JP2008524328A

JP2008524328A - ムスカリン作動薬としてのテトラヒドロキノリン類似体

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Publication number: JP2008524328A
Application number: JP2007548300A
Authority: JP
Inventors: スクヤエルバエク、ニールス; コッホ、クリスティアン、ノルプ; レナルトフライベルグ、ボ; トルフ、ボ−ラクナル
Original assignee: アカディアファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
Priority date: 2004-12-21
Filing date: 2005-12-15
Publication date: 2008-07-10
Anticipated expiration: 2025-12-15
Also published as: IL219920A; CN102796095A; IL219920A0; KR20070090003A; RU2434865C2; US20140221364A1; US20050209226A1; CN101124222A; AU2005319426A1; US7550459B2; TWI433848B; TW200634006A; CA2591766A1; AU2005319426A2; KR101380794B1; NO20073183L; CN102796095B; MX2007007588A; NZ555994A; WO2006068904A1

Abstract

本発明は、ムスカリン受容体アゴニストとしてのテトラヒドロキノリン化合物、それを含む組成物、前記化合物を使ってムスカリン受容体の活性を阻害する方法、前記化合物を使ってムスカリン受容体に関係する疾患状態を処置する方法、および前記化合物を使った処置に適する対象を同定する方法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、コリン受容体、特にムスカリン受容体に作用する化合物に関する。本発明は、ムスカリン受容体、特にムスカリン受容体のM₁およびM₄サブタイプを含む、コリン受容体の作動薬である化合物を提供する。また本発明は、コリン受容体に関係する状態を調節するために、特にムスカリン受容体、たとえばM₁および/またはM₄受容体サブタイプに関係する疾患状態を処置または軽減するために、本発明が提供する化合物を使用する方法も提供する。

ムスカリン性コリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系において、神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介する。ムスカリン受容体は、中枢神経系で高次認知機能を媒介するという重要な役割を果たすと共に、末梢副交感神経系でも重要な役割を果たし、そこでは心臓応答、呼吸応答、消化応答、内分泌応答および外分泌応答を媒介している。5種類のムスカリン受容体サブタイプM₁〜M₅が同定されている。ムスカリンM₁受容体サブタイプは主に大脳皮質に発現しており、高次認知機能の制御に関与していると考えられる。M₂受容体は心臓に見いだされる主要サブタイプであり、心拍数の制御に関与している。M₃受容体は多くの末梢組織に広く発現しており、胃腸管および尿路の刺激ならびに発汗および唾液分泌に関与していると考えられる。M₄受容体は脳内に存在し、歩行運動に関与しているのだろう。M₅受容体は脳内に存在し、その役割はまだよく分かっていない。M₁およびM₄は特にドーパミン作動系と関連づけられている。

認知障害を伴うアルツハイマー病などの状態には、脳内アセチルコリン含量の低下が付随する。これは、高次過程に決定的な関与をする連合皮質および海馬を含む脳の複数の領域を広く神経支配している前脳基底部のコリン作動性ニューロンが変性した結果であると考えられる。

アセチルコリンレベルを上昇させる努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンのレベルを上昇させることと、アセチルコリンを代謝する酵素アセチルコリンエステラーゼ（AChE）を阻害することに集中して行われてきた。コリンまたはホスファチジルコリンの投与によって中枢コリン作動系機能を強化する試みは成功していない。AChE阻害剤は治療効力を示したが、腹部痙攣、悪心、嘔吐および下痢などの末梢アセチルコリン刺激によるコリン性副作用を頻繁に起こすことがわかっている。これらの胃腸副作用は、処置を受けた患者の約3分の1に観察されている。また、タクリンなどの一部のAChE阻害剤は、有意な肝毒性を引き起こし、患者の約30％に肝トランスアミナーゼの上昇が認められることもわかっている。AChE阻害剤の有害作用は、それら阻害剤の臨床的有用性を著しく制限している。

精神分裂病のドーパミン仮説によると、この疾患の陽性症状の基礎にはドーパミン神経伝達の増加があるとされ、この仮説は、ドーパミン受容体遮断がそのような精神病症状の緩和に有効であることを示す証拠によって裏付けられている。さらに、脳内でのドーパミン神経伝達を増進する薬物は、人間に精神病様のエピソードを引き起こし、精神分裂病患者では精神病症状を悪化させる。動物実験では、ドーパミン神経伝達を増加させる薬物は、よじ登り行動や歩行運動の増加、プレパルスインヒビション（prepulse inhibition）の欠損などといった行動効果を引き起こす。既知の抗精神病薬およびドーパミン受容体拮抗薬は、これらの行動効果を遮断することができる。残念なことに、ドーパミン受容体拮抗薬は、動物モデルにおけるカタレプシーの誘導から予測されるように、患者に重篤な錐体外路副作用も引き起こす。これらの錐体外路副作用には、振戦、動作緩慢、静坐不能、および遅発性ジスキネジアが含まれる。

これらの観察結果も理由の一つになって、痴呆を処置するために、M₁受容体作動薬活性を持つ薬剤の発見が求められてきた。しかし、既存の薬剤は、さまざまなムスカリン受容体サブタイプでのその作用に、特異性を持っていない。アレコリンなどの既知のM₁ムスカリン作動薬は、M₂受容体サブタイプおよびM₃受容体サブタイプの弱い作動薬であることもわかっており、M₂受容体およびM₃受容体を介した副作用が用量制限因子になることが大きな理由となって、認知障害の処置には有効でない。

キサノメリン（xanomeline）（Shannonら，J．Pharmacol．Exp．Ther. 1994，269，271；Shannonら，Schizophrenia Res. 2000，42，249）は、A10ドーパミン細胞を阻害する（ただしA9ドーパミン細胞は阻害しない）にもかかわらず、ドーパミン受容体にはほとんどまたは全く親和性を持たないM₁/M₄選択的なムスカリン受容体作動薬である。チアジアゾール誘導体PTACは、ムスカリンM₂受容体およびM₄受容体に部分作動薬効果を持ち、ムスカリンM₁受容体、M₃受容体およびM₅受容体には拮抗薬効果を持つと共に、機能的ドーパミン拮抗作用を示すと報告されている（Shannonら，European Journal of 薬理学，1998，356，109）。

最近、キサノメリンを含むムスカリン作動薬は、動物モデルにおいて活性であり、既知の抗精神病薬に似たプロファイルを持つが、カタレプシーを引き起こさないことが、示されている（Bymasterら，Eur．J．Pharmacol. 1998，356，109、Bymasterら，Life Sci. 1999，64，527、Shannonら，J．Pharmacol．Exp．Ther. 1999，290，901、Shannonら，Schizophrernia Res. 2000，42，249）。さらにキサノメリンは、アルツハイマー病患者における妄想、嫌疑、絶叫および幻覚などの精神病性行動症状を減少させることが示されたが（Bodickら，Arch．Neurol. 1997，54，465）、キサノメリンによる処置は、この化合物の臨床的有用性を著しく制限する副作用を誘発した。

1,2,5-チアジアゾールの類似体は、中枢ムスカリン受容体に高い親和性と選択性を持つと共に、ドーパミン受容体に対する親和性を持っていないにもかかわらず、機能的ドーパミン拮抗作用を示すと報告されている（Sauerbergら，J．Med．Chem. 1998，41，4378）。

本発明者らは、精神分裂病に関係する陽性症状を減少させると同時に陰性症状および認知障害を改善する分子を、精神障害の新しい処置薬として開発することに、自らの努力目標の一つを設定した。本発明者らの目的は、D₂拮抗薬活性を合わせ持つムスカリンM₁および/またはM₄作動薬が、高用量のD₂拮抗作用を単独で作用させた場合に起こる副作用を示さずに、優れた抗精神病効力を持ちうることを証明することである。本発明化合物の一部が持っているD₂拮抗薬特性は、この疾患の陽性症状を減少させる一因となりうる。

大脳皮質および海馬（高次認知機能に関与する領域）におけるM₁受容体およびM₄受容体の分布から考えて、これらの化合物が持つM₁および/またはM₄作動薬特性は、認知低下を軽減し、おそらくは精神分裂病に関係する他の陰性症状を緩和しうる（Friedman，Biol．Psychiatry，1999，45，1、Rowley，J．Med．Chem. 2001，44，477、Felder，J．Med．Chem. 2000，43，4333）。中枢神経系活性のこのユニークな組合せが1分子中に存在することは前例がなく、これは、制限因子となる副作用プロファイルを持たない優れた臨床特性を示す全く新しい種類の抗精神病薬の開発につながりうる。

US 3,324,137およびUS 3,365,457には、N-[インドリル-低級アルカノイル]-1,5-イミノシクロアルカンおよびイミノシクロアルカンが記載されており、これらは本発明には包含されない。

EP 0 584 487には、ピペラジン環に連結された4,5-ジヒドロ-4-オキソ-ピロール類が記載されており、これらは本発明には包含されない。

Mokroszら（Pharmazie，52，1997，6，p.423）は、インドリン-2(1H)-オン、キノリン-2-(1H)-オンおよびイソキノリン-1-(2H)-オンのN[3-(4-アリール)-1-ピペラジニル)プロピル]誘導体を記載しており、これらの誘導体は本発明には包含されない。

本発明は、以下の式Iの新規化合物、ならびにその塩および異性体を提供する。

［式中、
R¹は、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、置換されていてもよいC_2-6-アルキリデン、置換されていてもよいC_2-6-アルケニル、置換されていてもよいC_2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C_1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C_2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C_2-6-アルキニル、置換されていてもよいS-C_1-6-アルキル、置換されていてもよいS-C_2-6-アルケニル、置換されていてもよいS-C_2-6-アルキニルからなる群より選択される一価基であり、
mは0、1または2であり、
C₃-C₄はCH₂-CHもしくはCH＝Cであるか、またはC₄がCHでありかつC₃が存在せず、
R²およびR³は、水素、置換されていてもよいC_1-6アルキル、置換されていてもよいO-C_1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択されるか、またはR²とR³が全体として環系を形成するように選択され、
各R⁴およびR⁵は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C_1-6アルキル、置換されていてもよいアリール-C_1-6アルキル、および置換されていてもよいアリールヘテロアルキルからなる群より独立して選択され、
L¹およびL²は、-C(R⁶)＝C(R⁷)、-C(R⁶)＝N-、-N＝C(R⁶)-、-S-、-NH-および-O-からなる群より独立して選択される二価基であって、L¹およびL²の一方だけを-S-、-NH-および-O-から選択することができ、
Yは、O、S、およびH₂からなる群より選択され、
Xは、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)＝C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁷)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、S-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-O、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-S、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)＝C(R⁷)-、および-C(R⁶)＝C(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)からなる群より選択される二価基であって、R⁶およびR⁷は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、NR^NR^N、N(R^N)-C(O)N(R^N)、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C_1-6-アルキル、置換されていてもよいO-アリール、置換されていてもよいO-C_2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C_2-6-アルキニルからなる群より独立して選択され、
R^Nは、水素および置換されていてもよいC_1-6-アルキルからなる群より選択される］。さらに本発明は、
i）1つ以上の式Iの化合物、および
ii）少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤または担体
を含む組成物も提供する。

また本発明は、ヒトなどの哺乳動物における疾患を処置する方法であって、コリン受容体活性の調節が、前記哺乳動物の前記疾患における生理的に有益な応答に関係する方法も提供する。一態様として、ある方法では、有効量の式Iの化合物が投与される。

したがって本発明は、ヒトなどの哺乳動物における障害に関係する1つ以上の症状を処置または予防または軽減する方法であって、前記障害がムスカリン受容体、たとえばM₁ムスカリン受容体サブタイプに関係する方法を提供する。一態様として、ある方法では、有効量の式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物が投与される。本発明の方法によって処置することができる具体的障害としては、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、乳児突然死症候群、眼内圧上昇および緑内障などがあげられる。

また本発明は、精神障害を処置する方法であって、生理的に有益な応答が、M₁作動作用、M1およびM₄作動作用、M₁作動作用とD₂拮抗作用の両方、またはM₁およびM₄作動作用とD₂拮抗作用に関する調節によるものである方法も提供する。

また本発明は、コリン受容体またはそのリガンドに関係する疾患または障害を処置するための医薬の製造を目的とする、式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物の使用も提供する。

したがって本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、乳児突然死症候群、眼内圧上昇および緑内障からなる群より選択される疾患または障害を処置するための医薬を製造する方法を提供する。

さらに本発明は、コリン受容体の活性を増大させる方法も提供する。一態様として、ある方法では、コリン受容体またはコリン受容体を含む系を、少なくとも一つの式Iの化合物の有効量と接触させることにより、コリン受容体の活性を増大させる。

本発明は、1つ以上の本発明化合物と、本発明の方法を実施するための指示とを含むキットを提供する。ある態様では、指示は、ヒトなどの哺乳動物における障害に関係する1つ以上の症状を処置または予防または軽減するための指示であり、前記障害はムスカリン受容体、たとえばM₁ムスカリン受容体サブタイプに関係する。別の態様では、指示は、コリン受容体活性を増大させるため、またはコリン受容体を活性化するための指示である。

本明細書では、技術用語を定義づけるために、以下の定義がそのまま使用されるものとする。

「作動薬（agonist）」という用語は、それをある受容体と接触させた場合にその受容体の活性を増大させる化合物と定義される。

「拮抗薬（antagonist）」という用語は、ある受容体への結合に関して作動薬または逆作動薬と競合し、よってその受容体に対する作動薬または逆作動薬の作用を阻害または遮断する化合物と定義される。しかし、拮抗薬（「中性」拮抗薬（"neutral" antagonist）とも呼ばれる）は、構成的受容体活性には影響を及ぼさない。

「逆作動薬（inverse agonist）」という用語は、ある受容体の基礎活性（すなわちその受容体が媒介するシグナル伝達）を低下させる化合物と定義される。このような化合物は負の拮抗薬（negative antagonist）とも呼ばれる。逆作動薬は、リガンドが何も存在しない場合の基礎状態と比較して、ある受容体に不活性状態をとらせるような、その受容体のリガンドである。したがって、拮抗薬は作動薬の活性を阻害することができるのに対して、逆作動薬は、作動薬の不在下で受容体のコンフォメーションを変化させることができるリガンドである。逆作動薬の概念はBondらがNature 374:272（1995）で検討している。具体的に述べると、Bondらは、リガンド非結合型β₂-アドレナリン受容体が不活性コンフォメーションと自発的活性コンフォメーションとの平衡状態にあると提唱した。作動薬は活性コンフォメーションをとっている受容体を安定化すると提唱されている。逆に、逆作動薬は、不活性受容体コンフォメーションを安定化すると考えられている。したがって、拮抗薬が作動薬を阻害することによってその活性を発揮するのに対して、逆作動薬は、リガンド非結合型受容体が自発的に活性コンフォメーションに変わるのを阻害することにより、作動薬の不在下でもその活性を発揮することができる。

「M₁受容体」という用語は、分子クローニングおよび薬理学によって特徴づけられるm1ムスカリン受容体サブタイプの活性に相当する活性を持つ受容体と定義される。

「対象」という用語は、処置、観察または実験の対象である動物、たとえばヒトなどの哺乳動物を指す。

「選択的」という用語は、特定の受容体タイプ、サブタイプ、クラスまたはサブクラスから所望の応答を引き出すのに十分な量の化合物が、他の受容体タイプの活性にはそれより実質的に小さい効果しかもたらさないか、または何の効果をもたらさないという、化合物の性質と定義される。

作動薬のEC₅₀とは、R-SATなどのインビトロアッセイで見られる最大応答の50％を達成するのに必要な化合物の濃度を表すものとする。逆作動薬の場合、EC50は、基礎レベル（化合物なしのレベル）に対してR-SAT応答の50％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度を表すものとする。

薬理活性化合物の「同時投与」という用語は、本明細書では、2つ以上の別個の化学物質の送達を指し、インビトロであるかインビボであるかを問わない。同時投与とは、別個の薬剤の同時投与、薬剤混合物の同時投与、ならびに、一つの薬剤を送達した後に第2の薬剤または追加の薬剤を送達することを指す。いずれの場合も、同時投与される薬剤は互いに共同して働くことが意図されている。

本発明に関して、「C_1-6-アルキル」という用語は、最も長い鎖が1〜6個の炭素原子を持っている直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖、たとえばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルなどを意味する。

本発明に関して、「C_2-8-アルケニル」という用語は、2〜8個の炭素原子と1個以上の二重結合とを持っている直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。C_2-8-アルケニル基の具体例には、アリル、ホモ-アリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどがある。2個以上の二重結合を持つC_2-8-アルケニル基の具体例としては、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルおよびオクタトリエニル基、ならびにこれらの分枝鎖型があげられる。不飽和（二重結合）の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。

