[go: up one dir, main page]

NL194579C - Diagnostisch middel. - Google Patents

Diagnostisch middel. Download PDF

Info

Publication number
NL194579C
NL194579C NL8400079A NL8400079A NL194579C NL 194579 C NL194579 C NL 194579C NL 8400079 A NL8400079 A NL 8400079A NL 8400079 A NL8400079 A NL 8400079A NL 194579 C NL194579 C NL 194579C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
chr
groups
acid
complex
Prior art date
Application number
NL8400079A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194579B (nl
NL8400079A (nl
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6189163&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL194579(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NL8400079A publication Critical patent/NL8400079A/nl
Priority to NL9900020A priority Critical patent/NL195071C/nl
Publication of NL194579B publication Critical patent/NL194579B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194579C publication Critical patent/NL194579C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Forging (AREA)
  • Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)

Description

1 194579 > Diagnostisch middel
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een diagnostisch middel voor toepassing in in-vivo-NMR diagnostiek, welk middel ten minste een fysiologisch acceptabel complex zout met de formule 5 XCH2 CH2X
\ /
N-A-N
/ \ VCHRt chf^v 10 bevat, met in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels, opgelost of gesuspendeerd in een waterhoudend medium, in welke formule X-COOY, POgHY of CONHOY is; Y H, een metaalionenequivalent van een element met de atoomnummers 21 tot en met 29, 42, 44 of 58 15 tot en met 70 of een kation van een anorganische of organische base, tegen welk kation fysiologisch geen bezwaar bestaat, voorstelt, welke organische base gekozen is uit de groep bestaande uit ethanolamine diëthanolamine, morfoline, glucamine, Ν,Ν-dimethylglucamine, N-methylglucamine, lysine, arginine en ornithine; R., H is.
De Europese aanvrage 0.071.564 beschrijft een dergelijk middel voor de beïnvloeding van de relaxatie-20 tijden in de NMR diagnostiek. De beschreven middelen bevatten een paramagnetisch, organisch, stikstof-, fosfor-, zuurstof- en/of zwavelhoudend complex met genoemde lanthaniden of overgangsmetaal ionen en een organische of anorganische base.
Complexen of zouten van hierboven genoemde type verbindingen worden overigens sedert lang in de geneeskunde toegepast, bijvoorbeeld als hulpmiddel voor de toediening van slecht oplosbare ionen 25 (bijvoorbeeld ijzer) en als antidoten (hierbij dienen calcium- of zinkcomplexen de voorkeur) om te ontgiften bij een per vergissing tot stand gekomen opneming van zware metalen of radioactieve isotopen daarvan.
Bij het gebruik van paramagnetische verbindingen voor in-vivo NMR speelt een groot aantal parameters een belangrijke rol, zoals bijvoorbeeld een hoge signaalintensiteit en sterke werking; goede oplosbaarheid in water en goede stabiliteit in vitro en in vivo.
30 Het is een doel van de onderhavige uitvinding te voorzien in alternatieve diagnostische middelen met geschikte eigenschappen voor gebruik bij in-vivo NMR.
Er is gevonden dat dit doel bereikt kan worden met bepaalde nieuwe middelen die ten minste een fysiologisch acceptabel complex zout met de bovengenoemde formule bevatten, met het kenmerk dat verder in deze formule ten minste twee van de groepen Y metaalionen-equivalenten voorstellen, en waarin verder 35 A CHR2-CHR3 is, waarin Rz en R3 H zijn en beide groepen V samen (CH2)w-N-CH2-CH2-N-(CH2)w I I
ch2x ch2x 40 voorstellen, waarin w 1, 2 of 3 is.
Een dergelijk middel is uitstekend geschikt bevonden voor de toepassing bij in-vivo NMR-diagnostiek.
Een middel volgens de uitvinding voldoet bijvoorbeeld aan de veelvoudige vereisten voor het gebruik als contrastmiddel voor de kernspintomografie en is uitstekend geschikt om, na orale of parenterale toediening, door verhoging van de signaalintensiteit het met behulp van de kernspintomograaf verkregen beeld, wat zijn 45 uitdrukkingskracht betreft, te verbeteren.
