CN109963838A - 二聚造影剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及能够螯合顺磁性金属离子的新一类二聚大环，其与顺磁金属离子的螯合物及其作为造影剂的用途，特别适用于磁共振成像(MRI)分析。
Description
发明领域
本发明涉及诊断成像领域和具有改善的弛豫率的新型造影剂。更具体地，本发明涉及能够螯合顺磁性金属离子的二聚大环，其与金属离子的螯合物及其在磁共振成像(MRI)中作为造影剂的用途。
现有技术
磁共振成像(MRI)是一种著名的诊断成像技术，日益广泛地用于越来越多的适应症的临床诊断。
该技术无可争议的成功由于其非侵入性和不存在任何电离辐射而通过其所提供的相对于例如X射线、PET和SPECT的有利之处得以确定，所述有利之处包括极好的时间和空间分辨率、区分软组织的优异能力及其安全性。
在MRI成像中，对比度主要是由于不同身体器官和组织中水质子的纵向T1和横向T2张弛时间存在差异，其允许体内获得水分布的高分辨率、三维图像。
MRI成像主干(stem)中记录的信号强度主要来源于水质子的纵向弛豫率1/T1和横向弛豫率1/T2的局部值，并且随1/T1值(水质子的纵向弛豫率)的增加而增加，然而随1/T2的增加而降低。换句话说，T1越短，MRI中记录的信号强度越高，诊断图像越好。
医学MRI的强烈扩张进一步得益于一类化合物(MRI造影剂)的发展，所述化合物通过导致其中分布有它们的组织/器官/体液中邻近水质子弛豫率的显著变化，从而向未造影MRI图像中通常得到的印象深刻的解剖学分辨率中加入相关的生理学信息而起作用。
用于MRI成像技术的造影剂通常包括与环状或无环螯合配体、更典型地为多氨基多羧酸螯合剂络合的顺磁性金属离子。最重要的一类MRI造影剂由Gd(III)螯合物代表，目前其在约1/3的临床试验中使用。实际上，Gd(III)具有高顺磁性，具有七个不成对电子和一个长的电子弛豫时间，使其成为一种很好的候选松弛剂(relaxation agent)。另一方面，即使在低剂量(10-20micromol/Kg)下，游离金属离子[Gd(H2O)8]3+也对活体有剧毒。因此，为了将其视为具有潜在价值的MRI造影剂，Gd(III)复合物应具有高热力学(可能是动力学)稳定性，以预防释放有毒金属离子。
优选的MRI造影剂还应显示最佳的弛豫率。以mM-1s-1表示并且通常在298K和20MHz(约0.5T)测量的弛豫率(r1p、r2p)是顺磁性络合物的固有特性，其表征其增加邻近的水质子的核磁弛豫率的能力(分别为纵向(1/T1)和横向(1/T2))，及因此其作为MRI造影增强剂的功效。一般而言，MRI造影剂的弛豫率越高，其对比度增强能力越强，并且记录的MRI图像中提供的对比度越强。
许多顺磁性金属离子的络合物在本领域中是已知的(参见例如：Caravan P.等人.Chem.Rev.1999,99,2293-2352和US 4647447、US 4,885,363；US 4,916,246；US 5,132,409；US 6,149,890；和US 5980864)。
二聚络合物公开于例如US 5,277,895、DE10117242和DE19849465中。
市售MRI造影剂的实例包括Gd3+离子与DTPA配体的络合化合物，以销售；DTPA-BMA配体的Gd3+络合物，以销售；BOPTA的Gd3+络合物，称为钆贝葡胺，并以MultiHanceTM销售；DOTA配体的Gd3+络合物，以销售；羟基化四氮杂大环配体的Gd3+配合物，称为HPDO3A，长期以销售，和相应的丁基-三醇衍生物的Gd3+络合物，称为钆布醇，以销售。所有上述造影剂包含单个螯合单元，且为非特异性造影剂(NSA)，设计用于一般用途。
虽然已知化合物通常提供能够符合和满足放射科医师当前需求的成像质量，从而产生准确和详细的诊断信息，但是仍然需要具有改善的对比成像特征、如增加的弛豫率的新化合物。
特别地，具有改善的弛豫率的化合物可以减少顺磁造影剂的所需剂量并且可能缩短成像过程的采集时间。
发明概述
本发明总体上涉及可用于制备顺磁性络合物的新型大环螯合配体，其具有特别有利的特性，尤其是在改善的弛豫率方面。
总体而言，本发明的一个方面涉及新的二聚配体，其包含两个四氮杂大环单元，在大环螯合笼的氮原子上具有羟基化残基，所述大环螯合笼通过胺基彼此连接。
本发明还涉及所述螯合配体与顺磁性金属离子以及特别是与Gd3+的相应的螯合物或其生理学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及这种螯合物作为造影剂的用途，特别是用于通过使用MRI技术对人体或动物体器官或组织进行诊断成像的用途。
另一方面，本发明涉及制备所提供的配体的制备方法、它们与顺磁性金属离子的络合化合物及其药学上可接受的盐以及它们在制备诊断剂中的用途。
根据另一方面，本发明涉及药学上可接受的组合物，其包含至少一种本发明的顺磁性络合化合物或其药用盐与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂的混合物。所述组合物特别可用作MRI造影剂，以提供人或动物身体器官或组织的诊断有用的图像。
因此，在另一个方面，本发明涉及通过使用MRI技术对身体器官、组织或区域进行诊断成像的方法，其包括使用有效剂量的本发明化合物。
发明详述
本发明的一个目标为式(I)的螯合配体
其中：
R是-CH(R1)-COOH，其中：
R1是H或C1-C3烷基链，其任选地被C1-C3烷氧基或C1-C3羟基烷氧基取代；
n是1或2；
d是0或1；
R2是C1-C5烷基，其被1-3个基团X取代；其中，
X是式-O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1或-O-(CH2CH2O-)r-R3的基团，其中
R3是H或C1-C3烷基，其键合到X的末端单元-CH(CH2O-)或-(CH2CH2O-)的各自的氧原子上；
r是1、2、3、4、5、6、7或8；且
s是1、2或3；
前提是：当R2上的C1-C5烷基被单一基团X取代时，r和s不是1。
优选地在上述式(I)的化合物中，R1是H。
在本说明书中，除非另外提供，否则表述“烷基”在其含义内包括通过除去一个氢原子衍生自对应的烃基的任何直链或支链烃链，优选包含至多30个碳原子。特别地，“C1-C30烷基”在其含义内包含直链或支链烃链，其包含1至30个碳原子，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基等。类似地，术语“C1-C3烷基”在其含义内包含含有1至3个碳原子的直链或支链的烃链，例如甲基、乙基、丙基和异丙基；术语“C1-C5烷基”在其含义内包含含有1至5个碳原子的直链或支链的链，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基等。
术语“羟基烷基”在其含义内包含任何上述相应的烷基部分，其中一个或多个氢原子被羟基替代。适合的实例包括C1-C3羟基烷基，如羟基甲基(-CH2OH)、羟基乙基(-CH2CH2OH)、羟基丙基(-CH2CH2CH2OH)、二羟基丙基、(-CH(CH2OH)2和-CH2CHOHCH2OH)等。
术语“烷氧基”在其含义内包含如上文定义的烷基部分，其还包含一个或多个氧原子；实例包括例如烷基-氧基(或-O-烷基)基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等和烷基-(多)氧基，其中烷基链被一个或多个例如至多10个氧原子间隔，例如，包括，例如式-O-(CH2CH2O-)rR3的直链烷基(多)氧基，其中，r是1至8的整数，R3是C1-C3烷基，例如，乙基，优选甲基，或例如式-O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1的支链烷基(多)氧基，其中，s是1,2或3，且R3如上所述。
直链烷基(多)氧基的合适的实例例如包括式-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3等的基团；而支链烷基(多)氧基的实例例如包括式-OCH(CH2OCH3)2、-OCH(CH2OCH(CH2OCH3)2)2、-OCH(CH2OCH2CH3)2、-OCH(CH2OCH(CH2OCH2CH3)2)2、 等的基团。
术语“羟基烷氧基”在其含义内包含如上文定义的烷基氧基残基，其在烷基链中还包含一个或多个羟基(-OH)。合适的实例例如包括上述通式-O[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1和-O-(CH2CH2O-)rR3的基团，其中，R3是H，例如-OCH2CH2OCH2CH2OH、OCH(CH2OH)2、-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH(CH2OCH(CH2OH)2)2、 等。
在本说明书中，术语“保护基团”表示适于保护与其结合的基团的功能的保护基团。具体而言，使用保护基团来保留氨基、羟基或羧基官能团。因此，适合的羧基保护基团可以包括例如苄基、烷基如叔丁基或苄基酯，或者通常用于保护这些功能的其他取代基，这些都是本领域技术人员熟知的。[参见一般参考T.W.Green和P.G.M.Wuts；Protective Groupsin Organic Synthesis,Wiley,N.Y.1999,第三版]。
此外，术语“部分”、“残基”在本文中旨在定义一旦直接或通过任何适合的连接基适当地连接或缀合到分子剩余部分的给定分子的残留部分。
术语“单元”，尤其是当提及–[CH(CH2O-)2]或-(CH2CH2O-)时，是指原子的基团，其可以按顺序重复两次或更多次。术语“末端单元”是指终止所述序列的单元。
上式(I)的化合物可以具有一个或多个另外称为手性碳原子的不对称碳原子，并且因此可以产生非对映异构体和旋光异构体。除非另外提供，否则本发明还包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分的对映异构体及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及上式(I)的化合物，其中每个连接到四氮杂大环的氮原子上的羧基R可以是药学上可接受的盐形式或其中酸性基团被如上文定义的适当保护基团(Pg)适当地保护的衍生物的形式，例如优选C1-C5烷基酯，且更优选叔丁基酯，发现其例如在制备所需的式(I)的化合物或适合的顺磁性络合物或其盐中原样或作为适合的前体或中间体化合物的应用。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的二聚体化合物，其中d为0。
