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TW202233251A - 抗體藥物綴合物 - Google Patents

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TW202233251A
TW202233251A TW110141666A TW110141666A TW202233251A TW 202233251 A TW202233251 A TW 202233251A TW 110141666 A TW110141666 A TW 110141666A TW 110141666 A TW110141666 A TW 110141666A TW 202233251 A TW202233251 A TW 202233251A
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TW
Taiwan
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antibody
compound
pharmaceutically acceptable
ccr2
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TW110141666A
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鶴 徐
李弘明
克里斯多夫 阿倫特
Original Assignee
日商武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本揭露提供抗體藥物綴合物，其包含STING調節劑。亦提供包含該等抗體藥物綴合物之組成物。該等化合物及組成物可用於刺激有需要之個體之免疫反應。

Description

抗體藥物綴合物
本揭露提供抗體藥物綴合物，其包含STING調節劑。亦提供包含該等抗體藥物綴合物之組成物。該等化合物及組成物可用於刺激有需要之個體之免疫反應。
抗體藥物綴合物(ADC)為快速發展的一類靶向治療劑，代表了改善藥物之選擇性及細胞毒性活性的有前景的新方法。這些治療劑包含可連接至有效載荷(payload)藥物以形成免疫綴合物的抗體(或抗體片段)。抗體指導ADC與標靶細胞結合。然後ADC可經內化並釋放其有效載荷，從而為細胞提供治療。因為ADC針對其標靶細胞，所以經綴合之藥物之副作用可能低於全身投與同一劑時遇到的副作用。
轉接蛋白STING(干擾素基因之刺激物)已顯示在先天免疫系統中發揮作用。STING途徑之活化引起免疫反應，導致生成特定殺手T細胞，其使腫瘤縮小且可提供持久的免疫力，所以腫瘤不復發。經活化之STING途徑亦藉由產生對抗病毒且調動先天及後天免疫系統的抗病毒且促發炎的細胞介素來促進抗病毒反應，最終得到針對致病病毒的持久免疫力。增強先天及後天免疫反應之潛在治療益處使STING成為有吸引力的藥 物發現目標。環狀二核苷酸可充當STING促效劑且正在臨床試驗中進行測試。然而，其陰離子特性使其膜可滲透性不良，這可能限制其在細胞內銜接STING的能力，常常導致這些化合物在血流內的非所要分佈。
仍然需要新的STING促效劑以及用於將其遞送至標靶細胞的改善方法。
在第一態樣中，本揭露提供一種式(I)化合物：
Figure 110141666-A0202-12-0002-1
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
a為1至20之整數；
Ab為抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段；
D為STING活性之調節劑，其包含鳥嘌呤鹼基、鳥嘌呤鹼基衍生物、腺嘌呤鹼基或腺嘌呤鹼基衍生物上之胺基；且
L為連接子，其共價鍵合至Ab；且亦共價鍵合至D上之該胺基。
在第一態樣之第一實施例中，本揭露提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D-L由式(Ia)表示：
Figure 110141666-A0202-12-0003-2
其中：
Figure 110141666-A0202-12-0003-3
表示與Ab的連接點；
b為1至20之整數；
m為0、1、2、3或4；
n為0或1；
各R1獨立地選自C1-C4烷基、O-C1-C4烷基及鹵素；
R2選自C1-C4烷基及-(CH2CH2O)s-CH3；其中s為1至10之整數；
R3及R3'各自獨立地選自氫及C1-C3烷基；且
L1為可切割連接子片段。
在第一態樣之第二實施例中，本揭露提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D-L由式(Ia)表示，其中：
a為1至8之整數；
b為1至10之整數；且
m為0。
在第一態樣之第三實施例中，本揭露提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D-L由式(Ia)表示，其中：
m為0；
n為0；且
R3及R3'各自為氫。
在第一態樣之第三實施例中，本揭露提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D-L由式(Ia)表示，其中L1為
Figure 110141666-A0202-12-0004-4
其中：
Figure 110141666-A0202-12-0004-5
為與式(Ia)之氮原子的連接點；
Figure 110141666-A0202-12-0004-6
為與Ab的連接點；
t為1至10之整數；
W不存在或為自降解基團；
Z不存在或為2至5個胺基酸的肽；
U及U’獨立地不存在或為間隔基(spacer)；且
Q為異雙官能基團；
限制條件為W及Z均不存在。
在第一態樣之第四實施例中，W為選自以下之自降解基團
Figure 110141666-A0202-12-0004-7
Figure 110141666-A0202-12-0005-8
其中：
Figure 110141666-A0202-12-0005-11
為與羰基的連接點；且
Figure 110141666-A0202-12-0005-12
為與Z的連接點。
在第一態樣之第五實施例中，W為
Figure 110141666-A0202-12-0005-9
在第一態樣之第六實施例中，W為
Figure 110141666-A0202-12-0005-10
在第一態樣之第七實施例中，Z為能夠經酶切割的肽。
在第一態樣之第八實施例中，Z為組織蛋白酶可切割的。
在第一態樣之第九實施例中，Z為選自以下之兩個胺基酸的肽：Val-Cit、Cit-Val、Val-Ala、Ala-Val、Phe-Lys及Lys-Phe。
在第一態樣之第十實施例中，Z為Ala-Val或Val-Ala。
在第一態樣之第十一實施例中，U'不存在，且U選自
Figure 110141666-A0202-12-0006-13
其中：
Figure 110141666-A0202-12-0006-14
為與Z的連接點；
Figure 110141666-A0202-12-0006-15
為與Q的連接點；
p為1至6之整數；
q為1至20之整數；
X為O或-CH2-；且
各r獨立地為0或1。
在第一態樣之第十二實施例中，U’不存在，且U為
Figure 110141666-A0202-12-0007-16
在第一態樣之第十三實施例中，Q為異雙官能基團，其與U'連接或當U’不存在時通過化學或酶介導之綴合來與Ab連接。
在第一態樣之第十四實施例中，Q選自
Figure 110141666-A0202-12-0007-17
其中：
Figure 110141666-A0202-12-0007-18
為與U的連接點或當U不存在時為與Z的連接點；且
Figure 110141666-A0202-12-0007-19
為與U'的連接點或當U'不存在時為與Ab的連接點。
在第一態樣之第十五實施例中，Q為：
Figure 110141666-A0202-12-0007-20
在第一態樣之第十六實施例中，t為1。
在第一態樣之第十七實施例中，R2為-CH3，且R3及R3'各自為氫。
在第一態樣之第十八實施例中，a為2至6。
在第一態樣之第十九實施例中，b為1。
在第一態樣之第二十實施例中，調節STING活性的經胺基取代之化合物為式(II)化合物：
Figure 110141666-A0202-12-0008-21
其中：
X10為SH或OH；
X20為SH或OH；
Ya為O、S或CH2；
Yb為O、S、NH或NRa，其中Ra為C1-C4烷基；
R10為氫、氟、OH、NH2、ORb或NHRb；
R20為氫或氟；
R30為氫；R40為氫、氟、OH、NH2、ORb或NHRb；或R30及R40一起形成CH2O；
R50為氫或氟；
Rb為C1-C6烷基、鹵(C1-C6)烷基或C3-C6環烷基；
環A10為含有1-4個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之5或6員單環雜芳基環或者含有1-5個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之9或10員雙環雜芳基環；其中環A10在環中包含至少一個N原子，且其中Yb與環A10之碳原子連接；且
環B10為含有2至5個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之9或10員雙環雜芳基環；其中環B10在環中包含至少兩個N原子；
限制條件為環A10或環B10通過胺基與式(I)中之『L』連接。
在第一態樣之第二十一實施例中，調節STING活性的經胺基取代之化合物為
Figure 110141666-A0202-12-0009-22
其中
Figure 110141666-A0202-12-0009-23
為與式(I)中之『L』的連接點。
在第一態樣之第二十二實施例中，調節STING活性的經胺基取代之化合物為式(III)化合物：
Figure 110141666-A0202-12-0009-24
或其醫藥學上可接受之鹽；其中
X10為SH或OH；
X20為SH或OH；
Yc為O、S或CH2；
Yd為O、S或CH2；
B100為由式(B1-A)或式(B1-B)表示之基團：
Figure 110141666-A0202-12-0010-25
R13、R14、R15、R16及R17各自獨立地為氫原子或取代基；
R1000為氫或與式(I)之羰基的鍵；
Y11、Y12、Y13、Y14、Y15及Y16各自獨立地為N或CR1a，其中R1a為氫或取代基；
Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及Z16各自獨立地為N或C；
R105為氫原子或取代基；
B200為由式(B2-A)或式(B2-B)表示之基團：
Figure 110141666-A0202-12-0010-26
R23、R24、R25、R26及R27各自獨立地為氫原子或取代基；
R100'為氫或與式(I)之羰基的鍵；
Y21、Y22、Y23、Y24、Y25及Y26各自獨立地為N或CR2a，其中R2a為氫或取代基；
Z21、Z22、Z23、Z24、Z25及Z26各自獨立地為N或C；且
R205為氫原子或取代基；其中R105及R205各自獨立地與其所分別連接的5員環之2或3位連接；
限制條件為：
B100或B200之一通過胺基與式(I)中之『L』連接。
在第一態樣之第二十三實施例中，調節STING活性的經胺基取代之化合物為式(IIIa)化合物：
Figure 110141666-A0202-12-0011-27
或其醫藥學上可接受之鹽；其中
B100為由式(B1-A)或式(B1-B)表示之基團：
Figure 110141666-A0202-12-0011-28
R13、R14、R15、R16及R17各自獨立地為氫原子或取代基；
R1000為氫或與式(I)之羰基的鍵；
Y11、Y12、Y13、Y14、Y15及Y16各自獨立地為N或CR1a，其中R1a為氫或取代基；
Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及Z16各自獨立地為N或C；
R105為氫原子或取代基；
B200為由式(B2-A)或式(B2-B)表示之基團：
Figure 110141666-A0202-12-0012-29
R23、R24、R25、R26及R27各自獨立地為氫原子或取代基；
R100'為氫或與式(I)之羰基的鍵；
Y21、Y22、Y23、Y24、Y25及Y26各自獨立地為N或CR2a，其中R2a為氫或取代基；
Z21、Z22、Z23、Z24、Z25及Z26各自獨立地為N或C；且
R205為氫原子或取代基；其中R105及R205各自獨立地與其所分別連接的5員環之2或3位連接；
限制條件為：
B100或B200之一為：
Figure 110141666-A0202-12-0012-30
其中：
R18為氫或C1-6烷基；且
R19為鹵素原子；
且另一者通過-NH-基團與式(I)中之『L』基團連接。
在第一態樣之第二十四實施例中，調節STING活性的經胺基取代之化合物為式(IV)化合物：
Figure 110141666-A0202-12-0013-31
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1及R2各自獨立地為羥基或鹵素原子；
B1為：
Figure 110141666-A0202-12-0013-32
R18為氫或C1-6烷基；
R19為鹵素原子；
B2為：
Figure 110141666-A0202-12-0013-33
或
Figure 110141666-A0202-12-0013-34
；且
Q2及Q4各自獨立地為氧原子或硫原子。
在第一態樣之第二十五實施例中，調節STING活性的經胺基取代之化合物為：
Figure 110141666-A0202-12-0014-35
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 110141666-A0202-12-0014-171
為與L的連接點。
在第一態樣之第二十六實施例中，本揭露提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(VI)之結構：
Figure 110141666-A0202-12-0014-36
其中a為1至6之整數。
在第一態樣之第二十七實施例中，Ab為結合人類CCR2或其部分且能夠阻斷趨化介素與CCR2之結合並抑制CCR2之功能的抗體或其片段。
在第一態樣之第二十八實施例中，抗體選自由以下組成之群：單株抗體1D9或可與1D9競爭結合人類CCR2或CCR2之一部分的抗體；MC-21；STI-B020X；UniTI-101及4.40A68G。
在第一態樣之第二十九實施例中，抗體為單株抗體1D9或可與1D9競爭結合人類CCR2或CCR2之一部分的抗體。
在第一態樣之第三十實施例中，抗體為嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體、小鼠抗體、大鼠抗體、山羊抗體或兔抗體。
在第一態樣之第三十一實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含：輕鏈CDR1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸24-39；輕鏈CDR2，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸55-61；輕鏈CDR3，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸94-102；重鏈CDR1，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸31-35；重鏈CDR2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸50-68；及重鏈CDR3，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸101-106。
在第一態樣之第三十二實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：2之重鏈可變區。
在第一態樣之第三十三實施例中，抗體、抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：1之輕鏈可變區。
在第一態樣之第三十四實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：2。
在第一態樣之第三十五實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：1。
在第一態樣之第三十六實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：2之重鏈可變區以及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：1。
在第一態樣之第三十七實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段進一步包含選自人類免疫球蛋白IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2重鏈恆定區之重鏈恆定區。
在第一態樣之第三十八實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段進一步包含選自由人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區組成之群之輕鏈恆定區。
在第一態樣之第三十九實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段與包含SEQ ID NO：2之重鏈可變區及SEQ ID NO：1之輕鏈可變區的抗體結合同一抗原決定區。
在第一態樣之第四十實施例中，抗CCR2抗體包含SEQ ID NO：3之重鏈區。
在第一態樣之第四十一實施例中，抗CCR2抗體包含SEQ ID NO：4之輕鏈區。
在第一態樣之第四十二實施例中，抗CCR2抗體包含SEQ ID NO：3之重鏈區及SEQ ID NO：4之輕鏈區。
在第二態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在第二態樣之第一實施例中，醫藥組成物包含式(I)化合物及結合計劃性死亡1(PD-1、CD279、hSLE1或SLEB2)的抗體。
在第二態樣之第二實施例中，醫藥組成物包含式(I)化合物及結合計劃性死亡配體1(PD-L1、CD274或B7H1)的抗體。
在第三態樣中，本揭露提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上可接受之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在第三態樣之第一實施例中，治療癌症之方法包含向個體投與醫藥學上可接受之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗PD-1抗體。
在第三態樣之第二實施例中，治療癌症之方法包含向個體投與醫藥學上可接受之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗PD-L1抗體。
在第三態樣之第三實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗PD-1抗體同時投與。
在第三態樣之第四實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗PD-1抗體依序投與。
在第三態樣之第五實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗PD-L1抗體同時投與。
在第三態樣之第六實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接 受之鹽及抗PD-L1抗體依序投與。
在第三態樣之第七實施例中，該方法進一步包含向個體投與輻射。在第三態樣之第八實施例中，輻射為粒子輻射。在第三態樣之第九實施例中，輻射藉由外粒子束輻射來投與。
在第四態樣中，本揭露提供一種用於刺激有需要之個體之免疫反應的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上可接受之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
圖1描繪經由隨機半胱胺酸綴合的Ab-STING促效劑綴合物之製備。
圖2描繪經由轉麩醯胺酸酶綴合的Ab-STING促效劑綴合物之製備。
圖3描繪經由轉麩醯胺酸酶綴合的Ab-STING促效劑綴合物之製備。
圖4描繪抗體藥物綴合物B-14之小鼠PK概況。
圖5描繪抗體藥物綴合物B-15之小鼠PK概況。
圖6描繪抗體藥物綴合物B-16之小鼠PK概況。
圖7描繪抗體藥物綴合物B-17之小鼠PK概況。
圖8描繪抗體藥物綴合物B-18之小鼠PK概況。
圖9描繪給藥ADC B-17之小鼠之體重隨時間推移的變化。
圖10描繪給藥ADC B-20之小鼠之體重隨時間推移的變化。
圖11描繪抗體藥物綴合物B-21之抗腫瘤活性與其單獨有效載荷之抗腫瘤活性的比較。
圖12描繪給藥抗體藥物綴合物B-17之後，非人類靈長類動物之單核球及MDSC中CCR2及CD80表現之變化。
圖13描繪給藥抗體藥物綴合物B-17之後，非人類靈長類動物之血清IL-1RA、IL-6、TNF-α及IFN-γ之變化。
圖14描繪抗體藥物綴合物B-17之非人類靈長類動物PK概況。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本揭露所屬之技術者通常所理解相同的含義。本文提及之所有專利及出版物均以全文引用之方式併入本文中。
除非上下文另外說明，否則單數形式「一個/種(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
如本文所用，術語「或」為邏輯析取(亦即，及/或)且除非明確用諸如術語「要麼」、「除非」、「替代地」及類似效果的詞指示，否則不指示排他性析取。
如本文所用，術語「約」係指±10%。
抗體藥物綴合物
在一些實施例中，本揭露提供一種式(I)化合物，
Figure 110141666-A0202-12-0019-37
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
a為1至20之整數；
Ab為抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段；
D為STING活性之調節劑，其包含鳥嘌呤鹼基、鳥嘌呤鹼基衍生物、腺嘌呤鹼基或腺嘌呤鹼基衍生物上之胺基；且
L為連接子，其共價鍵合至Ab；且亦共價鍵合至D上之該胺基。
STING調節劑部分
本揭露提供包含STING活性之調節劑的化合物。在某些實施例中，STING調節劑為作為拮抗劑或促效劑靶向STING途徑的化合物。在一些實施例中，STING調節劑為促效劑。在某些實施例中，STING調節劑包含鳥嘌呤鹼基、鳥嘌呤鹼基衍生物、腺嘌呤鹼基或腺嘌呤鹼基衍生物上之胺基。在一些實施例中，STING調節劑為環狀二核苷酸或環狀二核苷酸樣化合物(各為CDN)。
在一些實施例中，STING調節劑為式(II)化合物：
Figure 110141666-A0202-12-0020-38
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X10為-SH或-OH；
X20為-SH或-OH；
Ya為-O-、-S-或-CH2-；
Yb為-O-、-S-、-NH-或-NRa-，其中Ra為C1-C4烷基；
R10為氫、氟、-OH、-NH2、-ORb或-NHRb；
R20為氫或氟；
R30為氫；R40為氫、氟、-OH、-NH2、-ORb或-NHRb；或R30及R40一起形成-CH2O-；
