JP7145156B2 - 二量体造影剤 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、画像診断の分野および改善された緩和能を有する新規の造影剤に関する。より詳細には、本発明は、常磁性金属イオンをキレート化することができる二量体大員環化合物、金属イオンとのそれらのキレート錯体、および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）における造影剤としてのそれらの使用に関する。
本発明は、画像診断の分野および改善された緩和能を有する新規の造影剤に関する。より詳細には、本発明は、常磁性金属イオンをキレート化することができる二量体大員環化合物、金属イオンとのそれらのキレート錯体、および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）における造影剤としてのそれらの使用に関する。
技術水準
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、臨床診断において、ますます多くの適応症への使用が増えている著名な画像診断法である。
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、臨床診断において、ますます多くの適応症への使用が増えている著名な画像診断法である。
この技術の紛れもない成功は、優れた時間的および空間的解像度、軟組織を区別する卓越した能力、および例えば、Ｘ線、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴとは対照的に、非侵襲性で電離放射線がないことによるその安全性など、それがもたらす利点によるものである。
ＭＲＩ画像化では、コントラストは、種々の身体の臓器や組織中の水プロトンの縦方向Ｔ１と横方向Ｔ２の緩和時間に存在する差に起因し、これにより、水の分布の高解像度三次元画像のin vivoでの取得を可能にしている。
ＭＲＩ画像化において記録された信号の強度は、本質的に、水プロトンの縦緩和率１／Ｔ１および横緩和率１／Ｔ２の局所値から生じ、１／Ｔ１値（水プロトンの縦緩和率）の増加と共に増加し、１／Ｔ２の増加とともに減少する。言い換えれば、Ｔ１が短いほど、ＭＲＩで記録された信号の強度が高く、診断画像は良好である。
医療用ＭＲＩは、それらが分布している組織／器官／体液中の近くの水プロトン緩和率の劇的な変動を引き起こし、コントラストのないＭＲＩ画像で一般的に得られる印象的な解剖学的解像度に関連する生理学的情報を付加することによって作用する化合物のクラス、即ちＭＲＩ造影剤、の開発からのさらなる恩恵によって大きな広がりをみせている。
ＭＲＩ画像化技術において使用される造影剤は、典型的には、環式または非環式キレート配位子、より典型的にはポリアミノポリカルボン酸キレート剤、と錯体化した常磁性金属イオンを含む。最も重要な部類のＭＲＩ造影剤は、現在、臨床試験の約１／３で使用されているＧｄ（ＩＩＩ）キレートに代表される。実際、Ｇｄ（ＩＩＩ）は、７つの不対電子および長い電子緩和時間を有する高い常磁性を有し、それにより緩和剤として優れた候補となっている。他方、遊離の金属イオン［Ｇｄ（Ｈ2Ｏ）8］3+は、低用量（１０～２０マイクロモル／Ｋｇ）であっても生物にとって非常に有毒である。したがって、潜在的に価値のあるＭＲＩ造影剤と見なされるためには、Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体は、有毒な金属イオンの放出を防ぐために、高い熱力学的（そしておそらく動的）安定性を示さなければならない。
好ましいＭＲＩ造影剤は最適な緩和能をさらに示さなければならない。ｍＭ－１ｓ－１で表され、通常２９８Ｋおよび２０ＭＨｚ（約０．５Ｔ）で測定される緩和能（ｒ１ｐ、ｒ２ｐ）は、常磁性錯体の固有の性質であり、その核磁気緩和率（それぞれ隣接する水プロトンの縦緩和率（１／Ｔ１）および横緩和率（１／Ｔ２））、したがってＭＲＩ造影剤としてのその有効性、を増大させる能力を特徴付ける。一般論として、ＭＲＩ造影剤の緩和能が高いほど、そのコントラスト増強能力は大きくなり、記録されたＭＲＩ画像にもたらされるコントラストは強くなる。
常磁性金属イオンの数多くの錯体が当業界において知られている（例えば：Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352およびUS 4,647,447、US 4,885,363；US 4,916,246；US 5,132,409；US 6,149,890；およびUS 5,980,864参照）。
二量体錯体は、例えばUS 5,277,895、DE 10117242およびDE 19849465に開示されている。
市販のＭＲＩ造影剤としては、ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ（登録商標）として販売されているＧｄ3+イオンとＤＴＰＡ配位子との錯体化合物；ＯＭＮＩＳＣＡＮ（登録商標）として販売されている、ＤＴＰＡ－ＢＭＡ配位子とのＧｄ3+錯体；ガドベン酸ジメグルミンとして知られ、ＭｕｌｔｉＨａｎｃｅ（登録商標）として販売されている、ＢＯＰＴＡのＧｄ３＋錯体；ＤＯＴＡＲＥＭ（登録商標）として販売されているＤＯＴＡ配位子のＧｄ3+錯体；ＨＰＤＯ３Ａとして知られ、長きにわたりＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標）として版売されている、ヒドロキシル化テトラアザ大員環配位子のＧｄ3+錯体；およびＧａｄｏｂｕｔｒｏｌとして知られ、Ｇａｄａｖｉｓｔ（登録商標）として販売されている、対応するブチル－トリオール誘導体のＧｄ3+錯体が挙げられる。上記の造影剤はいずれも１個のキレート化ユニットを含み、一般用に設計された非特異的造影剤（ＮＳＡ）である。
既知の化合物によって、総じて、正確で詳細な診断情報をもたらし放射線科医の現在の要求を満足することが可能な品質の画像形成がもたらされるものの、依然として、緩和能の増大などの改善されたコントラスト造影特性を有する新しい化合物が求められている。
特に、緩和能が改善された化合物は、常磁性造影剤の必要用量を減らし、おそらく画像形成プロセスの取得時間を短縮することが可能である。
発明の概要
本発明は、一般的に、中でも特に改善された緩和能に関して、特に好ましい特性を有する常磁性錯体の製造に有用な、新規な大員環キレート配位子に関する。
本発明は、一般的に、中でも特に改善された緩和能に関して、特に好ましい特性を有する常磁性錯体の製造に有用な、新規な大員環キレート配位子に関する。
一般論として、本発明の一態様は、アミン部分を介して互いに結合した大員環キレートケージの窒素原子上にヒドロキシル化された残基を有する、２つのテトラアザ大員環ユニットを含んでなる、新規の二量体配位子に関する。
本発明はさらに、前記キレート配位子と常磁性金属イオン、特にＧｄ３+、とのキレート錯体、またはその生理学的に許容される塩に関する。
本発明のさらなる態様は、特に、ＭＲＩ技術の使用による、ヒトまたは動物の体の器官または組織の画像診断のための、造影剤としてのそのようなキレート錯体の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、提供される配位子、常磁性金属イオンとのそれらの錯化合物、およびそれらの製薬上許容される塩の製造のための製造方法、および診断薬の製造におけるそれらの使用に関する。
さらなる態様によれば、本発明は、１以上の生理学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて、少なくとも１つの本発明の常磁性錯体化合物またはその薬学的塩を含む、薬学的に許容される組成物に関する。該組成物は、ヒトまたは動物の体の器官または組織の診断上有用な画像を提供するために、ＭＲＩ造影剤として特に有用である。
したがって、さらなる態様では、本発明は、有効用量の本発明の化合物の使用を含むＭＲＩ技術の使用による、体の器官、組織または領域の画像診断のための方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明の対象は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒは、－ＣＨ（Ｒ１）－ＣＯＯＨであり、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１－Ｃ３アルコキシもしくはＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル鎖であり；
ｎは、１または２であり；
ｄは、０または１であり；
Ｒ２は、１～３個のＸ基で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
ここで
Ｘは、式－Ｏ－［ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）２］ｓ（Ｒ３）ｓ＋１または－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｒ－Ｒ３で示される基であり、
Ｒ３は、Ｘの末端ユニットである－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）の各酸素原子に結合した、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７または８であり、および
ｓは、１、２または３であり；
但し、Ｒ２中のＣ１－Ｃ５アルキルが１個のＸ基で置換されている場合、ｒおよびｓは１ではない］
で示されるキレート配位子である。
本発明の対象は、式（Ｉ）
Ｒは、－ＣＨ（Ｒ１）－ＣＯＯＨであり、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１－Ｃ３アルコキシもしくはＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル鎖であり；
ｎは、１または２であり；
ｄは、０または１であり；
Ｒ２は、１～３個のＸ基で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
ここで
Ｘは、式－Ｏ－［ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）２］ｓ（Ｒ３）ｓ＋１または－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｒ－Ｒ３で示される基であり、
Ｒ３は、Ｘの末端ユニットである－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）の各酸素原子に結合した、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７または８であり、および
ｓは、１、２または３であり；
但し、Ｒ２中のＣ１－Ｃ５アルキルが１個のＸ基で置換されている場合、ｒおよびｓは１ではない］
で示されるキレート配位子である。
好ましくは式（Ｉ）で示される上記化合物において、Ｒ１はＨである。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキル」の意味には、１個の水素原子を除去することにより対応する炭化水素から誘導される、好ましくは炭素原子数３０までの、任意の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖が包含される。特に、「Ｃ１－Ｃ３０アルキル」の意味には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル等の、１～３０の炭素原子を含んでなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖が包含される。同様に、「Ｃ１－Ｃ３アルキル」なる語の意味には、例えばメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル等の、１～３の炭素原子を含んでなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖が包含され；「Ｃ１－Ｃ５アルキル」なる語の意味には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル等の１～５の炭素原子を含んでなる直鎖または分岐鎖が包含される。
「ヒドロキシアルキル」なる語の意味には、１またはそれ以上の水素原子がヒドロキシル基で置換された、上記の任意のアルキル部分が包含される。適当な例としては、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシエチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシプロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ジヒドロキシプロピル（－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２および－ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）等の、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルが挙げられる。
「アルコキシ」なる語の意味には、１またはそれ以上の酸素原子をさらに含んでなる、上で定義したアルキル部分が包含され；例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ等のアルキル－オキシ（即ち－Ｏアルキル）基、並びに、例えば直鎖状のアルキル（ポリ）オキシ、例えば式－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｒＲ３（式中、ｒは１～８の整数であり、Ｒ３はＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、エチル、および好ましくはメチル）である）で示されるもの、または分岐鎖のアルキル（ポリ）オキシ、例えば式－Ｏ－［ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）２］ｓ（Ｒ３）ｓ＋１（式中、ｓは１、２または３であり、Ｒ３は上記のとおりである）で示されるものを含む、アルキル鎖が１またはそれ以上の、たとえば１０個までの、酸素原子によって中断されているアルキル－（ポリ）オキシが包含される。
直鎖状アルキル（ポリ）オキシの適当な例としては、例えば以下の式
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
