TW393481B - Method for selective obtaining a 3/2 hydrate of 7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, crystal of said 3/2 hydrate and antibacterial pharmaceutical compr - Google Patents

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Μ諳委员明示

-'f-!J 經濟部中央橾準局KK工消f合作社印製 A 7 B7五、發明説明（1 ) 發明之領域 本發明係關於含結晶氷之晶體（K下稱為水合物肜式或 僅稱水合物）及不含結晶水之晶體（Μ下稱為無水物形式或 僅稱無水物），及關於一種選擇性製餚此等晶體之方法， 以及含有該結晶形式之醫藥製劑。 發明之背景 一種由式（I)表示之疃啉酮衍生物：

〇

COOH (I) 即，7-[(7-(3)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟- ：i-[(lR,2S)-2-氟環丙基]-4-氟-1,4-二氫疃唞-3-羧酸 (以下稱為化合物（I ))，具有高度抗菌活性及優異安全性（ 參照 EP-A-0341493或 JP-A-2-231475 ;此處所用之 nJP-A ” 一詞意指”未審查公開之日本專利申請案”）並被預期為一 ί憂異合成抗菌劑。 頃發琨化合物（I)可除了 1 / 4 ( 0 . 2 5 )水合物以外Κ其他若 干種類之水含物形式存在，例如，1 / 2 ( 0 . 5 )水合物（即， 半水合物）、1水合物（即，單水合物）及3 / 2 (1 . 5 )水合物（ 即，倍半水合物）。亦發現除了此等水合物之存在Κ外， 亦存在無水物形式者。 化合物（I )之水合物形式包括複數型式之具有不同結晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐），4 修正頁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Μ諳委员明示

-'f-!J 經濟部中央橾準局KK工消f合作社印製 A 7 B7五、發明説明（1 ) 發明之領域 本發明係關於含結晶氷之晶體（K下稱為水合物肜式或 僅稱水合物）及不含結晶水之晶體（Μ下稱為無水物形式或 僅稱無水物），及關於一種選擇性製餚此等晶體之方法， 以及含有該結晶形式之醫藥製劑。 發明之背景 一種由式（I)表示之疃啉酮衍生物：

〇

COOH (I) 即，7-[(7-(3)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟- ：i-[(lR,2S)-2-氟環丙基]-4-氟-1,4-二氫疃唞-3-羧酸 (以下稱為化合物（I ))，具有高度抗菌活性及優異安全性（ 參照 EP-A-0341493或 JP-A-2-231475 ;此處所用之 nJP-A ” 一詞意指”未審查公開之日本專利申請案”）並被預期為一 ί憂異合成抗菌劑。 頃發琨化合物（I)可除了 1 / 4 ( 0 . 2 5 )水合物以外Κ其他若 干種類之水含物形式存在，例如，1 / 2 ( 0 . 5 )水合物（即， 半水合物）、1水合物（即，單水合物）及3 / 2 (1 . 5 )水合物（ 即，倍半水合物）。亦發現除了此等水合物之存在Κ外， 亦存在無水物形式者。 化合物（I )之水合物形式包括複數型式之具有不同結晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐），4 修正頁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 __B7__ 五、發明說明（2 ) 水分子数之晶體。依照结晶或再结晶之狀況，複数型式之 水合物被形成於所得晶體内*該等晶黷不適於作為固體» 藥製劑之粒狀材料。 發明之概述 由深入研究之结果，本發明人等發現可藉控制结晶或再 结晶狀況而選擇性地製備化合物（I)之特定水合物或無水 物之晶邇。本發明乃基於此項發現得以完成。 因此，本發明係闞於一種選擇性獲得化合物（U之3/2水 合物之方法，其包含在含水溶麵或水中處理7-[(7-(S)-胺 基-5-氮嫘[2.4]庚烷-5-基]-8-氛-6-氟-1-[(18,25)-2-氟 瑁丙基]-4-氧-1,4-二氬疃喵-3-羧酸或自含水溶麵或水再 结晶化合物（I)。 本發明係闞於一種選揮性獲得化合物（I)之3/2水合物之 方法，其包含在含水溶麵或水中處理7-[(7-(S)-胺基-5-氮螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氛-6-氟-卜[(11{,2$>-2-氟瓌丙 基]-4-氧-1,4-二氧"1_ -3-搂酸。 本發明係闉於一種選擇性獲得化合物（1>之3/2水合物之 方法，其包含在含水溶费I或水再结晶7-[(7-(S)-肢基-5-«螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氣-6-氟-1-[(11{,25)-2-氟環丙 基]-4-氧-1,4-二氫1-3-竣酸。 