TW448174B - 9-oxime erythromycin derivatives, the preparation process thereof and pharmaceutical composition for treating bacterial infection or protozoa infection - Google Patents

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附件la :第87109086號專利申請案 中纖明書修正頁民國89年6月呈 五、發明說明（1 ) 發明背景： 本發明是有關大環內·酯抗生素，以克服先前化合 如紅微素）kf臨床上所見細菌範圍的活性有限之缺點 著抗性細菌在整個世界之擴展，需要有廣範圍的大環 抗生素。 本發明係關於6 甲基—紅黴素A之3 —酮 9 -肟肼基甲酸鹽或氨基甲酸鹽衍生物。本發明化合 用於作爲哺乳類’包括人及魚和鳥之抗生素。本發明 物是廣效之大環內酯抗生素，有效於抵抗由某些革蘭 及革蘭陰性細菌以及原蟲所引起之感染。 發明槪論 本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽， 物（ ，隨 內酯 基一 物有 化合 陽性 ---------------- vr ; (請先閱讀背面之注意事項再'填窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CH- N(CHA

其中：

X 是一 C R7R8—或—NR

或X與R 或X及R 2 —同形成式X VI之雜環性環 --線： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 --—_________iz____ 五'發明説明（2 ) Λ (CH2)r/ '(CH2)p

XVI 其中在該式xvi的環中，]：及p各自獨立是1至3之 整數’ Q是0或1 ’且X1是一CH2 —，〇，S， .-C ( 0 ) —，c ( S ) -，-s〇2—，-CH=CH-’—Ch(OH) CH(〇H) —或一NH —；且其中該 式XVI環的（CH2) r & (CH2) P部分任意被1至4個 取代基取代且氮原子（其中X1是—NH-)任意被1個取 代基取代，該任意之取代基獨立選自由一C(〇)〇(Ci — Cl。烷基）’ C! — CiQ烷氧基，Ci — Cl·。烷醯基， 鹵基7硝基，氰基，5 — 10員雜環基，Ci — CiQ烷基 ’ —NR7R8，c6-C10 芳基，—s (0) „ ( C 1 -Ci。烷基），其中η.〇至2之整數，及 _S〇2NR7R8所組成之群中； R1是H-Ci—CiD烷基，其中該烷基之1至3碳任 意地被擇自0，S及N之雜原子所代替，且該烷基任意地 被1至3個獨立選自由_C (0) 0 (C:— C1Q烷基） ’ Cl~ClD院氧基，Cl_ Cl。院酶基，鹵基，硝基， 氰基’ 5 — 10員雜環基，C! — Ci。烷基，一NR7R8 ，c6— C1Q 芳基，一 SCCOnCCi— C1D 烷基），其 中η是〇至2之整數，及一S〇2NR7R8所組成之群中 本紙張尺度適/Q中國國家福準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '装. -丁 _ "° -5- 44 8 1 ΊΛ Α7 Β7 __ 五、發明説明（3 ) 的取代基取代； R2 是（i)H，R4，— C(0)R4， 一 C (0) OR4 或一（CR7R8) mR3，當 X 是 一 NR7 —時，或（ϋ) Η ’ R4 或—（CR7R8) mR ，當X是一CR7R8 -時，其中對於（i )及（ϋ)二者 而言，m是0至6之整數且R7及R8二者每次皆可變化’ 其中m大於1 ; 每一 R3獨立是C6 — C1{)芳基或5_1 0員雜環基’ 其中該芳基和雜環基任意被1至3個獨立選自由 —C (◦) 0 (Ci — Ci。院基）’Ci _ C 1。院氧基’ Ci-Cu烷醯基，歯基，硝基，氰基，5 — 10員雜環 基，Ce—Ci。芳基，Ci_Ci。院基 ’ _NR7R8 ’ —SCCOnCCi—Ci。烷基），其中η是0至2之整數 ，及—S〇2NR7R8所組成之群中的取代基；且 經"部中夾^4,-而负工消费合作社卬^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 每一 R4和R5獨立選自15及（：1 — C12烷基，其中該 烷基之一或二個碳任意被擇自〇，S及N之雜原子代替’ 且其中該烷基任意地被1至3個獨立選自由一 C (0) 〇 (Ci — Ci。烷基），C! — Ci。烷氧基， 醯基，齒基’硝基’氰(基，Ci—Ci。院基’ —nr7r8 ;c6 — C1()芳基，5 — 10 員雜環基，—s (0) n ( Ci—Ci。烷基），其中η是0至2之整數，及 —S 〇2NR7R8所組成之群中的取代基取代： R6是Η，一C (0) 113或（：1一（：18烷醯基，其中 在該烷醯基之烷基部分中，1或2個碳任意地可以被選自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇><297公釐） -6- 4 4 81 7 4 A7 B7 五、發明说明（4 ) 〇，S及N之雜原子代替：且 每一 R7及R8獨立是Η或C 1— Cb院基。 本發明之更特定實體包括式I化合物，其中R6是H ° 本發明之其它更特定實體包括式I化合物，其中X是 一 N Η —。 本發明之其他更特定實體包括式I化合物’其中R1是 Η，苄基或 Ci— Cs 烷基或一CH2〇(CH2) 2OCH3 ο 本發明之其他更特定實體包括式I化合物’其中只2是 —(CH2) raR3，其中m是〇至6之整數且R3是5 — 1 0員雜環基或C6 — C1D芳基。R3之特定實體包括喹啉 —4_基，4_苯基—咪唑—1—基，咪唑並（4，5 — b)吡啶—3 —基，4 —吡啶_3 -基咪唑一 1—基及吡 口定_ 3 —基。 本發明之有利化合物的實例包括： 9_去氧代一 1 1_去氧基_5_0_去氧糖I女基（ desosaminyl) — 1 1 — ( 3 — ( 4 —哦陡一3 — 基—咏 口坐 一 1_基）—丙基）次聯氨基—9 一羥基亞胺基—6-0 一甲基—3 —氧代紅交醋（oxoerythronolide) A，1 1 ’ I 2 —氨基甲酸鹽； 9 —去氧代-1 1 _去氧基-5 — 0 —去氧糖胺基一 II 一（3_ (4 —吡啶_3 -基—咪唑—1—基）_丙 基）次聯氨基一 9_甲氧亞胺基一 6 — 0 —甲基—3 —氧 代紅交酯A，1 1，1 2—氨基甲酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） — III — —---i —) I--- n ---訂 (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) -7- A7 B7 五、發明説明（5 ) 9 —去氧代_ 1 1 _去氧基一 5 — 去氧糖胺基_ 11— (3 —(咪唑並（4 ，5 — b)ii 比啶一3 —基）一 丙基）次聯氨基-9—羥基亞胺基_6—◦_甲基_3_ 氧代紅交酯A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽； 9 -去氧代-1 1 -去氧基一 5 — 0-去氧糖胺基― 1 1— (3 —(味哩並（4，5 — b)啦{1 定—3—基）— 丙基）次聯氨基_9 —甲氧基亞胺基_6 — 0-甲基—3 氧代紅交酯A，1 1，1 2_氨基甲酸鹽； 9 —去氧代—1 1 _去氧基一 5 — 〇_去氧糖胺基— 1 1_ (3_喹啉_4_基_丙基）次聯氨基_9 —羥基 亞胺基一6-0_甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ，12 一氨基甲酸鹽； 9_去氧代_1 1_去氧基一5 — 〇_去氧糖胺基一 1 1— (3 -喹啉一4 一基一丙基）次聯氨基一9—甲氧 基亞胺基一6 — 0-甲基_3~氧代紅交酯A，1 1， 12— 氨基甲酸鹽； 9 _去氧代_ 1 1 _去氧基_ 5 -0_去氧糖胺基- 經*部中央榀苹而妇工消费合作牡印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1- (3 — (7-甲氧基一喹啉一4 一基）一丙基）次 聯氨基_ 9 _羥基亞胺基_ 6 _ 甲基_ 3 _氧代紅交 酯A，11，12 —氨基甲酸鹽； 9 _去氧代_ 1 1 _去氧基_ 5 — 0_去氧糖胺基― 11— (3_ (7_甲氧基_嗤琳一 4 一基）—丙基）次 聯氨基—9 _甲氧基亞胺基_ 6 _〇 —甲基_ 3 _氧代紅 交酯A，11，12 —氨基甲酸鹽； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） -8- 經濟部中灰猱牟而MJ..消費合作相印衆 A7 ________B7_ 五、發明説明（6 ) 9 —去氧代一 1 1 _去氧基一 5 _〇_去氧糖胺基— 11- (3 —喹啉—4_基-亞丙基）次聯氨基—9 一羥 基亞胺基—6 — 〇 -甲基一 3~氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 -氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 -去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基— 1 1- (3 -喹啉—4 —基-亞丙基）次聯氨基一 9 一甲 基亞胺基一 6 — 0 —甲基—3 —氧代紅交酯A，1 1， .1 2 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代—1 1—去氧基一 5-〇_去氧糖胺基— 1 1_ (3 -喹啉〜4_基—丙基）次聯氨基一 苯氧 基亞胺基一 6 — 〇_甲基一 3_氧代紅交酯A，1 1， 1 2 —氨基甲酸鹽； 1 9 一去氧代—1 _去氧基一 5 去氧糖胺基— 1 1_ (3 —苯並咪唑_1 一基一丙基）次聯氨基一 9 — 羥基亞胺基一 6_〇_甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 —氨基甲酸鹽： .1 9 一去氧代一 1 —去氧基一 5 去氧糖胺基— 1 1— (3 -苯並咪唑—1—基一丙基）次聯氨基一 9 — 甲氧基亞胺基一 6— 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 -氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 一去氧基_ 5 去氧糖胺基一 1 1_ (3 -吲哚一 1—基一丙基）次聯氨基一 9 一羥基 亞胺基一6—0_甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

-9 - 經^部中央^準^0工消贽合作^印製 448 174 A7 B7 五、發明説明（7 ) 9 —去氧代—1 1 一去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基— 11_ (3_吲哚_1 一基一丙基）次聯氨基_9 —甲氧 基亞胺基_6_〇 —甲基一 3_氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 —氨基甲酸鹽； 9-去氧代一 1 1—去氧基—5 — 0—去氧糖胺基— 1 1 一（3 -吲哚—1 一基一丙基）次聯氨基一 9_羥基 亞胺基一6^0 —甲基_3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 _去氧代—1 1 —去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基― 1 1 一（3 -吲哚-1—基—丙基）次聯氨基_9_甲氧 基亞胺基一6-0-甲基一 3 —氧代紅交酯A ，1 1 ，1 2 _氨基甲酸鹽； 9 _去氧代_ 1 1 —去氧基一 5 -0_去氧糖胺基— 1 1— (3 —咔唑一 1 一基一丙基）次聯氨基_9_羥基 亞胺基_6 — 0 -甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，12 一氨基甲酸鹽； 9 _去氧代—1 1 —去氧基一 5 - 〇_去氧糖胺基— 1 1— (3 —咔唑—1 一基一丙基）次聯氨基一9_甲氧 基亞胺基一6— 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 —氨基甲酸鹽； 9 _去氧代—1 1 一去氧基一 5 — 0—去氧糖胺基一 1 1— (3— (5 —苯基一 1H -吡略-2-基）-丙基 )次聯氨基一 9 —羥基亞胺基—6_ ◦ —甲基_ 3 —氧代 紅交酯A，1 1 ，1 2_氨基甲酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X；Z97公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Φ. -10- A7 B7 經¾‘部中央榀率而只工消贽合作社印製 五 、發明説明 ( 8 ) 1 i 9 — 去 氧 代 — 1 1 — 去 氧 基 — 5 — 〇 一 去 氧 糖 胺 基 — 1 1 1 1 — ( 3 — ( 5 — 苯 基 — 1 Η — 吡 咯 — 2 — 基 ) — 丙 基 i I ) 次 聯 氨 基 — 9 — 甲 氧 基 亞 胺 基 — 6 — 0 — 甲 基 — 3 — 氧 讀 I 1 1 代 紅 交 酯 A > 1 1 1 2 -氨基甲酸鹽 先 閣 δ I 1 9 — 去 氧 代 一 1 1 _ 去 氧 基 _ 5 _ 0 一 去 氧 糖 胺 基 一 背 1 I 之 I I 1 1 — ( 3 — ( 4 — 苯 基 — 1 -— 咪 唑 — 1 一 基 ) 一 丙 基 ) 意 1 1 事 J 次 聯 氨 基 — 9 — 羥 基 亞 胺 基 — 6 .— 〇 — 甲 基 — 3 — 氧 代 紅 項 再 1 ::) 窬 - 、父 酯 A J 1 1 > 1 2 氣基甲酸鹽 ， 裝 頁 1 9 一 去 氧 代 — 1 1 _ 去 氧 基 -™ 5 _ 〇 一 去 氧 糖 胺 基 — 1 1 1 — ( 3 — ( 4 — 苯 基 — 咪 唑 — 1 — 基 ) — 丙 基 ) 次 聯 1 1 氨 基 一 9 — 甲 氧 基 亞 胺 基 — 6 — 〇 — 甲 基 — 3 — 氧 代 紅 交 1 1 酯 A 1 1 3 1 2 氛基甲酸鹽 ， 訂 1 9 — 去 氧 代 — X 1 — 去 氧 基 — 5 — 〇 — 去 氧 糖 胺 基 — J 1 I 1 1 — ( 3 一 ( 3 — ( 4 — 氯 苯 基 ) '— ( 1 2 4 ) 一 1 ί 噁 一 唑 一 5 — 基 ) — 丙 基 ) 次 聯 氨 基 — 9 — 羥 基 亞 胺 基 — 1 1 6 — 0 — 甲 基 '— 3 — 氧 代 紅 交 酯 A 1 1 1 2 — 氛 基 甲 〆 1 酸 鹽 ΠΠ * > 1 I 9 — 去 氧 代 — 1 1 — 去 氧 基 — 5 — 〇 — 去 氧 糖 胺 基 — 1 l Ι 1 1 — ( 3 — ( 3 — ( 4 — 氯 苯 基 ) — ( 1 2 4 ) 噁 I ! 二 唑 — 5 — 基 ) — 丙 基 ) 次 聯 基 — 9 — 甲 氧 基 亞 胺 基 — 1 1 6 — 〇 — 甲 基 — 3 — 氧 代 紅 交 酯 A 1 1 1 2 — 氨 基 甲 1 I 酸 鹽 9 1 I 1 9 — 去 氧 代 — 1 — 去 氧 基 — 5 — 〇 — 去 氧 糖 胺 基 — 1 1 I 1 1 - ( 3 — ( 3 — ( 4 — 甲 氧 基 苯 基 ) — ( 1 2 4 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 44 8 174 A7 B7 五、發明説明（9 ) )噁二唑一 5 -基）—丙基）次聯氨基—9 —經基亞胺基 —6—0 —甲基—3 —氧代紅交酯A ’ 1 1 ，1 氨基 甲酸鹽： 1 9 一去氧代—1 一去氧基~ 5 — 0 —去氧糖胺基— 1 1— (3 —（3 — (4 —甲氧基苯基）-(1 ，2 ，4 )噁二唑—5 -基）—丙基）次聯氨基—9 ~甲氧基亞胺 基一 6 — 〇 —甲基—3—氧代紅父醋A，1 1，1 2 —氨 基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 一去氧基—5 — 0 —去氧糖胺基一 1 1一（3 -（3 —（4 一吡啶—4 —基）—（1 ，2， 4 )噁二唑—5 -基）—丙基）次聯氨基一 9 一羥基亞胺 基一 6 — 0 —甲基一3 -氧代紅交酯a，1 1 ，12 —氨 基甲酸鹽； 9 ~去氧代一 1 1 一去氧基一 5 — 去氧糖胺基— 1 1 一（3 — (3 — (4 —吼(1 定—4 —基）一（1，2， 4 )噁二唑一 5 —基）_丙基）次聯氨基一 9 —甲氧基亞 胺基一6—〇一甲基一3 —氧代紅交酯a，11 ，12 — 氨基甲酸鹽； 9 ~去氧代一 1 1 —去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基一 1 1 一（ 3 —萘一 1 —基一丙基）次聯氨基一 9 一羥碁亞 胺基一6 — 0 —甲基—3 —氧代紅交醋a，1 1 ’ 12 — 氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 —去氧基—5 -〇 —去氧糖胺基~ 1 1— ( 3 —萘一1 —基—丙基）次聯氨基一 9一甲氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚）_ (讀先閱讀背面之注意事項再填^本頁)