R50為氫或氟；
Rb為C1-C6烷基、鹵(C1-C6)烷基或C3-C6環烷基；
環A10為含有1-4個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之5或6員單環雜芳基環或者含有1-5個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之9或10員雙環雜芳基環；其中環A10在環中包含至少一個N原子，且其中Yb與環A10之碳原子連接；且
環B10為含有2-5個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之9或10員雙環雜芳基環；其中環B10在環中包含至少兩個N原子；
限制條件為環A10或環B10通過-NH-基團與式(I)中之『L』連接。
如本文所述，環A10及環B10可含有一或多個取代基，且因此可視情況經取代。雜芳基之未經取代之碳原子上的合適取代基包括且通常選自-鹵基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)=C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO3R+-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-Ro、-NR+CO2R+、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)Ro、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C (=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(=NR+)-N(R+)-OR+、-C(Ro)=N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+及-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+獨立地為氫或視情況經取代之脂族基團、芳基、雜芳基、環脂族基團或雜環基，兩個獨立出現的R+連同其插入原子一起形成視情況經取代之5-7員芳基、雜芳基、環脂族基團或雜環基。在一些實施例中，R+獨立地為氫、C1-6脂族基團或C3-6環脂族基團。各Ro獨立地為視情況經取代之脂族基團、芳基、雜芳基、環脂族基團或雜環基。
如上文所詳述，在一些實施例中，兩個獨立出現的R+(或本文說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)連同其插入原子一起形成選自以下之單環或雙環：3-13員環脂族基團；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員雜環基；6-10員芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基。
在一些實施例中，STING調節劑為式(IIA)化合物：
Figure 110141666-A0202-12-0022-39
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R40各自獨立地為氫、氟、-OH或-OCH2CF3，且環A10及B10如針對式(II)化合物所定義，限制條件為環A10或環B10通過-NH-基團與『L』連接。
在一些實施例中，環A10為含有1、2或3個氮原子之視情 況經取代之6員單環雜芳基環。
在一些實施例中，環B10為：
Figure 110141666-A0202-12-0023-40
其中：
Z10、Z20、Z30及Z40各自獨立地為N或CR200；
R210為氫或C1-C6烷基、鹵(C1-C6)烷基或C3-C6環烷基；
R230為氫或-NH2；且
R200、R220及R240各自獨立地為氫、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、鹵(C1-C6)烷基或C3-C6環烷基。
在一些實施例中，STING調節劑為：
Figure 110141666-A0202-12-0023-41
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 110141666-A0202-12-0023-42
為與親體分子部分之『L』基團的連接點。
在一些實施例中，STING調節劑為式(III)化合物：
Figure 110141666-A0202-12-0024-43
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X10為SH或OH；
X20為SH或OH；
Yc為O、S或CH2；
Yd為O、S或CH2；
R105及R205各自獨立地為氫或取代基，其中R105及R205各自獨立地與其所分別連接的5員環之2或3位連接；
B100為由式(B 1 -A)或式(B 1 -B)表示之基團：
Figure 110141666-A0202-12-0024-44
R13、R14、R15、R16及R17各自獨立地為氫原子或取代基；
R1000為氫或與式(I)之羰基的鍵；
Y11、Y12、Y13、Y14、Y15及Y16各自獨立地為N或CR1a；
Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及Z16各自獨立地為N或C；
R1a為氫原子或取代基；
B200為由式(B 2 -A)或式(B 2 -B)表示之基團：
Figure 110141666-A0202-12-0025-45
R23、R24、R25、R26及R27各自獨立地為氫原子或取代基；
R100'為氫或與式(I)之羰基的鍵；
Y21、Y22、Y23、Y24、Y25及Y26各自獨立地為N或CR2a；
Z21、Z22、Z23、Z24、Z25及Z26各自獨立地為N或C；且
R2a為氫原子或取代基；
限制條件為，B100或B200之一通過-NH-基團與式(I)中之羰基連接。
如本文所述，式(III)及式(IIIa)(下文)化合物在某些位置包含取代基。合適的取代基包括鹵素原子、氰基、硝基、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環基、醯基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之胺硫甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、視情況經取代之羥基、視情況經取代之氫硫基(SH)及視情況經取代之矽基，其中視情況經取代之基團具有一或多個選自取代基群A之取代基：
「取代基群A：」
(1)鹵素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)側氧基，
(5)羥基，
(6)視情況經鹵化之C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷基氧基(例如，苯甲氧基)，
(9)5至14員芳族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14員非芳族雜環基氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)，
(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，
(14)一或二C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)，
(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)，
(16)5至14員芳族雜環基羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，
(17)3至14員非芳族雜環基羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，
(18)視情況經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，
(19)視情況經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，
(20)視情況經鹵化之C1-6烷硫基，
(21)5至14員芳族雜環基，
(22)3至14員非芳族雜環基，
(23)甲醯基，
(24)羧基，
(25)視情況經鹵化之C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14員芳族雜環基羰基，
(28)3至14員非芳族雜環基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)，
(32)胺甲醯基，
(33)胺硫甲醯基，
(34)一或二C1-6烷基-胺甲醯基，
(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，
(36)5至14員芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，
(37)3至14員非芳族雜環基胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)，
(38)視情況經鹵化之C1-6烷基磺醯基，
(39)C6-14芳基磺醯基，
(40)5至14員芳族雜環基磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯 基)，
(41)視情況經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基，
(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，
(43)5至14員芳族雜環基亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，
(44)胺基，
(45)一或二C1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)，
(46)一或二C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)，
(47)5至14員芳族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)，
(48)C7-16芳烷基胺基(例如，苯甲基胺基)，
(49)甲醯基胺基，
(50)C1-6烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)，
(52)C6-14芳基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)，
(54)C7-16芳烷基氧基-羰基胺基(例如，苯甲氧基羰基胺基)，
(55)C1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，
(56)視情況經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯 基胺基、甲苯磺醯基胺基)，
(57)視情況經鹵化之C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10環烷基，
(61)C3-10環烯基，及
(62)C6-14芳基。
在一些實施例中，STING調節劑為式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 110141666-A0202-12-0029-46
或其醫藥學上可接受之鹽；其中
B100為由式(B1-A)或式(B1-B)表示之基團：
Figure 110141666-A0202-12-0029-47
R13、R14、R15、R16及R17各自獨立地為氫原子或取代基；
R1000為氫或與式(I)之羰基的鍵；
Y11、Y12、Y13、Y14、Y15及Y16各自獨立地為N或CR1a，其中R1a為氫或取代基；
Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及Z16各自獨立地為N或C；
R105為氫原子或取代基；
B200為由式(B2-A)或式(B2-B)表示之基團：
Figure 110141666-A0202-12-0030-48
R23、R24、R25、R26及R27各自獨立地為氫原子或取代基；
R100'為氫或與式(I)之羰基的鍵；
Y21、Y22、Y23、Y24、Y25及Y26各自獨立地為N或CR2a，其中R2a為氫或取代基；
Z21、Z22、Z23、Z24、Z25及Z26各自獨立地為N或C；且
R205為氫原子或取代基；其中R105及R205各自獨立地與其所分別連接的5員環之2或3位連接；
限制條件為：
B100或B200之一為：
Figure 110141666-A0202-12-0030-49
其中：
R18為氫或C1-6烷基；且
R19為鹵素原子；
且另一者通過-NH-基團與式(I)之羰基連接。
在一些實施例中，STING調節劑為式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 110141666-A0202-12-0031-50
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1及R2各自獨立地為羥基或鹵素原子；
B1為：
Figure 110141666-A0202-12-0031-51
R18為氫或C1-6烷基；
R19為鹵素原子；
B2為：
Figure 110141666-A0202-12-0031-52
或
Figure 110141666-A0202-12-0031-53
；且
Q2及Q4各自獨立地為氧原子或硫原子。
在一些實施例中，環狀二核苷酸為：
Figure 110141666-A0202-12-0032-54
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 110141666-A0202-12-0032-55
為『L』之點。
連接子部分
基團「L」為連接子。如本文所用，術語「連接子」係指能夠將抗體、抗體片段或抗原結合片段(Ab)與式(I)及(IV)化合物內的含藥物部分連接的任何化學部分。連接子可為分支的，且可經1至20種含藥物部分取代。在一些實施例中，連接子可經1至10種含藥物部分取代。在一些實施例中，連接子可經1至5種含藥物部分取代。在一些實施例中，連接子可經一或兩種含藥物部分取代。在一些實施例中，連接子可經一種含藥物部分取代。
在一些實施例中，連接子「L」為可切割連接子。在某些實施例中，在藥物及/或抗體可保持活性的條件下，連接子可易於受酸誘導之切割、光誘導之切割、酶切割或其類似者影響。在一些實施例中，可切割連接子可經酶促切割。在一些實施例中，可切割連接子可藉由蛋白酶、肽酶、酯酶、糖苷酶、磷酸二酯酶、磷酸酶或脂酶切割。在一些實施例中，可切割連接子可經蛋白酶切割。蛋白酶之實例包括但不限於組織蛋白酶B、VAGP四肽及其類似者。
在某些實施例中，連接子可為PCT公開案WO 2018/200812、WO 2018/100558中所揭示之任一者，該等案以全文引用之方式 併入。
在某些實施例中，「L」具有式：
Figure 110141666-A0202-12-0033-56
其中：
Figure 110141666-A0202-12-0033-58
為與氮原子的連接點；且
Figure 110141666-A0202-12-0033-59
為與Ab的連接點。
在一些實施例中，「L」具有式：
Figure 110141666-A0202-12-0033-57
其中：
Figure 110141666-A0202-12-0033-60
為與氮原子的連接點；
Figure 110141666-A0202-12-0033-61
為與抗體的連接點。
基團「W」不存在或為自降解基團。如本文所用，術語「自降解」係指基團經歷電子級聯，從而導致其所連接的基團之釋放。在一些實施例中，自降解基團包含一或多個可經歷1,4-消除、1,6-消除、1,8-消除、1,6-環化消除、1,5-環化消除、1,3-環化消除、分子內5-exo-trig環化及/或6-exo-trig環化的基團。在某些實施例中，自降解基團可為PCT公開案WO 2018/200812、WO 2018/100558中所揭示之任一者，該等案以全文引用之方式併入。
基團「Z」不存在或為2至5個胺基酸的肽。在某些實施例中，肽為連接子之切割位點，從而促進暴露於細胞內蛋白酶(諸如溶酶體酶) 之後的藥物釋放(Doronina等人(2003)Nat.Biotechnol.21：778-784)。具有兩個胺基酸之肽之實例包括但不限於丙胺酸-丙胺酸(Ala-Ala)、纈胺酸-丙胺酸(VA或Val-Ala)、纈胺酸-瓜胺酸(VC或Val-Cit)、丙胺酸-苯基丙胺酸(AF或Ala-Phe)、苯基丙胺酸-離胺酸(FK或Phe-Lys)、苯基丙胺酸-高離胺酸(Phe-Homolys)及N-甲基-纈胺酸-瓜胺酸(Me-Val-Cit)。具有三個胺基酸之肽之實例包括但不限於甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(Gly-Val-Cit)及甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(Gly-Gly-Gly)。上文胺基酸組合亦可以相反次序存在(亦即，Cit-Val)。
本揭露之肽可包含天然存在及/或非天然存在之胺基酸殘基。術語「天然存在之胺基酸」係指Ala、Asp、Cys、Glu、Phe、Gly、His、He、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gin、Arg、Ser、Thr、Val、Trp及Tyr。「非天然胺基酸」(亦即，胺基酸不為天然存在的)包括(藉由非限制性實例)高絲胺酸、高精胺酸、瓜胺酸、苯基甘胺酸、牛磺酸、碘酪胺酸、硒半胱胺酸、正白胺酸(「Nle」)、正纈胺酸(「Nva」)、β-丙胺酸、L-或D-萘基丙胺酸、鳥胺酸(「Orn」)及其類似者。肽可針對特定酶之酶切割而經設計且最佳化，例如腫瘤相關蛋白酶、組織蛋白酶B、C或D或血纖維蛋白溶酶蛋白酶。
胺基酸亦包括D形式的天然及非天然胺基酸。「D-」指示具有「D」(右旋)組態之胺基酸，與天然存在之(「L-」)胺基酸之組態相反。天然及非天然胺基酸可商購獲得(Sigma Chemical Co.，Advanced Chemtech)或使用此項技術中已知的方法合成。
基團「U」及「U'」獨立地不存在或為間隔基。如本文所用， 術語「間隔基」係指充當連接物的化學部分。在本揭露中，間隔基可將抗體、抗體片段或抗原片段與異雙官能基團連接及/或將異雙官能基團與肽「Z」連接，或者當「Z」不存在時，與基團「W」連接。非限制性示範性間隔基包括-NH-、-S-、-O-、-NHC(=O)CH2CH2-、-S(=O)2-CH2CH2-、-C(=O)NHNH-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2=CH2-、-C≡C-、-CH=N-O-、聚乙二醇(PEG)、
Figure 110141666-A0202-12-0035-63
、
Figure 110141666-A0202-12-0035-64
、
Figure 110141666-A0202-12-0035-62
Figure 110141666-A0202-12-0035-65
、
Figure 110141666-A0202-12-0035-66
及
Figure 110141666-A0202-12-0035-67
。
在本揭露之化合物中，當「U」存在時，其可為經1至10個「-C(O)-W-Z-」基團取代之分支基團。在一些實施例中，「U」經1至5個「-C(O)-W-Z-」基團取代。在一些實施例中，「U」經1或2個「-C(O)-W-Z-」基團取代。在一些實施例中，「U」經1個「-C(O)-W-Z-」基團取代。在某些實施例中，間隔基可為PCT公開案WO 2018/200812、WO 2018/100558中所揭示之任一者，該等案以全文引用之方式併入。
基團「Q」為異雙官能基團。在本揭露中，術語「異雙官能基團」係指將作為其一部分的連接子與抗體、抗體片段或抗原結合片段連接的化學部分。參見例如WO 2017/191579。異雙官能基團之特徵為在化學分子之兩端具有不同的反應性基團。異雙官能基團可與「Ab」直接連接， 或替代地，可通過連接子「U'」連接。與「Ab」的連接可通過化學或酶促綴合或兩者之組合來完成。化學綴合涉及抗體表面上之可及胺基酸殘基與「Q」或「U」上之反應柄的受控反應。化學綴合之實例包括但不限於離胺酸醯胺偶合、半胱胺酸偶合及經由藉由遺傳工程改造所併入之非天然胺基酸的偶合，其中具有所要反應柄之非天然胺基酸殘基安裝至「Ab」上。在酶促綴合中，酶介導連接子與抗體、抗體片段或抗原結合片段上之可及胺基酸殘基的結合。酶促綴合之實例包括但不限於使用分選酶(sortase)的轉肽作用、使用微生物轉麩醯胺酸酶的轉肽作用及N-聚醣工程改造。化學綴合及酶促綴合亦可依序使用。例如，酶促綴合亦可用於在「Ab」上安裝獨特的反應柄，以便在隨後的化學綴合中加以利用。在某些實施例中，異雙官能基團可為PCT公開案WO 2018/200812、WO 2018/100558中所揭示之任一者，該等案以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，「Q」選自
Figure 110141666-A0202-12-0036-69
、
Figure 110141666-A0202-12-0036-70
、
Figure 110141666-A0202-12-0036-68
Figure 110141666-A0202-12-0036-71
、
Figure 110141666-A0202-12-0036-72
、
Figure 110141666-A0202-12-0036-73
及
Figure 110141666-A0202-12-0036-74
；
其中
Figure 110141666-A0202-12-0037-75
為與U的連接點，或當U不存在時為與Z的連接點；且
Figure 110141666-A0202-12-0037-76
為與U'的連接點，或當U'不存在時為與Ab的連接點。
在某些實施例中，本揭露提供一種式(XX)化合物：
Figure 110141666-A0202-12-0037-77
或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、m、a、t、D-NH-、R1、R2、R3、R3'、W、Z及U如本文所述，且其中Q*為能夠與抗體、抗體片段或抗原結合片段綴合的反應性官能基。合適的Q*基團之實例包括但不限於經活化之羧基(諸如醯氯-C(O)-Cl及酸酐)、鹵乙醯胺、順丁烯二醯亞胺、炔烴、環炔烴(諸如環辛炔)、氧雜降冰片二烯(oxanoboradiene)、降冰片烯、疊氮化物、二芳基四嗪、單芳基四嗪、醛、酮、羥胺、乙烯碸及氮丙啶。在某些實施例中，反應官能基可為PCT公開案WO 2018/200812、WO 2018/100558中所揭示之任一者，該等案以全文引用之方式併入。
抗CCR2抗體、抗體片段及抗原結合片段
基團「Ab」為抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段。抗體為由免疫系統生成的蛋白質，其能夠識別並與特定抗原結合。靶抗原通常具有許多結合位點，亦稱為抗原決定區，由多種抗體上的CDR識別。與不同抗原決定區特異性結合的各抗體皆具有不同結構。因此，一種抗原可具有多於一種對應抗體。本文術語「抗體」以最廣泛意義使用且尤其涵蓋單株抗體、單域抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如， 雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現所要生物活性即可。抗體可為鼠抗體、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體或來源於其他物種之抗體。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology，第5版，Garland Publishing,New York)。