で示される基等が挙げられ；分岐鎖のアルキル（ポリ）オキシとしては、例えば以下の式
－ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）２）２、
で示される基等が挙げられる。
直鎖状アルキル（ポリ）オキシの適当な例としては、例えば以下の式
－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
で示される基等が挙げられ；分岐鎖のアルキル（ポリ）オキシとしては、例えば以下の式
－ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）２）２、
「ヒドロキシアルコキシ」なる語の意味には、アルキル鎖中に１またはそれ以上のヒドロキシル（－ＯＨ）をさらに含んでなる、上記の任意のアルキルオキシ基が包含される。適当な例としては、例えば、式中Ｒ３がＨである、上記一般式－Ｏ［ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）２］ｓ（Ｒ３）ｓ＋１および－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）Ｒ３で示される基、例えば－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２）２
等が挙げられる。
本明細書中、「保護基」なる語は、それが結合している基の機能を保存するのに適した保護基を意味する。具体的には、保護基は、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル機能を保存するために使用される。適当なカルボキシルとしては、例えば、ベンジル、アルキル、例えばtert-ブチルまたはベンジルエステル、または当分野で周知の、そのような機能の保護に一般的に使用される他の置換基が挙げられる［一般的な参考書として、T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, third editionを参照］。
さらに、本明細書において、「部分」、「残基」は、ある分子の残り部分に、直接、または任意の適当なリンカーを介して、適切に結合またはコンジュゲートした、その分子の残余部分を定義することを意図する。
特に－［ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）２］または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）を参照する場合の「ユニット」なる語は、配列中に２回またはそれ以上反復され得る、原子の群を意味する。「末端ユニット」なる語は、該配列の末端のユニットを意味する。
上記式（Ｉ）で示される化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子（もしくはキラル炭素原子とも称される）を有し得、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。特に断りがない限り、本発明はさらに、そのような可能なジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、およびそれらの薬学的に許容される塩の全てを包含する。
本発明はさらに、式（Ｉ）で示される所望の化合物、その適切な常磁性複合体または塩の製造における適切な前駆体または中間体として適用される、テトラアザ大員環の窒素原子に結合しているカルボキシル基Ｒのそれぞれが、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい、または酸性基が上で定義した適当な保護基（Ｐｇ）で適切に保護されている誘導体（例えば、好ましくはＣ１－Ｃ５アルキルエステル、およびより好ましくはｔｅｒｔ－ブチルエステル）の形態であってよい、上記式（Ｉ）で示される化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、ｄが０である、式（Ｉ）で示される二量体化合物に関する。
適当な例としては、式（ＩＩ）
［式中、
ｎは、１または２であり；および
Ｒ２は、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである］
で示される二量体が挙げられる。
ｎは、１または２であり；および
Ｒ２は、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである］
で示される二量体が挙げられる。
一実施形態では、式（ＩＩ）で示される上記化合物において、Ｒ２は、１個のＸ基で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである。
適当な例としては、式中、Ｒ２は式－（ＣＨ２）ｐ－Ｘで示される基であり、ｐは１～５の整数であり、Ｘは式（Ｉ）で示される化合物について定義した基であり、ｒおよびｓは１ではない、二量体化合物が挙げられる。
特に、本発明の一実施形態では、式（ＩＩＩ）
［式中、ｎは、１または２であり、ｐは１～５、好ましくは１～３の整数である］
で示される二量体化合物に関する。
で示される二量体化合物に関する。
一実施形態では、上記式（ＩＩＩ）で示される化合物において、Ｘは、式－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）Ｒ３で示される基である。
適当な例としては、式（ＩＩＩＡ）
［式中、
ｎおよびＲ３は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ｐは１～５、好ましくは１～３の整数であり、ｒは２～８の整数である］
で示される化合物が挙げられる。
ｎおよびＲ３は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ｐは１～５、好ましくは１～３の整数であり、ｒは２～８の整数である］
で示される化合物が挙げられる。
好ましくは、上記式（ＩＩＩＡ）で示される化合物において、
ｎは、１または２であり；
ｐは、１、２または３、好ましくは１または２、最も好ましくは２であり；
ｒは、２～８、好ましくは２～５、の整数であり；および
Ｒ３は、Ｈ、またはエチルまたはメチル等のＣ１－Ｃ３アルキルである。
ｎは、１または２であり；
ｐは、１、２または３、好ましくは１または２、最も好ましくは２であり；
ｒは、２～８、好ましくは２～５、の整数であり；および
Ｒ３は、Ｈ、またはエチルまたはメチル等のＣ１－Ｃ３アルキルである。
より好ましくは、上記化合物において、ｐは２であり；ｒは２～５であり；およびＲ３はＨまたはメチルである。
特に好ましい実施形態では、本発明は、式中、Ｒ３はＨであり、ｐは２であり、ｒは２～４、より好ましくは３である、式（ＩＩＩＡ）で示される二量体化合物に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、式中、Ｘが式－Ｏ－［ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）２］ｓ（Ｒ３）ｓ＋１で示される基である、式（ＩＩＩ）で示される化合物に関する。
適当な例としては、式（ＩＩＩＢ）
［式中、ｐは１～５、好ましくは１～３の整数であり；ｓは２または３、好ましくは２であり；ｎおよびＲ３は、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである］
で示される化合物が挙げられる。
で示される化合物が挙げられる。
好ましくは、式（ＩＩＩＢ）で示される上記化合物において、ｐは、１、２または３、より好ましくは１または２であり、Ｒ３はＨ、またはエチルまたはメチル等のＣ１－Ｃ３アルキルである。
さらなる実施形態では、本発明は、式中、Ｒ２は、２または３個のＸ基で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである、式（ＩＩ）で示される化合物に関する。
適当な例としては、式中、Ｒ２は、例えば、
好ましくは、
から選択される、直鎖状または分岐鎖の、置換されたＣ１－Ｃ５アルキル、または、好ましくは
から選択される、直鎖状または分岐鎖の三置換Ｃ１－Ｃ５アルキル
（Ｘは上記のとおりである）である、式（ＩＩ）で示される化合物が挙げられる。
（Ｘは上記のとおりである）である、式（ＩＩ）で示される化合物が挙げられる。
特に、さらなる実施形態では、本発明は、２個のアルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基を含んでなる、式（ＩＶ）
または式（Ｖ）
または式（ＶＩ）
［式中、ｎは、１または２であり、Ｘは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである］
を有する、二量体化合物に関する。
を有する、二量体化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、Ｘが式－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－Ｒ３で示される基である、上記式（ＩＶ）～（ＶＩ）で示される化合物に関する。
それらのなかで好ましい化合物は、式（ＩＶ Ａ）
および式（Ｖ Ａ）
［式中、
ｒは、１～８の整数、好ましくは１～５、より好ましくは２、３または４であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはエチルまたはメチル等のＣ１－Ｃ３アルキルである］
で示される化合物である。
ｒは、１～８の整数、好ましくは１～５、より好ましくは２、３または４であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはエチルまたはメチル等のＣ１－Ｃ３アルキルである］
で示される化合物である。
別の一実施形態では、本発明は、上記式（ＩＶ）～（ＶＩ）［式中、Ｘは式－Ｏ－［ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）２］ｓ（Ｒ３）ｓ＋１で示される基である］で示される化合物に関する。
それらのうち、好ましくは式（ＩＶ Ｂ）
および式（ＶＩ Ｂ）
［式中、ｎおよびＲ３は、式１と同様であり、ｓは２であり、またはより好ましくは１である］で示される化合物である。
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）で示される二量体化合物（式中、ｄは１である）に関する。
適当な例としては、式（ＶＩＩ）
［式中、２個のＲ２基は同じ意味を有し、式（Ｉ）の化合物と同意義である］
で示される二量体が挙げられる。
で示される二量体が挙げられる。
適当な例としては、上記式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２は、対応する式（ＩＩＩ Ａ）～（ＶＩ Ａ）および式（ＩＩＩ Ｂ）～（ＶＩ Ｂ）の化合物を包含する、式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）で示される化合物のそれぞれにおいて定義したとおりである］
で示される化合物が挙げられる。
で示される化合物が挙げられる。
それらのうち好ましくは、以下の式（ＶＩＩＩ）
式（ＩＸ）
および式（Ｘ）
［式中、
ｐは、１～５、好ましくは１～３、より好ましくは２の整数であり、
ｒは、１～８、好ましくは１～５、より好ましくは２、３または４の整数であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはエチルまたはメチル等のＣ１－Ｃ３アルキルである］
を有する二量体化合物である。
ｐは、１～５、好ましくは１～３、より好ましくは２の整数であり、
ｒは、１～８、好ましくは１～５、より好ましくは２、３または４の整数であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはエチルまたはメチル等のＣ１－Ｃ３アルキルである］
を有する二量体化合物である。
好ましい一実施形態では、式（Ｉ）で示される上記化合物（したがって式（ＩＩ）～（Ｘ）の化合物を包含する）において、Ｒ３（Ｒ２またはＸ基中の）は、Ｃ１－Ｃ３アルキル（例えばエチル、より好ましくはメチル）であり、本発明は、式－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｒＣＨ３（式中、ｒは１～８の整数、より好ましくは２、３、４または５である）または式－Ｏ－［ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）２］ｓＣＨ３（式中、ｓは、１または２である）で示される、１またはそれ以上のアルキル（ポリ）オキシ基を含んでなる二量体化合物に関する。
特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）で示される上記化合物（したがって式（ＩＩ）～（Ｘ）の化合物を包含する）においてＲ３はＨであり、本発明は、式－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｒＨ（式中、ｒは１（または２）～８の整数、より好ましくは２、３、４または５である）または式－Ｏ［ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－）２］ｓＨ（式中、ｓは１または２である）で示される、１またはそれ以上のヒドロキシアルコキシ基を含んでなる二量体化合物に関する。
式（Ｉ）で示される化合物（したがって式（ＩＩ）～（Ｘ）の化合物を包含する）において最も好ましくは、ｎは１である。
特に好ましい化合物は、以下からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物またはその塩である：
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）で示される化合物（したがって式（ＩＩ）～（Ｘ）の化合物を包含する）の、２個の常磁性金属イオンまたは放射性核種とのキレート錯体、またはその適当な塩に関する。
好ましくは、常磁性金属イオンは互いに等しく、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ３＋、Ｇｄ３＋、Ｅｕ３＋、Ｄｙ３＋、Ｌａ３＋、Ｙｂ３＋またはＭｎ２＋からなる群から選択される。より好ましくは、キレート化された常磁性金属イオンはＧｄ３＋イオンである。