适合的实例包括式(II)的二聚体，
其中n是1或2；和
R2如对于式(I)化合物所定义。
在一个实施方案中，在上述式(II)的化合物中，R2是被单一基团X取代的C1-C5烷基。
合适的实例包括二聚化合物，其中R2是式–(CH2)p-X的基团，其中p是1至5的整数，X是如式(I)化合物所述的基团，其中r和s不是1。
特别地，在一个实施方案中，本发明涉及式(III)的二聚化合物
其中，n为1或2，p为1至5的整数，优选为1至3。
在一个实施方案中，在上述式(III)的化合物中，X是式-O-(CH2CH2O-)rR3的基团。
合适的实例包括式(III A)的化合物
其中，n和R3如对于式(I)化合物所定义，p是1至5的整数，优选1至3，r是2至8的整数。
优选，在上述式(III A)的化合物中，
n是1或2；
p为1、2或3，优选为1或2，最优选为2；
r为2至8的整数，优选为2至5；且
R3是H或C1-C3烷基，例如乙基或甲基。
更优选地，在上述化合物中，p为2；r是2到5；R3是H或甲基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(IIIA)的二聚化合物，其中R3是H，p是2且r是2至4，更优选是3。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物，其中X是式-O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1的基团。
合适的实例包括式(III B)的二聚化合物
其中p是1至5的整数，优选1至3；s为2或3，优选为2；n和R3如对于式(I)化合物所定义。
优选地，在上述式(III B)的化合物中，p为1、2或3，更优选为1或2，且R3为H或C1-C3烷基，如乙基或甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物，其中R2是被两个或三个基团X取代的C1-C5烷基。
合适的实例包括式(II)化合物，其中R2是直链或支链的二取代的C1-C5烷基，例如，选自
且，优选选自
或者，直链或支链的三取代的C1-C5烷基，优选选自
其中，X如上所述。
特别地，在另一个实施方案中，本发明涉及包含两个烷氧基或羟基烷氧基的二聚化合物，具有下式(IV)
或式(V)
或式(VI)
其中n为1或2，X如对于式(I)化合物所述。
在一个实施方案中，本发明涉及根据上式(IV)至(VI)的化合物，其中X为式-O-(CH2CH2O)r-R3的基团。
其中优选的是式(IVA)化合物
和式(V A)的化合物
其中：
r为1至8的整数，优选为1至5，更优选为2、3或4；n是1或2，和
R3是H或C1-C3烷基，例如乙基或甲基。
在一个备选的实施方案中，本发明涉及根据上式(IV)至(VI)的化合物，其中X是式-O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1的基团。
其中，优选式(IV B)化合物
和式(VI B)
其中n和R3如对于式1化合物所述，s为2或更优选为1。
在另外的实施方案中，本发明涉及式(I)的二聚化合物，其中d为1。
合适的实例包括式(VII)的二聚体
其中，具有相同含义的两个R2基团如对于式(I)化合物所定义。
合适的实例包括根据上式(VII)的化合物，其中R2如在式(III)至(VI)的每个化合物中一样，包括根据相应的式(III A)至(VI A)和(III B)至(VI B)中的每个的化合物。
其中优选的是具有下式(VIII)的二聚化合物
式(IX)
和式(X)
其中
p为1至5的整数，优选为1至3，最优选为2；
r为1至8的整数，优选为1至5，更优选为2、3或4；n是1或2，和
R3是H或C1-C3烷基，例如乙基或甲基。
在一个优选的实施方案中，在上述式(I)的化合物中，因此包括式(II)至(X)的化合物，R3(在R2或X基团中)是C1-C3烷基，例如乙基，或更优选甲基，本发明涉及包含一个或多个式-O-(CH2CH2O-)rCH3(其中r是1至8的整数，更优选是2、3、4或5)或式-O-[CH(CH2O-)2]sCH3(其中s为1或2)的烷基(多)氧基的二聚化合物。
在一个特别优选的实施方案中，在上述式(I)化合物中，因此包括式(II)至(X)的化合物，R3为H；本发明涉及包含一个或多个式-O-(CH2CH2O-)rH(其中r是1(或2)至8的整数，更优选是2、3、4或5)或式-O[CH(CH2O-)2]sH(其中s是1或2)的羟基烷氧基的二聚化合物。
最优选在式(I)化合物中，因此包括式(II)至(X)的化合物，n为1。
特别优选的化合物是那些选自以下的式(I)的化合物或其盐:
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物的螯合物，因此包括具有两个顺磁性金属离子或放射性核素的式(II)至(X)的那些或其适合的盐。
优选地，顺磁性金属为彼此相等的离子，选自Fe2+、Fe3+、Cu2+、Cr3+、Gd3+、Eu3+、Dy3+、La3+、Yb3+或Mn2+。更优选地，两种螯合的顺磁性金属离子是Gd3+离子。
提供用于放疗或放射诊断的络合物的根据本发明的优选放射性核素包括105Rh、117mSn、99mTc、94mTc、203Pb、67Ga、68Ga、44Sc、72As、110In、111In、113In、90Y、97Ru、60Cu、62Cu、64Cu、52Fe、51Mn、140La、175Yb、153Sm、166Ho、149Pm、177Lu、186/188Re、165Dy、166Dy、142Pr、159Gd、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、149Pm、67Cu、198Au、199Au、161Tb、167Tm和51Cr。
本发明的式(I)和所包括的式(II)至(X)的化合物及其与二价顺磁性金属离子的顺磁性螯合物还可以为药学上可接受的盐形式，特别是作为与生理学相容的碱或酸的加成盐。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明的化合物的衍生物，其中通过用通常预期作为药学上可接受的任何碱或酸，将任意游离酸性或碱性基团(如果存在)转化成其相应加成盐，适当地修饰母体化合物。
可适用于制备本发明的络合物或配体的盐的无机碱的优选的阳离子包括例如碱金属或碱土金属如钾、钠、钙或镁的离子。
有机碱的优选阳离子包括例如伯胺、仲胺和叔胺的那些，例如乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺。
可适用于制备本发明的络合物的盐的优选的无机酸阴离子包含卤代酸的离子、例如氯化物、溴化物或碘化物，以及其它适合的离子例如硫酸盐。
优选的有机酸阴离子包括碱性物质的盐的制备的制药技术中常规使用的那些，例如乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐或草酸盐。
优选的氨基酸的阳离子和阴离子包括例如牛磺酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸或天冬氨酸和谷氨酸的阳离子和阴离子。
本身或生理上可接受的盐的形式的本发明的式(I)的化合物(因而涵盖式(II)至(X)的化合物)及其螯合物的制备是本发明的另一个目的。
式(I)的化合物及其螯合物可以通过包括以下步骤的通用合成方法制备：
a)获得适合的受保护形式的大环底物1，例如其中所述底物的羧基被保护为叔丁酯；
b)获得桥连分子2，其中将任何任选的不参与与底物1的偶联反应的官能团任选地适当地保护；
c)将桥连分子2与两个单位的受保护的底物1偶联，得到适当受保护形式的所需的式(I)的化合物，或者作为选择地得到其中间体3；
d)任选将所得中间体转化为适当受保护的式(I)的化合物；
e)除去任何保护基团并分离式(I)的螯合配体；和
f)将得到的配体与适合的顺磁性金属离子络合，并分离螯合物或其盐。
就此而言，除非另有说明，否则术语“中间体”(例如关于衍生自大环底物1的两个单元与桥连分子2反应的化合物3)是指需要一个(或多个)进一步反应(例如将相应的烷基化衍生物中的桥接分子2的任何任选的受保护的氮原子进行转化的脱保护/烷基化反应)，来得到所需产物的分子，即在上述通用方案的特定情况下，在根据步骤d)的适当保护的式(I)的二聚体化合物中。上述通用方法的单独步骤过程，综合其任何变体，特别是当涉及保护/脱保护和活化已知官能团的步骤时，可以根据本领域已知的常规方法进行。
例如，下式的根据本发明方法的步骤a)的适合的底物1A
其中所有羧基都被适当地保护为叔丁基酯，分别可以通过例如如Org.Synth.2008,85,10中公开获得。
用于本发明的适合的桥连分子2可商购获得，或者可以根据相关领域技术人员已知的方法容易地制备。合适的实例可以例如包含式NH2R2的胺或式NH(R2)-CH2CH2-NH(R2)的二胺(其中R2如对于式(I)的化合物所定义)或其合适的官能衍生物或其前体，例如，在氮原子上具有代替R2的保护基团Pg，其可以商业获得或者可以根据所属技术领域的技术人员已知的合成方法容易地获得。
在实验部分中提供了受保护的桥连分子2的制备、其与适合的底物分子1的偶联以及任选地将所获得的中间体转化为所需的式(I)的化合物的具体方法的实例以及相关操作细节。
作为关于可能的保护基团和裂解条件的一般参考，例如执行上述通用合成方法的步骤e)，参见上文引用的“T.W.Green和P.G.M.Wuts；Protective groups in organicsynthesis”Wiley第3版，第5和第7章。
用顺磁性离子、特别是用钆从之前通用制备方案的步骤f)获得的式(I)的化合物的络合可以如下进行：例如通过将适合的Gd(III)衍生物、特别是Gd(III)盐或氧化物化学计量加入到配体的溶液中，例如，通过根据众所周知的实验方法(例如如在EP 230893中所报道的)进行操作。