本発明に関して、「C_2-8-アルキニル」という用語は、2〜8個の炭素原子と1個以上の三重結合とを含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。C_2-8-アルキニル基の具体例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニル基、ならびにそれらの分枝鎖型がある。不飽和（三重結合）の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。2個以上の結合が不飽和であってもよいので、当業者には知られているように、ジ-インまたはエンジ-インは「C_2-8-アルキニル」である。

本発明に関して、「C_3-8-シクロアルキル」という用語は、炭素原子だけを含む3員、4員、5員、6員、7員および8員環を包含し、一方、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子と1〜3個のヘテロ原子とが環を構成している3員、4員、5員、6員、7員および8員環を意味する。これらヘテロシクリル基のヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される。

「ヘテロシクリル」基という用語は、その定義がラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバメートなどのオキソ系およびチオ系を包含することになるように、1個以上のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含んでもよい。

C_3-8-シクロアルキル環およびヘテロシクリル環は、芳香族π電子系が生じないような位置に任意に1個以上の不飽和結合を持っていてもよい。

ヘテロシクリル環は、その定義に二環式構造が包含されるように、任意にアリール環に縮合していてもよい。そのような縮合ヘテロシクリル基の例は、一つの結合を、置換されていてもよいベンゼン環と共有しているものである。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例として、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、およびメチレンジオキシベンゼン環構造があげられるが、これらに限るわけではない。

「C_3-8-シクロアルキル」の具体例は、炭素環シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、1,3-シクロヘキサジエン、1,4-シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、1,2-シクロヘプタジエン、1,3-シクロヘプタジエン、1,4-シクロヘプタジエンおよび1,3,5 シクロヘプタトリエンである。

「ヘテロシクリル」の具体例は、複素環テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン（pyrrolidione）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、1,3-オキサチオランである。複素環への結合は、ヘテロ原子の位置で行うか、複素環の炭素原子を介して行うか、ベンゾ縮合誘導体の場合には、ベンゼノイド環の炭素を介して行うことができる。

本発明に関して、「アリール」という用語は、炭素環式芳香環または炭素環式芳香環系を意味する。さらに、「アリール」という用語は、少なくとも2つのアリール環が、または少なくとも1つのアリール環と少なくとも1つのC_3-8-シクロアルキルとが、少なくとも1つの化学結合を共有している縮合環系も包含する。「アリール」環の具体例には、置換されていてもよいフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルがある。アリール基の一例はフェニルである。「アリール」という用語は、環形成炭素原子の1つを介して結合していて、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキル、C_1-6ヒドロキシアルキル、C_1-6アミノアルキル、C_1-6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから選択される1個以上の任意の置換基を持っている、芳香族基、典型的にはベンゼノイド基にかかわる用語である。上述のように、アリール基はフェニルであることができ、最も好適には、1個または2個の同じまたは異なる上記置換基を持つ置換フェニル基であることができる。置換パターンの一つはパラおよび/またはメタである。アリール基の代表例として、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニルがあげられるが、これらに限るわけではない。

本発明に関して、「アリール(C_1-6-アルキル)」という用語は、C_1-6-アルキル基を介して結合している上に定義した炭素環式芳香環を意味する。

アリールヘテロアルキルという用語は、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される少なくとも1個の原子を鎖中に追加的に含んでいるC_1-6-アルキルテザーを介して、置換基として結合している、上に定義したアリール基と解釈すべきである。

本発明に関して、「ヘテロアリール」という用語は、芳香環中の1個以上の炭素原子が窒素、硫黄、リンおよび酸素を含む群から選択される1個以上のヘテロ原子で置き換えられている複素環式芳香族基を意味する。

また、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つのアリール環と少なくとも1つのヘテロアリール環、少なくとも2つのヘテロアリール環、少なくとも1つのヘテロアリール環と少なくとも1つのヘテロシクリル環、または少なくとも1つのヘテロアリール環と少なくとも1つのC_3-8-シクロアルキル環が、少なくとも1つの化学結合を共有している縮合環系も包含する。

「ヘテロアリール」という用語は、1個のO原子もしくはS原子または最大4個のN原子あるいは1個のO原子もしくはS原子と最大2個のN原子との組合せをさらに含む芳香族C_2-6環式基、およびそれらの置換体ならびにベンゾ縮合誘導体およびピリド縮合誘導体であって、典型的には環形成炭素原子の1つを介して結合しているものにかかわる用語であると理解される。ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C_1-6-アルコキシ、C_1-6-アルキル、C_1-6-ヒドロキシアルキル、C_1-6-アミノアルキル、C_1-6-アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから選択される1個以上の置換基を持つことができる。ヘテロアリール基の具体例は、上記の一覧から選択される互いに同じであっても異なってもよい0個、1個または2個の置換基を持つ5員および6員芳香族複素環系である。ヘテロアリール基の代表例として、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、およびテトラゾール、ならびにフラザン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、キオノリン（quionoline）、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリン、ピラジン、プテリジン、ピロール、フェノキサゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、インダゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、およびキノキサリンの無置換体、一置換誘導体、または二置換誘導体があげられるが、これらに限るわけではない。最も典型的な置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、O-C_1-6-アルキル、C_1-6-アルキル、ヒドロキシ-C_1-6-アルキル、アミノ-C_1-6-アルキルである。

「O-C_1-6-アルキル」という用語を本明細書で使用する場合、これは、C_1-6-アルキルオキシまたはアルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどを意味する。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

「置換されていてもよい」という用語を本明細書で使用する場合、これは、問題の基が、C_1-6-アルキル、C_1-6-アルコキシ、オキソ（エノール互変異性体として表すこともできる）、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ（エノール系に存在する場合はケト互変異性体として表すこともできる）、ニトロ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、C_1-6-アルコキシカルボニル、C_1-6-アルキルカルボニル、ホルミル、モノ-およびジ-(C_1-6-アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ-およびジ-(C_1-6アルキル)アミノカルボニル、アミノ-C_1-6-アルキル-アミノカルボニル、モノ-およびジ-(C_1-6-アルキル)アミノ-C_1-6-アルキル-アミノカルボニル、C_1-6-アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、C_1-6-アルカノイルオキシ、C_1-6-アルキルスルホニルオキシ、ジハロゲン-C_1-6-アルキル、トリハロゲン-C_1-6-アルキル、およびハロから選択される1個以上の基で、1回または数回、たとえば1〜5回、1〜3回、または1〜2回、置換されていてもよいことを意味する。一般に、上記の置換基は、要すれば、さらに置換されていてもよい。

「塩」という用語は、アミンなどの官能基の塩基型を、適当な酸、たとえば無機酸（例：ハロゲン化水素酸、典型的には塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、もしくはヨウ化水素酸、または硫酸、硝酸、リン酸など）や、有機酸（例：酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸（hydroacetic acid）、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)-2-ブテン二酸、(E)-ブテン二酸、2-ヒドロキシブタン二酸、2,3-ジヒドロキシブタン二酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸、および当業者に知られている他の酸）で処理することによって得ることができる、薬学的に許容できる酸付加塩を意味する。

本発明の方法はコリン受容体の調節に関する。前記コリン受容体は、典型的には、ムスカリン受容体であり、コリン受容体の一例はM₁受容体サブタイプのムスカリン受容体である。実施例からわかるように、適切な態様として、コリン受容体はムスカリンM₁受容体サブタイプとムスカリンM₄受容体サブタイプのどちらか一方または両方であることができる。本発明の方法における生理的に有益な応答は、典型的には、M₂もしくはM₃受容体サブタイプとの比較でM₁受容体サブタイプの特異的な活性化、またはM₂もしくはM₃受容体サブタイプとの比較でM₁およびM₄受容体サブタイプの特異的な活性化に関係する。さらにまた、本発明の方法における生理的に有益な応答は、典型的には、式Iまたは式IAの化合物の作動薬活性に関係する。たとえば、一態様として、式Iまたは式IAの化合物は、M₁作動薬またはM₁およびM₄作動薬などのムスカリン作動薬である。

本発明のさらにもう一つの側面はコリン受容体の活性を増大させる方法に関する。一態様として、ある方法では、コリン受容体またはコリン受容体を含む系を、上に定義した式Iまたは式IAの化合物の少なくとも1つの有効量と接触させる。

これに関連する本発明の一側面は、ヒトなどの哺乳動物における障害に関係する1つ以上の症状を処置または予防または軽減する方法に向けられる。一態様として、ある方法では、有効量の式Iまたは式IAの化合物を投与し、前記障害がムスカリン受容体、たとえばM₁ムスカリン受容体サブタイプに関係する。

M₁ムスカリン受容体サブタイプに関係する障害は、典型的には、精神障害である。本発明の方法によって処置することができる適切な精神障害は、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、および眼内圧上昇を含む群より選択することができる。

M₁ムスカリン受容体サブタイプに関係する障害は精神障害であるとは限らない。たとえば、眼内圧上昇はM₁ムスカリン受容体サブタイプに関係している。したがって本発明方法の対象となる障害には非精神障害も含まれる。

本発明方法の対象となる障害は、さらに、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、および緑内障を含む群から選択することができる。

上述のように、本発明の化合物は、ムスカリンM₁受容体サブタイプに対して高い選択性および親和性を持っている。また、実施例からわかるように、本化合物は、M₁受容体サブタイプとM₄受容体サブタイプの一方または両方に対して、他の受容体、たとえばM₂、M₃およびM₅受容体サブタイプとの比較で選択的に、高い親和性を持っている。本発明の化合物は、典型的には、少なくとも部分的に、M₁作動薬またはM₁およびM₄作動薬として作用する。

本発明の化合物は、ドーパミンD₂受容体に対する親和性も持っている。精神分裂病に関するドーパミン仮説に関連して上で述べたように、ムスカリン作動薬としてもドーパミン拮抗薬としても作用する化合物は、多くの精神障害を適切に処置するための手がかりになりうる。したがって本発明は、ムスカリン作動薬、特にM₁作動薬またはM₁およびM₄作動薬として作用すると共にD₂拮抗薬またはD₂逆作動薬としても作用する本発明の化合物を使って、精神障害を処置する方法にも向けられる。したがって本発明の方法は、疾患が精神障害であり、生理的に有益な応答が、M₁作動作用、M₁およびM₄作動作用、M₁作動作用とD₂拮抗作用の両方、またはM₁およびM₄作動作用とD₂拮抗作用に関する調節よるものであるような方法であることができる。

本発明の一側面として、本発明の化合物は、M₁作動薬として、またはM₁およびM₄作用薬として、またはM₁作動薬かつD₂拮抗薬として、またはM₁およびM₄作動薬かつD₂拮抗薬として作用する本発明の化合物による抗精神病活性を持つ、抗精神病剤である。

本発明のもう一つの側面は、コリン受容体またはそのリガンドに関係する疾患または障害を処置するための医薬の製造を目的とする、式IAの化合物、薬学的に許容できるその塩、いずれかの物質を含む医薬組成物の使用に関する。この医薬は、上述したような受容体に関連する疾患を処置するための医薬、および上述したような障害のための医薬であることができる。これに関連する本発明の側面は、上に定義した式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物の有効量を、薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤と共に含んでいる医薬組成物に向けられる。

本発明は、以下の式Iの新規化合物ならびにその塩および異性体を提供する。

［式中、
R¹は、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、置換されていてもよいC_2-6-アルキリデン、置換されていてもよいC_2-6-アルケニル、置換されていてもよいC_2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C_1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C_2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C_2-6-アルキニル、置換されていてもよいS-C_1-6-アルキル、置換されていてもよいS-C_2-6-アルケニル、置換されていてもよいS-C_2-6-アルキニルからなる群より選択される一価基であり、
mは0、1または2であり、
C₃-C₄はCH₂-CHもしくはCH＝Cであるか、またはC₄がCHでありかつC₃が存在せず、
R²およびR³は、水素、置換されていてもよいC_1-6アルキル、置換されていてもよいO-C_1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択されるか、またはR²とR³が全体として環系を形成するように選択され、
各R⁴およびR⁵は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、OC_1-6アルキル、アリール-C_1-6アルキル、およびアリールヘテロアルキルからなる群より独立して選択され、
L¹およびL²は、-C(R⁶)＝C(R⁷)、-C(R⁶)＝N-、-N＝C(R⁶)-、-S-、-NH-および-O-からなる群より独立して選択される二価基であって、L¹およびL²の一方だけを-S-、-NH-および-O-から選択することができ、
Yは、O、S、およびH₂からなる群より選択され、
Xは、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)＝C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁷)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、S-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-O、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-S、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)＝C(R⁷)-、および-C(R⁶)＝C(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)からなる群より選択される二価基であって、R⁶およびR⁷は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、NR^NR^N、N(R^N)-C(O)N(R^N)、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C_1-6-アルキル、置換されていてもよいO-アリール、置換されていてもよいO-C_2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C_2-6-アルキニルからなる群より独立して選択され、
R^Nは、水素、および置換されていてもよいC_1-6-アルキルからなる群より選択される］。

本発明者らは、本発明の化合物が、M₁ムスカリン受容体に対して高い親和性および特異性を持つことを見いだした。本発明の化合物は、M₁ムスカリン受容体サブタイプの調節に関係する数多くの状態に役立ちうる。

式Iの化合物は、典型的には、R¹が、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、置換されていてもよいC_1-6-アルキリデン、置換されていてもよいC_2-6-アルケニル、置換されていてもよいC_2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C_1-6-アルキル、および置換されていてもよいO-C_2-6-アルケニルからなる群より選択されるものである。R¹は、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、置換されていてもよいC_1-6-アルキリデン、置換されていてもよいC_2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C_1-6-アルキルからなる群より選択することができる。R¹は、典型的には、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、置換されていてもよいC_1-6-アルキリデン、および置換されていてもよいO-C_1-6-アルキルからなる群より選択することができる。最も典型的には、R¹は、置換されていてもよいC₄-アルキル、置換されていてもよいC₅-アルキル、置換されていてもよいC₄-アルキリデン、および置換されていてもよいO-C_1-6-アルキルからなる群より選択される。好ましい一態様として、R¹は、無置換C₄-アルキル、無置換C₅-アルキル、または無置換O-C₃-アルキル、たとえばn-ブチル、n-ペンチル、またはn-プロピルオキシなどであることができる。

本発明の具体的一態様では、式Iの化合物は、R¹が無置換C_1-6-アルキルおよびC_1-6-アルコキシアルキルからなる群より選択される置換されていてもよいC_1-6アルキルであるものである。このC_1-6-アルコキシアルキルはC_1-3アルコキシC_1-3アルキルであることができる。このC_1-6アルコキシアルキルは、典型的には、メトキシプロピル、エトキシエチル、プロピルオキシメチル、およびメトキシエチルである。

本発明の一態様として、式Iの化合物は、ピペリジン類、二環式ピペリジン類、3-4不飽和ピペリジン類、または二環式3-4不飽和ピペリジン類である。この態様では、C₃-C₄結合が単結合であって、ピペリジン環または二環式ピペリジン環を形成することができる。もう一つの選択肢として、ピペリジンは3-4不飽和であってもよい。すなわち、3-4不飽和ピペリジンまたは二環式3-4不飽和ピペリジンが形成されるように、C₃-C₄は二重結合（C₃＝C₄）であってもよい。

本発明のもう一つの態様では、mが0であり、C₃が存在せず、同時にC₄はCHであると、結果としてアゼチジン環が得られる。アゼチジンの二環式類似体も包含される。

もう一つの態様では、mが0であると、C3-C4が単結合または二重結合である場合には、結果としてそれぞれピロリジン環または3-ピロリンが得られる。ピロリジン環または3-ピロリンの二環式類似体も包含される。さらにもう一つの好適な態様では、mが2であると、7員環が形成される。ある一態様では、mは1である。

ある態様では、

が、

［式中、R⁸は0回、1回または2回存在し、置換されていてもよいC_1-6アルキル、置換されていてもよいO-C_1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択される］
から選択されることになるように、R²とR³が全体として二環系を形成する。

そのような態様では、好ましくは、

が、

を含む群から選択されるような形で、R²とR³が全体として環系を形成するように、R²およびR³を選択することができる。

より好ましい一態様では、二環式環が3-置換8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンになるように、置換基R²およびR³が選択される。

また一方、ある具体的態様では、R²およびR³が、水素、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C_1-6アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される。

たとえば、式Iの化合物の諸態様の組合せの一つでは、C₃-C₄が単結合であり、R²およびR³が、水素、置換されていてもよいC_1-6アルキル、置換されていてもよいO-C_1-6アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシであり、かつmが1である。R²とR³は、好適には、水素である。

さらにもう一つの組合せとして、

が、

になるように、mは0であり、C₃は存在せず、かつC₄はCHであることもできる。

諸態様のさらにもう一つの組合せでは、C₃-C₄およびmはピペリジン環が形成されるようなものであり、たとえばR²およびR³は水素である。別の態様では、C₃-C₄およびmはピペリジン環が形成されるようなものであり、R²およびR³は水素であり、R¹は無置換C₄-アルキル、無置換C₅-アルキル、またはO-C₃-アルキル、たとえばブチル、ペンチルまたはプロピルオキシなどである。

