BG99035A

BG99035A - Кристали от антимикробно съединение

Info

Publication number: BG99035A
Application number: BG99035A
Authority: BG
Inventors: Youichi Kimura; Katsuhiro Kawakami; Norimasa Mikata; Keiji Uchiyama; Tazuo Uemura; Yusuke Yukimoto
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1993-09-10
Filing date: 1994-09-09
Publication date: 1995-05-31
Also published as: HRP940506A2; EP0643058A1; LV11322B; EP0643058B1; CZ21598A3; PL180163B1; GR3031012T3; CN1106006A; ES2136142T3; DE69418953D1; CZ284837B6; KR950008506A; RU94032286A; CZ21498A3; FI110777B; CZ284738B6; YU53694A; NO307419B1; NO992513L; NO943313L

Abstract

Изобретението се отнася до метод за селективно получаване на анхидрат, полухидрат, монохидрат и сескихидрат на 7-[7-(8)-амино-5-азаспиро[2.4]хентап-5-ил]- 8-хлоро-6-флуоро1-[(1г,2$)-2-флуороциклопропил ]-4-оксо-1,4-дихидрохинолин- Зкарбоксилна киселина, състоящ се в третиране на съединението във воден разтворител или вода, или прекристализиране на съединението от воден разтворител или вода.

Description

Изобретението се отнася до кристали съдържащи кристална вода (по-долу описани като хидратна форма или просто хидрат) и кристали без кристална вода (по-долу описани като безводна форма или просто анхидрат) и до метод за селективно получаване на тези кристали и също така до фармацевтични препарати, съдържащи такава кристална форма»

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Хинолиновото производно представено с формулата (I):

(I)

^Η2

т.е. 7-ААЗ)-амино-5-азаспиро/2Л7хептан-5~и^~8“™Р^о“6-флуоρο-Ι-/(ΙΕ ,25)-2-флуороциклопропил7~4-оксо-1,4-дихидрохинолин-

3-карбоксилна киселина (по-нататък наречена съединение (I)), има висока антибактериална активност и ниска токсичност (виж. ЕР-А0 341 493 или ΙΡ-Α-2-23Ι475; означението ΙΡ-Α-, използвано тук, означава ’’непроучена публикувана япоска патентна заявка” и се очаква да представлява отлично синтетично антимикробиално средство.

Намерено бе, че съединението (I) може да съществува под формата на различни хидратни форми различни от 1/4 (0.25) хидрат, още като 1/2 (0„5) хидрат (т.е. полухидрат), като I хидрат (т.е. монохидрат) и 3/2 (1.5) хидрат (т.е. сескихидрат). Намерено бе, че в допълнение на тези хидрати съществува също така и анхидратна форма.

Хидратната форма на съединението (I) включва няколко типа кристали, които имат различен брой молекули кристална вода, В зависимост от условията на кристализация или на прекристализиране, се образуват различни типове хидрати или анхидрат и такива кристали не са подходящи като насипен материал при получаването на твърди фармацевтични препарати.

КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

В резултат на обстойни проучвания, авторите на изобретени- 3 ето откриха, че е възможно сълективно да се получат кристали от специфичен хидрат или анхидрат на съединението (I) при контролирани условия на кристализация или прекристализация. Настоящето изобретение изцяло се базира на това откритие.

Изобретението се отнася до метод за селективно получаване на 3/2 хидрата на съединението (I) който се състои в третиране на 7-/?-(5)-амино-5-азаспиро/^,47хептан-5-ил_7“8-хлоро-б-флуоро1-^1Е,25)-2-флуороциклопропил7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина с воден разтворител или с вода или прекристализиране на съединение (I) във воден разтворител или вода.

Изобретението се отнася до метод за селективно получаване на 3/2 хидрата на съединение (I) който се състои в третиране на

7-/7-( 5)-амино-5-азаспироД .47хептан-5-ил7-8-хлор-6-флуоро-1/tlE ,25)-2-флуорциклопропил7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина с воден разтворител или с вода.

Изобретението се отнася до метод за селективно получаване на 3/2 хидрата на съединението (I) които се състои в прекристализиране на 7-/7-(5)-амино-5-азаспиро/£_в47хетан-5-ил7-8-хлоро-

6-флуоро-1-/'(1Е,25)-2-флуороциклопропил7“4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина от воден разтворител или вода.

