R4a；R5为H或R5a；
其中，R1a为CH2OR1a’、C(O)R1a’、C(O)OR1a’、C(O)NHR1a’、CH2R1d’、SiR1a’R1b’R1c’或C(O)NR1b’R1c’；
R2a为CH2OR2a’、C(O)R2a’、C(O)OR2a’、C(O)NHR2a’、CH2R2d’、SiR2a’R2b’R2c’或C(O)NR2b’R2c’；
R3a为CH2OR3a’、C(O)R3a’、C(O)OR3a’、C(O)NHR3a’、CH2R3d’、SiR3a’R3b’R3c’或C(O)NR3b’R3c’；
R4a为CH2OR4a’、C(O)R4a’、C(O)OR4a’、C(O)NHR4a’、CH2R4d’、SiR4a’R4b’R4c’或C(O)NR4b’R4c’；
R5a为OC(O)R5a’、C(O)R5a’、OC(O)OR5a’或OSO2R5a’；
其中，R1a’、R2a’、R3a’、R4a’、R1b’、R2b’、R3b’、R4b’、R1c’、R2c’、R3c’、R4c’和R5a’独立地为：
（1）直链或支链烷基，优选为具有1~8个碳或1~6个碳的直链或支链烷基；直链或支链烯基，优选为具有2~8个碳或2~6个碳的直链或支链烯基；直链或支链炔基，优选为具有2~8个碳或2~6个碳的直链或支链炔基；环烷基，优选为具有3~8或3~6个碳的环烷基；或杂环基，优选为具有3~8个或3~6个碳的饱和杂环基；
（2）被取代的如（1）所述的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基；
（3）芳基，优选为具有6~12或6~10个碳的芳基；
（4）被取代的如（3）所述的芳基；
（5）杂芳基，优选为具有3～12个或3~10个或3~8个或3~6个碳的杂芳基；或
（6）被取代的如（5）所述的杂芳基；或
R1b’与R1c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；R2b’与R2c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；R3b’与R3c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；R4b’与R4c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；
其中，R1d’、R2d’、R3d’和R4d’独立地为：
（1）具有2~8个碳或2~6个碳的直链或支链烯基；具有2~8个碳或2~6个碳的直链或支链炔基；
（2）被取代的如（1）所述的烯基或炔基；
（3）芳基，优选为具有6～12或6～10个碳的芳基；
（4）被取代的如（3）所述的芳基；
（5）杂芳基，优选为具有3～12个或3~10个或3~8个或3~6个碳的杂芳基；或
（6）被取代的如（5）所述的杂芳基；或
R1b’与R1c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；R2b’与R2c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；R3b’与R3c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；R4b’与R4c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；
其中，所述的“被取代的”是指一个、两个、三个或三个以上氢原子独立地被一个或多个如下基团所取代：氟、氯、溴、碘、羟基、保护的羟基、硝基、氰基、氨基、保护的氨基、羰基、硫代羰基、-NH-(C1-C12烷基)、-NH-(C2-C8烯基)、-NH-(C2-C8炔基)、-NH-(C3-C12环烷基)、-NH-(C6-C12芳基)、-NH-(C3-C12杂芳基)、-NH-(C3-C12饱和杂环基)、-NH-(C3-C12不饱和杂环基)、二(C1-C12烷基)取代的氨基、二(C6-C12芳基)取代的氨基、二(C3-C12杂芳基)取代的氨基、-O-(C1-C12烷基)、-O-(C2-C8烯基)、-O-(C2-C8炔基)、-O-(C3-C12环烷基)、-O-(C6-C12芳基)、-O-(C3-C12杂芳基)、-O-(C3-C12饱和杂环基)、-O-(C3-C12不饱和杂环基)、-C(O)-(C1-C12烷基)、-C(O)-(C2-C8烯基)、-C(O)-(C2-C8炔基)、-C(O)-(C3-C12环烷基)、-C(O)-(C6-C12芳基)、-C(O)-(C3-C12杂芳基)、-C(O)-(C3-C12饱和杂环基)、-C(O)-(C3-C12不饱和杂环基)、-CONH2、-CONH-(C1-C12烷基)、-CONH-(C2-C8烯基)、-CONH-(C2-C8炔基)、-CONH-(C3-C12环烷基)、-CONH-(C6-C12芳基)、-CONH-(C3-C12杂芳基)、-CONH-(C3-C12饱和杂环基)、-CONH-(C3-C12不饱和杂环基)、-OCO2-(C1-C12烷基)、-OCO2-(C2-C8烯基)、-OCO2-(C2-C8炔基)、-OCO2-(C3-C12环烷基)、-OCO2-(C6-C12芳基)、-OCO2-(C3-C12杂芳基)、-OCO2-(C3-C12饱和杂环基)、-OCO2-(C3-C12不饱和杂环基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-C12烷基)、-OCONH-(C2-C8烯基)、-OCONH-(C2-C8炔基)、-OCONH-(C3-C12环烷基)、-OCONH-(C6-C12芳基)、-OCONH-(C3-C12杂芳基)、-OCONH-(C3-C12饱和杂环基)、-OCONH-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHC(O)-(C1-C12烷基)、-NHC(O)-(C2-C8烯基)、-NHC(O)-(C2-C8炔基)、-NHC(O)-(C3-C12环烷基)、-NHC(O)-(C6-C12芳基)、-NHC(O)-(C3-C12杂芳基)、-NHC(O)-(C3-C12饱和杂环基)、-NHC(O)-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHCO2-(C1-C12烷基)、-NHCO2-(C2-C8烯基)、-NHCO2-(C2-C8炔基)、-NHCO2-(C3-C12环烷基)、-NHCO2-(C6-C12芳基)、-NHCO2-(C3-C12杂芳基)、-NHCO2-(C3-C12饱和杂环基)、-NHCO2-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-(C1-C12烷基)、-NHC(O)NH-(C2-C8烯基)、-NHC(O)NH-(C2-C8炔基)、-NHC(O)NH-(C3-C12环烷基)、-NHC(O)NH-(C6-C12芳基)、-NHC(O)NH-(C3-C12杂芳基)、-NHC(O)NH-(C3-C12饱和杂环基)、-NHC(O)NH-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-(C1-C12烷基)、-NHC(S)NH-(C2-C8烯基)、-NHC(S)NH-(C2-C8炔基)、-NHC(S)NH-(C3-C12环烷基)、-NHC(S)NH-(C6-C12芳基)、-NHC(S)NH-(C3-C12杂芳基)、-NHC(S)NH-(C3-C12饱和杂环基)、-NHC(S)NH-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-(C1-C12烷基)、-NHC(NH)NH-(C2-C8烯基)、-NHC(NH)NH-(C2-C8炔基)、-NHC(NH)NH-(C3-C12环烷基)、-NHC(NH)NH-(C6-C12芳基)、-NHC(NH)NH-(C3-C12杂芳基)、-NHC(NH)NH-(C3-C12饱和杂环基)、-NHC(NH)NH-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHC(NH)-(C1-C12烷基)、-NHC(NH)-(C2-C8烯基)、-NHC(NH)-(C2-C8炔基)、-NHC(NH)-(C3-C12环烷基)、-NHC(NH)-(C6-C12芳基)、-NHC(NH)-(C3-C12杂芳基)、-NHC(NH)-(C3-C12饱和