有用的抗CCR2抗體、抗體片段及抗原結合片段包括與哺乳動物CC-趨化介素受體2(亦稱為CCR2、CKR-2、CD192、MCP-1RA或MCP-1RB)或受體之一部分結合的抗體(免疫球蛋白)或其功能片段(例如，抗原結合片段)。在一個實施例中，抗體或其片段對人類或恆河猴CCR2或其一部分具有特異性。在另一實施例中，抗體或片段阻斷配體(例如，MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4)與受體的結合並抑制和配體與受體之結合有關的功能(例如，白血球移行(trafficking))。例如，如本文所述，可用於本揭露之抗體及其片段結合人類或恆河猴CCR2或其一部分，且可阻斷趨化介素(例如，MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4)與受體的結合並抑制和趨化介素與受體之結合有關的功能。在一個實施例中，抗體為單株抗體(mAb)LS132.1D9(1D9)或可與1D9競爭結合人類CCR2或人類CCR2之一部分的抗體。亦設想了前述抗體之功能性片段。
在一些實施例中，採用對CCR2具有結合特異性的人源化免疫球蛋白或其抗原結合片段，該免疫球蛋白包含非人類來源(例如，齧齒類)的抗原結合區和人類來源的免疫球蛋白的至少一部分(例如，人類構架區、γ型人類恆定區)。在一個實施例中，人源化免疫球蛋白或其片段可與1D9競爭結合CCR2。在一個實施例中，人源化免疫球蛋白之抗原結合區來源於單株抗體1D9(例如，如下文所示，包含輕鏈和重鏈之可變區的免疫球 蛋白)。
例如，人源化免疫球蛋白或其抗原結合片段可包含：抗原結合區，其包含至少一個非人類來源的互補性決定區(CDR)；及構架區(FR)，其來源於人類構架區。在一個態樣中，對CCR2具有結合特異性的人源化免疫球蛋白包含：輕鏈，其包含至少一個來源於非人類來源之結合CCR2的抗體的CDR及來源於人類來源(例如，來自HF-21/28)之輕鏈的FR；及重鏈，其包含來源於非人類來源之結合CCR2的抗體的CDR及來源於人類來源(例如，來自4B4'CL)之重鏈的FR。在另一態樣中，輕鏈包含三個來源於1D9抗體之輕鏈的CDR，且重鏈包含三個來源於1D9抗體之重鏈的CDR。
在一個實施例中，對CCR2具有結合特異性的人源化免疫球蛋白包含1D9抗體之輕鏈之CDR1、CDR2及CDR3以及人類輕鏈FR，且包含1D9抗體之重鏈之CDR1、CDR2和CDR3以及人類重鏈FR。在一個實施例中，人源化免疫球蛋白包含本文所述之人源化重鏈及輕鏈，例如，包括下文所示之輕鏈之可變區的人源化輕鏈，包含下文所示之重鏈之可變區的人源化重鏈。亦涵蓋了包含一或多個人源化輕鏈及/或重鏈的人源化免疫球蛋白。
以下顯示人源化1D9抗體之κ輕鏈可變區(VL)之胺基酸序列。CDR以粗體突出顯示：
Figure 110141666-A0202-12-0039-78
Figure 110141666-A0202-12-0039-79
(SEQ ID NO：1)
以下顯示人源化1D9抗體之重鏈可變區(VH)之胺基酸序列。CDR以粗體突出顯示：
Figure 110141666-A0202-12-0040-80
Figure 110141666-A0202-12-0040-81
(SEQ ID NO：2)
在某些實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含：輕鏈CDR1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸24-39；輕鏈CDR2，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸55-61；輕鏈CDR3，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸94-102；重鏈CDR1，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸31-35；重鏈CDR2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸50-68；及重鏈CDR3，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸101-106。
在一些實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：2之重鏈可變區。
在一些實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：1之輕鏈可變區。
在一些實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：2。
在一些實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：1。
在一些實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：2之重鏈可變區 以及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：1。
在某些實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段進一步包含重鏈恆定區。在一些實施例中，重鏈恆定區選自人類免疫球蛋白IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2重鏈恆定區。
在一些實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段進一步包含輕鏈恆定區。在一些實施例中，輕鏈恆定區選自由人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區組成之群。
在某些實施例中，抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段與包含SEQ ID NO：2之重鏈可變區及SEQ ID NO：1之輕鏈可變區的抗體結合同一抗原決定區。
「百分比一致性」係指兩個序列(例如，胺基酸序列或核酸序列)之間的一致性程度。百分比一致性可藉由對兩個序列進行比對來確定，引入間隙以使序列之間的一致性最大化。可使用此項技術中已知的程式來生成比對。出於本文的目的，核苷酸序列之比對可用以默認參數設定之blastn程式進行，且胺基酸序列之比對可用以默認參數設定之blastp程式進行(參見全球資訊網ncbi.nlm.nih.gov之美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information；NCBI))。
「結合與參考CCR2抗體相同的抗原決定區」的CCR2抗體係指結合與參考CCR2抗體相同的CCR2胺基酸殘基的抗體。CCR2抗體結合與參考CCR2抗體相同的抗原決定區的能力藉由氫/氘交換檢定來確定(參見Coales等人.Rapid Commun.Mass Spectrom.2009；23：639-647)。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR，且包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少80%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少80%相同的VL。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2中所列之抗體之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，且包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少85%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少85%相同的VL。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，且包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少90%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少90%相同的VL。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，抗體之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，且包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少95%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少95%相同的VL。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，且包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少96%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少96%相同的VL。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR1結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，且包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少97%相同的VH及序列與SEQ ID NO：之VL序列至少97%相同的VL。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，且包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少98%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少98%相同的VL。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR，SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，且包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少99%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少99%相同的VL。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少80%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少80%相同的VL，且與人類、石蟹獼猴、大鼠及/或小鼠CCR2結合。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗 原結合片段與CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少85%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少85%相同的VL，且與人類、石蟹獼猴、大鼠及/或小鼠CCR2結合。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，抗體之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少90%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少90%相同的VL，且與人類、石蟹獼猴、大鼠及/或小鼠CCR2結合。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少95%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少95%相同的VL，且與人類、石蟹獼猴、大鼠及/或小鼠CCR2結合。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少96%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少96%相同的VL，且與人類、石蟹獼猴、大鼠及/或小鼠CCR2結合。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗 原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少97%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少97%相同的VL，且與人類、石蟹獼猴、大鼠及/或小鼠CCR2結合。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少98%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少98%相同的VL，且與人類、石蟹獼猴、大鼠及/或小鼠CCR2結合。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人類CCR2結合，包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中所列之抗體之六個CDR(亦即，SEQ ID NO：2之三個VH CDR及SEQ ID NO：1之三個VL CDR)，包含序列與SEQ ID NO：2之VH序列至少99%相同的VH及序列與SEQ ID NO：1之VL序列至少99%相同的VL，且與人類、石蟹獼猴、大鼠及/或小鼠CCR2結合。
在某些實施例中，式(I)化合物與結合PD-1的抗體、抗體片段或抗原結合片段及/或結合PD-L1的抗體、抗體片段和/或抗原結合片段組合。PD-1為在活化T細胞、B細胞及單核球上表現的免疫檢查點蛋白，其在與其配體PD-L1結合之後，例如藉由促進抗原特異性T細胞之凋亡及減少調控T細胞之凋亡來調控免疫系統。PD-L1可由腫瘤表現，以幫助腫瘤逃避免疫系統的偵測及消除。對PD-1/PD-L1相互作用之拮抗性抑制有 利地增加T細胞活化且增強免疫系統對腫瘤細胞的識別及消除。在某些實施例中，抗PD-1抗體選自由以下組成之群：帕博利珠(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、Pimivalimab、斯巴達珠單抗(Spartalizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、多斯塔利單抗(Dostarlimab)、埃本利單抗(Ezabenlimab)、INCMGA0012、AMP-224、AMP-514、SYM-021、LZM-009、CS-1003、SYN-125、GNR-051、MW-11、TY-101、BAT-1306、F520、薩善利單抗(Sasanlimab)、派安普利單抗(Penpulimab)、普特利單抗(Pucotenlimab)、CX-188、賽帕利單抗(Zimberelimab)及特泊利單抗(Tebotelimab)或者可與帕博利珠單抗、納武單抗、西米普利單抗、Pimivalimab、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、多斯塔利單抗、埃本利單抗、INCMGA0012、AMP-224、AMP-514、SYM-021、LZM-009、CS-1003、SYN-125、GNR-051、MW-11、TY-101、BAT-1306、F520、薩善利單抗、派安普利單抗、普特利單抗、CX-188、賽帕利單抗或特泊利單抗競爭結合人類PD-1或PD-1之一部分的抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。
在某些實施例中，抗PD-L1抗體選自由以下組成之群：阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、度伐利尤單抗(Durvalumab)、柯希利單抗(Cosibelimab)、MSB-2311、ZKAB-001、FAZ-053、MDX-1105、CBT-502、IMC-001、RC-98、KL-A167、GR-1405、洛達利單抗(Lodapolimab)、舒格利單抗(Sugemalimab)、恩沃利單抗 (Envafolimab)、歐可利單抗(Opucolimab)及Garivulimab或者可與阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、柯希利單抗、MSB-2311、ZKAB-001、FAZ-053、MDX-1105、CBT-502、IMC-001、RC-98、KL-A167、GR-1405、洛達利單抗、舒格利單抗、恩沃利單抗、歐可利單抗或Garivulimab競爭結合人類PD-L1或PD-L1之一部分的抗體。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
可與式(I)化合物組合使用的其他抗PD-1抗體為NAT105(abcam ab5287)；CAL20(abcam ab237728)；EPR20665(abcam ab214421)；NAT105-嵌合(abcam ab216352)；EPR4877(2)(abcam ab137132)；EP23119-111(abcam ab 243644)；SP269(abcam ab227681)；PDCD1/1410R(abcam ab218475)；EH12.22H7(abcam ab 223562)；PDCD1/922(abcam ab216037)；J43(abcam ab95789)；J43.1(abcam ab 218768)；SPM597(abcam ab218474)；J116(abcam ab171267)；RMP1-14(abcam ab171265)；EPR18017-203(abcam ab242810)；EPR18017-253(abcam ab242562)；EPR22234-127(abcam ab259656)；EPR22234-42(abcam ab259655)；MAB10861(R&D Systems)；MAB10864(R&D Systems)；MAB1086(R&D Systems)；MAB10863(R&D Systems)；MAB8578(R&D Systems)；MAB77381(R&D Systems)；MAB7738(R&D Systems)；MAB10866(R&D Systems)；MAB10865(R&D Systems)；MAB10867(R&D Systems)；SJ01-91(HUABIO)；1F2(HUABIO)；3A11 PD-1阻斷Ab(HUABIO)；J43(MyBioSource)；RMP1-30(MyBioSource)；8A1(BIOSS Inc.)；BSR1(Abeomics)；PDCD1/922(Abeomics)；PD1.3,1.3 (Miltenyi Biotec)；abx174170(Abbexa)；PDCD1(Fitzgerald Industries Intl.)；J116(United States Biological)；BSR1(Nordic BioSite)；PDCD1(BosterBio)；10B3(ProSci Inc.)；4C7(ProSci Inc.)；mhT28阻斷(Sino Biological Inc.)；HF06中和(Sino Biological Inc.)；或TK12-02(Creative Diagnostics)或者可與前述抗體中任一者競爭結合PD-1或PD-1之一部分的抗體。
可與式(I)化合物組合使用的其他抗PD-L1抗體為28-8(abcam ab205921)；EPR19759(abcam ab213524)；CAL10(abcam ab237726)；73-10(abcam ab228415)；EPR20529(abcam ab213480)；SP142(abcam ab228462)；BLR020E(abcam ab243877)；RM1012(abcam ab282458)；EPR23546-160(abcam ab252436)；ABM4E54(abcam ab210931)；PDL1/2744(abcam ab269674)；MIH5(abcam ab269253)；29E,2A3(abcam ab259283)；MIH6(abcam ab80276)；BMS-5-28(abcam ab278010)；EPR23939-25(abcam ab278009)；MAB1561(R&D Systems)；MAB90871(R&D Systems)；MAB1562(R&D Systems)；MAB90783(R&D Systems)；MAB10348(R&D Systems)；MAB1561R(R&D Systems)；MAB9078(R&D Systems)；MAB10355(R&D Systems)；MIH1(Invitrogen)；MIH5(Invitrogen)；RM320(Invitrogen)；JJ08-95(Invitrogen)；485(Invitrogen)；MA5-37856(Invitrogen)；10D4(Invitrogen)；15(Invitrogen)；1-111A(Invitrogen)；2B11D11(Proteintech)；OTI2C7(OriGene)；UMAB228(OriGene)；OR-5H8(OriGene)；OTI9E12(OriGene)；UMAB229 (OriGene)；OTI11G4(OriGene)；OTI2C11(OriGene)；OTI14H4(OriGene)；OTI7D4(OriGene)；OTI9E1(OriGene)；OTI11G4(OriGene)；OTI2F5(OriGene)；OTI9A5(OriGene)；OTI3F5(OriGene)；OTI4G4(OriGene)；OTI9E5(OriGene)；OTI13G7(OriGene)；OTI9E10(OriGene)；OTI20G10(OriGene)；OR-5E3(OriGene)；OTI4D4(OriGene)；OTI13D11(OriGene)；OTI8C8(OriGene)；OTI16H9(OriGene)；OTI12G7(OriGene)；OTI1B12(OriGene)；OTI2E3(OriGene)；OTI2B12(OriGene)；OR-5E4(OriGene)；BLR020E(Bethyl Laboratories)；3F2(Abnova)；3D2(Abnova)；2E6(Abnova)；2E11(Abnova)；1H3(Abnova)；2C4(Abnova)；Ac10(Abnova)；3C10(Abnova)；或4C11(Abnova)或者可與前述抗體中任一者競爭結合PD-L1或PD-L1之一部分的抗體。
如本文所用之術語「抗體」亦指全長免疫球蛋白分子或全長免疫球蛋白分子之免疫活性部分，亦即含有抗原結合位點的分子，抗原結合位點免疫特異性地結合感興趣之標靶或其部分之抗原，此類靶標包括但不限於癌細胞或產生與自體免疫疾病有關的自體免疫抗體的細胞。本文所揭示之免疫球蛋白可為任何類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)、類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或亞類的免疫球蛋白分子。免疫球蛋白可來源於任何物種。然而，在一個態樣中，免疫球蛋白為人類、鼠或兔來源。