-12 - t,4B 1 7 4 A7 B7 經濟部中央標準乃只.X消贽合作衽印製 五 、發明説明（ 10 ) 1 | 亞 胺 基 一 6 — 〇一 甲 基 — 3 - -氧 代 紅 ._t_ 父 酯 A 1 1 1 2 1 i — 氨 基 甲酸鹽 • 9 I i 9 _去氧 代- 1 1 - 去氧基 — 5 — 〇 — 去 氧 糖 胺 基 — 諳 1 1 I 1 1 — (3 - 苯並 三 唑 ™ 1 - -基 — 丙 基 ) 次 聯 氣 基 — 9 — 閱 讀 1 1 羥 基 亞 胺基- 6 — 0 一 甲 基- -3 — 氧 代 紅 * -父 酯 A X 1 ， 背 1 1 之 1 1 2 — 氨基甲 酸鹽 > >王 意 1 I 事 J 9 一去氧 代- 1 1 — 去氧基 — 5 — 〇 — 去 氧 糖 胺 基 — 項 再 1 ) 1 1 — (3 - 苯並 二 唑 — 1 - -基 — 丙 基 ) 次 聯 氨 基 — 9 — 本 裝 頁 1 甲 氧 基 亞胺基 -6 一 〇 — 甲基_ 3 — 氧 代 紅 交 酯 A 1 1 1 y 1 2 —氣基 甲酸 鹽 9 1 1 9 -去氧 代一 1 1 — 去氧基 — 5 — 〇 — 去 氧 糖 胺 基 — 1 1 1 1 — (3 ~ 苯並 —- 唑 — 2 - -基 — 丙 基 ) 次 聯 m 基 — 9 — 訂 I 羥 基 亞 胺基一 6 - 〇 — 甲 基- -3 -— 氧 代 紅 父 酯 A 1 1 » i 1 I 1 2 一 氨基甲 酸鹽 > 1 1 9 _去氧 代- 1 1 — 去氧基 — 5 — 〇 — 去 氧 糖 胺 甚 — 1 1 1 1 — (3 — 苯並 二 唑 — 2 - -基 — 丙 基 ) 次 聯 氨 基 — 9 — i、 I 羥 基 亞 胺基一 6 - 〇 一 甲 基- -3 — 氧 代 紅 交 酯 A 1 1 y 1 I 1 2 氨基甲 酸鹽 ί 1 l 9 一去氧 代- 1 1 — 去氧基 — 5 — 0 — 去 氧 糖 胺 基 — I 1 1 1 — (3 - (1 Η — 吲 哚- -3 — 基 ) — 丙 基 ) 次 聯 氨 基 1 i — 9 — 羥基亞 胺基 — 6 — 〇- -甲 基 — 3 — 氧 代 紅 交 酯 A > 1 I 1 1 > 12- 氨基丨 甲酸鹽 1 I 9 —去氧 代一 1 1 一 去氧基 — 5 — 0 — 去 氧 糖 胺 基 — 1 1 I 1 1 — (3 - (1 Η — 吲 哚- -3 — 基 ) — 丙 基 ) 次 聯 氨 基 I 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） -13- 448 1 74 A7 B7 五、發明説明（11 ) —9 —甲氧基亞胺基一 6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A ，11 ，12 —氨基甲酸鹽； — I- I I -I I I - - f ! 1「、彳 I V:/- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 一去氧代一 1 1 一去氧基一 5 — 0 _去氧糖胺基— 1 1 一（3 -咄啶-4 一基一丙基）次聯氨基—9 一羥基 亞胺基一 6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 —去氧代一 1 1 一去氧基一 5 — 去氧糖胺基一 1 1- (3 —吡啶~4 一基-丙基）次聯氨基—9 一甲氧 基亞胺基—6 — 0 -甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1， 1 2 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 一去氧基一 5 —〇_去氧糖胺基— 1 1 一（ 3 —吡陡—3 —基—丙基）次聯氨基一 9 —羥基 亞胺基—6_0 -甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 _去氧代一 1 1 一去氧基—5 — 〇_去氧糖胺基— 1 1— (3 — π比陡一 3 —基一丙基）次聯氨基一 9 _甲氧 基亞胺基—6 — 0 —甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1， 1 2 —氨基甲酸鹽； 9 —去氧代—1 1 一去氧基一 5 — 0—去氧糖胺基— 1 1 一（3 —吡啶一 2 —基—丙基）次聯氨基一 9 一羥基 亞胺基一 6 - ◦一甲基—3_氧代紅交酯A，1 1，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 _去氧代一 1 1 —去氧基一 5 _0 —去氧糖胺基一 1 1— (3 -吡啶一 2 —基一丙基）次聯氨基一 9 一甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -14- 448174 A7 B7 五、發明説明（12 ) 基亞胺基—6 — 0 —甲基一3 —氧代紅交醋A ’ 1 1 ’ 12—氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 —去氧基—5 - 〇 一去氧糖胺基— 1 1 一（3 —苯基丙基）次聯氨基—9 一羥基亞胺基一 6 —0 —甲基—3 —氧代紅交酯A，11 ’ 12 —氨基甲酸 鹽； 9 —去氧代—1 1 一去氧基一5 — 〇 一去氧糖胺基一 1 1 一（ 3 —苯基丙基）次聯氨基—9 —甲氧基亞胺基— 6 -0 —甲基—3 —氧代紅交酯A，11 ’ 12-氨基甲 酸鹽； 9 —去氧代—1 1 —去氧基一 5 — ◦一去氧糖胺基一 1 1 一雙一（3 -苯基丙基）次聯氨基一 9 一羥基亞胺基 —6 — Ο —甲基—3 —氧代紅交酯A，11 ，12 —氨基 甲酸鹽； 9 —去氧代一1 1 一去氧基一5 — 0—去氧糖胺基一 1 1—雙一（3 —苯基丙基）次聯氨基—9 —甲氧基5S胺 基—6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，11，12 —氨 基甲酸鹽； 9 —去氧代一 1 1 一去氧基—5 — 0—去氧糖胺基一 1 1— (3 -（4 一甲氧基苯基）一丙基）次聯氣基一 9 —經基55胺基—6— 〇 —甲基一 3 —氧代紅交.酯a，1 1 ，：I 2 —氨基甲酸鹽； 9 —去氧代—1 1 一去氧基一 5 — 0—去氧糖胺基一 1 1 一（3 —（4 —甲氧基苯基）—丙基）次聯氨基—g 本紙張尺度適扣中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -'β 經"部中*標^^贝^-消贽合作牡印繁 448174 A7 B7 五、發明説明（13 ) —甲氧基亞胺基_6_〇 —甲基一 3_氧代紅交酯A， 11，12 -氨基甲酸鹽； 9 —去氧代—1 1 —去氧基一 5 — 〇 —去氧糖胺基一 1 1_ (3 — (3 —甲氧基苯基）一丙基）次聯氣基—9 一羥基亞胺基一 6 — 0 -甲基_3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 -氨基甲酸鹽； 9 一去氧代~ 1 1 _去氧基_ 5 — ◦—去氧糖胺基一 1 1- (3 -（3 —甲氧基苯基）一丙基）次聯氨基—9 一甲氧基亞胺基一 6_〇 —甲基一 3_氧代紅交酯A， 11，12 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代_ 1 1 _去氧基-5 _〇 —去氧糖胺基-1 1— (3_ (2 —甲氧基苯基）一丙基）次聯氨基_9 —羥基亞胺基一6-〇_甲基_3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 _氨基甲酸鹽； 9~去氧代—1 1_去氧基-5 — ◦—去氧糖胺基— 1 1_ (3_ (2 —甲氧基苯基）一丙基）次聯氨基一 9 一甲氧基亞胺基一 6~〇 —甲基一 3_氧代紅交酯A， 麫浐部中央樣率而β工消費合作拍印製 (讀先閱讀背面之注意事頃再填寫衣頁) 1 1，1 氨基甲酸鹽： 9_去氧代一 1 1 一去氧基—5_〇 —去氧糖胺基— 1 1 一（3_ (4 -羥基苯基）—丙基）次聯氨基一 9_ 羥基亞胺基一 6 — 0 —甲基-3 —氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 _氨基甲酸鹽； 9 —去氧代—1 1 _去氧基—5 — 0 -去氧糖胺基一 1 1_ (3_ (4 —羥基苯基）—丙基）次聯氨基一 9一 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Α4規格（21〇X；297公釐） -16- 448174 經浐部中央榀準乃於工消资合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（14 ) 甲氧基亞胺基一 6 — 0 —甲基—3〜氧代紅交酯A，丄工 ，1 2 —氨基甲酸鹽； 9 —去氧代一 1 1—去氧基一 5一〇一去氧糖胺基— I 1— (3 —（3_甲氧基苯基）—丙基）次聯氨基一 9 —羥基亞胺基_6_0 —甲基_3 —氧代紅交酯A，丄工 ’ 1 2 _氨基甲酸鹽； 9 —去氧代—1 1 ~去氧基—5 — 〇 —去氧糖胺基_ .1 1— (3 — (3 -甲氧基苯基）—丙基）次聯氨基一 9 甲氧基亞胺基_6 — 0—甲基_3 —氧代紅交酯A， II ’12 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1—去氧基〜5〜〇 —去氧糖胺基一 1 1— (2 —苯基乙基）次聯氨基_9 一羥基亞胺基_6 〇甲基—3 —氧代紅交酯A ,【丄，i 2_氨基甲酸 鹽； 9 —去氧代一 1 1一去氧基—5_ 〇一去氧糖胺基一 1 1— (2~苯基乙基）次聯氨基_9_甲氧基亞胺基_ 6 - 0 —甲基一3 —氧代紅交酯A，丄丄，12_氨基甲 酸鹽； 9 _去氧代—1 1 —去氧基_ 5 — 〇_去氧糖胺基一 I 1一（4〜苯基丁基）次聯氨基一 9一羥基亞胺基一 6 —〇一甲基-3 —氧代紅交酯A，11 ’ 12 —氨基甲酸 鹽； 9 一去氧代一 1 1 —去氧基—5 — 去氧糖胺基一 II (4~~本基丁基）次聯氨基一 9 一甲氧基亞胺基一 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2l〇X2fn公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝. 訂 -17 - 440174 鳑浐部中央梂£¥-ΛΆ工消f合作妇印製 A7 B7 五、發明説明（15) 6 — 0_甲基一 3 -氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 —氨基甲 酸鹽； 9 _去氧代一 1 1 _去氧基—5 _ 0~去氧糖胺基一 1 1— (3 -呋喃-2—基一丙基）次聯氨基—9 一羥基 亞胺基0 —甲基_3 -氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 —去氧代一 1 1 —去氧基—5 — 0 -去氧糖胺基一 ..1 1 一（3-咲喃—2 —基一丙基）次聯氣基一9~甲氧 基亞胺基一6 —〇—甲基—3 —氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 —氨基甲酸鹽； 9 —去氧代一 1 1-去氧基一 5_0 —去氧糖胺基一 1 1 一（3~噻吩一 2_基-丙基）次聯氨基一 9 一羥基 亞胺基—6 — 0 -甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 —去氧代一 1 1 一去氧基一 5 —〇一去氧糖胺基— 1 1~ ( 3_噻吩一 2 —基_丙基）次聯氨基一 9_甲氧 基亞胺基—6_〇 —甲基一 3-氧代紅交酯A，1 1， 1 2 -氨基甲酸鹽； 9 一去氧代—1 1 —去氧基一 5 — ◦—去氧糖胺基— 1 1一（3 —吡咯一 1_基一丙基）次聯氨基一 9 一羥基 亞胺基一 6 — 甲基一 3-氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1—去氧基一 5— 〇_去氧糖胺基― 1 1 一 C3 —吡咯—1—基一丙基）次聯氨基一 9 —甲氧 本紙浪尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2iOX：297公釐） (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ''装 -18" 448174 A7 B7 五、發明説明（16) 基亞胺基一 6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ’ 12 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 —去氧基一 5 — 〇 —去氧糖胺基— 1 1— (3 -吡唑一1 一基一丙基）次聯氨基—9 一羥基 亞胺基一6 — 〇 —甲基一 3 —氧代紅交酯A ’ 1 1 ，12 一氨基甲酸鹽； 9 —去氧代~ 1 1 —去氧基_ 5 - 〇 —去氧糖胺基一 1 1— (3 —吡唑一 1 一基—丙基）次聯氨基—9_甲氧 基亞胺基_6 — 0 —甲基—3 —氧代紅交酯A，1 1 ’ 1 2 —氨基甲酸鹽； ， 9 一去氧代一 1 1—去氧基—5 — 0 —去氧糖胺基一 1 1一（3 -（2 -吡啶一 3 —基—噻唑一4 一基）一丙 基）次聯氨基—9 一羥基亞胺基_6 — 甲基一 3 —氧 代紅交酯A，1 1，1 氨基甲酸鹽； 齩闭部中夾榀4,-趵於工消费合作牡印絮 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 9 —去氧代一 1 1 一去氧基—5 — 〇 —去氧糖胺基一 1 1— (3 —（2 —毗啶—3 —基—噻唑—4 —基）—西 基）次聯氨基一 9 一甲氧基亞胺基—6 ~〇 —甲基一3 — 氧代紅交酯A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 _去氧基一 5 — 〇 -去氧糖胺基一 11— (3 — (2 —苯基—唾哩一 5 -基）一丙基）次聯 氛基一 9 一經基亞胺基_ 6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅父酯 A，11 ,12 —氨基甲酸鹽； 9 —去氧代一 1 1 —去氧基一 5 — 〇 —去氧糖胺基― 1 1— (3 — (2 -苯基一噻唑一 5 -基）—丙基）次聯 本紙張尺度適中國國家標隼（CNS } A4規格（210X297公楚：> 19- 4 4 8i 74 A7 ______ B7 ___ 五、發明説明（17 ) 氨基一9 —甲氧基亞胺基—6 — 0-甲基一 3 —氧代紅交 酯A，11 ，12 —氨基甲酸鹽； 9 —去氧代—1 1 —去氧基5 — 〇 —去氧糖纟女基— 1 1— (3_ (4 —苯基—1H —咪唑—2 —基）-丙基 )次聯氨基-9—羥基亞肢基一6 —〇—甲基一 3 —氧代 紅交酯A，1 1 ，12 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 一去氧基—5 — 0-去氧糖胺基— 1 1— (3 — (4 -苯基—1H—咪唑一 2 —基）_丙基 )次聯氨基-9—甲氧基亞胺基—6 — 〇_甲基一3 —氧 代紅交酯A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽； 9 -去氧代—1 1 一去氧基—5 -0 -去氧糖胺基一 1 0 —表—1 1 —次聯氨基_9_苯氧基亞胺基—6— 0 一甲基—3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 氨基甲酸鹽； 9~去氧代一 1 1 一去氧基—5 - 〇 —去氧糖胺基一 1 0 —表一 1 1 一次聯氨基—9 一羥基亞胺基一 6 — 0 — 甲基—3 —氧代紅交酯A，11 ，12 —氨基甲酸鹽；及 前述化合物之醫藥上可接受之鹽。 舒漭部中呔^卑^0^消贽合作扣印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於一種治療哺乳類，魚類或鳥類之細菌感 染或原蟲感染之醫藥組成物，其包括治療有效量之式I化 合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體。 本發明亦關於一種治療哺乳類，魚類或鳥類之細菌感 染或原蟲感染之方法，其包括投服治療有效量之式I化合 物或其醫藥上可接受之鹽至該晡乳類，魚類或鳥類。 在本文中所用、治療〃一詞’除非另有指明，否則包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' ---- -20- 44B 1 74 ·.· ·、 A7 B7 五、發明説明（18) 括細菌感染或原蟲感染之治療或預防，如本發明方法所提 供的。 經"·部中戎桴卒局只x消"合作社卬製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如本文中所用的，除非另有指明，〜細菌感染〃或* 原蟲感染"包括在哺乳類，魚類及鳥類中發生之細菌感染 及原蟲感染以及與細菌感染及原蟲感染有關而可以藉投服 抗生素以治療或預防的疾病。此種細菌感染及原蟲感染及 與此種感染有關之疾病包括以下：與肺炎鏈球菌，流行感 冒嗜血桿菌，卡他墨拉克氏菌（Moraxella catarrhalis)， 金黃色葡萄球菌，或腺鍊球菌種，感染有關之肺炎，中耳 炎，寶炎，支氣管炎，扁桃體炎及乳突炎；與膿鏈球菌， C及G族鏈球菌，白喉梭菌或溶血性放線桿菌感染有關之 咽炎，風溼熱及血管球性腎炎；與肺炎黴漿菌，退伍軍人 肺炎桿菌，肺炎鏈球菌，流行感冒嗜血桿菌或肺炎披衣菌 感染有關之呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌，凝血酵素陽 性之葡萄球菌（亦即，表皮葡萄球菌溶血性葡萄球菌等） ，膿鏈球菌，無乳液症鏈球菌，C- F族鏈球菌（分鐘一 菌落（minute-colony)鏈球菌），草綠色鏈球菌， Corynebacterium minutissimum梭菌種，或 Bartonella henselae，感染有關之未合倂的皮膚及軟組織感染，膿腫及 骨髓炎及產褥熱；與腐物寄生葡萄球菌或腸球菌s p P感 染有關之未合倂之急性尿道感染；尿道炎及子宮頸炎；與 砂眼披衣菌，杜克氏嗜血桿菌，梅毒螺旋體，解尿毒黴漿 菌或淋病雙球菌感染有關之性交疾病；與金黃色葡萄球菌 (食物中毒及毒中風症候）或A，B及C群鏈球菌感染有 本紙張尺度通用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -21 - A7 448!74 ________________B7_ 五、發明説明（19 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 紹"部中央榀苹杓双工消"合作私印說 關之毒素疾病；與幽門曲狀桿菌感染有關之潰瘍；與回歸 熱螺旋體感染有關之全身性熱病症候；與Borrelia burgdorferi感染有關之萊姆（Lyme)疾病；與砂眼披衣菌， 奈瑟氏淋球菌，金黃色葡萄球菌，肺炎葡萄球菌，膿葡萄 球菌τ流行感冒嗜血桿菌或李士德菌spp.感染有關之光化性 結膜炎’角膜炎及淚囊炎；與雞分枝桿菌或胞內分枝桿菌 感染有關之播散的雞分枝桿菌複合體（mac)疾病；與 空腸曲桿菌感染有關之胃腸炎；與囊蟲種感染有關之腸原 蟲；草綠色鏈球感染有關之成齒感染；與百日咳球桿菌感 染有關之持續性咳嗽；與穿破桿菌或桿菌種感染有關之氣 疽；及與幽門曲狀桿菌或肺炎衣形病毒感染有關之動脈硬 化。細菌感染及原蟲感染及與此種感染有關而可以治療或 預防之動物中的疾病包括以下：與溶血性陳鏈球菌；雞霍 亂桿菌，牛黴漿菌或球桿菌種感染之牛呼吸道疾病：與大 腸桿菌或原蟲（即球菌，囊蟲等）感染有關之牛的腸疾病 ;與金黃色葡萄球菌，亞伯斯鏈球菌（Strep, uberis)，無 乳鏈球菌，乳汁分泌異常鏈球菌，桿菌種，，棒狀桿菌或 腸球菌種感染有關之乳牛的乳腺炎；與胸膜放線桿菌，雞 雹亂桿菌或黴漿菌種感染有關之豬呼吸疾病；與大腸桿菌 ，Lawsonia intracellularis，沙門桿菌或 Serpulina hyodyisinteriae感染有關之豬的腸疾病；與細梭菌種感染有 關之牛腐腳；與大腸桿菌感染有關之牛子宫炎；與腐梭菌 或Bacteroides nodosus感染有關之牛的多毛癢；與牛墨拉克 氏菌感染有關之牛的火眼疾病；與原蟲（亦即新囊菌體） 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2】0ΧΜ7公釐） -22- 448174 A7 B7 五、發明説明（20 ) 感染有關之牛早產；與大腸椁菌感染有關之牛及貓的尿道 感染；與表皮葡萄球菌，中間葡萄球菌，凝血酵素陰性葡 萄球菌或雞霍亂桿菌感染有關之狗及貓的皮膚及軟組織感 染；與產鹼桿菌spp.，類細菌spp.，梭菌spp.，腸菌spp.，真 菌，脾鍵球菌，Porphyromonas或Prevotella感染有關之狗及 貓的齒或嘴感染。其它的細菌感染及原蟲感染及與此種感 染有關而可依本發明方法治療或預防之疾病指明於 J. P. Sanford等人 w The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy/ 26版，（Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)中。 本發明亦關於一種式I化合物及其醫藥上可接受之鹽 的製法，其中R1，R2，R6及X如以上定義，其包括式 HI化合物

經消部中夾榀卑趵只T;消費合作社印衆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中X及R2如以上定義，用式RiONHa . HC 1 或R 1 0 N Η 2化合物，（其中R 1如以上供式I化合物所 定義的）來處理，此係在酸存在下，在極性溶劑如甲醇， 乙醇或異丙醇中進行。合宜地，該酸是P y · HC 1 (其 本紙張尺度趟用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- ^481 74 A7 B7 五、發明説明（21 ) 中Py指吡啶），或EtsN.HCi。 在本文中所指明之化學結構中，波浪狀線指明波浪狀 線所連接之不對稱中心上的立體化學是R或S構型，其中 波浪狀線連接至一碳原子。在式I化合物中，在大環內酯 環之第1 0位置上的波浪狀線指明在該位置上甲基可以是 R或S構型。在式I化合物中，連接至巨環內酯環之第9 位置上之肟氮的波浪狀線指明一 OR1部分是E或Z構型。 除非另有指明，否則本文中所用之"鹵基"一詞意謂 氟’氯，溴或碘。合宜的鹵基是氟，氯及溴。 除非另有指明，否則本文中所用之*烷基"一詞包括 具有直線，環性或分枝部分之飽和單價烴基，或其混合物 。該烷基可以包括一或二個雙或三鍵。據了解對環性部分 而言在該烷基中至少需要三個碳原子。 除非另有指明，本文中所用之★烷醯基〃一詞包括 一 C (0) -院基，其中*院基〃如以上定義。 除非另有指明，否則本文中所用之A芳基〃 一詞包括 藉除去一個氫而衍生自芳族烴之有機基，如苯基或萘基。 除非另有指明，否則本文中所用之、、5 - 1 0員雜環 基〃 一詞包括含有一或多個各自擇自〇，S及N之雜原子 的芳族或非芳族雜環基，其中每一雜環基具有5 - 1 0原 子於其環系統中。雜環基包括苯稠合環系統及以一或多個 氧代部分所取代之環系統。5員雜環基之實例是噻唑基， 且1 0員雜環基之實例是喹啉基。非芳族雜環基之實例是 ί1比咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基及哌嗪基。芳族 本紙張尺度顧中關家鮮（CNS〉A4規格（21GX 297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填窍本頁} -訂· -24- 448174 經济部中央*?:5?-Λ只工消费合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（22〉 雜環基之實例是吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑 基’吡嗪基’四唑基，呋喃基，噻吩基，異噁唑基及噻唑 基。具有稠合之苯環的雜環基包括苯並咪唑基。 除非另有指明，否則本文中所用之〜醫藥上可接受之 鹽# 一詞包括可以存在於式I化合物中之酸性或鹼性基之 鹽類。本質是鹼性的式I化合物能與不同的無機及有機酸 形成多種鹽。欲製備此種式I之鹼性化合物的醫藥上可接 受之酸加成鹽所可以用的酸是那些形成無毒性酸加成鹽者 ’亦即含有醫藥上可接受陰離子之鹽者，如氯化氫，溴化 氫’碘化氫，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸性 磷酸鹽’異菸鹼酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，檸檬 酸鹽，酸性檸檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酒石氫酸鹽， 抗壞血酸鹽，丁二酸鹽，馬來酸鹽，膽酸鹽，富馬酸鹽， 葡糖酸鹽，古卡酸鹽（gluCaronate )，糖酸鹽，甲酸鹽，苯 甲酸鹽，谷氨酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對 甲苯磺酸鹽和巴末酸鹽〔亦即1 ，1 / 一亞甲基一雙—（ 2 -經基-3 —萘二甲酸鹽）〕。 本質爲酸性之式I化合物是能與不同之醫藥上可接受 之陽離子形成鹼鹽者。此種鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金 屬鹽且特別地鈉和鉀鹽。 本發明亦包括所有放射標記型之式I化合物及其醫藥 上可接受之鹽’其中放射標記物是3H，11 C及14c。此 放射標記化合物有用以作爲硏究或分析工具。 式I之某些化合物可以具有不對稱中心且因此存在有 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） 1—I - - --I - I-1 : I: I —^1 ϋ (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 訂. -25 448174 A7 — _B7 五、發明説明（23 ) 不同的對映異構物型β本發明關於式I化合物之所有光學 異構物及立體異構物及其混合物之用途。特別地，本發明 包括在式I之大環內酯環之C - 1 〇上的甲基的R及S構 型連接及在式I之大環內酯之C - 9上的肟部分的氮上的 — OR1基的Ε和Ζ構型。式I化合物亦可以互變異構體存 在。本發明關於所有此種互變異構體及其混合物的使用。 本發明之詳述 本發明化合物之製備說明於以下流程中。 經"部中次":準^只^消於含作杉印$1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -26- 4 4 8 17 4 A7 B7 五、發明説明（24

本紙張尺廋適用中囤國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -27- 448174 A7 B7 五、發明説明（ 25 流程2

IV --------°裝------，玎------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經浐部中央樣導^1只工消贽合作社印$1 Ο

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X 297公嫠） -28 - 448174 A7 B7 五、發明説明（26 ) 流程2續

4

恕^部中央极4,-^$^消贽合作衽印裳

CH,

(讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張X廋適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X：297公釐） -29- 448174 A7 B7 五、發明説明 27 流程2續

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（230X297公釐） -30 - 448174 A7 B7 五、發明説明（28 流程

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（21〇X297公釐） -31 - A7 B7 五、發明説明（29 ) 在以上流程中’ c〃指明乙醯基。本發明化合物 易於製備。流程1說明本發明化合物之一般合成。在流程 1中，式π之起始化合物可以如美國專利 5，543，400 (1996年8月6日公佈）中所述 者製備。一般而言，式Π[之中間化合物可以如以上所指之 美國專利5 ，5 4 3，4 0 0中所述者，美國專利 5，527，780 (1996 年 6 月 18 日公佈），英 國專利申請案2，288，174 (1995年10月 1 1 日公告）及 G. Griesgraber 等人之 Μ-Κθΐο-Π,Ι〗-carbazate Derivates of 6-O-Methylerythromycin k/ Journal of Antibiotics, 49(5), 465-477 (1996)中所述者製備》 在流程1之步驟1中，式HI化合物（其中X是 一 CR7RS -且R2如以上定義）可以藉以下方式製備： 在一溶劑如乙腈，二甲基甲醯胺（D M F )，四氫呋喃（ THF ) ’ —甲氧基乙院或_甲基亞硕（DMS 0)中， 在約5 至9 0°C範圍之溫度下，式Π化合物以式 經濟部中央榀準局只工消货合作社印" (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} H2N—X—R2化合物（其中X及R2如對該式m化合物 所指明的）處理約4至1 0小時。式in化合物（其中X是 —CR7R8)之製備描述於以上所指之美國專利 5 ’ 543 ’ 400 及 5，527，780 的進一步描述 中。式ΠΙ化合物（其中X是—NH —且R2如以上定義）可 以藉以下方式製備：在一溶劑如乙腈，二噁烷或D M S Ο 中，在約4 0°C至9 0°C範圍之溫度下，式π化合物以式 HaNNHR2化合物（其中R2如以上定義）處理約1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -32- 4 4 81 7 4 A7 B7 經Λ部中央椋攀而只工消赀告作社印$ί 五、發明説明（30 小時。式ΙΠ化合物（其中X是-NH -）的製備描述於以 上所指之英國專利申請案2，288，174之進一步描 述中a在流程1之步驟2中，式I化合物可以用以下方式 製備：在酸如Py*HCi (其中py指吡啶）或Et3N • HC 1之存在下，於極性溶劑’合宜地甲醇，乙醇或異 丙醇中，在約6 5 °C至9 5 °C範圍之溫度下，式ΠΙ化合物 用式R^ONHa · HC 1或I^ONHa (其中R1如以上 定義）處理約1 0小時至6天。 流程2說明式I化合物（其中X是—NH —)之另一 可選擇的製法。在流程2中，式IV化合物可以依Baker等人 之 Journal of Organic Chemistry, 53，2340 (1 988)中所述之 程序來製備。在流程2之步驟1中，式V化合物可以藉以 下方式製備：依上述供式皿化合物（其中X是一 NH -） 之製備所用之程序，式IV化合物用腓來處理。合宜地，式 V化合物藉以下方式製備：在一溶劑如Me CN或DMF 中，在約6 0°C至9 0°C範圍之溫度下，式IV化合物用無 水肼處理約1 2小時。在流程2之步驟2中，式VI化合物 可以在一溶劑如甲醇或乙醇中，藉著用酸如氫氯酸處理式 V化合物而製備。在流程2之步驟3中，式训化合物可以 用以下方式製備：在無水溶劑如無水乙醇或異丙醇中，在 約8 0°C至9 0°C範圍之溫度下，式VI化合物用式R3 —( CH2) m-ι — C (0) Η化合物（其中m是1至7且R3 如以上定義）處理。 在流程2之步驟4及5中，在式W化合物之C — 2 / 本紙張尺度適用中國囤家操準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） -33- (餚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 舒M-部中央榀準局妇J-消贽合作私印$i A7 B7 五、發明説明（31) 位置上之羥基藉著將此化合物以乙酸酐處理以形成式VDI化 合物而以乙酸酯形式受保護，接著在3位置上之羥基之氧 化以提供羰基。合宜地，此是藉著將式W化合物在溶劑如 CH2C 1 2中，在室溫下以乙酸酐處理以提供式Μ化合物 。式Κ化合物可以藉以下方式製備：在溶如CH2C 1 2中 ，在室溫下用DMSO，1—乙基一3— (3 —二甲基胺 基丙基）碳化二亞胺（EDAC)及吡啶三氟乙酸鹽（