杂环基)、-NHC(NH)-(C4-C12不饱和杂环基)、-C(NH)NH-(C1-C12烷基)、-C(NH)NH-(C2-C8烯基)、-C(NH)NH-(C2-C8炔基)、-C(NH)NH-(C3-C12环烷基)、-C(NH)NH-(C6-C12芳基)、-C(NH)NH-(C3-C12杂芳基)、-C(NH)NH-(C3-C12饱和杂环基)、-C(NH)NH-(C3-C12不饱和杂环基)、-S(O)-(C1-C12烷基)、-S(O)-(C2-C8烯基)、-S(O)-(C2-C8炔基)、-S(O)-(C3-C12环烷基)、-S(O)-(C6-C12芳基)、-S(O)-(C3-C12杂芳基)、-S(O)-(C3-C12饱和杂环基)、-S(O)-(C3-C12不饱和杂环基)、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-C12烷基)、-SO2NH-(C2-C8烯基)、-SO2NH-(C2-C8炔基)、-SO2NH-(C3-C12环烷基)、-SO2NH-(C6-C12芳基)、-SO2NH-(C3-C12杂芳基)、-SO2NH-(C3-C12饱和杂环基)、-SO2NH-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHSO2-(C1-C12烷基)、-NHSO2-(C2-C8烯基)、-NHSO2-(C2-C8炔基)、-NHSO2-(C3-C12环烷基)、-NHSO2-(C6-C12芳基)、-NHSO2-(C3-C12杂芳基)、-NHSO2-(C3-C12饱和杂环基)、-NHSO2-(C3-C12不饱和杂环基)、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、C6-C12芳基、C6-C12芳基取代的C1-C12烷基、C3-C12杂芳基、C3-C12杂芳基取代的C1-C12烷基、C3-C12饱和杂环基、C3-C12不饱和杂环基、C3-C12环烷基、1个烷氧基取代的C1-C12烷基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、巯基、-S-(C1-C12烷基)、-S-(C2-C8烯基)、-S-(C2-C8炔基)、-S-(C3-C12环烷基)、-S-(C6-C12芳基)、-S-(C3-C12杂芳基)、-S-(C3-C12饱和杂环基)、-S-(C3-C12不饱和杂环基)或甲硫基甲基；其中所述的芳基、杂芳基、饱和杂环基、不饱和杂环基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基无取代或被上述取代基中的一个或多个进一步取代。
本发明的上述偶联可以通过SN1或SN2取代反应，例如光延反应（Mitsunobureaction）或其它SN1或SN2偶联反应来完成。
根据本发明的一个实施方式，上述的R1和R2独立地选自H或羟基保护基；R3为F、Cl、Br、I、OH、羟基保护基或O-碱金属；R4为H或氨基保护基；R5为H。
根据本发明的一个实施方式，上述的R1为H、苄基或叔丁基二甲基硅（TBS）；R2为H或苄基；R3为F、Cl、Br、I或OH；R4为H或叔丁氧羰基。例如，在式II中，R1和R2独立地选自羟基保护基，如苄基和叔丁基二甲基硅；式III中，R3为F、Cl、Br或I，R4为H或叔丁氧羰基；在式IV中，R1和R2都为羟基保护基（如Bn或TBS），R3为F、Cl、Br或I，R4为氨基保护基（如Boc）；R1和R2中之一为羟基保护基（如Bn或TBS）且另一个为H，R3为OH，R4为H；R1和R2都为羟基保护基（如Bn或TBS），R3为OH，R4为H；或者R1和R2都为H，R3为OH，R4为H。
根据本发明的一个实施方式，本发明的嘌呤衍生物为式IV中R1和R2都为H，R3为OH，R4为H的化合物。
根据本发明的一个实施方式，上述步骤中的偶联是通过光延反应完成。优选地，在偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）和三苯基膦的作用下完成偶联。优选地，反应中添加三氟乙酸。上述步骤还任选地包括羟基保护基的脱保护反应。
根据本发明的一个实施方式，上述反应在有机溶剂的存在下进行。优选地，所述有机溶剂为非质子溶剂。
根据本发明的一个实施方式，上述的化合物Ⅲ的用量为化合物Ⅱ摩尔量的0.1~3倍，更优选为0.2~2.5倍，进一步优选为0.5~2倍。
根据本发明的一个实施方式，上述反应的反应温度为-20~180℃，更优选为-20~100℃，进一步优选为-20~60℃。
根据本发明的一个实施方式，上述化合物Ⅱ由下述任一方法制得：
（1）当R2为R2a时，化合物Ⅱ由下述反应制得：
其中，基团R1、R2a和R5的定义如前述。优选地，R1为羟基保护基，例如苄基（Bn）或叔丁基二甲基硅基（TBS）；R2为羟基保护基，例如Bn；R5为H或R5a，R5a为C(O)R5a’，且R5a’选自任选取代的具有1~8个碳的烷基，任选取代的具有2~8个碳的烯基，任选取代的含有2~8个碳的炔基，任选取代的含有3~8个碳的环烷基或任选取代的含2~8个碳的饱和杂环基。更优选地，R1为TBS或Bn；R5为H或R5a，R5a为任选取代的具有1-6个碳原子的烷基酰基，如乙酰基（Ac）；或
（2）当R2为H时，化合物Ⅱ由化合物V制得：
其中，基团R1和R5的定义如（1）中所述。
根据本发明的一个实施方式，上述方法（1）包括羟基被保护的反应，即羟基形成保护的羟基。例如：（i）有机溶剂中，在碱的存在下，将其中R2为H的化合物Ⅱ与其上连接着易离去基团的R2a（如R2aOTf、R2aCl或R2aBr）进行反应，其中，OTf为三氟甲磺酰氧基；（ii）有机溶剂中，在酸的存在下，将其中R2为H的化合物Ⅱ与R2aC(NH)CCl3或1-甲基-2-R2a基吡啶盐进行反应。
上述方法（1）中还任选包括将式II中R5不是H的化合物转变为R5为H的化合物的反应。例如，酯的水解反应，具体如乙酸酯的水解。
根据本发明的一个实施方式，上述方法（2）是在有机溶剂中，将化合物Ⅴ在钛试剂和还原性金属的作用下进行反应而制得化合物II。
根据本发明的一个实施方式，上述方法（1）中，方法（i）所述的碱的用量为化合物Ⅱ（R2为H）摩尔量的0.5~100倍，优选0.8~50倍，更优选1~10倍；方法（i）所述的R2aOTf、R2aCl或R2aBr的用量为化合物Ⅱ（R2为H）摩尔量的0.5~100倍，优选0.7~20倍，更优选1~10倍；方法（i）所述的反应的温度为-78~100℃，优选-60~80℃，更优选为-42~50℃。
根据本发明的一个实施方式，上述方法（1）中，方法（ii）所述的酸为甲磺酸、对甲基苯磺酸和盐酸中的一种或多种；方法（ii）所述的酸的用量为化合物Ⅱ（R2为H）摩尔量的0.5~30倍，优选0.7~20倍，更优选1~10倍；方法（ii）所述的R2aC(NH)CCl3或1-甲基-2-R2a基吡啶盐的用量为化合物Ⅱ（R2为H）摩尔量的0.5~100倍，优选0.7~20，更优选1~10倍；方法（ii）所述的反应的温度为-20~180℃，优选-20~100℃，更优选-20~60℃；
根据本发明的一个实施方式，上述方法（2）中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯和二甲亚砜中的一种或多种。
根据本发明的一个实施方式，上述方法（2）中，所述的钛试剂为二氯二茂钛（Ⅳ）、一氯二茂钛（Ⅲ）、四异丙氧基钛（Ⅳ）和四氯化钛（Ⅳ）中的一种或多种。优选地，所述的钛试剂的用量为化合物Ⅴ摩尔量的0.0001~10倍，优选0.01~5倍，更优选0.05~3倍。
根据本发明的一个实施方式，上述方法（2）中，所述的还原性金属为锌、铁和镁中的一种或多种。优选地，所述的还原性金属的用量为化合物Ⅴ摩尔量的0.8~100倍，优选1~10倍，更优选2~5倍。
根据本发明的一个实施方式，上述方法（2）中，所述反应的反应温度为-20~80℃，优选--15~60℃，更优选-10~40℃。
根据本发明的一个实施方式，上述方法（2）所述的反应在质子化的铵盐存在下进行，所述的质子化的铵盐优选为2,4,6-三甲基吡啶盐酸盐、2,6-二甲基吡啶盐酸盐、吡啶盐酸盐，三乙胺盐酸盐和氯化铵中的一种或多种。优选地，所述质子化的铵盐的用量为化合物Ⅴ摩尔量的0.8~100倍，优选1~10倍，更优选1.2~5倍。
根据本发明的一个实施方式，上述化合物V由下述方法制得：
将式VI化合物环氧化得到式V化合物，
