DE4341724A1 - Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, das heißt neue Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel.

Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der modernen Diagnostik; so wären viele Erkrankungen ohne den Einsatz von Kontrastmitteln nicht diagnostizierbar. Kontrastmittel finden in allen Bereichen der Diagnostik wie z. B. der Röntgen-, der Radio- oder der Ultraschalldiagnostik oder der magnetischen Resonanztomographie Verwendung.

Die Wahl der jeweils bevorzugten Methode richtet sich u. a. nach der diagnostischen Fragestellung, wird aber auch durch die dem Mediziner jeweils zur Verfügung stehenden apparativen Möglichkeiten bestimmt. So hat insbesondere die Kernspintomographie aufgrund des erheblichen technischen und damit verbundenen hohen Kostenaufwands noch nicht die weite Verbreitung der anderen Methoden, wie z. B. röntgendiagnostischer Methoden gefunden.

Auch die Wahl des geeigneten Kontrastmittels variiert in Abhängigkeit der jeweiligen Fragestellung. So wird die Eignung des Kontrastmittels für eine bestimmte Aufgabe nicht zuletzt durch sein (Anreicherungs-) Verteilungsverhalten im Organismus bestimmt.

Obgleich sowohl auf der gerätetechnischen als auch auf der Kontrastmittelseite große Fortschritte erzielt worden sind, stehen noch nicht für alle Fragestellungen befriedigende Lösungen zur Verfügung.

So gibt es für die verschiedenen bildgebenden Verfahren nicht für alle Indikationen die geeigneten Kontrastmittel. Insbesondere steht bis heute kein geeignetes Röntgenkontrastmittel für die Leberdiagnostik zur Verfügung.

In der Röntgendiagnostik haben sich im wesentlichen Kontrastmittel auf der Basis von Triiodbenzol durchsetzen können, da diese Verbindungen eine hohe Röntgendichte und eine geringe allgemeine und lokale Toxizität aufweisen und sehr gut wasserlöslich sind.

Derartige Verbindungen werden z. B. in der EP 0 105 725, EP 0 015 867 beschrieben. Diese zeigen jedoch keine, für eine Bildgebung ausreichende Anreicherung in der Leber.

Da die Brauchbarkeit einer Verbindung als Röntgenkontrastmittel, neben dem Anreicherungsverhalten im jeweiligen Organ, im wesentlichen von der Größe des Masseschwächungskoeffizienten der in der Verbindung enthaltenden Elemente im diagnostischen Strahlenbereich abhängt, sollten neben den iodhaltigen Verbindungen auch Metallkomplexe eines Elements mit hoher Ordnungszahl geeignet sein. Derartige Verbindungen finden im Bereich der NMR-Diagnostik breite Anwendung. Es handelt sich dabei im allgemeinen um Metallkomplexe, wie sie z. B. in der EP 0 071 564 beschrieben werden.

Die WO 93/16375 beschreibt Metallkomplexe, die über Amidbindungen an iodsubstituierte Aromaten geknüpft sind. Diese Verbindungen sollen es mit nur einer Applikation des Kontrastmittels erlauben sowohl NMR- als auch Röntgen- Untersuchungen durchzuführen. Eine Kombination der beiden bildgebenden Verfahren ist in vielen Fällen für eine differenzierte Darstellung und eine zuverlässige Bestimmung bestimmter Erkrankungen von Vorteil. Diese Verbindungen sollen insbesondere für die Angiographie geeignet sein. Wie die Nacharbeitung der Herstellungsbeispiele ergab, zeigen die Verbindungen jedoch keine für Röntgenuntersuchungen ausreichende Anreicherung im Bereich der Leber.

Leberspezifische NMR-Kontrastmittel werden in der EP 0 405 704 beschrieben. Diese sollten wegen des Metallgehaltes in den Komplexen prinzipiell auch für die Röntgendiagnostik geeignet sein. Eine Nacharbeitung der experimentellen Beispiele zeigte selbst bei Verabreichung einer hohen Dosis (Konz.:1 M/l, Dosis:
0,5 mmol Gd/kg intravenös) keine ausreichende Kontrastierung der Leber in der Röntgenaufnahme. Ein ausreichender bildgebender Effekt in der Röntgendiagnostik wird erst bei einer Dosis erreicht, bei der der Sicherheitsabstand auf ein nicht mehr vertretbares Maß reduziert ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, sehr gut verträgliche und wasserlösliche Kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, die insbesondere für die Röntgendiagnostik der Leber geeignet sind.

Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.

Es wurde gefunden, daß Metallkomplexe, enthaltend mindestens ein Ion eines Elements der Ordnungszahlen 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 oder 57-83 und einen halogenhaltigen komplexbildenden Liganden der Formel I

worin
R¹ für ein Wasserstoffatom, einen Carbonsäurerest, einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest, der gegebenenfalls durch 1-4 Hydroxy- und/oder 1-2 Carboxygruppen substituiert und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome unterbrochen ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel II oder III steht,

-CO-NR⁴R⁵ (II)

-NR⁶-CO-R⁷ (III)

worin
R⁴, R⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₁₀-Alkylrest, der gegebenenfalls 1-4 Hydroxy-, 1-2 Carboxygruppen und/oder 1-2 Sauerstoffatome enthält, bedeuten oder gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bilden,
R⁶ ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter C₁-C₁₀- Alkylrest, der gegebenenfalls 1-4 Hydroxy-, 1-2 Carboxygruppen und/oder 1-2 Sauerstoffatome enthält, bedeutet oder gemeinsam mit R⁷, unter Einbeziehung des Stickstoffatoms und der Carbonylgruppe, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bildet und
R⁷ ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter C₁-C₁₀- Alkylrest, der gegebenenfalls 1 bis 2 Hydroxygruppen- oder eine Carboxygruppe enthält, bedeutet oder gemeinsam mit R⁶, unter Einbeziehung des Stickstoffatoms und der Carbonylgruppe, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bildet,
R², R³ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄- Alkylrest, der gegebenenfalls durch 1-4 Hydroxygruppen substituiert und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome unterbrochen ist, stehen oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten oder gemeinsam eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bilden, oder unabhängig voneinander die für U¹ (U²) angegebene Bedeutung haben,
Z¹, Z², Z³ unabhängig voneinander für eine Hydroxy-Gruppe oder einen Rest -NH-U¹ stehen und
U¹, U², V¹, V² und V³ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen halogenierten aromatischen Rest der allgemeinen Formel IV stehen,

worin
R⁸, R⁹unabhängig voneinander die für R¹ angegebene Bedeutung, mit Ausnahme eines C₁-C₄-Alkylrestes, haben,
R¹⁰, R¹¹ unabhängig voneinander für ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom stehen,
X für ein Halogenatom oder ein Brückenglied der allgemeinen Formel V und
Y für R⁹ oder ein Brückenglied der allgemeinen Formel V steht,

(α)-(CH₂)_p-(C₆H₄)_n-(L)_m-R¹²-(β) (V)

worin
m, n, p unabhängig voneinander für die Ziffern 0 oder 1 stehen,
L für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, einen C₁-C₄- Alkylenrest, eine Gruppe < S = O , < SO₂ oder < NR⁴ mit R⁴ in der genannten Bedeutung steht und
R¹² für eine direkte Bindung, eine Carbonyl-, eine Carboxyl-, eine -CO-NH-, eine -NH-CO-, eine -NH-CS-Gruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylenrest, der gegebenenfalls eine Carbonyl- und/oder eine Aminogruppe enthält, steht, wobei die Position (α) mit dem Diethylentriamin-Gerüst und die Position (β) mit dem halogenierten Aromaten verknüpft ist,
wobei Y für ein Brückenglied der Formel V steht, wenn X gleich Halogen ist und Y für R⁹ steht, wenn X für ein Brückenglied der Formel V steht und
mindestens einer der Reste R², R³, Z¹, Z², Z³, U¹, U², V¹, V² oder V³ für den Rest der allgemeinen Formel IV steht oder diesen enthält und gewünschtenfalls freie, nicht zur Komplexierung der Metallionen der genannten Elemente benötigte Carboxygruppen, als Salz einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure vorliegen,
unter der Maßgabe, daß Z¹, Z², Z³ nur dann für einen Rest der allgemeinen Formel IV steht, wenn mindestens einer der Substituenten R², R³, U¹, U², V¹, V² oder V³ nicht für ein Wasserstoffatom steht oder sofern alle Substituenten R², R³, U¹, U², V¹, V² oder V³ Wasserstoff bedeuten, mindestens einer der Reste R⁸, R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ der Formel IV für ein Wasserstoffatom steht,
hervorragend zur Herstellung von Kontrastmitteln für die NMR- und/oder Röntgendiagnostik, bevorzugt von Kontrastmitteln für die Röntgendiagnostik, insbesondere für die Röntgendiagnostik der Leber geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen Komplexe enthalten als Metallion bevorzugt ein Mangan(II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-, Dysprosium(III)-, ein Ytterbium(III)- oder ein Bismut(III)-ion, insbesondere ein Gadolinium(III)-ion.

Die erfindungsgemäßen Komplexe enthalten als Halogenatom(e) (ein) Chlor-, Brom- oder Iod-, bevorzugt (ein) Brom-, oder Iod-, insbesondere jedoch (ein) Iodatom(e).

Bevorzugte halogenierte Aromaten der Formel IV sind triiodierte Aromaten, d. h. Aromaten bei denen X, R¹⁰ und R¹¹ für Iod stehen und bei denen R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, für eine Gruppe -OH, -COOH, -O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH, -O-CH₃, -O-CH₂-CH₃, -CO-NH-CH(CH₂OH)-(CHOH-CH₂OH), -CO-NR⁴-CH-(CH₂OH)₂, -NR⁶-CO-CH₂OH, -CO-NR⁴-CH₂-CH₂OH, -CO-NH₂, -N(CH₃)-CO-CH₃, -NH-CO-CH₃, -CO-NH-CH₃, -N(CH₃)-CO-(CH₂)₂COOH, -CO-N-(C₂H₅)₂, -CO-N(CH₃)-CH₂-COOH, -CO-NH-(CH₂) ₁₀-COOH oder eine Gruppe -CO-N(CH₃)-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH stehen und bei denen Y für ein Brückenglied der Formel V steht.

Bevorzugte Brückenglieder der Formel V sind, für den Fall, daß einer der Reste

• - U für einen halogenierten aromatischen Rest steht, die Gruppen
  -CH₂-, -CH₂-C₆H₄-O-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-O-CO-, -CH₂-NH-CO-, -CH₂-CO-NH-, -CH₂-C₆H₄-O-CH₂-CO-NH-, -CH₂-O-CO-NH-, -CH₂-NH-CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO-CH₂-,
• - Z für einen halogenierten aromatischen Rest steht, die Gruppen
  -NH-CH₂-CO-NH-, -NH CH₂CH₂-CO-NH- oder -NH CH₂CH₂-NH-CO-
  und daß
• - V für einen halogenierten aromatischen Rest steht, die Gruppen
  -CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-O-CO-, -CH₂-NH-CO-, -CH₂-CO-NH-, -CH₂-O-CO-NH- oder -CH₂-NH-CO-NH-.

Besonders bevorzugt sind darunter die Komplexe bei denen U¹ für den Rest der allgemeinen Formel IV steht, d. h. Verbindungen, die in der Ethylenbrücke der Polyaminocarbonsäure mit dem halogenierten Aromaten substituiert sind und bei denen Z für eine Hydroxygruppe steht.

Als Rest R¹ kommen in Betracht, geradkettige oder verzweigte Alkylreste wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, Butyl- und tert.-Butylreste, bevorzugt sind jedoch Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl- und Hydroxyalkylreste, wie z. B. der Hydroxymethylrest sowie Alkoxyalkylreste, wie z. B. der Methoxymethylrest.

Als Reste R², R³ kommen in Betracht die für R¹ aufgeführten Reste, bevorzugt sind jedoch Wasserstoffatome.

Für Röntgendiagnostik der Leber bevorzugt sind insbesondere ionische Komplexe, bei denen im Molekül vorhandene freie Carboxylgruppen (d. h. Carboxylgruppen die nicht zum Ladungsausgleich der Metallionen der Elemente der genannten Ordnungszahlen benötigt werden) als freie Säure oder als Salz einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure vorliegen.

Geeignete Kationen anorganischer Basen sind beispielsweise, das Lithium-, das Kalium-, das Calcium-, das Magnesium- und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie z. B. Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe kann auf vielfältige Art und Weise erfolgen. Die verschiedenen Verfahren sowie die dafür benötigten Ausgangsverbindungen sind dem Fachmann prinzipiell bekannt. So können die Verbindungen in der Regel analog zu bereits bekannten Komplexen bzw. Komplexbildnern, durch Umsetzung einer reaktiven Spezies des halogenierten Aromaten mit einer reaktiven Spezies des Komplexbildners in einem geeigneten Lösungsmittel, hergestellt werden. Die Auswahl des jeweilig zweckmäßigsten Syntheseweges richtet sich nach dem angestrebten Verknüpfungspunkt zwischen dem (den) halogenierten Aromaten und der Polyaminopolycarbonsäure. Danach können die Komplexe in drei Gruppen unterteilt werden. So kann (können) der (die) halogenierte(n) Aromat(en)

• I) an die α-Kohlenstoffatome des Carbonsäure-(Essigsäure-)restes,
• II) an die Alkylen-(Ethylen-) Brücken oder
• III) an die Carbonsäuregruppe(n)

der Polyaminopolycarbonsäure gebunden sein.