Voorts vertoont een middel volgens de uitvinding de sterke werking die noodzakelijk is om het lichaam met zo gering mogelijke hoeveelheden aan vreemde stoffen te belasten en de goede verdraaglijkheid, die noodzakelijk is om het niet-invasieve karakter van het onderzoek te handhaven (de in J. Comput. Tomography, 5, 6, 543-546 (1981), in Radiology, 144, 343 (1982) en in Brevet Special de Medicament Nr. 484 M 50 (1960) aangegeven verbindingen zijn bijvoorbeeld te toxisch).
De goede oplosbaarheid in water van een middel volgens de uitvinding maakt het mogelijk sterk geconcentreerde oplossingen te bereiden, zodat de volumebelasting van de kringloop binnen verdedigbare grenzen gehouden kan worden en de verdunning door de lichaamsvloeistof vereffend kan worden; dat wil zeggen NMR-diagnostica moeten in het algemeen 100-1000 maal beter in water oplosbaar zijn dan de 55 verbindingen voor de NMR-spectroscopie.
Voorts toont een middel volgens de uitvinding niet slechts een grote stabiliteit in vitro maar ook in vivo, zodat een dissociatie of uitwisseling van de in de complexen niet covalent gebonden en op zichzelf giftige 194579 2 ionen binnen de 24 uur waarin de nieuwe contrastmiddelen weer volledig worden uitgescheiden (hetgeen farmacologisch onderzoek heeft aangetoond), slechts uiterst langzaam plaatsvindt.
Het element met het bovengenoemde atoomnummer, dat het centrale ion of de centrale ionen van het fysiologisch verdraaglijke complexe zout vormt, mag voor het beoogde toepassingsdoel van het diagnos-5 tische middel volgens de uitvinding vanzelfsprekend niet radioactief zijn.
Het centrale ion van het complexe zout moet paramagnetisch zijn. Dit zijn in het bijzonder de 2- en 3-waardige ionen van de elementen met de atoomnummers 21 tot en met 29, 42, 44 en 58 tot en met 70. Geschikte ionen zijn bijvoorbeeld het chroom(lll)-, mangaan(ll)-, ijzer(lll)-, ijzer(ll)-, kobalt(ll)-, nikkel(ll)-, koper(ll)-, praseodymium(lll)-, neodymium(lll)-, samarium(lll)- en ytterbium(lll)-ion. Vanwege hun zeer sterk 10 magnetisch moment verdienen het gadolinium(lll)-terbium(lll)-, dysprosium (III)-, holmium(lll)- en arbium(lll)-ion bijzondere voorkeur.
Als complexvormende zuren zijn die vertegenwoordigers geschikt, die gewoonlijk voor de complex-vorming van de bovengenoemde centrale ionen worden toegepast. Geschikt complexvormende zuren zijn bijvoorbeeld die, welke 3-12, bij voorkeur 3-8 methyleenfosfonzuurgroepen, methyleencarbohydroxamzuur-15 groepen, carboxyethylideengroepen, of in het bijzonder carboxymethyleengroepen bevatten, waarvan er telkens een, twee of drie aan een, de complexvorming ondersteunend stikstofatoom gebonden zijn. Indien drie van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan zijn de complexvormende zuren, die aan de complexe zouten met de algemene formule 2 ten grondslag liggen, aanwezig. Indien telkens slechts een of twee van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan is de stikstof via 20 een eventueel gesubstitueerd ethyleen of via ten hoogste vier, telkens door een de complexvorming ondersteunend stikstof- of zuurstof- of zwavelatoom gescheiden ethyleen-eenheden aan een ander stikstofatoom gebonden. Complexvormende zuren van dit type, welke de voorkeur verdienen, zijn die met de algemene formule 1.
Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule 1a zijn onder andere de volgende 25 complexvormende zuren geschikt: ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, ethyleendiamine-tetra- aceethydroxamzuur, trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-2,3-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-1,2-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-1,2-propyleen-diamine-tetra-azijnzuur, 1,2-difenylethyleen-dlamine-tetra-azijnzuur, ethyleendinitrilo-tetrakis(methaanfosfonzuur) en N-(2-hydroxyethyl)-ethyleendiamine-tri-azijnzuur.