本發明亦闥於上述方法，其中含水溶劑為含氨之乙酵水 合物。 本發明亦闞於7-[(7-(3)-胺基-5-氮鏍[2.4]庚烷-5-基] -8-氣-6-氟- l-[(lR，2S)-2-蕹環丙基]-4-氧-1,4-二氫續 啭-3-羧酸3/2水合物。 ----^----r----1裝·-------訂！--·!線( (猜先閱讀背面之注意事項再瑱窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - 修正頁 五、發明説明（3.) A7 B7 發明亦關於7-[(7-(3)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8 -氣-6-氟-l-[(lR，2S)-2-氟環丙基]-4-氧-l，4-二氫¾琳-3-羧酸無水物。 本發明亦關於7-[(7-(S)_胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基] _8_ 氯-氟-1_ [ (lR，2S)-2 -氟環丙基]-4-氧-1，4-二氫 林 -3-羧酸3/2水合物，其實質上具有下面X射線繞射特性 d値 經濟部t央襟準局員工消費合作社印製 格子間隙 相對強度 (A) 11.47 弱 10.49 ' 強 9.69 弱 7.12 極弱 6.87 強 6.23 強 5.68 弱 5.25 強 4.90 極強 4.71 極弱 4.61 弱 4.25 弱 4.15 極弱 4.01 強 3.85 極弱 (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - A7 B7 五、發明説明（4.) 3.80 極弱 3.74 桎弱 3.69 弱 3.58 弱 3.50 弱 3.46 弱 3.39 弱 3.34 弱 3.29 弱 3.17 弱 本發明進-步關於含有上述單-水合物或無 製劑。 切<醫桀 (请先閲讀背面之注袁事項朞株寫本萸) 訂 經濟部中夬椟準局員工消費合作社印褽 本發明係關於一種抗菌劑，包含洽療上有量之7_[(7_(s )〜胺基-5-氮螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氣-6-氟-1-[(11123)_ 2、氟環丙基]-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸3/2水合物，作 爲有效成份。 本發明亦係關於一種抗菌劑，包含治療上有量之7_[ (7-(S )-胺基-5-氣螺[2.4]庚坑-5-基]-8_氣-6-氟 2S)-2-氟環丙基]-4-氧-1,4-二氫哇啉-3-羧酸3/2水合物 ，作爲有效成份，其實質上具有下面X射線繞射特性。 値 格子間隙 (A)11.4710.49 相對強詹 弱 強 -線U! 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4规格（2l〇X 297公釐） -7 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 B7 五、發明説明（5.) 9.69 弱 7,12 極弱 6.87 強 6.23 強 5.68 弱 5.25 強 4.90 極強 4.71 極弱 4.61 弱 4.25 弱 4.15 ' 極弱 4.01 強 3.85 極弱 3.80 極弱 3.74 極弱 3.69 弱 3.58 弱 3.50 弱 3.46 弱 3.39 弱 3.34 弱 3.29 弱 3.17 弱 另外，本發明係關於一種治療細菌感染之方法，其包含 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ 8 — A7 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印¾. ----------B7 五、發明説明（6.) 服用治療上有效量之7_[(7_(s)_胺基_5_氮螺[24]庚烷_5 -基]-8-氣-6-氟-1-[(1R，2S)_2_ 氟環丙基]_4_ 氧 _1>4_二 氫唼啉-3-羧酸3/2水合物。 本發明係關於-種治療細菌感染之方法，其包含服用洽 療上有效量之7-[(7'•⑻-胺基-5-氮螺[2.4]庚燒-5-基]-8 -氣-6-氟-1-[(11^，25)-2-氟環丙基]_4_氧-1，4-二氫唼啉-—3-羧酸3/2水合物，其實質上具有下面χ射線繞射特性 値 隙 間子格 度 強對 相 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

799273850115 446182629762 -—-0 9 7 6 & 5 5 4 4 4 4 IX IX 弱強弱弱強強弱強強弱弱弱弱強極 極極極