放射線療法または放射線診断において用いるための錯体として提供される本発明の好ましい放射性核種としては、１０５Ｒｈ、１１７ｍＳｎ、９９ｍＴｃ、９４ｍＴｃ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、４４Ｓｃ、７２Ａｓ、１１０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１１３Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６０Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５１Ｍｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１８６／１８８Ｒｅ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、１４９Ｐｍ、６７Ｃｕ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１６７Ｔｍおよび５１Ｃｒが挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で示される（および式（ＩＩ）～（Ｘ）を包含する）化合物および２価の常磁性金属イオンとのその常磁性キレートは、薬学的に許容し得る塩の形態、特に生理学的に適合し得る塩基または酸との付加塩、でもよい。
本明細書で用いられる「薬学的に許容し得る塩」なる語は、存在する場合、遊離の酸性基または塩基性基のいずれかを、薬学的に許容されるものとして従来から意図されている任意の塩基または酸との付加塩に変換することによって親化合物が適切に修飾される、本発明の化合物の誘導体を意味する。
本発明の錯体または配位子の塩を調製するために適切に使用することができる無機塩基の好ましいカチオンとしては、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属（例えばカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム）のイオンが挙げられる。
有機塩基の好ましいカチオンとしては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルグルカミン）のカチオンが挙げられる。
本発明の錯体または配位子の塩を調製するために適切に使用することができる無機酸の好ましいアニオンとしては、ハロ酸のイオン（例えば、クロリド、ブロミドまたはヨージド）並びに他の適当なイオン（サルフェート）が挙げられる。
有機酸の好ましいアニオンとしては、塩基性物質の塩の調製のために製薬技術において常套的に用いられるアニオン、例えば酢酸、コハク酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸またはシュウ酸のアニオンが挙げられる。
アミノ酸の好ましいカチオン及びアニオンとしては、例えば、タウリン、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチンまたはアスパラギン酸およびグルタミン酸のカチオン及びアニオンが挙げられる。
それ自体またはその薬学的に許容し得る塩の形態としての、式（Ｉ）（したがって式（ＩＩ）～（Ｘ）を包含する）で示される化合物およびそのキレート錯体の製造は、本発明のさらなる目的である。
式（Ｉ）の化合物、およびそのキレート錯体は、以下の工程を含む一般的合成法により製造することができる：
ａ）適切に保護された（例えば、その物質のカルボン酸基がtert-ブチルエステルとして保護されている）形態の大員環基質１を得ること；
ｂ）基質１とのカップリング反応に関与しない任意の官能基が場合により適切に保護されている架橋分子２を得ること；
ｃ）架橋分子２と、２個の保護された基質１とをカップリングさせて、適切に保護された形態の所望の式（Ｉ）で示される化合物またはその中間体３を得ること：
ｄ）場合により、得られた中間体を、適切に保護された式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｅ）保護基を脱離し、式（Ｉ）で示されるキレート配位子を単離すること；
および
ｆ）得られた配位子を適当な常磁性金属イオンで錯体化し、キレート錯体またはその塩を単離すること。
この点で、そして特に明記しない限り、用語「中間体」（例えば、２個のマクロ環基質１と架橋分子２との反応から誘導される化合物３に関して）は、所望の生成物（すなわち上記一般的スキームの特定の場合では、工程ｄ）の式（Ｉ）の適切に保護された二量体化合物）を得るために、さらなる１つ（またはそれ以上）の反応（例えば架橋分子２の任意の保護された窒素原子を対応するアルキル化誘導体に変換する脱保護／アルキル化反応）を必要とする分子を指す。特に既知の官能基の保護／脱保護および活性化の工程に言及する場合、上記の一般的製造方法の単一の工程は、その任意の変形を包括して、当技術分野で公知の慣用的方法に従って実施することができる。
ａ）適切に保護された（例えば、その物質のカルボン酸基がtert-ブチルエステルとして保護されている）形態の大員環基質１を得ること；
ｂ）基質１とのカップリング反応に関与しない任意の官能基が場合により適切に保護されている架橋分子２を得ること；
ｃ）架橋分子２と、２個の保護された基質１とをカップリングさせて、適切に保護された形態の所望の式（Ｉ）で示される化合物またはその中間体３を得ること：
ｄ）場合により、得られた中間体を、適切に保護された式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｅ）保護基を脱離し、式（Ｉ）で示されるキレート配位子を単離すること；
および
ｆ）得られた配位子を適当な常磁性金属イオンで錯体化し、キレート錯体またはその塩を単離すること。
この点で、そして特に明記しない限り、用語「中間体」（例えば、２個のマクロ環基質１と架橋分子２との反応から誘導される化合物３に関して）は、所望の生成物（すなわち上記一般的スキームの特定の場合では、工程ｄ）の式（Ｉ）の適切に保護された二量体化合物）を得るために、さらなる１つ（またはそれ以上）の反応（例えば架橋分子２の任意の保護された窒素原子を対応するアルキル化誘導体に変換する脱保護／アルキル化反応）を必要とする分子を指す。特に既知の官能基の保護／脱保護および活性化の工程に言及する場合、上記の一般的製造方法の単一の工程は、その任意の変形を包括して、当技術分野で公知の慣用的方法に従って実施することができる。
例えば、次式
［式中、すべてのカルボキシルはtert-ブチルエステルとして適切に保護されている］
で示される、本発明の製造方法の工程ａ）の適当な基質１Ａは、例えばOrg. Synth. 2008, 85, 10の開示に従って得ることができる。
で示される、本発明の製造方法の工程ａ）の適当な基質１Ａは、例えばOrg. Synth. 2008, 85, 10の開示に従って得ることができる。
本発明の使用に適した架橋分子２は市販されているか、または当業者に知られている手順に従って容易に調製することができる。適切な例としては、例えば、市販されているか、または当業者に知られている合成手順に従って容易に得ることができる、式ＮＨ２Ｒ２で示されるアミンまたは式ＮＨ（Ｒ２）－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ（Ｒ２）で示されるジアミン（式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）、またはその適切に官能基化された誘導体またはその前駆体（例えばＲ２の代わりに窒素原子上に保護基Ｐｇを有する）が挙げられる。
保護された架橋分子２の調製、それらの適切な基質分子１とのカップリング、および場合により、得られた中間体の所望の式（Ｉ）の化合物への変換に関する具体的手順の例は、関連する操作の詳細と共に実験のセクションに記載する。
例えば上記の一般的合成手順の工程ｅ）を実施するための、可能な保護基および開裂条件に関する一般的な参考文献として、上で引用した“T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective groups in organic synthesis” Wiley 3rd Ed. Chapters 5 and 7を参照のこと。
前の一般的製造スキームの工程ｆ）から得られた式（Ｉ）の化合物の、
常磁性イオン、特にガドリニウム、との錯体化は、配位子の溶液に対して周知の実験方法に従って、例えば例えばＥＰ２３０８９３に報告されているように、作業することにより、例えば、適切なＧｄ（ＩＩＩ）誘導体、特にＧｄ（ＩＩＩ）塩または酸化物、の化学量論的付加により実施することができる。
常磁性イオン、特にガドリニウム、との錯体化は、配位子の溶液に対して周知の実験方法に従って、例えば例えばＥＰ２３０８９３に報告されているように、作業することにより、例えば、適切なＧｄ（ＩＩＩ）誘導体、特にＧｄ（ＩＩＩ）塩または酸化物、の化学量論的付加により実施することができる。
本発明のキレート配位子、または二価金属イオンとのキレートの任意の塩化は、遊離の酸性基を対応する製薬上許容される塩に適切に変換することによって実施することができる。この場合も、本発明の化合物の任意の塩化のために使用される操作条件は全て当業者の通常の知識の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物およびそのキレート錯体を得る上記の一般的手順の例示的な実施については、以下に示される。
例えば、本発明の二量体化合物は、以下の一般的スキーム１に示された合成手順を用いることによって都合よく調製することができる。
上記スキームにおいて、架橋分子２を２個の基質１Ａユニットと反応させて中間体３を得る。上記スキームにおいて、（架橋部分の）窒素原子は保護された形態であり、これは最初に脱保護され、次いで適切なＲ２基でアルキル化され、式（ＩＩ）の保護された二量体を得、カルボキシル保護基の開裂後にガドリニウム金属イオンと錯体化させて所望のビス－Ｇｄ錯体が得られる。
式（ＩＩ）の二量体化合物は、以下のスキーム２に示される合成手順を用いることにより調製することもできる。
この方法によれば、実験のセクションに詳細に記載されているように、市販のエピクロロリドリンと基質１Ａとの反応により、適切に保護された基質１Ｂ
［式中、Ｌｇは、ＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｂｒ、Ｉおよび、好ましくはＣｌ、等の脱離基である］が最初に得られ、次いで適当なアミンＲ２－ＮＨ２と反応させて、保護されたカルボキシル基を有する式３の化合物を得、上記のように脱保護および錯体化される。
２個の窒素原子を有する架橋分子を含む式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、以下のスキーム３に示された合成手順に従って、適切なビス－アミン分子２（例えば、式ＮＨ（Ｒ２）－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ（Ｒ２）または２つの窒素原子は保護された形態である対応する架橋分子）を用いることにより同様に得ることができる。
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の製造の具体例は、上記の製造法で用いられる操作条件の一般的な参考として記載する以下の実験のセクションにおいてさらに記載される。
本発明の式（Ｉ）の二量体は、大員環ケージの窒素原子上にそれぞれヒドロキシル化アームを有する２つのテトラアザ大員環を含み、それらテトラアザ大員環は１つまたは２つの－Ｎ（Ｒ２）－を含むアミン部分によって互いに結合している。
これらの特有の構造成分を有する本発明の二量体常磁性錯体は、高い緩和能および安定性を示すことが証明されている。
式（Ｉ）のいくつかの代表的な錯体化合物について測定された緩和能ｒ１ｐ値は、日常的に診断用診療に使用されているいくつかの既知のＭＲＩ造影剤（例えば、ＤＯＴＡＲＥＭ（登録商標）として販売されているＧｄ－ＤＯＴＡ、およびＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標）として販売されているＧｄ－ＨＰＤＯ３Ａ）について、同じ条件で測定されたｒ１ｐ値との比較として実験のセクションのTable Aに示される。定義として、緩和能データ（したがってTable Aのものを含む）は、ガドリニウム濃度（ｍＭ）で表される。
興味深いことに、本発明の二量体錯体化合物について測定された緩和能ｒ１ｐ値は、市販の造影剤について（同じガドリニウム濃度で）記録された値よりも少なくとも２倍高い。
特に、本発明の式（Ｉ）の常磁性錯体化合物は、３７℃、約１．４Ｔで、ヒト血漿中で測定した緩和能ｒ１ｐ値が、少なくとも約８ｍＭ-1ｓ-1、好ましくは９ｍＭ-1ｓ-1、より好ましくは１０ｍＭ-1ｓ-1（ガドリニウムに対して標準化された）よりも高い。
さらに、本発明の常磁性錯体化合物は、例えばＨＳＡを含む、ヒト血漿タンパク質とのタンパク質結合が無視できないにしても低いことが証明されている。
さらに、出願人は、本発明の二量体化合物の各大員環ケージ上のヒドロキシル化されたペンダントアームの存在が、好ましい緩和能および溶解度を有する錯体化合物をもたらすことに加えて、最適化された粘度を備えた対応する錯体の常磁性の水溶液を得るのに寄与し得ることを観察した。
有利なことに、本発明の薬剤によって示される高い緩和能は、現在の造影剤と比較して、診断上有効な用量を減らすことを可能にし得る。したがって、常磁性錯体、特に式（Ｉ）の化合物のガドリニウム錯体、またはその医薬上許容される塩は、in vivo、in vitroまたはex vivoでの、ヒトまたは動物の体の器官、組織または領域の画像診断における一般的使用を意図した医薬製剤の製造において有利に用いられる。
さらなる態様によれば、本発明は、ＭＲＩ技術の使用による、ヒトまたは動物の体の器官、組織または領域、あるいは生きた哺乳動物患者、好ましくはヒト患者に由来する細胞、体液および生体組織を含む生物学的試料の、in vivo、in vitroまたはex vivoでの画像診断に使用するための医薬製剤を調製するための、常磁性金属イオン、特にガドリニウム、との錯体の形態の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様は、１以上の生理学的に許容される賦形剤、希釈剤または溶媒と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物の常磁性金属錯体の形態、または適切な場合（すなわち、二価の常磁性金属イオンとの錯体の場合）その薬学的な塩を含む診断用医薬組成物に関する。好ましくは、医薬組成物は造影剤組成物であり、そしてより好ましくは少なくとも１つの本発明のＧｄ錯体を含むＭＲＩ造影剤組成物である。
