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CN1259135A - 9－肟红霉素衍生物 - Google Patents

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CN1259135A
CN1259135A CN98805848A CN98805848A CN1259135A CN 1259135 A CN1259135 A CN 1259135A CN 98805848 A CN98805848 A CN 98805848A CN 98805848 A CN98805848 A CN 98805848A CN 1259135 A CN1259135 A CN 1259135A
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CN
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methyl
oxo
desosaminyl
chek
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CN98805848A
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邬永金
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Pfizer Products Inc
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Pfizer Products Inc
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐,式(Ⅰ)中R1、R2、R6和X如本说明书中所定义。本发明也涉及含有式(Ⅰ)化合物的药用组合物,并涉及使用所述式(Ⅰ)化合物治疗细菌和原虫感染的方法以及制备所述式(Ⅰ)化合物的方法。

Description

9-肟红霉素衍生物
                     本发明背景
本发明涉及6-O-甲基-红霉素A的新的3-酮基-9-肟-11，12-肼基甲酸酯(carbazate)或氨基甲酸酯的衍生物。本发明化合物用作哺乳动物包括人类以及鱼类和鸟类的抗生素。本发明化合物为广谱大环内酯抗生素，它们对于由某些革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及原虫引起的感染有效。
                      本发明概述
本发明涉及下式的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A9880584800151
其中：X为-CR7R8-或-NR7-；或X与R2一起形成-N＝CR4R5；或X和R2一起形成式XVI的杂环：
Figure A9880584800161
其中，在所述式XVI的环中，r和p各自独立为1-3的整数，q为0或1，X1为-CH2-、O、S、-C(O)-、-C(S)-、-SO2-、-CH＝CH-、-CH(OH)CH(OH)-或-NH-；其中所述式XVI环的(CH2)r和(CH2)p部分任选被1-4个取代基取代，其中X1为-NH-中的氮原子任选被一个取代基取代，所述任选的取代基独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、5-10元的杂环基、C1-C10烷基、-NR7R8、C6-C10芳基、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；R1为H或C1-C10烷基，其中所述烷基的1-3个碳原子被选自O、S和N的一个杂原子任选替换，所述烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、5-10元的杂环基、C1-C10烷基、-NR7R8、C6-C10芳基、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；当X为-NR7-时，R2为(i)H、R4、-C(O)R4、-C(O)OR4或-(CR7C8)mR3或者当X为-NR7R8-时，R2为(ii)H、R4或-(CR7R8)mR3，其中对于(i)和(ii)而言，m是0-6的整数，对于每次重复而言，R7和R8均可以改变，其中m大于1；每个R3独立为C6-C10芳基或5-10元杂环基，其中所述芳基和杂环基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、5-10元的杂环基、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR7R8、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；和每个R4和R5独立选自H和C1-C12烷基，其中所述烷基的一个或二个碳原子被选自O、S和N的一个杂原子任选替换，其中所述烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、C1-C10烷基、-NR7R8、C6-C10芳基、5-10元的杂环基、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；R6为H、-C(O)R3或C1-C18链烷酰基，其中在所述链烷酰基的烷基部分中，一个或二个碳原子任选可以被选自O、S和N的一个杂原子替换；和每个R7和R8独立为H或C1-C6烷基。
本发明的更特定的实施方案包括其中R6为H的式I化合物。
本发明的其它更特定的实施方案包括其中X为-NH-的式I化合物。
本发明的其它更特定的实施方案包括其中R1为H、苄基或C1-C3烷基或-CH2O(CH2)2OCH3的式I的化合物。
本发明的其它更特定的实施方案包括其中R2为-(CH2)mR3的式I化合物，其中m为0-6的整数，R3为5-10元杂环基或C6-C10芳基。R3的特定实施方案包括喹啉-4-基、4-苯基-咪唑-1-基、咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基、4-吡啶-3-基咪唑-1-基和吡啶-3-基。
本发明的优选的化合物的实例包括：9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(7-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(7-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-9-苯甲酰氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；19-脱氧代-1-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并咪唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；19-脱氧代-1-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并咪唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吲哚-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吲哚-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吲唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吲唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-咔唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-咔唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-氯代苯基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-氯代苯基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；19-脱氧代-1-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-甲氧基苯基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；19-脱氧代-1-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-甲氧基苯基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-吡啶-4-基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-吡啶-4-基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-萘-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-萘-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并三唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并三唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并三唑-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并三唑-2-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(1H-吲哚-3-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(1H-吲哚-3-基)-丙基)亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-4-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-4-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-3-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-3-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-2-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯基丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯基丙基)联亚氨基-9-甲氧基氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-双-(3-苯基丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-双-(3-苯基丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-羟基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-羟基苯基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(2-苯基乙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(2-苯基乙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(4-苯基丁基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(4-苯基丁基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-呋喃-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-呋喃-2-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-噻吩-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-噻吩-2-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡咯-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡咯-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-10-表-11-联亚氨基-9-苯甲酰氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-10-表-11-联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；及上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物、鱼类或鸟类细菌感染或原虫感染的药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物、鱼类或鸟类细菌感染或原虫感染的方法，该方法包括给予该哺乳动物、鱼类或鸟类治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
除另外指明外，在此所用术语“治疗”包括按照本发明的方法治疗或预防细菌感染或原虫感染。