Komplexbildnern bzw. Komplexe der Gruppe I können analog zu den in der europäischen Patentanmeldung EP 0 230 893 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Weitere universell anwendbare Synthesemöglichkeiten für die Komplexbildner seien nachfolgend beispielhaft genannt.

So können durch Umsetzung von Chloressigsäurederivaten der allgemeinen Formel VI

worin R¹³ der gewünschte halogenierte aromatische Rest der allgemeinen Formel IV oder eine gegebenenfalls noch unhalogenierte Vorstufe dieses Restes ist, mit Polyaminen der allgemeinen Formel VII,

zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhalten werden,

welche anschließend in an sich bekannter Weise mit Halogenessigsäureestern, vorzugsweise mit Bromessigsäureestern, umgesetzt werden und anschließend - sofern es sich um eine Vorstufe des jeweilig gewünschten Aromaten handelt - in an sich bekannter Weise halogeniert werden und gegebenenfalls vorhandene Ester- bzw. Schutzgruppen in dem Fachmann bekannter Weise abgespalten werden. Disubstitution kann bei entsprechender Stöchiometrie ebenfalls erreicht werden.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung α-C-substituierter Polyaminopolycarbonsäuren, geht von der säuregeschützten Polyaminocarbonsäure aus (z. B. vom Pentamethylester der Diethylentriaminpentaessigsäure). Diese wird mit dem Lithiumsalz einer Vorstufe des gewünschten Aromaten umgesetzt. Ein entsprechendes Lithiumsalz ist aus Benzylhalogenid (z. B. 3-Nitrobenzylchlorid, 3,5-Dinitrobenzylchlorid, 3-Benzyloxybenzylchlorid) durch Umsetzung mit Lithiumdiisopropylamin in THF/Hexan erhältlich. Im Anschluß an die Kopplung wird der Aromat zum gewünschten halogenierten Aromaten der Formel IV umgesetzt, z. B. indem die gegebenenfalls vorhandenen Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert werden, welche gewünschtenfalls mit Acetylchlorid zum Amid umgesetzt werden, Benzyloxyreste können z. B. durch katalytische Hydrierung in Hydroxyreste überführt werden. Die Iodierung des Aromaten erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise z. B. durch Umsetzung mit Iodmonochlorid-Lösung im salzsauren Medium. Vor der Einführung der Iodatome werden die Säureschutzgruppen des Pentaesters im basischen verseift.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung α-C-substituierter Polyaminopolycarbonsäuren, geht von einer Phenylaminosäure wie z. B. 3-Aminophenylalanin aus. Diese wird zunächst in an sich bekannter Weise halogeniert, die Säuregruppe anschließend als Ester geschützt. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird mit zwei Äquivalenten N,N-Bis[(benzyloxycarbonyl)-methyl]- 2-brommethylamin umgesetzt. Vor der Abspaltung der Säureschutzgruppen, werden gewünschtenfalls die Substituenten des Aromaten in die gewünschten Reste überführt.

Die Herstellung von Komplexbildnern der Gruppe II kann analog zu den in der EP 0 405 704 sowie der DE 43 02 289 beschriebenen Methoden erfolgen. So wird z. B. von bekannten Verbindungen (DE 37 10 730 und dort zitierte Literatur) der allgemeinen Formel IX ausgegangen,

worin R¹⁴ eine Säureschutzgruppe, wie z. B. eine niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Trialkylsilylgruppen bedeutet und R¹, R² und R³ die angegebenen Bedeutungen haben, bei denen die phenolische OH-Gruppe mit einer reaktiven Form des gewünschten halogenierten Aromaten (oder dessen Vorstufe, z. B. Benzylhalogenid) der Formel X umgesetzt wird

worin R^8′, R^9′, R^10′ und R^11′ für die gewünschten Gruppen R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ oder eine Vorstufe dieser stehen. Sofern die Gruppen R^8′, R^9′, R^10′ und R^11′ für Vorstufen der gewünschten Gruppen stehen, werden diese aus jenen generiert. Die Säureschutzgruppen R¹⁴ werden in bekannter Weise [siehe z. B. E. Wünsch, Methoden der Org. Chemie (Houben Weyl), Bd. XV/1, 4 Aufl. 1974, S 315 ff] beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder alkalische Verseifung, in der Regel vor der Halogenierung des Aromaten, abgespalten. Für die Abspaltung der für die vorliegende Reaktion besonders vorteilhaften t-Butylester können sowohl saure, wie wäßrig-alkalische Reaktionsbedingungen gewählt werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann auch der aromatische Rest in an sich bekannter Weise z. B. mit Iodmonochlorid iodiert wird. Gegebenenfalls können die phenolischen -OH Gruppen in an sich bekannter Weise mit Alkylhalogenid/Natriumhydrid verethert werden. Die Abspaltung der Säureschutzgruppen erfolgt in der vorbeschriebenen Weise.

Ein alternatives Verfahren geht ebenfalls von halogenhaltigen chlorierten Aromaten der Formel X aus, welche mit einem partiell geschützten Glycerin, zunächst zur entsprechenden Dihydroxypropyloxy-Verbindung der Formel XI umgesetzt werden

welche anschließend nach partiellem Schutz der einen Hydroxygruppe und Aktivierung der verbleibenden mit Natriumazid zur entsprechenden Azido-Verbindung der allgemeinen Formel XII umgesetzt werden

worin R¹⁵ für eine Schutzgruppe wie z. B. eine Benzylgruppe steht. Nach Abspaltung der OH-Schutzgruppe R¹⁵ und Aktivierung der resultierenden Hydroxygruppe z. B. als Methansulfonsäureester, setzt man zunächst mit dem entsprechenden Ethylendiamin um und reduziert anschließend die Azidgruppe in an sich bekannter Weise z. B. mit Triphenylphosphin zu Verbindungen der Formel XIII

Diese werden in bekannter Weise mit Bromessigsäureester zu den entsprechenden Pentaestern umgesetzt. Nach Abspaltung der Säureschutzgruppen z. B. durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure und Generierung der gewünschten Gruppen R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ aus den Gruppen R^8′, R^9′, R^10′ und R^11′, erhält man die gewünschten Komplexbildner.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Komplexbildnern der Gruppe II geht von säuregeschützten Polyaminocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel XIV aus

die mit Isocyanato-Verbindungen der allgemeinen Formel XV

zu den entsprechenden Urethanen umgesetzt werden.

Alternativ kann auch die Hydroxygruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV z. B. mit N-Chlorsuccinimid zum entsprechenden Chlorid der Formel XVI umgesetzt werden

Dieses wird dann in an sich bekannter Weise mit einer reaktiven Spezies des (z. B. einem Hydroxy-, bzw. Carboxy-Gruppen-haltigen) gewünschten halogenierten Aromaten der Formel XVII

worin R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ die angegebenen Bedeutungen haben und Y′ für eine OH- oder COOH-Gruppe steht, zu den entsprechenden Ethern oder Estern umgesetzt. Die Abspaltung der Säureschutzgruppen R¹⁴ erfolgt in der zuvor beschriebenen Weise.

Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI mit einem Azid (z. B. Natriumazid) zur entsprechenden Azido-Verbindung, die anschließend in bekannter Weise zur Aminoverbindung reduziert wird, umgesetzt werden. Diese wird anschließend

• a) entweder mit einer Isocyanato-Verbindung der Formel XV zum entsprechenden Harnstoff-Derivat umgesetzt oder
• b) mit einem Halogen-benzoylchlorid der Formel XVIII

zum entsprechenden Amid umsetzt.

Ein alternatives Verfahren geht von einem Aminoethylalkohol der Formel XIX aus,

worin R¹⁶ für eine Aminoschutzgruppe, bevorzugt eine Benzyloxycarbonylgruppe und R^13′ eine unhalogenierte Vorstufe des gewünschten Aromaten, bzw. ein "Linker", an den in einem späteren Reaktionsschritt der gewünschte halogenierte Aromat gebunden wird, bedeutet. Der Aminoethylalkohol wird zunächst in an sich bekannter Weise z. B. mit Methansulfonsäurechlorid, Toluolsulfonsäurechlorid oder Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Mesylat, Tosylat oder Triflat umgesetzt und anschließend mit einem gegebenenfalls substituierten Ethylendiamin umgesetzt. Sofern es sich bei R^13′ um eine unhalogenierte Vorstufe des gewünschten Aromaten der allgemeinen Formel IV handelt, wird z. B. mit Iodmonochlorid iodiert, falls es sich hingegen um einen "Linker" handelt, wird dieser mit einer reaktiven Spezies des gewünschten Aromaten (bzw. dessen unhalogenierterierter Vorstufe) zur Reaktion gebracht.

Abschließend werden die Aminoschutzgruppen abgespalten und mit Halogenessigsäureester zu den gewünschten Aminosäuren (Komplexbildnern) umgesetzt.

Die Komplexbildner der Gruppe III, d. h. Komplexbildner bei denen der halogenierte aromatische Rest in Form einer Amid-Bindung an die Carbonsäuregruppen der Polyaminopolycarbonsäure gebunden ist, lassen sich analog zu den in der DE 42 32 925 beschrieben Verfahren herstellen.

So können die Komplexbildner hergestellt werden durch partielle Umwandlung von aktivierten Carboxylgruppen z. B. der gewünschten Pentacarbonsäure in Amidgruppen. Für diesen Prozeß kommen alle dem Fachmann bekannten Synthesemöglichkeiten in Betracht, wie z. B. die Umsetzung der Säureanhydride der allgemeinen Formeln XX oder XXI mit halogenierten Aromaten der allgemeinen Formel XXII zu den erfindungsgemäßen Amiden,

worin R^8′, R^9′, R^10′ und R^11′ für die gewünschten Gruppen R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ oder eine Vorstufe dieser stehen und Q für den Rest eines Linkers der allgemeinen Formel V steht. Die Herstellung der Aromaten der allgemeinen Formel XXII erfolgt wie z. B. in der DE 25 23 567 beschrieben.

Als Rest H₂N-Q seien beispielhaft genannt eine H₂N-CH₂-CO-NH-, H₂N-NH-CO-NH-, H₂N-CH₂CH₂-CO-NH-, H₂N-NH-CO-CH₂CH₂-, H₂N-CH₂CH₂-NH-CO- oder eine H₂N-CH₂CH₂-N(CO-CH₃)-Gruppe.

Diese Umsetzung wird in flüssiger Phase durchgeführt. Geeignete Reaktionsmedien sind beispielsweise Wasser, dipolare aprotische Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen oder Gemische derselben. Die Reaktionstemperatu­ ren liegen zwischen ca. -80°C und 160°C, wobei Temperaturen von 20°C bis 80°C bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 Stunden und 7 Tagen, vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 36 Stunden.

Die Herstellung der Säureanhydride der allgemeinen Formel XX, kann nach bekannten Verfahren erfolgen, z. B. nach dem im US 3,660,388 bzw. in DE 16 95 050 beschriebenen Verfahren mit Acetanhydrid in Pyridin. In bestimmten Fällen ist es jedoch vorteilhaft, die Wasserabspaltung mit Carbodiimiden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, schonend vorzunehmen.

Die Herstellung der Monoanhydride der allgemeinen Formel XXI ist im J. Pharm. Sci., 68 (1979) 194 beschrieben.

Die bei den verschiedenen Verfahren eingesetzten halogenierten Aromaten sind bekannt bzw. leicht aus bekannten generierbar.

So werden z. B. in der deutschen Offenlegungsschrift DE 29 28 417 iodierte Aromaten beschrieben, die leicht mit z. B. Thionylchlorid zu den entsprechenden Säurechloridgruppen-haltigen Aromaten umgesetzt werden.

Weitere aromatische Reste sind wie in M. Sovak; Radiocontrast Agents, Handbook of Experimental Pharmacology Vol 73 (1984), Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York - Tokyo oder in der europäischen Patentschrift EP 0 015 867, beschrieben, herstellbar.

Entsprechende Chlor- oder Bromverbindungen können wie in den Patentschriften EP 0 055 689 bzw. DE 10 03 743, EP 0 073 715 oder EP 0 118 347 beschrieben - bzw. analog zu den dort beschriebenen Verbindungen - hergestellt werden.

Aminogruppen-haltige Aromaten, wie sie z. B. zur Herstellung Essigsäure­ substituierter Verbindungen der Gruppe III benötigt werden, sind analog zu den in der DE 25 23 567 beschriebenen Verbindungen erhältlich.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallkomplexe aus den zuvor beschriebenen Komplexbildnern der Gruppen I-III erfolgt in der Weise, wie sie in den Patentschriften EP 0 071 564, EP 0 130 934 und DE 34 01 052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 oder 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und/oder N,N-Dimethylformamid) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des Komplexbildners umsetzt.