たとえば、ある態様では、

は、4-ブチルピペリジン類である。

もう一つの態様では、

は、4-ブチルピペリジンである。

本発明の一態様では、C₃-C₄およびmは、アゼチジン環を形成するようなものであり、R²およびR³は水素であり、R¹は、無置換C₄-アルキル、無置換C₅-アルキル、およびO-C₃-アルキルから選択される。たとえば、ある態様では、

は、4-ブチルアゼチジン類である。

本発明の一側面として、式Iの化合物の2つの環系の2つの窒素原子は、3炭素テザーによって連結されている。本発明者らは、この置換されていてもよいプロピレンスペーサーユニットがコリン受容体への著しく有効な結合能を化合物にもたらすということを見いだした。具体的に述べると、本発明の化合物は、コリン受容体、特にムスカリン受容体に作動薬特性を示す。

ある態様では、このテザー

は、無置換である。すなわちR⁴およびR⁵はいずれも水素である。

もう一つの態様では、置換基R⁴の1つがC_1-6-アルキル、O-C_1-6-アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され、置換基R⁴の他の2つが水素である。

諸態様の組合せの一つでは、置換基R⁴の1つは、C_1-6-アルキル、O-C_1-6-アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され、置換基R⁴の他の2つは水素であり、かつR⁵はすべて水素である。

好ましい一態様では、置換基R⁴の1つが、メチル、メトキシ、エチル、およびフルオロからなる群より選択され、残りのR⁴およびR⁵がすべて水素である。

置換基R⁴のひとつがC_1-6-アルキル、O-C_1-6-アルキル、またはハロゲンである場合、テザーは、典型的には、2-置換-1,3-プロピレン基である。

さらにもう一つの好適な態様では、テザーが2,2-二置換-1,3-プロピレン基であり、この場合、R⁴の1つおよびR⁵の1つは、典型的には、C_1-6-アルキルまたはフルオロである。

プロピレンテザーが1つ以上の置換基を持つ本発明のいくつかの態様は、そのプロピレンテザー中に不斉中心原子を持つ。実施例で説明するように、そのようなキラル化合物は、ラセミ体の形か、エナンチオマー濃縮体の形が、好ましい場合がある。純粋なエナンチオマーおよびラセミ体はどちらも本発明に包含される。

Xは、1原子、2原子または3原子直鎖ユニットであることができ、Xを含む環中の原子と共に全体として、5員、6員または7員環を形成する。上述のように、環内のXは、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)＝C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁷)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、S-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-O、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-S、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-、-C(R⁶)(R⁷)-CH＝CH-および-CH＝CH-C(R⁶)(R⁷)からなる群より選択される二価基である。

好ましい一態様では、Xが、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)＝C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁸)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-からなる群より選択される。

より好ましい一態様では、Xが、-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁸)-O-、および-C(R⁶)＝C(R⁷)-からなる群より選択される。

R⁶およびR⁷はこの環系の随意の置換基である。多くの置換基を本発明者らは予期しており、多くの置換基が当業者に知られている。置換基R⁶およびR⁷は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、NR^NR^N、N(R^N)-C(O)N(R^N)、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C_1-6-アルキル、置換されていてもよいO-アリール、置換されていてもよいO-C_2-6-アルケニル、置換されていてもよいO-C_2-6-アルキニルからなる群より、独立して選択することができる。

好適には、Xの定義内に置換基R⁶およびR⁷が存在する場合、それらは、典型的には、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびC_1-6-アルキルから選択される。より典型的には、R⁶およびR⁷がXの定義の一部を構成する場合、それらはどちらも水素である。

ある態様では、YがO、SおよびH₂からなる群より選択される。

好ましい一態様では、YはOである。

上述のように、L¹およびL²は、-C(R⁷)＝C(R⁸)、-C(R⁷)＝N-、-N＝C(R⁷)-、-S-、-NH-および-O-からなる群より独立して選択される二価基であり、L¹およびL²の一方だけを-S-および-0-からなる群より選択することができる。典型的には、L¹およびL²は、

が、芳香環またはヘテロ芳香環になるようなものである。ある態様では、L¹およびL²が、-C(R⁶)＝C(R⁷)-、-C(R⁶)＝N-、-N＝C(R⁷)-、および-S-からなる群より独立して選択され、L¹およびL²の一方だけが-S-である。別の一態様では、L¹およびL²の少なくとも一方がC(R⁶)＝C(R⁷)である。さらにもう一つ態様では、L¹およびL²が6員環を形成するようなものである。さらにもう一つの態様では、L¹とL²がどちらも-C(R⁶)＝C(R⁷)-である。

好適には、

の定義内に置換基R⁶およびR⁷が存在する場合、それらは、典型的には、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6-アルキルおよびO-C_1-6-アルキルから選択される。

好ましくは、

の定義内に置換基R⁶およびR⁷が存在する場合、それらは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される。

したがって、諸態様の組合せの一つとして、本発明の化合物は次の式Iaによって表される。

［式中、R¹は、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、置換されていてもよいC_1-6-アルキリデン、置換されていてもよいC_2-6-アルケニル、置換されていてもよいC_2-6-アルキニル、置換されていてもよいO-C_1-6-アルキル、置換されていてもよいO-C_2-6-アルケニルからなる群より選択され、R²、R³、R⁴、X、Y、R⁶、およびR⁷は、上に定義したとおりである］。

諸態様のもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、Xが-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)＝C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、C(R⁶)(R⁸)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-、-N(R^N)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-からなる群より選択され、R⁶およびR⁷が好適には水素である、式Iaによって表される。

諸態様のさらにもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、YがOである式Iaによって表される。

諸態様のさらにもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、R⁴が水素、C_1-6-アルキル、O-C_1-6-アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される式Iaによって表される。

諸態様のさらにもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、R⁶およびR⁷が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6-アルキルおよびO-C_1-6-アルキルから選択される式Iaによって表される。

諸態様のもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、前記置換されていてもよいC_1-6-アルキルが、無置換C_1-6-アルキル、およびC_1-6-アルコキシアルキルを含むリストから選択され、YがOおよびH₂からなる群より選択され、Xが-C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)＝C(R⁷)-、-O-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-O-、-S-C(R⁶)(R⁷)-、-C(R⁶)(R⁷)-S-からなる群より選択され、L¹およびL²が-C(R⁶)＝C(R⁷)-、-C(R⁶)＝N-、および-N＝C(R⁷)-からなる群より独立して選択され、R⁴が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC_1-6-アルキル、および置換されていてもよいO-C_1-6-アルキルからなる群より選択される、式Iaによって表される。

諸態様にさらにもう一つの組合せとして、本発明の化合物は、置換されていてもよい1-[3-(4-アルキルピペリジン-1-イル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、置換されていてもよい1-[3-(4-アルキルピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい1-[3-(4-アルキルピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい4-[3-(4-アルキルピペリジン-1-イル)プロピル]--4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン類、置換されていてもよい4-[3-(4-アルキルピペリジン-1-イル)プロピル]--4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい4-[3-(3-アルキル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン類、置換されていてもよい4-[3-(3-アルキル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]--4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキルアゼチジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキルアゼチジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン類、置換されていてもよい1-[3-(3-アルキルアゼチジン-1-イル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン類、置換されていてもよい4-[3-(3-アルキルアゼチジン-1-イル)プロピル]--4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン類、置換されていてもよい4-[3-(3-アルキルアゼチジン-1-イル)プロピル]--4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン類である。

本発明の化合物の好適な態様は以下の化合物からなる群より選択することができる：1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-アセチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、および4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデン-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジクロロ-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237F）、6-tert-ブチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(3-ブチリデン-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジクロロ-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ブロモ-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(-)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン)-2-メトキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-ヒドロキシ-3-(3-ペンチルビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[2-(4-ブチルピペリジン-1-イルメチル)アリル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-フルオロプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(S)-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシ-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-メトキシ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-メトキシ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-6-メチル-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R)-4-[3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-フルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-6-フルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6,7-ジフルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-6,7-ジフルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-フルオロ-7-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-6-フルオロ-7-メチル-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、6-フルオロ-5-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メトキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-1H-キノリン-2-オン、
(R)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-1H-キノリン-2-オン、(R)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-アリルオキシピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン、(R,S)-3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-3-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-3-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-6-メトキシ]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6,7-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6,7-ジフルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-{3-[3-(2-メトキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-2-メチルプロピル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチルアゼチジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-プロポキシアゼチジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、(R,S)-4-[3-(3-ブチルアゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-[3-(4-ブチル-3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。

もう１つの側面では、以下の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および異性体：

式中、
ｍは、０、１または２であり、
Ｃ_３−Ｃ_４は、ＣＨ_２−ＣＲ^１Ｒ^９もしくはＣＨ＝ＣＲ^１であるか、またはＣ_４がＣＲ^１Ｒ^９でありかつＣ_３が存在せず、
各Ｒ^１および各Ｒ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキリデン、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６ヘテロアルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アミノアルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６ハロアルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６ヒドロキシアルコキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６ヒドロキシアルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_３−６アルケニルアルコキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシイミノ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシアミノ、置換されていてもよい−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_５−６アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＲ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−（Ｏ）（ＣＨ_２）_ＳＮＲ^１１Ｒ^１２、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_ＳＮＲ^１１Ｒ^１２、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＣＨ_３、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−Ｓ−Ｃ_２−６−アルケニルおよび直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−Ｓ−Ｃ_２−６−アルキニルからなる群より選択され、その各々は、１つ以上の置換基Ｒ_ｘで置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６アルケニル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６アルキニル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６ヘテロアルキル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６アミノアルキル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６ハロアルキル、直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルコキシカルボニル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−３アルキルまたはハロで置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_５−６ヘテロアリール、Ｃ_５−６シクロアルキル、Ｃ_５−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＲ^１１Ｒ^１２Ｒ^１３および直鎖または分枝鎖の−（ＣＨ_２）_ＳＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群より独立して選択され、
各ｓは、１から８までの整数から独立して選択され、
各Ｒ^１１および各Ｒ^１２は、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_５−６ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか、または各Ｒ^１１とＲ^１２が、全体としてＣ_３−８シクロアルキルまたはＣ_３−８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルキル、ホルミルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され、
各Ｒ_ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_３−８ヘテロシクリルおよび直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキリデンからなる群より独立して選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択されるか、またはＲ^２とＲ^３が、共有結合的に連結されて全体として環系を形成するように選択され、
各Ｒ^４および各Ｒ^５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−６アルキル、置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキルおよび置換されていてもよいアリールヘテロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｌ^１およびＬ^２は、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）−、−Ｓ−、−ＮＨ−および−Ｏ−からなる群より独立して選択される二価基であって、Ｌ^１およびＬ^２の一方だけを−Ｓ−、−ＮＨ−および−Ｏ−からなる群より選択することができ、
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＨ_２からなる群より選択され、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、Ｓ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、Ｎ（Ｒ^Ｎ）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｏ、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｓ、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−および−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）からなる群より選択される二価基であって、Ｒ^６およびＲ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ^ＮＲ^Ｎ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｎ）、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−６−アルキル、置換されていてもよいＯ−アリール、置換されていてもよいＯ−Ｃ_２−６−アルケニル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_２−６−アルキニルからなる群より独立して選択され、
Ｒ^Ｎは、水素および置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルからなる群より選択される
が本明細書中に開示される。

上で開示されるような式（Ｉ）の化合物の有効量またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物が本明細書中に開示される。

いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物
式中、
Ｒ_１またはＲ_９の少なくとも１つが、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_３−６アルケニルアルコキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシイミノおよび直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＣＨ_３からなる群より選択され、
Ｒ_ｘが、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシおよび置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ_２−６アルケニルからなる群より選択される
が本明細書中に開示される。

上の段落で開示された化合物の有効量またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物が本明細書中に開示される。

いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物
式中、
Ｒ^１またはＲ^９の少なくとも１つが、ヒドロキシルメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、エテニルメトキシ、エテニルエトキシ、エテニルプロポキシ、イミノブトキシ、イミノメトキシ、イミノエトキシ、イミノプロポキシ、イミノブトキシ；および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３からなる群より選択され、
Ｒ_ｘが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ハロゲン、およびエテニルからなる群より選択される
が本明細書中に開示される。

いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物
式中、
Ｘが、−ＣＨ_２Ｏ−および−ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択され、
Ｌ^１およびＬ^２が、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−であり、
各Ｒ^６および各Ｒ^７が、Ｈ、ハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群より独立して選択される
が本明細書中に開示される。

が、

（式中、Ｒ^８は０回、１回または２回存在し、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択されることになるように、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、ｍおよびＣ_３−Ｃ_４が選択される、請求項１に記載の化合物。

Ｃ_３−Ｃ_４、ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^９が、水素であるか、または

が

からなる群より選択されるような形で、Ｒ^２とＲ^３が全体として環系を形成するように選択される、請求項１に記載の化合物。

Ｒ^２およびＲ^３が、水素、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。

ｍが１である、請求項１に記載の化合物。

が、

になるように、ｍが０であり、Ｃ_３が存在せず、Ｃ_４がＣＨである、請求項１に記載の化合物。

Ｘが、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。

Ｙが、ＯおよびＨ_２からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。

Ｌ^１およびＬ^２が、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｎ−および−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。

Ｒ^１が、

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。

からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。

もう１つの側面では、哺乳動物における疾患を処置する方法であって、コリン受容体活性の調節が、上記哺乳動物の上記疾患における生理的に有益な応答に関係し、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法が、本明細書中に開示される。

いくつかの態様では、コリン受容体は、ムスカリン受容体である。

いくつかの態様では、コリン受容体は、ムスカリンＭ_１受容体サブタイプである。

いくつかの態様では、コリン受容体は、ムスカリンＭ_４受容体サブタイプである。

いくつかの態様では、生理的に有益な応答が、ムスカリンＭ_２またはＭ_３受容体サブタイプとの対比で、ムスカリンＭ_１受容体サブタイプの選択的な調節に関係する。

いくつかの態様では、化合物は、ムスカリン作動薬である。

もう１つの側面では、コリン受容体の活性を増大させる方法であって、コリン受容体、またはコリン受容体を含む系を、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量と接触させることを含む方法が本明細書中に開示される。

もう１つの側面では、哺乳動物における障害に関係する症状を処置または予防または軽減する方法であって、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含み、上記障害がムスカリン受容体、たとえばＭ_１ムスカリン受容体サブタイプに関係する方法が本明細書中に開示される。

いくつかの態様では、障害は、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病および眼内圧上昇からなる群より選択される。

いくつかの態様では、障害は、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群および緑内障からなる群より選択される。

いくつかの態様では、疾患または障害が精神障害であり、生理的に有益な応答が、Ｍ_１作動作用、Ｍ_１およびＭ_４作動作用、Ｍ_１作動作用とＤ_２拮抗作用の両方、またはＭ_１およびＭ_４作動作用とＤ_２拮抗作用に関する調節によるものである。

本発明の化合物は、コリン受容体活性を増大させる能力またはコリン受容体を活性化する能力を持っている。コリン受容体活性には、コリン作動性のシグナル伝達または活性化に直接的または間接的に関係するシグナル伝達活性または他の任意の活性が含まれる。コリン受容体には、ムスカリン受容体、特にムスカリン受容体のm1またはm4サブタイプが含まれる。ムスカリン受容体は、たとえば、中枢神経系、末梢神経系、胃腸系、心臓、内分泌腺、または肺などに存在しうる。ムスカリン受容体は野生型、切断型、突然変異型、または修飾コリン受容体であることができる。

本発明の化合物と、本発明の方法を実施するための指示、たとえばコリン受容体活性を増大させるためまたはコリン受容体を活性化するための指示とを含むキットも提供する。

コリン受容体を含む系として、たとえば哺乳動物、非ヒト霊長類またはヒトなどの対象をあげることができる。この系は、たとえばコリン受容体を発現させる細胞培養モデル系、コリン受容体を含むその無細胞抽出物、または精製受容体などの、インビボまたはインビトロ実験モデルであってもよい。そのような系の非限定的な例は、受容体を発現させる組織培養細胞、またはその抽出物もしくは溶解液である。

本発明の方法に使用することができる細胞には、受容体の内在的発現（たとえばあるタイプのニューロン細胞株はm1受容体を生得的に発現させる）によって、またはたとえば受容体遺伝子を含むプラスミドを使った細胞のトランスフェクションで外来遺伝子を細胞中に導入した結果などとして、コリン受容体、たとえばm1ムスカリン受容体によるシグナル伝達を媒介する能力を持っている任意の細胞が含まれる。そのような細胞は、典型的には、哺乳類細胞（または他の真核細胞、たとえば昆虫細胞もしくはアフリカツメガエル卵母細胞）である。なぜなら下等生物は本発明の目的に適したシグナル伝達経路を一般に持っていないからである。適切な細胞の非限定的な具体例には、トランスフェクトされたm1受容体に応答して成長を増加させるマウス線維芽細胞株NIH 3T3（ATCC CRL 1658）、RAT1細胞（Paceら，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7031-35（1991））、および下垂体細胞（Vallarら，Nature 330:556-58（1987））などがある。他の有用な哺乳類細胞には、たとえばHEK293細胞、CHO細胞およびCOS細胞などがあるが、これらに限るわけではない。