本发明的螯合配体或其具有二价金属离子的螯合物的任选的成盐反应可以通过适当地将任何游离酸性基团转化成相应的药学上可接受的盐来进行。同样在这种情况下，用于本发明化合物的任选的成盐反应的操作条件全部在本领域技术人员的普通知识范围内。
得到式(I)的化合物及其螯合物的上述通用方法的示例性实施在下文中图示。
例如，本发明的二聚体化合物可以方便地通过使用在以下通用方案1中图示的合成方法来制备
方案1
其中桥连分子2与两个单元的底物1A反应，得到中间体3，其中(桥连部分的)氮原子处于被保护的形式，首先将其脱保护，然后用适当的R2基团烷基化，得到式(II)的被保护的二聚体，其在羧基保护基团裂解后与钆金属离子络合，得到所需的式(II)的双-Gd络合物。
式(II)的二聚化合物可以替代性地通过使用在以下方案2中图示的合成方法来制备。
方案2
根据该方法，首先如实验部分中详细描述的，例如通过可商购的epichlorydrin与底物1A的反应，获得合适的受保护的底物1B，
其中，Lg代表离去基团，如OMs、OTs、Br、I，优选Cl；然后使其与适当的胺R2-NH2反应，产生具有保护的羧基的式3的化合物，然后将其如上所述去保护并络合。
包含具有两个氮原子的桥连分子的式(VII)的化合物可以通过使用适当的双氨基分子2例如式NH(R2)-CH2CH2-NH(R2)的二胺或相应的桥连分子(其中两个氮原子是保护形式)例如根据以下方案3中所示的系统化程序类似地获得。
此外，在以下实验部分中提供了制备本发明优选的式(I)的化合物的具体实例，其构成对在上述方法中使用的操作条件的一般参考。
根据本发明的式(I)的二聚体包括两个四氮杂大环，每个大环在大环笼的氮原子上具有羟基化的臂，所述大环笼借助于包含一个或两个–N(R2)–基团的氨基部分彼此连接。
根据本发明的具有这些特殊结构组分的二聚顺磁络合物已证明显示出高弛豫率和稳定性。
在实验部分的表A中，通过与在相同条件下测量对于目前诊断日常实践中使用的一些已知的MRI造影剂(例如包括以出售的Gd-DOTA和以出售的Gd-HPDO3A)的r1p值比较，提供了对于式(I)的一些代表性的络合物的弛豫率r1p值。根据定义，因此包括表A的那些的弛豫率数据以钆浓度(mM)表示。
有趣的是，对于本发明的二聚络合物测量的弛豫率r1p值为对于市售的商业造影剂(在相同的钆浓度下)所记录的弛豫率r1p值至少2倍高。
特别地，本发明的式(I)的顺磁性络合化合物显示出在37℃和约1.4T在人血浆中测量的弛豫率r1p值为至少约8，优选高于9，更优选高于10mM-1s-1(如所述，相对于钆归一化)。
此外，已证明本发明的顺磁性络合化合物显示出与人血浆蛋白(包括例如HSA)的低(如果不可忽略的)蛋白质结合。
另外，申请人已经观察到，在本发明的二聚化合物的每个大环笼上存在羟基化侧链臂，除了得到具有有利的弛豫率和溶解性的络合化合物之外，还可以有助于获得具有优化粘度的相应的顺磁性络合物的水溶液。
有利地，与当前的造影剂相比，由本发明的试剂显示的高弛豫率可以允许减少它们的诊断有效剂量。式(I)的化合物的顺磁性络合物、尤其是钆络合物或其药学上可接受的盐因此在制备预期用于体内或体外、离体人体或动物身体器官、组织或区域的诊断成像的一般用途的药物制剂中是有利的。
根据另一方面，本发明涉及与顺磁性金属离子、尤其是钆的络合物形式的式(I)的化合物在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂通过使用MRI技术用于人体或动物身体器官、组织或区域或生物样品(包括源自活哺乳动物患者、优选人类患者的细胞、体液和生物组织)的体内或体外、离体的诊断成像。
本发明的另一方面涉及用于诊断用途的药物组合物，其包含与一种或多种生理上可接受的赋形剂、稀释剂或溶剂混合的顺磁性金属络合物或合适时(即，当络合物具有二价顺磁金属离子)其药学上盐的形式的式(I)的化合物。优选地，所述药物组合物是产生对比度的组合物，更优选地是包含至少一种根据本发明的Gd-络合物的产生MRI对比度的组合物。
在另一方面，本发明涉及MRI造影剂，其包含有效量的至少一种根据本发明的螯合化合物，尤其是式(I)的钆络合物，及组合的一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或溶剂。
就此而言，并且除非另外提供，否则本文所用的术语“有效量”或“有效剂量”是指任何量的根据本发明的式(I)的顺磁性螯合物或其药物组合物，其足以实现其预期的诊断目的：即，例如，离体可视化包括细胞、体液和生物组织的生物要素或患者的身体器官、组织或区域的体内诊断成像。
除非另外指出，否则本文所用的“个体患者”或“患者”是指活的人类或动物患者，且优选正在进行MR诊断评估的人。
有关剂量、剂型、施用模式、药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、佐剂等的细节在本领域中是已知的。
有趣的是，并且如上所讨论的，根据本发明的顺磁性络合物的适合剂量(即允许获得与日常实践中使用市售MRI造影剂所获得的至少相当的身体器官、组织或区域的诊断有效的可视化)可能包括比目前使用的市售非特异性造影剂的量低的顺磁性络合物的量。
例如，使用在日常实践中使用的MRI造影剂剂量(其对于成人患者通常为约0.1mmol/kg患者体重)的约80％、更优选70％、至多50％的由本发明鉴定的钆络合化合物的剂量，可以获得令人满意的诊断MRI图像，为医师提供足够的诊断支持。
从以上所有内容可以容易地设想，选择由本发明鉴定的式(I)的顺磁性络合物具有广泛的应用，因为它们可用于血管内(例如静脉内、动脉内、冠状动脉内(intracoronaric)、心室内施用等)、鞘内、腹膜内、淋巴内和腔内施用。而且，它们适于口服或肠胃外施用，因此，特别地用于胃肠道成像。
例如，对于肠胃外施用，它们可以优选地配制成无菌水溶液或混悬剂，其pH范围可以为6.0至8.5。
可以冻干这些制剂并原样供应，在使用前重新配制。
对于胃肠使用或对于体腔中注射，可以将这些药剂配制成溶液或混悬剂，其任选含有合适赋形剂以便例如控制粘度。
对于口服施用，它们可以根据制药技术中通常使用的制备方法配制，或者配制为包衣制剂以获得针对胃酸性pH的额外保护，从而在螯合金属离子的情况下防止其可能特别地在典型的胃液pH值下发生释放。
根据已知的药物制剂技术，也可以加入其它赋形剂，例如包括甜味剂和/或调味剂。
本发明化合物的溶液或混悬剂也可配制成气雾剂，用于气雾剂-支气管造影和滴注。
例如，如上所述，它们也可以被包封到脂质体中或者甚至构成脂质体本身，因此可以用作单层或多层囊泡。
在一个优选的方面，将根据本发明的药物组合物适当配制在成等渗无菌水性、任选缓冲液的溶液中，用于肠胃外施用、最优选地用于静脉内或动脉内施用。
更优选地，所述诊断组合物具有浓度0.002和1.0M的式(I)的顺磁性络合物，并且例如作为推注(bolus)或者作为以时间分开的两个或更多个剂量或作为恒定或非线性流动输注来提供。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的顺磁性螯合物或合适时其药学上可接受的盐的药物组合物用于病理学系统(包括源自活哺乳动物患者、优选人类患者的细胞、体液和生物组织)、以及人体器官、区域或组织(包括肿瘤或癌性组织、炎症组织)的体外(离体)和体内的诊断成像的用途，以及用于监测所述病变的进展和治疗结果的用途。
在另一方面，本发明涉及一种通过使用MRI技术对身体器官、组织或区域进行体内成像的方法，所述方法包括通过使用根据本发明的式(I)的顺磁性螯合络合物或其生理学上可接受的盐(合适时)增强水质子产生的信号。
在一个实施方案中，所述方法包括向要成像的人或动物患者施用诊断有效量的包含与顺磁性金属离子、优选与Gd3+金属离子的络合物形式的式(I)的化合物的本发明组合物，然后通过使用MRI技术对施用的患者进行诊断成像。
根据一个特别优选的实施方案，上述MRI方法替代地在人体或动物体上进行，所述人体或动物体适当预先施用诊断有效量的如上定义的本发明组合物。
更特别地，根据一个优选的实施方案，本发明涉及一种通过使用MRI技术对人或动物身体器官或组织体内成像的方法，该方法包括以下步骤：
a)使预先施用了包含顺磁性络合物或其药学上可接受的盐形式的式(I)的化合物的本发明的组合物、且置于MRI成像系统中的人或动物，接受选择的辐射频率以激发活性顺磁性底物的非零质子自旋核；和
b)记录来自所述激发核的MR信号。
在又一个方面，本发明提供了用于通过使用MRI技术对生物样品(包括源自活体哺乳动物患者、优选人类患者的细胞、体液和生物组织)进行体外(离体)成像的方法，该方法包括使有效量的式(I)的顺磁性络合物或其生理学可接受的盐与感兴趣的生物样品接触，然后通过使用MRI技术从所述样品获得MRI信号。
本发明的优选的化合物和其制备中间体的非限制性实例在下面的部分中报道，旨在更详细地说明本发明而不限制其范围。
实验部分
实施例1:底物1B的制备
该化合物通过使用方案4中所示的合成方法获得:
方案4
包括:
a)化合物1B的制备
将商购可得的表氯醇2(10.5mL；137mmol)溶于乙腈(300mL)中，并将得到的溶液在室温缓慢加入DO3A三叔丁酯1A(如Org.Synth.2008,85,10所公开来制备)(14.1g；27.4mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中。将该混合物搅拌24h，然后加入更多的epichloridrin 2(5.2mL；68mmol)。另外的24h后，将该混合物蒸发，并将残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝50:1→1:1)，得到化合物1C(10.6g)。收率64％。
1H-NMR、13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
实施例2:螯合物1的制备
该化合物通过使用以下通用方案5的方法制备：
方案5
包括：
a)3的制备
将胺2(例如，如在Eur.J.Med.Chem.2015,102,153中公开的那样制备)(6g；25mmol)、化合物1B(30.4g；50mmol)和Et3N(10mL)在乙腈(300mL)中的混合物在室温下搅拌72小时，然后蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:1)残余物，得到化合物3(18g)。收率52％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)4的制备