，1T 線U----- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4说格（2Ι0Χ297公釐） —9 — 五、發明説明(7 ) A7 B7 3.85 極弱 3.80 極弱 3.74 極弱 3.69 弱 3.58 弱 3.50 弱 3.46 弱 3.39 弱 3.34 弱 3.29 弱 3.17 弱 -----------‘-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 附圖之簡單說明 圖1表示化合物（I)之3 / 2水合物之X射線繞射圖譜之例。 圖2表示化合物（I)之1 / 2水合物之X射線繞射圖譜之例。 圖3表示化合物（I)之無水物之X射線繞射圖譜之例。 圖4表示化合物（I)之1水合物之X射線繞射圖譜之例。 發明之詳细說明 首先，發明人等研究化合物（I)之晶體，结果發琨有無 水物形式及水合物形式之晶體，以及水合物形式除了 1/ 4水合物外包含1 / 2水合物、1水合物及3 / 2水合物。就晶體 之工業製造觀點而言，Μ 3 / 2水合物較佳，因為其物理化 學安定性，Μ及當製造醫藥品用之散裝材料時產率佳及製 造條件之設定容易··另一方面，無水物其本身及自錠劑中 之溶解速率良好。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐} -10-修正賓 A7 B7 經濟部中央標準局興工消费合作社印" 五、 發明説明 (8 ) 1 1 依 照 本 發 明 之 化 合 物 (I)之各水合物及無水物顯示附圖 1 1 所 示 之 圖 譜 画 案 並 具 有 下 列 實胞 洌所 示 之粉末 X射線繞 1 1 射 圖 m 之 實 質 上 特 性 圖 案 〇 ”實質上特性" 一詞意 指各 晶體 '~、 請 先 1 1 V 圖 譜 圖 案 不 m 於 附 圖 及 附 表 者， 但包 括 在此領 域內 通常 閱 讀 1 背 1 可 接 受 之 格 子 間 隙 (d值 )及強度之誤差· 面 之 1 注 1 頃 發 琨 超 過 — 水 物 被 形 成於 晶體 内 ，端視 製造 水合 意 拳 1 物 之 條 件 而 疋 0 特 別 是 當 製 造3/2水合物時，1/2水 合物 會 污 染 〇 該 水 合 物 之 混 合 物 不 適於 作為 翳 藥製劑 之散 裝材 % 本 頁 裝 1 料 〇 因 此 發 明 人 等 研 究 —. 種 選擇 性製 谢 僅包含 單一 水合 、_^ 1 1 物 或 單 一 無 水 物 化 合 物 (I)之晶體之方法。 1 1 發 明 人 等 m 驗 化 合 物 (I)之晶體於含水溶劑或水中之安 1 1 訂 定 性 如 下 〇 \ I 將 等 量 之 ib 合 物 (I )之1 /2水 合物 及3 / 2水合物混合 ，將 1 1 含 水 溶 劑 加 入 混 合 物 中 〇 在 不 同溫 度下 搅 拌混合 物， 在一 1 | 特 定 時 間 後 分 析 水 合 物 於 全 部晶 體中 之 比例。 在撹 拌時 Η 線 ， 混 合 物 圼 懸 浮 狀 態 即 漿 液狀 態。 1 I 關 於 含 水 溶 劑 使 用 具 有 水 含量 (Μ下界定）在 0 96 ^ -100 1 1 % 間 之 乙 醇 水 〇 亦 發 琨 進 步 包含 1 96 ^ 、28%氨水之乙醇 1 水 可 增 加 晶 體 之 溶 解 度 並 促 進水 合物 間 之轉化 速率 。溶 I 劑 之 用 量 對 每 i g晶 體 為 1 5 m 1 30m 1 。所 用 溶劑水 含量 在混 1 1 I 合 前 依 照 體 m 比 表 示 〇 例 如 具有 水含 量 為 G096 之乙 醇水 1 1 意 指 乙 醇 與 水 (體積比4 :6)之混合物，而具有水含量為6 〇 ! 1 % 並 含 1 %氨水之乙©水為由乙_ •水及2 8 %氨水（體 積1± 1 1 40 ：59 ： 1 ) 所 組 成 之 混 合 物 0 1 1 木紙跟汉度適用中阈阀家㈤M CNS ) Μ規格（2丨()X29?公释）Η卜修正買' A7 B7 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 9 1 ! 攪 拌 在 溫 度 為 25 或45¾ 下持 壤3日< ，對晶體之轉化 1 1 I » 3日期限並不重要 其證實轉化在約1 曰 内 成 0 1 1 此 等 實 驗 之 結 果 可 證資， 存在 於混合 物 中 之 晶 體種 類端 请 先 1 1 閲 | 視 溫 度 溶 劑 之 水 含 量及時 間而 定。 讀 背 | 更 明 確 而 言 9 (i )在溶劑之回流溫度下1 4小時之處理僅 之 注 1 1 提 供 水 含 量 為 5 %或Μ下之無水物、僅水含量為5 0 %之1 / 2 事 項 1 I 再 1 水 合 物 及 水 含 量 為 3 5% 或 Μ 上之 1 / 2水合物與3 / 2水合 物之 寫 1 本 Λ 1 溫 合 物 (5 i ) 在 45 °C 之3日處理僅提供水含畺為5 0 %或Μ 頁 1 1 上 之 3 / 2水合物及水含量為4 5 %或Μ下之1 / 2水 合 物與 3/2 1 1 I 水 合 物 之 混 合 物 及 (i Π )在2 5 °C下之3 曰 處 理 僅 提供 水 1 1 | 含 量 為 40% 或 Μ 上 之 3 / 2水合物及水含量為2 5 %或以下之1 1 訂 | /2水 合 物 與 3/2水合物之混合饬 ) 1 1 由 此 等 結 果 可 證 實 3 / 2水合物可在溫度為4 5 1C時於具有 1 1 水 含 量 為 50% 或 上 之溶劑 內處 理；或 在 溫 度 為 25 C 時於 1 1 具 有 水 含 量 為 40¾ 或 Μ上之 溶劑 内處理 而 得 作 為 單一 物質。 