TW201414731A

TW201414731A - 作爲蕈毒素促動劑的四氫喹啉

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Publication number: TW201414731A
Application number: TW102131073A
Authority: TW
Inventors: Niels Skjaerbaek; Kristian Norup Koch; Bo Lennart Friberg; Bo-Ragnar Tolf
Original assignee: Acadia Pharmaceuticais Inc
Priority date: 2004-12-21
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2014-04-16
Also published as: IL219920A; CN102796095A; IL219920A0; KR20070090003A; RU2434865C2; US20140221364A1; US20050209226A1; CN101124222A; AU2005319426A1; US7550459B2; TWI433848B; TW200634006A; CA2591766A1; AU2005319426A2; KR101380794B1; NO20073183L; CN102796095B; JP2008524328A; MX2007007588A; NZ555994A

Abstract

本發明係有關於作為蕈毒素受體促動劑(muscarinic receptor agonists)的四氫喹啉化合物(tetrahydroquinoline)；包含該四氫喹啉化合物之組合物；以該化合物抑制蕈毒素受體活性的方法；使用該化合物治療與蕈毒素受體有關病況的方法；以及識別適於使用該化合物來治療之病患的方法。

Description

作為蕈毒素促動劑的四氫喹啉

本發明係有關於影響膽鹼性受體(cholinergic receptor)的化合物，特別是影響蕈毒素受體的化合物。本發明所提出的化合物係為膽鹼性受體的促動劑，該膽鹼性受體包含蕈毒素受體，特別是蕈毒素受體的M₁及M₄次型。本發明亦提出使用該化合物的方法，用以調適緩和與膽鹼性受體有關的病症，特別是用來治療或減輕與諸如M₁或M₄受體次型等蕈毒素受體有關的病況。

蕈毒素膽鹼性受體在中樞及周圍神經系統中介導著神經傳導物乙醯膽鹼的作用。蕈毒素膽鹼性受體在中樞神經系統中介導高度認知功能，以及在周圍副交感神經系統中介導著心跳、呼吸、消化以及內分泌和外分泌反應等作用中扮演著關鍵性的角色。五種不同的蕈毒素受體次型已被鑑明，分別標示為M₁至M₅。蕈毒素M₁受體次型主要表現在大腦皮層，目前相信其涉及控制高等認知功能。M₂受體為於心臟中發現的主要次型，其涉及心率的控制。M₃ 則廣泛地表現在許多周圍組織中，目前相信其涉及腸胃道和尿道的刺激以及流汗和流涎。M₄受體存在腦內，其可能涉及運動力。M₅受體也存在腦內，但其作用目前尚未明確。M₁和M₄已被證實特別與多巴胺系統(dopaminergic system)有關。

與認知受損相關的狀況，像是阿茲海默症(Alzheimer’s disease)，會伴隨腦中乙醯膽鹼量的減少。一般相信這是由於基部前腦的膽鹼性神經元退化所致，這些神經元遍及腦的多重區域，包含與高等認知密切相關的連結腦皮質和海馬迴。

曾有人為了提高乙醯膽鹼的量，而專注在提高膽鹼量和阻斷乙醯膽鹼酯酶(AChE)上，其中的膽鹼為乙醯膽鹼合成作用中的前驅物，而乙醯膽鹼酯酶則為代謝乙醯膽鹼的酵素。曾經試圖藉由施用膽鹼和磷脂醯膽鹼來增進中樞膽鹼功能，但未能成功。AChE抑制劑雖顯示出療效，但發現由於周遭乙醯膽鹼的刺激，而有經常性的膽鹼副作用，包括腹部痙攣、反胃、嘔吐及腹瀉等。據觀察，約有三分之一的受療病患出現這些腸胃方面的副作用。此外，有一些AChE抑制劑，如塔克林(tacrine)已被發現會致使嚴重的肝毒性，其在約30%的患者中觀察到肝轉胺酶升高的現象。AChE的這些有害效應已嚴重地侷限其於臨床上的使用。

精神分裂症(schizophrenia)的多巴胺(dopamine)假說係假設增高的多巴胺神經傳導為該疾病正性徵候的根源。且阻斷多巴胺受體能實際改善該精神病徵的效用，使此說法得到支持。此外，能增進多巴胺神經傳導作用的的藥物會致使人做出如精神病的行為以及惡化精神分裂症病患的精神病徵。在動物試驗中，增進多巴胺神經傳導作用的藥物導致如運動、攀爬增加以及前脈衝抑制缺乏等行為上影響。已知抗精神病劑和多巴胺受體拮抗劑可阻斷這些行為上的影響。不幸的是，如同在動物模型中誘導發生僵直症的結果所預期般，多巴胺受體拮抗劑還會使患者產生嚴重的椎體外路徑副作用(extrapyramidal side effect)。這些椎體外路徑副作用包含震顫、動作遲緩、運動不能、及遲發性運動障礙。

部分鑑於這些觀察結果，有人進而尋求發明具M₁受體促動活性的藥劑，以用於癡呆的治療。然而，現有藥劑對各蕈毒素受體次型於作用上缺乏特異性。已知的M₁蕈毒素促動劑像是檳榔素(arecoline)被發現亦為M₂和M₃受體次型的弱促動劑，而且對治療認知性損害並未具療效，而這大部分是因為其具劑量限制的M₂和M₃受體促成副作用所造成。

佔諾美林(Xanomeline)雖抑制A10而不抑制A9多巴胺細胞，但具極微甚或無的多巴胺受體親和力，是M₁/M₄偏好的蕈毒素受體促動劑(Shannon et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1994,269,271；Shannon et al.,Schizophrenia Res.2000,42,249)。研究報告中指出噻二唑衍生物PTAC對蕈毒素M₂和M₄受體具有部分促動效應，而對蕈毒素M₁、M₃、和M₅受體則具拮抗效果，而且還呈現官能性多巴胺拮抗機制(Shannon et al.,European Journal of Pharmacology,1998,356,109)。

近來，已顯示包含佔諾美林(xanomeline)在內的蕈毒素促動劑在動物模型中具有效力，其作用模式(profile)與已知的抗精神病藥類似，但並未引發僵直症(Bymaster et al.,Eur.J.Pharmacol.1998,356,109,Bymaster et al.,Life Sci.1999,64,527,Shannon et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1999,290,901,Shannon et al.,Schizophrenia Res.2000,42,249)。此外，佔諾美林還在阿茲海默症病患身上顯示出能減輕精神病行為癥狀，如妄想、懷疑、口語突發和幻覺(Bodick et al.,Arch.Neurol.1997,54,465)。然而，治療引發的副作用仍嚴重侷限此化合物的臨床用途。

研究報告指出1,2,5-噻二唑的類似物對中樞蕈毒素受體具有高度親和力和選擇性，而且雖然缺乏多巴胺受體親和力，還顯示出官能性多巴胺拮抗作用(Sauerberg et al.,J.Med Chem.1998,41,4378)。

本發明把部分重點朝向發展能同時減輕與精神分裂症有關的正性徵候並改善其負性徵候和認知損害的分子，以作為精神失調的新療法。本發明者的目的在於示範，併入了D₂拮抗活性的蕈毒素M₁或M₄促動劑，在沒有單一高劑量D₂拮抗機制所帶來的副作用下，可能具有優越的抗精神病效果。本發明的一些化合物所具有的D₂拮抗特性可能促成了該疾病正性徵候的減輕。

基於M₁和M₄受體在大腦皮層和海馬迴(涉及高等認知功能的區域)的分布，這些化合物的M₁或M₄促動性質可能減輕認知遲鈍，且或許還能改善其他與精神分裂症相關的負性徵候(Friedman,Biol.Psychiatry,1999,45,1；Rowley,J.Med.Chem.2001,44,477；Felder,J.Med.Chem.2000,43,4333)。在單一分子中具有這種中樞神經系統活性的獨特組合是史無前例的，而且可能導向一全新種類抗精神病藥物的發展，這種藥物具有不受副作用特性所侷限的優越臨床性質。

美國專利US3,324,137及US3,365,457描述N-[吲哚基-低碳-鏈烷酮基]-1,5-亞胺基環烷烴(N-[indolyl-lower-alkanoyl]-1,5-iminocycloalkanes)以及未包含在本發明中的亞胺基環烷烴。

歐洲專利EP 0 584 487描述未包含在本發明中的連結有哌嗪環(piperazine ring)的4,5-二氫-4-氧代-吡咯(4,5-dihydo-4-oxo-pyrroles)。

Mokrosz等人描述未包含在本發明中之吲哚啉-2(1H)-酮、喹啉-2-(1H)-酮以及異喹啉-1-(2H)-酮的N[3-(4-芳基)-1-哌嗪基]丙基]衍生物(Pharmazie,52,1997,6,p423)。

本發明提出具化學式I的新化合物，以及其鹽類和異構物：

其中R¹為單基，其選自於由下列所構成之群組中：經任選取代(optionally substituted)的C_1-6-烷基、經任選取代的C_2-6-烷叉(或稱C_2-6-亞烷基)、經任選取代的C_2-6-烯基、經任選取代的C_2-6-炔基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、經任選取代的O-C_2-6-烯基、經任選取代的O-C_2-6-炔基；經任選取代的S-C_1-6-烷基、經任選取代的S-C_2-6-烯基、經任選取代的S-C_2-6-炔基；m為0、1或2；C₃-C₄為CH₂-CH或CH=C，或C₄為CH而C₃不存在；R²及R³分別選自於由下列所構成之群組中：氫、經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、鹵基、羥基、或選擇讓R²及R³共同形成一環系(ring system)；每個R⁴及R⁵分別選自下列所構成之群組中：氫、鹵基、羥基、經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、經任選取代的芳基-C_1-6-烷基及經任選取代的芳基雜烷基；L¹及L²為二基(biradicals)，其分別選自於下列所構成之群組中：-C(R⁶)=C(R⁷)、-C(R⁶)=N-、-N=C(R⁶)-、-S-、-NH-及-O-；其中L¹及L²之中只有一者可選自於由-S-、-NH-及-O-所構成的群組中；Y選自群組包含：O、S、及H₂；X為二基，選自群組包含：-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)=C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁷)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、S-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-O、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-S、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)=C(R⁷)-及-C(R⁶)=C(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)，其中R⁶及R⁷分別選自下列所構成之群組中：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、NR^NR^N,N(R^N)-C(O)N(R^N)、經任選取代的C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、經任選取代的O-芳基、經任選取代的O-C_2-6-烯基、經任選取代的O-C_2-6-炔基；其中R^N選自於由氫及經任選取代之C_1-6-烷基所構成的群組中。

本發明更提供多種組合物，其包含：i)一種或多種式(I)化合物；以及 ii)至少一種藥學上可接受之賦形劑或載體。

本發明亦提供治療諸如人類等哺乳動物之一種疾病的方法，其中對膽鹼性受體活性的調控與該哺乳動物之該疾病之生理上的有益反應有關。在一實施例中，其方法包括施用一有效劑量之式I化合物。

因此，本發明提供治療、預防或減輕與諸如人類等哺乳動物之一疾相關的一或多種病徵，該疾病與蕈毒素受體有關，例如M1蕈毒素受體次型。在一實施例中，一方法包括施用一有效劑量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、其立體異構物、或含有該式I化合物之藥學組合物。可為本發明之方法所治療之特定病症舉例來說包括阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)、漢廷頓舞蹈病(Huntington’s chorea)、弗里德里希氏失調症(Friederich’s ataxia)、妥瑞症(Gilles de la Tourette’s Syndrome)、唐氏症(Down Syndrome)、皮克症(Pick disease)、癡呆(dementia，或稱失智症)、臨床憂鬱症、年齡相關的認知衰退、認知損害、健忘症、精神混亂、記憶力減退、注意力不足、視覺不足、沮喪、疼痛、睡眠失調、精神病、嬰兒猝死症、眼內壓升高、以及青光眼嬰兒猝死症、以及青光眼等。

本發明還提供一種治療心智失調的方法，其中該生理上的有益反應是歸因於對M1促動機制、M1與M4促動機制、M1促動機制加上D2拮抗機制或M1與M4促動機制與D2拮抗機制的調控。

本發明還提供式I化合物、其藥學上可接受之鹽類、其立體異構物或含有該式I化合物之藥學組合物的用途，其係用以製備一種治療與膽鹼性受體或其配體有關之疾病或失調的藥物。

本發明因而提供一種製備用以治療選自於下列群組中之疾病或失調之藥物的方法，該疾病或失調之群組係由阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症、漢廷頓舞蹈病、弗里德里希氏失調症、妥瑞症、唐氏症、皮克症、癡呆(或稱失智症)、臨床憂鬱症、年齡相關的認知衰退、認知損害、健忘症、精神混亂、記憶力減退、注意力不足、視覺不足、沮喪、疼痛、睡眠失調、精神病、嬰兒猝死症、眼內壓升高、以及青光眼嬰兒猝死症、以及青光眼等。

本發明更提供多種提高一膽鹼性受體活性的方法。在一實施例中，一方法包括使一膽鹼性受體或含有該膽鹼性受體之系統與至少一種有效劑量之式I化合物接觸，以提高該膽鹼性受體的一活性。

本發明提供多種套組，其包含一種或多種本發明之化合物與實施本發明方法的指示。在一實施例中，該些指示係用來治療、預防或減輕與諸如人類等哺乳動物之一疾病相關的一種或多種病徵，且該疾病與蕈毒素受體有關，例如與M1蕈毒素受體次型有關。在另一實施例中，該些指示係用於提高膽鹼性受體的活性或活化膽鹼性受體。

為利本發明說明，下述定義須整體適用於定義技術用語。

「促動劑(agonist)」一詞被定義為一化合物，當其接觸受體時，增進該受體活性。

「拮抗劑(antagonist)」一詞被定義為一化合物，其與促動劑或反促動劑(inverse agonist)競爭以與受體結合，藉此抑制或阻斷促動劑或反促動劑在受體上的作用。但是，拮抗劑(也稱之為「中性」拮抗劑)並不會影響受體旣有的活性(constitutive receptor activity)。

「反促動劑(inverse agonist)」一詞被定義為一化合物，其降低受體的基本活性(即是由受體媒介的信號傳遞)。此類化合物又被稱之為負性拮抗劑。反促動劑為受體配體，其使受體與沒有任何配體時所產生的基本狀態相較來說呈非活化狀態。因此，拮抗劑係能抑制促動劑活性，而反促動劑則是能在沒有促動劑的情況下，改變受體結構型態的配體。反促動劑的觀念曾被Bond等人在Nature 374：272(1995)探討過。更明確的說，Bond等人提出未經配體結合的β₂-腎上腺素受體在其惰性結構和自發活性結構間保持著平衡狀態。促動劑被建議用於活性結構中以穩定受體。反之，反促動劑被相信得以安定其惰性受體結構。因此，當拮抗劑經由抑制促動劑的效力顯現其活性，反促動劑進一步能在沒有促動劑的情況下，經由抑制無配體受體自發性轉換成活性結構的作用，而顯示其活性。

「M₁-受體(M1-receptor)」一詞被定義為一具活性之受體，該活性符合經由分子複製及藥物學方法所鑑定而得之M₁蕈毒素受體次型的活性。

「病患(subject)」一詞指的是一動物，例如像是人類的哺乳動物，該動物是治療、觀察或實驗的對象。

「選擇性(selective)」一詞被定義為一化合物之性質，一定量之該化合物能有效對一特定受體類型、次型、種類、或次類上產生所欲達到的反應，卻對其他受體類型的活性產生實質上較小效果甚至無效果。

對促動劑而言，EC₅₀是指化合物在諸如R-SAT等試管試驗中達到最大反應之50%時的濃度。而之於反促動劑，EC₅₀則是化合物能達到將基礎值(無化合物)之R-SAT反應抑制50%時的濃度。

在此，具藥學活性化合物的「併施(coadministration)」一詞指的是，無論在活體外或活體內施用二種或二種以上之獨立的化學物質。併施可指各別藥劑的同時施用、藥劑混合物的同時施用、以及一個接著一個或更多個藥劑的施用。在所有情況下，併施的藥劑傾向共同相互作用。

在本文中，「C_1-6-烷基」一詞意表一線性或枝狀飽和碳氫化合物鏈，其中的最長鏈具1到6個碳原子，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基。

在本文中，「C_2-8-烯基」一詞意表一線性或枝狀碳氫化合物基團，其具2到8個碳原子，而且含1或多個雙鍵。舉例來說，C_2-8-烯基基團包含烯丙基、同-烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、和辛烯基。舉例來說，具多於一個雙鍵的C_2-8-烯基基團包含丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、庚三烯基、和辛三烯基基團以及這些基團的枝狀型態。而不飽和(雙鍵)的位置可在沿著碳鏈上的任何位置。

在本文中，「C_2-8-炔基」一詞意表一線性或枝狀碳氫化合物基團，其具2到8個碳原子，而且含1或多個三鍵。舉例來說，C_2-8-炔基基團包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、和辛炔基、以及這些基團的枝狀型態。而不飽和(三鍵)的位置可在沿著碳鏈上的任何位置。也可有多於一個鍵是非飽和鍵，所以「C_2-8-炔基」可以是熟知本門技藝已知的二-炔或烯二炔(enedi-yne)。

在本文中，「C_3-8-環烷基」一詞包含僅含碳原子的三-、四-、五-、六-、七-及八原子的環。而就「雜環烷基」一詞而言，指的是由碳原子以及1至3個雜原子構成的三-、四-、五-、六-、七-、及八-原子的環。此類雜環烷基團的雜原子分別選自氧、硫及氮原子中。

「雜環烷基(heterocyclyl)」基團還可包含一或多個羰基或硫代羰基官能性，以使氧代系和硫代系基團包含於定義中，例如內醯胺、內酯、環醯亞胺、環硫代醯亞胺、環氨基甲酸酯以及其相似物。

C_3-8-環烷基和雜環烷基環可任選包含一或多個不飽和鍵，其所在位置使得芳族π-電子系不致出現。

雜環烷基環還可任意地和芳環結合在一起，使得其定義還要再包含雙環結構。這樣的一個結合性雜環烷基基團的例子和一任選取代的苯環共用一鍵。與苯並結合的雜環烷基基團的例子包含(但不限於)苯並咪唑烷酮、四氫喹啉以及亞甲基二氧苯環狀結構。

「C_3-8-環烷基」的例子為碳環物如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環戊二烯、環己烷、環己烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環庚烷、環庚烯、1,2-環庚二烯、1,3-環庚二烯、1,4-環庚二烯、及1,3,5-環庚三烯。

「雜環烷基」的例子為雜環物如四氫噻吡喃、4氫-吡喃(tetrahydrothiopyran)、四氫吡喃、哌啶、1,3-二氧雜芑(dioxin)、1,3-二噁烷(dioxane)、1,4-二氧雜芑、1,4-二噁烷、哌嗪(p iperazine)、1,3-噁噻烷(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫雜芑(1,4-oxathiin)、1,4-噁噻烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯、琥珀醯亞胺、巴比土酸、硫代巴比土酸、二氧代哌嗪(dioxopiperazine)、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二噁、1,3-二噁烷、1,3-二噻茂、1,3-二噻烷(1,3-dithiolane)、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噻唑啉、噻唑烷、1,3-噁噻烷。要鍵結到雜環物上，可鍵結在雜原子的位置，或經由雜環的碳原子進行鍵結。如或對於苯並(benzo-fused)衍生物來說，則可經由苯構型環上的碳進行鍵結。

在本文中，「芳基(aryl)」一詞意表芳香族碳環或環系。「芳基」還包含結合的環系，其中至少兩個芳環，或是至少一芳環和至少一C_3-8環烷基共用至少一化學鍵。舉例來說，「芳基」環包含經任選取代的苯基、萘基(naphthalenyl)、菲基、蔥基、四氫萘基、茀基、茚基、和氫化茚基。而芳基基團的例子有苯基。「芳基」一詞係有關芳香族(以苯構體為代表)基團，其藉由一環構碳原子而相連，而且帶一或多個任選自下述群組的替代物：鹵基、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基醯胺基、醯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷基氨基、烷基羥基硫化基、烷基亞磺醯基、烷基硫醯基、？？(sulfamoyl)、或三氟甲基。如同所述，芳基基團可為苯基，而最適合的是經替代的苯基基團，其帶有一或兩個，可相同也可不同的上列替代物。一種替代形式是對位(para)或間位(meta)。芳基基團的代表範例包括(但不限於)苯基、3-鹵基苯基、4-鹵基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羥基萘基、羥基甲基苯基、三氟甲基苯基、以及烷氧基苯基。

在本文中，「芳基(C_1-6-烷基)」一詞意表上述定義的芳香碳環，其藉由C_1-6-烷基基團相連。

「芳基雜烷基」一詞應闡釋為如上所述的芳基基團，其藉由C_1-6烷基鏈相連，作為替代物，且其鏈中含有至少一個原子，其選自包含氧、硫、及氮的群組。

在本文中，「雜芳基(heteroaryl)」一詞意表一芳香雜環基團，其芳環中有一或多個原子被一或多個雜原子所取代，該雜原子選自包含氮、硫、亞磷、和氧的群組。

「雜芳基」一詞還包含結合的環系，其中至少一芳環和至少一雜芳環、至少兩個雜芳環、至少一雜芳環及至少一雜環、或是至少一雜芳環及至少一C_3-8-環烷基環共用至少一化學鍵。

「雜芳基」一詞據知係有關於芳香C_2-6環基團、其還包含一氧原子、一硫原子、或高達四個氮原子，或是一氧原子或一硫原子合併著高達二個氮原子，以及他們的經取代物，還有與苯並基及吡啶基結合的衍生物，其典型上藉由一環構碳原子而相連。雜芳基基團可帶一或多個選自下述的取代物：鹵基、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基醯氨基、醯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷基氨基、烷基羥基硫化基、烷基亞磺醯基、烷基硫醯基、氨磺醯基(sulfamoyl)、或三氟甲基。特定雜芳基基團為五-及六-員芳族雜環系，其帶有0，1，或2個取代物，該取代物可相同也有可能相異，係選自上述陳列之取代物。雜芳基基團的代表例包含(但不限於) 未經取代以及單-或雙-取代的下列衍生物：呋喃、苯並呋喃、噻吩、苯並噻苯基、吡咯、吡咯烷、吲哚、噁唑、苯並噁唑、異噁唑、苯異噁唑、噻唑、苯並噻唑、異噻唑、咪唑、苯並咪唑、吡唑、茚唑、以及四唑，還包含呋喃、1,2,3-氧二氮茂、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯並三唑、喹啉、異喹啉、噠嗪、嘧啶、嘌呤、吡嗪、蝶啶、吡咯、吩噁唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、苯並吡咯、吲唑、喹啉、噲啉、酞嗪、喹唑啉、以及喹喔啉。最典型的替代物為鹵基、羥基、氰基、O-C_1-6烷基、C_1-6烷基、羥基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基。

在此處，「O-C_1-6烷基」一詞代表C_1-6-烷氧基(alkyloxy或alkoxy)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、及己基氧基。

「鹵素」一詞包含氟、氯、溴、和碘。

在此處，「任選取代(optionally substituted)」一詞意指所議及的基團可經一次或數次取代，例如1至5次、1至3次、或1至2次，並為一或多個選自下述的群組取代：C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、酮基(可能以異構的烯醇型表現)、羰基、氨基、羥基(當其存在烯醇系時，可能以異構的酮型表現)、硝基、烷基硫醯基、烷基羥基硫化基、烷基亞磺醯基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基、甲醯基、單-及雙-(C_1-6烷基)氨基、胺甲醯基、單-及雙-(C_1-6烷基)氨基羰基、氨基-C_1-6烷基-氨基羰基、單-及雙-(C_1-6烷基) 氨基-C_1-6-烷基-氨基羰基、C_1-6-烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C_1-6-烷醯基氧基、C_1-6-烷基磺醯氧基、二鹵-C_1-6烷基、三鹵-C_1-6烷基、以及鹵基。一般而言，上述取代物可容許更自由選擇的餘地來進行取代。

「鹽類(salts)」一詞意指藥學可接受之加酸鹽，該鹽的取得係經由對鹼性的官能基，例如胺，處以合適的酸，像是如氫鹵酸(具典型的如氫氯酸、氫溴酸、氫氟酸、或氫碘酸)、硫酸、硝酸、磷酸、和相類的無機酸，或如醋酸、丙酸、氫化醋酸、乳酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2,3-二羥基丁二酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸的有機酸，以及熟知此門技藝者所知的其他酸。

本發明的方法係有關於膽鹼性受體的調控。典型上來說，該膽鹼性受體係為蕈毒素受體，膽鹼性受體的一例為蕈毒素受體中的M₁-受體次型。在適當的實例中，可以看到膽鹼性受體可為蕈毒素M₁-受體次型和M₄-受體次型的兩者或其一。本發明方法中的生理學有益反應典型上與M₁-受體次型優於M₂-或M₃-受體次型的特異性活化作用有關，或是與M₁-及M₄-受體次型優於M₂-或M₃-受體次型的特異性活化作用有關。另外，本發明方法中的生理上有益反應，典型上還與化學式I或IA之化合物的促動活性有關。因此，在一實施例中，化學式I或IA的化合物為一蕈毒素促動劑，如一M₁促動劑或一M₁及M₄促動劑。

本發明在更一方面，係有關於增進膽鹼性受體活性的方法。在一實例中，一方法包含以一有效劑量之至少一種前述定義的化學式I或IA化合物與膽鹼性受體或含膽鹼性受體之系統接觸。

本發明的一相關方面係針對一種治療、預防或改善一或多種與哺乳動物(如人類)失調有關症狀的方法。在一實例中，一方法包含一有效劑量的化學式I或IA化合物之施用。該失調與蕈毒素受體，如M₁蕈毒素受體次型，有關。

與M₁蕈毒素受體次型有關的失調典型上來說係指心智失調。可適用本發明的方法來治療的心智失調可選自群組包含認知損害、健忘、混淆困惑、記憶喪失、注意力不足、視覺不足、沮喪、疼痛、睡眠失調、精神病、以及眼內壓提高。

與M₁蕈毒素受體次型有關的失調不一定是心智失調。例如，眼內壓升高係與M₁蕈毒素受體次型有關。因此本發明所針對的失調也包含非心智方面的失調。

本發明所針對的失調還可選自含神經退化疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症、漢廷頓舞蹈病(Huntington’s chorea)、弗里德里希氏失調症(Friederich’s ataxia)、妥瑞症(Gilles de la Tourette’s Syndrome)、唐氏症(Down Syndrome)、皮克症(Pick disease)、癡呆、臨床憂鬱症、年齡相關的認知衰退、注意力不足、嬰兒猝死症、以及青光眼等的群組。

如本文所陳述，本發明的化合物對M₁蕈毒素受體次型具高度選擇性及親和力。由範例可見，本發明的化合物還選擇性地對M₁及M₄受體次型的兩者或其一，比對如M₂、M₃及M₅受體次型的其他受體，具更高度的親和力。本發明的化合物典型上至少部分當作M₁促動劑或當作M₁及M₄的促動劑。

本發明的化合物也對多巴胺D₂(dopamine D₂)受體具親和力。根據與精神分裂症相關的前述多巴胺假說，能同時作為蕈毒素促動劑和多巴胺拮抗劑的化合物可能成為適當治療許多心智失調的解答。因此，本發明還針對使用本發明化合物治療心智失調的方法，該化合物作為D₂拮抗劑或D₂反促動劑，同時也是蕈毒素促動劑，特別是當作M₁促動劑或當作M₁及M₄的促動劑。因此，本發明的方法致使心智失調症及生理學上對其有益的反應係起歸因於對M₁促動機制、M₁及M₄的促動機制、M₁促動機制加上D₂拮抗機制、或M₁及M₄的促動機制加上D₂拮抗機制的調控。

本發明在一方面，本發明的化合物係抗精神病藥劑，由於本發明化合物，該抗精神病藥劑作為M₁促動劑、或作為M₁及M₄促動劑、或作為M₁促動劑及D₂拮抗劑、或作為M₁及M₄促動劑以及D₂拮抗劑。

本發明在另一方面，係有關於使用化學式IA的化合物、其藥學可接受之鹽類、或含兩者任一的藥學組合物，來調製藥劑以治療與膽鹼性受體或其配體有關的疾病或失調。該藥劑可用於治療前述與受體有關的疾病並用於前述的失調。本發明的一相關方面係針對一藥學組合物，其包含一有效劑量的化學式I化合物、該化合物藥學可接受之鹽類、該化合物的立體異構物、或含三者任一的藥學組合物，並包含藥學可接受之載體或賦形劑。

本發明提出具化學式I的新化合物，以及其鹽類和異構物：

其中R¹為單基，其選自群組包含：經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的C_2-6-烷叉、經任選取代的C_2-6-烯基、經任選取代的C_2-6-炔基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、經任選取代的O-C_2-6-烯基、經任選取代的O-C_2-6-炔基；經任選取代的S-C_1-6-烷基、經任選取代的S-C_2-6-烯基、經任選取代的S-C_2-6-炔基；m為0,1或2；C₃-C₄為CH₂-CH或CH=C，或C₄為CH而C₃不存在；R²及R³各選自群組包含：氫、經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、鹵基、羥基、或選擇讓R²及R³一起形成一環系；R⁴及R⁵各選自群組包含：氫、鹵基、羥基、經任選取代的C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-烷基、及芳基雜烷基；L¹及L²為二基(biradicals)，各選自群組包含：-C(R⁶)=C(R⁷)、-C(R⁶)=N-、-N=C(R⁶)-、-S-、-NH-、及-O-；其中L¹及L²之中只有一個可選自包含-S-,-NH-及-O-的群組；Y選自群組包含：O、S、及H₂；x為二基，選自群組包含：-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)=C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁷)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、S-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-O、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-S、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)=C(R⁷)-、及-C(R⁶)=C(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)，其中R⁶及R⁷各選自群組包含：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、NR^NR^N,N(R^N)-C(O)N(R^N)、經任選取代的C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、經任選取代的O-芳基、經任選取代的O-C_2-6-烯基、經任選取代的O-C_2-6-炔基，其中R^N選自群組包含：氫及經任選取代的C_1-6-烷基。

本發明研究者發現本發明的化合物對M₁蕈毒素受體具高度親和力和特異性。本發明的化合物可用於一群與調控M₁蕈毒素受體次型有關的狀況。

典型上來說，化學式I的化合物中的R¹選自群組包含：經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的C_1-6-烷叉、經任選取代的C_2-6-烯基、經任選取代的C_2-6-炔基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、及經任選取代的O-C_2-6-烯基。R¹可選自群組包含：經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的C_1-6-烷叉、經任選取代的C_2-6-烯基、及經任選取代的O-C_1-6-烷基。R¹可代表性地選自群組包含：經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的C_1-6-烷叉、及經任選取代的O-C_1-6-烷基。R¹可最具代表性地選自群組包含：經任選取代的C₄-烷基、經任選取代的C₅-烷基、經任選取代的C₄-烷叉、及經任選取代的O-C_1-6-烷基。在一最佳實例中，R¹可為未經取代的C₄-烷基、未經取代的C₅-烷基、或未經取代的O-C₃-烷基，例如：正丁基、正戊基、或正丙基氧基。

在本發明的一個特定實例中，化學式I的化合物中的R¹為經任選取代的C_1-6-烷基，其選自群組包含：未經取代的C_1-6-烷基及C_1-6-烷氧基烷基。該C_1-6-烷氧基烷基可為C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷基。典型上來說，該C_1-6-烷氧基烷基係選自甲氧基丙基、乙氧基乙基、丙基氧基甲基、以及甲氧基乙基。

在本發明一實例中，化學式I的化合物為哌啶、二環哌啶、3-4-不飽和哌啶、或二環3-4-不飽和哌啶。在此實例中，C₃-C₄鍵可為單鍵以形成哌啶環或二環哌啶。換之，哌啶也可為3-4不飽和，即是說C₃-C₄可為雙鍵(C₃=C₄)，藉以形成3-4-不飽和哌啶或二環3-4-不飽和哌啶。

本發明另一個實例中，m為0，當C₄為CH時，C₃不存在，以致成雜氮環丁烷環(azetidine ring)。雜氮環丁烷環的雙環同系物也含括其中。

在另一實例中，當C3-4分別為單鍵或雙鍵時，m為0，會分別得到吡咯烷環或3-吡咯啉，而吡咯烷環或3-吡咯啉的雙環同系物亦含括在內。在一個更佳的實例中，m為2，以形成7-員環。在一特定實例中，m為1。

在一實例中，R²及R³一起形成一雙環系以致係選自下列所構成之群組中：其中R⁸出現0、1、或2次，且其各選自下列所構成之群組中：經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、鹵基、及羥基。

在如此的一實例中，可偏好性地選取R²及R³，以致R²及R³一起形成一雙環系，致使係選自由下列所構成之群組中：

在一較佳實例中，取代物R²及R³經選取，使的其雙環為3-經取代的8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。

然而，在一特定實例中，R²及R³各選自下列所構成之群組中：氫、經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、鹵基、及羥基。

因此，在一化學式I化合物的實例組合中，C₃-C₄為單鍵，R²及R³分別選自由下列所構成之群組中：氫、經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、鹵基、及羥基，且m為1。R²及R³合適為氫。

在另一組合中，m可為0，C₃可不存在，且C₄可為CH，致使為

在又一實例組合中，C₃-C₄及m使形成哌啶環，其中R²及R³為氫。在更多實例中，C₃-C₄及m使形成哌啶環，R²及R³為氫，R¹為未經取代的C₄-烷基、未經取代的C₅-烷基、或O-C₃-烷基，諸如丁基、戊基、或丙基氧基。

因此，在一實例中，為4-丁基哌啶。

在另一實例中，為4-丁基哌啶。

在本發明一實例中，C₃-C₄及m使形成一雜氮環丁烷環。

R²及R³為氫，R¹選自未經取代的C₄-烷基、未經取代的C₅-烷基、及O-C₃-烷基，因此，在一實例中，為4-丁基雜氮環丁烷。

在本發明的一方面，一3-碳的鏈栓連結化學式I化合物兩環系的兩個氮原子。本發明者發現這個經任選取代的伸丙基隔離物單位提供化合物對膽鹼性受體極有效的鍵結能力。更明確地說，本發明的化合物顯示出對膽鹼性受體具促動性，尤其是蕈毒素受體。

在一實例中，鏈栓(tether) 為無取代，意表所有的R⁴和R⁵均為氫。

在另一實例中，其中一個R⁴取代物係選自群組包含：C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、及鹵基，而另兩個R⁴取代物則為氫。

在一實例組合中，其中一個R⁴取代物係選自群組包含：C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、及鹵基，而另兩個R⁴取代物為氫，所有的R⁵則均為氫。

在一較佳實例中，其中一個R⁴取代物係選自群組包含：甲基、甲氧基、乙基、及氟基中，而剩餘的R⁴以及R⁵則均為氫。

典型上來說，當其中一個R⁴取代物為C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、或鹵基時，該鏈栓為一2-取代-1,3-伸丙基基團。

在又一合適實例中，其鏈栓為一2,2-雙取代-1,3-伸丙基基團，其中一個R⁴及一個R⁵典型上為C_1-6-烷基或氟基。

本發明的某些實例，其中伸丙基鏈栓攜帶一或多個取代物，其於伸丙基鏈內，具一立體異構中心(stereogenic)的原子。當實施例中所敘述的，如此非對稱的化合物可能偏好以外消旋或鏡像物的型態呈現。純鏡像物和外消旋鹽均包含於本發明中。

X可為如此的1-,2-,3-原子的線性單位，其與含X的環內原子湊合，而形成5-,6-,或7-員的環。如本文陳述，在環內的X係為二基，選自群組包含：-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)=C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁷)-O-,-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-,S-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁸)-C(R⁶)(R⁷)-O、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-S、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-CH=CH-、以及-CH=CH-C(R⁶)(R⁷)。

在一最佳實例中，X選自群組包含：-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)=C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁸)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、及-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-。

在一更佳實例中，X選自群組包含：-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁸)-O-、以及-C(R⁶)=C(R⁷)-。

R⁶及R⁷為環系中可任選的取代物，本發明者預期了一序列的取代物，係為熟知本門技藝者所知曉的。R⁶及R⁷可各選自群組包含：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、NR^NR^N、 N(R^N)-C(O)N(R^N)、經任選取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、經任選取代的O-C_1-6烷基、經任選取代的O-芳基、經任選取代的O-C_2-6烯基、經任選取代的O-C_2-6炔基。

以合宜來說，當取代物R⁶及R⁷存在X的定義下時，其典型上係選自氫、鹵基、羥基、及C_1-6烷基。更明確而言，當R⁶及R⁷構成X定義的一部份時，其兩者則均為氫。

在一實例中，Y選自群組包含O、S、和H₂。

在一最佳實例中，Y為O。

如本文所陳述，L¹及L²為二基，各選自下列所構成之群組中：-C(R⁷)=C(R⁸)、-C(R⁷)=N-、-N=C(R⁷)-、-S-、-NH-、及-O-；其中L¹及L²之中只有一個可選自於由-S-及-O-所構成的群組中。典型上來說，如此的L¹及L²致使為芳環或雜芳環。在一實例中，L¹及L²各選自群組包含：-C(R⁶)=C(R⁷)、-C(R⁶)=N-、-N=C(R⁷)-、及-S-；其中L¹及L²之中只有一個為-S-。在另一實例中，L¹及L²中至少其一為(CR⁶)=C(R⁷)。在再一實例中，L¹及L²係使上述結構形成一6-員環。在更一實例中，L¹及L²均為-C(R⁶)=C(R⁷)。

以合宜性來說，當取代物R⁶及R⁷存在於的定義下時，其典型上係選自氫、鹵基、羥基、C_1-6烷基、及O-C_1-6烷基。

較佳者，當取代物R⁶及R⁷存在於的定義下時，其係選自氫、氟基、氯基、甲基及甲氧基。

在一實例組合中，本實驗的化合物係具化學式Ia 其中R¹選自下列所構成之群組：經任選取代的C_1-6-烷基、經任選取代的C_2-6-烷叉、經任選取代的C_2-6-烯基、經任選取代的C_2-6-炔基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、經任選取代的O-C_2-6-烯基；而R²、R³、R⁴、X、Y、R⁶及R⁷則如前述定義。

在另一實例組合中，本實驗的化合物係具化學式Ia，其中的X係選自群組包含：-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)=C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁸)-O-、 -S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、及-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-，其中的R⁶及R⁷宜為氫。

在另一實例組合中，本實驗的化合物係具化學式Ia，其中的Y為O。

在再一實例組合中，本實驗的化合物係具化學式Ia，其中R⁴選自氫、C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、和鹵基中。

在又一實例組合中，本實驗的化合物係具化學式Ia，其中R⁶及R⁷係選自氫、鹵基、羥基、C_1-6烷基、及O-C_1-6烷基。

在更一實例組合中，本實驗的化合物係具化學式Ia，其中經任選取代的C_1-6烷基選自未經取代的C_1-6烷基及C_1-6甲基烷基中，而其中的Y係選自於由O及H₂所構成的群組中，而其中的X係選自於由-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)=C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁸)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、及-C(R⁶)(R⁷)-S-所構成的群組中，而其中L¹及L²各選自於由-C(R⁶)=C(R⁷)、-C(R⁶)=N-、及-N=C(R⁷)-的群組中，而其中R⁴選自於由氫、鹵基、羥基、經任選取代的C_1-6烷基、及經任選取代的O-C_1-6烷基所構成的群組中。

在另一實例組合中，本實驗的化合物係為經任選取代的1-[3-(4-烷基哌啶-1-基)丙基]-1,2,3,4-四氫喹啉、經任選取代的1-[3-(4-烷基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉 -2-酮、經任選取代的1-[3-(4-烷基哌啶-1-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮、經任選取代的4-[3-(4-烷基哌啶-1-基)丙基]--4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮、經任選取代的4-[3-(4-烷基哌啶-1-基)丙基]--4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮、經任選取代的1-[3-(3-烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-1,2,3,4-四氫喹啉、經任選取代的1-[3-(3-烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮、經任選取代的1-[3-(3-烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮、經任選取代的4-[3-(3-烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮、經任選取代的4-[3-(3-烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]--4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮、經任選取代的1-[3-(3-烷基雜氮環丁烷-1-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮、經任選取代的1-[3-(3-烷基雜氮環丁烷-1-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮、經任選取代的1-[3-(3-烷基雜氮環丁烷-1-基)丙基]-1,2,3,4-四氫喹啉、經任選取代的4-[3-(3-烷基雜氮環丁烷-1-基)丙基]--4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮、經任選取代的4-[3-(3-烷基雜氮環丁烷-1-基)丙基]--4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮。

本實驗的化合物的合宜實例可選自群組包含：1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1,2,3,4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-8-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉； 1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；6-乙醯基-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪；及4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-乙基-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6,8-二氯-7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)丙基]-6,8-二甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2237F)；6-第三-丁基-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1- 基)丙基]-7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氯-7-硝基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氯-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(3-亞丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6,8-二氯-7-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；6-溴-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-8-異丙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羥基-丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(-)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[2-羥基-3-(3-戊基雙環[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[2-(4-丁基哌啶-1-基甲基)烯丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-氟丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(S)-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮； (R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氟-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-2- 甲基丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氯-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-6-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6,7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6,7-二氟-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-6,7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氟-7-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氟-7-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-7-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-6-氟-7-甲基-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)丙基]-6-氟-5-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氟-5-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基 -3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氟-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-甲基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氯-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5-甲基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)丙基]-7-甲基-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-烯丙基氧基哌啶-1-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-6-甲基-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 基)丙基]-6-甲基-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮；(R,S)-3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3H-苯並噻唑-2-酮；(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3H-苯並噻唑-2-酮；(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3H-苯並噻唑-2-酮；(R,S)-3-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3H-苯並噻唑-2-酮；(R,S)-3-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3H-苯並噻唑-2-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[2-甲基 -3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；(R,S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；(R,S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮；(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-1-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-1-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-6-甲氧基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6,7-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-6,7-二氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(3-丁氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-6-氟-4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基}-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮，(R,S)-4-[3-(3-丁基雜氮環丁烷-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-丙氧基雜氮環丁烷-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；(R,S)-4-[3-(3-丁基雜氮環丁烷-1-基)-2-甲氧基丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-3-氟哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮。

在另一方面，本發明揭露一化學式(I)的化合物，以及其鹽類和異構物：其中m為0、1、或2；C₃-C₄為CH₂-CR¹R⁹或CH=CR¹，或是C₄為CR¹R⁹而C₃不存在；每個R¹及每個R⁹分別選自下列所構成之群組中：氫、鹵基、羥基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_2-6烯基、線性或支鏈之經任選取代的C_2-6-炔基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷叉、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷氧基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6雜烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6氨基烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6鹵基烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷氧基羰基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6羥基烷氧基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6羥基烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基硫(代)、線性或支鏈之經任選取代的-O-C_2-6烯基、線性或支鏈之經任選取代的-O-C_2-6-炔基、線性或支鏈之經任選取代的C_3-6烯基烷氧基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基氧基亞胺基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基氧基氨基、經任選取代的-O-CH₂-C_5-6芳基、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CR¹⁰R¹¹R¹²、-OC(O)R¹⁰、線性或支鏈之經任選取代的-(O)(CH₂)_sNR¹¹R¹²、線性或支鏈之經任選取代的-(CH₂)_sNR¹¹R¹²、線性或支鏈之經任選取代的-OC(O)O(CH₂)_sCH₃,、線性或支鏈之經任選取代的-S-C_1-6- 烷基、線性或支鏈之經任選取代的-S-C_2-6-烯基、線性或支鏈之經任選取代的S-C_2-6-炔基，每一個基團可隨意的具有一或多個取代物R_X；每一個R¹⁰各選自群組包含：氫、線性或支鏈的C_1-6烷基、線性或支鏈的C_2-6烯基、線性或支鏈的C_2-6炔基、線性或支鏈的C_2-6雜烷基、線性或支鏈的C_2-6氨基烷基、線性或支鏈的C_2-6鹵基烷基、線性或支鏈的C_1-6烷氧基羰基、線性或支鏈的C_2-6羥基烷基、C_3-8環烷基、以C_1-3烷基或鹵基取代的-C(O)-C_5-6芳基、C_5-6芳基、C_5-6雜芳基、C_5-6環烷基、C_5-6雜環烷基、-C(O)NR¹¹R¹²、-CR¹¹R¹²R¹³、及線性或支鏈的-(CH₂)_sNR¹¹R¹²；每一個s分別選自介於1至8之間的整數；每一個R¹¹及每一個R¹²各選自群組包含：氫、線性或支鏈的C_1-6烷基、C_3-6環烷基、及C_5-6雜芳基，或R¹¹及R¹²各一共同形成C_3-8環烷基或C_3-8雜環烷基；R¹³選自群組包含：氫、鹵基、線性或支鏈的C_1-6烷基、甲醯基、及C_3-6環烷基；每一個R_x各選自群組包含：氫、鹵基、羥基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷氧基、經任選取代的C_3-8環烷基、經任選取代的C_3-8雜環基、及線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷叉；R²及R³各選自群組包含：氫、經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的O-C_1-6烷基、鹵基、羥基、或選擇讓 R²及R³共價鏈結在一起形成環系；每個R⁴及R⁵各選自群組包含：氫、鹵基、羥基、經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的O-C_1-6烷基、經任選取代的芳基-C_1-6烷基、及經任選取代的芳基雜烷基；L¹及L²為二基，其分別選自群組包含：-C(R⁶)=C(R⁷)、-C(R⁶)=N-、-N=C(R⁶)-、-S-、-NH-、及-O-；其中L¹及L²之中只有一個可選自包含-S-,-NH-及-O-的群組中；Y選自群組：O、S、及H₂；及X為二基，選自群組：-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)=C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁷)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、S-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-O、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-S、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)=C(R⁷)-、及-C(R⁶)=C(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)，其中R⁶及R⁷各選自群組包含：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、NR^NR^N,N(R^N)-C(O)N(R^N)、經任選取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、經任選取代的O-C_1-6烷基、經任選取代的O-芳基、經任選取代的O-C_2-6-烯基、經任選取代的O-C_2-6-炔基，其中R^N選自群組包含：氫及經任選取代的C_1-6烷基。