将三氟乙酸(10mL)加入到中间体3(15.2g；11mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(50mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物通过Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到化合物4(9.2g)。收率80％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)5的制备
向中间体4(10.5g；10mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入5％钯碳(用约50％水润湿)(1.5g)，并在室温下氢化24小时。过滤催化剂，蒸发溶液，得到配体5(9.3g)。收率97％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
d)络合
将配体5(5g；5.2mmol)溶于水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(3.87g；10.4mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH7。将该混合物在50℃搅拌18小时。然后将溶液经Millipore HA0.25μm过滤器过滤，并减压蒸发。将粗产物在Amberchrome CG161M柱上纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到钆络合物，为白色粉末(5.2g)。收率79％。
1H-NMR、13C-NMR、质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例3:螯合物2的制备
该络合的化合物通过使用方案6中所示的方法获得:
方案6
包括：
a)2的制备
将市售的表氯醇(3.3g；36mmol)加入市售的苄胺1(1.64g；15mmol)的EtOH(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30小时，然后蒸发，得到化合物2，其不经任何进一步纯化直接用于下一反应。定量收率。
1H-NMR、13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)3的制备
将底物1A(15.4g；30mmol)在MeCN(30mL)中的溶液加入到化合物2(4.38g；15mmol)在MeCN(30mL)和Et3N(6.3mL)中的溶液中。将混合物在55℃搅拌96小时，然后蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100：1→1：1)残余物，得到中间体3(10g)。收率53％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)4的制备
向中间体3(10g；8mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入5％钯碳(用约50％水湿润)(2.5g)，并在45℃氢化5小时。加入另外的催化剂(0.8g)，并将混合物在45℃下氢化另外4小时。过滤催化剂并蒸发溶液，得到中间体4(8.9g)。收率96％。
1H-NMR、13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
d)6的制备
将四乙二醇单甲苯磺酸酯5(2.6g，7.5mmol)(市售产品，例如Aldrich)加入到4(8.5g；7.3mmol)的MeCN(100mL)溶液中，并将混合物搅拌72小时。将混合物蒸发，将残余物溶于CHCl3(200mL)中，并用水(2×100mL)洗涤。将有机相分离，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:1)残余物，得到化合物6(4.7g)。收率48％。
1H-NMR、13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
e)7的制备
将三氟乙酸(5mL)加入到中间体6(8g；6.3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(20mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.1mL)。将所得混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，将残余物通过Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到配体7(5.3g)。收率84％。
1H-NMR、13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
f)络合
将配体7(4.5g；4.5mmol)溶于水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(3.35g；9mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH 7。将混合物在50℃搅拌18小时。然后将溶液在Millipore HA0.25μm过滤器上过滤并减压蒸发。在Amberchrome CG161M柱上纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到白色粉末状的钆络合物(4.4g)。收率75％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例4：螯合物3的制备
通过使用方案7中所示的程序获得该络合物：
方案7
包括：
a)2的制备
将胺1(例如，如Tetrahedron Lett.1983,24,1609中公开的制备)(11.2g；30mmol)和表氯醇(5.6g；60mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，得到化合物2，其不经任何进一步纯化直接用于下一步反应。定量收率。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)3的制备
将底物1A(15.4g；30mmol)在MeCN(50mL)中的混合物加入到化合物2(8.3g；15mmol)的MeCN(50mL)和Et3N(6mL)溶液中。将混合物在55℃下搅拌96小时，然后蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100：1→1：1)残余物，得到中间体3(10.9g)。收率48％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)4的制备
将三氟乙酸(10mL)加入到中间体3(9g；6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(25mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物通过Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到化合物4(5.9g)。收率83％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
d)5的制备
向中间体4(5.5g；4.7mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入5％钯碳(用约50％水湿润)(1.5g)，并在室温下氢化24小时。过滤催化剂，蒸发溶液，得到配体5(5g)。收率98％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
e)络合
将配体5(5g；4.6mmol)溶解在水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(3.42g；9.2mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH7。将混合物在50℃搅拌18小时。然后将溶液经Millipore HA 0.25μm过滤器过滤，并减压蒸发。经Amberchrome CG161M柱纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。将含有纯产物的级分合并和蒸发。将固体产物真空干燥，得到白色粉末状的钆络合物(5.6g)。收率87％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例5：螯合物4的制备
通过使用方案8中所示的程序获得该络合物：
方案8
包括：
a)3的制备
将化合物2(Synlett 2005,2342)(2.9g，10mmol)加入到1(如实施例3中所述制备)(11.6g；10mmol)的MeCN(100mL)溶液中，并将混合物在回流下搅拌持续48小时。蒸发混合物，将残余物溶解在CHCl3(200mL)中，并用水(2×100mL)洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:1)残余物，得到化合物3(7.4g)。收率55％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)4的制备