本発明の化合物は、眼内圧を低下させる能力も持つので、眼内圧に関係するような疾患の処置、たとえば緑内障の処置にも使用することができる。緑内障は、前眼房（すなわち角膜と水晶体の間に形成される空間）を満たしている眼房水の循環制御機構に異常が認められる疾患である。これは、眼房水体積の増加および眼内圧の上昇につながり、それが結果として視野欠損をもたらし、さらには視神経乳頭の圧迫および収縮による失明さえ起こる。

したがって本発明は、ヒトなどの哺乳動物における疾患を処置する方法であって、コリン受容体活性の調節が、前記哺乳動物の前記疾患における生理的に有益な応答に関係する方法も提供する。一態様として、ある方法では、生理的に有益な応答を達成するために、上に定義した式Iの化合物の有効量を投与する。上記コリン受容体は、典型的には、ムスカリン受容体サブタイプであり、より典型的には、ムスカリンM₁受容体サブタイプである。あるいは、上記コリン受容体は、ムスカリンM₄受容体サブタイプである。

さらに本発明は、ヒトなどの哺乳動物における障害に関係する症状を処置または予防または軽減する方法も提供する。一態様として、ある方法では、前記障害がM₁ムスカリン受容体サブタイプなどのムスカリン受容体に関係し、前記障害に関係する1つ以上の症状を処置または予防または軽減するために、有効量の式Iの化合物が投与される。

生理的に有益な応答は、典型的には、ムスカリンM₂またはM₃受容体サブタイプとの対比で、ムスカリンM₁受容体サブタイプの選択的な調節に関係する。一態様として、本発明の方法における化合物は、ムスカリン作動薬である。

本発明の化合物によって処置される疾患または障害は、典型的には、精神障害であり、生理的に有益な応答は、M₁作動作用、M₁およびM₄作動作用、M₁作動作用とD₂拮抗作用の両方、またはM₁およびM₄作動作用とD₂拮抗作用に関する調節によるものである。

これに関連する本発明のさらにもう一つの側面は、コリン受容体の活性を増大させる方法に関する。一態様として、ある方法では、コリン受容体の活性を増大させるために、コリン受容体、またはコリン受容体を含む系を、上に定義した少なくとも1つの化合物の有効量と接触させる。

上記の議論からも確認できるように、本発明の化合物は、少なくとも一つには、医薬品として使用が意図されている。したがって本発明は、i）上に定義した1つ以上の式Iの化合物と、ii）少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤または担体とを含む組成物を提供する。本発明は上に定義した式Iの化合物の使用に関するものであるから、本発明は、コリン受容体またはそのリガンドに関係する疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物も提供する。

したがって本発明は、一つには、ヒトなどの哺乳動物における障害に関係する1つ以上の症状を処置または予防または軽減する方法に関する。一態様として、ある方法では、前記障害はムスカリン受容体、たとえばM₁ムスカリン受容体サブタイプに関係し、1つ以上の症状を予防または軽減するために、有効量の式Iの化合物が投与される。障害には、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、および眼内圧上昇からなる群より選択されるものが含まれる。また障害には、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、および緑内障からなる群より選択されるものも含まれる。したがって、さらに本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、乳児突然死症候群、眼内圧上昇および緑内障からなる群より選択される疾患または障害を含む、疾患または障害を処置するための医薬の製造を目的とする、式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩、その立体異性体、またはいずれかの物質を含む医薬組成物の使用に関する。

本発明の化合物は、ムスカリン受容体に対して、特にムスカリンM₁またはM₄受容体サブタイプに対して最適な薬理効果が得られると同時に、潜在的な毒性または他の望ましくない効果が最小限に抑えられるように、日常的な試験によって定められる適切な投与量で、単独で使用することができる。また、本化合物の効果を向上させる他の薬剤と同時投与または逐次投与することが望ましい場合もありうる。

特定のムスカリン受容体サブタイプに対する本発明化合物の薬理学的性質および選択性は、組換え受容体サブタイプ（利用可能であればヒト受容体のもの）などを用いる多種多様なアッセイ方法によって、たとえば通常の二次メッセンジャーアッセイまたは結合アッセイなどによって、実証することができる。特に便利な機能アッセイ系は、米国特許第5,707,798号に記載されている受容体選択および増幅アッセイ（R-SATアッセイ）である。この米国特許には、受容体DNA（たとえばさまざまなムスカリンサブタイプをコードするもの）をトランスフェクトした細胞がその受容体のリガンドの存在下で増幅しうることを利用して、生物活性化合物のスクリーニングを行う方法が記載されている。細胞の増幅は、その細胞が発現するマーカーレベルの増加として検出される。

以下の実施例に本発明をさらに詳しく開示する。
（実施例）

合成化学
一般分析LC-MS手順
手順1：
HP1100LC/MSD装置を使って、スペクトルを取得した。バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器、およびエレクトロスプレーイオン化インターフェースを持つ装置を使用した。ガードカラムカートリッジシステム付きの逆相カラム（C18 Luna 3μ，75×4.6mm ID）を使用した。移動相はMeCN/8mM酢酸アンモニウム水溶液とした。70％MeCNから始まり12分間で95％MeCNに至り、さらに1分間で70％MeCNに到達した後、それを2分間維持するという15分間の勾配プログラムを使用した。流速は0.6ml/分にした。

手順2：
Waters LC/ZMD装置を使って、スペクトルを取得した。600勾配ポンプ、2700サンプルマネージャー、996ダイオードアレイ検出器、およびエレクトロスプレーイオン化インターフェースを持つ装置を使用した。ガードカラムカートリッジシステム付きの逆相カラム（C18 X-Terra 5μ，50×4.6mm ID）を使用した。移動相はMeCN/10mM酢酸アンモニウム水溶液とした。30％MeCNから出発して10分間で95％MeCNに至り、それを2分間維持した後、0.5分間で30％MeCNに到達し、それを4.5分間維持するという、14分間の勾配プログラムを使用した。流速は1ml/分にした。

一般分取LC-MS手順
手順1：
Waters自動精製システム（600ポンプ，2700サンプルマネージャー，996PDA検出器，ZMD質量分析計）で、分取精製を行った。

使用したカラムはYMC C18 J'sphere ODS H80である。緩衝液Aは0.15％TFA-水、緩衝液Bは0.15％TFA-MeCN/水（95/5）とした。カラムは17ml/分の流速で稼働させた。最初に30％緩衝液Bを2.5分間維持した後、8.5分間で30％から100％までの緩衝液Bの勾配を使って、化合物を分離した。一方のカラムが稼働している間に他方のカラムを平衡化することができるように、2台のポンプを持つデュアルカラム装置を使用した。

手順２：
Waters Delta 4000分取システム、Waters 2487デュアル吸光度検出器、およびWatersフラクションコレクターIIで、分取精製を行った。使用したカラムはLuna 15μm C18，250×21.2mmである。以下の移動相を使用した：H₂O/MeCN 酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）またはH₂O/MeCN TFA緩衝液（25nM）。

2.45GHzでの連続照射をもたらすSmith Creator単一モード空洞共振器（Personal Chemistry AB，スウェーデン・ウプサラ）を使って、マイクロ波照射による加熱を行った。マイクロ波を利用した反応は、磁気撹拌子を入れたキャップ付きSmithプロセスバイアルで行った。十分な放射線吸収を確保するために、液体試料体積を0.5mL以上にした。

Varian BOND ELUT（mega BE-SCX，1g，6ml）カラムで、陽イオン交換CCを行った。化合物をカラムにのせた後、まずそれをMeOH（2カラム体積）で洗浄し、次に、2カラム体積のNH₄OH（25％NH₃水溶液）/MeOH混合液（1：9）を適用して、所望の化合物を溶出させた。

(R,S)-1-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-3-クロロプロパン-2-オール（101IS93-1）
4mlバイアルに、4-ブチルピペリジン（0.29g，2.0mmol）およびエピクロロヒドリン（0.190g，2.1mmol）を投入し、室温で4時間振とうした。得られた濃厚油状物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；CH₂Cl₂/アセトン/MeOH 85/10/5）で精製することにより、標題の化合物を油状物（0.31g，64％）として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.95-3.85 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.35-1.08 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ;¹³C NMR (CDCl₃) δ 66.7, 61.5, 55.9, 53.1, 47.4, 36.4, 35.8, 32.9, 32.6, 29.2, 23.1, 14.3。

(R,S)-4-ブチル-1-(3-クロロ-2-フルオロプロピル)ピペリジン（101IS93-2）
1-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-3-クロロプロパン-2-オール（101IS93）（0.31g，1.28mmol）のCH₂Cl₂（5mL）溶液に、DAST（1.9mmol，230μl）を滴下した。2時間後に、水（5mL）の添加によって反応を停止し、有機相をCH₂Cl₂（15mL×2）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 60：40）で精製することにより、標題の化合物を油状物（0.025g，9％）として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 4.79 (dm, J = 48 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 91.1 (d, J = 111 Hz), 59.9 (d, J =22 Hz), 55.2, 54.9, 44.9 (d, J = 25 Hz), 36.4, 35.6, 32.7, 32.6, 29.2, 23.1, 14.3。

一般手順１（GP1）
フラスコまたはバイアルに、DMFに溶解した2-アミノフェノール（1.0当量）（0.1g/mL）および塩化2-クロロアセチル（1.1当量）を加えた。その反応系を室温で12〜20時間撹拌し、K₂CO₃（2.1当量）を加えた。反応系を室温でさらに12〜20時間撹拌した後、蒸発乾固し、水（10mL）に再溶解し、EtOAc（20mL×3）を使って抽出した。合わせた有機相を濃縮して粗製物とし、それを直接使用するか、またはCC（ヘプタン：EtOAc）で精製した。

4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン（81MF939a）
3-アミノ-4-チオピリジン（0.10g，0.79mmol）および塩化2-クロロアセチル（0.098g，0.87mmol）およびK₂CO₃（0.23g，1.66mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（81MF939a）（0.087g）として得た。

8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF45）
2-アミノ-6-フルオロフェノール（95MF2085）（0.256g，2.0mmol）、塩化2-クロロアセチル（0.25g，2.2mmol）およびK₂CO₃（0.583g，4.2mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（95MF45）（0.29g）として得た。

7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF12）
2-アミノ-5-フルオロフェノール（111MF10）（10.3g，81mmol）、塩化2-クロロアセチル（10.1g，89mmol）およびK₂CO₃（23.5g，170mmol）をGP1に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF12）（12.6g，93％）を得た。

¹H NMR (DMSO) δ 10.68 (s, 1 H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 4.57 (s, 2H) ; ¹³C NMR (DMSO) δ 164.2, 157.8 (d, J = 238.6 Hz), 144.0 (d, J = 12.4 Hz), 123.9 (d, J = 2.7 Hz), 116.3 (d, J = 9.6 Hz), 108.6 (d, J = 22.7 Hz), 104.0 (d, J = 26.5 Hz), 66.7。

7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2082A）
6-アミノ-2,3-ジフルオロフェノール（81KK30a）（0.113g，0.78mmol）、塩化2-クロロアセチル（0.1Og，0.89mmol）およびK₂CO₃（0.226g，1.6mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（81MF2082A）（0.12g）として得た。

6-ブロモ-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF44）
2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロフェノール（95MF2084）（0.078g，0.38mmol）、塩化2-クロロアセチル（0.048g，0.42mmol）およびK₂CO₃（0.11g，0.79mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（95MF44）（0.091g）として得た。

8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF83）
粗製2-アミノ-6-イソプロピルフェノール（95MF80(2240）（0.16g，1.1mmol）、塩化2-クロロアセチル（0.14g，1.2mmol）およびK₂CO₃（0.32g，2.3mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（95MF83）（0.115g）として得た。

6,8-ジクロロ-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2225）
6-アミノ-2.4 ジクロロ-3-メチルフェノール（1.9g，10mmol）、塩化2-クロロアセチル（1.2g，11mmol）およびK₂CO₃（3.0g，22mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（80MF2225）（2.33g）として得た。

6,8-ジクロロ-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF46）
6-アミノ-2.4-ジクロロ-3-エチルフェノール（95MF2226）（0.293g，1.5mmol）、塩化2クロロアセチル（0.19g，1.7mmol）およびK₂CO₃（0.44g，3.2mmol）をGP1に従って混合することにより、標題の化合物を粗製物（95MF46）（0.34g）として得た。

7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97KK40）
MeCN（10mL）中の3-フルオロ-4-メチルアニリン（1.247g，9.96mmol）、塩化3-クロロプロピオニル（1.269g，9.99mmol）およびK₂CO₃（1.450g，10.5mmol）を40℃で3時間撹拌した。その反応混合物を4M HClでクエンチし、生成物をCH₂Cl₂に抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣（1.168g）を145℃に加熱し、少量のAlCl₃（3.538g，26.5mmol）を30分かけて加えた。次に、反応混合物を冷却し、撹拌しながら4M HClを加えた後、生成物をCH₂Cl₂に抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 40：1）で精製することにより、標題の化合物（97KK40）（0.201g，総収率11％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.15 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.19 (d, J = 1.8 Hz, CH₃)。

6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（97KK38）
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.18g，1.1mmol）のジオキサン（25mL）溶液にDDQ（0.38g，1.7mmol）を加え、得られた溶液を16時間還流した。その混合物を濃縮し、飽和Na₂CO₃水溶液（25mL）を加えた後、有機混合液（MeOH：CH₂Cl₂；1：10，50mL×3）に抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 20：1）で精製することにより、標題の化合物（0.056g，31％）を得た。

¹H NMR (DMSO-D6) δ 11.8 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz), 7.50 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 6.54 (d, J = 9.4 Hz)。

7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（97KK34）
7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.20g，1.2mmol）のジオキサン（25mL）溶液にDDQ（0.42g，1.9mmol）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で16時間還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、飽和Na₂CO₃水溶液（25mL）を加え、それを有機混合液（MeOH/CH₂Cl₂1：10，50mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮し、コンビフラッシュ（combi flash）LC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：1）で精製することにより、標題の化合物（0.037g，18％）を得た。

¹H NMR (DMSO-D6) δ 11.8 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.43, (d, J = 9.6 Hz) ; ¹³C NMR (DMSO-D6) δ 163.0 (d, J = 247 HZ), 161.9, 140.4 (d, J = 13 Hz), 130.4 (d, J = 11 Hz), 120.9, 116.1, 109.8 (d, J = 23), 101.0 (d, J = 25 HZ)。

6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（10LH75-1）および6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH75-2）
3-クロロ-N-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-プロピオンアミド（3.8g，30mmol）、塩化3-クロロプロピオニル（2.9mL，30mmol）およびK₂CO₃（5.0g，36mmol）をCH₃CN（50mL）に加え、その混合物を室温で44時間撹拌した。次に、その反応系をEtOAc（50mL）で希釈し、水（20mL）、HCl（20mL，4N）および食塩水（20mL）で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（5.9g）を135℃に加熱し、少量のAlCl₃（11g，82mmol）を30分かけて加えた後、その反応系を50℃に冷却し、HCl（4N 20，mL）を加え、得られた混合物を15分間撹拌した。その混合物をEtOAc（50mL）で抽出し、有機相を水（20mL）で洗浄した。得られた有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取用HPLCで精製することにより、6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.76g，14％）および6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.190g，4％）を得た。

6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH75-1）¹H NMR (CDCl₃) δ 8.86 (brs, 8.86, 1H),6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91 (brt, J =7.6 Hz, 3H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.20 (d, J =2.0 Hz)。

6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH75-2）¹H NMR (CDCl₃) δ 8.78 (brs, 1H), 6.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 2.92 (brt, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.20 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。

(R)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM40-37）
MeCN（10mL）中の4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.100g，0.670mmol）、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパノール（0.103g，0.670mmol）および炭酸セシウム（0.208g，0.670mmol）を25mLフラスコに投入し、40℃で2日間撹拌した。その反応混合物を水（5mL）でクエンチし、生成物をEtOAc（10mL×2）に抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させて、粗製標題化合物（108LM40-37）（0.219g）を得た。

一般手順2（GP2）
DMF（20mL）中の適当な複素環化合物（1.1当量）、(R)-(3-ブロモ-2-メチル-プロポキシ)-tert-ブチル-ジメチルシラン（95MF94）（1当量）および炭酸セシウム（2.5当量）を乾燥した50mLフラスコに投入し、55℃で20時間撹拌した。その反応混合物を水（10mL）でクエンチし、生成物をEtOEt（20mL×3）に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させ、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc/ヘプタン 1：10）で精製した。