其中，R1和R5的定义如前所述。优选地，R1为羟基保护基，例如Bn或TBS；R5为H或任选取代的具有1-6个碳原子的烷基酰基，如Ac。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的所述方法为下列之一：
（1）有机溶剂中，在过氧化物的作用下，将化合物Ⅵ进行环氧化反应；
（2）有机溶剂中，在手性催化剂和过氧化物的存在下，将化合物Ⅵ进行环氧化反应；
（3）有机溶剂中，在手性催化剂、过氧化物和无机碱的存在下，将化合物Ⅵ进行环氧化反应；或
（4）有机溶剂中，在过氧化物和无机碱的存在下，将化合物Ⅵ进行环氧化反应。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（1）中的有机溶剂优选为二氯甲烷和/或氯仿。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（1）中的过氧化物优选为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧化叔丁醇中的一种或多种。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（1）中所述的过氧化物的用量为化合物Ⅵ摩尔量的0.5~100倍，优选0.8~10倍，更优选1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（1）中所述的反应的温度为-20~80℃，优选-15~60℃oC，更优选-10~40℃。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（2）中所述的有机溶剂优选为二氯甲烷和/或氯仿。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（2）中所述的过氧化物优选为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧化叔丁醇中的一种或多种。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（2）中所述的过氧化物的用量为化合物Ⅵ摩尔量的0.5~100倍，优选0.8~10倍，更优选1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（2）中的手性催化剂优选为四异丙氧基钛（Ⅳ）和酒石酸二乙酯催化体系。优选地，所述的手性催化剂的用量为化合物Ⅵ摩尔量的0.01%~100%，优选0.05%~80%，更优选0.1%~50%。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（2）中的反应温度为-20~80℃，优选-15~60℃，更优选-10~40℃。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（3）中的有机溶剂为二氯甲烷和/或氯仿。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（3）中的过氧化物优选为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧化叔丁醇中的一种或多种。优选地，所述过氧化物的用量为化合物Ⅵ摩尔量的0.5~100倍，优选0.8~10倍，更优选1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（3）中的手性催化剂优选为四异丙氧基钛（Ⅳ）和酒石酸二乙酯催化体系。优选地，方法（3）中所述的手性催化剂的用量为化合物Ⅵ摩尔量的0.01%~100%，优选0.1%~80%，更优选0.5%~50%。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（3）中的无机碱优选为碳酸氢钠和/或磷酸一氢钠。优选地，所述无机碱的用量为化合物Ⅵ摩尔量的0.5~100倍，优选为0.8~10倍，更优选为1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（3）中的反应温度为-20~80℃，优选为-15~60℃，更优选为-10~40℃。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（4）中的有机溶剂优选为二氯甲烷和/或氯仿。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（4）中的过氧化物优选为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧化叔丁醇中的一种或多种。优选地，所述过氧化物的用量为化合物Ⅵ摩尔量的0.5~100倍，优选为0.8~10倍.，更优选为1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（4）中的无机碱优选为碳酸氢钠和/或磷酸一氢钠。优选地，所述无机碱的用量为化合物Ⅵ摩尔量的0.5~100倍，优选为0.8~10倍，更优选为1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，上述制备式V的方法（4）中的反应的温度为-20~80℃，优选为-15~60℃，更优选为-10~40℃。
根据本发明的一个实施方式，本发明的化合物Ⅵ可由下述任一方法制得：
（1）化合物Ⅵ（其中R5为R5a）由化合物Ⅵ（其中R5为H）制得；
其中，基团R1和R5a的定义如前所述。优选地，R1为羟基保护基，例如Bn或TBS；R5a为任选取代的具有1-6个碳原子的烷基酰基，如乙酰基（Ac）；或
（2）化合物Ⅵ（其中R5为H）由化合物VII制得：
其中，基团R1的定义如前所述。优选地，R1为羟基保护基，例如Bn或TBS。
根据本发明的一个实施方式，在制备式VI化合物方法（1）中，其优选为以下两种之一的方法：（i）有机溶剂中，在碱的存在下，将VII化合物与带有活泼离去基团的试剂，其包括但不限于R5aOTf、R5aCl或R5aBr进行反应；（ii）有机溶剂中，在酸的存在下，将其中R5为H的化合物Ⅵ与R5aC(NH)CCl3或1-甲基-2-R5a基吡啶盐反应；或者，（iii）将R5为H的化合物Ⅵ中的羟基进行酰化，如乙酰化。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）选自以下任意一种：
（i）有机溶剂中，将化合物Ⅶ与反应；
其中，基团R1的定义如前所述。优选地，R1为羟基保护基，例如Bn或TBS；或
（ii）有机溶剂中，将化合物Ⅶ与乙炔末端有保护基的试剂如或反应，得到例如化合物Ⅶ’；再将化合物Ⅶ’进行脱保护基的反应；
其中，基团R1的定义如前所述。优选地，R1为羟基保护基，例如Bn或TBS。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（1）中，方法（i）所述的碱包括但不限于丁基锂、乙基溴化镁和叔丁基氧化钾。优选地，碱的用量为化合物Ⅵ（R5为H）摩尔量的0.5~100倍，优选为0.8~10倍，更优选为1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（1）中的（i）所述的R5aOTf、R5aCl或R5aBr的用量为化合物Ⅵ（R5为H）摩尔量的0.5~100倍，优选为0.8~10倍，更优选为1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（1）中的（i）所述的反应温度为-78~100℃，优选为-60~80℃，更优选为-42~50℃。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（1）中，方法（ii）所述的酸优选为甲磺酸、对甲基苯磺酸和盐酸中的一种或多种。优选地，所述酸的用量为化合物Ⅵ（R5为H）摩尔量的0.5~30倍，优选为0.8~20倍，更优选为1~10倍。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（1）中，方法（ii）所述的R5aC(NH)CCl3或1-甲基-2-R5a基吡啶盐的用量为化合物Ⅵ（R5为H）摩尔量的0.5~100倍，优选为0.8~10倍，更优选为1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（1）中，方法（ii）的反应温度为-20~180℃，优选为-15~100℃，更优选为-10~60℃。