Изобретението се отнася също така до горните методи, при които водния разтворител е воден етанол съдържащ амоняк.

Изобретението се отнася също така до 7-/7-(5)-амино-5азаспиро/2.47хептан-5-ил7-8-хлоро-6-флуоро-1-/(1Е,2$)-2-флуороциклопропил7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина 3/2 хидрат.

Изобретението се отнася също така и до анхидрата на 7-/7(4>) -амино-5-а заспиро _о4/хептан-5-ил7-8-хлоро-б-флуоро-1IE,2 5)-2-флуоро цикло пропил7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3карбоксилна киселина*

Изибретението се отнася също така и до кристали на 7-/(7С8)-амино-5-азаспиро/2,4_/хептан-5-ил/-8-хлоро-6-флуоро-1-/(1Е, 25)-2-флуороциклопропил7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина 3/2 хидрат, който по същество има следната рентгенова дифракционна характеристика:

d стойност (решетъчни разстояния) относителен интензитет

А

11*47	слаб
10*49	силен
9*69	слаб
7.12	особено слаб
6.87	силен
6*23	силен
5.68	слаб
5*25	силен
4.90	особено силен
4.71	особено слаб
4.61	слаб
4.25	слаб
4.15	особено слаб
4*01	силен
3.85	особено слаб
3,80	особено слаб
3.74	особено слаб
3*69	слаб
3*58	слаб
3*50	слаб
3,46	слаб

-5 3.39

3.34

3.29

3.17 слаб слаб слаб слаб

Освен това, настоящето изобретение се отнася до фармацев ч»· тични препарати съдържащи единичния хидрат или анхидрата споменат по-горе.

Изобретението се отнася до антибактериално средство, което съдържа като активна съставка терапевтично ефективно количество от 7-/7-(5)-амино-5-азаспиро/2,47хептан-5-ил7-8-хлоро-6флуоро-1-Д IE ,25)-2-флуороциклопропил7~4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилнн киселина 3/2 хидрат.

Изобретението се отнася също така до антибактериално средство съдържащо като активна съставка терапевтично ефективно количество от 7-/%-(5)-амино-5-азаспиро/2,4/7хептан-5-ш17-8-хлороб-флуоро-I-ДIE,2 S)-2-флуороциклопропил7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина 3/2 хидрат, който има следните рентгенови дифракционни характеристики:

стойност (решетъчни разстояния) i	относителен интензи- тет
11.47	слаб
10.49	силен
9,69	слаб
7,12	особено слаб
6.87	силен
6,23	силен
5,68	слаб
5.25	силен

4.90 особено силен

4.71

4.61

4.25

4.15

4.01

3.85

3.80

3.74

3.69

3.58

3.50

3.46

3.39

3.34

3.29

3.17 особено слаб слаб слаб особено слаб силен особено слаб особено слаб особено слаб слаб слаб слаб слаб слаб слаб слаб слаб

Нещо повече, настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на бактериални инфекции,който се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от 7-/7-(8)-амино-5-азаспиро/2Л7хептан-5-ил/“8-хлоро-6-флуоро-1-/’(1Е,2^)-2-флуороциклопропил7-4~оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина 3/2 хидрат.

Изобретението се отнася също така до метод за лечение на бактериални инфекции, който се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от 7-/7-(0)-амино-5-азаспиро/2,4_7хептан-5-ил7-8-хлоро-6-флуоро-1-Д1Е,25)-2-флуороциклопропил/^и<·“ оксо-1,4-дихидро-хинолин-3-карбоксилна киселина 3/2 хидрат, който има следните рентгенови дифракционни характеристики:

d стойност (решетъчни разстояния) 1	относителен интензи- тет
11.47	слаб
10.49	силен
9.69	слаб
7.12	особено слаб
6.87	силен
6.23	силен
5.68	слаб
5.25	силен
4.90	особено силен
4.71	особено слаб
4.61	слаб
4.25	слаб
4.15	особено слаб
4.01	силен
3.85	особено слаб
3.80	особено слаб
3.74	особено слаб
3.69	слаб
3.58	слаб
3.50	слаб
3.46	слаб
3.39	слаб
3.34	слаб
3.29	слаб
3.17	слаб

- 8 КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ЧЕРТЕЖИТЕ

Фиг, I представлява пример на рентгенов дифракционен спектър на 3/2 хидрат на съединението (I).

