TW319763B - - Google Patents

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.319763 A7 —~~~--~-_ B7 五、發明説明（^ ' --—- I明之技衛翎妯 本發明係有關診斷造影用之對比劑。特別者，本發明係 有關具有改良血中留滯期之新顆化合物。該化合物包含： Ο)办像增進性（或訊號產生性；)部份體（IEM); (b)血漿蛋白質結合性部份體（p p B M );及 (C)血中半生期延長性部份體（BH£M)。 本發明也有關含有彼等化合物的醫藥組合物及使用彼等化 合物與組合物於血令半生期延長和診斷造影對比增進之 法。 發明背景 珍斷造影技術，例如，磁共振造影（MRI)，X-光，核放 射藥物造影，紫外光/可視光/紅外光，和超聲波等已在醫 學Θ斷中使用有多年之久。於某些情況中，使用照影劑來 改良影像品質或提供特殊資訊已進行許多年。於其他情況 中’例如用光或超聲波造影，照影劑的導入係迫切者。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Λ*衣 訂-(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 照影劑必須干擾！影技術中所用電磁輻射的波長，變更 組織的物理性質以產生一變更訊號，或，在放射藥物的情 況中，提供輻射本身的來源》常用的物質包括有機分子， 金屬離子，鹽或鉗合物，粒子（特別是鐵粒子），或標示肽 ’蛋白質<’聚合物或脂質體等。在施藥後，該等藥劑在代 謝過及/¾排泄出之前可能非特定地擴散到整個體區内；這 些藥劑通常稱爲非特定性藥劑。另外，藥劑可能對特定的 體區’細胞，器官，或组織等具有特定性親和性；這些藥 劑和' 爲有標的藥劑（targeted agents)。 -4- 本紙張尺度適用中國11¾準（CNS ) A4規格（210x297公釐）

對於要注射或吸收到體内且被血液所分配的藥劑，需要 有恰當的血中半生期。雖然在臨床造影情沉中不需要極長 的半生期（如，數天或數週）且可能有危險（因爲毒性或代謝 分解成更毒性分子等的機率增加之故），不過，短半生期也 是不適㊣者。^•影像增強持續的時間太短時，就難以取得 病人的高品質影像。此外，標的藥劑迅速廓清會減少結合 到標的部位可用的藥劑量，因而減低標的部位在影像上的" 亮度"。 對於造影劑血中半生期的增長方式包括干擾一或多項下 列清除機構： 1 排泄。分子量低於60,000道爾頓的分子，特別是小分 子，可在腎中經由非特定性腎小球過濾而從血中排除出。 若該分子顯示出對血漿蛋白質或其他血漿組成份有某種結 合度時’只有其自由部份可被過濾因而使腎排泄速率減低 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2)近細胞攝色。若分子具有疏水特性時，有某一部份的複合 物會被肝細胞攝取並排列膽内。通常，分子所具疏水性愈 大’肝細胞攝取率愈大。雖然疏水性也可能導致分子的血 漿蛋白質結合及表觀自由濃度的減低，不過，肝細胞攝取 速率仍然可能非常兩（D. Sorrentino et al., Prog. Liver 203-24 (1990))，因而減短其血中半生期。血中 半生期的減短可能也可能不會伴同總肝膽排泄的增加，亦 即’給入劑量中最後出現在糞中的比例之增加。後述量可 由肝細胞攝取率以外的許多因素來決定，包括肝細胞内的 -5- 本紙張尺度賴巾關家縣（CNS〉a.4規格（210X297公後1 319763 A7 ___ B7 五、發明説明（3 ) " —' -—~ 胞液蛋白質結合程度，對小管（肝細胞_到_膽）輸送系統的 親和性，對膽流的影響及腸肝循環等。血中半生期的延長 必須經由血液或血漿採樣來証明，而不是只經由測量總肝 膽排泄的減少就可以了的。同樣地，僅得到及測量到標的 照影劑的明顯血漿蛋白質結合也不足以註明其血中半生 會因爲較低的腎排泄而變得更長。 3)網狀内板（RE)或其#.系餘 大分子量物質，例如，脂質體，聚合物，蛋白質，和粒 子等，可經由辨識（例如，調理作用，或在細胞攝取之前用 蛋白質塗被）和攝取到細胞内，特別是肝的RE細胞（the kupfer細胞），脾和骨髓等的細胞而迅速清除掉。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ---------装— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 目前爲止，已有兩種策略據報可增加造影劑的血中半生 期。其中一種爲將造影劑經由強或可代謝的化學鍵共價地 接著到大分子量的聚合物，蛋白質，脂質體，或粒子等。 例如’二乙三胺五乙酸釓（Gd_DTPA)已被接著到人類血清 白蛋白（HSA)，聚-L-離胺酸，或葡聚糖等之上（A N Oksendal et al., J. Magn. Reson. Imaging. 3, pp. 157-165 (1993); S. M. Rocklage, "Contrast Agents", Mapnetio Resonanc.eJmagijig^ Mosby Year Book, pp. 372-437 (1992)) 〇 此舉可減低腎中腎小球過濾速率並將該藥劑留滯在血中。 不過’此種方式可能導致該藥劑長期地滯留。此外，該牢 固地結合住的造影劑潛在地可能釋放有毒副產物，例如， 自由金屬離子時，於該巨分子的代謝部位。 第二種策略已被位用於脂質體，聚合物，蛋白質和粒子 -6- 本紙張度处用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（4 ) 等通常會經由RE系統或其他手段而從循環中迅速脱除者。 長鏈疏水性聚合物，例如，聚乙二醇（PEG)等放置在物質 的表面可以減低其被RE或其他系統所攝取（C. Tilcock et al_, Biochimica et Biophvsica Acta. 1148，pp. 77-84 (1993)· A. A. Bogdanoy et al·，Radiology, 187, pp. 701-706 (1993)) 〇 據假設該大’被強水合化的聚合物基會干擾該物質被辨識 和攝取所需的分子程序。該策略的缺點包括：a)高費用及累 贅的製造程序；b)大拼合物缺乏鎖定目標能力；及〇)其應 用性似乎侷限於大分子量物質。 對於導向具有某些親油4性的裸的小分子一特別的挑戰 。這類小分子可能會有快速肝細胞攝取和血液清除，因而 可能減低在標的部位的”亮度"之問題。對於要在蛋白質或 其他生物目標達到鎖定標的所需的親油性之處，此爲一項 特別的問題。 這種問題的一種特別情況爲小分子血液集中劑（ρ〇〇ι agents)的發展^現行的小分子非特定性藥劑，例如，用於 MRI的Gd-DTPA，具有相當快速的從血液清除掉之速率因 而對於血管造影（如，MR血管攝影術）或對於監視進入心， 腦，腫瘤，或其他器官或病竈等的血流都不能最佳者。以 血漿蛋白質爲目標的親油性藥劑係技藝中已知者。參看美 國專利第、，880,008和5,250,285號。雖然這4b藥劑士入 血衆蛋白質，特別是人類金清白蛋白，不過藥=受';: 快速的肝細胞攝取及減短的血中半生期。 综上所述，對於可被血液留滯長時期的照影劑仍有其需 t適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 2i0xi97公釐· I -^1 訂- - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 319763 A7 A7 _____B7 五、發明説明（5 ) 求存在者。 發明概述 本發明提出具有改良血中滯留作用的診斷用照影劑。該 等新穎化合物包含： (a) —影像增進性（或訊號產生性）部份體（IEM); (b) 血漿蛋白質結合性部份體（ppBM);及 (c) 血中半生期延長性部份體（BHEM)。 本發明也有關含有彼等化合物的醫藥組合物及使用彼等化 合物與組合物於血中半生期延長和診斷造影對比增進之方 法。 這些照影劑展現出減低的腎和肝細胞兩種攝取之速率及 沒有明顯的RE系統攝取。該藥劑可引導到血液庫或任何其 他生物成伤等目標β由於該藥劑自血流中較不會迅速損失 掉，因此，可以在較高的邊際安全性使用較低的劑量。 發明之詳細説明 爲了使本文所述本發明可以更完整地了解，乃提出下面 的詳細説明。 本文所用"特定親和性"或"分子親和性"一詞指的是照影 劑被特殊生物成份所攝取，滯留，或結合等到實質地大於 其他成份^的程度之能力。具有這種性質的照影劑稱爲"被目 標引導” A"標的"成份。 本發明係有關可增進診斷造影中的對比之新穎化合物。 彼等化合物包含： (a)—影像增進性（或訊號產生性）部份體（IEM); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（;1GX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ衣' 、言. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7____ 五、發明説明（6 ) (b) 血漿蛋白質結合性部份體（ppBM);及 (c) 灰中半生期延長性部份體（BHEM) » 诊斷造影包括，但不限於，MRI，X -光，核放射藥物造影 ’紫外光/可視光/紅外光，和超聲波等。 影像增進性部份體（"IE Μ 根據本發明’該第一部份，ιεμ，可爲用來在造影中提 供訊號或對比的任何化學品或物質。 該訊號增進性域可爲有機分子，金屬離子，鹽或鉗合物 ’粒子（特別是鐵粒子），或經標示的肽，蛋白質，聚合物 或脂質體等。 一種特別有用的ΙΕΜ爲生理上相容的金屬鉗合化合物， 其爲一或多種環狀或非環狀有機鉗合劑錯合到原子序爲21_ 29，42，44，或5 7-83等的一或多種金屬離子上所構成者 0 對於X -光造影，ΙΕΜ可包括碘化有機分子或原子序爲57 至8 3的重金屬離子之鉗合物。適當化合物的例子載於Μ Sovak，ed·，"Radiocontrast Agents", Soringer-Verlag pp. 23-125 (1984)和美國專利第4,647,447號等等中。 對於超聲波造影，該IEM包括充填氣體的泡沫，例如，

Albunex，Echovist,或Levovist,或粒子或金屬原子序爲21-29 ，42，44或57-83等的金屬鉗合物等。適當化合物的例子載 於 Tyler et al·, Ultrasonic Imaging. 3. pp. 323-29 (1981)和 D.P· Swanson, "Enhancement Agents for Ultrasound: Fundamentals", Pharmaceuticals in Medical Imaging. pp. -9- 本紙張尺変適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X.297公釐） -----^------ A-----： J1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 319763 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 682-87 (1990) » 對於核放射藥物造影或放射治療，該IEM包括放射性分 子。更佳者爲 Tc, Re，Co，Cu，Au, Ag，Pb，Bi，In 和 Ga等的鉗合物。甚至更佳者爲Tc-99m的鉗合物。適當化 合物的例子載於 Rayudu GVS, Radiotracers for Medical Applications^. I，pp. 201 和 D. P. Swanson et al.，ed. PlLarmaceuticals in Medical Imaging, pp. 279-644 (1990) 0 對於紫外光/可視光/紅外光造影，該iem包括任何有機 或無機染料或任何金屬鉗合物。 對於MRI，該IEM包括原子序爲21-29, 42, 44或5 7-83等 金屬離子順磁性形式的金屬-配體錯合物。 爲了有效地増進NMR造影，該錯合物必須能夠增進水質 子或其他造影或光譜性核，包括質子，p_31，C-13，Na-23 ’或F-19等在其他生物分子或注射生物標誌之上者等的 鬆弛速率Ι/Ti(縱軸或自轉格子）及/或丨/丁以橫向，或自轉_ 自轉）。鬆弛率（Relaxivities) 1^和尺2係定義爲分別增加1/Τι 或1 / Τ2每m Μ金屬離子之能力；單位爲^ Μ ·1 S ·1。對於最 常用的臨床MRI形式，水質子mri，而言，結合到鉗合配 體的順磁性離子仍然具有一或多個供水交換用的開放配位 部位者，其趁弛率最佳（R B Laufler，chemical 87, PP. 901-927 (丨987))。不過，此點必須與金屬鉗合物的 安定性相平衡（見下文）’該安定性通常會隨著開放配位部 位的數目增加而減低。所以，更佳者，該錯合物只含有一 或二個開放配位部位。 10- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4WT210X 297^^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· --=.° A7 B7 五、發明説明（8 ) 除了經由偶接-偶接交互作用增加組織核的丨/丁^或丨/丁， 之外’ MRI藥劑可影響兩種其他的磁性質，因而具臨床用 途者： 1) 具有高磁化率的鐵粒子或金屬鉗合物，特別是Dy， Gb ’或Ho等的鉗合物，可以經由造成微觀磁化率梯度而變 更组織的MRI訊號強度（八.\^1丨1^11861_以3^.，心811.尺68〇11· Med. 6, PP- 164-174 (1988))。對於此應用而言，不要求鉗合 物上面有開放配合部位。 2) 鐵粒子或金屬鉗合物也可以用來偏移水質子或其他造 影或光譜核，包括質子，P-31，C-31，Na-23，或F-19等 在其他生物分子或注射生物標諸物之上的共振頻率。此處 ’依所用的核和策略而定，可能要採用零至三個開放配位 部位。 較佳的順磁性金屬係選自Gd(III)，Fe(III)，Mn(II和III)， Cr(III)，Cu(II), Dy(III)，Tb(III), Ho(III)，Er(III)，Eu(III) 〇 等所成組合之中者。最佳者爲Gd(III)。 雖然順磁性金屬係以錯合形式使用，仍可能因爲從錯合 物解離出金屬離子而產生毒性效應《該有機紐合性配體必 須是生理上相容者。甜合配體的分子尺寸必須輿順磁性金 屬的尺寸相容。依此，具有0.938A晶體離子半徑的乱（hi) 所需细合配體大於具有0.64A晶體離子半徑的鐵（111)所需 者。 通常，金屬射合物的毒性程度與其在排泄·之前的活體内 解離程度有關。毒性通常隨自由金屬離子的量而增加。對 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、va- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 於具有低動力學安定性的錯合物而言，需要有高度熱力學 安定性（至少ΙΟ15 M·1且更佳者至少102G M — 1的形成常數 )W減低其解離及其附帶的毒性。對於具有比較地較高動力 學安定性的錯合物，可以用較低的形成常數，如，1 0 1 _Q Μ_ 1或更高者，來減低其解離。 毒性也與錯合物中的開放配位部位數目有關係。鉗合劑 的配位部位愈少，通常其釋放順磁性物質的傾向較低。所 以，較佳者，該錯合物含有二，一或零個開放配位部位。 含有多於兩個以上的開放部位者會因在活體内釋放金屬離 子而使其毒性不可接受地增加。 M HI藥劑的許多適當的鉗合配體都是技藝中已知者。這 些也可用於他種形式的生物造影所用的金屬鉗合物中。對 於MRI造影，較佳的IEMs包括： 02〇 -C02 ---------裝— - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o2c- "〇2C-

