KR102724256B1 - 다이머 조영제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 상자성 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 새로운 부류의 다이머 거대고리, 그것들의 상자성 금속 이온과의 킬레이트화된 착체 및, 특히 자기 공명 영상화 (MRI) 분석에 적합한 조영제로서의 그것의 사용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 진단적 영상검사 분야 및 개선된 이완도(relaxivity)를 가지는 신규한 조영제(contrast agent)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 상자성 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 다이머 거대고리, 금속 이온과의 킬레이트화된 착체 및 자기공명영상 (MRI)에서 조영제로서의 사용에 관한 것이다.
자기공명영상(MRI)은 숫적으로 증가하고 있는 징후에 대한 임상적 진단에 증가추세로 사용되는 유명한 진단적 영상 기술이다.
반박의 여지가 없는 이 기법의 성공은 그것이 예를 들어 X-선, PET 및 SPECT와는 대조적으로, 최고의 일시적이고 공간적인 해상도를 포함하여, 그것의 비-침습성 및 임의의 이온화 방사선의 부재로 인해 연조직을 차별화하는 뚜렷한 능력 및 안전성을 제공한다는 장점에 의해 결정된다.
MRI에서 대비를 영상화하는 것은 기본적으로 상이한 신체 기관 및 조직에서 물 양성자의 세로방향 T1과 횡방향 T2 이완 시간에 존재하고 있는 차이로 인한 것으로, 그것은 물 분포의 고해상도, 삼차원 영상의 생체내 획득을 허용한다.
MRI 영상에 기록된 신호의 세기는, 본질적으로, 물 양성자의 세로방향 이완률 1/T1, 및 측면 비율(transverse rate), 1/T2의 국지적 값으로부터 유래하고 1/T1 값 (물 양성자의 세로방향 이완률)의 증가와 함께 증가하는 한편 1/T2의 증가와 함께 감소한다. 달리 말하면, 더 짧은 것은 T1이고, 더 높은 것은 MRI에 기록된 신호의 세기이며, 더 좋은 것은 진단적 영상이다.
의료적 MRI의 강력한 확대는 MRI 조영제가 분포하는 조직/기관/유체에서 가까운 곳의 물 양성자 이완률의 극적인 변화를 유발하고, 그로써 대비되지 않은 MRI 영상에서 통상적으로 얻어진 해부학적 해상도에 대한 관련된 생리적 정보를 첨가함으로써 작용하는 화합물 부류인, MRI 조영제의 발달로부터 추가로 유익해졌다.
MRI 영상 기법에 사용된 조영제는 전형적으로 고리형 또는 비고리형 킬레이트화 리간드, 보다 전형적으로는 폴리아미노폴리카르복실릭 킬레이터와 착체를 형성하는 상자성 금속 이온을 포함한다. MRI 조영제의 가장 중요한 부류는 현재 임상 테스트의 약 1/3에서 사용되고 있는 Gd(III) 킬레이트로 표시된다. 실제로, Gd(III)은 7개의 쌍을 이루지 않은 전자 및 긴 전자적 이완 시간(electronic relaxation time)을 가지는 고도로 상자성이어서, 이완제로서 우수한 후보로 만들어 준다. 다른 한편으로, 유리(free) 금속 이온 [Gd(H2O)8]3+는 저용량 (10 내지 20 마이크로몰/Kg)에서도 살아있는 유기체에는 매우 독성이다. 그러므로, 잠재적으로 가치있는 MRI 조영제로서 간주되기 위해서는, Gd(III) 착체는 독성 금속 이온의 방출을 방지하기 위하여 높은 열역학적 (및 가능하게는 동역학적) 안정성을 나타내야 할 것이다.
바람직한 MRI 조영제는 나아가 최적의 이완도를 나타내야 한다. mM-1s-1로 표시되고 보통 298K 및 20 MHz (대략 0.5T)에서 측정되는 이완도 (r1p, r2p)는, 근접한 물 양성자들의 핵자기 이완율을 세로방향 (1/T1) 및 횡방향 (1/T2)으로 각각 증가시키는 능력, 및 그로써, MRI 대비 향상제로서의 효능을 특징으로 하는 상자성 착체의 고유한 특성이다. 일반적으로, MRI 조영제의 이완도가 높을수록, 그것의 대비 향상 능력은 더 커지고 기록된 MRI 영상에서 제공되는 대비는 더 강해진다.
상자성 금속 이온의 많은 착체가 기술분야에 알려져 있다 (예를 들어: Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352 및 US 4647447, US 4,885,363; US 4,916,246; US 5,132,409; US 6,149,890; 및 US 5980864 참조).
다이머 착체들은 예를 들어 US 5,277,895, DE10117242 및 DE19849465에서 개시된다.
상업적으로 이용할 수 있는 MRI 조영제의 예로는 MAGNEVIST®로서 시판되는 Gd3+ 이온과 DTPA 리간드와의 착체 화합물; OMNISCAN®로서 시판되는, DTPA-BMA 리간드의 Gd3+ 착체; 가도베네이트 다이메글루민으로서 알려져 있고 MultiHanceTM로서 시판되는 BOPTA의 Gd3+ 착체; DOTAREM®로서 시판되는, DOTA 리간드의 Gd3+ 착체; ProHance®로서 오랫동안 시판되고 HPDO3A로서 알려진 하이드록실화된 테트라아자 거대고리형 리간드의 Gd3+ 착체 및 가도부트롤로서 알려져 있고, Gadavist®로서 시판되는 상응하는 부틸-트리올 유도체의 Gd3+ 착체를 포함한다. 상기 조영제는 모두 단일 킬레이트화 단위를 포함하고, 일반적인 사용을 위해 표시된 비-특이적 제제 (NSA)들이다.
공지된 화합물들이 일반적으로 정확하고 상세한 진단 정보를 초래하는 방사선 전문의의 현재 요구를 충족하고 만족시킬 수 있는 영상의 품질을 제공하는 한편, 그럼에도 불구하고 여전히 증가된 이완도와 같은 개선된 대비 영상 특징을 가지는 새로운 화합물에 대한 요구가 존재한다.
특히, 개선된 이완도를 가지는 화합물들은 상자성 조영제의 요구량을 감소시킬 수 있고 아마도 영상화 과정의 획득 시간을 단축시킬 수 있을 것이다.
본 발명은 일반적으로 개선된 이완도 면에서 다른 것들 중에서도 특히 바람직한 특성을 가지는 상자성 착체의 제조에 유용한 신규한 거대고리형 킬레이트화 리간드에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 측면은 아민 모이어티를 통하여 서로 결합된 거대고리형 킬레이트화 케이지의 질소 원자상의 하이드록실화된 잔기를 가지는 2개의 테트라아자 거대고리 단위를 포함하는 신규한 다이머 리간드에 관한 것이다.
발명은 추가로 상기 킬레이트화 리간드의, 상자성 금속 이온, 및 특히 Gd3+과의 각각의 킬레이트화된 착체, 또는 그것들의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
발명의 추가의 측면은 조영제로서, 특히 인간 또는 동물 신체 기관 또는 조직의 MRI 기법의 사용에 의한 진단적 영상화를 위한 그런 킬레이트화된 착체의 사용에 관한 것이다.
추가의 측면으로 발명은 제공된 리간드의 제조를 위한 제조 과정, 리간드의 상자성 금속 이온과의 착체 화합물, 및 그것들의 제약학적으로 허용되는 염 및 그것들의 진단용 제제의 제조에의 사용에 관한 것이다.
다른 측면에 따르면, 발명은 발명의 적어도 하나의 상자성 착체 화합물, 또는 그것의 제약학적 염을, 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 상태로 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 특히 인간 또는 동물 신체 기관 또는 조직의 진단적으로 유용한 영상을 제공하기 위한 MRI 조영제로서 유용하다.
그러므로, 다른 측면으로, 본 발명은 발명의 화합물의 유효량의 사용을 포함하는, MRI 기법의 사용에 의해 신체 기관, 조직 또는 영역의 진단적 영상화를 위한 방법을 언급한다.
본 발명의 목적은 식 (I)의 킬레이트화 리간드이다:
식에서:
R은 -CH(R1)-COOH이고, 여기서
R1은 H이거나 C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 하이드록시알콕시기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 사슬이며;
n은 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이며;
R2는 1 내지 3개의 기 X에 의해 치환된 C1-C5 알킬이고, 여기서
X는 식 -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1 또는 -O-(CH2CH2O-)r-R3의 기이며, 여기서
R3은 X의 말단 단위 -CH(CH2O-) 또는 -(CH2CH2O-)의 각각의 산소 원자에 결합된 H 또는 C1-C3 알킬 기이고,
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 및
s는 1, 2 또는 3이고;
단, R2의 C1-C5 알킬이 단일 기 X에 의해 치환되는 때, r 및 s는 1이 아니다.