30 Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 1 zijn voorts die met de algemene formule 1c, waarin X en w de in conclusie 1 genoemde betekenis bezitten. Voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule 1c zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt: 1,4,8,11-tetra-aza-cyclotetradecaan-tetra-azijnzuur en in het bijzonder 1,4,7,10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur.
35 Andere complexvormende zuren, die geschikt zijn voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule 1 zijn bijvoorbeeld: 1,2,3-tris[bis(carboxymethyl)-amino]-propaan en nitrilotris(ethyleennitrilo)hexa-azijnzuur. Als voorbeeld van een complexvormend zuur voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule 2 wordt nitrilo-tri-azijnzuur genoemd.
Wanneer niet alle azidische waterstofatomen van het complexvormende zuur door het centrale ion of de 40 centrale ionen gesubstitueerd worden, is het ter verhoging van de oplosbaarheid van het complexe zout doelmatig de overblijvende waterstofatomen door kationen van anorganische en/of organische basen of aminozuren, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, te substitueren. Geschikte anorganische kationen zijn bijvoorbeeld het lithiumion, het kaliumion of in het bijzonder het natrimion.
De voor de middelen volgens de uitvinding benodigde complexvormende zuren zijn bekend of kunnen 45 volgens op zichzelf bekende wijze worden bereid.
Zo vindt bijvoorbeeld de bereiding van 13,23-dioxo-15,18-21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur (formule 1d) plaats volgens de door R.A. Bulman et al in Naturwissenschaften 68, (1981) 483 voorgestelde verbeterde vorm:
In 400 ml droge dimethylformamide wordt 17,85 g (= 50 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-50 azapentaan-3-azijnzuur gesuspendeerd en de suspensie na toevoeging van 20,13 g (= 100 mmol) 11-amino-undecaanzuur 6 uur op 70°C verwarmd. De heldere oplossing wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Het gele olieachtige residu wordt met 500 ml water bij omgevingstemperatuur dooreen geroerd. Daarbij slaat een bijna witte volumineuze vaste stof neer, die afgezogen en verscheidene malen met water gewassen wordt. Het verkregen product wordt voor verdere zuivering in 200 ml aceton gebracht 55 en 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Na afzuigen en drogen onder verminderde druk bij 50°C wordt 36,9 g (= 97% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 134-138°C verkregen.
De bereiding van de complexe zouten is ten dele eveneens bekend of kan volgens op zichzelf bekende 3 194579 r wijze plaatsvinden door het metaaloxide of een metaalzout (bijvoorbeeld het nitraat, chloride of sulfaat) van het element met de atoomgetallen 21 tot en met 29, 42, 44 of 57 tot en met 83 in water en/of een lage alcohol, (zoals methanol, ethanol of isopropylalcohol) op te lossen of te suspenderen en aan de oplossing of suspensie de equivalente hoeveelheid van het complexvormende zuur in water en/of een lage alcohol toe te 5 voegen en te roeren, zonodig onder verwarmen of verhitten tot het kookpunt, tot de omzetting beëindigd is. Wanneer het gevormde complexe zout in het toegepaste oplosmiddel onoplosbaar is, wordt het door affiltreren geïsoleerd. Wanneer het oplosbaar is, kan het door droogdampen van de oplossing bijvoorbeeld door middel van verstuivingsdroging geïsoleerd worden.
Wanneer in het verkregen complexe zout nog azide-groepen aanwezig zijn, dan is het veelal doelmatig 10 het zure complexe zout door middel van anorganische en/of organische basen of aminozuren, die kationen vormen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, in neutrale complexe zouten om te zetten en deze te isoleren. In veel gevallen is dit zelfs onvermijdelijk, daar de dissociatie van het complexe zout door de verschuiving van de pH-waarde tot neutraal zo ver wordt teruggedrongen, dat eigenlijk pas hierdoor de isolering van uniforme producten of ten minste de zuivering daarvan mogelijk wordt gemaakt.