さらなる態様において、本発明は、１以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または溶媒と組み合わせて、有効量の少なくとも１つの本発明のキレート化合物、特に式（Ｉ）のガドリニウム錯体を含むＭＲＩ造影剤に関する。
この範囲で、そして他に断りがない限り、本明細書で使用される「有効量」または「有効な用量」なる用語は、その診断目的、すなわち、例えば、細胞、体液および生物学的組織を含む生物学的成分をex vivoで可視化すること、または患者の身体の器官、組織または領域のin vivoでの診断画像化、を満足するのに十分な、本発明の式（Ｉ）の常磁性キレート錯体またはその医薬組成物の量を指す。
特に明記しない限り、本明細書で使用される「個々の患者」または「患者」とは、生きているヒトまたは動物患者、好ましくはＭＲ診断評価を受けているヒトを指す。
投与量、剤形、投与方法、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバントなどに関する詳細は当技術分野において公知である。
興味深いことに、そして上で記載したように、少なくとも市販のＭＲＩ造影剤での日常的使用において得られる場合に匹敵する、本発明による常磁性錯体の適切な投与量、すなわち体の器官、組織または領域の診断に有効な可視化を可能にする投与量は、市販の非特異的造影剤で現在使用されている量よりも少ない量の常磁性錯体を含むことができる。
例えば、医師に適切な診断支援を提供する満足のいく診断用ＭＲＩ画像は、一般に日常診療で成人患者に使用されるＭＲＩ造影剤の用量（患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｍｏｌである）の、約８０％、より好ましくは７０％、そして最大５０％の用量で本発明により同定されるガドリニウム錯体化合物により得ることができる。
以上のことから、本発明によって特定される式（Ｉ）の常磁性錯体化合物の選択は、それらが血管内（例えば、静脈内、動脈内、冠状動脈内、脳室内）、髄腔内、腹腔内、リンパ内および腔内投与に使用でき、広範囲の用途を有することが容易に想像できる。さらに、それらは経口または非経口投与に適しており、したがって特に胃腸管の画像化に適している。
例えば、非経口投与用として、好ましくは、それらをｐＨが６．０～８．５の範囲の滅菌水溶液または懸濁液として製剤化することができる。
これらの製剤は凍結乾燥することができ、そしてそのまま供給することができ、使用前に再構成することができる。
消化管での使用または体腔への注射のために、これらの薬剤は、例えば粘度を調節するために、場合により適切な賦形剤を含有する溶液または懸濁液として製剤化することができる。
経口投与用として、製薬技術において日常的に使用されている調製方法に従って製剤化することができ、または、キレート化された金属イオンの場合、胃の酸性ｐＨに対するさらなる保護を得るため、特に胃液の典型的なｐＨ値でキレート化された金属イオンの放出が起こるのを防ぐための被覆された製剤として製剤化することができる。
例えば甘味料および／または香味料を含む他の賦形剤も、医薬製剤の公知の技術に従って添加することができる。
本発明の化合物の溶液または懸濁液はまた、エアロゾル－気管支鏡検査に使用されるエアロゾルや注入用として製剤化することもできる。
例えば、上記のように、リポソーム中にカプセル化するか、またはリポソーム自体を構成することができ、単層または多層の小胞として使用することができる。
好ましい態様では、本発明の医薬組成物は、非経口投与用、そして最も好ましくは静脈内または動脈内投与用の、場合により緩衝化された、等張滅菌水溶液として適切に製剤化される。
より好ましくは、前記診断用組成物は、式（Ｉ）の常磁性錯体の濃度が０．００２～１．０Ｍであり、例えばボーラスとして、または時間的に隔てられた２回以上の用量として、あるいは一定のもしくは非直線的流量での点滴注入（non-linear flow infusion）として供給される。
さらなる態様において、本発明は、腫瘍または癌組織、炎症を含む、生きた哺乳動物患者、好ましくはヒト患者に由来する細胞、体液および生物学的組織を含む病理学的系ならびに人体の器官、領域または組織の、in vitro（ex vivo）およびin vivoの両方での画像診断のための、並びに当該病状の進行および治療的処置の結果をモニターするための、式（Ｉ）の常磁性キレート錯体、または適切な場合にはその薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＭＲＩ技術の使用による身体の器官、組織または領域のin vivoイメージングのための方法に関し、該方法は、本発明の式（Ｉ）で示される常磁性キレート錯体、または（適切な場合）その生理学的に許容される塩、の使用によって水プロトンによって生成されるシグナルを増強することを含む。
一実施形態では、前記方法は、常磁性金属イオン、好ましくはＧｄ３＋金属イオン、との錯体の形態の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の診断的有効量の組成物を画像化されるヒトまたは動物患者に投与した後、投与された患者を、ＭＲＩ技術を用いて画像診断に付すことを含んでなる。
特に好ましい実施形態によれば、上記のＭＲＩ法は、診断上有効量の上記定義の本発明の組成物を適切に予め投与したヒトまたは動物の体に対して行われる。
より具体的には、好ましい実施形態によれば、本発明は、以下のステップを含む、ＭＲＩ技術を使用することによってヒトまたは動物の身体の器官または組織をin vivoで画像化するための方法に関する。
ａ）常磁性錯体またはその薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物が予め投与され、ＭＲＩ画像化システムに配置されたヒトまたは動物を、活性な常磁性基質の非ゼロプロトンスピン核を励起するように選択された周波数の放射線に曝すこと；および
ｂ）該励起された核からのＭＲシグナルを記録すること。
ａ）常磁性錯体またはその薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物が予め投与され、ＭＲＩ画像化システムに配置されたヒトまたは動物を、活性な常磁性基質の非ゼロプロトンスピン核を励起するように選択された周波数の放射線に曝すこと；および
ｂ）該励起された核からのＭＲシグナルを記録すること。
さらに別の態様では、本発明は、ＭＲＩ技術の使用により、生きた哺乳動物患者、好ましくはヒト患者、に由来する細胞、体液および生体組織を含む生物学的サンプルのin vitro（ex vivo）イメージングのための方法であって、有効量の式（Ｉ）の常磁性錯体化合物またはその生理学的に許容される塩を、目的の生物学的サンプルと接触させ、次いでＭＲＩ技術を用いて該サンプルからＭＲＩシグナルを得ることを含む、方法を提供する。
本発明の好ましい化合物およびそれらの製造のための中間体の非限定的な例は、その範囲を限定することなく本発明をより詳細に説明することを目的とした以下のセクションに記載される。
実験パート
実施例１；基質１Ｂの調製
本化合物をスキーム４に示す合成手順により得た。
ａ）化合物１Ｂの調製
市販のエピクロロヒドリン２（１０．５ｍＬ；１３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＤＯ３Ａトリス－ｔ－ブチルエステル１Ａ（例えば、Org. Synth. 2008, 85, 10に開示されているように調製）の溶液（１４．１ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）に室温でゆっくり加えた。混合物を２４時間撹拌した後、さらにエピクロリドリン２（５．２ｍＬ； ６８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝５０：１→１：１）により精製して化合物１Ｂ（１０．６ｇ）を得た。収率６４％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
実施例１；基質１Ｂの調製
市販のエピクロロヒドリン２（１０．５ｍＬ；１３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＤＯ３Ａトリス－ｔ－ブチルエステル１Ａ（例えば、Org. Synth. 2008, 85, 10に開示されているように調製）の溶液（１４．１ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）に室温でゆっくり加えた。混合物を２４時間撹拌した後、さらにエピクロリドリン２（５．２ｍＬ； ６８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝５０：１→１：１）により精製して化合物１Ｂ（１０．６ｇ）を得た。収率６４％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
実施例２：キレート錯体１の調製
本化合物をスキーム５に示す手順により得た。
ａ）３の調製
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のアミン２（例えば、Eur. J. Med. Chem. 2015, 102, 153に開示されているように調製）（６ｇ；２５ｍｍｏｌ）、化合物１Ｂ（３０．４ｇ；５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０ｍＬ）の混合物を室温で７２時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物３（１８ｇ）を得た。収率５２％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のアミン２（例えば、Eur. J. Med. Chem. 2015, 102, 153に開示されているように調製）（６ｇ；２５ｍｍｏｌ）、化合物１Ｂ（３０．４ｇ；５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０ｍＬ）の混合物を室温で７２時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物３（１８ｇ）を得た。収率５２％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）４の調製
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体３（１５．２ｇ；１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製し、化合物４（９．２ｇ）を得た。収率８０％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体３（１５．２ｇ；１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製し、化合物４（９．２ｇ）を得た。収率８０％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）５の調製
メタノール（２００ｍＬ）中の中間体４（１０．５ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（１．５ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子５（９．３ｇ）を得た。収率９７％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
メタノール（２００ｍＬ）中の中間体４（１０．５ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（１．５ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子５（９．３ｇ）を得た。収率９７％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｄ）錯体化
配位子５（５ｇ；５．２ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（３．８７ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末（５．２ｇ）として得た。収率７９％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
配位子５（５ｇ；５．２ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（３．８７ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末（５．２ｇ）として得た。収率７９％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
実施例３：キレート錯体２の調製
本錯体化合物をスキーム６に示す手順により得た。
ａ）２の調製
市販のエピクロロヒドリン（３．３ｇ；３６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の市販のベンジルアミン１（１．６４ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０時間撹拌した後、蒸発させて化合物２を得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
市販のエピクロロヒドリン（３．３ｇ；３６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の市販のベンジルアミン１（１．６４ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０時間撹拌した後、蒸発させて化合物２を得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）３の調製
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の基質１Ａ（１５．４ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（６．３ｍＬ）中の化合物２（４．３８ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５５℃で９６時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、中間体３（１０ｇ）を得た。収率５３％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の基質１Ａ（１５．４ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（６．３ｍＬ）中の化合物２（４．３８ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５５℃で９６時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、中間体３（１０ｇ）を得た。収率５３％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）４の調製
