BG61767B1 - Кристали от антимикробно съединение - Google Patents
Кристали от антимикробно съединение Download PDFInfo
- Publication number
- BG61767B1 BG61767B1 BG99035A BG9903594A BG61767B1 BG 61767 B1 BG61767 B1 BG 61767B1 BG 99035 A BG99035 A BG 99035A BG 9903594 A BG9903594 A BG 9903594A BG 61767 B1 BG61767 B1 BG 61767B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- weak
- fluoro
- dihydroquinoline
- hydrate
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за селективно получаване на анхидрат, полухидрат, монохидрат и сескихидрат на 7-[7-(s)-амино-5-азаспиро[2.4]хентап-5-ил]-8-хлоро-6-флуоро1-[(1r,2s)-2-флуороциклопропил]-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3карбоксилна киселина, състоящ се в третиране на съединението във воденразтворител или вода, или прекристализиране на съединението от воден разтворител или вода.
Description
Изобретението се отнася до кристали, съдържащи кристална вода (описани като хидратна форма или просто хидрат) и кристали без кристална вода (описани като безводна форма или просто анхидрат), до метод за селективно получаване на тези кристали и до фармацевтични препарати, съдържащи такава кристална форма.
Предшестващо състояние на техниката
Хинолиновото производно има формула
т.е. 7- [7-(S) -амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1-[(1R, 2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина (наречено съединение I). То е с висока антибактериална активност и ниска токсичност (ЕР-А-0 341 493 или JP-A-2231475; “JP-А” означава “нерешена публикувана японска патентна заявка”) и се очаква да представлява отлично синтетично антимикробно средство.
Намерено е, че съединението I може да съществува в различни хидратни форми, различни от 1/4 (0.25) хидрат, например 1/2 (0.5) хидрат (т.е. полухидрат), като 1 хидрат (т.е. монохидрат) и 3/2 (1.5) хидрат (т.е. сескихидрат). Намерено е също, че в допълнение на тези хидрати съществува и анхидратна форма.
Хидратната форма на съединението I включва няколко типа кристали, които имат различен брой молекули кристална вода. В зависимост от условията на кристализация или на прекристализация се образуват различни типове хидрати в получените кристали и такива кристали не са подходящи като насипен материал при получаването на твърди фарма цевтични препарати.
Описание на изобретението
Настоящото изобретение се базира на откритието, че е възможно селективно да се получат кристали на специфичен хидрат или анхидрат на съединението I чрез контролиране на условията на кристализация или прекристализация.
Изобретението се отнася до метод за селективно получаване на 3/2 хидрат на съединението I, който се състои в обработване на 7[7-(8)-амино-5-азаспиро[2,4]хептатн-5-ил]-8хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина с воден разтворител или с вода или в прекристализация на съединението I във воден разтворител или вода.
Изобретението се отнася до метод за селективно получаване на 3/2 хидрат на съединение I, който се състои в обработване на7[7-(8)-амино-5-азаспиро[2.4]хептан-5-ил] -8хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R,2S) -2-флуороцикропропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина с воден разтворител или с вода.
Изобретението се отнася до метод за селективно получаване на 3/2 хидрат на съединението I, който се състои в прекристализация на 7-[7-(5)-амино-5-азаспиро[2.4]хептан5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 - ((1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина от воден разтворител или вода.
Изобретението се отнася също така до посочените методи, съгласно които водният разтворител е воден етанол, съдържащ амоняк.
Изобретението се отнася също така до
7- [7- (8)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -
8- хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил]-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина 3/2 хидрат.
Изобретението се отнася също така и до анхидрата на 7-[7-(8)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 - [ (1R, 2S) -2флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина.
Изобретението се отнася също така и до кристали на 7-[(7-(8)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R.2S) -2флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина 3/2 хидрат, ко2
| ито по същество имат следната рентгенова дифракционна характеристика: | |
| d стойност (решетъчни разстояния) А | относителен интензитет |
| 11.47 | слаб |
| 10.49 | силен |
| 9.69 | слаб |
| 7.12 | изключително слаб |
| 6.87 | силен |
| 6.23 | силен |
| 5.68 | слаб |
| 5.25 | силен |
| 4.90 | особено силен |
| 4.71 | особено слаб |
| 4.61 | слаб |
| 4.25 | слаб |
| 4.15 | особено слаб |
| 4.01 | силен |
| 3.85 | особено слаб |
| 3.80 | особено слаб |
| 3.74 | особено слаб |
| 3.69 | слаб |
| 3.58 | слаб |
| 3.50 | слаб |
| 3.46 | слаб |
| 3.39 | слаб |
| 3.34 | слаб |
| 3.29 | слаб |
| 3.17 | слаб |
Освен това изобретението се отнася до фармацевтични препарати, съдържащи един хидрат или анхидрата, посочен по-горе.