Py · TFA)來處理式™化合物。式X化合物可以藉著 在溶劑如甲醇中，在周溫下以還原劑如Na BH3CN處理 式K化合物而製備。式X I化合物可以如以上供流程1之 步驟2所述者製備。 流程3說明式I化合物（其中X是一NH-)之另外 的製法。在流程3中，式ΧΠ化合物可以依Griesgraber等人 之 Journal of Antibiotics, 49(5), 465-477 (1966)中所述之程 序製備。在流程3之步驟1中，式ΧΠ化合物可以藉著在 酸如Py.HCl (其中Py示吡啶）或Et3N.HCl 存在下，於極性溶劑，合宜地乙醇，甲醇或異丙醇中，在 約6 5°C至9 5°C範圍之溫度下，以式R 1 0 N Η 2 . HC 1或RiONHdt合物處理式ΧΠ化合物約1 〇小時 至4天而製備°在流程3之步驟2中，式Χ1Π化合物可以 依流程2之步驟3的程序轉變成式XIV化合物。在流程3 之步驟3中，式XIV化合物可以依流程2之歩驟6的程序 轉變成式XV化合物。 本發明化合物可以具有不對稱碳原子。此種非對映異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (諳先閲讀背面之注項再填寫本頁) /等 -34- 釾"·部中决摞卑局只工消f合作社ίρ衆 4 4 B ^ T 4* A7 ____—____—__B7 五、發明説明（32 ) 構物混合物可以基於其物化性差異，藉精於此技藝者已知 之方法’例如藉層析術或部分結晶法來分成個別的非對映 異構物。對映異構物可以藉以下方式製備：與合適之光學 活性化合物（如醇）反應將對映異構物混合物轉變成非對 映異構物，分離非對映異構物且轉變（如水解）個別的非 對映異構物成對映之純的對映異構物&所有此種異構物， 包括非對映異構物混合物及純的對映異構物視爲本發明之 —部分。 本質是鹼性的式I化合物能與很多不同的無機和有機 酸形成很多不同的鹽=雖然此種鹽必須是醫藥上可接受以 供投服至動物的，實際上常想要起初地自反應混合物離析 式I化合物成醫藥上不可接受之鹽，而後簡單地藉著以驗 性試劑處理將後者轉回成自由鹼化合物，隨後轉變後項之 自由鹼成醫藥上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼性化合物 之酸加成鹽易於藉著在水性溶劑介質中或在合適有機溶劑 如甲醇或乙醇中，以實質上等量之所選的無機或有機酸來 處理鹼性化合物而製備。在溶劑之小心蒸發後，易於得到 所要之固體鹽。所要之酸鹽亦可以自此自由鹼之有機溶劑 溶液中，藉添加合適無機或有機酸至溶液而沈澱出。 酸性本質之式I化合物能與不同的醫藥上可接受之陽 離子形成鹼鹽。此種鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽且 特別地鈉及鉀鹽。這些鹽可以藉一般技術製備。作爲製備 本發明之醫藥上可接受之鹼鹽之試劑所用之化學鹼是那些 與式I之酸性化合物形成非毒性鹼鹽者。此種非毒性鹼鹽 本紙張尺度適扣中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i - 1^1 ^ ^—^1 1 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -35- 44 8 *1 7 4 經济部中次枕準AtJ-i.T消費合竹私印f! A7 B7 五、發明説明（33 ) 包括那些衍生自醫藥上可接受之陽離子如鈉，鉀，鈣及鎂 等者。這些鹽可以藉以下方式製備：用含有所要之醫藥上 可接受之陽離子的水溶液處理相關之酸性化合物，而後蒸 乾所有之溶液’宜在減壓下行之。可選擇地，它們可以藉 以下方式製備：混合酸性化合物之低碳烷醇溶液及所要之 鹼金屬烷氧化物，且以以前之相同方式蒸乾所得溶液。在 另一情況中’合宜地使用化學計量之試劑以確保反應的完 全及所要之最終產物的最大產率。 本發明化合物抵抗細菌及原蟲病原的活性由化合物抑 制人類（分析I )或動物（分析e及m)病原的限定菌株 成長的能力來說明。

分析I 下述之分析I應用一般之方法及說明準則且被設計以 提供可得到化合物之化學修飾法，該化合物破壞所限定之 大環內酯抵抗性的機轉。在分析I中，組合細菌菌株之條 以包括多種標的病原種類，包括已特徵化之大環內酯抵抗 性機轉之代表。此條之使用使得在潛效活性之範圍及爲減 輕抵抗性機轉可能所需之結構元素或修飾方面，化學結構 /活性關係可被測定。包括此篩選條之細菌病源示於下表 中。在很多情況中，對大環內酯敏感之母菌株及由彼所衍 生之抵抗大環內酯的菌株是可得的以提供化合物對破壞抵 抗性機轉的能力的更精確的評估。因爲2 3 S r R N A 分子受Erm甲基酶之修飾（甲基化作用），含有 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（2!0Χ 297公釐） 1 -1 I - - I- - I -1- JL. II ^\ϊ/Ι-— I {諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -Τ _ -β -36- 448174 好於部中夾糅4*-^JM工消合作社印fi A7 B7 五、發明説明（34 ) e rmA/e rmB/e rmC設計之基因的菌株’對大 環內酯，林可斯醯胺（lincosamides)及鏈黴蘆竹鹼（ streptogramin) B抗生素有抵抗性，因此通常防止所有的三 種結構類的結合。已描述二種型式之大環內酯射流； m s r A編碼一種在會防止大環內酯和鏈黴蘆竹鹼進入之 葡萄球菌中的射流系統的成份；而m e f A/E編碼一種 顯示僅射流大環內酯的穿透膜蛋白質。大環內酯抗生素之 ..鈍化可以發生且可以藉2 > —羥基（mp h )的磷酸化或 藉大環性內酯（酯酶）之裂解而被中介。此菌株可以使用 普通聚合酶鏈反應（P C R )技術及/或藉順序抵抗性決 定子以特徵化。在本申請案中P c R技術的使用描述於 J- Sutcliffe等人 ^ Detection of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR/，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(1 1), 2562-2566 (1996)中。此分析是在微 滴定盤中進行且依 Performance Standards for Anticrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition; Approved Standard (此由 The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)指引所出版）來說明；使用最小抑制濃 度（Μ I C )來比較各菌株。化合物開始時溶在二甲基亞 硕（DMSO)中成爲40mg/ml之儲備溶液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝- 訂 -37- 448174 A7 B7 五、發明説明（35 經"'部中央^牟"义工消赀合作社印^ 菌株 選 疋 大環 內 酯 耐 性機 轉 金黃 色 葡 萄 球 菌 1 1 1 6 易 感 染 的母株 金黃 色 葡 萄 球 菌 1 1 1 7 e Γ m B 金黃 色 葡 萄 球 菌 0 0 5 2 易 感 染 的 母株 金黃 色 葡 萄 球 菌 1 1 2 0 e r m C 金黃 色 葡 萄 球 菌 1 0 3 2 m s r A ，m p h 酯酶 溶血性 葡 萄 球 菌 m s r A 5 m p h 膿鏈 球 菌 0 2 0 3 易 感 染 的 母株 膿鏈 球 菌 1 0 7 9 e r m B 膿鏈 球 菌 1 0 6 2 易 感 染 的 母株 膿鏈 球 菌 1 0 6 1 e r m B 膜鍵 球 菌 1 0 6 4 e r m B 無乳 液 症 鏈 球 菌 1 0 2 4 易 感 染 的 母株 無相 液 症 鏈 球 菌 1 0 2 3 e r m B 肺炎 鏈 球 菌 1 0 1 6 易感染 肺炎 鏈 球 菌 1 0 4 6 e r m B 肺炎 鏈 球 菌 1 0 9 5 e r m B 肺炎 鏈 球 國 1 1 7 5 m e f E 肺炎 鏈 球 囷 0 0 8 5 易 感 染 的 流行 感 冒 嗜 血 桿 菌 0 1 3 1 易 感 染 的 莫拉 氏 菌 0 0 4 0 易 感 染 的 莫拉 氏 菌 1 0 5 5 紅黴 素 中 間 物耐 性 大腸 桿 菌 0 2 6 6 易 感 染 的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） -38- 4 4 8丨丨斗 A7 B7 經沪部中夾榀準Ah-T·消费合作社印製 五、發明説明（36 ) 使用式Π以測試抵抗雞霍亂桿菌之活性且使用分析π 以測試抵抗溶血性巴斯德桿菌的活性。 分析Π 此分析是基於在微滴定方式中之液態稀釋法。雞霍亂 桿菌之單一菌落（5 9A0 6 7菌株）接種在5毫升腦心 灌輸（BH I )肉湯中。藉溶解1毫克化合物於1 2 5 .私L二甲基亞碉（DMSO)中以製備測試化合物。使用 未接種之肉湯以製備測試化合物之稀釋物。所用之測試化 合物之濃度範圍在200eg/ml至〇 . 〇98ug/ m I (藉順序之2倍稀釋）間。接種有雞霍亂桿菌的 BH I用未接種之肉湯稀釋以製備1 〇4細胞懸浮液/ 2 Ο Ο μ L。Β Η I細胞懸浮液混以測試化合物之各別順 序之稀釋物，且在3 7 °C下保溫1 8小時。最小抑制濃度 等於顯出對雞霍亂桿菌成長之1 0 0%抑制的化合物濃度 ，如用未接種之對照組之比較所測定的。 分析瓜 此分析是基於使用Steers Replicator之瓊脂稀釋法。由 瓊脂皿所離析之2至5個菌落接種於Β Η I肉湯中且在 37°C搖盪（200rpm)下保溫過夜。次晨，300 Μ 1完全成長之溶血性巴斯德桿菌預培養物接種於3毫升 新鮮ΒΗ I肉汁中且在37 °C搖盪（200 r pm)下保 溫。合適量之測試化合物溶在乙醇中且製備一系列之順序 (請先閲讀背面之注^一^項再填寫本頁) 袈. -訂 £ 本纸張尺度適用中國國家棕準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- A7 B7 五、發明説明（37) 二倍稀釋物。當經接種之溶血性巴斯德桿菌培養物達到 0.5 MeFarland標準密度時，約5私1溶血性巴斯德桿 菌培養物使用Steers Replicator接種在含有不同濃度之測試 化合物的Β Η I瓊脂皿上且在3 7 t下保溫1 8小時。測 試化合物之起始濃度介於1 0 0 — 2 0 0 β g/m 1間。 Μ I C等於顯出對溶血性巴斯徳桿菌成長之1 〇 〇 %抑制 的測試化合物的濃度，如用未接種之對照組之比較所測定 .的。 式（I )化合物之活體內活性可以用精於此技藝者習 知之一般動物保護硏究來測定，通常在老鼠中實施。 老鼠在到達後分發至籠中（每籠10隻），且在使用 前使之適應環境最少4 8小時。動物經腹膜內地接種以5 毫升3 X 1 03CFU/毫升細菌懸浮液（雞霍亂桿菌菌株 59A006)。每一實驗具有至少三個非藥性之對照組 ，包括一個以0 · 1 X挑戰劑量感染者及二個以1 X挑戰 劑量感染者；亦可以使用1 〇 X挑戰資料組。通常，在特 定硏究中之所有老與可以在3 0 - 9 0分鐘內受挑戰，特 別是如果使用一種重覆注射器（如Cornwall®注射器）以投 服挑戰物。在挑戰已開始之3 0分鐘後，給予第一化合物 之治療。若所有動物在3 0分鐘末尙未接受挑戰時，則可 能需要第二人開始化合物之下藥。投服途徑是皮下或經口 劑量。皮下劑量是投服於後頸之鬆弛皮膚中，而經口劑量 是藉餵食針來給予。茌二種情況中，每一隻老鼠使用 0 . 2毫升之體積。在挑戰後30分鐘，4小時及24小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -吞