本發明所揭露的係一藥學組合物，其包含一有效劑量如上揭示的化學式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽類、酯類、或前驅藥。

在一些實例中，此處揭示的係化學式(I)的化合物，其中：R¹及R⁹至少其中一者係選自下列所構成之群組中：羥基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷氧基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的線性或支鏈之C_2-6烯基、線性或支鏈之經任選取代的C_3-6烯基烷氧基、經任選取代的線性或支鏈之C_1-6烷基氧基亞胺基、及線性或支鏈之經任選取代的-OC(O)O(CH₂)_sCH₃；及R_x係選自群組包含：鹵基、經任選取代的C_3-8環烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的C_1-6烷氧基、及線性或支鏈之經任選取代的C_2-6烯基。

本發明揭露的係一藥學組合物，其包含一有效劑量之上段所揭示的化合物，或其藥學可接受之鹽類、酯類、或前驅藥。

在一些實例中，此處揭露的係化學式(I)化合物，其中R¹及R⁹至少其中一者係選自群組包含：羥基、甲基、以基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙烯基甲氧基、乙烯基乙氧基、乙烯基丙氧基、亞胺基丁氧基、亞胺基甲氧基、亞胺基乙氧基、亞胺基丙氧基、以及-OC(O)O(CH₂)₂CH₃；及R_x係選自群組包含：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、鹵基、及乙烯基。

在一些實例中，此處揭示的係化學式(I)的化合物，其中：X係選自群組包含：-CH₂O-及-CH₂CH₂-；L¹及L²為-C(R⁶)=C(R⁷)-；及每個R⁶及每個R⁷分別選自群組：H、鹵素、甲基、及甲氧基。

本發明所揭露的係一藥學組合物，其包含一有效劑量如上段揭示的化學式(I)化合物，或其藥學可接受之鹽類、酯類、或前驅藥。

如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R²、R³、R⁹、m、及C₃-C₄係經選擇使得選自於下列所構成之群組中：其中R⁸出現0、1、或2次，且其各選自群組：經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的O-C_1-6烷基、鹵基、及羥基。

如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R²、R³、R⁹、m、及C₃-C₄為氫，或選擇使R2和R3共同形成一環系，而致使係選自下列所構成之群組中：

如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R²和R³ 各選自群組包含：氫、經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的O-C_1-6烷基、鹵基、及羥基。

如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中m為1。

如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中m為0、C₃不存在、及C₄為CH，致使為

如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X係選自下列所構成之群組中：-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、 -C(R⁶)=C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-及-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-。

如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y係選自含O及H₂的群組中。

如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中L¹及L²各選自含-C(R⁶)=C(R⁷)-、-C(R⁶)=N-、及-N=C(R⁷)-的群組。

如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹係選自群組包含：

如申請專利範圍第13項所述之化合物係選自下列所構成之群組中：

在另外一方面，本發明揭露一治療哺乳動物疾病的方法，其中膽鹼性受體活性的調控與該哺乳動物之該疾病於生理上有益反應有關，而該方法包含施用一有效劑量的化學式(I)化合物。

在一些實例中，該膽鹼性受體為一蕈毒素受體。

在一些實例中，該膽鹼性受體為一蕈毒素M₁-受體次型。

在一些實例中，該膽鹼性受體為一蕈毒素M₄-受體次型。

在一些實例中，該於生理學上有益反應係與蕈毒素M₁-受體次型相對於蕈毒素M₂-或M₃-受體次型的選擇性調控有關。

在一些實例中，該化合物係一蕈毒素促動劑。

在另外一方面，本發明揭露的係一增進膽鹼性受體活性的方法，包含將該膽鹼性受體或含該膽鹼性受體的系統與一有效劑量的至少一化學式(I)化合物接觸。

在另外一方面，本發明揭露一治療、避免或改善哺乳動物失調相關徵狀的方法，該方法包含施用一有效劑量的至少一化學式(I)化合物，該失調與蕈毒素受體有關，諸如與M₁蕈毒素受體次型有關。

在一些實例中，該失調選自群組包含：認知損害、健忘、混淆困惑、記憶喪失、注意力不足、視覺不足、沮喪、疼痛、睡眠失調、精神病、以及眼內壓升高。

在一些實例中，該失調選自群組包含：神經退化疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症、漢廷頓舞蹈病、弗里德里希氏失調症、妥瑞症、唐氏症、皮克症、癡呆、臨床憂鬱症、年齡相關的認知衰退、注意力不足失調、嬰兒猝死症、以及青光眼。

在一些實例中，該疾病或失調係心智失調，其於生理學上有益的反應係歸因於對M₁促動機制、M₁及M₄的促動機制、M₁促動機制加上D₂拮抗機制、或M₁及M₄的促動機制加上D₂拮抗機制的調控。

本發明的化合物具有提高膽鹼性受體活性或活化膽鹼性受體的能力。膽鹼性受體活性包含示訊活性或任何其他直接或間接與膽鹼能示訊或活化相關的活性。膽鹼性受體包含蕈毒素受體，尤其是蕈毒素受體的M₁或M₄次型。蕈毒素受體可以是存在如中樞神經系統、周圍神經系統、腸胃系統、心臟、內分泌腺、或肝臟中。該蕈毒素受體可為野生種(wild-type)、截短的(truncated)、突變種的(mutated)、或修飾過的膽鹼性受體。

本發明亦提出含本發明化合物之套組，以及實施本發明方法之指示，如提高膽鹼性受體活性或活化膽鹼性受體。

含膽鹼性受體的系統可為如哺乳動物、非人類之靈長類動物、或人類的病患。該系統亦可為活體或非活體實驗模型，如表現出膽鹼性受體的培養細胞模型系統、含膽鹼性受體的無細胞粹取物、或經純化之受體。此類系統之非限制性範例為表現出此受體的組織培養細胞、或其粹取物、或其溶胞產物。

可用於本發明方法中的細胞，包含任何能夠經由膽鹼性受體(如M₁蕈毒素受體)介導信號傳遞的細胞，其經由受體的內生性表現(例如，某些型態的神經元細胞株會天然地表現M₁受體)，或是藉由含該受體基因的質體來轉染細胞以將外源基因送入細胞中後所得到的細胞。此類細胞典型上為哺乳動物細胞(或其他真核細胞，諸如昆蟲細胞或滑爪蟾卵母細胞(Xenopus oocytes))，這是因為低等生命形態的細胞一般缺乏適合的訊息傳導途徑以作為本發明之用途。合適細胞的特定而不具限制性範例包含：老鼠纖維母細胞列NIH 3T3(ATCC CRL 1685)，其會對受轉染的M₁受體做出細胞生長提高的反應；RAT 1細胞(Pace et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：7031-35(1991))；以及腦下垂體細胞(Vallar et al.,Nature 330：556-58(1987))。其他有用的哺乳動物細胞包含但不限於HEK 293細胞、CHO細胞、和COS細胞。

本發明的化合物也有降低眼內壓的能力，因此可以用來治療與眼內壓相關的疾病，如青光眼。青光眼為一疾病，即填滿眼前室(亦即角膜和晶體之間的空間)體液之循環控制機制被觀察到出現異常，導致該體液量的增加及眼內壓提高，進而致使視場缺陷，甚至因視神經乳突的壓迫和收縮而導致視力喪失。

據此，本發明也提出治療一哺乳動物(例如一人類)之一疾病的方法，其中膽鹼性受體活性的調控與該哺乳動物之該疾病於生理學上之有益反應有關。在一實例中，該方法包含施用一有效劑量的化學式(I)化合物來促成生理學上之有益反應。典型上來說，該膽鹼性受體為一蕈毒素受體，而更具代表性來說，該膽鹼性受體為一蕈毒素M₁- 受體次型，亦可選擇該膽鹼性受體為蕈毒素M₄-受體次型。

本發明還提出治療或避免或改善一哺乳動物(例如一人類)失調相關徵狀的方法。在一實例中，一方法包含施用一有效劑量的化學式(I)化合物以治療或改善一或多種與失調相關的徵狀，該失調與蕈毒素受體有關，如M₁蕈毒素受體次型。

於生理學上有益之反應典型上係與蕈毒素M₁-受體次型相對於蕈毒素M₂-或M₃-受體次型的選擇性調控有關。在一實例中，本發明方法中的化合物為一蕈毒素促動劑。

以本發明化合物來治療的疾病或失調，典型上係指心智失調，而於生理學上有益的反應係歸因於對M₁促動機制、M₁及M₄的促動機制、M₁促動機制加上D₂拮抗機制、或M₁及M₄的促動機制加上D₂拮抗機制的調控。

本發明之再一相關方面係有關提升一膽鹼性受體之一活性的方法。在一實例中，用以提升一膽鹼性受體之一活性的方法，包含以一有效劑量之至少一種前述定義化合物來與該膽鹼性受體或一含該膽鹼性受體之系統作接觸。

由上方論述而可確定的是，本發明的化合物係打算至少部分用來做為藥用藥劑。因此，本發明所提出的組合物包含(1)一或多種如前述定義之化學式I化合物；(2)至少一個藥學可接受之賦形劑或載體。因本發明係有關如前述所定義之化學式I化合物(如前定義)的用途，本發明亦提出了用以製備出治療與一膽鹼性受體受體或其配體有關疾病或失調之藥劑的化學式I之化合物、一其藥學可接受之鹽類、一其立體異構物、或含三者任一者的一藥學組合物。

因此，本發明部分係有關一種方法治療、避免或改善一哺乳動物(例如人類)與一失調相關的一種或多種徵狀。在一實例中，該方法包含施用一有效劑量的化學式I化合物以避免或改善一種或多種徵狀，該失調與蕈毒素受體(如蕈毒素M₁-受體次型)有關。「失調」包含了該些選自由認知損害、健忘、混淆困惑、記憶喪失、注意力不足、視覺不足、沮喪、疼痛、睡眠失調、精神病、以及眼內壓升高所構成之群組中的病徵。「失調」也包含了那些選自於由神經退化疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症、漢廷頓舞蹈病、弗里德里希氏失調症、妥瑞症、唐氏症、皮克症、癡呆、臨床憂鬱症、年齡相關的認知衰退、注意力不足失調、嬰兒猝死症、以及青光眼所構成之群組中的病徵。因此，本發明還關於一化學式I化合物、一其藥學可接受之鹽類、一其立體異構物、或含三者之任一者之藥學組合物的用途，其係用以調製用來治療選自於下方群組中的疾病或失調，該群組包含：阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症、漢廷頓舞蹈病、弗里德里希氏失調症、妥瑞症、唐氏症、皮克症、癡呆、臨床憂鬱症、年齡相關的認知衰退、認知損害、健忘、混淆困惑、記憶喪失、注意力不足、視覺不足、沮喪、疼痛、睡眠失調、精神病、嬰兒猝死症、眼內壓升高、以及青光眼。

本發明的化合物根據例行試驗所定義出的適當劑量來單獨使用，以在將任何潛在的毒性或不想要的副作用減至最低的情況下，在一蕈毒素受體(特別是蕈毒素M₁或M₄受體次型)上得到最理想的藥效。此外，在一些實例中，如有需要時，可併施或續施其他能增進該化合物藥效的藥劑。

本發明化合物對特定蕈毒素受體次型的藥物學特性及選擇性，可以多種不同的分析法來揭示，這些方法使用如重組的受體次型、可用的人類受體(例如：傳統第二信息者)、或結合分析試驗。一種特別便利的功能分析系統係為在美國專利U.S.Patent No.5,707,798中提及的受體篩選及擴張分析(receptor selection and amplification assay，R-SAT分析)，該專利描述一種生物活性化合物的篩選方法，其利用被受體DNA(例如：編碼著不同蕈毒素次型受體)轉染後的細胞，在存有該受體配體的情況下所具有的放大能力(amplification)。細胞的放大能力係可以該細胞所表現出的一標記因子(maker)量之升高來偵測之。

本發明被更詳盡地揭示於下述實例。

實例1 合成化學一般LC-MS分析程序程序1：

使用一HP1100 LC/MSD-儀取得光譜。使用一裝置含一雙元幫浦、自動取樣器、柱式烘箱、二極體陣列偵測器、以及噴霧電離介面。使用具有防護管柱護套系統的一逆向管柱(reverse phase column，C18 Luna 3微米，75 x 4.6毫米內徑)。流動相為MeCN/8mM乙酸銨水溶液。使用一15分鐘梯度程序：始於70% MeCN，歷經12分鐘至95% MeCN，再經1分鐘達至70% MeCN，並以此濃度保持2分鐘。流速為0.6毫升/分鐘。

程序2：

使用一Waters LC/ZMD-儀取得光譜。使用一裝置含一600梯度幫浦、2700取樣管理器、996二極體陣列偵測器、以及噴霧電離介面。使用具一防護管柱的一逆向管柱(C18 X-Terra 5微米，50 x 4.6毫米內徑)護套系統。流動相為MeCN/10mM乙酸銨水溶液。使用一14分鐘梯度程序：始於30% MeCN，歷經10分鐘至95% MeCN，保持2分鐘，再經0.5分鐘至30% MeCN，保持4.5分鐘。流速為1毫升/分鐘。

一般LC-MS製備程序程序1：

使用Waters自動純化系統(600幫浦、2700取樣管理器、996 PDA偵測器、ZMD質譜分析儀)來執行製備純化步驟。

使用之管柱為YMC C18 J’sphere ODS H80。緩衝液A為0.15% TFA溶於水，緩衝液B為0.15% TFA溶於95/5之MeCN/水。管柱操作流速為17毫升/分鐘。首先將化合物以30%緩衝液B保持2.5分鐘，然後再以梯度30-100%緩衝液B歷經8.5分鐘以分離化合物。當其中一個管柱正在運轉時，使用一附有二幫浦之雙管柱裝置平衡另一管柱。

程序2：

使用Waters Delta 4000製備系統、Waters 2487雙吸收偵測器及Waters餾分收集器II來進行製備純化步驟。使用的管柱為一Luna 15微米C18,250x21.2毫米。使用的流動相為：H₂O/MeCN乙酸銨緩衝液(25nM)或H₂O/MeCN之TFA緩衝液(25nM)。

利用Smith Creator單一型槽(Personal Chemistry AB,Uppsala,Sweden)來產生2.45GHz的連續照射，以微波放射來執行加熱步驟。微波輔助反應執行於附磁攪拌棒之封蓋的Smith調製瓶中。為確保足量的放射吸收，樣品液的量0.5毫升。

以Varian BOND ELUT(mega BE-SCX,1克，6毫升) 管柱執行陽離子交換管柱層析。將化合物放入管柱後，首先以MeOH(2倍管柱容積量)清洗，之後使用2倍管柱容積量的NH₄OH(25% NH₃溶於H₂O)/MeOH混合液(1：9)將所需化合物析出。

(R,S)-1-(4-丁基哌啶-1-基)-3-氯丙-2-醇(101IS93-1) ((R,S)-1-(4-Butylpiperidin-1-yl)-3-chloropropan-2-ol)

將4-丁基哌啶(0.29克，2.0毫莫耳)及氯醇(0.190克，2.1毫莫耳)加入一4毫升玻璃瓶，並於室溫下震搖4小時。所得之濃油以快速層析(flash chromatography)(SiO₂；CH₂Cl₂/丙酮/MeOH 85/10/5)純化，得標題所列之化合物，為一油物(0.31克，64%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 3.95-3.85(m,1H),3.60-3.48(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.35-1.08(m,9H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 66.7,61.5,55.9,53.1,47.4,36.4,35.8,32.9,32.6,29.2,23.1,14.3。

(R,S)-4-丁基-1-(3-氯-2-氟丙基)哌啶(101IS93-2) ((R,S)-4-Butyl-1-(3-chloro-2-fluoropropyl)piperidine)

將DAST(1.9毫莫耳，230微升)滴入含1-(4-丁基哌啶-1-基)-3-氯丙-2-醇(101IS93)(0.31克，1.28毫莫耳)之 CH₂Cl₂(5毫升)溶液中。經過2小時的反應後，加入水(5毫升)使之驟冷。再以CH₂Cl₂(2 x 15毫升)萃取有機層，合併有機層後進行乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮。殘餘物以快速層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 60：40)純化，得標題所列之化合物，為一油物(0.025克，9%)；¹H NMR(CDCl₃)δ 4.79(dm,J=48Hz,1H),3.78-3.60(m,2H),2.92-2.83(m,2H),2.72-2.56(m,2H),2.15-2.00(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.35-1.16(m,9H),0.88(t,J=6.8Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 91.1(d,J=111Hz),59.9(d,J=22Hz),55.2,54.9,44.9(d,J=25Hz),36.4,35.6,32.7,32.6,29.2,23.1,14.3。

一般程序1(GP1)

在一燒瓶或玻璃瓶內，加入溶於DMF(0.1克/毫升)的2-氨基苯酚(1.0當量)，並加入2-氯乙醯氯(1.1當量)。於室溫下攪拌反應12-20小時。接著加入K₂CO₃(2.1當量)，於室溫下攪拌反應12-20小時，然後蒸發乾燥後，回溶於水(10毫升)，並以EtOAc(3x 20毫升)進行萃取。其合併之有機層經濃縮得一粗產品，該粗產品可逕行使用或以管柱層析(庚烷：EtOAc)純化。

4H-吡啶[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮(81MF939a) (4H-Pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-3-one)

將3-氨基-4-噻吡啶(0.10克，0.79毫莫耳)、2-氯乙醯氯(0.098克，0.87毫莫耳)、及K₂CO₃(0.23克，1.66毫莫耳)依GP1程序混合，得標題所列之化合物，為一粗產物(81MF939a)(0.087克)。

8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF45) (8-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將2-氨基-6-氟苯酚(95MF2085)(0.256克，2.0毫莫耳)、2-氯乙醯氯(0.25克，2.2毫莫耳)、及K₂CO₃(0.583克，4.2毫莫耳)依GP1混合，得標題所列之化合物，為一粗產物(95MF45)(0.29克)。

7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF12) (7-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將2-氨基-5-氟苯酚(111MF10)(10.3克，81毫莫耳)、2-氯乙醯氯(10.1克，89毫莫耳)、及K₂CO₃(23.5克，170毫莫耳)依GP1混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所列之化合物(111MF12)(12.6克，93%)。¹H NMR(DMSO)δ 10.68(s,1 H),6.83-6.91(m,2 H),6.75-6.80(m,1 H),4.57(s,2 H)；¹³C NMR(DMSO)δ 164.2,157.8(d,J=238.6Hz),144.0(d,J=12.4Hz), 123.9(d,J=2.7Hz),116.3(d,J=9.6Hz),108.6(d,J=22.7Hz),104.0(d,J=26.5Hz),66.7。

7,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2082A) (7,8-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-氨基-2,3-二氟苯酚(81KK30a)(0.113克，0.78毫莫耳)、2-氯乙醯氯(0.1克，0.89毫莫耳)、及K₂CO₃(0.226克，1.6毫莫耳)依GP1混合，得標題所列之化合物，為一粗產物(81MF2082A)(0.12克)。

6-溴-8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF44) (6-Bromo-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將2-氨基-4-溴-6-氟苯酚(95MF2084)(0.078克，0.38毫莫耳)、2-氯乙醯氯(0.048克，0.42毫莫耳)、及K₂CO₃(0.11克，0.79毫莫耳)依GP1混合，得標題所列之化合物，為一粗產物(95MF44)(0.091克)。

8-異丙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF83) (8-Isopropyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之2-氨基-6-異丙基苯酚(95MF80(2240)(0.16克，1.1毫莫耳)、2-氯乙醯氯(0.14克，1.2毫莫耳)、及K₂CO₃(0.32克，2.3毫莫耳)依GP1混合，得標題所列之化合物，為一粗產物(95MF83)(0.115克)。

6,8-二氯-7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2225) (6,8-Dichloro-7-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-氨基-2.4二氯-3-甲基苯酚(1.9克，10毫莫耳)、2-氯乙醯氯(1.2克，11毫莫耳)、及K₂CO₃(3.0克，22毫莫耳)依GP1混合，得標題所列之化合物，為一粗產物(80MF2225)(2.33克)。

6,8-二氯-7-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF46) (6,8-Dichloro-7-ethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-氨基-2.4-二氯-3-乙基苯酚(95MF2226)(0.293克，1.5毫莫耳)、2-氯乙醯氯(0.19克，1.7毫莫耳)、及K₂CO₃(0.44克，3.2毫莫耳)依GP1混合，得標題所列之化合物，為一粗產物(95MF46)(0.34克)。

7-氟-6-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(97KK40) (7-fluoro-6-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將3-氟-4-甲基苯胺(1.247克，9.96毫莫耳)、3-氯丙醯氯(1.269克，9.99毫莫耳)、及K₂CO₃(1.450克，10.5毫莫耳)於MeCN(10毫升)中，40℃下攪拌3小時。以4M HCl將反應混合物驟冷，然後將產物萃取到CH₂Cl₂中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。之後將所得殘餘物(1.168克)加熱至145℃，接著歷經30分鐘小量小量地將AlCl₃(3.538克，26.5毫莫耳)加入。然後將反應混合物冷卻，並於攪拌下加入4M HCl。接著將產物萃取至CH₂Cl₂中，其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得殘餘物再處以快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 40：1)純化，得如標題所示之化合物(97KK40)(0.201克，總產率11%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.15(br s,1H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.47(d,J=10.0Hz,1H),2.91-2.87(m,2H),2.62-2.60(m,2H),2.19(d,J=1.8Hz,CH₃)。

6-氟-1H-喹啉-2-酮(97KK38) (6-Fluoro-1H-quinolin-2-one)

將DDQ(0.38克，1.7毫莫耳)加入含6-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.18克，1.1毫莫耳)的二噁烷(25毫升)溶液中，然後將所得溶液回流16小時，再將混合液濃縮，並加入飽和Na₂CO₃水溶液(25毫升)，接著萃取至一有機混合液(MeOH：CH₂Cl₂；1：10,3 x 50毫升)中，合併之有機相經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、減壓濃縮、及快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 20：1)純化，得標題所示之化合物(0.056克，31%)。¹H NMR(DMSO-D₆)δ 11.8(brs,1H),7.85(d,J=9.4Hz),7.50(dd,J=2.8,9.2Hz),7.43-7.37(m,1H),7.37-7.25(m,1H),6.54(d,J=9.4Hz)。

7-氟-1H-喹啉-2-酮(97KK34) (7-Eluoro-1H-quinolin-2-one)

將DDQ(0.42克，1.9毫莫耳)加入含7-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.20克1.2毫莫耳)的二噁烷(25毫升)溶液中，然後將所得混合液於氬氣環境下回流16小時，再將混合液減壓濃縮，並加入飽和Na₂CO₃水溶液(25毫升)，接著以一有機混合液(MeOH：CH₂Cl₂；1：10,3 x 50毫升)萃取，合併之有機相經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、減壓濃縮、及高效快速液相層析(combi flash LC，SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：1)純化，得如標題所示之化合物(0.037克，18%)。¹H NMR(DMSO-D₆)δ 11.8(s,1H),7.88(d,J=9.6Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.05-6.95(m,2H),6.43,(d,J=9.6Hz)；¹³C NMR(CDMSO-D₆)δ 163.0(d,J=247Hz),161.9,140.4(d,J=13Hz),130.4(d,J=11Hz),120.9,116.1,109.8(d,J=23),101.0(d,J=25Hz)。

6-氟-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(10LH75-1)及6-氟-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH75-2) (6-Fluoro-7-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one(10LH75-1)與6-Fluoro-5-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將3-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙醯胺(3.8克，30毫莫耳)、3-氯丙醯氯(2.9毫升，30毫莫耳)、及K₂CO₃(5.0克，36毫莫耳)加入CH₃CN(50毫升)中，並於室溫下攪拌 44小時。之後以EtOAc(50毫升)稀釋，並以水(20毫升)、HCl(20毫升，4N)以及鹽水(20毫升)清洗。其有機層處以Na₂SO₄乾燥、過濾、及減壓濃縮。然後將殘餘物(5.9克)加熱至135℃，並歷經30分鐘小量小量地將AlCl₃(11克，82毫莫耳)加入其中。然後冷卻至50℃，加入HCl(4N,20毫升)，攪拌15分鐘。然後以EtOAc(50毫升)萃取。有機層再經水(20毫升)清洗。所的有機層再經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、減壓濃縮、及製備式HPLC純化，得6-氟-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.76克，14%)及6-氟-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.190克，4%)。6-氟-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH75-1)：¹H NMR(CDCl₃)δ 8.86(brs,8.86,1H),6.81(d,J=9.2Hz,1H),6.62(d,J=6.8Hz,1H),2.91(brt,J=7.6Hz,3H),2.94-2.87(m,2H),2.20(d,J=2.0Hz)。6-氟-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH75-2)：¹H NMR(CDCl₃)δ 8.78(brs,1H),6.85(t,J=8.8Hz,1H),6.62(dd,J=4.5,8.8Hz,1H),2.92(brt,J=7.6Hz,2H),2.64-2.58(m,2H),2.20(d,J=2.4Hz,3H)。

(R)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM40-37) ((R)-4-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.100克，0.670毫莫耳)、(S)-3-溴-2-甲基丙醇(0.103克，0.670毫莫耳)、及碳酸銫 (0.208克，0.670毫莫耳)於MeCN(10毫升)中，加入一25毫升燒杯，並於40℃下攪拌2天。再將反應混合物以水(5毫升)驟冷，然後將產物萃取至EtOAc(2 x 10毫升)中。合併之有機層經乾燥(Na₂SO₄)及蒸發，得標題所示之粗製化合物(108LM40-37)(0.219克)。

一般程序2(GP2)

將適當的雜環物(1.1當量)、(R)-(3-溴-2-甲基-丙氧基)-第三-丁基-二甲基矽烷(95MF94)(1當量)、及碳酸銫(2.5當量)於DMF(20毫升)中，加入一乾燥之50毫升燒杯，並於55℃下攪拌20小時。再將反應混合物以水(10毫升)驟冷，然後將產物萃取至EtOEt(3 x 20毫升)中。合併之有機層以鹽水清洗、經乾燥(Na₂SO₄)、蒸發及快速管柱層析(flash CC，SiO₂；EtOAc/庚烷1：10)純化。

(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM24-21) ((S)-4-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(2.47克，16.5毫莫耳)、(R)-(3-溴-2-甲基-丙氧基)-第三-丁基二甲基矽烷(95MF94)(4.01克，15.0毫莫耳)、及Cs₂CO₃(12.2克，37.6毫莫耳)於DMF(20毫升)中依GP2反應，得標題所示化合物 (108LM24-21)(3.92克，78%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.15-7.11(m,1H),6.99-6.91(m,3H),4.60-4.50(m,2H),3.98(dd,J=8.3Hz,J=12.4Hz,1H),3.81(dd,J=5.5Hz,J=12.4Hz,1H),3.51(dd,J=4.1Hz,J=9.7Hz,1H),3.40(dd,J=6.9Hz,J=9.7Hz,1H),2.12-2.02(m,1H),0.90-0.82(m,12H),0.02(s,6H)。

(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM25-22) ((S)-4-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(2.75克，16.7毫莫耳)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-第三-丁基二甲基矽烷(95MF94)(4.04克，15.1毫莫耳)、及碳酸銫(12.3克，37.9毫莫耳)於DMF(20毫升)中依GP2反應，得標題所示化合物(108LM25-22)(3.74克，70%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),6.99(t,J=7.6Hz,1H),4.13(dd,J=8.9Hz,J=13.3Hz,1H),3.95(dd,J=5.9Hz,J=13.3Hz,1H),3.52-3.40(m,2H),3.37(s,CH₂),1.96-2.07(m,1H),0.92-0.83(m,12 H),0.02(s,6H)。

一般程序3(GP3)

將合適的雜環物(1當量)及氟化四丁基銨(TBAF)(1.3當量)於THF(30毫升)中，加入一50毫升燒杯，室溫下攪拌20小時。再將反應混合物濃縮至漿汁狀後溶於EtOAc(30毫升)中，再以鹽水(2 x 20毫升)清洗，合併之有機層經乾燥(Na₂SO₄)、蒸發及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/庚烷7：3)純化。

(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM26-23) ((S)-4-(3-Hydroxy-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM24-21)(3.92克，11.7毫莫耳)及TBAF(4.78克，15.2毫莫耳)於THF(30毫升)中依GP3反應，得標題所示化合物(108LM26-23)(2.52克，98%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.05-6.95(m,4H),4.63(s,CH₂),4.23(dd,J=10.3Hz,J=13.9Hz,1H),3.56(dd,J=4.8Hz,J=13.9Hz,1H),3.52-3.49(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.06(d,J=7.3Hz,CH₃)。

(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮 ((S)-4-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將化合物(108LM25-22)(3.69克，10.5毫莫耳)及TBAF(4.30克，13.6毫莫耳)於THF(30毫升)中依GP3反應，並快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/庚烷7：3)純化，得標題所示化合(108LM34-31)(2.36克，95%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.38(d,J=7.9Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.03(t,J=7.0Hz,1H),4.32(dd,J=9.0Hz,J=15.2Hz,1H),3.70(dd,J=5.5Hz,J=15.2Hz,1H),3.52(dd,J=3.4Hz,J=11.7Hz,1H),3.34-3.42(m,3H),2.82(bs,OH),1.92-1.83(m,1H),0.98(d,J=6.9Hz,CH₃)。

一般程序4(GP4)

將適當的雜環物(1當量)、三苯基膦(2當量)、及咪唑(2.5當量)溶於CHCl₃(30毫升)中並加入一50毫升燒杯內。等反應物完全溶解後，攪拌加入碘(3當量)。於室溫下續攪拌20小時。再將反應混合物以飽和硫代硫酸鈉水溶液(30毫升)清洗，接著經乾燥(Na₂SO₄)、蒸發及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/庚烷3：1)純化。

(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24) ((S)-4-(3-Iodo-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM26-23)(2.52克，11.4毫莫耳)、三苯基膦(6.12克，23.3毫莫耳)、咪唑(1.98克，29.1毫莫耳)、及碘(8.88克，35.0毫莫耳)於CHCl₃(30毫升)中，依GP4反應，得標題所列化合物(108LM27-24)(3.02克，80%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.07-7.00(m,4H),4.65-4.55(m,2H),3.94(dd,J=1.7Hz,J=6.7Hz,CH₂),3.23-3.14(m,2H),2.18-2.07(m,1H),1.05(d,J=6.1Hz,CH₃)。

(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM46-43) ((R)-4-(3-Iodo-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗產物(R)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM40-37)(1.040克)、三苯基膦(0.99克，3.77毫莫耳)、咪唑(0.32克，4.71毫莫耳)、及碘(1.43克，5.65毫莫耳)於CHCl₃(30毫升)中，依GP4反應，得標題所列之粗製化合物(108LM46-43)(0.312克)。

(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34) ((S)-4-(3-Iodo-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM34-31)(2.33克，9.82毫莫耳)、三苯基膦(5.15克，19.7毫莫耳)、咪唑(1.67克，24.6毫莫耳)、碘 (7.48克，29.5毫莫耳)於CHCl₃(30毫升)中，依GP4反應，得標題所列化合物(108LM37-34)(2.57克，75%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),4.02(d,J=6.8Hz,CH₂),3.37(s,CH₂),3.15-3.05(m,CH₂),1.95(m,1H),097(d,J=6.2Hz,CH₃)。

一般程序5(GP5)

將4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)、Cs₂CO₃(1.5當量)、及3-氯-1-碘丙烷(1.1當量)溶於3毫升乾燥MeCN中，並加入至一4毫升或7毫升之玻璃瓶內，室溫下震搖66-72小時。之後將反應混合液以10毫升的H₂O稀釋，並萃入CH₂Cl₂或EtOAc(3 x 30毫升)中。合併之有機層經MgSO₄乾燥或經由一PTFF Whatman濾材過濾並濃縮。所得殘餘物以管柱層析(庚烷/EtOAc)純化，或不經純化而直接使用於下一步驟。

6-溴-4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF50(2084)) (6-Bromo-4-(3-chloropropyl)-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-溴-8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF44)(0.091克，0.37毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.180克，0.55毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(0.083克，0.41毫莫耳)依GP5混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 9：1-4)，得標題所列之化合物 (95MF50(2084))(0.086克，72%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.02-6.96(m,1H),6.85(d,J=5.2Hz,1 H),4.65(s,2H),4.04-4.11(m,2H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),2.10-2.18(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.8,151.7(d,J=250.9Hz),133.1(d,J=14.6Hz),131.5(d,J=3.8Hz),115.1(d,J=21.5Hz),114.2(d,J=10.0Hz),113.4(d,J=3.4Hz),67.6,42.2,39.5,30.0。

4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF51(2085)) (4-(3-Chloropropyl)-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF45)(0.290克，1.74毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.848克，2.6毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(0.390克，1.91毫莫耳)依GP5混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 9：1-4)，得標題所列之化合物(95MF51(2082))(0.254克，60%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.01-6.95(m,1H),6.88-6.82(m,2H),4.66(s,2H),4.13-4.08(m,2H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),2.19-2-12(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.2,152.1(d,J=246.8Hz),133.9(d,J=15.0Hz),130.6(d,J=3.1Hz),122.6(d,J=8.1Hz),111.8(d,J=18.4Hz),1101(d,J=3.4Hz),67.8,42.4,39.5,30.1。

6,8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF52(2226) (6,8-Dichloro-4-(3-chloropropyl)-7-ethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6,8-二氯-7-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF46)(0.34克，1.39毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.678克，2.08毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(0.313克，1.52毫莫耳)依GP5混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 9：1-4)純化，得標題所列之化合物(95MF52(2226))(0.301克，67%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.01(s,1H),4.68(s,2H),4.06(t,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=6.0Hz,2H),2.91(q,J=7.6Hz,2H),2.10-2.18(m,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.8,140.6,135.8,127.9,127.7,123.6,113.8,67.9,42.2,39.3,30.0,24.7,12.7。

4-(3-氯丙基)-8-異丙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF98) (4-(3-Chloropropyl)-8-isopropyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將8-異丙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF83)(0.115克，0.60毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.293克，0.90毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(0.135克，0.66毫莫耳)依GP5混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 9：1-4)，得標題所列之化合物(95MF98)(0.112克，70%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.03-6.95(m,2H),6.93-6.90(m,1H),4.57(s,2H),4.09(m,2H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),3.33-3.25(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.22(d,J=7.2Hz,6H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ 164.9,142.8,137.8,128.5,122.8,121.4,112.5,67.7,42.5,39.3,30.3,27.2,22.7。

4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(8173MF55b) (4-(3-Chloropropyl)-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(8173MF55b)(0.090克，0.54毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.263克，0.81毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(0.121克，0.59毫莫耳)依GP5混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-5)純化，得標題所列之化合物(8173MF55b)(0.102克，78%)。¹HNMR(CDCl₃)δ 6.95-6.91(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.72-6.67(m,1H),4.57(s,1H),4.05(t,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),2.19-2.11(m,2H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ 164.6,158.6(d,J=240.7Hz),141.5(d,J=2.3Hz),129.6(d,J=10.5Hz),118.0(d,J=9.3Hz),110.0(d,J=23.1Hz),102.7(d,J=28.8Hz),67.8,42.3,39.3,30.0。

4-(3-氯丙基)-7,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2082b) (4-(3-Chloropropyl)-7,8-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將7,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2082a)(0.119克，0.64毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.314克，0.96毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(0.144克，0.70毫莫耳)依GP5混合，得粗製之標題化合物(0.156克)；¹H NMR(CDCl₃)δ 6.89-6.82(m,1H),6.78-6.74(m,1H),4.68(s,2H),4.08(t,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=6.4Hz,2H),2.18-2.10(m,2H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ 163.5,147.7(q,J=245.6Hz,J=10.4Hz),141.0(q,J=249.4Hz,J=15.7Hz),135.5,126.2,109.9(d,J=18.4Hz),108.6(q,J=7.6Hz,J=4.2Hz),67.8,42.3,39.4,30.0。

4-(3-氯丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2249b) (4-(3-Chloropropyl)-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2249a)(0.212克，1.18毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.578克，1.77毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(0.265克，1.3毫莫耳)依GP5混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-2)純化，得標題所列之化合物(81MF2249b)(0.127克，42%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.62(d,J=2.8Hz,1H),6.50(dd,J=2.8Hz,J=8.8Hz,1H),4.50(s,2H),4.05-4.01(m,2H),3.76(s,3H),3.59(t,J=6.2Hz,2H),2.16-2.09(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.8,155.5,139.3,129.2,117.4,107.8,101.9,67.8,55.8,42.4,38.9,30.0。

4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF763b) (4-(3-Chloropropyl)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF763)(0.263克，1.57毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.769克，2.36毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(0.354克，1.73毫莫耳)依GP5混合，得標題所列之化合物(0.40克)；¹H NMR(CDCl₃)δ 7-01-6.91(m,1H),6.79-6.73(m,2H),4.60(s,2H),4.08(t,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=6.4Hz,2 H),2.18-2.11(m,2H)。

4-(3-氯丙基)-4H-吡啶並[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮(81MF939b) (4-(3-Chloropropyl)-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-3-one)

將4H-吡啶並[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮(81MF939a)(0.087克，0.52毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.256克，0.78毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(0.116克，0.57毫莫耳)依GP5混合，得粗製之標題化合物(0.139克)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.43(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),7.25(d,J=5.2Hz,1H),4.20-4.15(m,2H),3.55(t,J=6.2Hz,2H),3.41(s,2H),2.17-2.10(m,2H)。

一般程序6(GP6)

將4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)、Cs₂CO₃(1.5當量)、及3-氯-1-碘丙烷(1.1當量)於50毫升之乾燥MeCN 中，加入一100毫升燒杯，室溫下攪拌72小時。然後將之蒸乾，並以100毫升H₂O稀釋，後萃入EtOAc(3 x 100毫升)中。合併之有機層以MgSO₄乾燥、經過濾、蒸乾、及管柱層析(庚烷/EtOAc)純化。

6,8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2225b) (6,8-Dichloro-4-(3-chloropropyl)-7-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6,8-二氯-7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2225a)(2.33克，10.0毫莫耳)、Cs₂CO₃(4.88克，15.0毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(2.25克，11.0毫莫耳)依GP6混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-5)純化，得標題所列之化合物(81MF2225b)(2.44克，79%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.02(s,1H),4.67(s,2H),4.06(t,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=6.2,2H),2.43(s,3H),2.18-2.10(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.7,140.5,130.3,128.3,127.6,124.1,113.5,67.9,42.2,39.3,30.0,17.2。

4-(3-氯丙基)-6,8-二甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2237b) (4-(3-Chloropropyl)-6,8-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6,8-二甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2237a)(1.70克，9.60毫莫耳)、Cs₂CO₃(4.69克，14.4毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(2.15克，10.6毫莫耳)依GP6混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-5)純化，得標題所列之化合物(81MF2237b)(0.96克，39%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.72-6.69(m,2H),4.56(s,2H),4.07(t,2H),3.62(t,J=6.4Hz,2H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),2.19-2.12(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.9,141.5,131.9,128.0,126.7,126.4,113.1,67.8,42.5,39.0,30.3,21.2,15.5。

6-第三-丁基-4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2248b) (6-tert-Butyl-4-(3-chloropropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-第三-丁基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2248a)(2.07克，10.0毫莫耳)、Cs₂CO₃(4.88克，15.0毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(2.25克，11.0毫莫耳)依GP6混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-5)純化，得標題所列之化合物(81MF2248b)(1.39克，49%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.03(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.14(t,J=7.2Hz,2H),3.65(t,J=6.0Hz,2H),2.21-2.14(m,2H),1.32(s,9H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.8,146.4,143.1,127.9,120.9,116.7,112.2,67.8,42.6,38.9,34.8,31.6,30.2。

6-氯-4-(3-氯丙基)-7-硝基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2253b) (6-Chloro-4-(3-chloropropyl)-7-nitro-4H-henzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之6-氯-7-硝基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2253a)(2.60克，10.0毫莫耳)、Cs₂CO₃(4.88克，15.0毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(2.25克，11.0毫莫耳)依GP6混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-5)純化，得標題所列之化合物(81MF2253b)(1.23克，36%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.66(s,1H),7.20(s,1H),4.70(s,2H),4.12(t,J=7.6Hz,2H),3.67-3.59(m,2H),2.21-2.13(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.6,143.5,133.3,133.2,122.4,117.2,115.2,67.4,42.1,39.6,29.8。

7-氯-4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2271b) (7-Chloro-4-(3-chloropropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將7-氯-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2271a)(1.74克，9.47毫莫耳)、Cs₂CO₃(4.63克，14.2毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(2.13克，10.4毫莫耳)依GP6混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-5)純化，得標題所列之化合物(81MF2271b)(1.95克，79%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.03-6.96(m,3H),4.59(s,2H),4.07(t,J=7.2Hz,2H),3.61(t,J=6.4Hz,2H),2.17-2.10(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.0,146.0,129.1,127.3,123.0,117.8,115.5,67.7,42.4,39.2,30.0。

4-(3-氯丙基)-5-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF941b) (4-(3-Chloropropyl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將5-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF941a)(1.514克，9.28毫莫耳)、CS₂CO₃(4.53克，13.9毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(2.09克，10.21毫莫耳)依GP6混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-5)純化，得標題所列之化合物(81MF941b)(1.07克，48%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.99-6.87(m,3H),4.42(s,2H),4.17(t,J=7.2Hz,2 H),3.45(t,J=6.4Hz,2H),2,41(s,3H),2.04-1.97(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 168.3,149.9,129.1,128.7,126.9,125.1,115.0,69.4,42.2,42.1,30.6,920。

4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2246b) (4-(3-Chloropropyl)-7-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2246a)(1.42克，8.7毫莫耳)、Cs₂CO₃(4.24克，13.0毫莫耳)、及3-氯-1-碘丙烷(1.95克，9.5毫莫耳)依GP6混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-5)，得標題所列之化合物(81MF2246b)(1.64克，79%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.98-6.81(m,3H),4.59(s,2H),4.06-4.03(m,2H),3.63-3.60(m,2H),2.26(s,2H),2.20-2.15(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.8,145.8,134.3,123.9,118.1,114.9,68.0,42.8,39.4,30.5,21.0。

(R,S)-6-甲基-4-環氧乙烷基甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS84F1) ((R,S)-6-Methyl-4-oxiranylmethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(160毫克，1.0毫莫耳)、氯醇(0.147克，1.6毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.820克，2.5毫莫耳)、及乾燥DMF(1毫升)加入一7毫升乾燥玻璃瓶，然後於60℃震搖36小時。再以乙醚(20毫升)稀釋，並以水及鹽水(10毫升)清洗，經乾燥、過濾、及減壓濃縮，得一油物。以快速管柱層析(SiO₂,CH₂Cl₂：丙酮/MeOH 95：3：2)純化，得標題所列之化合物(0.127克，39%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.01(d,J=1.2Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz),6.80(dm,J=8.4Hz),4.58(ABq J=15.2,21.2Hz,2H),4.50(dd,J=3.2,15.2Hz,1H),3.66(dd,J=6,15.2Hz),3.23(m,1H),2.86(dd,J=4,4.4Hz,1H),2.69(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),2.33(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 156.2,143.3,132.9,129.0,124.9,116.9,116.6,68.0,50.2,25.8,44.0,21.3。

一般程序7(GP7)

將溶於乾燥DMF(40毫升)的4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)、(3-溴-2-甲基-丙氧基)-第三-丁基二甲基矽烷(1.0當量)、Cs₂CO₃(2.5當量)加入一100毫升燒杯，於50℃惰氣環境下，攪拌20-28小時。然後加水(100毫升)，並以二乙醚(3 x 150毫升)萃取。合併之有機層以鹽水(100毫升)清洗、經過濾、Na₂SO₄乾燥、及濃縮，接著再以管柱層析(庚烷/EtOAc)純化。

(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF01) ((S)-4-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylpropyl]-6-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF88)(2.54克，15.2毫莫耳)、(R)-3-溴-2-甲基丙氧基-第三-丁基二甲基矽烷(4.07克，15.2毫莫耳)、及Cs₂CO₃(12.38克，38毫莫耳)依GP7混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 9：1)，得標題所列之化合物(111MF01)(4.09克，76%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.93-6.87(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.68-6.63(m,1H),4.56(m,2H),4.01(m,1H),3.78(m,1H),3.58(m,1H),3.45(m,1H),2.11(m,1H),0.92(s,12H),0.06(d,J=0.8Hz,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.8,158.5(d,J=239.9Hz),141.6(d,J=2.7Hz),130.1(d,J=10.7Hz),117.6(d,J=9.3Hz),109.6(d,J=23.1Hz),103.6(d,J=28.8Hz),67.8,65.9,44.2,34.5,26.0,18.4,14.9,-5.4,-5.4。