Изобретението се отнася до антибактериално средство, което съдържа като активна съставка терапевтичноефективно количество от 7-[7-(8)-амино-5-азаспиро [2.4]хептан-5ил] -8-хлоро-6-флуоро-1- [(1И,28)-2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина 3/2 хидрат.
Изобретението се отнася също така до антибактериално средство, съдържащо като активна съставка терапевтичноефективно количество от 7-[7-(5)-амино-5-азаспиро[2.4]хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин3-карбоксилна киселина 3/2 хидрат, който има следните рентгенови дифракционни характеристики:
| d стойност (решетъчни разстояния) А | относителен интензитет |
| 11.47 | слаб |
| 10.49 | силен |
| 9.69 | слаб |
| 7.12 | изключително слаб |
| 6.87 | силен |
| 6.23 | силен |
| 5.68 | слаб |
| 5.25 | силен |
| 4.90 | особено силен |
| 4.71 | особено слаб |
| 4.61 | слаб |
| 4.25 | слаб |
| 4.15 | особено слаб |
| 4.01 | силен |
| 3.85 | особено слаб |
| 3.80 | особено слаб |
| 3.74 | особено слаб |
| 3.69 | слаб |
| 3.58 | слаб |
| 3.50 | слаб |
| 3.46 | слаб |
| 3.39 | слаб |
| 3.34 | слаб |
| 3.29 | слаб |
| 3.17 | слаб |
Изобретението се отнася и до метод за лечение на бактериални инфекции, който се състои в прилагане на терапевтичноефективно количество от 7 [7- (S) -амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил/-8-хлоро-6-флуоро-1- [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина 3/2хидрат.
Изобретението се отнася също така до метод за лечение на бактериални инфекции, който се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от 7-[7-(5)-амино-5азаспиро [2,4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-
- [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина /3/ хидрат със следните рентгенови дифракционни характеристики:
d стойност (реше- относителен тъчни разстояния) интензитет
А
11.47 слаб
| 10.49 | силен |
| 9.69 | слаб |
| 7.12 | изключително слаб |
| 6.87 | силен |
| 6.23 | силен |
| 5.68 | слаб |
| 5.25 | силен |
| 4.90 | особено силен |
| 4.71 | особено слаб |
| 4.61 | слаб |
| 4.25 | слаб |
| 4.15 | особено слаб |
| 4.01 | силен |
| 3.85 | особено слаб |
| 3.80 | особено слаб |
| 3.74 | особено слаб |
| 3.69 | слаб |
| 3.58 | слаб |
| 3.50 | слаб |
| 3.46 | слаб |
| 3.39 | слаб |
| 3.34 | слаб |
| 3.29 | слаб |
| 3.17 | слаб |
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 представлява рентгенов дифракционен спектър на 3/2 хидрат на съединението I.
Фигура 2 - рентгенов дифракционен спектър на полухидрата на съединението I.
Фигура 3 - рентгенов дифракционен спектър на анхидрата на съединението I.
Фигура 4 - рентгенов дифракционен спектър на монохидрата на съединението I.
Описание на изобретението
Съгласно изобретението се изследват кристалите на съединението I, в резултат на което е намерено, че има кристали на анхидратната и на хидратната форма и че хидратните форми могат да бъдат полухидрат, монохидрат и 3/2 хидрат в допълнение към 1/4 хидрата. От гледна точка на производственото получаване на кристалите се предпочита 3/2 хидратът поради физикохимичната му стабилност, като освен това се създават и улеснения в производствени условия при използването му като насипен материал за получаването на фармацевтични препарати. От друга страна, ан хидритът е добър поради скоростта му на разтваряне сам по себе си или когато е под формата на таблетки.
Всеки от хидратите и анхидрадът на съединението I съгласно изобретението има спектър, показан на фигурите, и има по същество характерните очертания и рентгеновия дифракционен спектър, показан в следващите примери. Терминът “по същество характерен” означава, че спектърът на всеки от кристалите не е ограничен до приложените фигури и таблици, но също така включва и грешки в решетъчните разстояния (d стойности) и в интензитета,,които са допустими в областта.