除另外指明外，在此所用术语“细菌感染”或“原虫感染”包括在哺乳动物、鱼类和鸟类中发生的细菌感染和原虫感染以及与细菌感染和原虫感染有关的疾病，它们可以通过给予抗生素例如本发明的化合物治疗或预防。这类细菌感染和原虫感染以及与这类感染有关的疾病包括；与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属的菌种(Peptostreptococcus spp.)引起的感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与酿脓链球菌、C和G群链球菌、Clostridium diptheriae或溶血放线杆菌引起的感染有关的咽炎(pharynigitis)、风湿热和肾小球肾炎；与肺炎支原体、侵肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎支原体引起的感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌(s.hemolyticus)等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、链球菌群C-F(微小菌落链球菌)、绿色链球菌、极小棒杆菌、梭菌属的菌种(Clostridium spp.)或汉氏巴尔通氏体引起的感染有关的非并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎以及产褥热；与腐生葡萄球菌或肠球菌属的菌种(Enterococcus spp.)引起的感染有关的非并发症的急性尿道感染；尿道炎和宫颈炎；与砂眼衣原体、杜氏嗜血菌、彻白密螺旋体、解脲尿支原体或淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrheae)引起的感染有关的性传递疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒和毒性休克综合征)或A、B和C群链球菌引起的感染有关的中毒疾病；与幽门螺杆菌引起的感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体引起的感染有关的全身性发热综合征；与布氏疏螺旋体引起的感染有关的莱姆病；与砂眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌或利斯特氏菌属的菌种(Listeria spp.)引起的感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分支杆菌或胞内分支杆菌引起的感染有关的弥散性鸟分支杆菌综合征(MAC)疾病；与空肠弯曲杆菌空肠亚种引起的感染有关的胃肠炎；与Cryptosporidium spp.引起的感染有关的肠原虫；与绿色链球菌引起的感染有关的牙源性感染；与百日咳博德特氏菌引起的感染有关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌或拟杆菌属的菌种(Bacteroides spp.)引起的感染有关的气性坏疽；与幽门螺杆菌或肺炎衣原体一起的感染有关的动脉粥样硬化症。可以在动物中治疗或预防的细菌感染和原虫感染以及与此类感染有关的疾病包括：与P.haem.、P.multocida(多杀巴斯德氏菌)、牛支原体或博德特氏菌属的菌种(Bordetella)引起的感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌或原虫(即球虫类(coccidia)、cryptosporidia等)引起的感染有关的牛的肠疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷伯氏菌属的菌种(Klebsiella spp.)、棒杆菌属或肠球菌属的菌种(Enterococcus spp.)引起的感染有关的乳牛乳腺炎；与A.pleuro.、多杀巴斯德氏菌或支原体属种(Mycoplasma spp.)引起的感染有关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌、Lawsonia intracellularis、沙门氏菌属或猪痢疾小蛇菌(Serpulina hyodyisinteriae)引起的感染有关的猪肠道疾病；与梭杆菌属的菌种(Fusobacterium spp.)引起的感染有关的牛足腐病(footrot)；与大肠杆菌引起的感染有关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌或节瘤偶蹄性菌引起的感染有关的牛多毛疣；与牛莫拉氏菌引起的感染有关的牛急性结膜炎；与原虫(neosporium)引起的感染有关的牛早产(premature abortion)；与大肠杆菌引起的感染有关的狗和猫的尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性Staph.或多杀巴斯德氏菌引起的感染有关的狗和猫的皮肤和软组织感染；与产碱杆菌属的菌种(Alcaligenes spp.)、拟杆菌属的菌种(Bacteroides spp.)、梭菌属的菌种(Clostridium spp.)、肠杆菌属的菌种(Enterobacter spp.)、真杆菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌属或普雷沃氏菌属引起的感染有关的狗和猫的牙或口腔感染。可以根据本发明的方法治疗或预防的其它细菌感染和原虫感染以及与此类感染有关的疾病可以参见J.P.Sanford等人的“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”，26版(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
本发明也涉及制备式I化合物及其药学上可接受的盐的方法，式I中R1、R2、R6和X如上定义，该方法包括在酸的存在下，在极性溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇中用式R1ONH2·HCl或式R1ONH2(其中R1如同所述式I化合物的定义)的化合物处理下式化合物：其中，X和R2如同所述式I化合物的定义。优选所述酸为Py·HCl其中Py为吡啶或者Et3N·HCl。
在此所述的化学结构中，波浪线表示该波浪线所连接手性中心的立体化学为该波浪线所连接的碳原子的构型为R或S构型。在式I化合物中，大环内酯环的10位上的波浪线表示此位的甲基可以为R或S构型。在式I化合物中，连接大环内酯环9位上肟氮原子的波浪线表示-OR1部分为E或Z构型。
在此所用术语“卤代”除非另外指明外指氟代、氯代、溴代或碘代。优选所述卤代基为氟代、氯代和溴代。
在此所用术语“烷基”除非另外指明外包括具有直链、环状或支链的饱和一价烃基或其混合物。所述烷基可以包括一个或二个双键或三键。可以理解对于环状部分而言，在所述烷基中至少有三个碳原子。
在此所用术语“链烷酰基”除非另外指明外包括-C(O)-烷基，其中烷基如上定义。
在此所用术语“芳基”除非另外指明外包括除去一个氢原子的芳烃衍生的有机基团，例如苯基或萘基。
在此所用术语“5-10元杂环基”除非另外指明外包括含有选自O、S和N的一个或多个杂原子的芳族和非芳族杂环基，其中每个杂环基在其环系中具有5-10个原子。所述杂环基包括苯并稠合环系和被一个或多个氧代基取代的环系。五元杂环基的实例为噻唑基，十元杂环基的实例为喹啉基。非芳族杂环基实例为吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代和哌嗪基。芳族杂环基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻酚基、异噁唑基和噻唑基。具有稠合苯环的杂环基包括苯并咪唑基。
在此所用术语“药学上可接受的盐”除非另外指明外包括可以在式I化合物中存在的酸基或碱基的盐。性质上为碱性的式I化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种盐。可以用于制备这类碱性的式I化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成非毒性的酸加成盐(即含有药学上可接受的阴离子的盐)的那些酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
性质上为酸性的那些式I化合物能与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。
本发明也包括所有式I化合物放射性标记形式及其药学上可接受的盐，其中所述放射性标记物选自3H、11C和14C。这些放射性标记化合物用作研究或诊断的工具。
某些式I化合物可能具有不对称中心，从而以不同的对映体的形式存在。本发明涉及式I化合物的所有的旋光异构体和立体异构体及其混合物的用途。本发明尤其包括式I大环内酯环的C-10位上的甲基为R和S构型以及连接式I大环内酯环的C-9位上的肟基的氮原子的-OR1基团为E和Z构型。式I化合物也可以以互变异构体的形式存在。本发明涉及所有这些互变异构体及其混合物的用途。
                      本发明详述
在下列图式中介绍本发明化合物的制备。
                     图式1
                     图式2
Figure A9880584800321
                     图式2续
Figure A9880584800331
                     图式2续
Figure A9880584800341
                     图式3
Figure A9880584800351
在以上图式中，“Ac”表示乙酰基。本发明化合物可以容易地制备。图式1说明本发明化合物的通用合成方法。在图式1中，可以如美国专利5543400(1996年8月6日授权)中所述制备式II的原料化合物。一般而言，可以如美国专利5543400(如上所述)、美国专利5527780(1996年6月18日授权)、英国专利中请号2288174(1995年10月11日公开)和G.Griesgraber等人的“6-O-甲基红霉素A的3-酮基-11，12-肼基甲酸酯衍生物”(Journal of Antibiotics，49(5)，465-477(1996))中所述制备式III的中间体化合物。
在图式1的步骤1中，其中X为-CR7R8-和R2如上所定义的式III化合物可以通过用式H2N-X-R2(其中X和R2如所述式III化合物中所定义)的化合物处理来制备，该处理过程在溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷或二甲基亚砜(DMSO)中，在约50℃-90℃范围内进行约4-10小时。其中X为-CR7R8-的式III的制备过程在上述美国专利5543400和5527780中详细描述。其中X为-NH-和R2如上所定义的式III化合物通过用式H2NNHR2(其中R2如上所定义)的化合物处理来制备，该处理在溶剂例如乙腈、二噁烷或DMSO中，在约40℃-90℃的温度范围内进行约12小时。其中X为-NH-的式III化合物的制备进一步详细地在英国专利申请号2288174(如上所述)中被介绍。在图式1的步骤2中，通过在酸例如Py·HCl(其中Py为吡啶)或者Et3N·HCl存在下，在极性溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇中，于约65℃-95℃范围内，用式R1ONH2·HCl或R1ONH2(其中R1如上所定义)的化合物处理式III化合物约10小时-6天，可以制备式I化合物。
图式2介绍了另一个制备其中X为-NH-的式I化合物的方法。在图式2中，根据Baker等人所述的方法(Journal of Organic Chemistry，53，2340(1988))可以制备式IV化合物。在图式2的步骤1中，根据上述用于制备其中X为-NH-的式III化合物的方法，通过用肼处理式IV化合物可以制备式V化合物。优选式V化合物通过在溶剂例如乙腈或二甲基甲酰胺中，于约60℃-90℃，用无水肼处理式IV化合物约12小时来制备。在图式2的步骤2中，通过在溶剂例如甲醇和乙醇中，用酸例如盐酸处理式V化合物，可以制备式VI化合物。在图式2的步骤3中，通过在无水溶剂例如无水乙醇或异丙醇中，于约80℃-90℃范围内，用式R3-(CH2)m-1-C(O)H(其中m为1-7和R3如上所定义)化合物处理式VI化合物，可以制备式VII的化合物。
在图式2的步骤4和5中，通过用乙酸酐处理式VII化合物形成式VIII化合物，以乙酸酯的形式保护式VII化合物的C-2’位上的羟基，然后通过氧化3位上的羟基成为羰基。优选该过程通过用乙酸酐在溶剂例如二氯甲烷中，于环境温度下处理式VII化合物得到式VIII化合物来进行。通过在溶剂如二氯甲烷中，于环境温度下，用二甲基亚砜、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)和三氟乙酸吡啶鎓(Py·TFA)处理式VIII化合物，可以制备式IX化合物。通过在溶剂如甲醇中、于环境温度下，用还原剂如NaBH3CN处理式IX化合物，可以制备式X化合物。根据图式1的步骤6中的方法，可以制备式XI化合物。
图式3说明制备其中X为-NH-的式I化合物的另一个方法。在图式3中，根据Griesgraber等人所述的方法(Journal of Antibiotics，49(5)，465-477(1966))，可以制备式XII的化合物。在图式3的步骤1中，通过在酸例如Py·HCl(其中Py为吡啶)或者Et3N·HCl存在下，在极性溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇中，于约65℃-95℃范围内，用式R1ONH2·HCl或R1ONH2的化合物处理式XII化合物约10小时-4天，可以制备式XII化合物。在图式3的步骤2中，可以根据图式2步骤3的方法，将式XIII化合物转化为式XIV化合物。在图式3的步骤3中，根据图式2的步骤6的方法可以将式XIV化合物转化为式XV的化合物。
本发明化合物可具有不对称碳原子。根据其物理化学上的差异通过用本领域技术人员已知的方法例如用层析或分级结晶，可以将这类非对映体混合物分离成为单独的非对映体。通过使所述对映体混合物与合适的旋光活性的化合物(例如醇)反应转化为非对映体混合物、分离该非对映体并将单独的非对映体转化(例如水解)为相应的纯的对映体来分离对映体。所有这类异构体(包括非对映体混合物和纯的对映体)均视为本发明的一部分。
性质为碱性的式I化合物能够与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。尽管这类盐对于给予动物而言必需是药学上可接受的，但是实际当中，常常需要开始时将为药学上不可接受的盐的式I化合物从反应混合物中分离出来，然后通过用碱性试剂处理将该盐转化为游离碱化合物，随后将该游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。通过用基本上等量的所选择的无机酸或有机酸在含水溶剂介质或合适的有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理所述碱性化合物，可以容易地制备本发明化合物的酸加成盐。小心地蒸发所述溶剂，可以容易地得到所需的固体盐。通过向游离碱的有机溶剂的溶液中加入合适的无机酸或有机酸也可以沉淀出所需的酸盐。
性质上为酸性的那些式I化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属的盐，尤其为钠盐和钾盐。这些盐可以通过常规方法制备。可用于制备本发明的药学上可接受的碱盐的试剂的碱为那些可以与式I的酸性化合物形成非毒性的碱盐的碱。这类非毒性的碱盐包括那些衍生自药学上可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等的碱盐。这些盐可以通过用含有所需药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物、然后蒸发所得的溶液至干(优选减压下)来制备。或者，它们也可以通过将所述酸性化合物的低级链烷酸溶液与所需的碱金属醇盐混合，然后以如前所述的相同方式将所得的溶液蒸发至干。在任何一种情况下，优选使用化学计算量的试剂以便保证反应完全以及所需终产物的最大收率。