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）中，方法（i）所述的的用量优选为化合物Ⅶ摩尔量的0.5~10倍，优选为0.8~8倍，更优选为1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）中，方法（i）所述的反应温度为-78~80℃，优选为-60~60℃，更优选为-42~50℃。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）中，方法（ii）所述的亲核加成反应的有机溶剂优选为四氢呋喃、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一种或多种。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）中，方法（ii）所述的亲核加成反应中的用量为化合物Ⅶ摩尔量的0.5~10倍，优选为0.8~8倍，更优选为1~5倍。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）中，方法（ii）所述的亲核加成反应的温度为-78~80℃，优选为-60~60℃，更优选为-42~40℃。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）中，方法（ii）所述的脱除硅保护基的反应可包括下列步骤：方法（a），将化合物Ⅶ’在质子化溶剂中、在无机碱的存在下进行反应；或者，方法（b），溶剂中，将化合物Ⅶ’与含氟离子的试剂进行反应。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）中，方法（i）和（ii）所述的反应在手性催化剂存在下进行，所述的手性催化剂优选为四异丙氧基钛和S-联萘酚或其衍生物催化体系、三氟甲磺酸锌和N-甲基麻黄碱或其衍生物催化体系，或三氟甲磺酸锌和（1R,2R）-3-叔丁氧基-2-二甲氨基-1-苯基丙基-1-醇催化体系。优选地，所述手性催化剂的用量为化合物Ⅶ摩尔量的0.001~3倍，优选为0.01~2倍，更优选为0.05~1倍。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）中，方法（i）所述的由乙炔在有机溶剂中与碱反应制得；其中，所述的碱优选为三乙胺、乙基溴化镁、二乙基锌和正丁基锂中的一种或多种。所述碱的用量优选为乙炔摩尔量的0.5~10倍，优选为0.8~8倍，更优选为1~5倍。该反应的反应温度为-78~100℃，优选为-60~60℃，更优选为-42~50℃。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）中，方法（ii）所述的分别由Me3SiC≡CH、Et3SiC≡CH或在有机溶剂中与碱反应制得；所述的碱优选为三乙胺、乙基溴化镁、二乙基锌和正丁基锂中的一种或多种。所述碱的用量为Me3SiC≡CH、Et3SiC≡CH或摩尔量的0.5~10倍，优选为0.8~8倍，更优选为1~5倍；所述的反应的温度为-78~100℃，优选为-60~60℃，更优选为-42~40℃。
根据本发明的一个实施方式，制备式VI化合物的方法（2）中，方法（ii）所述的脱除硅保护基的反应中，方法（a）所述的质子化溶剂优选为甲醇、乙醇和水中的一种或多种。方法（a）所述的无机碱优选为碳酸钾、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种。方法（a）所述的无机碱的用量为化合物Ⅶ’摩尔量的0.1~10倍，优选为0.5~5倍，更优选为0.8~3倍。方法（a）的反应温度为-20~100℃，优选为-15~80℃，更优选为-10~60℃。方法（b）所述的含氟离子的试剂优选为氟化钾、四丁基氟化铵和四甲基氟化铵中的一种或多种。优选地，方法（b）所述的含氟离子的试剂的用量为化合物Ⅶ’摩尔量的0.8~100倍，优选为1~10倍，更优选为1~3倍。方法（b）所述的反应的温度为-78~100℃，优选为-60~60℃，更优选为-42~40℃。
根据本发明的一个实施方式，所述的化合物Ⅶ可由式IX化合物制得：
其中，基团R1的定义如前所述；优选地，R1为羟基保护基，例如Bn或TBS。R6的定义同R1a’，如前所述；优选地，R6选自任选取代的具有1~8个碳的烷基，任选取代的具有2~8个碳的烯基，任选取代的含有2~8个碳的炔基，任选取代的含有3~8个碳的环烷基或任选取代的含2~8个碳的饱和杂环基。更优选地，R6选自任选取代的具有1~6个碳的烷基，如甲基。R7是卤素，优选I或Br。
根据本发明的一个实施方式，在由化合物IX制备化合物Ⅶ的反应中，所述反应在还原剂的存在下进行。优选地，所述还原剂选自锌、铁、镁、二氧化铬和/或二碘化钐。任选地，该反应还加入酸性盐活化剂。优选地，所述酸性盐活化剂选自氯化铵和/或吡啶盐酸盐。所述反应在水相中进行或者在水相中同时含有有机溶剂和相转移剂中进行或者在有机溶剂中进行。相转移剂优选选自四丁基碘化铵和/或四丁基氯化铵等。有机溶剂优选选自四氢呋喃、甲醇、乙醇和/或异丙醇。
根据本发明的一个实施方式，所述化合物IX由化合物X制得：
其中，基团R1的定义如前所述；优选地，R1为H或羟基保护基，例如Bn或TBS；R6的定义同前所述；优选地，R6为任选取代的具有1-6个碳原子的烷基，例如甲基。R7是卤素，优选I或Br。
根据本发明的一个实施方式，在由化合物X制备化合物IX的反应中，所述步骤包括羟基的卤代反应，能发生该卤代反应的方法都可用于本步骤中，例如三苯基膦/咪唑/碘体系进行的碘代反应。反应选择的有机溶剂优选但不限于选自四氢呋喃、甲醇、乙醇和/或异丙醇。也可使用其它三价膦作为反应物。该步骤还包括使羟基被羟基保护基保护的反应。
以上各步反应的时间都可以以检测反应完成为止，例如通过TLC检测反应完成或完全。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了化合物V和VI：
其中，式中的基团R1和R5的定义如前所述。优选地，式中的R1羟基保护基；R5为H或R5a，R5a为C(O)R5a’，且R5a’选自任选取代的具有1~8个碳的烷基，任选取代的具有2~8个碳的烯基，任选取代的含有2~8个碳的炔基，任选取代的含有3~8个碳的环烷基或任选取代的含2~8个碳的饱和杂环基。更优选地，R1为TBS或Bn；R5为H或乙酰基。
根据本发明的再一个方面，本发明提供了上述式V和VI化合物用于制备本发明所述式IV化合物或其水合物的应用。
发明的详细描述
1.本发明包括的是式IV化合物，尤其是式（I）化合物或其一水合物的合成方法：
其中R1~R4基团独立代表的基团如上所述。
术语的定义
术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。例如，具有3-20个碳原子的环可以表示为C3-C20环烷基；具有5-15个碳原子的环可以表示为C5-C15环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C3-C8环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基可以经任何碳原子连接在中心分子上，并且可对其进行进一步取代。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“芳基”表示任选取代的任选取代的芳香烃基。其优选具有6-约20个成环碳原子或具有6至约12个成环碳原子，或具有6至约10个成环碳原子。所述芳基可为单环、双环、三环或更多环。多环之间可相互稠合。单环芳基的非限定性实例包括苯基；稠合环芳基包括萘基、菲基、蒽基、薁基；非稠合的双芳基包括联苯基。所述芳基中至少一个环是芳香环。上述芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基。在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，与中心分子的连接通过芳环进行。
术语“杂芳基”表示任选取代的杂芳基，其优选具有约3至约20个或3至约12个碳原子或3~10、3~8、3~6个碳原子；或具有5至约20个或5至约12个或5~10或5~8个骨架成环原子，其中一个或多个成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。所述杂芳基可为单环、双环、三环或更多环。多环之间可相互稠合。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