15 Het is doelmatig de bereiding te doen plaatsvinden met behulp van organische basen of basische aminozuren. Het kan echter ook voordelig zijn de neutralisatie door middel van anorganische basen (hydroxiden, carbonaten of waterstofcarbonaten) van natrium, kalium of lithium uit te voeren.
Om de neutrale zouten te bereiden, kan bijvoorbeeld aan de zure complexe zouten, opgelost of gesuspendeerd in water, zoveel van de gewenste base worden toegevoegd, dat het neutrale punt wordt 20 bereikt. De verkregen oplossing kan vervolgens onder verminderde druk drooggedampt worden. Vaak is het voordelig, de gevormde neutrale zouten door toevoeging van met water mengbare oplosmiddelen, zoals bijvoorbeeld lage alcoholen (methanol, ethanol, isopropylalcohol), lage ketonen (aceton), polaire ethers (tetrahydrofuran, dioxaan, 1,2-dimethoxyethaan) neer te slaan en op die wijze gemakkelijk te isoleren en goed te zuiveren kristallisatieproducten te verkrijgen. Gebleken is, dat het bijzonder voordelig is de 25 gewenste base reeds tijdens de complexvorming aan het reactiemengsel toe te voegen en daardoor een werkwijzestap te besparen.
Wanneer de zure complexe zouten verscheidene vrije azide-groepen bevatten, dan is het veelal doelmatig neutrale gemengde zouten te bereiden, die zowel anorganische als organische kationen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, als tegenionen bevatten. Dit kan bijvoorbeeld plaatsvinden 30 door het complexvormende zuur in een suspensie of oplossing in water, met het oxide of het zout van het element, dat het centrale ion levert, en met de helft van de voor de neutralisatie benodigde hoeveelheid van een organische base om te zetten, het gevormde complexe zout te isoleren, het desgewenst te zuiveren en vervolgens, om het volledig te neutraliseren, daaraan de benodigde hoeveelheid anorganische base toe te voegen. De volgorde van toevoeging van de basen kan ook omgekeerd worden.
35 De bereiding van de diagnostische middelen volgens de uitvinding vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende wijze door de complexe zouten, eventueel onder toevoeging van de in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels in een waterhoudend medium te suspenderen of op te lossen en vervolgens de oplossing of suspensie te steriliseren. Geschikte toevoegsels zijn bijvoorbeeld buffers, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat (zoals bijvoorbeeld trimethaminehydrochloride), geringe 40 toevoegingen van complexvormers (zoals bijvoorbeeld diethyleentriamine-penta-azijnzuur) of indien noodzakelijk electrolyten (zoals bijvoorbeeld natriumchloride).
In principe is het ook mogelijk de diagnostische middelen volgens de uitvinding zonder isolering van de complexe zouten te bereiden. In ieder geval moet daarbij bijzondere zorgvuldigheid in acht worden genomen om de chelaatvorming zodanig uit te voeren, dat de zouten en zoutoplossingen volgens de 45 uitvinding praktisch vrij zijn van niet-gecomplexeerde, toxisch werkende metaalionen. Dit kan bijvoorbeeld met behulp van kleurindicatoren, zoals xylenoloranje door controle-titraties tijdens de bereidingswerkwijze gegarandeerd worden. Als laatste veiligheid blijft een zuivering van het geïsoleerde complexe zout.
Wanneer voor de orale toediening of andere doeleinden suspensies van de complexe zouten in water of in een fysiologische zoutoplossing gewenst zijn, wordt een weinig oplosbaar complex zout met een of meer 50 in de galenische farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of tensiden en/of aromastoffen voor de verbetering van de smaak gemengd.
De diagnostische middelen volgens de uitvinding omvatten bij voorkeur 1 pmol tot 1 mol per liter van het complexe zout en worden in de regel in hoeveelheden van 0,001 tot 5 mmol/kg gedoseerd. Zij zijn voor orale en in het bijzonder parenterale toediening bestemd.
55 De middelen volgens de uitvinding die een element met een atoomnummer van 58 tot en met 70 bevatten zijn uitstekend geschikt als röntgencontrastmiddelen, waarbij er in het bijzonder de nadruk op moet worden gelegd, dat daarmee geen aanwijzingen kunnen worden gezien voor de bij de joodhoudende