Falls gewünscht, können anschließend weitere acide Wasserstoffatome von Säure- Gruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert werden.

Als Basen kommen in Frage anorganische Basen (z. B. Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate) von z. B. Natrium, Kalium oder Lithium und/oder organische Basen wie unter anderem primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie z. B. Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basische Aminosäuren wie z. B. Lysin, Arginin und Ornithin.

Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niederen Ketonen (Aceton etc.), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.

Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.

Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge an­ organischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Mittel, welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das in Wasser gelöste paramagnetische Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Stabilisatoren in eine für die enterale bzw. parenterale Applikation geeignete Form gebracht wird, so daß das Komplexsalz in einer Konzentration von 1 bis 1500 mMol/l vorzugsweise in einer Konzentration von 10-1000 mMol/l vorliegt. Der Halogengehalt der Lösungen liegt üblicherweise im Bereich zwischen 10-400 mg/ml. Die resultierenden Mittel werden anschließend gewünschtenfalls sterilisiert. Sie werden in Abhängigkeit des Halogengehalts und der diagnostischen Fragestellung in der Regel in einer Dosis von 1-300 ml appliziert.

Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z. B. Diethylen­ triaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure.

Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z. B. Lecithine, Tweens®, Myrj® und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt.

Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.

Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.

Weitere Gegenstände der Erfindung sind durch die Ansprüche gekennzeichnet.

Die erfindungsgemäßen Substanzen erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen, die an Kontrastmittel in der modernen Diagnostik zu stellen sind. Die Verbindungen und aus ihnen hergestellte Mittel zeichnen sich aus durch:

• - einen hohen Absorptionskoeffizienten für Röntgenstrahlen,
• - eine gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten,
• - eine hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten,
• - eine gute Wasserlöslichkeit (Diese erlaubt es hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, wie sie besonders für die Verwendung als Röntgenkontrastmittel erforderlich sind. Damit kann die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen gehalten werden.),
• - eine geringe Viskosität,
• - geringe Osmolalität,
• - günstige Ausscheidungskinetik.

Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nicht erfolgt.

Neben der hohen Wasserlöslichkeit, welche überraschenderweise bei Anwesenheit von paramagnetischen Metallionen in einen für die Röntgendiagnostik erforderlichen Bereich gesteigert werden konnte, wirken sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Röntgendiagnostik dadurch positiv aus, daß die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen überraschenderweise Untersuchungen bei kurzwelligerer Röntgenstrahlung gestatten als dies mit konventionellen Kontrastmitteln möglich ist, wodurch die Strahlenbelastung des Patienten deutlich gemindert wird, da bekanntermaßen weiche Strahlung vom Gewebe sehr viel stärker absorbiert wird als harte (R. Felix, Das Röntgenbild; Thieme Stuttgart 1980).

Wegen der günstigen Absorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen Kontrastmittel im Bereich harter Röntgenstrahlung, sind die Mittel auch besonders für digitale Substraktionstechniken (die mit höheren Röhrenspannungen arbeiten) geeignet.

Besonders hervorzuheben ist das günstige in vivo Verteilungsverhalten der erfindungsgemäßen Mittel. Dieses gestattet erstmalig, mit einer für Röntgenkontrastmittel üblichen Dosis (Halogengehalt: 50-400 mg/ml; Dosis 0,1-1 ml/kg Körpergewicht), Röntgenaufnahmen von hohem diagnostischen Aussagewert im Bereich der Leber anzufertigen.

So ergeben die erfindungsgemäßen Komplexe bereits bei einer Dosis von 0,5 mmol/kg einen optimalen Kontrast der Leber. Fig. 1 oberes Bild zeigt die Leber einer Ratte vor Verabreichung des Kontrastmittels. Das untere Bild zeigt die Leber derselben Ratte 10 Minuten nach Injektion von 0,5 mmol/kg der erfindungsgemäßen Verbindung hergestellt nach Beispiel 1d).

Ein unter sonst identischen Bedingungen aufgenommenes Bild nach Verabreichung derselben Dosis des Dinatriumsalzes des Gadoliniumkomplexes von (4s) 4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9-triazaundecan-disäure (EP 0 405 704; Beispiel 8c) zeigt keine diagnostisch verwertbare Kontrastierung der Leber (siehe Fig. 2 unteres Bild). Die obere Abbildung zeigt die Leber vor Kontrastmittelgabe.

Fig. 3 zeigt im Vergleich die Dichteanhebung (die als Maß für die Effektivität eines Kontrastmittels angesehen werden kann) in Abhängigkeit von der Zeit, für eine erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 1d) und eine Verbindung der EP 0 405 704 (Beispiel 8c). Danach werden über den gesamten Untersuchungszeitraum für die erfindungsgemäße Verbindung in der Rattenleber deutlich höhere Dichte-Werte beobachtet. So liegen die maximal Werte für die erfindungsgemäße Substanz bei 60 Houndsfield-Einheiten (HU) für die Vergleichssubstanz jedoch lediglich bei 15 HU. Die Untersuchungen wurden an einem Somatom plus VD31 (Untersuchungsparameter: Schichtdicke = 2 mm, Röhrenspannung/strom = 120 kV/290mA) an weiblichen Ratten (Körpergewicht = 200-280 g) nach intravenöser Injektion von je 0,5 mmol/kg der jeweiligen Substanz vorgenommen.

Auch die in der WO 93/16375 beschriebenen Komplexe zeigen keine für eine Bildgebung ausreichende Anreicherung in der Leber.

So wurde der zu Beispiel 1 der WO 93/16375 isomere Gadoliniumkomplex des 1,13-Bis-[5-(Propion-3-ylamido)-2,4,6-triiodisophtalsäure-bis-(2-hyd-roxy- 1-hydroxymethylethyl)-diamid]-4,7,10-tris-(carboxymethyl)-(2,12-diox-o)-1,4,7,10,13- pentatriazadecans (Beispiel 17b) nahezu vollständig über die Niere ausgeschieden. Lediglich 1,3% der Gesamtmenge wurden auf anderen Wegen aus dem Körper eliminiert. Selbst unter der Annahme, daß sich diese 1,3% des Komplexes vollständig in der Leber angereichert hätten, würde diese Menge weit unter der für einen bildgebenden Effekt erforderlichen Dosis liegen.

Diese Untersuchungen wurden an weiblichen Ratten (90-110 g Körpergewicht) nach intravenöser Gabe von 0,27 mmol/kg der Verbindung 17b) vorgenommen. Die Iodkonzentration in Blut, Harn, Feces, sowie Leber, Niere, Milz, Knochen wurde mit der Röntgenfluoreszenz-Analyse gemessen. Zusätzlich wurde die Gadoliniumkonzentrationen mit der ICP-Atomemissionsspektroskopie bestimmt. Die Halbwertszeit von 0,32 Stunden sowie das Verteilungsvolumen zeigen eine Verteilung im Extrazellulärraum mit renaler Ausscheidung durch glomeruläre Filtration über die Niere.

Die erfindungsgemäßen Mittel, die im Komplex ein paramagnetisches Metallion eines Elementes der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 oder 57-70 enthalten, können neben der Verwendung in der Röntgendiagnostik auch in der NMR-Diagnostik eingesetzt werden. Dieser duale Charakter eröffnet weitere Einsatzgebiete. So sind diese erfindungsgemäßen Mittel immer dann mit Vorteil anzuwenden, wenn zur differenzierten Darstellung und zuverlässigen Bestimmung bestimmter Erkrankungen eine Kombination der Röntgen- und NMR-Diagnostik erforderlich ist. Dies trifft z. B. zu bei Rezidivverdacht nach Tumoroperationen oder Bestrahlungstherapien. In diesen Fällen wird dem Patienten durch Verwendung eines Kontrastmittels, das für beide Techniken gleichermaßen geeignet ist, eine zusätzlich Belastung durch doppelte Applikation erspart.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.

Beispiel 1 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-[4-(2,4,6-triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure a) Herstellung von 2, 4, 6-Triiodbenzylchlorid

41,6 g (80,1 mmol) 3-Amino-2,4,6-triiodbenzylchlorid (Collection Czechoslov. Chem. Commun. [Vol. 41] 1976) werden in 416 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren portionsweise mit einer Suspension von 6,08 g (88,1 mmol) Natriumnitrit in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlung bei 25°C gehalten. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemenge zu einer Suspension von 12 g Kupferpulver in 416 ml Methanol gegeben und bis zur beendeten Stickstoffentwicklung bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Suspension auf 10°C abgekühlt, filtriert, der Rückstand 30 Minuten mit 300 ml N,N-Dimethylformamid ausgerührt und die Suspension filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser ausgerührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in heißem Acetonitril mit Aktivkohle gerührt, dann wird filtriert und das Filtrat auf 0°C abgekühlt, wobei ein Niederschlag entsteht. Dieser wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 29,8 g (73,8%) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 16,67, H 0,80, Cl 7,03, I 75,50,
gef.: C 16,82, H 0,95, Cl 7,14, I 75,41.

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2,4,6-tri-iodbenzyloxy)­ benzyl]-undecandisäure-di-tert-butylester

15,6 g (20,0 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxy­ benzyl)-undecandisäure-di-tert.butylester (Beispiel 9f der DE 37 10 730) werden in Tetrahydrofuran bei 0°C mit 660 mg (22,0 mmol) 80%iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Dazu werden 12,4 g (22,0 mmol) des nach Beispiel 1a) hergestellten 2,4,6-Triiodbenzylchlorids gegeben und 3 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt, Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäuremethylester/Triethylamin chromatographiert, die Produktfraktionen werden eingedampft und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 22,8 g (91,2% d. Th.) gelbliches Öl.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 46,20, H 5,82, I 30,51, N 3,37, O 14,10,
gef.: C 46,37, H 5,93, I 30,44, N 3,35.

c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(2,4,6-triiodbenzyloxy)--benzyl]­ undecandisäure

22,8 g (18,3 mmol) des in Beispiel 1b) beschriebenen tert.-Butylesters werden in 250 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit tert.-Butylmethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit tert.- Butylmethylether gewaschen bei 40°C im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Rohprodukt wird in Wasser ausgerührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 15,4 g (86,8% d. Th.) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 34,77, H 3,33, I 39,36, N 4,34, O 18,19,
gef.: C 34,63, H 3,56, I 39,28, N 4,38.

d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4-[4-(2,4,6-triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure

Eine Suspension von 11,8 g (12,2 mmol) der nach Beispiel 1c) hergestellten Pentasäure in 118 ml Wasser wird mit 2,21 g (6,1 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und bei 80°C 2 Stunden gerührt. Dann werden mit einer Mikrobürette 24,4 ml einnormale Natronlauge zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 0,5 g Aktivkohle 2 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknen einen farblosen Feststoff.

Ausbeute 13,1 g (91,8% d. Th.).

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 28,86, H 2,34, I 32,67, N 3,61, O 15,10, Gd 13,49, Na 3,95,
gef.: C 28,66, H 2,43, I 32,70, N 3,49, Gd 13,28, Na 4,16.

Beispiel 2 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-[4-(N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecand-isäure a) N-Acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzylchlorid

42,5 g (79,7 mmol) 3 -Methylamino-2,4,6-triiodbenzylchlorid (Collection Czechoslov. Chem. Commun. [Vol. 41] 1976) werden in 180 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit 13,7 ml (191,3 mmol) Acetylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei ca. 0°C wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die dunkelbraune Lösung unter Rühren in Wasser eingetragen. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird.

Ausbeute: 44,6 g (99,6% d. Th.) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 20,88, H 1,58, Cl 6,16, I 66,17, N 2,43, O 2,78,
gef.: C 20,98, H 1,69, Cl 6,04, I 66,18, N 2,52.

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(N-acetyl--3- methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure-di-tert.bu-tyldiester

15,6 g (20,0 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel 9f der DE 37 10 730) werden in Tetrahydrofuran bei 0°C mit 660 mg (22,0 mmol) 80%iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Dazu werden 12,66 g (22,0 mmol) der nach Beispiel 2a) hergestellten Verbindung gegeben und 3 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt, Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäuremethylester/Triethylamin chromatographiert, die Produktfraktionen werden eingedampft und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 23,5 g (89,2% d. Th.) gelbliches Öl.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 46,45, H 5,89, I 28,87, N 4,25, O 18,49,
gef.: C 46,63, H 5,96, I 28,72, N 4,18.

c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(N-acetyl-3-methylamino-- 2,4,6-triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure

21,9 g (16,6 mmol) des in Beispiel 2b) beschriebenen tert.-Butylesters werden in 250 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Diethylether versetzt; der Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und bei 40°C im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Rohprodukt wird in Wasser ausgerührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 16,2 g (94,1% d. Th.) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 35,86, H 3,59, I 36,67, N 5,40, O 18,49,
gef.: C 35,73, H 3,75, I 36,81, N 5,41.

d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxy­ methyl)-4-[4-(N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxy)-benzyl]­ undecandisäure

Eine Suspension von 14,8 g (14,3 mmol) der nach Beispiel 2c) hergestellten Pentasäure in 150 ml Wasser wird mit 2,58 g (7,13 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und bei 80°C zwei Stunden gerührt. Anschließend werden mit einer Mikrobürette 28,5 ml einnormale Natronlauge zugegeben und eine Stunde nachgerührt. Dann wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 0,8 g Aktivkohle zwei Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat ergab nach Eindampfen einen farblosen Feststoff.