r I 此 處 所 用 之 ”處理” 一詞意 指在 前述溫 度 下 連 續 攪拌 呈漿 1 I 體 之 晶 體 與 溶 劑 之 混 合物一 段前 述時間 0 1 ] 晶 體 漿 體 可 m 次 溶解晶 wgw 體， 接著結 晶 或 藉 簡 單混 合晶 1 1 體 及 溶 劑 而 製 備 0 1 1 可 用 於 本 發 明 之 溶 劑不受 持殊 限制， 只 要 晶 體 可溶 解於 1 1 溶 劑 中 且 溶 劑 可 與 水 溶混即 可〇 溶劑之 示 例 包 括 低碳 醇， 1 1 如 甲 醇 、 乙 醇 及 丙 醇 及丙酮 ，其 中Μ乙 醇 較 佳 0 另外 ，水 1 I 亦 可 單 獨 用 作 溶 劑 0 1 1 木紙悵尺度適用中國國家榡率（CNS>A4坭格（2丨0X297公釐>-42-修正# A7 B7 五、發明説明（10 ) 本發明人等亦發現僅由3 / 2水合物所組成之晶體可選擇 性藉再結晶而製備，其使用僅容許3/2水合物呈漿狀存在 之上述條件成為開始結晶時之條件。此_所用之”在開始 結晶” 一詞意指在晶體形成前所有預處理，例如|溶解粗 晶體於溶劑中及如有必要，用活性碳、濃縮等將溶液處理 已完成之時1) 本發明人等亦成功地完成一種藉再結晶或於溶劑中藉類 iW方式之處理獲得1 / 2水合物、無水物或1水合物作為單一 晶體之方法。 例如，化合物（I)之1水合物可在約2 5 υ下於具有水含 量為1 %或Μ下之甲醇水中之處埋而製街，且無水物可藉 含1 5 % ( w / w )氨之乙醇中之處理而製餚。 下列程序為選擇性製備化合物（I)之水合物及無水物之 方法之例。 A )製備無水物之方法： 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 - f nm m^1 I- - —1-1 n^i ^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 么·'*· 一化合物（I)之粗晶體（其可依照 E R - A - 0 3 4 1 4 9 3所揭示 之方法製備）與甲酵水或乙醇水之混合物呈漿狀在回流下 搜拌加熱0 . 5小時至8小時。甲醇水或乙醇水之水含量低於 5 % ( v / v )。溶劑之量具有比率為1 0 m丨〜3 0 m 1對1 g粗化合物 (I)。增加溶劑之水含量會減少完成處理之時間。當無水 乙醇被用作溶劑時，轉化在溫度為7 0 °C及時間為δ小時完 成。 無水物可ΪΙ再結晶法而得。最佳程序之一如實胞例3所 示，容後再述。在此程序中 > 含有低於5 % ( ν / ν )水之含水 本紙張又度逍用中阈國家標準（CNS)A4規格（2ΙΟΧ297公漦）-13~修正$ 經濟部中央標隼局負工消费合作社印裝 五、發明説明（11.) 容劑可被用成容劑。 β)1/2水合物之製備方法： 化合物（I)之粗晶體與具有水含量爲50%之乙醇水之藏 合物呈漿狀在回流下攪拌加熱1小時至20小時。溶劑之量 具有比率爲l〇mi〜3〇mi對ig粗化合物（！）。已知當含氨之 溶劑被使用時，可加速1/2水合物之形成速率ό 1/2水合物可藉再結晶方法而得。最佳程序之一如實施 例2所示，容後再述。 C) 水合物之製備方法： 選擇性製備1水合物之最佳程序之一如實施例4所示，容 後再述。 ' D) 3/2水合物之製備方法： 3/2水合物係自3/2水合物主要形成之前述條件下攪拌之 漿體混合物而得。3/2水合物主要形成之條件主要由溶劑 之水含量及溫度所決定，其關係被概述於下表。 表 3/2水合物之漿體内之主要區 溫度 ———· 水含量 (°〇 45 超過 50% 50 超過 60% 55 超過 70% 60 超過 90% 本紙張尺度逍用中國國家祿準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —14 — A7 B7 經濟部中央椋準局tfi-T-.消費合作社印製 五、 發明説明 (Γ2 ) 1 i 溶 劑 之 量 具 有 比 率 為 10ml 30ml 對 1 g 粗 化 合 物 (1)( 1 1 3/2水合物可賴洱結晶程序而得· >較佳程序如甯麻例1 及 1 1 5所示 容後再述i •關於再結晶程序 通常較好使用含氨 請 先 1 1 之 溶 劑 因 如 此 可 減 少 所 需 溶 劑 之 量 0 溶 劑 之 量 具 有 比 率 閱 1 背 為 5 m 1 一 -5 0 m 1對1 g粗化合物（ I) 較 佳 為 10 RI 1 20 m 1 0 溶 劑 面 之 1 注 之 水 含 量 為 5 0% 100% 較佳為5 0 %〜 -75% >若氨之含 意 華 1 項 虽 被 提 高 時 所 用 溶 劑 可 被 減 少 〇 氨 之 量 具 有 fch 率 為 0 . 