(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM24-21）
DMF（20mL）中の4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（2.47g，16.5mmol）、(R)-(3-ブロモ-2-メチル-プロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン（95MF94）（4.01g，15.0mmol）およびCs₂CO₃（12.2g，37.6mmol）をGP2に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM24-21）（3.92g，78％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.15-7.11 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 8.3 Hz, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 5.5 Hz, J = 12.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 4.1 Hz, J = 9.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 6.9 Hz, J = 9.7 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 12H), 0.02 (s, 6H)。

(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM25-22）
DMF（20mL）中の4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（2.75g，16.7mmol）、(R)-(3-ブロモ-2-メチルプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン（95MF94）（4.04g，15.1mmol）および炭酸セシウム（12.3g，37.9mmol）をGP2に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM25-22）（3.74g，70％）を得た。

₁H NMR (CDCl₃) δ 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.9 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 5.9 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.37 (s, CH₂), 1.96-2.07 (m, 1H), 0.92-0. 83 (m, 12H), 0.02 (s, 6H)。

一般手順3（GP3）
THF（30mL）中の適当な複素環化合物（1当量）およびフッ化テトラチルアンモニウム（TBAF）（1.3当量）を50mLフラスコに投入し、室温で20時間撹拌した。その反応混合物をシロップ状に濃縮し、それをEtOAc（30mL）に溶解した。その混合物を食塩水（20mL×2）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させ、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc/ヘプタン 7：3）で精製した。

(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM26-23）
THF（30mL）中の化合物(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM24-21）（3.92g，11.7mmol）およびTBAF（4.78g，15.2mmol）をGP3に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM26-23）（2.52g，98％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.05-6.95 (m, 4H), 4.63 (s, CH₂), 4.23 (dd, J = 10.3 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 4.8 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3 Hz, CH₃)。

(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン
THF（30mL）中の化合物（108LM25-22）（3.69g，10.5mmol）およびTBAF（4.30g，13.6mmol）をGP3に従って反応させた。フラッシュCC（SiO₂；EtOAc/ヘプタン 7：3）で精製することにより、標題の化合物（108LM34-31）（2.36g，95％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.0 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 5.5 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 3.4 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 3.34-3.42 (m, 3H), 2.82 (bs, OH), 1.92-1.83 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, CH₃)。

一般手順4（GP4）
CHCl₃（30mL）中の適当な複素環化合物（1当量）、トリフェニルホスフィン（2当量）およびイミダゾール（2.5当量）を50mLフラスコに投入した。全ての材料が溶解したら、撹拌しながらヨウ素（3当量）を加えた。撹拌を室温で20時間続けた。その反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（30mL）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させ、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc/ヘプタン 3：1）で精製した。

(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）
CHCl₃（30mL）中の化合物(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM26-23）（2.52g，11.4mmol）、トリフェニルホスフィン（6.12g，23.3mmol）、イミダゾール（1.98g，29.1mmol）およびヨウ素（8.88g，35.0mmol）をGP4に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM27-24）（3.02g，80％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.07-7.00 (m, 4H), 4.65-4.55 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 1.7 Hz, J = 6.7 Hz, CH₂), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, CH₃)。

(R)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM46-43）
CHCl₃（30mL）中の粗製(R)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM40-37）（1.040g）、トリフェニルホスフィン（0.99g，3.77mmol）、イミダゾール（0.32g，4.71mmol）およびヨウ素（1.43g，5.65mmol）をGP4に従って反応させることにより、粗製標題化合物（108LM46-43）（0.312g）を得た。

(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）
CHCl₃（30mL）中の化合物(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM34-31）（2.33g，9.82mmol）、トリフェニルホスフィン（5.15g，19.7mmol）、イミダゾール（1.67g，24.6mmol）およびヨウ素（7.48g，29.5mmol）をGP4に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM37-34）（2.57g，75％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃)δ 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, CH₂), 3.37 (s, CH₂), 3.15-3.05 (m, CH₂), 1.95 (M, 1H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, CH₃)。

一般手順5（GP5）
乾燥MeCN 3mL中の4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、Cs₂CO₃（1.5当量）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（1.1当量）を4mLバイアルまたは7mLバイアルに投入し、室温で66〜72時間振とうした。この反応混合物を10mlの水で希釈し、ジクロロメタンまたは酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥するか、PTFF Whatmanフィルターを通して濾過し、濃縮した。残渣をCC（ヘプタン/EtOAc）で精製するか、または精製することなく次の工程に使用した。

6-ブロモ-4-(3-クロロプロピル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF50(2084)）
6-ブロモ-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF44）（0.091g，0.37mmol）、Cs₂CO₃（0.180g，0.55mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.083g，0.41mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（95MF50(2084)）（0.086g，72％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.02-6.96 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04-4.11 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCL₃) δ 163.8, 151.7 (d, J = 250.9 Hz), 133.1 (d, J = 14.6 Hz), 131.5 (d, J = 3.8 Hz), 115.1 (d, J = 21.5 Hz), 114.2 (d, J = 10.0 Hz), 113.4 (d, J = 3.4 Hz), 67.6, 42.2, 39.5, 30.0。

4-(3-クロロプロピル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF51(2085)）
8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF45）（0.290g，1.74mmol）、Cs₂CO₃（0.848g，2.6mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.390g，1.91mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（95MF51(2082)）（0.254g，60％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.01-6.95 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.2, 152.1 (d, J = 246.8 Hz), 133.9 (d, J = 15.0 Hz), 130.6 (d, J = 3.1 Hz), 122.6 (d, J = 8.1 Hz), 111.8 (d, J = 18.4 Hz), 110.1 (d, J = 3.4 Hz), 67.8, 42.4, 39.5, 30.1。

6,8-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（(95MF52(2226)）
6,8-ジクロロ-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF46）（0.342g，1.39mmol）、Cs₂CO₃（0.678g，2.08mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.313g，1.52mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（95MF52(2226)）（0.301g，67％）を得た。

1H NMR (CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.8, 140.6, 135.8, 127.9, 127.7, 123.6, 113.8, 67.9, 42.2, 39.3, 30.0, 24.7, 12.7。

4-(3-クロロプロピル)-8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF98）
8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF83）（0.115g,0.60mmol）、Cs₂CO₃（0.293g，0.90mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.135g，0.66mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（95MF98）（0.112g，70％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.03-6.95 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³CNMR(CDCl₃) δ 164.9, 142.8, 137.8, 128.5, 122.8, 121.4, 112.5, 67.7, 42.5, 39.3, 30.3, 27.2, 22.7。

4-(3-クロロプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（8173MF55b）
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（8173MF55b）（0.090g，0.54mmol）、Cs₂CO₃（0.263g，0.81mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.121g，0.59mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（8173MF55b）（0.102g，78％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.95-6.91 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, IH), 4.57 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.6, 158.6 (d, J = 240.7 Hz), 141.5 (d, J = 2.3 Hz), 129.6 (d, J = 10.5 Hz), 118.0 (d, J = 9.3 Hz), 110.0 (d, J = 23.1 Hz), 102.7 (d, J = 28.8 Hz), 67.8, 42.3, 39.3, 30.0。

4-(3-クロロプロピル)-7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2082b）
7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2082a）（0.119g，0.64mmol）、Cs₂CO₃（0.314g，0.96mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.144g，0.70mmol）をGP5に従って混合することにより、粗製標題化合物（0.156g）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.89-6.82 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H) ; ¹³CNMR (CDCl₃) δ 163.5, 147.7 (q, J = 245.6 Hz, J = 10.4 Hz), 141.0 (q, J = 249.4 Hz, J = 15.7 Hz), 135.5, 126.2, 109.9 (d, J = 18.4 Hz), 108.6 (q, J = 7.6 Hz, J = 4.2 Hz), 67.8, 42.3, 39.4, 30.0。

4-(3-クロロプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2249b）
6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2249a）（0.212g，1.18mmol）、Cs₂CO₃（0.578g，1.77mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.265g，1.3mmol）をGP5に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-2）により、標題の化合物（81MF2249b）（0.127g，42％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.89-6.82 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.5, 147.7 (q, J = 245.6 Hz, J = 10.4 Hz), 141.0 (q, J = 249.4 Hz, J = 15.7 Hz), 135.5, 126.2, 109.9 (d, J = 18.4 Hz), 108.6 (q, J = 7.6 Hz, J = 4.2 Hz), 67.8, 42.3, 39.4, 30.0。

4-(3-クロロプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF763b）
7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF763）（0.263g，1.57mmol）、Cs₂CO₃（0.769g，2.36mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.354g，1.73mmol）をGP5に従って混合することにより、粗製標題化合物（0.40g）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.01-6.91 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.18-2.11 (m, 2H)。

4-(3-クロロプロピル)-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン（81MF939b）
4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン（81MF939a）（0.087g，0.52mmol）、Cs₂CO₃（0.256g，0.78mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.116g，0.57mmol）をGP5に従って混合することにより、粗製標題化合物（0.139g）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H)。

一般手順6（GP6）
乾燥MeCN 50mL中の4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、Cs₂CO₃（1.5当量）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（1.1当量）を100mLフラスコに投入し、室温で72時間撹拌した。その反応混合物を蒸発乾固し、H₂O 100mLで希釈し、EtOAc（100mL×3）に抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、CC（ヘプタン/EtOAc）で精製した。

6,8-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2225b）
6,8-ジクロロ-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2225a）（2.33g，10.0mmol）、Cs₂CO₃（4.88g，15.0mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.25g，11.0mmol）をGP6に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2225b）（2.44g，79％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.02 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.2, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.7, 140.5, 130.3, 128.3, 127.6, 124.1, 113.5, 67.9, 42.2, 39.3, 30.0, 17.2。

4-(3-クロロプロピル)-6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237b）
6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237a）（1.70g，9.60mmol）、Cs₂CO₃（4.69g，14.4mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.15g，10.6mmol）をGP6に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2237b）（0.96g，39％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.72-6.69 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.9, 141.5, 131.9, 128.0, 126.7, 126.4, 113.1, 67.8, 42.5, 39.0, 30.3, 21.2, 15.5。

6-tert-ブチル-4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2248b）
6-tert-ブチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2248a）（2.07g，10.0mmol）、Cs₂CO₃（4.88g，15.0mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.25g，11.0mmol）を、GP6に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2248b）（1.39g，49％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6. 0 Hz, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.32 (s, 9H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.8, 146.4, 143.1, 127.9, 120.9, 116.7, 112.2, 67.8, 42.6, 38.9, 34.8, 31.6, 30.2。

6-クロロ-4-(3-クロロプロピル)-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2253b）
粗製6-クロロ-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2253a）（2.60g，10.0mmol）、Cs₂CO₃（4.88g，15.0mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.25g，11.0mmol）を、GP6に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2253b）（1.23g，36％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.66 (s, 1H), 7.20 (s, IH), 4.70 (s, 2H), 4.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.6, 143.5, 133.3, 133.2, 122.4, 117.2, 115.2, 67.4, 42.1, 39.6, 29.8。

7-クロロ-4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2271b）
7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2271a）（1.74g,9.47mmol）、Cs₂CO₃（4.63g，14.2mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.13g，10.4mmol）を、GP6に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2271b）（1.95g，79％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.03-6.96 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.0, 146.0, 129.1, 127.3, 123.0, 117.8, 115.5, 67.7, 42.4, 39.2, 30.0。

4-(3-クロロプロピル)-5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF941b）
5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF941a）（1.514g，9.28mmol）、Cs₂CO₃（4.53g，13.9mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（2.09g，10.21mmol）を、GP6に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF941b）（1.07g，48％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.99-6.87 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.3, 149.9, 129.1, 128.7, 126.9, 125.1, 115.0, 69.4, 42.2, 42.1, 30.6, 20.9。

4-(3-クロロプロピル)-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2246b）
7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2246a）（1.42g，8.7mmol）、Cs₂CO₃（4.24g，13.0mmol）および3-クロロ-1-ヨードプロパン（1.95g，9.5mmol）を、GP6に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-5）により、標題の化合物（81MF2246b)(1.64g，79％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.98-6.81 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.8, 145.8, 134.3, 123.9, 118.1, 114.9, 68.0, 42.8, 39.4, 30.5, 21.0。

(R,S)-6-メチル-4-オキシラニルメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS84F1）
乾燥した7mLバイアルに、6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（160mg，1.0mmol）、エピクロロヒドリン（0.147g，1.6mmol）、Cs₂CO₃（0.820g，2.5mmol）および乾燥DMF（1mL）を投入し、その混合物を60℃で36時間振とうした。その混合物をエーテル（20mL）で希釈し、水および食塩水（10mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、油状物を得た。フラッシュCC（SiO₂，CH₂Cl₂：アセトン/MeOH 95：3：2）を使った精製により、標題の化合物（0.127g，39％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz), 6.80 (d, J = 8.4 Hz), 4.58 (ABq J = 15.2, 21.2 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 3.2, 15.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6, 15.2 Hz), 3.23 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 4, 4.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 2.8, 4.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 156.2, 143.3, 132.9, 129.0, 124.9, 116.9, 116.6, 68.0, 50.2, 25.8, 44.0, 21.3。

一般手順7（GP7）
乾燥DMF（40mL）に溶解した4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、(3-ブロモ-2-メチル-プロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン（1.0当量）、Cs₂CO₃（2.5当量）を、乾燥した100mLフラスコに投入し、不活性雰囲気下、50℃で20〜28時間撹拌した。その反応系に水（100mL）を加え、ジエチルエーテル（150mL×3）を使って抽出した。合わせた有機層を食塩水（100mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した後、CC（ヘプタン/EtOAc）で精製した。

(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF01）
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF88）（2.54g，15.2mmol）、(R)-3-ブロモ-2-メチルプロポキシ-tert-ブチルジメチルシラン（4.07g，15.2mmol）およびCs₂CO₃（12.38g，38mmol）を、GP7に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 9：1）により、標題の化合物（111MF01）（4.09g，76％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.93-6.87 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 0.92 (s, 12H), 0.06 (d, J = 0.8 Hz, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.8, 158.5 (d, J = 239.9 Hz), 141.6 (d, J = 2.7 Hz), 130.1 (d, J = 10.7 Hz), 117.6 (d, J = 9. 3 Hz), 109.6 (d, J = 23.1 Hz), 103.6 (d, J = 28.8 Hz), 67.8, 65.9, 44.2, 34.5, 26.0, 18.4, 14.9, -5.4, -5.4。

(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF14）
7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF12）（2.52g，15.1mmol）、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロポキシ-tert-ブチルジメチルシラン（4.03g，15.1mmol）およびCs₂CO₃（12.3g，38mmol）を、GP7に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 9：1）により、標題の化合物（111MF14）（3.79g，71％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.12 (dd, J = 5. 2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.34 (m, 2H), 4.60 (q, J = 14.8 Hz, J = 25.4 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 8.4 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 5.6 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 4.8 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J =7.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 12H), 0.06 (s, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.1, 158.9 (d, J = 243.7 Hz), 146.4 (d, J = 11.6 Hz), 125.3 (d, J = 3.0 Hz), 116.4 (d, J = 9.6 Hz), 109.1 (d, J = 22. 7 Hz), 105.1 (D, J = 25.8 Hz), 67.8, 66.0, 44.1, 34.5, 26.0, 18.4, 14.9,-5.3, -5.4。

(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF32）
6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF24）（2.7g，15.1mmol）、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロポキシ-tert-ブチルジメチルシラン（4.03g，15.1mmol）およびCs₂CO₃（12.3g，38mmol）を、GP7に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 9：1）により、標題の化合物（111MF32）（4.03g，80％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 14.8 Hz, J = 29.2 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 8.8 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 5.8 Hz, J = 14.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 9.2 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 7.2 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 0.91 (s, 12H), 0.05 (d, J = 1.2 Hz, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.3, 155.6, 139.7, 129.8, 117.2, 107.4, 103.3, 68.0, 66.2, 55.9, 43.9, 34.3, 26.1, 18.5, 14.7, -5.3, -5.4。

一般手順8（GP8）
4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）およびフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（1.3当量）を100mLフラスコに投入し、乾燥THF 40mLに溶解した。その反応系を不活性雰囲気下、室温で20〜24時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、CC（ヘプタン/EtOAc）で精製した。

(S)-6-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF03）
化合物(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF01）（4.09g，11.6mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（4.30g，15.4mmol）を、GP8に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF03）（2.63g，95％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.92 (dd, J = 5.2 Hz, J =8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.59 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H) 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.3, 158.4 (d, J = 238.44 Hz), 141.5 (d, J = 2.7 Hz), 129.5 (d, J = 10.4 Hz), 117.9 (d, J = 9.3 Hz), 110.2 (d, J = 23.1 Hz), 103.1 (d, J = 28.4 Hz), 67.5, 63.85, 43.8, 34.0, 14.9。