Фиг. 2 представлява пример на рентгенов дифракционен спектър на полухидрата на съединението (I).

Фит. 3 представлява пример на ренгенов дифракционен спектър на анхидрата на съединението (I).

Фиг. 4 представлява пример на ренгенов дифракционен спектър на монохидрата на съединението (I).

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Преди всичко, авторите на изобретението изследваха кристалите на съединението (I) в резултат на което намериха, че има кристали на анхидратната форма и на хидратната форма и че хидратните форми могат да бъдат полухидрат, монохидрат и 3/2 хидрат в допълнение към 1/4 хидрата. От гледна точка на производственото получаване на кристалите се предпочита 3/2 хидрата поради физикохимичната му стабилност, както и за създаване на улеснения в производствени условия при използването му като насипен материал за получаването на фармацевтични препарати. От друга страна, анхидрата и добър поради скоростта му на разтваряне сам по себе си или когато е под формата на таблетки.

Всеки от хидратите и анхидрата на съединението (I) съгласно изобретението има спектър показан на чертежите и има по същество характерните очертания на рентгеновия дифракционен спектър показан в следващите примери. Терминът по същество характерен означава че спектъра на всеки от сристалите не е ограничен до приложените фигури и таблици, но също така включва грешки в решетъчните разстояния (d стойности) и в интензитета, най-общо приети в областта.

Намерено бе, че се образува повече от един хидрат в криеталите в зависимост от условията при които се получава хидрата» По-специално, когато се получава 3/2 хидрат, присъства и полухидрат, който замръсява продукта. Такава смес от хидрати не е подходяща като насипен материал при производството на фармацевтични препарати. Поради това, авторите на изобретението проучиха метод за селективно получаване на кристали от съединението (I), които са един вид хидрат или само анхидрат.

Авторите изследваха стабилността на кристалите на съединението (I) във воден разтворител или във вода както следва:

Смесват се еквивалентни количества от полухидрат и сескихидрат на съединението (I) и към сместа се прибавя воден разтворител. Сместа се бърка при различни температури и, след даден период от време, се анализира съотношението на хидратите в общата маса от кристали. При бъркането, сместа е в суспендирано състояние или като каша от кристали.

Като воден разтворител се използва воден етанол със съдържание на вода (по-долу точно определено) между 0 % и IOO %. Освен това бе открито, че когато във водния етанол се съдържа от I до 28 % воден амоняк, разтворимостта на кристалите се увеличава и се ускорява превръщането между хидратите. Разтворителят се използва в количество от 15 до 30 мл за един грам кристали. Съдържанието на вода в разтворителя се изразява в обемно съотношение преди смесването. Така например, воден етанол съдържащ 60 % вода се означава като смес на етанол с вода в обемно съотношение 4 : 6, а воден етанол съдържащ 60 % вода и I % воден амоняк представлява смес състояща се от етанол, вода и 28 %-ен воден амоняк в обемно съотношение 40 : 59 : I.

Бъркането продължава 3 дни при температура от 25°С или 45 °C. Периода на бъркане три дни не е от съществено значение за

- IO превръщането на кристалите и беше доказано, че това превръщане завършва за около I ден,

В резултат на тези опити беше доказано, че вида на присъстващите кристали в сместа варира в зависимост от температурата, от съдържанието на вода в разтворителя и от времето.

По-точно, (I) при 14 часово третиране при температура на кипене на разтворителя се получава само анхидрат, ако съдържанието на вода в разтворителя е 5 % или по-малко; само полухидрат се получава при съдържание на вода 50 % и се получава смес от 1/2 хидрат и 3/2 хидрат при съдържание на вода 75 % или повече; (II) при третиране в продължение на 3 дни при 45° С се получава 3/2 хидрат при съдържание на вода 50 % или повече и се получава смес от 1/2 хидрат и 3/2 хидрат при съдържание на вода 45 % или по-малко; и (III) при третиране в продължение на 3 дни при 25° С се получава само 3/2 хидрат при съдържание на вода 40 % или повече в разтворителя и се получава смес от 1/2 хидрат и 3/2 хидрат при съдържание на вода 25 % или по-малко.