5g 再 φ. 2 . 0 g 較 佳 為 0 . 7g •"'w 1 . 0 g 對 lg 粗 化 合 物 (I) 含有氨 % 本 頁 裝 1 之 溶 劑 可 10 加 入 氨 水 或 藉 氣 態 導 入 溶 劑 而 製 餚 〇 當 使 用 氨 ____ 1 1 水 時 其 水 成 份 必 須 被 計 算 以 得 精 確 水 含 量 之 溶 劑 〇 結 晶 1 | 溫 度 可 嵌 照 上 表 而 決 定 〇 1 1 訂 本 發 明 之 晶 體 可 藉 傳 統 製 備 方 法 配 製 成 適 當 固 體 製 劑 形 1 式 之 抗 菌 製 劑 〇 P 服 用 之 固 體 製 劑 形 式 包 括 錠 劑 粉 劑 Λ 1 1 顆 粒 及 膠 囊 0 1 I 在 固 體 製 劑 之 製 備 中 有 效 成 份 可 與 適 當 選 定 之 醫 藥 上 1， 線 可 接 受 之 賦 形 劑 如 填 充 劑 增 效 劑 ·> 粘 合 劑 散 解 劑 1 I 溶 解 加 速 劑 潤 濕 劑 及 潤 滑 劑 混 合 〇 1 1 本 發 明 晶 體 可 藉 通 用 製 m 方 法 配 製 成 動 物 用 之 製 劑 t 1 1 如 粉 末 > 细 粒 及 可 溶 性 粉 末 〇 I 本 發 明 琨 將 參 昭 實 施 例 詳 述 之 但 經 知 本 發 明 並 不 受 其 1 I 他 限 制 〇 1 1 實 施 例 所 示 之 粉 末 X射線繞射圖譜後使用G e i g e Γ F 1 ex 徹 1 1 (R i g a k U — D e n k ί製造）茌 下 列 條 件 下 決 定 〇 1 1 镖的物 C υ - ΚΛ 1 1 木紙張尺度適用中阈國家標华（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐卜15_修j£ « A7 B7 五、發明説明（13 ) 填充劑： N i

電壓： 40 KV

電流： 20mA 實施例1 7-[(7-($)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[ (lR,2S)-2-氟環丙基]:4-氧-1,4-二氫疃啭-3-羧酸3/2水 合物。 將7-[(7-(5)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟 -l-[(lR,2S)-2-氟環丙基]-4-氧-1,4-二氫疃啉-3-羧酸（1 5 0 g )之粗晶體加人一 5 5 0 0 m 1具有水含量為7 5 %之乙醇水與 4 5 0 m丨2 8 %氨水之混合物中，混合物在4 5 °C下於水浴中 攪拌3 0分鏞。在溶解晶體後，將7 . 5 g活性碳加入溶液中， 接著過滹之。滤液係在減壓及外面溫度為4 5 °C下濃縮， Μ藉蒸發除去約3 0 0 0 m 1溶劑。濃縮物被冷卻至室溫，沈澱 的晶體藉過濾收集並在4 (TC及減壓下乾燥，Μ得1 4 3 g標 的化合物。 熔點：2 2 5 °C (分解） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 線 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 粉末 X -射線繞射测定法 (持性尖峰） d值 格子間隙 相對強度 〇 (A) 11.47 弱 10.49 強 9.69 弱 7.12 極弱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-16-修正贾 五、發明説明（14.) A7 B7 τ'·:7'·: 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 6.87 強 6.23 強 5.68 弱 5.25 強 4.90 極強 4.71 極弱 4.61 弱 4.25 弱 4.15 極弱 4.01 強 3.85 極弱 3.80 極弱 3.74 極弱 3.69 弱 3.58 弱 3.50 弱 3.46 弱 3.39 弱 3.34 弱 3.29 弱 3.17 弱 IR ; Vmax (KBR) cm—1 : 3450，3000，2880，1620 C19H18F2CIN303.3/2H20 之元素分析： 計算値（％) : C 52.24 ; Η 4.85 ; N 9.62 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -17 - (請先閲请背*之注意事碩异填寫本頁) ，1Τ ---線丄 A7 B7 五、發明説明（15) 實測值（％): C 52.07; Η 4.65; N 9.47 水含量 卡爾費雪法 計算值：6 . 1 8 % ;實测值：6 . 5 % 實施例2 7-[(7-(S)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[ (lR,2S)-2-氟環丙基]-4 -氧-1,4 -二.氫噹啭-3 -羧酸1/2水 合物。 