SK283189B6

SK283189B6 - Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1- [(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylovej kyseliny

Info

Publication number: SK283189B6
Application number: SK305-2002A
Authority: SK
Inventors: Youichi Kimura; Katsuhiro Kawakami; Norimasa Mikata; Keiji Uchiyama; Tazuo Uemura; Yusuke Yukimoto
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 1993-09-10
Filing date: 1994-09-08
Publication date: 2003-03-04
Also published as: HRP940506A2; EP0643058A1; LV11322B; EP0643058B1; CZ21598A3; PL180163B1; GR3031012T3; CN1106006A; ES2136142T3; DE69418953D1; CZ284837B6; KR950008506A; RU94032286A; CZ21498A3; FI110777B; CZ284738B6; YU53694A; BG99035A; NO307419B1; NO992513L

Abstract

Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6- fluór-1-[(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4- dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, pri ktorom sa na 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6- fluór-1-[(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4- dihydrochinolín-3-karboxylovú kyselinu pôsobí vodným rozpúšťadlom, pričom minimálny obsah vody v tomto vodnom rozpúšťadle je 40 % hmotnostných pri 25 °C a 90 % hmotnostných pri 60 °C. Ako vodné rozpúšťadlo sa výhodne používa vodný etanol obsahujúci amoniak.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fhiórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3 -karboxylovej kyseliny. Uvedená zlúčenina má antimikrobiálne účinky.

Doterajší stav techniky

Derivát chinolónu vzorca (I) o

(I), f j- 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-íluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (ďalej označená termínom zlúčenina I), má vysokú antimikrobiálnu účinnosť pri vynikajúcej bezpečnosti (porovnaj EP-A-0 341 493 alebo JP-A-2-231475; označenie „JP-A“ sa používa na publikovanú japonskú patentovú prihlášku, ktorá nebola podrobená prieskumu) a očakáva sa, že pôjde o vynikajúce syntetické antimikrobiálne činidlo.

Zistilo sa, že zlúčenina I môže existovať vo forme rôznych druhov hydrátov, iných ako 1/4 (0,25) hydrát, ako je 1/2 (0,5) hydrát (t. j. hemihydrát), 1 hydrát (t. j. monohydrát) a 3/2 (1,5) hydrát (t. j. seskvihydrát). Tiež sa zistilo, že okrem týchto hydrátov existuje tiež bezvodová forma, t. j. anhydrát.

Hydrátové formy zlúčeniny I zahŕňajú rôzne typy kryštálov, obsahujúce rôzny počet molekúl kryštalickej vody. V závislosti od podmienok kryštalizácie alebo rekryštalizácie vznikajú vo výsledných kryštáloch rôzne typy hydrátov a takéto kryštály nie sú vhodné ako surovina na pevné farmaceutické prípravky.

Podstata vynálezu

Na základe rozsiahleho štúdia sa teraz zistilo, že je možné selektívne pripravovať kryštály špecifickej hydrátovej alebo anhydrátovej zlúčeniny I tak, že sa kontrolujú podmienky kryštalizácie alebo rekryštalizácie. Predložený vynález je založený na tomto objave.

Predmetom vynálezu je teda spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l ,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, ktorého podstata spočíva v tom, že sa na 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochmolín-3-karboxylovú kyselinu pôsobí vodným rozpúšťadlom, pričom minimálny obsah vody v tomto vodnom rozpúšťadle je aspoň 40 % hmotnostných pri 25 °C a aspoň 90 % hmotnostných pri 60 °C.

Ako vodné rozpúšťadlo sa pri tomto spôsobe používa výhodne vodný etanol obsahujúci amoniak.