通过本发明化合物抑制人类(测定I)或动物(测定II和III)的病原体的所给定菌株生长的能力来证明本发明化合物抗细菌和原虫病原体的活性。
                     测定I
如下所述的测定I使用常规方法和解释标准，并设计用来提供化学修饰的指导，该化学修饰可以得到能绕开已知的大环内酯抗性机制的化合物。在测定I中，收集了一组细菌菌株以便包括各种目标病原体属，其包括了已经鉴定了的大环内酯抗性机制的代表。使用该组能够就效力、活性谱和结构因素或修饰而言测定化学结构/活性关系，可能是避免抗性机制必需的。下表中给出包括筛选组的细菌病原体。在许多情况下，可以利用对大环内酯敏感的母体菌株和来自其的大环内酯抗性菌株以便提供对本发明化合物绕开抗性机制的能力的更准确的评价。含名称为ermA/ermB/ermC的基因的菌株为对大环内酯、lincosamides和链阳霉素B抗生素具有抗性，这是因为Erm甲基化酶修饰了23S rRNA分子(甲基化)，因此总地来说防止了所有三种结构类型的结合。已经介绍了两种大环内酯的外向通量；msrA编码葡萄球菌中的外向通量体系的组分，阻止大环内酯和链阳霉素的进入，而mefA/E编码似乎只流出大环内酯的跨膜蛋白。可以出现大环内酯抗生素的失活并且受2’-羟基磷酸化(mph)或大环内酯裂解(酯酶)的介导。使用常规的聚合酶链反应(PCR)技术和/或通过测序抗性决定簇可以鉴定该菌株。在此应用中使用PCR技术介绍于J.Sutcliffe等人的“通过PCR检测红霉素抗性的决定簇”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，40(11)，2562-2566(1996)。所述测定在微量滴定盘中进行，并根据Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-SixthEdition；Approved Standard(由The National Committee for ClinicalLaboratory Standards(NCCLS)guidelines公开)进行解释；使用最低抑制浓度(MIC)比较菌株。开始将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中作为40mg/ml的储备液。
菌株名称                          大环内酯抗性机制
金黄色葡萄球菌1116                敏感母体
金黄色葡萄球菌1117                ermB
金黄色葡萄球菌0052                敏感母体
金黄色葡萄球菌1120                ermC
金黄色葡萄球菌1032                    msrA，mph，酯酶
溶血葡萄球菌1006                      msrA，mph
酿脓链球菌0203                        敏感母体
酿脓链球菌1079                        ermB
酿脓链球菌1062                        敏感母体
酿脓链球菌1061                        ermB
酿脓链球菌1064                        ermB
无乳链球菌1024                        敏感母体
无乳链球菌1023                        ermB
肺炎链球菌1016                        敏感
肺炎链球菌1046                        ermB
肺炎链球菌1095                        ermB
肺炎链球菌1175                        mefE
肺炎链球菌0085                        敏感
流感嗜血杆菌0131                      敏感
粘膜炎莫拉氏菌0040                    敏感
粘膜炎莫拉氏菌1055                    红霉素中间体抗性
大肠杆菌0266                          敏感
利用测定II检测抗多杀巴斯德氏菌的活性，利用测定III检测抗溶血巴斯德氏菌的活性。
                        测定II
该测定以微升大小(format)的液体稀释法为基础。将多杀巴斯德氏菌(菌株59A067)的单个菌落接种入5ml脑心浸液(BHI)培养基中。将1mg所述化合物溶于125μl二甲基亚砜(DMSO)中制备受试化合物。使用未接种的BHI培养基制备受试化合物的稀释液。所用受试化合物的浓度范围为200μg/ml-0.098μg/ml的二倍系列稀释液。用未接种的BHI培养基稀释接种多杀巴斯德氏菌的BHI以使得每200μl为104细胞的悬浮液。将所述BHI细胞悬浮液与各系列稀释的受试化合物混合，并于37℃下孵育18小时。最低抑制浓度(MIC)等于所述化合物对多杀巴斯德氏菌生长显示100％抑制的浓度(通过与未接种的对照比较测定)。
                        测定III
本测定基于采用Steers复制器(Replicator)的琼脂稀释法。将由琼脂板分离出的2-5个菌落接种到BHT培养基中，振摇下(200rpm)于37℃孵育过夜。次日晨，将300μl完全生长的溶血巴斯德氏菌预培养物接种到3ml新的BHI培养基中，并在振摇下(200rpm)于37℃孵育。将适当量的受试化合物溶于乙醇中，并制备二倍系列稀释液。将2mlg各系列稀释液与18ml融化的BHT琼脂混合并固化。当接种的溶血巴斯德氏菌培养物达到0.5个McFarland标准密度时，采用Steers复制器将约5μl的溶血巴斯德氏菌接种到含有各种浓度的受试化合物的BHI琼脂培养板中，并于37℃孵育18小时。受试化合物的初始浓度范围在100-200μg/ml。其MIC等于对溶血巴斯德氏菌生长显示100％抑制的受试化合物的浓度(通过与未接种的对照比较测定)。
式(I)化合物的体内活性可以通过本领域技术人员熟知的常规动物保护研究方法测定，通常在小鼠中进行。
当小鼠一到达，便将其分配到笼中(每笼10只)，并在使用前，使其适应最少48小时。给动物腹膜内接种0.5ml 3×103CFU/ml细菌悬浮液(多杀巴斯德氏菌菌株59A006)。每个实验具有包括一个用0.1x攻击剂量感染和两个用1x攻击剂量感染的对照组的至少三个非给药对照组；可能也使用10x攻击数据组。一般而言，在一确定的研究中的所有小鼠均可以被攻击30-90分钟，尤其采用重复注射器(例如Cornwall注射器)给予该攻击物。攻击开始30分钟后，给予第一次化合物治疗。如果所有的动物在最终的30分钟均没有被攻击，那么可能需要第二个人开始给药。给药的途径为皮下或口服。皮下剂量在颈背部疏松皮肤下给药而口服剂量通过喂饲针头给药。在这两种情况下，每只小鼠所用的给药体积为0.2ml。在攻击后30分钟、4小时和24小时给予化合物。在每个试验中包括按照同样途径给予的已知效力的对照化合物。每日观察动物，记录每组存活数量。将该多杀巴斯德氏菌模型监测在攻击后持续96小时(4夭)。
PD50为受试化合物保护一组中50％的小鼠免于由于细菌感染(该细菌感染在没有药物治疗下是可以致命的)引起的死亡的计算剂量。
式I化合物及其药学上可接受的盐(此后称为活性化合物)可以通过口服、胃肠外、局部或直肠途径给药，以便治疗或预防细菌或原虫感染。尽管可以根据患者种族、体重和所治疗的疾病状况，尤其是所选的给药途径而进行必要的变化，但是一般而言，这些化合物最好按照剂量范围每公斤体重、每天约0.2mg(mg/kg/天)到约200mg/kg/天，以单剂量或分剂量(即每日1-4次)给予。然而，最优选使用约4mg/kg/天-约50mg/kg/天范围内的剂量水平。然而，根据所治疗的哺乳动物、鱼类或鸟类的种属和对所述药物的个体反应以及根据所选用的药用制剂类型和给药的时间长短及给药间隔时间，可以改变所述剂量。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平更适当，而在另一些情况下则可以使用更大的剂量而不会引起任何毒副作用，只要首先将该较大的剂量在一夭中分成几个小的剂量给予便可。
所述活性化合物可以单独或与药学上可接受的载体或稀释剂混合，按照上述途径给药，这种给药可以分单剂量或多剂量进行。尤其本发明的化合物可以按照各种不同的剂型给药，即可以将它们与各种药学上可接受的惰性载体混合，以片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖果(hard candies)、粉剂、喷雾剂、软膏剂、油膏、栓剂、冻胶、凝胶剂、糊剂、洗剂、膏剂、含水悬浮液、注射液、酏剂、糖浆剂等形式使用。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌含水介质和各种非毒性有机溶剂等。此外，口服药用组合物可以适当地加入甜味剂和/或矫味剂。一般而言，所述活性化合物在这类剂型中的浓度范围在约5.0％-约70％(重量)。
对于口服给药而言，可以使用含有各种赋形剂例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸以及各种崩解剂例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉常用于压片。类似的固体组合物也可以用作明胶胶囊的填充物；在这方面优选的物质也包括乳糖、以及高分子量聚乙二醇。当需要将含水悬浮液和/或酏剂用于口服给药时，可以将所述活性化合物与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料以及(如需要)包括乳化剂和/或悬浮剂，还有稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种类似的混合物一起混合使用。
对于胃肠外给药而言，可以使用活性化合物在芝麻油或花生油中或在含水的丙二醇中的溶液。如果需要，应该将该含水溶液适当缓冲(优选pH大于8)，并首先使液体稀释剂等渗。这些含水溶液适合于静脉注射给药。油溶性溶液适用于关节内、肌内和皮下注射目的。在无菌条件下的这些溶液的制备可以按照本领域技术人员已知的标准制药技术容易地完成。
另外，也可以局部给予本发明的活性化合物，这可以按照标准制药实践，通过软膏剂、冻胶、凝胶剂、糊剂、贴剂、膏剂等来进行。
对于除人类以外的动物例如牛(cattle)或家畜，可以以动物的饲料或以兽用顿服药组合物的形式给予所述活性化合物。
也可以以脂质体传递系统例如小的单室囊泡、大的单室囊泡和多室囊泡给予所述活性化合物。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
所述活性化合物也可以与作为目标化药物的载体的可溶性聚合物偶合。这类聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺苯基、Polyhydroxyethylaspartamide-Phenol或聚环氧乙烷-被棕榈酰残基取代的聚赖氨酸。此外，所述活性化合物可以与一类用于药物控释的生物可降解的聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝较的交联或两亲嵌段共聚物。
以下提供的实施例说明本发明的特定的实施方案，然而，本发明不局限于所列出的实施例的范围。
                        实施例1
4”-乙酰基-11-脱氧-11-联亚氨基-6-O-甲基红霉素A，11，12-氨基甲酸酯
于室温下，向10，11-脱水-2’，4’-二-O-乙酰基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基红霉素A(460mg，0.51mmol)(按照Baker等人的方法制备(J.Org.Chem.，1988，53，2340))的乙腈溶液中加入无水肼(0.16ml，5.1mmol)，将所得的溶液于60℃加热12小时。真空除去乙腈，加入盐水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。粗品经硅胶快速层析纯化(1.5％三乙胺-1.5％甲醇-97％叔丁基甲醚)，得到为白色固体的标题化合物(261mg，62％)和为白色固体的4”-乙酰基-10-表-11-脱氧-11-联亚氨基-6-O-甲基红霉素A，11，12-氨基甲酸酯(38mg，10％)。
标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.02(1H，dd，J＝1.6，10.8Hz)，4.94(1H，d，J＝4.8Hz)，4.65(1H，d，J＝10.0Hz)，4.53(1H，d，J＝7.2Hz)，4.33(1H，m)，3.82-3.30(m)，3.29(3H，s)，3.20-3.00(m)，3.00(3H，s)，2.92-2.31(m)，2.27(6H，s)，2.08(3H，s)，2.0-1.4(m)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz)；MS：m/z830(M+H)。
4”-乙酰基-10-表-11-脱氧-11-联亚氨基-6-O-甲基红霉素A，11，12-氨基甲酸酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.05(1H，d，J＝4.4Hz)，4.87(1H，dd，J＝1.6，10.8Hz)，4.64(1H，d，J＝10.0Hz)，4.43(1H，d，J＝7.6Hz)，4.33(1H，m)，3.84-3.32(m)，3.30(3H，s)，3.18(3H，s)，3.2-2.3(m)，2.23(6H，s)，2.08(3H，s)，1.62(3H，s)，1.30(3H，s)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)；MS：m/z830(M+H)。
                      实施例2
11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