メタノール（８０ｍＬ）中の中間体３（１０ｇ；８ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（２．５ｇ）を加え、４５℃で５時間水素化した。さらに触媒（０．８ｇ）を添加し、混合物を４５℃でさらに４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて中間体４（８．９ｇ）を得た。収率９６％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
メタノール（８０ｍＬ）中の中間体３（１０ｇ；８ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（２．５ｇ）を加え、４５℃で５時間水素化した。さらに触媒（０．８ｇ）を添加し、混合物を４５℃でさらに４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて中間体４（８．９ｇ）を得た。収率９６％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｄ）６の調製
テトラエチレングリコールモノトシレート５（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の４（８．５ｇ；７．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物６（４．７ｇ）を得た。収率４８％
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
テトラエチレングリコールモノトシレート５（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の４（８．５ｇ；７．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物６（４．７ｇ）を得た。収率４８％
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｅ）７の調製
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体６（８ｇ；６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して配位子７（５．３ｇ）を得た。収率８４％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体６（８ｇ；６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して配位子７（５．３ｇ）を得た。収率８４％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｆ）錯体化
配位子７（４．５ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（３．３５ｇ；９ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（４．４ｇ）。収率７５％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子７（４．５ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（３．３５ｇ；９ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（４．４ｇ）。収率７５％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例４：キレート錯体３の調製
本化合物をスキーム７に示す手順により得た。
ａ）２の調製
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のアミン１（例えばTetrahedron Lett. 1983, 24, 1609に開示されているように調製）（１１．２ｇ；３０ｍｍｏｌ）およびエピクロロヒドリン（５．６ｇ；６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させて化合物２を得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のアミン１（例えばTetrahedron Lett. 1983, 24, 1609に開示されているように調製）（１１．２ｇ；３０ｍｍｏｌ）およびエピクロロヒドリン（５．６ｇ；６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させて化合物２を得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）３の調製
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の基質１Ａ（１５．４ｇ；３０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）中の化合物２（８．３ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５５℃で９６時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、中間体３（１０．９ｇ）を得た。収率４８％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の基質１Ａ（１５．４ｇ；３０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）中の化合物２（８．３ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５５℃で９６時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、中間体３（１０．９ｇ）を得た。収率４８％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）４の調製
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体３（９ｇ；６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、化合物４（５．９ｇ）を得た。収率８３％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体３（９ｇ；６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、化合物４（５．９ｇ）を得た。収率８３％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｄ）５の調製
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体４（５．５ｇ；４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（１．５ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子５（５ｇ）を得た。収率９８％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体４（５．５ｇ；４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（１．５ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子５（５ｇ）を得た。収率９８％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｅ）錯体化
配位子５（５ｇ；４．６ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（３．４２ｇ；９．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（５．６ｇ）。収率８７％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子５（５ｇ；４．６ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（３．４２ｇ；９．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（５．６ｇ）。収率８７％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例５:キレート錯体４の調製
本化合物をスキーム８に示す手順により得た。
ａ）３の調製
化合物２（Synlett 2005、２３４２）（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１（実施例３に記載のとおり調製）（１１．６ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物３（７．４ｇ）を得た。収率５５％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
化合物２（Synlett 2005、２３４２）（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１（実施例３に記載のとおり調製）（１１．６ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物３（７．４ｇ）を得た。収率５５％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）４の調製
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体３（６．７５ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、配位子４（４．１ｇ）を得た。収率８１％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体３（６．７５ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、配位子４（４．１ｇ）を得た。収率８１％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）錯体化
配位子４（５ｇ；４．９ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（３．６４ｇ；９．８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末（５．２ｇ）として得た。収率８０％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子４（５ｇ；４．９ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（３．６４ｇ；９．８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末（５．２ｇ）として得た。収率８０％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例６：キレート錯体５の調製
本化合物をスキーム９に示す手順により得た。
ａ）２の調製
塩化メタンスルホニル（２．５２ｇ；２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物１（例えばＥＰ１８５４７９２に開示のとおり調製）（９ｇ；２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、この溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を水（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させて化合物２を得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
塩化メタンスルホニル（２．５２ｇ；２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物１（例えばＥＰ１８５４７９２に開示のとおり調製）（９ｇ；２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、この溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を水（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させて化合物２を得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）４の調製
化合物２（５．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物３（実施例３に記載のとおり調製）（１１．６ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物４（８．１ｇ）を得た。収率５１％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
化合物２（５．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物３（実施例３に記載のとおり調製）（１１．６ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物４（８．１ｇ）を得た。収率５１％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）５の調製