Намерено е, че се образува повече от един хидрат в кристалите в зависимост от условията, при които се получава хидратът. Поспециално, когато се получава 3/2 хидрат, присъства и полухидрат, който замърсява продукта. Такава смес от хидрати не е подходяща като насипен материал при производството на фармацевтични препарати. Поради това е получен метод за селективно получаване на кристали от съединението I, които са един вид хидрат или само анхидрат.
Изследвана е стабилността на кристалите на съединението I във воден разтворител или във вода по следния начин. Смесват се еквивалентни количества от полухидрат и сескихидрат на съединението I, след което към сместа се прибавя воден разтворител. Сместа се бърка при различни температури и след даден период от време се анализира съотношението на хидратите в общата маса от кристали. При бъркането сместа е в суспендирано състояние или като каша от кристали.
Като воден разтворител се използва воден етанол със съдържание на вода (по-долу точно определено) между 0% и 100%. Освен това е открито, че когато във водния етанол се съдържа от 1 до 28% воден амоняк, разтворимостта на кристалите се увеличава и се ускорява превръщането между хидратите. Разтворителят е от 15 до 30 ml за един грам кристали. Съдържанието на вода в разтворителя се изразява в обемно съотношение преди смесването. Например воден етанол, съдържащ 60% вода, се означава като смес на етанол с вода в обемно съотношение 4:6, а воден етанол, съдържащ 60% вода и 1% воден амоняк, представлява смес, състояща се от етанол, вода и 28%-ен воден амоняк в обемно съотношение 40:59:1.
Бъркането продължава 3 дни при температура 25°С или 45°С. Продължителността на бъркане не е от съществено значение за превръщането на кристалите и е доказано, че то завършва за около 1 ден.
В резултат на тези опити е доказано, че видът на присъстващите кристали в сместа варира в зависимост от температурата, от съдържанието на вода в разтворителя и от времето.
По-точно: (1) при 14 часово третиране при температура на кипене на разтворителя се получава само анхидрат, ако съдържанието на вода в разтворителя е 5% или по-малко, само полухидрат се получава при съдържание на вода 50%, а смес от 1/2 хидрат и 3/2 хидрат се получава при съдържание на вода 75 % или повече; (2) при третиране в продължение на 3 дни при 45°С се получава 3/2 хидрат при съдържание на вода 50% или повече, а смес от 1/2 хидрат и 3/2 хидрат се получава при съдържание на вода 45% или по-малко; (3) при третиране в продължение на 3 дни при 25°С се получава само 3/2 хидрат при съдържание на вода 40% или повече в разтворителя и смес от 1/2 хидрат и 3/2 хидрат се получава при съдържание на вода 25% или помалко.
Въз основа на тези резултати е доказано, че 3/2 хидрат може да се получи като самостоятелен продукт при третиране в разтворител, съдържащ 50% или повече проценти вода, и температура 45°С или в разтворител, съдържащ 40% или повече проценти вода, когато температурата е 25°С.
Терминът “третиране”, използван тук, означава непрекъснато бъркане на смес от кристали и разтворител в суспендирано състояние при посочената температура и за определения период от време.
Суспензията от кристали може да се получи или чрез първоначално разтваряне на кристалите и след това изкристализирането им, или чрез просто смесване на кристалите с разтворителя.
Разтворителят, който може да се използва съгласно изобретението, не е строго ограничен. Необходимо е той да разтваря кристалите и да се смесва с вода. Примери на такъв разтворител са нисши алкохоли като метанол, етанол и пропанол, както и ацетон, от които се предпочита етанол. Освен това като разтворител може да се използва и вода самостоя телно. Открито е също, че кристали, състоящи се само от 3/2 хидрат, могат да се получат селективно чрез прекристализация, при която се използват описаните условия при започването на кристализацията, позволяващи съществуването само на 3/2 хидрат в суспендирано състояние. Използваният термин “при запазване на кристализацията” означава моментът, в който са приключили всички предварителни обработки преди образуването на кристалите, например разтварянето на суровите кристали в разтворител и, по желание обработването на разтвора с активен въглен, концентрирането му и други.
Създаден е и метод за получаване на 1 /2 хидрат, на анхидрат или на монохидрат като единствени кристали чрез прекристализиране или при третиране в разтворител по подобен начин.