将三氟乙酸(10mL)加入到中间体3(6.75g；5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(25mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物通过Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到配体4(4.1g)。收率81％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将配体4(5g；4.9mmol)溶解在水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(3.64g；9.8mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH 7。将混合物在50℃下搅拌18小时。然后将溶液经Millipore HA 0.25μm过滤器过滤，并减压蒸发。在Amberchrome CG161M柱上纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到白色粉末状的钆络合物(5.2g)。收率80％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例6：螯合物5的制备
通过使用方案9中所示的程序获得该络合物：
方案9
包括：
a)2的制备
将甲磺酰氯(2.52g；22mmol)缓慢加入到化合物1(如EP 1854792中公开的那样制备)(9g；20mmol)和Et3N(3mL)的二氯甲烷(100mL)溶液中，将溶液搅拌18小时。用水(3×100mL)萃取反应混合物。蒸发有机相，得到化合物2，其不经任何进一步纯化直接用于下一反应。定量收率。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)4的制备
将化合物2(5.3g，10mmol)加入到化合物3(如实施例3中所述制备)(11.6g；10mmol)的MeCN(100mL)溶液中，并将混合物在回流下搅拌48小时。蒸发混合物，将残余物溶解在CHCl3(200mL)中，并用水(2×100mL)洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:1)残余物，得到化合物4(8.1g)。收率51％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)5的制备
将三氟乙酸(10mL)加入到化合物4(7.95g；5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(25mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物通过Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到化合物5(5.45g)。收率87％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
d)6的制备
向中间体5(5g；4mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入5％钯碳(用约50％水湿润)(1.5g)，并在室温下氢化24小时。过滤催化剂，蒸发溶液，得到配体6(4.15g)。收率97％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
e)络合
将配体6(4g；3.7mmol)溶于水(100mL)中，并加入氯化钆六水合物(2.75g；7.4mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH7。将该混合物在50℃搅拌18小时。然后将溶液经Millipore HA 0.25μm过滤器过滤，并减压蒸发。将粗产物经Amberchrome CG161M柱纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到钆络合物，为白色粉末(4.6g)。收率89％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例7：螯合物6的制备
通过使用方案10中所示的程序获得该络合物：
方案10
包括：
a)2的制备
将甲磺酰氯(3.5g；30mmol)缓慢加入到化合物1(如WO2016/193748中所述制备)(8.9g；30mmol)和Et3N(5mL)的二氯甲烷(200mL)溶液中，搅拌溶液18小时。用水(3×200mL)萃取反应混合物。蒸发有机相，得到化合物2，其不经任何进一步纯化直接用于下一反应。定量收率。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)4的制备
将化合物2(5.6g，15mmol)加入到3(如实施例3中所述制备)(17.4g；15mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中，并将该混合物在回流下搅拌48小时。蒸发混合物，将残余物溶解在CHCl3(200mL)中，并用水(2×100mL)洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:1)残余物，得到化合物4(11.8g)。收率55％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)5的制备
将三氟乙酸(15mL)加入到中间体4(10g；7mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(50mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物通过Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到配体5(6.5g)。收率84％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
d)络合
将配体5(5.5g；5mmol)溶于水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(3.7g；10mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH 7。将混合物在50℃下搅拌18小时。然后将溶液经Millipore HA0.25μm过滤器过滤，并减压蒸发。经Amberchrome CG161M柱纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，以得到白色粉末状的钆络合物(6.2g)。收率88％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例8：螯合物7的制备
通过使用方案11中所示的程序获得该化合物：
方案11
包括：
a)3的制备
将化合物2(例如，如Chem.Commun.2005,474中所述制备)(10.4g，15mmol)加入到1(如实施例3中所述制备)(17.4g；15mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中，并将混合物在回流下搅拌48小时。蒸发混合物，将残余物溶解在CHCl3(200mL)中，并用水(2×100mL)洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:1)残余物，得到化合物3(15.5g)。收率59％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)4的制备
将三氟乙酸(10mL)加入到中间体3(8.8g；5mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(50mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物经Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到化合物4(6.4g)。收率90％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)5的制备
向中间体4(6.1g；4.3mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入5％钯碳(用约50％水润湿)(1.5g)，并在室温下氢化24小时。过滤催化剂，蒸发溶液，得到配体5(4.5g)。收率99％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
d)络合
将配体5(4.2g；4mmol)溶解在水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(2.97g；8mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH 7。将混合物在50℃下搅拌18小时。然后将溶液在Millipore HA0.25μm过滤器上过滤，并减压蒸发。在Amberchrome CG161M柱上纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到白色粉末状的钆络合物(4.9g)。收率90％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例9：螯合物8的制备
通过使用方案12中所示的程序获得该化合物：
方案12
包括：
a)3的制备
将市售的胺2(6g；25mmol)、化合物1B(30.4g；50mmol)和Et3N(10mL)在乙腈(300mL)中的混合物在室温下搅拌72小时，然后蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:2)残余物，得到化合物3(16.2g)。收率47％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)4的制备
向中间体3(15.2g；11mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入5％钯碳(用约50％水润湿)(4g)，并在45℃下氢化16小时。过滤催化剂，蒸发溶液，得到中间体4(11.9g)。收率90％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)6的制备