바람직하게 상기 식 (I)의 화합물에서 R1은 H이다.
본 설명에서, 그리고 다르게 제공되지 않는 한, 표현 "알킬"은 그것의 의미 내에, 바람직하게는 최대 30개의 탄소 원자를 포함하는, 하나의 수소 원자의 제거에 의해 상응하는 탄화수소로부터 유래된 임의의 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포함한다. 특히 "C1-C30 알킬"은 그것의 의미 내에 1 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소-펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소-헥실, 헵틸, 아이소-헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 유사하게, 용어 "C1-C3 알킬"은 그것의 의미 내에 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소-프로필을 포함하고; 용어 "C1-C5 알킬"은 그것의 의미 내에 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소-펜틸, tert-펜틸, 등을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 그것의 의미 내에, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록실기에 의해 치환된 상기 상응하는 알킬 모이어티 중 임의의 것을 포함한다. 적합한 예로는 C1-C3 하이드록시알킬, 예컨대 하이드록시메틸 (-CH2OH), 하이드록시에틸 (-CH2CH2OH), 하이드록시프로필 (-CH2CH2CH2OH), 다이하이드록시프로필 (-CH(CH2OH)2 및 -CH2CHOHCH2OH) 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 그것의 의미 내에 추가로 하나 이상의 산소 원자를 포함하는 상기에서 정의된 알킬 모이어티를 포함하며; 예를 들면 알킬-옥시 (또는 -O알킬)기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시 등, 및 알킬 사슬이 하나 이상, 예컨대 최대 10개의 산소 원자에 의해 가로막힌 알킬-(폴리)옥시, 예를 들어, 예컨대 식 -O-(CH2CH2O-)rR3 (식에서 r은 1 내지 8의 정수이고 R3은 C1-C3 알킬, 예컨대 에틸, 바람직하게는 메틸임)의 선형 알킬(폴리)옥시, 또는 예컨대 식 -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1 (식에서 s는 1, 2 또는 3이고 R3은 상기에서 정의된 것과 같음)의 분지형 알킬(폴리)옥시를 포함한다.
선형 알킬(폴리)옥시의 적합한 실례는, 예를 들어 식 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3, 등의 기를 포함하는 한편; 분지형 알킬(폴리)옥시의 실례는, 예를 들어 식 -OCH(CH2OCH3)2, -OCH(CH2OCH(CH2OCH3)2)2, -OCH(CH2OCH2CH3)2, -OCH(CH2OCH(CH2OCH2CH3)2)2, 
, 
, 등의 기를 포함한다.
용어 "하이드록시알콕시"는 그것의 의미 내에, 추가로 알킬 사슬에 하나 이상의 하이드록실 (-OH)을 포함하는 상기 알킬옥시 잔기들 중 임의의 것을 포함한다. 적합한 실례는 예를 들어 상기 일반식 -O[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1 및 -O-(CH2CH2O-)rR3 (식에서 R3은 H임)의 기, 예를 들면 -OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH(CH2OH)2, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH(CH2OCH(CH2OH)2)2, 
, 
등을 포함한다.
본 설명에서 용어 "보호기"는 그것이 결합되는 기의 기능을 보존하기 위해 적응된 보호기를 나타낸다. 구체적으로, 보호기는 아미노, 하이드록실 또는 카르복실 기능을 보존하기 위해 사용된다. 그러므로 적절한 카르복실 보호기는, 예를 들면 벤질, 알킬, 예컨대 tert-부틸 또는 벤질 에스테르, 또는 그런 기능의 보호를 위해 통상적으로 사용되고, 모두 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 다른 치환기를 포함할 수 있다. [일반적인 참조를 위해 T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, 3차 편집을 참조].
더욱이, 용어 "모이어티" 또는 "모이어티들", "잔기" 또는 "잔기들"은 본원에서 일단 직접 또는 임의의 적합한 링커를 통해 분자의 나머지에 적절하게 부착되거나 콘쥬게이트된, 주어진 분자의 잔여 부분을 규정하기 위해 의도된다.
용어 "단위(들)"은, 특히 -[CH(CH2O-)2] 또는 -(CH2CH2O-)를 언급할 때, 순서에서 2번 이상 반복될 수 있는 원자들의 기를 나타낸다. 용어 "말단 단위(들)"은 상기 순서를 종결시키는 단위를 나타낸다.
상기 식 (I)의 화합물은, 다르게는 키랄 탄소 원자로서 언급되는, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 그러므로 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 발생시킬 수 있다. 다르게 제공되지 않는 한, 본 발명은 추가로 모든 그러한 가능한 부분입체 이성질체뿐 아니라 그것들의 라세미 혼합물, 그것들의 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체, 및 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 추가로, 테트라아자 거대고리의 질소 원자에 결합된 각각의 카르복실기 R이 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 있거나, 또는 산성 기가 상기에서 규정된 것과 같은 적절한 보호기 (Pg)로 적합하게 보호된 유도체의 형태로, 예컨대, 바람직하게는, C1-C5 알킬 에스테르 및, 보다 바람직하게는 tert-부틸 에스테르의 형태로 있을 수 있고, 예를 들어 그 자체로서, 또는 적합한 전구체 또는 중간체 화합물로서 식 (I)의 원하는 화합물 또는 그것의 적합한 상자성 착체 또는 염의 제조에서 사용될 수 있는, 상기 식 (I)의 화합물에 관련된다.
한 구체예에서, 발명은 d가 0인 식 (I)의 다이머 화합물에 관련된다.
적합한 실례는 식 (II)의 다이머를 포함한다:
식에서,
n은 1 또는 2이고; 및
R2는 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.
한 구체예에서, 상기 식 (II)의 화합물에서 R2는 단일 기 X에 의해 치환된 C1-C5 알킬이다.
적합한 실례는 R2가 식 -(CH2)p-X의 기인 다이머 화합물을 포함하며, 식에서 p는 1 내지 5의 정수이고 X는 식 (I)의 화합물에 대해 상기에서와 같은 기이며, 이때 r 및 s는 1이 아니다.
특히, 한 구체예에서 발명은 식 (III)의 다이머 화합물에 관련된다:
식에서 n은 1 또는 2이고, p는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이다.
한 구체예에서, 상기 식 (III)의 화합물에서 X는 식 -O-(CH2CH2O-)rR3의 기이다.
적합한 실례는 식 (III A)의 화합물을 포함한다:
식에서, n 및 R3은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같고, p는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이며, r은 2 내지 8의 정수이다.
바람직하게는, 상기 식 (III A)의 화합물에서
n은 1 또는 2이고;
p는 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 2이며;
r은 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 5의 정수이고; 및
R3은 H, 또는 C1-C3 알킬, 예컨대 에틸 또는 메틸이다.
보다 바람직하게, 상기 화합물에서 p는 2이고; r은 2 내지 5이며; R3은 H 또는 메틸이다.
특히 바람직한 구체예에서, 발명은 R3이 H이고, p가 2이며 r이 2 내지 4, 보다 바람직하게는 3인 식 (III A)의 다이머 화합물에 관련된다.
다른 구체예에서, 발명은 X가 식 -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1의 기인 식 (III)의 화합물에 관련된다.
적합한 실례는 식 (III B)의 다이머 화합물을 포함한다:
식에서, p는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고; s는 2 또는 3, 바람직하게는 2이며; n 및 R3은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.
바람직하게, 상기 식 (III B)의 화합물에서, p는 1, 2, 또는 3, 보다 바람직하게는 1 또는 2이고, R3은 H 또는 C1-C3 알킬, 예컨대 에틸 또는 메틸이다.
또 다른 구체예에서, 발명은 R2가 둘 또는 세 개의 기 X에 의해 치환된 C1-C5 알킬인 식 (II)의 화합물에 관련된다.
적합한 실례는 R2가 예컨대
바람직하게는 
및 -C(CH2X)3으로부터 선택된 선형 또는 분지형 삼중치환된 C1-C5 알킬인 식 (II)의 화합물을 포함하며, 상기 식들에서 X는 상기에서 정의된 것과 같다.