Kryštály 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny v podstate majú nasledujúce rontgenové difrakčné vlastnosti:

Hodnota D (ir.riežková vzdialenosť) Relatívna intenzita (nm)

1,147	slabá
1,049	silná
0,969	slabá
0,712	veľmi slabá
0,687	silná
0,623	silná
0, 568	slabá
0,525	silná
0,490	veľmi silná
0,471	veľmi slabá
0,461	slabá
0,425	slabá
0,415	veľmi slabá
0,401	silná
0,385	veľmi slabá
0,380	veľmi slabá
0,374	veľmi slabá
0,369	slabá
0,358	slabá
0,350	slabá
0, 346	slabá
0,339	slabá
0,334	slabá
0,329	31abá
0, 317	slabá

Pri práci na vynáleze sa predovšetkým študovali kryštály zlúčeniny I a pritom sa zistilo, že existujú kryštály anhydrátovej formy a hydrátových foriem a že hydrátové formy zahŕňajú okrem 1/4 hydrátu tiež 1/2 hydrát, 1 hydrát a 3/2 hydrát. Z hľadiska priemyselnej výroby kryštalického produktu sa dáva prednosť 3/2 hydrátu, vzhľadom na jeho fyzikálno-chemickú stálosť, výťažok a jednoduchosť nastavenia výrobných podmienok pri výrobe suroviny pre farmaceutické prípravky. Na druhej strane, anhydrát má dobrú rýchlosť rozpúšťania, či už ide o samotnú látku alebo tabletu, z ktorej sa uvoľňuje.

Každý z hydrátov a anhydrát zlúčeniny I podľa tohto vynálezu má spektrum znázornené na priložených výkresoch a v podstate má charakteristický diagram práškového rôntgenového difrakčného spektra, ktorý je uvedený v nasledujúcich príkladoch. Pod označením „v podstate má“ sa rozumie, že spektrálny diagram každého z týchto kryštálov nie je obmedzený na diagram uvedený na výkresoch a v tabuľkách, ale zahŕňa tiež chyby v mriežkových vzdialenostiach (v hodnotách d) a intenzite, ktoré sú všeobecne prijímané v tomto odbore.

Zistilo sa, že v závislosti od podmienok výroby hydrátu vzniká v kryštáloch viac ako jeden hydrát. Najmä ak sa vyrába 3/2 hydrát, býva znečistený 1/2 hydrátom. Takáto zmes hydrátov sa nehodí ako surovina na výrobu farmaceutických prípravkov. Pri riešení tohto problému bola teda snaha vyvinúť spôsob selektívnej výroby kryštálov zlúčeniny I, ktoré by obsahovali len jediný hydrát alebo len anhydrát.

Ďalej sa študovala stálosť kryštálov zlúčeniny I vo vodnom rozpúšťadle alebo vode s použitím nasledujúcej metodiky.

Zmiešajú sa ekvivalentné množstvá 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu zlúčeniny I a k vzniknutej zmesi sa pridá vodné rozpúšťadlo. Zmes sa zmieša pri rôznej teplote a po danom časovom období sa analýzou zistia podiely hydrátov vo výsledných kryštáloch. V priebehu miešania má zmes podobu suspenzie.

SK 283189 Β6

Ako vodné rozpúšťadlo sa používa vodný etanol, ktorého obsah vody (definovaný ďalej) leží v rozmedzí od 0 do 100 %. Zistilo sa tiež, že rozpustnosť kryštálov môžeme zvýšiť a rýchlosť konverzie medzi hydrátmi môžeme zvýšiť tým, že použitý vodný etanol ďalej obsahuje 1 až 28 % vodného amoniaku. Rozpúšťadlo sa používa v množstve od 15 do 30 ml na 1 g kryštálov. Obsah vody v rozpúšťadle sa vyjadruje ako objemový pomer pred zmiesením. Tak napríklad pod označením vodný etanol s obsahom vody 60 % sa rozumie zmes etanolu a vody v objemovom pomere 4:6a pod označením vodný etanol s obsahom vody 60 % a obsahom vodného amoniaku 1 % sa rozumie zmes, ktorá sa skladá z etanolu, vody a 28 % vodného amoniaku v objemovom pomere 40 : 59 : 1.

V miešaní sa pokračuje počas troch dní pri teplote 25 alebo 45 °C. Čas troch dní nie je na konverziu kryštálov podstatný a dokázalo sa, že konverzia je ukončená asi za jeden deň.