将三乙二醇单甲磺酸酯5(如专利EP2842940中报道的制备)(4.6g，20mmol)加入到化合物4(10.8g；9mmol)的MeCN(100mL)溶液中，并将混合物搅拌72小时。蒸发混合物，将残余物溶解在CHCl3(200mL)中，并用水(2×100mL)洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:1)残余物，得到化合物6(5.9g)。收率45％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
d)7的制备
将三氟乙酸(10mL)加入到中间体6(7.3g；5mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(50mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物通过Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到配体7(5.4g)。收率95％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
e)络合
将配体7(4.5g；4mmol)溶解在水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(2.97g；8mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH 7。将混合物在50℃下搅拌18小时。然后将溶液在MilliporeHA0.25μm过滤器上过滤，并减压蒸发。在Amberchrome CG161M柱上纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到白色粉末状的钆络合物(4.8g)。收率83％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例10：螯合物9的制备
通过使用方案13中所示的程序获得该化合物：
方案13
包括：
a)3的制备
将化合物2(如公开的Synlett 2005,2342制备)(5.7g，20mmol)加入到化合物1(如实施例9中所述制备)(10.8g；9mmol)的MeCN(100mL)溶液中，将混合物搅拌72小时。蒸发混合物，将残余物溶解在CHCl3(200mL)中，并用水(2×100mL)洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:2)残余物，得到化合物3(6.5g)。收率48％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)4的制备
将三氟乙酸(10mL)加入到中间体3(9g；6mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(50mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物通过Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到配体4(6.5g)。收率94％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将配体4(4.6g；4mmol)溶解在水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(2.97g；8mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH 7。将混合物在50℃搅拌18小时。然后将溶液在MilliporeHA0.25μm过滤器上过滤，并减压蒸发。在Amberchrome CG161M柱上纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到白色粉末状的钆络合物(5.1g)。收率87％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例11：螯合物10的制备
通过使用方案14中所示的程序获得该化合物：
方案14
包括：
a)3的制备
将化合物2(如实施例6中所述制备)(10.5g，20mmol)加入到化合物1(如实施例9中所述制备)(10.8g；9mmol)的MeCN(150mL)溶液中，将混合物搅拌72小时。蒸发混合物，将残余物溶解在CHCl3(200mL)中，并用水(2×100mL)洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:2)残余物，得到化合物3(7g)。收率为38％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)4的制备
将三氟乙酸(15mL)加入到中间体3(16.5g；8mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(50mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物通过Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到化合物4(12.4g)。收率90％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)5的制备
向中间体4(8.6g；5mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入5％钯碳(用约50％水润湿)(2g)，并在室温下氢化24小时。过滤催化剂，蒸发溶液，得到配体5(6.6g)。收率96％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
d)络合
将配体5(5.46g；4mmol)溶解在水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(2.97g；8mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH 7。将混合物在50℃下搅拌18小时。然后将溶液在Millipore HA 0.25μm过滤器上过滤，并减压蒸发。在Amberchrome CG161M柱上纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到白色粉末状的钆络合物(6g)。收率90％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例12：螯合物11的制备
通过使用方案15中所示的程序获得该化合物：
方案15
包括：
a)3的制备
将化合物2(如实施例7中所述制备)(9.4g，25mmol)加入到化合物1(如实施例9中所述制备)(12g；10mmol)的MeCN(150mL)溶液中，将混合物搅拌72小时。蒸发混合物，将残余物溶解在CHCl3(200mL)中，并用水(2×100mL)洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:2)残余物，得到化合物3(5.3g)。收率35％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)4的制备
将三氟乙酸(15mL)加入到中间体3(14g；8mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(50mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物在Amberlite XE 750柱上色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到配体4(10.7g)。收率94％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)络合
将配体4(5.7g；4mmol)溶解在水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(2.97g；8mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH 7。将混合物在50℃搅拌18小时。然后将溶液在Millipore HA0.25μm过滤器上过滤，并减压蒸发。在Amberchrome CG161M柱上纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到白色粉末状的钆络合物(6.4g)。收率92％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例13：螯合物12的制备
通过使用方案16中所示的程序获得该化合物：
方案16
包括：
a)3的制备
将化合物2(17.3g，25mmol)加入到化合物1(如实施例9中所述制备)(12g；10mmol)在MeCN(200mL)中的溶液中，并将混合物搅拌96小时。蒸发混合物，将残余物溶解在CHCl3(300mL)中，并用水(2×200mL)洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:2)残余物，得到化合物3(7.4g)。收率31％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
b)4的制备
将三氟乙酸(20mL)加入到中间体3(24g；10mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(70mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物在Amberlite XE 750柱上色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到化合物4(18.1g)。收率88％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
c)5的制备
向中间体4(16.5g；8mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入5％钯碳(用约50％水润湿)(3g)，并在室温下氢化24小时。过滤催化剂，蒸发溶液，得到配体5(10g)。收率93％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