将4”-乙酰基-11-脱氧-11-联亚氨基-6-O-甲基红霉素A，11，12-氨基甲酸酯(40mg，0.048mmol)的乙醇-2N盐酸(1∶2)中溶液于室温下搅拌过夜，将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠的冷溶液中。用氯仿萃取该水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶快速层析(5％甲醇-0.5％氨水-94.5％二氯甲烷)纯化粗品产物，得到为白色固体的标题化合物(26.1mg，86％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.09(1H，dd，J＝2.4，10.8Hz)，4.45(1H，s)，4.38(1H，d，J＝7.6Hz)，3.9-3.0(m)，2.95(3H，s)，2.75-2.45(m)，2.27(6H，s)，2.0-1.4(m)，1.40(3H，s)，1.34(3H，s)，1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，1.12(3H，d，J＝7.2Hz)，1.09(3H，d，J＝7.2Hz)，1.07(3H，d，J＝6.8Hz)，0.80(3H，t，J＝7.6Hz)。
13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ：216.90，175.69，156.45，106.65，88.29，81.46，78.74，78.36，75.78，70.63，70.23，65.71，63.37，49.30，45.35，44.66，40.27(2C)，39.57，38.87，36.07，28.28，22.01，21.23，18.88，18.16，15.19，14.15，13.74，10.14，8.22。
MS：m/z 629(M+H)。
                           实施例3
11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(1.35g，21.7mmol)的无水乙醇(20ml)的溶液中加入3-(4-喹啉基)丙醛(0.57g，3.08mmol)，于86℃将所形成的溶液加热两天。真空蒸发乙醇后得到为白色固体的标题化合物(1.84g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.81(1H，d，J＝4.4Hz)，8.09(1H，d，J＝5.2Hz)，8.07(1H，d，J＝5.2Hz)，7.69(1H，t，J＝8.4Hz)，7.56(1H，t，J＝7.2Hz)，7.29(1H，d J＝4.0Hz)，5.08(1H，dd，J＝2.0，10.8Hz)，4.53(1H，s)，4.41(1H，d，J＝7.6Hz)，4.2-3.2(m)，2.99(3H，s)，2.9-2.4(m)，2.25(6H，s)，2.0-1.5(m)，1.48(3H，s)，1.29(3H，s)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，1.15(3H，d，J＝6.4Hz)，1.10(3H，d，J＝7.2Hz)，1.07(3H，d，J＝6.4Hz)，0.87(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 794(M+H)。
                         实施例4
2’-乙酰基-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(2.07g，2.60mmol)的二氯甲烷(10ml)的溶液中加入乙酸酐(0.49ml，5.20mmol)，于室温下将所形成的溶液搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，真空蒸发得到为白色固体的标题化合物(1.79g，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.80(1H，d，J＝4.4Hz)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，d，J＝9.2Hz)，8.01(1H，t，J＝4.8Hz)，7.68(1H，dt，J＝1.2，6.8Hz)，7.55(1H，dt，J＝1.2，6.8Hz)，7.27(1H，d，J＝4.4Hz)，5.02(1H，dd，J＝2.8，10Hz)，4.718(1H，t，J＝6.7Hz)，4.40(1H，s)，4.35(1H，d，J＝7.6Hz)，4.19(1H，d，J＝8.0Hz)，3.81(1H，q，J＝6.8Hz)，3.6-2.4(m)，2.71(3H，s)，2.24(6H，s)，1.9-1.5(m)，1.55(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.8Hz)，1.33(3H，s)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.14(3H，d，J＝7.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz)，0.87(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 837(M+H)。
                         实施例5
2’-乙酰基-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向2’-乙酰基-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(1.69g，2.02mmol)的二氯甲烷(16ml)的溶液中加入二甲基亚砜(1.85ml，8.06mmol，10eq)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)(1.55g，8.06mmol，3.1eq)和Py·TFA(1.56g，8.06mmol，3.1eq)的溶液，于室温下将所形成的悬浮液搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。所述粗品经硅胶快速柱层析纯化(5％甲醇-0.5％氨水-94.5％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物(1.59g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.79(1H，d，J＝3.6Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，t，J＝4.8Hz)，7.69(1H，t，J＝8.4Hz)，7.55(1H，t J＝7.2Hz)，7.27(1H，d，J＝4.4Hz)，5.03(1H，dd，J＝2.4，10.0Hz)，4.70(1H，dd，J＝7.6，10.4Hz)，4.39(1H，s)，4.34(1H，d，J＝7.6Hz)，4.18(1H，d，J＝8.0Hz)，3.82(1H，q，J＝6.8Hz)，3.6-1.6(m)，2.71(3H，s)，2.22(6H，s)，2.03(3H，s)，1.54(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28(3H，s)，1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，1.14(3H，d，J＝7.6Hz)，1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，0.87(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 836(M+H)。
                         实施例6
11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
于室温下，向2’-乙酰基-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(1.59g，1.90mmol)的甲醇(25ml)的溶液中加入氰基硼氢化钠(359mg，5.70mmol，3eq)，然后加入乙酸(0.65ml，11.4mmol，6eq)，并且于室温下将所形成的反应混合物搅拌过夜。真空除去甲醇后，将残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述残留物溶于甲醇(50ml)中并于回流下加热该溶液1小时。然后真空除去甲醇，并通过硅胶快速层析(5％MeOH-5％NH3·H2O-94.5％CH2Cl2)纯化粗品产物得到为白色固体的标题化合物(1.13g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.75(1H，d，J＝4.27Hz)，8.07(2H，t，J＝9.4Hz)，7.64(1H，dt，J＝1.6，6.8Hz)，7.50(1H，dt，J＝1.6，7.2Hz)，7.26(1H，d，J＝4.4Hz)，5.47(1H，t，J＝3.6Hz)，4.98(1H，d，J＝10.8Hz)，4.26(1H，s)，4.24(1H，s)，3.84(1H，q，J＝6.8Hz)，3.71(1H，s)，3.8-2.7(m)，2.62(3H，s)，2.6-2.3(m)，2.22(6H，s)，2.2-1.5(m)，1.44(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.31(3H，s)，1.29(3H，d，J＝7.6Hz)，1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，1.16(3H，d，J＝6.0Hz)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，0.78(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ(连接的H)：217.82(0)，203.63(0)，169.72(0)，156.10(0)，150.18(1)，148.20(2C，0)，130.05(1)，128.85(1)，127.58(0)，126.19(1)，123.81(1)，120.97(1)，103.96(1)，80.69(0)，79.37(1)，78.12(0)，77.35(1)，70.33(1)，69.63(1)，65.84(1)，58.14(1)，51.04(1)，50.13(3)，48.41(2)，47.31(1)，44.55(1)，40.19(2C，3)，39.60(2C，2和1)，29.49(2)，28.47(2)，28.14(2)，22.03(2)，21.14(3)，19.82(3)，18.50(3)，15.31(3)，14.55(3)，14.38(3)，14.21(3)，10.35(3)。
MS：m/z 797(M+H)。
                     实施例7
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
方法I：
向11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(654mg，0.82mmol)的异丙醇(8.0ml)的溶液中加入盐酸羟胺(855mg，12.3mmol，15eq)，于90℃下将所述反应混合物加热6夭。真空除去异丙醇，，将残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述粗品经制备性TLC纯化(10％甲醇-1％氨水-89％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物(224mg，34％)以及回收的原料化合物(107mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.85(1H，brs)，8.39(1H，d，J＝4.4Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，t，J＝7.2Hz)，7.42(1H，t，J＝7.6Hz)，6.82(1H，d，J＝4.8Hz)，5.05(1H，dd，J＝2.0，10.8Hz)，4.30(1H，dd，J＝5.6，7.2Hz)，3.89(1H，q，J＝6.4Hz)，3.92(1H，s)，3.55(1H，m)，3.27(1H，m)，3.15-2.50(m)，2.83(3H，s)，2.35(6H，s)，1.95(1H，m)，1.8-1.2(m)，1.55(3H，s)，1.49(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.8Hz)，1.29(3H，d，J＝7.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.0Hz)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，0.825(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ(连接的H)：203.73(0)，169.85(0)，166.52(0)，156.35(0)，149.22(1)，147.06(0)，129.35(1)，128.85(1)，127.36(0)，126.41(1)，123.77(1)，120.24(1)，103.91(1)，81.28(0)，79.77(1)，78.66(0)，77.37(1)，70.34(1)，69.40(1)，65.95(1)，59.68(1)，51.16(1)，50.52(3)，48.08(2)，47.52(1)，40.26(2C，3)，38.26(2)，33.66(1)，29.40(2)，28.5 1(2)，27.93(2)，25.59(1)，22.17(2)，21.18(3)，20.09(3)，19.15(3)，17.40(3)，15.37(3)，14.52(3)，14.36(3)，10.44(3)。
MS：m/z 812(M+H)。
方法II：
向9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(186mg，0.23mmol)(根据实施例17所述方法制备)的甲醇溶液中加入乙酸(212μl，3.7mmol)和氰基硼氢化钠(158mg，2.3mmol)，于室温下将所形成的混合物搅拌12小时。真空除去甲醇，将残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。粗品经硅胶快速层析纯化(5％甲醇-0.5％氨水-94.5％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物(114mg，61％)。
                       实施例8
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