Ausbeute: 16,4 g (93,3% d. Th.).

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 30,11, H 2,61, I 30.79, N 4,53, O 15.53, Gd 12.72, Na 3.72,
gef.: C 30.00, H 2,82, I 30,58, N 4,67, Gd 12.79, Na 3,82.

Beispiel 3 Gadoliniumkomplex des Trinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)­ {4-[N-(3-carboxypropionyl)-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxy]-benzy-l}­ undecandisäure a) N-(5-Oxa-1,4-dioxoheptyl)-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzylchlorid

Zu einer unter Feuchtigkeitsausschluß gerührten Suspension 53,3 g (100 mmol) 3-Methylamino-2,4,6-triiodbenzylchlorid (Collection Czechoslov. Chem. Commun. [Vol. 41] 1976) in 200 ml wasserfreiem Dioxan werden 24,7 g (150 mmol) Bernsteinsäurechloridmonoethylester bei Raumtemperatur zugegeben. Der Ansatz wird mehrere Stunden am Rückfluß gekocht, bis laut Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr nachweisbar ist; dann wird eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester/tert.- Butylmethylether umkristallisiert.

Ausbeute: 58,4 g (88,3% d. Th.) farbloser Feststoff.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 25,42, H 2,29, Cl 5,36, I 57,56, N 2,12, O 7,26,
gef.: C 25,31, H 2,49, Cl 5,43, I 57,50, N 2,17.

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-{4-[N-(5-oxa-1,4-dioxo­ heptyl)-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxy]-benzyl}-undecandisäure

15,6 g (20,0 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel 9f der DE 37 10 730) werden in Tetrahydrofuran bei 0°C mit 660 mg (22,0 mmol) 80%iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Dazu werden 14,55 g (22,0 mmol) der nach Beispiel 3a) hergestellten Verbindung gegeben und 3 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt. Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert, die Produktfraktionen werden eingedampft und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 22,9 g (81,6% d. Th.) gelbliches Öl.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 47,02, H 5,95, I 27,10, N 3,99, O 15,94,
gef.: C 46,86, H 6,13, I 26,98, N 3,84.

c) 3,6,9- Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-{4-[N-(3-carboxypropionyl)-3- methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxy]-benzyl}-undecandisäure

20,4 g (14,5 mmol) des in Beispiel 3b) beschriebenen Hexaesters werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 87 ml 2 n Natronlauge versetzt. Man kocht ca. 2 Stunden unter Rückfluß, zieht das Methanol im Vakuum ab und rührt nach Zugabe von 100 ml Wasser weitere 2 Stunden bei 60°C. Durch Einstellen von pH 1-2 mit halbkonzentrierter Salzsäure entsteht ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird.

Ausbeute: 15,3 g (96,0% d. Th.) farbloser Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 36,15, H 3,59, I 34,72, N 5,11, O 20,43,
gef.: C 36,23, H 3,65, I 34,58, N 5,05.

d) Gadoliniumkomplex des Trinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-{4-[N-(3-carboxypropionyl)-3-methylamino-2,4,6- triiodbenzyloxy]-benzyl}-undecandisäure

Eine Suspension von 14,1 g (12,9 mmol) der nach Beispiel 3c) hergestellten Hexasäure in 150 ml Wasser wird mit 2,33 g (6,43 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und bei 80°C 2 Stunden gerührt. Anschließend werden mit einer Mikrobürette 38,6 ml einnormale Natronlauge zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Dann wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 0,8 g Aktivkohle 2 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat ergab nach Gefriertrocknen einen farblosen Feststoff.

Ausbeute: 16,3 g (96,4% d. Th.).

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 30,11, H 2,53, I 28,92, N 4,26, O 17,01, Gd 11,94, Na 5,24,
gef.: C 30,01, H 2,64, I 28,88, N 4,34, Gd 11,86, Na 5,02.

Beispiel 4 Gadoliniumkomplex der 3,6,9- Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(3,5-diiod- 4-ethoxybenzyl)-undecandisäure, Dinatriumsalz a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecand-isäure

7,8 g (10 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel 9f der DE 37 10 730) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Diethylether und saugt den Niederschlag ab. Man wäscht mit Diethylether und trocknet bei 50°C im Vakuum. Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die filtrierte Lösung wird mehrmals zur Entfernung restlicher Trifluoressigsäure lyophilisiert.

Ausbeute: 4,0 g (80,1% d. Th.) farbloses Lyophilisat.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 50,50, H 5,85, N 8,41, O 35,24,
gef.: C 50,68, H 5,99, N 8,25.

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(3,5-diiod-4-hydroxybenzyl-)­ undecandisäure

3,2 g (6,4 mmol) des Phenols aus Beispiel 4a) werden in 50 ml Wasser suspendiert und mit festem Natriumhydroxid bis zum Neutralpunkt versetzt. Man rührt den Ansatz bei 50°C und tropft 5,7 ml (14,1 mmol) einer 40%-igen salzsauren Iodmonochlorid-Lösung zu. Nach 20 Stunden bei 50°C wird das überschüssige Iod mit Natriumdisulfit reduziert, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 4,15 g (86% d. Th.) blaßgelber Feststoff.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 33,57, H 3,62, I 33,78, N 5,59, O 23,43,
gef.: C 33,71, H 3,86, I 33,41, N 5,65.

c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(3,5-diiod-4-ethoxybenzyl)-­ undecandisäure

3,0 g (4 mmol) des Diiodphenols aus Beispiel 4b) werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 0,792 g (26,4 mmol) 80%iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Zu dieser Suspension gibt man 4,1 g (26,4 mmol) Ethyliodid und rührt die Reaktionsmischung für 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man mit 30 ml 2 n Natronlauge, dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur Aufreinigung wird das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute: 2,35 g (75,4% d. Th.) farblose Kristalle.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 35,45, H 4,01, I 32,57, N 5,39, O 22,58,
gef.: C 35,59, H 3,94, I 32,39, N 3,23.

d) Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(3,5-diiod- 4-ethoxybenzyl)-undecandisäure

1,75 g (2,2 mmol) der Pentacarbonsäure aus Beispiel 4c) werden in 55 ml Wasser suspendiert und bei 60°C mit 407 mg (1,1 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach 4 Stunden wird die klare Lösung mit Aktivkohle behandelt. Anschließend über ein Cellulose-Membranfilter (0,2 mm, Sartorius) feinfiltriert und gefriergetrocknet.

Ausbeute: 1,95 g (94,9% d. Th.) farbloses Lyophilisat.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 29,59, H 3,02, Gd 16,84, I 27,19, O 18,85,
gef.: C 29,64, H 3,25, Gd 16,66, I 26,93.

e) Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(3,5-diiod- 4-ethoxybenzyl)-undecandisäure, Dinatriumsalz

1,5 g (1,6 mmol) des im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Komplexes werden in 120 ml Wasser gelöst und mittels einer Mikrobürette mit 3,2 ml einer einnormalen Natronlauge versetzt. Nach Gefriertrocknung erhält man das Dinatriumsalz als farbloses Lyophilisat.

Ausbeute: 1,55 g (99% d. Th.) farbloses Lyophilisat.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 28,26, H 2,68, Gd 16,09, I 25,96, N 4,30, Na 4,70, O 18,00,
gef.: C 28,03, H 2,91, Gd 15,86, I 25,72, N 4,09, Na 4,45.

Beispiel 5 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(N-Acetyl-3-methylamino- 2,4,6-triiodbenzyloxymethyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)--undecandisäure a) N-Acetyl-N-methyl-3-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methoxymethyl]-- 2,4,6-triiodanilin

20,0 g (36,3 mmol) der unter Beispiel 2a) hergestellten Verbindung, 5,8 g (43,6 mmol) 2,3-O-Isopropylidenglycerin, 0,41 g (1,8 mmol) N-Benzyl-N,N,N-triethylamonium­ chlorid und 4,1 g (72,7 mmol) gemahlenes Kaliumhydroxid werden in 35 ml Toluol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man einen öligen Rückstand, der an Kieselgel mit Toluol/Essigester chromatographiert wird. Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses Öl, das im Vakuum getrocknet wird.

Ausbeute: 21,3 g (87,2% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 28,64, H 3,00, I 56,73, N 2,09, O 9,54,
gef.: C 28,60, H 3,09, I 56,72, N 2,11.

b) N-Acetyl-N-methyl-3-[(2,3-dihydroxypropyloxy)-methyl]-2,4,6-triiodan-ilin

20,2 g (30,1 mmol) der nach Beispiel 5a) hergestellten Verbindung werden in ein Gemisch aus 60 ml Ethanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen. Nach 12 Stunden Rühren bei 30°C wird der Ansatz in Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase einmal mit konzentrierter Natriumchloridlösung und zweimal mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen erhält man ein farbloses Öl, das im Vakuum getrocknet wird.

Ausbeute: 16,9 g (89,2% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 24,75, H 2,56, I 60,34, N 2,22, O 10,14,
gef.: C 24,86, H 2,69, I 60,12, N 2,34.

c) N-Acetyl-N-methyl-3-[(3-benzoyloxy-2-hydroxypropyloxy)-methyl]-2,4,6-- triiodanilin

15,2 g (24,1 mmol) der in Beispiel 5b) hergestellten Verbindung werden in 150 ml Dichlormethan unter Argon gerührt und zunächst mit 4,0 ml (28,9 mmol) Triethylamin, dann bei 0°C tropfenweise mit 3,47 g (26,5 mmol) Benzoylcyanid versetzt. Nach 12 Stunden Rühren bei 0°C wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und gegen gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Die Produktfraktionen ergeben nach Eindampfen ein farbloses Öl.

Ausbeute: 13,9 g (78,4% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 32,68, H 2,74, I 51,79, N 1,91, O 10,88,
gef.: C 32,54, H 2,88, I 51,83, N 1,74.

d) N-Acetyl-N-methyl-3-[(3-benzoyloxy-2-methansulfonyloxypropyloxy)meth-yl]- 2,4,6-triiodanilin

13,4 g (18,2 mmol) der unter Beispiel 5c) hergestellten Verbindung werden in 80 ml Dichlormethan unter Argon gerührt und zunächst mit 3,0 ml (21,9 mmol) Triethylamin, dann bei 0°C tropfenweise mit 1,56 ml (20,1 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man läßt die Reaktionstemperatur innerhalb von 3 Stunden bis auf Raumtemperatur steigen und schüttelt dann gegen gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) mit Dichlormethan chromatographiert, die Produktfraktionen werden eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 12,8 g (86,2% d. Th.) gelblicher Schaum:

Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 31,02, H 2,73, I 46,82, N 1,72, O 13,77, S 3,94
gef.: C 31,20, H 2,89, I 46,67, N 1,83, S 4,02.

e) N-Acetyl-N-methyl-3-[(3-benzoyloxy-2-azidopropyloxy)-methyl]-2,4,6-t-riiodanilin

11,8 g (14,5 mmol) der in Beispiel 5d) hergestellten Verbindung werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid zusammen mit 2,83 g (43,5 mmol) Natriumazid eine Stunde bei 85°C unter Argon gerührt. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Dichlormethan/gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.

Ausbeute: 10,2 g (92,1% d. Th.) gelblicher Schaum.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie freie Substanz):
ber.: C 31,60, H 2,52, I 50,09, N 7,37, O 8,42,
gef.: C 31,59, H 2,63, I 49,87, N 7,49.

f) N-Acetyl-N-methyl-3-[(2-azido-3-hydroxypropyloxy)methyl]-2,4,6-triio-danilin

9,58 g (12,6 mmol) der nach Beispiel 5e) hergestellten Verbindung werden in 60 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 40 ml 2 n Natronlauge wird eine Stunde bei 50°C Badtemperatur gerührt und nach dem Abkühlen mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Man zieht das Methanol im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft, der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) chromatographiert und die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft.

Ausbeute: 7,47 g (90,3 0% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 23,80, H 2,31, I 58,04, N 8,54, O 7,32,
gef.: C 23,92, H 2,50, I 57,85, N 8,6.

g) N-Acetyl-N-methyl-3-[(2-azido-3-methansulfonyloxypropyloxy)-methyl]-- 2,4,6-triiodanilin

7,22 g (11,0 mmol) der nach Beispiel 5f) hergestellten Hydroxyverbindung werden unter den in Beispiel 5d) beschriebenen Bedingungen zum entsprechenden Mesylat umgesetzt.