Claims (2)

194579 4 contrastmiddelen bekende anafylaxie-achtige reacties bij biochemisch-farmacologisch onderzoek. Bijzonder waardevol zijn zij vanwege de gunstige absorptie-eigenschappen in gebieden van hogere buisspanningen voor digitale substractietechnieken. De middelen volgens de uitvinding zijn op grond van hun eigenschap de ultrasone snelheid gunstig te 5 beïnvloeden ook geschikt als ultrasone diagnostica.
10 Diagnostisch middel voor toepassing in in-vivo-NMR diagnostiek, welk middel ten minste een fysiologisch acceptabel complex zout met de formule XCH2 ch2x \ / N-A-N 15 / \ VCHR1 CHR.,V bevat, met in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels, opgelost of gesuspendeerd in een waterhoudend medium, in welke formule 20 X-COOY, P03HY of CONHOY is; Y H, een metaalionenequivalent van een element met de atoomnummers 21 tot en met 29, 42, 44 of 58 tot en met 70 of een kation van een anorganische of organische base, tegen welke kation fysiologisch geen bezwaar bestaat, voorstelt, welke organische base gekozen is uit de groep bestaande uit ethanolamine diëthanolamine, morfoline, glucamine, Ν,Ν-dimethylglucamine, N-methylglucamine, lysine, arginine en 25 ornithine; R-, H is, met het kenmerk, dat verder in deze formule ten minste twee van de groepen Y metaalionen-equivalenten voorstellen, en 30 waarin verder A CHR2-CHR3 is, waarin R2 en R3 H zijn en beide groepen V samen (CH2)w-N-CH2-CH2-N-(CH2)w I I CH2X ch2x 35 voorstellen, waarin w 1, 2 of 3 is. Hierbij 1 blad tekening
NL8400079A 1983-01-21 1984-01-10 Diagnostisch middel. NL194579C (nl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9900020A NL195071C (nl) 1983-01-21 2001-12-13 Diagnostisch middel.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3302410 1983-01-21
DE3302410 1983-01-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8400079A NL8400079A (nl) 1984-08-16
NL194579B NL194579B (nl) 2002-04-02
NL194579C true NL194579C (nl) 2002-08-05

Family

ID=6189163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8400079A NL194579C (nl) 1983-01-21 1984-01-10 Diagnostisch middel.
NL9900020A NL195071C (nl) 1983-01-21 2001-12-13 Diagnostisch middel.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9900020A NL195071C (nl) 1983-01-21 2001-12-13 Diagnostisch middel.