특히, 또 다른 구체예에서 발명은 다음 식 (IV):
또는 식 (V):
또는 식 (VI):
(식에서 n은 1 또는 2이고, X는 식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같다)
을 가지는, 두 개의 알콕시 또는 하이드록시알콕시 기를 포함하는 다이머 화합물에 관련된다.
한 구체예에서, 발명은 X가 식 -O-(CH2CH2O)r-R3의 기인 상기 식 (IV) 내지 (VI)에 따르는 화합물에 관련된다.
그것들 중 바람직한 것은 식 (IV A)의 화합물:
및 식 (V A)의 화합물:
이며, 상기 식들에서,
r은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 5의 정수이며, 보다 바람직하게는 2, 3 또는 4이고; n은 1 또는 2이며, 및
R3은 H 또는 C1-C3 알킬, 예컨대 에틸 또는 메틸이다.
한 대체 구체예에서, 발명은 X가 식 -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1의 기인 상기 식 (IV) 내지 (VI)에 따르는 화합물에 관련된다.
그것들 중에서 바람직한 것은 식 (IV B)의 화합물:
및 식 (VI B)의 화합물:
이며, 상기 식들에서, n 및 R3은 식 1의 화합물에 대해 정의된 것과 같고, s는 2, 또는 보다 바람직하게는 1이다.
추가의 구체예에서, 발명은 d가 1인 식 (I)의 다이머 화합물에 관련된다.
적합한 실례는 식 (VII)의 다이머를 포함한다:
식에서, 동일한 의미를 가지는 2개의 R2 기는 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.
적합한 실례는 상응하는 식 (III A) 내지 (VI A) 및 (III B) 내지 (VI B)의 각각에 따르는 화합물들을 포함하여, R2가 식 (III) 내지 (VI)의 화합물들의 각각에서와 같은 상기 식 (VII)에 따르는 화합물들을 포함한다.
그것들 중에서 바람직한 것은 다음 식 (VIII):
식 (IX):
및 식 (X):
을 가지는 다이머 화합물들이며,
상기 식들에서,
p는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 정수, 가장 바람직하게는 2이며;
r은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 5의 정수, 보다 바람직하게는 2, 3 또는 4이고; n은 1 또는 2이며,
R3은 H 또는 C1-C3 알킬, 예컨대 에틸 또는 메틸이다.
한 바람직한 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물, 따라서 식 (II) 내지 (X)의 화합물들에서, (R2 또는 X 기의) R3은 C1-C3 알킬, 예컨대 에틸 또는, 보다 바람직하게는 메틸이고, 발명은 식 -O-(CH2CH2O-)rCH3 (식에서 r은 1 내지 8의 정수이고, 보다 바람직하게는 2, 3, 4 또는 5임), 또는 식 -O-[CH(CH2O-)2]sCH3 (식에서 s는 1 또는 2임)의 하나 이상의 알킬(폴리)옥시 기를 포함하는 다이머 화합물에 관련된다.
특히 바람직한 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물, 따라서 식 (II) 내지 (X)의 화합물들에서, R3은 H이고 발명은 식 -O-(CH2CH2O-)rH (식에서 r은 1 (또는 2) 내지 8의 정수, 보다 바람직하게는 2, 3, 4 또는 5임), 또는 식 -O[CH(CH2O-)2]sH (식에서 s는 1 또는 2임)의 하나 이상의 하이드록시알콕시 기(들)을 포함하는 다이머 화합물에 관련된다.
가장 바람직하게는, 상기 식 (I)의 화합물, 따라서 식 (II) 내지 (X)의 화합물들에서, n은 1이다.
특히 바람직한 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염이다:
추가의 측면으로, 발명은 식 (I)의 화합물, 따라서 식 (II) 내지 (X)의 화합물들의, 2개의 상자성 금속 이온, 또는 방사성 핵종과의 킬레이트화된 착체, 또는 그것들의 적합한 염에 관련된다.
바람직하게, 상자성 금속 이온은 서로 동등하고, Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ 또는 Mn2+로 구성되는 군에서 선택된다. 보다 바람직하게, 킬레이트화된 상자성 금속 이온은 둘 다 Gd3+ 이온이다.
방사선요법 또는 방사선진단학에서 사용하기 위한 착체를 제공하는, 발명에 따르는 바람직한 방사성 핵종은 105Rh, 117mSn, 99mTc, 94mTc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 72As, 110In, 111In, 113In, 90Y, 97Ru, 60Cu, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 51Mn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 186/188Re, 165Dy, 166Dy, 142Pr, 159Gd, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, 149Pm, 67Cu, 198Au, 199Au, 161Tb, 167Tm 및 51Cr을 포함한다.
발명의 식 (I)의 화합물, 및 식 (II) 내지 (X)의 화합물들, 및 이가 상자성 금속 이온(들)과의 그것들의 상자성 킬레이트들은, 또한 제약학적으로 허용되는 염의 형태로, 특히 생리적으로 부합하는 염기 또는 산과의 부가염으로서 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 모(parent) 화합물이, 존재한다면 유리 산 또는 염기성 기 중 임의의 것을 종래에 제약학적으로 허용되는 것으로서 의도된 임의의 염기 또는 산과의 상응하는 부가 염으로 전환시킴으로써 적합하게 변형되는, 발명의 화합물의 유도체를 나타낸다.
발명의 착체 또는 리간드의 염을 제조하기 위해 적합하게 사용될 수 있는 무기 염기의 바람직한 양이온은, 예를 들어 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토 금속의 이온을 포함한다.
유기 염기의 바람직한 양이온은, 예를 들면 에탄올아민, 다이에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-다이메틸글루카민과 같은 일차, 이차 및 삼차 아민의 양이온을 포함한다.
발명의 착체의 염을 제조하기 위해 적합하게 사용될 수 있는 무기 산의 바람직한 음이온은 할로산, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드의 이온, 뿐만 아니라 설페이트와 같은 다른 적합한 이온을 포함한다.
유기산의 바람직한 음이온은 예를 들어 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트 또는 옥살레이트와 같은 염기성 물질의 염의 제조를 위한 제약학적 기법에 일상적으로 사용되는 것들을 포함한다.
아미노산의 바람직한 양이온 및 음이온은, 예를 들면 타우린, 글리신, 리신, 아르기닌, 오르니틴의 또는 아스파르트산 및 글루탐산의 양이온 및 음이온을 포함한다.
그 자체로서 또는 생리적으로 허용되는 염의 형태의, 식 (I)의 화합물, 따라서 식 (II) 내지 (X)의 화합물들의 제조, 및 그것들의 킬레이트 착체의 제조는, 발명의 추가의 목적을 나타낸다.
식 (I)의 화합물, 및 그것의 킬레이트화된 착체는 다음 단계들을 포함하는 일반적인 합성 과정을 통해 제조될 수 있다:
a) 적합한 보호된 형태, 예컨대 기질의 카르복실기가 tert-부틸 에스테르로서 보호된 형태의 거대고리형 기질 1을 얻는 단계;
b) 기질 1과의 결합 반응과 연루되지 않는 임의의 선택적인 작용기(들)이 선택적으로, 적합하게 보호되는, 가교 분자 2를 얻는 단계;
c) 적합하게 보호된 형태, 또는 다르게는 그것의 중간체 3으로 식 (I)의 원하는 화합물을 제공하기 위하여, 보호된 기질 1의 2개의 단위와 가교 분자 2를 커플링시키는 단계;
d) 식 (I)의 적합하게 보호된 화합물로 얻어진 중간체를 선택적으로 전환시키는 단계;
e) 임의의 보호기를 제거하고 식 (I)의 킬레이트화 리간드를 분리하는 단계; 및
f) 얻어진 리간드를 적합한 상자성 금속 이온과 착체를 형성하고 킬레이트 착체, 또는 그것의 염을 분리하는 단계.
이 정도로, 그리고 다르게 표시되지 않는 한, 용어 "중간체" (예컨대 거대고리형 기질 1의 2개의 단위와 가교 분자 2와의 반응으로부터 유래하는 화합물 3을 참조로)는 원하는 생성물을, 즉 상기 일반적 계획의 특이한 경우에, 단계 d)에 따르는 식 (I)의 적합하게 보호된 다이머 화합물로 제공하기 위하여, 하나 (또는 그 이상)의 추가의 반응, 예컨대 상응하는 알킬화된 유도체(들)에서 가교 분자 2의 임의의 선택적인 보호된 질소 원자(들)로 전환시키는 탈보호/알킬화 반응(들)을 필요로 하는 분자를 나타낸다. 상기 일반 과정의 단일 단계들은, 그것의 임의의 변형을 포함하여, 특히 보호/탈보호 및 공지된 작용기의 활성화 단계들을 언급할 때, 기술분야에 공지된 종래 방법에 따라 수행될 수 있다.