术语“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的直链或支链的饱和脂族烃基。优选地，所述烷基为含有1~10个或1~8个或1~6个碳原子的烷基。例如，含有1~8个碳的直链烷基为包括在直链结构中具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
术语“烯基”是指含有指定数目碳原子，且含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。其包括碳碳双键与母体相连的烯基。所述烯基可具有一个或一个以上的碳碳双键，例如其可具有高达四个非芳香碳碳双键。优选地，所述烯基为含有2~10个或2~8个或2~6个碳原子的烯基。所述烯基中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。所述烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基等。
术语“炔基”是指含有指定数目碳原子，且含有至少一个碳碳三键的烃基。其包括碳碳三键与母体相连的炔基。所述炔基可具有一个或一个以上的碳碳三键，例如其可具有高达三个碳碳三键。优选地，所述炔基为含有2~10个或2~8个或2~6个碳原子的炔基。所述炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基等等。
术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。优选地，所述环烷基为含有3~10个或3~8个或3~6个碳原子、具有单环或双环的环烷基。所述环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。
术语“饱和杂环基”表示含有1~4个选自O、N和S的杂原子的4~10元或3~8元或3~6元的不含不饱和键（如碳碳双键）的碳杂环基。其可为单环或双环或更多环。“饱和杂环基”的其它实例包括但不限于以下：吗啉基、哌嗪基、哌啶基等等。饱和杂环基可以经碳原子或者杂原子进行连接。
术语“不饱和杂环基”表示含有1~4个选自O、N和S的杂原子，且含不饱和键（如碳碳双键或三键）的4~10元非芳香的碳杂环基，并且包括二环基团。不饱和杂环基可以经碳原。
术语“保护的羟基”表示羟基中的氢被本领域常规用于保护羟基的羟基保护基所取代的基团。所述羟基保护基包括但不限于硅醚保护基SiR1a‘R1b‘R1c’，如三甲硅基（TMS）、叔丁基二甲基硅基（TBDMS）、三异丙基硅基（TIPS）、叔丁基二甲基硅基（TBS）；–CH2R1d‘；-CH2OR1a‘；-C(O)R1a’;-C(O)OR1a‘；-C(O)NHR1a’；-C(O)NR1b‘R1c’；上述R1a‘R1d’的定义同前述；乙酰基（Ac）；苄基；2-甲氧基乙基甲基醚（MEM）；甲氧甲基醚（MOM）；对甲氧基苄基醚（PMB）；甲硫甲基醚（MTM）；特戊酰基（Piv）；四氢吡喃（THP）；甲基醚。
术语“保护的氨基”表示氨基中的一个或两个氢被本领域常规用于保护氨基的氨基保护基所取代的基团。氨基保护基的实例包括但不限于苄氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基（t-Boc）、9-芴甲氧羰基（FMOC）、苄基（Bn）、对甲氧苯基（PMP）、乙酰基、异丁酰基等。
术语“嘌呤衍生物”包括但不限于式IV所示结构的化合物及其互变异构体。互变异构体例如可以是如式IV所示烯醇结构的酮式异构体，如R3为羟基时的互变异构体，即酮。
本发明合成化合物IV涉及的主要反应：
1.式IV的合成方法是化合物II与化合物III在一定条件下耦合，得到化合物IV。化合物III和化合物II的结构如下所示:
2．本发明包括的是化合物（III）的合成方法，其合成方法是从如下所示的化合物V合成
反应通常加入二氯二茂钛（四价）,一氯二茂钛（三价），四异丙氧基钛（四价）或者四氯化钛(四价);通常还加入还原性金属例如但不限制于锌，铁或者镁；选择性的还可以加入质子化的盐例如但不限制于氯化铵，盐酸羟铵，2，6-二甲基吡啶盐酸盐，2，4，6-三甲基吡啶盐酸盐或者吡啶盐酸盐；反应通常在非质子化溶剂中进行，例如但不限制于四氢呋喃，乙醚，叔丁基甲基醚，二甲基亚砜；通常反应的温度是零下二十℃到零上80℃。
得到的产物纯化后可以在碱存在下加入带有活泼离去基团的试剂例如但不限制于R2-OTf，R2-Cl,R2-B等；或者在酸存在下加入例如R2C(NH)Cl3或者1-甲基-2-R2基吡啶的盐而得到所需的化合物II。
3．本发明包括的是化合物V作为合成化物IV的重要中间体。其中V中的环氧基团可以是手性的也可以是手性混合物；R1和R5的定义同前述。应该注意的是R1和R5不能同时为叔丁基二甲基硅基。
4．本发明包括的是化合物V的合成方法，其合成方法是从如下所示的化合物VI合成
其合成方法是将化合物VI用氧化剂例如但不限制于过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，过氧化叔丁醇等处理，选择性的可加入四异丙氧基钛（IV）/酒石酸二乙酯等手性催化剂。反应中可以选择性地加入无机碱例如但不限制于碳酸氢钠，磷酸一氢钠；反应通常在零下20℃到零上80℃之间进行。
5．本发明包括的是化合物VI作为合成化物IV的重要中间体。应该注意的是R1和R5不能同时为叔丁基二甲基硅基。
6．本发明包括的是化合物VI的合成方法，其合成方法是从如下所示的化合物VII合成
其合成方法是在化合物VII存在下加入乙炔，三甲基硅乙炔，三乙基硅乙炔，二甲基三甲基硅氧基甲基乙炔等；在碱存在的情况下，例如但不限制于三乙胺，乙基溴化镁，二乙基锌，正丁基锂；选择性的可以加入手性催化剂例如但不限制于S-联萘酚及其衍生物/四异丙氧基钛（IV），N-甲基麻黄碱及其衍生物/三氟甲磺酸锌，(1R,2R)-3-叔丁氧基-2-二甲氨基-1-苯基丙基-1-醇/三氟甲磺酸锌；反应通常在无质子化溶剂中进行，例如但不限制于四氢呋喃，甲苯，乙醚，叔丁基甲基醚，二氯甲烷等。反应通常在零下78℃到零上80℃间进行。得到的产物如果是炔基末段有保护可以选择性地加入质子化溶剂例如但不限制于甲醇，乙醇，水等；并加入无机碱例如但不限制于碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠等；或者直接加入含氟离子试剂例如但不限制于氟化钾，四丁基氟化铵，四甲基氟化铵等。
得到的产物纯化后可以在碱存在下加入带有活泼离去基团的试剂例如但不限制于R2-OTf，R2-Cl,R2-B等；或者在酸存在下加入例如R2C(NH)Cl3或者1-甲基-2-R2基吡啶的盐而得到所需的化合物VI.
7．本发明包括的是化合物VII作为合成化物IV的重要中间体。
8.本发明包括的是化合物VII的合成方法，其合成方法是从如下所示的化合物IX合成
其中R6的定义同前，R7是卤素。
其合成方法是将化合物IX加入到一种还原剂中，例如但不限制于锌，铁，镁，二氧化铬，二碘化钐，等；并选择性的加入酸性盐活化剂例如氯化铵，吡啶盐酸盐等；反应可在水相中进行，或者在水相中同时加入有机溶剂，并加入相转移剂例如但不限制于四丁基碘化铵，四丁基氯化铵等；也可以在其他有机溶剂中进行，例如但不限制于四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇。
具体实施方式
本发明将通过下面的例子得到更好的理解，它们是作为本发明的解释而不是说明本发明的范围限制。各种变化和所披露的实施方案的修改对那些在本领域内的专业人士是易于理解的。这些变化和修改，包括但不限于那些化学结构、取代基、衍生物，并不偏离本发明的主旨和附加的权利要求。
实施例
实施例1
步骤1a
在1-甲氧基-2-脱氧-D-核糖（1.9g,12.8mmol）的四氢呋喃（38mL）溶液中加入三苯基瞵（5.05g,19.2mmol）,咪唑（1.75g,25.6mmol）和碘（4.94g,19.2mmol)。反应液在室温下搅拌18小时后蒸干溶剂，得到的残液经硅胶柱纯化得到所需的产物无色油状物2.33g，收率70%。
1HNMR(CDCl3)5.07(s,1H),4.39(m,0.5H),4.03(m,1.5H),3.33(m,3H),3.19(m,1H),3.14(m,1H),2.96(br,1H),2.22(m,1H),2.05(m,0.5H),1.95(m,0.5H).