Например монохидрат на съединението 1 може да се получи при третиране при около 25°С във воден метанол, съдържащ 1 % или помалко вода, а анхидрат може да се получи при третиране в етанол, съдържащ 15% (т/т) амоняк.
Следващите методи са примери за селективно получаване на хидрати и на анхидрат на съединението I.
A. Метод За получаване на анхидрат
Смес от сурови кристали на съединението I, които могат да се получат съгласно метода, описан в ЕР-А-0 341 493, и воден метанол или воден етанол се нагряват при кипене и бъркане в суспензия в продължение на 0.5 до 8 h. Съдържанието на вода във водния метанол или етанол е по-малко от 5% (об./об.). Количеството разтворител е в съотношение на 10 до 30 ml за 1 g сурово съединение I. Колкото се увеличава количеството на водата в разтворителя. толкова е по-малко необходимото време за завършване на третирането. Когато като разтворител се използва безводен етанол, превръщането можа да приключи при температура 70°С за 8 h.
Анхидратът може да се получи по метода на прекристализация.
Елин от най-добрите начини е описан в пример 3, където като разтворител може да се използва такъв, съдържащ по-малко от 5% (об./об.) вода.
B. Метод за получаване на полухидрат Смес от суровите кристали на съедине нието I и воден етанол, сдържащ 50% вода, се нагряват при кипене и бъркане в суспензия за време от 1 до 20 h. Количеството разтворител е в съотношение от 10 до 30 ml за 1 g сурово съединение I. Когато се използва разтворител, съдържащ амоняк, скоростта на образуване на полухидрат се увеличава.
Полухидрат може да се получи по метода на прекристализация. Един от най-добрите начини е описан в пример 2.
С. Метод за получаване на монохидрат
Един от най-добрите начини за селективно получаване на монохидрат е описан в пример 4.
Д. Метод за получаване на 3/2 хидрат
Сескихидратът се получава от смес, която се бърка при описаните вече условия, при което се добива предимно 3/2 хидрат. Условията, при които предимно се образува сескихидратът, се определя главно от съдържанието на вода в разтворителя и от температурата, която зависимост е систематизирана в следващата таблица 1.
Таблица 1
Получаване на 3/2 хидрат в суспензията при следните условия
| Температура (°C) | Съдържание на вода |
| 45 | повече от 50% |
| 50 | повече от 60% |
| 55 | повече от 70% |
| 60 | повече от 90% |
Количеството на разтворителя е в съотношение от 1 до 30 ml за 1 g сурово съединение I.
Сескихидратът може да се получи чрез прекристализация. Предпочитаният начин е описан в примери 1 и 5. При прекристализацията най-общо се предпочита използването на разтворител, съдържащ амоняк, тъй като тогава може да се намали количеството на необходимия разтворител. Последният е от 5 до 50 ml за 1 g сурово съединение I, за предпочитане от 10 до 20 ml. Съдържанието на вода във разтворителя е от 50 до 100%, за предпочитане от 50 до 75%. Когато се увеличи количеството на амоняка, използваният разтворител може да се намали. Количеството амоняк е от 0.5 - 2.0 h, за предпочитане 0.7 - 1.0 g за 1 g сурово съединение I. Съдържащият амоняк разтвори тел може да се приготви чрез прибавяне на амонячна вода или чрез въвеждане на газообразен амоняк в него. Когато се използва амонячна вода, количеството на водата трябва да се съобрази и преизчисли, за да се получи разтворител с точно определено количество вода. Температурата на кристализация може да се определи съгласно таблица 1.
Кристалите съгласно изобретението могат да се формулират в антимикробни препарати в съответните твърди препаративни форми чрез обичайните методи. Твърдите препаративни форми за приемане през устата са таблетки, прахове, гранули и капсули.
При получаването на твърди препарати активната съставка може да се смеси с подходящо подбрани фармацевтично приемливи добавки като пълнители, разредители, свързващи вещества, дезинтегратори, ускорители на разтварянето, омокрящи средства и смазващи вещества.
Кристалите освен това могат да се формулират в препарати за животни като прахове, фини гранули и разтворими прахове по използваните методи за формулиране.
Изобретението се илюстрира по-подробно с посочените примери, без те да го ограничават.
Дифракционните спектри от прахова рентгенограма в примерите са определени при следните условия, като е използвана Гайгер Флекс машина, произведена от Rigaku - Denki.