-40 - 448174 A7 B7 敎ffi部中央私率而只工消贽合作社印架 五、發明説明（38 ) 時時投服化合物。藉相同途徑投服之已知效力之對照化合 物被包括在每一測試中。每日觀察動物且記錄每一組中存 活者之數目。在挑戰後持續9 6小時（4天）之雞霍亂桿 菌模型之偵測。 P D5q是一計算之劑量，在此劑量下測試之化合物 5 0%之老鼠群免於因細菌感染所致之死亡，該感染在缺 乏藥物治療時會致死。 式I化合物及其醫藥上可接受之鹽（下文稱"活性化 合物在細菌或原蟲感染之治療或預防中可以經由口月g ，非經腸，局部或直腸途徑投服。通常，這些化合物最想 要在約0 . 2毫克/公斤體重/天（毫克/公斤/天）至 約2 0 0毫克/公斤/天於單一或分開之劑量（亦即1至 4劑量/天）範圍中投服，雖然視種類，欲治療之標的重 量和狀況及所選之特別投服途徑而需有變化。然而，在約 4毫克/公斤/天至約5 0毫克/公斤/天範圍中之劑量 程度是最想用的。然而視欲治療之晡乳類，魚類或鳥類的 種類及對該藥物之個別反應，以及所選之醫藥配方的形式 及時間期間和此種投服之實施間隔，可能會發生變化。在 某些例子中，在上述範圍之下限以下之劑量程度可能是更 合適的，而在其它情況中，可以使用更大的劑量，卻不會 引起任何有害的副作用，其條件是此種更大的劑量在一天 中分成數個小劑量投服。 活性化合物可以藉先前所指明之途徑，單獨或與醫藥 上可接受之載劑或稀釋劑結合投服，且此種投服可用單一 本紙張尺度適用t國國家標卑 ( CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注•項再填寫本頁) 裝· 訂 -41 - 4 4 8W4 經：^-部中央榀卒Λ只Η消贤合作.杜-5-狄 A7 B7 五、發明説明（39 ) 或多重劑量方式進行。更特定地，活性化合物可以用很多 不同的劑量來投服’亦即，它們可以結合以不同之醫藥上 可接受之惰性載體，以錠劑，膠囊，藥片，片劑，硬糖菓 ，粉劑，噴劑，乳劑，油膏，坐藥，膠凍，凝膠，糊劑， 洗劑’軟膏’水性懸濁液，可注射溶液，酏劑，糖漿及類 似物型式。此種載體包括固態稀釋劑或塡料，無菌的水性 介質及不同的非毒性有機溶劑等。再者，口服的醫藥組成 物可以合適地加甜味及/或加香味。通常，活性化合物以 約5 · Owt%至7 0wt%範圍內之濃度存在於此種劑 型中。 供口服，含不同賦形劑如微晶纖維，檸檬酸鈉，碳酸 鈣磷酸二鈣及甘油的錠劑可以與不同的崩解劑如澱粉（且 合宜地玉米，馬鈴薯或木薯澱粉），藻肟酸及某些錯合的 矽酸鹽’合以粒化粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠 和金合歡膠一同使用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂，硫酸月 桂酯鈉及滑石常是對製錠目的極有用的。亦可以使用類似 型式之固體組成物如明膠膠囊中之塡料；就此而論，合宜 的材料亦包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。當想 要水性懸濁液及/或酏劑以供口服時，活性化合物可結合 以不同的甜味或芳香劑，著色物質或染料，及若想要，乳 化及/或懸浮液，同以稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油 及其不同之類似結合物。 供非經腸投服，於芝蔴或花生油或水性丙二醇中之活 性化合物的溶液可以使用。若需要，水溶液應合適地緩衝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. *-° 本紙張尺度適用中國國家標率{ CNS ) Α4規格（210X297公釐） -42- 4 <4- b Γ / Μ· 4 <4- b Γ / Μ· 經濟部中央榀率局M.T消贽合作社印t Α7 Β7 五、發明説明（40 ) (宜大於8之pH)且首先使液態稀釋劑等滲。這些水溶 液適於靜脈注射目的。油性溶液適於關節內，肌內及皮下 注射目的。在無菌條件下之所有這些溶液的製備易於藉精 於此技藝者習知之標準醫藥技術來完成。 此外，亦可能局部投服本發明活性化合物且此可以藉 乳劑，膠凍，凝膠，糊劑，貼藥，軟膏及類似物，依標準 醫藥慣例來達成。 供人類之外的動物的投服，如牛或家庭動物，活性化; 合物可以在動物飼料中投服或以灌服組成物形式α服。 活性化合物可以用微脂粒傳遞系統形式，如小的單層 囊及多層囊形式投服。微脂粒可以自多種磷酸如膽固醇， 硬脂醯胺或燐脂膽鹼形成。 活性化合物也可以偶合以可溶性聚合物如可標的之@ 物載體。此種聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚 物，聚羥基丙基甲基丙烯醯胺苯基，聚羥基乙基門冬醯月安 -酚，或取代以棕櫚醯殘基之聚氧化乙烯一聚賴胺酸。再 者，活性化合物可以偶合至一種有用於達成藥物之經控制 釋出的生物可分解聚合物類，例如，聚乳酸，聚乙醇酸， 聚乳酸和聚乙醇酸之共聚物，聚polyepsilon caprolaetone， 聚羥基丁酸，聚鄰酯，聚乙醯醇，聚二氫吡喃，聚氰基丙 酸鹽及水凝膠之交聯或amphipathic嵌段共聚物。 以下所提供之實例說明本發明之特定實體，但本發明 不限於所特別例示之實例的範圍中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 裝. 、-ρ. -43- 448174 A7 B7 五、發明説明（41 ) 實例1 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 4" 一乙醯基—1 1—去氧基一 1 1—次聯氨基—6 —0 —甲基紅黴素A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽 在室溫下，在10，1 1—脫水—2 — ’ 4 "―二— 0 —乙醯基~ 1 2 - 0—咪唑基羰基一 6 — 〇 —甲基紅黴 素A (460毫克，0.5 1毫莫耳）（其依Barker等人 J. Org. Chem.，1988, 53, 2340之程序製備）的Me CN 溶 液中添加無水NH2NH2 (0 . 16毫升，5 · 1毫莫耳 )且所得溶液在6 0°C下加熱1 2小時。真空除去 MeCN，添加鹽水和E tOAc且水層用E t〇Ac萃 取3次。經結合之有機層用鹽水洗，在無水Mg S 04上乾 燥，且真空濃縮。粗產物藉矽膠快速層析術（1·5% E t a N - 1 . 5 % MeOH-9T% MeOBu— t )純化以提供白色固體狀之標題化合物（2 6 1毫克， 6 2%)及白色固體狀之4" 一乙醯基一1 0 —表一1 1 一去氧基一 1 1 一次聯氨基一6 — 〇 —甲基紅黴素A， 11，12 —氨基甲酸鹽（38毫克，10%)。 對標題化合物而言：NMR (400MHz > CDCl3)5：5.〇2(lH-dd>J = I.6> 1 0 . 8 Η 2 ) ，4·94 (1Η，d，J = 4.8H2 )，4.65(lH，d，J = 10-0Hz)， 4.53(lH，d，J=7.2Hz)， 4 . 3 3 ( 1 H - m ) ，3.82 — 3.30(m)， 3 . 2 9 ( 3 H > s ) >3. 20-3. 00 (m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -44- 448 1 7 4 A7 B7 五 '發明説明（42 ) 3 • 0 0 ( 3 H j s ) ) 2 9 2 — 2 • 3 1 (m )， 2 * 2 7 ( 6 H ) s ) > 2 0 8 ( 3 Η ，S )， 2 • 0 — 1 * 4 ( m ) f 及 0 • 8 2 ( 3 H » t » J = 7 6 H ζ ) 1 Μ s - m / 2 8 3 0 ( M + H ) 0 對 4 // — 乙醯基 1 0 - -表- 1 1 - -次聯氨基- 〇 — 甲基紅黴素A 1 1 y 1 2 — 氨基甲酸鹽而言：5 1 Η N Μ R ( 4 0 0 Μ H z 5 C D C 1 3 )_ 5 0 5 ( 1 H » d 3 J 4 • 4 Η ζ ) ? 4 8 7 ( 1 H d d ， J L 6 ，1 0 .8 Η z 4 6 4 ( 1 H d > J == 1 0 • 0 Η 2 )’ 4 4 3 ( 1 H 1 d ， J = 7 • 6 Η ζ ) » 4 3 3 ( 1 H ra ) > 3 - 8 4 — 3 • 3 2 (m )， 3 3 0 ( 3 H > s ) y 3 • 1 8 ( 3 Η J s )， 3 2 — 2 • 3 ( m ) ϊ 2 - 2 3 ( 6 Η ? s )， 2 0 8 ( 3 H s ) 9 1 * 6 2 C 3 Η ，s )， 1 3 0 ( 3 H s ) f 0 9 7 ( 3 H d > J = 6 * 8 Η ζ ) ，及 0 - 8 4 ( 3 H t » J -二 7 * 2 Η 2 ) ， Μ S m / z 8 3 0 ( M + H ) ύ %淤部中央"-4,-^只-τ消費合作社卬取 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 1 1 一去氧基一 5 — ◦一去氧糖胺基—1 1 一次聯胺基一 6— 0 —甲基紅交酯A，1 1，1 2 -氨基甲酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標筚（CNS ) Α4規格（23〇Χ297公釐） -45- 經於部中呔樣只工消t合作=fi印裝 A7 B7 _ -- · ·, II 1 ' -- —**· —_ I I »___ I .丨 |丨丨· _ I 1 _ — Ι·»_· I — 五、發明説明（43 ) 4"—乙醯基一1 1 一去氧基一 1 1—次聯胺基一 6 -0 -甲基紅黴素A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽（40毫 克，0 . 048毫莫耳）之EtOH—2N HC1溶液 在室溫下攪拌過夜且反應混合物倒入飽和N a H C 0 3之冷 溶液中。水層用CHC 1 3萃取3次。經結合之有機層用鹽 水洗，在無水Mg S 〇4上乾燥且真空濃縮。粗產物藉矽膠 快速層析純化（5% MeOH-Ο . 5 % ΝΗ3· Η 2 Ο - 9 4 . 5 % CH2C 12)以提供白色固體狀之 標題化合物（26 · 1毫克，86%)。 1 H NMR (400MHz，CDC13) 5 : 5.09(lH，dd，J = 2.4，l〇.8Hz) ’ 4.45 ( 1 Η > s )， 4.38ClH*d*J-7.6Hz)， 3 . 9 - 3 · 0 ( m ) ' 2 . 9 5 ( 3 H - s )， 2.75-2.45 (m) > 2 . 2 7 ( 6 H - s )， 2 · 0 - 1 . 4 ( m )，1.40(3H’s)， 1 '3 4 ( 3 H，s )， 1.24(3H，d，J = 6.8Hz) ’ 1.23(3H，d，J=6.0Hz)， 1.12(3H，d，J=7.2Hz) ’ 1.09(3H，d，J = 7.2Hz) ’ 1.07(3H，d，J = 6.8Hz)，及 0.80(3H，t，J = 7.6Hz)。 1 3 C NMR (100 . 6MHz » CDC13) 5 (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CMS ) A4規格（210X297公釐〉 -46- 448174 ΑΊ ___ Β7 五、發明説明（44 ) :216. 90，175·69，156.45， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 106. 65，88.29，81. 46，78. 74, 78. 36，75. 78，70. 63，70. 23， 65.71，63.37，49. 30，45.35， 44.66，40,27(2C) ，39.57， 38. 87，36. 07，28. 28，22-01， 21, 23-18.88，18. 16，15 .19， 14·15，13·74，10·14，8.22° MS:m/z 629 (Μ + Η)。 實例3 1 1—去氧基—5-〇 —去氧糖胺基—1 1一（3 -喹啉 —4 一基—亞丙基）次聯氨基一 6 — 0 —甲基紅交酯A， 11，12 -氨基甲酸鹽 在1 1 一去氧基一 5 — 〇—去氧糖胺基一 1 1—次聯 氨基—6 — ◦一甲基紅交酯A，1 1 ，1 2 —氨基甲酸鹽 (1_ 35克，21 · 7毫莫耳）之無水EtOH(20 毫升）的溶液中添加3— (4 —喹啉基〕丙醛（0 · 57 克，3 . 08毫莫耳）且所得溶液在8 6 °C下加熱2天。 真空蒸發E t Ο Η以給予白色固體狀之標題化合物（ 1 . 8 4 克，9 7 % )。 1 H NMR (400MHz - CDCls) 5 ： 8.81(lH，d，J=4.4Hz)， 8.09(lH，d，J = 5.2Hz)， 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -47- 舒^部中央樣^而爲^消贽合作社印裝 448174 A7 _ 五、發明説明（45 ) 8.07(lH，d，J=5.2Hz)， 7.69(lH，t，J=8.4Hz)， 7·56 (1H* t > J-7.2Hz)， 7.29(lH，d，J=4.0Hz)， 5.08(lH，dd，J = 2.0，10.8Hz)， 4 · 5 3 ( 1 H > s )， 4.41(lH，d，J=7.6Hz)， 4 . 2 - 3 - 2 ( m ) ，2.99(3H，s)， 2 . 9 - 2 · 4 ( m ) - 2 . 2 5 ( 6 H > s )， 2 · 0 - 1 · 5 ( m ) ，：l.48(3H，s)， 1 . 2 9 ( 3 H，s )， 1.30(3H，d，J = 6.4Hz)， 1.24(3H，d，J = 6.0Hz)， 1.15(3H，d，J=6,4Hz)， 1.10(3H，d，J=7.2Hz)， l,07(3H，d，J = 6.4Hz)，及 0.8 7(3H，t，J = 7.2Hz)。 MS:m/z 794〔M + H)。 實例4 2 —乙酿基一 1 1 一去氧基一 5 - ◦一去氧糖胺基一 1 1 一（ 3 -喹琳基—4 一基一亞丙基）次聯氣基—6 — 〇一甲基紅交酯A，1 1 ，1 2 —氨基甲酸鹽 在1 1—去氧基一 5 — Ο —去氧糖胺基一 1 1 一（3 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 订' Θ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -48- 4481 7 4 A7 ______________87 -一一- 五、發明説明（46 ) _鸣啉一4一基一亞丙基）次聯氨基一6—◦一甲基紅父 酯A，11 ，12 -氨基甲酸鹽（2 . 07克’ 2 · 6(3 毫莫耳）且CH2C 1 2 ( 1 0毫升）溶液中添加乙酸醉（ 0.49毫升，5.2◦毫莫耳）所得溶液在室溫下攪拌 5小時。添加飽和NaHCOa，水層用CH2C 12萃取 ，且經結合之有機層以鹽水洗，在無水Mg S 〇4上乾燥且 真空蒸發以給予白色固體狀之標題化合物（1 · 7 9克， 8 2%)。 1 Η Ν Μ R ( 4 0 0 M H z j c D C 1 ) ¢5 8 8 0 ( 1 Η ， d > J = 4 * 4 H z ) 9 8 0 8 ( 1 Η 9 d > J 8 4 H z ) 9 8 0 5 ( 1 Η d > J = 9 « 2 H z ) y 8 0 1 C 1 Η r t j J = 4 8 H 2 ) > 7 6 8 ( 1 Η d t 3 J = 1 • 2 j 6 * 8 H z 7 5 5 ( 1 Η d t 9 J = 1 * 2 ， 6 • 8 H z 7 2 7 ( 1 Η d j J = 4 • 4 H z ) > 5 0 2 ( 1 Η d d J = 2 « 8 9 1 0 H 2 ) 4 7 1 8 ( 1 Η t > J = 6 » 7 H z ) > 4 4 0 ( 1 Η ? s ) 4 3 5 ( 1 Η d r J = 7 • 6 H z ) t 4 1 9 ( 1 Η d > J = 8 • 0 H z ) j 3 8 1 ( 1 Η Q > J 6 - 8 H 2 ) 7 3 6 一 2 • 4 ( m ) > 2 * 7 1 ( 3 H i s ) > 2 2 4 C 6 Η s ) y 1 4 9 .— 1 Ψ 5 ( m ) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先聞讀背面之注寒項再填寫本頁) 、象· 訂 -49- 1 74 A7 B7 五 、發明説明 ( 47 ) 1 5 5 ( 3 Η S ) > 1 * 3 5 ( 3 Η d f J = 6 .8 Η ζ )， 1 • 3 3 ( 3 Η t S ) > 1 * 2 2 ( 3 Η j d y J - 6 .0 Η ζ )， 1 • 1 4 ( 3 Η > d ， J = 7 .6 Η Ζ )， 1 * 1 0 ( 3 Η 9 d > J = 6 .8 Η ζ )， 1 - 0 6 ( 3 Η d > J = 6 .4 Η 2 )， 0 - 8 7 ( 3 Η > t > J = 7 .2 Η ζ )。 Μ S : m / ζ 8 3 7 ( Μ + Η )° 實 例 5 2 〆 — 乙 醯 基 — 1 1 — 去氧 基 -5 — 〇-去 1 1 -- ( 3 — 嗤 啉 — 4 -基 亞丙基）次 — 甲 基 — 3 — 氧 代 紅 交 酯A j 11 > 12- 在 2 - — 乙 醯 基 — 11 — 去氧基一 5 基 — 1 1 — ( 3 — 噻 啉 -4 — 基— 亞丙基 一 〇 — 甲 基 紅交 酯 A j 11 j 12 — 氨基甲 1 - 6 9 克 2 • 0 2 毫莫 耳 )之 C Η 2 C D Μ S 〇 ( 1 * 8 5 毫 升， 8 .0 6 毫莫 > 1 — 乙 基 — 3 一 ( 3 —_ 甲 基胺 基 〖丙基 Ε D A C ) ( 1 * 5 5 克， 8 • 0 6 毫莫 ) 及 P y • T F A ( 1 ，5 6 克， 8 .0 6 3 • 1 當 量 ) 且 所 得 懸 濁液 在 室溫 ^下攪拌 和 Ν a Η C 〇 3 ，水 罾 用C Η 2 C 1 2 萃取 及 2溶液中添加 ，1 0當量） 炭化二亞胺（ ，3 . 1當量 6 〇 去氧糖胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ；297公釐） 50- 448174 A7 B7 五、發明説明（48 ) 有 機 層 用 鹽 水洗 在無水Μ g S〇 4 上 乾 燥 且 真 空 濃 縮。 粗 產 物 丨藉矽膠快速層析術（ 5 % M e 0 H — 0 • 5 % N Η 3 • Η 2〇一 9 4-5% C H a C 1 2 ) 純 化 以 提 供白 色 固 體 狀 之 標題化合物（1 * 5 9 克 ， 9 4 % ) Ο 1 Η N M R ( 4 0 0 ΜΗζ j c D C 1 3 : 8 了 9 ( 1 Η， d ，J = 3 .6 H z ) 8 0 8 ( 1 Η， d ，J = 8 .8 H z ) > 8 0 5 ( 1 Η， d > J = 8 • 4 H z ) 5 8 0 0 ( 1 Η， t > J = 4 .8 H z ) i 7 6 9 ( 1 Η， t ，J = 8 .4 H z ) y 7 5 5 ( 1 Η， t ，J = 7 .2 H z ) j 7 2 7 ( 1 Η， d ， J = 4 .4 H z ) t 經漪部中失^"肖P? 5 .0 3 ( 1 Η ，d d i J = 2 . 4 ，] 0 • 0 Hz)， 4 .7 0 C 1 Η ，d d 7 J rz： 7 . 6 ，1 0 ♦ 4 Hz)， 4 .3 9 ( 1 Η ,S ) J 4 .3 4 ( 1 Η ，d 5 J = 7 .6 H z ) y 4 .1 8 ( 1 Η ，d J J 8 .0 H z ) ， 3 .8 2 ( 1 Η ，Q » J 6 .8 H z ) > 3 .6 — 1 • 6 (m ) > 2 - 7 1 ( 3 H ，s ) ， 2 .2 2 ( 6 Η ，s ) ) 2 * 0 3 ( 3 H ，& ) > 1 .5 4 ( 3 Η ，s ) J 1 .3 3 ( 3 Η ，d > J — 6 .4 H z ) f 1 • 2 8 ( 3 Η ，s ) y 1 .2 1 ( 3 Η ，d > J 6 • 4 H z ) y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 448174 A7 B7 五、發明説明（49 ) 1.14(3H,d>J=7.6Hz)， l.〇9(3H，d’J=6.8H2)， l.〇6(3H,d>J=6.8Hz)， 0.87(3H，t，J=7.2Hz)， MS ： ni / 2 836 (M + H) 實例6 1 1—去氧基一 5 — 〇 —去氧糖胺基一 1 1— (3 —喹啉 —4 一基一丙基）次聯氨基一 6 -0 -甲基一3 —氧代紅 交酯A，1 1，12 —氨基甲酸鹽 在2 乙醯基—1 1. 一去氧基一 5-0 -去氧糖胺 基~1 1~ (3 —喳啉—4 —基—亞丙基）次聯氨基—6 一 Ο —甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 —氨基甲酸 鹽（1 . 59克’ 1 · 90毫莫耳）之MeOH (25毫 升）溶液中，在室溫下添加Na BH3CN ( 3 5 9毫克， 5 . 70毫莫耳，3當量），接著HOAc (〇 . 65毫 升，1 1 . 4毫莫耳，6當量）且所得反應混合物在室溫 下攪拌過夜。真空除去Me 0H且殘餘物溶於CHsC 1 2 中。添加飽和NaHC〇3 ’水層用CH2C 萃取3次 ’經結合之有機層以鹽水洗，在無水Mg S 〇4上乾燥，且 真空濃縮。殘餘物溶在Me 0H ( 5 0毫升）中且溶液迴 流加熱1小時。真空去除M e Ο Η且粗產物藉矽膠快速層 析術（5% MeOH-O . 5% N Η 3 · HaO-9 4 . 5 % CH2C 12)純化以提烘白色固體狀之標題 --------!c裝—1 {請先閲讀背面之注意事項再填离本頁) -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -52- 448174 A7 B7 五、發明説明（50 ) 化合物 ( 1 • 13 克 > 7 5 % ) O 1 Η Ν MR ( 4 0 0 M H z y C D C 1 3 ) δ : 8 · 7 5 ( 1 Η， d ， J 4 • 2 7 H z ) > 8 · 0 7 ( 2 Η， t f J — 9 • 4 H z ) > 7 · 6 4 ( 1 Η， d t J = 1 • 6 j 6 * 8 H z )、 7 . 5 0 ( 1 Η， d t y J = 1 • 6 y 7 - 2 H 2 )， 7 . 2 6 ( 1 Η， d 7 J = 4 • 4 H z ) t 5 · 4 7 ( 1 Η， t ， J 3 * 6 H 2 ) > 4 · 9 8 ( 1 Η， d > J 1 0 * 8 H z ) > 4 · 2 6 ( 1 Η， s ) ， 4 • 2 4 ( 1 H s ) > 3 . 8 4 ( 1 Η， Q y J 6 • 8 H z ) > 3 · 7 1 ( 1 Η， s ) 1 • 8 — 2 • 7 ( m ) ， 2 . 6 2 ( 3 Η > s ) 9 2 • 6 — 3 * 2 ( m ) j 2 . 2 2 ( 6 Η， s ) 7 2 2 2 — 1 » 5 ( m )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

*ST 4 4 ( 3 Η，s )， 3 3 ( 3 Η，d，J = 6 3 1 ( 3 Η，s )， 2 9 ( 3 Η，d，J = 7 2 1 ( 3 Η，d，J = 6 1 6 ( 3 H，d，J = 6 0 4 ( 3 H，d，J -= 6 0.78(3H，t，J=7 1 3 C N M R ( 1 〇 0 . (attached H 一 s ) : 2 1 7 8 H z )， 6 H z )， 0 H z )， 0 H z )， 8 H z )，及 2 H z )。 6 Μ H z > C D C Is) δ .82(0)， 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -53- 4 4 8 1 7 4 A7 B7

五、發明説明 2 0 3.6 15 6.1 14 8.2 12 8.8 12 6.1 12 0.9 8 0.69 7 8.12 7 0.33 6 5.84 5 1.04 4 8.41 4 4.55 3 9.60 2 8.47 2 2.03 19.82 15.31 14.38 10.35 MS ( 51 ) 3 ( 0 ) ? 0 ( 0 ) > 0 ( 2 C » 5 ( 1 ) J 9 ( 1 ) 5 7 ( 1 ) » ( 0 ) 7 ( 0 ) 7 ( 1 ) 6 ( 1 ) 5 ( 1 ) 5 ( 2 ) Ϊ· 4 ( 1 ) 1 4 ( 2 C j 2 ( 2 ) 9 2 ( 2 ) > 2 C 3 ) > 1 ( 3 ) > 1 ( 3 ) > 1 ( 3 ) 〇 m / 2 7 1 6 9-7 2 ( 0 )， 15 0-18(1)， 0) ，130. 05(1)， 1 2 7.5 8 ( 0 )， 12 3.81 ( 1 )， 1 0 3.9 6 ( 1 )， 9.37(1)， 7.35(1)， 9.63(1)， 8.14(1)， 0.13(3)， 7.31(1)， Ο · 1 9 ( 2 C，3 )， 及 1) ，29.49(2)， 8.14(2)， 1.14(3)， 8.50(3)， 4.55(3)， 4.21(3) > 及 9 7 ( M + Η )。 實例7 氧基一 5 -0 -去氧糖胺基一 1 1 9一去氧代一11— 本紙張尺度適风中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐} -54 - 4 4 8 1 7 4 A7 B7 五、發明説明（52 ) 一（3 _喹琳—4 一基一丙基）次聯氨基_ 9 —經基S5胺 基_6— 0 —甲基一3 —氧代紅交酯A，11 ，12 —氨 基甲酸鹽 方法I : 在1 1 一去氧基-5 — 〇 —去氧糖胺基一 1 1— (3 一 π奎啉一 4 一基—丙基）次聯氨基—6 — 0 -甲基一 3 — 氧代紅交酯Α’ 11，12 —氨基甲酸鹽（654毫克， 0 . 82毫莫耳）之i— PrOH (8 . 0毫升）溶液中 添加NH2OH·HCl(855毫克，12.3毫莫耳， 1 5當量）且反應混合物在9 0°C下加熱6天。真空去除 i — P r 0H且殘餘物溶在CH2C 1 2中。添加飽和 NaHC〇3，水層用CH2C 12萃取3次，經結合之有 機層以鹽水洗，在無水Mg S 〇4上乾燥，且真空濃縮。粗 產物藉製備性TLC(l〇% M e Ο Η - 1 % Ν Η 3 · Η 2 0 - 8 9 % CH2C 12)純化以提供白色固體狀之 標題化合物（2 2 4毫克，3 4%)且及回收之起始材料 {請先閲讀背面之注f項再填寫本買) k.