Въз основа на тези резултати беше доказано, че 3/2 хидрат може да се получи като самостоятелен продукт при третиране в разтворител съдържащ 50 % или повече вода и температурата е 45 ⁰ С; или в разтворител съдържащ 40 % или повече вода, когато температурата е 25° С,

Терминът третиране” използван тук, означава непрекъснато бъркане на смес от кристали и разтворител в суспендирано (кашообразно) състояние при по-горе споменатата температура и за погоре определения период от време.

Кашата от кристали може да се получи или чрез първоначално разтваряне на кристалите и след това изкристализирането им или чрез просто смесване на кристалите с разтворителя.

- II Разтворителят, който може да се използва в настоящето изобретение, не е строго ограничен. Необходимо е той да разтваря кристалите и да се смесва с вода. Примери на такъв разтворител са нисши алкохоли като метанол, етанол и пропанол както и ацетон, от които се предпочита етанол. Освен това, като разтворител може да се използва и вода самостоятелно.

Авторите на изобретението също са открили, че кристали състоящи се само от 3/2 хидрат могат да се получат селективно чрез прекристализация при която се използват условията описани по-горе при започването на кристализацията, които позволяват съществуването само на 3/2 хидрат в суспендирано състояние. Използваният тук термин при започване на кристализацията означава момента в който са приключили всички предварителни обработки преди образуването на кристалите, например разтварянето на суровите кристали в разтворител и, при желание, обработване на разтвора с активен въглен, концентрирането му и пр₀

Авторите са успяли също така да установят метод за получаване на 1/2 хидрат, на анхидрат или на монохидрат като единствени кристали чрез прекристализиране или при третиране в разтворител по подобен начин.

Така например, монохидрат на съединението (I) може да се получи при третиране при около 25° С във воден метанол съдържащ I % или по-малко вода, а анхидрат може да се получи при третиране в етанол съдържащ 15 % (т/т) амоняк.

Следващите методи са примери за селективно получаване на хидрати и на анхидрат на съединението (I).

А) Метод за получаване на анхидрат:

Смес от сурови кристали на съединението (I), които могат да се получат съгласно метода описан в ЕР-А-0 341 493, и воден

- 12 метанол или воден етанол се нагряват при кипене и бъркане в суспензия в продължение на 0»5 до 8 часа» Съдържанието на вода във водния метанол или етанол е по-малко от 5 % (о/о). Количеството разтворител е в съотношение от 10 мл до 30 мл за I г сурово съединение (I)» Колкото се увеличава количеството на водата в разтворителя, толкова е.по-малко необходимото време за завършване на третирането» Когато като разтворител беше използван безводен етанол, конверсията можа да се приключи при температура 70° С за времето от 8 часа, ζ, Анхидрата може да се получи по метода на прекристализиране» Един от най-добрите начини е описан в пример 3 по-долу» При този начин като разтворител може да се използва разтворител съдържащ по-малко от 5 % (о/о) вода»

B) Метод за получаване на полухидрат:

Смес от суровите кристали на съединението (I) и воден етанол съдържащ 50 % вода се нагряват при кипене и бъркане в суспензия от I до 20 часа. Количеството разтворител е в съотношение от 10 мл до 30 мл за I г сурово съединение (I). Когато се използва разтворител съдържащ амоняк, скоростта на образуване на полухидрат се уверичава»

Полухидрат може да се получи по метода на прекристализиране» Един от най-добрите начини е описан в пример 2 по-долу»

C) Метод за получаване на монохидрат:

Един от най-добрите начини, за селективно получаване на монохидрат е описан в пример 4 по-долу» Д) Метод за получаване на 3/2 хидрат:

Сескихидратът се получава от смес която се бърка при по-горе описаните условия при което се добива предимно 3/2 хидрата»

- 13 Условията при които предимно се образува сескихидрата се определят главно от съдържанието на вода в разтворителя и от температурата и тази зависимост е систематизирана в следната таблица:

ТАБЛИЦА

Получаване на 3/2 хидрат в суспензията при следните условия температура (°C) Съдържание на вода_________ повече от 50 повече от 60 повече от 70 повече от

Количеството на разтворителя е в съотношение от 10 до 30 мл за I г сурово съединение (I).