Ausbeute: 7,46 g (92,4% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 22,91, H 2,33, I 51,86, N 7,63, O 10,90, S 4,37,
gef.: C 23,01, H 2,58, I 51,63, N 7,75, S 4,49.

h) N-Acetyl-N-methyl-3-(6,9-diaza-4-azido-2-oxanonyl)-2,4,6-triiodanili-n, Dihydrochlorid

7,21 g (9,82 mmol) des in Beispiel 5 g) beschriebenen Mesylats werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 150 ml 1,2-Diaminoethan 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz eingedampft und zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand nimmt man in tert.-Butylmethylether/Methanol auf und stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 2 ein, wobei ein farbloser Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgetrennt und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 7,33 g (96,8% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 23,37, H 3,01, I 49,38, N 10,90, O 4,15, Cl 9,20,
gef.: C 23,28, H 3,22, I 49,39, N 11,02, Cl 9,37.

i) N-Acetyl-N-methyl-3-(4-amino-6,9-diaza-2-oxanonyl)-2,4,6-triiodanili-n, Trihydrochlorid

7,04 g (9,13 mmol) des unter Beispiel 5h) hergestellten Dihydrochlorids werden in 70 ml eines 4 : 1 Gemisches aus Dioxan/Wasser aufgenommen und mit 12,0 g (45,7 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Man läßt den Ansatz 3 Tage bei Raumtemperatur unter Argon rühren, dampft das organische Lösungsmittel ab und filtriert vom Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit 2 n Salzsäure gewaschen; die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand wird aus Methanol/tert.-Butylmethylether umkristallisiert.

Ausbeute: 6,12 g (85,8% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 23,05, H 3,35, I 48,72, N 7,17, O 4,10, Cl 13,61,
gef.: C 23,28, H 3,60, I 48,49, N 7,43, Cl 13,88.

j) 4-(N-Acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxymethyl)-3,6,9-tris-(t-ert.- butyloxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylest-er

5,98 g (7,65 mmol) des unter Beispiel 5i) hergestellten Trihydrochlorids werden in 60 ml N,N-Dimethylformamid unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit 10,6 g (76,5 mmol) Kaliumcarbonat und 7,46 g (38,3 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester versetzt. Nach 12 Stunden Rühren wird filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat­ lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäureethylester chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen erhält man ein gelbliches Öl.

Ausbeute: 8,94 g (98,5% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 41,50, H 5,52, I 32,08, N 4,72, O 16,18,
gef.: C 41,52, H 5,73, I 31,96, N 4,68.

k) 4-(N-Acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxymethyl)-3,6,9-triaza--3,6,9-tris- (carboxymethyl)-undecandisäure

8,50 g (7,16 mmol) des unter Beispiel 5j) dargestellten Pentaesters werden unter den in Beispiel 1c) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure überführt.

Ausbeute: 5,80 g (84,1% d. Th.) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 31,20, H 3,46, I 39,56, N 5,82, O 19,95,
gef.: C 31,25, H 3,66, I 39,42, N 5,83.

l) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(N-Acetyl-3-methylamino- 2,4,6-triiodbenzyloxymethyl]-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-­ undecandisäure

5,69 g (6,19 mmol) der in Beispiel 5k) hergestellten Pentasäure werden unter den in Beispiel 1d) beschriebenen Bedingungen mit Gadoliniumoxid komplexiert und in das entsprechende Dinatriumsalz überführt.

Ausbeute: 6,81 g (94,8% d. Th.) farbloses Lyophilisat.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 25,88, H 2,43, I 32,81, N 4,83, O 16,55, Gd 13,55, Na 3,96,
gef.: C 25,94, H 2,61, I 32,78, N 4,85, Gd 13,44, Na 4,00.

Beispiel 6 1,19-Bis-(3-carboxy-2,4,6-triiodphenyl)-7,10,13-tris-(carboxymethyl)-- 2,5,15,18-tetraoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaazanonadecan, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz a) 1,19-Bis-(3-carboxy-2,4,6-triiodphenyl)-7,10,13-tris-(carboxymethyl)-- 2,5,15,18-tetraoxo-1,4,7,10,13,16;19-heptaazanonadecan

11,42 g (20 mmol) 3-Glycylamino-2,4,6-triiodbenzoesäure (DE 25 23 567) werden unter Erwärmung in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Man versetzt bei Raumtemperatur mit 6,9 ml Triethylamin und 3,6 g (10 mmol) N,N-Bis-[2,6-dioxomorpholino)ethyl]­ glycin und rührt das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird über eine Chromatographie an Kieselgel RP 18 gereinigt.

Ausbeute: 9,5 g (63% d. Th.) farbloser Feststoff.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung das Lösemittelgehaltes):
ber.: C 25,60, H 2,22, I 50,73, N 6,53, O 13,18,
gef.: C 25,53, H 2,35, I 50,52, N 6,29.

b) 1,19-Bis-(3-carboxy-2,4,6-triiodphenyl)-7,10,13-tris-(carboxymethyl)-- 2,5,15,18-tetraoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaazanonadecan, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz

7,2 g (48 mmol) des Liganden aus Beispiel 6a) werden in 50 ml Wasser suspendiert und portionsweise mit 1,74 g (4,8 mmol) Gadoliniumoxid bei 50-60°C versetzt. Nach vollständiger Komplexierung stellt man den pH-Wert mit 1n Natronlauge auf sieben ein, filtriert und gefriergetrocknet die wäßrige Lösung.

Ausbeute: 7,6 g (93% d.Th.) farbloses Lyophilisat.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 22,62, H 1,66, Gd 9,25, I 44,81, N 5,77, Na 2,71, O 13,18,
gef.: C 22,43, H 1,85, Gd 9,07, I 44,71, N 5,63, Na 2,49.

Beispiel 7 1,19-Bis-{3-[(10-carboxydecyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodphenyl}-7,10,13-tris- (carboxymethyl)-2,5,15,18-tetraoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaazanonadec-an, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz a) (3-Aminoacetylamido)-N-(10-carboxydecyl)-2,4,6-triiodbenzoesäureamid-

10,9 g (15 mmol) 3-Phthalimidoacetylamino-2,4,6-triiodbenzoesäurechlorid (DE 25 23 567) werden in 60 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und bei 80°C mit 1,98 g (16 mmol) 11-Aminoundecansäure umgesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung für 32 Stunden bei dieser Temperatur und filtriert anschließend vom Hydrochlorid ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 40 ml Wasser suspendiert und mit 4,5 g (90 mmol) Hydrazinhydrat umgesetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 65°C läßt man die Reaktionsmischung abkühlen und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Man wäscht das Produkt mit reichlich Wasser nach und trocknet den Feststoff bei 50°C im Vakuum.

Ausbeute: 9,8 g (87% d. Th.) blaßgelbe Kristalle.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 34,73, H 4,05, I 40,77, N 6,75, O 13,71,
gef.: C 34,90, H 3,92, I 40,68, N 6,51.

b) 1,19-Bis-{3-[(10-carboxydecyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodphenyl}-7,10,13-tris- (carboxymethyl)-2,5,15,18-tetraoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaazanonadec-an

8,75 g (11,6 mmol) des Amins aus Beispiel 7a) werden in Analogie zu Beispiel 6a) mit 2,14 g (6 mmol) N,N-Bis-[2-(2,6-dioxomorpholino)ethyl]glycin umgesetzt und in ähnlicher Weise über eine Säulenchromatographie an RP 18 gereinigt.

Ausbeute: 17,4 g (80% d. Th.) schwachgelber Feststoff.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 34,73, H 4,05, I 40,77, N 6,75, O 13,71,
gef.: C 34,90, H 3,92, I 40,68, N 6,51.

c) 1,19-Bis-{3-[(10-carboxydecyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodphenyl}-7,10,13-tris- (carboxymethyl)-2,5,15,18-tetraoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaazanonadec-an, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz

15 g (8 mmol) des Liganden aus Beispiel 7b) werden nach Beispiel 6b) mit 2,9 g (8 mmol) Gadoliniumoxid komplexiert und mit 1 n Natronlauge in das Dinatriumsalz überführt.

Ausbeute: 15,6 g (95% d. Th.) farbloses Lyophilisat.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 31,40, H 3,42, Gd 7,61, I 36,86, N 6,10, Na 2,23, O 12,39,
gef.: C 31,28, H 3,63, Gd 7,56, I 36,61, N 5,89, Na 1,97.

Beispiel 8 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoyl­ aminomethyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl-4-methylundecand-isäure a) 2,4-Dimethyl-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxazolin

40,8 g (316 mmol) 2,4-Dimethyl-4-hydroxymethyl-2-oxazolin (J. Nys und J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Belg., 65, 377 (1956)) werden in 400 ml Dichlormethan und 52,5 ml (379 mmol) Triethylamin bei 0°C unter Stickstoff gerührt und tropfenweise mit 39,8 g (347 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man läßt die Reaktionstemperatur innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur steigen, und schüttelt den Ansatz mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Ausbeute: 58,5 g (89,4% d. Th.) gelbliches Öl.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 40,57, H 6,32, N 6,76, O 30,88, S 15,47,
gef.: C 40,49, H 6,48, N 6,83, S 15,30.

b) 4-(2,5-Diazapentyl)-2,4-dimethyl-2-oxarolin, Dihydrochlorid

Eine Lösung von 36,7 g (177 mmol) der nach Beispiel 8a) hergestellten Verbindung in 100 ml Methanol wird tropfenweise zu 291 ml (4427 mmol) 1,2-Diaminoethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50°C und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Ansatz im Vakuum vollständig eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Methanol wird bei 0°C mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt. Hierbei ausfallendes Ethylendiamin-Dihydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt. Durch Zutropfen von tert.-Butylmethylether zum Filtrat entsteht ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird.

Ausbeute: 38,2 g (88,4% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 39,35, H 7,84, N 17,21, O 6,55, Cl 29,04,
gef.: C 39,40, H 7,78, N 17,09, Cl 29,11.

c) 2-Amino-4,7-diaza-2-methylheptan-1-ol, Trihydrochlorid

30,8 g (126 mmol) des unter Beispiel 8b) dargestellten Dihydrochlorids werden in 150 ml Ethanol aufgenommen. Nach Zugabe von 31 ml konzentrierter Salzsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Vakuum eingeengt und in 300 ml Isopropanol eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 29,6 g (91,4 d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 28,08, H 7,86, N 16,38, O 6,24, Cl 41,45,
gef.: C 28,23, H 7,95, N 16,46, Cl 41,19.

d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butyloxycarbonylmethyl)-4-hydroxymeth-yl-4-methyl­ undecandisäure-di-tert.-butylester

Zu einer Lösung von 51,2 g (369 mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser werden 18,9 g (73,7 mmol) des unter Beispiel 8c) hergestellten Trihydrochlorids zugegeben. Unter kräftigem Rühren gibt man nun 60,0 ml (369 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 6 Stunden bei 60°C. Nach dem Abkühlen gibt man Essigsäureethylester und Wasser zu und schüttelt aus; die wäßrige Phase wird mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft.

Ausbeute: 52,2 g (98,8% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 60,23, H 9,41, N 5,85, O 24,51,
gef.: C 60,11, H 9,62, N 5,67.

e) 4-Chlormethyl-4-methyl-3,6,9-tris-(tert.-butyloxycarbonylmethyl)-3,6-,9-triaza­ undecandisäure-di-tert.-butylester

Eine Lösung von 22,3 g (31,0 mmol) des unter Beispiel 8d) hergestellten Alkohols in 100 ml Dichlormethan wird mit 8,91 g (34,0 mmol) Triphenylphosphin und nach Kühlen auf 0°C mit 4,54 g (34,0 mmol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C wird mit 200 ml Diethylether verrührt, der Feststoff abgetrennt und verworfen. Die Etherphase wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäureethylester (2 : 1) chromatographiert.

Die Produktfraktionen ergeben nach Eindampfen im Vakuum ein gelbliches Öl.

Ausbeute: 18,7 g (81,7% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 58,72, H 9,03, Cl 4,81, N 5,71, O 21,73,
gef.: C 58,68, H 9,23, Cl 4,98, N 5,64.

f) 3,6,9-Triaza-4-azidomethyl-3,6,9-tris-(tert.-butyloxycarbonylmethyl)-- 4-methylundecandisäure-di-tert.-butylester

Eine Lösung von 18,6 g (25,3 mmol) des unter Beispiel 8e) hergestellten Chlorids in 70 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 4,92 g (75,8 mmol) Natriumazid versetzt und 6 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen erhält man ein gelbliches Öl.