IT 克N 毫 5 7 H 8 0 z 1 o ( 1 % 6

3 c D c 2 H M o o 4 rv R M

Xu

H b d d d t Η Η Η H Ti ϊ—- Tx i—I ΓΝ c c, ( 9 0 0 0 3 0 9 6 8 8 7 7

Nly XJ \iy z z z 2 Η Η Η H ， 4 4 0 2 ) ' s 4 8 8 7 II II II II Γ J *—i J J 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Μ规格（2Ι0Χ297公釐） 55- 44 8 A7 B7 五、發明説明（53) 7 4 2 ( 1 Η t 7 J — 7 • 6 H z ) 6 8 2 ( 1 Η d > J = 4 • 8 H z ) 5 0 5 ( 1 Η j d d > J = 2 . 0 ] L 0 .8 Hz) 4 3 0 ( 1 Η d d ) J = 5 6 5 7 2 Hz )， 3 8 9 ( 1 Η Q ϊ J =z 6 • 4 H Z ) 3 9 2 ( 1 Η s ) J 3 * 5 5 ( 1 H m )， 3 2 7 ( 1 Η m ) t 3 • 1 5 — 2 * 5 0 (m )， 2 8 3 ( 3 Η s ) ) 2 3 5 ( 6 H s )， 1 9 5 ( 1 Η m ) 9 1 8 — 1 * 2 ( m )， 1 5 5 ( 3 Η s ) J 1 • 4 9 ( 3 H 5 s )， 1 3 5 ( 3 Η d J 6 * 8 H z ) > 1 2 9 ( 3 Η d ， J 7 6 H z ) J 1 2 6 ( 3 Η j d > J — 6 • 0 H z ) Ϊ X 1 5 ( 3 Η f d » J 6 • 8 H 2 ) J 1 0 3 ( 3 Η 9 d > J = 6 - 8 H Z ) J 及 0 8 2 5 ( 3 Η 9 t J J — 7 • 2 H z ) O 1 3 C N Μ R ( 1 0 0 • 6 M H z > c D C 1 3 ) δ ( attached Η S ) 二 2 0 3 * 7 3 ( 0 ) 9 1 6 9 8 5 ( 0 ) ? 1 6 6 * 5 2 ( 0 ) t 1 5 6 • 3 5 ( 0 ) i 1 4 9 • 2 2 ( 1 ) 5 1 4 7 . 0 6 ( 0 ) Ϊ 1 2 9 • 3 5 ( 1 ) » 1 2 8 * 8 5 ( 1 ) J 1 2 7 * 3 6 ( 0 ) y 1 2 6 4 1 C 1 ) t 1 2 3 7 7 c 1 ) 12 0.24(1) ， 103.91(1)， ---------—J,k丨丨 (請先閲讀背V§之注意事項再填湾本頁) 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 2IOX297公釐） -56- 448 1 (cl 五、發明説明（54 ) A7 —_B7 8 1 « 2 δ ( 0 ) 7 9 • 7 7 ( 1 ) 7 8 • 6 6 ( 0 ) 7 7 * 3 7 ( 1 ) 7 0 3 4 ( 1 ) 6 9 * 4 0 ( 1 ) 6 5 9 5 ( 1 ) 5 9 * 6 8 ( 1 ) 5 1 1 6 ( 1 ) 5 0 • 5 2 ( 3 ) 4 8 0 8 ( 2 ) 4 7 • 5 2 ( 1 ) 4 0 2 6 ( 2 C 3 ) ， 3 8 » 2 6 ( 2 ) r 3 3 6 6 ( 1 ) 2 9 * 4 0 ( 2 ) y 2 8 5 1 ( 2 ) 2 7 • 9 3 ( 2 ) > 2 5 5 9 ( 1 ) 2 2 - 1 7 ( 2 ) 9 2 1 1 8 ( 3 ) 2 0 • 0 9 ( 3 ) 1 9 1 5 ( 3 ) 1 7 * 4 0 ( 3 ) ， 1 5 3 7 ( 3 ) 1 4 * 5 2 ( 3 ) 1 4 3 6 ( 3 ) 及 1 0 • 4 4 ( 3 ) ο Μ S m / Z 8 1 2 ( Μ + Η ) 方 法 Π 在 9 — 去 氧 代 — 1 1 — 去氧 ‘基- 5 - 0 一 去 氧 糖 胺 基 — 1 1 ( 3 — 喹 啉 4 — 基- 亞丙基） 次 聯 氨 基 — 9 — 羥 基 亞 胺 基 一 6 — 0 -- 甲 基 — 3 — -氧代紅交 酯 A 5 1 1 > 1 2 — 氨 基 甲 酸 鹽 ( 1 8 6 毫克， 0 • 2 3 毫 莫 耳 ) ( 依 實 例 1 7 中 所 述 之 程 序 製 備 ) 之甲醇溶液中 添 加 Η 〇 A C ( 2 1 2 β L 3 • 7 毫 莫 耳 ) 及 Ν a Β Η 3 C N ( 1 5 8 毫克，2 . 3毫莫耳）且所得混合物在室溫下攪拌1 2小 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家摞隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57- 4481 7 4 A7 ____________ B7__ 五、發明説明（55 ) 時。真空除去Me 0H且殘餘物溶在CH2C 1 2中。添加 飽和NaHC03，水層以CH2C 1 2萃取3次，經結合 之有機層以鹽水洗，在無水Mg S 〇4上乾燥，且真空濃縮 。粗產物藉矽膠快速層析術（5% M e Ο Η - 0 . 5 % NHs ·Η2〇 — 94，5% CH2C la)純化以提洪 白色固體狀之標題化合物（114毫克，61%)。 實例8 9 —去氧代一 1 1一去氧基~5 - 〇 —去氧糖胺基一1 1 —(3 -喹啉-4 一基—丙基）次聯氨基一 9 一甲氧基亞 胺基—6 — 0 -甲基—3 —氧代紅交酯A，1 1，12 — 氨基甲酸鹽 方法I : 在1 1—去氧基—5 — 0-去氧糖胺基一 1 1— (3 —喳啉一 4 —基一丙基）次聯氨基一 6 — 〇 —甲基一 3 — 氧代紅交酯A，1 1，12 —氨基甲酸鹽（50毫克， 0 . 063毫莫耳）之i—PrOH (1 . 0毫升）溶液 中添加NH2〇Me，HC1 (26毫克，0 . 31毫莫耳 ，5當量）且反應混合物在9 0°C下加熱3天。真空除去 1 -P Γ 0H且殘餘物溶在CH2C 1 2中。添加飽和 N aHC〇3，水層以CH2C 1 2萃取3次’經結合之有 機層以鹽水洗，在無水Mg S 〇4上乾燥且真空濃縮。粗產 物藉製備性 TLCC10% M e Ο Η - 1 % Ν Η 3 · -------.— vk-- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度通用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X2W公釐） -58- 448174 A7 B7 五、發明説明（56 ) Η 2 0 — 8 9 % C H 2 C 1 2 ) 純化以提供白色固體狀之 標題化合 物 ( 2 7 毫 克 9 5 2 % ) ύ 1 Η N Μ R ( 4 0 0 M H z » C D C 1 3 ) δ ： 8 .7 5 ( 1 Η d ) J =： 4 * 4 Η 2 ) y 8 .1 2 ( 1 Η ， d > J 8 * 4 Η ζ ) > 8 .0 6 ( 1 Η > d t J 8 * 8 Η ζ ) J 7 .6 5 ( 1 Η > t ， J = 6 * 8 Η ζ ) J 7 • 5 0 ( 1 Η j t 1 J 6. 8 Η ζ ) » 7 .2 7 ( 1 Η > d 5 J = 4 • 4 Η ζ ) > 6 0 4 ( 1 Η 7 b r s ) 5 5 0 1 ( 1 Η J d 9 J = 9 * 6 Η ζ ) > 4 3 — 1 - 4 ( m ) ， 3 8 6 ( 1 Η q ’ J = 6 8 Η ζ ) 9 3 7 0 ( 3 Η s ) J 2 • 6 6 ( 3 Η 9 s )， 2 3 1 ( 6 Η s ) 1 1 • 4 5 ( 3 Η f s )， 1 3 7 ( 3 Η s ) j 1 3 3 ( 3 Η d J = 6 8 Η. 2 ) ? 1 2 7 ( 3 Η d y J — 7 2 Η Ζ ) ， 1 2 4 ( 3 Η d y J — 6 0 Η Ζ ) » 1 1 0 ( 3 Η d J 6 4 Η Σ ) ， 0 9 8 ( 3 Η d J 6 8 Η Ζ ) Ύ 及 0 7 7 ( 3 Η t J = 7 6 Η Ζ ) Ο Μ S m / 2 8 2 6 ( M + Η ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺庾適用中國國家桴準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 448174 A7 B7 妗漪部中央榀挲趵货·τ·消t合作社印製 五 '發明説明（57 ) 方法Π:遵循實例11中所述之程序，自9一去氧代_ 1 1—去氧基一5 — 0 —去氧糖胺基—i 1—次聯氨基一 9 一甲氧基亞胺基一 6—0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A， 1 1，12 —氨基甲酸鹽及3 —喹啉—4—基—丙酸製備 標題化合物。 實例9 .9 —去氧代一 1 1 —去氧基一 5 - 0 —去氧糖胺基一工工 一（3 —喳啉一 4 —基一丙基）次聯氨基_9_苯氧基亞 胺基一6 — ◦一甲基—3 —氧代紅交酯A，1 t，12一 氨基甲酸鹽 在1 1—去氧基一 5 — 0-去氧糖胺基ι_ (3 —π奎啉—4 —基一丙基）次聯氨基—6 — 0 —甲基—3 ~ 氧代紅交酯A，11，12 —氨基甲酸鹽（4〇毫克， 0 . 0 5 0毫莫耳）之i〜P r 0H溶液中添加 N Η 2 0 Β η · H C 1 (32毫克’ 0 . 20毫莫耳）且反 應混合物在9 0°C下加熱3天。真空去除i — P r 0H且 殘餘物溶在CH2C 12中。添加飽和NaHC〇3，水層 以CH2C 1 2萃取3次，經結合之有機層以鹽水洗，在無 水Mg S 〇4上乾燥，且真空濃縮。粗產物藉製備性τ L C (10% M e 0 Η - 1 % ΝΗ3.Η2〇-89% CH2C 1 2)純化以提供白色固體狀之標題化合物（1 〇 毫克，22%)及一些回收的起始材料。 1 H NMR (400MHz - CDC Is) δ ： (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -0〇 * 448174 A7 B7 五、發明説明（58 ) 8 7 5 C 1 Η d ， J 4 4 H 2 ) > 8 1 0 ( 1 Η d J — 8 4 H 2 ) > 8 0 7 ( 1 Η d J 8 4 H % ) > 7 6 5 ( 1 Η t J — 7 2 H Z ) > 7 4 9 ( 1 Η t J 8 4 H z ) 1 7 3 0 ( 6 Η m ) j 5 * 8 2 ( 1 H ，b r s 4 9 9 ( 1 Η > d J = 8 0 H z ) > 4 9 5 ( 1 Η ， d J 1 2 • 4 H z ，A B )， 4 8 5 ( 1 Η ) d J 1 2 • 4 H z ，A B )， 4 3 — 1 * 4 ( m ) » 3 8 6 ( 1 Η 7 Q J = 6 * 8 H z ) > 2 6 7 ( 3 Η 5 s ) > 2 • 3 0 ( 6 H » s )， 1 4 4 ( 3 Η > s ) > 1 • 4 0 ( 3 H ，s )， 1 3 3 ( 3 Η > d J = 6 * 8 H 2 ) > 1 2 8 ( 3 Η d J 7 6 H Z ) 5 1 2 5 ( 3 Η 9 d J = 6 - 0 H Z ) » 1 0 7 ( 3 Η > d J — 7 • 2 H 2 ) 0 9 5 ( 3 Η 5 d J 6 * 8 H Z ) ，及 0 7 5 ( 3 Η 9 t J — 7 2 H Z ) o Μ S : m / 2 9 0 2 ( M + H ) o 實例1 0 9 一 去氧代 — 1 1 — 去氧基 • __ -5 — -0 一 -去氧糖胺基 --------广裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 一次聯氨基一9 —甲氧基亞胺基—6 — 〇 —甲基一3 —氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - 448ί 74 Α7 — 一.— __ ...._________— _ Β7 五、發明説明（59) ~ 代紅交酯A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽 在1 1—去氧基一5 — 〇 一去氧糖胺基_ i i 一次聯 氨基—6一〇_甲基_3 —氧代紅交酯a ,丄丄，12_ 氨基甲酸鹽（600毫克，0 · 96毫莫耳）iEt〇H (Θ，〇毫升）之溶液中添加NH2〇Me . HC 1 ( 3 19毫克’ 3 . 83毫莫耳，4 . 〇當量）且反應混合 物在8 〇°C下加熱4 8小時。真空去除e t OH且殘餘物 溶在CH2C 12中。添加飽和NaHC〇3，水層以 CH2c I 2萃取3次，經結合之有機層以鹽水洗，在無水 Mg S 〇4上乾燥’且真空濃縮以給予白色固體狀之標題化 合物（6 0 2毫克）。 1 H NMR (4〇〇MHz > CDCla) δ ' 3 · 7 7 ( 3 Η > s ) *2.68 ( 3 Η > s )， 2.25(6H，s) > 1 . 4 3 ( s > 3 Η )， 1 . 3 8 ( 3 Η，s )， l*33(3H，d，J = 7,2Hz)， l-2 7(3H'd>J^7.6Hz) ’ 1 · 23 (3H' d - j=g . 〇Hz)， l‘l3(3H，d’J=6.8Hz)， 〇-98(3H'd>J=6.8Hz)，及 0.83 (3H，t，J = 7. 6Hz)。 MS:m/z 657 (M + H)。 實例1 1 一 —1 I ^n* HI - 1--J n V. ^ —^n {讀先閲讀背面之注$項再填寫本I )

,1T 本紙張尺度埏用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ29?公釐） -62 ™ 4 4 8 1 y 4 A7 B7 i、發明説明（60) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9〜去氧代一 1 1—去氧基—5 - ◦一去氧糖胺基一 1 1 ~~ (3〜（4 —吡啶—3 —基一咪唑一 1 一基）—丙基） 次聯氨基一 9 —甲氧基亞胺基—6 — 〇 —甲基一 3 -氧代 紅交酯A，11，12 —氨基甲酸鹽 在9 一去氧代一 1 1—去氧基一5 — 0 —去氧糖胺基 ~ 1 1 —次聯氨基—9 —甲氧基亞胺基_ 6 — 〇_甲基一 3〜氧代紅交酯A，1 1 ，12 —氨基甲酸鹽（300毫 克’ 0 . 45毫莫耳）之甲苯（4 . 0毫升）溶液中添加 3〜（4 一毗啶—3 —基一咪唑—1 一基）丙醛（100 毫克，0 . 50毫莫耳，1 . 1當量）且反應混合物在 9 〇°C下加熱1 8小時。真空去除甲苯且殘餘物溶在 Me〇H (4 · 0 毫升）中。添加 HOAc (0 · 39 毫 升’ 6 . 8毫莫耳）及NaBH3CN (427毫克， 好"'部中央"'^^κ-τ消费合作社印製 〇 . 8毫莫耳）且所得溶液在室溫下攪拌14小時。真空 蒸發MeOH，添加飽和NaHC〇3至殘餘物，水層以 CH2C 1 2萃取3次，經結合之有機層以鹽水洗，在無水 MgS〇4上乾燥，且真空濃縮。粗產物藉製備性TLC( 110% M e 0 Η - 1 % ΝΗ3·Η2〇-89% CH2C 1 2)純化以提供白色固體狀之標題化合物。 1 H NMR (400MHz > CDCla) 5 ： 8 . 9 4 C 1 Η > s ) ，8.42(1H)， 8 . 0 3 ( 1 H ) ，7.58(lH，s)， 7 . 3 6 ( 1 H ' s ) ，7.2 5(1H)， 6 . 1 1 ( 1 H > s ) ，3.69(3H，s)， 本紙張尺度適用中國國家柢準（CNS) Α4規格（210><297公釐） -63- 鳑步-部中戒榀準而β.τ--消贽合作相印掣 Λύ%\74 Α7 Β7 五、發明説明（61 ) 2 . 6 4 ( 3 Η > s ) ，2.23(6H，s)， 1 . 4 5 ( 3 Η > s ) > 1 . 3 6 ( 3 Η > s )， 1.30(3H，d，J = 5.6Hz)， 1.26(3H，d，J = 6.8Hz)， 1.21(3H，d，J = 4.8Hz)， l.〇9(3H，d，J = 6.8Hz)， 〇.97(3H'd'J = 6.4Hz)，及 0.80(3H，t，J = 6.4Hz)。 13 C NMR (100MHz ^ CDCls) 5 ： 203.41，170.01，167.63， 156.73，147. 56，146. 40， 138·94，138.13，131.85， 130.31 *123.47，115. 12， 103.99，81. 36，79.51，78. 51， 77·27，70·33，69.58，65.84， 61.30，59·24，51.06，50.40， 47. 37，44. 39，44. 35， 4 Ο . 2 3 ( 2 C ) ，38·21，33.86， 29. 28*28. 12，26. 48，22. 11， 21. 18，19.91，18. 97，17. 45， 15.19，14.49，14.33，及10.53° MS m / z 842 (M + H)0 實例1 2 --------—D各— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'ST 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -64- 44 81 7 4 麵濟部中央椋卑而鈒工消贽合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（62 ) 9 —去氧代—1 1 一去氧基一 5 — 〇 —去氧糖胺基—1 1 一（3~咪唑並（4，5 — b)吡啶一 3 —基）丙基）次 聯氨基—9—甲氧基亞胺基-6 — 〇 —甲基-3 -氧代紅 交酯A，11 ’12 —氨基甲酸鹽 在9 —去氧代_；[ 1—去氧基—5 - 0 —去氧糖胺基 —1 1—次聯氨基一 9 —甲氧基亞胺基一6 — 0—甲基— 3 -氧代紅交酯a，1 1，12 -氨基甲酸鹽（2 . 0克 ，3 · 05毫莫耳）之甲苯（30毫升）溶液中添加3 — (咪唑並（4，5 — b)吡啶一3 -基）—丙醛（910 毫克，4 . 26毫莫耳，1 , 4當量）且反應混合物在 9 0°C下加熱1 8小時》真空去除甲苯且殘餘物溶在 MeOH (30毫升）中^添加HOAc (2 . 8毫升， 48. 72 毫莫耳）及NaBH3CN(l 91 克， 3 0 · 4 5毫莫耳）且所得溶液在室溫下攪拌1 4小時。 真空蒸發Me 0H，添加飽和N a H C 〇3至殘餘物，水層 以CH2C 1 2萃取3次，經結合之有機層以鹽水洗，在無 水Mg S 〇4上乾燥，且真空濃縮。粗產物藉製備性TL C (10% M e Ο Η - 1 % ΝΗ3·Η2〇-89% CH2C 1 2)純化以提供白色固體狀之標題化合物。 1 H NMR(400MHz，CDCl3) δ: 8 . 3 5 ( 1 Η ) > 8 . 2 2 ( 1 Η > s )， 8 . 0 2 ( 1 Η ) ，7.20(1Η)， 7.36(lH，s)，6.10(lH，br t ) > 3 . 4 7 ( 3 Η > s ) ，2.62(3H，s)， 本纸張尺度.逋用中國國家榡準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -65- A7 B7 五、發明説明（63

實例1 3 訂 9_去氧代_1 1~去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基―丄丄 一（3一（4 一苯基—咪唑一 i—基）> 丙基）次聯氨基 一 9 一甲氧基亞胺基—6 — 〇 —甲基一3 —氧代紅交酯Α ，11，12—氨基甲酸鹽 〜0 -去氧糖胺基 —Θ —〇一甲基一 甲酸鹽（1 . 3 7 升）溶液中添加3 :5 8 3毫克， 合物在9 0 °C下加 在 M e Ο Η ( 2 0 ，3 1 . 3 5毫莫 1 . 3 5毫莫耳） 在9 —去氧代一 1 1 一去氧基一 5 一 1 1—次聯氨基—9 —甲氧基亞胺基 2 —氨基

3 -氧代紅交酯A 克，2. 09毫莫耳）之甲苯（14毫 一（.4 一苯基—咪唑_ 1 —基）—丙醛 2 . 92毫莫耳，14當量）且反應混 熱1 8小時。真空去除甲苯且殘餘物溶 毫升）中。添加HOAc (1.8毫升 耳）及 NaBH3CN (1 . 97 克，3 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) A4规格（210X297公釐） -66- 4 4 8 丨 7 4 A7 B7 五、發明説明（64 ) 且所得溶液在室溫下攪拌1 4小時。真空蒸發M e 0H ; 添加飽和NaHC03，水層用CH2C 12萃取3次，經 結合之有機層用鹽水洗，在無水Mg S〇4上乾燥，且真空 濃縮'•粗產物藉製備性TLC (10% M e Ο Η - 1 % ΝΗ3·Η20-89% CH2C 1 2)純化以提供白色固 體狀之標題化合物。 1 H NMR (400MHz > CDC 13) <5 ： 8 - 3 5 ( 1 Η ) ，8.22(lH，s)， 8 . 0 2 ( 1 Η ) - 7 . 2 0 ( 1 Η )， 7.36(lH，s)，6.10(lH，br t)， 3.69(3H，s) ，2.66(3H，s)， 2.26(6H，s) ，1.46(3H，s)， 1 , 3 7 ( 3 H，s )， 1.32(3H，d，J = 6- 8Hz)， 1.27(3H，d，J = 7.6Hz) ’ 1.22(3H，d，J=6.0Hz) ’ l.ll(3H，d，J=7.2Hz) ’ 經^部中央^專^货工消货含作姑印11 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 〇.98(3H，d，J=7.2Hz) ’及 0.83 (3H，t，J=7.2Hz)。 MS:m/z 841 (M + H)。 實例1 4 9 一去氧代一 1 1—去氧基一 5 去氧糖胺基—10 一表—1 1 一次聯氨基一9 一甲氧基55胺基一 6 —〇 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -67- Α7 Β7 五 '發明説明（65 ) 基—3 —氧代紅交酯A，1 1，1 2-氨基甲酸鹽 (讀先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 在1 1—去氧基一5 — 〇 —去氧糖胺基_1 0_表一 1工〜次聯氨基一 6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A ’ 1 1，12 -氨基甲酸鹽（202毫克，0 . 322毫莫 耳）之MeOH (3 · 0毫升）溶液中添加NH2〇Bn · HCl (225毫克，1.41毫莫耳，4. 4當量）且 反應混合物在7 2 °C下加熱1 6小時。真空去除Me 0H 且殘餘物溶在C Η 2 C 1 2。添加飽和N a H C 0 3，水層 用CH2C 1 2萃取3次，經結合之有機層用鹽水洗，在無 水Mg S 上乾燥，且真空濃縮。粗產物藉製備性TL. C (10% M e Ο Η - 1 % ΝΗ3·Η2〇-89% ch2c 1 2)純化以提供白色固體狀之標題化合物。 1 H NMR(400MHz>CDC13)(5： 7.25(5H，m)，5.39(4H，br s)， 5.09 (1H，d，J = 12.8Hz，AB)， 4.99 (1H，d，J = 12.8Hz，AB)， 4.93 (lH，dd，J = 3. 2，9.2Hz)， 4.30(lH，d，J=7.2Hz)， 3.98(lH-d>J = l〇.8Hz)， 3.54 ClH,q, J = 6- 8Hz) ’ 3 .9 皿了- 1 • 3 (m ) ，2 . 7 5 ( 3 H，s ) 2 .2 7 C 6 Η ,s ) 2 .0 2 ( 3 Η ，d J = 6 · 8 H z )，

3 〇 ( 3 H 本紙張尺度適州中國國家榡卒（CNS ) A4規格（210X297公釐} -68- 4 4 8 1 7 4 好济部中戎"準而只工消贽合作拍印製 A7 B7 五 '發明説明（66 ) 1-27(3H-d>J=7.2Hz)， 1 * 2 2 ( 3 Η » s )， l*2lC3H>d-J=6.8Hz)， 1.2〇(3H，d，J = 6.8Hz)， l-〇9(3H，d，J=7.2Hz)， 及 〇.814(3H，t，J = 7.6Hz)。 Ms:m/z 733 (M + H)。 實例1 5 9 —去氧代—1 1—去氧基一 5 - 〇 —去氧糖胺基一 1 〇 一表〜1 1—次聯氨基—9 —羥基亞胺基—6 — 0 —甲基 一 3 —氧代紅交酯A，1 1，12 —氨基甲酸鹽 在1 1 一去氧基—5 — 0—去氧糖胺基一 ]_ 〇 —表一 1 1一次聯氨基一 6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A， 11，12 —氨基甲酸鹽（499毫克，0 . 795毫莫 耳）之i— PrOH(7 . 0毫升）溶液中添加ΝΗξΟΗ • H C 1 (579毫克，8 . 33毫莫耳，10 . 5當量 )且反應混合物在8 0°C下加熱3天。真空去除 i _P r 0H且殘餘物溶在CH2C 1 2中。添加飽和 NaHCOa，水層用CH2C 12萃取3次，經結合之有 機層以鹽水洗，在無水Mg S 〇4上乾燥，且真空濃縮。粗 產物藉製備性TLC(10% M e 0 Η - 1 % NHs* Η 2 0 — 8 9 % C H 2 C 1 2 )純化以提供白色固體狀之 標題化合物的3 : 2混合物（157毫克’ 3 1%)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） -69 - Η 448174 ^ A7 B7 五、發明説明（67) NMR (4〇〇MH2 * CDC 13). 2 . 7 7 (3H* s > 6-〇Me) 2 . 2 6 !( 6 H，s，N M e a.)， 〇.84(3H't> 1 = 7-0^ MS m / z 610 (M + H)。 1 H NMR (400MHz , z 5 — M e ) 2.68(3H，s，6-〇Me 2.25(6H，s，NMe2)， 0*81 (3H* t » J = 7 . 〇tj MS:m/z 6 10 ( M + H ) 〇 2 5 - M e ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 6 9 —去氧代—1 1 一去氧基一5 i —去氧糖胺基一 i i —次聯氨基—9—羥基亞胺基一 6〜〇_甲基—3_氧代 紅交酯A， 11 ， 12—氨基甲酸鹽 在1 1 一去氧基—5 — 0 —去氧糖胺基—丄丄一次聯 經濟部中央標率局員工消f合作社印製 氨基一 6 —0 —甲基一 3 —氧代紅交酯a , 1 1 ，1 2 — 氨基甲酸鹽（20克’ 31 8毫莫耳( 210毫升）溶液中添加NH2〇H.HCl(33,1克 ，477毫莫耳，15當量）及吡啶（38 · 4毫升， 477毫莫耳，15當量），且所得溶液在80 °C下38 小時。真空去除E tOH且殘餘物溶在CH2C 12中。添 加飽和NaHC〇3，水層用CH2C 12萃取3次，經結 合之有機鹽以鹽水洗，在無水Mg S 〇4上乾燥’且真空濃 本紙張尺度適用中國國家標CNS >Λ4規格（2丨0X297公釐） -70 - 五、發明説明（ 68 A7 B7 縮％ 3 οIΗ ο e Μ % 3 術 析 層 速 快 膠 矽 藉 物 產 粗 ΗΝ Η 11 C 2Η C % 7 6 9 提 以 化 純 固 色 白 供 克 37 物 合 化 題 標 之 狀 C D C ZΗ Μ ο ο4 -cR Μ NΗ 9 H IX /V τ—_ 8 S Γ b 2 2

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H H 6 VC 5 2 R J J T 1- J 5 Ϊ _hhhhhhhm 3333333N /(V rv /fv Γν /V rv \- 3251173H 43221981