Сескихидратът може да се получи чрез прекристализиране. . Предпочитаният начин е описан в примерите I и 5 по-долу. При прекристализирането, най-общо се предпочита използването на разтворител съдържащ амоняк, тъй като тогава може да се намали количеството на необходимия разтворител. Разтворителят е в количество от 5 мл до 50 мл за I г сурово съединение (I) и за предпочитане от 10 до 20 мл. Съдържанието на вода във разтворителя е от порядъка на 50 до 100 % е за предпочитане от 50 до 75 %_о Когато се увеличи количеството на амоняка, използвания разтворител може да се намали. Количеството амоняк е от порядъка на 0.5 до 2.0 г, за предпочитане от 0.7 г до 1.0 г за I г сурово съединение (I). Съдържащият амоняк разтворител може да се приготви чрез прибавяне на амонячна вода или чрез въвеждане на газообразен амоняк в разтворителя. Когато се използва амонячна вода, количеството на водата трябва да се съобрази и пре- 13 a изчисли за да се получи разтворител с точно определено водно съдържание.

л1« ¹

- 14 ране може да се определи съгласно таблицата по-горе.

Кристалите от настоящето изобретение могат да се формулират в антимикробиални препарати в съответните твърди препаративни форми с помощта на обичайните методи. Твърдите препаративни форми за приемане през устата са таблетки, прахове, гранули и капсули.

При получаването на твърди препарати, активната съставка може да се смеси с подходящо подбрани фармацевтично приемливи добавки като пълнители, разредители, свързващи вещества, дизинq тегратори, ускорители на разтварянето, умокрящи средства и смазващи вещества.

Кристалите от изобретението могат да се формулират в препарати за животни като прахове, фини гранули и разтворими прахове с помощта на обичайно използваните методи за формулиране.

Изобретението ще бъде илюстрирано по-подробно с примерите, без те да го ограничават.

Данните от рентгеновите дифракционни спектри в примерите са определени при следните условия като е използвана Гайгер Флекс машина произведена от Ри: .гаку-Денки,

Антикатод:	Си- Кьб
Филтър:
Волтаж:	40 kV
ток:	20 m.A

ПРИМЕР I

7-/(7-(5)-Амино-5-азаспиро/^,47хептан-5-ил7-8хлоро-6-флуоро-1-/(1Е,25)-2-флуороциклопропил7-

4-okco-I ,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина 3/2 хидрат

- 15 Сурови кристали от 7-/(7-(5)-амино-5-азаспиро^,47хептан-

5-ил7-8-хлоро-6-флуоро-1-/(1Е,25)-2-флуороциклопропил7~4-оксо-

1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (150 г) се прибавят към смес от 5500 мл воден етанол съдържащ 75 % вода и 450 мл 28 %-ен воден амоняк и сместа се бърка във водна баня при 45° С в продължение на 30 минути.* След разтваряне на кристалите, към разтвора се прибавят 7.5 г активен въглен и се филтрува. Филтратът се канцентрира под намалено налягане при външна температура 45° за да се отстранят около 3000 мл от разтворителя.

Концентратът се охлажда до стайна температура и утаените крие-
тали се отфилтруват и сушат при 40	⁰ С под намалено налягане при
което се получават 143 г от съединението от заглавието.
Т.т. 225° С (с разлагане).
Рентгенова дифрактометрия (характерни пикове):
d стойност (решетъчни разстояния)	относителен интензитет
(Ϊ)
11.47	слаб
10.49	силен
9.69	слаб
7.12	особено слаб
6.87	силен
6.23	силен
5.68	слаб
5.25	силен
4.90	особено силен
4.71	особено слаб
4.61	слаб
4.25	слаб

4.15	особено слаб
4.01	силен
3.85	особено слаб
3.80	особено слаб
3.74	особено слаб
3.69	слаб
3.58	слаб
3.50	слаб
3.46	слаб
3.39	слаб
3.34	слаб
3.29	слаб
3.17	слаб

ИЧ; У_макс (КВг) см^-1: 3450 , 3000 , 2880, 1620;

Елементарен анализ

Изчислено (%): С

Намерено (%): С за 8 j^Hj-gl^CIJM'^O

52.24; Н 4.85;

52.07; Н 4.68;

3/2 Н₂0:

Н 9.62

N 9.47

Съдържание на вода (по метода на Карл-Фишер):

Изчислено: 6.18 %; намерено: 6.5 %

ПРИМЕР 2

7-/17-(6)-Амино-5-азаспиро/2,4/хептан-5-ил_</-8хлоро-6-флуоро-1-/( IE,25)-2-флуороциклопропил7-4- оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина

1/2 хидрат

Сурови кристали от 7-/(7-(5)-амино-5-азаспиро/2,47хептан-

5-^<л/-8-хлоро-6-флуоро-1--/{1Е,25)-2--флуороциклопропил7-4-оксо-

1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (4.0 г) се прибавят към смес от 160 мл воден етанол със съдържание на вода 50 % и

4β»·^:

- 17 б мл 28 %-ен воден амоняк и сместа се бърка при 60° С 30 минути. След като се разтворят кристалите се прибавят 0.2 г активен въглен към разтвора и след това се филтрува. Филтратът се концентрира при атмосферно налягане за да се отстранят около 80 мл от разтворителя. Концентратът се охлажда до стайна температура и отделилите се кристали се отфилтруват и сушат при 40° С под намалено налягане за да се получат З.б г от съединението от заглавието.

Т.т. 195° С (с разлагане)

Рентгенова дифрактометрия (характерни пикове):

ol стойност (решетъчни разстояния) относителен интензитет (Г)

15.66

9.19

8.42

7.80

7.60

6.82

6.15

5.55

5.40

4.60

4.23

И: /мак./¹®¹·) ^см_1:

3420,

Елементарен анализ за C^HjgPgCINjO^

Изчислено (%): С 54.49; Н Намерено (%): С 54.59; Н Съдържание на вода (по метода Изчислено: 2.15 %; намерено:

слаб слаб слаб особено силен слаб особено слаб слаб слаб слаб слаб слаб

3000, 2860, 1620;

1/2 Н₂0:

4.57; N 10.03;

4.29; К 9.88;

на Карл-Фишер):

2.1 %

- 18 ПРИМЕР 3

7-Д 7-(S) -Амино-5-азаспиро [2. ,47хептан-5-ил_7-8хлоро-6-флуоро-1-/(1Е,2^)-2-флуороциклопропил7-4оксо-I,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина анхидрат

Сурови кристали от 7-Д7-(5)-емино-5-азаспиро/2,47хептан-

5-ил7“8-хлоро-6-флуоро-1-Д1Е,25)-2-флуороциклопропил7-4-оксо-

I,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (4 г) се прибавят към 360 мл 15 %-ев амоняк - етанол (на тегловна база), получен при пропускане на газ амоняк през абсолютен етанол, и сместа се бърка в продължение на 30 минути. След разтварянето на кристалите, се прибавят 0.2 г активен въглен към разтвора и той се филтрува. Филтратът се концентрира под атмосферно налягане при което се отстраняват 260 мл от разтворителя. Концентратът се охлажда до стайна температура и утаените кристали се отфилтруват и се сушат при 40° С под намалено налягане за да се получат

3.5 г от съединението от заглавието.

Т.т. 231° С (с разлагане).

d стойност (решетъчни разстояния) относителен интензитет (2)

11.35	слаб
10.72	силен
9.07	особено силен
6.94	особено слаб
5.63	особено силен
5.42	силен
4.99	слаб
4.54	силен

r ^r <

( ¹ ·'

- 19 4.45

4.32

3.83

3.70

3.56

3.47

3.42

3.35

3.19 слаб силен силен особено слаб силен слаб особено слаб слаб силен

ИЧ; у_макс (КВг) см¹: 3430, 2950, 2800, 1630, 1610

Елементарен анализ за Cj^HjgPgCIN^O^:

Изчислено (%): С 55.69; Н 4.43; N 10.25;

Намерено (%): С 55.78; Н 4.23; N 10.26;

Изчислено: 0 %; Намерено: 0.2 %.

ПРИМЕР 4

7-Д 7-(5) -Амино-5-а заспиро/2,47хептан-5-ил_7-8хлоро-6-флу оро-1- Д IE ,25) -2-флуороциклопропил7~4оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина монохидрат

Сурови кристали от 7-Д 7-(5)-амино-5-азаспиро/^ ,47хептан-5-ил7-8-хлоро-6-флуоро-1-ДIE,25)-2-флуорциклопропилУ-4оксо-1,4-дихидрохинолин-Згкарбоксилна киселина (5 г) се прибавят към 150 мл безводен метанол със съдържание на вода I % или по-малко при което се образува каша. Кашата се бърка при 25° С в продължение на 3 дни. Кристалите се отфилтруват и се сушат при стайна температура под намалено налягане до постоянно тегло при което се получават 4.5 г от съединението от заглавието.