(S)-7-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF18）
化合物(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチル-プロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF14）（3.79g，10.7mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（3.99g，14.3mmol）を、GP8に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF18）（2.57g，100％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.99-6.95 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) 164.6, 159.2 (d, J = 244.5 Hz), 146.4 (d, J = 11.6 Hz), 124.9 (d, J = 3.1 Hz), 115.9 (d, J = 9.6 Hz), 109.4 (d, J = 22.7 Hz), 105.3 (d, J = 26.1 Hz), 67.5, 63.8, 43.8, 34.0, 15.0。

(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF34）
化合物(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF32）（4.03g，12.0mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（4.46g，16.0mmol）を、GP8に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF34）（2.70g，100％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 9.4 Hz, J = 14.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) 165.8, 155.5, 139.5, 129.4, 117.4, 107.7, 103.0, 67.7, 63.8, 56.0, 43.6, 34.1, 15.0。

一般手順9（GP9）
CHCl₃（100mL）に溶解した4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）を250mLフラスコに投入した。次に、トリフェニルホスフィン（2.2当量）およびイミダゾール（2.4当量）を加えた。その溶液にI₂（2.8当量）を加え、反応系を室温で15〜18時間撹拌した。反応混合物をNa₂S₂O₃（飽和水溶液）（100mL）でクエンチした。相を分離し、水相をCH₂Cl₂（150mL）で洗浄した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮し、CC（ヘプタン/EtOAc）で精製した。

(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）
化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF03）（2.63g，11.0mmol）、トリフェニルホスフィン（6.35g，24.2mmol）、イミダゾール（1.8g，26.4mmol）およびI₂（7.81g，30.8mmol）を、GP9に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（111MF04）（3.86g，100％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.97-6.93 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.0, 158.5 (d, J = 240.2 Hz), 141.7 (d, J = 2.3 Hz), 129.6 (d, J = 10.4 Hz), 118.1 (d, J = 9. 2 Hz), 110.1 (d, J = 23.4 Hz), 103.1 (d, J = 28.7 Hz), 67.8, 46.3, 33.5, 18.9, 11.6。

(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）
化合物(S)-7-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF18）（2.57g，11.0mmol）、トリフェニルホスフィン（6.61g，23.7mmol）、イミダゾール（1.76g，25.8mmol）およびI₂（7.64g，30.1mmol）を、GP9に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（111MF20）（3.31g，89％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.00-6.96 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 4.65-4.56 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.3, 159.0 (d, J = 244.4 Hz), 146.6 (d, J = 12.0 Hz), 125.0 (d, J = 3.0 Hz), 115.9 (d, J = 9.7 Hz), 109.4 (d, J = 22.5 Hz), 105.5 (d, J = 26.0 Hz), 67.8, 46.3, 33.6, 18.9, 11.8。

(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF36）
化合物(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF34）（2.70g，12.0mmol）、トリフェニルホスフィン（6.92g，26.4mmol）、イミダゾール（1.96g，28.8mmol）およびI₂（8.53g，33.6mmol）を、GP9に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 9：1-4）により、標題の化合物（111MF36）（3.54g，82％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 14.8 Hz, J = 23.6 hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 1.0 Hz, J = 6 Hz, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.4, 155.6, 139.6, 129.4, 117.7, 108.0, 102.5, 68. 0,56. 1,46. 1,33. 6,18. 9,12.0。

(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS60-1）
乾燥した50mL r-フラスコに、6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.59g，3.6mmol）、(R)-(3-ブロモ-2-メチルプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン（1.0g，3.6mmol）、Cs₂CO₃（2.9g，8.9mmol）および乾燥DMF 10mLを投入した。その混合物を50℃で終夜（15時間）撹拌し、エーテル（50mL）に溶解し、水（20mL）で洗浄し、水相をエーテル（20mL）で抽出した。次に、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 85：15）で精製することにより、標題の化合物を油状物（1.1g，88％）として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 4.5 (bars, 2H), 3.93 (dd, J = 8.8, 14.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 7.2, 10.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.01 (s, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 170.5, 148.9, 137.8, 129.6, 122.2, 121.6, 73.3, 71.6, 49.0, 39.7, 31.5, 26.6, 23.8, 20.1, 0.0。

(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS60-2）
化合物(S)-4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS60-1）（1.0g，2.9mmol）を乾燥THF（12mL）に溶解し、TBAF（1.2g，3.8mmol）を加えた。その反応系を室温で終夜撹拌し、溶液を減圧下で濃縮し、残った油状物をEtOAc（60mL）で希釈し、食塩水（30mL×3）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 30：70）で精製したところ油状物が得られ、これを静置しておくと結晶化した（0.69g，76％）。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.59 (brs 2 H), 4.22 (dd J = 10.0, 14.4 Hz), 3.57-3.38 (m, 3H), 2.9 (vbrs, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.7, 143.4, 132.3, 124.9, 117.1, 115.9, 67.6, 63.7, 43.5, 34.2, 21.3, 15.1。

(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS70）
乾燥した50mL r-フラスコに、(S)-4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0g，4.2mmol）、PPh₃（2.2g，8.5mmol）、イミダゾール（0.58g，8.5mmol）を投入し、CH₂Cl₂（25mL）で溶解させた。次に、ヨウ素（2.2g，8.4mmol）を4時間かけて少しずつ加えた。最後の添加後、反応系をSiO₂上に注ぎ、濾過した。減圧下で濃縮することにより、粗製標題化合物（1.5g）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。

1-(3-クロロプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（85LM31）
DMF（50mL，乾燥）中の3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（2.00g，13.6mmol）および水素化ナトリウム（60％油性，0.712g，16.3mmol）を50mLフラスコに投入し、0℃で1時間撹拌した後、1-クロロ-3-ヨード-プロパン（2.77g，13.6mmol）を加え、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水（10mL）でクエンチし、生成物をEtOEt（25mL×3）に抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させ、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc/ヘプタン 1：4）で精製することにより、粗製標題化合物（85LM31）（2.25g）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.29-7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 4.10 (t, J = 7.3 Hz, CH₂), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, CH₂), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, CH₂), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, CH₂), 2.19-2.10 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 170.5, 140.0, 128.2, 127.8, 126.3, 123.2, 115.0, 43.3, 40.2, 32.2, 30.5, 26.0。

1-(3-クロロプロピル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（92LH79）
アルゴン下、乾燥DMF（2mL）中の6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.180g，1.09mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.048g，1.20mmol）を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.180g，1.14mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；DCM）で精製することにより、標題の化合物（92LH79）（0.193g，73％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.02-6.88 (m, 3H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, CH₂), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, CH₂), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H); ¹³CNMR (CDCl₃) δ 169.8, 158.4 (J = 242.9 HZ), 135.7 (J = 2.7 HZ), 128.5 (J = 7.7 HZ), 115.7 (J = 8.1 Hz), 115.1 (J =22.7), 113.8 (J =22.3 Hz), 42.6, 40.3, 31.5, 30.1, 25.5。

(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH68）
アルゴン下、乾燥DMF（3mL）中の6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.496g，3.0mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.132g，3.3mmol）を加え、その混合物を室温で45分間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.513g，3.0mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc/n-ヘプタン 1：1）で精製することにより、粗製標題化合物（107LH68）（0.308g）を得た。

1-(3-クロロプロピル)-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH14）
アルゴン下、乾燥DMF（5mL）中の6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH05）（0.300g，1.26mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.055g，1.38mmol）を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.198g，1.24mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュCC（SiO₂；DCM）で精製することにより、粗製標題化合物（107LH14）（0.257g）を得た。

1-(3-クロロプロピル)-7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK01）
アルゴン雰囲気下で、乾燥DMF（5mL）中の7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97KK40）（0.102g，0.57mmol）を、反応フラスコに投入した。洗浄したNaH（0.015g，0.63mmol）を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。次に、DMF（1mL）に溶解した1-クロロ-3-ヨードプロパン（0.104g，0.51mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEt₂Oに抽出した。合わせた有機層を4％MgSO₄水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；DCM/n-ヘプタン 2：1，DCM，MeOH/DCM 1：10）で精製することにより、標題の化合物（112KK01）（0.050g，38％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.95-6.93 (m, 1H), 6.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, CH₂), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.8 Hz, CH₃), 2.13-2.07 (m, 2H)。

1-(3-クロロプロピル)-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK03）
アルゴン雰囲気下で、乾燥DMF（5mL）中の6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97KK47）（0.181g，0.99mmol）を、反応フラスコに投入した。洗浄したNaH（0.026g，1.08mmol）を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、DMF（1mL）に溶解した3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.205g，1.00mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEt₂Oに抽出した。合わせた有機層を4％MgSO₄水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；DCM）で精製することにより、標題の化合物（112KK03）（0.122g，47％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 6.99-6.86 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.1, CH₂), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H)。

1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンおよび1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
無希釈の2-クロロ-N-m-トリルアセトアミド（92LH85）（1.7g，8.5mmol）を135℃に加熱し、アルゴン雰囲気下でAlCl₃（3.4mg，26mmol）を少しずつ30分かけて加えた。反応系を60℃まで冷ましてから、HCl（10mL，4M）を加えた。その混合物をEtOAc（30mL×2）で抽出し、合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 9：1）で精製することにより、化合物7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンおよび5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（1.1g）を得た。この混合物を乾燥DMF（8mL）に溶解し、NaH（60％油性，310mg，7.7mmol）を加え、その溶液をN₂雰囲気下、室温で45分間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパンを加え、その反応系を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取用RP-HPLCで精製することにより、1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.057g，3％）および1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.12g，6％）を得た。

1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH27-11.7）保持時間＝11.7分。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.12 (vbrt, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 171.5, 139.2, 135.9, 126.9, 125.4, 125.3, 113.1, 42.2, 40.1, 31.1, 30.3, 21.2, 18.5。

1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH27-13.1）保持時間＝13.1分。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.02 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (brs, 1H), 6.81 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.4 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 171.6, 139.0, 137.4, 127.8, 123.9, 115.7, 42.3, 39.8, 31.7, 30.3, 24.6, 20.4。

(S)-1-[3-(t-ブチルジメチルシラニル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH13）
アルゴン下、乾燥DMF（30mL）中の3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（1.60g，10.9mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.480g，12.0mmol）を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。次に、(R)-(3-ブロモ-2-メチルプロポキシ)-t-ブチルジメチルシラン（3.0g，10.9mmol）を加えた後、室温で4日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；DCM）で精製することにより、標題の化合物（122LH13）（2.685g，74％）を得た。

(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH16）
アルゴン雰囲気下で、乾燥THF（20mL）中の(S)-1-[3-(t-ブチルジメチルシラニル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH13）（2.685g，8.05mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（2.70g，10.3mmol）を、反応フラスコに投入し、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、生成物をフラッシュCC（SiO₂；n-ヘプタン/EtOAc 1：1）で精製することにより、標題の化合物（122）（1.54g，87％）を得た。

(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）
DCM 50mLに溶解した(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH16）（1.54g，7.0mmol）を反応フラスコに投入した。PPh₃（4.04g，15.4mmol）およびイミダゾール（1.14g，16.7mmol）を加えた後、室温で15分間撹拌した。その混合物を氷浴で冷却した後、I₂（5.00g，19.7mmol）を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで温め、終夜撹拌した。反応混合物をNa₂S₂O₃溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；n-ヘプタン/EtOAc 1：1）で精製することにより、標題の化合物（122LH18）（2.140g，93％）を得た。

1-(3-クロロプロピル)-1H-キノリン-2-オン（107LH80）
7mLバイアルに、1H-キノリン-2-オン（0.62g，4.2mmol）、乾燥DMF 4mLおよびNaH（60％油性，0.200g，5.1mmol）を投入した。その混合物をN₂雰囲気下、室温で45分間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.42mL，4.2mmol）を加え、反応系を室温で終夜撹拌した。その反応系をEtOAc（50mL）で希釈し、水で洗浄した。水相をEtOAc（25mL）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；CH₂Cl₂）で精製することにより、15％の1-(3-ブロモプロピル)-1H-キノリン-2-オンを含む標題の化合物（0.38g，41％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.4 Hz), 4.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21-2.02 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 163.2, 140.7, 138.8, 131.3, 129.3, 122.8, 121.4, 120.2, 114.4, 42.18, 40.2, 30.5。

1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-1H-キノリン-2-オン（107LH39）
マイクロ波バイアルに、1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.081g，0.34mmol）、DDQ（0.116g，0.51mmol）、ジオキサン（2mL）を投入し、密封した。マイクロ波照射、175℃、10分間の後、反応系をEtOAc（50mL）で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液（15mL×2）で洗浄し、有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取用RP-HPLCで精製することにより、粗製標題化合物（0.053g）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝236.2。

1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-1H-キノリン-2-オン（107LH40）
マイクロ波バイアルに、1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.21g，0.88mmol）、DDQ（0.30g，1.3mmol）、ジオキサン（4mL）を投入し、密封した。マイクロ波照射、175℃、10分間の後、反応系をEtOAc（50mL）で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液（15mL×2）で洗浄し、有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用RP-HPLCで精製することにより、粗製標題化合物（0.130g）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝236.2。

(S)-1-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-1H-キノリン-2-オン（107LH43）
1H-キノリン-2-オン（1.9g，13mmol）およびNaH（60％油性，0.58g，15mmol）を乾燥DMF（30mL）に加え、その反応系をN₂雰囲気下、室温で45分間撹拌した。次に、(R)-(3-ブロモ-2-メチルプロピル)-tert-ブチルジメチルシラン（3.7g，13mmol）を加え、反応系を50℃で72時間撹拌した。反応系を水に注ぎ込み、EtOAc（50mL×2）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；CH₂Cl₂）で精製することにより、標題の化合物（2.10g，6.4mmol，48％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.60-7.53 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.12 (dt, J = 0.9, 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.4, 14.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 5.4, 14.0 Hz), 3.54 (dd, J = 4.4, 10.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 7.6, 10.2 Hz), 2.27-2.12 (m, 1H), 0.88 (s, 12 H), 0.01 (s, 6 H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.2, 145.2, 144.5, 135.8, 134.3, 127.3, 127.2, 126.4, 120.5, 71.7, 50.4, 40.9, 31.4, 23.8, 20.4, 0.0。

(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-キノリン-2-オン（107LH62）
TBAF（1.2g，4.6mmol）および(S)-1-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロピル]-1H-キノリン-2-オン（0.31g，0.93mmol）をTHF（5mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc（30mL）に溶解した。その溶液を水（15mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲル越しに濾過することにより、粗製標題化合物（0.19g）を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。

(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-1H-キノリン-2-オン（107LH64）
イミダゾール（0.14g，2.1mmol）、粗製(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.19g，0.87mmol）およびPPh₃（0.50g，1.9mmol）をCH₂Cl₂（5mL）に溶解し、その溶液を0℃まで冷却した後、I₂（0.61g，2.4mmol）を加え、その反応系を一晩かけて室温に戻した。反応系をCH₂Cl₂（25mL）で希釈し、飽和Na₂SO₄水溶液（25mL×2）で洗浄し、有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝328.1。

一般手順10（GP10）
乾燥MeCN（1/2mL）中の適当な複素環化合物（1当量）および適当なピペリジン化合物（1.2または2当量）を4mLバイアルに投入し、振とうした。その反応混合物を水（1mL）でクエンチし、生成物をEtOAc（1mL×2）に抽出した。合わせた有機層を陽イオン交換CCおよびフラッシュCCによって精製した。

(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM43-40）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）（0.105g，0.304mmol）および4-ブチル-ピペリジン（0.052g，0.369mmol）をGP10に従って、60℃で3日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 1：20）で精製することにより、標題の化合物（108LM43-40）（0.082g，75％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.35 (s, CH₂), 2.83 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 2.68 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.2, CH₃), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 166.0, 139.2, 128.8, 127.1, 124.8, 123.5, 118.9, 63.8, 55.5, 54.4, 47.7, 36.6, 36.1, 32.9, 32.8, 32.1, 29.4, 29.3, 23.2, 16. 7, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.3。

(R)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM49-46）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）（0.433g，1.25mmol）および4-プロポキシピペリジン（79KS66）（0.225g，1.55mmol）をGP10に従って、60℃で4日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 1：20）で精製することにより、標題の化合物（108LM49-46）（0.220g，49％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4, CH₃), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, CH₃), ¹³C NMR (CDCl₃) δ 166.1, 139.2, 128.8, 127.1, 124.9, 123.5, 118.8, 75.5, 69.8, 63.3, 52.7, 51.9, 47.6, 32.1, 32.0, 29.6, 23.5, 16.6, 10.9 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝363.3。