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J 6 7 SJ \vy ζ ζ ζ ζΗ Η Η Η 6 4 8 2 (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) t ζΗ 2 7 CD C ζΗ Μ ο ο 經濟部中央標率局I工消费合作社印掣 7— ， o i—_ 9 3 7 5 LO T 1 5 4 3 6 17 3 1 8 _ , J ， 6 4 0 17 6 8 9 ， ， . , 9 5 9 3 4 8 6 0*· i~~- IX 00 _iD ， ’ IX 00 ， ， 8 6 5 8 .* 8 4 3 6 · 0 5 9 9 2 17 6 4 5 4 1 }2 5 6 7 H ο 5 8 3 Μ 4 2 11( f t f y 〇〇 3 9 8 5 4 7 19 2 6 7 8 9 4 2 4 2 i—I i—1\ 6 3 5 8 : 6 7 1 6 s * . . - M 9 3 15 4 3 2 1 ? J J 3 ? 5 0 2 1 6 3 3 14 19 . • · * * · 8 2 6 1 3.' 2 1 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X2?7公釐） -71 - 448174 A7 B7____ 五、發明説明（69 ) 實例ί 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 —去氧代__1 1 —去氧基_ 5 — 0 —去氧糖胺基一1 1 —(3 —喹啉一 4_基—亞丙基）次聯氨基—9 —羥基亞 胺基一6— ◦ —甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ，12 — 氨基甲酸鹽 在9 _去氧代_ 1 1 一去氧基_ 5 — 〇 —去氧糖胺基 —1 1 一次聯氨基_9_羥基亞胺基—6 — 0 —甲基_3 一氧代紅交酯A，11 ，12_氨基甲酸鹽（150毫克 ，0 . 23毫莫耳）之無水甲苯（2 . 3毫升）溶液中添 加3_ (4 —咱啉基）丙醛（85毫克，0. 46毫莫耳 )且所得溶液在9 0 °C下加熱1 8小時。真空蒸發 E t OH且粗產物藉矽膠快速層析術（5% M e Ο Η -0.5% ΝΗ3·Η2〇-94 . 5 % CH2CI2)純 化以提供標題化合物。 1 H NMR(400MHz，CDC13)<5: 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 s sdddddt ΤΓ- f ΤΓ ΤΗΛ Tr* t ΤΓ ΤΓ 33333333 ΓΝ fv /t\ /IV /V r\ -fv /V 48428556 85332208 〇〇 1~^ 1x τ—t T—I l-H ϊ—^ Λυ

s s HH) Λ—Λ. Λί/ \ly 63ZZZZZZ ((HHHHHH 04820022 3 5 * * - * • . 6 7 6 6 7 7 2 1 11 II If II II = ， ， TJ TJ TJ TJ TJ TJ -72 - ^紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!〇Χ297公釐） A7 B7 4 4 8 1 74 五、發明説明（70) M S ： m / z 810 (M+H)。 實例1 ^ 9 —去氧代一 1 1 —去氧基_ 5 — 0 —去氧糖胺基_ i 1 一（3 -苯並咪唑一 1 一基一丙基）次聯氨基一 9 _羥基 亞胺基一 6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1，1 2 一氨基甲酸鹽 在9 _去氧代—1 1 一去氧基一 5 — 0~去氧糖胺基 —1 1-次聯氨基一 9 一羥基亞胺基一6 — 0 —甲基一3 一氧代紅交酯A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽（1 ◦ 0毫克 ，0 . 16毫莫耳）之無水甲苯（1 . 6毫升）之溶液中 添加3_ (苯並咪唑—1—基）丙醛（62毫克， 0 . 3 6毫莫耳）且所得溶液在9 0 °C下加熱1 8小時 真空蒸發E t 0H且粗產物溶在甲醇中（1 . 5毫升）。 在此溶液中添加HOAc (137yL，2 . 4毫莫耳） 及NaBH3CN (103毫克，1 · 5毫莫耳）且所得混 合物在室溫下攪拌1 2小時。真空去除Me 0H且殘餘物 溶在CH2C 12中。添加NaHC〇3，水層用 CH2C 1 2萃取3次，經結合之有機層以鹽水洗，在無水 MgS〇4上乾燥，且真空濃縮。粗產物藉製備性TLC( 10% M e Ο Η - 1 % ΝΗ3·Η2〇-89% CH2C 1 2)純化以提供白色固體狀之標題化合物（5 7 毫克’ 4 6 % )。 1 H NMR (400MHz > CDC la) <5 ： 本紙张尺度適用中國國家標率（C:NS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 -73- 4 4 8 1 7 4 1 A7 _B7五、發明説明（71 ) 經满部中央摞準局員-X消费合作社印裂 loo 1 o 2 ο o 7 4 4 8 3 2 3 2 1 1 9 9 4 2 8 48428556 85332208

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H ， 1 6 H

KJT- -Η- TT- TT-ΤΓ ΤΓ ΤΓ* THX S Γ bΗ 7 3 Η

S sΗ 3 Γν 9 4 一—I /"V s s d d d d d 7 6 7 z z Η H 8 6 zHo zH 8 及

H 7

zH (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Γν /IV 4 s sdddddt 6 Rhhhhhhhhm , 3 3 3 _3 3J 3J -13 -3 N 1} H 6 rvo 4 5

H s s 1—> J TJ TJ TJ _—i 7 6 7 7 zH 8

2H zHo zHo

zH zH 2 ό Λ/ 3c Dc zH Moo 3 3 4 rH 4 2 o 2 1 i—I i—1 3 7 5 4 3 9 oo Tx τ~i i—! 2 6 1 2 2 4 τ—i 1—1 2 o 2 o T—I i—l 8 1 3 7 6 7 8 8 3 9 9 7 6 3 9 3 2 1 o 8 7 4 8 2 6 7 9 7 5 9 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐〉 -74- A7 4481 74 B7 五、發明説明（72 ) 51.09，50, 62，47. 45，44.45， (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 42.34，40.26，38·2 3，33.59， 28.49-2 7.40' 2 5 .5 5-2 2.1 8' 21. 15，20. 10，19. 11，17.32， 15. 28，14. 53，14.39 及 10. 51° MS:m/z 8〇1(M + H)。 以下化合物自9 _去氧代一 1 1 _去氧基_ 5 —〇_ 去氧糖胺基_11一次聯氨基一9一羥基亞胺基_6_〇 一甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 —氨基甲酸鹽及 合適之醛類，藉使用如上述程序來製備。 實例1 9 9 -去氧代—1 1-去氧基一 5_0_去氧糖胺基_1 1 一（3~ (4 —苯基—咪唑_1 一基）丙基）次聯氨基一 9-羥基亞胺基—6— 〇_甲基_3_氧代紅交酯A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz > CDCla) 5 ： 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製 2 . 6 9 ( 3 Η ' s ) - 2 . 2 9 ( 6 Η > s )， 1 . 4 9 ( 3 Η > s ) - 1 . 4 7 ( 3 Η > s )， 1.32(3H，d，J = 6.8Hz)，（ 1.27(3H，d，J = 7.6Hz)， 1.24(3H，d，J=6.0Hz)， 1.10(3H，d，J=6.8Hz)， 1.00(3H，d，J = 6.8Hz)，及 本紙張尺度適用中國國象榇準（CNS > Λ4規格（210X 297公釐） -75 - 448174 A7 B7 五、發明説明（73 ) 〇.83(3H，t，J = 7.2Hz) ° MS:m/z 8 0 1 (M + H)。 j 實例2 0 9 -去氧代—1 1_去氧基-5 — 0 -去氧糖胺基-1 1 _ (3 -苯並三唑-2 —基—丙基）次聯氨基-9-羥基 亞胺基-6—0 —甲基一3-氧代紅交酯A，1 1 ，12 一氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz > CDC 13) 5 ： 9.95(lH，br,s) ，1.44(3H，s)， 1 . 3 9 ( 3 Η，s )， 1.25(6H，d，J=6.8Hz)， 1.23(3H，d，J=6.0Hz)， 1.09(3H，d，J=6.8Hz)， 1.03(3H，d，J=6.8Hz)，及 0.81(3H，t，J=7.6Hz)。 MS ： m / z 802 (M + H)。 經濟部中央標隼局員工消f合作社印褽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 1 9 一.去氧代—1 1 _去氧基一5 — 去氧糖胺基_ 1 1 _ (3 -苯並三唑一 1 一基一丙基）次聯氨基—9 一羥基 亞胺基_6_〇—甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽 1 H NMR(4〇〇MHz ，CDCIO 5 : 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（2!OX 297公釐） -76- 448174 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ΑΊ Β7 五、發明説明（74 ) 9.02(lH，br.s)， 6 - 2 3 ( 1 Η > b r . s ) ，2.58(3H，s)， 2 . 3 2 丨（6 Ή，s )，1 · 4 7 ( 6 H，s )， 1.29(3H，d，J=6.8Hz)， 1.26(3H，d，J=7.6Hz)， 1.23(3H，d，J = 6.0Hz)， 1.10(3H，d，J=6.8Hz)， 1.01( 3H，d，J = 6.8Hz)，及 0. 81 (3H，t，J=7.2Hz)。 MS:m/z 802 (M+H)。 實例2 2 9 一去氧代—1 1 一去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基一 1 1 _ (3 -苯基丙基）次聯氨基一 9_羥基亞胺基-6 — 0 _甲基一 3_氧代紅交酯A，1 1，1 氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz -CDCla) <5： 9.59(lH，br.s) - 7 . 1 0 ( 5 Η > m )， 6.55(lH>br.s) ，2.67(3H，s)， 2 . 2 4 ( 6 H > s ) ，1.43(6H，s)， 1.33(3H，d，J=6.8Hz) >. 1.25 (3H，d，卜 7.2Hz)， 1.21(3H，d，J = 6.〇Hz)， 1. 〇0(3H，d，J = 6.8Hz)， ◦ •92(3H，d，J = 6.4Hz)，及 -------Γότ- (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ίΟΧ 297公釐） -77- 448 17 4 A7 __B7 五、發明説明（75 ) 0.82(3H，t，J = 7.2Hz)。 1_3 C NMR(l〇〇MHz，CDC13) 203. V〇，169. 59，166 .73， 156. 24-142. 12-128. 42C2C)， 1 2 8-2 0 ( 2 0 )，1 2 5. 62，103.94, 81. 35，79. 64，78. 56，77. 11， 70. 36，69. 48，65. 87，59. 50， 51. 13'5〇. 40*48. 02-47.52- 4 0 . 2 4 ( 2 C ) ，38. 21，33. 60， 33.14^29.77-28.21-28.21-25.57，22. 19 >21.15，20. 13， 19. 05，17. 13，15.41，14. 46， 14.29，及 10.49。 M S ra / 2 761 (M + H)。 實例2 3 經濟部中央樣率局員工消费合作社印掣 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9一去氧代_1 1 一去氧基—5 - O -去氧糖胺基_1 1 —(3 - (4 -羥基苯基）_丙基）次聯氨基—9-羥基 亞胺基一6 — 0 —甲基—3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz > CDC 13) 5 ： 6 . 9 1 ( 2 Η ) - 6 . 6 8 ( 2 Η )， 6.43(lH，br.s) ，2.67(3H，s)， 2 . 3 0 ( 6 Η > s ) ，1.44(3H，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） -78- 448174 A7 B7 五、發明説明（76 ) 1. 43 (3H，S)， 1.3 3(3H，d，J=6.8Hz)， 1 . 2 5 ;( 3 Η，d，J = 7 . 2 Η z )， 1.21(3H，d，J = 6.0Hz)， 1.01(3H，d，J=6.8Hz)， 0.92(3H，d，J=6.4Hz)，及 0.80(3H-t>J = 7.2Hz)« M S ： ra / z 778 (M + H)。 實例2 4 9 一去氧代一 1 1 _去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基一 1 1 _ (3_ (4_甲氧基苯基）_丙基）次聯氨基_9 —羥 _______：__re______丁 ,,-.^-0 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 基亞胺基 — 6 — 〇 —— 甲 基 — 3 - 氧代紅交酯A，1 12 — 氨基甲酸鹽 1 Η Ν Μ R ( 4 0 0 ΜΗ z > C D C 1 3 ) δ 9 · 3 8 ( 1 Η b r • s )， 7 . 0 4 ( 2 Η > d ϊ J = 8 . 4 Η ζ )， 6 . 7 4 ( 2 Η d > J - 8 . 4 Η ζ )， 6 . 4 4 ( 1 Η b r • s )， 3 • 7 4 ( 3 Η， 2 . 6 7 ( 3 Η s ) > 2 .3 0 ( 6 Η ， s )， \ 1 . 4 4 ( 6 Η s ) ， 1 . 3 3 ( 3 Η d ， J 二 6 . 8 Η ζ )， 1 . 2 5 ( 3 Η d t J — 7 . 6 Η % )， 1 . 2 2 ( 3 Η > d 9 J = 6 . 0 Η ζ )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!ΟΧ29·7公釐） -79- 448 17 4 經濟部中央標率局員工消费合作社印$! A7 B7 五、發明説明（77 ) 1,01 (3H，d，J = 6, 8Hz)， 0.9 3(3H，d，J = 6.8Hz)，及 0 · 82;(3H，t，J = 7 . 2Hz)。 1 3 H NMR(l〇〇MHz -CDC13) 5： 203. 71，169. 58，167. 06， 157.64，156.30，134. 23， 1 2 9 . 2 9 ( 2 C ) > 1 1 3 . 6 8 ( 2 C )， 103·84，81·33，79.61，78.51， 77.16，70.27，69. 34，65. 98， 59. 51，55.19，51.12，50. 44， 47. 95>47. 45-40. 26(2C)， 38.19，33.64，32·29，3 0.06， 28. 46，25.55，22. 19，. 21. 12， 20.09，19. 05，17. 17，15.34， 14.49，14. 33，及 10.49。 MS:m/z 792 (M + H)。 實例2 5 9_去氧代一 1 1 一去氧基一 5 — 去氧糖胺基1 -(3 - (2_甲氧基苯基）一丙基）次聯氨基—9-羥 基亞胺基—6_0 —甲基一 3 -氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 —氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz > CDCls) <5 ： 8.66(lH>br.s) - 7 · 1 3 ( 2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（（〕NS > Λ4規格（210 X 297公釐） -------j__ρπ------,钉------C (#先Μ讀背面之注意事領再填寫本頁) -80 - 448174 A7 B7 五、發明説明（78 ) 6 .8 2 ( 2 Η ) >3.80 ( 3 H s ) 9 2 .6 8 ( 3 Η， s ) ，2 . 3 0 ( 6 H， S )， 1 • 4 5 3 Η， s ) 1 . 4. 3 ( 3 H， S )， 經漓部中央標準局員工消费合作社印繁 1.32(3H，d，J = 6.8Hz) > 1.26(3H，d，J=7.6Hz)， 1.22(3H，d，J=6.4Hz)， l.〇6(3H>d-J=6.8Hz)， 0.98(3H，d，J=6.4Hz)，及 〇.83(3H>t-J=7.2Hz)。 1 3 H NMR (100MHz > C D C 1 s ) ^ ： 203.78，169. 59，167.39， 157.04-156. 14-130. 36' 129. 29，126. 96，120.82， 110. 49，103. 86，81. 19， 79. 16，78.42，77. 24，70. 27， 69. 37，65. 94，59. 88 >55.54， 51. 10，50. 56，48. 26，47. 34， 4 0 . 2 4 ( 2 C ) ，38.22，33. 70， .28. 44，27. 83，27. 45，25. 58， 22. 19，21. 13，20, 01，1' 9. 07， 17. 29，15. 21，14.50，14.43，及 10.37。 MS ： m / z 792 (M+H)。 本紙張尺度通用中國國家榇率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (諳先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 448174 經濟部中央標準局眞JT消费合作社印製 A 7 B7 五 '發明説明（79 ) 實例2 6 9 —去氧代一 1 1—去氧基一5 —0 -去氧糖胺基一 1 1 -(苄基b次聯氨基一 9 —羥基亞胺基—6 — 0 -甲基— 3 -氧代紅交酯A，1 1，1 2_氨基甲酸鹽 1 H NMR (400 MHz > CDC13) 5 ： 7.95(lH，br.s)， 6，23(lH，br.s) ，2.88(3H，s)， 2.29(6H，s) ，1.51(3H，s)， 1 . 4 4 ( 3 H，s )， 1.36(3H，d，J=6.8Hz)， 1.29 (3H，d，J 二 7.6Hz)， 1.25(3H，d，J = 6.0Hz)， 1.05(3H，d，J=6.8Hz)， 0.97(3H，d，J=7.2Hz)，及 0.75(3H，t，J = 7.6Hz)。 MS:m/z 733 (M + H)。 實例2 7 9 一去氧代—1 1—去氧基一 5 — 〇 —去氧糖胺基一 1 1 一（吡啶一 4 一基一甲基）次聯氨基一 9 一羥基亞胺基一 \ 6— Ο —甲基一3 —氧代紅交酯A，11 ，12_氨基甲 酸鹽 1 H NMR(400MHz > CDCls) <5 ： 8 . 0 7 ( 2 Η ) > 7 . 2 5 ( 2 Η )， 本紙张尺度適用中國國家標枣（C'NS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -82 448174 A7 B7 五、發明説明（8〇) 6.39(lH，br.s) ，2.87(3H，〇 ， 2 . 2' 7 ( 6 Η - s )，1.54(3H，s)， 1 · 4 6 丨C 3 H，s )， 1.34(3H，d，J = 6.8Hz)， 1.29(3H，d，J = 7.2Hz)， 1.24(3H，d，J=6.0Hz)， 1.13(3H，d，J=6.8Hz)， l-01(3H，d，J=7.2Hz)， 0.76(3H，t，J=7.2Hz)。 1 3 C NMR (100MHz > CDClg) 5 ： 203. 72 >169.91，166.50， 155.76，148'. 16 (2C) ，147.70, 1 2 3 . 7 1 ( 2 C ) ，103. 98*81. 17， 79. 75，78. 71，77.26，70. 34， 69. 50-65.92-60. 30-51. 69-51- 15-50.74-47.62' 4 0 . 2 6 ( 2 C ) ，38.25，33.69， 經濟部中央標牟局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 28. 29，25. 54，22. 02，21. 16， 20. 16，19.14，17. 36，15.42， 14.50，14.29，及 10.27。 ί MS ： m / z 733 (M + H)。 實例2 8 9_去氧代—1 1一去氧基_5— 0 —去氧糖胺基一1 1 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 448174 A7 _ B7 五、發明説明（81 ) 一（3 -（吡啶一 4 —基一丙基）次聯氨基一 9_羥基亞 胺基二6 — 0-甲基—3 —氧代紅交酯A，1 1 ，12 — 氨基甲酸. 1 Η Ν Μ R ( 4 0 0 M H 2 y c D C 1 3 ) 5 1 1 . 6 2 ( 1 Η > s ) 8 • 2 4 ( 2 H ) r 6 • 9 1 ( 2 Η ) ) • 6 * 2 0 ( 1 H t b r .s 2 .7 6 ( 3 Η ? S ) ， 2 * 3 1 ( 6 H s )， 1 .5 1 ( 3 Η 5 S ) 1 • 4 6 ( 3 H s )， 1 .3 3 ( 3 Η d ， J 二 6 * 4 H z ) 1 .2 7 ( 3 Η J d ， J = 7 * 2 H 2 ) 1 .2 3 ( 3 Η ί d J 6 * 0 H Z ) 1 .1 0 ( 3 Η J d > J = 6 - 8 H 2 ) 1 .0 0 ( 3 Η t d > J =- 6 8 H Z ) 0 .8 3 ( 3 Η » t > J — 7 2 H Z ) 〇 C NMR(l〇〇MHz ，CDC13) 5: (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中决標準局男工消費合作社印掣 8 4 3 ， 9 5 1 ο 5 c ， 5 8 1 3 4 2 9 6i )22 * * rv |_Q ， f ， ， 6 0 0 4 4 2 0 4 641834(51 i—i ϊ—- 7 . · T · _ > > 4 ， 9 0 2 2 2 8 9 2 1 6 5 3 2 00 IX 7— Ϊ f ， Ϊ * . ， * «Y L〇 o TJ_ 9 2 ) 9 2 1 ， 65 6 5 c 7 . * · 112301C35 ， ， ( 7 5 2 3 2 LO Av CO ， ， /f\ ， ， 731840510 * · · 2 5 5 2 9 3 6 4 3 · * . · 052079787 2111754.3 .2 本紙張尺度適用中國國家標率（C'NS ) Λ4規格（210Χ297公釐） -84- 4 4 8 ί 7 4 Α7 Β7 五、發明説明（82 ) 20.11，19. 11，17.33，15.42， 14.48，14. 32，及 10.44。 MS ： m / z 7 6 2 ( Μ + Η )。 實例2 9 9 —去氧代一 1 1 —去氧基一 5 — 0 -去氧糖胺基~ 1 1 一 3 —(吡啶_3_基-丙基）次聯氨基—9_羥基亞胺 基一 6_ ◦-甲基—3-氧代紅交酯A，11 ，12 —氨 基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz > CDC 13) δ ： 1 0 . 9 6 ( 1 Η > s )， 8.30(lH，d，J=4.4Hz)， 8 . 2 1 ( 1 Η，s )， 7.40(lH，d，J=8.0Hz)， 7.10(111，^1€1，卜5.2及7.6112)， 6.16(lH>br.s)， 2 . 7 0 ( 3 H > s ) ，2.27(6H，s)， 經濟部中央標率局員工消贽合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 . 4 8 ( 3 H > s ) ，1.44(3H，s)， 1.31(3H，d，J = 7.2Hz)， 1.25(3H-d>J=7.6Hz) > 1.21(3H，d，J=6.0Hz)， 1.06(3H，d，J = 6.8Hz)， 0.96(3H，d，J=6.8Hz)， 0.80(3H，t，J = 7.6Hz)。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（2 i 0 X 297公釐） -85- ^ 4 8 ί 7 ; 附件2 :第87109080號專利申請案 中文說明書修正頁民國90年1月呈 五、發明說明（83)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 0 9 -去氧代—1 1 —去氧基_ 5 — 〇—去氧糖胺基一 1 1 一（本基乙基）次聯氨基—9 一經基35胺基一6 — 〇 -甲 基- 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 —氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz - CDC13) <5 ： 7 . 2 5 ( 5 Η - m )，2.59(3H，s)， 2 , 2 8 ( 6 H * s )，1.40(3. H，s) ’ 1.32(3H，d，J=6.8Hz)， 1 · 3 0 ( 3 H，s )， 1.25(3H，d，J=7.6Hz)， l-22(3H'd'j=0,〇Hz)' 0-98(3H’d，J=6.8Hz)， 0-88(3H>d'J = 6，8Hz) ' 0-83 (3H> t * J=7. 6Hz)。 MS:m/z 747 (M + H)。 實例3 1 9 一去氧代_ 1 1 —去氧基—5 — 〇 —去氧糖胺基一 i i 一（3 — C4 —甲氧基苯基）—（1 ，2 ，4)噁二唑一 5 -基）丙基）次聯氨基—9_羥基亞胺基一 6 - ◦一甲 基—3 —氧代紅交酯A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz - CDCla) 5： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐〉 HI I i ----^! — 訂------I--線--‘ ·ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) α 4 8 ϊ 7 4 Α7 Β7 五、發明説明（84 ) 9 .6 5 ( 1 Η， b r ,s ) t 7 .8 7 ( 2 Η， d J = 8 .4 H z ) ， 6 .9 2 "( 2 Η， d J = 9 .-2 H 2 ) J 6 .1 6 ( 1 Η， b r .s ) 9 3 .8 0 ( 3 Η， s ) ，2 • 4 6 ( 3 H ，S ) 2 .2 4 ( 6 Η， s ) j 1 .0 3 ( 3 Η， d J = 7 .2 H z ) > 0 .9 6 ( 3 Η， d J = 7 .2 H z ) ，及 0 .8 1 ( 3 Η ， t J = 7 .2 H z ) o MS:m/z 859 (M+H)。 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印架 實例3 2 9 —去氧代_ 1 1 _去氧基一 5 — 0 -去氧糖胺基_ 1 1 -(3-（4一 氯苯基）一（1，2，4)噁二唑-5 — 基-丙基）次聯氨基_ 9 一羥基亞胺基一6 _〇 -甲基一 3 -氧代紅交酯A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz > CDC 13) 5 ： 9 9 0 4 3 6 2 8 3 2 2 0 9 8 7 7 6 2 1 0 0 2 2 /(V c' 6 3 3 3 fv rv rv /tx \lr/. 9HAy z z 4 3 z z z Η H · ( Η Η H 8 8 2 2 2 8 2 • * f * · · 8 8 ) 7 6 7 -- s 1 || = II J ^—> · ? _—J _1 >—i ， ， \j/ ， 1 ， d d b s d d t TT_ T_1 XHA THi TTX T_l_ T_l Tr_ Tr_ p ΤΓ_ ΤΓ_ ΤΓ- T_1 H 3 s s 及 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公漦） -87- 4 48 I 7 4 A7 B7 五、發明説明（85) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