예를 들어, 식:
의, 발명의 방법의 단계 a)에 따르는 적합한 기질 1A (식에서 모든 카르복실기는 tert-부틸 에스테르로서 적합하게 보호됨)는 예컨대 Org. Synth. 2008, 85, 10에 개시된 것과 같이 얻어질 수 있다.
발명의 사용을 위한 적절한 가교 분자 2는 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 관련 기술분야의 숙련자들에게 알려져 있는 과정들을 따라 쉽게 제조될 수 있다. 적합한 실례는 예를 들면 식 NH2R2의 아민 또는 식 NH(R2)-CH2CH2-NH(R2) (식에서 R2는 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같음)의 다이아민, 또는 상업적으로 입수 가능하거나 관련된 기술분야의 숙련자들에게 알려져 있는 합성 과정에 따라 쉽게 얻어질 수 있는, 예컨대 R2 대신 질소 원자(들) 상에 보호기 Pg를 가지는 그것들의 적합한 기능성 유도체, 또는 그것들의 전구체를 포함할 수 있다.
보호된 가교 분자 2의 제조, 적절한 기질 분자 1과의 그것의 커플링, 및 식 (I)의 원하는 화합물로 얻어진 중간체의 선택적 전환을 위한 특정 과정들의 실례는 실험 단원에, 관련된 작업의 상세한 설명과 함께 제공된다.
가능한 보호기, 및 절단 조건에 대한 일반적인 참조로서, 예컨대 상기 일반적 합성 과정의 단계 e)를 실행하기 위해, 상기 인용된 "T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective groups in organic synthesis" Wiley 3rd Ed. 제 5장 및 제 7장을 참조한다.
예컨대 선행 일반 제조 계획의 단계 f)로부터 얻어진 식 (I)의 화합물과 상자성 이온, 특히 가돌리늄과의 착체 형성은, 예를 들어 EP 230893에서 보고된 것과 같이, 잘 알려져 있는 실험 방법에 따르는 작업에 의해, 예를 들어, 적합한 Gd(III) 유도체, 특히 Gd(III) 염 또는 산화물의 리간드 용액에의 화학양론적 첨가에 의해 수행될 수 있다.
발명의 킬레이트화 리간드의, 또는 이가 금속 이온을 가진 킬레이트의 선택적인 염화는 유리 산성 기 중 임의의 것을 상응하는 제약학적으로 허용되는 염으로 적절하게 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 이 경우에도, 발명의 화합물의 선택적 염화를 위해 사용되는 작동 조건은 모두 숙련된 사람들의 통상적인 지식수준 내에 있다.
식 (I)의 화합물 및 그것의 킬레이트 착체로 이어지는 상기 일반 과정의 예시적인 실행이 본원의 하기에서 도식화된다.
예를 들어, 발명에 따르는 다이머 화합물은 다음의 일반적인 계획 1에서 개략적으로 나타낸 합성 과정에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
계획 1
상기 계획에서 가교 분자 2는 기질 1A의 2개 단위와 반응하여, (가교 모이어티의) 질소 원자가 보호된 형태의 중간체 3이 얻어지고, 그것은 먼저 탈보호된 후 적절한 R2 기로 알킬화되어 식 (II)의 보호된 다이머가 제공되고, 그것은 카르복실-보호기의 절단 후에 가돌리늄 금속 이온과 착체를 형성하여 식 (II)의 원하는 비스-Gd 착체가 얻어진다.
식 (II)에 따르는 다이머 화합물은 대안적으로는 다음의 계획 2에서 개략적으로 나타낸 합성 과정을 사용함으로써 제조될 수 있다.
계획 2
이 접근법에 따르면, 적합하게 보호된 기질 1B:
(식에서 Lg는 OMs, OTs, Br, I, 바람직하게는, Cl과 같은 이탈기를 나타냄)
가, 예컨대 실험 단락에서 상세하게 기술되는 것과 같이, 기질 1A와 상업적으로 이용 가능한 에피클로르히드린의 반응에 의해 먼저 얻어지고, 그런 후에 적절한 아민 R2-NH2와 반응하여 보호된 카르복실 기를 가진 식 3의 화합물이 얻어지고, 그런 다음 상기에서 기술된 것과 같이 탈보호되고 착체가 형성된다.
2개의 질소 원자를 가진 가교 분자를 포함하는 식 (VII)의 화합물은 예컨대 식 NH(R2)-CH2CH2-NH(R2)의 적절한 비스-아민 분자 2 또는 2개의 질소가 보호된 형태로 있는 상응하는 가교 분자를 사용하여, 예컨대 다음 계획 3에 개략적으로 나타낸 합성 과정을 따라 유사하게 얻어질 수 있다.
발명에 따르는 식 (I)의 바람직한 화합물의 제조의 특정 예는 다음의 실험 단원에서 더욱 제공되어, 상기 과정들에서 사용되고 있는 작동 조건에 대한 일반적 참조를 구성한다.
본 발명에 따르는 식 (I)의 다이머는 각각이 하나 또는 2개의-N(R2)- 기(들)를 포함하는 아민 모이어티에 의해 서로에게 연결된 거대고리형 케이지의 질소 원자 상에 하이드록실화된 암(arm)을 가지는 2개의 테트라아자 거대고리를 포함한다.
이런 특유의 구조 성분을 가지는, 발명에 따르는 다이머 상자성 착체는 고 이완도 및 안정성을 나타내는 것으로 증명되었다.
식 (I)의 일부 대표적인 착체 화합물에 대해 측정된 이완도 r1p 값은, 동일한 조건에서, 예컨대 DOTAREM®로서 시판되는 Gd-DOTA, 및 ProHance®로서 시판되는 Gd-HPDO3A를 포함하여, 일상적으로 진단 실시에서 현재 사용되는 일부 공지된 MRI 조영제에 대해 측정된 r1p 값과 비교하여, 실험 단원의 표 A에 제공된다. 정의에 의해, 이완도 데이터는, 따라서 표 A의 데이터를 포함하여, 가돌리늄 농도 (mM)의 관점에서 표시된다.
흥미롭게도, 발명의 다이머 착제 화합물에 대해 측정된 이완도 r1p 값은 마커의 상업적 조영제에 대해 기록된 것보다 적어도 2배 더 높다 (동일한 가돌리늄 농도에서).
특히, 발명의 식 (I)의 상자성 착체 화합물은 인간 혈장에서, 37℃에서 및 대략 1.4 T에서, 적어도 약 8, 바람직하게는 9보다 높은, 보다 바람직하게는 10 mM-1s-1 (가돌리늄에 대해 상기에서 나타낸 것과 같이 표준화됨)보다 높은 측정된 이완도 r1p 값을 나타낸다.
더욱이, 발명의 상자성 착체 화합물은, 예를 들어, HSA를 포함하여 인간 혈장 단백질과의 단백질 결합이 무시할만하지 않다면 낮은 값을 나타내는 것으로 증명되었다.
또한, 출원인은 발명의 다이머 화합물의 각각의 거대고리 케이지에서 하이드록실화된 펜던트 암의 존재가, 선호되는 이완도 및 용해도를 가지는 착체 화합물을 유발하는 것 외에, 또한 최적화된 점성을 고유하게 가지는 상응하는 상자성 착체의 수용액을 얻는 데 기여할 수 있다는 것을 관찰하였다.
유익하게도, 발명의 작용제들에 의해 나타난 고이완도는, 현재의 조영제와 비교하여, 그것들의 진단적으로 유효한 양을 감소시키는 것을 허용할 수 잇다. 그러므로 상자성 착체 및, 특히 식 (I)의 화합물의 가돌리늄 착체, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 인간 또는 동물 신체 기관, 조직 또는 생체 내 또는 시험관내, 생체 외의 영역의 진단적 영상화에 일반적으로 사용하기 위해 의도된 제약학적 제제의 제조에서 유리하게 사용될 수 있다.