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPH0772162B2 (nl)
AT (1) AT397465B (nl)
AU (2) AU574658B2 (nl)
BE (1) BE898708A (nl)
CA (1) CA1256249A (nl)
CH (1) CH660183A5 (nl)
DE (1) DE3401052C2 (nl)
DK (2) DK170460B1 (nl)
ES (1) ES529020A0 (nl)
FI (1) FI79026C (nl)
FR (2) FR2539996B1 (nl)
GB (3) GB2137612A (nl)
GR (1) GR81653B (nl)
IE (2) IE56855B1 (nl)
IL (2) IL77761A (nl)
IT (1) IT1213128B (nl)
LU (1) LU85177A1 (nl)
NL (2) NL194579C (nl)
NO (1) NO169103C (nl)
NZ (2) NZ206868A (nl)
PT (1) PT77983B (nl)
SE (2) SE510582C2 (nl)
ZA (1) ZA84472B (nl)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US5618514A (en) * 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
US5720939A (en) * 1985-08-15 1998-02-24 Nycomed Imaging As Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles
GB8408127D0 (en) * 1984-03-29 1984-05-10 Nyegaard & Co As Contrast agents
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
ZA852979B (en) * 1984-04-27 1985-11-27 Vestar Research Inc Contrast agents for nmr imaging
EP0176288B1 (en) * 1984-09-21 1990-05-09 The Dow Chemical Company Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US5188816A (en) * 1984-10-18 1993-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
CA1317937C (en) * 1984-10-18 1993-05-18 A. Dean Sherry Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents
EP0184899B1 (en) * 1984-11-01 1990-04-18 Nycomed As Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
DE3508000A1 (de) * 1985-03-04 1986-09-04 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4675173A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
WO1987002893A1 (en) * 1985-11-18 1987-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
WO1987006139A1 (fr) * 1986-04-07 1987-10-22 Dietlin Francois Nouvelles compositions utilisables en tomo-densitometrie
FR2596992B1 (fr) * 1986-04-11 1988-12-16 Guerbet Sa Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic
EP0250358A3 (en) * 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5252317A (en) * 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IT1224416B (it) * 1987-12-24 1990-10-04 Bracco Ind Chimica Spa Chelanti macrociclici e loro chelati
FI80801C (fi) * 1987-01-14 1990-07-10 Innofarm Oy Konjugat av en monoklonal antikropp och anvaendning. eller ett fragment daerav och ett kelaterande aemne, dess framstaellning
GB8701054D0 (en) * 1987-01-16 1987-02-18 Amersham Int Plc Contrast agent for nmr scanning
FR2612400A1 (fr) * 1987-03-16 1988-09-23 Centre Nat Rech Scient Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
US5693309A (en) * 1987-03-31 1997-12-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5482700A (en) * 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0296833B1 (en) * 1987-06-23 1991-09-25 Hafslund Nycomed Innovation AB Improvements in and relating to magnetic resonance imaging
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
EP0466200B1 (en) * 1987-07-16 1996-04-24 Nycomed Imaging As Aminocarboxylic acids and derivatives thereof
JP2520262B2 (ja) * 1987-08-21 1996-07-31 春幸 川原 パツチテスト材料
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3825040A1 (de) 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag, 13353 Berlin 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4001655A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
JPH02140286A (ja) * 1988-08-08 1990-05-29 Biomira Inc キレート化グループ置換ポリ（アミノ）酸化合物、キレート化合物グループの生体分子への光化学的付加用組成物および付加方法
US4889931A (en) * 1988-09-27 1989-12-26 Salutar, Inc. Manganese (II) chelate manufacture
DE68908185T2 (de) * 1988-09-27 1993-11-25 Nycomed Salutar Inc Chelat-zusammensetzung.
US5260050A (en) * 1988-09-29 1993-11-09 Ranney David F Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes
US5213788A (en) * 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
CA2065415A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-06 Raghavan Rajagopalan Magnetic resonance imaging agents
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
DE3938992A1 (de) 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
WO1991010669A1 (en) * 1990-01-19 1991-07-25 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Chelating compounds
BR9102490A (pt) * 1990-06-18 1992-01-21 Dow Chemical Co Metodo para uso diagnostico na formacao de imagens e composicao
US5310539A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Melanin-based agents for image enhancement
EP0598837A4 (en) * 1991-08-09 1994-07-13 Univ California Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri.
US5464696A (en) * 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
TW319763B (nl) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19505960A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
JP2001527072A (ja) * 1997-12-23 2001-12-25 ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト 一酸化窒素を放出するキレート化剤およびその治療上の使用
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
IT1315263B1 (it) * 1999-12-21 2003-02-03 Bracco Spa Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
WO2006102557A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 The President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
WO2006124726A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 The General Hospital Corporation Novel biotinylated compositions
CN101400362B (zh) 2006-02-14 2016-10-12 哈佛大学校长及研究员协会 双官能组蛋白去乙酰化酶抑制剂
CN101484156B (zh) 2006-05-03 2015-11-25 哈佛大学校长及研究员协会 组蛋白脱乙酰基酶和微管蛋白脱乙酰基酶抑制剂
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
US20090208421A1 (en) 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
JP5397976B2 (ja) * 2008-05-07 2014-01-22 公立大学法人大阪府立大学 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質
US8440716B2 (en) 2008-07-23 2013-05-14 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
FR2945448B1 (fr) * 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2338874A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of chelated compounds
BR112013027028B1 (pt) 2011-04-21 2020-08-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Processo para produção de gadobutrol com elevada pureza
EP2890788A1 (en) 2012-08-31 2015-07-08 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1070695A (en) * 1975-09-02 1980-01-29 Michael D. Loberg Iminodiacetic acid pharmaceutical
US4176173A (en) * 1977-07-18 1979-11-27 Medi-Physics, Inc. Radiographic compositions
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
DE3033651A1 (de) * 1980-09-06 1982-03-25 Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
US4385046A (en) * 1980-12-15 1983-05-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging

Also Published As

Publication number Publication date
JP2556627B2 (ja) 1996-11-20
FR2539996A1 (fr) 1984-08-03
AU607456B2 (en) 1991-03-07
JPS59139390A (ja) 1984-08-10
AU574658B2 (en) 1988-07-14
NO840223L (no) 1984-07-23
FI840226A0 (fi) 1984-01-19
IE56857B1 (en) 1992-01-01
ATA19184A (de) 1993-09-15
IE56855B1 (en) 1992-01-01
AU2355984A (en) 1984-07-26
GB2169599A (en) 1986-07-16
CA1256249A (en) 1989-06-20
NL195071C (nl) 2003-07-08
NZ219079A (en) 1988-08-30
GB2137612A (en) 1984-10-10
CH660183A5 (de) 1987-03-31
NL194579B (nl) 2002-04-02
GB8401486D0 (en) 1984-02-22
DE3401052A1 (de) 1984-07-26
FR2590484A1 (fr) 1987-05-29
NO169103C (no) 1992-05-13
FI79026B (fi) 1989-07-31
IL77761A (en) 1988-12-30
DK89794A (da) 1994-08-01
LU85177A1 (de) 1984-05-24
SE9301557L (nl) 1900-01-01
DE3401052C2 (de) 2001-05-23
GB2169598A (en) 1986-07-16
NZ206868A (en) 1988-08-30
GB8529903D0 (en) 1986-01-15
SE8400254L (sv) 1984-07-22
GB8529901D0 (en) 1986-01-15
DK170460B1 (da) 1995-09-11
AT397465B (de) 1994-04-25
NL8400079A (nl) 1984-08-16
ES8504668A1 (es) 1985-05-16
GR81653B (nl) 1984-12-12
JPH04217927A (ja) 1992-08-07
AU1018488A (en) 1988-04-28
DK25484D0 (da) 1984-01-20
SE8400254D0 (sv) 1984-01-19
NO169103B (no) 1992-02-03
ZA84472B (en) 1984-08-29
BE898708A (nl) 1984-05-16
SE512863C2 (sv) 2000-05-22
SE510582C2 (sv) 1999-06-07
PT77983A (de) 1984-02-01
JPH0772162B2 (ja) 1995-08-02
DK25484A (da) 1984-07-22
IT8419241A0 (it) 1984-01-19
IL70711A (en) 1988-12-30
FI79026C (fi) 1989-11-10
DK170461B1 (da) 1995-09-11
GB2169598B (en) 1987-09-23
NL9900020A (nl) 2002-07-01
GB2169599B (en) 1987-09-09
IE840126L (en) 1984-07-21
ES529020A0 (es) 1985-05-16
SE9301557D0 (sv) 1993-05-06
PT77983B (de) 1986-04-10
IE890169L (en) 1984-07-21
FI840226A (fi) 1984-07-22
FR2590484B1 (fr) 1989-03-31
FR2539996B1 (fr) 1987-11-06
IT1213128B (it) 1989-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL194579C (nl) Diagnostisch middel.
US4647447A (en) Diagnostic media
US5362475A (en) Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging
DK167797B1 (da) Nmr-kontrastmiddel indeholdende paramagnetiske polyvalente metalsalte af poly(syre-alkylen-amino)alkaner samt anvendelse af et paramagnetisk chelatkompleks sammen med et calciumsalt til fremstilling af et saadant kontrastmiddel til brug ved nmr-afbildning
SI8810742A (en) Process for the preparation of the new nitrogen-containing cyclic ligands,metallic complexes formed by these ligands and diagnostic composition containing these complexes.
CZ3197A3 (en) Complexes of cascade polymers, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
EP0452392B1 (en) Heterocyclic chelating agents
EP0130934A1 (de) Neue Komplexbildner, Komplexe und Komplexsalze
JP3683584B2 (ja) 樹枝状高分子の金属錯体、これを含有する診断剤、及びこれら錯体及び診断剤の製法
AU7060291A (en) Chelants
JPH0276827A (ja) 錯体化合物の製造方法
NO177462B (no) Metallionchelat av en chelatdannende forbindelse samt magnetisk resonansavbildende kontrastmedium
DE10307759B3 (de) Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
CN105899494B (zh) 含do3a-氨甲环酸共轭物的钆配合物
IE904319A1 (en) 10-(2'-Hydroxy-3'POLYOXAALKYL)-1,4,7-TRISCARBOXYMETHYL-¹1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECANE
Tei et al. Synthesis and solution thermodynamic study of rigidified and functionalised EGTA derivatives
CN114181233B (zh) 一种钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123及其制备方法和应用
Sigel et al. Lanthanide and Other Transition Metal Ion Complexes and Nanoparticles in Magnetic Resonance Imaging
DE3448606C2 (de) Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DD285929A5 (de) Verfahren zur darstellung von schwermetallchelaten als kontrastmittel fuer die magnetresonanztomographie

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20040110