術語「單域抗體」亦稱為奈米抗體，為由單一單體可變抗體域組成之抗體片段，分子量為約12kDa至約15kDa。單體抗體可基於重 鏈可變域或輕鏈。單域抗體之實例包括但不限於VHH片段及VNAR片段。參見例如Harmsen M.M.等人Applied Microbiology and Biotechnology 77(1)：13-22。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，通常為其抗原結合區或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體；由Fab表現文庫產生之片段、抗個體遺傳型(抗Id)抗體、CDR(互補決定區)及上文免疫特異性地結合癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原中任一者之抗原決定區結合片段、單鏈抗體分子；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
「完整抗體」為包含抗原結合可變區以及輕鏈恆定域(CL)與重鏈恆定域CH1、CH2及CH3的抗體。恆定域可為天然序列恆定域(例如，人天然序列恆定域)或其胺基酸序列變異體。
如本文所用之術語「單株抗體」係指從實質上均質的抗體群體獲得之抗體，亦即，除了可能少量存在的可能天然存在之突變以外，構成該群體之個別抗體為相同的。單株抗體具有高特異性，針對單一抗原位點。此外，與包括針對不同決定位(抗原決定區)之不同抗體之多株抗體製劑相反，各單株抗體針對抗原上之單一決定位。除其特異性之外，單株抗體之優點在於其可合成且不受其他抗體之污染。修飾語「單株」表明抗體係從實質上均質之抗體群體獲得，且不應解釋為需要藉由任何特定方法來生產抗體。例如，欲根據本揭露使用之單株抗體可藉由首先由Kohler等人，Nature 256：495(1975)描述之融合瘤方法製成，或可藉由重組DNA方法製成(參見例如美國專利第4,816,567號)。「單株抗體」亦可使用例如 Clackson等人(1991)Nature，352：624-628；Marks等人(1991)J.Mol.Biol.222：581-597中所述之技術從噬菌體抗體文庫分離。
本文之單株抗體特別包括「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或亞類之抗體中對應序列相同或同源，而鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或亞類之抗體以及此類抗體之片段的對應序列相同或同源，只要它們展現所要生物活性即可(美國專利第4,816,567號；及Morrison等人(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81：6851-6855)。本文感興趣之嵌合抗體包括「靈長類化」抗體，其包含來源於非人類靈長類(例如，舊大陸猴、猿等)之可變域抗原結合序列及人類恆定區序列。
已經採用了各種方法來產生單株抗體(MAb)。融合瘤技術係指產生單一類型抗體的經選殖之細胞株，其使用各種物種之細胞，包括小鼠(鼠)、倉鼠、大鼠及人類。另一製備MAb的方法使用遺傳工程改造，包括重組DNA技術。由這些技術製成之單株抗體尤其包括嵌合抗體及人源化抗體。嵌合抗體組合了來自多於一種類型物種的DNA編碼區。例如，嵌合抗體可具有來自小鼠的可變區及來自人類的恆定區。人源化抗體儘管含有非人類部分，但主要來自人類。與嵌合抗體一樣，人源化抗體可含有完全的人類恆定區。但與嵌合抗體不同，可變區可以部分來源於人類。人源化抗體之非人類合成部分通常來自鼠類抗體中之CDR。在任何情況下，這些區對於使抗體識別及結合特定抗原為關鍵的。儘管可用於診斷及短期療法，但鼠抗體不可能長期向人類投與而不增加有害的免疫性反應之風險。這種反應被稱為人類抗鼠抗體(HAMA)，當人類免疫系統將鼠抗體識別為 外來物並對其進行攻擊時便發生。HAMA反應可造成中毒性休克或甚至死亡。
嵌合抗體及人源化抗體藉由使所投與之抗體之非人類部分最少來降低HAMA反應之可能性。此外，嵌合抗體及人源化抗體可具有活化二級人類免疫反應(諸如抗體依賴性細胞毒性)的額外益處。
完整抗體可具有一或多種「效應子功能」，其係指可歸因於抗體Fc區(天然序列Fc區或胺基酸序列變異體Fc區)的生物活性。抗體效應子功能之實例包括C1q結合；補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如，B細胞受體；BCR)之下調等。
根據其重鏈之恆定域之胺基酸序列，完整抗體可歸為不同「類別」。有五個主要的完整抗體類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之若干類別可進一步劃分成「亞類」(同型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及IgA2。對應於不同抗體類別的重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同免疫球蛋白類別之亞單元結構及三維組態已為人熟知。
可用的非免疫反應性蛋白質、多肽或肽抗體包括但不限於轉鐵蛋白、表皮生長因子(「EGF」)、鈴蟾素、胃泌素、胃泌素釋放肽、血小板衍生生長因子、IL-2、IL-6、轉化生長因子(「TGF」)(諸如TGF-α及TGF-β)、疫苗生長因子(「VGF」)、胰島素及胰島素樣生長因子I與II、凝集素及來自低密度脂蛋白的缺輔基蛋白。
可用的多株抗體為來源於經免疫之動物之血清的異質性抗體分子群體。此項技術中熟知的各種程序均可用於產生針對感興趣之抗原 的多株抗體。例如，為了產生多株抗體，可藉由注射感興趣之抗原或其衍生物使各種宿主動物免疫，包括但不限於兔、小鼠、大鼠及天竺鼠。根據宿主物種，可以使用各種佐劑來增加免疫反應，且包括但不限於弗氏(完全及不完全)佐劑、礦物凝膠(諸如氫氧化鋁)、表面活性物質(諸如溶脂卵磷脂)、pluronic多元醇、多價陰離子、肽、油乳液、鑰孔帽貝血藍素、二硝基酚以及潛在可用的人類佐劑(諸如BCG(卡介苗)及短小棒狀桿菌(corynebacterium parvum))。此類佐劑亦為此項技術中熟知的。
可用的單株抗體為針對特定抗原決定位(例如，癌細胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白質、肽、碳水化合物、化學品、核酸或其片段)的均質抗體群體。針對感興趣之抗原的單株抗體(mAb)可藉由使用此項技術中已知的用於由連續的細胞株培養產生抗體分子的任何技術來製備。這些技術包括但不限於最初由Kohler及Milstein(1975,Nature 256,495-497)描述之融合瘤技術、人類B細胞融合瘤技術(Kozbor等人，1983,Immunology Today 4：72)及EBV-融合瘤技術(Cole等人，1985,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.，第77-96頁)。此類抗體可為任何免疫球蛋白類別，包括IgG、IgM、IgE、IgA及IgD以及其任何亞類。本揭露中所用之產生mAb的融合瘤可在體外或在體內培養。
可用的單株抗體包括但不限於人類單株抗體、人源化單株抗體、抗體片段或嵌合人類-小鼠(或其他物種)單株抗體。人類單株抗體可藉由此項技術中已知的許多技術中之任一者製成(例如，Teng等人，1983,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.80,7308-7312；Kozbor等人，1983, Immunology Today 4,72-79；以及Olsson等人，1982,Meth.Enzymol.92,3-16)。
抗體亦可為雙特異性抗體。用於製備雙特異性抗體之方法為此項技術中所已知。全長雙特異性抗體之傳統產生係基於兩條免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表現，其中兩條鏈具有不同特異性(Milstein等人，1983,Nature 305：537-539)。由於免疫球蛋白重鏈及輕鏈之隨機組合，此等融合瘤(四源融合瘤)產生10種不同抗體分子之潛在混合物，其中僅一種具有正確雙特異性結構。通常使用親和層析步驟進行的正確分子之純化相當麻煩且產物產率低。類似程序揭示於WO 93/08829以及Traunecker等人，EMBO J.10：3655-3659(1991)中。
根據不同方法，將具有所要結合特異性之抗體可變域(抗體-抗原組合位點)與免疫球蛋白恆定域序列融合。融合物可具有免疫球蛋白重鏈恆定域，其包含鉸鏈區、CH2、及CH3區之至少一部分。第一重鏈恆定區(CH1)可含有輕鏈結合所必需的位點，其存在於至少一種融合物中。將序列編碼免疫球蛋白重鏈融合物及必要時免疫球蛋白輕鏈之核酸插入至單獨的表現載體中，且共轉染至合適的宿主生物體中。在當用於構築之三條多肽鏈的不等比率提供最佳產率時的實施例中，此舉提供了調節三條多肽片段之相互比例的極大靈活性。然而，當以相等比率表現至少兩條多肽鏈產生高產率時或當該等比率不具有特定重要性時，有可能在一個表現載體中插入兩條或所有三條多肽鏈之編碼序列。
雙特異性抗體可在一個臂中具有雜交免疫球蛋白重鏈(具有第一結合特異性)且在另一臂中具有雜交免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(提供第 二結合特異性)。此不對稱結構促進所要雙特異性化合物與非所需免疫球蛋白鏈組合之分離，因為僅在雙特異性分子之一半中存在免疫球蛋白輕鏈提供了容易的分離方式(WO 94/04690；Suresh等人，Methods in Enzymology,1986,121：210；Rodrigues等人，1993,J.of Immunology 151：6954-6961；Carter等人，1992,Bio/Technology 10：163-167；Carter等人，1995,J.of Hematotherapy 4：463-470；Merchant等人，1998,Nature Biotechnology 16：677-681)。使用此類技術，可製備雙特異性抗體，以用於在如本文所定義之疾病之治療或預防中綴合為ADC。
雜交或雙功能抗體可以生物學方式(亦即，藉由細胞融合技術)或以化學方式(尤其以交聯劑或二硫橋形成試劑)衍生，且可包含全抗體或其片段(EP 105360；WO 83/03679；EP 217577)。
抗體可為免疫特異性結合癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的抗體或者與腫瘤細胞或基質結合的其他抗體之功能活性片段、衍生物或類似物。就此而言，「功能活性」意謂片段、衍生物或類似物能夠引出抗抗個體遺傳型抗體，該等抗體識別片段、衍生物或類似物所衍生之抗體所識別之相同抗原。特定言之，在示範性實施例中，免疫球蛋白分子之個體遺傳型之抗原性可藉由缺失構架及在特異性識別抗原的CDR序列之C末端的CDR序列來增強。為了確定哪些CDR序列結合抗原，可藉由此項技術中已知的任何結合檢定方法(例如，BIA核檢定)，在以抗原進行之結合檢定中，使用含有CDR序列之合成肽(參見例如，Kabat等人，1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，National Institute of Health,Bethesda,Md.；Kabat E等人，1980,J.of Immunology 125(3)：961-969)。
其他可用的抗體包括抗體片段，諸如但不限於F(ab')2片段，其含有可變區、輕鏈恆定區及重鏈CH1域，其可藉由抗體分子之胃蛋白酶消化來產生；及Fab片段，其可藉由還原F(ab')2片段之二硫橋來生成。其他可用的抗體為抗體重鏈及輕鏈二聚物、或其任何最小片段(諸如Fvs或單鏈抗體(SCA))(例如，如美國專利第4,946,778號；Bird,1988,Science 242：423-42；Huston等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883；及Ward等人，(1989)Nature 334：544-54中所述)、或具有與抗體相同特異性的任何其他分子。
此外，可使用標準重組DNA技術製成的包含人類及非人類部分的重組抗體(諸如嵌合及人源化單株抗體)為可用的抗體。嵌合抗體為不同部分來源於不同動物物種的分子，諸如具有來源於鼠單株抗體之可變區及人類免疫球蛋白恆定區的分子。(參見例如，Cabilly等人，美國專利第4,816,567號；及Boss等人，美國專利第4,816,397號)。人源化抗體為來自非人類物種之抗體分子，其具有一或多個來自非人類物種之互補決定區(CDR)及來自人類免疫球蛋白分子之構架區。(參見例如，Queen，美國專利第5,585,089號)此類嵌合及人源化單株抗體可藉由此項技術中已知的重組DNA技術產生，例如使用以下中所述之方法：WO 87/02671；EP 184,187；EP 171496；EP 173494；WO 86/01533；美國專利第4,816,567號；EP 12023；Berter等人，1988,Science 240：1041-1043；Liu等人，1987,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：3439-3443；Liu等人，1987,J.Immunol.139：3521-3526；Sun等人，1987,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：214-218； Nishimura等人，1987,Cancer.Res.47：999-1005；Wood等人，1985,Nature 314：446-449；以及Shaw等人，1988,J.Natl.Cancer Inst.80：1553-1559；Morrison,1985,Science 229：1202-1207；Oi等人，1986,BioTechniques 4：214；美國專利第5,225,539號；Jones等人，1986,Nature 321：552-525；Verhoeyan等人(1988)Science 239：1534；以及Beidler等人，1988,J.Immunol.141：4053-4060。
可使用不能表現內源性免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因，但可表現人類重鏈及輕鏈基因的基因轉殖小鼠來產生完全人類抗體。用選定抗原(例如，本揭露之全部或一部分多肽)，以正常方式使基因轉殖小鼠免疫。針對抗原之單株抗體可使用習知融合瘤技術獲得。基因轉殖小鼠具有之人類免疫球蛋白轉殖基因在B細胞分化期間重排，且隨後經歷類別轉換及體細胞突變。因此，使用這種技術，有可能產生治療上可用的IgG、IgA、IgM及IgE抗體。關於這種用於產生人類抗體之技術的概述，參見Lonberg及Huszar(1995,Int.Rev.Immunol.13：65-93)。關於這種用於產生人類抗體及人類單株抗體的技術以及用於產生此類抗體的方案之詳細討論。參見例如，美國專利第5,625,126號、第5,633,425號、第5,569,825號、第5,661,016號、第5,545,806號。其他人類抗體可商購自例如Abgenix公司(Freemont,Calif.)及Genpharm(San Jose,Calif.)。
識別選定抗原決定區的完全人類抗體可使用稱為「引導選擇」的技術來生成。在這種方法中，使用選定非人類單株抗體(例如，小鼠抗體)引導識別相同抗原決定區的完全人類抗體之選擇。(Jespers等人，(1994)Biotechnology 12：899-903)。亦可使用此項技術中已知的各種技術 來產生人類抗體，包括噬菌體顯示文庫(Hoogenboom及Winter,J.Mol.Biol.,227：381(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.,222：581(1991))。
抗體可為抗體之融合蛋白或其功能活性片段，例如在其中，抗體經由共價鍵(例如，肽鍵)在N末端或C末端處與不為抗體的另一蛋白質(或其部分，諸如蛋白質之至少10、20或50個胺基酸的部分)之胺基酸序列融合。抗體或其片段可在恆定區之N末端處共價連接至另一蛋白質。
抗體包括經任一修飾之類似物及衍生物，亦即藉由任何類型的分子之共價連接，只要此類共價連接使抗體保留其抗原結合免疫特異性即可。例如，但不加以限制，抗體之衍生物及類似物包括例如藉由以下經進一步修飾者：醣基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、藉由任何已知保護/阻隔基衍生化、蛋白酶切割、與細胞抗體單元或其他蛋白質鍵聯等。眾多化學修飾中之任一者均都可藉由已知技術進行，包括但不限於特定化學切割、乙醯化、甲醯化、在存在衣黴素之情況下的代謝合成等。此外，類似物或衍生物可含有一或多種非天然胺基酸。
抗體藥物綴合物中之抗體包括在與Fc受體相互作用的胺基酸殘基中具有修飾(例如，取代、缺失或添加)的抗體。具體而言，抗體包括在鑑別為參與抗Fc域與FcRn受體之間的相互作用的胺基酸殘基中具有修飾的抗體(參見例如，WO 97/34631)。對癌細胞抗原具有免疫特異性的抗體可例如自Genentech(San Francisco,Calif.)商購獲得或藉由熟習此項技術者已知的任何方法(例如，化學合成或重組表現技術)產生。編碼對癌細胞抗原具有免疫特異性的抗體的核苷酸序列可例如自GenBank資料庫或其類似庫、文獻出版物或藉由例行選殖及定序來獲得。
ADC之抗體可為單株抗體(例如，鼠單株抗體)、嵌合抗體或人源化抗體。抗體可為抗體片段，例如Fab片段。
用於治療或預防癌症的已知抗CCR2抗體可綴合為ADC。對癌細胞抗原具有免疫特異性的抗體可商購獲得或藉由熟習此項技術者已知的任何方法(例如，重組表現技術)產生。編碼對癌細胞抗原具有免疫特異性的抗體的核苷酸序列可例如自GenBank資料庫或其類似庫、文獻出版物或藉由例行選殖及定序來獲得。可用於治療癌症的抗體之實例包括但不限於STI-B020X(抗CCR2單株抗體，Sorrento Therapeutics)、MC-21(抗CCR2人源化抗體，University of Regensburt/MRC；描述於歐洲專利第2004692號中，其以引用之方式併入本文)、4.40A68G(Pfizer/Amgen；描述於美國專利第8710191號中，其以引用之方式併入本文)、UniTI-101(CSF-1R x CCR2雙特異性抗體，Elstar Therapeutics)及WO97/31949(其以引用之方式併入本文)中所述者。
術語「胺基酸序列變異體」係指胺基酸序列與天然序列多肽有一定程度差異的多肽。通常，胺基酸序列變異體應與天然抗體之至少一個受體結合域或與天然受體之至少一個配體結合域具有至少約70%序列一致性，且通常，其與此類受體或配體結合結構域具有至少約80%、更通常至少約90%序列一致性。胺基酸序列變異體在天然胺基酸序列之胺基酸序列內的某些位置處具有取代、缺失基/或插入。胺基酸由習知名稱、單字母及三字母代碼來指定。
「序列一致性」定義為在比對序列並在必要時引入間隙以達成最大百分比序列一致性之後，胺基酸序列變異體中相同殘基之百分比。 用於比對的方法及計算機程式為此項技術中熟知的。一種此類計算機程式為「Align 2」，作者為Genentech公司，其在1991年12月10日連同使用者文檔一起提交於華盛頓特區20559號的美國著作權局(United States Copyright Office,Washington,D.C.20559)。
術語「Fc受體」或「FcR」用於描述與抗體Fc區結合的受體。示範性FcR為天然序列人類FcR。此外，FcR為結合IgG抗體之受體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII亞類之受體，包括這些受體之對偶基因變異體及替代剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA(「活化受體」)及FcγRIIB(「抑制受體」)，其具有主要在其細胞質域方面有差異的類似胺基酸序列。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有免疫受體酪胺酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif；ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有免疫受體酪胺酸抑制基序(ITIM)。(評述參見M.Daeron,Annu.Rev.Immunol.,15：203-234(1997))。FcR評述於Ravetch及Kinet,Annu.Rev.Immunol.,9：457-92(1991)；Capel等人，Immunomethods,4：25-34(1994)；及de Haas等人，J.Lab.Clin.Med.,126：330-41(1995)中。其他FcR(包括將來欲鑑別者)在本文中由術語「FcR」涵蓋。該術語亦包括新生兒受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人，J.Immunol.,117：587(1976)及Kim等人，J.Immunol.,24：249(1994))。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指在存在補體之情況下，分子溶解標靶之能力。補體活化途徑藉由補體系統之第一組分(C1q)結合與同源抗原複合之分子(例如，抗體)來起始。為了評定補體活化，可進行 CDC檢定，例如，如Gazzano-Santoro等人，J.Immunol.Methods,202：163(1996)中所述。
「天然抗體」通常為約150,000道爾頓之異四聚醣蛋白，其由兩條相同的輕(L)鏈及兩條相同的重(H)鏈構成。各輕鏈藉由一個共價二硫鍵連接至重鏈，而在不同免疫球蛋白同型之重鏈中，二硫鍵聯之數目不同。各重鏈及輕鏈亦具有規則隔開的鏈內二硫橋。各重鏈在一端具有可變域(VH)，接著為多個恆定域。各輕鏈在一端具有可變域(VL)，且在其另一端具有恆定域。輕鏈之恆定域與重鏈之第一恆定域對齊，且輕鏈可變域與重鏈之可變域對齊。據信，特定胺基酸殘基形成輕鏈可變域與重鏈可變域之間的界面。
術語「可變」係指以下實情，即抗體之間可變域之某些部分的序列廣泛不同且用於各特定抗體對其特定抗原之結合及特異性中。然而，可變性並非在抗體可變域中均勻分佈。其集中於輕鏈及重鏈可變域中之三個稱作高變區的區段中。可變域之較高度保守部分稱為構架區(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變域各自包含四個FR，主要採用β-褶板組態，藉由三個高變區連接，該三個高變區形成環連接β-褶板結構，且在一些情況下形成β-褶板結構之一部分。各鏈中之高變區藉由FR緊密保持在一起，且與另一條鏈中之高變區一起，有助於抗體之抗原結合位點之形成(參見Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)。恆定域不直接參與抗體與抗原之結合，但展現出各種效應子功能，諸如抗體參與抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。
術語「超變區」當在本文中使用時係指抗體之負責抗原結合的胺基酸殘基。超變區通常包含「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(例如，輕鏈可變域中之殘基24-34(L1)、50-56(L2)及89-97(L3)以及重鏈可變域中之殘基31-35(H1)、50-65(H2)及95-102(H3)；Kabat等人同前)及/或「超變環」之殘基(例如，輕鏈可變域中之殘基26-32(L1)、50-52(L2)及91-96(L3)以及重鏈可變域中之殘基26-32(H1)、53-55(H2)及96-101(H3)；Chothia及Lesk(1987)J.Mol.Biol.,196：901-917)。「構架區」或「FR」殘基為除如本文所定義之超變區殘基之外的可變域殘基。