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物４（７．９５ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジェント）で精製して化合物５（５．４５ｇ）を得た。収率８７％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物４（７．９５ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジェント）で精製して化合物５（５．４５ｇ）を得た。収率８７％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｄ）６の調製
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体５（５ｇ；４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％の水で湿らせた）（１．５ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子６（４．１５ｇ）を得た。収率９７％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体５（５ｇ；４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％の水で湿らせた）（１．５ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子６（４．１５ｇ）を得た。収率９７％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｅ）錯体化
配位子６（４ｇ；３．７ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．７５ｇ；７．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末として得た（４．６ｇ）。収率８９％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子６（４ｇ；３．７ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．７５ｇ；７．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末として得た（４．６ｇ）。収率８９％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例７：キレート錯体６の調製
本化合物をスキーム１０に示す手順により得た。
ａ）２の調製
塩化メタンスルホニル（３．５ｇ；３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物１（例えば、ＷＯ２０１６／１９３７４８に記載の通りに調製）（８．９ｇ；３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、この溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を水（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させて化合物２を得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
塩化メタンスルホニル（３．５ｇ；３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物１（例えば、ＷＯ２０１６／１９３７４８に記載の通りに調製）（８．９ｇ；３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、この溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を水（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させて化合物２を得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）４の調製
化合物２（５．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３（実施例３に記載のとおり調製）（１７．４ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物４（１１．８ｇ）を得た。収率５５％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
化合物２（５．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３（実施例３に記載のとおり調製）（１７．４ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物４（１１．８ｇ）を得た。収率５５％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）５の調製
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）中の中間体４（１０ｇ；７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、配位子５（６．５ｇ）を得た。収率８４％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）中の中間体４（１０ｇ；７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、配位子５（６．５ｇ）を得た。収率８４％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｄ）錯体化
配位子５（５．５ｇ；５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（３．７ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末として得た（６．２ｇ）。収率８８％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子５（５．５ｇ；５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（３．７ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末として得た（６．２ｇ）。収率８８％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例８：キレート錯体７の調製
本化合物をスキーム１１に示す手順により得た。
ａ）３の調製
化合物２（例えばChem. Commun. 2005、474に記載の通りに調製）（１０．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１（実施例３に記載のとおり調製）（１７．４ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流温度で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物３（１５．５ｇ）を得た。収率５９％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
化合物２（例えばChem. Commun. 2005、474に記載の通りに調製）（１０．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１（実施例３に記載のとおり調製）（１７．４ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流温度で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物３（１５．５ｇ）を得た。収率５９％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）４の調製
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体３（８．８ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶出液：水／ＭｅＣＮのグラジェント）で精製して化合物４（６．４ｇ）を得た。収率９０％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体３（８．８ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶出液：水／ＭｅＣＮのグラジェント）で精製して化合物４（６．４ｇ）を得た。収率９０％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）５の調製
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体４（６．１ｇ；４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（１．５ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子５（４．５ｇ）を得た。収率９９％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体４（６．１ｇ；４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（１．５ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子５（４．５ｇ）を得た。収率９９％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｄ）錯体化
配位子５（４．２ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間攪拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末として得た（４．９ｇ）。収率９０％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子５（４．２ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間攪拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末として得た（４．９ｇ）。収率９０％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例９：キレート錯体８の調製
本化合物をスキーム１２に示す手順により得た。
ａ）３の調製
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の市販のアミン２（６ｇ；２５ｍｍｏｌ）、化合物１Ｂ（３０．４ｇ；５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の混合物を室温で７２時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：２）により精製して、化合物３（１６．２ｇ）を得た。収率４７％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の市販のアミン２（６ｇ；２５ｍｍｏｌ）、化合物１Ｂ（３０．４ｇ；５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の混合物を室温で７２時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：２）により精製して、化合物３（１６．２ｇ）を得た。収率４７％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）４の調製
メタノール（１５０ｍＬ）中の中間体３（１５．２ｇ；１１ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（４ｇ）を加え、４５℃で１６時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて中間体４（１１．９ｇ）を得た。収率９０％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
メタノール（１５０ｍＬ）中の中間体３（１５．２ｇ；１１ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（４ｇ）を加え、４５℃で１６時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて中間体４（１１．９ｇ）を得た。収率９０％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）６の調製
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物４（１０．８ｇ；９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチレングリコールモノメシレート５（欧州特許第２８４２９４０号に報告のとおり調製）（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）で精製して、化合物６（５．９ｇ）を得た。収率４５％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物４（１０．８ｇ；９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチレングリコールモノメシレート５（欧州特許第２８４２９４０号に報告のとおり調製）（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）で精製して、化合物６（５．９ｇ）を得た。収率４５％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｄ）７の調製
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体６（７．３ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して配位子７（５．４ｇ）を得た。収率９５％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体６（７．３ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して配位子７（５．４ｇ）を得た。収率９５％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｅ）錯体化