Μ S m / ζ 8 6 3( Μ + Η ) ο 實例3 3 9 -去 氧 代 — 1 1 — 去氧基- -5 - 0 -去氧 糖胺基 — 1 1 — (3 — 吲 m 1 — 基- -丙基） 次聯氨基 — 9 -羥 基 亞 胺 基- - 6 — 〇 — 甲 基 — 3 - -氧代紅交酯. k， 1 1，1 2 — 氨 基甲酸 鹽 1 Η N M R (^ 4 0 0 Μ Η 2 > C DC 1 3 ) <5 ： 8 6 3 ( 1 Η b r . s ) 8 • 0 2( 1 Η )， 7 2 8 ( 1 Η ) ) 7 . 12 ( 1 Η ) > 7 0 4 ( 1 Η ) > 6 . 8 9 ( 1 Η ) > 6 2 3 ( 1 Η » b r . s ) 2 • 6 0 ( 3 Η，s ) ， 2 3 0 ( 6 Η 9 s )， 1 . 4 4 ( 3 Η， s )， 1 3 9 ( 3 Η ? s )， 1 3 4 ( 3 Η d ，J =6 8 Η ζ )， 1 2 5 ( 3 Η ) d ，J -7 6 Η ζ )， 1 2 2 ( 3 Η d ，J =6 4 Η ζ )， 1 0 2 ( 3 Η ί d ，J =7 2 Η ζ )， 0 9 2 ( 3 Η d ，J =6 8 Η ζ )， 及 0 8 2 ( 3 Η > t ，J =7 6 Η ζ )Q 實例3 49 一去氧代一1 1 —去氧基一 5 —〇一去氧糖胺基一1 1 —(3 -吲唑_1—基一丙基）次聯氨基_9_羥基亞胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A. -a 9. -88- 4 4 8 1 7 4 A7 B7 五、發明説明（86) 基—6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，12 —氨 基甲酸鹽 1 H (NMR (400MHz，CDC Is) 5 : 10.53(lH>br.s) - 7 · 9 1 ( 1 Η )， 7 . 6 8 ( 1 Η )，7.44(1Η)， 7.26(1Η)，7.12(1Η)， 6.40(lH>br.s) ，2.54(3H，s)， 2.25 (6H-s) -1.48(3H-s)- 1 . 4 4 ( 3 Η，s )， 1.08(3H，d，J = 6.8Hz)， 1.02(3H，d，J = 7.2Hz)，及 0.79(3H，t，J=7.2Hz)。 實例3 5 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 _去氧代_ 1 1 一去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基_ 1 1 —(3-（5 —苯基-1Η -吡咯-2 -基）-丙基）次 聯氨基—9 _羥基亞胺基一 6 — Ο _甲基_ 3 _氧代紅交 酯A，11， 12—氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz - CDCla) ^ ： 9.36(lH，br.s) ，7.49(2H)， 7 . 3 0 ( 2 H ) - 7 . 1 0 ( 1 H )， 6 . 3 5 ( 1 H ) ' 5 · 8 8 ( 1 H )， 2 . 6 6 ( 3 H > s ) ，2,25C6H，s)， 1.45(3H，s) ，1.38(3H，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0'X297公釐） -89 - 4 4 8 1 7 4 A7 B7 五、發明説明（87) 1. 32(3H，d，J 二 6.8HZ)， 1.25(3H，d，J = 7.6Hz)， 1 . 1 8 丨（3 Η，d，J = 6 · 4 Η z )， 1.05(3H，d，J = 6.8Hz)， 〇.93(3H，d，J 二 7.2Hz)，及 0.72(3H，t，J=7.2Hz)。 1 3 H NMR (100MHz - CDCls) 5 ： 203.54，169.84，167.07， 156.85-133.90-133.21-130. 84，128.58，125. 11， 123. 35，106. 83，105. 41， 經滴部中央標準局員Η消f合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 103. 89，81. 18，79. 60，78. 52, 77.17 >70.27，69. 37，65.90， 59.84，51. 12，50. 52，47. 76， 47·49，40.23，38·17，33.64， 28. 56，28. 36，25.57，25.01， 22.22-21. 12-20. 00-19. 04* 17.19，15.37，14·48，14.28，及 10.39° MS:m/z 826(M + H)。 實例3 6 9 _去氧代_ 1 1 _去氧基一 5 _〇 —去氧糖胺基一 1 1 一 ¢3 —咔唑_9_基_丙基）次聯氨基_9_羥基亞胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公犛> -90 - 448174 A7 B7 經濟部中央標準局負X,消费合作社印掣 五、發明説明（88) 基“ -6 _ 0 — 甲 基 — -3 - -氧代紅交酯. A， 11， 基甲酸 鹽 1 Η 1 Ν MR ( 4 0 0 Μ Η ζ C DC 1 3 ) (5 7 9 8 ( 2 Η ) 7 . 4 6 ( 2 Η ) ， 7 3 8 ( 2 Η ) 7 . 1 2 ( 2 Η ) J 2 5 5 ( 3 Η S )， 2 2 3 ( 6 Η , s )， 1 4 4 ( 3 Η » S )， 1 • 4 0 ( 3 Η， s )， 1 3 5 ( 3 Η d ，J = 7 • 2 Η ζ )， 1 0 3 ( 3 Η > d ，J = 6 8 Η ζ )， 0 9 4 ( 3 Η > ά ，J 6 • 8 Η ζ )， 及 0 7 6 ( 3 Η f t ，J 7 • 2 Η ζ )0 Μ S ； m / ζ 8 5 ； ( Μ + Η ) ο 實例3 7 9 -去氧代一 1 1_去氧基一5-0 -去氧糖胺基-1 1 -(3_ (1H -吲哚-3-基）一丙基）次聯氨基-9 -羥基亞胺基—6_〇_甲基一 3-氧代紅交酯A，1 1 ϊ 12 — 氨基甲酸鹽 1 Η Ν Μ ： R ( 4 0 0 ： Μ Η ζ y C D C 1 3 ) δ 8 .7 5 (1 Η ， b r . s ) 5 7 • 9 8 ( 1 Η \ )， 7 .5 5 (1 Η ) > 7 . 2 5 ( 1 Η )， 7 .1 2 (1 Η ) > 7 . 0 5 ( 1 Η )， 6 .8 6 C 1 Η ) ， 6 . 2 1 ( 1 Η > b r . s )^ 2 .5 8 (3 Η τ S )， 2 2 6 ( 6 Η ， s ) ， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） -91 - 44 8 Ί 4 Α7 Β7 五、發明説明（89) l,44(3H，s) ，1.3 9(3H，s)， 1.34(3H，d，J = 6.0Hz)， (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 . Ο 1 !( 3 Η - d > J = 6 . 4 Η ζ )， 0.92(3H，d，J=6.8Hz)，及 0. 81(3H，t，J=7.2Hz)。 MS ： m / z 800 (M + H)。 實例3 8 9 —去氧代一 1 1 一去氧基_ 5 — 0—去氧糖胺基一 1 1 -(3 -呋喃一 2 -基-丙基）次聯氨基一 9 —羥基亞胺 基_6_0_甲基一 3_氧代紅交酯A，11 ，12—氨 基甲酸鹽 1 H NMR (40〇MHz，CDC13) 9.18(lH>br.s) ，7.21(lH，s)， 5 · 9 3 ( 1 H - s ) ，6.42(lH，br.s)， 5.9 3 (lH，s) ，2.68(3H，s)， 2 . 2 5 ( 6 H - s ) ，1.45(3H，s)， 經濟部中央標孪局員工消费合作社印製 1 , 4 4 ( 3 H，s )， 1.32(3H，d，J = 6.4Hz)， l_.26(3H，d，J=7.2Hz)， 1.21(3H，d，J = 6.4Hz)， 1. 〇l(3H>d'J = 6.8Hz)， 0.93(3H，d，卜 6.8Hz)，及 0.83 (3H - t > J=7.2Hz)。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】O'X 297公嫠） -92- A7 B7 五、發明説明（90) 1 3 H NMR (100MHz ' CDCls) δ · 20 3.71-169.61-167.70' 156 · Ϊ3 Ο，155. 74，140· 73， 110.02，104.94，103.94， 81. 34，79. 65，78. 51，77. 11， 70. 34 >69. 51，65.86，59. 55， 51·11，50·44，47.61，47.50， 4 Ο · 2 5 ( 2 C ) ，38. 20，33. 60， 28_16，26·22，2 5.58，25.22， 22.19，21.17，20·14，19.07， 17. 13，15.39，14. 47，14. 33，及 10.47° MS:m/z 751 (Μ + Η)。 實例3 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 9 —去氧代一 1 1_去氧基—5 - 去氧糖胺基_1 1 _( 3 -吡咯一 1 一基一丙基）次聯氨基—9 一羥基亞胺 基_6—〇_甲基一3 —氧代紅交酯Α，11 ，12 —氨 基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz ，CDC13) 5 : 8.51(lH，br.s) ，7.21(lH，s)， 6 . 6 4 ( 1 H ) > 6 · 0 5 ( 1 H )， 2 * 6 8 ( 3 Η， s ) ，2 . .3 3 ( 6 Η， s )， 1 .4 5 ( 3 Η ， s ) ，1 , .4 3 ( 3 Η ， S )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -93- 4 4 8 / 7 4 A7 B7 五、發明説明（91 ) 1.32(3H，d，J = 6.4Hz)， 1.2 6(3H，d，J=7.2Hz)， 1.23i(3H，d，J=6.0Hz)， 1.01(3H，d，J = 6.8Hz)， 0.93(3H，d，J=7.2Hz)，及 0.84(3H，t，J=7.2Hz)。 MS:m/z 750 (M+H)。 實例4 0 9一去氧代_1 1 一去氧基一 5 — 0 -去氧糖胺基_1 1 —(3 _吡唑_ 1 一基一丙基）次聯氨基_ 9 —羥基亞胺 基_6 — 〇_甲基一3 —氧代紅交醋A，1 1 ’ 1 2 —氣 基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz >CDC13) (5： 10.83(lH>br.s) ，7.40(1H)， 7 . 2 8 ( 1 H ) > 6 . 2 0 ( 1 H )， 6-05 C 1 H ) > 2 . 5 2 C 3 H > s )， 2.24(6H，s) ，1.45(3H，s)， 1 · 4 3 ( 3 H，s )， 1.28(3H，d，J = 6.4Hz)， \ 1.24(3H，d，J=7.6Hz)， 1.19(3H，d，J=6.4Hz)， 1.05(3H，d，J = 6.8Hz)， 0.99 (3H>d - J=6.8Hz)，及 本紙張尺度適用中國國家標华（C:NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -e 經濟.邪中央標準局員工消费合作社印製 -94- A7 B7 五、發明説明（92) 0.80(3H，t，J=7.2Hz)。 MS ： m / z 751 (M + H)。

I 實例4 1 9 —去氧代一 1 1 _去氧基_ 5 - 去氧糖胺基—1 1 -(3 -萘一 1 一基-丙基）次聯氨基-9 _羥基亞胺基 —6 — ◦ —甲基一 3_氧代紅交酯A，1 1 ，12 —氨基 甲酸鹽 1 Η N M R ( 4 0 0 M H z y C DC 1 3 )δ 9 .3 2 ( 1 H b r • s ) ， 8 • 0 4( 1 Η ) 7 .7 6 ( 1 H ) ， 7 • 6 1 ( 1 H ) 5 7 .4 0 ( 2 H ) y 7 2 4 ( 2 H ) ， 2 .6 5 ( 3 H s ) > 2 • 3 1 ( 6 H， s )， 1 .4 4 ( 3 H s ) > 1 • 4 2 ( 3 H， s )， 1 .3 4 ( 3 H d t J = 6 • 8 H z )， 1 .2 5 ( 3 H d 9 J = 7 • 6 H z )， 1 .2 3 ( 3 H d y J = 6 • 0 H z )， 1 .0 2 ( 3 H d r J = 6 • 8 H z )， 0 .9 4 ( 3 H d i J — 6 • 8 H z )· 及 0 .7 9 ( 3 H t i J = 7 6 H z )° Μ S m / z 8 1 1 ( M + H ) 0 經濟部中央標準局負工消f合作社印掣 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下化合物可以自9 一去氧代_ 1 1 _去氧基—5 — 〇-去氧糖胺基_ 1 1 _次聯氨基-9 一羥基亞胺基—6 _〇—甲基一3-氧代紅交酯A，11 ，12 —氨基甲酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2IOX 297公釐） -95- A7 B7 4^8174 五、發明説明（93) 鹽及合適的醛類，.藉使用如上述之程序製備： 9 —去氧代一1 1—去氧基一5 — 0 —去氧糖胺基— 1 1— (4 — (4 一苯基—1H —咪唑一 2 —基）—丙基 )次聯氨基-9 一羥基亞胺基一 6 — 〇 —甲基一 3 —氧代 紅交酯A，11，12 —氨_甲酸鹽； 去氧代—1 1 一去氧基—5-0-去氧糖胺基— 11— (3 — (2 —吡啶-3 —基—噻唑-4 一基）—丙 基）次聯氨基一 9-羥基亞胺基—6— 〇 —甲基—3 —氧 代紅交酯A，1 1，12 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代—1 1—去氧基一5 -〇_去氧糖胺基— 1 1— (3 — (2_苯基一噻唑_5_基）一丙基）次聯 氨基—9 一羥基亞胺基—6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯 11 >12-氨基甲酸鹽； 9 一去氧代-1 1 一去氧基一 5 — 〇 —去氧糖胺基— 1 1— (3_噻吩—2 -基—丙基）次聯氨基一9 —羥基 亞胺基一 6— 0-甲基一 3_氧代紅交酯A ’ 1 1 ，12 一氨基甲酸鹽； 9 ~去氧代_ 1 1 —去氧基一 5 — 〇 —去氧糖胺基— 1 1— (3 —（7 —甲氧基一喹啉—4 —基）一丙基）次 聯氨基—9 一羥基亞胺基一 6 — 甲基—3 —氧代紅交 酯A，11，12 —氨基甲酸鹽。 本紙張尺度適用中囤國家榇準（（?NS ) Λ4規格（2丨〇><297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局男工消费合作杜印製 -96-

Claims (1)

1. 4481 74 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 附件ila : ο 4♦年 U 丨、1 補无 .，第丨M109086號專利申請案 一-·，'.-、.一"·*ΐ··Ι+«ΙΙΓί^*··，·.-·Α 中文申誚專利範圍修正本 民國90年1月修正 一種式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽， C