抗體之木瓜酶消化產生兩種相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段(其各自具有單一抗原接合位點)及殘基「Fc」片段(其名稱反映其易於結晶的能力)。木瓜酶處理得到F(ab')2片段，其具有兩個抗原結合位點且仍能夠交聯抗原。
「Fv」為最小抗體片段，其含有完整抗原識別及抗原結合位點。此區由一條重鏈及一條輕鏈可變域以緊密、非共價締合之二聚物組成。在此組態中，各可變域之三個高變區相互作用以在VH-VL二聚物之表面上界定抗原結合位點。總之，六個高變區賦予抗體抗原結合特異性。然而，即使單一可變域(或僅包含三個對抗原具有特異性的高變區的Fv之一半)亦具有識別及結合抗原的能力，但親和力低於完整結合位點。
Fab片段亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)。Fab'片段與Fab片段之差異處在於在重鏈CH1域之羧基末端處添加數個殘基，包括來自抗體鉸鏈區的一或多個半胱胺酸。Fab'-SH在本文中為其中恆定域之半胱胺酸殘基帶有至少一個自由硫醇基的Fab'之指定。F(ab')2抗體 片段最初作為在其之間具有鉸鏈半胱胺酸的成對Fab'片段而產生。抗體片段之其他化學偶合亦為已知的。
來自任何脊椎動物物種之抗體之「輕鏈」均可基於其恆定域之胺基酸序列而歸為兩種截然不同類型(稱為κ及λ)之一。
「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH及VL域，其中這些域存在於單一多肽鏈中。scFv多肽可進一步在VH與VL域之間包含多狀連接子，這使得scFv能夠形成抗原結合之所要結構。關於scFv之評述，參見Pluckthun,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg及Moore編，Springer-Verlag,New York，第269-315頁(1994)。抗ErbB2抗體scFv片段描述於WO 93/16185、美國專利第5,571,894號及第5,587,458號中。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段在同一多肽鏈(VH-VL)中包含連接至輕鏈可變域(VL)的重鏈可變域(VH)。藉由使用過短而使得同一鏈上之兩個域之間不能配對的連接子，迫使該等域與另一鏈之互補域配對且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體更充分地描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；以及Hollinger等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448中。
「人源化」形式之非人類(例如，齧齒動物)抗體為含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。人源化為將鼠抗原結合資訊轉移至非免疫性人類抗體受體的方法，且已得到許多治療上可用的藥物。人源化之方法通常藉由將全部六個鼠互補決定區(CDR)轉移至人類抗原構架來開始(Jones等人，(1986)Nature 321：522-525)。這些CDR接枝抗體通 常不保留其原始抗原結合親和力，且實際上，親和力常常經嚴重削弱。除CDR之外，必須亦併入選擇非人類抗體構架殘基以維持適當的CDR構形(Chothia等人(1989)Nature 342：877)。為了支撐接枝CDR之結構構形，將關鍵的小構架殘基轉移至人類接受者，已顯示恢復了抗原結合及親和力(Riechmann等人，(1992)J.Mol.Biol.224,487-499；Foote及Winter,(1992)J.Mol.Biol.224：487-499；Presta等人，(1993)J.Immunol.151,2623-2632；Werther等人，(1996)J.Immunol.Methods 157：4986-4995；以及Presta等人(2001)Thromb.Haemost.85：379-389)。在大多數情況下，人源化抗體為人類免疫球蛋白(接受體抗體)，其中來自接受體之高變區之殘基經來自非人類物種(施體抗體)(諸如小鼠、大鼠、兔或具有所要特異性、親和力及能力的非人類靈長類動物)之高變區之殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之構架區(FR)殘基經對應的非人類殘基置換。此外，人源化抗體可包含存在於接受體抗體或施體抗體中之殘基。進行這些修飾以進一步完善抗體性能。一般而言，人源化抗體將包含實質上全部至少一個且通常兩個可變域，其中全部或實質上全部高變環對應於非人類免疫球蛋白之高變環，且全部或實質上全部FR為人類免疫球蛋白序列之FR。人源化抗體視情況亦將包含至少一部分免疫球蛋白恆定區(Fc)，通常為人類免疫球蛋白之恆定區。進一步細節參見，美國專利第6,407,213號；Jones等人(1986)Nature,321：522-525；Riechmann等人(1988)Nature 332：323-329；以及Presta,(1992)Curr.Op.Struct.Biol.,2：593-596。
「親體抗體」為胺基酸序列之一或多個胺基酸殘基經一或多個半胱胺酸殘基置換的抗體。親體抗體可包含天然或野生型序列。相對於 其他天然、野生型或經修飾之形式的抗體，親體抗體可具有預先存在的胺基酸序列修飾(諸如添加、缺失及/或取代)。親體抗體針對感興趣的靶抗原。針對非多肽抗原(諸如腫瘤相關醣脂抗原；參見美國專利第5,091,178號)的抗體亦在考慮之列。
「經分離之」抗體為已鑑別且與其天然環境之組分分離及/或回收的抗體。其天然環境之污染物組分為干擾抗體之診斷或治療用途的物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白溶質。在某些實施例中，抗體將經純化至(1)按重量計大於95%抗體(如藉由洛瑞(Lowry)法所確定)或多於按重量計99%，(2)藉由使用氣相蛋白質測序儀足以獲得至少15個殘基的N末端或內部胺基酸序列的程度，或(3)藉由SDS-PAGE在還原或非還原條件下使用考馬斯藍或銀染色劑測定具均一性。經分離之抗體包括原位處於重組細胞內之抗體，因為抗體天然環境之至少一種組分將不存在。然而通常，經分離之抗體藉由至少一個純化步驟來製備。
「結合」分子標靶或感興趣之抗原的抗體為能夠以足夠親和力結合該抗原的抗體，使得抗體可用於靶向表現抗原的細胞。
術語「治療」係指治療性治療及防治性或預防性措施，其中目標為預防或減緩(減輕)非所要生理學變化或病症，諸如癌症之發展或蔓延。出於本揭露之目的，有益或所要臨床結果包括但不限於減輕症狀、減弱疾病程度、疾病狀態穩定(亦即，未惡化)、延遲或減緩疾病進展、改善或緩和疾病狀態及緩解(無論是部分還是全部)，無論為可偵測的還是不可偵測的。「治療」亦可意謂如與未接受治療之情況下的預期存活相比使存活延長。需要治療者包括已經具有疾患或病症者以及傾向於具有疾患或病症 者或其中意欲預防疾患或病症者。
「噬菌體顯示」為使變異體多肽呈與噬菌體(例如，絲狀噬菌體)顆粒表面上之外殼蛋白質之融合蛋白來顯示的技術。噬菌體顯示之一種效用在於以下實情，即可針對以高親和力與靶分子結合的序列對大型經隨機化之蛋白質變異體之文庫進行快速且有效的分選。噬菌體上肽及蛋白質文庫之顯示已用於篩選數百萬多肽之具有特異性結合特性的多肽。多價噬菌體顯示方法已用於顯示小的隨機肽及小的蛋白質，其通常通過與絲狀噬菌體之PIII或PVIII之融合物來進行。Wells及Lowman,Curr.Opin.Struct.Biol.,3：355-362(1992)以及其中所引用之文獻。在單價噬菌體顯示中，將蛋白質或多肽文庫與噬菌體外殼蛋白質或其部分融合，且在存在野生型蛋白質之情況下以第水準表現。親合力效果相對於多價噬菌體而減少，使得分選係基於固有配體親合力，且使用噬菌粒(phagemid)載體，其簡化DNA操作。Lowman及Wells,Methods：A companion to Methods in Enzymology,3：205-0216(1991)。噬菌體顯示包括用於產生抗體樣分子的技術(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immunobiology，第5版，Garland Publishing,New York，第627-628頁)。
「噬菌粒」為具有細菌複製原點(例如，Co1E1)及噬菌體之基因間區之拷貝的質粒載體。噬菌粒可用於任何已知噬菌體，包括絲狀噬菌體及λ形噬菌體。質粒通常亦含有抗生素抗性之可選擇標誌物。選殖至這些載體中的DNA片段可呈質粒經繁殖。當攜帶這些載體之細胞具有產生噬菌體顆粒所必需的所有基因時，質粒之複製模式改變成滾環式複製，以生成一股質粒DNA之拷貝且包裝噬菌體顆粒。噬菌粒可形成感染性或 非感染性噬菌體顆粒。此術語包括含有噬菌體外殼蛋白質基因或其片段的噬菌粒，該噬菌體外殼蛋白質基因或其片段呈基因融合物連接至異源多肽基因，使得異源多肽基因顯示於噬菌體顆粒表面。本文所述之化合物可呈醫藥學上或醫藥學上可接受之鹽的形式。在一些實施例中，此類鹽衍生自無機或有機酸或鹼。合適鹽之評述參見例如，Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19以及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro(編)，Lippincott Williams & Wilkins(2000)。
在本揭露中，基團「Ab」(亦即，抗體、抗體片段及/或抗原片段)可與多於一種含藥物部分綴合。在一些實施例中，「Ab」可與1至20個含藥物部分綴合。在一些實施例中，「Ab」可與1至10個含藥物部分綴合。在一些實施例中，「Ab」可與1至5個含藥物部分綴合。在一些實施例中，「Ab」可與1或2個含藥物部分綴合。在一些實施例中，「Ab」可與一個含藥物部分綴合。
在本揭露之一些態樣中，ADC與結合PD-1的抗體及/或結合PDL-1的抗體組合。
本文所述之化合物可呈醫藥學上或醫藥學上可接受之鹽的形式。在一些實施例中，此類鹽衍生自無機或有機酸或鹼。合適鹽之評述參見例如，Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19以及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro(編)，Lippincott Williams & Wilkins(2000)。
合適的酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果凍酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。
合適的鹼加成鹽之實例包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼的鹽，諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-還原葡糖胺；以及與胺基酸的鹽，諸如精胺酸、離胺酸及其類似者。
例如，Berge列出了以下FDA批準之市售鹽：陰離子乙酸鹽、苯磺酸鹽(besylate；benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、重碳酸鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣(乙二胺四乙酸鹽)、樟腦磺酸鹽(camsylate；camphorsulfonate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(乙二胺四乙酸鹽)、乙二磺酸鹽(1,2-乙二磺酸鹽)、月桂基硫酸鹽(estolate；lauryl sulfate)、乙磺酸鹽(esylate；ethanesulfonate)、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽(gluceptate；glucoheptonate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate；glycollamidophenylarsonate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)(N,N'-二(去氫樅)乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥基乙磺酸鹽(2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽(mandelate)、甲磺酸鹽(mesylate；methanesulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(2-萘磺酸鹽)、硝酸鹽、 雙羥萘酸鹽(embonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)(8-氯茶酸鹽)及三乙碘化物；有機陽離子芐乙二胺(N,N'-二苄基乙二胺)、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基還原葡糖胺)及普魯卡因；及金屬陽離子鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。
Berge另外列出了一下非FDA批準之市售(在美國外)鹽：陰離子己二酸鹽、藻酸鹽、胺基水楊酸鹽、無水亞甲基檸檬酸鹽、檳榔鹼、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、丁基溴化物、樟腦酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫溴酸鹽、二琥珀酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽、亞甲基雙(水楊酸鹽)、萘二磺酸鹽(napadisylate)(1,5-萘二磺酸鹽)、草酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、苯丁醯巴比土酸鹽(phenylethylbarbiturate)、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽；有機陽離子苯乙胺(N-苄基苯乙胺)、克列嘧唑兒(clemizole)(1-對氯苄基-2-吡咯啶-1'-基甲基苯并咪唑)、二乙胺、哌嗪及三木甲胺(tromethamine)(叄(羥基甲基)胺基甲烷)；及金屬陽離子鋇及鉍。
本文所述之化合物亦可包含合適的載劑、賦形劑及助劑，其可根據投與模式而有所不同。
在一些實施例中，醫藥組成物可調配為合適的腸胃外劑型。肽調配物可藉由此項技術中已知的各種方法製備。醫藥組成物可直接投與至血流、肌肉或直接投與至器官中。用於腸胃外投與之合適手段包括靜脈內投與、動脈內投與、腹膜內投與、鞘內投與、心室內投與、尿道內投與、 胸骨內投與、顱內投與、肌肉內投與及皮下投與。用於腸胃外投與之合適裝置包括針式注射器、無針注射器及輸注技術。
腸胃外組成物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑。然而，組成物亦可調配成無菌非水溶液或欲與合適的媒劑(諸如無菌無熱原質之水)一起使用的乾燥形式。
在無菌條件下(例如，藉由凍乾)製備腸胃外組成物可易於使用熟習此項技術者熟知的標準技術完成。
用於腸胃外投與之調配物可調配成立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。因此，組成物可調配成固體、半固體或觸變性液體以便呈植入貯庫投與，提供活性劑之修飾釋放。
腸胃外調配物可與腸胃外劑型中所用之其他醫藥學上可接受之賦形劑混合，諸如但不限於防腐劑。
在另一實施例中，醫藥組成物可調配成口服劑型，諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、懸液劑、溶液、乳液及其類似者。可存在其他合適的載劑，諸如崩解劑、稀釋劑、螯合劑、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、填充劑、增量劑、膨松劑、防黏劑及其類似者。
口服劑量調配物亦可含有其他合適的醫藥賦形劑，諸如甜味劑、媒劑/濕潤劑、著色劑、調味劑、防腐劑、增黏/增稠劑及其類似者。
本揭露之醫藥組成物之劑量可針對個別患者定製。
術語「輻射」係指光子輻射或粒子輻射。在一些實施例中，輻射可為光子輻射(X射線及γ射線)。在此類實施例中，光子可呈高能量光 子束自放射性源諸如鈷或直線加速器生成。在一些實施例中，輻射可為粒子輻射(諸如，電子、質子、中子、碳離子、α粒子及β粒子)。粒子輻射可由直線加速器產生。在一些實施例中，輻射可為電子束。在一些實施例中，輻射可為質子束。在一些實施例中，輻射可為中子束。
在一些實施例中，輻射可藉由外粒子束輻射傳遞。在一些實施例中，外粒子束輻射可為三維順形輻射療法(three-dimensional conformal radiation therapy；3D-CRT)。在一些實施例中，外粒子束輻射可為強度調控輻射療法(intensity modulated radiation therapy；IMRT)。在一些實施例中，外粒子束輻射可為影像導引輻射療法(image-guided radiation therapy；IGRT)。在一些實施例中，外粒子束輻射可為強度調控質子療法(intensity modulated proton therapy；IMPT)。在一些實施例中，外粒子束輻射可為立體定位輻射治療手術(stereotactic radiosurgery；SRS)。在一些實施例中，外粒子束療法可為分次立體定位輻射療法。在一些實施例中，外粒子束輻射可為身體立體定位輻射療法(stereotactic body radiation therapy；SBRT)。提供SBRT的機器之實例為Gamma Knife®、X-Knife®、CyberKnife®及Clinac®。在一些實施例中，可以使用三維順形或身體立體定位輻射療法遞送來投與輻射。
在一些實施例中，輻射可藉由體內輻射療法(internal radiation therapy)(近接療法(brachytherapy))遞送。在此類實施例中，體內輻射療法可為例如使用靠近癌症或腫瘤部位放置的小顆粒、種子、線或管進行的間隙輻射。在此類實施例中，體內輻射療法可為例如使用可放置在體腔中的容器或放射性材料進行的腔內輻射。
化合物及組成物之使用方法
本文所述之某些化合物為STING促效劑，且因此可用於刺激其個體之免疫反應。組成物可用於治療癌症。
本揭露之化合物顯示STING的調節/促效活性。本揭露之某些化合物就功效表現、藥物動力學(例如，吸收、分佈、代謝、排泄)、溶解性(例如，水溶性)、與其他藥物的相互作用(例如，藥物代謝酶抑制作用)、安全性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性、中樞毒性)及/或穩定性(例如，化學穩定性、對酶的穩定性)而言為優良的，且可用作藥劑。
本揭露之化合物可用於增加哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、奶牛、綿羊、猴、人類)之STING活性。
本揭露之化合物可用作藥劑，諸如用於預防或治療可受STING影響的疾病(在本說明書中，有時縮寫為「STING相關疾病」)，例如癌症，例如結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉症結腸直腸癌、胃腸道基質瘤)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤)、間皮瘤、胰臟癌(例如，胰臟導管癌、胰臟內分泌腫瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如，乳突腺癌、黏液腺癌、腺性鱗狀癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例如，侵襲性導管癌、非侵襲性導管癌、炎性乳癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性度腫瘤(ovarian low-malignant potential tumor))、睾丸腫瘤、攝護腺癌(例如，激素依賴性攝護腺癌、非激素依賴性攝護腺癌、去勢抗性攝護腺癌)、肝癌(例如，肝細胞癌、原發性肝癌、肝外膽管癌)、 甲狀腺癌(例如，甲狀腺髓質癌)、腎癌(例如，腎細胞癌(例如，透明細胞腎細胞癌)、腎盂及輸尿管之移行細胞癌)、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮體癌、子宮肉瘤)、妊娠絨毛膜癌、腦瘤(例如，髓母細胞瘤、神經膠質瘤、松果體星形細胞瘤、毛狀星細胞瘤、彌漫性星細胞瘤、未分化星細胞瘤、垂體腺瘤)、視網膜母細胞瘤、皮膚癌(例如，基底細胞瘤、惡性黑色素瘤)、肉瘤(例如，橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、梭狀細胞肉瘤)、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血癌(例如，多發性骨髓瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病)、惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、慢性骨髓增生性疾病)、原發不明癌；癌症生長抑制劑；癌症轉移抑制劑；細胞凋亡促進劑；用於治療癌前病變(例如，骨髓增生異常症候群)之劑；及其類似者。
在某些實施例中，本揭露之化合物可用作結直腸癌、乳癌、皮膚癌、惡性淋巴瘤或肺癌之藥劑。
在某些實施例中，本揭露之化合物可與抗體療法同時使用。在一些實施例中，抗體療法包含抗PD-1抗體。在一些實施例中，抗體療法包含抗PD-L1抗體。
在某些實施例中，本揭露之化合物可與抗體療法及輻射療法同時使用。在一些實施例中，輻射療法可為光子輻射療法。在一些實施例中，輻射療法可為粒子輻射療法。
此外，本揭露之化合物可與非藥物療法同時使用。準確地說，本揭露之化合物或本揭露之組合劑可與非藥物療法組合，諸如(1)手術、(2)使用血管張力素II等的高血壓化療、(3)基因療法、(4)熱療、(5)冷療、(6)雷射燒灼及(7)放射療法。
例如，藉由在上文提及之手術及其類似者之前或之後，或在其中二或三種之組合治療之前或之後使用本揭露之化合物，可以獲得預防抗性出現、延長無疾病存活期、抑制癌症轉移或復發、延長生命及其類似者之效果。
在一些實施例中，本揭露係關於一種治療患者之癌症的方法，其藉由向有需要之患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及輻射之組合來進行。
在一些實施例中，本揭露係關於一種治療患者之癌症的方法，其藉由向有需要之患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種檢查點抑制劑及輻射之組合來進行。在一些實施例中，一或多種檢查點抑制劑包含抗體。在一些實施例中，一或多種檢查點抑制劑包含抗PD-1抗體，在一些實施例中，一或多種檢查點抑制劑包含抗PD-L1抗體。
在一些實施例中，本揭露係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑及輻射組合用於治療患者之癌症的用途。