方法I：向11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(50mg，0.063mmol)的异丙醇(1.0ml)的溶液中加入NH2OMe·HCl(26mg，0.31mmol，5eq)，于90℃下将所述反应混合物加热3夭。真空除去异丙醇，将残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述粗品经制备性TLC纯化(10％甲醇-1％氨水-89％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物(27mg，52％)以及部分回收的原料化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.75(1H，d，J＝4.4Hz)，8.12(1H，d，J＝6.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，t，J＝6.8Hz)，7.50(1H，t，J＝6.8Hz)，7.27(1H，d，J＝4.4Hz)，6.04(1H，br s)，5.01(1H，t，J＝9.6Hz)，4.3-1.4(m)，3.86(1H，q，J＝6.8Hz)，3.70(3H，s)，2.66(3H，m)，2.31(6H，s)，1.45(3H，s)，1.37(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.77(3H，t，J＝7.6Hz)。
Ms：m/z 826(M+H)。
方法II：按照实施例11所述的方法，由9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯和3-喹啉-4-基-丙醛制备标题化合物。
                       实施例9
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-9-苯甲酰氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(40mg，0.050mmol)的异丙醇(1.0ml)的溶液中加入NH2OBn·HCl(32mg，0.20mmol)，于90℃下将所述反应混合物加热3天。真空除去异丙醇，将残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述粗品经制备性TLC纯化(10％甲醇-1％氨水-89％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物(10mg，22％)以及部分回收的原料化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.75(1H，d，J＝4.4Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，8.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，t，J＝7.2Hz)，7.49(1H，t，J＝8.4Hz)，7.30(6H，m)，5.82(1H，br s)，4.99(1H，d，J＝8.0Hz)，4.95(1H，d J＝12.4Hz，AB)，4.85(1H，d J＝12.4Hz，AB)，4.3-1.4(m)，3.86(1H，q，J＝6.8Hz)，2.67(3H，s)，2.30(6H，s)，1.44(3H，s)，1.40(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝7.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.07(3H，d，J＝7.2Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，0.75(3H，t，J＝7.2Hz)。
Ms：m/z 902(M+H)。
                       实施例10
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(600mg，0.96mmol)的乙醇(9.0ml)的溶液中加入NH2OMe·HCl(319mg，3.83mmol，4.0eq)，于80℃下将所述反应混合物加热48小时。真空除去乙醇，将残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(602mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.77(3H，s)，2.68(3H，s)，2.55(6H，s)，1.43(3H，s)，1.38(3H，s)，1.33(3H，d，J＝7.2Hz)，1.27(3H，d，J＝7.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.83(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS：m/z 657(M+H)。
                       实施例11
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(300mg，0.45mmol)的甲苯(4.0ml)的溶液中加入3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙醛(100mg，0.50mmol，1.1eq)，于90℃下将所述反应混合物加热18小时。真空除去甲苯，将残留物溶于甲醇(4ml)中。加入乙酸(0.39ml，6.8mmol)和氰基硼氢化钠(427mg，6.8mmol)，于室温下将所得的溶液搅拌14小时。真空蒸发甲醇，向残留物中加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述粗品经制备性TLC纯化(10％甲醇-1％氨水-89％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.94(1H，s)，8.42(1H)，8.03(1H)，7.58(1H，s)，7.36(1H，s)，7.25(1H)，6.11(1H，s)，3.69(3H，s)，2.64(3H，s)，2.23(6H，s)，1.45(3H，s)，1.36(3H，s)，1.30(3H，d，J＝5.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝4.8Hz)，1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，0.80(3H，t，J＝6.4Hz)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.41，170.01，167.63，156.73，147.56，146.40，138.94，138.13，131.85，130.31，123.47，115.12，103.99，81.36，79.51，78.51，77.27，70.33，69.58，65.84，61.30，59.24，51.06，50.40，47.37，44.39，44.35，40.23(2C)，38.21，33.86，29.28，28.12，26.48，22.11，21.18，19.91，18.97，17.45，15.19，14.49，14.33，10.53。
MS：m/z 842(M+H)。
                       实施例12
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(2.0g，3.05mmol)的甲苯(30ml)的溶液中加入3-(咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)-丙醛(910mg，4.26mmol，1.4eq)，并于90℃下将该反应混合物加热18小时。真空除去甲苯，将残留物溶于甲醇(30ml)中。加入乙酸(2.8ml，48.72mmol)和氰基硼氢化钠(1.91g，30.45mmol)，于室温下搅拌所形成的溶液14小时。真空蒸发甲醇，将碳酸氢钠加入该残留物中，用二氯甲烷萃取其水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。其粗产物经制备性TLC(10％甲醇-1％氨水-89％二氯甲烷)纯化，得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.35(1H)，8.22(1H，s)，8.02(1H)，7.20(1H)，7.36(1H，s)，6.10(1H，br t)，3.47(3H，s)，2.62(3H，s)，2.24(6H，s)，1.46(3H，s)，1.37(3H，s)，1.30(3H，d，J＝6.8Hz)，1.27(3H，d，J＝7.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz)，0.84(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS：m/z 816(M+H)。
                       实施例13
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(1.37g，2.09mmol)的甲苯(14ml)的溶液中加入3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙醛(583mg，2.92mmol，1.4eq)，于90℃下将所述反应混合物加热18小时。真空除去甲苯，将残留物溶于甲醇(20ml)中。加入乙酸(1.8ml，31.35mmol)和氰基硼氢化钠(1.97g，31.35mmol)，于室温下将所得的溶液搅拌14小时。真空蒸发甲醇，向残留物中加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述粗品经制备性TLC纯化(10％甲醇-1％氨水-89％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.35(1H)，8.22(1H，s)，8.02(1H)，7.20(1H)，7.36(1H，s)，6.10(1H，br t)，3.69(3H，s)，2.66(3H，s)，2.26(6H，s)，1.46(3H，s)，1.37(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)，1.27(3H，d，J＝7.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.11(3H，d，J＝7.2Hz)，0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 841(M+H)。
                       实施例14
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-10-表-11-联亚氨基-9-苯甲酰氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向11-脱氧-5-O-德糖胺基-10-表-11-联亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(202mg，0.322mmol)的甲醇(3.0ml)的溶液中加入NH2OBn.HCl(225mg，1.41mmol，4.4eq)，于72℃下将所述反应混合物加热16小时。真空除去甲醇，将残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述粗品经制备性TLC纯化(10％甲醇-1％氨水-89％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(5H，m)，5.39(4H，br s)，5.09(1H，d，J＝12.8Hz，AB)，4.99(1H，d，J＝12.8Hz，AB)，4.93(1H，dd，J＝3.2，9.2Hz)，4.30(1H，d，J＝7.2Hz)，3.98(3H，d，J＝10.8Hz)，3.54(1H，q，J＝6.8Hz)，3.9-1.3(m)，2.75(3H，s)，2.27(6H，s)，2.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.30(3H，s)，1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，1.22(3H，s)，1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20(3H，d，J＝6.8Hz)，1.09(3H，d，J＝7.2Hz)，0.814(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS：m/z 733(M+H)。
                       实施例15
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-10-表-11-联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向11-脱氧-5-O-德糖胺基-10-表-11-联亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(499mg，0.795mmol)的异丙醇(7.0ml)的溶液中加入盐酸羟胺(579mg，8.33mmol，10.5eq)，于80℃下将所述反应混合物加热三天。真空除去异丙醇，将残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述粗品经制备性TLC纯化(10％甲醇-1％氨水-89％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物的3∶2的混合物(157mg，31％)。
主要异构体的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.77(3H，s，6-OMe)，2.26(6H，s，NMe2)，0.84(3H，t，J＝7.0Hz，15-Me)；MS：m/z 610(M+H)。
次要异构体的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.68(3H，s，6-OMe)，2.25(6H，s，NMe2)，0.81(3H，t，J＝7.0Hz，15-Me)；MS：m/z 610(M+H)。
                       实施例16