配位子７（４．５ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末として得た（４．８ｇ）。収率８３％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子７（４．５ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末として得た（４．８ｇ）。収率８３％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例１０：キレート錯体９の調製
本化合物をスキーム１３に示す手順により得た。
ａ）３の調製
化合物２（例えば、Synlett 2005, 2342に開示のとおり調製）（５．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物１（実施例９に記載のとおり調製）（１０．８ｇ；９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：２）により精製して、化合物３（６．５ｇ）を得た。収率４８％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
化合物２（例えば、Synlett 2005, 2342に開示のとおり調製）（５．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物１（実施例９に記載のとおり調製）（１０．８ｇ；９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：２）により精製して、化合物３（６．５ｇ）を得た。収率４８％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）４の調製
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体３（９ｇ；６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、配位子４（６．５ｇ）を得た。収率９４％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体３（９ｇ；６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、配位子４（６．５ｇ）を得た。収率９４％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）錯体化
配位子４（４．６ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末として得た（５．１ｇ）。収率８７％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子４（４．６ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末として得た（５．１ｇ）。収率８７％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例１１：キレート錯体１０の調製
本化合物をスキーム１４に示す手順により得た。
ａ）３の調製
化合物２（実施例６に記載の通り調製）（１０．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物１（実施例９に記載の通り調製）（１０．８ｇ；９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：２）により精製して、化合物３（７ｇ）を得た。収率３８％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
化合物２（実施例６に記載の通り調製）（１０．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物１（実施例９に記載の通り調製）（１０．８ｇ；９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：２）により精製して、化合物３（７ｇ）を得た。収率３８％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）４の調製
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の中間体３（１６．５ｇ；８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶出液：水／ＭｅＣＮのグラジェント）で精製して化合物４（１２．４ｇ）を得た。収率９０％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の中間体３（１６．５ｇ；８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶出液：水／ＭｅＣＮのグラジェント）で精製して化合物４（１２．４ｇ）を得た。収率９０％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）５の調製
メタノール（１５０ｍＬ）中の中間体４（８．６ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（２ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子５（６．６ｇ）を得た。収率９６％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
メタノール（１５０ｍＬ）中の中間体４（８．６ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（２ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子５（６．６ｇ）を得た。収率９６％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｄ）錯体化
配位子５（５．４６ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次に溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末（６ｇ）として得た。収率９０％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子５（５．４６ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次に溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末（６ｇ）として得た。収率９０％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例１２：キレート錯体１１の調製
本化合物をスキーム１５に示す手順により得た。
ａ）３の調製
化合物２（実施例７に記載の通り調製）（９．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物１（実施例９に記載の通り調製）（１２ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：２）により精製して、化合物３（５．３ｇ）を得た。収率３５％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
化合物２（実施例７に記載の通り調製）（９．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物１（実施例９に記載の通り調製）（１２ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：２）により精製して、化合物３（５．３ｇ）を得た。収率３５％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）４の調製
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の中間体３（１４ｇ；８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、配位子４（１０．７ｇ）を得た。収率９４％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の中間体３（１４ｇ；８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、配位子４（１０．７ｇ）を得た。収率９４％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）錯体化
配位子４（５．７ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末（６．４ｇ）として得た。収率９２％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子４（５．７ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末（６．４ｇ）として得た。収率９２％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例１３：キレート錯体１２の調製
本化合物をスキーム１６に示す手順により得た。
ａ）３の調製
化合物２（１７．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の化合物１（実施例９に記載の通り調製）（１２ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を９６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に溶解し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：２）により精製して、化合物３（７．４ｇ）を得た。収率３１％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
化合物２（１７．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の化合物１（実施例９に記載の通り調製）（１２ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を９６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に溶解し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：２）により精製して、化合物３（７．４ｇ）を得た。収率３１％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｂ）４の調製
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の中間体３（２４ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（７０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して化合物４（１８．１ｇ）を得た。収率８８％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の中間体３（２４ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（７０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して化合物４（１８．１ｇ）を得た。収率８８％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｃ）５の調製
メタノール（２５０ｍＬ）中の中間体４（１６．５ｇ；８ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（３ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子５（１０ｇ）を得た。収率９３％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
メタノール（２５０ｍＬ）中の中間体４（１６．５ｇ；８ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（約５０％水で湿らせた）（３ｇ）を加え、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて配位子５（１０ｇ）を得た。収率９３％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｄ）錯体化
配位子５（５．３５ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（６．２ｇ）。収率９４％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子５（５．３５ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（６．２ｇ）。収率９４％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例１４：キレート錯体１３の調製
本化合物をスキーム１７に示す手順により得た。
ｃ）３の調製
テトラエチレングリコールモノトシレート２（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ）（５．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物１（実施例９に記載のとおり調製）（９ｇ；７．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物３（４．８ｇ）を得た。収率４１％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