在一些實施例中，本揭露係關於一種組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療患者之癌症，其中患者亦用一或多種檢查點抑制劑及輻射治療。在一些實施例中，本揭露係關於一種組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療患者之癌症，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種檢查點抑制劑及輻射組合。在一些實施例中，式(I)化合物可與檢查點抑制劑、輻射及/或其組合同時或依序投與。在一些實施例中，本揭露係關於治療癌症之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的式(I)化合物、一或多種檢查 點抑制劑及輻射之組合。
在一些實施例中，輻射可在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少5小時投與。在一些實施例中，輻射可在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少10小時投與。在一些實施例中，輻射可在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少20小時投與。在一些實施例中，輻射可在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少40小時投與。在一些實施例中，輻射可在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少80小時投與。
在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之每天投與且重複2至8週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之每天投與且重複6至8週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之每天投與且重複2週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之每天投與且重複3週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之每天投與且重複4週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之每天投與且重複5週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之每天投與且重複6週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之每天投與且重複7週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之每天投與且重複8週。
在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之任兩天投與且重複5至8週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之任兩天投與且重複6至8週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之任兩天投與且重複5週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之任兩天投與且重複6週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之任兩天投與且 重複7週。在一些實施例中，輻射可在每週第1-5天中之任兩天投與且重複8週。
在一些實施例中，檢查點抑制劑可每十二週投與一次，每四週投與一次，每三週投與一次，每兩週投與一次，每週投與一次，每週投與兩次，每週投與三次或每天投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑可每兩週投與一次。在一些實施例中，檢查點抑制劑可每三週投與一次。在一些實施例中，檢查點抑制劑可每四週投與一次。在一些實施例中，檢查點抑制劑可每十二週投與一次。
在某些實施例中，輻射在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少40小時投與。在某些實施例中，輻射在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少30小時投與。在某些實施例中，輻射在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少20小時投與。在某些實施例中，輻射在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少10小時投與。在某些實施例中，輻射在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少5小時投與。在某些實施例中，輻射在投與檢查點抑制劑及/或式(I)化合物之前至少1小時投與。
在一些實施例中，式(I)化合物及/或檢查點抑制劑可在患者接受輻射治療之後1天至3個月向患者投與。在一些實施例中，式(I)化合物及/或檢查點抑制劑可在患者接受輻射治療之後1天至2個月向患者投與。在一些實施例中，式(I)化合物及/或檢查點抑制劑可在患者接受輻射治療之後1天至1個月向患者投與。在一些實施例中，式(I)化合物及/或檢查點抑制劑可在患者接受輻射治療之後1天至15天向患者投與。在一些實施 例中，式(I)化合物及/或檢查點抑制劑可在患者接受輻射治療之後1天至7天向患者投與。
在一些實施例中，輻射可以約1Gy至約100Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約1Gy至約50Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約1Gy至約20Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約5Gy至約20Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約6Gy至約18Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可約8Gy至約16Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約5Gy至約10Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約10Gy至約15Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約15Gy至約20Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約8Gy或約16Gy之分次劑量投與。
在一些實施例中，輻射可以約1Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約2Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約3Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約4Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約5Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約6Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約7Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約8Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約9Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約10Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約11Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約12Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約13Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻 射可以約14Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約15Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約16Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約17Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約18Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約19Gy之分次劑量投與。在一些實施例中，輻射可以約20Gy之分次劑量投與。
在一些實施例中，輻射可分次投與。在一些實施例中，輻射可分1至10次投與。在一些實施例中，輻射可分1至5次投與。在一些實施例中，輻射可分1次、或2次、或3次、或4次、或5次投與。在一些實施例中，輻射可分1次或3次投與。
在一些實施例中，輻射可以約1-5Gy之分次劑量投與1-3次。在一些實施例中，輻射可以約5-10Gy之分次劑量投與1-3次。在一些實施例中，輻射可以約10-15Gy之分次劑量投與1-3次。在一些實施例中，輻射可以約15-20Gy之分次劑量投與1-3次。在一些實施例中，輻射可以約5-10Gy之分次劑量投與1-3次或以約15-20Gy之分次劑量投與1-3次。在一些實施例中，輻射可以約8Gy之分次劑量投與1次。在一些實施例中，輻射可以約8Gy之分次劑量投與3次。在一些實施例中，輻射可以約16Gy之分次劑量投與1次。在一些實施例中，輻射可以約8Gy之分次劑量投與1次，或以約8Gy之分次劑量投與3次，或以約16Gy之分次劑量投與1次。
此外，有可能將以本揭露之化合物或本揭露之組合劑進行之治療與支持療法組合：(i)投與針對各種感染性疾病之併發症的抗生素(例如，β-內醯胺類，諸如泛司博林(pansporin)及其類似者；巨環內酯類，諸如 克拉黴素及其類似者)；(ii)投與針對營養不良之改善的高卡路里輸注、胺基酸製劑或一般維生素製劑；(iii)針對疼痛減輕，投與嗎啡；(iv)投與針對改善副作用(諸如噁心、嘔吐、厭食、腹瀉、白血球減少症、血小板減少症、血紅素濃度減小、脫髮、肝病、腎病、DIC、發熱及其類似者)的藥劑；以及(v)投與針對抑制癌症之多藥物抗性及其類似者的藥劑。
實例
定義
Figure 110141666-A0202-12-0079-82
Figure 110141666-A0202-12-0080-83
Figure 110141666-A0202-12-0081-84
分析方法
分析型SEC條件：
在Hewlett-Packard HP1100或具有二極體陣列偵測器之Agilent 1100系列LC系統上，使用SEC管柱(通常為Tosoh Biosep TSK Gel，G3000SWxl；P/N 8541；250A；5um；7.8mm x 300mm)，在280nm處記錄SEC譜。流動相為100mM磷酸鈉、300mM氯化鈉(pH 6.8)、10%乙腈(v/v)或1xPBS。典型的運行為以1mL/min之流速等度進行20min。
分析型HIC條件：
在Hewlett-Packard HP1100或具有二極體陣列偵測器Agilent 1100系列LC系統上，使用HIC管柱(通常為Tosoh Butyl-NPR，4.6 x 35mm，2.5um，P/N：14947)，在280nm處記錄HIC譜。流動相A為25mM磷酸鈉、1.5M硫酸銨(pH 7)，且流動相B為75% 25mM磷 酸鈉(pH 7)、25%異丙醇。對於典型的20min運行，在等度流動之最初與最終間隔之間使用95%/5% A/B至100% B的12min線性梯度。
LC-QTOF條件：
在與Agilent 6545 QTOF質譜儀連接之Agilent 1260 Bioinert系列LC系統上，使用加熱至80℃的反相管柱(通常為Agilent，PLRP-S，5μm，1000Å，2.1mm x 50mm)，記錄LCMS譜。為了最好地表徵化合物，選擇了各種梯度及運行時間。流動相係基於ACN/水梯度且含有0.1%甲酸。所使用之溶劑梯度之一個實例為95%流動相A(流動相A=99%水+1% ACN+0.1%甲酸)至100%流動相B(流動相B=95% ACN+5%水+0.1%甲酸)，條件示於表1。
Figure 110141666-A0202-12-0082-85
樣品為完整的或還原的(20uL 1~5mg/mL ADC溶液在37℃下經4uL 0.5M DTT處理30min)。使用Agilent BioConfirm軟件在適當 質量範圍內將原始資料去卷積，以獲得蛋白質分子量，且使用Agilent DAR計算器計算DAR。
LC/MS/MS條件：
使用Shimadzu UFLC LC-20AD XR二元泵及SIL-30AC MP自動取樣器系統以及AB SCIEX Triple Quad 4500 ESI質譜法進行LC/MS/MS分析。
通常，在通過Waters Xselect C18 CSH 3.5u 2.1mm ID x 30mm管柱之後，將5uL樣品等分試樣注入LC/MS/MS中。流動相A含有於水中之0.1%甲酸，且流動相B含有於5%水及95%乙腈中之0.1%甲酸。總運行時間為在1.5mL/min下3min，其中線性梯度在1.5min流速內為100% A至100% B。最終，儀器在100%水性流動相溶劑下運行0.5min，然後在接下來的1.5min內使其增加至100%有機溶劑。
製備型SEC：
在具有UV偵測器之Gilson製備型HPLC系統上，使用SEC管柱(通常為GE Superdex 200 Increase 10/300 GL)，記錄製備型SEC純化。流動相為1xPBS(pH 7.4)。典型的運行為以1mL/min之流速等度進行30min。基於UV臨限(以214及280nm)引發分次收集。
ADC濃度：
ADC濃度為在減去對應連接子-有效載荷構築體之UV吸光度之後，自藉由NanoDrop(2000c；Fisher Scientific)係數量測之在280nm下的UV吸光度來計算ADC濃度。
表2列出用於ADC製劑的連接子-有效載荷構築體。化合物 含有化合物第14號(WO2018/100558A2中所述)或化合物I-5c(WO2019/092660中所述)作為有效載荷。連接子-有效載荷之合成描述於PCT申請案PCT/IB2020/054400中。
Figure 110141666-A0202-12-0084-86
Figure 110141666-A0202-12-0085-87
Figure 110141666-A0202-12-0086-88
如US 7,473,421 B2中所述生成了抗人類CCR2單株抗體，其包含1D9小鼠單株抗體重鏈及輕鏈之人源化可變域以及人類IgG1重鏈及人類κ輕鏈之恆定域(人源化1D9亦稱為TAK-202，在下文亦可稱為hIgG1同型)。人源化1D9之hIgG4同型以類似於Anticancer Research 3月-4月2006年第26卷第2A期1057-1063中所述之方法的方式製備。
人源化1D9的序列
重鏈：
Figure 110141666-A0202-12-0087-89
Figure 110141666-A0202-12-0087-90
(SEQ ID NO：3)
輕鏈：
Figure 110141666-A0202-12-0087-91
Figure 110141666-A0202-12-0087-92
(SEQ ID NO：4)
人源化1D9 hIgG4同型之序列
重鏈：
Figure 110141666-A0202-12-0087-93
Figure 110141666-A0202-12-0087-94
(SEQ ID NO：5)
輕鏈：
Figure 110141666-A0202-12-0087-95
Figure 110141666-A0202-12-0087-96
(SEQ ID NO：6)
實例1
經由隨機半胱胺酸綴合來製備Ab-STING促效劑綴合物之程序
向抗CCR2抗體(人源化1D9，10mg/mL)於50mM組胺酸、125mM精胺酸及pH 6.1緩衝液中之溶液中添加TCEP(於H2O中之1mM溶液，2-3當量)。反應混合物用氬氣吹掃且在輕微振盪之情況下在rt或37℃下孵育1-3h。然後將所要連接子-有效載荷構築體(於DMA中之5mM溶液，6-9當量)緩慢添加至上述混合物中。反應物用氬氣吹掃且在輕微振盪之情況下在rt或℃下再孵育1-2h。反應混合物遵循本文所述之製備型SEC方法進行純化，得到ADC。如分析方法中所述，分別藉由UV吸光度、分析型SEC及LC-QTOF確定ADC濃度、百分比聚集及DAR。
此程序之示意圖示於圖1中。
使用上文所述之類似程序製備其他抗體綴合物。
實例2
經由隨機半胱胺酸綴合之額外Ab-STING促效劑綴合物之製備
使用示出為起始材料的連接子-有效載荷構築體及抗體，如實例1中所述製備表3中所列出之抗體藥物綴合物。
Figure 110141666-A0202-12-0089-97
實例3
經由轉麩醯胺酸酶緩合來製備Ab-STING促效劑綴合物之程序
去醣基化：將抗CCR2抗體(人源化1D9，如US 7,473,421 B2中所述生成，60mg/mL)於50mM組胺酸、125mM精胺酸、pH 6.1緩衝液中之溶液用等體積pH 7.2 PBS稀釋。向溶液中添加N-糖苷酶F(N-Glycosydase F)(New England Biolabs，P0704S，500,000單位/毫升，每1mg抗體300單位)，且將反應混合物加熱至37℃，輕輕混合隔夜。將所得經去醣基化之人源化1D9用PBS pH 7.2進行緩衝交換。
轉麩醯胺酸酶綴合：向上文所製備之經去醣基化之人源化1D9溶液(10~20mg/mL)中添加胺-PEG-疊氮化物之0.1M DMSO溶液(40當量)，接著添加轉麩醯胺酸酶(ACTIVATM，Ajinomoto，每1mg抗體5~10mg)。將反應混合物加熱至37℃，輕輕混合隔夜。產物遵循本文所述之製備型SEC方法進行純化，得到人源化1D9-NH-PEG-疊氮化物。
張力促進之疊氮化物-炔烴環加成：向上文所製備之人源化1D9-NH-PEG-疊氮化物綴合物(2~15mg/mL，於PBS中)之溶液中添加含有連接子-有效載荷構築體之應變炔烴之4~10mM DMSO溶液(3-5當量，其中DMSO<總溶劑體積之10%)。將所得溶液在rt下輕輕攪拌隔夜。產物遵循本文所述之製備型SEC方法進行純化，得到ADC。如分析方法中所述，分別藉由UV吸光度、分析型SEC及LC-QTOF確定ADC濃度、百分比聚集及DAR。
此程序之示意圖示於圖2中(RG=N3)。使用上文所述之類似程序製備其他抗體綴合物。
實例4
經由轉麩醯胺酸酶綴合之Ab-STING促效劑綴合物之製備
使用表中示出為起始材料的起始連接子-有效載荷構築體，如實例3中所述製備表4中所列出之抗體藥物綴合物。
Figure 110141666-A0202-12-0091-98
實例5
經由轉麩醯胺酸酶綴合來製備Ab-STING促效劑綴合物之程序
轉麩醯胺酸酶綴合(修飾之後遵循Tumey,L.N.等人Mol.Pharmaceutics 2019,16,6,2795-2807中所述之程序)：向轉麩醯胺酸酶(ACTIVATM，Ajinomoto，每1mg抗體50mg)於pH 6.1磷酸鹽緩衝液中之溶液中添加於PBS中之經去醣基化之人源化1D9溶液(10~20mg/mL，遵循實例3中所述之去醣基化程序製備)，接著添加於pH 6.1磷酸鹽緩衝液中之30mM胱胺.2HCl(50當量)溶液。將反應混合物加熱至37℃，輕輕混合隔夜。使用HiTrap Protein A HP管柱(GE Healthcare，17-0402-01)，藉由首先用20mM磷酸鹽pH 7.0洗滌，然後用0.1M檸檬酸pH 4.0溶析ADC來純化產物。根據本文所述之製備型SEC方法進行進一步純化，得到人源化1D9-NH-(CH2)2-S-S-(CH2)2-NH2。
順丁烯二醯亞胺加成：在0℃下，向上文所製備之人源化 1D9-NH-(CH2)2-S-S-(CH2)2-NH2綴合物溶液(2~15mg/mL於20mM pH 5 NaOAc緩衝液中)中添加於水中之5mM TPPTS溶液(5當量)。在0℃下，將所得溶液孵育隔夜。藉由滲析移除小分子之後，將溶液在0℃下再孵育24h。然後將所要連接子-有效載荷構築體(於DMA中之5mM溶液，2.05當量)緩慢添加至上述混合物中。將反應物在輕微振盪之情況下在0℃下孵育1.5-2h。反應混合物遵循本文所述之製備型SEC方法進行純化，得到ADC。如分析方法中所述，分別藉由UV吸光度、分析型SEC及LC-QTOF確定ADC濃度、百分比聚集及DAR。
此程序之示意圖描繪於圖2中(RG=SH)。使用上文所述之類似程序製備其他抗體綴合物。
實例6
經由轉麩醯胺酸酶綴合之Ab-STING促效劑綴合物之製備
使用表中示出為起始材料的起始連接子-有效載荷構築體，如實例5中所述製備表5中所列出之抗體藥物綴合物。
Figure 110141666-A0202-12-0092-99
實例7
經由轉麩醯胺酸酶綴合之Ab-STING促效劑綴合物之製備
向於PBS中之經去醣基化之人源化1D9溶液(10~20mg/mL，遵循實例3中所述之去醣基化程序製備)中添加1M Tris、5M NaCl pH 8.0緩衝液(總體積之10~20%)，以將pH調節至8.0。向溶液中添加含一級胺之連接子、構築體(20當量)之10mM DMSO溶液，接著添加轉麩醯胺酸酶(ACTIVATM，Ajinomoto，每1mg抗體100-150mg)。將反應混合物加熱至37℃，輕輕混合隔夜。使用HiTrap Protein A HP管柱(GE Healthcare，17-0402-01)，藉由首先用20mM磷酸鹽pH 7.0洗滌，然後用0.1M檸檬酸pH 4.0溶析ADC來純化產物。產物遵循本文所述之製備型SEC方法進行進一步純化，得到ADC。如分析方法中所述，分別藉由UV吸光度、分析型SEC及LC-QTOF確定ADC濃度、百分比聚集及DAR。
程序之示意圖描繪於圖3中。使用上文所述之類似程序製備其他抗體綴合物。
實例8
經由轉麩醯胺酸酶綴合之Ab-STING促效劑綴合物之製備
使用表中示出為起始材料的起始連接子-有效載荷構築體，如實例7中所述製備表6中所列出之抗體藥物綴合物。
Figure 110141666-A0202-12-0094-100
實例9
經由隨機半胱胺酸綴合來製備小鼠Ab-STING促效劑綴合物之程序
向抗mCCR2 MC-21抗體(Universitaetsklinikum Regensburg，Regensburg，Germany；描述於Mack,M.等人J.Immunol.2001,166,4697-4704及WO 2007/115713)(重鏈中具有L235A-G237A-E318A突變之mIgG2a)於25mM檸檬酸鈉pH 5.5緩衝液(3.4mg/mL)中之溶液中添加0.5M tris、25mM EDTA pH 8溶液(總體積之10%)及TCEP(於H2O中之10mM溶液，20當量)。反應混合物用氬氣吹掃且在輕微振盪之情況下在37℃下孵育1.5h。反應混合物遵循本文所述之製備型SEC方法進行純化。將經純化之還原抗體溶液冷卻至4℃。添加於DMSO中之去氫抗壞血酸溶液(2mM，3當量，相對於還原抗體)，且將所得混合物在4℃下儲存隔夜。將溶液升溫至rt，然後緩慢添加所要連接子-有效載荷構築體(於DMA中之5mM溶液，7當量，相對於還原抗體)。將反應物在輕微振盪之情況下在rt下再孵育1.5-2h。反應混合物遵循本文所述之製備型SEC方法進行純化，得到ADC。如分析方法中所述，分別藉由UV吸光度、分析型SEC及LC-QTOF確定ADC濃度、百分比聚集及DAR。