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(20g，31.8mmol)的乙醇(210ml)的溶液中加入盐酸羟胺(33.1g，477mmol，15eq)和吡啶(38.4ml，477mmol，15eq)，于80℃下将所形成的溶液加热38小时。真空除去乙醇，将残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述粗品经硅胶快速层析纯化(3％甲醇-0.3％氨水-96.7％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物(7.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.81(1H，br.s)，2.67(3H，s)，2.57(1H，q，J＝6.8Hz)，2.25(6H，s)，1.47(3H，s)，1.43(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，d，J＝7.6Hz)，1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，d，J＝7.2Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.81，169.80，165.97，156.68，103.91，81.53，79.85，78.49，76.74，70.35，69.48，65.85，64.33，51.10，49.66，47.73，40.24，38.42，33.73，28.19，25.55，22.11，21.15，19.98，18.64，16.96，15.68，14.25，13.71，10.39。
MS：m/z 643(M+H)。
                       实施例17
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(150mg，0.23mmol)的无水甲苯(2.3ml)的溶液中加入3-(4-喹啉基)丙醛(85mg，0.46mmol)，于90℃下将所形成的溶液加热18小时。真空除去乙醇，所述粗品经硅胶快速层析(5％甲醇-0.5％氨水-94.5％二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.84(3H，s)，2.30(6H，s)，1.58(3H，s)，1.54(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，d，J＝7.2Hz)，1.28(3H，d，J＝6.0Hz)，1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.05(3H，d，J＝7.2Hz)，0.86(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 810(M+H)。
                       实施例18
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并咪唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
向9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(100mg，0.16mmol)的无水甲苯(1.6ml)的溶液中加入3-(苯并咪唑-1-基)丙醛(62mg，0.36mmol)，于90℃下将所形成的溶液加热18小时。真空蒸发乙醇，将粗产物溶于甲醇(1.5ml)中。向该溶液中加入乙酸(137μl，2.4mmol)和氰基硼氢化钠(103mg，1.5mmol)，于室温下将所形成的混合物搅拌12小时。真空下除去甲醇，并将其残留物溶于二氯甲烷中。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取该水层三次，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述粗品经制备性TLC纯化(10％甲醇-1％氨水-89％二氯甲烷)，得到为白色固体的标题化合物(57mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.00(1H，br.s)，2.71(3H，s)，2.30(6H，s)，1.49(3H，s)，1.47(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝7.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，1.11(3H，d，J＝7.2Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，0.824(3H，t，J＝7.2Hz)。2.84(3H，s)，2.30(6H，s)，1.58(3H，s)，1.54(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，d，J＝7.2Hz)，1.28(3H，d，J＝6.0Hz)，1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.05(3H，d，J＝7.2Hz)，0.86(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.45，169.92，166.21，156.74，143.31，142.85，133.53，122.90，122.12，119.47，110.23，103.93，81.33，79.87，78.59，77.24，70.29，69.38，65.97，59.68，51.09，50.62，47.45，44.45，42.34，40.26，38.23，33.59，28.49，27.40，25.55，22.18，21.15，20.10，19.11，17.32，15.28，14.53，14.39，10.51。
MS：m/z 801(M+H)。
使用上述方法，由9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯和适当的醛制备下列化合物。
                       实施例19
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.69(3H，s)，2.29(6H，s)，1.49(3H，s)，1.47(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)，1.27(3H，d，J＝7.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 801(M+H)。
                        实施例20
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并三唑-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.95(1H，br.s)，1.44(3H，s)，1.39(3H，s)，1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS：m/z 802(M+H)。
                       实施例21
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并三唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.02(1H，br.s)，6.23(1H，br.s)，2.58(3H，s)，2.32(6H，s)，1.47(6H，s)，1.29(3H，d，J＝6.8Hz)，1.26(3H，d，J＝7.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 802(M+H)。
                       实施例22
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯基丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.59(1H，br.s)，7.10(5H，m)，6.55(1H，br.s)，2.67(3H，s)，2.24(6H，s)，1.43(6H，s)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.70，169.59，166.73，156.24，142.12，128.42(2C)，128.20(2C)，125.62，103.94，81.35，79.63，78.56，77.11，70.36，69.48，65.87，59.50，51.13，50.40，48.02，47.52，40.24(2C)，38.21，33.60，33.14，29.77，28.21，25.57，22.19，21.15，20.13，19.05，17.13，15.41，14.46，14.29，10.49。
MS：m/z 761(M+H)。
                       实施例23
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-羟基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.91(2H)，6.68(2H)，6.43(1H，br.s)，2.67(3H，s)，2.30(6H，s)，1.44(3H，s)，1.43(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，0.80(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 778(M+H)。
                     实施例24
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.38(1H，br.s)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz)，6.44(1H，br.s)，3.74(3H，s)，2.67(3H，s)，2.30(6H，s)，1.44(6H，s)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，d，J＝7.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.71，169.58，167.06，157.64，156.30，134.23，129.29(2C)，113.68(2C)，103.84，81.33，79.61，78.51，77.16，70.27，69.34，65.98，59.51，55.19，51.12，50.44，47.95，47.45，40.26(2C)，38.19，33.64，32.29，30.06，28.46，25.55，22.19，21.12，20.09，19.05，17.17，15.34，14.49，14.33，10.49。
MS：m/z 792(M+H)。
                       实施例25
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.66(1H，br.s)，7.13(2H)，6.82(2H)，3.80(3H，s)，2.68(3H，s)，2.30(6H，s)，1.45(3H，s)，1.43(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)，1.26(3H，d，J＝7.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.4Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.78，169.59，167.39，157.04，156.14，130.36，129.29，126.96，120.82，110.49，103.86，81.19，79.16，78.42，77.24，70.27，69.37，65.94，59.88，55.54，51.10，50.56，48.26，47.34，40.24(2C)，38.22，33.70，28.44，27.83，27.45，25.58，22.19，21.13，20.01，19.07，17.29，15.21，14.50，14.43，10.37。
MS：m/z 792(M+H)。
                       实施例26
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(苄基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.95(1H，br.s)，6.23(1H，br.s)，2.88(3H，s)，2.29(6H，s)，1.51(3H，s)，1.44(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.29(3H，d，J＝7.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.05(3H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，d，J＝7.2Hz)，0.75(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS：m/z 733(M+H)。
                       实施例27
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(吡啶-4-基-甲基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.07(2H)，7.25(2H)，6.39(1H，br.s)，2.87(3H，s)，2.27(6H，s)，1.54(3H，s)，1.46(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.29(3H，d，J＝7.2Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，0.76(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.72，169.91，166.50，155.76，148.16(2C)，147.70，123.71(2C)，103.99，81.17，79.75，78.71，77.26，70.34，69.50，65.92，60.30，51.69，51.15，50.74，47.62，40.26(2C)，38.25，33.69，28.29，25.54，22.02，21.16，20.16，19.14，17.36，15.42，14.50，14.29，10.27。
MS：m/z 733(M+H)。
                       实施例28