(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF14) ((S)-4-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylpropyl]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF12)(2.52克，15.1毫莫耳)、(S)-3-溴-2-甲基丙氧基-第三-丁基二甲基矽烷(4.03克，15.1毫莫耳)、及Cs₂CO₃(12.3克，38毫莫耳)依GP7混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 9：1)，得標題所列之化合物(111MF14)(3.79克，71%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.12(dd,J=5.2Hz,J=8.8Hz,1H),6.67-6.34(m,2H),4.60(q,J=14.8Hz,J=25.4Hz,2H),4.03(dd,J=8.4Hz,J=14.0Hz,1H),3.82(dd,J=5.6Hz,J=14.0Hz,1H),3.57(dd,J=4.8Hz,J=10.0Hz,1H),3.45(dd,J=7.0Hz,J=9.8Hz,1H),2.15-2.05(m,1H),0.93-0.89(m,12H),0.06(s,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.1,158.9(d,J=243.7Hz),146.4(d,J=11.6Hz),125.3(d,J=3.0Hz),116.4(d,J=9.6Hz),109.1(d,J=22.7Hz),105.1(d,J=25.8Hz),67.8,66.0,44.1,34.5,26.0,18.4,14.9,-5.3,-5.4。

(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF32) ((S)-4-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylpropyl]-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF24)(2.7克，15.1毫莫耳)、(S)-3-溴-2-甲基丙氧基-第三-丁基二甲基矽烷(4.03克，15.1毫莫耳)、及Cs₂CO₃(12.3克，38毫莫耳)依GP7混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 9：1)，得標題所列之化合物(111MF32)(4.03克，80%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.50(dd,J=2.8Hz,J=8.6Hz,1H),4.53(q,J=14.8Hz,J=29.2Hz,2H),3.98(dd,J=8.8Hz,J=14.0Hz,1H),3.85(dd,J=5.8Hz,J=14.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.57(dd,J=9.2Hz,J=10.0Hz,1H),3.47(dd,J=7.2Hz,J=10.0Hz,1H),2.20-2.12(m,1H),0.91(s,12H),0.05(d,J=1.2Hz,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.3,155.6,139.7,129.8,117.2,107.4,103.3,68.0,66.2,55.9,43.9,34.3,26.1,18.5,14.7,-5.3,-5.4。

一般程序8(GP8)

將4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)及一水合四丁基氟化銨(1.3當量)加入一100毫升燒杯，並溶於40毫升乾燥 THF。於惰氣環境下室溫攪拌反應20-24小時。之後濃縮並經管柱層析(庚烷/EtOAc)純化。

(S)-6-氟-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF03) ((S)-6-Fluoro-4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF01)(4.09克，11.6毫莫耳)及一水合四丁基氟化銨(4.30克，15.4毫莫耳)依GP8混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所列之化合物(111MF03)(2.63克，95%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.92(dd,J=5.2Hz,J=8.8Hz,1H),6.80(dd,J=2.8Hz,J=10.0Hz,1H),6.71-6.66(m,1H),4.59(d,J=0.8Hz,2H),4.17-4.11(m,1H),3.58-3.40(m,3H),2.79(s,1H),2.08-1.96(m,1H)1.04(d,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.3,158.4(d,J=238.44Hz),141.5(d,J=2.7Hz),129.5(d,J=10.4Hz),117.9(d,J=9.3Hz),110.2(d,J=23.1Hz),103.1(d,J=28.4Hz),67.5,63.85,43.8,34.0,14.9。

(S)-7-氟-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(111MF18) ((S)-7-Fluoro-4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基-丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF14)(3.79 克，10.7毫莫耳)及一水合四丁基氟化銨(3.99克，14.3毫莫耳)依GP8混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所列之化合物(111MF18)(2.57克，100%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.99-6.95(m,1H),7.77-7.72(m,2H),4.63(m,2H),4.23-4.16(m,1H),3.58-3.40(m,3H),2.86(s,1H),2.05-1.97(m,1H),1.04(d,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)164.6,159.2(d,J=244.5Hz),146.4(d,J=11.6Hz),124.9(d,J=3.1Hz),115.9(d,J=9.6Hz),109.4(d,J=22.7Hz),105.3(d,J=26.1Hz),67.5,63.8,43.8,34.0,15.0。

(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF34) ((S)-4-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF32)(4.03克，12.0毫莫耳)及一水合四丁基氟化銨(4.46克，16.0毫莫耳)依GP8混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所列之化合物(111MF34)(2.70克，100%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.63(d,J=2.8Hz,1H),6.54(dd,J=2.8Hz,J=8.8Hz,1H),4.57(s,2H),4.19(dd,J=9.4Hz,J=14.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.56-3.39(m,3H),2.84(s,1H),2.09-1.99(m,1H),1.05(d,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)165.8, 155.5,139.5,129.4,117.4,107.7,103.0,67.7,63.8,56.0,43.6,34.1,15.0。

一般程序9(GP9)

將溶於CHCl₃(100毫升)的4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)加入一250毫升燒瓶。然後加入三苯基膦(2.2當量)及咪唑(2.4當量)。再加入I₂(2.8當量)，並於室溫下攪拌15-18小時。之後以飽和Na₂S₂O₃水溶液(100毫升)驟冷。接著分離相層，其水相以CH₂Cl₂(150毫升)清洗，合併之有機層則經Na₂SO₄乾燥及濃縮並經管柱層析(庚烷/EtOAc)純化。

(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04) ((S)-6-Fluoro-4-(3-iodo-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-6-氟-4-(3-羥基-2-甲基-丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF03)(2.63克，11.0毫莫耳)、三苯基膦(6.35克，24.2毫莫耳)、咪唑(1.8克，26.4毫莫耳)、及I₂(7.81克，30.8毫莫耳)依GP9混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 9：1-4)，得標題所列之化合物(111MF04)(3.86克，100%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.97-6.93(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.73-6.68(m,1H),4.63-4.53(m,2H),3.90(d,J=6.8Hz,2H),3.20-3.16(m,2H),2.15-2.04(m,1H),1.06(d,J=6.4Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃) δ 165.0,158.5(d,J=240.2Hz),141.7(d,J=2.3Hz),129.6(d,J=10.4Hz),118.1(d,J=9.2Hz),110.1(d,J=23.4Hz),103.1(d,J=28.7Hz),67.8,46.3,33.5,18.9,11.6。

(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20) ((S)-7-Fluoro-4-(3-iodo-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-7-氟-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF18)(2.57克，11.0毫莫耳)、三苯基膦(6.61克，23.7毫莫耳)、咪唑(1.76克，25.8毫莫耳)、及I₂(7.64克，30.1毫莫耳)依GP9混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 9：1-4)，得標題所列之化合物(111MF20)(3.31克，89%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.00-6.96(m,1H),6.78-6.74(m,2H),4.65-4.56(m,2H),3.92(d,J=7.6Hz,2H),3.21-3.13(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.04(d,J=6.4Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.3,159.0(d,J=244.4Hz),146.6(d,J=12.0Hz),125.0(d,J=3.0Hz),115.9(d,J=9.7Hz),109.4(d,J=22.5Hz),105.5(d,J=26.0Hz),67.8,46.3,33.6,18.9,11.8。

(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF36) ((S)-4-(3-Iodo-2-methylpropyl)-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF34)(2.70克，12.0毫莫耳)、苯基膦(6.92克，26.4毫莫耳)、咪唑(1.96克，28.8毫莫耳)、及I₂(8.53克，33.6毫莫耳)依GP9混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 9：1-4)，得標題所列之化合物(111MF36)(3.54克，82%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=2.8Hz,1H),6.53(dd,J=2.8Hz,J=8.8Hz,1H),4.54(q,J=14.8Hz,J=23.6Hz,2H),3.92(d,J=7.4Hz,2 H),3.80(s,3H),3.18(dd,J=1.0Hz,J=6Hz,2H),2.17-2.08(m,1H),1.05(d,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.4,155.6,139.6,129.4,117.7,108.0,102.5,68.0,56.1,46.1,33.6,18.9,12.0。

(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS60-1) ((S)-4-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylpropyl]-6-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.59克，3.6毫莫耳)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-第三-丁基二甲基矽烷(1.0克，3.6毫莫耳)、Cs₂CO₃(2.9克，8.9毫莫耳)及10毫升乾燥DMF加入一乾燥之50毫升r型-燒杯。於50℃下終夜(15小時)攪拌。然後溶於乙醚(50毫升)並以水(20毫升)清洗。水相以乙醚(20毫升)萃取。合併之有機層則經鹽水清洗、Na₂SO₄乾燥、過濾、減壓濃縮，所得油物再以快速層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 85：15)純化，得標題所列之化合物，為一油物(1.1克，88%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.87(d,J=1.6Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.72(dm,J=8.0Hz,1H),4.5(bars,2H),3.93(dd,J=8.8,14.0Hz,1H),3.81(dd,J=5.6,14.0Hz,1H),3.53(dd,J=4.8,10.2Hz,1H),3.41(dd J=7.2,10.2Hz,1H),2.25(s,3H),2.18(m,1H),0.87(s,9H),0.83(d,J=6.8Hz,3H),0.01(s,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 170.5,148.9,137.8,129.6,122.2,121.6,73.3,71.6,49.0,39.7,31.5,26.6,23.8,20.1,0.0。

(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS60-2) ((S)-4-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-6-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS60-1)(1.0克，2.9毫莫耳)溶於乾燥THF(12毫升)，然後加入TBAF(1.2克，3.8毫莫耳)。室溫下終夜攪拌。然後將溶液減壓濃縮，剩餘的油物再以EtOAc(60毫升)稀釋及鹽水(3 x 30毫升)清洗，並經Na₂SO₄乾燥、過濾、及減壓濃縮。殘餘的油物再經快速層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 30：70)純化，得一油物，其經放置後結晶(0.69克，76%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.83-6.78(m,2H),4.59(brs 2 H),4.22(dd J=10.0,14.4Hz),3.57-3.38(m,3H),2.9(vbrs,1H),2.33(s,3H),2.04(m,1H),1.08(d,J=7.2Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.7,143.4,132.3,124.9,117.1,115.9,67.6,63.7,43.5,34.2,21.3,15.1。

(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS70) ((S)-4-(3-Iodo-2-methylpropyl)-6-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0克，4.2毫莫耳)、PPh₃(2.2克，8.5毫莫耳)、咪唑(0.58克，8.5毫莫耳)加入一乾燥之50毫升r型-燒杯，並加入CH₂Cl₂(25毫升)進行溶解。然後再歷經4小時將碘(2.2克，8.4毫莫耳)分小量加入。當最後一次的加入完成後，將反應倒至SiO₂上並過濾，減壓濃縮後得粗製之標題化合物(1.5克)，其不再經進一步純化而逕為使用。

1-(3-氯丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(85LM31) (1-(3-Chloropropyl)-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(2.00克，13.6毫莫耳)及氫化鈉(60%於油中，0.712克，16.3毫莫耳)於乾燥DMF(50毫升)中，加入一50毫升燒瓶，並於0℃下攪拌1小時。然後加入1-氯-3-碘-丙烷(2.77克，13.6毫莫耳)，並於室溫下攪拌20小時。接著以水(10毫升)驟冷，並將產物萃至EtOEt(3 x 25毫升)中。合併之有機層經乾燥(Na₂SO₄)、蒸發、及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/庚烷1：4)純化，得粗製之標題所示化合物(85LM31)(2.25克)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.29-7.22(m,1H),7.17(d,J=7.4Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),4.10(t,J=7.3Hz,CH₂),3.62(t,J=5.9Hz,CH₂),2.88(t,J=7.3Hz,CH₂),2.63(t,J=7.3Hz,CH₂),2.19-2.10(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 170.5,140.0,128.2,127.8,126.3,123.2,115.0,43.3,40.2,32.2,30.5,26.0。

1-(3-氯丙基)-6-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(92LH79) (1-(3-Chloropropyl)-6-fluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

在氬氣下，將6-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.180克，1.09毫莫耳)於乾燥DMF(2毫升)中，加入一反應燒瓶。然後加入NaH(60%於油中，0.048克，1.20毫莫耳)，並於室溫下攪拌0.5小時。再將1-溴-3-氯丙烷(0.180克，1.14毫莫耳)加入，接著在室溫下攪拌20小時。之後將反應混合液以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、以及濃縮。產物再經快速管柱層析(SiO₂；DCM)，得標題所示之化合物(92LH79)(0.193克，73%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.02-6.88(m,3H),4.09- 4.05(m,2H),3.61(t,J=6.3Hz,CH₂),2.87(t,J=6.7Hz,CH₂),2.65-2.61(m,2H),2.16-2.09(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 169.8,158.4(J=242.9Hz),135.7(J=2.7Hz),128.5(J=7.7Hz),115.7(J=8.1Hz),115.1(J=22.7),113.8(J=22.3Hz),42.6,40.3,31.5,30.1,25.5。

(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH68) ((R,S)-1-(3-Chloro-2-methylpropyl)-6-fluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

在氬氣下，將6-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.496克，3.0毫莫耳)於乾燥DMF(3毫升)中，加入一反應燒瓶。再加入NaH(60%於油中，0.132克，3.3毫莫耳)，並於室溫下攪拌45分鐘。然後加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.513克，3.0毫莫耳)，接著於室溫下攪拌20小時。之後將反應混合液以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、以及濃縮。粗產物再經快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/正-庚烷1：1)純化，得標題所示之化合物(107LH68)(0.308克)。

1-(3-氯丙基)-6-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH14) (1-(3-Chloropropyl)-6-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

氬氣下，將6-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH05)(0.300克，1.26毫莫耳)於乾燥DMF(5毫升)中，加入一反應燒瓶。再加入NaH(60%於油中，0.055克， 1.38毫莫耳)，並於室溫下攪拌1小時。然後加入1-溴-3-氯丙烷(0.198克，1.24毫莫耳)，接著在室溫下攪拌20小時。之後以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、以及濃縮。粗產物再經快速管柱層析(SiO₂；DCM)純化，得粗製之標題化合物(107LH14)(0.257克)。

1-(3-氯丙基)-7-氟-6-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(112KK01) (1-(3-Chloropropyl)-7-fluoro-6-methvl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

氬氣下，將7-氟-6-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(97KK40)(0.102克，0.57毫莫耳)於乾燥DMF(5毫升)中，加入一反應燒瓶。再加入經清洗過的NaH(0.015克，0.63毫莫耳)，並於室溫下攪拌1小時。然後加入溶於DMF(1毫升)的1-氯-3-碘丙烷(0.104克，0.51毫莫耳)，接著在室溫下攪拌20小時。之後以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。合併之有機層以4% MgSO₄水溶液清洗，再經Na₂SO₄乾燥、過濾、以及濃縮。粗產物再經快速管柱層析(SiO₂；DCM/正-庚烷2：1,DCM,MeOH/DCM1：10)純化，得標題所示之化合物(112KK01)(0.050克，38%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.95-6.93(m,1H),6.73(d,J=11.5Hz,1H),4.03-4.00(m,2H),3.59(t,J=6.5Hz,CH₂),2.83-2.79(m,2H),2.62-2.58(m,2H),2.20(d,J=1.8Hz,CH₃),2.13-2.07(m,2H)。

1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(112KK03) (1-(3-Chloropropyl)-6,7-difluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

氬氣下，將6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.181克，0.99毫莫耳)於乾燥DMF(5毫升)中，加入一反應燒瓶。再加入清洗過的NaH(0.026克，1.08毫莫耳)，並於室溫下攪拌0.5小時。然後加入溶於DMF(1毫升)的3-氯-1-碘丙烷(0.205克，1.00毫莫耳)，接著在室溫下攪拌20小時。之後以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。合併之有機層以4% MgSO₄水溶液清洗，經Na₂SO₄乾燥、過濾、以及濃縮。產物再經快速管柱層析(SiO₂；DCM)純化，得標題所示之化合物(112KK03)(0.122克，47%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 6.99-6.86(m,2H),4.03-3.99(m,2H),3.60(t,J=6.1,CH₂),2.84-2.81(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.13-2.06(m,2H)。

1-(3-氯丙基)-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮及1-(3-氯丙基)-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮 (1-(3-Chloropropyl)-5-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one與1-(3-chloropropyl)-7-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將淨2-氯-N-m-甲苯基乙醯胺(92LH85)(1.7克，8.5毫莫耳)加熱至135℃，在氬氣環境下，歷經30分鐘將AlCl₃(3.4毫克，26毫莫耳)分小量加入。然後將反應冷卻至60℃，之後加入HCl(10毫升，4M)。接著將混合液以EtOAc(2 x 30毫升)萃取，合併之有機層以Na₂SO₄乾燥、經過濾、及濃縮。殘餘物再經快速層析(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 9：1)純化以得化合物7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮及5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(1.1克)。將此混合物溶於乾燥DMF(8毫升)，並加入NaH(60%於油中，310毫克，7.7毫莫耳)，於室溫及氮氣環境下攪拌45分鐘。之後，再加入1-溴-3-氯丙烷，室溫下終夜攪拌。再將反應混合物以EtOAc(50毫升)稀釋並以水(10毫升)清洗。有機層再經Na₂SO₄乾燥、經過濾、及減壓濃縮，殘餘物再以製備式RP-HPLC純化，得1-(3-氯丙基)-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.057克，3%)及1-(3-氯丙基)-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.12克，6%)。1-(3-氯丙基)-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH27-11.7)，滯留時間=11.7分鐘，¹H NMR(CD₃OD)δ 7.12(ybrt,7.7Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=7.2Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.59(t,J=6.4Hz,2H),2.85-2.78(m,2H),2.58-2.50(m,2H),2.27(s,3H),2.10-2.01(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 171.5,139.2,135.9,126.9,125.4,125.3,113.1,42.2,40.1,31.1,30.3,21.2,18.5。1-(3-氯丙基)-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH27-13.1)，滯留時間=13.1分鐘，¹H NMR(CD₃OD)δ 7.02(brd,J=7.6Hz,1H),6.94(brs,1H), 6.81(brd,J=7.6Hz,1H),4.03(brt,J=7.2Hz,2H),3.58(t,J=6.2Hz,2H),2.78(t,J=7.4Hz,2H),2.51(t,J=7.4Hz),2.30(s,3H),2.09-2.00(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 171.6,139.0,137.4,127.8,123.9,115.7,42.3,39.8,31.7,30.3,24.6,20.4。

(S)-1-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH13) ((S)-1-[3-(t-Butyldimethylsilanyl)-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

氬氣下，將3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(1.60克，10.9毫莫耳)於乾燥DMF(30毫升)中，加入一反應燒瓶。再加入NaH(60%於油中，0.480克，12.0毫莫耳)，並於室溫下攪拌1小時。然後加入(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-第三-丁基二甲基矽烷(3.0克，10.9毫莫耳)，接著在室溫下攪拌4天。之後將反應混合液以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、以及濃縮。產物再經快速管柱層析(SiO₂；DCM)純化，得標題所示之化合物(122LH13)(2.685克，74%)。

(S)-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH16) ((S)-1-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將(S)-1-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH13)(2.685克，8.05毫莫耳)及四丁基氟化銨(2.70克，10.3毫莫耳)於乾燥THF(20毫升)中，加入一反應燒瓶，並在氬氣環境及室溫下攪拌20小時。之後將反應混合物濃縮，產物再經快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題所示之化合物(122)(1.54克，87%)。

(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氫代-1H-喹啉-2-酮(122LH18) ((S)-1-(3-Iodo-2-methylpropyl)-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將溶於50毫升DCM之(S)-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH16)(1.54克，7.0毫莫耳)加入一反應燒瓶。再加入PPh₃(4.04克，15.4毫莫耳)及咪唑(1.14克，16.7毫莫耳)，並於室溫下攪拌15分鐘。之後以冰浴冷卻，再加入I₂(5.00克，19.7毫莫耳)。接著慢慢回溫至室溫並終夜攪拌。然後以Na₂S₂O₃溶液清洗，並經Na₂SO₄乾燥，然後濃縮。產物再經快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題所示之化合物(122LH18)(2.140克，93%)。

1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH80) (1-(3-Chloropropyl)-1H-quinolin-2-one)

將1H-喹啉-2-酮(0.62克，4.2毫莫耳)、4毫升乾燥DMF、以及NaH(60%於油中，0.200克，5.1毫莫耳)加入一7毫升玻璃瓶。於N₂環境室溫下攪拌45分鐘。之後加入1-溴-3-氯丙烷(0.42毫升，4.2毫莫耳)並於室溫下終夜攪拌。然後以EtOAc(50毫升)稀釋並以水(15毫升)清洗。其水相再以EtOAc(25毫升)萃取。而合併之有機層則經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮。其殘餘物再以快速層析(SiO₂；CH₂Cl₂)純化，得如標題所示之化合物(0.38克，41%)，其含15%的1-(3-溴丙基)-1H-喹啉-2-酮。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.90(d,J=9.4Hz,1H),7.73-7.57(m,3H),7.34-7.28(m,1H),6.66(d,J=9.4Hz),4.46(t,J=7.4Hz,2H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),2.21-2.02(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 163.2,140.7,138.8,131.3,129.3,122.8,121.4,120.2,114.4,42.18,40.2,30.5。

1-(3-氯丙基)-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH39) (1-(3-Chloropropyl)-5-metyl-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.081克，034毫莫耳)、DDQ(0.116克，0.51毫莫耳)、及二噁烷(2毫升)加入一微波玻璃瓶並將之密封。經過10分鐘175℃的微波輻射後，將反應以EtOAc(50毫升)稀釋，並以飽和NaHCO₃水溶液(2 x 15毫升)清洗，其有機層處以乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，殘餘物再經製備式RP-HPLC純化，得粗製之標題化合物(0.053克)，之後未再經進一步純化而逕為使用。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=236.2。

1-(3-氯丙基)-7-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH40) (1-(3-Chloropropyl)-7-methyl-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.21克，0.88毫莫耳)、DDQ(0.30克，1.3毫莫耳)、及二噁烷(4毫升)加入一微波玻璃瓶並將之密封。經過10分鐘175℃的微波輻射後，將反應以EtOAc(50毫升)稀釋，並以飽和NaHCO₃水溶液(2 x 15毫升)清洗，其有機層處以乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，殘餘物再經製備式RP-HPLC純化，得粗製之標題化合物(0.130克)，之後未再經進一步純化而逕為使用。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=236.2。

(S)-1-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH43) ((S)-1-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylpropyl]-1H-quinolin-2-one)

將1H-喹啉-2-酮(1.9克，13毫莫耳)及NaH(60%於油中，0.58克，15毫莫耳)加入乾燥之DMF(30毫升)中，並在N₂環境下室溫攪拌45分鐘。之後，加入(R)-(3-溴-2-甲基丙基)-第三-丁基二甲基矽烷(3.7克，13毫莫耳)，於50℃攪拌72小時。然後將之倒至水上並以EtOAc(2 x 50毫升)萃取，其合併之有機層經乾燥、過濾、及減壓濃縮，殘餘物再經快速層析(SiO₂；CH₂Cl₂)純化，得標題所示化合物(2.10克，6.4毫莫耳，48%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.60-7.53(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.12(dt,J=0.9,7.6Hz,1H),6.62(d,J=9.6Hz,1H),4.39(dd,J=8.4,14.0Hz,1H),4.15(dd,J=5.4,14.0Hz),3.54(dd,J=4.4,10.2Hz,1H),3.45(dd,J=7.6,10.2Hz),2.27-2.12(m,1H),0.88(s,12H),0.01(s,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 168.2,145.2,144.5,135.8,134.3,127.3,127.2,126.4,120.5,71.7,50.4,40.9,31.4,23.8,20.4,0.0。

(S)-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH62) ((S)-1-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-quinolin-2-one)

將TBAF(1.2克，4.6毫莫耳)及(S)-1-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(0.31克，0.93毫莫耳)溶於THF(5毫升)中，並於氬氣環境及室溫下終夜攪拌。然後將之減壓濃縮，再溶解於EtOAc(30毫升)中。然後以水(15毫升)清洗、經Na₂SO₄乾燥、並減壓濃縮。將其殘餘物經矽土過濾，得粗製之標題化合物(0.19克)，之後未再經進一步純化而逕為使用。

(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH64) ((S)-1-(3-Iodo-2-methylpropyl)-1H-quinolin-2-one)

將咪唑(0.14克，2.1毫莫耳)、粗製之(S)-1-(3-羥基-2-甲基-丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.19克，0.87毫莫耳)及PPh₃(0.50克，1.9毫莫耳)溶於CH₂Cl₂(5毫升)中，並將溶液冷卻至0℃，之後加入I₂(0.61克，2.4毫莫耳)，經過夜反應回至室溫。然後將之以CH₂Cl₂(25毫升)稀釋，並以飽和Na₂SO₄水溶液(2 x 25毫升)清洗，有機相以Na₂SO₄乾燥，並經過濾及減壓濃縮，得粗產物，其未再經進一步純化而逕為使用。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=328.1。

一般程序10(GP10)

將適當的雜環物(1當量)及適當的哌啶(1.2或2當量)於乾燥之MeCN(0.5毫升)中，加入一4毫升的玻璃瓶，並加以震搖。然後將之以水(1毫升)驟冷，並將產物萃至EtOAc(2 x 1毫升)中。其合併之有機層再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析純化。

(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1.4]噻嗪-3-酮(108LM43-40) ((R)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將於MeCN(0.5毫升)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.105克，0.304毫莫耳)及4-丁基-哌啶(0.052克，0.369毫莫耳)依GP10反應，並於60℃下震搖3天。再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 1：20)純化，得標題所示化合物(108LM43-40)(0.082克，75%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.34(d,J=9.1Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),7.02-6.95(m,1H),4.15-3.99(m,2H),3.35(s,CH₂),2.83(bd,J=10.4Hz,1H),2.68(bd,J=10.4Hz,1H),2.20-2.05(m,2H),2.00-1.85(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.67-1.55(m,2H),1.30-1.14(m,9H),0.88(t,J=7.2,CH₃),0.82(d,J=6.5Hz,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 166.0,139.2,128.8,127.1,124.8,123.5,118.9,63.8,55.5,54.4,47.7,36.6,36.1,32.9,32.8,32.1,29.4,29.3,23.2,16.7,14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.3。

(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM49-46) ((R)-4-[2-Methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將於MeCN(0.5毫升)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.433克，1.25毫莫耳)及4-丙氧基哌啶(79KS66)(0.225克，1.55毫莫耳)依GP10反應，並於60℃下震搖4天。再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 1：20)純化，得標題所示化合物(108LM49-46)(0.220克，49%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.05-6.97(m,1H),4.18-4.00(m,2H),3.42-3.35(m,4H),3.30-3.20(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.20-2.05(m,3H),2.00-1.82(m,4H),1.62-1.50(m,4H),0.92(t,J=7.4,CH₃),0.82(d,J=6.8Hz,CH₃),¹³C NMR(CDCl₃)δ 166.1,139.2,128.8,127.1,124.9,123.5,118.8,75.5,69.8,63.3,52.7,51.9,47.6,32.1,32.0,29.6,23.5,16.6,10.9；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.3。

(R)-4-[3-(4-亞丁基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM50-47) ((R)-4-[3-(4-Butylidene-piperidiu-1-yl)-2-methyl-propyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將於MeCN(0.5毫升)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.432克，1.25毫莫耳)及4-亞丁基哌啶(111MF05)(0.208克，1.49毫莫耳)依GP10反應，並於60℃下震搖4天。再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 1：20)純化，得標題所示化合物(108LM50-47)(0.267克，60%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),5.10(t,J=7.4Hz,CH),4.17-4.03(m,2H),3.36(s,CH₂),2.43-2.33(m,2H),2.30-2.08(m,8H),2.00-1.90(m,3H),1.28-1.38(m,2H),0.90-0.80(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 166.0,139.2,136.4,128.8,127.1,124.8,123.5,122.7,118.8,63.4,56.4,55.6,47.7,36.4,32.1,29.5,29.4,28.6,23.4,16.7,14.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=359.3。

(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM51-48) ((R)-4-[3-(3-Butyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methyl-propyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將於MeCN(0.5毫升)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.093克，0.269毫莫耳)及3-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(104KS29)(0.054克，0.323毫莫耳)依GP10反應，並於40℃下震搖5天。再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 1：10)純化，得標題所示化合物(108LM51-48)(0.042克，40%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.00(t,J=8.0Hz,1H),4.18-4.10(m,2H),3.38(s,CH₂),3.15-3.00(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.90-1.75(m,3H),1.60-1.40(m,5H),1.40-1.15(m,8H),0.90-0.82(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 166.1,139.2,128.7,127.2,124.7,123.5,119.1,61.4,60.1,57.3,47.6,38.3,36.9,32.1,31.2,29.9,29.4,28.2,27.2,26.5,23.1,16.7,14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.3。

(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM52-49) ((R)-4-[2-Methyl-3-(3-pentyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-4H-benzo[1.4]thiazin-3-one)

將於MeCN(0.5毫升)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.080克，0.231毫莫耳)及3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(104KS32-2)(0.050克，0.276毫莫耳)依GP10反應，並於40℃下震搖5天。再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 1：50+1% Et₃N)純化，得標題所示化合物(108LM52-49)(0.045克，49%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),4.16(d,J=7.3Hz,CH₂),3.34(s,CH₂),3.10-2.95(m,2H),2.25-2.17(m,1H),2.15-2.03(m,3H),1.94-1.75(m,3H),1.70-1.60(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.40-1.15(m,10H),0.90-0.80(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 166.1,139.2,128.7,127.1,124.7,123.4,119.1,60.5,59.0,57.4,47.5,38.4,36.4,32.2,32.1,31.4,29.9,28.5,28.4,27.9,27.2,22.9,16.7,14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=401.3。

一般程序11(GP11)

將4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)、K₂CO₃(2.0當量)、NaI(2.0當量)、及4-丁基哌啶(1.05當量)於25毫升乾燥MeCN中，加入一100毫升燒杯，並於N₂環境室溫下攪拌168小時。然後將之蒸乾，並以100毫升H₂O稀釋，再萃入EtOAc(3 x 120毫升)中。其合併之有機層經MgSO₄乾燥、蒸乾、並以管柱層析(庚烷：EtOAc或CH₂Cl₂：MeOH)純化。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6,8-二氯-7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2225F) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6,8-dichloro-7-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6,8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2225b)(2.44克，7.92毫莫耳)、K₂CO₃(2.19克，15.84毫莫耳)、NaI(2.37克，15.84毫莫耳)、及4-丁基哌啶(1.172克，8.3毫莫耳)依GP11混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-4)，得標題所示化合物(81MF2225F)(1.55克，47%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.11(s,1H),4.65(s,2H),3.93(t,2H),2.86,(d,2H),2.41(s,3H),2.41(s,3H),2.33(t,2H),1.92-1.77(m,4H),1.65(d,2H),1.31-1.19(m,9H),0.88(t,3H)；¹³C NMR(CDCl₃) δ 163.5,140.5,129.9,128.1,123.7,114.0,67.9,55.8,54.4,40.1,36.4,36.0,32.6,29.2,24.8,23.1,17.2,14.2。

將溶於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.047克，0.52毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.235克，0.50毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式的標題所示化合物(0.24克，94%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=413.2。

4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)丙基]-6,8-二甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2237F) (4-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)propyl]-6,8-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-6,8-二甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2237b)(0.96克，3.78毫莫耳)、K₂CO₃(1.05克，7.57毫莫耳)、NaI(1.14克，7.57毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.56克，3.97毫莫耳)依GP11混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-4)，得標題所示化合物(81MF2237F)(0.98克，72%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.71(s,1H),6.65(s,1H),4.52(s,2H),3.93(t,J=7.2,2H),2.87(d,J=11.2,2H),2.36(t,J=7.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.18(s,3H),1.81-1.89(m,4H),1.65(d,J=9.6Hz,2H),1.28-1.17(m,9H),0.87(t,J=6-8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.6,141.4,131.6,128.3,126.3,126.1,113.4,67.8, 56.1,54.3,39.8,36.4,35.9,32.7,29.1,25.0,23.0,21.1,15.5,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.051克，0.57毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.193克，0.54毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.22克，91%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=359.3。

6-第三-丁基-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2248F) (6-tert-Butyl-4-[3-(4-butyl-piperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-第三-丁基-4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2248b)(1.39克，4.93毫莫耳)、K₂CO₃(1.36克，9.85毫莫耳)、NaI(1.48克，9.85毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.73克，5.17毫莫耳)依GP11混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-4)，得標題所示化合物(81MF2248F)(1.66克，87%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.01-6.98(m,2H),6.91-6.88(m,1H),4.55(s,2H),3.99(t,J=7.2Hz,2H),2.89(d,J=6.4Hz,2H),2.42(t,J=6.8Hz,2H),1.92-1.82(m,4H),1.65(d,J=9.6Hz 2H),1.31(s,9H),1.29-1.17(m,9H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.6,146.1,143.3,128.1,120.6,116.6,112.2, 67.9,56.5,54.4,39.8,36.4,35.9,34.7,32.6,31.6,29.2,24.8,23.1,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.044克，0.49毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.178克，0.46毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.19克，87%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.4。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF941x) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-5-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF941b)(1.08克，4.48毫莫耳)、K₂CO₃(1.24克，8.95毫莫耳)、NaI(1.34克，8.95毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.66克，4.70毫莫耳)依GP11混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-4)，得標題所示化合物(81MF941x)(0.814克，53%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.97-6.83(m,3H),4.41(s,2H),4.07(t,J=7.2Hz,2 H),2.67(d,J=10.8Hz,2H),2.39(s,3H),2.18(t,J=7.2Hz,2 H),1.76(t,J=10.8Hz,2H),1.69-1.62(m,2H),158(d,J=10.0Hz,2H),1.30-1.06(m,9H),0.87(t,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 168.3,150.0,129.2,128.9,126.8,124.8, 114.8,69.5,55.7,54.2,42.6,36.4,35.9,32.6,29.2,25.3,23.0,20.9,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.047克，0.49毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.177克，0.52毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.21克，92%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.1。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2246F) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-7-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2246b)(1.64克，6.84毫莫耳)、K₂CO₃(1.89克，13.68毫莫耳)、NaI(2.05克，13.68毫莫耳)、及4-丁基哌啶(1.02克，7.18毫莫耳)依GP11混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-4)，得標題所示化合物(81MF2246F)(1.85克，79%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.82-6.78(m,2H),4.54(s,2H),3.94(t,J=7.2Hz,2H),2.86(d,J=10.8Hz,2H),2.37(t,J=7.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.92-1.79(m,4H),1.66(d,J=9.2Hz,2H),1.31-1.18(m,9H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.2,145.3,133.9,126.3,123.3,117.7, 115.0,67.8,56.0,54.3,39.7,36.5,36.0,32.7,29.2,24.9,23.1,20.8,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.042克，0.47毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.156克，0.45毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.192克，97%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.1。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氯-7-硝基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2253x) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-chloro-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-氯-4-(3-氯丙基)-7-硝基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2253b)(1.23克，4.05毫莫耳)、K₂CO₃(1.12克，8.09毫莫耳)、NaI(1.21克，8.09毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.60克，4.24毫莫耳)依GP11混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-4)，得標題所示化合物(81MF2253x)(0.698克，42%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.61(s,1H),7.36(s,1H),4.66,(s,2H),3.99(t,J=6.8Hz,2H),2.85(d,J=11.2Hz,2H),2.34(t,J=6.4Hz,2H),1.94-1.80(m,4H),1.67(d,J=10.0Hz,2H),1.31-1.20(m,9H),0.88(t,J=6.4Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.4,143.4, 141.9,133.9,122.1,117.7,114.8,67.5,55.5,54.4,40.5,36.4,36.0,32,6,29.2,24.6,23.0,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.029克，0.33毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.128克，0.31毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.125克，80%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=410.1。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氯-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2271x) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-7-chloro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將7-氯-4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2271b)(1.953克，7.49毫莫耳)、K₂CO₃(2.07克，14.9毫莫耳)、NaI(2.24克，14.9毫莫耳)、及4-丁基哌啶(1.11克，7.86毫莫耳)依GP11混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-4)，得標題所示化合物(81MF2271x)(2.46克，90%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.08-6-96(m,3H),4.57(s,2H),3.95(t,J=7.2Hz,2H),2.85(d,J=10.8Hz,2H),2.35(t,J=7.2Hz,2H),1.93-1.78(m,4H),1.66(d,J=9.2Hz,2H),1.31-1.18(m,9H),0.88(t,J=6.4Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.7,146.0,128.7,127.7,122.7,117.6,116.1,67.7,55.9,54.3,39.9,36.5,36.0,32.7,29.2,24.8,23.1,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.043克，0.49毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.171克，0.47毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.206克，97%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=365.1。

一般程序12(GP12)

將4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)、K₂CO₃(2.0當量)、NaI(2.0當量)、及胺(1.05當量)於3毫升乾燥MeCN中，加入一4毫升的玻璃瓶，並於60℃下震搖100小時。然後將之蒸乾，以4毫升的水稀釋，萃入CH₂Cl₂(3 x 10毫升)中，並由一PTFF Whatman濾材過濾。其合併之有機層經蒸乾，並以管柱層析(庚烷/EtOAc或CH₂Cl₂/MeOH)或製備式TLC(庚烷/EtOAc或CH₂Cl₂/MeOH)純化。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(8173MF55F) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(8173MF55b)(0.102克，0.42毫莫耳)、K₂CO₃(0.12克，0.84毫莫耳)、NaI(0.13克，0.84毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.06克，0.44毫莫耳)依GP12混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-4)，得標題所示化合物(8183MF55F) (0.12克，80%)。¹H NMR(CDCl₃)δ.6.96(dd,J=10.4Hz,J=2.8Hz,1H),6.87(dd,J=9.6Hz,J=5.2Hz,1H),6.66-6.12(m,1H),4.51(s,2H),3.91(t,J=7.2Hz,2H),2.84(d,J=11.2Hz,2H),2.32(t,J=7.2Hz,2H),1.91-1.77(m,4H),1.64(d,J=9.6Hz,2H),1.29-1.16(m,9H),0.86(t,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.2,158.5(d,J=239.5Hz),141.4(d,J=2.7Hz),130.0(d,J=10.4Hz),117.5(J=9.3Hz),109.5(d,J=23.5Hz),103.2(d,J=28.8Hz),67.7,55.7,54.3,40.0,36.4,35.9,32.6,29.1,24.7,23.0,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.032克，0.37毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.12克，0.34毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.128克，87%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=349.2。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2082x) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-7,8-difluoro-4H _- benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-7,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2082b)(0.16克，0.60毫莫耳)、K₂CO₃(0.17克，11.9毫莫耳)、NaI(0.18克，11.9毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.09克，0.63毫莫耳)依GP12混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 10：1-4)，得標題所示化合物(81MF2082x)(0.14克，65%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.88-6.76(m,2H)4.66(s,2H),3.96(t,J=7.2Hz,2H),2.84(d,J=11.2,2H),2.34(t,J=6.8Hz,2H),1.91-1.78(m,4H),1.67(d J=9.6Hz,2H),1.30-1.15(m,9H)；^13C NMR(CDCl₃)δ 163.1,147.4(q,J=245.0Hz,J=10.6Hz),140.1(q,J=248.7Hz,J=15.7Hz),135.4(d,J=12.0Hz),126.5,109.5(d,J=18.4Hz),109.0(q,J=7.6Hz,J=3.8Hz),67.8,55.8,52,3,40.1,36.4,35.9,32.7,29.1,24.8,23.0,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.042克，0.46毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.14克，0.39毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.16克，89%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=367.3。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮(81MF939) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮(81MF939b)(0.14克，0.57毫莫耳)、K₂CO₃(0.16克，11.4毫莫耳)、NaI(0.18克，11.4毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.09克，0.60毫莫耳)依GP12混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷 /EtOAc 10：1-4)，得標題所示化合物(81MF939)(0.064克，32%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.48(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),7.25(d,J=4.8Hz,1H),4.06-4.12(m,2H),3.41(s,2H),2.82(d,J=11.2,2H),2.33(t,J=6.8Hz,2H),1.83-1.89(m,4H),1.64(d,J=9.2Hz,2H),1.16-1.29(m,9H),0.87(t,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.91,143.84,138.92,136.20,134.04,122.31,55.80,54.32,43.29,36.43,35.99,32.68,30.78,29.19,25.20,23.05,14.24。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.020克，0.22毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.064克，0.18毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.16克，89%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=348.2。

4-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(81MF07KS) (4-[3-(4-Propoxypiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(81MF07)(0.18克，0.74毫莫耳)、K₂CO₃(0.20克，14.8毫莫耳)、NaI(0.22克，14.8毫莫耳)、及4-丙氧基哌啶(0.12克，0.81毫莫耳)依GP12混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc4：1-4)，得標題所示化合物(81MF07KS)(0.205克，79%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.33(d,J=7.6Hz,2H),7.21(d,J= 3.2Hz,2H),7.00-6.96(m,1H),4.03(t,J=7.2Hz,2H),3.38-3.34(m,4H),3.26-3.21(m,1H),2.69(t,J=5.6Hz,2H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),2.04(t,J=9.8Hz,2H),1.86-1.76(m,4H),1.58-1.51(m,4H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.2,139.7,128.5,127.2,124.1,123.4,118.1,75.2,69.7,55.4,51.5,43.2,31.8,31.7,25.3,23.4,10.8。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.058克，0.64毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.205克，0.58毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.192克，74%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=349.2。

4-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81(81MF08KS) (4-[3-(4-Propoxypiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF08)(0.13克，0.58毫莫耳)、K₂CO₃(0.16克，1.15毫莫耳)、NaI(0.17克，115毫莫耳)、及4-丙氧基哌啶(0.089克，0.60毫莫耳)依GP12混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc4：1-4)，得標題所示化合物(81(81MF08KS))(0.147克，76%)。¹H NMR(CDCl₃)δ.7.11-7.08(m,1H),7.01-6.94(m,3H),4.55(s,2H),3.96(t,J=7.2Hz,2H),3.37(t,J=6.8Hz,2H),3.28-3.21(m,1H),2.74-2.69(m, 2H),2.36(t,J=7.2Hz,2H),2.10-2.03(m,2H),1.90-1.77(m,4H),1.61-1.51(m,4H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.3,145.4,128.7,123.8,122.8,117.1,115.1,75.1,69.6,67.7,55.5,51.5,39.6,31.6,24.9,23.4,10.7。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.048克，0.53毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.147克，0.44毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.160克，86%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=333.3。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF763) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF763b)(0.40克，1.6毫莫耳)、K₂CO₃(0.44克，3.2毫莫耳)、NaI(0.48克，3.2毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.24克，1.70毫莫耳)依GP12混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示化合物(81MF763)(0.26克，46%)。¹H NMR(CDCl₃)δ. 7.09-7.04(m,1H),6.74-6.69(m,2H),4.58(s,2H),3.95(t,J=7.2Hz,2H),2.84(d,J=11.2Hz,2H),3.45(t,J=6.8Hz,2H),1.91-1.78(m,4H),1.66(d,J=9.2Hz,2H),1.29-1.16(m,9H),0.88(t,7.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.6,158.9(d, J=243.7Hz),146.3(d,J=11.5Hz),125.2(d,J=3.0Hz),115.9(d,J=9.7Hz),109.1(d,J=22.8Hz),105.1(d,J=26.1Hz),67.8,55.9,54.3,39.9,36.5,36.0,32.7,29.2,24.8,23.1,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.073克，0.818毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.26克，0.74毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.26克，78%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=349.3。

4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(81MF26) (4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(81MF07)(0.073克，0.30毫莫耳)、K₂CO₃(0.12克，0.90毫莫耳)、NaI(0.090克，0.6毫莫耳)、及4-亞丁基哌啶(0.050克，0.28毫莫耳)依GP12混合，經製備式TLC(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：1)，得標題所示化合物(81MF26)(0.034克，33%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.34-7.31(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.00-6.95(m,1H),5.10(t,J=7.2Hz,1H),4.04(t,J=7.2Hz,2H),3.34(s,2H),2.37-2.32(m,6H),2.23-2.14(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.37-1.27(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.1,139.6,136.0,128.5, 127.2,124.1,123.4,122.7,118.1,55.6,55.4,54.8,43.2,36.1,31.7,29.2,28.3,25.2,23.2,13.8。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.010克，0.10毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.034克，0.10毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.030克，69%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.2。

4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF25) (4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF08)(0.068克，0.30毫莫耳)、K₂CO₃(0.12克，090毫莫耳)、NaI(0.090克，0.60毫莫耳)、及4-亞丁基哌啶(0.050克，0.28毫莫耳)依GP12混合，經製備式TLC(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：1)純化，得標題所示化合物(81MF25)(0.070克，71%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.12(d,J=6.8Hz,1H),7.03-6.95(m,3H),5.12(J=7.4Hz,1H),4.56(s,1H),3.99(t,J=7.6Hz,2H),2.41-2.36(m,6H),2.26-2.17(m,2H),1.98-1.81(m,4H),1.38-1.28(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.3,145.5,136.0,128.7,123.8,122.8,122.8,117.1,115.2,67.7,55.7,55.6,54.9,39.7,36.1,29.2,28.4,24.8,23.2,13.8。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.020克，0.22毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.070克，0.21毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.087克，97%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=329.3。

4-[3-(3-亞丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF24) (4-[3-(3-Butylidene-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF08)(0.030克，0.13毫莫耳)、K₂CO₃(0.037克，0.26毫莫耳)、NaI(0.040克，0.27毫莫耳)、及3-亞丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.029克，0.17毫莫耳)依GP12混合，經製備式TLC(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：1)，得標題所示化合物(81MF24)(0.019克，41%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.22-7.19(m,1H),7.05-6.96(m,3H),5.24(t,J=7.2Hz,1H),5.08(s,2H),4.06(t,J=6.4Hz,2H),2.61(t,J=6.8Hz,2H),2.30(s,2H),2.03-1.83(m,7H),1.58-1.43(m,2H),1.39-1.22(m,3 H),0.89(m,3 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.5,145.5,131.4,128.7,127.9,124.0,123.0,117.1,115.5,67.8,60.4,60.2,48.8,41.0,39.6,33.7,29.5,26.8,26.4,25.8,23.2,13.9。