此程序之示意圖描繪於圖1中。
實例10
經由隨機半胱胺酸綴合之額外小鼠Ab-STING促效劑綴合物之製備
使用示出為起始材料的連接子-有效載荷構築體及抗體，如實例9中所述製備表7中所列出之抗體藥物綴合物。
Figure 110141666-A0202-12-0095-101
實例11
血漿穩定性檢定條件
將測試化合物以濃度10μg/mL添加至1mL血漿中，然後將5當量體積等分試樣分配至2mL Eppendorf微量離心管(標記0、24、48、72及96小時)中。對於0h時間點，將管立即儲存在-80℃下，且在適度振盪之情況下，將剩餘管在37℃下孵育。將等分試樣在其對應時間點自恆溫箱中取出且在-80℃下儲存。收集所有樣品之後，將其在rt下解凍且放置於濕冰上。將50μL各樣品一式三份地分配至96孔如微量滴定盤中。用200μL冰冷的含有50nM內標準的甲醇淬滅樣品。將樣品渦旋2min，然後以3000rpm離心10min。將185μL上清液轉移至乾淨的注入盤，然後在40℃、N2氣體下乾燥。將經乾燥之樣品提取物用100μL LCMS級水復原，然後渦旋1min，準備進行LC-MS/MS分析。
藉由反相HPLC，使用Synergi 2.5μ Polar-RP 100A C18管 柱(2.0mm X 30mm)(Phenomenex®)，在40℃下使用由於水中之0.1%甲酸(溶劑A)及於乙腈中之0.1%甲酸(溶劑B)組成之梯度，分離各樣品。藉由陽離子噴霧，以多反應檢測(MRM)模式，使用SCIEX API 4500 QTRAP儀器偵測分析物。在各時間點，人類、靈長類動物及小鼠血漿中之百分比有效載荷損失報告於表8中。
Figure 110141666-A0202-12-0096-102
實例12
THP1雙Lucia報導基因檢定條件
THP1-DualTM KI-hSTING-R232細胞(InvivoGen #thpd-r232)衍生自人類THP-1單核球細胞，其藉由穩定地雙對偶基因敲除內源性人類HAQ STING基因且敲入人類STING之R232變異體來實現。在與五個IFN刺激反應元件(ISRE)綴合之ISG54(干擾素刺激基因)最小啟動子之控制下，這些細胞亦穩定表現誘導性分泌Lucia螢光素酶報導基因。報 導基因之表現允許藉由評定Lucia螢光素酶之活性來研究IFN調控因子(IRF)途徑。除人類STING及螢光素酶之外，這些細胞亦經工程改造以穩定表現人類CCR2，從而實現IRF途徑之標靶介導之活化之研究。與過表現人類CCR2的經工程改造之細胞相比，THP-1細胞以低得多的密度表現內源性人類CCR2。因此，仍將空載體細胞用作陰性對照。
實驗當天，將細胞於生長培養基(RPMI 1640、2mM L-麩醯胺、25mM HEPES、10%熱滅活之胎牛血清、100μg/mL NormocinTM、100U/mL-100μg/mL Pen-Strep、10μg/mL殺稻瘟菌素、100μg/mL吉歐黴素及1μg/mL嘌呤黴素)中鋪板於白色384孔盤(Corning 356661)中，密度為每孔15,000個細胞/25μL。向細胞盤投配5μL hCCR2靶向ADC樣品或化合物樣品，然後在37℃下孵育20小時。孵化結束時，添加10μL/孔QUANTI-LucTM(InvivoGen # rep-qlcl)，且立即使用LeadSeeker量測發光。
針對上文所述之檢定方法，相對於未經處理及經對照處理之樣品，計算在各種濃度下，各測試ADC或測試化合物之百分比發光信號誘導。擬合化合物濃度相對於百分比信號誘導曲線，以生成EC50值。熟習此項技術者應理解，生成為EC50值的值受實驗變異影響。觀測之EC50及Emax報告於表9中。表9中之資料清楚地指示，化合物第14號或化合物I-5c與人源化1D9或其IgG4同型之綴合在hCCR2過表現THP1細胞株中大大增加體外效力。
Figure 110141666-A0202-12-0098-103
實例13
小鼠之藥物動力學評估
為了體內評估初始Balb/C小鼠中之ADC，使用6-8週齡的雌性Balb/C小鼠(購自Jackson Laboratory)。根據實驗動物管理及使用指南以及實驗動物照護及使用委員會之規定，將小鼠飼喂正常飲食且圈養在 SPF動物設施中。使動物保持18-26℃之溫度、50±20%之相對濕度以及12小時之間歇性明暗循環，其中隨意供應食物及水。
將ADC注射至Balb/C小鼠中之後，研究了ADC之藥物動力學。在不同時間點取得血清樣品，並冷凍保存以供分析。
藉由在與Sciex 6500 QTRAP質譜儀接口的Shimadzu UHPLC系統上進行基於2合1免疫捕獲之LC/MS檢定，量測小鼠血漿總抗體及經綴合之有效載荷水準。簡言之，將小鼠血漿樣品在室溫下與抗人類IgG塗佈之磁珠一起孵育45min，然後藉由用PBST(pH 7.4 PBS緩衝液，含有0.05% tween 20)及PBS緩衝液連續地洗滌磁珠來移除未特異性結合之蛋白質。之後，將裸抗體(DAR=0)及ADC(DAR
Figure 110141666-A0202-12-0099-160
1)自磁珠溶析至0.1%三氟乙酸中。在中和溶析液並添加於穩定同位素標記之內標準之後，吸出一個等分試樣的樣品並用木瓜酶在37℃下消化1小時，然後用於經綴合之有效載荷之LC/MS分析。剩餘樣品在70℃下進行胰蛋白酶/lys-C消化1小時，然後用於總抗體之LC/MS分析。
在進行血漿蛋白質沉澱之後，藉由LC/MS量測循環中之游離有效載荷。簡言之，將小鼠血漿與8體積的含有穩定同位素標記之內標準的甲醇混合，然後在40℃、溫和氮氣流下，將上清液蒸發至乾。最終，將殘餘物於LC/MS級水中復原，之後進行LC/MS分析。
ADC-B14、ADC-B15、ADC-B16、ADC-B17及ADC-B18之PK概況概述於表10中。血漿PK之圖形表示顯示於圖4-8中。
Figure 110141666-A0202-12-0100-104
實例14
小鼠之耐受性評估
於初始C57BL/6小鼠中評估ADC之耐受性。在研究第0天，將動物稱重，然後靜脈內投與指定量ADC(按有效載荷濃度計)。然後在給藥之前至少14天內規律地對動物進行稱重(各量測之間不多於3天)，且在各量測之後，基於給藥前起始重量，計算體重減輕。體重減輕大於20%或者瀕死或以其他方式展現出超出研究之人道終點的痛苦徵象的任何動物皆自研究移除，且根據IACUC方案內的指導進行安樂死。將最大耐受劑量(MTD)計算為無動物死亡或由於體重減輕大於20%或其他方面超出人道終點而需要自研究移除時的最高劑量(按有效載荷濃度計)。ADC-B17之MTD 為200μg/kg(按有效載荷濃度計，圖9)，且ADC-B20之MTD為250μg/kg(按有效載荷濃度計，圖10)。
實例15
小鼠之抗腫瘤活性評估
於MC38(鼠結腸腺癌)荷瘤C57BL/6小鼠模型中評估ADC-B21與化合物第14號相比的功效。對於腫瘤植入，將1x106個MC38細胞皮下注射至C57BL/6小鼠中，隨後監測小鼠之腫瘤生長。當腫瘤體積達到平均大約100mm3時，將動物按腫瘤體積隨機化，且靜脈內給藥100μL媒劑、2000μg/kg化合物第14號或50μg/kg ADC-B21。將給藥第一天視為研究第0天。在研究第3天及第6天再次給藥化合物第14號及媒劑，同時在研究第0天以單次投與之形式投與ADC-B21。每週進行腫瘤體積及體重量測至少兩次直至研究結束，且移除自起始體重的體重減輕大於20%或腫瘤體積超過2000mm3的動物。至研究第63天，化合物14治療之動物總計6個中有1個完全反應，相比於ADC-B21治療，其總計6個中有4個完全反應。
所觀測之抗腫瘤活性之圖形表示顯示於圖11中，其表明與單獨有效載荷相比，抗CCR2 ADC以低得多的劑量水準顯著增強功效。
實例16
非人類靈長類動物之毒性/藥效學評估
在石蟹獼猴中之毒性研究中評估了2種ADC變異體。
在靜脈內投與0.15、0.5、1.5或5mg/kg ADC-B2(2只猴/性別/組)(蛋白質劑量)之情況下進行了單劑量研究。投與5mg/kg ADC-B2 與第2天兩隻動物之早期死亡有關，其歸因於與以未經綴合之有效載荷(化合物第14號)進行之先前研究類似的肺毒性(臨床徵象為身體蒼白黏膜減少且心音降低；以及組織學發現輕度肺血管充血及急性肺泡出血，其與肉眼可見的變紅症、肺泡內水腫及纖維蛋白有關；肺泡巨噬細胞及嗜中性球浸潤增加；以及在一隻動物中，胸膜及心包積水)。這些早期死亡動物特有的其他發現存在於骨髓(造血細胞性降低、單細胞壞死及組織球增加)、肝(多部隨機壞死病灶)及淋巴組織(脾及扁桃腺中細胞性降低及/或生髮中心壞死以及胸腺中單細胞壞死)中。一隻早期死亡動物之一項臨床病理學及細胞介素分析(其中樣品可供使用)證明了促炎性/急性期反應以及IP-10、IL-6、MCP1及TNF-α細胞介素水準之升高(其與存活至最終安樂死的動物類似)。在存活至最終安樂死的動物中之組織學發現限於在
Figure 110141666-A0202-12-0102-161
1.5mg/kg，下淋巴結增加之細胞性(由於淋巴球及組織細胞之增加)以及在5mg/kg下一隻動物之淋巴結生髮中心壞死。增加至研究的藥理學終點由評估單核球群體的流動式細胞測量術組成，且鑑別了在第1天：給藥後6及24小時，經典、中間及非經典單核球以及髓源性抑制細胞(MDSC)之相對百分比之劑量依賴性減小，至第1天：給藥後48小時部分恢復。
進行了重複劑量研究，其中計劃以0.3、1或3mg/kg(蛋白質劑量)每2週靜脈內投與ADC-B17，總計3次劑量(2只猴/性別/組)；然而，由於3mg/kg劑量組有2只動物在第15天第二劑量之後早期死亡，所以第4組中剩餘2只動物在第29天接受2mg/kg之減少劑量(第三次/最終劑量)。重複投與
Figure 110141666-A0202-12-0102-162
0.3mg/kg ADC-B17與第15天之後在1或多個時間點12只動物中有10只發展抗藥物抗體(ADA)有關(信噪比增加1至3個數量 級)，其主要針對ADC之免疫刺激性有效載荷，其中在時程結束時亦觀察到一些ADA朝向ADC之抗體組分。在大多數ADA陽性動物中，這些ADA與第三劑量之後的暴露(Cmax)下降有關。在
Figure 110141666-A0202-12-0103-163
1mg/kg下，觀察到ADC-B17相關早期死亡。在第29天，給藥後大約7小時，將一隻瀕死的以1mg/kg的動物安樂死。以3mg/kg，發現1只動物在第15天給藥後大約6小時死亡，且在第15天，給藥後大約7小時，將1只瀕死的動物安樂死。這些動物死亡前的ADC-B17相關臨床徵象包括皮膚發紅(面部)、活動減少、駝背姿勢、體重減輕、過度流涎、眼睛部分閉合、眼球凹陷、體溫升高、心雜音以及/或者心率及/或呼吸率升高。死亡原因歸因於被認為可能由於免疫原性/過敏性反應所致的免疫相關效應，但ADC-B17之直接效應不可被排除。所有3只早期死者之血清化學發現與存活至最終安樂死的動物大體類似，且與全身促炎性反應以及肌肉基/或肝細胞損傷一致。在第29天瀕死而安樂死的動物中評估了血液學及凝血參數，但未對第15天的動物進行評估；淋巴球及嗜酸性球由於應激而減少最小且凝血參數無變化。所觀察之免疫分型變化與存活動物類似，如下文所述。第15天的早期死亡動物之多數細微發現與存活至最終安樂死的動物類似但更嚴重，且由最小幹細胞壞死及與免疫介導之效應一致的全身發現(免疫細胞浸潤於肝竇、腎上腺、肺間質及脾中；肺毛細血管之血栓形成；脾之壞死/纖維蛋白沉積；心肌變性；以及腎上腺及心外膜脂肪之微出血)組成。早期死者所特有的其他發現被視為繼發於應力或瀕死的狀態(與胸腺重量減輕相關的胸腺細胞性降低及胰腺腺泡細胞變性)。在第29天瀕死而安樂死的動物中，唯一的發現為腎上腺出血最少。
在存活至最終安樂死的動物中，在第3天以
Figure 110141666-A0202-12-0104-164
0.3mg/kg觀察到臨床病理學發現，其由以下中之1或多者之輕度至中度增加組成：天冬胺酸鹽轉胺酶、丙胺酸轉胺酶、麩胺酸鹽去氫酶及肌酸激酶。這些發現與肌肉及/或肝細胞來源一致，且缺乏明確的組織學相關性。第3天的其他發現與以下全身促炎性反應/急性期反應(球蛋白及c反應蛋白最少至輕度增加以及總蛋白質、白蛋白及白蛋白/球蛋白比率最少至輕度減低)一致，其在組織學上與多個組織中之炎性細胞浸潤相關或與脫水(尿素、肌酐及磷輕度增加)相關而與組織學無關。這些變化中之各者到第30天部分至完全恢復。雄性在第14天及/或第30天的額外血清化學變化僅由球蛋白輕度增加及總膽紅素輕度升高組成，其兩者均與正在進行的急性期炎性反應一致。在第30天最終安樂死時，
Figure 110141666-A0202-12-0104-165
0.3mg/kg之個別動物之血液學及凝血發現由以下組成：白血球計數、嗜中性球計數、纖維蛋白原及活化部分凝血酶時間輕度增加以及紅血球計數、血紅素、血容比輕度下降。這些發現與全身促炎性反應/急性期反應一致。
血漿樣品中單核球及MDSC之變化使用流動式細胞測量術面板進行評估，其經設計以評估單核球及MDSC計數以及單核球上之CCR2、CD80及CD86表現。此評估之發現與預期藥理學
Figure 110141666-A0202-12-0104-166
0.3mg/kg ADC-B17一致，且由以下組成：每次劑量之後經典單核球、非經典單核球及髓源性抑制細胞(MDSC)之絕對計數以劑量反應性輕度至中度減少，其在各後續劑量之前恢復至或高於基線，如藉由流動式細胞測量術所量測。給藥之後，經典單核球之CCR2表現減少，所有劑量在後續劑量之前均恢復至基線附近(圖12，上圖)。此外，發現經典單核球及MDSC中CD80之表現 在各劑量之後增加，然後在後續給藥之前恢復至為或低於基線水平(圖12，分別為中間及底部)。
亦評估了血漿樣品中細胞介素之變化，且顯示在
Figure 110141666-A0202-12-0105-167
0.3mg/kg ADC-B17下由以下組成：血漿IP-10及MCP-1濃度(藥理學之潛在生物標誌物)之大幅度劑量無關性增加，其在給藥後6小時達到峰值且在給藥後24小時返回或趨於返回至基線值。觀察到血清IL-1RA、IL-6、TNF-α及IFN-γ之額外升高，其在給藥後6小時達到峰值且在給藥後24小時或下一次給藥之前恢復或趨於恢復至基線值(圖13)。
在最終安樂死時，動物之組織學發現由以下組成：在
Figure 110141666-A0202-12-0105-168
0.3mg/kg下多部肝細胞壞死而與臨床病理學無關。在
Figure 110141666-A0202-12-0105-169
1mg/kg時，骨髓中紅血球及髓系前驅物之細胞性最少至輕度減少(與血液學發現紅血球輕度減少及在1只動物中淋巴球顯著減少有關)，在腎上腺及肝竇內零星觀察到混合細胞浸潤，脾紅髓之細胞性(混合細胞)增加(其與脾重量輕度增加有關)，且十二指腸或心臟中有極少局灶性出血。這些具有炎性細胞浸潤/出血的器官被視為可能為全身促炎反應之一部分且不視為直接靶器官毒性。進行人IgG、猴IgG及IgM、C3及/或C9之免疫組織化學以確定免疫複合物形成及組織沉積是否存在於免疫細胞浸潤及/或組織損傷區域中。未偵測到指示免疫複合物形成的顆粒沉積物。
實例17
非人類靈長類動物之藥物動力學評估
在不同時間點自實例16中所述之給藥ADC-B17之非人類靈長類動物取得血清樣品，且冷凍儲存以供分析。藉由在與Sciex 6500+ QTRAP質譜儀接口的Shimadzu UHPLC系統上進行基於2合1免疫捕獲之LC/MS檢定，量測猴血漿總抗體及經綴合之有效載荷水準。簡言之，將猴血漿樣品在室溫下與抗個體遺傳型抗體塗佈之磁珠一起孵育60min，然後藉由用PBS緩衝液洗滌磁珠三次來移除未特異性結合之蛋白質。之後，將裸抗體(DAR=0)及ADC(DAR
Figure 110141666-A0202-12-0106-170
1)自磁珠溶析至0.1%三氟乙酸中。在中和溶析液並添加於穩定同位素標記之內標準之後，吸出一個等分試樣的樣品並用胰蛋白酶/lys-C在60℃下消化1小時，然後用於總抗體之LC/MS分析。剩餘樣品在37℃下進行木瓜酶消化1小時，然後用於經綴合之有效載荷之LC/MS分析。
在進行血漿蛋白質沉澱之後，藉由LC/MS量測循環中之游離有效載荷。簡言之，首先向猴血漿中添加穩定同位素標記之化合物第14號，然後使用甲醇進行蛋白質沉澱，然後在溫和氮氣流下將上清液蒸發至乾。最後，將殘餘物用乙酸銨溶液復原，之後進行LC/MS分析。
ADC-B17之PK概況概述於表11中。血漿PK之圖形表示顯示於圖14中。
Figure 110141666-A0202-12-0107-105
實例18(預示)
與PD-1/PD-L1抗體之組合療法
可在初始C57BL/6小鼠中評估ADC與抗PD-1及/或抗PD-L1抗體之組合之耐受性。
可使用之ADC及抗PD-1/抗PD-L1組合顯示於表12中。
Figure 110141666-A0202-12-0108-106
針對耐受性研究，如表12中所示之ADC可以0.05mg/kg給藥，且抗PD-1及抗PD-L1抗體可以0.5、5或50mg/kg給藥。由於抗PD-1抗體帕博利珠單抗不與齧齒動物PD-1交叉反應，所以小鼠將接受大鼠抗小鼠PD-1抗體J43及大鼠抗小鼠PD-L1抗體MIH5，其各自以0.5、5及50mg/kg。
在研究第0天，可將動物稱重，然後靜脈內投與指定量ADC與指定量抗PD-1及/或抗PD-L1抗體之組合。然後將在給藥之前至少14天內規律地對動物進行稱重(各量測之間不多於3天)，且在各量測之後， 可基於給藥前起始重量，計算體重減輕。體重減輕大於20%或者看起來瀕死或以其他方式展現出超出研究之人道終點的痛苦徵象的任何動物皆可自研究移除，且根據IACUC方案內的指導進行安樂死。可將最大耐受劑量(MTD)計算為無動物死亡或由於體重減輕大於20%或其他方面超出人道終點而需要自研究移除時的最高劑量(按有效載荷濃度+PD-1/PD-L1抗體濃度計)。若在ADC及抗PD-1或抗PD-L1抗體之情況下達成令人滿意的耐受性，則可以類似方式進行以ADC與抗PD-1及抗PD-L1抗體之組合療法。
小鼠中之組合療法之功效研究
可在MC38(鼠結腸腺癌)荷瘤C57BL/6小鼠模型中測試如表12中所示之ADC與抗PD-1抗體J43或抗PD-L1抗體MIH5之組合之功效。對於腫瘤植入，可將1x106個MC38細胞皮下注射至C57BL/6小鼠中，隨後可監測小鼠之腫瘤生長。當腫瘤體積達到平均大約100mm3時，可將動物按腫瘤體積隨機化，且靜脈內給藥100μL媒劑、50μg/kg表12之相應ADC以及0.5、5或50mg/kgJ43或者0.5、5或50mg/kg MIH5。可將給藥第一天視為研究第0天。可每週進行腫瘤體積及體重量測至少兩次直至研究結束，且可自研究移除自起始體重的體重減輕大於20%或腫瘤體積超過2000mm3的動物。可在研究第63天評估動物之完全及部分反應。若在ADC與抗PD-1或抗PD-L1抗體之組合之情況下未達成腫瘤體積之令人滿溢的減小，則可以類似方式進行以ADC與抗PD-1及抗PD-L1抗體之組合療法。
非人類靈長類動物中之組合療法之功效訮究
可每2週(第1天至第29天)以0.3、0.5或1mg/kg(蛋白質劑量)向石蟹獼猴靜脈內投與ADC與抗PD-1抗體帕博利珠單抗或抗PD-L1抗體阿特珠單抗之組合，總計3次劑量(2只猴/性別/組)。帕博利珠單抗可以0.5或15mg/kg給藥，且阿特珠單抗可以0.5或15mg/kg給藥。可評估動物之血液學及凝血參數，一般血清虎穴，且可在研究結束時進行組織學評定。
如上文所述，可在不同時間點自非人類靈長類動物取得血液樣品，且可藉由在與Sciex 6500+ QTRAP質譜儀接口的Shimadzu UHPLC系統上進行基於2合1免疫捕獲之LC/MS檢定，量測猴血漿總抗體及經綴合之有效載荷水準。如上文所述，可在進行血漿蛋白質沉澱之後，藉由LC/MS量測循環中之游離有效載荷。
實例19(預示)
與輻射之組合療法
耐受性研究
可在初始C57BL/6小鼠中評估ADC與抗PD-1及/或抗PD-L1抗體之組合之耐受性。
可使用之ADC、抗PD-1及/或抗PD-L1與輻射之組合顯示於表13中。
Figure 110141666-A0202-12-0111-107
針對耐受性研究，ADC可以0.05mg/kg給藥，抗PD-1及 抗PD-L1抗體可以0.5、5或50mg/kg給藥，且輻射可以0.5Gy及1Gy給藥。
在研究第0天，可將動物稱重，輻射投與約5h，之後靜脈內投與指定量ADC與指定量抗PD-1 J43及/或抗PD-L1 MIH5抗體之組合。然後將在給藥之前至少14天內規律地對動物進行稱重(各量測之間不多於3天)，且在各量測之後，可基於給藥前起始重量，計算體重減輕。體重減輕大於20%或者看起來瀕死或以其他方式展現出超出研究之人道終點的痛苦徵象的任何動物皆可自研究移除，且根據IACUC方案內的指導進行安樂死。可將最大耐受劑量(MTD)計算為無動物死亡或由於體重減輕大於20%或其他方面超出人道終點而需要自研究移除時輻射與治療方案之組合之最高劑量。若在ADC、抗PD-1或抗PD-L1抗體及輻射之情況下達成令人滿意的耐受性，則可以類似方式進行以ADC及抗PD-1及抗PD-L1抗體與輻射之組合療法。
小鼠中與輻射療法之組合之功效研究
可在MC38(鼠結腸腺癌)荷瘤C57BL/6小鼠模型中測試如表13中所示之ADC與抗PD-1及/或抗PD-L1與輻射之組合之功效。對於腫瘤植入，可將1x106個MC38細胞皮下注射至C57BL/6小鼠中，隨後可監測小鼠之腫瘤生長。當腫瘤體積達到平均大約100mm3時，可將動物按腫瘤體積隨機化，且照射0.5Gy或1Gy輻射並靜脈內給藥100μL媒劑、50μg/kg表13之相應ADC以及0.5、5或50mg/kg抗PD1抗體J43或者0.5、5或50mg/kg抗PD-L1抗體MIH5。可將給藥第一天視為研究第0天。可每週進行腫瘤體積及體重量測至少兩次直至研究結束，且可自研究 移除自起始體重的體重減輕大於20%或腫瘤體積超過2000mm3的動物。可在研究第63天評估動物之完全及部分反應。若在ADC與輻射及抗PD-1或抗PD-L1抗體之組合之情況下未達成腫瘤體積之令人滿溢的減小，則可以類似方式進行以ADC與輻射及抗PD-1及抗PD-L1抗體之組合療法。
非人類靈長類動物中與輻射療法之組合之功效研究
可在投與ADC及抗PD-1及/或抗PD-L1抗體之前，用0.8Gy及1.2Gy治療石蟹獼猴。可每2週(第1天至第29天)在輻射療法之後以0.3、0.5或1mg/kg(蛋白質劑量)向石蟹獼猴輻射治療靜脈內投與ADC與抗PD-1抗體帕博利珠單抗或抗PD-L1抗體阿特珠單抗之組合，總計3次劑量(2只猴/性別/組)。帕博利珠單抗可以0.5或15mg/kg給藥，且阿特珠單抗可以0.5或15mg/kg給藥。可評估動物之血液學及凝血參數，一般血清虎穴，且可在研究結束時進行組織學評定。
如上文所述，可在不同時間點自非人類靈長類動物取得血液樣品，且可藉由在與Sciex 6500+ QTRAP質譜儀接口的Shimadzu UHPLC系統上進行基於2合1免疫捕獲之LC/MS檢定，量測猴血漿總抗體及經接合之有效載荷水準。如上文所述，可在進行血漿蛋白質沉澱之後，藉由LC/MS量測循環中之游離有效載荷。可在動物中評定輻射及髓外毒性之後的血液學恢復。
應理解，[實施方式]部分意欲用於解釋申請專利範圍，而[發明內容]及[摘要]部分不是。[發明內容]及[摘要]部分可闡述一或多個但不是全部如發明人所考慮之本揭露之示範性實施例，且因此，不意欲以任何方式對本揭露及所附申請專利範圍進行限制。
上文已藉助於說明指定功能之實行方案及其關係的功能性構建塊在來描述本揭露。此等功能性構建塊之邊界已為描述方便起見而在本文中任意地界定。可界定替代邊界，只要適當地執行特定功能及其關係即可。
特定實施例之前文描述將充分地揭露本揭露之一般特性，以使得其他人可藉由應用此項技術中之知識，在無不當實驗且不背離本揭露之一般概念的情況下，可輕易地針對各種應用對此等特定實施例進行修改及/或改變。因此，基於本文呈現之教示及指導，此等改適及修改意欲在所揭示之實施例之等效物的含義及範圍內。應瞭解，本文之措辭或術語係出於描述而非限制之目的，以使得本說明書之術語或措辭應由熟習此項技術者根據教示及指導進行解釋。
本揭露之廣度及範疇不應受限於任何上述示範性實施例，而應僅根據以下申請專利範圍及其等效物加以確定。

Claims (60)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 110141666-A0202-13-0001-108
    其中：
    a為1至20之整數；