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-12- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 319763

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本楽:蛋电部份體（,，PPBM”） 」艮據本發明，該照影劑的第二成份爲PPBM。肖化合物的 延一部份可使照影劑結合到血漿蛋白質並減低腎排泄速率 〇 可用的血漿蛋白質包括白蛋白，特別是人類血清白蛋白 (HSA)，其可結合到具有某些親油性部份與在生理pH下荷 負電或部份荷負電的氧或硫或氟等的分子上；α酸糖蛋白 ，其主要結合荷正電分子；球蛋白，其係結合類固醇分子 ‘，及脂蛋白’其係結合親油性或脂肪酸類分子等。所以， 該ΡΡΒΜ必須適當地選择以達到對恰當蛋白質的結合。由於 HS Α係在血清中以最高濃度存在且對廣範園分予的結合具 有高親和性及容量，因此其爲可用來増長血中半生期的較 佳血榮：蛋白質。此外’因爲H s A可結合到傾向於比荷正電 分子具有較低毒性的荷負電分子，所以，H S A也是較佳的 血漿蛋白質標的》 對H S A的結合’有廣範圍的疏水性或親兩性物質可以用 爲 PPBM (U· Kragh-Hansen，Pharm. Rev 33，pp. 17-53 (1981); X. M. He et al., Nature, 358, pp. 209-215 (1992); D. C. Carter, Adv^Protein Chem.. 45. pp. 153-203 (1994)。這些 包括但不限於具有1至60個碳及任何數目的氮，氧，硫， 鹵素，烷基’醯胺，酯，和磺酸胺等取代基的脂族基或芳 基。另外，該PPBM可爲具有疏水性胺基酸殘基及/或有或 無疏水性或親水性終端基的取代基等之肽。要在血漿中得 到1 0 %結合時，較佳的PPBM具有至少7個碳原子，更佳者 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3加763 at 一 Β7 五、發明説明（11 ) 13個，且最佳者18個碳原子。 如上所述者，對於HSA的結合，有廣範園的疏水性物質 可用爲PPBM。一般而言，對HSA且可能的其他蛋白質之結 合親和性會隨著PPBM的疏水性而增。如ppbm之類取.代基 所具疏水性的理論估測可經由計算PPBM本身對其辛醇_水（ 或辛醇-缓衝液）分配係數之log値（log p)之貢獻而得，其中 ’使用取代基的Hansch 7Γ常數進行計算。參看a. Lee and C. Hansch, "Partition Coefficients and their Uses, "Chemical Reviews, 71, pp. 525-616 (1971); K. C. Chu, "The

Quantitative Analysis of Structure-Activity Relationships ^Burger's Medicinal Chemistry. Part 1，pp_ 393-418，（4th ed. 198〇p結合親和性會随著i〇g P貢獻度增加而增高。例如 ，對於脂族基上的取代基，可以使用下列7T常數： 龙-脂族 CH3 0.50 苯基 2.15 對於芳基上的取代基，可以使用下列π常數： ά. τ -脂族 cH3 0.56 CH2CH3 1.02 笨基' 1.96 依此，對於接到iem上的對·甲基芊基之i〇g p貢獻値可計算 如下（使用C Η 3的7Γ -脂族値作爲-CH2-基的估計値）： 1〇g p貢獻値= 0.50 + 2.15 + 0.56 = 3.21 -14- 本紙張尺度適用中國圉家樣準（c Α4^γ21〇χ297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12) 要””到HSA時，需要有2的最低1〇g p貢獻値（相當於4 個，3基或-個苯基環)以達到明㈣結合。更佳者該⑽ P貢獻値爲了。甚至更佳者爲4之丨〇g p貢獻値。 HSA結合可經由用4.5%重量,,體積hsa在pH 7 *緩衝液 中進行平衡透析或《而估測。對於生理相關濃度的hsa( 血漿中’對於MRI，X_光，光和超聲波等爲〇〇ii〇mM; 對於放射藥物爲<1，# Μ) ’較佳者有至少1〇%，且更佳者 至V 5 0 /〇，又更佳者至少8 〇 %，且最佳者至少& $ %的照影 劑結合到HSA»在本申請案中，照影劑對hsa的百分結合 率測量具有約+/- 5%的誤差。對其他蛋白質或血清的蛋白 質結合可以用類似方式來評估。 在照影劑t加人親水性基可能減低該藥劑的溶解度。爲 Z將照影劑的有效溶解度保持在臨床有效的劑量水平或更 同水平，較佳者可加入一或多種氣鍵結基（氧，氣，等 PPBM之中。 ' 雖然可以使用純脂族基作諸BMs，不過其不若混合脂 族二芳族基或純芳基一樣較佳。尤其是在純脂族基上接著負 電荷時’特別是長且伸縮性者，則該照影劑就可以干擾内 源分子，如脂肪酸的代謝或干擾膜蛋白與脂質之間的交互 作用。此舉可以增加該㈣的毒性。因此，較佳者，該 PPBM含有至少—個芳環。 於用於血液庫集，腫瘤或組織增進等的hsa-結合从則劑 之情沉令，特別較佳者，該照影劑含有兩個或更多個不同 的親脂性基以在結合到蛋白質時將該藥劑完全固定化。這 •15- 本紙張尺纽财關( Cw'M4^7Tl〇x297^^ .~~裝 . 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 319763 A7 _______ B7 _____ 五、發明説明（13) 些基可在—個PPBM上，或以兩種或多種分開的化學基形式 接著到照影劑上。因爲其所具大塊本質和剛性，該兩種或 更多種基最好各含一芳環，使得整個分子中的兩個或多個 環安排在剛性，非平面方向上。 當MRI劑具有與Hs a大約相等的轉動相關時間時，該藥劑 通申具有取·咼的磁效率，或鬆·他率（R.B· Lauffer，Chemical 87, pp. 901-927 (1987))。小分子，例如 Gd-DTP A ’具有約〇 . 1奈秒（nanosecond)(nsec)的轉動相關時間，而 HSA則具有大於5-10奈秒的相關時間；若一鉗合物具有這 種較長相關時間時，則順磁性離子輿水質子之間的磁波動 會發生在與Larmor頻率相同的時間標度，產生最可能有效 率的縱轴（丁！）鬆弛作用因而最可能高的鬆弛率。鉗合物於 結合到蛋白質時所具任何伸縮性都預期會減低具有效轉動 相關時間因而減低鬆弛率。由於一個在蛋白質上的接著部 位仍可能在幾個方向上產生伸縮性，因此，最好要有另外 的接著部位。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一藥劑爲最大鬆弛率而被調整的程度可經由在hsa存在 中測量怒弛率-結合（relaxivity_b〇und)(Ri•結合）而估測之。 此舉需要測量自由鉗合物的鬆弛率（Ri_自由）"匕及該劑在 4.5/0HSA中的鬆_他率（j^•觀測値）及百分結合率。該 觀測値爲1^ -自由和Rl_結合的莫耳分數權重平均値： 因觀測値=(分數·自由*Ri_自由）+(分數_結合*Ri •結合）

Rl-束缚= 1^1:觀測値-(分教-自由*R,-自由 分數·結合 -16- 本紙伕適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297^*7 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作祍印製 五、發明説明（14 ) 以剛直非平面方式保持著兩個或更多個芳環的益處可從 1下表看出，其中列出 MS-322(56 mN^S1)和MS-325 (42 mM· 18-1)對\18-317(3411^-18-1)的鬆弛率_結合値。聯苯基1^8_ 3 22和二苯基^18_3 25顯得會限制118八_結合照影劑的運動 陡於本申請案中，與鬆弛率-結合値的測量相關聯之誤差 約爲+ / · 5 %。

Rl~ 結合 -17- 表紙張尺度適用中國國家揉率（CMS ) A4規格（210X297公釐） ----------<----·—訂. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3Ϊ9763 at B7 五、發明説明（15 ) 從上表可以看出，具有剛直地保持在一非平面取向中的 兩個環之化合物具有較高的鬆弛率-結合値。 從上面各方程式可以看出，實際的1^•觀測値可經由增加 分數-結合而增加；亦即，增加藥劑對H S A的結合親和性。 此舉也可能導致較低的腎臟排泄异較長的血中半生期，因 而爲協合性者。即使如此，爲了使用最低的劑量及具有最 高的安全性邊際，重要者仍然要經由使Ri_結合最大化而使 藥劑的效力最大化。 盎中半生期延長性部份體（"BHEM") 本發明照影劑的第三部份，BHEM，係減低該照影劑的肝 細胞攝取速率。分子的親水性/親油性平衡及正確的分子構 造決定其肝細胞攝取速率。 於本發明照影劑中，本發明的BHEMs可減少或消除肝細 胞攝取而不會不當地干擾PPBM的效率。該BHEMs係極具親 水性的基，可與水發生氫键。照影劑上而有親水性811£从時 可減低該藥劑的肝細胞攝取。 可用爲BHEM的化學基例子包括連接著荷電或具有兩對或 更多對1電子對（亦即，完全或部份荷負電）的中性雜原予 ，例如氧’氮，硫或鹵素（尤其是氟）等或正電性氫原子（如 ’質子化胺）以與水發生氫鍵者等之碳，磷，鎢，鉬，或碗 等原子。這些包括下列基：颯，醚，脲，硫脲，胺，磺胺，U 胺基甲酸根’肽，酯，碳酸根和縮醛等。較佳的基包括在 生理pH値的水溶液中具有一或多個部份或完全負電荷者， 其中該荷負電原子不會被對IEM的共價鍵結或配位共價鍵結 -18- I nflf —^i·— 111 n^v mu m nmmt - 1 穿 、-0- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度14财_家縣（CNS ) (2lQx29v>jy 319763 A7 _____ B7_ 五、發明説明（16 ) 所部份或完全地中和掉。這些較佳BHEMs的例子包括荷負 電基，例如’磷酸-酯’磷酸二酯，羧酸根，和磺酸根等。 更佳者爲具有轉酸根或其任何醋形式者。甚至更佳者爲鱗 酸二酯，原因在於：a)其爲高度親水性者，具有四個氫鍵性 氧；b)其可用下述技街相當容易地合成；幻其可用爲IEM 與PPBM之間的優良鍵聯者；及d)由於身體内即存在著磷酸 鹽化合物且可自然代謝’因此含磷酸二酯的照影劑預料是 無毒性者。 所有上述基轉而可接著到一键聯者（Hnker)部份體將其鍵 聯到IEM，PPBM或兩者❶鍵聯者部份體爲任何生理相容性 化學基，其不會干擾ΙΕΜ，PPBM或BHEM的官能者。較佳的 鍵聨者都係在合成上容易摻加到照影劑之中的β其也不會 不當地大而顯現出其所具不當的生物學官能或將其影響引 導到照影劑上。較佳者，該鍵聯者的長度爲介於丨至5 〇埃 (4)，更佳者1至10埃之間。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 裝 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將BHEM摻加到本發明照影劑中可導致該劑具有延長的血 中留滞期。血中留滯期較佳者是經由在老鼠血漿藥物動力 學實驗中’计算特定時間長度（如，〇_1〇分，〇_3〇分，〇_ 60分，0-120分，或〇-無限期）所得血漿濃度對時間曲線下 的面積（"、曲線下面積”）而測量的。血中留滯（如經由AlJ c _ 濃度測得者）可以經由將照影劑給到老鼠，兔子，或更高級 哺乳動物等體内而實驗地評估之。經觀察，在兔子和更高 級哺乳動物體内的血中半生期延長比在老鼠體内較爲大。 於本申請案中，經由AUC-濃度測得之血中半生期數據爲老 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2i0^< 297公釐} — ---- a0.-0.2 (2日姨鉍Ψ

AUC.conc, CMO 分=3.5mM A7 B7 五、發明説明（Π) 鼠體内的實驗結果。與該數據相關聯的誤差的爲+/- 10% 0 不使用半生期測量値本身的理由在於該量的數學定義並 不清楚，且所得估測値會依所用藥物動力學模型及取得血 樣的時間長度等而變。 例如，下面列出於兩隻老鼠尾部靜脈注射0.1毫莫耳/公 斤的Gd153-標示Gd-DTPA後所觀測到的平均血漿濃度。使 用Macintosh程式KaleidaGraph，計算0至10分的該AUC-濃度 爲3.5 mM min。 1 T_ ；j| Gd-DTPA; 0.1 mmol/kg; n=2 ο.θ-i min.