將於二乙醚(1毫升)中的草酸(0.005克，0.006毫莫耳)加入溶於二乙醚(2毫升)的上述純化合物(0.019克，0.05毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.012克，50%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=355.3。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2249) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2249b)(0.127克，0.50毫莫耳)、K₂CO₃(0.137克，1.0毫莫耳)、NaI(0.149克，1.0毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.075克，0.52毫莫耳)依GP12混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示化合物(81MF2249)(0.14克，85%)。¹H NMR(CDCl₃)δ. 6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.67(d,J=2.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),4.51(s,2H),3.93(t,7.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.86(d,J=10.8Hz,2H),2.36(t,J=7.2Hz,2H),1.90-1.80(m,4H),1.64(d J=8.8Hz,2H),1.29-1.17(m,9H),0.88(t,J=6.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 168.8,155.6,139.6,129.7,117.2,107.2,102.9,68.0,56.1,56.0,54.4,39.9,36.5,35.9,32.6,29.2,24.9,23.0,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.037克，0.41毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.14克，0.37毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.15克，90%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.3。

一般程序13(GP13)

將4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)、K₂CO₃(2.0當量)、NaI(2.0當量)、及4-丁基哌啶(1.05當量)於5毫升乾燥MeCN中，加入一7毫升玻璃瓶，並於60℃震搖48小時。然後將之蒸乾，以10毫升的水稀釋，萃入CH₂Cl₂(3 x 13毫升)中，並經一PTFF Whatman濾材過濾。其合併之有機層經蒸乾，並以管柱層析(庚烷/EtOAc或CH₂Cl₂/MeOH)或製備式TLC(庚烷/EtOAc或CH₂Cl₂/MeOH)純化。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6,8-二氯-7-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF60) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6,8-dichloro-7-ethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6,8-二氯-4-(3-氯-丙基)-7-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮((95MF52(2226))(0.30克，0.93毫莫耳)、K₂CO₃(0.26克，1.86毫莫耳)、NaI(0.28克，1.86毫莫耳)、及 4-丁基哌啶(0.14克，0.98毫莫耳)依GP13混合，經管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：0.2-4)，得標題所示化合物(95MF60)(0.24克，59%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.10(s,1H),4.65(s,2H),3.93(t,J=6.8Hz,2H),2.95-2.81(m,4H),2.33(t,J=6.8Hz,2H),1.90-1.78(m,4H),1.66(d,J=10.0Hz,2H)1.30-1.13(m,12H),0.88(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.5,140.6,135.3,128.2,127.7,123.2,114.3,67.9,55.8,54.4,40.1,36.4,36.0,32.7,29.2,24.8,24.6,23.1,14.2,12.7；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=427.2。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF59) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF51(2085))(0.25克，1.04毫莫耳)、K₂CO₃(0.29克，2.1毫莫耳)、NaI(0.31克，2.1毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.15克，1.1毫莫耳)依GP13混合，經管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：0.2-4)，得標題所示化合(95MF59)(0.29克，80%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.92-6.84(m,2H),6.79-6.74(m,1H),4.59(s,2H),3.93(t,J=7.4Hz,2H),2.81(d,J=10.8Hz,2H),2.31(t,J=7.0Hz,2H),1.87-1.75(m,4H),1.62(d,J=9.2Hz,2H),1.27-1.12(m,9H),0.84(t,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.7, 151.8(d,J=246.0Hz),133.8(d,J=14.6Hz),130.7(d,J=3.5Hz),122.1(d,J=8.0Hz),111.2(d,J=18.4Hz),110.4(d,J=3.4Hz),67.6,55.8,54.2,40.0,36.4,35.8,32.6,29.0,24.8,22.9,14.1。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.078克，0.86毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.29克，0.83毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.31克，85%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=349.3。

6-溴-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF58) (6-Bromo-4-[3-(4-butylpiperidin-1-yl)propyl]-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-溴-4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF50(2084))(0.086克，0.27毫莫耳)、K₂CO₃(0.074克，0.53毫莫耳)、NaI(0.080克，0.53毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.039克，0.28毫莫耳)依GP13混合，經管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：0.2-4)，得標題所示化合物(95MF58)(0.040克，35%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.92-6.84(m,2H),6.79-6.74(m,1H),4.59(s,2H),3.93(t,J=7.4Hz,2H),2.81(d,J=10.8Hz,2H),2.31(t,J=7.0Hz,2H),1.87-1.75(m,4H),1.62(d,J=9.2Hz,2H), 1.27-1.12(m,9H),0.84(t,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.7,151.8(d,J=246.0Hz),133.8(d,J=14.6Hz),130.7(d,J=3.5Hz),122.1(d,J=8.0Hz),111.2(d,J=18.4Hz),110.4(d,J=3.4Hz),67.6,55.8,54.2,40.0,36.4,35.8,32.6,29.0,24.8,22.9,14.1。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.009克，0.098毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.040克，0.09毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.040克，82%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=427.2。

4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-8-異丙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF02) (4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-8-isopropyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-8-異丙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(95MF98)(0.112克，0.42毫莫耳)、K₂CO₃(0.115克，0.84毫莫耳)、NaI(0.125克，0.84毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.062克，0.44毫莫耳)依GP13混合，經製備式TLC(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：1)純化，得標題所示化合物(111MF02)(0.06克，39%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.99-6.91(m,3H),4.55(s,2H),3.96(t,J=7.4Hz,2H),3.27(m,1H),2.89(d,J=11.2Hz,2H),2.40(t,J=7.2Hz, 2H),1.93-1.83(m,4H),1.66(d,J=9.6Hz,2H)；1.27-1.20(m,15H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,142.9,137.5,128.7,122.6,121.1,112.9,67.7,56.0,54.2,39.9,36.4,35.9,32.5,29.1,27.2,24.9,23.0,22.7,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.016克，0.18毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.06克，0.16毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.07克，88%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=373.3。

(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羥基-丙基]-6-甲基-4H苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101I586) ((R,S)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-6-methyl-4H benzo[1,4]oxazin-3-one)

將(R,S)-6-甲基-4-環氧乙烷基甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.090克，0.41毫莫耳)、4-丁基哌啶(0.090克，0.60毫莫耳)、K₂CO₃(0.097克，0.70毫莫耳)、及乾燥THF(2毫升)加入一乾燥之4毫升玻璃瓶，於40℃下震搖74小時。之後減壓濃縮，將其殘餘物以EtOAc(20毫升)稀釋，並以水(10毫升)及鹽水清洗，然後經Na₂SO₄乾燥、過濾、減壓濃縮，殘餘物再經快速層析(SiO₂；CH₂Cl₂/丙酮/MeOH 85：10：5)純化，得標題所示之化合物，為一油物(0.080克， 54%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.12(s,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.81(brd,J=8.2Hz,1H),4.53(ABq,14.8,18.0Hz,2H),4.12-4.02(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2,92-2.84(m,1H),2.48-2,40(m,2H),2.31(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.71-1.62,(m,2H),1.35-1.15(m,9H),0.90(t,J=6.8Hz).¹³C NMR(CD₃OD)δ 166.0,143.7,132.4,128.8,124.4,116.5,116.4,67.5,65.9,62.8,54.6,54.5,46.1,36.3,35.6,32.2(br),29.0,22.8,20.0,13.3。

將上述產物溶於二乙醚中，然後加入溶於二乙醚的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.033克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.3。

(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS85) ((R,S)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將氯醇(0.48克，5.2毫莫耳)、Cs₂CO₃(2.3克，7.0毫莫耳)、4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.52克，3.5毫莫耳)與乾燥DMF(7毫升)攪拌22小時。然後以乙醚(50毫升)稀釋，並以水(10毫升)及鹽水(10毫升)清洗。其有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、減壓濃縮，殘餘物再經快速層析(SiO₂； CH₂Cl₂/丙酮/MeOH 95：3：2)純化。所得油物(0.50克，2.5毫莫耳)再溶解於THF中，然後加入4-丁基哌啶(0.43克，3.0毫莫耳)及K₂CO₃(0.83克，6.0毫莫耳)，並於40℃震搖72小時。之後將之減壓濃縮，而其殘餘物則以快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/丙酮/MeOH 85：10：5)純化，得標題所示之化合物(0.43克，1,2毫莫耳，35%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.32(brd,J=7.2Hz,1H),7.06-6.94(m,3H),4.58(ABq,J=14.8,17.6Hz,2H),4.13-4.03(m,2H),3.91(dd,J=8.8,15.2Hz),3.97(brd,J=10.7Hz,1H),2.87(brd,J=10.1Hz),2.43(d,J=6Hz,2H),2.09-1.96(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.34-1.16(m,9H),0.90(t,J=6.8Hz)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 165.8,145.8,129.2,124.0,122.6,116.7,116.2,67.4,65.9,54.7,54.5,46.2,36.3,35.6,32.2(br),29.0,22.8,13.3。

將上述產物溶於二乙醚中，然後加入溶於二乙醚的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.037克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=347.3。

(-)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS95) ((-)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

依照上述製備(R/S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮的方法，並以(R)-(-)-氯醇(97% ee)取代外消旋氯醇，得標題所列之化合物。其光學純度由HPLC分析(Chiralpak AD，250 x 4.6，5微米；己烷/i-PrOH/二乙胺95：4.7：0.3，0.5毫升/分鐘)取決，為96.3% ee。([α]_D ²⁰=-6,c=0.5,EtOH)。 ¹H NMR,¹³C NMR及HPLC-MS光譜數據與外消旋化合物完全相同。

(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS91) ((R,S)-4-[3-(4-Butylpiperidin)-2-methoxypropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將NaH(6.5毫克，0.15毫莫耳)加入一乾燥之4毫升玻璃瓶，然後再加入溶於乾燥THF(1毫升)的(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羥基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS85)(0.043克，0.12毫莫耳)溶液，室溫下攪拌2小時。之後，加入淨MeI(7.5微升，0.12毫莫耳)，於室溫下再經過2小時，然後以水(2毫升)驟冷，並以EtOAc (3 x 10毫升)萃取。其有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及減壓濃縮，殘餘物再經快速層析(SiO₂；CH₂Cl₂/丙酮/MeOH 90：6：4)純化，得標題所示之化合物，為一油物(5.1毫克，12%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.25(dm,J=7.2Hz,1H),7.00-6.88(m,3H),4.49(ABq,J=15.2,18.8Hz,2H),4.06-3.94(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.25(s,3H),2.94-2.82(m,2H),2.54-2.36(m,2H),2.10-1.94(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.25-1.05(m,9H),0.81(t,J=6.8Hz)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 165.9,146.0,129.1,124.2,122.7,116.8,116.1,76.0,67.5,60.2,57.2,54.6,54.5,43.7,36.2,35.3,31.8,28.9,22.8,13.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.3。

(R,S)-4-[2-羥基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(123IS03) ((R,S)-4-[2-Hydroxy-3-(3-pentyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將氯醇(0.48克，5.2毫莫耳)、Cs₂CO₃(2.3克，7.0毫莫耳)、4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.52克，3.5毫莫耳)與乾燥DMF(7毫升)攪拌22小時。然後以乙醚(50毫升)稀釋，並以水(10毫升)及鹽水(10毫升)清洗。其有機層以Na₂SO₄乾燥，然後經過濾，再經減壓濃縮。殘餘物則以快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/丙酮/MeOH 95：3：2)純化。所得油物(0.060克，0.29毫莫耳)溶解於DMF(1.5毫升)，然後加入3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.060克，0.33毫莫耳)及Cs₂CO₃(0.30克，0.81毫莫耳)，於65℃震搖72小時。之後將之倒入乙醚(25毫升)中，以水(10毫升)清洗。其水相以乙醚(20毫升)萃取。合併之有機相以鹽水(10毫升)清洗及Na₂SO₄乾燥，並經過濾及減壓濃縮，其殘餘物再先後經陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂：丙酮：MeOH 85/10/5)純化，得標題所示之化合物(0.060克，33%(由4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮))。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.42(dm,J=7.2Hz,1H),7.05-6.94(m,3H),4.60(ABq,J=14.8,16.8Hz,2H),4.15(dd,J=3.2,14.0Hz,1H),3.86-3.78(m,3H),3.14(m,2H),2.54(dd,J=4.8,12.5Hz,1H),2.22(dd,J=9.2,12.4Hz),2.16-1.98(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.72-1.55(m,3H),1.43-1.34(m,2H),1.42-1.15(m,8H),0.87(t,J=7.2Hz).¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.3,145.5,129.7,124.2,122.9,117.0,116.6,67.9,67.4,60.9,58.6,56.7,46.7,38.3,36.7,36.5,28.5,28.3,28.2,27.1,22.9,14.3。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.3。

4-[2-(4-丁基哌啶-1-基甲基)烯丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(123IS02) (4-[2-(4-Butylpiperidin-1-ylmethyl)allyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(0.20克，1.5毫莫耳)，4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.15克，1.0毫莫耳)及Cs₂CO₃(0.65克，2.0毫莫耳)與1毫升的DMF混合，於65℃震搖5小時。然後將之以乙醚(20毫升)稀釋，並以水(20毫升)清洗，再將其水相以乙醚(20毫升)萃取。其合併之有機相則以鹽水(10毫升)清洗，然後經Na₂SO₄乾燥，經過濾，並經減壓濃縮，其殘餘物再經快速管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 70：30)純化。接著將所得產物(0.080克，0.34毫莫耳)溶於DMF(1毫升)中，再加入4-丁基哌啶(0.053克，0.37毫莫耳)及Cs₂CO₃(0.23克，0.71毫莫耳)，並於65℃震搖24小時。然後將之倒入乙醚(25毫升)中，以水(10毫升)清洗。其水相以乙醚(20毫升)萃取。合併之有機相以鹽水(10毫升)清洗，Na₂SO₄乾燥，經過濾，並經減壓濃縮，其殘餘物再先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH/NH₄OH(25% NH₃於水中)97.5：2：0.5)純化，得標題所示之化合物(0.075克，21%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.05-2.92(m,4H),5.01(brs,1H),4.82(brs,1H),4.64(brs 2H),4.57(brs,2H),2.94(brs,2H),2.86(brd,J=10.4Hz,2H),1,93-1.82(m,2H),1.71-1.62(m,2H), 1.34-1.15(m,9H),0.89(t,J=6.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 1.64.5,145.4,129.2,123.9,122.8,116.9,113.2,67.9,63.2,54.4,44.8,36.6,36.0,32.8,29.3,23.1,14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=343.3。

(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-氟丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS96) ((R,S)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-fluoropropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將(R,S)-4-丁基-1-(3-氯-2-氟丙基)哌啶(0.020克，85微莫耳)、4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.023克0.16毫莫耳)及CH₃CN(1毫升)加入一4毫升玻璃瓶。於60℃攪拌70小時，然後以MeOH稀釋，經一小型矽墊過濾，再入至陽離子交換管柱層析。經過減壓濃縮後，得一油物，再以快速層析(SiO₂；庚烷：EtOAc 50/50；)純化，得標題所示化合物，為一油物(0.011克，38%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.28-7.24(m,1H),7.07-6.96(m,3H),5.05(dm,J=50.4Hz),(ABq,J=15.2,20.oHz),4.29-4.12(m,2H),3.00-2.92(m,2H),2.78-2.60(m,2H),2.14-2.05(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.35-1.16(m,10H),0.90(t,J=6.8Hz,3H).¹³C NMR(CD₃OD)δ 165.8,145.8,129,0,124.2,122.7,116.8,117.0,116.8,89.5(d,J=174Hz),67.4, 601(d,J=21Hz),54.5,43.8(d,J=23Hz),36.2,35.4,32.0,31.9,28.9,22.8,13.2。

將上述產物溶於二乙醚中，然後加入溶於二乙醚的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0037克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=349.3。

(S)-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM53-50) ((S)-4-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-2-methyl-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R)-4-(3-碘-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM46-43)(0.312克)及4-丁基-哌啶(0.210克，1.49毫莫耳)於乾燥MeCN(0.5毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，於60℃震搖3天。再將之以水(1毫升)驟冷，並將產物萃入EtOAc(2 x 1毫升)中。之後將合併之有機層加入一陽離子交換管柱。將管柱以MeOH(2倍管柱量)清洗，然後使用溶於MeOH(2倍管柱量)的8%氫氧化銨將產物由管柱析出。產物再以快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 1：20)純化，得標題所示化合物(108LM53-50)(0.193克，17%-3步驟)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.03-6.96(m,3H),4.58(ABq,J=14.3Hz,J=33.9Hz,CH₂),4.05-3.90(m,2H),2.88(bd,J=10.4Hz, 1H),2.71(bd,J=10.4Hz,1H),2.25-2.01(m,3H),2.00-1.92(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.68-1.56(m,2H),1.33-1.12(m,9H),0.95-0.85(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.9,145.7,128.9,123.8,122.7,117.2,115.8,67.8,64.2,55.8,54.4,45.4,36.6,36.1,33.0,32.8,29.3,23.2,17.1,14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.3。

(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM22-20) ((R)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.063克，0.19毫莫耳)及4-丁基-哌啶(0.053克，0.38毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中，依GP10反應，並於50℃震搖1天，於70℃震搖2天。然後經陽離子交換管柱層析以及快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 1：50)純化，得標題所示化合物(108LM22-20)(0.051克，79%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.18-7.15(m,1H),7.02-6.96(m,3H),4.60(ABq,J=15.0Hz,J=31.3Hz,CH₂),3.99(dd,J=8.1Hz,13.8Hz,1H),3.92(dd,J=5.0Hz,13.8Hz,1H),2.88(bd,J=10.0Hz,1H),2.72(bd,J=10.0Hz,1H),2.26-2.02(m,3H),2.00-1.92(m,1H),1.85-1.75 (m,1H),1.70-1.59(m,2H),1.32-1.14(m,9H),0.92-0.85(m,6H)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.3。

一般程序14(GP14)

將適當的雜環物(1當量)以及適當的哌啶(1.1當量)加入一4毫升玻璃瓶，並於60℃震搖2天。然後加入Et₃N(0.5毫升)並繼續震搖1天。接著將之以水(1毫升)驟冷。之後加入Et₂O(1毫升)及氫氧化鈉(直到pH 10)。然後將產物萃入Et₂O(2 x 1毫升)中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥以及濃縮。所得產物先以陽離子交換管柱層析，再經快速管柱層析(Si₂O；MeOH/DCM 1：50)純化。

(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM32-29) ((R)-4-[2-Methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.202克，0.61毫莫耳)及4-丙氧基-哌啶(79KS66)(0.097克，0.67毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中，依GP14反應，得標題所示之化合物(108LM32-29)(0.136克，65%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.15(bd,J=7.3Hz,1H),7.03-6.95(m,3H),4.60(ABq,J=13.9Hz,J=31.6Hz,CH₂),4.05-3.90(m,2H),3.48(t,J=7.0Hz, CH₂),3.28-3.20(m,1H),2.79(bs,1H),2.63(bs,1H),2.27-2.11(m,3H),2.10-1.93(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.63-1.52(m,4H),0.94-0.86(m,6H)；13C NMR(CDCl3)δ 164.5,145.4,128.5,123.4,122.3,116.9,115.2,75.0,69.4,67.4,63.2,52.5,51.5,45.0,31.6,31.5,29.1,23.1,16.6,10.5；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=347.3。

(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM33-30) ((R)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.441克，1.33毫莫耳)及4-亞丁基哌啶(111MF05)(0.204克，1.47毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中，依GP14反應，得標題所示之化合物(108LM33-30)(0.293克，64%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.19(bd,J=7.0Hz,1H),7.04-6.97(m,3H),5.13(t,J=7.9Hz,CH),4.60(ABq,J=14.1Hz,J=16.2Hz,CH₂),4.00(d,J=7.0Hz,CH₂),2.50-2.38(m,2H),2.35-2.05(m,9H),1.95(dt,J=7.0Hz,CH₂),1.50-1.40(m,2H),0.94-0.86(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.0,145.8,136.3,128.9,123.8,122.8,122.7,117.3,115.7,67.9,63.7,56.5,55.7,45.5,36.4, 29.4,28.6,23.4,17.1,13.9；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=343.3。

一般程序15(GP15)

將適當的雜環物(1當量)以及適當的哌啶(1.1當量)於Et₃N(0.5毫升)中，加入一7毫升玻璃瓶，並於60℃震搖4天。然後將之以水(1毫升)驟冷。之後加入Et₂O(1毫升)及氫氧化鈉(直到pH 10)。然後將產物萃入Et₂O(10 x 1毫升)及EtOAc(10 x 1毫升)中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥以及濃縮。所得產物先以陽離子交換管柱層析，再經快速管柱層析(Si₂O；MeOH/DCM 1：20)純化。

(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM38-35) ((R)-4-[3-(3-Butyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methyl propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.092克，0.28毫莫耳)及3-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(104KS29)(0.051克，0.31毫莫耳)於Et₃N(0.5毫升)中，依GP15反應，得標題所示之化合物(108LM38-35)(0.068克，64%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.32(d,J=6.7Hz,1H),7.03-6.95(m,3H),4.60(ABq,J=7.2Hz,J=10.8Hz,CH₂),4.12-4.00(m,2H),3.16(bs, 1H),3.07(bs,1H),2.33(dd,J=6.1Hz,J=2.1Hz,1H),2.12(t,J=4.7Hz,1H),2.01-1.78(m,2H),1.58-1.40(m,5H),1.38-1.13(m,9H),0.92-0.84(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.9,145.7,128.9,123.7,122.7,117.1,116.2,67.9,61.8,60.0,58.1,45.4,38.7,38.6,37.1,31.6,29.4,28.2,27.4,26.5,23.1,17.1,14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=371.3。

(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM39-36) ((R)-4-[2-Methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.083克，0.25毫莫耳)及3-戊基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(104KS32-2)(0.051克，0.28毫莫耳)於Et₃N(0.5毫升)中，依GP15反應，得標題所示之化合物(108LM39-36)(0.061克，63%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.33-7.29(m,1H),7.03-6.96(m,3H),4.60(ABq,J=14.8Hz,J=37.1Hz,CH₂),4.14-4.00(m,2H),3.13(bs,1H),3.05(bs,1H),2.63-2.50(m,1H),2.17-2.03(m,3H),2.00-1.80(m,3H),1.72-1.53(m,3H),1.42-1.15(m,10H),0.93-0.85(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.0,145.7,128.9,123.7,122.6,117.1,116.1,67.9,60.9,58.9, 58.2,45.3,38.4,37.0,36.8,32.2,31.7,28.5,28.3,27.2,22.9,17.1,14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=385.3。

一般程序16(GP16)

將4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)以及胺類(1.0當量)加入一7毫升玻璃瓶，並於60℃震搖20小時。然後加入Et₃N(2.5當量)，並於60℃震搖60-80小時。接著將之濃縮，然後溶於1M NaOH(10毫升)，再萃入CH₂Cl₂(3x15毫升)中，並經一PTFF Whatman濾材乾燥。其合併之有機層經濃縮，再以陽離子交換管柱層析及管柱層析(庚烷/EtOAc)或製備式HPLC純化。

(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(108LM30-27) ((R)-6-Fluoro-4-[2-methyl-3-(4-propoxy-piperidin-1-y1)-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.400克，1.15毫莫耳)及4-丙氧基-哌啶(79KS66)(0.332克，2.29毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中，依GP10反應，於60℃震搖3天，並於70℃震搖1天，再經陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 1：50→1：20)純化，得標題所示之化合物(108LM30-27)(0.263克，63%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.96 (dd,J=9.7Hz,J=2.9Hz,1H),6.91(dd,J=8.9Hz,J=4.9Hz,1H),6.66(dt,J=8.9Hz,J=2.9Hz,1H),4.56(ABq,J=15.5Hz,J=31.7Hz,CH₂),3.95(dd,J=13.5Hz,J=8.1Hz,1H),3.88(dd,J=13.5Hz,J=4.7Hz,1H),3.38(t,J=6.7Hz,CH₂),3.32-3.23(m,1H),2.79(bs,1H),2.62(bs,1H),2.26-2.12(m,3H),2.19-1.95(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.66-1.53(m,4H),0.95-0.85(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.9,158.5(d,J=952.8Hz,1H),141.7(d,J=9.2Hz,1H),130.0(d,J=42.4Hz,1H),117.7(d,J=38.4Hz,1H),109.6(d,J=93.2Hz,1H),103.4(d,J=114.4Hz,1H),75.2,69.8,67.9,63.7,52.8,52.0,45.7,31.8,31.6,29.5,23.5,17.1,10.9；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=365.3。

(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF06) ((R)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methyl-propyl]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.718克，2.06毫莫耳)及4-亞丁基哌啶(0.301克，2.16毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示之化合物(111MF06)(0.40克，54%)。¹HNMR(CDCl₃)δ 7.01(dd,J=3.0Hz,J =10.2Hz,1H),6.90(dd,J=5.4Hz,J=8.6Hz,1H),6.89-6.63(m,1H),5.12(t,J=7.4Hz,1H),4.63-4.51(m,2H),4.02-3.89(m,1H),2.51-2.44(m,2H),2.32-2.23(m,5H),2.21-2.15(m,5H),2.11-2.03(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.39-1.29(m,2H),0.91-0.86(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.8,158.5(d,J=239.4Hz),141.6(d,J=2.7Hz),136.2,130.0(d,J=10.8Hz),122.7,117.6(d,J=9.3Hz),109.5(d,J=23.1Hz),103.4(d,J=29.1Hz),67.8,63.7,56.6,55.8,45.7,36.2,29.4,29.3,28.4,23.3,17.0,13.9。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.104克，1.15毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.38克，1.0毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.44克，92%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.4。

(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF08) ((R)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.873克，2.50毫莫耳)及4-丁基哌啶(0.371克，2.63毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析 (SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示之化合(111MF08)(0.53克，58%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.01(d,J=10.0Hz,1H),6.92-6.88(m,1H),6.68-6.64(m,1H),5.57(q,J=32.4Hz,J=15.2Hz,2H),4.02-3.83(m,2H),2.92-2.70(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.81(t,J=10.8Hz,1H),1.72-1.61(m,2H),1.36-1.19(m,9H),0.90-0.88(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.8,158.5(d,J=239.4Hz),141.6(d,J=2.3Hz),130.0(d,J=10.4Hz),117.6(d,J=9.6Hz),109.4(d,J=23.1Hz),103.5(d,J=29.3Hz),67.8,64.1,56.0,54.3,45.7,36.5,36.0,33.0,32.5,29.5,29.2,23.1,17.1,14.3。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.104克，1.15毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.53克，1.5毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.614克，93%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.3。

(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF26) ((R)-4-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.219克，0.6毫莫耳)及3-丁基-8- 氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.10克，0.6毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示之化合物(111MF26)(0.16克，58%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.16(dd,J=2.8Hz,J=10.0Hz,1H),6.90(dd,J=5.0Hz,J=9.0Hz,1H),6.69-6.63(m,1H),4.58(q,J=14.8Hz,J=38.0Hz,2H),4.10-3.93(m,2H),3.16-3.06(m,2H),2.33(dd,J=4.0Hz,J=12.8Hz,1H),2.05(t,J=11.6Hz,1H),1.94-1.82(m,2H),1.58-1.43(m,6H),1.39-1.32(m,2H),1.31-1.15(m,6H),0.90-0.87(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.9,158.5(d,J=239.4Hz),141.6(d,J=2.7Hz),130.0(d,J=10.4Hz),117.5(d,J=9.3Hz),109.4(d,J=23.5Hz),103.9(d,J=28.9Hz),67.8,61.9,60.1,58.2,45.6,38.6,38.5,36.9,31.8,29.4,28.2,27.4,26.5,23,1,17.1,14.3。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.039克，0.43毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.16克，0.41毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.173克，88%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=389.3。

(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF27) ((R)-6-Fluoro-4-[2-methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.208克，0.6毫莫耳)及3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.10克，0.56毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示之化合物(111MF27)(0.16克，58%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.13(dd,J=2.8Hz,J=10.0Hz,1H),6.90(dd,J=5.2Hz,J=8.8Hz,1H),6.68-6.63(m,1H),4.57(q,J=14.8Hz,J=40.0Hz,1H),4.11-3.94(m,2H),3.14-3.04(m,2H),2.30(dd,J=4.0Hz,J=12.8Hz,1H),2.20-2.09(m,2H),2.06-2.00(m,1H),1.95-1.82(m,3H),1.71-1.52(m,3H),1.40-1.34(m,2H),1.32-1.19(m,8H),0.89-0.85(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.9,158.5(d,J=239.4Hz),141.6(d,J=2.6Hz),130.0(d,J=10.8Hz),117.5(d,J=9.3Hz),109.4(d,J=23.4Hz),103.8(d,J=28.9Hz),67.8,61.0,59.0,58.2,45.5,38.4,36.6,36.5,32.8,31.8,28.4,28.4,28.2,27.2,22.8,7.0,14.2。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.039克，0.43毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.16克，0.41毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.198克，97%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=403.3。

(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK04) ((R)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-7-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.274克，0.78毫莫耳)及4-丁基哌啶(0.226克，1.60毫莫耳)於MeCN(4毫升)中，加入一微波玻璃瓶並將之密封。經60分鐘100℃的微波輻射，反應混合物再先後經陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 50：1)純化，得標題所示化合物(112KK04)(0.180克，63%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.24-7.21(m,1H),6.81-6.76(m,2H),4.60(ABq,J=17.4Hz,J=15.1Hz,CH₂),3.98(dd,J=14.3Hz,J=5.9Hz,1H),3.87(dd,J=14.3Hz,J=7.6Hz,1H),2.86(d,J=11.0Hz,1H),2.73(d,J=9.8Hz,1H),2.28-2.23(m,1H),2.16-2.08(m,2H),1.93-1.81(m,2H),1.79-1.62(m2H),1.32-1.13(m,9H),0.93-0.88(m,2CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 166.1,160.3(d,J=242.3Hz),148.1(d,J=11.9Hz),126.4(d,J=2.9Hz),117.8(d,J=9.4Hz),109.9(d,J=22.9Hz),105.7(d,J=26.1Hz),68.6,65.1, 56.3,55.4,46.6,37.5,37.0,33.6,33.4,30.1,29.9,24.0,17.2,14.4。

將上述產物溶於MeOH/Et₂O中，然後加入溶於Et₂O的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.176克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.29。

(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF28) ((R)-7-Fluoro-4-[2-methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.501克，1.43毫莫耳)及4-丙基氧基哌啶(0.205克，1.43毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示之化合物(111MF28)(0.375克，71%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.12-7.08(m,1H),6.74-6.69(m,2H),4.59(q,J=15.0Hz,J=31.0Hz,2H),4.01-3.88(m,2H),3.39(t,J=6.8Hz,2H),3.29-3.22(m,1H),2.77(t,J=6.3Hz,1H),2.63(t,J=5.6Hz,1H),2-26-2.12(m,3H),2.04-1.96(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.62-1.50(m,4H),0.93-0.87(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.2,158.9(d,J=241.9Hz),146.5(d,J=12.1Hz),125.2(d,J=3.0Hz),116.1(d,J =9.6Hz),109.0(d,J=22.3Hz),105.2(d,J=25.8Hz),75.2,69.8,67.8,63.5,52.8,51.8,45.5,31.9,31.8,29.4,23.5,17.0,10.8。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.097克，1.08毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.375克，1.03毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.41克，88%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=365.3。

(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF29) ((R)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.515克，1.47毫莫耳)及4-亞丁基哌啶(0.205克，1.47毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示之化合物(111MF29)(0.393克，73%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.17-7.12(m,1H),6.74-6.69(m,2H),5.15-5.11(t,J=7.2Hz,1H),4.61(q,J=15.2Hz,2H),4.04-3.92(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.32-2.13(m,9H),1.96(q,J=7.2Hz,2H),1.38-1.30(m,2H),0.91-0.86(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.1,158.9(d,J=243.4Hz),146.5(d, J=11.9Hz),136.1,125.2(d,J=3.0Hz),128.9,116.2(d,J=22.7Hz),109.0(d,J=22.7Hz),105.2(d,J=26.2Hz),67.8,63.7,56.5,55.7,54.6,36.3,29.3,28.5,23.3,17.1,13.9。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.103克，1.14毫莫耳)加入溶於二乙醚(4毫升)的上述純化合物(0.393克，1.09毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.46克，94%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.3。

(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK05) ((R)-4-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.047克，0.13毫莫耳)及3-丁基-8-氮雜雙環[3,2,1]辛烷(0.039克，0.23毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一微波玻璃瓶並將之密封。經過60分鐘100℃的微波輻射，再先後經陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 50：1)純化，得標題所示之化合物(112KK05)(0.017克，33%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.34-7.30(m,1H),6.80-6.75(m,2H),4.61(ABq,J=18.8Hz,J=15.1Hz,CH₂),4.04(dd,J=14.3Hz,J=5.9Hz,1H), 3.93(dd,J=14.3Hz,J=8.2Hz,1H),3.18-3.10(m,2H),2.36-2.23(m,2H),2.03-1.85(m,3H),1.62-1.45(m,5H),1.36-1.14(m,8H),0.92-0.87(m,2CH₂)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 166.2,160.4(d,J=242.3Hz),148.1(d,J=11.9Hz),126.3(d,J=2.9Hz),118.1(d,J=9.7Hz),109.8(d,J=22.9Hz),105.7(d,J=26.5Hz),68.6,62.5,61.2,58.3,46.4,39.0,37.9,32.1,30.2,29.0,27.8,27.2,23.9,17.2,14.4。

將上述產物溶於MeOH/Et₂O中，然後加入溶於Et₂O的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.016克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=389.34。

(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF30) ((R)-7-Fluoro-4-[2-methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pr0pyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.208克，0.59毫莫耳)及3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.106克，0.58毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)及製備式HPLC，得標題所示之化合物(111MF30)(0.070克，29%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.23-7.19(m,1H),6.66-6.60(m, 2H),4.60-4.46(m,2H),4.05-3.99(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.06-3.03(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.90-1.73(m,3H),1.60-1.45(m,3H),1.33-1.25(m,2H),1.24-1.12(m,8H),0.83-0.78(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.1,158.8(d,J=243.3Hz),146.4(d,J=11.5Hz),125.1(d,J=3.1Hz),116.6(d,J=9.3Hz),108.9(d,J=22.8Hz),105.0(d,J=25.7Hz),67.7,60.9,58.8,58.1,45.4,38.3,36.8,36.6,32.1,31.6,28.5,28.4,28.1,27.0,22.8,17.0,14.2。

將於二乙醚(1毫升)中的草酸(0.016克，0.18毫莫耳)加入溶於二乙醚(1毫升)的上述純化合物(0.070克，0.17毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.082克，96%)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=402.56。

(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF38) ((R)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methyl-propyl]-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.636克，1.77毫莫耳)及4-丁基哌啶(0.226克，1.6毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析 (SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)及製備式HPLC，得標題所示之化合物(111MF38)(0.245克，27%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.72(d,J=2.4Hz,1H),6.50(dd,J=2.8,J=8.8Hz,1H),4.54(q,J=32.4,J=14.8,2H),3.94-3.90(m,2H),3.77(s,3H),2.90(d,J=11.2Hz,1H),2.72(d,J=10.8Hz,1H),2.25-2.10(m,3H),1.93(t,J=11.2Hz,1H),1.80(t,J=11.2Hz,1H),1.61(d,J=10.8Hz,2H),1.31-1.19(m,9H),0.90-0.86(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.3,155.5,139.7,129.8,117.2,107.1,103.3,68.0,64.2,55.9,55.7,54.5,45.5,36.5,36.0,32.9,32.5,29.2,29.2,23.1,16.9,14.3。

將於二乙醚(2毫升)中的草酸(0.062克，0.68毫莫耳)加入溶於二乙醚(2毫升)的上述純化合物(0.245克，0.65毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.229克，75%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=375.3。

(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF39) ((R)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.612克，1.69毫莫耳)及4-亞丁基哌啶(0.212克，1.5毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示之化合物(111MF39)(0.489克，77%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),6.50(dd,J=8.4Hz,J=2.8Hz,1H),5.11(t,J=7.6Hz,1H),4.54(q,J=14.4Hz,2H),3.97-3.94(d,J=6.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.48-2.41(m,2H),2.33-2.23(m,5H),2.20-2.13(m,4H),1.96(q,J=7.4Hz,2H),1.40-1.29(m,2H),0.91-0.86(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.3,155.5,139.8,136.5,129.8,122.5,117.2,107.0,103.4,68.1,63.8,56.5,56.0,55.7,45.5,36.2,29.3,29.2,28.4,23.3,16.9,13.9；HPLC-MS；(乙酸銨)[M+H]⁺=373.3。

(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF40) ((R)-4-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.239克，0.66毫莫耳)及3-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(0.100克，0.60毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示之化合物(111MF40)(0.163克，61%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.85(d,J=2.8Hz,1H),6.49 (dd,J=8.8Hz,J=2.8Hz,1H),4.61-4.47(m,2H),4.01-3.99(m,2H),3.77(s,3H),3.17-3.04(m,2H),2.35-2.29(m,1H),2.14-1.79(m,3H),1.57-1.13(m,6H),0.88(m,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.4,155.6,139.8,129.8,117.1,107.0,103.8,68.0,61.6,60.2,58.1,56.0,45.4,38.5,38.4,36.9,31.6,29.4,28.2,27.3,26.5,23.9,14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=401.3。

(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF41) ((R)-6-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-pentyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.226克，0.63毫莫耳)及3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.101克，0.56毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)及製備式HPLC，得標題所示之化合物(111MF41)(0.101克，39%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=2.8Hz,1H),6.49(dd,J=8.8Hz,J=2.8Hz,1H),4.60-4.46(m,2H),4.01(d,J=6.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.15-3.02(m,2H),2.32-2.26(m,1H),2.20-1.79(m；7H),1.68-1.51(m,3H),1.42-1.16(m,10H),0.89-0.85(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 168.4,155.6,139.8, 129.8,117.0,106.9,103.8,68.0,60.6,59.1,58.1,56.0,45.3,39.4,366,36.4,32.2,31.5,28.4,28.4,28.0,27.3,22.8,16.8,14.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=415.3。

(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF42) ((R)-6-Methoxy-4-[2-methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.556克，1.5毫莫耳)及4-丙基氧基哌啶(0.20克，1.4毫莫耳)依GP16混合，經管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1-4)，得標題所示之化合物(111MF42)(0.30克，53%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.85(d,2.8Hz,1H),6.49(dd,J=8.8Hz,J=2.8Hz,1H),4.53(q,J=14.6Hz,2H),3.93(d,J=6.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.38(t,J=6.8Hz,2H),3.29-3.22(m,1H),2.80-2.77(t,6.4Hz,1H),2.65-2.61(t,J=6.0Hz,1H),2.29-2.00(m,5H),1.88-1.84(m,2H),1.65-1.53(m,4H),0.94-0.87(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.4,155.5,139.8,129.8,117.2,107.1,103.3,75.1,69.7,68.0,63.7,56.0,52.5,51.9,45.4,31.6,31.5,29.2,23.5,16.9,10.8；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=377.3。

一般程序17(GP17)

將粗製之4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1當量)、Et₃N(0.5毫升)及二級胺類(1.2-1.5當量)加入一7毫升玻璃瓶，於60℃震搖72小時，然後以MeOH(10毫升)稀釋，再以鹼性的Al₂O₃(2克)濃縮，並以快速層析純化。

(R)-6-甲基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1011S69) ((R)-6-Methyl-4-[2-methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.23克)、4-丙基氧哌啶(0.12克，0.81毫莫耳)及Et₃N(0.5毫升)依GP17反應，經快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/丙酮/MeOH 90：5：5)，得標題所示之化合物(0.20克，83%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 6.97(brs,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.75(dm,J=8.0Hz,1H),4.47(brs,2H),3.97(dd,J=6.4,14.4Hz,1H),8.82(dd,J=7.2,14.4Hz,1H),3.44(brs,1H),3.33(t,J=6.8Hz,2H),3.10-2.90(m,2H),2.90-2.6(m,3H),2.29(m,1H),2.24(s,3H),1.98-1.86(m,2H),1.78-1.64(m,2H),1.47(tq,J=14.4,7.2Hz,2H),0.92(d,J=6.4Hz),0.83 (t,J=7.2Hz)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 166.4,143.8,132.8,128.3,124.7,116.7,116.1,69.9,67.4,61.5,50.7,50.5,44.1,28.9,28.6,23.0,20.0 15.6,9.8。

將上述產物溶於二乙醚中，然後加入溶於二乙醚的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.204克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.3。

(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS71-A) ((R)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.34克)、Et₃N(0.5毫升)、及4-亞丁基哌啶(0.17克，1.2毫莫耳)依GP17反應，經快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/丙酮/MeOH 90：7：3)，得標題所示之化合物(0.22克，58%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.01(s,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.82(dm,J=8.0Hz,1H),5.12(t,J=7.2Hz,1H),4.52(ABq,J=14.8,20.8Hz,2H),4.03(dd,J=5.6,14.4Hz,1H),3.91(dd,J=8.0,14.4Hz,1H),2.48-2.34(m,2H),2.33-2.11(m,8H),2.31(s,3H),1.96(q,J=7.2Hz,2H),1.34(m,2H),0.91-0.86(m,6H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 165.9,143.9,136.0,132.4, 128.3,124.3,122.4,116.6,116.2,67.4,63.6,56.3,55.4,45.0,28.92,28.85,28.0,23.0,20.0,15.9,12.8。

將上述產物溶於二乙醚中，然後加入溶於二乙醚的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.236克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=367.3。

(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS71-D) ((R)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.30克)、Et₃N(0.5毫升)及4-丁基哌啶(0.15克，1.0毫莫耳)依GP17反應，經快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/丙酮/MeOH 90：7：3)，得標題所示之化合物(0.26克，84%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.00(s,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.81(dm,J=8.0Hz,1H),4.52(ABq,J=14.4,20.8Hz,2H),3.99(dd,J=6.0,14.4Hz,1H),3.90(dd,J=8.4,14.4Hz,1H),2.97(brd,J=11.2Hz,1H),2.82(brd,J=8.4Hz,1H),2.39-2.10(m,2H),2.31(s,3H),2.07-1.88(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.35-1.18(m,9H),0.94-0.08(m,6H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 166.0,143.8,132.4,128.3,124.3,116.6,116.2,67.4,63.6,55.0, 54.2,44.8,36.2,35.6,32.1(br),28.9,28.8,22.8,20.0,15.9,13.2。

將上述產物溶於二乙醚中，然後加入溶於二乙醚的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.253克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=359.3。

(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS71-B3) ((R)-4-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-6-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.19克，0.54毫莫耳)、Et₃N(0.5毫升)、及3-丁基-8-氮雜雙環[32.1]辛烷(0.10克，0.61毫莫耳)依GP17反應，經快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/i-PrOH 92：8)，得標題所示之化合物(0.13克，62%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.05(s,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1 H),6.81(dm,J=8.4Hz,1H),4.52(ABq J=14.8,24.8Hz,2H),4.05(dd,J=5.6,14.0Hz,1H),3.94(dd,J=8.8,14.0Hz,1H),3.05-3.16(m,2H),2.35-2.14(m,2H),2.31(s,3H),2.05-1.78(m,3H),1.63-1.40(m,5H),1.36-1.12(m,5H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 167.4,144.9,133.7,129.2,125.6,117.7, 117.3,68.5,63.2(br),62.5(br),56.0(Br),43.3,37.8(br),31.3,30.5,30.0,28.3,26.7,26.4,23.7,21.0,16.8,14.2。

將上述產物溶於二乙醚中，然後加入溶於二乙醚的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.104克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=349.3。

(R)-4-[3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(101IS71-C3) ((R)-4-[3-(3-Pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-6-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.15克)、Et₃N(0.5毫升)、及3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(95毫克，5.2毫莫耳)依GP17反應，經快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/I-PrOH 92：8)，得標題所示之化合物(0.12克，68%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.06(s,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.81(brd,J=8.0Hz,1H),4.52(ABq,J=14.8,27.2Hz,2H),4.06(dd,J=5.6,14.2Hz,1H),4.96(dd,J=8.8,14.2Hz,1H),3.16-3.02(m,2H),2.34-2.07(m,7H),2.31(s,3H),2.04-1.81(m,3H),1.70-1.55(m,3H),1.46-1.21(m,10H),0.92-0.85(m,6H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 167.2,145.1,133.6,129.4,125.5,117.7,117.5,68.7,61.6,60.2,58.6,46.1,39.6, 37.2,36.9,33.1,32.4,29.6,29.5,28.5,27.8,23.7,21.18,17.0,14.4。

將上述產物溶於二乙醚中，然後加入溶於二乙醚的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.128克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=399.3。

1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(85LM32) (1-[3-(4-Propoxypiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將粗製之1-(3-氯-丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(85LM31)(0.200克)、4-丙氧基-哌啶(79KS-66)(0.130克，0.897毫莫耳)、碳酸鉀(0.247克，1.79毫莫耳)、及碘化鈉(0.269克，1.79毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖20小時。然後將之以水(1毫升)驟冷，並將產物萃入EtOAc(3 x 1毫升)中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，蒸發，以及快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 0：1→3：7)純化，得標題所示化合物(85LM32)(0.012克，總產率3%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.25(t,J=7.4Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),6.98(t,J=7.4Hz,1H),3.98(t,J=7.6Hz,CH₂),3.38(t,J=6.8Hz,CH₂),3.35-3.25(m,1H),2.87(t,J=7.6Hz,CH₂),2.80-2.70(m,2H),2.65-2.60(m,2H),2.45-2.35(m,2H),2.20-2.10(m,2H),1.95-1.80(m,4H),1.65-1.50(m,4H),0.95(t, J=7.6Hz,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 170.2,140.0,128.2,127.5,126.6,122.8,115.3,70.0,56.0,51.8,40.5,32.0,31.5,25.8,25.2,22.8,10.7；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=331.3。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(92LH81) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-fluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one