將7-[(7-(5)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟 -；l-[(lR,2S)-2 -氟環丙基]-4-氧-1,4 -二 咐-3-羧酸（ 4 . 0 g )之粗晶體加人一 1 6 0 m 1具有水含量為5 0 %之乙醇水與 6 m 1 2 8 %氨水之混合物内，混合物在G 0 °C下攪拌3 0分鐘》 在溶解晶體後，將0 . 2 g活性碳加入溶液中，接著過濾之。 滤液係在大氣壓力下濃縮Μ除去約δ 0 in 1溶劑。將濮締物 冷卻至室溫，沈澱的晶體係藉過濾收集並在4 0 °C及減壓 下乾燥以得3 . 6 g標的化合物。 熔點：1 9 5 nC (分解） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 it m _ TJ 、-0 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 粉末 X-射線繞射測定法 特性尖峰 d值 格子間隙 相對強度 (1) 15.66 弱 9.19 弱 8.42 弱 7.80 極強 7 . G0 弱 線 . 本紙張尺度適川十阀阀家標卒（CMS ) Λ4規格（210X?.97公犛'修正員· 經濟部中夬樣隼局員工消資合作社印裝 A7 _B7__ 五、發明説明（丨6·) 6.82 極弱 6.15 弱 5.55 弱 5.40 弱 4.60 弱 4.23 弱 IR ; Vmax (KBR) cm-1 : 3420 ; 3000 ; 2860 ; 1620 C19H18F2CIN303.1/2H20 之元素分析： 計算値（％): C 54.49; Η 4.57; N 10.03 實測値（％) : C 54.59 ; Η 4.29 ; Ν 9.88 水含量（卡爾費雪法）： 計算値：2.15% ;實測値：2.1% 實施例3 7-[(7-(S)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氣-6-氟-l-[-(lR，2S)-2-氟環丙基]-4-氧-l，4-二氫¾啉-3-羧酸無水物 Ο 將7-[(7-(S)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氣-6-氟 -卜[(1丑,23)-2-氟環丙基]-4-氧-1，4-二款：確琳.-3-瘦酸(4 g)之粗晶體加入360mll5%氨一乙醇（以重量爲基準；由氨 氣吹入絕對乙醇中而製備）中，並將混合物擾掉3〇分鐘。 在溶解晶體後，將〇.2g活性碳加入溶液中，接著過濾之。 濾液係在大氣壓力下濃縮以除去約260ml溶劑。將濃縮物 冷卻至室溫，沈澱的晶體係藉過濾收集並在40。c及減壓 下乾燥以得3.5g標的化合物0 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) A4规格（210x297公兼） -19 — ----------裝(i {请先閲請背面之注$項再填寫本頁) 訂 練u—· 五、發明説明（17.) A7 B7 經濟部令央橾準局員工消費合作社印裝 榕點：231。c (分解） 粉末X射線繞射測定法（特性尖峰）： d値 格子間隙 相對強度 a (A ) 11.35 弱 11.72 強 9.07 極強 6.94 極弱 5.63 極強 5.42 強 4.99 弱 4.54 強· 4.45 弱 4.32 強 3.83 強 3.70 極弱 3.56 強 3.47 弱 3.42 . 極弱 3.35 弱 3.19 強 IR ；Vmax (KBR)cm-1 ： 3430, 2950, 2800, 1630, 1610 C19H18F2CIN303之元素分析： 計算値（％):C 55.69; Η 4.43; N 10.25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -20 - ----------裝ri (請先Μ请背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線k! 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 實測值 （％):C 55.78; U 4.23； N 10.26 水含量（卡爾費雪法）： 計算值： 0 % 實測值 0.2% 莨施例4 7-[(7-(5)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[ (lR,2S)-2-氟環丙基]-4-氧-1,4 -二氫4唞-3-羧酸單水合 物。 將7 - [( 7 - ( S )-胺基-5 -氮螺[2 . 4 ]庚烷-5 -基]-8 -氯-6 -氟 -卜[UR.2S)-2-氟環丙基]-4 -氧-1,4-二氫4啉-3 -羧酸（4 g )之祖晶體加入1 5 0 m 1具有水含量為1 %或以下之甲醇水:f Μ 以形成漿體。晶體偽藉過滤收集並在室溫及減壓下乾燥， 直到證實重量變成恒定Μ得4 . 5 g標的化合物。 