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-3-(吡啶-4-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.62(1H，s)，8.24(2H)，6.91(2H)，6.20(1H，br.s)，2.76(3H，s)，2.31(6H，s)，1.51(3H，s)，1.46(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.4Hz)，1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.71，169.78，166.30，156.35，152.39，140.45，124.10(2C)，124.10(2C)，103.86，3，79.71，78.59，77.24，70.27，69.34，65.98，59.50，51.15，50.44，47.55(2C)，40.27(2C)，38.21，33.60，32.50，28.54，27.90，25.51，22.14，21.13，20.11，19.11，17.33，15.42，14.48，14.32，10.44。
MS：m/z 762(M+H)。
                       实施例29
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-3-(吡啶-3-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.96(1H，s)，8.30(1H，d，J＝4.4Hz)，8.21(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝5.2和7.6Hz)，6.16(1H，br.s)，2.70(3H，s)，2.27(6H，s)，1.48(3H，s)，1.44(3H，s)，1.31(3H，d，J＝7.2Hz)，1.25(3H，d，J＝7.6Hz) 1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，0.80(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS：m/z 762(M+H)。
                       实施例30
9-脱氧代-11-脱氧-5-0-德糖胺基-11-(苯乙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(5H，m)，2.59(3H，s)，2.28(6H，s)，1.40(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)，1.30(3H，s)，1.25(3H，d，J＝7.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.83(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS：m/z 747(M+H)。
                       实施例31
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-甲氧基苯基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.65(1H，br.s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(2H，d，J＝9.2Hz)，6.16(1H，br.s)，3.80(3H，s)，2.46(3H，s)，2.24(6H，s)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)，0.81(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 859(M+H)。
                       实施例32
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-氯代苯基)-(1，2，4)噁二唑-5-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，6.20(1H，br.s)，2.49(3H，s)，2.24(6H，s)，1.42(3H，s)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 863(M+H)。
                       实施例33
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吲哚-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.63(1H，br.s)，8.02(1H)，7.28(1H)，7.12(1H)，7.04(1H)，6.89(1H)，6.23(1H，br.s)，2.60(3H，s)，2.30(6H，s)，1.44(3H，s)，1.39(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，d，J＝7.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，1.02(3H，d，J＝7.2Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：m/z 800(M+H)。
                       实施例34
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吲唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.53(1H，br.s)，7.91(1H)，7.68(1H)，7.44(1H)，7.26(1H)，7.12(1H)，6.40(1H，br.s)，2.54(3H，s)，2.25(6H，s)，1.48(3H，s)，1.44(3H，s)，1.08(3H，d，J＝6.8Hz)，1.02(3H，d，J＝7.2Hz)，0.79(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：m/z 801(M+H)。
                       实施例35
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.36(1H，br.s)，7.49(2H)，7.30(2H)，7.10(1H)，6.35(1H)，5.88(1H)，2.66(3H，s)，2.25(6H，s)，1.45(3H，s)，1.38(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，d，J＝7.6Hz)，1.18(3H，d，J＝6.4Hz)，1.05(3H，d，J＝6.8Hz)，0.93(3H，d，J＝7.2Hz)，0.72(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.54，169.84，167.07，156.85，133.90，133.21，130.84，128.58，125.11，123.35，106.83，105.41，103.89，81.18，79.60，78.52，77.17，70.27，69.37，65.90，59.84，51.12，50.52，47.76，47.49，40.23，38.17，33.64，28.56，28.36，25.57，25.01，22.22，21.12，20.00，19.04，17.19，15.37，14.48，14.28，10.39。
MS：m/z 826(M+H)。
                       实施例36
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-咔唑-9-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(2H)，7.46(2H)，7.38(2H)，7.12(2H)，2.55(3H，s)，2.23(6H，s)，1.44(3H，s)，1.40(3H，s)，1.35(3H，d，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.76(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 851(M+H)。
                       实施例37
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(1H-吲哚-3-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.75(1H，br.s)，7.98(1H)，7.55(1H)，7.25(1H)，7.12(1H)，7.05(1H)，6.86(1H)，6.21(1H，br.s)，2.58(3H，s)，2.26(6H，s)，1.44(3H，s)，1.39(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.0Hz)，1.01(3H，d，J＝6.4Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 800(M+H)。
                       实施例38
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-呋喃-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.18(1H，br.s)，7.21(1H)，5.93(1H，s)，6.42(1H，br.s)，5.93(1H，s)，2.68(3H，s)，2.25(6H，s)，1.45(3H，s)，1.44(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.71，169.61，167.70，156.30，155.74，140.73，110.02，104.94，103.94，81.34，79.65，78.51，77.11，70.34，69.51，65.86，59.55，51.11，50.44，47.61，47.50，40.25(2C)，38.20，33.60，28.16，26.22，25.58，25.22，22.19，21.17，20.14，19.07，17.13，15.39，14.47，14.33.10.47。
MS：m/z 751(M+H)。
                       实施例39
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡咯-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.51(1H，br.s)，7.21(1H，s)，6.64(1H)，6.05(1H)，2.68(3H，s)，2.33(6H，s)，1.45(3H，s)，1.43(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，0.93(3H，d，J＝7.2Hz)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 750(M+H)。
                       实施例40
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.83(1H，br.s)，7.40(1H)，7.28(1H)，6.20(1H)，6.05(1H)，2.52(3H，s)，2.24(6H，s)，1.45(3H，s)，1.43(3H，s)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，d，J＝7.6Hz)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，1.05(3H，d，J＝6.8Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，0.80(3H，t，J＝7.2Hz)。
MS：m/z 751(M+H)。
                       实施例41
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-萘-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.32(1H，br.s)，8.04(1H)，7.76(1H)，7.61(1H)，7.40(2H)，7.24(2H)，2.65(3H，s)，2.3 1(6H，s)，1.44(3H，s)，1.42(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，d，J＝7.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.79(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS：m/z 811(M+H)。
根据上述方法，由9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯和合适的醛制备下列化合物：
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-噻吩-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；
9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(7-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯。

Claims (14)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880584800021
其中：X为-CR7R8-或-NR7-；或X与R2一起形成-N＝CR4R5；或X和R2一起形成式XVI的杂环：
Figure A9880584800022