추가의 측면에 따르면, 발명은 살아있는 포유류 환자, 바람직하게는 인간 환자로부터 기원하는 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여, 인간 또는 동물 신체 기관, 조직 또는 영역의 또는 생물학적 샘플의 생체내 또는 시험관내, 생체외의, MRI 기법의 사용에 의한 진단적 영상화에 사용하기 위한 제약학적 제제의 제조를 위한, 상자성 금속 이온, 특히 가돌리늄과의 착체의 형태의 식 (I)의 화합물의 사용에 관련된다.
발명의 추가의 측면은 하나 이상의 생리적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 용매와의 혼합물로, 상자성 금속 착체의 또는, 필요하다면 (즉 착체가 이가 상자성 금속 이온과 착체를 형성할 때) 그것의 제약학적 염의 형태의 식 (I)의 화합물을 포함하는 진단 사용을 위한 제약학적 조성물에 관련한다. 바람직하게, 제약학적 조성물은 대비-생성 조성물, 보다 바람직하게는 발명에 따르는 적어도 하나의 Gd-착체를 포함하는 MRI 대비 생성 조성물이다.
추가적인 측면으로 발명은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 용매와 혼합된, 발명에 따르는 적어도 하나의 킬레이트화된 화합물, 특히 식 (I)의 가돌리늄 착체의 유효량을 포함하는 MRI 대비 매질에 관련된다.
이 정도로, 그리고 다르게 제공되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "유효 용량"은 의도된 진단 목적(들)을 만족시키기 위해, 즉, 예를 들어, 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여 생물학적 요소를 생체외에서 시각화하기 위해, 또는 환자의 신체 기관, 조직 또는 영역의 생체내 진단적 영상화를 위해 충분한, 발명에 따르는 식 (I)의 상자성 킬레이트화된 착체 또는 그것의 제약학적 조성물의 임의의 양을 나타낸다.
다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "개별 환자" 또는 "환자"로, 본 발명자들은 살아있는 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 MR 진단 평가가 진행중인 인간을 나타낸다.
투여량, 투여 형태, 투여 방식, 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제 등에 관련된 상세한 내용은 기술분야에 알려져 있다.
흥미롭게도, 그리고 상기에서 논의된 것과 같이, 발명에 따르는 상자성 착체의 적합한, 즉 적어도 시판되는 MRI 조영제로 일상적으로 실시될 때 얻어진 것과 비교할만한 신체 기관, 조직 또는 영역의 진단적으로 효과적인 시각화를 얻는 것을 허용하는 투여량은 현재 시판되는 비-특이적 조영제로 사용되는 것보다 더 낮은 상자성 착체의 양을 포함할 수 있다.
예를 들어, 의사에게 적당한 진단적 지지를 제공하는 만족할만한 진단적 MRI 영상은 일상적인 실시에 사용된 MRI 조영제의 용량의 약 80%, 보다 바람직하게는 70%, 최대 50%의, 본 발명에 의해 확인된 가돌리늄 착체 화합물의 용량으로 얻어질 수 있고, 그것은 보통 성인 환자에 대해 환자 체중 kg당 약 0.1 mmol이다.
전술한 모든 설명으로부터 본 발명에 의해 확인된 식 (I)의 상자성 착체 화합물의 선택은 그것들이 혈관내, (예를 들어 정맥내, 동맥내, 관상동맥내, 심실내 투여 등), 경막내, 복강내, 림프계내 및 공동내 투여에 사용될 수 있는 것과 같이 광범위한 용도를 가지는 것이 쉽게 예상될 수 있다. 나아가, 그것은 경구 및 비경구 투여를 위해, 그러므로 특히 위장관의 영상화를 위해 적합하다.
예를 들어, 비경구 투여를 위해 그것들은 멸균된 수용액 또는 현탁액으로서 바람직하게 제제화될 수 있고, 그것의 pH는 6.0 내지 8.5의 범위일 수 있다.
이 제제들은 동결건조될 수 있고 그것들은 사용 전에 복원되도록 공급될 수 있다.
위장 사용을 위해 또는 신체의 공동에의 주입을 위해, 이 제제들은 예를 들어 점도를 제어하기 위하여 선택적으로 적합한 부형제를 함유하는 용액 또는 현탁액으로서 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위하여 그것들은 위의 산성 pH에 대해 추가적인 보호를 얻기 위하여, 그로써 킬레이트화된 금속 이온의 경우에, 특히 위액의 전형적 pH 값에서 일어날 수 있는 방출을 방지하기 위하여 제약학적 기법으로 또는 코팅된 제제로서 일상적으로 사용된 제조 방법에 따라 제제화될 수 있다.
예를 들어 감미제 및/또는 풍미제를 포함하여 다른 부형제가 제약학적 제제화의 공지된 기법들에 따라 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액은 또한 에어로졸-기관지조영술 및 점적주입법에 사용될 에어로졸로서 제제화될 수 있다.
예를 들어, 그것들은 또한 상기에서 제시된 것과 같이, 리포솜으로 캡슐화되거나 심지어 리포솜 자체로 구성될 수 있고, 그로써 단일- 또는 다중-층 소포로서 사용될 수 있다.
바람직한 측면으로, 발명에 따르는 제약학적 조성물은 비경구 투여를 위해 등장성 멸균 수성, 선택적으로 완충된 용액으로, 가장 바람직하게는 정맥내 또는 동맥내 투여를 위해 적절하게 제제화된다.
보다 바람직하게, 상기 진단용 조성물은 0.002 내지 1.0 M의 식 (I)의 상자성 착체의 농도를 가지며, 예를 들어 볼루스로서, 또는 제 때에 분리된 2개 이상의 용량으로서, 또는 일정한 또는 비-선형 유동 주입으로서 공급된다.
추가의 측면으로, 발명은 살아있는 포유류 환자, 바람직하게는 인간 환자로부터 기원하는 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여, 병리적 시스템, 뿐만 아니라 종양 또는 암 조직, 염증을 포함하여 인간 신체 기관, 영역 또는 조직의 시험관내 (생체외) 및 생체내 둘 다의 진단학적 영상화를 위한, 뿐만 아니라 상기 병리의 진행 및 치료적 처치의 결과를 모니터링하기 위한, 식 (I)의 상자성 킬레이트화된 착체 또는, 필요한 경우, 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 사용에 관련된다.
추가적인 측면으로, 본 발명은 MRI 기법의 사용에 의해 신체 기관, 조직 또는 영역의 생체내 영상화 방법에 관련되며, 상기 방법은 발명에 따르는 식 (I)의 상자성 킬레이트화된 착체, 또는 (필요한 경우) 그것의 생리적으로 허용되는 염의 사용에 의해 물 양성자들에 의해 생성된 신호를 향상시키는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 상자성 금속 이온과, 바람직하게는 Gd3+ 금속 이온과의 착체의 형태로 식 (I)의 화합물을 포함하는 발명의 조성물의 진단학적으로 유효한 양을 영상화될 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 단계 및 그런 다음 투여된 환자에 대해 MRI 기법의 사용에 의해 진단적 영상화를 수행하는 단계를 포함한다.
특히 바람직한 구체예에 따라, 상기 MRI 방법은 상기 정의된 발명의 조성물의 진단적 유효량으로 적합하게 사전-투여된 인간 또는 동물 신체에 대해 대신 수행된다.
보다 구체적으로, 바람직한 구체예에 따르면 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 MRI 기법의 사용에 의해 인간 또는 동물 신체 기관 또는 조직을 생체내에서 영상화하는 방법을 나타낸다:
a) 상자성 착체 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 형태의 식 (I)의 화합물을 포함하는 발명의 조성물로 사전-투여된 인간 또는 동물을 제공하고, MRI 영상화 시스템에, 활성 상자성 기질의 비-제로 양성자 스핀 핵을 자극하기 위해 선택된 방사선 주파수로 배치하는 단계; 및
b) 상기 자극된 핵으로부터 MR 신호를 기록하는 단계.
또 다른 측면으로 발명은 살아있는 포유류 환자, 바람직하게는 인간 환자로부터 기원하는 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여 생물학적 샘플의, MRI 기법의 사용에 의한 시험관내 (생체외) 영상화 방법을 제공하며, 그 방법은 식 (I)의 상자성 착체 화합물 또는 그것의 생리적으로 허용되는 염의 유효량을 관심의 생물학적 샘플과 접촉시킨 후, MRI 기법의 사용에 의해 상기 샘플로부터 MRI 신호를 얻는 단계를 포함한다.
발명의 바람직한 화합물 및 그것의 제조를 위한 중간체의 비-제한적 실례들이, 발명의 범주를 제한하지 않으면서 더욱 상세하게 발명을 예시하는 것을 목적으로 하는 다음 단원에서 보고된다.