0 5 10 15 20 25 30 時間(分:> 本發明照影劑在將BHEM加到IEM和PPBM後顯示出其 All C -濃度増加至少2 0 %。其較佳者顯示出至少4 0 %，更 佳者至少> 0 %且甚至更佳者至少i 〇 〇 %的A U C _濃度增加。 一般而言，當血漿中的結合明顯，如，20 %-50 %或更大時 ’由BHEM引起的AUC-濃度增加較爲大。計算所得ATJC-濃度的百分增加率可能不同於在不同時間測定的AUC-濃度 -20- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x 297·^^ ί - -'— n ^^^1 I —^n 1 i I --- - - I 分 , 、ve (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 319763 五、發明説明（18 値。通常，由BH而丨料撕-濃度百分増加率，於較長 期間’如0-30分所得AUC.濃度比〇_1〇分所得者較爲大。 mf4 m·! nn n. » —^v^i n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由於整個照影劑分子所具構A _ 、稱造和物理特性會主宰其在血 衆中的結合，因此重要的是要還ψ命人土 ^ 疋竞選出與合意的結合相容的

I E M s與BHEMs。例如，要達刭斟H 運則對HSA上的荷正電結合部 位之結合時，較佳者爲採用具有漆φ 丹令分中性或淨負電荷的IEMs 和BHEMs以減少排斥的可銥y 』貺且也許甚至於可増加結合親和 性。要結合到α酸糖蛋白#，該照影劑中至少有某些部份 必須荷正電，要結合到球蛋白時，照影劑至少某些部份必 須爲類固醇本質者。要結合到脂蛋白時，照影劑至少某些 部份必須是親脂性或似脂肪酸者。 本發明照影劑概括地分爲三類項· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當對血漿蛋白質的結合親和性高時，（如 ，大於5 0 %結合率，或較佳者大於8 〇 %結合率，或更佳者 大於9 5 %結合率），該劑傾向於主要作爲血液庫集劑之用。 雖然—该劑可進入微血管外面的間隙空間（細胞之間的細胞外 空間），不過，通常在該空間内的相關血漿蛋白質，如hsa ，义濃度比在血漿中較爲低。因此，該劑的血漿中濃度高 於其在間隙中濃度，所以，血管或含有大量血管的組織等 體内構造比具有低血液含量的構造較爲增進。這類藥劑的 應用包括i管攝影術（血管的造影），注輸（用快速造影測定 血液流入組織或腫瘤的速率），及血液體積測定（如，區別 有良好血液供給的惡性腫瘤與有較低血液體積的良性腫瘤） -21 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（〇!S ) A4規格（21〇·〆297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -------- B7 五、發明説明（jTT" ----Ss 。於某些情況中，需要使照巧 迅速進入間隙空間並結合到該處的血衆蛋白質H ^ M RI中可鲍需要在注射後儘可能快地達到最可能大的2 織或腫瘤增進。由於蛋白質-結合MRI劑比自由藥劑得到較 大的增進，因此，最佳的藥劑爲可以進入間隙空間及結人 到蛋曰質者。不過，若該劑被高度結合在血漿中時，如， 大於95%結合率者，則其穿過微血管的輸送速率（由其自由 濃度測定）會太慢，很少藥劑可進入間隙空間產生組織的俨 號增進°同樣地，若結合率僅i 〇 %，則該藥劑可自由進入 間隙空間但具有小幅信號·增進力。因此，對於輸送速率與 結合親和性之間需要有適當的平衡。對於這些應用而言， 該藥劑在血漿中的結合必須大於i 〇 〇/〇而小於9 5 %，或較佳 者大於5 0 %而小於9 5 0/〇。 這種作法對於用M RI進行腫瘤造影特別有用。惡性腫瘤 常比良性瘤具有較佳的血流，因此利用腫瘤（和間隙）攝取 的快速造影常可用來區別這些腫瘤類別。不過，對於臨床 應用而言，需要這兩種組織之間有最大的信號差異以達到 更清晰的錯別。經由蛋白質結合的信號增進在這方面可以 有幫助。此外，惡性腫瘤的新且快速生長的微血管是有漏 隙者，導致在這些腫瘤的間隙空間有較高的血漿蛋白質濃 度。這種1青況可能導致在惡性腫瘤中比具有較少漏隙的微 血管之良性腫瘤中有較大的信號增進。 3)目標導引劑。當該劑被目標導引到體内的特殊组織或 病策之中時，可以應用類似上面兩段中所述的邏輯。該藥 -22- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -----------衣—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} '-° 9763 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20) 劑對血漿蛋白質與對目標部位的相對親和性需要平衡使得 該藥劑能有某些進入並結合到目標且同時有些結合到血衆 蛋白質以増長血中半生期。對於目標導引應用而言，藥劑 在血漿中的結合率必須大於1 0 %而小於9 5 %，較佳者太於 5 0 %而低於9 5 %。 該目標導引性部份體可爲親脂性物質，受體配體，抗體 ’或已知可濃集到要造影的特定生物成份之其他生物分子 等。 構造定位 可以預期者，本發明照影劑的三個部份體可用多種彼此 不同的位置予以安排。不過，諸部份體的位置不可以爲使 得一部份體干擾另一部份體的意圖官能者，例如，在hsa_ 結合性照影劑中，BHEM的位置不可阻斷PPBM將該劑結合 到HSA之能力。由於HSA中的主要結合部位爲短襪狀者（X M. He et al., Nature, 358., pp. 209-215 (1992); D. C. Carter, Adv. Protein Chern., H PP. 153-203 (1994))。具有疏水性 内部（特別是接近"腳趾”區）及荷正電的"踝，，區，因此若 P P B Μ的遠端部份爲極親水性者時，ppbm的結合親和性即 減低。舉例説明，若ΡΡΒΜ爲一苯環，則環上的最佳β Η Ε Μ 位置爲鄰位，接著是間位。則對位的親水性基就會減低 Ρ Ρ Β Μ對ΐί S Α的結合親和性。 對於含有金屬鉗合物的IEMs而言，較佳者爲其BHEMs和 PPBMs不接到IEM上以免明顯地減低金屬離予與鉗合配體 之間的結合強度。例如，在鉗合臂爲乙酸根的情況中， 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOXM7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t

T 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製

強烈地不利者^ (五貝鉗合環，電荷被中和掉): A7 B7 五、發明説明（21 ) BHEM或PPBM較佳者不接著到乙酸根的氧上。 另一個位置要求爲BHEM所具荷負電原子不可被結合到 IEM的共價键或配位共價鍵所部份地或完全地中和；如此 可在水系統中確使BHEM所具非常親水性的原子被高度溶劑 化。例如，當IEM爲金屬甜合物時，重要的是將bhem所具 荷負電原子安置成不會使其被IEM所具荷正電金屬離子 (Mn+)經由配位共價鍵結形成五員或六員鉗合環-最安定的 環尺寸-所中和掉，由於對於IE Ms的重要金屬離子（如釓） 而言’五員甜合環爲最安定者。所以防止其形成係最重要 者。依此，如下圖中所示者，在胺基羧酸根鉗合劑的氮原 子上不可經由- CH2·鍵聯者接著次膦酸根（_p〇2_)或膦酸根 (-P〇3-)BHEM，否則會形成非常安定的五員鉗合環。類似 者，在胺基幾酸根翻合劑的氮原子上不可經由_CH2 -鍵聯 者接著磷酸二酯（-OPOs-)BHEM，否則可能形成六員鉗合 環。不過，這兩種BHEMs都可接到其他的位置上，例如配 體的伸乙基主鏈上。於某些情況中，如所示者，較佳者， 可增加鍵聯者的長鳥確使其不會形成五員或六員環。

及蜱酸根BHRM 不利者 (7T貝甜合環，電荷被中和) • 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\=° 319763五、發明説明（22 ) Μ Β7 Ό Ρ /CH2 ch2 更佳者 (不可能形成五員 或六貝鉗合環或發生電荷中和）

N \Γ 可以預期者，本發明部份體可在照影劑中安置成具有下 示構造者： (1) IEM - [(L)m - {(BHEM) (2) IEM - [(ΡΡΒΜ) 1 O 1 (BHEM) 3 ]r (3) IEM -| (ΡΡΒΜ)。 (L)m - (BHEM)3 ..... - - - ml i i 11 -- I ϋ --- - - I 1 —in 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中I Ε Μ爲影像增進性部份體 L爲键聯者部份體， ΒΗΕΜ爲血中半生期延長性部份體， ΡΡΒΜ爲血漿蛋白質結合性部份體， m可爲0 - 4 s，〇和ρ可相同或相異且爲0-4。 .25. 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ► 五 、發明説明（23) A7 B7 且r和q皆至少爲1。 若本發明部份體在照影劑中的位置係安排成上示構造（1) 時，該BHEM較佳者爲颯，脲，硫脲，胺，磺醢胺，胺基f 酸酯，肽，酯，碳酸根，縮趁且更佳者爲 Y1,II Υ -ζ-γ4I y2-r, 或酯形式

其中 Z = P，W, Mo，或 S Y1，γ

Y

Y 0或S 0，S或不存在 R2 = H，Cu烷基或不存在。 最佳者，該BHEM爲磷酸基。 若本發明部份體在照影劑中的位置係安排成上示構造（2 ) 時’該BHEM較佳者爲戚，腺，硫脲，胺，確酿胺，胺基甲 酸酯，肽’酯，碳酸根，縮醛且更佳者該BHEM具有下式： ! - ! m -! ·. - -- ...... I I—- —II ........ m "、1 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 | Y II ， ίζ-—： I 3 式 形 酯 或 其中Z = P，W或Moγ1，γ2 = 〇或s -26- 尺度適國國家標準（CNS ) Α4規格（210ΧΪ97公楚1 3 五 外63 at__B7、發明説明（24) Y3，Y4=〇，S或不存在. R2 = H，Cn.6坑基或不存在。 最佳者，BHEM爲磷酸根。 若本發明部份體在照影劑中的位置係安排成上示構造（3) 時，該BHEM較佳者爲S Ο 3 -或酯形式，颯，脲，硫脲，胺 ，磺醯胺，胺基甲酸酯，肽，酯，碳酸根，縮醛且更佳者 爲 Y13 II γ —Z-Y4I y2-r, 或酯形式 其中Z = P，w，Mo或S γ 1，Y 2 = 〇或 S Υ3，γ4= 〇，3或不存在 R2 = H，烷基或不存在 最佳者，該BHEM爲磷酸根 可預期者，若本發明部… 収州”〜 上示構造（3)時，較佳的照影劑具有下面化學式 份體在照影劑中的位置係安棑成 ----------- >水-----r——訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中國國 X 297公釐） 五、發明説明（25 R6— 02c