步骤1b
在步骤1a产物（51.4g,0.2mol）的DMF（300mL）溶液里加入苄溴（34.0g,0.2mol）并冷却到零下10℃。在反应液中分三批加入50wt%钠氢，每批3.2g,共9.6g,0.2mol。加料间隔15分钟。加料完毕后反应在0℃下搅拌2小时后，缓慢滴入氯化铵饱和溶液。得到的混合液经过正己烷萃取（300mLX3）。合并得到的正己烷相，用硫酸镁干燥后，蒸干正己烷得到所需的产物65.0g,收率93.3%。
1HNMR(CDCl3)7.35(m,5H),5.16(dd,0.5H),5.08(dd,0.5H),4.55(m,2H),4.28(m,0.5H),4.17(m,0.5H),3.98(dd,0.5H),3.83(dt,0.5H),3.40(s,1.5H),3.36(s,1.5H),3.29(m,1H),3.20(m,1H),2.22(m,1H),2.05(m,0.5H),1.95(m,0.5H).
步骤1c-1
在步骤1b的产物（1.1g,5.73mmol）的二氯甲烷（28ml）溶液中加入锌粉（650mg,10mmol）,饱和氯化铵（10mL）。得到的反应液在室温下搅拌45分钟后分离有机相。有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物912毫克，收率83%。
1HNMR(CDCl3)9.76(s,1H),7.31(m,5H),5.81(m,1H),5.32(m,2H),4.62(d,1H),4.40(d,1H),4.33(m,1H),2.74(m,1H),2.56(m,1H).
步骤1c-2
在步骤1b的产物（1.1g,5.73mmol）的正己烷（28ml）溶液中加入锌粉（650mg,10mmol）,饱和氯化铵（10mL）。得到的反应液在室温下搅拌45分钟后分离有机相。有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物903毫克，收率82%。
光谱数据同步骤1c-1
步骤1c-3
在步骤1b的产物（1.1g,5.73mmol）的四氢呋喃（28ml）溶液中加入锌粉（650mg,10mmol）,10%醋酸（10mL）。得到的反应液在室温下搅拌45分钟后分离有机相。有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物450毫克，收率41%。
光谱数据同步骤1c-1
步骤1d-1
在乙基溴化镁（6.72ml,1M的四氢呋喃溶液）中缓慢加入三甲基硅乙炔（1mL）。得到的反应液在室温下搅拌45分钟后加入到零下78℃下步骤1c-1产物（912mg,4.8mmol）的二氯甲烷溶液中。反应液缓慢升温到室温并搅拌16小时后被氯化铵水溶液粹灭。水相经二氯甲烷萃取后合并的有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物981毫克，收率72%。
1HNMR(CDCl3)7.31(m,5H),5.79(m,1H),5.30(d,1H),5.27(s,1H),4.61(d,1H),4.59(m,1H),4.35(d,1H),4.05(m,1H),2.88(d,1H),2.13(m,1H),1.89(m,1H),0.15(s,9H).
步骤1d-2
在二乙基锌（6.72ml,2M的甲苯溶液）中缓慢加入三甲基硅乙炔（1mL）。得到的反应液在室温下搅拌45分钟后加入到零下78℃下步骤1c-1产物（912mg,4.8mmol）的二氯甲烷溶液中。反应液缓慢升温到室温并搅拌16小时后被氯化铵水溶液粹灭。水相经二氯甲烷萃取后合并的有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物655毫克，收率48%。
光谱数据同步骤1d-1
步骤1d-3
在二乙基锌（6.72ml,2M的甲苯溶液）中缓慢加入三甲基硅乙炔（1mL）。得到的反应液在室温下搅拌45分钟后加入S-联苯萘酚（0.29g,1mmol）,四氯化钛（1mL）。最后加入产物（912mg,4.8mmol）的二氯甲烷溶液。反应液缓慢升温到35℃并搅拌16小时后被氯化铵水溶液粹灭。水相经二氯甲烷萃取后合并的有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物980毫克，收率72%。
光谱数据同步骤1d-1
步骤1e
步骤1d-1产物（654mg,2.27mmol）的甲醇（20mL）溶液中加入碳酸钾（300mg)。得到的反应液搅拌16小时后有机相蒸干。得到的残液在水和二氯甲烷中搅拌分相。水相经二氯甲烷萃取后合并的有机相经硫酸钠干燥，旋蒸得到粗品溶于吡啶（5mL）。在加入醋酐(1.5mL)和4-二甲基胺基吡啶（27mg）后反应液在室温下搅拌三小时。有机相蒸干后残液溶于二氯甲烷，并用稀盐酸（0.5M）洗。有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，短硅胶柱过滤，得到所需产物油状液体532mg,收率93%。
1HNMR(CDCl3):7.33(m,5H),5.76(ddd,1H),5.54(m,1H),5.29(d,1H),5.26(s,1H),4.60(d,1H),4.36(d,1H),4.01(m,1H),2.43(s,1H),2.19(m,1H),2.04(s,3H),1.95(m,1H).
步骤1f
在步骤1e产物（131mg,0.48mmol）的二氯甲烷（10mL）中加入间氯过氧苯甲酸（414mg,70%纯度）。得到的反应液在室温下搅拌48小时后被氢氧化钠水溶液（1M）粹灭。
有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，短硅胶柱过滤，得到所需产物无色油状液体132mg,收率95%。
1HNMR(CDCl3):7.29(m,5H,m),5.48(m,1H,m),4.79(d,0.5H,d),4.61(d,0.5H),4.46(q,1H,q),3.49(m,0.5H,m),3.29(m,0.5H,m),3.00(m,0.5H,m),2.89(m,0.5H),2.72(m,1H,m),2.68(m,0.5H,m),2.48(m,0.5H),2.39(d,1H,d),2.03(m,1H,m),1.98(s,3H,s),1.89(m,1H).
步骤1g-1
在步骤1f产物（120毫克，0.43mmol）的四氢呋喃溶液（12mL）中加入锌粉（84mg,1.3mmol）,二氯二茂钛（VI）(12mg,0.084mmol),2,6-二甲基吡啶盐酸盐（180mg,0.22mmol）。反应液在氮气氛围室温下搅拌15小时。反应液过滤后溶剂被蒸干，得到的残液溶于150毫升二氯甲烷并用10%苹果酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物90毫克，收率75%。
1HNMR(CDCl3)7.32(s,5H,s),5.39(t,1H,t),5.24(d,1H,d),5.12(d,1H),4.55(dd,2H,dd),3.88(q,1H,q),3.69(m,2H,m),2.85(br,1H,br),2.53(q,1H,p),2.11(br,1H),2.05(3H,s),1.75(q,1H).
步骤1g-2
在步骤1f产物（120毫克，0.43mmol）的甲苯溶液（12mL）中加入锌粉（84mg,1.3mmol）,二氯二茂钛（VI）(12mg,0.084mmol),2,4,6-三甲基吡啶盐酸盐（200mg,0.22mmol）。反应液在氮气氛围室温下搅拌15小时。反应液过滤后溶剂被蒸干，得到的残液溶于150毫升二氯甲烷并用10%苹果酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物62毫克，收率53%。
光谱数据同步骤1g-1。
步骤1g-3
在步骤1f产物（120毫克，0.43mmol）的四氢呋喃溶液（12mL）中加入锌粉（84mg,1.3mmol）,二氯二茂钛（VI）(12mg,0.084mmol),氯化铵（12mg,0.22mmol）。反应液在氮气氛围室温下搅拌15小时。反应液过滤后溶剂被蒸干，得到的残液溶于150毫升二氯甲烷并用10%苹果酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机相经硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物90毫克，收率75%。
光谱数据同步骤1g-1。
步骤1h
在步骤1g-1产物（200毫克，0.72毫摩尔）的二氯乙烷（100毫升）溶液中在室温下加入1-甲基-2-苄氧基吡啶三氟甲磺酸盐（1.15克，2.82毫摩尔）和氧化镁（300毫克，7.5毫摩尔）。经油浴在88℃加热12小时后反应混合物被冷却到室温。溶剂被旋蒸后得到的粗品经硅胶柱纯化得到所需产物纯品230毫克，收率67%。
1HNMR(CDCl3)7.32(m,10H),5.45(t,1H),5.24(d,1H),5.19(d,1H),4.51(m,4H),3.91(q,1H),3.54(m,2H),2.95(br,1H),2.51(br,1H),2.05(s,3H),1.82(q,1H).