d)络合
将配体5(5.35g；4mmol)溶于水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(2.97g；8mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH7。将混合物在50℃下搅拌18小时。然后将溶液在Millipore HA0.25μm过滤器上过滤，并减压蒸发。在Amberchrome CG161M柱上纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到白色粉末状的钆络合物(6.2g)。收率94％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例14：螯合物13的制备
通过使用方案17中所示的程序获得该化合物：
方案17
包括：
c)3的制备
将四乙二醇单甲苯磺酸酯2(市售产品，例如Aldrich)(5.2g，15mmol)加入到化合物1(如实施例9中所述制备)(9g；7.5mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中，并将该混合物在回流下搅拌72小时。蒸发混合物，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝100:1→1:1)，得到化合物3(4.8g)。收率41％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
d)4的制备
将三氟乙酸(10mL)加入到中间体3(7.8g；5mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后蒸发。将残余物溶于TFA(50mL)中，并加入三异丙基硅烷(0.1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发，并将残余物通过Amberlite XE 750柱色谱纯化(洗脱液：水/MeCN梯度)，得到配体4(5.6g)。收率92％。
1H-NMR，13C-NMR和质谱与预期的结构一致。
e)络合
将配体4(4.9g；4mmol)溶解在水(100mL)中，加入氯化钆六水合物(2.97g；8mmol)，然后加入1M NaOH以达到pH 7。将混合物在50℃搅拌18小时。然后将溶液在Millipore HA0.25μm过滤器上过滤，并减压蒸发。在Amberchrome CG161M柱上纯化(洗脱液：水/乙腈梯度)粗产物。合并含有纯产物的级分，并蒸发。将固体产物真空干燥，得到白色粉末状的钆络合物(5.19g)。收率85％。
质谱和元素分析与预期结构一致。
实施例15：弛豫性能
已经在不同的磁场强度(例如包括0.47和1.41T)、在37℃和人血浆中测定了本发明的一些代表性络合化合物的弛豫性能，并且与在相同条件下测量的具有类似的环状配位笼的一些市售Gd-络合物的弛豫率值进行比较。
材料
仪器
用在20MHz的质子拉莫尔频率操作的Minispec MQ-20光谱仪(Bruker Biospin，Germany)在0.47T测量纵向水质子弛豫率(R1＝1/T1)；使用在60MHz的质子拉莫尔频率操作的Minispec MQ-60光谱仪(Bruker Biospin，Germany)在1.41T进行MR实验。
方法
样品制备
所有测试物品均按供应使用，并通过称量所需量的顺磁性螯合物在选择的媒介(人血浆)中稀释，以获得以钆计5或10mM浓度的起始溶液。
弛豫率测量
已经通过进一步稀释起始的5或10mM溶液制备了每种媒介的五种不同浓度的样品(以钆计，0.1、0.25、0.5、0.75和1mM)。
弛缓测量
在通过与光谱仪样品架连接的恒温槽保持恒定的37℃的预设温度、在0.47T和1.41T进行样品弛豫率测量。五种样品溶液已经在37℃在外部恒温浴中初步预热，然后在内浴中保持10分钟以确保温度的稳定。通过标准反转恢复序列测量纵向弛豫时间T1，其中反转时间(TI)在15个步骤中从10ms变化至至少5倍的T1。通过(Wolfram，USA)进行统计分析(T1测量的单指数拟合，评估纵向弛豫率的线性拟合)。通过拟合程序评价估计参数的误差。
结果
在下表A中总结了在37℃在人血浆中获得的从根据本发明的一些代表性化合物的弛豫率值r1p，以及测试化合物的结构和施加的磁性的强度(T)，并与对临床实践中具有大环螯合笼的两种商业造影剂所测量的相应值进行比较。
根据定义，弛豫率数据，因此包括下表中的数据，用钆浓度表示。
表A
结论
所研究造影剂的弛豫率范围在血浆中、在0.47T，和在同样的mMGd3+浓度下为4.9(对于Prohance)至12.1mM-1s-1(对于螯合物2和螯合物9)。这些结果证实，由本发明式(I)的化合物的顺磁性络合物、尤其是Gd3+络合物代表的特定选择显示增加的弛豫率r1p，其为在相同的条件下(即在人血浆中，在37℃)日常诊断实践中目前使用的非特异性造影剂、如和所示弛豫率的至少约2倍。
Claims (24)
1.式(I)的化合物
其中：
R是-CH(R1)-COOH，其中：
R1是H或C1-C3烷基链，其任选地被C1-C3烷氧基或C1-C3羟基烷氧基取代；
n是1或2；
d是0或1；
R2是C1-C5烷基，其被1-3个基团X取代；其中，
X是式-O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1或-O-(CH2CH2O-)r-R3的基团，其中
R3是H或C1-C3烷基，其键合到X的末端单元-CH(CH2O-)或-(CH2CH2O-)的各自的氧原子上；
r是1、2、3、4、5、6、7或8；且
s是1、2或3；
前提是：当R2上的C1-C5烷基被单一基团X取代时，r和s不是1，
以及单独的非对映异构体和它们的外消旋混合物和拆分的对映异构体及其生理上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H。
3.权利要求1或2的化合物，其中，在式(I)中，d为0，所述化合物具有式(II)：
4.权利要求3的化合物，其中，在式(II)中，R2是被单一基团X取代的C1-C5烷基。
5.权利要求4的化合物，其具有下式
其中p是1、2、3、4或5，和
X如权利要求1中所定义。
6.权利要求4或5的化合物，其中，X是式-O-(CH2CH2O-)rR3的基团，具有式(III A)
其中，
p是1、2或3；
r是2至8的整数；且
R3是H或选自甲基和乙基的C1-C3烷基。
7.权利要求6的化合物，其中，在式(III A)中，
p为2；
r是2到5；且
R3是H或甲基。
8.权利要求4或5的化合物，其中，X是式-O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1的基团，具有下式(IIIB)
其中，p为1、2或3；
s为2或3；且
R3为H或选自甲基和乙基的C1-C3烷基。
9.权利要求3的化合物，其中，在式(II)中，R2是被2个基团X取代的C1-C5烷基，选自以下基团：
-CH2CH(CH2X)2、-CH(CH2X)2和
或是被3个基团X取代的C1-C5烷基，选自以下基团：
和-C(CH2X)3
其中，X如权利要求1中所定义。
10.权利要求9的化合物，具有式(IV)
或式(V)
或式(VI)
其中n和X如权利要求1中所定义。
11.权利要求10的化合物，具有式(IV A)
或式(V A)
其中：
r为1至8的整数；
n是1或2，和
R3是H或选自甲基和乙基的C1-C3烷基。
12.权利要求10的化合物，具有式(IV B)
或式(VI B)
其中，s是1或2，和
R3是H或选自甲基和乙基的C1-C3烷基。
13.权利要求1或2的化合物，其中，在式(I)中，d为1，所述化合物具有式(VII)，
14.权利要求13的化合物，其中R2基团如在权利要求4-10中对于式(II)至(VI)的化合物中定义，彼此相同。
15.权利要求13或14的化合物，具有式(VIII)
或式(IX)
或式(X)
其中
p为1、2或3；
r为1至8的整数；
n是1或2，和
R3是H或选自乙基和甲基的C1-C3烷基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中，在式(I)至(X)中，n是1，且R3是H。
17.权利要求1-15中任一项的化合物，其中，在式(I)至(X)中，n是1，且R3是甲基。
18.根据权利要求1-17中任一项的化合物与选自Fe2+、Fe3+、Cu2+、Cr3+、Gd3+、Eu3+、Dy3+、La3+、Yb3+和Mn2+的两种顺磁性金属离子的螯合物，以及具有二价金属离子的螯合物的生理上可接受的盐。
19.权利要求18的螯合物，其中所述顺磁性金属离子是Gd3+离子。
20.根据权利要求1-17中任一项的化合物或根据权利要求18的具有二价金属离子的螯合物，其中生理上可接受的盐具有阳离子，所述阳离子为以下物质的阳离子：(i)选自碱金属或碱土金属的无机碱；(ii)选自乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺的有机碱；或(iii)选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸。
21.根据权利要求18或19中任一项的螯合物，其用作MRI造影剂。
22.药物组合物，其包含根据权利要求18或19的螯合物以及与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
23.根据权利要求1或2的化合物，其具有下式
24.根据权利要求1-17和23中任一项的化合物，其中作为在四氮杂大环的氮原子的侧链的各羧基处于作为叔丁酯的被保护的形式。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5277895A (en) * | 1990-11-08 | 1994-01-11 | Schering Aktiengesellschaft | Mono-n-substituted 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, process for their production and pharmaceutical agents containing these derivatives |