Антикатод Cu Ка
ФилтърNi
Волтаж40 kV
Ток20 mA
Пример 1. 7-[(7-(5)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1.4дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина 3/2 хидрат.
Сурови кристали от 7-[(7-(5)-амино-5азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1[ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (150 g) се прибавят към смес от 5500 ml воден етанол, съдържащ 75% вода и 450 ml 28%-ен воден амоняк и сместа се бърка във водна баня при 45°С в продължение на 30 min. След разтваряне на кристалите към разтвора се прибавят 7.5 g активен въглен и се филтрува. Филтратът се концентрира под намалено налягане при външ на температура 45°, за да се отстранят около 3000 ml от разтворителя. Концентратът се охлажда до стайна температура и утаените кристали се отфилтруват и сушат при 40°С при понижено налягане, при което се получават 143 g от съединението.
Т.т-225°С (с разлагане)
Прахова рентгенова дифрактометрия (характерни пикове):
d стойност (реше- относителен
| тъчни разстояния) (А) | интензитет |
| 11.47 | слаб |
| 10.49 | силен |
| 9.69 | слаб |
| 7.12 | изключително слаб |
| 6.87 | силен |
| 6.23 | силен |
| 5.68 | слаб |
| 5.25 | силен |
| 4.90 | особено силен |
| 4.71 | особено слаб |
| 4.61 | слаб |
| 4.25 | слаб |
| 4.15 | особено слаб |
| 4.01 | силен |
| 3.85 | особено слаб |
| 3.80 | особено слаб |
| 3.74 | особено слаб |
| 3.69 | слаб |
| 3.58 | слаб |
| 3.50 | слаб |
| 3.46 | слаб |
| 3.39 | слаб |
| 3.34 | слаб |
| 3.29 | слаб |
| 3.17 | слаб |
| ИЧ: VMakc (КВг) | cm1: 3450, 3000, 2880, |
| 1620; | |
| Елементен анализ за С Н F CIN О . 3/ | |
| 2 Н20: | |
| Изчислено (%): | С 52.24; Н 4.85; N 9.62 |
| Намерено (%): | С 52.07; Н 4.68; N 9.47 |
| Съдържание на вода (по метода на Карл- | |
| Фишер): | |
| Изчислено: 6.18 | %; намерено: 6.5%. |
Пример 2.7- [(7-(8)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина 1/2 хидрат
Сурови кристали от 7-[(7-(5)-амино-5азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (4.0 g) се прибавят към смес от 160 ml воден етанол със съдържание на вода 50% и 6 ml 28%-ен воден амоняк и сместа се бърка при 60°С 30 min. След като се разтворят кристалите се прибавят 0.2 g активен въглен към разтвора и след това се филтрува. Филтратът се концентрира при атмосферно налягане, за да се отстрани около 80 ml от разтворителя. Концентратът се охлажда до стайна температура и отделилите се кристали се отфилтруват и сушат при 40°С под намалено налягане за да се получат 3.6 g от съединението от заглавието.
Т.т. 195°С (с разлагане)
Прахова рентгенова дифрактометрия (характерни пикове):
d стойност (реше- относителен тъчни разстояния) интензитет (А)
15.66 слаб
9.19 слаб
8.42 слаб
7.80 изключително силен
7.60 слаб
6.82 особено слаб
6.15 слаб
5.55 слаб
5.40 слаб
4.60 слаб
4.23 слаб
M4;vMakc.(KBr)cm ’: 3420, 3000, 2860, 1620;
Елементарен анализ за C19HlgF2clN303.l/ 2 Н20:
Изчислено (%): С 54.49; Н 4.57; N 10.03;
Намерено (%): С 54.59; Н 4.29; N 9.88;
Съдържание на вода (по метода на КарлФишер):
Изчислено: 2.15%; намерено: 2.1%
Пример 3. 7-[(7-(8)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина анхидрит
Сурови кристали от 7-[(7-(5)-амино-5азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро1 - [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (4 g) се прибавят към 360 ml 15%-ен амоняк - етанол (на тегловна база), получен при пропускане на газ амоняк през абсолютен етанол, и сместа се бърка в продължение на 30 min. След разтварянето на кристалите се прибавят 0.2 g активен въглен към разтвора и той се филтрува. Филтратът се концентрира под атмосферно налягане, при което се отстраняват 260 ml от разтворителя. Концентратът се охлажда до стайна температура и утаените кристали се отфилтруват и се сушат при 40°С под намалено налягане, за да се получат 3.5 g от съединението от заглавието.