(R)-4-[3-(4-ブチリデン-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM50-47）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）（0.432g，1.25mmol）および4-ブチリデンピペリジン（111MF05）（0208g，1.49mmol）をGP10に従って、60℃で4日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 1：20）で精製することにより、標題の化合物（108LM50-47）（0.267g，60％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 7.4 Hz, CH), 4.17-4.03 (m, 2H), 3.36 (s, CH₂), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 8H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 2H), 0.90-0.80 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 166.0, 139.2, 136.4, 128.8, 127.1, 124.8, 123.5, 122.7, 118.8, 63.4, 56.4, 55.6, 47.7, 36.4, 32.1, 29.5, 29.4, 28.6, 23.4, 16.7, 14.0 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝359.3。

(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM51-48）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）（0.093g，0.269mmol）および3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン（104KS29）（0.054g，0.323mmol）をGP10に従って、40℃で5日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 1：10）で精製することにより、標題の化合物（108LM51-48）（0.042g，40％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.38 (s, CH₂), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 5H), 1.40-1.15 (m, 8H), 0.90-0.82 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 166.1, 139.2, 128.7, 127.2, 124.7, 123.5, 119.1, 61.4, 60.1, 57.3, 47.6, 38.3, 36.9, 32.1, 31.2, 29.9, 29.4, 28.2, 27.2, 26.5, 23.1, 16.7, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝387.3。

(R)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM52-49）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（108LM37-34）（0.080g，0.231mmol）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（104KS32-2）（0.050g，0.276mmol）をGP10に従って、40℃で5日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 1：50＋1％Et₃N）で精製することにより、標題の化合物（108LM52-49）（0.045g，49％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.3 Hz, CH₂), 3.34 (s, CH₂), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 10H), 0.90-0.80 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 166.1, 139.2, 128.7, 127.1, 124.7, 123.4, 119.1, 60.5, 59.0, 57.4, 47.5, 38.4, 36.4, 32.2, 32.1, 31.4, 29.9, 28.5, 28.4, 27.9, 27.2, 22.9, 16.7, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝401.3。

一般手順11（GP11）
乾燥MeCN 25mL中の4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、K₂CO₃（2.0当量）、NaI（2.0当量）および4-ブチルピペリジン（1.05当量）を100mLフラスコに投入し、N₂雰囲気下、室温で168時間撹拌した。その反応混合物を蒸発乾固し、H₂O 100mLで希釈し、EtOAc（120mL×3）に抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、蒸発乾固し、CC（ヘプタン：EtOAcまたはCH₂Cl₂：MeOH）で精製した。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジクロロ-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2225F）
6,8-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2225b）（2.44g，7.92mmol）、K₂CO₃（2.19g，15.84mmol）、NaI（2.37g，15.84mmol）および4-ブチルピペリジン（1.172g，8.3mmol）をGP11に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2225F）（1.55g，47％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.11 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.86, (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.65 (d, 2H), 1.31-1.19 (m, 9H), 0.88 (t, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.5, 140.5, 129.9, 128.1, 123.7, 114.0, 67.9, 55.8, 54.4, 40.1, 36.4, 36.0, 32.6, 29.2, 24.8, 23.1, 17.2, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.235g，0.50mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.047g，0.52mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.24g，94％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝413.2。

4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237F）
4-(3-クロロプロピル)-6,8-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2237b）（0.96g，3.78mmol）、K₂CO₃（1.05g，7.57mmol）、NaI（1.14g，7.57mmol）および4-ブチルピペリジン（0.56g，3.97mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2237F）（0.98g，72％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.71 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.2, 2H), 2.87 (d, J = 11.2, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.81-1.89 (m, 4H), 1.65 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.28-1.17 (m, 9H), 0.87 (T, J = 6-8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.6, 141.4, 131.6, 128. 3, 126. 3, 126.1, 113.4, 67.8, 56.1, 54.3, 39.8, 36.4, 35.9, 32.7, 29.1, 25.0, 23.0, 21.1, 15.5, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.193g，0.54mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.051g，0.57mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.22g，91％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝359.3。

6-tert-ブチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2248F）
6-tert-ブチル-4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2248b)(1.39g，4.93mmol）、K₂CO₃（1.36g，9.85mmol）、NaI（1.48g，9.85mmol）および4-ブチルピペリジン（0.73g，5.17mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2248F）（1.66g，87％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.01-6.98 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.82 (m, 4H), 1.65 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.29-1.17 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.6, 146.1, 143.3, 128.1, 120.6, 116.6, 112.2, 67.9, 56.5, 54.4, 39.8, 36.4, 35.9, 34.7, 32.6, 31.6, 29.2, 24.8, 23.1, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.178g，0.46mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.047g，0.52mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.19g，87％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝387.4。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF941x）
4-(3-クロロプロピル)-5-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF941b）（1.08g，4.48mmol）、K₂CO₃（1.24g，8.95mmol）、NaI（1.34g，8.95mmol）および4-ブチルピペリジン（0.66g，4.70mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF941x）（0.814g，53％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.97-6.83 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 10. 8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.76 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.58 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 1.30-1.06 (m, 9H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.3, 150.0, 129.2, 128.9, 126.8, 124.8, 114.8, 69.5, 55.7, 54.2, 42.6, 36.4, 35.9, 32.6, 29.2, 25.3, 23.0, 20.9, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.177g，0.52mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.047g，0.49mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.21g，92％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.1。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2246F）
4-(3-クロロプロピル)-7-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2246b）（1.64g，6.84mmol）、K₂CO₃（1.89g，13.68mmol）、NaI（2.05g，13.68mmol）および4-ブチルピペリジン（1.02g，7.18mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2246F）（1.85g，79％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.78 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H), 1.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.31-1.18 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.2, 145.3, 133.9, 126.3, 123.3, 117.7, 115.0, 67.8, 56.0, 54.3, 39.7, 36.5, 36.0, 32.7, 29.2, 24.9, 23.1, 20.8, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.156g，0.45mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.042g，0.47mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.192g，97％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.1。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2253x）
6-クロロ-4-(3-クロロプロピル)-7-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2253b）（1.23g，4.05mmol）、K₂CO₃（1.12g，8.09mmol）、NaI（1.21g，8.09mmol）および4-ブチルピペリジン（0.60g，4.24mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2253x）（0.698g，42％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.61 (s, 1H), 7.36 (S, 1H), 4.66, (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.67 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.31-1.20 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.4, 143.4, 141.9, 133.9, 122.1, 117.7, 114.8, 67.5, 55.5, 54.4, 40.5, 36.4, 36.0, 32.6, 29.2, 24.6, 23.0, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.128g，0.31mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.029g，0.33mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.125g，80％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝410.1。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2271x）
7-クロロ-4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2271b）（1.953g，7.49mmol）、K₂CO₃（2.07g，14.9mmol）、NaI（2.24g，14.9mmol）および4-ブチルピペリジン（1.11g，7.86mmol）を、GP11に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2271x)(2.46g，90％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.08-6.96 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.31-1.18 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.7, 146.0, 128.7, 127.7, 122.7, 117.6, 116.1, 67.7, 55.9, 54.3, 39.9, 36.5, 36.0, 32.7, 29.2, 24.8, 23.1, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.171g，0.47mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.043g，0.49mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.206g，97％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝365.1。

一般手順12（GP12）
乾燥MeCN 3mL中の4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、K₂CO₃（2.0当量）、NaI（2.0当量）およびアミン（1.05当量）を4mLバイアルに投入し、60℃で100時間振とうした。その反応混合物を蒸発乾固し、H₂O 4mLで希釈し、CH₂Cl₂（10mL×3）に抽出し、PTFF Whatmanフィルター越しに濾過した。合わせた有機層を蒸発乾固し、CC（ヘプタン/EtOAcまたはCH₂Cl₂/MeOH）または分取用TLC（ヘプタン/EtOAcまたはCH₂Cl₂/MeOH）で精製した。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（8173MF55F）
4-(3-クロロプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（8173MF55b）（0.102g，0.42mmol）、K₂CO₃（0.12g，0.84mmol）、NaI（0.13g，0.84mmol）および4-ブチルピペリジン（0.06g，0.44mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（8183MF55F）（0.12g，80％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.96 (dd, J = 10.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.6 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66-6.12 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.64 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.29-1.16 (m, 9H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.2, 158.5 (d, J = 239.5 Hz), 141.4 (d, J = 2.7 Hz), 130.0 (d, J = 10.4 Hz), 117.5 (J = 9.3 Hz), 109.5 (d, J = 23.5 Hz), 103.2 (d, J = 28.8 Hz), 67.7, 55.7, 54.3, 40.0, 36.4, 35.9, 32.6, 29.1, 24.7, 23.0, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.12g，0.34mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.032g，0.37mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.128g，87％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝349.2。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2082x）
4-(3-クロロプロピル)-7,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2082b）（0.16g，0.60mmol）、K₂CO₃（0.17g，11.9mmol）、NaI（0.18g，11.9mmol）および4-ブチルピペリジン（0.09g，0.63mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF2082x）（0.14g，65％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.88-6.76 (m, 2H) 4.66 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.2, 2H), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.67 (d J = 9.6 Hz, 2H), 1.30-1.15 (m, 9H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.1, 147.4 (q, J = 245.0 Hz, J = 10.6 Hz), 140.1 (q, J = 248.7 Hz, J = 15.7 Hz), 135.4 (d, J = 12.0 Hz), 126.5, 109.5 (d, J = 18.4 Hz), 109.0 (q, J = 7.6 Hz, J = 3.8 Hz), 67.8, 55.8, 52,3, 40.1, 36.4, 35.9, 32.7, 29.1, 24.8, 23.0, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.14g，0.39mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.042g，0.46mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.16g，89％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝367.3。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン（81MF939）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3-オン（81MF939b）（0.14g，0.57mmol）、K₂CO₃（0.16g，11.4mmol）、NaI（0.18g，11.4mmol）および4-ブチルピペリジン（0.09g，0.60mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 10：1-4）により、標題の化合物（81MF939）（0.064g，32％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-4.12 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.82 (d, 7= 11.2,2H), 2.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83-1.89 (m, 4H), 1.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.16-1.29 (m, 9H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.91, 143.84, 138.92, 136.20, 134.04, 122.31, 55.80, 54.32, 43.29, 36.43, 35.99, 32.68, 30.78, 29.19, 25.20, 23.05, 14.24。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.064g，0.18mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.020g，0.22mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.16g，89％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝348.2。

4-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF07KS）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF07）（0.18g，0.74mmol）、K₂CO₃（0.20g，14.8mmol）、NaI（0.22g，14.8mmol）および4-プロポキシピペリジン（0.12g，0.81mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（81MF07KS）（0.205g，79％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 9. 8 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.2, 139.7, 128.5, 127.2, 124.1, 123.4, 118.1, 75.2, 69.7, 55.4, 51.5, 43.2, 31.8, 31.7, 25.3, 23.4, 10.8。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.205g，0.58mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.058g，0.64mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.192g，74％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝349.2。

4-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81(81MF08KS）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF08）（0.13g，0.58mmol）、K₂CO₃（0.16g，1.15mmol）、NaI（0.17g，1.15mmol）および4-プロポキシピペリジン（0.089g，0.60mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（81(81MF08KS)）（0.147g，76％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.11-7.08 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.61-1.51 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.3, 145.4, 128.7, 123.8, 122.8, 117.1, 115.1, 75.1, 69.6, 67.7, 55.5, 51.5, 39.6, 31.6, 24.9, 23.4, 10.7。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.147g，0.44mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.048g，0.53mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.160g，86％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝333.3。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF763）
4-(3-クロロプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF763b）（0.40g，1.6mmol）、K₂CO₃（0.44g，3.2mmol）、NaI（0.48g，3.2mmol）および4-ブチルピペリジン（0.24g，1.70mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（81MF763）（0.26g，46％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.09-7.04 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.29-1.16 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.6, 158.9 (d, J = 243. 7 Hz), 146.3 (d, J = 11.5 Hz), 125.2 (d, J = 3.0 Hz), 115.9 (d, J = 9.7 Hz), 109.1 (d, J = 22.8 Hz), 105.1 (d, J = 26.1 Hz), 67.8, 55.9, 54.3, 39.9, 36.5, 36.0, 32.7, 29.2, 24.8, 23.1, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.26g，0.74mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.073g，0.818mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.26g，78％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝349.3。

4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF26）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF07）（0.073g，0.30mmol）、K₂CO₃（0.12g，0.90mmol）、NaI（0.090g，0.6mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.050g，0.28mmol）を、GP12に従って混合した。分取用TLC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：1）により、標題の化合物（81MF26）（0.034g，33％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.34-7.31 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1 H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.37-2.32 (m, 6H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.1, 139.6, 136.0, 128.5, 127.2, 124.1, 123.4, 122.7, 118.1, 55.6, 55.4, 54.8, 43.2, 36.1, 31.7, 29.2, 28.3, 25.2, 23.2, 13.8。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.034g，0.10mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.010g，0.10mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.030g，69％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.2。

4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF25）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF08）（0.068g，0.30mmol）、K₂CO₃（0.12g，0.90mmol）、NaI（0.090g，0.60mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.050g，0.28mmol）を、GP12に従って混合した。分取用TLC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：1）により、標題の化合物（81MF25）（0.070g，71％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 5.12 (J = 7.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41-2.36 (m, 6H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.3, 145.5, 136.0, 128.7, 123.8, 122.8, 122.8, 117.1, 115.2, 67.7, 55.7, 55.6, 54.9, 39.7, 36.1, 29.2, 28.4, 24.8, 23.2, 13.8。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な化合物（0.070g，0.21mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.020g，0.22mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.087g，97％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝329.3。

4-[3-(3-ブチリデン-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF24）
4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF08）（0.030g，0.13mmol）、K₂CO₃（0.037g，0.26mmol）、NaI（0.040g，0.27mmol）および3-ブチリデン-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.029g，0.17mmol）を、GP12に従って混合した。分取用TLC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：1）により、標題の化合物（81MF24）（0.019g，41％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.22-7.19 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 3H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.03-1.83 (m, 7H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 3 H), 0.89 (m, 3 H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.5, 145.5, 131.4, 128.7, 127.9, 124.0, 123.0, 117.1, 115.5, 67.8, 60.4, 60.2, 48.8, 41.0, 39.6, 33.7, 29.5, 26.8, 26.4, 25.8, 23.2, 13.9。

ジエチルエーテル（2mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.019g，0.05mmol）に、ジエチルエーテル（1mL）中のシュウ酸（0.005g，0.006mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.012g，50％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝355.3。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2249）
4-(3-クロロプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF2249b）（0.127g，0.50mmol）、K₂CO₃（0.137g，1.0mmol）、NaI（0.149g，1.0mmol）および4-ブチルピペリジン（0.075g，0.52mmol）を、GP12に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（81MF2249）（0.14g，85％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.93 (t, 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.29-1.17 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.2 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.8, 155.6, 139.6, 129.7, 117.2, 107.2, 102.9, 68.0, 56.1, 56.0, 54.4, 39.9, 36.5, 35.9, 32.6, 29.2, 24.9, 23.0, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.14g，0.37mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.037g，0.41mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.15g，90％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.3。

一般手順13（GP13）
乾燥MeCN 5mL中の4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）、K₂CO₃（2.0当量）、NaI（2.0当量）および4-ブチルピペリジン（1.05当量）を7mLバイアルに投入し、60℃で48時間振とうした。その反応混合物を蒸発乾固し、H₂O 10mLで希釈し、CH₂Cl₂（13mL×3）に抽出し、PTFF Whatmanフィルター越しに濾過した。合わせた有機層を蒸発乾固し、CC（ヘプタン/EtOAcまたはCH₂Cl₂/MeOH）または分取用TLC（ヘプタン/EtOAcまたはCH₂Cl₂/MeOH）で精製した。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,8-ジクロロ-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF60）
6,8-ジクロロ-4-(3-クロロ-プロピル)-7-エチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（(95MF52(2226)）（0.30g，0.93mmol）、K₂CO₃（0.26g，1.86mmol）、NaI（0.28g，1.86mmol）および4-ブチルピペリジン（0.14g，0.98mmol）を、GP13に従って混合した。CC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：0.2-4）により、標題の化合物（95MF60）（0.24g，59％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.10 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95-2.81 (m, 4H), 2.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.66 (d, J = 10.0 Hz, 2H) 1.30-1.13 (m, 12H), 0.88 (s, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.5, 140.6, 135.3, 128.2, 127.7, 123.2, 114.3, 67.9, 55.8, 54.4, 40.1, 36.4, 36.0, 32.7, 29.2, 24.8, 24.6, 23.1, 14.2, 12.7 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝427.2。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF59）
4-(3-クロロプロピル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF51(2085)）（0.25g，1.04mmol）、K₂CO₃（0.29g，2.1mmol）、NaI（0.31g，2.1mmol）および4-ブチルピペリジン（0.15g，1.1mmol）を、GP13に従って混合した。CC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：0.2-4）により、標題の化合物（95MF59）（0.29g，80％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.92-6.84 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = l0.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.27-1.12 (m, 9H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.7, 151.8 (d, J = 246.0 Hz), 133.8 (d, J = 14.6 Hz), 130.7 (d, J = 3.5 Hz), 122.1 (d, J = 8.0 Hz), 111.2 (d, J = 18.4 Hz), 110.4 (d, J = 3.4 Hz), 67.6, 55.8, 54.2, 40.0, 36.4, 35.8, 32.6, 29.0, 24.8, 22.9, 14.1。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.29g，0.83mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.078g，0.86mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.31g，85％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝349.3。