其中，在所述式XVI的环中，r和p各自独立为1-3的整数，q为0或1，X1为-CH2-、O、S、-C(O)-、-C(S)-、-SO2-、-CH＝CH-、-CH(OH)CH(OH)-或-NH-；其中所述式XVI环的(CH2)r和(CH2)p部分任选被1-4个取代基取代，其中X1为-NH-中的氮原子任选被一个取代基取代，所述任选的取代基独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、5-10元的杂环基、C1-C10烷基、-NR7R8、C6-C10芳基、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；R1为H或C1-C10烷基，其中所述烷基的1-3个碳原子被选自O、S和N的一个杂原子任选替换，所述烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、5-10元的杂环基、C1-C10烷基、-NR7R8、C6-C10芳基、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；当X为-NR7-时，R2为(i)H、R4、-C(O)R4、-C(O)OR4或-(CR7C8)mR3或者当X为-NR7R8-时，R2为(ii)H、R4或-(CR7R8)mR3，其中对于(i)和(ii)而言，m是0-6的整数，对于每次重复而言，R7和R8均可以改变，其中m大于1；每个R3独立为C6-C10芳基或5-10元杂环基，其中所述芳基和杂环基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、5-10元的杂环基、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR7R8、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；和每个R4和R5独立选自H和C1-C12烷基，其中所述烷基的一个或二个碳原子被选自O、S和N的一个杂原子任选替换，其中所述烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、C1-C10烷基、-NR7R8、C6-C10芳基、5-10元的杂环基、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；R6为H、-C(O)R3或C1-C18链烷酰基，其中在所述链烷酰基的烷基部分中，一个或二个碳原子任选可以被选自O、S和N的一个杂原子替换；和每个R7和R8独立为H或C1-C6烷基。
2权利要求1的化合物，其中R6为H。
3.权利要求1的化合物，其中X为-NH-。
4.权利要求3的化合物，其中R2为H。
5.权利要求1的化合物，其中R1为H、苄基、C1-C3烷基或-CH2O(CH2)2OCH3。
6.权利要求3的化合物，其中R2为-(CH2)mR3，其中m和R3如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，其中R3为5-10元的杂环基。
8.权利要求7的化合物，其中R3为喹啉-4-基、4-苯基-1-咪唑-1-基、咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基、4-吡啶-3-基-咪唑-1-基和吡啶-3-基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物：9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(7-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(7-甲氧基-喹啉-4-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-喹啉-4-基-丙基)联亚氨基-9-苯甲酰氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；19-脱氧代-1-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并咪唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；19-脱氧代-1-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并咪唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吲哚-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吲哚-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吲唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吲唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-咔唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-咔唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-氯代苯基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-氯代苯基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；19-脱氧代-1-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-甲氧基苯基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；19-脱氧代-1-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-甲氧基苯基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-吡啶-4-基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-(4-吡啶-4-基)-(1，2，4)噁二唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-萘-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-萘-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并三唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并三唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并三唑-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯并三唑-2-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(1H-吲哚-3-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(1H-吲哚-3-基)-丙基)亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-4-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-4-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-3-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-3-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡啶-2-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯基丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-苯基丙基)联亚氨基-9-甲氧基氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-双-(3-苯基丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-双-(3-苯基丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-羟基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-羟基苯基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(3-甲氧基苯基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(2-苯基乙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(2-苯基乙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(4-苯基丁基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(4-苯基丁基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-呋喃-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-呋喃-2-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-噻吩-2-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-噻吩-2-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡咯-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡咯-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-吡唑-1-基-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基)联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-(3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基)联亚氨基-9-甲氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-10-表-11-联亚氨基-9-苯甲酰氧基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；9-脱氧代-11-脱氧-5-O-德糖胺基-10-表-11-联亚氨基-9-羟基亚氨基-6-O-甲基-3-氧代赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯；及上述化合物的药学上可接受的盐。
10.用于治疗哺乳动物、鱼类或鸟类中细菌感染或原虫感染的药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
11.治疗哺乳动物、鱼类或鸟类中细菌感染或原虫感染的方法，该方法包括给予所述哺乳动物、鱼类或鸟类治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.制备下式化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中：X为-CR7R8-或-NR7-；或X与R2一起形成-N＝CR4R5；或X和R2一起形成式XVI的杂环：
Figure A9880584800131
其中，在所述式XVI的环中，r和p各自独立为1-3的整数，q为0或1，X1为-CH2-、O、S、-C(O)-、-C(S)-、-SO2-、-CH＝CH-、-CH(OH)CH(OH)-或-NH-；其中所述式XVI环的(CH2)r和(CH2)p部分任选被1-4个取代基取代，其中X1为-NH-中的氮原子任选被一个取代基取代，所述任选的取代基独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、5-10元的杂环基、C1-C10烷基、-NR7R8、C6-C10芳基、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；R1为H或C1-C10烷基，其中所述烷基的1-3个碳原子被选自O、S和N的一个杂原子任选替换，所述烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、5-10元的杂环基、C1-C10烷基、-NR7R8、C6-C10芳基、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；当X为-NR7-时，R2为(i)H、R4、-C(O)R4、-C(O)OR4或-(CR7C8)mR3或者当X为-NR7R8-时，R2为(ii)H、R4或-(CR7R8)mR3，其中对于(i)和(ii)而言，m是0-6的整数，R7和R8均可以改变，其中m大于1；每个R3独立为C6-C10芳基或5-10元杂环基，其中所述芳基和杂环基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、5-10元的杂环基、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR7R8、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；和每个R4和R5独立选自H和C1-C12烷基，其中所述烷基的一个或二个碳原子被选自O、S和N的一个杂原子任选替换，其中所述烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10链烷酰基、卤代、硝基、氰基、C1-C10烷基、-NR7R8、C6-C10芳基、5-10元的杂环基、-S(O)n(C1-C10烷基)其中n为0-2的整数以及-SO2NR7R8；R6为H、-C(O)R3或C1-C18链烷酰基，其中在所述链烷酰基的烷基部分中，一个或二个碳原子任选可以被选自O、S和N的一个杂原子替换；和每个R7和R8独立为H或C1-C6烷基；该方法包括：在酸的存在下，在极性溶剂中用其中R1如同所述式I化合物的定义的式R1ONH2·HCl或式R1ONH2化合物处理下式化合物：
Figure A9880584800141
其中X和R2如同所述式I化合物的定义。
13.权利要求12的方法，其中所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
14.权利要求12的方法，其中所述酸为Py·HCl其中Py为吡啶，或者Et3N·HCl其中Et为乙基。
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