テトラエチレングリコールモノトシレート２（市販品、例えばＡｌｄｒｉｃｈ）（５．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物１（実施例９に記載のとおり調製）（９ｇ；７．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１→１：１）により精製して、化合物３（４．８ｇ）を得た。収率４１％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｄ）４の調製
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体３（７．８ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、配位子４（５．６ｇ）を得た。収率９２％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体３（７．８ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮのグラジェント）により精製して、配位子４（５．６ｇ）を得た。収率９２％。
1H-NMR、13C-NMRおよびマススペクトルは予想された構造と一致した。
ｅ）錯体化
配位子４（４．９ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末（５．１９ｇ）として得た。収率８５％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
配位子４（４．９ｇ；４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（２．９７ｇ；８ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離剤：水／アセトニトリルのグラジェント）で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥してガドリニウム錯体を白色粉末（５．１９ｇ）として得た。収率８５％。
質量スペクトルおよび元素分析は予想された構造と一致した。
実施例１５：緩和測定特性
本発明のいくつかの代表的な錯体化合物の緩和測定特性を、ヒト血漿において、３７℃で異なる磁場強度（例えば０．４７および１．４１Ｔを含む）にて測定し、同様の環状配位ケージを有する市販のいくつかのＧｄ錯体について、同条件で測定した緩和能の値と比較した。
本発明のいくつかの代表的な錯体化合物の緩和測定特性を、ヒト血漿において、３７℃で異なる磁場強度（例えば０．４７および１．４１Ｔを含む）にて測定し、同様の環状配位ケージを有する市販のいくつかのＧｄ錯体について、同条件で測定した緩和能の値と比較した。
材料
装置
縦方向の水プロトン緩和率（Ｒ１＝１／Ｔ１）は、２０ＭＨｚのプロトンラーモア周波数で作動するＭｉｎｉｓｐｅｃ ＭＱ－２０分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ、ドイツ）を用いて０．４７Ｔにて測定した；１．４１ＴでのＭＲ実験は、６０ＭＨｚのプロトンラーモア周波数で作動するＭｉｎｉｓｐｅｃ ＭＱ－６０分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ、ドイツ）を用いて実施した。
装置
縦方向の水プロトン緩和率（Ｒ１＝１／Ｔ１）は、２０ＭＨｚのプロトンラーモア周波数で作動するＭｉｎｉｓｐｅｃ ＭＱ－２０分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ、ドイツ）を用いて０．４７Ｔにて測定した；１．４１ＴでのＭＲ実験は、６０ＭＨｚのプロトンラーモア周波数で作動するＭｉｎｉｓｐｅｃ ＭＱ－６０分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ、ドイツ）を用いて実施した。
方法
サンプル調製
試験品はすべて供給されたまま使用し、ガドリニウム中５ｍＭまたは１０ｍＭ濃度の出発溶液を得るのに必要な量の常磁性キレート錯体の重量を量ることにより、選択された媒体（ヒト血漿）に希釈した。
緩和能測定
５ｍＭまたは１０ｍＭの出発溶液をさらに希釈して、各媒体につき、５つの異なる濃度の試料（ガドリニウム中０．１、０．２５、０．５、０．７５および１ｍＭ）を調製した。
緩和測定
分光計の試料ホルダーに接続された恒温槽によって温度が一定に保たれた、３７℃に設定された試料に対し、０．４７Ｔおよび１．４１Ｔにて緩和能測定を行った。５つの試料溶液を外部恒温槽中３７℃に予備的に加熱し、次いで内部槽内に１０分間放置して温度を安定化させた。縦方向の緩和時間Ｔ１を、標準的な反転回復シーケンスによって測定し、反転時間（ＴＩ）は、１５ステップで１０ｍｓから少なくとも５倍のＴ１まで変化させた。統計分析（Ｔ１測定のための単一指数関数フィッティング、縦緩和の評価のための線形フィッティング）は、Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａ（登録商標）（Ｗｏｌｆｒａｍ、ＵＳＡ）により行った。推定されたパラメータの誤差をフィッティング手順によって評価した。
サンプル調製
試験品はすべて供給されたまま使用し、ガドリニウム中５ｍＭまたは１０ｍＭ濃度の出発溶液を得るのに必要な量の常磁性キレート錯体の重量を量ることにより、選択された媒体（ヒト血漿）に希釈した。
緩和能測定
５ｍＭまたは１０ｍＭの出発溶液をさらに希釈して、各媒体につき、５つの異なる濃度の試料（ガドリニウム中０．１、０．２５、０．５、０．７５および１ｍＭ）を調製した。
緩和測定
分光計の試料ホルダーに接続された恒温槽によって温度が一定に保たれた、３７℃に設定された試料に対し、０．４７Ｔおよび１．４１Ｔにて緩和能測定を行った。５つの試料溶液を外部恒温槽中３７℃に予備的に加熱し、次いで内部槽内に１０分間放置して温度を安定化させた。縦方向の緩和時間Ｔ１を、標準的な反転回復シーケンスによって測定し、反転時間（ＴＩ）は、１５ステップで１０ｍｓから少なくとも５倍のＴ１まで変化させた。統計分析（Ｔ１測定のための単一指数関数フィッティング、縦緩和の評価のための線形フィッティング）は、Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａ（登録商標）（Ｗｏｌｆｒａｍ、ＵＳＡ）により行った。推定されたパラメータの誤差をフィッティング手順によって評価した。
結果
３７℃のヒト血漿中で得られた、本発明のいくつかの代表的な化合物の緩和能の値ｒ１ｐを、試験化合物の構造および印加磁場強度（Ｔ）と共に以下のTable Aに要約し、臨床における大員環キレートケージを有する２つの市販の造影剤について測定された対応する値と比較する。
定義上、緩和能のデータ（したがって以下の表のものを含む）を、ガドリニウム濃度として表す。
３７℃のヒト血漿中で得られた、本発明のいくつかの代表的な化合物の緩和能の値ｒ１ｐを、試験化合物の構造および印加磁場強度（Ｔ）と共に以下のTable Aに要約し、臨床における大員環キレートケージを有する２つの市販の造影剤について測定された対応する値と比較する。
定義上、緩和能のデータ（したがって以下の表のものを含む）を、ガドリニウム濃度として表す。
結論
試験した造影剤の緩和能は、同じＧｄ３＋濃度（ｍＭ）で、血漿中、０．４７Ｔで４．９ｍＭ-1ｓ-1（ＰｒｏＨａｎｃｅ）～１２．１ｍＭ-1ｓ-1（キレート錯体２およびキレート錯体９）の範囲である。これらの結果は、常磁性錯体、特に本発明の式（Ｉ）の化合物のＧｄ３＋錯体によって表される特定の選択が、同じ条件（すなわち、ヒト血漿中、３７℃）で、Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標）やＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標）などの日常の診療で現在使用されている非特異的な造影剤によって示される緩和能の少なくとも約２倍の、増大した緩和能ｒ１ｐを示すことが確認された。
試験した造影剤の緩和能は、同じＧｄ３＋濃度（ｍＭ）で、血漿中、０．４７Ｔで４．９ｍＭ-1ｓ-1（ＰｒｏＨａｎｃｅ）～１２．１ｍＭ-1ｓ-1（キレート錯体２およびキレート錯体９）の範囲である。これらの結果は、常磁性錯体、特に本発明の式（Ｉ）の化合物のＧｄ３＋錯体によって表される特定の選択が、同じ条件（すなわち、ヒト血漿中、３７℃）で、Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標）やＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標）などの日常の診療で現在使用されている非特異的な造影剤によって示される緩和能の少なくとも約２倍の、増大した緩和能ｒ１ｐを示すことが確認された。
Claims (24)
- 式（Ｉ）
Ｒは、－ＣＨ（Ｒ１）－ＣＯＯＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１－Ｃ３アルコキシもしくはＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル鎖であり；
ｎは、１または２であり；
ｄは、０または１であり；
Ｒ２は、１～３個のＸ基で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり；
Ｘは、
または式－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｒ－Ｒ３で示される基であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
但し、Ｒ２中のＣ１－Ｃ５アルキルが１個のＸ基で置換されている場合、ｒは１ではなく、Ｘは
で示される基ではない］
で示される化合物、並びにその個々のジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、およびその分割されたエナンチオマー、およびそれらの生理学的に許容し得る塩（但し、次式
を有する化合物を除く）。
- Ｒ1がＨである、請求項１に記載の化合物。
- 式（Ｉ）中、ｄが０である、式（ＩＩ）
を有する、請求項１または２に記載の化合物。 - 式（ＩＩ）中、Ｒ２が１個のＸ基で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項３に記載の化合物。
- 次式
ｐは、１、２、３、４または５であり；および
Ｘおよびｎは、請求項１と同意義である］
で示される、請求項４に記載の化合物。 - Ｘが式－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｒＲ３で示される、次式（ＩＩＩＡ）
ｐは１、２または３であり；
ｒは、２～８の整数であり；および
Ｒ３は、Ｈ、またはメチルおよびエチルから選択されるＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ｎは、請求項１と同意義である］
を有する、請求項４または５に記載の化合物。 - 式（ＩＩＩＡ）中、
ｐは２であり；
ｒは２～５であり；および
Ｒ３は、Ｈまたはメチルである、
請求項６に記載の化合物。 - 次式
ｐは、１、２，または３であり；
Ｘは、
で示される基であり；
Ｒ３は、Ｈ、またはメチルおよびエチルから選択されるＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ｎは、請求項１と同意義である］
を有する請求項４または５に記載の化合物。 - 式（ＩＩ）中、Ｒ２が、
からなる群から選択される、３個のＸ基で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである、
請求項３記載の化合物。 - 式（ＩＶ）
を有する請求項９記載の化合物。 - 式（ＩＶ Ａ）
ｒは、１～８の整数であり；
ｎは、１または２であり
Ｒ３は、Ｈ、またはメチル及びエチルから選択されるＣ１－Ｃ３アルキルである］
を有する請求項１０記載の化合物。 - Ｘが
で示される基であり；
Ｒ３は、Ｈ、またはメチルおよびエチルから選択されるＣ１－Ｃ３アルキルである、
式（ＩＶ）または式（ＶＩ）を有する請求項１０記載の化合物。 - 式（Ｉ）中、ｄが１である、式（ＶＩＩ）
を有する請求項１または２記載の化合物。 - 互いに等しいＲ2基が、式（ＩＩ）～（ＶＩ）で示される化合物について請求項４～１０において定義したものである、請求項１３に記載の化合物。
- 式（ＶＩＩＩ）
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、１～８の整数であり；
ｎは、１または２、であり；
Ｒ３は、Ｈ、またはエチルおよびメチルから選択されるＣ１－Ｃ３アルキルである］
を有する、請求項１３または１４記載の化合物。 - 式（Ｉ）～（Ｘ）中、ｎが１であり、Ｒ3がＨである、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物。
- 式（Ｉ）～（Ｘ）中、ｎが１であり、Ｒ3がメチルである、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物。
- 請求項１～１７のいずれかに記載の化合物と、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ３＋、Ｇｄ３＋、Ｅｕ３＋、Ｄｙ３＋、Ｌａ３＋、Ｙｂ３＋およびＭｎ２＋からなる群から選択される２個の常磁性金属イオンとのキレート錯体、および二価の金属イオンとのその生理学的に許容し得る塩。
- 常磁性金属イオンがＧｄ３＋イオンである、請求項１８記載のキレート錯体。
- 生理学的に許容し得る塩が、（ｉ）アルカリ金属またはアルカリ土類金属から選択される無機塩基、（ｉｉ）エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルグルカミンから選択される有機塩基、または（ｉｉｉ）リジン、アルギニンおよびオルニチンから選択されるアミノ酸、のカチオンとの塩である、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、または請求項１８記載の二価金属イオンとのキレート錯体。
- ＭＲＩ造影剤として使用するための、請求項１８または１９のいずれかに記載のキレート錯体。
- １またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または添加剤と組み合わせて、請求項１８または１９のキレート錯体を含有する医薬組成物。
- 式：
- テトラアザ大員環の窒素原子に結合したすべてのカルボキシル基が、ｔｅｒｔ－ブチルエステルとして保護された形態である、請求項１～１７および２３のいずれかに記載の化合物の誘導体。
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