、N

Rl^\ A7 B7 FS-

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Rl r5

R1 02of\ 4R1 Μ 或 -----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c

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2R4o R C

____X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

6,R

Rn 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） A7 319763 _______ B7___ 五、發明説明（26) 其中Μ爲原子序2 1-2 9，42，44或57-83的金屬離子， 其中 R!，R2，R3，r4，r5，r6，r7，R8，R9 , R10，Ru 和 R16可相同或相異且係選自Η，PPBM，BHEM* C! 烷基等 所成组合之中者，其限制條件爲在這些R基中至少有·一爲 PPBM且至少有另一者爲BHEM， R12，R13和R14可相同或相異且係選自〇·和N(H)R17之 中者， R15 = H，CH2CH(OH)CH3，幾虎基或CH(R16)COR12，且 R17 = H或Cu烷基。 對於具有上示諸式的照影劑，該金屬離子更佳者爲Gd(III)， Fe(III), Mn(II), Mn(III), Cr(III), Cu(II), Dy(III), Tb(III), Ho(III)，Er(III)和 Eu(III)，且最佳者爲 Gd(III)。該 BHEM 較 佳者爲颯，醚，脲，硫脲，胺，醯胺磺醢胺，胺基甲酸酯 ，肽，酯，碳酸根，縮醛且更佳者爲COO·或酯形式， S Ο /或酯形式及 Y1 II 4 Υ3—Ζ_γ4 | 或酯形式， y2-r2 其中Z:P，w，Mo或S Y 1，γ2= 0或 S γ3，γ4 = ο，S或不存在 R2 = H，Ci.6烷基或不存在。 -29- 本紙張尺度逋用中國國家橾季(CNS ) A4規格（210 X297公嫠） m tm mu fm nn ·111 ml —i I nn 1 1 4 > i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 廣 A7 ____B7 五、發明説明（27 ) 於HS A-結合性照影劑的情況中，BHEM可放置在如上示 構造（1)中的IEM與PPBM之間或如上示構造（3)中的遠距 PPBM的IEM上。以這種方式，可以表現出疏水性PPBM 基的完全結合潛能而不會有來自親水性BHEM基的干擾。 下面兩對實施例係用來顯示磷酸根BHEM插置在IE M Gd-DTPA與兩不同PPBMs，一辛基C8脂族基和荃甲基之間時的 益處。用0.1毫莫耳/公斤的Gd153放射標示錯合物靜脈内（ 尾靜脈）注射到老鼠體内。於30分鐘内測定血漿濃度且將其 配合到標準雙指數兩格模型。顯示出消除半生期及在血漿 濃度對時間曲線（AUC-濃度）下，於前1〇分鐘内的面積。此 外，也記綠血漿樣品的1/T1S(於20 MHZ，37°C下）以評 估其作爲M RI劑的效率。這些値係表成在〗/ τ i對時間曲線 (AUC-1/Τι)下’於前1 〇分鐘内的面積。 R /C02 ^ 广02- > Ν Ν, u n m n - - n - 1 m n - n _' —_ *ςτ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 η—’ Gd3+ o2c- C02~

30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公釐） 319763 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 如上表中所示者，將磷酸根BHEM加到M S - 3 0 1和M S · 310(分別產生MS-315和MS-321)可使照影劑的血中半生 期（以A U C -濃度測得者）分別增長2 6 %和7 8 %。 IEM Gd-DTPA係相當親水性者且展現出對η S A很少或沒 有結合。因此’其在血漿中的鬆弛率並未最佳化且其隨時 間變更1/T!(及MRI上的血液訊號）之能力亦有限（參照其相 當低的AUC-l/TJi)。雖則其具有15分鐘的相當長血中半生 期。 要改良HS A結合性及鬆弛率時，可在DTPA主鏈上的1 -位 置加上一個Cs辛基《雖然此舉確實賦與該鉗合劑有hs A結 合性及在血液信號中的某些改良，不過，單獨該親脂基會 導致頗被縮短的血漿半生期。插置鱗酸根爲基的BHEM確實 可增進HSA結合性並將血漿中半生期回復到接近Gd-DTPA 之値。其結果Hn信.號.顯_著_地、改良。 在這些實施例中的BHEM適當放置顯示出本發明這一部份 的重要性。lMS-301或MS-310中加入強親水性基可使結 合性增進到某些程度，中在IEM與 P P B Μ之間加置鱗酸根可使p p b μ s _的完全疏水性表面與 HSA部位的内部交互作用且同時在該化合物與HS Α部位的" 踝區"之間造成新的有益交互作用（如，靜電性或氫键者）。 特別者’可以將荷負電的磷酸根好好地放置以使其與襯墊 該"踩"區的荷正電殘基交互作用。 如上文所指出者，AUC-濃度的百分比增加率與進行測量 的時間有關。例如，將磷酸根加到MS-3 10上以製成 -31 - 本紙浪又度適用中國國家插準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1^^— 1^11 nn m —In 一圓， (請先閲讀背面之注意事續再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（29 ) M S - 3 2 1時，可使0 -1 0分的AU C -濃度從1 · 8增加到3.2 mM分，相當於78 %的增加率，而其0-30分的AUC(-濃度 則從2 · 4 6增加到5 . 5 7 m Μ分，爲1 2 6 %的增加率。 製得下列照影劑： n n n 1 n It— I 衣 m. n ml - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（30 ) A7

-33-本紙張尺度適用中國國家操车（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 319763 A7B7 五、發明説明（31 )

Bu

Bu

S03

-C02 ~C〇2_ (CHzin /C〇2 '〇2C-\

N N N "02C- V_〇 :02 Gd3 + N N N "〇2C—/ ^~C°2 Gd3+

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-C02" -C〇2" Gd3+ 於上示諸劑中，n可爲1-4。 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） A7 B7

五、發明説明（32 )

其中R包括脂族基及/或至少一個芳環，或包括含有疏水 性胺基酸殘基的肽及/或有或無疏水性或親水性終端基的取 代基等。 本發明的較佳照影劑爲： nn —1 i ti J /^々 n^i ^in ml ntn ------ 一 V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

I 五、發明説明（33

0=|—0

-C〇2 A7 B7

KS-323

KS-326 \ —裝 ^ 訂- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 02C *o2c

MS-327

-36- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員11消費合作社印製 *319763 Α7 _ Β7 五、發明説明（Μ ) 本發明更佳的照影劑爲MS-317，MS-322，MS-325和 MS-328。其中最佳者爲MS-325。 照影劑的其他性皙 由於藥物或生物分子的不同掌性形式可能影響其在活體 内的性能，同樣的情形也用於本發明照影劑。對於每一所 給掌性中心，一種形式可能具有較高的鬆弛率，血中本生 期，較低毒性，較少的代謝物，或某些其他優點或這些優 點的組合。這類掌性形式是較佳者。 爲了幫助施用和攝取，本發明照影劑必須具有良好的水 溶性。較佳者，該照影劑在室溫水中可溶到至少丨〇 mM， 較佳者1 0 m Μ且更佳者1 0 0 m μ之濃度。 用於注射時’調配好的藥劑必須只具有中等黏度以達到 快速方便的注射。該黏度必須低於1 〇分泊，或較佳者低於 5分泊，或更佳者低於2分泊。 用於注射時，調配好的藥劑必須不具有過度的同滲重量 莫耳濃度（osmolality)，由其可能增加毒性之故。該同滲重 量莫耳濃度必須低於3 0 0 0毫渗莫（milliosmoles)/公斤，或 較佳者低於2 5 0 0毫滲莫/公斤，或最佳者低於9 0 0毫滲莫/ 公斤。 照影劑的用途 另外可'X預期者，該I E Μ可包含醫藥可接受鹽。本發明 的醫藥可接受鹽包栝衍生自無機或有機酸和鹼者。彼等酸 鹽中包括下列：乙酸鹽，己二酸鹽，海藻酸鹽，天冬胺酸鹽 ，苯曱酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（？-! 〇 X 297公釐） ---------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（35 ) 樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十 二烷硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，反丁缔二酸鹽，葡糖庚酸鹽， 甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴 酸鹽’氫碘酸鹽’ 2 -羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，順丁婦二 酸鹽，甲烷磺酸鹽’ 2 -苯磺酸鹽，菸撿酸鹽，草酸鹽，雙 羥莕酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基-丙酸鹽，苦味酸 鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，丁二酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽 ，曱笨磺酸鹽’和十~烷酸鹽等。鹼鹽包括銨鹽，鹼金屬 鹽，如鈉鹽和鉀鹽，鹼土金屬鹽，如鈣鹽，鎂鹽和鋅鹽； 與有機驗的鹽，如，二環己胺鹽，N -甲基-D-葡糖胺，及 與胺基酸形成的鹽，如精胺酸，離胺酸等的鹽。此外，鹼 性含氮基可用下列藥劑予以四級化：低碳烷基齒化物，如甲 基’乙基，丙基，和丁基等的氣化物，溴化物和碘化物； 二烷基硫酸酯，如二甲基，二乙基，二丁基和二戊基等的 硫酸酯；長鏈画化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂 基等的氣化物’溪化物和碘化物；芳烷基画化物，如，苄 基和苯乙基的溴化物及其他等。藉此可得到水或波-可溶 或可分散的產物。本發明的較佳鹽爲N_甲基_D葡糖胺， 鈣和鈉等的鹽。 本發明〜醫藥組合物包含本發明的任何錯合物，或其醫藥 可接受鹽’及任何醫蘖可接受的載劑，佐劑或賦形劍。可 以用於本發明醫藥組合物中的醫藥可接受載劑，佐劑或喊 形劑包括，但不限於，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸銘， 卩磷知皿凊蛋白質，如人類血清白蛋白；緩衝物質，如 __ -38- ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 、-=5- ^19763 A7 ------ B7_ 五、發明説明（36 ) ---------士私-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 磷酸鹽，甘胺酸，山梨酸，山梨酸鉀，TRIS(三_(羥曱基）胺 基T坡），飽和植物脂肪酸的部份甘油酯混合物，水，鹽或 電解質，如魚精蛋白硫酸鹽，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氣 化納，鋅鹽，膠體氧化矽，三矽酸鎂，聚乙缔基吡咯烷酮 ，纖維素基的物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉鹽，聚丙 缔酸鹽，蠟，聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和 羊毛脂等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明，該醫藥組合物可爲無菌注射製劑，無菌注 射用水性或含油懸浮液等。該懸浮液可以用適當的分散劑 或漫潤劑和懸浮劑依技藝中已知的技術予以調配。該無菌 注射製劑也可爲在無毒性非經腸可接受的稀釋劑或溶劑之 中的無菌注射溶液或懸浮液，如，在1，3 - 丁二醇之中的溶 液。在可用的可接受賦形劑和溶劑之中有水，Ringer,s溶液 和等滲氣化鈉溶液。此外，無菌固定油也是傳統用爲溶劑 或懸浮介質者。對此目的而言，任何無刺激性固定油都可 以使用，包括合成的甘油一酸酯或二酸酯。脂肪酸，如油 酸及其甘油酯衍生物可用於注射製劑中，另外可用者有天 然醫藥可接受油，如，橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙 基化形式。這些油溶液或懸浮液也可以含有長鏈醇稀釋劑 或分散劑，如，P h. H e Ϊ v it.類似的醇。 由於本發明照影劑係結合致m兔質，於某些情況中 ，依注射劑量和速率而定，血漿蛋白質上的結合部位可能 被飽和。這種情況可能導致該藥劑的結合減少且可能損及 半生期或耐受性。因此，可能有需要注射預結合到無菌白 -39- 本紙張尺度適用中國國家樣芈（CNS〉A4规格（2I〇X297々i~j ' ' 五 、發明説明（ 37 A7 B7 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 f 合 作 社 印 製 蛋白，或血衆取代性溶液之藥劑。另外，可以使用装著該 照影劑的設備/注射筒並與吸取到注射筒㈣血液混合；之 後，再注射到病人體内。 本發明化合物和醫藥組合物可經口，非經腸地 霧互式，局部地，經直腸地，經鼻地，經頰地，經陰道或 經由植入的貯器等方式於含有習用的非毒性醫藥可接受之 載劑，佐劑和賦形劑等之中的劑量調配物施用。本文所用" 非經腸"一詞包括皮下，靜脈内，肌肉内，動脈内，滑膜内 胸内’椎管内、肝内、損害内及顱内等注射或注輸技術 在經、口一時，本發明醫藥組合物可用任何經口可接受 的劑量形式給用，包括，但不限於’膠囊，錠劑，水性懸 浮液或溶液等。於口服錠劑之情況中，常用的載劑包括乳 糖和玉米澱粉。另外一般也用到潤滑劑，例如硬脂酸鎂。 以膠囊形式口服時，可用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱 粉。需要以水性懸浮液供口服時，該活性成份係與乳化劑 和懸浮劑組合物*必要時，也可以加入某種甜味劑，香味 劑或著色劑。 另外，在以栓藥形式供直腸給藥時，本發明醫藥組合物 可經由將該藥劑與適當的無刺激性賦形劑混合而製成，該 賦形劑係在室溫爲固體但在直腸溫度下爲液體者，所以可 在直腸中熔化以釋出藥物。這種物質包括可可脂，蜜蠟和 聚乙二醇等。 4 如前文特别提出者，本發明醫藥組合物也可以局部給用 40- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ---- —I .—--I-I ----I____I、1τ- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3S) ’尤其是處理目標包括易於經由局部施用而進入的部位或 器官，包括眼睛，皮膚，或下腸道等之時 對於這些部位 或器官都可以便利地製成適當的局部方劑。 下腸道的局部施用可用直腸栓藥方劑（參看上文）或以適 當的灌腸劑促成。也可以使用局部透皮貼片β 對於局部施用時，該醫藥组合物可以調配成將活性成份 懸浮或溶解在一或多種載體内的適當軟膏劑。本發明化合 物局部施用所用的載劑包括，但不限於，礦油，液態石蠛 脂，白石蠟脂，丙二醇，聚氧化乙晞，聚氧化丙烯化合物 ，乳化蠟和水等。另外，該醫藥組合物可以調配成將活性 成份懸浮或溶解在一或多種醫藥可接受載體内而得之適當 洗液或乳膏（cream)。適當的載劑包括，但不限於，礦油， 山梨糖醇一硬脂酸酯，聚山梨酸酯60(polysorbate60)，鯨 蟓酯樣，絲蝶硬脂醇，2 -辛基十二燒醇，苄醇和水等。 對於眼科使用時，該醫藥組合物可調配成在等張，pH調 整過的無菌食鹽水中之微粒化懸浮液，或爲在等張，pH調 整過的無菌食鹽水之中的溶液，|中可可加入或不加入防 腐劑，如氣化芊烷銨等。另外，供眼科用時，可將該醫藥 組合物調配成軟膏，如石蝶脂。 封於經鼻氣溶膠或吸入式給藥，可將本發明醫藥組合物 根據藥物調配技術中熟知的技術予以製備且可以製備成在 食鹽水中的溶液，使用苄醇或其他適當防腐劑，吸收促進 劑以增進生物利用率，該化合物及/或其他習 或分散劑菩^ 胃π -41 - ( cns ) ---------t衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° Λ 舞63 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39 所用劑量決定於診斷造影儀器的敏感受，及照影劑的組 成。例如，對於MRI造影，含有高順磁性物質，如，釓 (111)等的照影劑比含有較低磁短的順磁性物質，如鐵（丨⑴ 之照影劑通常需要較低的劑量。較佳者，其劑量係在約 0.001至1毫莫耳/公斤體重/天的活性金屬-配體錯合物範固 之内。更佳者，該劑量係在約0.005至約〇 〇5毫莫耳/公斤 體重每天之範圍内。 不過，要了解者，對於任何特殊患者的特定劑量服法也 決定於許多種因素，包括年齡，體重，一般健康，性別， 食物，給藥時間，排姬速率，藥物組合，及處治醫師 斷等。 若本發明的應用爲MRI造影時，在給入適當劑量的照影 劑之後，即進行MRI造影。脈衝順序（反轉復原，IR ;自旋 重聚，SE，重聚平面（eeh〇 planar)，EPI;飛行時間，T〇F. 渦閃（U丨rbo-flash);梯度重聚（gradient ech〇, GE)的選擇及造 影參數的値（重聚時間，TE ;反轉時間，TI ;重複時間； TR ;翻轉角（flipangel)等）都決定於所搜集: 1而言，要取仏.加重的影像時，TE必須㈣m 或取低値）以使Ti-權重最大化。相反地，若要測量丁2時， 則TE必須大於30毫秒以使競爭的1效應減至最小/對於 T!-和Τγ加重兩種影像而言，丁〗和711保持大約相同η 和TR通常是在分別爲約5_1〇〇〇和21〇〇〇毫秒之級次。