실험 부분
실시예 1: 기질 1B의 제조
이 화합물을 계획 4에 나타낸 합성 과정을 사용함으로써 얻었다.
계획 4
상기 합성 과정은 다음을 포함한다:
a) 화합물 1B 의 제조.
상업적으로 입수 가능한 에피클로로히드린 2 (10.5 mL; 137 mmol)를 아세토니트릴 (300 mL)에 용해시키고 그 결과의 용액을 실온에서 아세토니트릴 (100 mL) 중의 DO3A 트리스-t-부틸 에스테르 1A (예컨대 Org. Synth. 2008, 85, 10에서 개시된 것과 같이 제조됨) (14.1 g; 27.4 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 24시간 동안 교반한 후 추가의 에피클로리드린 2 (5.2 mL; 68 mmol)를 첨가하였다. 24시간 후에 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 50:1 → 1:1)에 의하여 정제하여 화합물 1C (10.6 g)를 얻었다. 수율 64%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 2: 킬레이트 착체 1의 제조
이 화합물을 계획 5에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 5
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 3 의 제조
아세토니트릴 (300 mL) 중의 아민 2 (예를 들어 Eur. J. Med. Chem. 2015, 102, 153에서 개시된 것과 같이 제조됨) (6 g; 25 mmol), 화합물 1B (30.4 g; 50 mmol) 및 Et3N (10 mL)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 화합물 3 (18 g)을 얻었다. 수율 52%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 다이클로로메탄 (100 mL) 중의 중간체 3 (15.2 g; 11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼 상에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 화합물 4 (9.2 g)를 얻었다. 수율 80%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 5 의 제조
메탄올 (200 mL) 중의 중간체 4 (10.5 g; 10 mmol)의 용액을 탄소 상의 5% 팔라듐 (약 50%의 물로 젖어 있음) (1.5 g)에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜서 리간드 5 (9.3 g)를 얻었다. 수율 97%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
리간드 5 (5 g; 5.2 mmol)를 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (3.87 g; 10.4 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 그 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (5.2 g)로서 얻었다. 수율 79%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 3: 킬레이트 착체 2의 제조
이 착체 화합물을 계획 6에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 6
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 2 의 제조
상업적으로 입수 가능한 에피클로로히드린 (3.3 g; 36 mmol)을 EtOH (10 mL) 중의 상업적으로 입수 가능한 벤질아민 1 (1.64 g; 15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반한 후 증발시켜서 화합물 2를 얻었고, 그것을 임의의 추가의 정제 없이 직접 다음 반응에 사용하였다. 정량적 수율.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 3 의 제조
MeCN (30 mL) 중의 기질 1A (15.4 g; 30 mmol)의 용액을 MeCN (30 mL) 및 Et3N (6.3 mL) 중의 화합물 2 (4.38 g; 15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 96시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 중간체 3 (10 g)을 얻었다. 수율 53%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 4 의 제조
메탄올 (80 mL) 중의 중간체 3 (10 g; 8 mmol)의 용액을 탄소 상의 5% 팔라듐 (약 50% 물로 젖어 있음) (2.5 g)에 첨가하고 45℃에서 5시간 동안 수소화하였다. 추가의 촉매 (0.8 g)를 첨가하고 혼합물을 45℃에서 추가로 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜서 중간체 4 (8.9 g)를 얻었다. 수율 96%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 6 의 제조
테트라에틸렌 글리콜 모노토실레이트 5 (2.6 g, 7.5 mmol) (상업적 제품, 예컨대 Aldrich)를 MeCN (100 mL) 중의 4 (8.5 g; 7.3 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2x100 mL). 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 화합물 6 (4.7 g)을 얻었다. 수율 48%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
e) 7 의 제조
트라이플루오로아세트산 (5 mL)을 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 중간체 6 (8 g; 6.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (20 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 리간드 7 (5.3 g)을 얻었다. 수율 84%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
f) 착체 형성
리간드 7 (4.5 g; 4.5 mmol)을 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (3.35 g; 9 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (4.4 g)로서 얻었다. 수율 75%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 4: 킬레이트 착체 3의 제조
이 착체 화합물을 계획 7에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 7
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 2 의 제조
EtOH (20 mL) 중의 아민 1 (예를 들어 Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1609에서 개시된 것과 같이 제조됨) (11.2 g; 30 mmol) 및 에피클로로히드린 (5.6 g; 60 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 증발시켜서 화합물 2를 얻었고, 그것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. 정량적 수율.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 3 의 제조
MeCN (50 mL) 중의 기질 1A (15.4 g; 30 mmol)의 혼합물을 MeCN (50 mL) 및 Et3N (6 mL) 중의 화합물 2 (8.3 g; 15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 96시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 중간체 3 (10.9 g)을 얻었다. 수율 48%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 중간체 3 (9 g; 6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (25 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼 상에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의하여 정제하여 화합물 4 (5.9 g)를 얻었다. 수율 83%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 5 의 제조
메탄올 (100 mL) 중의 중간체 4 (5.5 g; 4.7 mmol)의 용액을 탄소 상의 5% 팔라듐 (약 50%의 물로 젖어 있음) (1.5 g)에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜서 리간드 5 (5 g)를 얻었다. 수율 98%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
e) 착체 형성
리간드 5 (5 g; 4.6 mmol) 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (3.42 g; 9.2 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (5.6 g)로서 얻었다. 수율 87%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 5: 킬레이트 착체 4의 제조
이 착체 화합물을 계획 8에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 8
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 3 의 제조
화합물 2 (Synlett 2005, 2342) (2.9 g, 10 mmol)를 MeCN (100 mL) 중의 1 (실시예 3에서 기술한 것과 같이 제조됨) (11.6 g; 10 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 환류에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2x100 mL). 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 화합물 3 (7.4 g)을 얻었다. 수율 55%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 중간체 3 (6.75 g; 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (25 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 리간드 4 (4.1 g)를 얻었다. 수율 81%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 착체 형성
리간드 4 (5 g; 4.9 mmol)를 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (3.64 g; 9.8 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (5.2 g)로서 얻었다. 수율 80%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 6: 킬레이트 착체 5의 제조
이 착체 화합물을 계획 9에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 9
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 2 의 제조
염화 메탄설포닐 (2.52 g; 22 mmol)을 다이클로로메탄 (100 mL) 중의 화합물 1 (예컨대 EP 1854792에서 개시된 것과 같이 제조됨) (9 g; 20 mmol) 및 Et3N (3 mL)의 용액에 서서히 첨가하고 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하였다 (3x100mL). 유기 상을 증발시켜서 화합물 2를 얻었고, 그것을 임의의 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. 정량적 수율.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
화합물 2 (5.3 g, 10 mmol)를 MeCN (100 mL) 중의 화합물 3 (실시예 3에서 기술된 것과 같이 제조됨) (11.6 g; 10 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 환류에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2x100 mL). 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의하여 정제하여 화합물 4 (8.1 g)를 얻었다. 수율 51%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 5 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 화합물 4 (7.95 g; 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (25 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의하여 정제하여 화합물 5 (5.45 g)를 얻었다. 수율 87%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 6 의 제조
메탄올 (100 mL) 중의 중간체 5 (5 g; 4 mmol)의 용액을 탄소 상의 5% 팔라듐 (약 50%의 물로 젖어 있음) (1.5 g)에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜서 리간드 6 (4.15 g)을 얻었다. 수율 97%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
e) 착체 형성
리간드 6 (4 g; 3.7 mmol)을 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (2.75 g; 7.4 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (4.6 g)로서 얻었다.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 7: 킬레이트 착체 6의 제조
이 착체 화합물을 계획 10에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 10
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 2 의 제조
염화 메탄설포닐 (3.5 g; 30 mmol)을 다이클로로메탄 (200 mL) 중의 화합물 1 (예컨대 WO2016/193748에 기술된 것과 같이 제조됨) (8.9 g; 30 mmol) 및 Et3N (5 mL)의 용액에 서서히 첨가하고 그 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하였다 (3x200mL). 유기 상을 증발시켜서 화합물 2를 얻었고, 그것을 임의의 추가의 정제 없이 직접 다음 반응에 사용하였다. 정량적 수율.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
화합물 2 (5.6 g, 15 mmol)를 MeCN (100 mL) 중의 3 (실시예 3에서 기술된 것과 같이 제조됨) (17.4 g; 15 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 환류에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2x100 mL). 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 화합물 4 (11.8 g)를 얻었다. 수율 55%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 5 의 제조