將1-(3-氯丙基)-6-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(92LH79)(0.090克，0.37毫莫耳)、4-丁基哌啶(0.078克，0.55毫莫耳)、KI(0.091克，0.55毫莫耳)、及K₂CO₃(0.076克，0.55毫莫耳)於MeCN中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50°震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示化合物(92LH81)(0.090克，70%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.19-7.15(m,1H),6.99-6.97(m,2H),3.97(t,J=6.4Hz,CH₂),2.90-2.87(m,4H),2.59(t,J=7.6Hz,CH₂),2.38(t,J=7.6Hz,CH₂)；1.96-1.78(m,4H),1.67(d,J=9.6Hz,2H),1.29-1.22(m,9H),0.90-0.88(m,3H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.1,160.0(d,J=241.8Hz),136.7(d,J=2.3Hz),130.6(d,J=7.7Hz),117.8(d,J=8.1Hz),115.9(d,J=23.1Hz),114.6(d,J=22.7 Hz),57.0,55.0,41.6,37.4,36.9,33.1,32.4,30.1,26.2,25.5,23.9,14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H⁺]=347.33。

6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH70) (6-Fluoro-1-[3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-6-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(92LH79)(0.242克，1.00毫莫耳)、4-丙氧基哌啶(0.143克，1.00毫莫耳)、KI(0.250克，1.50毫莫耳)、及K₂CO₃(0.207克，1.50毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於40°震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc,MeOH/EtOAc 1：4)純化，得標題所示化合物(107LH70)(0.165克，47%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.19-7.15(m,1H),7.01-6.97(m,2H),3.96(t,J=7.4Hz,CH₂),3.40(t,J=6.6Hz,CH₂),3.35-3.30(m,3H),2.88(t,J=6.8Hz,2H),2.76(m,2H),2.60-2.57(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.22-2.17(m,2H),1.90-1.78(m,4H),1.61-1.50(m,4H),0.91(t,J=7.4Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.2,160.0(d,J=242.2Hz),136.7(d,J=2.3Hz),130.6(d,J=7.7Hz),117.8(d,J=8.5Hz), 115.9(d,J=23.1Hz),114.64(d,J=22.3Hz),75.6,70.7,56.5,52.0,41.6,32.4,31.8,26.1,25.5,24.2,11.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H⁺]=349.30。

(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-3.4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH71-1) ((R,S)-1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-mcthylpropyl]-6-fluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將粗製之(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH68)(0.154克)、4-丁基哌啶(0.141克，1.0毫莫耳)、KI(0.250克，1.5毫莫耳)、及K₂CO₃(0.207克，1.5毫莫耳)於DMF(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於100°震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗產物再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示化合物(107LH77-1)(0.069克，總產率13%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.22-7.18(m,1H),7.00-6.93(m,1H),3.94(d,J=6.8Hz,2H),2.91-2.86(m,3H),2.74(d,J=10.2Hz,1H),2.62-2.58(m,2H),2.24-2.02(m,3),1.90-1.81(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.30-1.19(m,9H),0.89(t,J=6.6Hz,CH₃),0.86(d,J=6.7Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.7,160.0(d,J=241.8Hz),136.7(d, J=2.7Hz),130.9(d,J=8.1Hz),118.4(d,J=8.1Hz),115.9(d,J=23.5Hz),114.4(d,J=22.7Hz),65.0,56.1,55.6,46.9,37.5,37.0,33.5,33.4,32.6,30.1,30.1,26.2,24.0,17.2,14.4。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.076克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.32。

(R,S)-6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH71-2) ((R,S)-6-Fluoro-1-[3-(4-propoxypiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將粗製之(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH68)(0.154克)、4-丙氧基哌啶(0.143克，1.0毫莫耳)、KI(0.250克，1.5毫莫耳)、K₂CO₃(0.207克，1.5毫莫耳)於DMF(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於100°震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗產物再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示化合物(107LH77-2)(0.053克，總產率10%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.23-7.19(m,1H),7.00-6.95(m,1H),3.95(d,J=7.0Hz,2H),3.41(t,J=6.6Hz,CH₂),3.31-3.27(m,1H), 2.90(t,J=6.6Hz,2H),2.74-2.71(m,1H),2.64-2.58(m,3H),2.26-2.00(m,5H),1.89-1.85(m,2H),1.60-1.49(m,4H),0.91(t,J=7.4Hz,CH₃),0.86(d,J=6.7Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.7,160.0(d,J=242.2Hz),136.7(d,J=2.7Hz),130.9(d,J=7.7Hz),118.3(d,J=8.1Hz),115.9(d,J=23.1Hz),114.5(d,J=22.7Hz),76.4,70.7,64.4,53.2,52.8,46.9,32.5,32.4,32.3,30.3,26.17,26.15,24.2,17.1,11.0。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.048克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.30。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氯-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH36) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-chloro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

氬氣下，將6-氯-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH30)(0.100克，0.55毫莫耳)於乾燥DMF(2毫升)中，加入一反應燒瓶。接著加入NaH(60%於油中，0.024克，0.60毫莫耳)，並於室溫下攪拌0.5小時。然後加入1-溴-3-氯丙烷(0.087克，0.55毫莫耳)，之後於30°攪拌20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗製品再溶於MeCN(3毫升)中，然後加入4-丁基哌啶(0.078克，0.055毫莫耳)、KI(0.166克，1.00毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138 克，1.00毫莫耳)，並於50℃震搖2天。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以製備式RP-HPLC純化，得標題所示化合物(107LH36)(0.047克，24%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.25-7.13(m,3H),3.96(t,J=7.2Hz,CH₂),2.95-2.86(m,4H),2.61-2.57(m,2H),2.45-2.41(m,2H),2.04-1.98(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.28-1.18(m,9H),0.90(t,J=7.0Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.3,139.2,130.2,129.3,128.9,128.4,117.8,56.8,54.9,41.4,37.2,36.6,32.9,32.4,30.0,26.0,25.3,23.9,14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H⁺]=363.28。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH18-1) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將粗製之1-(3-氯丙基)-6-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH14)(0.128克)、4-丁基哌啶(0.076克，0.54毫莫耳)、KI(0.166克，1.00毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.00毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50°震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂； EtOAc,MeOH/EtOAc 1：4)純化，得標題所示化合物(107LH18-1)(0.088克，總產率41%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.07-7.01(m,3H),3.94(t,J=7.4Hz,CH₂),2.90-2.80(m,4H),2.57-2.53(m,2H),2.39-2.33(m,2H),2.27(s,3H,CH₃),1.95-1.90(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.66(d,J=9.8Hz,2H),1.30-1.17(m,9H),0.89(t,J=6.8Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.4,137.9,134.1,129.8,129.0,128.0,116.3,57.1,55.0,41.3,37.4,36.8,33.1,32.8,30.1,26.2,25.5,23.9,20.7,14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H⁺]=343.33。

6-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH18-2) (6-Methyl-1-[3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-6-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH14)(0.128克)、4-丙氧基哌啶(0.079克，0.54毫莫耳)、KI(0.166克，1.0毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.0毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50°震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc,MeOH/EtOAc 1：4)純化，得標題所示化合物(107LH18-2) (0.108克，總產率50%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.05-7.00(m,3H),3.95(t,J=7.2,CH₂),3.41-3.30(m,3H),2.84-2.76(m,4H),2.57-2.53(m,2H),2.47-2.43(m,2H),2.27(s,3H,CH₃),2.27-2.22(m,2H),1.90-1.81(m,4H),1.63-1.52(m,4H),0.91(t,J=7.4Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.4,137.8,134.0,129.8,129.0,128.0,116.2,75.3,70.7,56.5,51.9,41.2,32.8,31.7,26.2,25.5,24.3,20.7,11.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H⁺]=345.30。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH21) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-7-fluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

氬氣下，將7-氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(97LH36)(0.080克，0.48毫莫耳)於乾燥DMF(2毫升)中，加入一反應燒瓶。接著加入NaH(60%於油中，0.021克，0.53毫莫耳)，並於室溫下攪拌0.5小時。然後加入1-溴-3-氯丙烷(0.075克，0.48毫莫耳)，之後於室溫下攪拌20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗製品再溶於MeCN(3毫升)中，然後加入4-丁基哌啶(0.071克，0.50毫莫耳)、KI(0.166克，1.00毫莫耳)、及K₂CO₃ (0.138克，1.00毫莫耳)，並於50°震搖4天。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示化合物(107LH21)(0.062克，37%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.20-7.17(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.76-6.72(m,1H),3.95(t,J=7.4Hz,CH₂),2.93-2.84(m,4H),2.61-2.57(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.68(d,J=10.0Hz,2H),1.30-1.22(m,9H),0.89(t,J=6.8Hz,CH₃)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H⁺]=347.31。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH28) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH27-11,3)(0.057克，0.24毫莫耳)、4-丁基哌啶(0.042克，0.30毫莫耳)、KI(0.083克，0.50毫莫耳)、及K₂CO₃(0.069克，0.50毫莫耳)於MeCN中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃下震搖。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂； EtOAc,MeOH/EtOAc 1：4)純化，得標題所示化合物(107LH28)(0.060克，74%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.15(t,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=7.4Hz),4.00(t,J=7.2Hz,CH₂),3.10(d,J=12.1Hz,2H),2.87-2.83(m,2H),2.66-2.62(m,2H)2.59-2.55(m,2H),2.31-2.25(m,2H),2.29(s,CH₃),1.93-1.87(m,2H),1.76(d,J=11.7Hz,2H),1.31-1.24(m,9H),0.90(t,J=6.8Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.7,140.2,137.0,128.1,126.6,126.5,114.5,56.5,54.6,41.2,37.0,36.0,32.2,32.2,30.0,25.0,23.9,22.4,19.7,14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H⁺]=343.36。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH29) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-7-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH27-13,1)(0.117克，0.49毫莫耳)、4-丁基哌啶(0.071克，0.50毫莫耳)、KI(0.166克，1.00毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.00毫莫耳)於MeCN中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃下震搖。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂； EtOAc,MeOH/EtOAc 1：4)純化，得標題所示化合物(107LH28)(0.060克，74%)。¹H NMR δ 7.06(d,J=7.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.84(d.J=7.6Hz,1H),3.97(t,J=7.4Hz,CH₂),2.91(d,J=11.2Hz,2H),2.82(t,J=6.8Hz,CH₂),2.57-2.54(m,2H),2.41-2.37(m,2H),2.33(s,CH₃),1.98-1.92(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.68(d,J=9.6Hz,2H),1.30-1.17(m,9H),0.89(t,J=6.8Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.7,140.1,138.5,128.9,125.1,124.9,117.0,57.0,55.0,41.3,37.3,36.8,33.1,30.1,25.8,25.6,23.9,21.6,14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=343.37。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-6-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(112KK06) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-7-fluoro-6-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-7-氟-6-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(112KK01)(0.047克，0.18毫莫耳)、4-丁基哌啶(0.039克，0.28毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50°震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經陽離子交換管柱層析、之後快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 1：10) 純化，得標題所示化合物(112KK06)(0.022克，34%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=11.7Hz,1H),3.93(t,J=7.2Hz,CH₂),2.93(d,J=11.1Hz,2H),2.83(t,J=6.9Hz,CH₂),2.60-2.56(m,2H),2.44-2.40(m,2H),2.19(D,J=1.8Hz,CH₃)2.03-1.98(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.69(d,J=11.0Hz,2H),1.31-1.19(m,9H),0.89(t,J=6.6Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.4,161.7(d,J=241.0Hz),139.5(d,J=10.0Hz),131.7(d,J=6.1Hz),123.5(d,J=3.6Hz),119.9(d,J=17.4Hz),104.0(d,J=28.1Hz),56.8,55.0,41.5,37.3,36.7,33.0,32.8,30.1,25.5,25.3,23.9,14.4,13.7。

將上述產物溶於MeOH/Et₂O中，然後加入溶於Et₂O的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.018克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.35。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(112KK07) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6,7-difluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(112KK03)(0.123克，0.47毫莫耳)、4-丁基哌啶(0.074 克，0.52毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50°震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層先後經陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；MeOH/DCM 1：10)純化，得標題所示化合物(112KK07)(0.097克，57%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.20-7.09(m,2H),3.91(t,J=7.2Hz,CH₂),2.90-2.82(m,4H),2.59-2.55(m,2H),2.38-2.34(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.66(d,J=9.8Hz,2H),1.28-1.16(m,9H),0.87(t,J=6.7Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.1,150.4(q,J=243.2Hz,J=13.2Hz),146.9(q,J=243.2Hz,J=12.6Hz),137.3(q,J=8.1Hz,J=2.9Hz),124.9(q,J=5.8Hz,J=3.9Hz),117.6(d,J=18.7Hz),106.4(d,J=22.6Hz),56.8,55.0,41.8,37.4,36.8,33.1,32.4,30.1,25.5,25.3,23.9,14.4。

將上述產物溶於MeOH/Et₂O中，然後加入溶於Et₂O的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.046克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=365.32。

6,7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH7) (6,7-Difluoro-1-[3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(112KK03)(0.286克，1.1毫莫耳)、4-丙氧基哌啶(0.160克，1.1毫莫耳)、KI(0.250克，1.5毫莫耳)、及K₂CO₃(0.207克，1.54毫莫耳)於MeCN(2.5毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於40°震搖2天。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗產物再先後以陽離子交換管柱層析、快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)、以及製備式RP-HPLC純化，得標題所示化合物(122LH07)(0.165克，41%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.22-7.11(m,2H),3.94(t,J=7.2Hz,CH₂),3.42-3.35(m,3H),2.89-2.83(m,4H),2.62-2.51(m,4H),2.40-2.36(m,2H),1.95-1.82(m,4H),1.69-1.51(m,4H),0.91(t,J=7.2Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.0,150.3(q,J=243.3Hz,J=13.5Hz),146.9(q,J=243.3Hz,J=12.7Hz),137.3(q,J=8.1Hz,J=2.7Hz),124.9(q,J=5.8Hz,J=3.8Hz),117.6(d,J=18.8Hz),106.3(d,J=22.7Hz),74.8,70.7,56.1,51.7,41.5,32.3,31.4,25.5,25.1,24.3,11.0。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.154克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=367.25。

(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH11-1) ((R,S)-1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6,7-difluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

氬氣下，將6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.183克，1.0毫莫耳)於乾燥DMF(1毫升)中，加入一反應燒瓶。接著加入NaH(60%於油中，0.050克，1.3毫莫耳)，並於室溫下攪拌0.5小時。然後加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.172克，1.0毫莫耳)，之後於室溫下攪拌20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮，並以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/正-庚烷1：1)純化。所得粗製品再溶於DMF(0.5毫升)中，然後加入4-丁基哌啶(0.085克，0.6毫莫耳)、NaI(0.113克，0.075毫莫耳)、及K₂CO₃(0.104克，0.075毫莫耳)，並於50℃攪拌3天。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗產物再以陽離子交換管柱層析及製備式RP-HPLC 純化，得標題所示化合物(122LH11-1)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.25-7.20(m,1H),7.16-7.12(m,1H),3.97(dd,J=14.3Hz,J=8.4Hz,1H),3.85(dd,J=14.5Hz,J=5.1Hz,1H),2.94-2.85(m,3H),2.78(d,J=9.4Hz,1H),2.66-2.57(m,2H),2.27-2.13(m,2H),2.03-1.85(m,3H),1.67-1.65(m,2H),1.31-1.22(m,9H),0.90(t,J=6.6Hz,CH₃),0.87(d,J=6.7Hz,CH₃)。

將上述粗產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.025克，7%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=379.27。

(R,S)-6,7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH11-2) ((R,S)-6,7-Difluoro-1-[3-(4-propoxypiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

氬氣下，將6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.183克，1.0毫莫耳)於乾燥DMF(1毫升)中，加入一反應燒瓶。接著加入NaH(60%於油中，0.050克，1.3毫莫耳)，並於室溫下攪拌0.5小時。然後加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.172克，1.0毫莫耳)，之後於室溫下攪拌20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮，並以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/正-庚烷1：1)純化。所得粗製品再溶於DMF(0.5毫升)中，然後加入4-丁基哌啶(0.085克，0.6毫莫耳)、NaI(0.113克，0.075毫莫耳)、及K₂CO₃(0.104克，0.075毫莫耳)，並於50°攪拌3天。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗產物再以陽離子交換管柱層析及製備式RP-HPLC純化，得粗製之標題化合物(122LH11-2)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.24-7.12(m,2H),3.97(dd,J=14.5Hz,J=8.6Hz,1H),3.87(dd,J=14.3Hz,J=5.1Hz,1H),3.41(t,J=6.7Hz,CH₂),3.35-3.28(m,1H),2.89-2.85(m,2H),2.78-2.75(m,1H),2.66-2.59(m,3H),2.26-2.21(m,1H),2.17-2.11(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.61-1.51(m,4H),0.92(t,J=7.4Hz,CH₃),0.86(d,J=6.6Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 172.5,150.3(q,J=242.9Hz,J=13.1Hz),146.8(q,J=243.3Hz,J=13.1Hz),137.3(q,J=8.1Hz,J=2.7Hz),125.1(q,J=5.8Hz,J=3.8Hz),117.6(d,J=18.8Hz),106.7(d,J=22.7Hz),76.3,70.9,64.5,53.4,52.8,47.1,32.5,32.4,30.5,25.5,24.3,17.2,11.0。

將上述粗產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.030克，8%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=381.27。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氟-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH93-1) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-fluoro-7-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

N₂下，將6-氟-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.150克，0.84毫莫耳)於乾燥DMF(1毫升)中，加入一反應燒瓶。接著加入NaH(60%於油中，0.038克，0.92毫莫耳)，並於室溫下攪拌30分鐘。然後加入3-氯-1-碘丙烷(0.131克，0.84毫莫耳)，之後於室溫下攪拌20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，並加以濃縮。所得粗製品再溶於MeCN(2毫升)中，然後加入4-丁基哌啶(0.085克，0.6毫莫耳)、NaI(0.150克，1.0毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.0毫莫耳)，並於50℃震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。其殘餘物以陽離子交換管柱層析再接著快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示化合物(107LH93-1)(0.166克，總產率55%)。¹H NMR(CH₃OD)δ 7.00(d,J=6.4Hz,1H),6.88(d,J=9.2Hz,1H),3.98-3.91(m,2H),2.93-2.86(m,2H),2.85- 2.78(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.40-2.43(m,2H),2.25(d,J=2.0Hz,3H),1.98-1.76(m,4H),1.70-1.62(m,2H),1.35-1.22(m,9 H),0.88(t,J=7.0Hz,3H)；¹³C NMR(CH₃OD)δ 171.1,157.2(d,J=241Hz),135.1(d,J=3Hz),126.5(d,J=8Hz),123.2(d,J=18Hz),118.1(d,J=5Hz),114.3(d,J=24Hz),55.8,43.9,40.4,36.2,35.7,32.0,31.5,29.0,24.6,24.3,22.8,13.4(br)。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.172克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.4。

6-氟-7-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH93-2) (6-Fluoro-7-methyl-1-[3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

N₂下，將6-氟-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.150克，0.84毫莫耳)於乾燥DMF(1毫升)中，加入一反應燒瓶。接著加入NaH(60%於油中，0.038克，0.92毫莫耳)，並於室溫下攪拌30分鐘。然後加入3-氯-1-碘丙烷(0.131克，0.84毫莫耳)，之後於室溫下攪拌20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗製品再溶於MeCN(2毫升)中，然後加入4-丙氧基哌啶(0.086克，0.6毫莫耳)、NaI(0.150克，1.0毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.0毫莫耳)，並於50℃震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。其殘餘物再先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示化合物(107LH93-2)(0.171克，總產率56%)。¹H NMR(CH₃OD)δ 7.00(d,J=6.4Hz,1H),6.87(d,J=9.2Hz,1H),3.94(brt,J=7.2Hz,2H),3.39(t,J=6.6Hz,2H),3.35-3.26(m,1H),2.85-2.70(m,4 H),2.58-2.51(m,2H),2.39(brt,7.4Hz,2H),2.24(d,J=1.6Hz,3H),2.21-2.12(m,2 H),1.92-1.75(m,4 H),1.62-1.48(m,4H),0.91(t,J=7.4Hz)；¹³C NMR(CH₃OD)δ 171.0,157.1(d,J=241),135.2(d,J=3Hz),126.5(d,J=8Hz),123.2(d,J=18Hz),118.1(d,J=5Hz),114.3(d,J=24Hz),74.6,69.5,55.4,51.0,40.4,31.5,30.9,24.7,24.5,23.2,13.5(br),10.0。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.172克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=364.3。

(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH94-1) ((R,S)-1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-fluoro-7-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

N₂下，將6-氟-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.150克，0.84毫莫耳)於乾燥DMF(1毫升)中，加入一反應燒瓶。接著加入NaH(60%於油中，0.038克，0.92毫莫耳)，並於室溫下攪拌30分鐘。然後加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.144克，0.84毫莫耳)，之後於室溫下攪拌20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗製品再溶於乾燥DMF(2毫升)中，然後加入4-丁基哌啶(0.085克，0.6毫莫耳)、NaI(0.150克，1.0毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.0毫莫耳)，並於100℃震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。其殘餘物則先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示化合物(107LH94-1)(0.045克，總產14%)。¹H NMR(CH₃OD)δ 7.01(d,J=6.4Hz,1H),6.90(d,J=9.2Hz),4.03-3.88(m,2H),2.90(brd,J=10.8Hz,2H),2.83(brt,J=7.0Hz,2 H),2.75(brd,J=10.2Hz),2.64-2.50(m,2 H),2.26-1.98(m,6H),1.93-1.78(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.35-1.14 8(m,9H), 0.89(t,J=6.8Hz,3H),0.84(d,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CH₃OD)δ 171.6,156.1(d,J=241Hz),135.1(d,J=3Hz),126.9(d,J=8Hz),123.0,(d,J=19Hz),118.6(d,J=5Hz),114.3(d,J=24Hz),63.9,55.1,54.4,45.5,36.3,35.9,32.4(br),31.6,29.0,28.8,24.6,22.8,16.0,13.5(br)。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.037克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=375.3。

(R,S)-6-氟-7-甲基-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH94-2) ((R,S)-6-Fluoro-7-methyl-1-[2-methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)-propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

N₂下，將6-氟-7-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.150克，0.84毫莫耳)於乾燥DMF(1毫升)中，加入一反應燒瓶。接著加入NaH(60%於油中，0.038克，0.92毫莫耳)，並於室溫下攪拌30分鐘。然後加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.144克，0.84毫莫耳)，之後於室溫下攪拌20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗製品再溶於乾燥DMF(2毫升)中，然後加入4-丙氧基哌啶 (0.086克，0.6毫莫耳)、NaI(0.150克，1.0毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.0毫莫耳)，並於100℃震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。其殘餘物以陽離子交換管柱層析再接著快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示化合物(107LH94-2)(0.033克，總產率10%)。¹H NMR(CH₃OD)δ 7.02(d,J=6.8Hz,1H),6.91(d,J=9.6Hz,1H),3.95(d,J=7.2Hz,2H),3.41(t,J=6.6Hz,2H),3.33-3.25(m,1H),2.84(brt,J=7.4Hz),2.79-2.71(m,1H),2.67-2.51(m,3H),2.28-1.98(m,8H),1.92-1.83(m,2H),1.60-1.48(m,4H),0.91(t,J=7.6Hz,3H),0.85(d,J=6.4Hz,3H)；¹³C NMR(CH₃OD)δ 171.7,157.2(d,J=241Hz),135.1(d,J=3Hz),126.9(d,J=8Hz),123.1(d,J=18Hz),114.3(d,J=24Hz),75.2,69.5,52.1,51.7,45.5,31.6,31.3,29.0,24.6,23.1,15.9,13.5,13.3,9.8。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.036克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=377.3。

1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)丙基]-6-氟-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH95-1) (1-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)propyl]-6-fluoro-5-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

N₂下，將6-氟-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.090克，0.50毫莫耳)於乾燥DMF(0.5毫升)中加入一反應燒瓶。接著加入NaH(60%於油中，0.023克，0.55毫莫耳)，並於室溫下攪拌30分鐘。然後加入3-氯-1-碘丙烷(0.079克，0.50毫莫耳)，之後於室溫下攪拌20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗製品再溶於MeCN(2毫升)中，然後加入4-丁基哌啶(0.085克，0.6毫莫耳)、NaI(0.150克，1.0毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.0毫莫耳)，並於50℃震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。其殘餘物以陽離子交換管柱層析再接著快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示化合物(107LH95-1)(0.059克，總產率33%)。¹H NMR(CH₃OD)δ 7.02(dd,J=4.8,9.2Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),3.95(brt,J=7.4Hz,2H),2.92-2.82(m,4H),2.59-2.52(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.00(d,J=1.6Hz,3H),1.97-1.75(m,4H),1.66(brd,10.8Hz,2H),1.35-1.12(m,9H),0.89(t,J=6.4Hz)；¹³C NMR(CH₃OD)δ 170.9,157.6(d,J=240Hz),135.4(d,J=3Hz),128.1(d,J=4Hz),122.7(d,J=18Hz),114.2(d,J=8Hz),112.9,(d,J=25Hz),55.9,53.9,40.6,36.2,35.7,31.9,30.9,28.9,24.4,22.8,21.4(br),13.2,9.7(br)。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.058克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.3。

6-氟-5-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH95-2) (6-Fluoro-5-methyl-1-[3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

N₂下，將6-氟-5-甲基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(0.090克，0.50毫莫耳)於乾燥DMF(0.5毫升)中，加入一反應燒瓶。接著加入NaH(60%於油中，0.023克，0.55毫莫耳)，並於室溫下攪拌30分鐘。然後加入3-氯-1-碘丙烷(0.079克，0.50毫莫耳)，之後於室溫下攪拌20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得粗製品再溶於MeCN(2毫升)中，然後加入4-丙氧基哌啶(0.086克，0.6毫莫耳)、NaI(0.150克，1.0毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.0毫莫耳)，並於50℃震搖20小時。然後將之以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。其殘餘物以陽離子交換管柱層析再接著快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示化合物(107LH95-2)(0.074克，總產率41%)。¹H NMR(CH₃OD)δ 7.03(dd,J=4.8,9.2Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),3.98(brt,J=7.4Hz,2H),3.46-3.38(m,3H),2.95-2.84(m,4H),2.64-2.42(m,6H),2.20(d,J=2.0Hz,3H),1.98-1.83(m,4H),1.72-1.30(m,4H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)；¹³C NMR(CH₃OD)δ 171.1,157.7(d,J=240Hz),135.4(d,J=3Hz),128.1(d,J=4Hz),122.8(d,J=18Hz),114.1,(d,J=9Hz),113.0(d,J=25Hz),73.1,69.7,55.0,50.3,40.3,30.8,29.9,23.9,23.1,22.7,21.4,9.8(br)。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.067克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.3。

(R)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH47-A) ((R)-1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.329克，1.0毫莫耳)及4-丁基哌啶(0.283克，2.0毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於60℃震搖20小時。然後將之濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc,EtOAc/MeOH 4：1)純化，得標題所示化合物(107LH47-A)(0.186克，54%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.26-7.19(M,3H),7.04-7.00(m,1H),2.93-2.88(m,3H),2.77(d,J=10.4Hz,2H),2.62-2.58(m,2H),2.29-2.06(m,3H),1.93-1.86(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.31-1.22(m,9H),0.91-0.86(m,2 CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 173.2,140.3,129.1,128.5,128.4,124.4,166.9,64.9,56.0,55.6,37.5,36.9,33.4,33.3,32.9,30.1,30.1,26.2,24.0,17.2,14.4。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.222克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=343.33。

(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫化 -1H-喹啉-2-酮(107LH48) ((R)-1-[2-Methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-3,4- dihydro-1H-quinolin-2-one)

將(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.493克，1.5毫莫耳)及4-丙氧基哌啶(0.430克，3.0毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於60°震搖20小時。然後將之以水驟冷，以氫氧化銨鹼化，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc,EtOAc/MeOH 4：1)純化，得標題所示化合物(107LH48)(0.197克，38%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.26-7.19(m,3H),7.03-6.98(m,1H),3.96(d,J=7.0Hz,2H),3.40(t,J=6.7Hz,2H),2.90-2.86(m,2H),2.74-2.71(m,1H),2.65-2.54(m,3H),2.26-1.99(m,6H),1.87-1.84(m,2H),1.59-1.49(m,4H),0.91(t,J=7.4Hz,CH₃),0.85(d,J=6.6Hz,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 173.0,140.3,129.1,128.4,128.4,124.3,116.8,76.3,70.7,64.5,53.2,52.8,32.9,32.4,32.4,30.3,26.2,24.3,17.1,11.0。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.189克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.31。

(R)-1-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH53) ((R)-1-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.169克，0.51毫莫耳)及4-亞丁基哌啶(0.200克，1.4毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於40°震搖20小時。然後將之以水驟冷，以氫氧化銨鹼化，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 4：1)純化，得標題所示化合物(107LH53)(0.116克，67%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.23-7.18(m,3H),7.02-6.98(m,1H),5.11(t,J=7.4Hz,1H),3.98(d,J=6.8Hz,2H),2.89-2.85(m,2H),2.61-2.56(m,2H),2.40-2.35(m,2H),3.32-2.04(m,11H),1.98-1.92(m,2H),1.36-1.29(m,2H),0.90-0.85(m,2 CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 173.0,140.3,137.1,129.1,128.4,128.4,124.3,123.7,116.9,64.6,57.4,56.6,46.5,37.0,32.9,30.2,30.1,29.1,26.3,24.2,17.2,14.1。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.130克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=341.33。

(R)-1-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH54) ((R)-1-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.185克，0.56毫莫耳)及3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.100克，0.60毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於40°震搖20小時。然後將之以水驟冷，以氫氧化銨鹼化，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 4：1)純化，得標題所示化合物(107LH54)(0.063克，30%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.29-7.19(m,3H),7.03-6.99(m,1H),4.03-4.00(m,2H),3.14-3.13(m,1H),3.07-3.05(m,1H),2.90-2.86(m,2H),2.62-2.57(m,2H),2.28-2.19(m,2H),1.97-1.82(m,3),1.58-1.42(m,5H),1.34-1.15(m,8H),0.90-0.87(m,6H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 173.1,140.3,129.1,128.4,128.3,124.3, 117.2,62.2,61.2,58.2,46.5,39.0,38.0,32.9,32.1,30.3,29.1,27.8,27.3,26.3,24.0,17.1,14.5。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.064克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=369.34。

(R)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH55) ((R)-1-[2-Methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.185克，0.56毫莫耳)及3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.112克，0.62毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於40°震搖20小時。然後將之以水驟冷，以氫氧化銨鹼化，並將產物萃入EtOAc中。再將其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 4：1)純化，得標題所示化合物(107LH55)(0.075克，35%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.28-7.18(m,3H),7.01(t,J=7.2Hz,1H),4.03(d,J=7.0Hz,2H),3.11-3.04(m,2H),2.90-2.85(m,2),2.64-2.56(m 2H),2.28-2.11(m,4H),1.97-1.84(m,3H),1.66-1.54(m,3H),1.42-1.21(m, 10H),0.90-0.85(m,2 CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 173.1,140.3,129.1,128.4,128.3,124.3,117.1,61.4,60.2,58.3,46.4,39.5,37.1,37.0,33.1,32.9,32.2,29.5,29.4,28.5,27.9,26.3,23.7,17.1,14.4。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.054克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=383.35。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮(092LH70-A) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.450克，2.0毫莫耳)、K₂CO₃(0.34克，2.5毫莫耳)、KI(0.42克，2.5毫莫耳)、4-丁基哌啶(0.30克，2.1毫莫耳)、及乾燥CH₃CN(3毫升)加入一7毫升玻璃瓶，並於50℃震搖60小時。然後將之以EtOAc(50毫升)稀釋，並以水(50毫升)清洗。再將其水相以EtOAc(2 x 50毫升)粹取。合併之有機相則經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後減壓濃縮。再將殘餘物先後以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1)及製備式RP-HPLC純化，得標題所示化合物(0.32克，49%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.88(d,J=9.6Hz),7.68(brd,J=8.0Hz),7.65-7.61(m,2H),7.33-7.25(m,1H),6.64(d,9.6Hz),4.39-4.32(m,2H),2.95-2.86(m,2H),2.50-2.43(m,2H),2.01-1.86(m,4H),1.71-1.62(m,2H),1.35-1.12(m,9H), 0.89(t,J=6.6Hz)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 163.1,140.4,139.0,131.1,129.2,122.6,121.4,120.3,114.7,55.8,53.9,40.6,36.2,35.7,32.0,28.9,24.7,22.8,13.2。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.356克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=327.3。

1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮(092LH69) (1-[3-(4-Propoxypiperidin-1-yl)propyl]-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.069克，0.31毫莫耳)、K₂CO₃(0.069克，0.50毫莫耳)、KI(0.083克，0.50毫莫耳)、4-丙氧基哌啶(0.050克，0.35毫莫耳)及乾燥CH₃CN(2毫升)加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖24小時。然後將之以水(25毫升)及EtOAc(25毫升)稀釋。相分離後，將其水相以EtOAc(2 x 50毫升)粹取。然後合併之有機相經Na₂SO₄乾燥，然後過濾，之後減壓濃縮。再將殘餘物先後以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1)及製備式RP-HPLC純化，得標題所示化合物(0.060克，59%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.85(d,J=9.4Hz,1H),7.65(brd,J=7.2Hz,1H),7.63(m,2 H),7.29-7.22(m,1H),6.62,(d,J=9.4Hz),4.36-4.29(m,1H),3.38(t,J=6.6Hz,2H),3.34-3.24(m,1H),2.78-2.69(m,2H),2.48-2.41(m,2H), 2.18-2.09(m,2H),1.94-1.82(m,4 H),1.59-1.47(m,4H),0.90(t,J=7.4Hz)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 162.0,140.3,139.0,131.1,129.2,122.6,121.4,120.3,114.7,74.7,69.5,55.4,51.0,40.6,31.0,24.9,32.1,9.9；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=329.3。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氟-1H-喹啉-2-酮(107LH22) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-fluoro-1H-quinolin-2-one)

將6-氟-1H-喹啉-2-酮(00.56克，0.34毫莫耳)、乾燥DMF(2毫升)、及NaH(60%於油中，0.015克，0.34毫莫耳)加入一4毫升玻璃瓶，並於室溫、N₂環境下攪拌1小時。再加入1-溴-3-氯丙烷(34微升，0.34毫莫耳)，然後於室溫下震搖20小時。之後以二乙醚(25毫升)稀釋，並以水(15毫升)清洗。接著將其有機層以水(15毫升)及鹽水(15毫升)清洗，經Na₂SO₄乾燥，之後減壓濃縮。然後將油狀殘餘物以CH₃CN(2毫升)稀釋，再加入KI(0.083克，0.50毫莫耳)、K₂CO₃(0.069克，0.50毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.048克，0.34毫莫耳)。並於50℃震搖72小時。然後以EtOAc(25毫升)稀釋，並以水(15毫升)清洗。之後粹取(2 x 25毫升)其水相。合併之有機相經Na₂SO₄乾燥，之後減壓濃縮。其殘餘物再先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1)純化，得標題所示化合物(0.034克，29%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.90(d,J=9.2 Hz,1H),7.69(dd,J=4.0,8.8Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),6.72(d,J=8.8Hz,1 H),4.41(t,J=6.8Hz,2H),3.02-2.95(m,2H),2.65-2.60(m,2 H),2.19-2.08(m,2H),1.91-1.82(m,4 H),1.53-1.21(m,9H),0.90(t,J=7.0Hz)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 169.9,158.4(d,J=242Hz),139.8(d,J=3Hz),134.4(d,J=2Hz),122.5(d,J=9Hz),121.6,119.9(d,J=24Hz),116.8(d,J=8Hz),113.9(d=23Hz),54.4,53.0,40.1,34.5,34.1,30.1,28.7,23.3,22.6,13.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.3。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH32-A) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methyl-1H-quinolin-2-one)

將6-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.110克，0.71毫莫耳)、乾燥DMF(2毫升)、及NaH(60%於油中，0.031克，0.78毫莫耳)加入一4毫升玻璃瓶，並於N₂環境下震搖1小時。然後加入1-溴-3-氯丙烷(70微升，0.71毫莫耳)，於室溫下續震搖20小時。之後將之倒入二乙醚(25毫升)中，並以水(15毫升)清洗。接著將其醚相以水(15毫升)及鹽水(15毫升)清洗，再將有機層經Na₂SO₄乾燥，之後減壓濃縮。然後將殘餘物以CH₃CN(2毫升)稀釋，然後加入KI(0.160克，1.0毫莫耳)、K₂CO₃(0.140克，1.0毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.100克，0.71毫莫耳)。於50℃震搖72小時。然後將EtOAc(25毫升)及水(15毫升)倒在化合物上。粹取 (2 x 25毫升)其水相。合併之有機相經Na₂SO₄乾燥，之後減壓濃縮。其殘餘物再先後以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1)及製備式RP-HPLC純化，得標題所示化合物(0.058克，23%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.52-7.40(m,3H),6.60(d,J=9.2Hz,1 H),4.3(t,J=7.6Hz,2H),2.92-2.2.85(m,2H),2.50-2.39(m,2H),2.39(s,3H),1.99-1.84(m,4H),1.69-1.61(m,2H),1.35-1.11(m,9H),0.88(t,J=6.8Hz)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 162.9,140.1,137.0,132.5,132.3,128.8,121.4,120.2,114.6,55.8,53.9,40.6,36.2,35.7,32.0,28.9,24.8,22.8,19.4,13.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=341.3。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-1H-喹啉-2-酮(107LH33-A) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-7-fluoro-1H-quinolin-2-one)

將7-氟-1H-喹啉-2-酮(0.032克，0.19毫莫耳)、NaH(60%於油中，8.7毫克，.21毫莫耳)、及DMF(2.5毫升)加入一4毫升玻璃瓶，並於室溫下震搖1小時。然後加入1-溴-3-氯丙烷(20微升，0.19毫莫耳)，於室溫下終夜震搖。之後將之以乙醚(25毫升)稀釋，並以水(15毫升)清洗。接著將其醚相以水(15毫升)及鹽水(15毫升)清洗，其有機層再經Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。再將油狀殘餘物以CH₃CN(2毫升)稀釋，然後加入KI(0.050克，0.30毫莫耳)、K₂CO₃(0.041克，0.30毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.028克，0.20 毫莫耳)。於50℃震搖72小時。然後將EtOAc(25毫升)及水(15毫升)倒在化合物上。粹取(2 x 25毫升)其水相。合併之有機層則經Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。其殘餘物再先後以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1)及製備式RP-HPLC純化，得標題所示化合物(7.0毫克，11%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.89(d,J=9.6Hz,1H),7.73(dd,J=6.2,8.6Hz,1H),7.47(dd,J=2.4,11.6Hz,1H),7.08(dt,J=2.4,8.6Hz,1H),6.60(d J=9.6Hz,1H),4.33(t,J=7.6Hz,2 H),2.98-2.00(m,2H),2.50-2.42(m,2H),2.05-1.86(m,4H),1.55-1.64(m,2H),1.36-1.15(m,9H),0.90(t,J=6.8Hz)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 164.7(d,J=248),163.2,140.9(br),139.9,131.4(d,J=10Hz),119.3(d,J=3Hz),118.1(br),110.6(d,J=23Hz),101.6(d,J=28Hz),55.5,53.9,41.0,36.8,35.6,31.9,28.9,24.5,22.7,13.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.3。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(107LH37-A) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methoxy-1H-quinolin-2-one)

將6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(0.032克，0.18毫莫耳)、乾燥DMF(2毫升)、及NaH(60%於油中，8毫克，0.20毫莫耳)加入一4毫升玻璃瓶，並於45℃ N₂環境下攪拌45分鐘。然後加入1-溴-3-氯丙烷(18微升，0.18毫莫耳)，於 30℃下終夜震搖。之後將之以乙醚(25毫升)稀釋，並以水(15毫升)及鹽水(15毫升)清洗。接著經Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。再將油狀殘餘物以CH₃CN(3毫升)稀釋，然後加入KI(0.080克，0.50毫莫耳)、K₂CO₃(0.070克，0.50毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.028克，0.20毫莫耳)。於50℃震搖48小時。然後將之以EtOAc(25毫升)稀釋，以水(15毫升)清洗。之後粹取(2 x 25毫升)其水相。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。其殘餘物以製備式RP-HPLC純化，得標題所示化合物(0.028克，44%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.85(d,J=9.6Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),7.26(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.19(dJ=2.8Hz,1H),6.65(d,J=9.6Hz,1H),4.34(t,J=7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.07-2.98(m,2H),2.64-2.58(m,2H),2.19-2.10(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.35-0.96(m,9H),0.89(t,J=6.8Hz)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 162.7,155.5,140.1,133.3,122.3,120.6,120.1,116.1,110.5,55.3,55.0,53.6,40.5,36.0,35.2,31.4,28.8 24.4,22.7,13.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=357.3。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氯-1H-喹啉-2-酮(107LH38-A) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-chloro-1H-quinolin-2-one)

將6-氯-1H-喹啉-2-酮(107LH35)(0.085克，0.47毫莫耳)、乾燥DMF(3毫升)、及NaH(60%於油中，0.023克，0.56毫莫耳)加入一4毫升玻璃瓶，並於室溫N₂下攪拌45分鐘。然後加入1-溴-3-氯丙烷(18微升，0.18毫莫耳)，於室溫下終夜震搖。之後將之以乙醚(25毫升)稀釋，並以水(15毫升)清洗。接著將其醚相以鹽水(15毫升)清洗，再經Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。再將油狀殘餘物以CH₃CN(2毫升)稀釋，然後加入KI(0.170克，1.0毫莫耳)、K₂CO₃(0.140克，1.0毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.071克，0.50毫莫耳)，並於50℃震搖24小時。然後以EtOAc(25毫升)稀釋及水(15毫升)清洗。之後粹取(2 x 25毫升)其水相。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。其殘餘物以製備式RP-HPLC純化，得標題所示化合物(32毫克，89微莫耳，19%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.66(brs,1H),7.60-7.51(m,2H),6.65(d,J=9.6Hz,1H),5.30(t,J=7.6Hz,2H),3.09-2.95(m,2H),2.68-2.57(m,2H),2.24-2.06(m 2H),2.00-1.90(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.32-1.12(m,9H),0.84(t,6.4Hz,3H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 162.6,139.2,137.4,130.8,128.0,127.8,122.4,121.5,116.3,55.0,53.3,40.3,35.7,34.8, 31.0,28.6,23.9,22.5,13.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.3。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH45) (1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-methyl-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.053克，0.23毫莫耳)、KI(0.083克，0.5毫莫耳)、K₂CO₃(0.069克，0.50毫莫耳)、及4-丁基哌啶(50微升，0.30毫莫耳)於CH₃CN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖72小時。然後將之以EtOAc(25毫升)稀釋，並以水(15毫升)清洗。之後粹取(2 x 25毫升)其水相。合併之有機相則經Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。再將殘餘物以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 1：4)純化，得標題所示化合物(0.058克，74%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 8.13(d,J=9.8Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.15(brd,6.8Hz,2H),6.67(d,J=9.8Hz,1H),4.38(t,J=7.2Hz,2H),3.10-3.03(m,2H),2.68-2.61(m,2H),2.57(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.36-1.16(m,9H),0.89(t,J=7.0Hz,3H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 162.3,138.7,136.6,136.2,130.4,123.6,119.4,118.9,112.4,54.7,52.9,39.9,35.3,34.5,30.7,28.2,23.7,22.1,17.3,12.6；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=341.3。

1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)丙基]-7-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH46-A) (1-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)propyl]-7-methyl-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯-丙基)-7-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH40)(0.130克，0.56毫莫耳)、KI(0.170克，1.0毫莫耳)、K₂CO₃(0.140克，1.0毫莫耳)、及4-丁基哌啶(100微升，0.60毫莫耳)於CH₃CN(2毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖72小時。然後將EtOAc(25毫升)及水(15毫升)倒在化合物上。粹取(2 x 50毫升)其水相。合併之有機相經Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。再將殘餘物以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 1：4)純化，得標題所示化合物(0.017克，6%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.84(d,J=9.4Hz),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.43(brs,1H),7.14(brd,J=8Hz,1H),6.58(d,J=9.4Hz),4.36(d,J=7.2Hz,2 H),3.02-2.95(m,2H),2.57-2.48(m,2H),2.51(s,3H),2.09-1.91(m,4H),1.75-1.65(m,2H9,1.36-1.16(m,9H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 163.3,142.2,140.3,139.1,129.1,124.1,119.3,119.0,114.7,55.6,53.8,40.4,36.1,35.5,31.8,28.9,24.6,22.7,21.1,13.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=341.3。

(R)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH52) ((R)-1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-1H-quinolin-2-one)