步骤1i
步骤1h产物（230毫克，0.63毫摩尔）在甲醇（5毫升）的溶液中在室温下加入甲醇钠（200mg）。反应液在室温搅拌2小时。溶剂被旋蒸后得到的粗品经硅胶柱纯化得到产物纯品205毫克，收率93%。
1HNMR(CDCl3)7.35(m,10H),5.45(s,1H),5.18(s,1H),4.55(s,2H),4.51(q,2H),4.41(m,1H),4.08(m,1H),3.52(q,1H),3.30(t,1H),3.10(br,1H),,2.48(d,1H),1.90to2.15(m,2H).
步骤1j
在步骤1i产物（40mg,0.13mmol）的四氢呋喃（3mL）溶液中加入三苯基瞵（68mg,0.26mmol），6-氯-2-氨基嘌呤（44mg,0.26mmol）和偶氮二甲酸二乙酯(45mg,0.26mmol)。反应液在室温下搅拌16小时后蒸干有机溶剂，残液重新溶于三氟乙酸（8mL）和水（2mL)。反应在室温下搅拌8小时后蒸干所有溶剂，残余物经硅胶柱纯化后得到所需的产物白色固体25mg，收率45%。
ESI-MSm/z:458.1[M+H]+
步骤1k
在步骤1j的产物（25mg,0.059mmol）的二氯甲烷（1ml）溶液中零下78℃下加入三氯化硼（0.3mL,1M二氯甲烷溶液）。得到的反应液在零下20℃搅拌30分钟后加入甲醇（1mL）粹灭。所有的挥发性物质被氮气流带走后残余物溶于水。水相用乙醚萃取后，用氢氧化钠水溶液（1M）调节至中性。一半的水被蒸发后，得到的白色悬浮经过滤收集，干燥后得到所需的产物白色固体11毫克，收率73%。
1HNMR(d6-DMSO)10.81(s,1H),7.65(s,1H),6.70(br,2H),5.35(t,1H),5.09(s,1H),4.93(d,1H),4.55(s,1H),4.23(s,1H),3.53(t,2H),2.52(m,2H),2.20(m,1H),2.05(m,1H).
实施例2
步骤2a
在步骤1a的产物（1.2g,4.65mmol）的N,N’-二甲基甲酰胺（19mL）溶液中加入咪唑（380mg,5.58mmol）和叔丁基二甲基氯硅烷（767mg,5.11mmol）。得到的反应液在室温下搅拌18小时后蒸干有机溶剂，得到的残液经硅胶柱纯化得到所需的产物淡黄色油状物1.35g，收率78%。
1HNMR(CDCl3)5.01(dd,0.5H),4.91(dd,0.5H),4.27(m,0.5H),3.86(m,1H),3.49(m,0.5H),3.39(dd,0.5H),3.31(s,1.5H),3.28(s,1.5H),3.22-3.14(m,1.5H),2.38(,m,0.5H),2.11(m,0.5H),2.00(m,0.5H),1.76(m,0.5H),0.78(s,9H),0.02(s,1.5H),0.00(s,3H),-0.01(s,1.5H).
步骤2b-1
在步骤2a的产物（100mg,0.27mmol）的甲醇（1.5mL）溶液中加入饱和氯化铵水溶液（1.5mL）和锌粉（88mg,1.35mmol）。得到的混合液在超声波下震荡15分钟后用水和正己烷稀释。有机相硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物51毫克，收率89%。
1HNMR(CDCl3)9.76(s,1H),5.86(m,1H),5.25(d,1H),5.10(d,1H),4.68(m,1H),2.55(m,2H),0.87(s,9H),0.06(s,3H),0.04(s,3H).
步骤2b-2
在步骤2a的产物（100mg,0.27mmol）的四氢呋喃（1.5mL）溶液中加入饱和氯化铵水溶液（1.5mL）和锌粉（88mg,1.35mmol）。得到的混合液在室温下搅拌48小时后用水和正己烷稀释。有机相硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物54毫克，收率93%。
光谱数据同步骤2b-1。
步骤2b-3
在步骤2a的产物（100mg,0.27mmol）的四氢呋喃（1.5mL）溶液中加入氯化铵（10mg）和锌粉（88mg,1.35mmol）。得到的混合液在60℃下搅拌16小时后用水和正己烷稀释。有机相硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物45毫克，收率81%。
光谱数据同步骤2b-1。
步骤2b-4
在步骤2a的产物（100mg,0.27mmol）的四氢呋喃（1.5mL）溶液中加入氯化铵（10mg）和锌粉（88mg,1.35mmol）。得得到的混合液在超声波下震荡15分钟后用水和正己烷稀释。有机相硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物35毫克，收率62%。
光谱数据同步骤2b-1。
步骤2c-1
利用步骤2b-1的产物（1.5g）作为原料，根据实施例1中步骤1d和1e的方法得到所需的产物（1.1g，两步收率68%）。
1HNMR(CDCl3)5.84(m,1H),5.18(d,1H),5.08(d,1H),4.33(m,1H),2.46(s,1H),1.94(m,1H),1.82(m,1H),0.87(s,9H),0.06(s,3H),0.04(s,3H).
步骤2c-2
在（R）-二甲基-吡咯啉-2-基-甲醇（130mg,0.46mmol）的甲苯（2.5mL）溶液中加入三乙胺(0.33mL)和三氟甲磺酸锌(170mg,0.46mmol)。得到的悬浮液在室温下搅拌2小时后加入三甲基硅乙炔(0.39mL,2.80mmol)。搅拌15分钟后加入步骤2b-1的产物(500mg,2.34mmol)。反应液在60℃下搅拌16小时后用水和正己烷稀释。有机相硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物，用步骤1d和1e的方法得到所需的产物352毫克，收率62%。
光谱数据同步骤2c-1。
步骤2c-3
在三甲基硅乙炔(2.62mL,18.68mmol)的甲苯（19mL）中加入二甲基锌（18.7mL,1M的正己烷溶液）。得到的反应液加热回流2小时后加入（S）-二连萘酚（667mg,2.32mmol）,四异丙氧基钛（IV）(1.36mL,4.67mmol)和乙醚（80mL）。反应液在室温下搅拌1小时后加入步骤2c-1的产物(1.0g,4.67mmol)。反应在室温下搅拌16小时后加入酒石酸水溶液粹灭。有机相硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱过滤，得到无色油状产物用步骤1d和1e的方法得到所需的产物850毫克，收率72%。
光谱数据同步骤2c-1。
步骤2d
利用步骤2c-1的产物（1.5g）作为原料，根据实施例1中步骤1e和1f的方法得到所需的产物（1.3g，两步收率88%）。
1HNMR(CDCl3)5.54(m,1H),3.53(q,0.5H),3.50(m,0.5H),2.98(m,0.5H),2.92(m,0.5H),2.82(t,0.5H),2.74(dd,0.5H),2.68(dd,0.5H),2.60(dd,0.5H),2.50(dt,1H),2.10(s,3H),2.08(m,1.5H),1.95(m,0.5H),0.94(s,4.5H),0.91(s,4.5H),0.16(s,1.5H),0.13(s,1.5H),0.12(s,1.5H),0.09(s,1.5H).