트라이플루오로아세트산 (15 mL)을 다이클로로메탄 (80 mL) 중의 중간체 4 (10 g; 7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의하여 정제하여 화합물 5 (6.5 g)를 얻었다. 수율 84%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
리간드 5 (5.5 g; 5 mmol)를 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (3.7 g; 10 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (6.2 g)로서 얻었다. 수율 88%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 8: 킬레이트 착체 7의 제조
이 화합물을 계획 11에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 11
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 3 의 제조
화합물 2 (예컨대 Chem. Commun. 2005, 474에서 기술한 것과 같이 제조됨) (10.4 g, 15 mmol)를 MeCN (100 mL) 중의 1 (실시예 3에서 기술한 것과 같이 제조됨) (17.4 g; 15 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 환류에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2x100 mL). 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의하여 정제하여 화합물 3 (15.5 g)을 얻었다. 수율 59%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 다이클로로메탄 (60 mL) 중의 중간체 3 (8.8 g; 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의하여 정제하여 화합물 4 (6.4 g)를 얻었다. 수율 90%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 5 의 제조
메탄올 (100 mL) 중의 중간체 4 (6.1 g; 4.3 mmol)의 용액을 탄소 상의 5% 팔라듐 (약 50%의 물로 젖어 있음) (1.5 g)에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜서 리간드 5 (4.5 g)를 얻었다. 수율 99%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
리간드 5 (4.2 g; 4 mmol)를 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (2.97 g; 8 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (4.9 g)로서 얻었다. 수율 90%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 9: 킬레이트 착체 8의 제조
이 화합물을 계획 12에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 12
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 3 의 제조
아세토니트릴 (300 mL) 중의 상업적으로 입수 가능한 아민 2 (6 g; 25 mmol), 화합물 1B (30.4 g; 50 mmol) 및 Et3N (10 mL)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:2)에 의하여 정제하여 화합물 3 (16.2 g)을 얻었다. 수율 47%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
메탄올 (150 mL) 중의 중간체 3 (15.2 g; 11 mmol)의 용액을 탄소 상의 5% 팔라듐 (약 50%의 물로 젖어 있음) (4 g)에 첨가하고 45℃에서 16시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜서 리간드 4 (11.9 g)를 얻었다. 수율 90%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 6 의 제조
트라이에틸렌 글리콜 모노메실레이트 5 (특허 EP2842940에서 보고된 것과 같이 제조됨) (4.6 g, 20 mmol)를 MeCN (100 mL) 중의 화합물 4 (10.8 g; 9 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2x100 mL). 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의하여 정제하여 화합물 6 (5.9 g)을 얻었다. 수율 45%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 7 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 다이클로로메탄 (60 mL) 중의 중간체 6 (7.3 g; 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의하여 정제하여 리간드 7 (5.4 g)을 얻었다. 수율 95%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
e) 착체 형성
리간드 7 (4.5 g; 4 mmol)을 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (2.97 g; 8 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (4.8 g)로서 얻었다. 수율 83%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 10: 킬레이트 착체 9의 제조
이 화합물을 계획 13에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 13
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 3 의 제조
화합물 2 (예컨대 Synlett 2005, 2342에서 개시된 것과 같이 제조됨) (5.7 g, 20 mmol)를 MeCN (100 mL) 중의 화합물 1 (실시예 9에서 기술된 것과 같이 제조됨) (10.8 g; 9 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2x100 mL). 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:2)에 의해 정제하여 화합물 3 (6.5 g)을 얻었다. 수율 48%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 다이클로로메탄 (60 mL) 중의 중간체 3 (9 g; 6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 리간드 4 (6.5 g)를 얻었다. 수율 94%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 착체 형성
리간드 4 (4.6 g; 4 mmol) 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (2.97 g; 8 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (5.1 g)로서 얻었다. 수율 87%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 11: 킬레이트 착체 10의 제조
이 화합물을 계획 14에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 14
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 3 의 제조
화합물 2 (실시예 6에서 기술된 것과 같이 제조됨) (10.5 g, 20 mmol)를 MeCN (150 mL) 중의 화합물 1 (실시예 9에서 기술된 것과 같이 제조됨) (10.8 g; 9 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2x100 mL). 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:2)에 의하여 정제하여 화합물 3 (7 g)을 얻었다. 수율 38%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (15 mL)을 다이클로로메탄 (120 mL) 중의 중간체 3 (16.5 g; 8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의하여 정제하여 화합물 4 (12.4 g)를 얻었다. 수율 90%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 5 의 제조
메탄올 (150 mL) 중의 중간체 4 (8.6 g; 5 mmol)의 용액을 탄소 상의 5% 팔라듐 (약 50%의 물로 젖어 있음) (2 g)에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜서 리간드 5 (6.6 g)를 얻었다. 수율 96%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
리간드 5 (5.46 g; 4 mmol)를 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (2.97 g; 8 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (6 g)로서 얻었다. 수율 90%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 12: 킬레이트 착체 11의 제조
이 화합물을 계획 15에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 15
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 3 의 제조
화합물 2 (실시예 7에서 기술된 것과 같이 제조됨) (9.4 g, 25 mmol)를 MeCN (150 mL) 중의 화합물 1 (실시예 9에서 기술된 것과 같이 제조됨) (12 g; 10 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2x100 mL). 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:2)에 의하여 정제하여 화합물 3 (5.3 g)을 얻었다. 수율 35%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (15 mL)을 다이클로로메탄 (120 mL) 중의 중간체 3 (14 g; 8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 리간드 4 (10.7 g)를 얻었다. 수율 94%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 착체 형성
리간드 4 (5.7 g; 4 mmol)를 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (2.97 g; 8 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (6.4 g)로서 얻었다. 수율 92%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 13: 킬레이트 착체 12의 제조
이 화합물을 계획 16에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 16
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 3 의 제조
화합물 2 (17.3 g, 25 mmol)를 MeCN (200 mL) 중의 화합물 1 (실시예 9에서 기술된 것과 같이 제조됨) (12 g; 10 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 96시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3 (300 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2x200 mL). 유기 상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:2)에 의하여 정제하여 화합물 3 (7.4 g)을 얻었다. 수율 31%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (20 mL)을 다이클로로메탄 (150 mL) 중의 중간체 3 (24 g; 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (70 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의하여 정제하여 화합물 4 (18.1 g)를 얻었다. 수율 88%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 5 의 제조
메탄올 (250 mL) 중의 중간체 4 (16.5 g; 8 mmol)의 용액을 탄소 상의 5% 팔라듐 (약 50%의 물로 젖어 있음) (3 g)에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜서 리간드 5 (10 g)를 얻었다. 수율 93%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
리간드 5 (5.35 g; 4 mmol)를 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (2.97 g; 8 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (6.2 g)로서 얻었다. 수율 94%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 14: 킬레이트 착체 13의 제조
이 화합물을 계획 17에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 17
상기 과정은 다음을 포함한다:
c) 3 의 제조
테트라에틸렌 글리콜 모노토실레이트 2 (상업적 제품, 예컨대 Aldrich) (5.2 g, 15 mmol)를 MeCN (100 mL) 중의 화합물 1 (실시예 9에서 보고된 것과 같이 제조됨) (9 g; 7.5 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 환류에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의하여 정제하여 화합물 3 (4.8 g)을 얻었다. 수율 41%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 다이클로로메탄 (60 mL) 중의 중간체 3 (7.8 g; 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의하여 정제하여 리간드 4 (5.6 g)를 얻었다. 수율 92%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
e) 착체 형성
리간드 4 (4.9 g; 4 mmol)를 물 (100 mL)에 용해시키고, 염화 가돌리늄 6수화물 (2.97 g; 8 mmol)을 첨가한 후, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 7을 이루었다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (5.19 g)로서 얻었다. 수율 85%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 15: 이완측정 특성
발명에 따르는 일부 대표적인 착체 화합물의 이완측정 특성을, 예컨대 0.47 및 1.41 T를 포함하는 상이한 자기장 강도에서, 37℃에서, 인간 혈장에서 측정하고, 동일한 조건에서, 유사한 고리형 배위 케이지를 가진 시판중인 일부 Gd-착체에 대해 측정된 이완도 값과 비교하였다.