Т.т. 213°С (с разлагане)
Прахова рентгенова дифрактометрия (характерни пикове):
d стойност (реше- относителен тъчни разстояния) интензитет А
11.35 слаб
10.72 силен
9.07 особено силен
6.94 особено слаб
5.63 особено силен
5.42 силен
4.99 слаб
4.54 силен
4.45 слаб
4.32 силен
3.82 силен
3.70 особено слаб
3.56 силен
3.47 слаб
3.42 особено слаб
3.35 слаб
3.19 силен
ИЧ;Умакс (КВг) cm ': 3430, 2950, 1630, 1610
Елементен анализ за C19H18F2C1N3O3:
Изчислено (%): С 55.69; Н 4.43 N 10.25;
Намерено (%): С 55.78; Н 4.23; N 10.26;
Съдържание на вода (по метода на КарлФишер):
Изчислено: 0 %; Намерено: 0.2%.
Пример 4. 7- [(7-(5)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1[ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина монохидрат
Сурови кристали от 7-[(7-(8)-амино-5азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-
1- [(1К,28)-2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (5 g) се прибавят към 150 ml безводен метанол със съдържание на вода 1 % или по-малко, при което се образува суспензия. Суспензията се бърка при 25°С в продължение на 3 дни. Кристалите се отфилтруват и се сушат при стайна температура под намалено налягане до постоянно тегло, при което се получават 4.5 g от съединението от заглавието.
Рентгенова дифрактометрия (характерни пикове):
| d стойност (реше- | относителен |
| тъчни разстояния) А | интензитет |
| 13.22 | силен |
| 7.74 | изключително силен |
| 6.94 | особено слаб |
| 6.68 | слаб |
| 5.77 | слаб |
| 5.60 | силен |
| 5.16 | особено слаб |
| 4.71 | среден |
| 4.09 | силен |
| 3.91 | слаб |
| 3.72 | слаб |
| 3.60 | силен |
| ИЧ;Умакс (KBDcm | >: 3620, 3410, 3080, |
| 2870, 1630, 1610, 1540; | |
| Елементен анализ | 32 C19H18F2ClN303.H20: |
| Изчислено (%): С | 53.34; Н 4.71; N9.82; |
| Намерено (%): С | 53.31; Н 4.55; N9.93; |
| Съдържание на | вода (по метода на |
| Карл-Фишер): | |
| Изчислено: 4.2%; | Намерено: 4.1%. |
Пример 5.7-[(7-(8)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1[ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина 3/2 хидрат
Сурови кристали на 7-[(7-(8)-амино-5азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина (7.7 g) се прибавят към смес от 45 ml етанол, 37 ml вода и 25 ml 28%-на амонячна вода и тази смес се бърка на водна баня при 45°С в продължение на 10 min. След като кристалите се разтворят, около 50 ml от разтворителя се отстранява под намалено налягане. Сместа се охлажда до стайна температура и получените кристали се отфилтруват и се сушат при 40°С във вакуум, при което се получават 7.3 g (94.8%) от кристалите от заглавието.
Пример за формулиране 1
Капсула:
Съединение от пример (3/2 хидрат) 100.0 mg
Царевично нишесте 23.0 mg
Калциева карбоксиметилцелулоза 22.5 mg
Хидроксипропилме- _______________ тил целулоза 3.0 mg
Магнезиев стеарат 1.5 mg
Общо: 150.0 mg
Пример за формулиране 2
Прах за смесване с фураж:
Съединение от пример (3/2 хидрат) от 1 до 10 g
Царевично нишесте от 89.5 до 98.5 g
Безводна силициева киселина 0.5 g
Общо: 100 g
Изобретението е описано подробно и илюстрирано с конкретни примери, но за специалистите, работещи в областта, е ясно, че могат да се направят различни промени и модификации, без при това да се излезе от обхвата му.
Claims (8)
1. Метод за селективно получаване на 3/ 2 хидрат на 7-[(7-(5)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 - [ (1R, 2S) -2флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина в кристална форма, характеризиращ се с това, че 7-[(7-(8)-амино5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина се обработва във воден разтворител, в който минималното водно съдържание е над 40% при 25°С и над 90% при 60°С, или 7-[(7-(S)-aMHно-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина се прекристализира от воден разтворител, в който водното съдържание от 50 до 100%, за предпочитане от 50 до 75%.