Na základe týchto pokusov sa zistilo, že druh kryštálov, ktorý sa v zmesi vyskytuje, sa mení v závislosti od teploty, obsahu vody v rozpúšťadle a času.

Konkrétne môžeme uviesť: 1. Pri 14 hodinovom spracovaní pri teplote spätného toku rozpúšťadla sa získa len anhydrát, pri obsahu vody 5 % alebo menej; len 1/2 hydrát, pri obsahu vody 50 %; a zmes 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, pri obsahu vody 75 % alebo viacej. 2. Pri trojdňovom spracovaní pri 45 °C sa získa len 3/2 hydrát, pri obsahu vody 50 % alebo viacej; a zmes 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, pri obsahu vody 45 % alebo menej. 3. Pri trojdňovom spracovaní pri 25 °C sa získa len 3/2 hydrát, pri obsahu vody 40 % alebo viacej; a zmes 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, pri obsahu vody 25 % alebo menej.

Na základe týchto výsledkov sa teda zistilo, že 3/2 hydrát je možné získať ako jedinú látku spracovaním v rozpúšťadle s obsahom vody 50 % alebo viacej, pokiaľ sa spracovanie uskutočňuje pri teplote 45 °C, alebo v rozpúšťadle s obsahom vody 40 % alebo viacej, pokiaľ sa spracovanie uskutočňuje pri teplote 25 °C.

Pod pojmom „spracovanie“ sa tu rozumie, že sa zmes kryštálov a rozpúšťadla kontinuálne mieša v stave suspenzie pri uvedenej teplote a po uvedený čas.

Rozpúšťadlo, ktoré môžeme použiť pri spôsobe podľa vynálezu, nie je zvlášť obmedzené, pokiaľ sa v ňom kryštály môžu rozpúšťať a pokiaľ je toto rozpúšťadlo miesiteľné s vodou. Ako ilustratívne príklady vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť nižšie alkoholy, ako metanol, etanol a propanol a acetón, pričom prednosť sa dáva etanolu. Okrem toho sa tiež môže použiť voda ako jediné rozpúšťadlo.

Pri práci na vynáleze sa tiež zistilo, že kryštály, ktoré sa skladajú len z 3/2 hydrátu, je možné selektívne pripraviť rekryštalizáciou, pri ktorej sa ako podmienky na začiatku kryštalizácie používajú uvedené podmienky, ktoré umožňujú, aby v suspendovanom stave existoval len 3/2 hydrát. Pod označením „na začiatku kryštalizácie“ sa rozumie okamih, v ktorom boli ukončené všetky predbežné stupne spracovania pred vznikom kryštálov, napríklad rozpustenie surových kryštálov v rozpúšťadle, a ak je to žiaduce, prečistenie roztoku aktívnym uhlím, koncentračné postupy a podobne.

V súvislosti s vynálezom boli tiež podobne vyvinuté postupy na získavanie 1/2 hydrátu, anhydrátu alebo 1 hydrátu, ako jediné kryštály, pri rekryštalizácií alebo pri spracovaní v rozpúšťadle.

Tak napríklad 1 hydrát zlúčeniny I sa môže pripraviť spracovaním pri asi 25 °C vo vodnom metanole s obsahom vody 1 % alebo menej a anhydrát je možné pripraviť spra covaním v etanole s obsahom 15 % hmotnostných amoniaku.

3/2 hydrát sa teda získa zo suspenzie zlúčeniny I (ktorú môžeme pripraviť spôsobom opísaným v EP-A-0 341 493), ktorá sa mieša za opísaných podmienok, pri ktorých sa prevažne tvorí 3/2 hydrát. Podmienky, pri ktorých vzniká prevažne 3/2 hydrát, sú určené predovšetkým obsahom vody v rozpúšťadle a teplotou a ich vzťah je súhrnne uvedený v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka

Oblasť, v ktorej v suspenzii prevažne vzniká 3/2 hydrát

Teplota	Obsah vody
(^eC)
45	viac ako 50 %
50	viac ako 60 %
55	viac ako 70 %
60	viac ako 90 %

Množstvo rozpúšťadla leží v rozmedzí od 10 do 30 ml na 1 g surovej zlúčeniny I.