粉末X射線繞射測定法（特性尖峰） d值 格子間隙 相對強度 ib 13.22 強 7.74 極強 (5.94 極弱 6.68 弱 5.77 弱 5.60 強 5.16 極弱 4.71 中度 4.09 強 本紙張R度適州中阑國家標枣（CNS ) Λ.4风格（2!OX 297公妓）-2 l··修正頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —.1__Lif*衣__ 訂 五、發明説明（l9 ) 9 1 72 A7 B7 弱 弱 經濟部中央標率局員工消费合作杜印裝 3.60 強 IR ： Vmax ( KBR)cm-1 ： 3620 , 34 1 0, 3080, 2870, 1 630 1540 C13H1BF2CIN3O3H2O 之 7C 素分析： 計算值 （％):C 53.34; Η 4.71； Ν 9.82 實測值 （％):C 53.31; Η 4.55； Ν 9.93 水含量（卡爾費雪法）： 計算值：4 . 2 % 實測值 4.1% 實施例5 7-[(7-(5)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[ (1R.2S)-2-氟環丙基]_4_氧-1,4 -二氫疃啉-3-羧酸3/2水 合物。 將7-[(7-(5)-胺基~5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟 -l-[(lR,2S)-2 -氟環丙基]-4 -氧-1,4 -二氫咱咐-3 -羧酸（7 .7 g )之粗晶體加入一 4 5 m 1乙醇、3 7 m丨水及2 5 m 1 2 8 %氨水 之混合物中，整個混合物在4 5 °C之浴上攪拌1 0分鐘。在溶 解晶體後，約50 m 1溶劑在減壓卞除去。將混合物冷卻至室 溫，所得晶體僑藉過濾收集，然後在在4 0 °C下於真空中乾 燥，K得7 , 3 g ( 9 4 . 8 % )標的化合物。 膠囊： 配方例1 莨施例1之化合物 （3 / 2水合物）1 0 0 . 0 mg 玉米澱粉 23 . 0 mg (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）2· 修正頁 A7 B7 五、發明説明（20.) 鈣羧曱基纖維素 22.5 mg 羥丙基甲基纖維素 3.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg ' 全部： 150.0 mg 配方例2 與公司料摻合物用之粉末： 實施例1之化合物（3/2水合物） 1 to 10 g 玉米澱粉 89.5 to 98 • 5 g 輕無水矽酸 0.5 g

Total : 100 g 雖然本發明已參照其特定例詳述之，惟任何熟悉此技藝 者當可明白在不脱離其精神及範圍外可對其作各種改變及-修改。 --------—装ί------訂------線k - (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -23 -

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 88. 界.發正冬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1. 一種_擇性獲得7_[7_(s)_胺基-5_氮螺[2.4]庚烷-5_ 基]-8-氣-6-氟-1-[(1队23)-2-氟環丙基]-4-氧基-1,4-二 氯*t咐-3-羧酸之3/2水合物之方法，其包含在含有氨之乙 酵中處理7-[7-(S)-胺S-5-氮螵[2.4]庚烷-5-基]-8-氛-6 -氣-1-[(11{,23)-2-氟環丙基]-4-氧基-1,4-二氫疃《«-3-搂酸•其中該含有氨之乙酵之最低水含量於251為至少40 ΧΜ及於60Ό為至少90S!;或者自含有氨之乙酵再结晶7-[7 -(S>-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氣-6-氟-1-[(111. 2S)-2-廉瑁丙基]-4-氧基-1,4-二氫疃啉-3-羧酸者，其中 該含有氛之乙酵之水含量在50S；至100 5!之範園內。 2. 如申謫専利範圍第1項之選揮性獲得7-[7-(S)_胺基-5 _氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氮-6-氟-1-[(11?,2 8)-2-氟環丙 基]-4-氧基-1,4-二氫疃啉-3-狻酸之3/2水合物之方法， 其包含自水性溶劑中再结晶7-[7-(S)-胺基-5-氮蠼[2.4] 庚烷-5-基]-8-氛-6-氟- ：l-[(lR,2S)-2-氟環丙基]-4-氧基 -1,4-二氩疃啭-3-羧酸*其中該水性溶劑之水含量在50X-75¾之範圃内。 3. — 種7-[7-(3)-胺基-5-氮鏍[2.4]庚烷-5-基]-8-氣-6 -氟-1-[(0,25)-2-氟環丙基]-4-氧基-1,4-二氬疃啭-3-羧酸之3/2水合物之晶骽，其實質上具有下面X射線鐃射特 性： cl值 格子間隙 相對強度 (A) 11.47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 弱 -------------%---------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 88. 