Ausbeute: 18,2 g (97,0% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 58,20, H 8,95, N 11,31, O 21,73,
gef.: C 58,15, H 8,72, N 11,18.

g) -Aminomethyl-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert.-butyloxycarbonylmethyl)-- 4-methylundecandisäure-di-tert.-butylester

Eine Lösung von 18,0 g (24,2 mmol) des in Beispiel 8f) hergestellten Azids in 180 ml Ethanol wird nach Zugabe von 0,90 g Palladium auf Aktivkohle (10% Gewichtsprozent Palladium, Hersteller Degussa) unter Wasserstoffatmosphäre kräftig geschüttelt, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu beobachten ist. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

Ausbeute: 17,4 g (99,9% d. Th.) gelbliches Öl.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 60,31, H 9,56, N 7,82, O 22,32,
gef.: C 60,22, H 9,78, N 8,03.

h) 4-(3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoylaminomethyl)-3,6,9-triaza-3,6,9--tris-(tert.- butyloxycarbonylmethyl)-4-methylundecandisäure-di-tert.-butylester

Eine Lösung von 17,2 g (24,0 mmol) des unter Beispiel 8g) hergestellten Amins in 70 ml N,N-Dimethylacetamid wird mit 3,99 ml (28,8 mmol) Triethylamin und 15,2 g (26,4 mmol) 3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid (H. Priewe et al., Chem. Ber. 87, 651 (1954)) versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und die organische Phase über das Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen erhält man ein gelbliches Öl.

Ausbeute: 27,9 g (92,6% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 43,04, H 5,78, I 30,32, N 5,58, O 15,29,
gef.: C 43,21, H 5,86, I 30,19, N 5,63.

i) 4-(3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoylaminomethyl)-3,6,9-triaza-3,6,9--tris- (carboxymethyl)-4-methylundecandisäure

26,6 g (21,2 mmol) des unter Beispiel 8h) beschriebenen Pentaesters werden unter den in Beispiel 1c) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure umgewandelt.

Ausbeute: 19,5 g (94,4%) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 30,79, H 2,32, I 39,04, N 7,18, Na 3,92, O 19,69,
gef.: C 30,98, H 2,40, I 38,84, N 7,24, Na 4,04.

j) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(3-Acetylamino-2,4,6-triiod­ benzoyl-aminomethyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-methy-l­ undecandisäure

18,8 g (19,3 mmol) der in Beispiel 8i) beschriebenen Pentasäure werden unter den in Beispiel 1c) beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung überführt.

Ausbeute: 20,7 g (91,5% d. Th.) farbloser Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 25,59, H 2,32, Gd 13,50, I 32,44, N 5,97, Na 3,92, O 16,36,
gef.: C 25,64, H 2,40, Gd 13,29, I 32,27, N 6,08, Na 4,04.

Beispiel 9 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoyl­ oxymethyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-methylundecandi-säure a) 4-(3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoyloxymethyl)-4-methyl-3,6,9-tris-(-tert.- butyloxy-carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylest-er

Eine Lösung von 14,7 g (20,0 mmol) der in Beispiel 8e) beschriebenen Chlorverbindung in 30 ml N,N-Dimethylacetamid wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 16,9 g (29,9 mmol) des Natriumsalzes der 3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoesäure (Wallingford et al., J. Am. Chem. Soc. 74, 4365 (1952)) in 50 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 80°C gerührt, dann im Vakuum eingedampft und mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen blieb ein hellbeiges Öl zurück.

Ausbeute: 18,0 g (71,9% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 43,01, H 5,59, I 30,29, N 4,46, O 16,55,
gef.: C 43,11, H 5,84, I 30,42, N 4,48.

b) 4-(3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoyloxymethyl)-4-methyl-3,6,9-triaza--3,6,9-tris- (tert.-butyloxy-carboxylmethyl)-undecandisäure

17,7 g (14,1 mmol) des unter Beispiel 9a) beschriebenen Pentaesters werden unter den in Beispiel 1d) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure überführt.

Ausbeute: 12,7 g (92,7% d. Th.) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 30,76, H 3,20, I 39,00, N 5,74, O 21,30,
gef.: C 30,81, H 3,48, I 38,90, N 5,77.

c) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(3-Acetylamino- 2,4,6-triiodbenzoyl-oxymethyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethy-l)- 4-methylundecandisäure

9,26 g (9,48 mmol) der unter Beispiel 9b) beschriebenen Pentasäure werden analog den in Beispiel 1d) beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung überführt.

Ausbeute: 9,88 (88,7% d. Th.) farbloser Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 25,14, H 2,29, I 33,21, N 4,89, O 16,75, Gd 13,72, Na 4,01,
gef.: C 25,13, H 2,38, I 33,11, N 4,93, Gd 13,67, Na 4,11.

Beispiel 10 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-methyl-4-(3-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodphenyloxymethyl)-undecandi-säure a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butyloxycarbonylmethyl)-4-methyl-(3-m-ethyl­ carbamoyl-2,4,6-triiodphenyloxymethyl)-undecandisäure-di-tert.-butyl-ester

Eine Lösung von 18,9 g (25,7 mmol) der nach Beispiel 8e) beschriebenen Chlorverbindung in 35 ml N,N-Dimethylacetamid wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 16,3 g (30,8 mmol) 3-Hydroxy-2,4,6-triiodbenzoesäure-methylamid (P.L. Conturior, Ann. Chim II 10 (1938) 559) und 1,72 g (30,8 mmol) Kaliumhydroxid in 30 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 60°C gerührt, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen blieb ein hellbeiges Öl zurück.

Ausbeute: 21,9 g (69,4% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 43,01, H 5,82, I 30,98, N 4,56, O 15,63,
gef.: C 43,20, H 5,97, I 30,72, N 4,60.

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-methyl-4-(3-methylcarbamoy-l- 2,4,6-triiodphenyloxymethyl)-undecandisäure

20,6 g (17,0 mmol) des in Beispiel 10a) beschriebenen Pentaesters werden unter den in Beispiel 1c) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure überführt.

Ausbeute: 13,9 g (86,3% d. Th.) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 30,40, H 3,30, I 40,15, N 5,91, O 20,25,
gef.: C 30,64, H 3,52, I 39,94, N 6,04.

c) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxy­ methyl)-4-methyl-4-(3-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodphenyloxymethyl)­ undecandisäure

13,2 g (13,9 mmol) der unter Beispiel 10b) beschriebenen Pentasäure werden analog den in Beispiel 1d) beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung überführt.

Ausbeute: 15,0 g (94,1% d. Th.) farbloses Lyophilisat.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 25,14, H 2,29, I 33,21, N 4,89, O 16,75, Gd 13,72, Na 4,01,
gef.: C 25,13, H 2,38, I 33,11, N 4,93, Gd 13,67, Na 4,11.

Beispiel 11 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes von N,N-Bis-[2-[N′,N′-bis-(carboxymethyl)­ amino]-ethyl]-3-acetylamino-2,4,6-triiodphenylalanin a) 3-Amino-2,4,6-triiodphenylalanin, Hydrochlorid

Eine Lösung von 32,5 g (150 mmol) 3-Aminophenylalanin Hydrochlorid (Jennings, J. Chem. Soc., 1957, 1512) in 300 ml Wasser wird bei 50°C unter Rühren langsam zu einem Gemisch aus 300 ml konzentrierter Salzsäure und 240 ml 2 n Kaliumiod­ dichloridlösung in 6,0 l Wasser getropft. Nach weiteren 3,5 Stunden wird die warme getrübte Lösung filtriert und im Vakuum bis zum Einsetzen der Kristallisation eingeengt. Anschließend wird noch gut in Eis gekühlt, abgesaugt, mit Wasser ausgerührt und über Phosphorpentoxid getrocknet.

Ausbeute: 50,7 g (67,0% d. Th.) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 18,19, H 1,70, I 64,06, N 4,71, O 5,38, Cl 5,97,
gef.: C 18,38, H 1,94, I 63,82, N 4,83, Cl 6,11.

b) 3-Amino-2,4,6-triiodphenylalaninethylester Hydrochlorid

30,8 g (51,8 mmol) der nach Beispiel 11a) hergestellten Aminosäure werden in einem Gemisch aus 150 ml Ethanol und 4,1 ml (57 mmol) Thionylchlorid 10 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird anschließend eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 32,3 g (100% d. Th.) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 21,23, H 2,27, I 61,17, N 4,50, O 5,14, Cl 5,70,
gef.: C 21,44, H 2,38, I 60,93, N 4,62, Cl 5,89.

c) N, N-Bis-[2-[N′,N′-bis-[(benzyloxycarbonyl)-methyl]-amino]-ethyl]-3-ami-no- 2,4,6-triiodphenylalaninethylester

20,4 g (32,7 mmol) des nach Beispiel 11b) hergestellten Amins und 31,0 g (73,7 mmol) N,N-Bis-[(benzyloxycarbonyl)-methyl]-2-brommethylamin (M. Williams und H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) werden in 50 ml Acetonitril vorgelegt und mit 20 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 24 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 8 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin (3 : 1 : 0,01) chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.

Ausbeute: 25,8 g (62,3% d. Th.) gelbliches Öl.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 48,43, H 4,38, I 30,10, N 4,43, O 12,65,
gef.: C 48,50, H 4,45, I 30,01, N 4,44.

d) N,N-Bis-[2-[N,N′-bis-[(benzyloxycarbonyl)-methyl]-amino]-ethyl]-3-ac-etylamino- 2,4,6-triiodphenylalaninethylester

13,7 g (10,8 mmol) der in Beispiel 11c) beschriebenen Verbindung werden in 30 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und nach Zugabe von 1,80 ml (13,0 mmol) Triethylamin und 0,85 ml (11,9 mmol) Acetylchlorid 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Ausbeute: 13,8 g (97,6% d. th.) gelbliches Öl.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 48,71, H 4,40, I 29,13, N 4,29, O 13,47,
gef.: C 48,83, H 4,67, I 29,02, N 4,38.

e) N-N-Bis-[2-[N′,N′-bis-(carboxymethyl)-amino]-ethyl]-3-acetylamino- 2,4,6-triiodphenylalanin

12,8 g (9,80 mmol) des in Beispiel 11d) beschriebenen Pentaesters werden in 75 ml Methanol gelöst und mit 49 ml 2 n Natronlauge versetzt. Man kocht ca. 2 Stunden unter Rückfluß und zieht das Methanol im Vakuum ab. Durch Einstellen von pH 1-2 mit halbkonzentrierter Salzsäure entsteht ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird.

Ausbeute: 7,80 g (86,7% d. Th.).

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 30,09, H 3,18, I 41,46, N 6,10, O 19,17,
gef.: C 30,22, H 3,31, I 41,39, N 6,17.

f) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes von N,N-Bis-[2-[N′,N′-bis- (carboxymethyl)-amino]-ethyl]-3-acetylamino-2,4,6-triiodphenylalanin-

7,42 g (8,08 mmol) der in Beispiel 11e) beschriebenen Pentasäure werden analog den in Beispiel 1d) beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung überführt.

Ausbeute: 8,72 g (96,7% d. Th.).

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 24,75, H 2,17, Gd 14,07, I 34,10, N 5,02, Na 4,12, O 15,76,
gef.: C 24,64, H 2,38, Gd 13,83, I 33,94, N 5,08, Na 3,89.

Beispiel 12 2-(3-Acetamido-2,4,6-triiodbenzyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxym-ethyl)­ undecandisäure, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(methoxycarbonylmethyl)-undecandisäuremethyl-ester (JOC 55, 2868, 1990)

20,6 g (52,4 mmol) Diethylentriaminpentaessigsäure in 618 ml Methanol werden bei 0°C vorgelegt und mit 38,2 ml (0,524 mol) Thionylchlorid innerhalb von 30 Minuten tropfenweise versetzt. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung engt man am Rotationsverdampfer ein und suspendiert den weißlichen Feststoff in 300 ml Diethylether. Man versetzt die Suspension bei 0°C mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit je 100 ml Diethylether. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und nach Filtration zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird über Nacht im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.

Ausbeute: 19,7 g (81% d. Th.) farbloses Öl.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 49,24, H 7,18, N 9,07, O 34,52,
gef.: C 49,37, H 7,26, N 8,85.

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(methoxycarbonylmethyl)-2-(3-nitrobenzyl)­ undecandisäuredimethylester

6,64 ml (47,3 mmol) Diisopropylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei 0°C in einem leichten Argonstrom vorgelegt und mit 22,2 ml (52 mmol) Butyllithium (15% in Hexan) innerhalb von 15 Minuten tropfenweise versetzt. Anschließend kühlt man auf -78°C ab und gibt 18,4 g (40 mmol) Pentaester (Beispiel 12a) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst portionsweise dazu. Nach 30minütigem Rühren bei dieser Temperatur addiert man eine Lösung von 8,11 g (47,3 mmol) 3-Nitrobenzylchlorid und 1,38 ml (11,44 mmol) 1,3-Dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht auf Raumtemperatur kommen und engt die Lösung am Rotationsverdampfer ein. Der ölige Rückstand wird in 150 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit 50 ml Eiswasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit jeweils 75 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Zur Reinigung des Rohproduktes wird die Substanz an Kieselgel 60 (Merck) chromatographiert.