將粗製之(S)-1-(3-碘-2-甲基-丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.66克)、4-丁基哌啶(0.43克，3.0毫莫耳)、及乾燥CH₃CN(1毫升)加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖72小時。然後將EtOAc(50毫升)及水(25毫升)倒在化合物上。粹取(2 x 25毫升)其水相。合併之有機相則經Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。再將殘餘物先後以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 1：4)及陽離子交換管柱層析純化，得標題所示化合物(0.300克，44%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.88(d,J=9.2Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.29(t,J=7.4Hz,1H),6.65(d,J=9.2Hz,1H),4.42-4.26(m,2H),2.90(brd,J=11.4Hz,1H),2.74(brd,J=11.4Hz,1H),2.40-2.16(m,3 H),1.94-1.78(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.35-1.00(m,9H),0.96-0.85(m,6H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 163.7,140.2,139.5,130.8,129.1,122.5,121.4,120.4,115.3,64.0,55.1,54.2,46.8,36.3,35.8,32.4,32.3,29.8,28.9,22.8,16.1,13.2。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的酒石酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.277克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=341.3。

(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH65) ((R)-1-[2-Methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)-propyl]-1H-quinolin-2-one)

將粗製之(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.190克)、4-丙基氧基哌啶(0.137克，0.96毫莫耳)、及乾燥CH₃CN(2.5毫升)加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖24小時。再先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 1：4)純化，得標題所示化合物(0.051克，17%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.85(d,J=9.6Hz),7.70-7.63(m,2H),7.60(brt,J=7.8Hz,1H),7.26(brt,7.6Hz),6.63(d,J=9.6Hz,1H),4.39-4.23(m,2H),3.37(t,J=6.6Hz),3.28-3.18(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.35(dd,J=8.4,12.0Hz),2.51-2.21(m,1H),2.18(dd,J=4.8,12.0Hz),2.13-2.04(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.84-1.75(m,2H),1.58-1.32(m,4 H),0.95-0.85(m,6H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 163.7,140.2,139.5,130.8,129.2,12.5,121.4,120.4,115.2,75.3,69.5,63.6,52.3,51.5,46.8,31.4,31.3,30.0,23.1,16.1,9.8。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.032克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=343.3。

1-[3-(4-烯丙基氧基哌啶-1-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH85) (1-[3-(4-Allyloxypiperidin-1-yl)propyl]-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.130克，0.6毫莫耳)、NaI(0.225克，1.5毫莫耳)、K₂CO₃(0.210克，1.5毫莫耳)、4-烯丙基氧基哌啶(0.085克，0.60毫莫耳)、及乾燥CH₃CN(1毫升)加入一4毫升的玻璃瓶，並於40℃震搖72小時。然後將EtOAc(25毫升)及水(15毫升)倒至化合物上。粹取(2 x 25毫升)其水相。合併之有機相則經Na₂SO₄乾燥及減壓濃縮。再將殘餘物先後以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1)及陽離子交換管柱層析純化，得標題所示化合物(0.140克，70%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.81(d,J=9.6Hz,1H),7.64-7.55(m,3H),7.27-7.21(m,1H),6.61(d,J=9.6Hz,1H),5.93-5.82(m,1H),5.27-5.20(m,1H),5.13-5.07(m,1H),4.33-4.26(m,2H),3.40-3.28(m,2H),2.76-2.67(m,2H),2.47-2.39(m,2H),2.18-2.08(m,1H),1.93-1.80(m,4H),1.61-1.50(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 162.9,140.3,139.0,135.5,131.1,129.2,122.6,121.3,120.4,115.5,114.7,74.2,68.7,55.3,51.0,40.6,30.9,24.9。

將上述產物溶於丙酮中，然後加入溶於丙酮的草酸(1.1當量)，所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題所示化合物(0.140克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=327.3。

一般程序18(GP18)

將雜環物(1當量)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1.2當量)、及Cs₂CO₃(2當量)於MeCN(4毫升)中，加入一7毫升玻璃瓶，並於50°攪拌20小時。然後將水加入，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經一PTFF濾材過濾，然後濃縮。所得產物不再經進一步的純化，而逕使用於下一步驟。

(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a) ((R,S)-4-(3-Chloro-2-methylpropyl)-6-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.512克，3.14毫莫耳)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.646克，3.77毫莫耳)、及Cs₂CO₃(2.036克，6.25毫莫耳)於MeCN(4毫升)中反應，並依GP18逐步執行，得粗製之標題化合物(112KK19-a)(0.692克)。

(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b) ((R,S)-4-(3-Chloro-2-methylpropyl)-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.502克，3.00毫莫耳)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.617克，3.60毫莫耳)，、及Cs₂CO₃(1.983克，6.09毫莫耳)於MeCN(4毫升) 中反應，並依GP18逐步執行，得粗製之標題化合物(112KK19-b)(0.768克)。

(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c) ((R,S)-4-(3-Chloro-2-methylpropyl)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.498克，2.98毫莫耳)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.613克，3.58毫莫耳)、及Cs₂CO₃(1.985克，6.09毫莫耳)於MeCN(4毫升)中反應，並依GP18逐步執行，得粗製之標題化合物(112KK19-c)(0.694克)。

(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK19-d) ((R,S)-3-(3-Chloro-2-methylpropyl)-3H-benzothiazol-2-one(112KK19-d))

將苯並噻-2-唑(0.476克，3.15毫莫耳)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.648克，3.78毫莫耳)、及Cs₂CO₃(2.024克，6.21毫莫耳)於MeCN(4毫升)中反應，並依GP18逐步執行，得粗製之標題化合物(112KK19-d)(0.804克)。

一般程序19(GP19)

將雜環物(1當量)，(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1當量)、及Cs₂CO₃(1.5當量)溶於MeCN(3毫升)中，並加入一7毫升的玻璃瓶內，並於50℃攪拌20小時。然後將水加入，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及減壓濃縮。所得產物以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/正-庚烷1：1)。

(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(107LH61-1) ((R,S)-4-(3-Chloro-2-methylpropyl)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將4H-苯並[1.4]噁嗪-2-酮(0.447克，3.0毫莫耳)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514克，3.0毫莫耳)、及Cs₂CO₃(1.466克，4.5毫莫耳)於MeCN(3毫升)中依GP19反應及純化，得粗製之標題化合物(107LH61-1)(0.595克)。

(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1.4]噻嗪-3-酮(107LH61-2) ((R,S)-4-(3-Chloro-2-methylpropyl)-4H-benzo[1.4]thiazin-3-one)

將4H-苯並[1.4]噻嗪-3-酮(0.496克，3.0毫莫耳)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514克，3.0毫莫耳)、及Cs₂CO₃(1.466克，4.5毫莫耳)於MeCN(3毫升)中依GP19反應及純化，得粗製之標題化合物(107LH61-2)(0.593克)。

(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69) ((R,S)-4-(3-Chloro-2-methylpropyl)-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(111MF24)(0.538克，3.0毫莫耳)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514克，3.0毫莫耳)、及Cs₂CO₃(1.466克，4.5毫莫耳)於MeCN(3毫升)中依GP19反應及純化，得粗製之標題化合物(107LH69)(0.658克)。

(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH63) ((R,S)-1-(3-Chloro-2-methylpropyl)-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(1.00克，6.8毫莫耳)於乾燥DMF(10毫升)中，加入一反應燒瓶。然後加入60%NaH(0.300克，7.5毫莫耳)，並於室溫氬氣環境下攪拌1小時。之後加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1.165克，6.8毫莫耳)，接著再於室溫下攪拌20小時。所得粗產品再經濃縮及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/正-庚烷1：1)純化，得粗製之標題化合物(107LH63)(0.753克)。

一般程序20(GP20)

將粗製雜環物、胺類、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)溶於DMF中，並加入一4毫升的玻璃瓶內，並於100℃攪拌5天。然後加入水，並將產物萃入EtOAc中。粗製物再先後經陽離子交換管柱層析及製備式RP-HPLC純化，得標題所示化合物。

(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a1) ((R,S)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-methyl-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)(0.046克)、4-丁基哌啶(0.050克，0.35毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-a1)(0.007克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=359.32。

(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-6-甲基-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a2) ((R,S)-4-[2-Methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-6-methyl-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)(0.046克)、4-丙氧基哌啶(0.050克，0.35毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-a2)(0.010克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.29。

(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a3) ((R,S)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-methyl-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)(0.046克)、4-亞丁基哌啶(0.053克，0.38毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-a3)(0.008克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=357.30。

(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a4) ((R,S)-4-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-6-methyl-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)(0.023克)、3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.025克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.2毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物 (112KK20-a4)(0.007克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=385.32。

(R,S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6-甲基-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a5) ((R,S)-4-[2-Methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-6-methyl-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)(0.023克)、3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.024克，0.13毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.2毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-a5)(0.002克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=399.35。

(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-b1) ((R,S)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)(0.051克)、4-丁基哌啶(0.050克，0.35毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-b1)(0.011克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.28。

(R,S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-b2) ((R,S)-6-Fluoro-4-[2-methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)(0.051克)、4-丙氧基哌啶(0.050克，0.35毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-b2)(0.010克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=365.26。

(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-b3) ((R,S)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)(0.051克)、4-亞丁基哌啶(0.053克，0.38毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-b3)(0.011克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.27。

(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-b4) ((R,S)-4-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-6-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)(0.026克)、3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.025克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.2毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-b4)(0.009克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=389.30。

(R,S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-b5) ((R,S)-6-Fluoro-4-[2-methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)(0.026克)、3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.024克，0.13毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF (1.2毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-b5)(0.009克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=403.31。

(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-c1) ((R,S)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-7-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)(0.046克)、4-丁基哌啶(0.050克，0.35毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-c1)(0.002克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.29。

(R,S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-c2) ((R,S)-7-Fluoro-4-[2-methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)(0.046克)、4-丙氧基哌啶(0.050克，0.35毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-c2)(0.002克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=365.28。

(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-c3) ((R,S)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-7-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)(0.046克)、4-亞丁基哌啶(0.053克，0.38毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-c3)(0.008克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.29。

(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-c4) ((R,S)-4-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-7-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)(0.023克)、3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.025克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.2毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物 (112KK20-c4)(0.004克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=389.31。

(R,S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-c5) ((R,S)-7-Fluoro-4-[2-methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)(0.023克)、3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.024克，0.13毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.2毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-c5)(0.002克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=403.32。

(R,S)-3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK20-d1) ((R,S)-3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-3H-benzothiazol-2-one)

將粗製之(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK19-d)(0.054克)、4-丁基哌啶(0.050克，0.35毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-d1)(0.012克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=347.28。

(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK20-d2) ((R,S)-4-[2-Methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-3H-benzothiazol-2-one)

將粗製之(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK19-d)(0.054克)、4-丙氧基哌啶(0.050克，0.35毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-d2)(0.011克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=349.25。

(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK20-d3) ((R,S)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-3H-benzothiazol-2-one)

將粗製之(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK19-d)(0.054克)、4-亞丁基哌啶(0.053克，0.38毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.4毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-d3)(0.011克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.27。

(R,S)-3-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK20-d4) ((R,S)-3-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-3H-benzothiazol-2-one)

將粗製之(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK19-d)(0.027克)、3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.025克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.2毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-d4)(0.011克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=373.30。

(R,S)-3-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK20-d5) ((R,S)-3-[2-Methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-3H-benzothiazol-2-one)

將粗製之(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯並噻唑-2-酮(112KK19-d)(0.027克)、3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.024克，0.13毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1.2毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(112KK20-d5)(0.011克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.30。

(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-a1) ((R,S)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)(0.149克)、4-丁基哌啶(0.042克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-a1)(0.092克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.30。

(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-a2) ((R,S)-4-[2-Methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)(0.149克)、4-丙氧基哌啶(0.043克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-a2)(0.077克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=347.30。

(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-a3) ((R,S)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)(0.149克)、4-亞丁基哌啶(0.042克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-a3)(0.083克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=343.30。

(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-a4) ((R,S)-4-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)(0.074克)、3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.025克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-a4)(0.046克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=371.33。

(R,S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-a5) ((R,S)-4-[2-Methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)(0.074克)、3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.027克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-a5)(0.053克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=385.34。

(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(107LH74-b1) ((R,S)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)(0.148克)、4-丁基哌啶(0.042克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-b1)(0.083克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=361.29。

(R,S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(107LH74-b2) ((R,S)-1-[2-Methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將粗製之(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)(0.148克)、4-丙氧基哌啶(0.043克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-b2)(0.071克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.27。

(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(107LH74-b3) ((R,S)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)(0.148克)、4-亞丁基哌啶(0.042克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-b3)(0.064克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=359.27。

(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(107LH74-b4) ((R,S)-4-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)(0.074克)、3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.025克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-b4)(0.040克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.30。

(R,S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(107LH74-b5) ((R,S)-4-[2-Methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)(0.074克)、3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.027克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升) 中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-b5)(0.040克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=401.30。

(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c1) ((R,S)-1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將粗製之(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH63)(0.188克)、4-丁基哌啶(0.042克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-c1)(0.047克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=343.32。

(R,S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c2) ((R,S)-1-[2-Methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將粗製之(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH63)(0.188克)、4-丙氧基哌啶(0.043克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-c2)(0.040克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=345.32。

(R,S)-1-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c3) ((R,S)-1-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將粗製之(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH63)(0.188克)、4-亞丁基哌啶(0.042克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-c3)(0.038克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=341.31。

(R,S)-1-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c4) ((R,S)-1-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將粗製之(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH63)(0.094克)、3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.025克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-c4)(0.025克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=369.33。

(R,S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c5) ((R,S)-1-[2-Methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將粗製之(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(107LH63)(0.094克)、3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.027克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-c5)(0.023克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=383.34。

(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-d1) ((R,S)-4-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)(0.165克)、4-丁基哌啶(0.042克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-d1)(0.094克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=375.31。

(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-6-甲氧基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-d2) ((R,S)-4-[2-Methyl-3-(4-propoxypiperidin-1-yl)-6-methoxy]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)(0.165克)、4-丙氧基哌啶(0.043克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-d2)(0.086克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=377.29。

(R,S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-d3) ((R,S)-4-[3-(4-Butylidenepiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)(0.165克)、4-亞丁基哌啶(0.042克，0.30毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依 GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-d3)(0.086克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=373.29。

(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-d4) ((R,S)-4-[3-(3-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)(0.082克)、3-丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.025克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-d4)(0.044克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=401.32。

(R,S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-d5) ((R,S)-1-[2-Methyl-3-(3-pentyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)(0.082克)、3-戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.027克，0.15毫莫耳)、NaI(0.100克，0.67毫莫耳)、及K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)於DMF(1 毫升)中，依GP20反應及純化，得標題化合物(107LH74-d5)(0.051克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=415.34。

1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1,2,3,4-四氫-喹啉(55-LH-12-2) (1-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline)

氬氣下，將含正丁鋰之己烷(1.5M,7.3毫升，11毫莫耳)溶液於-78℃滴入含1,2,3,4-四氫-喹啉(1.256毫升，10毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液。然後攪拌0.5小時，再加入1-氯-3-碘丙烷(1.0毫升，9.5毫莫耳)。於-78℃下續攪拌0.5小時，再於室溫下攪拌16小時。將四氫呋喃蒸離，所得固態物溶於乙腈(10毫升)。然後加入KI(1.83克，11毫莫耳)、K₂CO₃(2.76克，20毫莫耳)、及4-丁基哌啶(1.66毫升，10毫莫耳)。所得泥漿狀物於50℃攪拌48小時，然後加入水(10毫升)，再以乙酸乙酯(2 x 20毫升)萃取產物。其有機層經乾燥(Na₂SO₄)及真空濃縮，接著再以管柱層析(洗滌液：乙酸乙酯)純化，得標題所示化合物(1.11克，35%)。經由於丙酮中的草酸(1.1當量)製備，可得草酸鹽。HPLC-MS：M+1⁺=315.1(MS(%)=95)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=0.89(3H,t),1.18-1.34(9H,m),1.64-1.70(2H,m),1.79(2H,quin.),1.85-1.98(4H,m),2.36(2H,t),2.74(2H,t),2.92(2H,broad d),3.24-3.31(4H,m),6.54(1H,ddd),6.60(1H,dd),6.93(1H,dd), 7.03(1H,ddd).¹³C NMR(CDCl₃)：δ 14.3,22.5,23.1,24.2,28.4,29.3,32.7,36.0,36.5,49.6,49.8,54.4,56.7,110.9,115.5,122.5,127.3,129.3,145.6。

1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉(55-LH-28-8) (1-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline)

依1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1,2,3,4-四氫-喹啉的合成程序，將2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(346毫克，2.35毫莫耳)轉換成標題化合物。產率：88.6毫克，11%。HPLC-MS：M+1⁺=329.5(UV/MS(%)=100/99)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=0.89(3H,t),1.11(3H,d),1.16-1.34(9H,m),1.67(2H,broad d),1.65-2.03(8H,m),2.39(2H,t),2.57-2.66(1H,m),2.74-2.85(1H,m),2.93(2H,broad d),3.12-3.21(1H,m),3.33-3.42(1H,m),3.44-3.52(1H,m),6.45(1H,t),6.54(1H,d),6.87(1H,d),6.97(1H,t).¹³C NMR(CD₃OD)：δ 13.2,17.8,22.8,23.7,24.4,28.0,28.9,31.9,35.7,36.2,52.7,53.9,54.0,56.4,110.8,115.1,121.9,126.7,128.7,144.2。

1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉(55-LH-44A) (1-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline)

依1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1,2,3,4-四氫-喹啉的合成程序，將6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(346毫克，2.35 毫莫耳)轉換成標題化合物。產率：137毫克，18%。HPLC-MS：M+1⁺=329.5(UV/MS(%)=98/99)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=0.89(3H,t),1.14-1.34(9H,m),1.68(2H,broad d),1.76(2H,quin.),1.85-1.99(4H,m),2.14(3H,s),2.34-2.39(2H,m),2.66(2H,t),2.92(2H,broad d),3.18-3.26(4H,m),6.49(1H,d),6.58(1H,broad s),6.76(1H,broad d).¹³C NMR(CD₃OD)：δ 13.2,19.2,22.5,22.8,23.2,28.0,28.9,31.9,35.7,36.2,49.4,49.6,53.9,56.5,111.3,122.7,124.7,127.2,129.6,143.2。

1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-8-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉(77-LH-1) (1-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline)

將8-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(125毫克，0.85毫莫耳)、1-氯-3-碘丙烷(82微升，0.77毫莫耳)、及Cs₂CO₃(415毫克，1.27毫莫耳)於乙腈(2毫升)中，60℃下，震搖7天。然後加入KI(140毫克，0.85毫莫耳)、K₂CO₃(117毫克，0.85毫莫耳)、及4-丁基哌啶(113微升，0.68毫莫耳)，並於60℃震搖2天。然後加入水(5毫升)，再以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取產物。其有機層經乾燥(Na₂SO₄)及真空濃縮，接著再以管柱層析(洗滌液：含20%甲醇之乙酸乙酯)純化，得標題所示化合物。產率：45.6毫克(20.4%)。HPLC-MS：M+1⁺=329.5(UV/MS(%)=99/97).¹H NMR (400MHz,CDCl₃)：δ=0.89(3H,t),1.18-1.34(9H,m),1.70(2H,broad d),1.75-1.92(4H,m),1.99(2H,broad t),2.22(3H,s),2.38(2H,dd),2.70-2.81(4H,m),2.96(2H,broad d),3.04-3.10(2H,m),6.76(1H,t),6.80(1H,broad d),6.91(1H,broad d).¹³C NMR(CD₃OD)：δ 13.2,17.2,18.0,18.1,22.8,25.7,27.7,28.9,31.9,35.7,36.2,52.7,53.9,56.3,121.5,127.1,128.7,128.9,131.0,148.0。

1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉(77-LH-2) (1-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-7-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline)

依1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-8-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉的合成程序，將7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉(165毫克，1.0毫莫耳)轉換成標題化合物。產率：43.2毫克，16%。HPLC-MS：M+1⁺=347.5(UV/MS(%)=95/92)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=0.89(3H,t),1.10(3H,d),1.18-1.36(9H,m),1.66-1.91(6H,m),2.00-2.10(2H,m),2.44(2H,t),2.62(1H,dt),2.74-2.85(1H,m),2.99(2H,broad d),3.16(1H,q),3.30-3.40(1H,m),3.41-3.49(1H,m),6.63-6.74(1H,m),6.63-6.74(2H,m).¹³C NMR(CD₃OD)：δ 13.2,17.6,22.7,23.7,23.8,24.3,29.9,28.9, 31.7,35.5,36.1,52.6,53.8,56.2,112.7(d),114.8(d),123.7,140.8,153.5,155.8。

1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉(55-LH-54) (1-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline)

依1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1,2,3,4-四氫-喹啉的合成程序，將7-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉(0.50克，2.5毫莫耳)轉換成標題化合物。產率：1.71毫克，18%。HPLC-MS：M+1⁺=347.5(UV/MS(%)=99/91)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=0.89(3H,t),1.14-1.36(9H,m),1.68(2H,broad d),1.79(2H,quin.),1.86-2.03(4H,m),2.38(2H,dd),2.75(2H,dd),2.94(2H,broad d),3.32(4H,m),6.71(1H,d),6.75(1H,s),6.99(1H,d)。

1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(77-LH-28-1) (1-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將含NaH之礦油懸浮液(55-60%)(712毫克)於0℃加入含3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(2.0克，13.6毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)溶液中，並於0℃下攪拌1小時。接著加入1-溴-3-氯丙烷(1.34毫升，13.6毫莫耳)。所得泥漿狀物於周遭溫度下再攪拌16小時。然後加入水(50 毫升)，再以二乙醚(2 x 50毫升)萃取產物。其有機層經乾燥(Na₂SO₄)及真空濃縮，接著再以快速層析(洗滌液：二氯甲烷)純化，得1-[3-氯丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(2.41克，10.8毫莫耳)。將KI(2.5克，15毫莫耳)、K₂CO₃(2.1克，15毫莫耳)、及4-丁基哌啶(1.8毫升，15毫莫耳)加入含1-[3-氯丙基]-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(2.41克，10.8毫莫耳)之乙腈(50毫升)溶液中。於60℃攪拌16小時。真空蒸離乙腈，然後加入水(50毫升)，再以乙酸乙酯(2 x 50毫升)萃取產物。其有機層經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及真空濃縮，接著再以快速層析(洗滌液：乙酸乙酯)純化，得標題所示化合物，產率：2.06克，58%。以由丙酮中之草酸(1.1當量)製備出草酸鹽。HPLC-MS：M+1⁺=329.5(UV/MS(%)=100/100)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ=0.89(3H,t),1.12-1.36(9H,m),1.67(2H,broad d),1.83(2H,quin.),1.97(2H,broad t),2.41(2H,t),2.59(2H,t),2.84-2.96(4H,m),3.99(2H,t),7.02(1H,broad t),7.16(1H,broad d),7.20(1H,broad d),7.25(1H,broad t).¹³C NMR(CD₃OD)：δ 13.2,22.8,24.3,25.0,28.9,31.6,31.9(2C),35.6,36.2,40.1,53.8(2C),55.9,115,2,123.2,127.0,127.4,127.9,139.1,171.5。

1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(77-LH-22A) (1-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將6-甲氧基-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(108毫克，0.61毫莫耳)、1-氯-3-碘丙烷(64微升，0.6毫莫耳)、及Cs₂CO₃(290毫克，0.9毫莫耳)於乙腈(2毫升)中，60℃下，震搖14小時。然後將之冷卻至室溫。再加水(5毫升)，並以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取產物。將其有機層經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及真空乾燥。所得糖漿狀物回溶於乙腈(4毫升)，然後加入KI(83毫克，3.6毫莫耳)、K₂CO₃(100毫克，0.6毫莫耳)、及4-丁基哌啶(83微升，0.5毫莫耳)，並於60℃下震搖16小時。接著加水(5毫升)，並以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取產物。所得有機層經乾燥(Na₂SO₄)及真空濃縮。產物再經管柱層析(洗滌液：含20%甲醇之乙酸乙酯)純化，得標題化合物。產率：24.8毫克，11.3%。HPLC-MS：M+1⁺=359.5(UV/MS(%)=90/78)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=0.89(3H,t),1.12-1.34(9H,m),1.67(2H,broad d),1.85(2H,quin.),1.93(2H,broad t),2.39(2H,t),2.59(2H,dd),2.83(2H,t),2.90(2H,broad d),3.76(3H,s),3.94(2H,t),6.70(1H,d),6.74(1H,dd),7.01(1H,d).¹³C NMR(CDCl₃)：δ 14.3,23.0,25.0,26.1, 29.2,32.1,32.5(2C),35.9,36.4,40.8,54.3(2C),55.8,56.3,112.2,114.2,116.2,128.3,133.4,155.4,169.9。

4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(64-LHY-89-6) (4-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-6-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(82毫克，0.5毫莫耳)、1-氯-3-碘丙烷(50微升，0.5毫莫耳)、及Cs₂CO₃(163毫克，0.5毫莫耳)於乙腈(2毫升)中，50℃下，震搖24小時。之後將反應混和液真空濃縮。所得產物(4-[3-氯丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]-噁嗪-3-酮)經一Isco CombiFlash Sq 16x(4克矽土管柱，以含0-20%乙酸乙酯之庚烷洗滌)純化，然後回溶於乙腈(2毫升)。接著加入K₂CO₃(85毫克，0.5毫莫耳)及4-丁基哌啶(80微升，0.5毫莫耳)。將此反應混合物於60℃下震搖16小時，然後冷卻至室溫。之後加入二氯甲烷(2毫升)及假異氰酸鹽(裝載1.47毫莫耳/克，100毫克)。5小時後過濾。然後將有機層載入一Varian SCX離子交換管柱上，將管柱以甲醇(2 x 5毫升)清洗，之後以含10%氫氧化銨之甲醇(6毫升)液將產物洗出管柱。再將溶質真空濃縮，得標題所示產物。產率：100毫克，58%。HPLC-MS：M+1⁺=345.5(UV/MS(%)=99/99)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=0.89(3H,t), 1.15-1.30(9H,m),1.65(2H,broad d),181-1.89(4H,m),2.30(3H,s),2.36(2H,t),2.86(2H,broad d),3.94(2H,dd),4.51(2H,s),6.76(1H,dd),6.84(1H,d),6.86(1H,d).¹³C NMR(CDCl₃)：δ 14.3,21.3,23.1,25.1,29.2,32.8(2C),36.0,36.5,39.8,54.4(2C),56.1,67.9,115.8,116.9,124.3,128.6,132.5,143.4,164.6。

6-乙醯基-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(64-LHY-89-5) (6-Acetyl-4-[3-(4-butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-乙醯基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(96毫克，0.5毫莫耳)依4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]-噁嗪-3-酮的合成程序，轉換成標題產物。產率：120毫克，64%。HPLC-MS：M+1⁺=373.5(UV/MS(%)=99/100)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=0.89(3H,t),1.13-1.27(9H,m),1.63(2H,broad d),1.81-1.88(4H,m),2.37(2H,t),2.55(3H,s),2.84(2H,broad d),4.02(2H,dd),4.65(2H,s),6.99(1H,d),7.58(1H,dd),7.66(1H,d).¹³C NMR(CDCl₃)：δ 14.3,23.1,24.7,26.5,29.2,32.7(2C),36.0,36.5,39.9,54.4(2C),56.3,67.6,114.9,117.0,125.3,128.8,132.4,149.5,163.5,196.3。

4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-3,4-二氫化-2H-苯並[1,4]噁嗪(64-LHY-91-6) (4-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-6-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine)

將一含硼烷之THF溶液(1M,0.5毫升，0.5毫莫耳)加入一含4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(50毫克，0.15毫莫耳)之THF(6毫升)溶液中。然後於40℃下攪拌16小時，之後將HCl水溶液(4M,10毫升)於室溫下滴入反應液。攪拌16小時後，真空濃縮。接著加入含K₂CO₃(0.5克)之水(5毫升)溶液。再以二氯甲烷(2 x 10毫升)萃取產物。其有機層經乾燥(Na₂SO₄)及真空濃縮。產物再經一Isco CombiFlash Sq 16x(4克矽土管柱，以含0-20%乙酸乙酯之庚烷+1% Et₃N洗滌)純化。產率：29.2毫克，56%。HPLC-MS：M+1⁺=373.5(UV/MS(%)=95/90)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=0.90(3H,t),1.18-1.35(9H,m),1.68(2H,broad d),1.78(2H,quin.),1.89(2H,broad t),2.24(3H,s),2.35(2H,t),2.89(2H,broad d),3.27(2H,t),3.31(2H,t),4.19(2H,t),6.39(1H,broad d),6.52(1H,broad s),6.66(1H,d).¹³C NMR(CDCl₃)：δ 14.3,21.4,23.1,24.2,29.3,32.8(2C),36.1,36.6,47.4,49.3,54.5(2C),56.5,64.7,113.0,116.2,117.7,131.1,135.3,142.0。

4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-乙基-3,4-二氫化-2H-苯並[1,4]噁嗪(64-LHY-91-5) (4-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-6-ethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine)

將6-乙醯基-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(60毫克，0.161毫莫耳)依4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-3,4-二氫化-2H-苯並[1,4]噁嗪的合成程序，轉化成標題產物。產率：22毫克，40%。HPLC-MS：M+1⁺=373.5(UV/MS(%)=98/97)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=0.89(3H,t),1.18-1.35(12H,m),1.68(2H,broad d),1.75(2H,quin.),1.89(2H,broad t),2.35(2H,t),2.53(2H,qv),2.89(2H,broad d),3.26-3.33(4H,m),4.20(2H,t),6.43(1H,dd),6.53(1H,d),6.69(1H,d).¹³C NMR(CDCl₃)：δ 14.3,16.2,23.1,24.2,28.9,29.3,32.8(2C),36.1,36.6,47.4,49.4,54.5(2C),56.5,64.7,112.0,116.2,116.5,135.3,137.7,142.2。

4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(81MF07) (4-(3-Chloropropyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

氮氣下，將2H-1,4-苯並噻嗪-3(4H)-酮(1.0克，6.05毫莫耳)及Cs₂CO₃(2.96克，9.08毫莫耳)溶於乾燥之乙腈(20毫升)中，並於室溫下攪拌30分鐘。然後將含3-氯-1-碘丙烷(1.37克，6.66毫莫耳)之乙腈(4毫升)液經由注射器加入其中。於室溫下攪拌18小時後，真空濃縮。接著加入水(150毫升)，再以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。其合併之有機層經乾燥(MgSO₄)以及真空濃縮，得1.45克粗產物。粗產物再處以管柱層析[洗滌液：庚烷：EtOAC(4：1)]，得純標題化合物，為一淡黃之油物。產率：1.37克，90.2%。R_f=0.24[庚烷：EtOAC(4：1)],¹H NMR(CDCl₃)：δ 2.14(m,2H),3.38(s,2H),3.36(t,2H),4.17(t,2H),7.03(t,1H),7.18(d,1H),7.26(t,1H),7.37(d,1H).¹³C NMR(CDCl₃)：δ 30.61,31.81,42.48,42.66,117.87,123.78,124.29,127.52,127.52,128.78,139.40,165.51。

4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(81MF09) (4-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one)

室溫下，將NaI(1.24克，8.27毫莫耳)、K₂CO₃(1.14克，8.27毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.62克，4.34毫莫耳)於乙腈(10毫升)中攪拌。並使用注射器將於乙腈(15毫升)中4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(1.0克，4.14毫莫耳)加入。然後在氮氣環境下，先於60℃攪拌13小時，接著於80℃再攪拌25小時。之後真空濃縮。然後加入水(150毫升)，並以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。其合併之有機層經乾燥(Na₂SO₄)及真空濃縮，得1.63克粗產物。粗產物再處以管柱層析[洗滌液：EtOAC：MeOH(100：1-5%)]，得純標題化合物。產率：1.06克，74.2%。HPLC-MS[M+ H]⁺ 347(UV/MS(%)=100/99。¹H NMR(CDCl₃)：δ 0.88(t,3H),1.23(m,9H),1.64(d,2H),1.85(m,4H),2.34(t,2H),2.83(d,2H),3.36(s,1H),4.03(t,2H),6.99(m,1H),7.22(d,2H),7.34(d,1H),¹³C NMR(CDCl₃)：δ 14.21,23.03,25.23,29.15,31.80,32.63,35.90,36.44,43.28,54.26,55.91,118.18,123.45,124.17,127.27,128.56,139.63,165.19。

將4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噻嗪-3-酮(1.06克，毫莫耳)溶於30毫升的二乙醚中，然後加入溶於二乙醚(5毫升)的草酸(0.28克，3.1毫莫耳)，所形成之結晶經過濾及二乙醚(5 x 10毫升)清洗，乾燥後得1.21克其草酸鹽產物。HPLC-MS[M+H]⁺ 347(UV/MS(%)=100/99。

4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF08) (4-(3-Chloropropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

氮氣下，將2H-1,4苯噁嗪-3(4H)酮(1.0克，6.70毫莫耳)及Cs₂CO₃(3.28克，10.1毫莫耳)溶於乾燥之乙腈(20毫升)中，並於室溫下攪拌30分鐘。使用注射器將溶於乙腈(4毫升)中的3-氯-1-碘丙烷(1.58克，7.38毫莫耳)加入。然後於室溫下攪拌18小時。之後真空濃縮。然後加入水(150毫升)，並以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。其合併之有機層經乾燥(MgSO₄)及真空濃縮，得1.65克粗產物。粗產物再處以管柱層析[洗滌液：庚烷：EtOAC(4：1)]，得純標題化合物為一無色油物。產率：1.36克，89.2%。R_f=0.24[庚烷：EtOAC(4：1)],¹H NMR(CDCl₃)：δ 2.16(m,2H),3.62(t,2H),4.10(t,2H),4.59(s,2H),7.00(m,2H),7.05(m,2H),¹³C NMR(CDCl₃)：δ 30.16,39.04,42.45,67.72,114.80,117.38,123.07,124.14,128.49,145.47,164.58。

4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(81MF10) (4-[3-(4-Butyl-piperidin-1-yl)-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

室溫下，將NaI(1.33克，8.87毫莫耳)、K₂CO₃(1.23克，8.90毫莫耳)、及4-丁基哌啶(0.66克，4.71毫莫耳)於乙腈(10毫升)中攪拌。並使用注射器將於乙腈(15毫升)中的4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0克，4.43毫莫耳)加入。然後在氮氣環境下，先於60℃攪拌13小時，接著80℃再攪拌5小時。之後真空濃縮。然後加入水(150毫升)，並以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。其合併之有機層經乾燥(Na₂SO₄)及真空濃縮，得1.58克粗產物。粗產物再處以管柱層析[洗滌液：EtOAC：MeOH(100：1-5%)]，得純標題化合物。產率：0.82克，56.0%。HPLC-MS[M+H]⁺ 331(UV/MS(%)=100/99。¹H NMR(CDCl₃)：δ 0.88(t,3H),1.21(m,6H),1.26(m,3H),1.66(d,2H),1.86(m,4H),2.37(t,2H),2.86,(d,2H),3.97(t,2H),4.58(s,2H), 6.99(m,3H),7.11(d,1H),¹³C NMR(CDCl₃)：δ 14.22,23.04,24.90,29.17,32.68,35.95,36.46,39.74,54.31,56.02,67.77,115.26,117.15,122.83,123.83,128.78,145.50,164.34。

將溶於二乙醚(5毫升)的草酸(0.25克，2.8毫莫耳)加入溶於30毫升二乙醚的4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.82克，毫莫耳)中，所形成之結晶經過濾及二乙醚(5 x 10毫升)清洗，乾燥後得0.75克草酸鹽。HPLC-MS[M+H]⁺ 331(UV/MS(%)=100/99。

實例2 附加合成化學 一般LC-MS分析程序程序1：

使用一HP1100 LC/MSD-儀取得光譜。使用一裝置含一雙元幫浦、自動取樣器、柱式烘箱、二極體陣列偵測器、以及噴霧電離介面。使用具一防護管柱的一逆向管柱(C18 Luna 3微米，75 x 4.6毫米內徑)護套系統。流動相為MeCN/8mM乙酸銨水溶液。使用一15分鐘梯度程序：始於70% MeCN，歷經12分鐘至95% MeCN，再經1分鐘至70% MeCN，保持2分鐘。流速為0.6ml/min。

程序2：

使用一Waters LC/ZMD-儀取得光譜。使用一裝置含一600梯度幫浦、2700取樣管理器、996二極體陣列偵測器、以及噴霧電離介面。使用具一防護管柱的一逆向管柱(C18 X-Terra 5微米，50 x 4.6毫米內徑)護套系統。流動相為MeCN/10mM乙酸銨水溶液。使用一14分鐘梯度程序：始於30% MeCN，歷經10分鐘至95% MeCN，保持2分鐘，再經0.5分鐘至30% MeCN，保持4.5分鐘。流速為1毫米/分鐘。

一般LC-MS製備程序程序1：

製備純化執行於Waters Delta 4000製備系統、Waters 2487雙吸收偵測器、及Waters餾分收集器II。使用的管柱為一Luna 15微米C18，250x21.2毫米。使用的流動相為：H₂O/MeCN乙酸銨緩衝液(25nM)或H₂O/MeCN TFA緩衝液(25nM)。

以Varian BOND ELUT(mega BE-SCX,1克，6毫升)管柱執行陽離子交換管柱層析。將化合物加入管柱後，首先以MeOH(2倍管柱容積量)清洗，之後使用2倍管柱容積量的NH₄OH(25% NH₃於H₂O中)/MeOH混合液(1：9)將所需化合物析出。

一般程序1(GP1)

將溶於DMF(0.1克/毫升)的2-氨基苯酚(1.0當量)加入一燒瓶或玻璃瓶中，於室溫下攪拌12-20小時，再加入K₂CO₃(2.1當量)。於室溫下續攪拌12-20小時，之後蒸乾。然後回溶於水(100毫升)，並以EtOAc(3 x 150毫升)粹取。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥及濃縮，得粗產物，其可逕用或以管柱層析(庚烷/EtOAc)或(CH₂Cl₂/MeOH)純化。

5,7-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (5,7-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將2-氨基-3,5-二氟苯酚(1.85克，12.7毫莫耳)、2-氯乙醯氯(1.58克，14毫莫耳)、及K₂CO₃(3.69克，26.7毫莫耳)依GP1混合，再以管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1)純化，得標題所示化合物(111MF84)(0.49克，21%)。R_f=0.21(庚烷：EtOAc 4：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 8.32(s,1H),6.66-6.51(m,2H),4.62(s,2H)。

5,6-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (5,6-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將2-氨基-3,4-二氟苯酚(0.68克，4.7毫莫耳)之粗製品、2-氯乙醯氯(0.58克，5.2毫莫耳)、及K₂CO₃(1.36克，9.9毫莫耳)依GP1混合，再以製備式RP-HPLC純化，得標題所示化合物(0.127克，14.5%)。R_f=0.63(庚烷/EtOAc 1：1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.69-6.57(m,2H),4.47(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.0,146.2(dd,J=241.8Hz,J=10.4Hz),140.3(t,J=2.32Hz),138.7(dd,J=247.2Hz,J=17.3Hz),67.1(t,J=2.7Hz)。

6,7-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (6,7-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將2-氨基-4,5-二氟苯酚(2.67克，18.4毫莫耳)之粗製品、2-氯乙醯氯(2.28克，20毫莫耳)、及K₂CO₃(5.34克，38.6毫莫耳)依GP1混合，再以管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 4：1至1：1)純化，得標題所示化合物(2.17克，64%)。R_f=0.43(庚烷/EtOAc 1：1)；Mp=214.5-219.2℃；¹H NMR(CD₃OD)δ 6.90(dd,J=11.4Hz,J=7.2Hz,1H),6.80(dd,J=11.0Hz,J=7.7Hz,1H),4.56(s,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 167.0,147.0(dd,J=243.5Hz,J=13.8Hz),146.9(dd,J=240.0Hz,J=13.8Hz),141.2(dd,J=9.8Hz,J=3.0Hz),124.8(dd,J=8.7Hz,J=3.0Hz),106.9(dd,J=22.0Hz,J=6.9Hz),105.5(dd,J=23.1Hz,J=4.6Hz),68.1(t,J=6.5Hz)。

6,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (6,8-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將2-氨基-4,6-二氟苯酚(1.98克，13.6毫莫耳)、2-氯乙醯氯(1.69克，15毫莫耳)、及K₂CO₃(3.95克，28.5毫莫耳)依GP1混合，再以管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 99：1)純化，得標題所示化合物(149MF24)(1.5克，59%)。R_f=0.50(庚烷/EtOAc 1：1)；¹H NMR(DMSO)δ 6.92-6.86(m,1H),6.59-6.54(m,1H),4.62(s,2H)；¹³C NMR(DMSO)δ 165.0,156.4(dd,J=239.0Hz,J=13.1Hz),150.5(dd,J=267.3Hz,J=14.6Hz),130.1(dd,J=13.4Hz,J=5.8Hz),128.3(dd,J=14.6Hz,J=3.8Hz),98.8(dd,J=26.9Hz,J=3.5Hz),98.5(dd,J=27.6Hz,J=22.6Hz),67.0。

5,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (5,8-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將2-氨基-3,6-二氟苯酚(0.44克，3.0毫莫耳)、2-氯乙醯氯(0.38克，3.3毫莫耳)、K₂CO₃(0.88克，6.4毫莫耳)依GP1混合，再萃取純化，得標題所示化合物(0.52克，93%)。R_f=0.57(庚烷/EtOAc 1：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 8.02(s,1H),7.78-6.69(m,2H),4.72(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.7,148.0(dd,J=242.4Hz,J=2.1Hz),145.9(d,J=237.9Hz),132.9(dd,J=16.7Hz,J=4.4Hz),117.2(dd,J=16.9Hz,J=3.8Hz),110.2(dd,J= 20.5Hz,J=8.6Hz),108.6(dd,J=20.0Hz,J=7.7Hz),67.4。

8-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (8-Ethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6-乙基-2-氨基苯酚(0.88克，6.4毫莫耳)、2-氯乙醯氯(0.80克，7.0毫莫耳)、及K₂CO₃(1.86克，13.5毫莫耳)依GP1混合，再以管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 99：1)純化，得標題所示化合物(0.69克，61%)。R_f=0.54(庚烷/EtOAc 1：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 9.29(s,1H),6.92-6.85(m,2H),6.71(dd,J=7.0Hz,J=2.6Hz),4.62(s,2H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 166.8,141.6,133.0,126.1,124.4,122.5,114.0,67.3,22.9,14.4。

4-環丙基甲氧基哌啶-1-羧酸第三-丁基酯 (4-Cyclopropylmethoxypiperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester)

氬氣下，將4-羥基哌啶-1-羧酸第三-丁基酯(10.05克，49.9毫莫耳)於乾燥DMF(50毫升)中，加入一反應燒瓶。然後將NaH(60%於油中，2.0克，50.0毫莫耳)分量加入，並於50°攪拌1小時。冷卻混和物至室溫並加入溴甲基環丙烷(6.752克，50.0毫莫耳)，室溫氬氣環境下再攪拌20小時。之後以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得標題所示之化合物(6.809克，53%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 3.66-3.58(m,2H),3.31-3.24(m,1H),3.12(d,2H),2.90-2.83(m,2H),1.68-1.60(m,2),1.38-1.30(m,2H),1.28(s,9H),0.91-0.82(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 154.8,79.3,74.4,72.6,41.4,31.2,28.4,10.9,3.0。

4-環丙基甲氧基哌啶 (4-Cyclopropylmethoxypiperidine)

將4-環丙基甲氧基哌啶-1-羧酸第三-丁基酯(6.80克，26.6毫莫耳)於DCM(15毫升)中加入一反應燒瓶。接著加入TFA(7毫升)並於室溫下攪拌反應4小時。然後以1M NaOH驟冷，並將產物萃入二乙醚中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，得標題所示之化合物(3.949克，95%)。¹H NMR(CD₃CD)δ 3.34-3.24(m,1H),3.15(d,2H),2.88-2.82(m,2H),2.44-2.37(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.31-1.21(m,2H),0.89-0.79(m,1H),0.37-0.32(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 76.2,73.6,44.7,33.2,11.7,3.5。

4-環丁基甲氧基哌啶-1-羧酸第三-丁基酯及4-環丁基甲氧基羰基氧基哌啶-1-羧酸第三-丁基酯 (4-Cyclobutylmethoxypiperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester and 4-cyclobutylmethoxycarbonyloxypiperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester)

氬氣下，將4-羥基哌啶-1-羧酸第三-丁基酯(1.00克，4.97毫莫耳)於乾燥之DMF(5毫升)中加入一反應燒瓶。接著分量加入NaH(60%於油中，0.298克，7.5毫莫耳)並於室溫氬氣下攪拌反應1小時。然後加入溴甲基環丙烷(1.118克，7.5毫莫耳)，室溫氬氣下，再攪拌20小時。

將4-羥基哌啶-1-羧酸第三-丁基酯(0.201克，1.0毫莫耳)及Cs₂CO₃(0.342克，1.05毫莫耳)於DMF(1毫升)中加入一反應燒瓶，並於95℃攪拌1小時。接著加入溴甲基環丁烷(0.149克，1.0毫莫耳)，並於95℃續攪拌20小時。

將兩種反應混合物以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題所示兩種化合物的混合物(0.190克)。

4-環丁基甲氧基哌啶及碳酸環丁基甲基酯哌啶-4-基酯 (4-Cyclobutylmethoxypiperidine and carbonic acid cyclobutylmethyl ester piperidine-4-yl ester)

將4-環丁基甲氧基哌啶-1-羧酸第三-丁基酯及4-環丁基甲氧基羰氧基哌啶-1-羧酸第三-丁基酯混合物(0.189克) 於DCM(2毫升)中加入一反應燒瓶。接著加入TFA(1毫升)，並於室溫下攪拌4小時。然後以1M NaOH驟冷，並將產物萃入二乙醚中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，得標題所示兩種化合物的混合物(0.100克)。