Kryštály podľa tohto vynálezu môžeme osebe známymi postupmi spracovať na antimikrobiálne prípravky, ktoré majú podobu vhodných pevných foriem. Pevné prípravky na orálne podávanie zahŕňajú tablety, prášky, granuly a kapsuly.

Pri výrobe pevných prípravkov sa účinná prísada môže miesiť s vhodne zvolenými, z farmaceutického hľadiska prijateľnými, excipientmi, ako sú plnivá, nastavovadlá, spojivá, dezintegračné látky, urýchľovače rozpúšťania, zmáčadlá a lubrikačné látky.

Kryštály podľa vynálezu môžeme osebe známym spôsobom spracovávať na prípravky určené pre zvieratá, ako sú prášky, jemné granuláty a solubilizované prášky.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Údaje práškových rôntgenových difrakčných spektier, uvedené v príkladoch, boli stanovené s použitím nasledujúcich podmienok a zariadenia Geiger Flex (výrobca: Rigaku-Denki): terč: Cu-Ka filter:Ni napätie:40 kV intenzita prúdu:20 mA

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornený príklad rôntgenového difŕakčného spektra 3/2 hydrátu zlúčeniny I.

Na obr. 2 jc znázornený príklad rôntgenového difŕakčného spektra 1/2 hydrátu zlúčeniny I.

Na obr. 3 je znázornený príklad rôntgenového diľrakčného spektra anhydrátu zlúčeniny I.

Na obr. 4 je znázornený príklad rôntgenového difrakčného spektra 1 hydrátu zlúčeniny I.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

3/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropy l]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny

Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4

-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (150 g) sa pridajú k zmesi 5500 ml vodného etanolu s obsahom vody 75 % a 450 ml 28 % vodného amoniaku a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša vo vodnom kúpeli s teplotou 45 °C. Po rozpustení kryštálov sa k roztoku pridá 7,5 g aktívneho uhlia a potom sa roztok prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku pri vonkajšej teplote 45 °C, pričom sa odparí asi 3000 ml rozpúšťadla. Koncentrát sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri 40 °C za zníženého tlaku. Získa sa 143 g titulnej zlúčeniny, ktorej teplota rozpúšťania je 225 °C (za rozkladu).

Práškové rôntgenové difrakčné spektrum (charakteristické maximá)

Hodnota D (mriežková vzdialenosť)	Relatívna Intenzita
(nm)
1,147	slabá
1,049	silná
0,969	slabá
0,712	velmi slabá
0,687	silná
0, 623	silná
0,568	slabá
0,525	silná
0,490	velmi silná
0,471	veľmi slabá
0,461	slabá
0,425	slabá
C, 415	velmi slabá
0,401	silná
0,385	veľmi slabá
0,380	velmi slabá
0, 374	veľmi slabá
0,369	slabá
0,350	slabá
0,350	slabá
0,346	slabá
0,339	slabá
0,334	slabá
0,329	slabá
0,317	slabá

IČ; f™ (KBr) cm’: 3450, 3000, 2880, 1620 Elementárna analýza, pre CjgHigFjClNjOjJ/F^O: vypočítané: C 52,24; H 4,85; N 9,62 nájdené: C 52,07; H 4,68; N 9,47 (%) Obsah vody: (Karí Fischerovou metódou): vypočítané: 6,18 %, nájdené 6,5 %

Príklad 2

1/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny

Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylovej kyseliny (4,0 g) sa pridajú k zmesi 160 ml vodného etanolu s obsahom vody 50 % a 6 ml 28 % vodného amoniaku a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote 60 °C. Po rozpustení kryštálov sa k roztoku pridá 0,2 g aktívneho uhlia a potom sa roztok prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje za atmosférického tlaku, pričom sa odparí asi 80 ml rozpúšťadla. Koncentrát sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážané kryštály a odfiltrujú a vysušia pri 40 °C za zníženého tlaku. Získa sa 3,6 g titulnej zlúčeniny, ktorej teplota rozpúšťania je 195 °C (za rozkladu).