2. Метод съгласно претенция 1 за селективно получаване на 3/2 хидрат на 7-[(7- (S) -амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R,2S) -2-флуороциклопро пил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина в кристална форма, характеризират се с това, че 7-[(7-(8)-амино-5-азаспиро [ 2.4] хепган-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 - [ (1R, 2S) -
2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина се обработва във воден разтворител, в който минималното водно съдържание е най-малко 40% при 25°С и най-малко 90% при 60°С.
3. Метод съгласно претенция 1 за селективно получаване на 3/2 хидрат на 7-[(7(S) -амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина в кристална форма, характеризиращ се с това, че 7-[(7-(8)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-фтуоро- 1-[(1R,2S)-
2- флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилна киселина се прекристализира от воден разтворител, в който съдържанието на вода е от 50 до 100%, за предпочитане от 50 до 75%.
4. Метод съгласно претенция 1,2 или 3, характеризиращ се с това, че водният разтворител е воден разтвор на етанол, съдържащ воден разтвор на амоняк.
5. Анхидрат на 7- [ (7-(8)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1[ (1 R.2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилната киселина.
6. Метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 4 за селективно получаване на 3/2 хидрат на 7- [ (7- (S) -амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8-хлоро-6-флуоро-1- [(1 R,2S) -2-флуороциклопропил 1 -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-
3- карбоксилна киселина в кристална форма,
7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че като активна съставка съдържа ефективно количество от 3/2 хидратна 7- [(7-(8)-амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5ил ] -8-хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилна киселина.
8. Използване на 3/2 хидрат на 7-[(7(S) -амино-5-азаспиро [2.4] хептан-5-ил] -8хлоро-6-флуоро-1 - [ (1 R,2S) -2-флуороциклопропил] -4-оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилна киселина за получаване на фармацевтичен състав за лечение на бактериални инфекции.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22538093 | 1993-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99035A BG99035A (bg) | 1995-05-31 |
| BG61767B1 true BG61767B1 (bg) | 1998-05-29 |
Family
ID=16828452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99035A BG61767B1 (bg) | 1993-09-10 | 1994-09-09 | Кристали от антимикробно съединение |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693814A (bg) |
| EP (1) | EP0643058B1 (bg) |
| JP (1) | JP3793583B2 (bg) |
| KR (1) | KR100336247B1 (bg) |
| CN (1) | CN1057297C (bg) |
| AT (1) | ATE181069T1 (bg) |
| AU (1) | AU679094B2 (bg) |
| BG (1) | BG61767B1 (bg) |
| CA (1) | CA2131761C (bg) |
| CZ (3) | CZ284837B6 (bg) |
| DE (1) | DE69418953T2 (bg) |
| DK (1) | DK0643058T3 (bg) |
| ES (1) | ES2136142T3 (bg) |
| FI (1) | FI110777B (bg) |
| GE (1) | GEP19981355B (bg) |
| GR (1) | GR3031012T3 (bg) |
| HR (1) | HRP940506B1 (bg) |
| HU (1) | HU224970B1 (bg) |
| IL (2) | IL110909A (bg) |
| LV (1) | LV11322B (bg) |
| MY (1) | MY112574A (bg) |
| NO (2) | NO307419B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ264422A (bg) |
| PL (1) | PL180163B1 (bg) |
| RU (1) | RU2126402C1 (bg) |
| SG (1) | SG50492A1 (bg) |
| SI (1) | SI9400349B (bg) |
| SK (3) | SK283188B6 (bg) |
| TW (1) | TW393481B (bg) |
| UA (1) | UA41312C2 (bg) |
| YU (1) | YU49132B (bg) |
| ZA (1) | ZA946853B (bg) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE69802692D1 (de) * | 1997-06-26 | 2002-01-10 | Dong Wha Pharm Ind Co Ltd | Derivate der chinoloncarbonsäure |
| JP2001300293A (ja) * | 2000-04-25 | 2001-10-30 | Nipro Corp | 無機無水物または有機無水物の製造法 |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| CN102718746B (zh) * | 2012-06-18 | 2014-10-29 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 西他沙星富马酸盐晶型a和其制药用途 |
| CN103539776B (zh) * | 2012-07-16 | 2016-06-08 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种西他沙星晶型及其制备方法 |
| CN106749174B (zh) * | 2016-12-06 | 2019-06-18 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种西他沙星二水合物晶型、制备方法及其组合物片剂 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE203719C (bg) * | 1907-11-02 | 1908-10-20 | ||
| NO166131C (no) * | 1985-06-20 | 1991-06-05 | Daiichi Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. |