재료
장치
세로방향 물 양성자 이완률 (R1 = 1/T1)을 0.47 T에서, 20 MHz의 양성자 Larmor 주파수에서 작동하는 Minispec MQ-20 분광기 (Bruker Biospin, Germany)로 측정하였다; 1.41 T에서의 MR 실험을 60 MHz의 양성자 Larmor 주파수에서 작동하는 Minispec MQ-60 분광기 (Bruker Biospin, Germany)를 사용하여 측정하였다.
방법
샘플 제조
모든 테스트 물품을 공급된 대로 사용하였고 가돌리늄 중의 5 또는 10 mM 농도의 출발 용액을 얻기 위해 상자성 킬레이트화된 착체의 필요한 양의 무게를 측정함으로써 선택된 매질 (인간 혈장)에서 희석하였다.
이완도 측정
각 매질에 대해 5개의 상이한 농도 샘플 (가돌리늄 중의 0.1, 0.25, 0.5, 0.75 및 1 mM)을 5 또는 10 mM 출발 용액의 추가 희석에 의하여 제조하였다.
이완 측정
이완도 측정을, 37℃로 사전설정되고, 분광기의 샘플 홀더에 연결된 항온조에 의해 일정하게 유지된 샘플에서 0.47 T 및 1.41 T에서 수행하였다. 5개의 샘플 용액을 외부 항온조에서 37℃로 예비로 사전 가열한 후 10분 동안 내부 배스에서 놓아두어서 온도의 안정화를 확보하였다. 세로방향 이완 시간 T1을 표준 반전 반복 순서(standard inversion recovery sequence)에 의하여 측정하는데, 반전 시간 (TI)을 15 단계로 10 ms로부터 적어도 Ti의 5배까지 변화시켰다. 통계적 분석 (T1 측정에 대한 모노지수적 피팅, 세로방향 이완도의 평가를 위한 선형 피팅)을 Mathematica® (Wolfram, USA)에 의해 수행하였다. 추정된 매개변수들에 대한 오차를 피팅 과정에 의해 평가하였다.
결과
37℃에서 인간 혈장에서 얻어진, 발명에 따르는 일부 대표적인 화합물의 이완도 값 r1p을 다음의 표 A에, 테스트된 화합물들의 구조 및 적용된 자기장의 강도 (T)와 함께 요약하고, 거대고리형 킬레이트화 케이지를 가지는 임상 실제에서 2개의 상업적 조영제에 대해 측정된 상응하는 값과 비교하였다.
정의상, 이완도 데이터, 및 따라서 하기 표의 데이터는 가돌리늄 농도의 관점에서 표시된다.
결론
조사한 조영제들의 이완도는 동일한 mM Gd3+ 조건에서, 혈장에서, 0.47 T에서 4.9 (ProHance의 경우) 내지 12.1 mM-1s-1 (킬레이트 착체 2 및 킬레이트 착체 9의 경우)의 범위이다. 이런 결과는 상자성 착체들, 특히, 발명의 식 (I)의 화합물의 Gd3+ 착체들에 의해 대표된 특정 선택이 증가된 이완도 r1p를 나타내며, 그것은 동일한 조건에서 (즉 인간 혈장에서, 37℃에서) 일상적인 진단 실시에서 현재 사용되는 비특이적 조영제, 예컨대 Dotarem® 및 ProHance®에 의해 나타난 이완도의 적어도 약 2배인 것을 확인해준다.
Claims (24)
- 식 (I)의 화합물, 및 그것의 개별적인 부분입체 이성질체 및 그것들의 라세미 혼합물, 및 그것의 분해된 거울상 이성질체, 및 그것들의 생리적으로 허용되는 염:
식에서:
R은 -CH(R1)-COOH이고, 여기서
R1은 H이거나 C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 하이드록시알콕시기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 사슬이며;
n은 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이며;
R2는 1 내지 3개의 기 X에 의해 치환된 C1-C5 알킬이고, 여기서
X는 식 -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1 또는 -O-(CH2CH2O-)r-R3의 기이며, 여기서
R3은 X의 말단 단위 -CH(CH2O-) 또는 -(CH2CH2O-)의 각각의 산소 원자에 결합된 H 또는 C1-C3 알킬 기이고,
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며; 및
s는 1, 2 또는 3이고;
단, R2의 C1-C5 알킬이 단일 기 X에 의해 치환되는 때, r 및 s는 1이 아니다. - 제 1 항에 있어서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 식 (I)에서 d는 0이고, 식 (II)를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
- 제 3 항에 있어서, 식 (II)에서, R2는 단일 기 X에 의해 치환된 C1-C5 알킬인 것을 특지으로 하는 화합물.
- 제 4 항에 있어서, 다음 식의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
식에서,
p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 및
X는 제 1 항에서 정의된 것과 같다. - 제 4 항에 있어서, X는 식 -O-(CH2CH2O-)rR3의 기이고, 다음 식 (III A)을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
식에서,
p는 1, 2, 또는 3이고;
r은 2 내지 8의 정수이며; 및
R3은 H, 또는 메틸 및 에틸로부터 선택된 C1-C3 알킬이다. - 제 6 항에 있어서, 식 (III A)에서,
p는 2이고;
r은 2 내지 5이며; 및
R3은 H, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 4 항에 있어서, X는 식 -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1의 기이고, 다음 식 (III B)을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
식에서,
p는 1, 2, 또는 3이고;
s는 2 또는 3이며; 및
R3은 H, 또는 메틸 및 에틸로부터 선택된 C1-C3 알킬이다. - 제 3 항에 있어서, 식 (II)에서, R2는
, -CH2CH(CH2X)2, -CH(CH2X)2 및 로 구성되는 군으로부터 선택된, 두 개의 기 X에 의해 치환된 C1-C5 알킬이거나, 또는
및 -C(CH2X)3으로부터 선택된, 3개의 기 X에 의해 치환된 C1-C5 알킬이며,
상기 식에서 X는 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 9 항에 있어서, 식 (IV):
,
또는 식 (V):
,
또는 식 (VI):
(식에서 n 및 X는 제 1 항에서 정의된 것과 같음)
을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 10 항에 있어서, 식 (IV A):
또는 식 (V A):
을 가지며,
식에서,
r은 1 내지 8의 정수이고;
n은 1 또는 2이고, 및
R3은 H이거나 메틸 및 에틸로부터 선택된 C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 10 항에 있어서, 식 (IV B):
또는 식 (VI B):
을 가지며,
식에서,
s는 1 또는 2이고, 및
R3은 H이거나 메틸 및 에틸로부터 선택된 C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항에 있어서, 식 (I)에서 d는 1이고, 식 (VII)을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
.
- 제 13 항에 있어서, 식 (VIII):
,
또는 식 (IX):
,
또는 식 (X):
을 가지며,
식에서,
p는 1, 2 또는 3이고;
r은 1 내지 8의 정수이며;
n은 1 또는 2이고, 및
R3은 H이거나 메틸 및 에틸로부터 선택된 C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항에 있어서, 식 (I)에서 n은 1이고 R3은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 식 (I)에서 n은 1이고 R3은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물과 Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ 및 Mn2+로 구성되는 군으로부터 선택된 2개의 상자성 금속 이온과의 킬레이트화된 착체, 및 이가 금속 이온(들)을 가지는 그것의 생리적으로 허용되는 염.
- 제 17 항에 있어서, 상자성 금속 이온은 Gd3+ 이온인 것을 특징으로 하는 킬레이트화된 착체.
- 제 1 항에 있어서, 생리적으로 허용되는 염은 (i) 알칼리 또는 알칼리 토금속으로부터 선택된 무기 염기, (ii) 에탄올아민, 다이에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-다이메틸글루카민으로부터 선택된 유기 염기 또는 (iii) 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산의 양이온과의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 17 항에 있어서, 생리적으로 허용되는 염은 (i) 알칼리 또는 알칼리 토금속으로부터 선택된 무기 염기, (ii) 에탄올아민, 다이에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-다이메틸글루카민으로부터 선택된 유기 염기 또는 (iii) 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산의 양이온과의 염인 것을 특징으로 킬레이트화된 착체.
- 제 17 항에 있어서, MRI 조영제로서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 킬레이트화된 착체.
- 제 17 항의 킬레이트화된 착체를 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 다음 식의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
, ,
,
, ,
, ,
,
,
,
,
,
. - 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 테트라아자 거대고리의 질소 원자에 첨부된 카르복실 기는 각각 tert-부틸 에스테르로서 보호된 것을 특징으로 하는 화합물.
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-
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