Ausbeute: 13,2 g (55% d. Th.) blaßgelbes Öl.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 52,17, H 6,40, N 9,36, O 32,07,
gef.: C 52,01, H 6,23, N 9,48.

c) 2-(3-Aminobenzyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(methoxycarbonylmethyl)­ undecandisäuredimethylester

Eine methanolische Lösung von 12,7 g (21,2 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel 12b) wird bei Raumtemperatur unter Zusatz von 1,35 g Palladium auf Kohle (10%) bei 4 bar hydriert. Nach 5 Stunden ist die Hydrierung abgeschlossen und man filtriert vom Katalysator ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Ausbeute: 11,35 g (94% d. Th.) farbloses Öl.

d) 2-(3-Aminobenzyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-undecandis-äure

10,8 g (19 mmol) des Pentaesters aus Beispiel 12c) werden mit 60 ml 2n Natronlauge bei 40°C verseift. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure bis zur vollständigen Ausfüllung der Säure versetzt. Man saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser neutral. Das Produkt wird über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 9,75 g (96% d. Th.) farbloser Feststoff.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
gef.: C 47,15, H 5,84, Cl 6,63, N 10,47, O 29,91,
ber.: C 47,04, H 6,12, Cl 6,35, N 10,59.

e) 2-(3-Amino-2,4,6-triiodbenzyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxymethy-l)­ undecandisäure

9,55 g (18 mmol) Pentacarbonsäure (Beispiel 12d) werden in 50 ml Wasser suspendiert und mit 22,8 ml (56,4 mmol) einer salzsauren 40%-igen Iodmonochlorid-Lösung tropfenweise versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 65°C rühren und reduziert den Iodüberschuß mit verdünnter Natriumdisulfitlösung. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der getrocknete Feststoff wird in konzentrierter Ammoniaklösung aufgenommen, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure gefällt. Man wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität des Waschwassers. Das Produkt wird 18 Stunden bei 50°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 13,1 g (83% d. Th.) hellgelber Feststoff.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 28,79, H 3,11, I 43,45, N 6,39, O 18,26,
gef.: C 28,93, H 3,37, I 43,32, N 6,48.

f) 2-(3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzyl)-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 3,6,9-triazaundecandisäure

12,7 g (14,5 mmol) Triiodanilin aus Beispiel 12e) werden in 30 ml N,N-Dimethyl­ acetamid gelöst und unter Eiskühlung mit 2,465 ml (34,8 mmol) Acetylchlorid versetzt. Man läßt über Nacht auf Raumtemperatur kommen und rührt die Reaktionsmischung in Eiswasser ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 11,55 g (87% d. Th.) farbloser Feststoff.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 30,09, H 3,18, I 41,46, N 6,10, O 19,17,
gef.: C 29,88, H 3,26, I 41,29, N 6,02.

g) 2-(3-Acetamido-2,4,6-triiodbenzyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxym-ethyl)­ undecandisäure, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz

11,2 g (12,2 mmol) Komplexbildner aus Beispiel 12f) werden nach der Methode von Beispiel 4d) mit Gadoliniumoxid bei 50°C umgesetzt. Nach vollständiger Komplexierung wird das Zwischenprodukt mit 1n Natronlauge in das Dinatriumsalz überführt. Die resultierende Lösung wird mit 1,2 g Aktivkohle gereinigt, über ein 0,2 µm-Membran-Cellulose-Filter filtriert und anschließend gefriergetrocknet.

Ausbeute: 12,6 g (92,5% d. Th.) farbloses Lyophilisat.

Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
ber.: C 24,75, H 2,17, Gd 14,09, I 34,10, N 5,02, Na 4,12, O 15,76,
gef.: C 24,89, H 2,23, Gd 13,88, I 34,02, N 4,87, Na 4,03.

Beispiel 13 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-[3-[N,N′-dimethyl-N,N′-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5-dicarbamoyl-2-,4,6- triiodphenylcarbamoylmethoxy]-benzyl]-undecandisäure a) N,O-Bis-(benzyloxycarbonyl)-3-hydroxyphenylalanin-N-[2-(benzyloxy­ carbonylamino)-ethyl]-amid

168,54 g (375 mmol) N,O-Bis-(benzyloxycarbonyl)-3-hydroxyphenylalanin (de Castiglione, Bosisio, Gazz. Chim. Ital., 97 1858 (1967)) werden in 3,0 l Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von 72,8 ml (525 mmol) Triethylamin werden 36,7 ml (383 mmol) Chlorkohlensäureethylester zugetropft. Nach 20 Minuten erfolgt Zugabe von 75,8 g (390 mmol) Benzyloxycarbonyl-(2-aminoethyl)­ amid (G. Atwell, W. Denny, Synthesis, 1032-33 (1984)) in 500 ml Tetrahydrofuran. Nach Rühren über Nacht wird der entstehende Niederschlag abgesaugt, das Filtrat eingedampft und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 183,7 g (78,3% d. Th.) farbloser Feststoff.

Analyse: (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 67,19, H 5,64, N 6,72, O 20,46,
gef.: C 67,07, H 5,78, N 6,84.

b) 3-Hydroxyphenylalanin-(2-aminoethyl)-amid

62,57 g (100 mmol) der in Beispiel 13a) beschriebenen Verbindung werden in 1,5 l Methanol suspendiert und nach Zugabe von 6,3 g Palladium auf Kohle (10% Gewichtsprozent Palladium, Degussa) mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Dann wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Diisopropylether ausgerührt. Nach Absaugen und Trocknen im Vakuum erhält man einen farblosen Feststoff.

Ausbeute: 21,4 g (95,8% d. Th.).

Analyse : (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 59,17, H 7,67, N 18,82, O 14,33,
gef.: C 59,28, H 7,73, N 18.74.

c) 1,5-Diamino-3-aza-2-(3-ethoxybenzyl)-pentan, Trihydrochlorid

20,1 g (90 mmol) der in Beispiel 13b) beschriebenen Verbindung werden in 135 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und bei 0°C unter Argon tropfenweise mit 180 ml 1 m Borhydridlösung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C wird 120 Stunden bei 60°C weitergerührt. Nach dem Abkühlen tropft man 100 ml Methanol zu, sättigt das Reaktionsgemisch mit Chlorwasserstoff und rührt die entstehende saure Suspension 6 Stunden. Dann wird der Niederschlag abgesaugt und bei 50°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 25,0 g (87,2%) farbloser Feststoff.

Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 41,46, H 6,96, Cl 33,38, N 13,19, O 5,02,
gef.: C 41,40, H 7,04, Cl 33,47, N 13,08.

d) 3,6,9-Triaza-4-(3-hydroxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmet-hyl)­ undecandisäure-di-tert.-butylester

15,1 g (47,4 mmol) der in Beispiel 13c) beschriebenen Verbindung werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 25 ml Wasser und 34,5 g (249 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zutropfen von 52,3 ml (356 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester wird 3 Tage bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/Triethylamin (70 : 20 : 5) chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft.

Ausbeute: 27,2 g (73,3% d. Th.) gelbliches Öl.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 63,13, H 8,92, N 5,39, O 22,56,
gef.: C 63,24, H 8,88, N 5,43.

e) 5-Chloracetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[N,N′-dimethyl-N,N′-bi-s- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)]-diamid

81,0 g (100 mmol) 5-Chloracetylamino-2,4,6-triodisophtalsäure-N,N′-dimethyl- N,N′-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid (DE 29 28 417) werden in 500 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,95 g (5,0 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 22,9 g (220 mmol) 2,2-Dimethoxypropan versetzt. Dann wird 12 Stunden rückflußgekocht, im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, eingedampft und der Rückstand mit tert.-Butylmethylether ausgerührt. Nach Filtrieren wird der Rückstand im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 79,7 g (89,6% D. Th.) farbloser Feststoff.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 32,40, H 3,51, Cl 3,99, I 42,79, N 4,72, O 12,59,
gef.: C 32,38, H 3,62, Cl 4,04, I 42,70, N 4,63.

f) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[3-[N,N′-dime-thyl-N,N′-bis- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodp-henyl­ carbamoyl-methoxy]-benzyl]-undecandisäure-di-tert.-butylester

12,8 g (16,4 mmol) der in Beispiel 13d) beschriebenen Hydroxyverbindung werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid unter Argon gelöst und mit 0,59 g (19,7 mmol) 80%iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gibt man 19,0 g (21,3 mmol) der in Beispiel 13e) beschriebenen Verbindung zu und läßt den Ansatz 12 Stunden bei 50°C rühren. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Diethylether/Hexan/Triethylamin (70 : 20 : 5) chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft.

Ausbeute: 16,8 g (62,6% d. Th.) viskoses Öl.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 47,80, H 6,11, I 23,31, N 5,15, O 17,63,
gef.: C 47,63, H 6,05, I 23,24, N 5,24.

g) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[3-[N,N′-dimethyl-N,N′-bis-- (2,3-dihydroxypropyl)-3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodphenylcarbamoylmet-hoxy]­ benzyl]-undecandisäure

16,1 g (9,86 mmol) der in Beispiel 13f) beschriebenen Verbindung werden unter den in Beispiel 1c) beschriebenen Bedingungen von sämtlichen Schutzgruppen befreit und in die Titelverbindung überführt.

Ausbeute: 12,4 g (98,7% d. Th.) hellbeiger Feststoff.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 36,81, H 4,04, I 29,92, N 6,60, O 22,63,
gef.: C 36,94, H 4,05, I 29,86, N 6,53.

h) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxy­ methyl)-4-[3-[N,N′-dimethyl-N,N′-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5-dicar-bamoyl- 2,4,6-triiodphenyl-carbamoylmethoxy]-benzyl]-undecandisäure

11,9 g (9,35 mmol) der unter Beispiel 13 g beschriebenen Pentasäure werden analog den in Beispiel 1d) beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung überführt.

Ausbeute: 13,1 g (95,5% d. Th.) farbloses Lyophilisat.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 31,85, H 3,15, I 25,88, N 5,71, O 19,58, Gd 10,69, Na 3,13,
gef.: C 31,92, H 3,20, I 25,76, N 5,73, Gd 10,58, Na 3,20.

Beispiel 14 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-(3-methoxy-2,4,6-triiodbenzyl)-undecandisäure a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(3-hydroxybenzyl)-undecand-isäure

13,2 g (16,9 mmol) der in Beispiel 13d) beschriebenen Verbindung werden unter den in Beispiel 1c) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure überführt.

Ausbeute: 8,20 g (97,0% d. Th.).

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 50,50, H 5,85, N 8,41, O 35,24,
gef.: C 50,41, H 5,93, N 8,49.

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(3-hydroxy-2,4,6-triiodben-zyl)­ undecandisäure

8,11 g (16,2 mmol) der in Beispiel 14a) beschriebenen Verbindung werden in 80 ml 5 n wäßrigen Ammoniak gelöst. Nun werden langsam unter Rühren 26,8 ml 2 n Kaliumioddichloridlösung zugetropft und 12 Stunden nachgerührt. Man stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1,5 ein und gibt Natriumdisulfit zu bis eine helle Suspension vorliegt; diese wird 6 Stunden gerührt und filtriert. Der Rückstand wird mit 2 n Salzsäure gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 12,1 g (84,8% d. Th.).

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 28,75, H 2,99, I 43,40, N 4,79, O 20,06,
gef.: C 28,81, H 2,83, I 43,43, N 4,62.

c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(3-methoxy-2,4,6-triiodben-zyl)­ undecandisäure

11,6 g (13,2 mmol) der in Beispiel 14b) beschriebenen Verbindung werden in 60 ml Tetrahydrofuran bei 0°C mit 2,77 g (92,6 mmol) 80%iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Dazu werden 13,1 g (92,6 mmol) Iodmethan gegeben und 30 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung mit 60 ml 2 n Natronlauge versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das organische Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und die zurückbleibende wäßrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird.

Ausbeute: 10,7 g (91,4% d. Th.).

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 29,65, H 3,17, I 42,72, N 4,72, O 19,75,
gef.: C 29,74, H 3,23, I 42,65, N 4,63.

d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4-(3-methoxy-2,4,6-triiodbenzyl)-undecandisäure

10,2 g (11,4 mmol) der in Beispiel 14c) beschriebenen Pentasäure werden wie in Beispiel 1d) beschrieben in die Titelverbindung überführt.

Ausbeute: 11,7 g (94,0% d. Th.) farbloses Lyophilisat.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 24,26, H 2,13, I 34,95, N 3,86, O 16,15, Gd 14,43, Na 4,22,
gef.: C 24,30, H 2,10, I 34,91, N 3,90, Gd 14,50, Na 4,28.

Beispiel 15 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-4-(3-diethylcarbamoyl- 2,4,6-triiodphenylcarbamoyloxymethyl)-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-und-ecandisäure a) 3-Isocyanato-2,4,6-triiodbenzoesäurediethylamid

57,00 g (100,0 mmol) 3-Amino-2,4,6-triiodbenzoesäurediethylamid (CA 54, P 20987i (1960)) werden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 250 ml 2 n toluolischer Phosgenlösung versetzt. Man läßt den Ansatz nach Zugabe von 0,5 ml N,N-Dimethylformamid 5 Stunden bei 60°C rühren und dampft anschließend bis zur Trockne ein.

Ausbeute: 59,60 g (100,0% d. Th.) gelblicher Feststoff.