2,2-二甲基丙酸哌啶-4-基甲基酯 (2,2-Dimethylpropionic acid piperidin-4-ylmethyl ester)

將NaH(120毫克，3.0毫莫耳，55-65%於礦油中)加入溶於乾燥DMF(10毫升)之4-羥基甲基-哌啶-1-羧酸第三-丁基酯(480毫克，2.1毫莫耳)中，並將混合物升溫至60℃2小時。然後冷卻至室溫，並加入三甲基乙醯氯(0.1.6毫升，1.3毫莫耳)。終夜攪拌後，倒入水中，並以乙醚萃取。其合併之有機層經鹽水清洗、Na₂SO₄乾燥、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再以快速管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 70：30)純化，得4-(2,2-二甲基丙醯基氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三-丁基酯，為一油物。使用(CH₂Cl₂：TFA；1：1)之法來執行卸解4-(2,2-二甲基丙醯基氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三-丁基酯，得標題化合物，為一油物(85毫克，0.43毫莫耳，33%)。此粗製品不再經進一步純化而逕為使用。

2,2-二甲基丙酸2-哌啶-4-基-乙基酯 (2,2-Dimethylpropionic acid 2-piperidin-4-yl-ethyl ester)

將NaH(120毫克，3.0毫莫耳，55-65%於礦油中)加入溶於乾燥DMF(10毫升)之4-(2-羥基乙基)哌啶-1-羧酸第三-丁基酯(480毫克，2.1毫莫耳)中，並將混合物升溫至60℃ 2小時。然後冷卻至室溫，並加入三甲基乙醯氯(0.1.6毫升，1.3毫莫耳)。終夜攪拌後，倒入水中，並以乙醚萃取。其合併之有機層經鹽水清洗、Na₂SO₄乾燥、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再以快速管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 70：30)純化，得4-[2-(2,2-二甲基丙醯基氧基)乙基]-哌啶-1-羧酸第三-丁基酯，為一油物。使用標準程序於CH₂Cl₂/TFA中進行卸解，得粗製標題化合物，為一油物(94毫克，0.44毫莫耳，34%)。此粗製品不再經進一步純化而逕為使用。

3α-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3α-Hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid t-butyl ester)

將8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3α-醇(42.3克，0.33莫耳)及二-第三-丁基二碳酸鹽(80克，0.37莫耳)於MeCN(500毫升)及1M NaOH(150毫升)中，加入一反應燒瓶。室溫下攪拌反應20小時。然後加水，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層以5%檸檬酸水溶液及鹽水清洗，再經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得固態物質再以正-庚烷清洗並乾燥，得粗製之標題化合物(76.19克)。

3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3α-Cyclopropylmethoxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid t-butyl ester)

氬氣下，將粗製之3α-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(5.5克)於乾燥DMF(25毫升)中，加入一反應燒瓶。然後將NaH(60%於油中，0.968克，24.2毫莫耳)分量加入，並於50°攪拌1小時。冷卻混和物至室溫並加入溴甲基環丙烷(3.252克，24.2毫莫耳)，室溫氬氣環境下再攪拌20小時。之後以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得標題所示之化合物(3.354克)。¹H NMR(CDCl₃)δ 3.98-3.94(m,2H),3.44-3.40(m,1H),3.05(d,2H),1.96-1.88(m,2H),1.79-1.62(m,6H),1.29(s,9H),0.88-0.79(m,1H),0.35-0.30(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 153.4,78.9,73.0,72.5,52.7,34.9,28.5,28.1,10.9,2.8。

3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 (3α-Cyclopropylmethoxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane)

將3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(3.35克，11.9毫莫耳)於DCM(5毫升)中加入一反應燒瓶。接著加入TFA(5毫升)並於室溫下攪拌反應 4小時。然後以1M NaOH驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，得標題所示之化合物(2.028克，94%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 3.38-3.37(m,1H),3.33-3.28(m,2),3.02(d,J=6.5Hz,2H),2.62(br s,2H),1.97-1.86(m,2H),1.72-1.44(m,4H),0.89-0.76(m,1H),0.36-0.23(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 72.6,72.2,53.5,36.5,29.0,10.7,2.6。

3-乙氧基羰基伸甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3-Ethoxycarbonylmethylene-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid t-butyl ester)

氬氣環境下，將三乙基三乙基磷酸乙酸酯(triethyl phosphonoacetate)(7.458克，33.3毫莫耳)於乾燥THF(20毫升)中，加入一反應燒瓶。然後將NaH(60%於油中，1.33克，33.3毫莫耳)分量加入，並於室溫下攪拌1小時。然後冰浴冷卻所得之清澈溶液至<10°，之後歷經45分鐘滴入溶於THF(5毫升)之3-酮基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(4.977克，22.2毫莫耳)，慢慢回溫至室溫，並攪拌20小時。之後以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 4：1)純化，得標題所示之化合物(5.416克，82%)。¹H NMR(CDCl₃) δ 5.76-5.74(m,1H),4.28(br s,2H),4.19-4.07(m 2),3.66-3.59(m,1H),2.76-2.20(m,2H),2.11-2.06(m,1H),1.93-1.87(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.46(m,9H),1.26(t,3H)。

3-(2-羥基亞乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3-(2-Hydroxyethylidene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid t-butyl ester)

氬氣下，將3-乙氧基羰基伸甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(2.70克，9.1毫莫耳)於乾燥THF(15毫升)中，加入一反應燒瓶。冷卻溶液至-78°後，歷經20分鐘將DIBAL-H(1.5M於甲苯中，13.7毫升，20.5毫莫耳)滴入其中。於-78°攪拌1小時，然後回溫至室溫。並加入異丙醇(5毫升)，室溫下再攪拌5分鐘。之後加入水(10毫升)，再加入DCM，室溫下再攪拌15分鐘。將所得懸浮液過濾。收集之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 1：1；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(1.908克，82%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 5.57-5.51(m,1H),4.24-4.17(m,2H),4.36-4.06(m,2H),2.54-2.46(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.90-1.78(m,3H),1.60-1.46(m,2H),1.45(s,9H)。

3-(2-環丙基甲氧基亞乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3-(2-Cyclopropylmethoxyethylidene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid t-butyl ester)

氬氣下，將3-(2-羥基亞乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.380克，1.5毫莫耳)於乾燥DMF(2毫升)中，加入一反應燒瓶。然後將NaH(60%於油中，0.060克，1.5毫莫耳)分量加入，並於50°攪拌1小時。冷卻混和物至室溫並加入溴甲基環丙烷(0.202克，1.5毫莫耳)，室溫氬氣環境下再攪拌20小時。之後以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題所示之化合物(0.115克，25%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 5.38-5.32(m,1H),4.36-3.96(m,2H),3.88-3.75(m,2H),3.09(d,2H),2.48-1.66(m,6H),1.48-1.36(m,2H),1.30(s,9H),0.94-0.33(m,1H),0.40-0.33(m,2H),0.05-0.00(m,2)。

3-(2-環丙基甲氧基亞乙基)-8-氮雜雙環(3.2.1)辛烷 (3-(2-Cyclopropylmethoxyethylidene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane)

將3-(2-環丙基甲氧基亞乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(138LH49)(0.115克，0.37毫莫耳)於DCM(2毫升)中加入一反應燒瓶。接著加入TFA(0.5毫升) 並於室溫下攪拌反應3小時。然後以1M NaOH驟冷，並將產物萃入二乙醚中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，得粗製之標題化合物(0.090克)。

3β-丁基-3α-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3β-Butyl-3α-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester)

將乾燥CeCl₃(2.5克，10毫莫耳)磨成細粉，並於100℃下真空(>1毫米汞柱)乾燥6小時。然後於氬氣下將粉末冰浴冷卻。之後再將乾冷之THF(40毫升)倒至該白色粉末上，並於0℃攪拌15分鐘，後續於室溫下終夜攪拌。再將所得之稠泥漿狀物冷卻至-78℃，然後加入n-BuLi(7.1毫升，1.4M)。於-78℃下攪拌1小時後，混合物變得稍微帶綠，再將溶於THF(10毫升)之3-酮基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.56克，2.5毫莫耳)慢慢加入。讓反應經過夜回溫至達室溫，再以飽和NaCl水溶液(10毫升)驟冷，待相分離後，將水相以EtOAc萃取。合併之有機相以鹽水清洗、經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮。所得油狀殘餘物再處以快速管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAC,90：10至25：75)，得標題化合物，為一清澈無色油物(0.48克，17毫莫耳，68%)。¹³C NMR(CDCl₃)δ 153.8,79.2,71.6,53.5(vbr),52.8(vbr),46.9,42.9(vbr),42.3 (vbr),28.7,28.2(vbr),27.7(vbr),25.1,23.3,14.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=228.20。

3-β-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3α-醇 (3-β-Butyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3α-ol)

使用(CH₂Cl₂：TFA；1：1)之法進行卸解3β-丁基-3α-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.10克，0.35毫莫耳)，得標題化合物，為一油物(40毫克，0.22毫莫耳，62%)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=184.19。

(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-叉)乙酸乙基酯 ((8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylidene)acetic acid ethyl ester)

將TFA(10毫升)加至含3-乙氧基羰基伸甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(12.3克，41.8毫莫耳)之CH₂Cl₂中，並攪拌反應8小時。所得溶液經減壓濃縮，再以CH₂Cl₂稀釋，並先後以2M NaOH及鹽水清洗。之後將水相以EtOAc回萃。其合併之有機相經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮。所得粗製標題化合物(7.04克，37.9毫莫耳，91%)不再經進一步純化而逕為使用。

(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3α-基)乙酸乙基酯 ((8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3α-yl)acetic acid ethyl ester)

將(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-叉)乙酸乙基酯(3.7克，19毫莫耳)、甲酸銨(14克，190毫莫耳)、及Pd/C(0.32克，8.6%)於150毫升MeOH中，加入一250毫升之反應燒瓶中。當甲酸銨完全溶解後，處以15分鐘輕微降壓。並於室溫鈍氣(N₂)下終夜不停攪拌。然後經賽力特矽藻土(Celite)過濾，處以減壓濃縮，以2M NaOH(約pH 10)稀釋，再以EtOAc萃取。合併之有機相以鹽水清洗、經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮。所得粗製標題產物(3.1克，16毫莫耳，83%；85：15 α：β)不再經純化而逕為使用。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 4.08(q,J=7.2Hz,2 H),3.45-3.41(m,2 H),2.40(d,J=8.0Hz,2 H),2.25-2.18(m,1 H),2.06-1.96(m,2 H),1.82-1.55(m,5 H),1.31-1.23(m,2 H),1.21(t,J=7.2Hz,3 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 173.3,60.4,53.6,42.6,36.7,30.425.4,14.4。

3α-乙氧基羰基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3α-Ethoxycarbonylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester)

將一含BOC-酐(4.3克，20毫莫耳)的THF(10毫升)溶液加入一經冷卻且含(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3α-基)乙酸乙基酯(2.8克，14毫莫耳)的THF(40毫升)溶液中。攪拌反應14小時後，進行減壓濃縮。所得之半固態殘餘物以EtOAc稀釋、鹽水清洗、經乾燥(Na₂SO₄)、及減壓濃縮。所得油狀殘餘物再以快速管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 70：30)純化，得標題所示化合物，為一油物(3.8克，11毫莫耳，73%)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 4.16(vbr s,2 H),4.11(q,J=6.8Hz,2 H),2.43(d,J=7.6Hz,2 H),2.24-2.12(m,3 H),2.00-1.92(m,2 H),1.70-1.61(M,2 H),1.44(s,9 H),1.23(t,J=6.8Hz,3 H)。

3α-(2-羥基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3α-(2-Hydroxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester)

鈍氣下，將含DIBAL-H(20毫升，1.5M)之甲苯溶液慢慢加至一-72℃且含3α-乙氧基羰基甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(3.7克，12毫莫耳)之THF(20毫升)溶液中。於-72℃攪拌1小時，然後慢慢回溫。當溫度回至-10℃時，以i-PrOH驟冷，攪拌15分鐘，再加水。所得膠狀物經含CH₂Cl₂之賽力特矽藻土過濾，其洗液再以鹽水清洗，經乾燥過濾及減壓濃縮。所得油狀殘餘物以快速層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 40：60)純化，得標題化合物，為一油物(2.4克，9.4毫莫耳，74%)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 4.15(vbr s,2H),3.64(t,J=4.4Hz,2 H),2.24-2.15(m,2 H),1.99-1,92(m,2 H),1.77-1.61(m,5 H),1.44(s,9 H),1.28-1.17(m,2 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 154.2,79.2,61.7,52.4,40.5,35.9,29.9,28.7,25.2。

3α-(2-甲烷硫醯基氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3α-(2-Methanesulfonyloxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester)

於含Et₃N(5毫升)之CH₂Cl₂(20毫升)溶液中，溶入3α-(2-羥基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(2.3克，9.0毫莫耳)，並加以冰浴冷卻。然後慢慢加入淨MsCl(1.0毫升，13.5毫莫耳)，並於0℃攪拌5分鐘，然後於室溫下攪拌2小時。之後以鹽水驟冷之，相分離後，以CH₂Cl₂萃取水相。其合併之有機相經鹽水清洗、乾燥(Na₂SO₄)、過濾及減壓濃縮。所得油狀殘餘物以快速管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 50：50)純化，得標題所示化合物，為一油物(2.9克，8.6毫莫耳，95%)，其經置放而固化。

3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3α-(2-Methoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester)

將一含3α-(2-甲烷硫醯氧乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(1.0克，3.0毫莫耳)之乾燥MeOH(7毫升)溶液加入一NaOMe溶液(17毫升，2.8M於MeOH中)中。鈍氣(N₂)下，於40℃攪拌6天。然後濃縮，再倒至鹽水中，之後以乙酸乙酯萃取。其合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮。所得油狀殘餘物再經快速管柱層析(SiO₂；庚烷/乙酸乙酯7：3)純化，得標題化合物(0.7克，86%)，為一油物。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 4.14(vbr s,2 H),3.35(t,J=6.4Hz,2 H),3.28(s,3 H),2.16(brs,2 H),1.98-1.87(m,2 H),1.74-1.62(m,5 H),1.44(s,9 H),1.25-1.15(m,2 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 154.1,79.1,71.8,58.8,52.6(br),37.4,35.8(br),29.8(br),28.7,25.7。

3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3α-(2-Ethoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester)

將一含3α-(2-甲烷硫醯基氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(2.8克，8.4毫莫耳)之乾燥EtOH(15毫升)溶液加入一NaOEt溶液(17毫升，2.8M於EtOH中)中。鈍氣下，於40℃攪拌64小時。然後濃縮，再倒至鹽水中，之後以EtOAc萃取。其合併之有機相經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮。所得油狀殘餘物再經快速管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc 70：30)純化，得標題化合物，為一油物(2.9克，7.1毫莫耳，83%)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 4.14(vbr s,2 H),3.44(t,J=7.2Hz,2 H),3.39(q,J=6.6Hz,2 H),2.13(m,2 H),1.98- 1.90(m,2 H),1.74-1.62(m,5 H),1.44(s,9 H),1.25-1.18(m,2 H),1.17(t,J,=6.6Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 154.1,79.1,69.6,66.4,52.5,37.6,35.9,29.8,28.7,25.7,15.4.

3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 (3α-(2-Methoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane)

將TFA(1毫升)加入含3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.7克，2.6毫莫耳)的CH₂Cl₂(2毫升)中，並攪拌反應3小時。所得溶液經減壓濃縮，再以二乙醚稀釋，並先後以NaOH水溶液(2M)及鹽水清洗。其有機溶液經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮。所得粗製標題化合物(0.400克，91%)不再經進一步純化而逕為使用。

3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 (3α-(2-Ethoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane)

將TFA(5毫升)加入含3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(2.0克，7.1毫莫耳)的CH₂Cl₂(5毫升)中，並攪拌反應4小時。所得溶液經減壓濃縮，再以EtOAc稀釋，並以NaOH水溶液(2M)及鹽水清洗。其有機溶液經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮。所得粗製標題化合物(1.2克，6.3毫莫耳，88%)不再經進一步純化而逕為使用。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 3.47-3.34(m,6 H),2.04-1.94(m,2 H),1.82-1.64(m,8 H),1.30-1.23(m,2 H),1.16(t,J=7.2Hz,3 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 69.8,66.3,53.7,37.9,37.3,30.6,25.3,15.4。

3β-乙氧基羰基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3β-Ethoxycarbonylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid t-butyl ester)

將3-乙氧基羰基伸甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.260克，0.88毫莫耳)及Pd/C(0.026克)於MeOH(4毫升)中加入一反應燒瓶。將此反應燒瓶抽真空，送沖氫氣2次，然後於氫氣下攪拌20小時。接著將反應混合物經賽力特矽藻土過濾，以MeOH清洗，並濃縮，得粗製之標題化合物，為主要同分異構物(0.255克，97%；1：3 α：β)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 4.17-4.15(m,2H),4.13-4.06(m,2H),2.32-2.26(m,1H),2.13(d,J=7.0Hz,2H),1.95-1.90(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.59-1.54(m,2H),1.43(s,9H),1.42-1.27(m,2),1.22(t,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 172.4,153.3,79.0,60.2,53.3,41.3,37.2,28.4,26.0,14.2。

將3-乙氧基羰基伸甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.254克，0.86毫莫耳)及PtO₂(0.028克)於MeOH(4毫升)中加入一反應燒瓶。將此反應燒瓶抽真空，送沖氫氣2次，然後於氫氣下攪拌20小時。接著將反應混合物經賽力特矽藻土過濾，以MeOH清洗，並濃縮，得粗製之標題化合物，為主要同分異構物(0.256克，100%；1：3 α：β)。

3β-(2-羥基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3β-(2-Hydroxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid t-butyl ester)

將3β-乙氧基羰基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.497克，1.67毫莫耳)於乾燥THF(2毫升)中加入一反應燒瓶。將反應液冷卻至-78°，滴入DIBAL-H(1.5M於甲苯中，2.2毫升，3.34毫莫耳)，並於-78℃攪拌1小時。將溫度回至室溫，然後以水驟冷，並將產物萃至DCM中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題化合物(0.242克，57%)。

3β-(2-甲烷硫醯基氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3β-(2-Methanesulfonyloxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid t-butyl ester)

將3β-(2-羥基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.154克，0.61毫莫耳)、甲烷硫醯氯(0.105克，0.92毫莫耳)、及TEA(1毫升)於乾燥DCM(6毫升)中加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌。30分鐘後，再加入更多的甲烷硫醯氯(0.052克，0.45毫莫耳)，於室溫下再攪拌30分鐘。然後以水驟冷，並將產物萃至DCM中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得標題化合物(0.179克，89%)。

3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯 (3β-(2-Ethoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid t-butyl ester)

將3β-(2-甲烷硫醯基氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.179克，0.54毫莫耳)於EtOH(3毫升)中加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌。接著加入NaOEt溶液(2.4M於EtOH中，0.22毫升，0.54毫莫耳)，於室溫下再攪拌20小時，之後50℃攪拌9小時。然後以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得產物再以快速管柱層析 (SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得標題化合物(0.116克，76%)。

3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 (3β-(2-Ethoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane)

將3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.115克，0.41毫莫耳)於DCM(1毫升)中加入一反應燒瓶，然後加入TFA(0.2毫升)，並於室溫下攪拌4小時。然後濃縮。得為TFA鹽類之標題化合物(0.182克)。

3-乙氧基亞胺基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷氯化物 3-Ethoxyimino-8-azonia-bicyclo[3.2.1]octane chloride

將o-乙基-羥基胺氫化氯(0.22毫克，2.2毫莫耳)加入溶於MeOH(10毫升)的3-酮基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.50克，2.2毫莫耳)中，並於室溫下攪拌64小時。然後減壓濃縮。得粗製標題化合物，其不再經進一步純化而逕為使用。

3-環丙基甲氧基亞胺基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷氯化物 (3-Cyclopropylmethoxyimino-8-azonia-bicyclo[3.2.1]octane chloride)

將O-環丙基甲基-羥基胺(80毫克，0.65毫莫耳)加入溶於MeOH(10毫升)的3-酮基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁基酯(0.15克，0.65毫莫耳)中，然後減壓濃縮，得粗製標題化合物，其不再經進一步純化而逕為使用。

一般程序2(GP2)

將溶於DMF(0.1克/毫升)的4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)、Cs₂CO₃(1.5當量)、及1-氯-3-碘丙烷(1.1當量)加入一反應燒瓶或玻璃瓶中。室溫下攪拌反應60-70小時，然後蒸乾。再將之回溶於水中，並以EtOAc(3 x 150毫升)萃取。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥及濃縮，所得粗製品可逕為使用或再以管柱層析(庚烷/EtOAc)純化。

4-(3-氯丙基)-5,7-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (4-(3-Chloropropyl)-5,7-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將5,7-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.24克，1.3毫莫耳)、Cs₂CO₃(1.08克，3.3毫莫耳)、及1-氯-3-碘丙烷(0.296克，1.45毫莫耳)依GP2混合，以管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc，梯度0至30% EtOAc)純化，得標題化合物(0.17克，49%)。R_f=0.66(庚烷/EtOAc 1：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 6.67-6.58(m,2H),4.55(s,2H),4.16-4.10(m,2H),3.59-3.52(m,2H),2.21-2.10(m,2H)。

4-(3-氯丙基)-5,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (4-(3-Chloropropyl)-5,8-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將5,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.86克，10毫莫耳)、Cs₂CO₃(4.91克，15毫莫耳)、及1-氯-3-碘丙烷(2.04克，10毫莫耳)依GP2混合，以管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc，梯度0至50% EtOAc)純化，得標題化合物(0.44克，17%)。R_f=0.74(庚烷/EtOAc 1：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 6.86-6.73(m,2H),4.60(s,2H),4.18-4.12(m,2H),3.56(t,J=6.4Hz,2H),2.20-2.12(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,148.4(dd,J=243.9Hz,J=2.8Hz),147.5(dd,J=243.7Hz,J=3.0Hz),136.6(dd,J=16.2Hz,J=5.0Hz),119.8(dd,J=11.2Hz,J=2.7Hz),111.5(dd,J=20.4Hz,J=9.6Hz),110.4(dd,J=24.8Hz,J=7.9Hz),68.6,42.4(d,J=10.0Hz),42.1,31.1(d,J=3.5Hz)。

4-(3-氯丙基)-8-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (4-(3-Chloropropyl)-8-ethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將8-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.35克，2.0毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.96克，2.9毫莫耳)、及1-氯-3-碘丙烷(0.45克，2.2毫莫耳)依GP2混合，以管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc,梯度0至50% EtOAc)純化，得標題化合物(0.38克，74%)。R_f=0.64(庚烷/EtOAc 1：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 7.01-6.89(m,2H),4.58(s,2H),4.12-4.07(m,2 H),3.62(t,J=6.4Hz,2H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),2.21-2.12(m,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.9,143.3,133.4,128.4,124.3,122.6,112.6,67.2,42.5,39.2,30.3,23.0,14.5。

4-(3-氯丙基)-6,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (4-(3-Chloropropyl)-6,8-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將6,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.80克，4.3毫莫耳)、Cs₂CO₃(2.12克，6.5毫莫耳)、及1-氯-3-碘丙烷(0.98克，4.8毫莫耳)依GP2混合，以管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc，梯度0至50% EtOAc)純化，得標題化合物(0.44克，39%)。R_f=0.65(庚烷/EtOAc 1：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 6.66-6.59(m,2H),4.64(s,2H),4.09-4.03(m,2H),3.62(t,J=6.0Hz,2H),2.23-2.10(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.2,157.5(dd,J=242.5Hz,J=12.7Hz),151.7(dd,J=248.5Hz,J=14.4Hz),131.0(dd,J=12.1Hz,J=4.8Hz),130.4(dd,J=15.0Hz,J=3.2Hz),99.7(dd,J=26.9Hz,J=22.4Hz),98.2(dd,J=28.4Hz,J=3.4Hz),67.8,42.2,39.7,30.0。

4-(3-氯丙基)-5,6-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 (4-(3-Chloropropyl)-5,6-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將5,6-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.13克，0.69毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.45克，1.4毫莫耳)、及1-氯-3-碘丙烷(0.15克，0.76毫莫耳)依GP2混合，以管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc，梯度0至30% EtOAc)純化，得標題化合物(0.13克，75%)。R_f=0.60(庚烷/EtOAc 1：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 6.88-6.74(m,2H),4.52(s,2H),4.19-4.14(m,2H),3.58(t,J=6.4Hz,2H),2.22-2.14(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.1,147.5(dd,J=242.5Hz,J=12.7Hz),143.8(t,J=3.0Hz),140.7(dd,J=249.8Hz,J=17.3Hz),119.8(d,J=4.6Hz),111.9(dd,J=7.4Hz,J=3.9Hz),111.2(d,J=18.8Hz),68.4,42.4(d,J=9.7Hz),42.1,31.1(d,J=3.5Hz)。

(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-8-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 ((R,S)-4-(3-Chloro-2-methylpropyl)-8-ethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將8-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.34克，1.9毫莫耳)、Cs₂CO₃(0.94克，2.9毫莫耳)、及1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.36克，2.1毫莫耳)依GP2混合，以管柱層析(SiO₂；庚烷/EtOAc，梯度0至50% EtOAc)純化，得標題化合物(0.36克，69%)。R_f=0.76(庚烷/EtOAc 1：1)。

4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮 (4-(3-Chloropropyl)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(1.48克，10毫莫耳)、1-氯-3-碘丙烷(2.04克，10毫莫耳)、及Cs₂CO₃(4.88克，15毫莫耳)於MeCN(10毫升)中加入一反應燒瓶。並於室溫下攪拌40小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得標題所示之化合物(1.97克，88%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.06-7.02(m,2H),7.01-6.99(m,2H),4.58(s,2H),4.12-4.07(m,2H),3.64-3.60(m,2H),2.19-2.12(m,2)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,145.6,128.6,124.2,123.2,117.5,114.9,67.8,42.6,39.1,30.3。

4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮 (4-(3-Chloropropyl)-7-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將6,7-二氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(1.5克，8.1毫莫耳)、1-氯-3-碘丙烷(1.44克，8.1毫莫耳)、及Cs₂CO₃(4.0克，12.2毫莫耳)於MeCN(10毫升)中，加入一反應燒瓶。並於室溫下攪拌40小時。然後處以濃縮，加入水，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得標題所示之化合物(1.88克，89%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.99(dd,J=8.0Hz,J=5.6Hz,1H),6.79-6.72(m,2H),4.59(s,2H),4.08(t,J=7.2Hz,2H),3.62 (t,J=6.0Hz,2H)2.18-2.10(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.9,159.1(d,J=244.1Hz),146.4(d,J=11.9Hz),124.9(d,J=3.0Hz),115.4(d,J=9.6Hz),109.5(d,J=22.7Hz),105.4(d,J=26.2Hz),67.7,42.4,39.2,30.1。

4-(3-氯丙基)-6-7-二氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮 (4-(3-Chloropropyl)-6-7-difluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將6,7-二氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(9.0克，54毫莫耳)、1-氯-3-碘丙烷(12.06克，59毫莫耳)、及Cs₂CO₃(26.39克，81毫莫耳)於MeCN(150毫升)中，加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌40小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 4：1)純化，得標題所示之化合物(11.35克，86%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.93-6.82(m,2H),4.57(s,2H),4.05-4.01(m,2H),3.62(t,J=6.1Hz,2H),2.17-2.10(m,2H)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=407.29。

4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮 (4-(3-Chloropropyl)-6-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將6-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(1.67克，10毫莫耳)、1-氯-3-碘丙烷(2.04克，10毫莫耳)、及Cs₂CO₃(4.88克，15毫莫耳)於MeCN(10毫升)中加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌3天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得標題所示之化合物(145LH20)(2.32克，95%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.95-6.91(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.72-6.67(m,1H),4.57(s,1H),4.05(t,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),2.19-2.11(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.6,158.6(d,J=240.7Hz),141.5(d,J=2.3Hz),129.6(d,J=10.5Hz),118.0(d,J=9.3Hz),110.0(d,J=23.1Hz),102.7(d,J=28.8Hz),67.8,42.3,39.3,30.0。

(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮 ((R,S)-4-(3-Chloro-2-methylpropyl)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(3.85克，25.8毫莫耳)、1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(4.42克，25.8毫莫耳)、及Cs₂CO₃(12.4克，38毫莫耳)於MeCN(50毫升)中加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌20小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷；正-庚烷/EtOAc 4：1)純化，得標題所示之化合物(5.62克，純度60%)。

(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-4H- 苯並[1,4]噁嗪-3-酮 ((S)-4-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(2.47克，16.5毫莫耳)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-第三-丁基二甲基矽烷(4.01克，15.0毫莫耳)、及Cs₂CO₃(12.2克，37.6毫莫耳)於DMF(20毫升)中加入一反應燒瓶，並於55℃下攪拌20小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 10：1)純化，得標題所示之化合物(3.92克，78%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.15-7.11(m,1H),6.99-6.91(m,3H),4.60-4.50(m,2H),3.98(dd,J=8.3Hz,J=12.4Hz,1H),3.81(dd,J=5.5Hz,J=12.4Hz,1H),3.51(dd,J=4.1Hz,J=9.7Hz,1H),3.40(dd,J=6.9Hz,J=9.7Hz,1H),2.12-2.02(m,1H),0.90-0.82(m,12H),0.02(s,6H)。

(R)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 ((R)-4-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.49克，10.0毫莫耳)、(S)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-第三-丁基二甲基矽烷(2.67克， 10.0毫莫耳)、及Cs₂CO₃(4.89克，15.0毫莫耳)於MeCN(15毫升)中加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌7天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得標題所示之化合物(2.84克，85%)。

(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 ((S)-4-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將(S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(3.92克，11.7毫莫耳)及TBAF(4.78克，15.2毫莫耳)於THF(30毫升)中加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌20小時。然後進行濃縮，再溶於EtOAc中，並以鹽水清洗。其有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 3：7)純化，得標題所示之化合物(2.52克，98%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.05-6.95(m,4H),4.63(s,CH₂),4.23(dd,J=10.3Hz,J=13.9Hz,1H),3.56(dd,J=4.8Hz,J=13.9Hz,1H),3.52-3.49(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.06(d,J=7.3Hz,CH₃)。

(R)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 ((R)-4-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將(R)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(2.83克，8.5毫莫耳)及TBAF(11毫升，1.0M於THF中，11.0毫莫耳)於THF(10毫升)中，加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌20小時。然後進行濃縮，再溶於EtOAc中，並以鹽水清洗。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題所示之化合物(1.72克，91%)。

(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 ((S)-4-(3-Iodo-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(2.52克，11.4毫莫耳)、三苯基膦(6.12克，23.3毫莫耳)、咪唑(1.98克，29.1毫莫耳)、及碘(8.88克，35.0毫莫耳)於CHCl₃(30毫升)中，加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌20小時。然後以飽和硫代硫酸鈉清洗，經Na₂SO₄，乾燥，再過濾，及濃縮。所得產物以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 3：1)純化，得標題所示之化合物(3.02克，80%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.07-7.00(m,4H),4.65-4.55(m,2H),3.94(dd,J=1.7Hz,J=6.7Hz,CH₂),3.23-3.14(m,2H),2.18-2.07(m,1H),1.05(d,J=6.1Hz,CH₃)。

(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮 ((R)-4-(3-Iodo-2-methylpropyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將(R)-4-(3-羥基-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.71克，7.77毫莫耳)、三苯基膦(4.50克，17.2毫莫耳)、咪唑(1.27克，18.7毫莫耳)、及碘(5.54克，21.8毫莫耳)於CH₂Cl₂(20毫升)中，加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌20小時。然後以飽和硫代硫酸鈉清洗，經Na₂SO₄，乾燥，再過濾，及濃縮。所得產物以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得標題所示之化合物(2.25克，87%)。

(R,S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-羥基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮 ((R,S)-4-[3-(t-Butyldimethylsilanyloxy)-2-hydroxypropyl]-7-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(3.34克，20.0毫莫耳)、第三-丁基二甲基矽烷基縮水甘油乙醚(4.685克，24.9毫莫耳)、及Cs₂CO₃(9.75克，29.9毫莫耳)於MeCN(25毫升)中，加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌20小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得標題所示之化合物(2.048克)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.15-7.11(m,1H),6.68-6.62(m, 2H),4.46(s,2H),4.00-3.88(m,3H),3.61-3.58(m,2H),3.02-2.98(m,1H),0.86(s,9H),0.03(s,6H)。

(R,S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲氧基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮 ((R,S)-4-[3-(t-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methoxypropyl]-7-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

氬氣下，將粗製之(R,S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-羥基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(2.04克)於乾燥THF(10毫升)中，加入一反應燒瓶。然後將NaH(60%於油中，0.230克，5.76毫莫耳)分量加入，並於氬氣下0°攪拌1小時。之後於0℃攪拌加入碘甲烷(0.818克，5.76毫莫耳)，然後將溫度慢慢回至室溫，氬氣環境下再攪拌20小時。之後以水驟冷，並將產物萃至EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮。所得產物再以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得粗製之標題化合物(1.026克)。

(R,S)-7-氟-4-(3-羥基-2-甲氧基丙基)-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮 ((R,S)-7-Fluoro-4-(3-hydroxy-2-methoxypropyl)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲氧基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(1.026克) 及TBAF(0.940克，36.0毫莫耳)於THF(10毫升)中，加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌20小時。然後進行濃縮，再溶於EtOAc中，並以鹽水清洗。其有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以快速管柱層(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 1：1)純化，得粗製之標題化合物(0.503克)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.26-7.20(m,1),6.76-6.70(m,2H),4.65-4.56(m,2H),4.14-4.09(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.42(s,3H)。

(R,S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲氧基丙基)-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮 ((R,S)-7-Fluoro-4-(3-iodo-2-methoxypropyl)-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之7-氟-4-((R,S)-3-羥基-2-甲氧基丙基)-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(0.503克)、三苯基膦(1.14克，4.33毫莫耳)、咪唑(0.322克，4.73毫莫耳)、及碘(1.40克，5.52毫莫耳)於DCM(5毫升)中，加入一反應燒瓶，並於室溫下攪拌20小時。然後加入DCM，再以飽和硫代硫酸鈉清洗，經Na₂SO₄，乾燥，再過濾，及濃縮。所得產物以快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 2：1)純化，得粗製之標題化合物(0.668克)。

一般程序3(GP3)

將溶於乾燥乙腈(0.1克/毫升)的4-環丙基甲氧基哌啶(1.0-1.05當量)、4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.0當量)、K₂CO₃(2.0當量)、及NaI(2.0當量)加入一反應燒瓶或玻璃瓶。於60℃攪拌或震搖40-48小時。然後將反應混合物蒸乾，並以管柱層析(庚烷/EtOAc)或(CH₂Cl₂/MeOH)或是製備式TLC(庚烷/EtOAc)或(CH₂Cl₂/MeOH)純化。

4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(AC 00262469) (4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)propyl]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-環丙基甲氧基哌啶(0.042克，0.27毫莫耳)、4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.08克，0.32毫莫耳)、K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)、及KI(0.081克，0.54毫莫耳)依GP3混合，並以製備式TLC(SiO₂；庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題化合物(0.049克，42%)。R_f=0.47(CH₂Cl₂/MeOH 10：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 7.09-7.04(m,1H),6.75-6.69(m,2H),4.57(s,2H),3.95(t,J=7.2Hz),3.34-3.25(m,3H),2.77-2.70(m,2H),2.36(t,J=6.8Hz,2H),2.11-2.02(m,2H),1.93-1.76(m,4H),1.64-1.54(m,2H),1.09-0.98(m,1H),0.55-0.49(m,2H),0.21-0.16(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.6,158.9 (d,J=243.7Hz),146.3(d,J=11.6Hz),125.2(d,J=3.1Hz),115.8(t,J=11.2Hz),109.2(d,J=22.3Hz),105.2(dd,J=25.7Hz,J=3.8Hz),75.0,72.8,67.8(t,J=8.1Hz),55.4,51.6(J=9.2Hz),39.9(t,J=12.3Hz),31.7,24.9,11.1,3.2。

將所得產物溶於乙醚，再加入溶於乙醚的草酸。所形成之結晶經過濾及乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.057克)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.30；Mp 170.3-171.3℃。

4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-5,7-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(AC00262471) (4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)propyl]-5,7-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-環丙基甲氧基哌啶(0.042克，0.27毫莫耳)、4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.078克，0.30毫莫耳)、K₂CO₃(0.075克，0.54毫莫耳)、及KI(0.081克，0.54毫莫耳)依GP3混合，並以製備式TLC(SiO₂；庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題化合物(0.039克，38%)。R_f=0.47(CH₂Cl₂/MeOH 10：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 6.61-6.54(m,2H),4.50(s,2H),4.05-4.00(m,2H),3.30-3.23(m,3H),2.72-2.65(m,2H),2.31(t,J=7.2Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.87-1.74(m,4H),1.60-1.49(m,2H), 1.07-0.96(m,1H),0.53-0.48(m,2H),0.19-0.14(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.4,158.5(dd,J=245.5Hz,J=15.0Hz,),151.7(dd,J=249.1Hz,J=14.2Hz),149.5(q,J=6.9Hz),115.1(dd,J=10.0Hz,J=4.6Hz),101.5(dd,J=25.8Hz,J=3.5Hz),99.7(t,J=26.9Hz),75.0,72.7,68.6(t,J=5.3Hz),55.6,51.5(d,J=9.7Hz),42.7(q,J=10.4Hz),31.5,25.6(d,J=2.3Hz),11.1,3.2。

將所得產物溶於乙醚，再加入溶於乙醚的草酸。所形成之結晶經過濾及乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.044克)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=381.28。

4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-5,6-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(AC00262696) (4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)propyl]-5,6-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-環丙基甲氧基哌啶(0.037克，0.24毫莫耳)、4-(3-氯丙基)-5,6-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.065克，0.25毫莫耳)、K₂CO₃(0.066克，0.48毫莫耳)、及KI(0.072克，0.48毫莫耳)依GP3混合，並以製備式TLC(SiO₂；庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題化合物(0.049克，54%)。R_f=0.21(庚烷/EtOAc 1：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 6.84-6.70(m,2H),4.48(s,2H),4.48(s,2H),4.08-4.02(m,2H),3.34-3.26(m,1H),3.24(d,J=6.8Hz,2H),2.75-2.68(m 2H),2.38(t,J=7.2Hz,2H),2.18-2.06(m,2H),1.92-1.81(m,4H),1.63-1.52(m,2H),1.06-0.96(m,2H),0.52-0.47(m,2H),0.18-0.14(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.0,147.5(dd,J=242.3Hz,J=13.2Hz),143.9,140.7(dd,J=250.2Hz,J=17.3Hz),119.9,111.7(dd,J=7.3Hz,J=3.5Hz),110.9(d,J=18.9Hz),74.5,72.7,68.5,55.5,51.2,42.7(d,J=10.4Hz),31.1,25.5,(d,J=2.6Hz),11.1,3.2。

將所得產物溶於乙醚，再加入溶於乙醚的草酸。所形成之結晶經過濾及乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.052克)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=381.35。

4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-6,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(AC00262874) (4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)propyl]-6,8-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-環丙基甲氧基哌啶(0.076克，0.49毫莫耳)、4-(3-氯丙基)-6,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.143克，0.55毫莫耳)、K₂CO₃(0.136克，0.98毫莫耳)、及KI(0.147克，0.98毫莫耳)依GP3混合，並以製備式TLC(SiO₂；庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題化合物(0.094克，50%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.83-6.78(m,1H),6.60-6.54(m,1H),4.60(s,1H),3.92(t,J=6.8Hz,2H),3.36-3.24(m,3H), 2.77-2.68(m,2H),2.34(t,J=6.8Hz,2H),2.09(t,J=9.6Hz,2H),1.93-1.76(m,4H),1.66-1.56(m,2H),1.08-0.97(m,1H),0.53-0.48(m,2H),0.19-0.15(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.9,157.4(dd,J=241.4Hz,J=12.7Hz),151.4(dd,J=247.6Hz,J=14.3Hz),131.4(dd,J=12.5Hz,J=4.7Hz),130.2(dd,J=14.6Hz,J=3.9Hz),99.3(dd,J=26.9Hz,J=22.3Hz),98.6(dd,J=28.4Hz,J=3.5Hz),74.8,72.8,67.8,55.1,51.5,40.3,31.5,24.8,11.1,3.2。

將所得產物溶於乙醚，再加入溶於乙醚的草酸。所形成之結晶經過濾及乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.099克)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=381.33。

4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-5,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(AC00262869) (4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)propyl]-5,8-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-環丙基甲氧基哌啶(0.085克，0.55毫莫耳)、4-(3-氯丙基)-5,8-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.146克，0.56毫莫耳)、K₂CO₃(0.152克，1.1毫莫耳)、及KI(0.164克，1.1毫莫耳)依GP3混合，並以製備式TLC(SiO₂；庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題化合物(0.078克，37%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.82-6.69(m,2H),4.57(s,2H),4.07- 4.03(m,2H),3.31-3.22(m,3H),2.72-2.64(m,2H),2.32(t,J=7.2Hz,2H),2.02(t,J=10.4Hz,2H),1.88-1.76(m,4H),1.59-1.48(m,2H),1.07-0.95(m,2H),0.53-0.47(m,2H),0.19-0.14(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.6,148.3(dd,J=243.3Hz,J=2.7Hz),147.7(dd,J=243.9,J=2.8Hz),136.6(dd,J=11.2Hz,J=4.9Hz),120.0(d,J=11.1Hz),111.2(dd,J=20.4Hz,J=9.6Hz),110.3(dd,J=24.8Hz,J=7.7Hz),75.0,72.6,68.6,55.6,51.5,42.7(d,J=10.8Hz),31.5,25.7(d,J=2.7Hz),11.1,3.2。

將所得產物溶於乙醚，再加入溶於乙醚的草酸。所形成之結晶經過濾及乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.075克)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=381.33。

(R,S)-4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-8-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(AC00262867) ((R,S)-4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-8-ethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-環丙基甲氧基哌啶(0.091克，0.59毫莫耳)、(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-8-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.175克，0.65毫莫耳)、K₂CO₃(0.162克，1.2毫莫耳)、及KI(0.176克，1.2毫莫耳)依GP3混合，並以製備式TLC(SiO₂；庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題化合物(0.055克， 24%)。R_f=0.29(庚烷/EtOAc 1：1)；¹H NMR(CDCl₃)δ 7.02-6.85(m,3H),4.66-4.49(m,2H),4.04-3.90(m,2H),3.33-3.24(m,3H),2.84-2.78(m,1H),2.68-2.60(m,3H),2.28-1.83(m,7H),1.65-1.52(m,2H),1.28-1.16(m,3H),1.10-0.98(m,1H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.56-0.50(m,2H),0.21-0.16(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.1,143.5,133.1,128.7,123.9,122.2,113.4,75.3,72.7,67.8,63.5,52.9,51.9,45.4,31.9,31.8,29.4,23.0,16.9,14.5,11.1,3.2。

將所得產物溶於乙醚，再加入溶於乙醚的草酸。所形成之結晶經過濾及乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.055克)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.40。

4-[3-(3-環丙基甲氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-8-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(00264438) (4-[3-(3-Cyclopropylmethoxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-propyl]-8-ethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-8-乙基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.21克，0.83毫莫耳)、3-環丙基甲氧基-8-氮雜-雙環[3,2,1]辛烷(0.16克，0.87毫莫耳)、K₂CO₃(0.23克，1.7毫莫耳)、及乙腈(4毫升)加入一7毫升玻璃瓶，並於60℃震搖90小時。然後將反應混合物蒸乾，並先後以製備式TLC(SiO₂；庚烷/EtOAc 1：1)及製備式HPLC純化，得標題所示化合物 (0.068克，20.5%)。¹H NMR(CDCl₃)¹H NMR(CDCl₃)δ 7.05-6.84(m,3H),4.56(s,2H),4.04-3.98(m,2H),3.53-3.49(m,1 H),3.19-3.11(m,4H),2.67-2.59(m,2H),2.42-2.37(m,2H),2.07-1.74(m,10H),1.21-1.15(m,3H),1.06-0.93(m,1H),0.51-0.44(m 2H),0.21-0.14(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.60,143.25,133.02,128.66,123.99,122.32,113.20,72.78,72.23,67.74,58.59,49.56,39.83,35.73,26.45,26.17,23.03,14.50,11.04,2.94。

將所得產物溶於乙醚，再加入溶於乙醚的草酸。所形成之結晶經過濾及乙醚清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.075克)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=399.52。

4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262922) (4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)propyl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.068克，0.3毫莫耳)、4-環丙基甲氧基哌啶(0.047克，0.3毫莫耳)、NaI(0.075克，0.5毫莫耳)、及K₂CO₃(0.069克，0.5毫莫耳)於MeCN(1毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖20小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以陽離子交換管柱層析純化，得標題所示之化合物(0.076克，74%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.96-6.93(m,1H),6.87-6.80(m,3H),4.41(s,2H),3.81(t,J=7.4Hz,2H),3.16-3.10(m,1H),3.11(d,J=6.8Hz,2H),2.62-2.57(m,2H),2.22(t,J=7.0Hz,2H),1.94-1.89(m,2H),1.75-1.64(m,4H),1.48-1.39(m,2H),0.89-0.86(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.2,145.3,128.6,123.7,122.7,117.0,115.0,74.8,72.6,67.6,55.3,51.4,39.5,31.5,24.8,11.0,3.0。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.078克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=344.00。