| DE19849465A1 (de) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Schering Ag | Dimere Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| CA1341176C (en) * | 1986-07-28 | 2001-01-30 | Heinz Gries | Macrocylic compounds |
| DE10117242C1 (de) * | 2001-04-06 | 2002-05-16 | Schering Ag | Unsymmetrische dimere Metallkomplexe, Liganden für diese Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel bzw. Diagnosemittel, die die Metallkomplexe enthalten, insbesondere Kontrastmittel |
| CN108368067A (zh) * | 2015-12-10 | 2018-08-03 | 伯拉考成像股份公司 | 二聚造影剂 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647447A (en) | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4885363A (en) | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| IT1213029B (it) | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
| US5132409A (en) | 1987-01-12 | 1992-07-21 | Bracco Industria Chimica S.P.A. | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof |
| GB9320277D0 (en) | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Nycomed Salutar Inc | Chelants |
| DE4009119A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4115789A1 (de) | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| IT1291624B1 (it) | 1997-04-18 | 1999-01-11 | Bracco Spa | Chelati complessi di metalli paramagnetici a bassa tossicita' |
| DE19719033C1 (de) | 1997-04-29 | 1999-01-28 | Schering Ag | Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| IT1292128B1 (it) | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici |
| US7208140B2 (en) | 2003-02-19 | 2007-04-24 | Schering Aktiengesellschaft | Trimeric macrocyclic substituted benzene derivatives |
| WO2006002874A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Bracco Imaging Spa | Contrast agents endowed with high relaxivity for use in magnetic resonance imaging (mri) which contain 1, 4, 7, 10-tertraazacyclodecan-1, 4, 7-triacetic acid chelating moiety with polyhydroxylated substituents |
| TWI389897B (zh) | 2005-02-22 | 2013-03-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 1- (2H) -isoquinolinone derivatives |
| CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| EP2149567A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Cyclic polyamines for binding phosphatidylserine |
| ES2425294B1 (es) | 2012-03-09 | 2014-09-02 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Compuestos derivados de sulforafano, método de obtención y su uso médico, alimenticio y cosmético |
| US9315524B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-04-19 | Kumar Ranjan Bhushan | Magnetic resonance imaging agents for calcification |
| CN102727911B (zh) * | 2012-07-09 | 2013-07-24 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂 |
| US9155804B2 (en) | 2012-09-26 | 2015-10-13 | General Electric Company | Contrast enhancement agents and method of use thereof |
| US10786497B2 (en) * | 2013-08-16 | 2020-09-29 | Equip, Llc | Discrete PEG constructs |
| GB201509641D0 (en) | 2015-06-03 | 2015-07-15 | Univ Birmingham | Composition |
| CA3002512C (en) | 2015-12-10 | 2021-08-03 | Bracco Imaging Spa | Macrocyclic chelating ligand and use thereof as contrast agent |
| US10159160B2 (en) * | 2016-06-08 | 2018-12-18 | Huawei Technologies Co., Ltd. | Component and electronic device |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1341176C (en) * | 1986-07-28 | 2001-01-30 | Heinz Gries | Macrocylic compounds |
| US5277895A (en) * | 1990-11-08 | 1994-01-11 | Schering Aktiengesellschaft | Mono-n-substituted 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, process for their production and pharmaceutical agents containing these derivatives |
| DE19849465A1 (de) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Schering Ag | Dimere Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| DE10117242C1 (de) * | 2001-04-06 | 2002-05-16 | Schering Ag | Unsymmetrische dimere Metallkomplexe, Liganden für diese Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel bzw. Diagnosemittel, die die Metallkomplexe enthalten, insbesondere Kontrastmittel |
| CN108368067A (zh) * | 2015-12-10 | 2018-08-03 | 伯拉考成像股份公司 | 二聚造影剂 |
Also Published As
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|---|---|
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|---|---|---|
| US11401262B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
| KR102703312B1 (ko) | 조영제 | |
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