Analyse: (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 24,18, H 1,86, I 63,88, N 4,70, O 5,37,
gef.: C 24,07, H 1,92, I 63,80, N 4,66.

b) 4-(3-Diethylcarbamoyl-2,4,6-triiodphenylcarbamoyloxymethyl)-3,6,9-tr-is-(tert.- butyloxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylest-er

Eine Lösung von 14,68 g (20,85 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butyloxy­ carbonylmethyl)-4-hydroxymethyl-undecandisäure-di-tert.-butylester (DE 38 06 795) in 100 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluß mit 12.42 g (20,85 mmol) des in Beispiel 15a) beschriebenen Isocyanats versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man vollständig ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Eluens: Hexan/Essigsäureethylester). Nach Eindampfen der das Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man ein gelbliches Öl als Rückstand.

Ausbeute: 24,29 g (89,6% d. Th.).

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 43,43, H 5,98, I 29,29, N 5,39, O 16,00,
gef.: C 43,42, H 6,11, I 29,25, N 5,44.

c) 3,6,9-Triaza-4-(3-diethylcarbamoyl-2,4,6-triiodphenylcarbamoyloxymet-hyl)- 3,6,9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure

21,62 g (16,63 mmol) des in Beispiel 15b) beschriebenen Pentaesters werden unter den in Beispiel 1c) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure umgewandelt.

Ausbeute: 16,17 g (95,4% d. Th.) farbloser Feststoff.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 31,81, H 3,56, I 37,35, N 6,87, O 20,40,
gef.: C 31,73, H 3,64, I 37,25, N 6,72.

d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-4-(3-diethylcarbamoyl- 2,4,6-triiodphenylcarbamoyloxymethyl)-3,6,9-tris-(carboxymethyl)­ undecandisäure

15,52 g (15,22 mmol) der in Beispiel 15c) beschriebenen Pentasäure werden wie in Beispiel 1d) beschrieben in die Titelverbindung überführt.
Ausbeute: 17,44 g (94,1% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 24,26, H 2,13, I 34,95, N 3,86, O 16,15, Gd 14,43, Na 4,22,
gef.: C 24,30, H 2,10, I 34,91, N 3,90, Gd 14,50, Na 4,28.

Beispiel 16 Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-(N-carboxymethyl-3-methylamino-2,4,6-triiodphenylureylenmethyl)- 4-methylundecandisäure a) 3-Isocyanato-2,4,6-triiodbenzoesäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)-methyl-amid

61,40 g (100,0 mmol) 3-Amino-2,4,6-triiodbenzoesäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)­ methylamid (CA 54 P 20987i (1960)) werden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 250 ml 2 n toluolischer Phosgenlösung versetzt. Man läßt den Ansatz nach Zugabe von 0,5 ml N,N-Dimethylformamid 5 Stunden bei 60°C rühren und dampft anschließend bis zur Trockne ein.

Ausbeute: 64,00 g (100,0% d. Th.) gelblicher Feststoff.

Analyse: (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 24,40, H 1,73, I 59,49, N 4,38, O 10,00,
gef.: C 24,37, H 1,82, I 59,53, N 4,26.

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butyloxycarbonylmethyl)-4-(N-ethoxyca-rbonylmethyl- 3-methylamino-2,4,6-triiodphenylureylenmethyl)-4-methylundecandisäur-e-di-tert.- butylester

Eine Lösung von 16,41 g (22,89 mmol) des in Beispiel 8g) beschriebenen Pentaesters in 100 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluß mit 14,65 g (22,89 mmol) des in Beispiel 16a) beschriebenen Isocyanats versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man vollständig ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Eluens: Hexan/Essigsäureethylester). Nach Eindampfen der das Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man ein gelbliches Öl als Rückstand.

Ausbeute: 27,39 g (88,2% d. Th.)

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 43,37, H 5,87, I 28,06, N 6,19, O 16,51,
gef.: C 43,49, H 6,01, I 28,22, N 6,14.

c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(N-carboxymethyl-3-methyla-mino- 2,4,6-triiodphenylureylenmethyl)-4-methylundecandisäure

26,68 g (19,66 mmol) des in Beispiel 16b) beschriebenen Hexaesters werden unter den in Beispiel 3c) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Hexasäure umgewandelt.

Ausbeute: 19,19 g (93,1% d. Th.) farbloser Feststoff.

Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 30,92, H 3,37, I 36,32, N 8,02, O 21,37,
gef.: C 31,03, H 3,48, I 36,21, N 8,14.

d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4-(N-carboxymethyl-3-methylamino-2,4,6-triiodphenyl­ ureylenmethyl)-4-methylundecandisäure

24,32 g (23,19 mmol) der in Beispiel 16c) beschriebenen Pentasäure werden wie in Beispiel 1d) beschrieben in die Titelverbindung überführt.

Ausbeute: 27,84 (94,6% d. Th.) farbloses Lyophilisat.

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 25,57, H 2,30, I 30,01, N 6,63, O 17,66, Gd 12,40, Na 5,44,
gef.: C 25,62, H 2,34, I 29,94, N 6,58, Gd 12,35, Na 5,38.

Beispiel 17 Vergleichsversuch: Isomeres zum Beispiel 1 der WO 93/16375 1,13-Bis[5-(Propion-3-ylamido]-2,4,6-triiodisophtalsäure-bis(2-hydro-xy- 1-hydroxymethylethyl)-diamid]-4,7,10-tris(carboxymethyl)-2,12-dioxo)--1,4,7,10,13- pentaazatridecan, Gadolinium-Komplex a) 1,13-Bis[5-(Propion-3-ylamido]-2,4,6-triiodisophtalsäure-bis(2-hydro-xy- 1-hydroxymethylethyl)-diamid]-4,7,10-tris(carboxymethyl)-2,12-dioxo)-- 1,4,7,10,13-pentaazatridecan

16,5 g (21,2 mmol) 5-(3-Aminopropionamido)-2,4,6-triiod-isophtalsäure-bis(2-hydroxy- 1-hydroxymethylethyl)-diamid werden bei 120°C Badtemperatur in 82,5 ml DMF gelöst. Man versetzt bei Raumtemperatur mit 7,38 ml (53,25 mmol) Triethylamin und anschließend mit 3,8 g (10,64 mmol) N,N′-Bis[2-(2,6-dioxomorpholino)ethyl]glycerin. Das Reaktionsgemisch rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und schäumt den Rückstand an der Ölpumpe auf. Der Feststoff wird mit 200 ml Ethanol zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Anschließend nimmt man den Rückstand in wenig Wasser auf und chromatographiert an Kieselgel RP 18 (Eluens: Wasser/Methanol). Nach dem Eindampfen der Produktfraktionen erhält man die Titelverbindung als farblosen Feststoff.

Ausbeute: 17,24 g (42% d. Th.).

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 30,19, H 3,43, I 39,88, N 8,07, O 18,43,
gef.: C 29,88, H 3,30, I 40,21, N 7,95.

b) 1,13-bis[5-(Propion-3-ylamido]-2,4,6-triiodisophtalsäure-bis(2-hydro-xy- 1-hydroxymethylethyl)-diamid]-4,7,10-tris(carboxymethyl)-2,12-dioxo)-- 1,4,7,10,13-pentaazatridecan, Gadolinium-Komplex

400 mg der in Beispiel 17a) beschriebenen Verbindung werden portionsweise mit 17,8 ml einer 0,01 molaren Gadoliniumacetat-Lösung versetzt. Man verschiebt den pH-Wert mit Triethylamin in den Neutralbereich und rührt die wäßrige Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur mit Aktivkohle. Nach Filtration und Gefriertrocknung erhält den Gadolinium-Komplex als farblosen Feststoff.

Ausbeute: 145 mg (30,5% d. Th.).

Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 27,91, H 3,03, I 36,90, N 7,47, O 17,06, Gd 7,62,
gef.: C 27,77, H 2,99, I 36,72, N 7,15, Gd 7,38.

Claims (11)

1. Metallkomplexe, enthaltend mindestens ein Ion eines Elements der Ordnungszahlen 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 oder 57-83 und einen halogenhaltigen komplexbildenden Liganden der Formel I worin
R¹ für ein Wasserstoffatom, einen Carbonsäurerest, einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest, der gegebenenfalls durch 1-4 Hydroxy- und/oder 1-2 Carboxygruppen substituiert und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome unterbrochen ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel II oder III steht,CO-NR⁴R⁵ (II)-NR⁶-CO-R⁷ (III)worin
R⁴, R⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₁₀-Alkylrest, der gegebenenfalls 1-4 Hydroxy-, 1-2 Carboxygruppen und/oder 1-2 Sauerstoffatome enthält, bedeuten oder gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bilden,
R⁶ ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter C₁-C₁₀- Alkylrest, der gegebenenfalls 1-4 Hydroxy-, 1-2 Carboxygruppen und/oder 1-2 Sauerstoffatome enthält, bedeutet oder gemeinsam mit R⁷, unter Einbeziehung des Stickstoffatoms und der Carbonylgruppe, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bildet und
R⁷ ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter C₁-C₁₀- Alkylrest, der gegebenenfalls 1 bis 2 Hydroxygruppen- oder eine Carboxygruppe enthält, bedeutet oder gemeinsam mit R⁶, unter Einbeziehung des Stickstoffatoms und der Carbonylgruppe, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenden, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bildet,
R², R³ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄- Alkylrest, der gegebenenfalls durch 1-4 Hydroxygruppen substituiert und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome unterbrochen ist, stehen oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten oder gemeinsam eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bilden, oder unabhängig voneinander die für U¹ (U²) angegebene Bedeutung haben,
Z¹, Z², Z³ unabhängig voneinander für eine Hydroxy-Gruppe oder einen Rest -NH-U¹ stehen und
U¹, U², V¹, V² und V³ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen halogeniertenierten aromatischen Rest der allgemeinen Formel IV stehen, worin
R⁸, R⁹unabhängig voneinander die für R¹ angegebene Bedeutung, mit Ausnahme eines C₁-C₄-Alkylrestes, haben,
R¹⁰, R¹¹ unabhängig voneinander für ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom stehen,
X für ein Halogenatom oder ein Brückenglied der allgemeinen Formel V und
Y für R⁹ oder ein Brückenglied der allgemeinen Formel V steht,(α)-(CH₂)_p-(C₆H₄)_n-(L)_m-R¹²-(β) (V)worin
m, n, p unabhängig voneinander für die Ziffern 0 oder 1 stehen
L für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, einen C₁-C₄- Alkylenrest, eine Gruppe <S=O, <SO₂ oder <NR⁴ mit R⁴ in der genannten Bedeutung steht und
R¹² für eine direkte Bindung, eine Carbonyl-, eine Carboxyl-, eine -CO-NH-, eine -NH-CO-, eine -NH-CS-Gruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylenrest, der gegebenenfalls eine Carbonyl- und/oder eine Aminogruppe enthält, steht, wobei die Position (α) mit dem Diethylentriamin-Gerüst und die Position (β) mit dem halogenierten Aromaten verknüpft ist,
wobei Y für ein Brückenglied der Formel V steht, wenn X gleich Halogen ist und Y für R⁹ steht, wenn X für ein Brückenglied der Formel V steht und
mindestens einer der Reste R², R³, Z¹, Z², Z³, U¹, U², V¹, V² oder V³ für den Rest der allgemeinen Formel IV steht oder diesen enthält und gewünschtenfalls freie, nicht zur Komplexierung der Metallionen der genannten Elemente benötigte Carboxygruppen, als Salz einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure vorliegen,
unter der Maßgabe, daß Z¹, Z², Z³ nur dann für einen Rest der allgemeinen Formel IV steht, wenn mindestens einer der Substituenten R², R³, U¹, U², V¹, V² oder V³ nicht für ein Wasserstoffatom steht oder sofern alle Substituenten R², R³, U¹, U², V¹, V² oder V³ Wasserstoff bedeuten, mindestens einer der Reste R⁸, R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ der Formel IV für ein Wasserstoffatom steht.

2. Halogenhaltige Metallkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste Z¹, Z², Z³ für eine Hydroxygruppe stehen.

3. Halogenhaltige Metallkomplexe nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R⁸, R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ für ein Wasserstoffatom steht.

4. Halogenhaltige Metallkomplexe nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß U¹ für einen Rest der Formel VI steht.

5. Halogenhaltige Metallkomplexe nach Anspruch 1-4 enthaltend als Metall-Ion ein Gadolinium-Ion.

6. Halogenhaltige Metallkomplexe nach Anspruch 1-4 enthaltend als Halogenatom(e) Iod.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich der Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(2,4,6- triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure.

8. Diagnostische Mittel enthaltend mindestens eine Komplex-Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls mit in der Galenik üblichen Zusätzen.

9. Verwendung von mindestens einem Metallkomplex für die Herstellung von Mitteln für die NMR- und/oder Röntgendiagnostik.

10. Verwendung von mindestens einem Metallkomplex für die Herstellung von Mitteln für die Röntgendiagnostik der Leber.

11. Verfahren zur Herstellung der Mittel gemäß der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser gelöste Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen bzw. Stabilisatoren in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form gebracht wird, so daß das Komplexsalz in einer Konzentration von 1 bis 1500 mMol/l vorliegt.