4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-6-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262635) (4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)propyl]-6-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.097克，0.4毫莫耳)、4-環丙基甲氧基哌啶(0.042克，0.27毫莫耳)、NaI(0.075克，0.5毫莫耳)、及K₂CO₃(0.069克，0.5毫莫耳)於MeCN(1毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50°震搖20小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc 中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.056克，57%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.80-6.71(m,2H),6.52-6.47(m,1H),4.38(s,2H),3.77(t,J=7.2Hz,2H),3.17-3.13(m,1H),3.11(d,J=6.8Hz,2H),2.59-2.56(m,2H),2.19(t,J=6.8Hz,2H),1.95-1.89(m,2H),1.75-1.62(m,4H),1.50-1.41(m,2H),0.89-0.86(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.1,158.3,141.2,129.8,117.4,109.4,102.9,74.7,72.5,67.6,55.1,51.4,39.8,31.3,24.6,10.9,3.0.。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.062克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=363.38。

4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-6,7-二氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262461) (4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)propyl]-6,7-difluoro-4 H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-6,7-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.077克，0.3毫莫耳)、4-環丙基甲氧基哌啶(0.047克，0.3毫莫耳)、NaI(0.075克，0.5毫莫耳)、及K₂CO₃(0.069 克，0.5毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於60℃震搖20小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物以陽離子交換管柱層析再接著快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.050克，44%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.98-6.93(m,1H),6.66-6.62(m,1H),4.39(s,2H),3.74(t,J=7.2Hz,2H),3.20-3.15(m,1H),3.11(d,J=6.9Hz,2H),2.61-2.55(m,2H),2.21(t,J=6.8Hz,2H),2.00-1.96(m,2H),1.79-1.63(m,4H),1.52-1.46(m,2H),0.89-0.85(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H).。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.052克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=381.30。

4-[3-(3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262571) (4-[3-(3α-Cyclopropylmethoxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-7-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.077克，0.3毫莫耳)、3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.054克，0.3毫莫耳)、NaI(0.075克，0.5毫莫耳)、及K₂CO₃(0.069克，0.5毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖20小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以陽離子交換管柱層析純化，得標題所示之化合物(0.065克，56%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.00-6.96(m,1H),6.57-6.53(m,2H),4.41(s,2H),3.84(t,J=7.2Hz,2H),3.35(t,J=4.9Hz,1H),3.03(d,J=6.5Hz,2H),2.97-2.88(m,2H),2.22(t,J=6.9Hz,2H),1.87-1.84(m,2H),1.75-1.58(m,8H),0.85-0.81(m,1H),0.34-0.29(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 163.4,158.7(d,J=243.7Hz),146.1(d,J=11.5Hz),125.1(d,J=3.1Hz),115.8(d,J=9.2Hz),108.9(d,J=22.7Hz),104.9(d,J=26.1Hz),72.6,72.1,67.6,58.5,49.3,39.7,35.7,26.2,26.0,10.9,2.7。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.065克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=389.30。

4-[3-(3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6,7-二氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262569) (4-[3-(3α-Cyclopropylmethoxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-6,7-difluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將4-(3-氯丙基)-6,7-二氟-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.078克，0.3毫莫耳)、3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.054克，0.3毫莫耳)、NaI(0.075克，0.5毫莫耳)、及K₂CO₃(0.069克，0.5毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖20小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以陽離子交換管柱層析純化，得標題所示之化合物(0.073克，60%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.14-7.09(m,1H),6.66-6.61(m,1H),4.39(s,2H),3.80(t,J=7.0Hz,2H),3.36(t,J=5.1Hz,1H),3.03(d,J=6.5Hz,2H),2.93(br s,2H),2.19(t,J=6.5Hz,2H),1.88-1.83(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.68-1.57(m,6H),0.85-0.81(m,1H),0.34-0.29(m,2H),0.04-0.00(m,2H)。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得標題化合物，為草酸鹽(0.071克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=407.29。

(R,S)-4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262273) ((R,S)-4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.120克，純度60%，0.3毫莫耳)、4-環丙基甲氧基哌啶(0.042克，0.27毫莫耳)、NaI(0.075克，0.5毫莫耳)、K₂CO₃(0.069克，0.5毫莫耳)於DMF(1毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖20小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物以陽離子交換管柱層析再接著快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.063克，67%)。¹H NMR δ(CDCl₃)δ 6.99-6.97(m,1H),6.85-6.79(m,3H),4.48-4.36(m,2H),3.85-3.75(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.64-2.62(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.10-1.68(m,7H),1.46-1.39(m,2H),0.89-0.85(m,1H),0.71(d,J=6.7Hz,3H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,145.5,128.6,123.5,122.5,117.0,115.4,75.1,72.6,67.6,63.3,52.7,51.7,45.1,31.7,31.6,29.2,16.8,11.0,3.0。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.060克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=359.31。

4-[(R,S)-3-(4-環丁基甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262197)及碳酸環丁基甲基酯1-[(R,S)-2-甲基-3-(3-氧代-2,3-二氫化苯並[1.4]噁嗪-4-基) 丙基]哌啶-4-基酯(AC00262198) 4-[(R,S)-3-(4-Cyclobutylmethoxypiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one(AC00262197)與carbonic acid cyclobutylmethyl ester 1-[(R,S)-2-methyl-3-(3-oxo-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl)propyl]piperidine-4-yl ester)(AC00262198)

將4-((R,S)-3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.120克，純度60%，0.3毫莫耳)、4-環丁基甲氧基哌啶及碳酸環丁基甲基酯哌啶-4-基酯(0.051克)混合物、NaI(0.075克，0.5毫莫耳)、及K₂CO₃(0.069克，0.5毫莫耳)於DMF(1毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於95℃震搖3天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物以陽離子交換管柱層析再接著快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 1：1)純化，得標題化合物4-[(R,S)-3-(4-環丁基甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(0.033克)及碳酸環丁基甲基酯1-[(R,S)-2-甲基-3-(3-氧代-2,3-二氫化苯並[1.4]噁嗪-4-基)丙基]哌啶-4-基酯(0.014克)。

4-[(R,S)-3-(4-環丁基甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮的數據：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.16-7.14(m,1H),7.02-6.96(m,3H),4.65-4.60(m,2H),4.11-3.91(m,2H),3.41(d,J=6.9Hz),3.27-3.22(m,1H),2.80-2.77(m,1H),2.26-1.82(m,11H),1.75-1.68(m,2H),1.61-1.54(m,2H),0.88(d,J=6.7 Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,145.5,128.7,123.6,122.5,117.0,115.4,75.3,72.6,67.6,63.4,52.7,51.7,45.1,35.4,31.7,31.6,29.3,25.1,18.6,16.8。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.034克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=373.23。

碳酸環丁基甲基酯1-[(R,S)-2-甲基-3-(3-氧代-2,3-二氫化苯並[1.4]噁嗪-4-基)丙基]哌啶-4-基酯的數據：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.13-7.09(m,1H),7.02-6.96(m,3H),4.64-4.54(m,2H),4.10(d,2H),3.98-3.94(m,2H),2.78-2.56(m,3H),2.30-1.68(m,17H),0.90(d,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,154.9,145.6,128.7,123.6,122.5,117.2,115.3,74.3,71.7,67.7,63.3,51.8,51.2,45.2,34.1,31.1,30.9,29.1,24.7,18.4,16.8。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.010克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=417.20。

(R,S)-4-[3-(3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262573) ((R,S)-4-[3-(3α-Cyclopropylmethoxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)- 2-methylpropyl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.120克，純度60%，0.3毫莫耳)、3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.054克，0.3毫莫耳)、NaI(0.075克，0.5毫莫耳)、及K₂CO₃(0.069克，0.5毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃下震搖20小時。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合(0.067克，58%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.10-7.07(m,1H),6.84-6.79(m,3H),4.49-4.36(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.34(t,J=4.9Hz,1H),3.02(d,J=6.5Hz,2H),2.92-2.90(m,1H),2.84-2.82(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.83-1.58(m,9H),0.85-0.81(m,1H),0.70(d,J=6.7Hz,3H),0.34-0.29(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,145.5,128.7,123.5,122.4,116.9,115.7,72.6,72.2,67.6,60.4,58.7,58.2,45.0,36.2,36.1,31.3,26.7,25.7,16.8,10.9,2.7。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.073克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=385.35。

4-{(R,S)-3-[3-(2-環丙基甲氧基亞乙基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基}-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262357)(非鏡像立體異構物) (4-{(R,S)-3-[3-(2-Cyclopropylmethoxyethylidene)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-methylpropyl}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將4-((R,S)-3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.120克，純度60%，0.3毫莫耳)、3-(2-環丙基甲氧基亞乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.041克，0.2毫莫耳)、NaI(0.075克，0.5毫莫耳)、及K₂CO₃(0.069克，0.5毫莫耳)於DMF(1毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於95℃攪拌2天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc；EtOAc/MeOH 10：1)純化，得標題所示之化合物，為一非鏡像立體異構物之混合物(0.044克，51%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.19-7.19(m,1H),7.00-6.90(m,3H),5.37-5.34(m,1H),4.59-4.46(m,2H),4.01-3.88(m,4H),3.19-3.06(m,4H),2.47-2.11,1.93-1.70,1.47-1.31(m,9H),1.02-0.96(m,1H),0.83(d,J=6.8Hz,3H),0.48-0.44(m,2H),0.15-0.12(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,145.5,137.9,128.7,128.6,123.5,123.3,122.4,117.0,115.7,74.8,67.7,67.6,67.6.66.1,66.0,61.3, 61.1,60.2,59.9,57.3,45.0,41.8,41.6,34.8,34.7,31.2,27.5,27.2,26.6,26.2,16.8,10.7,3.00。

將所得非鏡像立體異構混合物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.042克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=411.31。

4-[(R)-3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262908) (4-[(R)-3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.199克，0.6毫莫耳)、4-環丙基甲氧基哌啶(0.093克，0.6毫莫耳)、及K₂CO₃(0.124克，0.9毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一反應燒瓶，並於50℃攪拌3天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.138克，64%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.99-6.97(m,1H),6.85-6.79(m,3H),4.47-4.35(m,2H),3.85-3.74(m,2H),3.14-3.08(m,1H),3.11(d,J=6.8Hz,2H),2.64-2.61(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.10-2.04(m,2H),2.00-1.68(m,6H),1.47-1.38(m,2H), 0.90-0.84(m,1H),0.71(d,J=6.6Hz,3H),0.37-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.6,145.4,128.5,123.4,122.4,116.9,115.3,75.0,72.5,67.5,63.3,52.6,51.6,45.0,31.6,31.5,29.1,16.7,10.9,2.9。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.172克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=359.35。

(R)-4-[3-(3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262909) ((R)-4-[3-(3α-Cyclopropylmethoxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methylpropyl]-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.199克，0.6毫莫耳)、3α-環丙基甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.109克，0.6毫莫耳)、及K₂CO₃(0.124克，0.9毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一反應燒瓶，並於50℃攪拌3天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.137克，59%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.10-7.07(m,1H),6.86-6.80(m,3H),4.49-4.36(m,2H),3.88(t,J=3.9Hz,2H),3.34(t,J=4.9Hz,1H),3.02(d,J=6.5Hz,2H),2.91-2.83(m,2H), 2.16-2.12(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.1.83-1.59(m,9H),0.85-0.81(m,1H),0.71(d,J=6.7Hz,3H),0.34-0.29(m,2H)；0.04-0.00(m,2H)；¹³C(CDCl₃)δ 164.7,145.5,128.7,123.5,122.4,116.9,115.8,72.6,72.2,67.6,60.4,58.7,58.2,45.1,36.2,36.1,31.3,26.7,25.7,16.8,10.9,2.8。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.138克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺ 385.37。

(R)-4-[3-(3β-丁基-3α-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(AC00261478) ((R)-4-[3-(3β-Butyl-3α-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2-methyl-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將3-β-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3α-醇(37毫克，0.20毫莫耳)、4-(3-碘-2(S)-甲基-丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(130毫克，0.40毫莫耳)、及Cs₂CO₃(200毫克，0.6毫莫耳)於乾燥DMF(4毫升)中，加入一7毫升玻璃瓶，並於50℃震搖4天。然後將之倒入水中，並以乙醚萃取。其合併之有機相再以鹽水清洗，然後經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再以快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 95：5)純化，得標題所示之化合物，為一油物(63毫克，16毫莫耳，82%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.28-7.21 (m,1H),7.02-6.95(m,3 H),4.60(ABq,J=14.8,34.0Hz,2H),6.04(d,J=6.8Hz,2H),3.17-3.04(m,2H),2.32 dd,J=4.4,12.8Hz,1H),2.13(dd,J=9.2,12.8Hz,1 H),2.08-1.76(m,7 H),1.62-1.51(m,2 H),1.38-1.24(m,6 H),0.94-0.86(m,6 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.9,145.7,129.0,123.8,122.6,117.2,115.9,71.1,67.9,60.7,59.0,58.1,46.9,45.4,44.1,31.6,26.7,25.7,25.1,23.4,17.1,14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=359.46。

4-[3-(3-乙氧基亞胺基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2(R)-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(AC00261354) (4-[3-(3-Ethoxyimino-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2(R)-methyl-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-碘-2(S)-甲基-丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(330毫克，1.0毫莫耳)、粗製之氯化3-乙氧基亞胺基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷(200毫克，0.98毫莫耳)、及K₂CO₃(290毫克，2.1毫莫耳)於乾燥DMF(4毫升)中，加入一7毫升玻璃瓶，並於60℃震搖3天。然後將之倒入水中，並以乙醚萃取。其合併之有機相再以鹽水清洗，然後經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再以快速管柱層析(SiO₂；CH₂Cl₂/丙酮/MeOH,90：7：3)純化，得非鏡像立體異構混合物之標題化合物，為一油物(87毫克，0.24毫莫耳，24%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.28(dd,J=2.0,7.6Hz,1 H),7.07-6.93(m,3 H),4.57(ABq,J=14.8,19.6Hz,2 H),4.12(dd,J=6.4,14.4Hz,1 H),4.05-3.92(m,3 H),3.30-3.16(m,2 H),2.92-2.82(m,1 H),2.54-2.32(m,3 H),2.18-1.81(m,2 H),1.60-1.34(m,2 H),1.20(m,3 H),0.93(d,J=6.8 H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ165.8,156.6,146.0,128.6,124.0,122.6,116.8,115.9,68.5,67.4,60.2,59.54,59.48,58.8,56.5,45.0,37.0,36.9,31.9,31.7,30.99,30.96,27.6,27.0,26.7,26.1,15.9,13.7；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=372.21。

將所得產物(18毫克，48微莫耳)以乙醚稀釋，再加入溶於丙酮的草酸(5.6毫克，62微莫耳)。所得之結晶物經乙醚清洗，得其對應之草酸鹽(14毫克)。

非鏡像立體異構物之分離(AC00261434 & AC00261435)

將4-[3-(3-乙氧基亞胺基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2(R)-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮之非鏡像立體異構混合物以HPLC非對稱相層析進行分離。其於分析管柱Chiralcel AD Column((250 x 4.6毫米，10微米)上(以己烷：EtOH(99：1，含0.3%二乙基胺)，流速1毫升/分鐘洗滌)之滯留時間為：第一同分異構物(AC00261434)：25.3分鐘；第二同分異構物(AC00261435)：30.7分鐘。

4-[3-(3-環丙基甲氧基亞胺基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2(R)-甲基-丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(非鏡像立體異構混合物)(AC00261537) (4-[3-(3-Cyclopropylmethoxyimino-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2(R)-methyl-propyl]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)

將4-(3-碘-2(S)-甲基-丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(330毫克，1.0毫莫耳)、粗製之氯化O-環丙基甲基-羥基胺、及K₂CO₃(290毫克，2.1毫莫耳)、以及乾燥DMF(4毫升)加入一7毫升玻璃瓶，並於60℃震搖3天。然後將之倒入水中，並以乙醚萃取。其合併之有機相再以鹽水清洗，然後經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再以離子交換管柱層析純化，得非鏡像立體異構混合物之標題化合物，為一油物(80毫克，0.20毫莫耳，31%經二步驟)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.20-7.15(m,1 H),7.02-6.95(m,3 H),4.65-4.51(m,2 H),4.09-3.98(m,2 H),3.85-3.76(m,2 H),3.33-3.16(m,2 H),2.95(br t,J=16Hz,1 H),2.60-2.243(m,1 H),2.42-2.35(m,1 H),2.3-2.21(m,1 H),2.20-2.04(m,2 H),2.03-1.90(m,3 H),1.66-1.38(m,2 H),1.16-1.02(m,1 H),0.90(d,J=6.8Hz,3 H),0.56-0.44(m,2 H),0.32-0.18(m,2 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 161.9,152.9,142.8,125.9,120.8,119.7,119.6,114.3,112.64,112.63,75.09,75.07,64.8,57.6,56.8,56.6,55.9,54.1,54.0,42.2,34.7,34.6,29.6, 29.3,28.34,28.32,25.3,24.4,24.3,23.5,14.01,13.99,7.5,0.1,0.02,0.00；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H⁺]=398.21。

(R,S)-4-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基丙基]-7-氟-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262784) ((R,S)-4-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)-2-methoxypropyl]-7-fluoro-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將粗製之(R,S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲氧基丙基)-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(0.113克)、環丙基甲氧基哌啶(145LH49)(0.047克，0.3毫莫耳)、及K₂CO₃(0.062克，0.45毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一反應玻璃瓶，並於40℃攪拌2天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機相經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再先後以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)及製備式RP-HPLC純化，得標題所示之化合物(0.024克)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.11-7.07(m,1H),6.58-6.53(m,2H),4.48-4.35(m,2H),3.97-3.93(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.48(br s,1H),3.16-3.10(m,6H),2.65-2.63(m,2H),2.36-2.23(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.48-1.38(m,2H),0.92-0.82(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.0,158.8(d,J=243.7Hz),146.3(d,J= 11.5Hz),125.8(d,J=3.5Hz),116.8(d,J=9.6Hz),109.0(d,J=22.7Hz),104.8(d,J=25.8Hz),76.7,72.6,67.8,59.4,58.0,52.4,52.1,45.2,31.5,11.0,3.0。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.029克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=393.33。

1-[3-(3α-環丙基甲氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(AC00262572) (1-[3-(3α-Cyclopropylmethoxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)propyl]-6,7-difluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(78毫克，0.30毫莫耳)、3α-環丙基甲氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(54毫克，0.30毫莫耳)、NaI(75毫克，0.50毫莫耳)、及K₂CO₃(69毫克，0.50毫莫耳)於乾燥之CH₃CN(2.5毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖3天。然後將之倒入水中，並以EtOAc萃取。其有機相再以鹽水清洗，然後經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再先後以離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 90：10)純化，得標題所示之化合物，為一油物(59毫克，0.14毫莫耳，28%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.03(dd,J=6.8,12.4Hz,1 H),6.81-6.74(m,2 H), 3.78(t,J=7.2Hz,2 H),3.37(t,J=4.8Hz,1 H),3.03(d,J=6.4Hz,2 H),3.01-2.96(m,2 H),2.66(t,J=6.8Hz,2 H),2.46-2.41(m,2 H),2.22(t,J=6.8Hz,2 H),1.93-1.15(m,10 H),0.89-0.77(m,1 H),0.40-0.27(m,2 H),0.08-(-)0.04(m,2 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 166.7,146.4(dd,J=13,243Hz),142.6(dd,J=13 243Hz),133.7(d,J=8Hz),119.6(br),113.5 d,J=18Hz),102.5(d,J=22Hz),69.9,69.2,55.9,46.5,38.3,32.8,23.4,23.3,22.2,8.1,0.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=405.30。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.049克)。

1-[3-(4-環丙基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(AC00262272) (1-[3-(4-Cyclopropylmethoxypiperidin-1-yl)propyl]-6,7-difluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(78毫克，0.30毫莫耳)、4-環丙基甲氧基哌啶(145LH49)(42毫克，0.27毫莫耳)、NaI(75毫克，0.50毫莫耳)、及K₂CO₃(69毫克，0.50毫莫耳)於CH₃CN/DMF(1毫升，50：50)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃下震搖3天。然後將之倒入水中，並以EtOAc萃取。其有機相再以鹽水清洗，然後經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再先後以離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物，為一油物(83毫克，0.22毫莫耳，81%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.90(dd,J=6.8,12.0Hz,1 H),6.82-6.75(m,1 H),3.73(t,J=7.2Hz,2 H),3.22-3.13(m,1 H),3.11(d,J=6.8Hz,2 H),2.69-2.54(m,4 H),2.47-2.41(m,2 H),2.23-2.17(m,2 H),2.01-1.91(m,2 H),1.78-1.58(m,4 H),1.52-1.40(m,2 H),0.94-0.82(m,1 H),0.44-0.28(m,2 H),0.06-(-)0.03(m,2 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 166.4,146.1(dd,J=13,243Hz),142.3(dd,J=13,243Hz),133.3(dd,J=3,8Hz),119.4(dd,J=2,5Hz),113.3(d,J=18Hz),102.0(d,J=22Hz),71.5(br),69.5,52.2,48.3,38.0,28.6,28.2,21.9,21.7,7.9,0.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=379.29。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.085克)。

1-[3-(4-環丁基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(AC00262195)及碳酸環丁基甲基酯1-[3-(6,7-二氟-2-氧代-3,4-二氫化-2H-喹啉-1-基)-丙基]- 哌啶-4-基甲基酯(AC00262296) (1-[3-(4-Cyclobutylmethoxypiperidin-1-yl)propyl]-6,7-difluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one(AC00262195)與carbonic acid cyclobutylmethyl ester 1-[3-(6,7-difluoro-2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-propyl]-piperidin-4-ylmethyl ester)(AC00262296)

將1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(130毫克，60%，0.30毫莫耳)、4-環丁基甲氧基哌啶及碳酸環丁基甲基酯哌啶-4-基酯之混合物(42毫克)、NaI(75毫克，0.50毫莫耳)、及K₂CO₃(69毫克，0.50毫莫耳)於CH₃CN/DMF(1毫升，50：50)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃下震搖3天。然後將之倒入水中，並以EtOAc萃取。其有機相再以鹽水清洗，然後經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再先後以離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得二產物：1-[3-(4-環丁基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(29毫克，75微莫耳)及碳酸環丁基甲基酯1-[3-(6,7-二氟-2-氧代-3,4-二氫化-2H-喹啉-1-基)-丙基]-哌啶-4-基甲基酯(12.2毫克，36微莫耳)。

1-[3-(4-環丁基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.08(dd,J=7.2,12.4Hz,1 H),6.94(m,1 H),3.90(t,J=7.2Hz,2 H),3.40(d,J=6.8Hz,2 H),3.32(m,1 H),2.82(t,J= 6.8Hz,2 H),2.76-2.68(m,2 H),2.63-2.58(m,2 H),2.57-2.46(m,1 H),2.34(t,J=6.8Hz,2 H),2.16-2.00(m,4 H),1.94-1.56(m,11 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 169.7,149.4(dd,J=13,243Hz),145.6(dd,13,243Hz)136.6(br),122.7(br),116.6(d,J=18Hz),105.3(d,J=23Hz),75.0(br),72.7,55.5,51.5,41.3,35.6,31.8,31.5,25.325.2,25.0,18.8；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=393.20。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得其對應之草酸鹽(0.028克)。

碳酸環丁基甲基酯1-[3-(6,7-二氟-2-氧代-3,4-二氫化-2H-喹啉-1-基)-丙基]-哌啶-4-基甲基酯：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.05(dd,J=6.8,12.4Hz,1 H),6.95(m,1 H),4.64(m,1 H),4.10(d,J=7.2Hz,2 H),3.9(t,J=7.2Hz,2 H),2.82(t,J=6.8Hz,2 H),2.77-2.58(m,5 H),2.36(t,J=7.2Hz,2 H),2.28-2.18(m,2 H),2.12-2.02(m,2 H),2.01-1.73(m,11 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 169.7,155.1,159.4(dd,J=13,243Hz),145.6(dd,J=13,243Hz),136.6(br),122.7(br),116.7(d,J=18Hz),105.2(d,J=22Hz),74.3(br),55.4,51.0,41.2(25.2,25.0,24.9,18.6；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=437.17。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得其對應之草酸鹽(0.012克)。

2,2-二甲基丙酸1-[3-(6,7-二氟-2-氧代-3,4-二氫化-2H-喹啉-1-基)-丙基]哌啶-4-基-甲基酯(AC00261673) (2,2-Dimethylpropionic acid 1-[3-(6,7-difluoro-2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-propyl]piperidin-4-yl-methyl ester)

將1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(52毫克，0.20毫莫耳)、2,2-二甲基丙酸哌啶-4-基甲基酯(45毫克，0.21毫莫耳)(40毫克，0.20毫莫耳)、及Cs₂CO₃(200毫克，0.60毫莫耳)於乾燥DMF(1毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於80℃震搖3天。然後將之倒入水中，並以EtOAc萃取。其合併之有機相再以鹽水清洗，然後經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再以離子交換管柱層析純化，得標題所示之化合物，為一油物(26毫克，62微莫耳，31%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.07(dd,J=1.8,3.1Hz,1 H),6.98-6.91(m,1 H),3.94-3.87(m,4 H),2.94-2.86(m,2 H),2.82(br t,J=6.8Hz,2 H),2.02(dd,J=5.2,7.6Hz,2 H),2.35(t,J=6.8Hz,2 H),1.94(dt,J=2.0,11.6Hz,2 H),1.74-1.58(m,3 H),1.42-1.28(m,2 H),1.91(s,9 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ178.7,169.7,149.3(dd,J=13,230Hz),145.6(dd,J= 243,13Hz),136.7(br),122.7(br),116.6(d,J=18Hz),105.3(d,J=22Hz),68.8,55.8,53.7,42.3,39.1,35.7,31.1,29.1,25.2,24.9；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=423.20。

2,2-二甲基丙酸2-{1-[3-(6,7-二氟-2-氧代-3,4-二氫化-2H-喹啉-1-基)-丙基]哌啶-4-基}乙基酯(AC00261939) (2,2-Dimethylpropionic acid 2-{1-[3-(6,7-difluoro-2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-propyl]piperidin-4-yl}ethyl ester)

將1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(52毫克，0.20毫莫耳)-2,2-二甲基-丙酸2-哌啶-4-基-乙基酯、及Cs₂CO₃(200毫克，0.60毫莫耳)於乾燥DMF(1毫升)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於80℃震搖3天。然後將之倒入水中，並以EtOAc萃取。其有機相再以鹽水清洗，然後經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再以離子交換管柱層析純化，得標題所示之化合物，為一油物(21毫克，48微莫耳，24%)。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.23-7.12(m,2 H),4.11(t,J=6.0Hz,2 H),3.96(t,J=7.2Hz,2 H),3.18-3.06(m,2 H),2.88(br t,6.8Hz,2 H),2.66-2.58(m,4 H),2.29(dt,J=2.0,12.0Hz,2 H),1.94-1.85(m,2 H),1.81(br d,J=13.6Hz,2 H),1.64-1.57(m,2 H),1.57-1.45(m,1 H),1.42-1.31(m,2 H),1.18(s,9 H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 178.9,171.1, 149.2(dd,J=13,241Hz)145.8(dd,J=13,230Hz),135.0(br),123.8(dd,J=4,6Hz),116.5(d,J=19Hz),105.1(d,J=23Hz),62.2,55.053.2,40.2,38.6,34.7,31.1,30.8,26.4,24.3,23.5；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=437.22。

1-{3-[3-(2-環丙基甲氧基亞乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-丙基}-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(AC00262356) (1-{3-[3-(2-Cyclopropylmethoxyethylidene)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-propyl}-6,7-difluoro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one)

將1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氫化-1H-喹啉-2-酮(78毫克，0.30毫莫耳)、3-(2-環丙基甲氧基亞乙基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(42毫克，0.2毫莫耳)、NaI(75毫克，0.50毫莫耳)、及K₂CO₃(69毫克，0.50毫莫耳)於CH₃CN/DMP(1毫升，50：50)中，加入一4毫升玻璃瓶，並於50℃震搖3天。然後將之倒入水中，並以EtOAc萃取。其有機相再以鹽水清洗，然後經乾燥(Na₂SO₄)、過濾、及減壓濃縮，所得油狀殘餘物再先後以離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc/MeOH 90：10)純化，得標題所示之化合物，為一油物(46毫克，0.11毫莫耳，53%)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.14(dd,J=6.8,12.4Hz,1 H),6.95-6.88(m,1 H),5.40(t,J=6.6Hz,1 H),3.99-3.86(m,4 H),3.33 -3.25(m,2 H),3.21(d,J=6.8Hz,2 H),2.8(t,J=6.8Hz,2 H),2.62-2.53(m,3 H),2.48(t,J=6.8Hz,2 H),2.25(br s,1 H),1.95-1.74(m,5 H),1.58-1.36(m,2 H),1.08-0.96(m,1 H),0.56-0.44(m,2 H),0.22-0.08(m,2 H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 166.5,146.2(dd,J=13,243Hz),142.4(dd,J=13,243),134.2,133.4(br),120.7(br),119.4(br),113.3(d,J=18Hz),102.1(br),71.8,63.0,56.7,56.4,45.3,38.0,37.7,30.9,28.6,23.9,23.6,23.0,22.0,7.7,0.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=398.21。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.046克)。

(R,S)-4-{3-[3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基}-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮 ((R,S)-4-{3-[3α-(2-Ethoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-methylpropyl}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.180克，純度60%，0.45毫莫耳)、3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.078克，0.43毫莫耳)、NaI(0.150克，1.0毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.0毫莫耳)於MeCN(1毫升)中，加入一反應燒瓶，並於50°攪拌3天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc,EtOAc/MeOH 10：1)純化，得標題所示之化合物(0.045克)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.32-7.26(m,1H),7.02-6.95(m,3H),4.66-4.52(m,2),4.11-3.99(m,2H),3.48-3.38(m,4H),3.16-3.02(m,2),2.33-2.25(m,1H),2.17-1.20(m,13H),1.19(m,3H),0.88-0.86(m,3)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,145.5,128.6,123.5,122.4,116.9,115.8,69.7,67.6,66.1,60.5,58.7,57.9,45.0,38.0,36.6,36.3,31.4,27.8,26.8,24.9,16.8,15.2.。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.042克)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.43。

(R)-4-{3-[3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]-8-基]-2-甲基丙基}-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00263025) ((R)-4-{3-[3α-(2-Methoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-methylpropyl}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.199克，0.60毫莫耳)、3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.102克，0.60毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克， 1.00毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一反應燒瓶，並於50°攪拌4天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.184克，83%)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.31-7.28(m,1H)；7.02-6.93(m,3H)；4.70-4.52(m,2H)；4.08-4.05(m,2H)；3.38(t,J=6.6Hz,3H)；3.32(s,3H)；3.14-3.06(m,2H)；2.31-2.26(m,1H)；2.18-1.54(m,13H)；1.32-1.20(m,2H)；0.87(d,J=6.7,3H)；¹³C(CDCl₃)δ 165.1,145.9,129.1,123.9,122.8,117.3,116.3,72.3,68.0,61.0,59.08,58.98,58.4,45.5,38.3,37.0,36.8,31.8,28.3,27.6,25.3,17.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=373.18。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.178克)。

(R)-4-{3-[3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基}-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00263201) ((R)-4-{3-[3α-(2-Ethoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-methylpropyl}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.06克，3.2毫莫耳)、3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷(0.589克，3.2毫莫耳)、及K₂CO₃(0.700克，5.1毫莫耳)於MeCN(4毫升)中，加入一反應燒瓶，並於50°攪拌3天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.602克，49%)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.30-7.26(m,1H),7.02-6.96(m,3H),4.66-4.53(m,2H),4.07-4.04(m,2H),3.48-3.39(m,4H),3.13-3.05(m,2H),2.30-2.26(m,1H),2.16-2.03(m,3H),1.95-1.80(m,4H),1.74-1.68(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.30-1.23(m,2H),1.19(t,J=4.5Hz,3H),0.87(d,J=6.7Hz,3)；¹³C(CDCl₃)δ 164.7,145.5,128.7,123.5,122.4,116.9,115.8,69.8,67.6,66.1,60.6,58.7,57.9,45.1,38.0,36.6,36.3,31.4,27.8,26.8,24.9,16.8,15.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.39。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物。

(S)-4-{3-[3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基}-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262993) ((S)-4-{3-[3α-(2-Ethoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl ]-2-methylpropyl}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(1.06克，3.2毫莫耳)、3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.589克，3.2毫莫耳)、及K₂CO₃(0.700克，5.1毫莫耳)於MeCN(4毫升)中，加入一反應燒瓶，並於50°攪拌3天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.914克，74%)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.29-7.26(m 1H)；7.02-6.96(m,3H),4.66-4.52(m,2H),4.12-4.01(m,2H),3.48-3.38(m,4H),3.13-3.04(m,2H),2.30-2.26(m,1H),2.16-2.03(m,3H),1.96-1.79(m,4H),1.73-1.68(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.31-1.23(m,2H),1.17(t,J=4.3Hz,3),0.86(d,J=6.6Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,145.5,128.7,123.5,122.4,116.9,115.8,69.8,67.6,66.1,60.6,58.7,57.9,45.0,38.0,36.6,36.3,31.4,27.8,26.8,24.9,16.8,15.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.41。

將所得產物溶於丙酮，再加入溶於丙酮的1.1當量草酸。所形成之結晶經過濾及丙酮清洗，得草酸鹽形式之標題化合物(0.142克)。

(S)-4-{3-[3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基}-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00263035) ((S)-4-{3-[3α-(2-Methoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-methylpropyl}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.265克，0.80毫莫耳)、3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.112克，0.66毫莫耳)、及K₂CO₃(0.210克，15毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一反應燒瓶，並於50°攪拌4天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.151克，62%)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.33-7.28(m,1H)；7.05-6.98(m,3H)；4.69-4.54(m,2H)；4.10-4.06(m,2H；3.39(t,J=6.7Hz,2H)；3.34(s,3H)；2.33-2.29(m,1H)；2.27-1.22(m,13H)；0.88(d,J=6.6Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 165.2,145.9,129.1,123.9,122.9,117.3,116.3,72.4,68.1,61.1,59.10,59.00,58.4,45.5,38.3,37.0,36.8,31.8,28.2,27.2,25.3,17.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=373.14。

(R)-4-{3-[3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基}-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262998) ((R)-4-{3-[3β-(2-Ethoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-methylpropyl}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.083克，0.25毫莫耳)、3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(162LH20)的TFA鹽(0.059克，0.20毫莫耳)、K₂CO₃(0.138克，1.0毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一反應燒瓶，並於50°攪拌3天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；正-庚烷/EtOAc 1：1，EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.039克，53%)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.26-7.19(m,1H),6.96-6.90(m,3),4.61-4.46(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.42-3.32(m,4H),3.14-3.00(m,2),2.27-1.10(m,17H),0.81(d,J=6.6Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 164.7,145.4,128.6,123.5,122.4,116.9,115.9,68.3,67.6,66.1,61.5,59.7,58.0,45.1,38.5,38.3,36.9,31.3,27.1,26.1,25.1,16.9,15.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.11。

(S)-4-{3-[3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基}-4H-苯並[1.4]噁嗪-3-酮(AC00263034) ((S)-4-{3-[3β-(2-Ethoxyethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-2-methylpropyl}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-one)

將(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基]-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(0.099克，0.30毫莫耳)、3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷的TFA鹽(0.059克，0.20毫莫耳)、及K₂CO₃(0.138克，1.0毫莫耳)於MeCN(2毫升)中，加入一反應燒瓶，並於50°攪拌4天。然後以水驟冷，並將產物萃入EtOAc中。其合併之有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾、及濃縮，所得產物再以陽離子交換管柱層析及快速管柱層析(SiO₂；EtOAc)純化，得標題所示之化合物(0.040克，49%)。主要同分異構物：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.43-7.24(m,1H),7.06-6.72(m,3H),4.70-4.55(m,2H),4.14-4.02(m,2H),3.51-3.40(m,4H),3.16-3.08(m,2H),2.36-2.28(m,1H),2.19-1.28(m,13H),1.21(t,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]⁺=387.13。

實例3 藥學數據

使用複製選殖(cloned)的M₁-M₅受體來進行受體檢選及擴張(R-SAT)分析的執行，基本上，如同描述於Brauner-Osborne及Brann MR於Eur J Pharmacol 1996 Jan 4；295(1)：93-102所著之「蕈毒素乙醯膽鹼受體次型(m1-m5)之藥理學：於哺乳動物細胞中進行之高速分析」以及Spalding TA、Trotter C、Skjaerbaek N、Messier TL、 Currier EA、Burstein ES、Li D、Hacksell U、及Brann MR於Mol Pharmacol.2002 Jun；61(6)：1297-302所著之「一個於M(1)蕈毒素受體上之外局部活性位置的發現」。

Claims

一種化學式(I)的化合物：，其中m為0、1、或2；C₃-C₄為CH₂-CR¹R⁹或CH=CR¹，或是C₄為CR¹R⁹而C₃不存在；每個R¹係選自於下列所構成之群組中：線性或支鏈之經任選取代(optionally substituted)的C_3-8環烷基取代的C_1-6烷氧基、經鹵基任選取代的乙氧基乙基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6鹵烷基、線性或支鏈之經鹵基取代的C_1-6雜烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷氧基取代的C_1-6亞烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基氧基亞胺基、及線性或支鏈之經任選取代的-OC(O)O(CH₂)_sCH₃；每個R⁹分別選自於下列所構成之群組中：氫、鹵基、羥基、線性或支鏈之經任選取代(optionally substituted)的C_1-6烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_2-6烯基、線性或支鏈之經任選取代的C_2-6炔基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6亞烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷氧基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6雜烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6氨基烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6鹵基烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷氧基羰基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6羥基烷氧基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6羥基烷基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基硫(代)、線性或支鏈之經任選取代的-O-C_2-6烯基、線性或支鏈之經任選取代的-O-C_2-6-炔基、線性或支鏈之經任選取代的C_3-6烯基烷氧基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基氧基亞胺基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基氧氨基、經任選取代的-O-CH₂-C_5-6芳基、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-CR¹⁰R¹¹R¹²、-OC(O)R¹⁰、線性或支鏈之經任選取代的-(O)(CH₂)_sNR¹¹R¹²、線性或支鏈之經任選取代的-(CH₂)_sNR¹¹R¹²、線性或支鏈之經任選取代的-OC(O)O(CH₂)_sCH₃、線性或支鏈之經任選取代的-S-C_1-6-烷基、線性或支鏈之經任選取代的-S-C_2-6-烯基、線性或支鏈之經任選取代的-S-C_2-6-炔基，上述每個基團可選擇性地具有一或多個R_X取代基；每一個R¹⁰分別選自下列所構成之群組中：氫、線性或支鏈的C_1-6烷基、線性或支鏈的C_2-6烯基、線性或支鏈的C_2-6炔基、線性或支鏈的C_2-6雜烷基、線性或支鏈的C_2-6氨基烷基、線性或支鏈的C_2-6鹵基烷基、線性或支鏈的C_1-6烷氧基羰基、線性或支鏈的C_2-6羥基烷基、C_3-8環烷基、具有C_1-3烷基或鹵基取代基的-C(O)-C_5-6芳基、C_5-6芳基、C_5-6雜芳基、C_5-6環烷基、C_5-6雜環烷基、-C(O)NR¹¹R¹²、-CR¹¹R¹²R¹³、及線性或支鏈的-(CH₂)_sNR¹¹R¹²；每一個s分別選自於由1至8間的整數；每一個R¹¹及每一個R¹²分別選自下列所構成之群組中：氫、線性或支鏈的C_1-6烷基、C_3-6環烷基、及C_5-6雜芳基，或由R¹¹及R¹²各一者共同形成C_3-8環烷基或C_3-8雜環烷基；R¹³選自下列所構成之群組中：氫、鹵基、線性或支鏈的C_1-6烷基、甲醯基、及C_3-6環烷基；每一個R_x分別選自下列所構成之群組中：氫、鹵基、羥基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的線性或支鏈C_2-6烯基、線性或支鏈之經任選取代的C_1-6烷氧基、經任選取代的C_3-8環烷基、經任選取代的C_3-8雜環基(heterocyclyl)、及線性或支鏈之經任選取代的C_1-6亞烷基；R²及R³分別選自下列所構成之群組中：氫、經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的O-C_1-6烷基、鹵基、羥基；或者R²、R³、R⁹、m、及C₃-C₄經選擇，而致使係選自於下列所構成之群組中：其中R⁸出現0、1或2次，且分別選自於下列所構成之群組中：經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的O-C_1-6烷基、鹵基、及羥基；每一個R⁴及R⁵分別選自下列所構成之群組中：氫、鹵基、羥基、經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的O-C_1-6烷基、經任選取代的芳基-C_1-6烷基、及經任選取代的芳基雜烷基；L¹及L²為二基，其分別選自於由下列所構成之群組中：-C(R⁶)=C(R⁷)、-C(R⁶)=N-、-N=C(R⁶)-；Y選自於由O、S、及H₂所構成之群組中；X為二基，其係選自於由下列所構成之群組：-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)=C(R⁷)-、C(R⁶)(R⁷)-O-與-C(R⁶)(R⁷)-S-，其中R⁶及R⁷分別選自於下列所構成之群組中：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、NR^NR^N,N(R^N)-C(O)N(R^N)、經任選取代的C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、 C_2-6-炔基、經任選取代的O-C_1-6-烷基、經任選取代的O-芳基、經任選取代的O-C_2-6-烯基、經任選取代的O-C_2-6-炔基，其中R^N選自由氫及經任選取代之C_1-6-烷基所構成之群組中，及其中任選取代界定為由一或多個選自下列所構成之群組的基團選擇性取代：C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、酮基、羰基、氨基、羥基、硝基、烷基硫醯基、烷基羥基硫化基、烷基亞磺醯基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基、甲醯基、單-及雙-(C_1-6烷基)氨基、胺甲醯基、單-及雙-(C_1-6烷基)氨基羰基、氨基-C_1-6烷基-氨基羰基、單-及雙-(C_1-6烷基)氨基-C_1-6-烷基-氨基羰基、C_1-6-烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C_1-6-烷醯基氧基、C_1-6-烷基磺醯氧基、二鹵-C_1-6烷基、三鹵-C_1-6烷基、以及鹵基，以及其鹽類和非鏡像立體異構物。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：R_x係選自下列所構成之群組中：鹵基、經任選取代的C_3-8環烷基、經任選取代的線性或支鏈C_1-6烷基、經任選取代的線性或支鏈C_2-6烯基及經任選取代的C_1-6烷氧基。
如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中： R_x係選自於由環丙基、環丁基、環戊基、環己基、鹵基、及乙烯基所構成之群組中。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：X係選自於由-CH₂O-及-CH₂CH₂-所構成之群組中；L¹及L²為-C(R⁶)=C(R⁷)-；及每一個R⁶及R⁷分別選自於由H、鹵素、甲基、及甲氧基所構成之群組中。
申請專利範圍第1項所述之化合物，其中C₃-C₄、m、R²、R³、及R⁹為氫，或經選擇使得R²和R³共同形成一環系，而致使係選自於下列所構成之群組中：
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R²和R³分別選自於下列所構成之群組中：氫、經任選取代的C_1-6烷基、經任選取代的O-C_1-6烷基、鹵基、及羥基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中m為1。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中m為0，C₃不存在、及C₄為CHR¹，致使成為
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y係選自由O及H₂所構成之的群組中。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹係選自下列所構成之群組中：
如申請專利範圍第10項所述之化合物，其係選於下列化合物所構成之群組中：
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為
如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中該化合物為
一種選自下列所構成之群組的化合物，
一藥學組合物，該藥學組合物包含一有效劑量之如申請專利範圍第1項所述之一化合物，或其藥學上可接受的鹽類或酯類。
一種如申請專利範圍第1項所述之一化合物的用途，其係用於製造一種治療一哺乳動物之一疾病的藥劑，其中該藥劑對膽鹼性受體活性的調控與該哺乳動物之該疾病於生理學上之一有益反應有關。
如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該膽鹼性受體為一蕈毒素受體。
如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該膽鹼性受體係選自於由一蕈毒素M₁-受體次型及一蕈毒素M₄-受體次型所構成之群組中。
如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該生理學上有益之反應係與蕈毒素M₁-受體次型相對於蕈毒素M₂-或M₃-受體次型的選擇性調控有關。
如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該化合物係一蕈毒素促動劑。
如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該疾病或失調係一心智失調，以及該生理學上有益的反應係源自於對M₁促動機制、M₁及M₄的促動機制、M₁促動機制加上D₂拮抗機制、或M₁及M₄的促動機制加上D₂拮抗機制的調控。
一種於活體外增進一膽鹼性受體之一活性的方法，包含將該膽鹼性受體或一含該膽鹼性受體之系統與有效劑量的至少一種如申請專利範圍第1項所述之化合物接觸。
一種如申請專利範圍第1項所述的一化合物之用途，其係用於製造一種用來治療一哺乳動物之一失調相關徵狀的藥劑，該失調與M₁蕈毒素受體次型的蕈毒素受體有關。
如申請專利範圍第23項所述之用途，其中該失調選自下列所構成之群組中：認知損害、健忘、混淆困惑、記憶喪失、注意力不足、視覺不足、沮喪、疼痛、睡眠失調、精神病、眼內壓升高、神經退化疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症、漢廷頓舞蹈病、弗里德里希氏失調症(Friederich’s ataxia)、妥瑞氏症、唐氏症、皮克症、失智症、臨床憂鬱症、年齡相關的認知衰退、注意力缺乏症、嬰兒猝死症、以及青光眼。
如申請專利範圍第24項所述之用途，其中該失調選自眼內壓升高以及青光眼。