本發明的MRZ照影劑可用於—般的腫瘤造影，血 破裂，及其他損害等之造影。此外，其料㈣，亦即I -42.- 良紙張尺度適用中_家標隼〈cns (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂. 身 身 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可用來 、發明説明（ 说泥入和流出組織(心，腦’腿，肺，腎， ;(MR血管攝影術)等的檢驗非常有用。另外，該劑， 在認識事件中增進腦的信號變化（官能MRI)。 可預期者，本發明照影劑也可以 ::::波和光造影。於這些情況中，該劑的劑量 造影時°。1-1°毫莫耳/公斤”不過，用於核 ^ 、劑量係在不踪物水平。對於所有這些技術，昭 影劑的使用和給藥以及进署ί诚 …、 果以及造影機上的設定都是技藝中 可用普遍接受的原理者β 〆 爲工使本發明可以更完整地被了解，乃提出下面的實施 例。這些實施例是只供闡述用者，不可視爲用來有任何方 式地限制本發明範圍者。 實施例 實驗 除非另外提及，否則所有物質都是得自商業供應商且沒 有再經純化即使用。THF在使用前一刻才從potassium benzophenone ketyl蒸餾過。二氣曱烷係以氫化鈣蒸餾過。 所有管柱層析術都是在氮氣下依Stin氏所述快速方法用氧 化咬喊膠（230-400 mesh, EM Separation)進行的。所有的反 應都用薄層層析術（TLC)在鋁背材的氧化矽凝膠60 F254, 〇·2 -毫米板（EM Separation)進行監測，並在UV光（254 nni)，Ninhydrin-plus劑或 Dragendorff試劑（兩者皆得自 Alltech)接著加熱等之下觀看化合物。例行性質子NMR光譜 係在300 MHZ，於CDC13*，以TMS作爲内標準記綠的 -43- 本紙婷尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規林（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' A7 B7 五、發明説明（41) ’但在d2o中記綠的光譜則否。偶合常數⑺係表爲以叫 Hz)。31p NMR光譜係在121.4 MHZ取得者。 些酸酯中間艚之制借 A.蹲胺酸乙二胺醯脖 將絲胺酸甲酯鹽酸鹽（3 6.0 3克，232毫莫耳）溶解在4〇〇 毫升乙二胺中並在室溫下攪拌16小時。之後，減壓蒸掉乙 二胺。將剩餘物溶解在80毫升的4N Na〇H中，再減壓濃 縮。將該物質溶解在甲醇（1 50毫升）中，過濾並濃縮兩次。 將剩餘物懸浮在二氣甲烷（1 50毫升）中，於加熱下加入甲醇 (5 - 1 〇毫升）直到油狀剩餘物溶解爲止。將該溶液以Na2S〇4 脱水，用矽藻土過濾後，濃縮。所得黏稠油狀產物不經純 化即進行下面步驟。 B_2 -羥甲基二乙三胺三鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將粗製酿胺（<230毫莫耳）溶解在1〇〇毫升THF中。於禮 拌溶液中慢慢地加入硼烷。THF (1150毫升，l_〇 M)。之後， 將反應物置於Ar下回流1 6小時。然後在〇 °C下小心地加入 250毫升甲醇以驟止過量的硼烷。接著將反應混合物減壓 濃縮。於冷卻下，慢慢地加入濃H C 1 ( 1 〇 〇毫升）後，將溶液 回流2 4小時。將產物混合物減壓濃縮後，用μ e Ο H / E t Ο Η 結晶。得到3 9.9 2克的白色固體（7 1 〇/〇，以甲酯計）。 -•a

C.1-羥甲基- DTPA -五-第三丁酯（U 於羥甲基二乙三胺三鹽酸鹽（30·25克，124.70毫莫耳）和二 異丙基乙胺（218毫升，1.25莫耳）在300毫升無水THF内 的溶液中，在室溫Ν 2下，加入溴乙酸第三丁酯（126毫升， -44- 本纸張又度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210 :< 297公釐） 519763 A7 B7 五、發明説明（42) 0.78莫耳，並在室溫下攪拌24小時。之後，眞空蒸掉溶劑並 將剩餘物溶解在EtOAc中，用H20, NaHCOj(飽和），H2〇 和NaCl(飽和）等依次萃取。剩餘物用氧化秒凝膠管柱層析 術純化（只有CHCl3-CHCl3:MeOH=100:l)而得到純產物（油狀 物 ’ 70.12 g, 81.7%): Rf (CHCl3:MeOH=10:l) 0.54,(乙謎：己 烷=2:1) 0.23; 1H-NMR (CDC13) d 1.44 (brs, 45H), 2.44-3.06 (m, 6H), 3.24 和 3_29 (各爲 d,各 1H，J=16.8)，3.34-3.58 (m， 10H), 3.66 (dd，1H, J=ll.2, 5.3), 4.20-4.70 (br，1H)。 D.胺基磷酸酯中間體（2) 於五第三丁酯（1)(12.88克，l8·72毫莫耳）和二異丙基 乙胺（4.55克，36毫莫耳）在蒸餾過的<：112(212(100毫升）中 的溶液内，在室溫下攪拌加入N，N -二異丙基氣化胺基鱗 酸2 -氰基乙酯（5.92克，25毫莫耳）。將該混合物置於室溫 下攪拌2小時後，用1 0 0毫升C H 2 C 1 2稀釋該溶液，再用冰 冷的10°/。NaHC03溶液（100毫升），Η2Ο(100毫升），和鹽 水（1 00毫升）依次萃洗，再以MgS04脱水。將有機層蒸乾得 到淡黃色油狀粗產物（2 )。該粗油狀物不再純化即用於下一 偶合反應中。 下面的實施例1·6所示爲根據下面的通用程序進行本發明 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 tm —^ϋ im nn 1 tl 111« 一- ^ i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一些較佳照影劑之合成： 磷酸二酯配體之合成

j紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格U10X297公釐） 3 幼 763 A7 B7 五、 發明説明（43 it-BuOOCC1i)2N'

严 (CHzCOO-t-Bu & CHzCOO-t-Bu 3_f °V0R 0 o'nh4+

^ -OR

(t-BuOOCCfi)2N

N N(CH2COO-t-Bufe-CH^OO-t-Bu 4a-f

(HOOCCft)?N N N (CHjCOOH )2 CH2COOH

Baf a) R =* -tCf^7CH3 b> R * -(C^)5Ph e) R » ·ί〇Η2Ϊ2- d) R = -iC^)1〇Ph -<CH2)3*

m - 1m· Bm nn tm mu mB ^^^^1 -n^^i nn 一 .* ,^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鲤濟部中央棟準局員工消費合作社印製 實施例1 A.磷酸正辛氩某酯f3a>> 用粗胺基磷酸酯中間體（2)(用4.40克，6.40毫莫耳的1-經甲基-DTPA -五-第三丁基酯（1)製得者）依對（3d)所述之 相同程序製備並用氧化矽凝膠管柱層析術（CHCl3/MeOH)純 化[2.71克，44.7%總產率，以（2)計算]。Rf (CHCl3：MeOH=10:l) 0.33 °B ·正-辛基璘酸二酯f 4 a ) 用磷酸1§旨（3&)(2.70克，2.84毫莫耳）依對（4£)所述相同 程序製得（2 · 1 7克，8 5 · 1 %)。C-MS-31 將（4a)(2.16克，2_41毫莫耳），三氟乙酸（20毫升）溶液 靜置於室溫下一小時。蒸掉溶劑並將剩餘物用5毫升h2〇溶 -46- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規;^ ( 210X297公釐） , -1—-— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7五、發明説明（44) . 解。以C ! 8逆相氧化矽凝膠管柱（Sep_Pak，預充填筒， W aters)純化該溶液（只有η 2 〇 - C Η 3 C N : Η 2 Ο = 1 : 4 )而得純 產物（5a)(1.13 克 ’ 76.2%)。31P-NMR (D20) d 2.3。 實施例2 MS-3 17之製備 A ·濟酸5 -本基-1-戊氣基醋（3b) 用粗製脂基磷酸酯中間體（2)(用2.72克，3.96毫莫耳ι_ 羥基-DTP A五-第三丁基酯（1)製得者）以對（3d)~述相同 程序製備，不同處在於粗產物（3b)不經氧化矽凝膠管柱層 析術即用於下一反應中（4.28克粗製物）。Rf(CHCl3: MeOH=10:l) 0·26。 Β.5 -苯基-1-戊基鱗酸二酯（4b) 用磷酸酯（3 b )依對（4 e )所述相同程序製備，不同處在於 粗製產物係經8”1^£16\1^20層析術純化（2.72克粗製物 )° Rf (CHCl3:MeOH=10：l) 0.11 〇 C. MS-317 C>U) 用粗製物（4b)(2.72克）依對（5a)所述相同程序製得 [1.12克’ 43.5 %總產率，以胺基磷酸酯中間體（2)計算]。 31P-NMR (D2〇) d 0.1。 實施例3 2之製備 —(5c) 聯苯基）-1 -乙氧基酯（3ci 用經純化的胺基磷酸酯中間體（2)(3.50克，3.87毫莫耳 )依對（3 d)所述相同程序製備，不同處在於所得粗產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝·