- 20 Рентгенова дифрактометрия (характерни пикове):

о| стойност (решетъчни разстояния) относителен интензитет

13.22	силен
7_О74	особено силе:
6.94	особено слаб
6.68	слаб
5.77	и. слаб
5.60	силен
5.16	особено слаб
4.71	среден
4.09	силен
3.91	слаб
3.72	слаб
3.60	силен

ИЧ; У_макСо (КВг) см“¹: 3620, 3410, 3080, 2870, 1630, 1610,

1540;

Елементарен анализ за C^Hj-gPgCIN/D^. HgO:

Изчислено (%): С

Намерено (%'): С

Съдържание на вода (по

Изчислено: 4.2 %;

53.34; Н 4.71;

53.31; Н 4.55;

метода на Карл-Фишер):

Намерено: 4.1

9.82;

9.93;

ПРИМЕР 5

7-/7-(Ъ)-Амино-5-азаспиро-/§ ,4_/хептан-5-ил/-8хлоро-6-флуоро-1-/’(1Е,25)-2-флуороциклопропил7-4оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина

3/2 хидрат

Сурови кристали на 7-/7-(3)-амино-5-азаспиро-Д ,4/хептан- 21

5-илу-8-хлоро-б-флуоро-1-Д1Е,25)-2-флуороциклопропилУ~4-оксо-

1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина (7.7 г) се прибавят към смес от 45 мл етанол, 37 мл вода и 25 мл 28 %-на амонячна вода и тази смес се бърка на водна баня при 45° С в продължение на 10 минути. След като кристалите се разтворят, около 50 мл от разтворителя се отстранява под намалено налягане. Сместа се охлажда до стайна температура и получените кристали се отфилтруват, сушат се при 40° С във вакуум при което се получават

7.3 г (94.8 %) от кристалите от заглавието.

ПРИМЕР ЗА ФОРМУЛИРАНЕ I

Капсула:

Съединение от пример I (3/2 хидрат)	100.0 мг
царевично нишесте	23.0 мг
калциева карбоксиметилцелулоза	22.5 мг
хидроксипропилметилцелулоза	3.0 мг
магнезиев стеарат	1.5 мг
общо	150.0 мг

ПРИМЕР ЗА ФОРМУЛИРАНЕ 2

Прах за смесване с фураж:

съединение от пример I (3/2 хидрат) царевично нишесте лека, безводна силициева киселина

I до 10 г

89.5 до 98.5 г

0.5 г общо 100 г

Изобретението бе описано подробно и илюстрирано със специфични примери, но за специалистите работещи в областта е ясно, че могат да се направят различни промени и модификации, без при това да се излезе от духа и обхвата му.

Claims

Патентни претенции f .

1. Метод за селективно получаване на 3/2 хидрат на 7-Д7(J)-амино-5-азаспиро/2,47хептан-5-ил7-8-хлоро-6-флуоро-1-Д IE, 25)-2-флуороциклопропил7~4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина който се състои в третиране на 7-/(7-(5)-амино-5ил7-8-хлоро-6-флуоро-1-/(1Е^6) -2-флуороциклопропил_7-4-оксо-

I,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина във воден разтворител или във вода или прекристализиране на 7~Д7-(5)-амино-5-азаспи- ,« ро/^,47хептан-5-ил7-8-хлоро-6-флуоро-1-/(1Е^25)-2-флуорциклопропил/-4-оксо-I,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина от воден разтворител или от вода.
2. Метод за селективно получаване на 3/2 хидрат на 7-/(7(5) -амино-5-азаспиро/2,47хептан-5-и17^?“8-хлоро-б-флуоро-1-/( IE, 25)-2-флуорциклопропил7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина който се състои в третиране на 7-/(7-(5)-амино-5- а заспиро {2,47хептан-5-ил7-8-хлоро-6-флуopo-I-/(IE,2$)-2-флуороциклопропил7“4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина във воден разтворител или във вода.
3. Метод за селективно получаване на 3/2 хидрат на 7-/(7(5)-амино-5-азаспиро/£,4/хептан-5-ил7-8-хлорО“6-флуоро-1-/(1Е, 25)-2-флуороциклопропил7“4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина който се състои в прекристализиране на 7-/(7-(5)амино-5-ил7-8-хлоро-6-флуоро-1-/(1Е,25)-2-флуороциклопропил74-okco-I,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина от воден разтворител или от вода.
4. Метод съгласно претенции I, 2 или 3, при който водния разтворител е воден етанол съдържащ амонячна вода.
5. 7-Д7-(б)-Амино-5-азаспиро/2,4_/хептан-5-ил/-8-хлоро-6флуopo-I-/(IE,25)-2-флуорциклопропил/-4-okco-I,4-дихидрохинолин3-карбоксилна киселина 3/2 хидрат.
6.