| IL90062A (en) * | 1988-04-27 | 1994-10-07 | Daiichi Seiyaku Co | History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
| TW208013B (bg) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| US4994809A (en) * | 1990-03-07 | 1991-02-19 | Hughes Aircraft Company | Polystatic correlating radar |
| MY109714A (en) * | 1990-10-18 | 1997-04-30 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives |
| CN1065206A (zh) * | 1991-04-01 | 1992-10-14 | 战永胜 | 天然中草药防治早泄、淋病双效药液制法 |
| WO1993025545A1 (en) * | 1992-06-09 | 1993-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same |
-
1994
- 1994-09-06 ZA ZA946853A patent/ZA946853B/xx unknown
- 1994-09-08 CZ CZ942176A patent/CZ284837B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 SK SK1076-94A patent/SK283188B6/sk unknown
- 1994-09-08 NO NO943313A patent/NO307419B1/no unknown
- 1994-09-08 UA UA94095787A patent/UA41312C2/uk unknown
- 1994-09-08 SK SK305-2002A patent/SK283189B6/sk unknown
- 1994-09-08 NZ NZ264422A patent/NZ264422A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 CZ CZ98215A patent/CZ284738B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 HR HR940506A patent/HRP940506B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 SK SK306-2002A patent/SK283190B6/sk unknown
- 1994-09-08 CZ CZ98214A patent/CZ284737B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 LV LVP-94-173A patent/LV11322B/en unknown
- 1994-09-09 YU YU53694A patent/YU49132B/sh unknown
- 1994-09-09 PL PL94304989A patent/PL180163B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 TW TW083108331A patent/TW393481B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 SG SG1996002767A patent/SG50492A1/en unknown
- 1994-09-09 IL IL11090994A patent/IL110909A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 KR KR1019940022682A patent/KR100336247B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 SI SI9400349A patent/SI9400349B/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 EP EP94114235A patent/EP0643058B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 RU RU94032286A patent/RU2126402C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 FI FI944174A patent/FI110777B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 BG BG99035A patent/BG61767B1/bg unknown
- 1994-09-09 IL IL12391094A patent/IL123910A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 HU HU9402597A patent/HU224970B1/hu unknown
- 1994-09-09 DK DK94114235T patent/DK0643058T3/da active
- 1994-09-09 GE GEAP19942175A patent/GEP19981355B/en unknown
- 1994-09-09 JP JP21539594A patent/JP3793583B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 ES ES94114235T patent/ES2136142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 CA CA002131761A patent/CA2131761C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 MY MYPI94002376A patent/MY112574A/en unknown
- 1994-09-09 DE DE69418953T patent/DE69418953T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 AT AT94114235T patent/ATE181069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 AU AU72862/94A patent/AU679094B2/en not_active Ceased
- 1994-09-10 CN CN94116197A patent/CN1057297C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-12 US US08/303,812 patent/US5693814A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-25 NO NO992513A patent/NO307753B1/no unknown
- 1999-08-18 GR GR990402090T patent/GR3031012T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100525146B1 (ko) | Cdch의신규결정성변형체,그의제조방법및이변형체를함유하는 항균 조성물 | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| JPS6145626B2 (bg) | ||
| BG61767B1 (bg) | Кристали от антимикробно съединение | |
| EP0547646A2 (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| EP2946781B1 (en) | Crystalline levofolinic acid and process for its preparation | |
| US4607046A (en) | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate and pharmaceutical compositions | |
| US20030191296A1 (en) | Erythromycin derivative having novel crystal structures and processes for their production | |
| US5302588A (en) | Crystalline (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-penem-carboxylic acid and its pharmaceutical formulation | |
| JPH0157115B2 (bg) | ||
| WO2002060441A1 (en) | Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide | |
| AP788A (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt. | |
| CS209950B2 (en) | Method of making the new 4- amino-6,7-dialcoxy-2-piperazinochinazoline derivatives | |
| BG61058B2 (bg) | Диметиламиноалкил-3-(ерголин-8'бета-карбонил)-карбамиди |