、1T ___泉. A7 B7 五、發明説明（45) (3c)(4.13克粗產物）不經氧化矽凝膠管柱層析街即用於下 一反應中。 B . 2-(4 -聯苯基乙基i酸二酯（4 c ) 用構酸醋（3c)(4.13克粗產物）以對（4e)所述相同程.序製 備’不同處在於該粗產物係用Sephadex LH 20層析街純化的 (2.34克粗產物）。 C.MS-322 用粗產物（4c)(2.34克）依訝（5a)所述相同程序製備成 [1.15克，43.5%總產率，以胺基鱗酸黯中間體（2)計算] 31P-NMR (D20) d 3.7 〇 實施例4 MS-3 2 3 之製備-(2)—(3d)—(4d)—(5ch 八.10-苯基-1-癸氧基磷酸酯（3_^ 於經純化過的胺基磷酸酯（2)(15·20克，16 毫莫耳）/ 蒸餾過的(：Η/Ν(50毫升）溶液中加入10_苯基_卜癸醇（9 〇〇 克’ 38_39毫莫耳）和1H -四峻（2·36克，33.70毫莫耳）/蒸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

In I m 1· - - - I! I-1— I — 士之 am*·· αν» - I ...... - J -¾. - 、\兵 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 餾過的CH3CN(50毫升）溶液。加入氫過氧化第三丁基 (90 °/〇 ’ 2.33毫升’ 21.00毫莫耳）後，在室溫下反應並靜 置1小時。眞空濃縮掉溶劑（約1 〇毫升）並將剩餘物置於 AcOEt與H20之間配分。有機層用h20和NaCl(飽和溶液） 萃洗後’以M g S Ο *脱水並蒸乾。剩餘物用氧化妙凝膠管柱 層析術（只有己燒-己燒：乙醚，接著 CHCl3:MeOH=100:l-50:l)純化而得產物（30)(1412克 ，79.7%)，Rf(CHCl3:MeOH=l〇:i) 0 3 5。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46) B. 10-苯基-1-癸基磷酸二酯（4d) 用磷酸酯（3d)( 12.27克，1 1.65毫莫耳）依對（4e)所述相 同程序製得（10.52 克，90.3%)。Rf(CHCl3:MeOH=l〇:l) 0.15 〇 C. MS-323 將（4d)(10.50克，10.50毫莫耳)/CHCl(微量金屬級，15毫升 )/乙醚（15毫升）混合物置於室溫下攪拌隔夜後，眞空蒸掉 乙it。於所得水層（ρΗ<0)中加入CNH4OH以調整pH至 I .5。過濾收集沉澱出的白色固體並用稀HC1溶液洗滌（pH 1_5，3次，各100毫升）接著用乙醚（3次，各200毫升）洗 滌。將該白色固體在室溫下抽氣乾燥24小時而得純產物 (5d)(6.80 克，90.0%)。31P-NMR (D20 + Na OD， pH=13.5) d 4.9 ° 實施例5 MS-32 5之製備-(2)—(3e)-K4e) — (5e) A.4，4 -二苯基環己氧基磷酸酯（3e) 用純化過的胺基磷酸酯中間體（2) (4.52克，5,00毫莫 耳）依對（3d)所述相同程序，不同處在於所用氧化碎凝膠管 柱層析術溶劑（只有C Η 2 C 1 2 - C Η 2 CM 2: M e Ο Η = 1 0 〇 : 1 )而製 備成（2.97克，55.4%)。1^(€11€13:^16〇11=1〇:1)〇.47 〇 Β·4，4-二苯基環己基-磷酸二酯（4e) 將（3e)(2_14 克，2.00 毫莫耳）/2M NH3-MeOH (30 毫 升）溶液置於室溫下攪拌5小時。蒸掉溶劑並將剩餘物 -49- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS )八4規格（210~720?公釐) ~~ (.农------I訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作紅印製 句19763 A7 B7 五、發明説明（47) (4e)(2.00克，98.3%)不再純化即用於下一反應中。Rf (C H C 13: M e Ο Η = 1 〇 : 1) 〇 · 1 2。 C MS-32 5 f 5 e> 將（4b)(2.00克，1.96毫莫耳）/CHCl (微量金屬品級， 5毫升）/乙醚（5毫升）混合物置於室溫下攪拌隔夜。蒸掉溶 劑並用Η2〇 (1〇〇毫升）研析剩餘物。濾出所得沉殿物並用 Η20(5次，各10毫升）接著乙醚（5次，各50毫升）依次洗滌 。將固體產物置於室溫下抽氣乾燥24小時而得純產物（5b) (1-18 克，81.5%)。31P-NMR (D2〇 + NaOD ， pH=13-5) d -0·3 〇 實施例6 1^8-3 2 8 之槊備-(2)->(3〇 — (4幻—（5〇 A.i’ 4-二-(4-甲氧基苯基）戊基磷酸酯ηη 用32.5克（36毫莫耳）的粗製胺基磷酸酯（2)和4，4_二_(4_ 甲氧基苯基）戊醇（2 1.06克，70毫莫耳）依對（3<1)所述程序 製備。層析術係在50% EtOAc/己烷中進行而得18_27克 ’爲起始酵嚴重污染的黃色油狀物。Rf (50〇/〇 Et〇Ac/& 烷）0.4。 甲氧基苯基）戊基磷醢二 用（3f)(18.27克）依對（4e)所述相同程序製得㈠7 26克）。 C · MS-3 2 R r «； f) 用（4 f) (17.26克）依對（5a)所述程序製備可得488克的 白巴固體（4.87毫莫耳，13¾，以胺基磷酸酯計算）。3、· nMR(D2〇) d 2.3 ^ -50- 本紙張尺細( 2獻加公餐) --------—裝-----:—訂-------'^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 Μ Β7 五、發明説明（48) 實施例7 g^—(MS-3 15)亂邊基-葡糖胺（2〇〇 ，5奄升） 之現場調配 將氧化釓（Gd2O3)(0.181克，〇.5毫莫耳），化合物（5a)(92重 量％，0.703克，1.05毫莫耳）和N-甲基-葡糖胺（NMG)(4 j克， 3.6毫莫耳）稱取到試管内。加入去離子水（3 5毫升）並將混 合物置於9 5 °C下攪拌7小時，之後，將溶液冷卻到室溫並 用去離子水將體積調整到5.0毫升。以2微米滤器過滅該溶 液而得標題化合物水溶液。 實施例8 5b_CM S - 3 1 7 ) IL 基-葡糖胺驗f2〇〇 mM，4枣 升）之現場調配 將氧化釓（G d 2 Ο 3 ) ( 〇 . i 4 5克，〇 . 4毫莫耳），化合物 (5b)(81重量％，0.706克，0.84毫莫耳）和N -甲基-葡糖 胺（NMG)(0.60克，8.1毫莫耳）稱取到試管内。加入去離子 水（3毫升）並將混合物置於95 °C下欖拌6小時，之後，將溶 液冷卻到室溫並用去離子水將體積調整到4·〇毫升。以2微 米濾器過濾該溶液而得標題化合物水溶液。 實施例9 5 c ( M S - 3 2 2 )乳錯合科的N -甲暴•葡糖胺鹽（2〇〇 _，4奎 升）之現場調配 將氧化亂（〇屯〇〇(0.145克，〇·4毫莫耳），化合物（5<;)(79重 量0/〇，0.729克，0.84毫莫耳）和N·甲基-葡糖胺（nmg)(〇61 克，3 · 1毫莫耳）稱取到試管内。加入去離子水（3毫升）並將 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規;（210X297公釐 ----------.衣—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 五 # I--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ‘發明説明（49) 於95Χ下挽拌6小時，之後，將溶液冷卻到室溫 ί用去離子水將體積調整到以毫升。以2微米遽器過滤該 各液:而仵標題化合物水溶液。 實施例1j^ - 325)jL 錯奋物沾 Μ —田甘 ^ ^ _ . -糖胺（200 mM，5 毫升 )之現場調配 將氧化亂（Gd2〇3)(G.m克，Q 5毫莫耳），化合物㈤⑺重 量/〇 ’ 0.820克’ 1.0；)毫莫耳）和N_甲基-葡糖胺（nmg)(〇 克，3_5毫莫耳）稱取到試管内。加入去離子水（35毫升）並 將混合物置於95Ό下攪拌6小時，之後，將溶液冷卻到室 溫並用去離子水將體積調整到5 〇毫升。以2微米濾器過濾 遠溶液而得標題化合物水溶液。 實施例1 1 的 N-甲基-葡糖胺鹽（200 mM，5 臺 升）之現埸詷配 將氧化釓（Gd2〇3)(〇.i81克，0.5毫莫耳），化合物（5e)(97重 量°/〇，0.850克，1.05毫莫耳）和N -曱基-葡糖胺（NMG)(0_62 克’ 3·2毫莫耳）稱取到試管内。加入去離子水（3.5毫升）並 將混合物置於9 5 °C下攪拌6小時，之後，將溶液冷卻到室 溫並用去離子水將體積調整到5 0毫升。以2微米濾器過濾 该溶液而得標題化合物水溶液。 實施例1 2 5b(IVIS-317)釓錯合物的N -甲基-葡糖胺鹽之製備 將氧化釓（Gd2O3)(0_50克，1.38毫莫耳），化合物（5b)(87重 -52. 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（2ί0Χ297公釐） ^^_ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H9763 Α7 _ Β7 五、發明説明（50) 量％，1.87克，2.5毫莫耳）和1^-甲基_葡糖胺（1^]^〇)(153克 ，7.8毫莫耳）稱取到試管内。加入去離子水（8毫升）並將混 合物置於95 °C下攪拌6小時，之後，將溶液冷卻到室溫並 用去離子水將體積調整到9.0毫升。將該溶液裝載到1〇_克 Sep-Pak*管柱上並用水洗提。減壓蒸掉溶劑，將固體，白 色，玻璃狀剩餘物置於高眞空中乾燥48小時。產率：3.50 克（2_48 毫莫耳，99%)。元素分析（NMGH+)3[Gd (5e5· )(H2O)(C47H91GdN6O30P):計算値：c，40 08; η, 6.51; N, 5.97; Gd，11.16。實測値：c，40.24; Η，6.69; Ν， 5.88; Gd, 10.11 〇 實施例1 3 ( MS-323)iL錯合物Ν -曱基-葡糖胺鹽之製備 將氣化釓六水合物（GdCl3 . 6Η20)(2.11克，5.68毫莫耳）， 化合物5(1(74重量％，5.82克，5·98毫莫耳）和Ν -甲基-葡 糖胺（NMG)(6.06克，31毫莫耳）等稱取到50 -毫升圓底燒 瓶内。加入去離子水（1 6毫升）後，將該混合物置於9 5 °C下 攪拌4小時；再冷卻到室溫。將該溶液裝載到c - 1 8管柱 (200克）上並用水-甲醇1:1混合物洗提。減壓蒸掉溶劑而 得白色’玻璃狀固體。產率：8.〇克（5.41毫莫耳，95。/〇)。 元素分析：（NMGH + )3[Gd (5d5-)(H2O)(C52H1(>0GdN6O3()P):計 算値：C，42.27; H，6.82; N，5.69; Gd，10.64。實測値 :C，42.04; H，7_03; N, 5.83: Gd，9.55。 實施例1 4 下面的照影劑具有超過9 5 %的H S A結合率： -53- 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ( 210Χ297/>ίΊ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -'tv 五、發明説明（51 A7B7

9-323 經証明其所具AUC -濃度（0-10分者）比下面的類似物較大 1 0 0 %或更大：

yT-COi ^co2" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣· 、w 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐

Claims (1)

1. 修正 表年；ί Bΰ6. 6.2? 第八四--四一〇八號專利申請案 中文補充説明書(八十六年六月） 實例15 MS-315, MS-317, MS-321, MS-322, MS-323, MS-325, MS-326, MS-327 ms-328中任一化合物鐵am錯合物之現場調配 將1當量如説明書第35至36頁所示之配位體化合物一MS-315(實例 1)、MS-317(實例 2)、MS-321、MS-322(實例 3)、MS-323(實例 4)、 MS-325(實例 5)、MS-326、MS-327 或 MS-328(實例 6)—中之任一化合 物之水溶液於6小時之中，缓慢加入1當量之酸性(pH 2-4) FeCl3水溶液 中並予以攪拌。其次，緩慢加入鹼以將pH値提升至中性。以2微米濾 器過濾該溶液而取得標題化合物水溶液。 實例16 MS-315, MS-317, MS-321, MS-322, MS-323, MS-325, MS-326, MS-327 或 MS-328中任一化合物巍aft錯合物之現場調配 將1當量如説明書第35至36頁所示之配位體化合物一MS-315(實例 1)、MS-317(實例 2)、MS-321、MS-322(實例 3)、MS-323(實例 4)、 MS-325(實例 5)、MS-326、MS-327 或 MS-328(實例 6)—中之任一化合 物之水溶液於6小時之中，緩慢加入1當量之酸性(pH 2·4) Mn2+水溶液 中並予以攪拌。其次，缓慢加入鹼以將pH値提升至中性。以2微米濾 器過濾該溶液而取得標題化合物水溶液。 U:\TYPE\HYC\684G-2C,D〇a 7 S'70¾^ ^ ；'] E3 «6.6.2 7 實例17 MS_315, MS-317, MS-321，MS-322, MS-323. MS-325, MS-326, MS-327 或 MS-328中任一化合物鍋系金屬錯合物之現場調配 將 1 當量鋼系金屬(Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、 Dy、Ho、Er、Tm、Yb或Lu)之氧化物及1當量如説明書第35至36· 頁所示之配位體化合物一MS-315(實例1)、MS-317(實例2)、MS-321 、 MS-322( 實例 3) 、 MS-323( 實例 4) 、 MS-325( 實例 5) 、 MS-326 、 MS-327或MS-328(實例6) —中之任一化合物在試管中溶解於去離子水 中，並於95°C下攪拌6小時。之後，將溶液冷卻至室溫，並以2微米濾 !§過滤而取得標題化合物水溶液。 實例18 如下所示者係使用根據上述方法製得之各式代表性及較佳配位體之 Gd(III)錯合物所得之實驗數據，包括Hsa結合數據以及血液半生期數據 (以AUC-濃度測定，參見説明書第19至21頁）。 · U:\TYPE\HYC684G-ZC.DOa 7 • 2 -