7-/(7-(5)-Амино-5-азаспиро/2,4/хептан-5-ил7-8-хлоро-

6-флуоро-1-Д IE,25)-2-флуороциклопропил7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина-анхидрат. 7₀ Кристали на 7-Д7-(5)-амино- -5-азаспиро/2 Д/хептан-Б-илу- 8-хлоро-6-флуоро-1-Д1Е,2S)-2-флуороциклопропил/-4-оксо-1,4-ди- хидрохинолин-3-карбоксилна киселина 3/2 хидрат, който по същест- во имат следните рентгенови дифракционни характеристики: о| стойност (решетъчни разстояния) относителен интензитет (А) 11.47 слаб 10.49 силен 9.69 слаб 7.12 особено слаб 6.87 силен 6.23 силен 5.68 слаб 5.25 силен 4.90 особено силен 4.71 особено слаб 4.61 слаб 4.25 слаб 4.15 особено слаб 4.01 силен 3.85 особено слаб 3.80 особено слаб

3.74 особено сл 3.69 слаб 3.58 слаб 3.50 слаб 3.46 слаб 3.39 слаб 3.34 слаб 3.29 слаб 3.17 слаб

8. Антибактериално средство, съдържащо като активна съставна част терапевтично ефективно количество от 7-/^-(5)-амино-5-азаспиро/2.4/хептан-5-ил_7-8-хлоро-6-флуоро-1-/( IE ,25)-2флуороциклопропил7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина 3/2 хидрат.

9. Антибактериално средство, съдържащо като активна съставна част терапевтично ефективно количество от 7-/7-(й)-амино-

5-азаспиро/2 Л/хептан-5-и^-8-хлоро-б-флуоро-1-/{ IE ,25) -2-флуороциклопропил_7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина 3/2 хидрат, който има по същество следните рентгенови дифракционни характеристики:

d стойност (решетъчни разстояния) относителен интензитет (X)

11.47 слаб 10.49 силен 9.69 слаб 7.12 особено слаб 6.87 силен 6.23 силен

5.68 слаб 5.25 силен 4.90 особено силени 4.71 особено слаб 4.61 слаб 4.25 слаб 4.15 особено слаб 4.01 силен 3.85 особено слаб 3.80 особено слаб 3.74 особено слаб 3.69 слаб 3.58 слаб 3.50 слаб 3.46 слаб 3.39 слаб 3.34 слаб 3.29 слаб 3.17 слаб 10. Метод за лечение на бактериални инфекции, който се със- той в прилагане на терапевтично ефективно количество от 7-/7-(5) амино-5-азаспиро/2.47хептан-5-ил7-8-хлоро-6-флуоро-1-/(1Е,25)- 2-флуороциклопропид7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина 3/2 хидрат. II. Метод за лечение на бактериални инфекции, който се състои в прилагане на иерапевтично ефективно количество от 7- /7-(5)-амино-5-азаспиро/2 ♦47хептан-5-ил7-8-хлоро-6-флуоро-1- /1Е,2$)-2-флуороциклопропил7-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З- карбоксилна киселина 3/2 хидрат, който по същество има следните

рентгенови дифракционни характеристики:

о| стойност (решетъчно разстояние) относителен интензитет о ( А )

11.47 слаб 10.49 силен 9.69 слаб 7.12 особено слаб 6.87 силен 6.23 силен 5.68 слаб 5.25 силен 4.90 особено силен 4.71 особено слаб 4.61 слаб 4.25 слаб 4.15 особено слаб 4.01 силен 3.85 особено слаб 3.80 особено слаб 3.74 особено слаб 3.69 слаб 3.58 слаб 3.50 слаб 3.46 слаб 3.39 слаб 3.34 слаб 3.29 слаб 3.17 слаб

Fig. 1