步骤2e
利用步骤2d-1的产物（1.0g）作为原料，根据实施例1中步骤1g-1的方法得到所需的产物（520mg，收率52%）。
1HNMR(CDCl3)5.38(dt,1H),5.26(q,1H),5.13(t,1H),4.05(m,1H),3.79(m,1H),2.68(m,1H),2.48(m,1H),2.09(s,3H),1.78(m,2H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H).
步骤2f：
将步骤2e所得产物(1.0g)溶于20ml二氯甲烷，苄氯及氢化钙(CaH2,139mg)并在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入0.5ml0.5N氢氧化钾溶液并在室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入水(5ml)并以0.1N盐酸调pH值到5-6；分离萃取的化合物610mg。
1HNMR(CDCl3)：7.33-7.29,m,5H;5.37,s,1H;5.13,s,1H;4.54-4.53,d,2H;4.37,m,1H;4.06,m,1H;3.65-3.61,m,1H;3.43-3.40,m,1H;2.94,m,1H;2.15-1.93,m,2H;1.26,m,1H;0.88,s,9H;0.02-0.04,d,6H.
M/Z:348.21。
步骤2g:
将步骤2f所得产物(1.2eq.)溶于四氢呋喃或DMF(10倍体积)并向此溶液中加入三苯基瞵(1.2eq.)6-氯-2-(t-Boc)-氨基嘌呤（1.2eq）和偶氮二甲酸二乙酯(1.2eq.)。反应液在室温下搅拌16小时后蒸干有机溶剂，残液重新溶于三氟乙酸（8mL）和水（2mL)。反应在室温下搅拌8小时后蒸干所有溶剂，残余物经硅胶柱纯化后得到所需的产物白色固体收率45-62%。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H),7.43(s,NH),7.37-7.35(m,5H),5.87(m,1H),
5.25(d,1H),4.82(d,1H),4.56(s,2H),4.20(m,1H),3.87(m,2H),2.92(m,1H),2.53(m,2H),1.73(m,1H),1.55(s,9H),0.92(s,9H),0.1(s,6H)。
步骤2h:
将步骤2g所得产物(1.2eq.)溶于四氢呋喃或DMF(10倍体积)并向此溶液中加入1MHCl(10体积).将反应混合物加热到50°C并搅拌36小时；冷到室温，用50%NaOH水溶液调反应混合物pH值到中性，过滤，得浅黄色固体。用乙醚此固体，并用水重结晶得白色固体产物40-65%.
HNMR(300MHz,DMSOd6):δ8.82(s,2H),8.08(s,1H),7.38-7.14(m,5H),5.28(m,1H),4.90(m,1H),4.57(s,2H),4.18(m,1H),3.75(m,2H),2.52(m,1H),2.28-2.09(m,2H).
步骤2i.:
在步骤2h的产物加入5体积甲磺酸并在35°C搅拌5小时；在室温及搅拌下加入甲醇及KOH水溶液形成悬浮液；过滤，用甲醇清洗过滤所所得固体，将所有液体合并，蒸干，并溶于醋酸中，再用KOH(50%)调值中性，浓缩；利用SP207树脂（日本三菱化学）除盐，得粗品。重结晶干燥后得到所需的产物白色固体，收率60-90%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.71(brs,1H),7.88(s,1H),6.52(brs,2H),5.37(m,1H),5.11(m,1H),4.60(m,1H),4.22(m,1H),3.53(m,2H),2.52(m,1H),2.21(m,1H),2.04(m,1H).
C-13NMR(DMSO-d6)：δ153.6,151.5,116.2,156.9,136.1,55.2,39.4,70.4,54.1,151.3,109.4,63.1。
Claims (15)
1.如式Ⅳ所示的嘌呤衍生物的制备方法，其包含下列步骤：将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ进行偶联；
其中，
所述的R1为H或羟基保护基；R2为H或R2a，且R2a为羟基保护基；R3为F、Cl、Br、I、OH、保护的羟基或O-碱金属；R4为H或氨基保护基；R5为H或R5a，R5a为C(O)R5a’，且R5a’选自任选取代的具有1～8个碳的烷基，任选取代的具有2～8个碳的烯基，任选取代的含有2～8个碳的炔基，任选取代的含有3～8个碳的环烷基或任选取代的含2～8个碳的饱和杂环基；且
化合物II是如下制得：
(1)当R2为R2a时，化合物Ⅱ由下述反应制得：
(2)当R2为H时，化合物Ⅱ由化合物V制得：
且
化合物V由下述方法制得：将式VI化合物环氧化得到式V化合物：
化合物VI是如下制得：
(1)当R5为R5a时，化合物VI由下述反应制得：
(2)当R5为H时，化合物Ⅵ由化合物VII制得：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R1为苄基或叔丁基二甲基硅；R2为苄基；R3为F、Cl、Br或I；R4为H或叔丁氧羰基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R1为H；R2为H；R3为OH；R4为H。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的制备方法，其特征在于，R5为H或R5a，R5a为乙酰基。
5.如权利要求1至3中任意一项所述的制备方法，其特征在于，制备化合物II的方法(1)为以下任一方法：
(i)在碱的存在下，将其中R2为H的化合物Ⅱ与R2aOTf、R2aCl或R2aBr进行反应，其中，OTf为三氟甲磺酰氧基；或
(ii)在酸的存在下，将其中R2为H的化合物Ⅱ与R2aC(NH)CCl3或1-甲基-2-R2a基吡啶盐进行反应。
6.如权利要求1至3中任意一项所述的制备方法，其特征在于，制备所述化合物II的方法(2)是将化合物V在钛试剂和还原性金属的作用下进行反应制得化合物II。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的钛试剂选自二氯二茂钛(Ⅳ)、一氯二茂钛(Ⅲ)、四异丙氧基钛(Ⅳ)和四氯化钛(Ⅳ)中的一种或多种，和/或所述的还原性金属选自锌、铁和镁中的一种或多种。
8.如权利要求1至3中任意一项所述的制备方法，其特征在于：制备化合物II的方法(2)的反应是在质子化的铵盐存在下进行。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在制备化合物VI的方法(1)中，化合物Ⅵ由下述任一方法制得：(i)在碱的存在下，将其中R5为H的化合物Ⅵ与R5aOTf、R5aCl或R5aBr反应；(ii)在酸的存在下，将其中R5为H的化合物Ⅵ与R5aC(NH)CCl3或1-甲基-2-R5a基吡啶盐反应；或者，(iii)将R5为H的化合物Ⅵ中的R5为H的羟基进行酰化。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物VI的方法(2)中，其选自以下任意一种：
(i)将化合物Ⅶ与反应；
(ii)将化合物Ⅶ与反应，得到化合物Ⅶ’；再将化合物Ⅶ’进行脱除硅保护基的反应；
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物VII由式IX化合物制得：
其中，基团R1的定义如权利要求1中所述；R6选自具有1～8个碳的烷基；R7是卤素。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：其中，R1为Bn；R6选自甲基；R7是I或Br。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述由化合物IX制备化合物VII的反应在还原剂和任选的酸性盐的存在下进行。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自锌、铁、镁、二氧化铬和/或二碘化钐；和/或所述酸性盐选自氯化铵和/或吡啶盐酸盐。
15.如权利要求11至14中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IX由化合物X制得：
。
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| "Radical cyclization studies directed toward the synthesis of BMS-200475‘entecavir’: the carbocyclic core";Frederick E. Ziegler et al;《Tetrahedron》;20031103;第59卷(第45期);第9013页摘要、第9014页左栏图2、右栏图3 * |
| "Radical cyclization studies directed toward the synthesis of BMS-200475‘entecavir’: the carbocyclic core";Frederick E. Ziegler et al;《Tetrahedron》;20031103;第59卷(第45期);第9014页左栏图2、右栏图3 * |
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