   3Ψ則 g狼趙化合物 %^^HSA 七1/2，'分 AUC-灌度> mM * 分 AUC-l/T,, s·1 * 分 MS-315 56 14.0 3.4 87 MS-317 68 16.9 4.5 108 MS-321 40 14.0 3.2 54 MS-322 68 16.2 3.4 83 MS-323 9Ί 16.9 6.0 166 MS-325 95 22.2 4.3 143 MS-326 79 18.6 3.9 103 MS-327 72 22.4 4.7 119 MS-328 95 20.1 4.6 144 U:\TYPE\HYC\684G-ZC.DOa 7 .μ

   &、申請專利範圍~ 319763 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印製 9.根據申請專利範圍第i ’ 4，5或6項之照影劑，其中該照 影劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於0至10分的面積比只有IEM與PPBM組合而 ;又有Β Η E Μ時所測得者較大至少約1 〇 〇 %。 Η根據申請專利範圍第1 ’ 4，5或6項之照影劑，其中該照 影劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於0至10分的面積比只有ΙΕΜ與ρρβμ组合而 /又有Β Η Ε Μ時所測得者較大至少約2 〇 %至約1 〇 〇 %。 11. 根據申請專利範圍第1’4,5或6項之照影劑，其中該照 影劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於0至1 〇分的面積比只有j Ε Μ與ρ ρ β Μ組合而 /又有Β Η Ε Μ時所測得者較大至少約4 〇 %至約1 〇 〇 % 0 12. 根據申請專利範圍第1，4 ’ 5或6項之照影劑，其中該照 影劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於0至10分的面積比只有1£1^與ρρβμ組合而 沒有Β Η Ε Μ時所測得者較大至少約7〇%至約1 〇〇〇/〇。 13. 根據申請專利範圍第4，5或6項之照影劑，其中該照 景夕劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於0至10分的面積比只有ΙΕΜ與ΡΡΒΜ組合而 沒有Β Η Ε Μ時所測得者較大至少約丨0 〇 %。 14. 一種延長診斷造影用的照影劑所具血中半生期之方法， 其中該照影劑包含一影像增進性部份體和一血漿蛋白質 結合性部份體且展現出對血漿蛋白質至少約丨〇%的結合 率’該方法包括在該照影劑内換加入一血中半生期延長 性部份體，其在該照影劑内的位置爲使得其不會減低該 ^------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   申請專利範圍 ι· 一種供診斷造影用的照影劑，其包含 ⑷-影像増進性部份體（ΙΕΜ)，其含有生理相容性的 金屬甜°化合物’其爲—或多種環狀或非環狀有機甜合 劑錯合到原子序爲2 ，42, 44或57-83等的一或多種金 屬離子所構成； (b)血漿蛋白質結合性部份體（ΡΡΒ Μ)，其含有一脂族 基及/或至少—芳基環，且其可結合到人類血清白蛋白； 及 血中半生期延長性部份體（BHEM)，其在生理pH値 的水洛液中具有一或多個完-全或部份的負電荷，其中該 負電荷不會因與影像增進性部份體的共價鍵或配位共價 鍵結合而部份或完全中和。 該照影劑顯現出對血漿蛋白質至少約〗〇0/〇的結合率，且 在老鼠血漿藥物動力學實驗中，在血漿濃度對時間曲線 下’於〇至10分的面積比只有IEM與ppbm组合但沒有 BHEM時所測得者較大至少約20% ;且 該照影劑具有下式： t (.Dm - {(BHEM) a - (PPBM)0}p ]q [(PPBH)〇 (BHEH)s]r (PPBM)0 (BHEH)S 裝 ；訂. 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部_央標準局貝工消費合作社印褽 (1) ΙΕΜ (2) ΙΕΜ (3) ΙΕΜ I 1 (L)r 或 本紙張尺度it财家標準（CNS )八4祕（2ι〇χ297公董） 3ί9% '申請專利範圍 其中L爲鍵聯者部份體， m可爲〇-4， s，〇和p可相同或相異且爲〇_4,且 r*q可相同或相異且至少爲1。 2.根據申請專利範園第1項之照影劑 合性部份體含有至少一個芳基環。 3-根據申請專利範圍第丨項之照影 份體含有至少兩個以非平面方式剛直地維持住 4=據申請專利範圍第】項之照影劑，其中該照影劑顯現 '于血漿蛋白質有至少約5 0 %的結合率。 5. 根據申請專利範圍第1項之照影劑，其中該照影劑顯現 對血漿蛋白質有至少約8 0 %的結合率。 6. 根據申請專利範固第1項之照影劑，其中該照影劑顯現 對血浆蛋白質有至少約9 5 %之結合率。 ^艮據申請專利範園第i，4，5或6项之照影劑，其中該照 〜劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於〇至丨θ分的面積比只有〖e m與p p B M組合而 没有BHEM時所測得者較大至少約4〇%。 8.根據申請專利範圍第1，4，5或ό項之照影劑，其中該照 影劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於0至1 0分的面積比只有IΕ Μ與Ρ Ρ Β Μ组合 沒有Β Η Ε Μ時所測得者較大至少約7 〇 %。 其中該血漿蛋白質結 其中該血漿蛋白質結 請 先 聞 讀 背 之 注 之 項 再填 寫 本 頁 裝 出 出 出 而 訂 -2 本氏張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4胁（210X297公釐）

   申請專利範圍ί 86. 6. 21 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 景夕劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於0至1 〇分的面積比只有IΕ Μ與Ρ Ρ Β Μ組合而 /又有Β Η Ε Μ時所測得者較大至少約1 〇 〇 〇/〇。 瓜根據申請專利範圍第1，4，5或6項之照影劑，其中該照 影劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於0至1 〇分的面積比只有〗Ε Μ與ρ ρ β Μ組合而 /又有Β Η Ε Μ時所測得者較大至少約2 〇 %至約1 〇 〇 % 〇 11. 根據申請專利範園第1，4，5或6項之照影劑，其中該照 影劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於〇至1 〇分的面積比只有丨Ε Μ與ρ ρ β Μ組合而 沒有Β Η Ε Μ時所測得者較大至少約4 〇 %至約1 〇 〇 %。 12. 根據申請專利範圍第1，4，5或6項之照影劑，其中該照 影劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在血漿濃度對 時間曲線下於0至1 0分的面積比只有丨Ε Μ與Ρ Ρ Β Μ組合而 沒有Β Η Ε Μ時所測得者較大至少約70%至約1 〇〇%。 13. 根據申請專利範圍第i，4，5或6項之照影劑，其中該照 影劑在老鼠血漿藥物動力學實驗中展現出在▲漿濃度對 時間曲線下於0至1 0分的面積比只有I ε Μ與P p Β Μ組合而 沒有Β Η Ε Μ時所測得者較大至少約1 〇 〇 %。 14. —種延長診斷造影用的照影劑所具血中半生期之方法， 其中該照影劑包含一影像增進性部份體和一血漿蛋白質 結合性部份體且展現出對血衆蛋白質至少約i 〇 %的結合 率’該方法包括在該照影劑内摻加入一血中半生期延長 性部份體，其在該照影劑内的位置爲使得其不會減低該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A·4規格（210X297公釐） ^：iT1-^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3埘63 、申請專利範, 血漿的結合且使得該照影劑在血漿濃度對時間 結合性部份體的組合而沒有血中半 邵份體時所測得者較大至少約2〇%。 仅法 1據申請專利範圍第14项之方法，其中該血中半生期延 長性邵份體在生理ρΗ値的水溶液中具有一或多個 ::::電荷，其中該負電荷不會被結合到該影：增進 16心/體的共價键或配位共價鍵所部份地或完全地中和。 ·=:專利範圍第14项之方法…該照影劑在血衆 2度對時間曲線下自G至⑽㈣面積*只有影像增進性 WW刀體和蛋白質血漿結合性部份體的組合而沒有血中半 生期延長性部份體時所測得者較大至少約40%。 請專利範圍第14项之方法，其'中該照影劑在血漿 /度對時間曲線下自〇至1G分内的面積比只有影像增進性 郅份體和蛋白質血聚結合性部份體的组合而沒有血中半 生期延長性部份體時所測得者較大至少約7〇%。 ^據申請專利範圍第14项之方法，其中該照影劑在血漀 '辰度對時間曲線下自〇至1〇分内的面積比只有影像増進性 邵份體和蛋白質血聚結合性部份體的組合而沒有血中半 生期延長性部份體時所測得者較大至少約1〇〇%。 19.t據申請專利範圍第14项之方法，其中該照影劑在血漿 很度對時間曲線下自〇至10分内的面積比只有影像增進性 邵份體和蛋白質血衆結合性部份體的组合而沒有血中半 生期延長性部份體時所測得者較大至少、約20%至約100%。 -4- 本紙張认適用中國國家樣準（CNS〉八4胁（21〇乂加公慶〉 修ίΕ 六、申請專利範菌~~-J 20. 根據申叫專利範園第1 4項之方法，其中該照影劑在血楽 濃度對時間曲線下自⑴〇分㈣面積舒、有影像增賴 邠伤把和蛋白質血漿結合性部份體的組合而沒有血中半 生期延長性部份體時所測得者較大至少約40%至約100%。 21. 根據申明專利範圍第i 4項之方法，其中該照影劑在血衆 濃度對時間曲線下自〇至1()分内的面積比只有影像增進性 -[M刀體和蛋白質血漿結合性部份體的组合而沒有血中半 生^队長性部份體時所測得者較大至少約7〇%至約刚％。 22. 根據中請㈣範圍第14項之方法，其巾該照制在血聚 濃度對時間曲線下自〇至1〇分内的面積比只有影像增進性 部份體和蛋白質血漿結合性部份體的组合而沒有血中半 生期延長性部份體時所測得者較大至少約1〇〇〇/£^ 23. 根據申請專利範圍第丨項之照影劑，其包含下式： IEM (L)m - {(BHEH)3 - (ΡΡΒΗ), 其中L爲鍵聯者部份體，B HEM具有兩個或更多個正電性氫原子，或兩對戋多對孤電子對，其不會因與IEM的共價鍵或配位共價^結合而部份或完全中和；且其係選自下列所成组合之， 者：现，膽，硫腿，胺，磺醯胺，胺基甲酸酯，肽，酽 碳酸酯，縮搭及 s

   y2-r, 或醋形式 -5 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公着） ---------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂 ---------- • I u In In u ii κι · 319763 衣 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中 Z = P，W，Μο,或8 Υ1，Υ2 = 〇或S Y3 ’ Y4 = o ’ s或不存在 汉2 H’C1-6权基或不存在 PPBM含有至少七個碳原子； m可爲〇_4 s，〇和p可相同或相異且爲〇_4 且q至少爲1。 24根據申凊專利範圍第2 3項之照影劑 其中該BHEM爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -絮· Y1 γ3_Ζ_γ4 或酯形式 -β 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 y2-r, 其中 Z = P，w，Mo,或 S γΐ，Y2=〇或S Y3，Y4 = 0，S或不存在 R2 = H，（^一烷基或不存在。 25. 根據申請專利範圍第2 3項之照影劑，其中該ΒΗΕΜ爲磷 酸鹽或其酯形式。 26. 根據申請專利範圍第23項之照影劑，其中該ΡΡΒΜ含有至 少13個碳原子。 27. 根據申請專利範園第23項之照影劑，、其中兹ΡΡΒΜ含有至 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^19763