Práškové rôntgenové difrakčnc spektrum (charakteristické maximá)

Hodnota D (mriežková vzdialenosť) Relatívna intenzita (nm)

1, 566	slabá
0, 919	slabá
0, 842	slabá
0,780	velmi silná
0,760	slabá
0, 582	velmi slabá
0, 615	slabá
0,555	slabá
0,540	slabá
0, 460	slabá
0,423	slabá

IČ; (KBr) cm’¹: 3420, 3000, 2860, 1620 Elementárna analýza, pre C^HigFjCINiOj.l/ŽIEO: vypočítané: C 54,49; H 4,57; N 1θ',Ο3 nájdené: C 54,59; H 4,29; N 9,88 (%) Obsah vody: (Karí Fischerovou metódou): vypočítané: 2,15 %, nájdené 2,1 %

Príklad 3

Anhydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3 -karboxylovej kyseliny

Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (4 g) sa pridajú k 360 ml 15 % amoniaku v etanole (percentá sú hmotnostné; toto rozpúšťadlo sa pripraví prefukovaním absolútneho etanolu plynným amoniakom) a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Po rozpustení kryštálov sa k roztoku pridá 0,2 g aktívneho uhlia a potom sa roztok prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje za atmosférického tlaku, pričom sa odparí asi 260 ml rozpúšťadla. Koncentrát sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri 40 °C za zníženého tlaku. Získa sa 3,5 g titulnej zlúčeniny, ktorej teplota rozpúšťania je 231 °C (za rozkladu).

Práškové rôntgenové difrakčné spektrum (charakteristické maximá)

Hodnota D (mriežková vzdialenosť) Relatívna intenzita (nm)

1,135	slabá
1,072	silná
0,907	veľmi silná
0,694	velmi slabá
0,563	veľmi silná
0,542	silná
0,499	slabá
0,454	silná
0,445	slabá
0,432	silná
0,383	silná
0,370	veľmi slabá
0,356	silná
0,347	slabá
0,342	velmi slabá
0,335	slabá
0,319	silná

IČ; (KBr) cm¹: 3430, 2950, 2800, 1630, 1610

Elementárna analýza, pre C_I9H|_gF₂ClN₃O3: vypočítané: C 55,69; H 4,43; N 10,25 nájdené: C 55,78; H 4,23; N 10,26 (%) Obsah vody: (Karí Fischerovou metódou): vypočítané: 0 %, nájdené 0,2 %

Príklad 4

Monohydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(l R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l ,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny

Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (5 g) sa pridajú k 150 ml vodného metanolu s obsahom vody 1 % alebo menej, za vzniku suspenzie a vzniknutá zmes sa 3 dni mieša pri 25 °C. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri teplote miestnosti za zníženého tlaku až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 4,5 g titulnej zlúčeniny.

Práškové rontgenové difrakčné spektrum (charakteristické maximá)

Hodnota D (nm)

1,322

0,774

0, 694

0,668

0,577

0,560

0,516

0,471

0,409

0,391

0,372

0,360 (mriežková vzdialenosť)

Relatívna intenzita silná velmi silná velmi slabá slabá slabá silná velmi slabá stredná silná slabá slabá silná

Príklad prípravku 2

Prášok na miešanie s krmivom zlúčenina z príkladu 1 (3/2 hydrát) 1 až 10 g kukuričný škrob 89,5 až 98,5 g svetlá bezvodová kyselina kremičitá____________0,5 g celkom 100,0 g

Vynález bol podrobne opísaný na špecifických príkladoch. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že vynález môžeme rôznym spôsobom obmieňať a modifikovať, neznamenajúc únik z rozsahu ochrany. Pre rozsah vynálezu sú najdôležitejšie nasledujúce patentové nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-íluór-l -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že sa na 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovú kyselinu pôsobí vodným rozpúšťadlom, pričom minimálny obsah vody v tomto vodnom rozpúšťadle je 40 % hmotnostných pri 25 °C a 90 % hmotnostných pri 60 °C.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa ako vodné rozpúšťadlo použije vodný etanol obsahujúci vodný amoniak.