    Ab為抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段；
    D為STING活性之調節劑，其包含鳥嘌呤鹼基、鳥嘌呤鹼基衍生物、腺嘌呤鹼基或腺嘌呤鹼基衍生物上之胺基；且
    L為連接子，其共價鍵合至Ab；且亦共價鍵合至D上之該胺基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D-L由式(Ia)表示：
    Figure 110141666-A0202-13-0001-109
    其中：
    Figure 110141666-A0202-13-0001-110
    表示與Ab的連接點；
    b為1至20之整數；
    m為0、1、2、3或4；
    n為0或1；
    各R1獨立地選自C1-C4烷基、O-C1-C4烷基及鹵素；
    R2選自C1-C4烷基及-(CH2CH2O)s-CH3；其中s為1至10之整數；R3及R3'各自獨立地選自氫及C1-C3烷基；且
    L1為可切割連接子片段。
  3. 如請求項2所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    a為1至8之整數；
    b為1至10之整數；且
    m為0。
  4. 如請求項2或3所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    m為0；
    n為0；且
    R3及R3'各自為氫。
  5. 如請求項2至4中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為
    Figure 110141666-A0202-13-0002-111
    其中：
    Figure 110141666-A0202-13-0002-112
    為與式(Ia)之氮原子的連接點；
    Figure 110141666-A0202-13-0002-113
    為與Ab的連接點；
    t為1至10之整數；
    W不存在或為自降解基團；
    Z不存在或為2至5個胺基酸的肽；
    U及U’獨立地不存在或為間隔基；且
    Q為異雙官能基團；
    限制條件為W及Z均不存在。
  6. 如請求項5所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為選自以下之自降解基團
    Figure 110141666-A0202-13-0003-114
    其中：
    Figure 110141666-A0202-13-0003-115
    為與羰基的連接點；且
    Figure 110141666-A0202-13-0003-116
    為與Z的連接點。
  7. 如請求項5或6所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中W為
    Figure 110141666-A0202-13-0004-117
  8. 如請求項5至7中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為
    Figure 110141666-A0202-13-0004-118
  9. 如請求項5至8中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為能夠經酶切割的肽。
  10. 如請求項5至9中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為組織蛋白酶可切割的。
  11. 如請求項5至10中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為選自以下之兩個胺基酸的肽：Val-Cit、Cit-Val、Val-Ala、Ala-Val、Phe-Lys及Lys-Phe。
  12. 如請求項5至11中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為Ala-Val或Val-Ala。
  13. 如請求項5至12中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U’不存在且U選自
    Figure 110141666-A0202-13-0004-119
    Figure 110141666-A0202-13-0005-120
    其中：
    Figure 110141666-A0202-13-0005-121
    為與Z的連接點；
    Figure 110141666-A0202-13-0005-122
    為與Q的連接點；
    p為1至6之整數；
    q為1至20之整數；
    X為O或-CH2-；且
    各r獨立地為0或1。
  14. 如請求項5至13中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U’不存在且U為：
    Figure 110141666-A0202-13-0006-123
  15. 如請求項5至14中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為異雙官能基團，其與U’連接或當U’不存在時通過化學或酶介導之綴合來與Ab連接。
  16. 如請求項5至15中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q選自
    Figure 110141666-A0202-13-0006-124
    其中
    Figure 110141666-A0202-13-0006-125
    為與U的連接點或當U不存在時為與Z的連接點；且
    Figure 110141666-A0202-13-0006-126
    為與U'的連接點或當U'不存在時為與Ab的連接點。
  17. 如請求項5至16中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為：
    Figure 110141666-A0202-13-0007-127
  18. 如請求項5至17中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t為1。
  19. 如請求項2至18中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-CH3，且R3及R3'各自為氫。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為2至6。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中b為1。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中調節STING活性的經胺基取代之化合物為式(II)化合物：
    Figure 110141666-A0202-13-0007-128
    其中：
    X10為SH或OH；
    X20為SH或OH；
    Ya為O、S或CH2；
    Yb為O、S、NH或NRa，其中Ra為C1-C4烷基；
    R10為氫、氟、OH、NH2、ORb或NHRb；
    R20為氫或氟；
    R30為氫；R40為氫、氟、OH、NH2、ORb或NHRb；或R30及R40一起形成CH2O；
    R50為氫或氟；
    Rb為C1-C6烷基、鹵(C1-C6)烷基或C3-C6環烷基；
    環A10為含有1-4個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之5或6員單環雜芳基環或者含有1-5個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之9或10員雙環雜芳基環；其中環A10在環中包含至少一個N原子，且其中Yb與環A10之碳原子連接；且
    環B10為含有2至5個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之9或10員雙環雜芳基環；其中環B10在環中包含至少兩個N原子；
    限制條件為環A10或環B10通過胺基與式(I)中之『L』連接。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中調節STING活性的經胺基取代之化合物為：
    Figure 110141666-A0202-13-0008-129
    其中
    Figure 110141666-A0202-13-0008-130
    為與式(I)中之『L』的連接點。
  24. 如請求項1至21中任一項所述之化合物，其中調節STING 活性的經胺基取代之化合物為式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 110141666-A0202-13-0009-131
    其中
    X10為SH或OH；
    X20為SH或OH；
    Yc為O、S或CH2；
    Yd為O、S或CH2；
    B100為由式(B1-A)或式(B1-B)表示之基團：
    Figure 110141666-A0202-13-0009-132
    R13、R14、R15、R16及R17各自獨立地為氫原子或取代基；
    R1000為氫或與式(I)之羰基的鍵；
    Y11、Y12、Y13、Y14、Y15及Y16各自獨立地為N或CR1a，其中R1a為氫或取代基；
    Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及Z16各自獨立地為N或C；
    R105為氫原子或取代基；
    B200為由式(B2-A)或式(B2-B)表示之基團：
    Figure 110141666-A0202-13-0010-133
    R23、R24、R25、R26及R27各自獨立地為氫原子或取代基；
    R100'為氫或與式(I)之羰基的鍵；
    Y21、Y22、Y23、Y24、Y25及Y26各自獨立地為N或CR2a，其中R2a為氫或取代基；
    Z21、Z22、Z23、Z24、Z25及Z26各自獨立地為N或C；且
    R205為氫原子或取代基；其中R105及R205各自獨立地與其所分別連接的5員環之2或3位連接；
    限制條件為：
    B100或B200之一通過胺基與式(I)中之『L』連接。
  25. 如請求項1至21及24中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中調節STING活性的經胺基取代之化合物為式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 110141666-A0202-13-0010-134
    其中
    B100為由式(B1-A)或式(B1-B)表示之基團：
    Figure 110141666-A0202-13-0011-135
    R13、R14、R15、R16及R17各自獨立地為氫原子或取代基；
    R1000為氫或與式(I)之羰基的鍵；
    Y11、Y12、Y13、Y14、Y15及Y16各自獨立地為N或CR1a，其中R1a為氫或取代基；
    Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及Z16各自獨立地為N或C；
    R105為氫原子或取代基；
    B200為由式(B2-A)或式(B2-B)表示之基團：
    Figure 110141666-A0202-13-0011-136
    R23、R24、R25、R26及R27各自獨立地為氫原子或取代基；
    R100'為氫或與式(I)之羰基的鍵；
    Y21、Y22、Y23、Y24、Y25及Y26各自獨立地為N或CR2a，其中R2a為氫或取代基；
    Z21、Z22、Z23、Z24、Z25及Z26各自獨立地為N或C；且
    R205為氫原子或取代基；其中R105及R205各自獨立地與其所分別連接的5員環之2或3位連接；
    限制條件為：
    B100或B200之一為：
    Figure 110141666-A0202-13-0012-137
    其中：
    R18為氫或C1-6烷基；且
    R19為鹵素原子；
    且另一者通過-NH-基團與式(I)中之『L』基團連接。
  26. 如請求項1至21及24中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中調節STING活性的經胺基取代之化合物為式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 110141666-A0202-13-0012-138
    其中：
    R1及R2各自獨立地為羥基或鹵素原子；
    B1為：
    Figure 110141666-A0202-13-0013-139
    R18為氫或C1-6烷基；
    R19為鹵素原子；
    B2為：
    Figure 110141666-A0202-13-0013-140
    或
    Figure 110141666-A0202-13-0013-141
    ；且
    Q2及Q4各自獨立地為氧原子或硫原子。
  27. 如請求項1至21及24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中調節STING活性的經胺基取代之化合物為或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 110141666-A0202-13-0013-142
    其中
    Figure 110141666-A0202-13-0013-143
    為與L的連接點。
  28. 如請求項1至21及24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為式(VI)化合物：
    Figure 110141666-A0202-13-0014-144
    其中a為1至6之整數。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ab為結合人類CCR2或其部分且能夠阻斷趨化介素與CCR2之結合並抑制CCR2之功能的抗體或其片段。
  30. 如請求項29所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗體選自由以下組成之群：單株抗體1D9或可與1D9競爭結合人類CCR2或CCR2之一部分的抗體；MC-21；STI-B020X；UniTI-101及4.40A68G。
  31. 如請求項30所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗體為單株抗體1D9或可與1D9競爭結合人類CCR2或CCR2之一部分的抗體。
  32. 如請求項1至31中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗體為嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體、小鼠抗體、大鼠抗體、山羊抗體或兔抗體。
  33. 如請求項31所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含：輕鏈CDR1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸24-39；輕鏈CDR2，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸55-61；輕鏈CDR3，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸94-102；重鏈CDR1，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸31-35；重鏈CDR2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸50-68；及重鏈CDR3，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸101-106。
  34. 如請求項31所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：2之重鏈可變區。
  35. 如請求項31所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗體、該抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：1之輕鏈可變區。
  36. 如請求項31所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：2。
  37. 如請求項31所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：1。
  38. 如請求項31所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：2之重鏈可變區以及輕鏈可變區，其中該輕鏈 可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：1。
  39. 如請求項31至38中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段進一步包含選自人類免疫球蛋白IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2重鏈恆定區之重鏈恆定區。
  40. 如請求項31至39中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段進一步包含選自由人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區組成之群之輕鏈恆定區。
  41. 如請求項31所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該抗CCR2抗體、抗CCR2抗體片段或抗CCR2抗原結合片段與包含SEQ ID NO：2之重鏈可變區及SEQ ID NO：1之輕鏈可變區的抗體結合同一抗原決定區。
  42. 如請求項31所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗CCR2抗體包含SEQ ID NO：3之重鏈區。
  43. 如請求項31所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗CCR2抗體包含SEQ ID NO：4之輕鏈區。
  44. 如請求項31所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該抗CCR2抗體包含SEQ ID NO：3之重鏈區及SEQ ID NO：4之輕鏈區。
  45. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至44中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  46. 如請求項45所述之醫藥組成物，其進一步包含抗PD-1抗體。
  47. 如請求項46所述之醫藥組成物，其中該抗PD-1抗體選自由以下組成之群：帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、Pimivalimab、斯巴達珠單抗(Spartalizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、多斯塔利單抗(Dostarlimab)、埃本利單抗(Ezabenlimab)、INCMGA0012、AMP-224、AMP-514、SYM-021、LZM-009、CS-1003、SYN-125、GNR-051、MW-11、TY-101、BAT-1306、F520、薩善利單抗(Sasanlimab)、派安普利單抗(Penpulimab)、普特利單抗(Pucotenlimab)、CX-188、賽帕利單抗(Zimberelimab)及特泊利單抗(Tebotelimab)。
  48. 如請求項45所述之醫藥組成物，其進一步包含抗PD-L1抗體。
  49. 如請求項48所述之醫藥組成物，其中該抗PD-L1抗體選自由以下組成之群：阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、度伐利尤單抗(Durvalumab)、柯希利單抗(Cosibelimab)、MSB-2311、ZKAB-001、FAZ-053、MDX-1105、CBT-502、IMC-001、RC-98、KL-A167、GR-1405、洛達利單抗(Lodapolimab)、舒格利單抗(Sugemalimab)、恩沃利單抗(Envafolimab)、歐可利單抗(Opucolimab)及Garivulimab。
  50. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與醫藥學上可接受之量的如請求項1至44中任一項所述之化合物。
  51. 一種用於刺激有需要之個體之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與醫藥學上可接受之量的如請求項1至44中任一項所述之化合物。
  52. 如請求項50或51所述之方法，其進一步包含向該個體投與抗PD-1抗體。
  53. 如請求項50或51所述之方法，其進一步包含向該個體投與抗PD-Ll抗體。
  54. 如請求項52所述之方法，其中該抗PD-1抗體選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武單抗、西米普利單抗、Pimivalimab、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、多斯塔利單抗、埃本利單抗、INCMGA0012、AMP-224、AMP-514、SYM-021、LZM-009、CS-1003、SYN-125、GNR-051、MW-11、TY-101、BAT-1306、F520、薩善利單抗、派安普利單抗、普特利單抗、CX-188、賽帕利單抗及特泊利單抗。
  55. 如請求項53所述之方法，其中該抗PD-L1抗體選自由以下組成之群：阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、柯希利單抗、MSB-2311、ZKAB-001、FAZ-053、MDX-1105、CBT-502、IMC-001、RC-98、KL-A167、GR-1405、洛達利單抗、舒格利單抗、恩沃利單抗、歐可利單抗及Garivulimab。
  56. 如請求項52至55中任一項所述之方法，其中該抗PD-1抗體或該抗PD-L1抗體與如請求項1至44中任一項之化合物同時投與。
  57. 如請求項52至55中任一項所述之方法，其中該抗PD-1 抗體或該抗PD-L1抗體與如請求項1至44中任一項所述之化合物依序投與。
  58. 如請求項50至57中任一項所述之方法，其進一步包含向該個體投與輻射。
  59. 如請求項58所述之方法，其中該輻射為粒子輻射。
  60. 如請求項58或59所述之方法，其中該輻射藉由外粒子束輻射來投與。
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