   六、申請專利範圍 少18個碳原子。 28·根據申請專利範圍第2 3項之照影劑，其中該ppBM具有至 少2.0之l0g p貢獻。 29.根據申請專利範圍第2 3項之照影劑，其中該ppBM具有至 少3.0之l〇g p貢獻。 30_根據申請專利範圍第2 3項之照影劑，其中該p p b μ具有至 少4.0之l0gp貢獻。 31.根據申請專利範圍第1項之照影劑，其包含下式： IEH - [ (PPBM)0 I •一 (BHEH), ]r 其中BHEM具有兩個或更多個正電性氫原子，或兩對 或更多對孤電子對，其不會因與IEM的共價鍵或配位共 價键結合而部份或完全中和；且其係選自下列所成组合 之中者：砜，脲，硫脲，胺，磺醯胺，胺基甲酸酯，肽， 酯，碳酸酯，縮醛及 Y1 I! 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) y3-z-y4 或酯形式， y2-r2 其中Z = P，W,或Mo Y1，Y2 = 0 或 S γ3，γ4 = 〇，s或不存在 -7. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 3197

   Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 γ3，γ4 = 〇，S或不存在 ， R2=H ’ Ci_6處基或不存在 PPBM含有至少七個碳原子； s和〇可相同或相異且爲1-4 且r至少爲1。 32.根據申請專利範圍弟3 1項之照影劑，其中該ρ η e μ爲 2 4 R Υ I γ1=ζ·1γ2 I 3 或酯形式， 經濟部中央標準局男工消費合作社印家 其中Z = P，W，或Mo Y1 , Y2 = 0 或 S γ3，γ4 = 〇，S或不存在 R 2 = Η，C丨.6坑基或不存在。 33. 根據申請專利範園弟3 1項之照影劑，其中該bhem爲鱗 酸鹽或其酯形式。 34. 根據申請專利範圍乐3 1項之照影劑，其中該ρ ρ β μ含有至 少13個碳原子。 35. 根據申請專利範圍弟3 1項之照影劑，其中該ρ ρ β μ含有至 少18個碳原子。 36. 根據申請專利範圍弟3 1項之照景> 劑，其中該ρρβΜ且有至 少2.0之log Ρ貢獻。 37. 根據申請專利範圍第3 1項之照影劑，其中該ppBM具有至 装-----„--'玎-------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2!〇X 297公釐〉 修補·

   ----7 η η: 6 丨86. 8 8 88 ABCD 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 六、申請專利範圍 38. 根據申請專利範圍第3 1項之照影劑，其中該PPBM具有至 少4.0之log P貢獻。 39. 根據申請專利範圍第1項之照影劑，其包含下式：

   (PPBH)0 (BHEM)3 其中L爲鍵聯者部份體， BHEM具有兩個或更多個正電性氫原子，或兩對或更 多對孤電子對，其不會因與IEM的共價鍵或配位共價鍵 結合而部份或完全中和；且-其係選自下列所成组合之中 者.·颯，脲，硫脲，胺，磺醯胺，胺基甲酸酯，肽，酯， 碳酸酯，縮醛，S03 -或酯形式及 Y1 II Y3-Z-Y4 或酯形式， y2-r2 其中 Z = P，w，Mo，或 S Y1，Y2 = 0 或 S Υ3，Y4 = 0，S或不存在 = h，（^_6烷基或不存在 PPBM含有至少七個碳原子 m可爲〇 - 4 s和〇可相同或相異且爲1-4 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公瘦） ---------^-----„—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 40.根據申請專利範圍第3 9項之照影劑，其中該b η E Μ爲 Υ1 y3-Z-Y4 I y2-r2 或酉旨形式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 Z = P，w，Mo,或 S Y1，Y2 = 0 或 s Y3，Y4 = 0，s或不存在 r2 = h，cv6烷基或不存-在。 41. 根據申請專利範園第3 9項之照影劑，其中該BHEM爲磷 酸鹽或其酯形式。 42. 根據申請專利範圍第3 9項之照影劑，其中該p p b Μ含有至 少13個碳原子。 43. 根據申請專利範圍第3 9項之照影劑，其中該ρ ρ β μ含有至 少18個碳原子。 44. 根據申請專利範圍第3 9項之照影劑，其中該ρρΒΜ具有至 少2.0之l〇gp貢獻。 45. 根據-申請專利範圍第3 9項之照影劑，其中該ppBM具有至 少3.0之l〇gp貢獻。 46. 根據申請專利範園第3 9項之照影劑，其中該ppBM具有至 少4.0之l〇g p貢獻。 47. 根據申請專利範圍第1項之照影劑，其包含 10- 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 裝 : 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) , 修正

   六、申請專利範圍

   N Rl4 或

   其中Μ爲原子序21-29，42， 44或57-83的金屬離子 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 R丨-R丨丨和R丨6可相同或相異a 丹且係選自Η，PPBM，BHEM 和C 1 -6 fe基等所成组合之中者， 其限制條件爲Rl-Rll或Ri6中至少有一爲ppBM， 且其限制條件亦爲RrR"或Ri6中至少有_爲叩謂， R12，R丨3和R14可相同或相異且係選自〇-*N(H)Ri7 之中者， Ri5=H ’ CH2CH(OH)CH3，羥烷基或 ch(R16)COR12，Κ·ΐ7 = Η 或 Crg 規·基， BHEM具有兩個或更多個正電性氫原子，或兩對或更 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公釐） 镍· Α8 B8 C8 D8 86. 6. 27 六、申請專利範圍 多對孤電子對，其不會，因與IEM的共價键或配位共償滅 結合而部份或完全中和；且其係選自下列所成組合之中 者：楓，膽，领j尿，胺，續醯胺，胺基甲酸酯，肽，酯， 碳酸醋，縮趑，coo-或酯形式，s〇3-或酯形式，及 Y1 II -裝. Υ3-Ζ-Υ4 或酯形式， I y2-r2 •其中 Z = P, W，Mo，或 S -Y1，Y2 = 0 或 S Υ3，Υ4 = 0，S或不存在 = h，Cu烷基或不存在 PPBM含有至少七個碳原子。 —線 48.根據申請專利範圍第4 7項之照影劑，其中μ係選自下列 所成组合之中者：Gd(III)，Fe(in)，Μη(ΙΙ), Μη(ΙΙΙ)， Cr(III)，Cu(II), Dy(III)，Tb(III)，Ηο(ΙΙΙ)，Er(III)及Eu(III)。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 姐根據申請專利範圍第4 8項之照影劑，其中m爲G d (111)。 50.根據申請專利範圍第4 7至4 9項中任一項之照影劑，其中 該BHEM係選自下列所成組合之中者：c〇〇-或酯形式，s〇3_ 或酯形式，及 Y1 II Υ3-Ζ-Υ4 或酯形式， y2-r. 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 319763 補 •r-i A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 Z = P, W，Mo，或 S Y1，Y2 = 0 或 S Υ3，Υ4 = 0，S或不存在 R2 = H，Cu烷基或不存在。 51. 根據申請專利範圍第47至49項中任一項之照影劑，其中 該PPB Μ含有至少13個碳原子。 52. 根據申請專利範圍第47至49項中任一項之照影劑，其中 該PPB Μ含有至少18個碳原子。 53. 根據申請專利範圍第47至4丨項中任一項之照影劑，其中 該ΡΡΒΜ具有至少2.0的log Ρ貢獻。 54. 根據申請專利範圍第47至49項中任一項之照影劑，其中 該PPBM具有至少3.0的log P貢獻。 55. 根據申請專利範圍第47至49項中任一項之照影劑，其中 該PPBM具有至少4.0的log P貢獻。 56. 根據申請專利範圍第2 3項之診斷造影用照影劑，其具有 下式： ---------^-----;--#------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   •13· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 修正 A8 B8 參·年B C8 補充 D8 申請專利範圍 57.根據申請專利範圍第2 3項之診斷造影用照影劑，其具有 下式：

   5-317 58.根據申請專利範圍第2 3項之1爹斷造影用照影劑’其具有 下式：

   •322 59.根據申請專利範圍第2 3項之診斷造影用照影劑，其具有 裝 - 訂— I線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

   -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐〉 319763

   A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 60.根據申請專利範圍第23項之診斷造影用照影劑，其具有 下式： (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 61.根據申請專利範圍第23項之·#斷造影用照影劑 下式： 其具有 - 、vs T 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝

   5-328 -15-

   /C〇2 \C02~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） V iL· ^ ：i;·' 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 62.根據申請專利範圍第3 9項之診斷造影用照影劑，其具有下式：

   V

   :〇2 63.根據申請專利範圍第3 9項之診斷造影用照影劑 下式： 其具有 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

   I I 裝 ，i 訂 —务 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 319763 衣年 A8 B8 C8 D8 _____ 六、申請專利祀圍 64.根據申請專利範圍第39項之診斷造影用照影劑，其具有 下式：

   65.根據申請專利範圍第4 7項之診斷造影用照影劑，其具有 下式： I 裝 ^ 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 5i976；J

   A8 B8 C8 D8 六、申請專利範I 27 66.根據申請專利範圍第47項之診斷造影用照影劑，其具有 下式：

   Gd3 + 67.根據申請專利範圍第2 3項之診斷造影用照影劑，其具有 下式：

   68.根據申請專利範圍第2 3項之診斷造影用照影劑，其具有 下式： n In n m m m n κ I I m I n I ϋ n T d ϋ n I n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 3 976| Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I 六、申請專利範圍 69.根據申請專利範圍第2 3項之診斷造影用照影劑，其具有

   其中PPBM爲一血漿蛋白質結合性部份體，具有至少七 個碳原子，且η爲1-4。 70.根據申請專利範圍第2 3項之診斷造影用照影劑，其具有 下式：

   其中ΡΡΒΜ爲一血漿蛋白質結合性部份體，具有至少七 個碳_原子，且η爲1-4。 71.根據申請專利範圍第3 1項之診斷造影用照影劑，其具有

   -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------装---------if------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) dL A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   六、申矛丨7¾¾. 72.根據申請專利範圍第3 1項之診斷造影用照影劑，其具有 下式：

   其中η爲1 -4。 73.根據申請專利範圍第3 1項之診斷造影用照影劑，其具有

   74.根據申請專利範圍第3 1項之診斷造影用照影劑，其具有 下式： 其中η爲1 -4 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） ---------^-------^------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Sl§763 86. 6.27、申請專利範圍 Η Α8 Β8 C8 D8 75.根據申請專利範圍第3 1項之診斷造影用照影劑 下式： 其具有

   y—c〇2~ :〇厂 其中η爲1 -4。 、 76.根據申請專利範圍第3 1項之診斷造影用照影劑 下式： 其具有 OR

   -C〇i' -C〇2* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R含有脂族基及/或至少一個芳基環。 77. 根據申請專利範圍第7 6項之照影劑，其中R包含一含有 疏水性胺基酸殘基之肽及/或有或無疏水性或親水性終端 基的取代基。 78. 根據申請專利範圍第3 1項之診斷造影用照影劑，其具有 下式： 又 ChC- OjC-

   N -C〇2* -C〇2_ 其中R包含一脂族基及/或至少一芳基環。 79.根據申請專利範圍第7 8項之照影劑，其中R包含一含有 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ---------t.------ir------- ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 319763

   ABICD

   經濟部中央標準局員工消费合作社印褽 六、申請專利範圍 疏水性胺基酸殘基之肽及/或有或無疏水性或親水性終端 基的取代基。 80. —種對生物成份進行MRI造影之方法，其包括給用診斷 有效量的根據申請專利範圍第1，23，31，39或47項中 任一項所述照影劑之步骤。 81. —種對生物成份進行超聲波造影之方法，其包括給用診 斷有效量的根據申請專利範圍第1，23，31，39或47項 中任一項所述照影劑之步驟。 82. —種對生物成份進行X-光造影之方法，其包括給用診斷 有效量的根據申請專利範圍第1，23，3 1，39或47項中 任一項所述照影劑之步驟。 83. —種對生物成份進行核放射藥物造影之方法，其包括給 用診斷有效量的根據申請專利範圍第1，2 3，3 1，3 9或 4 7項中任一項所述照影劑之步驟。 84 —種對生物成份進行紫外光/可视光/紅外光造影之方法 ，其包括給用診斷有效量的根據申請專利範圍第1，23， 31，3 9或4 7項中任一項所述照影劑之步驟。 85. —種用於診斷造影之醫藥組合物，其包含根據申請專利 範圍第1，23 ’ 3 1，3 9或47項中任一項所述之照影劑， 及載劑，佐劑或賦形劑。 86. 根據申請專利範圍第8 5項之醫藥組合物，其尚包含自由 有機配體或其醫藥可接受的鹽。 874艮據申請專利範圍第8 5項之醫藥組合物，其尚包括自由有 機配體或其#5鹽’鈉鹽，曱基葡胺鹽或組合鹽。 -22- 良紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（21〇X297i釐） --------- -^-------t------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 319763

   .申請專利範圍 88.—種給用根據申請專利範圍第1，2 3，3 1，3 9或4 7項中 任一項所述照影劑之方法，其更包含下列步驟： a)將病人血液抽取到已裝著該照影劑的注射筒内； b )在該注射筒内將該血液與照影劑混合；及 c )將該混合物注射到病人體内。 --------^------1T------^ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）