界.發正冬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1. 一種_擇性獲得7_[7_(s)_胺基-5_氮螺[2.4]庚烷-5_ 基]-8-氣-6-氟-1-[(1队23)-2-氟環丙基]-4-氧基-1,4-二 氯*t咐-3-羧酸之3/2水合物之方法，其包含在含有氨之乙 酵中處理7-[7-(S)-胺S-5-氮螵[2.4]庚烷-5-基]-8-氛-6 -氣-1-[(11{,23)-2-氟環丙基]-4-氧基-1,4-二氫疃《«-3-搂酸•其中該含有氨之乙酵之最低水含量於251為至少40 ΧΜ及於60Ό為至少90S!;或者自含有氨之乙酵再结晶7-[7 -(S>-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氣-6-氟-1-[(111. 2S)-2-廉瑁丙基]-4-氧基-1,4-二氫疃啉-3-羧酸者，其中 該含有氛之乙酵之水含量在50S；至100 5!之範園內。 2. 如申謫専利範圍第1項之選揮性獲得7-[7-(S)_胺基-5 _氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氮-6-氟-1-[(11?,2 8)-2-氟環丙 基]-4-氧基-1,4-二氫疃啉-3-狻酸之3/2水合物之方法， 其包含自水性溶劑中再结晶7-[7-(S)-胺基-5-氮蠼[2.4] 庚烷-5-基]-8-氛-6-氟- ：l-[(lR,2S)-2-氟環丙基]-4-氧基 -1,4-二氩疃啭-3-羧酸*其中該水性溶劑之水含量在50X-75¾之範圃内。 3. — 種7-[7-(3)-胺基-5-氮鏍[2.4]庚烷-5-基]-8-氣-6 -氟-1-[(0,25)-2-氟環丙基]-4-氧基-1,4-二氬疃啭-3-羧酸之3/2水合物之晶骽，其實質上具有下面X射線鐃射特 性： cl值 格子間隙 相對強度 (A) 11.47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 弱 -------------%---------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10.49 強 9.69 弱 7.12 極弱 6.87 強 6.23 強 5.68 弱 5.25 強 4.90 極強 4.71 極弱 4.61 弱 4.25 弱 4.15 極弱 4.01 強 3.85 極弱 3.80 極弱 3.74 極弱 3.69 弱 3.58 弱 3.50 弱 3.46 弱 3.39 弱 3.34 弱 3.29 弱 3. 17 弱 -----------Λ农 ill--II 訂 --------線 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4. 一種抗菌路藥組合物，包含治療上有效量之7-[7-(S) -胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氛-6-氟-1-[(1 R,2S)-2 -氟環丙基]-4-氧基-1,4-二氫唾啉-3-羧酸之3/2水合物作 為有效成份。 5. 如申請專利範面第4項之抗菌B藥組合物，包含治療 上有效量之7-[7-(S)-胺基-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氛 -6-氟- l-[(lR,2S)-2-氟環丙基]-4-氧基-1,4-二氫疃啉-3 -羧酸之3/2水合物作為有效成份，其實質上具有下面X射 線繞射特性： cl值 格子間隙 相對強 (A) 11.47 弱 10.49 強 9.69 弱 7.12 極弱 6.87 強 6.23 強 5.68 弱 5.25 強 4.90 極強 4.71 極弱 4.61 弱 • 4.25 弱 4.15 極弱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 -------------'f '衣--------訂---------線 f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 393481 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.01 強 3.85 極弱 3.80 極弱 3.74 極弱 3.69 弱 3.58 弱 3.50 弱 3.46 弱 3.39 弱 3.34 弱 3.29 弱 3.17 弱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ褒--------訂---------線f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4