   其中： X 是 一 Ν Η -; 或X與R2 —同形成一N=CR4R5 : R1是11或（：1— C6烷基，其中該烷基係選擇性被苯 基取代； {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當X爲—NH —時R2是Ή或—（CR/R R 其中m是1至6之整數； 每一 R3係獨立爲選自苯基及萘基之C6— C:。芳基或 爲選自由喹啉基，咪哩基，咪唑並吡啶基，苯並咪唑基， 苯並三唑基，吡啶基’噁二哩基’吲哚基’吲唑基，吡咯 基，咔唑基，d夫喃基及吡唑基所組成群組之5 - 1 0員雜 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）-1 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 環基，其中該芳基和雜環基係選擇性被選自由Ci—Cio 烷氧基，羥基，吡啶基，及選擇性被鹵基或烷氧基 所取代之苯基所組成群組之取代基所取代； R 4.爲 Η ; R5爲D奎琳C 1— Ce院基： R 6是Η :且 一 R7及R8各獨立爲Η。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X是 -Ν Η -。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 2是Η。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1是Η ’ 苄基或C ! — C 3烷基。 5 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 2是 一（C H 2 ) R 3.，其中m及R 3如申請專利範圍第1項中 戶斤定義。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中R 3係如申 請專利範圍第1項中所定義之5 — 1 0員雜環基。 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 3是喹啉 —4 一基，4 一苯基-1—咪唑—1—基，咪唑並（4， 5 - b )吡啶-3 —基，4 一吡啶一3 —基—咪唑—1 — 基及吡啶—3 —基" 8 .如申請專利範圍_第1項之化合物’其中該化合物 擇自由以下化合物組成之群中； 9 —去氧代—1 1、—去氧基5 — 0 —去氧糖胺基（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐）-2 - 訂 I 線· .'- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^48174 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 desosaminyl)—；[丄 _ ( 3 _ ( 4 _ 吡啶 _ 3 - 基—咪哩 —1_基）〜丙基）次聯氨基_9_羥基亞胺基—6 — 〇 —甲基—3 〜氧代紅交酯（〇xoerythron〇ude ) A，1 1 ， 1 2 -氨基甲酸鹽； 9 —去氧代_1 1—去氧基一 5 — 〇 -去氧糖胺基_ 工1— (3 - (4_吡啶~3~基-咪唑—1一基）—丙 基）次聯氨基一 9 —甲氧亞胺基_ 6 _〇 —甲基一 3 _氧 代紅交酯A ’ 1 1，12 —氨基甲酸鹽： 9 一去氧代_ 1 1 —去氧基_ 5 — 〇 —去氧糖胺基一 11- (3—(咪唑並（4 ，5-b)D比啶一3 —基）一 丙基）次聯氨基_9 _羥基亞胺基一 6 — 0_甲基一 3 — 氧代紅交酯A， 11 ， 12—氨基甲酸鹽； 9 —去氧代—1 1 _去氧基—5 — 0 —去氧糖胺基一 11— (3 —(咪唑並（4 ，5 — b)吼啶一3 —基）一 丙基）次聯氨基一 9 —甲氧基亞胺基一 6 — 0_甲基_3 一氧代紅交酯A，1 1 ，12_氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 —去氧基—5 — 〇 —去氧糖胺基一 1 1 一（ 3 —喹琳—4—.基—丙基）次聯氨基-9 一羥基 亞胺基一6 — 0_-甲基—3 — 氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 —去氧代一 1 1 _去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基一 1 1 — C 3 —喹琳_ 4 一基一丙基）次聯氨基_ 9 —甲氧 基亞胺基—6 — 0 —甲基_’3 —氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 —氨基甲酸鹽；- 本紙張尺度適用中國国家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-3 - {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) V, 一 448 4 A8 B8 C8 D8 π、申請專利範圍 9 一去氧代一 1 1 _去氧基_ 5 — 去氧糖胺基_ 11— (3- (7-甲氧基一喹啉一4-基）一丙基）次 聯氨基—9 _羥基亞胺基-6 - 〇 _甲基一 3 -氧代紅交 酯A，11，12—氨基甲酸鹽； 9 —去氧代一1 1 —去氧基—5 -0-去氧糖胺基― 11— (3 - (7-甲氧基一喹啉一4二基）_丙基）次 聯氨基_ 9 -甲氧基亞胺基一6 - 甲基_ 3 —氧代紅 交酯A，ll，12—氨基甲酸鹽； 9 -去氧代_ 1 1 —去氧基—5 — 0_去氧糖胺基— 11- (3_喳啉_4_基_亞丙基）次聯氨基_9 —經 基亞胺基—6-0-甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 _氨基甲酸鹽； 9一去氧代一1 1_去氧基_5_0 —去氧糖胺基一 1 1 一（. 3 — d奎啉-4 —基-亞丙基）次聯氨基一 9 -甲 氧基亞胺基一 6_ ◦-甲基—3_氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 -氨基甲酸鹽； 9 —去氧代一1 1 _去氧基_ 5 _0_去氧糖胺基一 1 1 _( 3 —喹啉_4_基-丙基）次聯氨基一 9-苯氧 基亞胺基一 6_'〇 —甲基-3—氧代紅交酯.A，1 1 ， 1 2 _氨基甲酸鹽； 1 9 _去氧代_ 1 _去氧基_ 5 -〇一去氧糖胺基一 1 1一（3_苯並咪唑_1_基_丙基）次聯氨基一 9 — 羥基亞胺基-6 — 0 —甲墓' -_3 -氧代紅交酯A，1 1 ， 12 -氨基甲酸鹽；' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ΓΖΊ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ABCD π、申請專利範圍 1 9 —去氧代_ 1 _去氧基_ 5 -ο —去氧糖胺基_ 1 1一（3 —苯並咪唑_1_基_丙基）次聯氨基—9_ 甲氧基亞胺基一 6-0-甲基-3-氧代紅交酯A ’ 1 1 ，1 2 -氨基甲酸鹽； 9 -去氧代_ 1 1 _去氧基_ 5 — 0 —去氧糖胺基一 1 1 _ ( 3 -喷喂—1 _基一丙基）次聯氨^基_ 9 —經基 亞胺基-6-0 —甲基_3_氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 _去氧代一1 1 _去氧基一 5 _ 去氧糖胺基— 11— (3 -吲哚一 1_基一丙基）次聯氨基_9_甲氧 基亞胺基一 6 — 0 —甲基_3_氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 -氨基甲酸鹽； 9 -去氧代一 1 1 _去氧基一5 —〇一去氧糖胺基一 1 1 一（__3 引晚_ 1 —基—丙基）次聯氣基_ 9 —經基 亞胺基_6_〇 —甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 —去氧代_1 1-去氧基一5-0 —去氧糖胺基一 1 1 — ( 3 —吲哚—1 一基—丙基）次聯氨基_ 9 —甲氧 基亞胺基一6 - ·〇 —甲基一3 ”氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 _氨基甲酸鹽； 9 -去氧代一 1 1 一去氧基_ 5 — 〇—去氧糖胺基— 11—(3—咔唑一1_基_丙基）次聯氨基_9—羥基 亞胺基一 6 — 〇 _甲基_ '3' _氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 _氨基甲酸鹽； _ : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）-5 - (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 ABCD 六、申請專利範圍 9 一去氧代_ 1 1 一去氧基_ 5 — 去氧糖胺基— 11— (3 —咔唑—1_基—丙基）次聯氨基_9 一甲氧 基亞胺基一 6-〇_甲基_3 —氧代紅交酯A，1 1， 1 2 —氨基甲酸鹽； 9_去氧代_1 1—去氧基_5_0 -去氧糖胺基_ 1 1— (3-（5 —苯基—1H —吼略^2 —基）_丙基 )次聯氨基—9 —羥基亞胺基_6_〇 -甲基_3_氧代 紅交酯A，1 1 ，1 2 _氨基甲酸鹽； 9 —去氧代—1 1 _去氧基一 5 — 〇_去氧糖胺基一 11— (3 — (5 —苯基一 1H —批略一 2 —基）—丙基 )次聯氨基一9 一甲氧基亞胺基一 6 -〇_甲基一3 —氧 代紅交酯A，1 1 ，1 2_氨基甲酸鹽； 9一去氧代一11_去氧基_5-〇_去氧糖胺基— 11— ( ·3 — (4,苯基_1_咪唑_1_基）_丙基） 次聯氨基-9 一羥基亞胺基_ 6 _ 0 -甲基—3 _氧代紅 交醋A ’ 1 1 ’ 1 2_氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 _去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基_ 11— (3 —（4 一苯基—咪唑_1 一基）—丙基）次聯 氨基一9 一甲氧基亞胺基-6 _〇_甲基_ 3 _氧代紅交 酯A，11，12—氨基甲酸鹽； 9 _去氧代_ 1 1 _去氧基_ 5 _〇 —去氧糖胺基— 11— ¢3 - (3— .(’4 -氯苯基）一(1 ，2 ，4)- u惡二π坐—.5 —基-丙基）次_聯氨基—9 _經基亞胺基_ 6-0-甲基一 3-氧？七紅交酯A，11 ，12-氨基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公釐）-6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 4 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C8 D8 六、申請專利範圍 酸鹽； 9一去氧代一11_去氧基—5—◦_去氧糖胺基— 11-(3— (3 -（4-氯苯基）一（1 '2 ，4)噁 二唑_5_基）一丙基）次聯氨基_9_甲氧基亞胺基_ 6-0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，11 ，12—氨基甲 酸鹽； .一 1 9 一去氧代_ 1 _去氧基-5 _ 去氧糖胺基— 11— (3 - （3- (4-甲氧基苯基）一（1 ，2 ，4 )噁二唑-5 —基）-丙基）次聯氨基-9 —羥基亞胺基 -6— 〇_甲基一3_氧代紅交酯A，11 ，12 —氨基 甲酸鹽； 1 9 一去氧代_ 1 _去氧基_ 5 _0_去氧糖胺基一 11— (3 — （3 - (4-甲氧基苯基）一（1 ，2 ，4 )噁二唑—5 -基）_丙基）次聯氨基_9 一甲氧基亞胺 基_6-〇—甲基一3—氧代紅交酯A， 11 ， 12—氨 基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 _去氧基_ 5 _〇 —去氧糖胺基— 11— (3 —（3 -（4_DH：n定—4 —基）一（1 ’ 2 ’ 4 )噁二唑一 5·—基）一丙基.）次聯氨基一9 _羥基亞胺 基一 6 — 〇_甲基_3_氧代紅交酯A，1 1 ，12—氨 基甲酸鹽； 9 一去氧代_ 1Ί_去氧基_ 5 — 〇_去氧糖胺基一 11— C 3— (3— (4」吡腚—4-基）—（1 ，2， 4 )噁二唑-5 —基）' _二_丙基 > 次聯氨基_ 9 -甲氧基亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-7 - 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 448174 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 胺基_6_〇_甲基一3_氧代紅交酯A， 11 ， 12— 氨基甲酸鹽； 9_去氧代_11_去氧基一5_0_去氧糖胺基— 1 1 — ( 3 _萘_ 1 —基—丙基）次聯氛基_ 9 _經基亞 胺基_6_〇_甲基一3 —氧代紅交酯A，11 ，12 — 氨基甲酸鹽； 一 9 _去氧代_ 1 1 _去氧基一 5 - 0_去氧糖胺基— 1 1 — ( 3 萘一1 —基—丙基）次聯氨基—9 —甲氧基 亞胺基_6_〇_甲基_3_氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 9-去氧代_11_去氧基~5_〇_去氧糖胺基一 1 1 一（ 3 —苯並三唑_ 1 _基一丙基）次聯氨基—9 — 羥基亞胺基—6_〇_甲基一3 —氧代紅交酯A ’ 1 1 ’ 1 2 —氨基甲酸鹽； 9 -去氧代_ 1 1 _去氧基一 5 -0_去氧糖胺基一 1 1 一（ 3_苯並三唑_1 一基一丙基）次聯氨基一 9 — 甲氧基亞胺基一 6— 〇_甲基_3_氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 _氨基甲酸鹽； 9 -去氧代二1 1 一去氧.基—5-0 —去氧糖胺基― 11- (3 —苯並三唑-2-基一丙基）次聯氨基_9 一 羥基亞胺基—6_〇_甲基_3 —氧代紅交酯A ’ 1 1 ， 1 2 —氨基甲酸鹽；/ 9 -去氧代一11-去-氧基-5-0—去氧糖胺基— 1 1— (3 -苯並三唑二_2_基一丙基）次聯氨基一 9 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）-8 - ---------------訂------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 8 17 4 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 羥基亞胺基_6_ ◦ —甲基一3_氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 _氨基甲酸鹽； 9 _去氧代_ 1 1 _去氧基一5 _〇 —去氧糖胺基— 1 1 一（ 3 - （ 1 Η _吲哚_ 3 -基）_丙基）次聯氨基 _9_羥基亞胺基_6 — 〇_甲基_3 -氧代紅交酯A， 11，12-氨基甲酸鹽； — 9 _去氧代_ 1 1 _去氧基一 5 _〇 —去氧糖胺基_ 1 1_ (3_ (1H_d5丨d朵一3 —基）一丙基）次聯氨基 —9 -甲氧基亞胺基一6 _ 0 -甲基一3 -氧代紅交酯A ，11，12-氨基甲酸鹽； 9_去氧代一 1 1—去氧基一 5_〇.—去氧糖胺基— 1 1_ (3_批症—4 —基一丙基）次聯氣基—9_經基 亞胺基_6_〇一甲基一3_氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 一氨基甲酸鹽； 9 —去氧代一 1 1 一去氧基一 5_〇_去氧糖胺基— 1 1— (3 -吡啶一4_基一丙基）次聯氨基一9 —甲氧 基亞胺基—6— 〇_甲基一 3 -氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 _氨基甲酸鹽； . 9 —去氧代一 1 1 —去氧.基—5 - 〇-去氧糖胺基― 1 1_ ( 3_批卩定_3 —基—丙基）次聯氨基徑基 亞胺基_6_〇—甲基_3_氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 _氨基甲酸鹽； / 9 -去氧代一 1 1 -去·氧基—5 — 〇-去氧糖胺基― 1 1 — ( 3 —吡啶一 3 =基一丙基）次聯氨基_ 9 —甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）„ 0 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 基亞胺基一 6 — 〇_甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ， 1 2 -氨基甲酸鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 _去氧代_ 1 1 一去氧基一5 — 0 —去氧糖胺基— 1 1 — ( 3 _吡啶-2 _基-丙基）次聯氨基-9 —羥基 亞胺基一 6-0-甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，12 一氨基甲酸鹽； 一 9 —去氧代一 1 1 _去氧基_ 5 -〇_去氧糖胺基— 1 1 — ( 3 -吼症_ 2 _基一丙基）次聯氣基一9 _甲氧 基亞胺基一 6-〇 —甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ， I 2 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代-1 1 一去氧基—5— 0 —去氧糖胺基― II 一（3-苯基丙基）次聯氨基_ 9 —羥基亞胺基一 6 —0 -甲基—3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2_氨基甲酸 鹽； ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 —去氧代—1 1-去氧基-5—0-去氧糖胺基― 1 1一（3 —苯基丙基）次聯氨基一9 一甲氧基亞胺基一 6 — 0 —甲基_3_氧代紅交酯A，11 ，12—氨基甲 酸鹽； 9 —去氧代一1 1 —去氧_基—5 — 去氧糖胺基— 1 1 一雙一 （3 —苯基丙基）次聯氨基—9 _羥基亞胺基 —6—0 —甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2_氨基 甲酸鹽： .‘ 9-去氧代-1 1-Ϊ氧基—5-0-去氧糖胺基-1 1—雙一（3 -苯基丙_基）次聯氨基-9-甲氧基亞胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-1〇 - 8 4 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 A8 卜， B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基-6 - 0 -甲基—3_氧代紅交酯A，11 ，12 -氨 基甲酸鹽； 9 一去氧代_ 1 1 一去氧基—5 _〇_去氧糖胺基— 11_(3_(4_甲氧基苯基）_丙基）次聯氨基_9 _羥基亞胺基一 6_〇_甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，12 -氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 一去氧基_ 5 — 0 —去氧糖胺基— 11一（3- (4-甲氧基苯基）一丙基）次聯氨基_9 _甲氧基亞胺基_6_〇_甲基一3 —氧代紅交酯A， 11 ，12—氨基甲酸鹽； 9 一去氧代_ 1 1_去氧基—5_0_去氧糖胺基一 11一（3_(3_甲氧基苯基）_丙基）次聯氨基一9 _羥基亞胺基一 6 — ◦—甲基一3_氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 —,氨基甲酸鹽； 9一去氧代_11一去氧基_5—〇_去氧糖胺基— 11—(3-（3_甲氧基苯基）_丙基）次聯氨基_9 —甲氧基亞胺基_6 — ◦_甲基_3 -氧代紅交酯A ’ 11 ，12 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代-1 1 _去氧.基-5 —〇一去氧糖胺基― 1 1— ¢3 -（2 -甲氧基苯基）_丙基）次聯氨基_9 —羥基亞胺基一 6-〇 -甲基一 3_氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 -氨基甲酸鹽；/ ‘ 9 一去氧代一1 1 一去氧基—5 — 去氧糖胺基— 1 1 - ( 3 - ( 2 -甲氬基苯基）一丙基）次聯氨基—9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 11 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   六、申請專利範圍 一甲氧基亞胺基一 6 — 〇 —甲基一 3_氧代紅交酯A， 11 ，12 —氨基甲酸鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 一去氧代_ 1 1 一去氧基一 5 —去氧糖胺基— 11-(3-（4-羥基苯基）_丙基）次聯氨基一9-羥基亞胺基一 6_〇_甲基_3_氧代紅交酯A ’ 1 1 ， 12_氨基甲酸鹽； 一 9 —去氧代一 1 1 一去氧基_ 5 _〇_去氧糖胺基一 I 1_ (3 —（4_羥基苯基）—丙基）次聯氨基一 9_ 甲氧基亞胺基一6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代_ 1 1 一去氧基—5 — 0 —去氧糖胺基_ II 一（3 -（3 —甲氧基苯基）一丙基）次聯氨基—9 一羥基亞胺基一 6 — 0 —甲基_3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1. 2 —氨基甲酸鹽； 9 —去氧代_ 1 1 一去氧基—5 _〇_去氧糖胺基— 11一（3—（3—甲氧基苯基）一丙基）次聯氣基_9 —甲氧基亞胺基_6_〇 —甲基_3 —氧代紅交酯A， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 ，12 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代—1 1 一去氧.基—5 - 去氧糖胺基― 11_(2_苯基乙基）次聯氨基一9一羥基亞胺基-6 —0-甲基.一3 -氧代紅交酯A，11 ，12 —氨基甲酸 鹽； ’ 9 一去氧代—1 1 一去'氧基—5-〇_去氧糖胺基一 1 1 - ( 2 -苯基乙基Γ次聯氨基一 9 一甲氧基亞胺基-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）-12 - 448 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 — 0 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，i 2—氨基甲 酸鹽； 9 一去氧代—1 1 —去氧基—5 ~~〇 —去氧糖胺基— 1 1 - ( 4 —苯基丁基）次聯氨基—9〜羥基亞胺基-6 —甲基一 3 —氧代紅交酯A，1 ]_ ，丄2 —氨基甲酸 鹽； - 9 一去氧代一 1 1 —去氧基—5 ~〇 一去氧糖胺基— 1 1 一（ 4 —苯基丁基）次聯氨基—9 ~甲氧基亞胺基_ 6 — 〇 —甲基一3 —氧代紅交酯A，ii , 12 一氨基甲 酸鹽； 9 一去氧代—1 1 ·—去氧基—5 〇 一去氧糖胺基一 1 1 一（ 3 -呋喃一 2 _基—丙基）次聯氨基一 9_羥基 亞胺基一 6 —〇_甲基—3 —氧代紅交酯a，1 1 ，1 2 _氨基甲酸鹽； 9 一去氧代_ 1 1 —去氧基—5 -〇_去氧糖胺基— 1 1 一（ 3 —呋喃一 2 —基—丙基）次聯氨基_9 一甲氧 基亞胺基一 6 —〇一甲基一 3 —氧代紅交酯Λ , 1 1 ， 1 2 -氨基甲酸鹽； 9 一去氧代一 1 1 —去氧基—5 -〇 —去氧糖胺基- 11_ (3 —吡咯—1—基—丙基）次聯氨基—9_羥基 亞胺基一 6 — ◦_甲基—3 -氧代紅交醋a，1 1’ 1 2 一氨基甲酸鹽； 9 —去氧代_ 1 1 —丢氧基一 5 — 〇 —去氧糖胺基一 1 1 _( 3 -吡略一 1'二基一丙基）次聯氨基一 9 一甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 χ 297公釐）-13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫t頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4^817 Α8 Β8 - C8 D8 六、申請專利範圍 基亞胺基一6 — 〇 —甲基_3 —氧代紅交酯A，1 1 ’ 1 2 -氨基甲酸鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 9 一去氧代_1 1 一去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基一 11- (3-吡唑一 1_基—丙基）次聯氨基—9_羥基 亞胺基一6_0_甲基_3_氧代紅交酯A ’ 1 1 ，1 2 _氨基甲酸鹽； ' 9 _去氧代_ 1 1 _去氧基_ 5 _〇_去氧糖胺基— 11—(3-吡唑一1_基—丙基）次聯氨基_9_甲氧 基亞胺基一 6— 0 —甲基_3 —氧代紅交酯A，1 1 ， I 2 -氨基甲酸鹽； 9 -去氧代_ 1 1 -去氧基-5 -0-去氧糖胺基― 11— (3— (4 —苯基—1H —咪唑—2 —基）_丙基 )次聯氨基一 9 —羥基亞胺基一 6 — 0 —甲基_3_氧代 紅交酯A，1 :1 ，Γ 2 —氨基甲酸鹽； 9 一去氧代_ 1 1 _去氧基—5 — 0 —去氧糖胺基— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 II 一（3— (4 -苯基一 1H —咪唑一 2 —基）—丙基 )次聯氨基—9 —甲氧基亞胺基_6_〇_甲基一 3_氧 代紅交酯A，1 1 ，1 2 _氨基甲酸鹽； 9-去氧代-1 1 一去氧基—5-0-去氧糖胺基― 10_表一 1 1—次聯氨基_9_苯氧基亞胺基一 6_〇 —甲基一3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2_氨基甲酸鹽； 9 _去氧代—1 ΐ —去氧基一 5 — 0 —去氧糖胺基一 10 —表—1 1 一次聯氨塞_一.9 —羥基亞胺基- 6- 0-甲基—3 —氧代紅交酯_Α'，11 ，12—氨基甲酸鹽；及 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 14 - Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 前述化合物之醫藥上可接受之鹽" (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 9 . 一種治療哺乳類，魚類或鳥類之細菌感染或原蟲 感染的醫藥組成物，其包括治療有效量之如申請專利範圍 第1項之化合物及醫藥上可接受之載劑。 1 0 . —種製備申請專利範圍第1項化合物之方法， 其包括使式ΠΙ化合物 一

   〇 其中X及R 2如申請專利範圍第1項所定義者’用式 RiONHs . HC 1或I^ONHs之化合物處理’其中 R 1如申請專利範圍第1項所定義者，此係在極性溶劑中， 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 酸存在下實施。 · 1 1 ·釦申請專利範圍第1 0項之方法’其中該溶劑 是甲醇，乙醇或異丙醇。 1 2 ·如申請專利範圍第1 〇項之方法’其中該酸是 Py.H'Cl (其中 Py 是 DttD定）或 EteN.HCl (其 中E t是乙基）。 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.15- 附件I⑻：第871〇9〇86號專利申請案中文說明書修正頁民國88年8月呈 申請日期 87 年 B月 8日 案 號 87109086 類 別 以上各攔由本局填註） 公 xy ^A4j命4 448174 新靈 專利説明書 中 文 發明 新塑 名稱 9 ~肟紅徽素衍生物及其製備方法與用於治療細菌感染或原蟲感球 之醫藥組成物 英 文 9-oxiitie erythromycin derivatives, the preparation process thereof and pharmaceutical composition for treating hnnt.pr i Ft 1 ΐ nf fip.t? on nr protn7.〇R i nf fip.t.i on_ 姓 名 國 籍 發明 創作 人 ⑴郎永金Wu, Yong-Jin (1)加拿大 (1)美國康乃狄克州東林卡蒂諾路三十六號 36 Cardinal Road, East Lyme, CT 06333, U.S.A. 裝 住、居所 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 (1)輝瑞製品股份有限公司 Pfizer Products Inc. 線 三、申請人 住、居所 (事務所） (1)美國 ⑴美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路 Eastern Point Road, Groton, CT 06340, U.S.A. 代表人 姓 名 0)艾倫•史匹戈爾Spiegel, A1 len J. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 448174

   附件la :第87109086號專利申請案 中纖明書修正頁民國89年6月呈 五、發明說明（1 ) 發明背景： 本發明是有關大環內·酯抗生素，以克服先前化合 如紅微素）kf臨床上所見細菌範圍的活性有限之缺點 著抗性細菌在整個世界之擴展，需要有廣範圍的大環 抗生素。 本發明係關於6 甲基—紅黴素A之3 —酮 9 -肟肼基甲酸鹽或氨基甲酸鹽衍生物。本發明化合 用於作爲哺乳類’包括人及魚和鳥之抗生素。本發明 物是廣效之大環內酯抗生素，有效於抵抗由某些革蘭 及革蘭陰性細菌以及原蟲所引起之感染。 發明槪論 本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽， 物（ ，隨 內酯 基一 物有 化合 陽性 ---------------- vr ; (請先閱讀背面之注意事項再'填窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH- N(CHA

   其中： X 是一 C R7R8—或—NR 或X與R 或X及R 2 —同形成式X VI之雜環性環 --線： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 4 8 ί 7 ; 附件2 :第87109080號專利申請案 中文說明書修正頁民國90年1月呈 五、發明說明（83)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 0 9 -去氧代—1 1 —去氧基_ 5 — 〇—去氧糖胺基一 1 1 一（本基乙基）次聯氨基—9 一經基35胺基一6 — 〇 -甲 基- 3 —氧代紅交酯A，1 1 ，1 2 —氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz - CDC13) <5 ： 7 . 2 5 ( 5 Η - m )，2.59(3H，s)， 2 , 2 8 ( 6 H * s )，1.40(3. H，s) ’ 1.32(3H，d，J=6.8Hz)， 1 · 3 0 ( 3 H，s )， 1.25(3H，d，J=7.6Hz)， l-22(3H'd'j=0,〇Hz)' 0-98(3H’d，J=6.8Hz)， 0-88(3H>d'J = 6，8Hz) ' 0-83 (3H> t * J=7. 6Hz)。 MS:m/z 747 (M + H)。 實例3 1 9 一去氧代_ 1 1 —去氧基—5 — 〇 —去氧糖胺基一 i i 一（3 — C4 —甲氧基苯基）—（1 ，2 ，4)噁二唑一 5 -基）丙基）次聯氨基—9_羥基亞胺基一 6 - ◦一甲 基—3 —氧代紅交酯A，1 1，1 2 —氨基甲酸鹽 1 H NMR (400MHz - CDCla) 5： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐〉 HI I i ----^! — 訂------I--線--‘ ·ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 448 174 A5 B5 SB； ,q 四、中文發明摘要（發明之名稱：9 —肟紅黴素衍生物及其製備方法與 用於治療細菌感染或原蟲感染之醫藥 組成物 本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽類’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N(CH3);

   其中R R R 6及X如本文中所定義。本發明亦 關於合式I化合物之醫藥組成物，使用該式I化合物於細 菌及原蟲感染之治療中的方法，及該式I化合物之製法。 英文發明摘要（發明之名稱··9-oxime eiythromycin derivatives, the preparation process thereof and pharmaceutical composition for treating bacterial infection or protozoa infection The invention relates to compounds of the forniula I c

   rCH, and (〇 pharmaceuticafly acceptable salts (hereof, wherein R1. R2, R6 and X are as defined herein* The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of formula ir methods of using said compounds of formula I in Ihe treatment or badenal and protozoa infections, and methods of preparing said compounds of formula l. f國國家標隼（CNS ) A4见格（210乂297公黎__)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) -裝- ‘tT 4481 74 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 附件ila : ο 4♦年 U 丨、1 補无 .，第丨M109086號專利申請案 一-·，'.-、.一"·*ΐ··Ι+«ΙΙΓί^*··，·.-·Α 中文申誚專利範圍修正本 民國90年1月修正 一種式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽， C

   其中： X 是 一 Ν Η -; 或X與R2 —同形成一N=CR4R5 : R1是11或（：1— C6烷基，其中該烷基係選擇性被苯 基取代； {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當X爲—NH —時R2是Ή或—（CR/R R 其中m是1至6之整數； 每一 R3係獨立爲選自苯基及萘基之C6— C:。芳基或 爲選自由喹啉基，咪哩基，咪唑並吡啶基，苯並咪唑基， 苯並三唑基，吡啶基’噁二哩基’吲哚基’吲唑基，吡咯 基，咔唑基，d夫喃基及吡唑基所組成群組之5 - 1 0員雜 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）-1 -