6-ブロモ-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF58）
6-ブロモ-4-(3-クロロプロピル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF50(2084)）（0.086g，0.27mmol）、K₂CO₃（0.074g，0.53mmol）、NaI（0.080g，0.53mmol）および4-ブチルピペリジン（0.039g，0.28mmol）を、GP13に従って混合した。CC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：0.2-4）により、標題の化合物（95MF58）（0.040g，35％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.92-6.84 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.27-1.12 (m, 9H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.7, 151.8 (d, J = 246.0 Hz), 133.8 (d, J = 14.6 Hz), 130.7 (d, J = 3.5 Hz), 122.1 (d, J = 8.0 Hz), 111.2 (d, J = 18.4 Hz), 110.4 (d, J = 3.4 Hz), 67.6, 55.8, 54.2, 40.0, 36.4, 35.8, 32.6, 29.0, 24.8, 22.9, 14.1。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.040g，0.09mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.009g，0.098mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.040g，82％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝427.2。

4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF02）
4-(3-クロロプロピル)-8-イソプロピル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（95MF98）（0.112g，0.42mmol）、K₂CO₃（0.115g，0.84mmol）、NaI（0.125g，0.84mmol）および4-ブチルピペリジン（0.062g，0.44mmol）を、GP13に従って混合した。分取用TLC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 10：1）により、標題の化合物（111MF02）（0.06g，39％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.99-6.91 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7 4 Hz, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.83 (m, 4H), 1.66 (d, J = 9.6 Hz, 2H); 1.27-1.20 (m, 15H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.7, 142.9, 137.5, 128.7, 122.6, 121.1, 112.9, 67.7, 56.0, 54.2, 39.9, 36.4, 35.9, 32.5, 29.1, 27.2, 24.9, 23.0, 22.7, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.06g，0.16mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.016g，0.18mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.07g，88％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝373.3。

(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-6-メチル-4H ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(101IS86）
乾燥した4mLバイアルに、(R,S)-6-メチル-4-オキシラニルメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.090g，0.41mmol）、4-ブチルピペリジン（0.090g，0.60mmol）、K₂CO₃（0.097g，0.70mmol）および乾燥THF（2mL）を投入した。その混合物を40℃で74時間振とうした後、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc（20mL）で希釈し、水（10mL）、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；CH₂Cl₂/アセトン/MeOH 85：10：5）で精製することにより、標題の生成物を油状物（0.080g，54％）として得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.12 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (ABq, 14.8, 18.0 Hz, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 166.0, 143.7, 132.4, 128.8, 124.4, 116.5, 116.4, 67.5, 65.9, 62.8, 54.6, 54.5, 46.1, 36.3, 35.6, 32.2 (br), 29.0, 22.8, 20.0, 13.3。

生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.033g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.3。

(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS85）
エピクロロヒドリン（0.48g，5.2mmol）、Cs₂CO₃（2.3g，7.0mmol）、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.52g，3.5mmol）を乾燥DMF（7mL）と共に22時間撹拌した。次に、その混合物をエーテル（50mL）で希釈し、水（10mL）および食塩水（10mL）で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；CH₂Cl₂/アセトン/MeOH 95：3：2）で精製した。得られた油状物（0.50g，2.5mmol）をTHFに溶解し、4-ブチルピペリジン（0.43g，3.0mmol）およびK₂CO₃（0.83g，6.0mmol）を加え、その反応系を40℃で72時間振とうした。次に、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/アセトン/MeOH 85：10：5）で精製することにより、標題の化合物（0.43g，1.2mmol，35％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.32 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H), 4.58 (ABq, J = 14.8, 17.6 Hz, 2H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 8.8, 15.2 Hz), 3.97 (brd, J = 10.7 Hz, 1H), 2.87 (brd, J = 10.1 Hz), 2.43 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 165.8, 145.8, 129.2, 124.0, 122.6, 116.7, 116.2, 67.4, 65.9, 54.7, 54.5, 46.2, 36.3, 35.6, 32.2 (br), 29.0, 22.8, 13.3。

生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.037g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝347.3。

(-)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS95）
(R/S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンに関して上に概説した方法に従い、エピクロロヒドリン・ラセミ体の代わりに(R)-(-)-エピクロロヒドリン（97％ee）を使って、標題の化合物を得た。光学純度はHPLC分析（Chiralpak AD，250×4.6，5μm；ヘキサン/i-PrOH/ジエチルアミン 95：4.7：0.3，0.5mL/分）を使って、96.3％eeであると決定された（[α]_D ²⁰＝-6，c＝0.5，EtOH）。¹H NMR、¹³C NMRおよびHPLC-MSスペクトルデータは、ラセミ化合物のデータと同じだった。

(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン)-2-メトキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS91）
乾燥した4mLバイアルにNaH（6.5mg,0.15mmol）を投入した後、(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS85）（0.043g，0.12mmol）の乾燥THF（1mL）溶液を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。次に、無希釈のMeI（7.5μl，0.12mmol）を加え、さらに室温で2時間経ってから、反応混合物を水（2mL）でクエンチし、EtOAc（10mL×3）で抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；CH₂Cl₂/アセトン/MeOH 90：6：4）で精製することにより、標題の化合物を油状物（5.1mg，12％）として得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.25 (dm, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.88 (m, 3H), 4.49 (ABq, J = 15.2, 18.8 Hz, 2H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.54-2.36 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 9H), 0.81 (t, J = 6. 8 Hz) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 165.9, 146.0, 129.1, 124.2, 122.7, 116.8, 116.1, 76.0, 67.5, 60.2, 57.2, 54.6, 54.5, 43.7, 36.2, 35.3, 31.8, 28.9, 22.8, 13.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.3。

(R,S)-4-[2-ヒドロキシ-3-(3-ペンチルビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（123IS03）
エピクロロヒドリン（0.48g，5.2mmol）、Cs₂CO₃（2.3g，7.0mmol）、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.52g，3.5mmol）を乾燥DMF（7mL）と共に22時間撹拌した。次に、その混合物をエーテル（50mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄した後、食塩水（10mL）で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/アセトン/MeOH 95：3：2）で精製した。得られた油状物（0.060g，0.29mmol）をDMF（1.5mL）に溶解し、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.060g，0.33mmol）およびCs₂CO₃（0.30g，0.81mmol）を加え、その混合物を65℃で72時間振とうした。次に、その混合物をエーテル（25mL）に注ぎ込み、水（10mL）で洗浄し、水相をエーテル（20mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（10mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂：アセトン：MeOH 85/10/5）で精製することにより、標題の化合物（0.060g，33％（4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンから））を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.42 (dm, J = 7. 2 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 3H), 4.60 (ABq, J = 14.8, 16.8 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 4.8, 12.5 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 9.2, 12.4 Hz), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.42-1.15 (m, 8H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.3, 145.5, 129.7, 124.2, 122.9, 117.0, 116.6, 67.9, 67.4, 60.9, 58.6, 56.7, 46.7, 38.3, 36.7, 36.5, 28.5, 28.3, 28.2, 27.1, 22.9, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝387.3。

4-[2-(4-ブチルピペリジン-1-イルメチル)アリル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（123IS02）
3-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペン（0.20g，1.5mmol）、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.15g，1.0mmol）およびCs₂CO₃（0.65g，2.0mmol）をDMF 1mLと混合し、65℃で5時間振とうした。その混合物をエーテル（20mL）で希釈し、水（20mL）で洗浄し、水相をエーテル（20mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（10mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュCC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 70：30)で精製した。この生成物（0.080g，0.34mmol）をDMF（1mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.053g，0.37mmol）およびCs₂CO₃（0.23g，0.71mmol）を加え、その混合物を65℃で24時間撹拌した。次に、その混合物をエーテル（25mL）に注ぎ込み、水（10mL）で洗浄し、水相をエーテル（20mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（1mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc/MeOH/NH₄OH（25％NH₃水溶液）97.5：2：0.5）で精製することにより、標題の化合物（0.075g，21％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.05-2.92 (m, 4H), 5.01 (brs, 1H), 4.82 (brs, 1H), 4.64 (brs 2H), 4.57 (brs, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.86 (brd, J = 10.4 Hz, 2H), 1,93-1.82 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.2 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 1.64.5, 145.4, 129.2, 123.9, 122.8, 116.9, 113.2, 67.9, 63.2, 54.4, 44.8, 36.6, 36.0, 32.8, 29.3, 23.1, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝343.3。

(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-フルオロプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS96）
4mLバイアルに、(R,S)-4-ブチル-1-(3-クロロ-2-フルオロプロピル)ピペリジン（0.020g，85μmol）および4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.023g，0.16mmol）およびCH₃CN（1mL）を投入した。その混合物を60℃で70時間撹拌し、混合物をMeOHで希釈し、小さいシリカのパッドを通して、陽イオン交換CC上に濾過した。減圧下で濃縮することによって油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；ヘプタン：EtOAc 50/50）で精製することにより、標題の化合物を油状物（0.011g，38％）として得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.28-7.24 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 3H), 5.05 (dm, J = 50.4 Hz), (ABq, J = 15.2, 20.0 Hz), 4.29-4.12 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ¹³C NMR (CD₃OD) δ 165.8, 145.8, 129,0, 124.2, 122.7, 116.8, 117.0, 116.8, 89.5 (d, J = 174 Hz), 67.4, 60.1 (d, J = 21 Hz), 54.5, 43.8 (d, J = 23 Hz), 36.2, 35.4, 32.0, 31.9, 28.9, 22.8, 13.2。

生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.037g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝349.3。

(S)-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM53-50）
乾燥MeCN（1/2ml）中の粗製(R)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM46-43）（0.312g）および4-ブチル-ピペリジン（0.210g，1.49mmol）を4mlバイアルに投入し、60℃で3日間振とうした。その反応混合物を水（1ml）でクエンチし、生成物をEtOAc（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を陽イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、8％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使って、生成物をカラムから溶出させた。生成物をフラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 1：20）で精製することにより、標題の化合物（108LM53-50）（0.193g，17％−3工程）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 4.58 (ABq, J = 14.3 Hz, J = 33.9 Hz, CH₂), 4.05-3.90 (m, 2H), 2.88 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 2.71 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 2.25-2.01 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.33-1.12 (m, 9H), 0.95-0.85 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.9, 145.7, 128.9, 123.8, 122.7, 117.2, 115.8, 67.8, 64.2, 55.8, 54.4, 45.4, 36.6, 36.1, 33.0, 32.8, 29.3, 23.2, 17.1, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.3。

(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM22-20）
GP10に従って、MeOH（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）（0.063g，0.19mmol）および4-ブチル-ピペリジン（0.053g，0.38mmol）を50℃で1日間、そして70℃で2日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 1：50）で精製することにより、標題の化合物（108LM22-20）（0.051g，79％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.18-7.15 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 3H), 4.60 (ABq, J = 15.0 Hz, J = 31.3 Hz, CH₂), 3.99 (dd, J = 8.1 Hz, 13.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 5.0 Hz, 13.8 Hz, 1H), 2.88 (bd, J = 10.0 Hz, 1H), 2.72 (bd, J = 10.0 Hz, 1H), 2.26-2.02 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.32-1.14 (m, 9H), 0.92-0.85 (m, 6H); HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.3。

一般手順14（GP14）
4mLバイアルに適当な複素環化合物（1当量）および適当なピペリジン化合物（1.1当量）を投入し、60℃で2日間振とうした。Et₃N（1/2mL）を加え、振とうを1日間続けた。その反応混合物を水（1mL）でクエンチし、Et₂O（1mL）および水酸化ナトリウム（pH10まで）を加えた。生成物をEt₂O（1mL×2）に抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮した。生成物を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（Si₂O；MeOH/DCM 1：50）で精製した。

(R)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM32-29）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）（0.202g，0.61mmol）および4-プロポキシ-ピペリジン（79KS66）（0.097g，0.67mmol）をGP14に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM32-29）（0.136g，65％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.15 (bd, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 4.60 (ABq, J = 13.9 Hz, J = 31.6 Hz, CH₂), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.48 (t, J = 7.0 Hz, CH₂), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.79 (bs, 1H), 2.63 (bs, 1H), 2.27-2.11 (m, 3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H), 0.94-0.86 (m, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.5, 145.4, 128.5, 123.4, 122.3, 116.9, 115.2, 75.0, 69.4, 67.4, 63.2, 52.5, 51.5, 45.0, 31.6, 31.5, 29.1, 23.1, 16.6, 10.5 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝347.3。

(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM33-30）
MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）（0.441g，1.33mmol）および4-ブチリデンピペリジン（111MF05）（0.204g，1.47mmol）をGP14に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM33-30）（0.293g，64％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.19 (bd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 5.13 (t, J = 7.9 Hz, CH), 4.60 (ABq, J = 14.1 Hz, J = 16.2 Hz, CH₂), 4.00 (d, J = 7.0 Hz, CH₂), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.35-2.05 (m, 9H), 1.95 (dt, J = 7.0 Hz, CH₂), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.0, 145.8, 136.3, 128.9, 123.8, 122.8, 122.7, 117.3, 115.7, 67.9, 63.7, 56.5, 55.7, 45.5, 36.4, 29.4, 28.6, 23.4, 17.1, 13.9 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝343.3。

一般手順15（GP15）
Et₃N（1/2mL）中の適当な複素環化合物（1当量）および適当なピペリジン化合物（1.1当量）を7mLバイアルに投入し、60℃で4日間振とうした。その反応混合物を水（1mL）でクエンチし、Et₂O（1mL）および水酸化ナトリウム（pH10まで）を加えた。生成物をEt₂O（1mL×10）およびEtOAc（1mL×10）に抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。生成物を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（Si₂O；MeOH/DCM 1：20）で精製した。

(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM38-35）
Et₃N（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）（0.092g，0.28mmol）および3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン（104KS29）（0.051g，0.31mmol）をGP15に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM38-35）（0.068g，64％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 4.60 (ABq, J =7.2 Hz, J = 10.8 Hz, CH₂), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.16 (bs, 1H), 3.07 (bs, 1H), 2.33 (dd, J = 6.1 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.01-1.78 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 5H), 1.38-1.13 (m, 9H), 0.92-0.84 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.9, 145.7, 128.9, 123.7, 122.7, 117.1, 116.2, 67.9, 61.8, 60.0, 58.1, 45.4, 38.7, 38.6, 37.1, 31.6, 29.4, 28.2, 27.4, 26.5, 23.1, 17.1, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝371.3。

(R)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM39-36）
Et₃N（1/2mL）中の化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM27-24）（0.083g，0.25mmol）および3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン（104KS32-2）（0.051g，0.28mmol）をGP15に従って反応させることにより、標題の化合物（108LM39-36）（0.061g，63％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 4.60 (ABq, J = 14.8 Hz, J = 37.1 Hz, CH₂), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.13 (bs, 1H), 3.05 (bs, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.72-1.53 (m, 3H), 1.42-1.15 (m, 10H), 0.93-0.85 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.0, 145.7, 128.9, 123.7, 122.6, 117.1, 116.1, 67.9, 60.9, 58.9, 58.2, 45.3, 38.4, 37.0, 36.8, 32.2, 31.7, 28.5, 28.3, 27.2, 22.9, 17.1, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝385.3。

一般手順16（GP16）
4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0当量）およびアミン（1.0当量）を投入した7mLバイアルを、60℃で20時間振とうした。その反応混合物にEt₃N（2.5当量）を加え、60℃で60〜80時間振とうした。反応混合物を濃縮し、1M NaOH（10mL）に溶解し、CH₂Cl₂（15mL×3）に抽出し、PTFF Whatmanフィルターで乾燥した。合わせた有機層を濃縮し、陽イオン交換CCおよびCC（ヘプタン/EtOAc）または分取用HPLCで精製した。

(R)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシ-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（108LM30-27）
GP10に従って、MeCN（1/2mL）中の化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）（0.400g，1.15mmol）および4-プロポキシ-ピペリジン（79KS66）（0.332g，2.29mmol）を、60℃で3日間、そして70℃で1日間振とうして反応させた。陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 1：50→1：20）で精製することにより、標題の化合物（108LM30-27）（0.263g，63％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.96 (dd, J = 9.7 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 8.9 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 4.56 (ABq, J = 15.5 Hz, J = 31.7 Hz, CH₂), 3.95 (dd, J = 13.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.5 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, CH₂), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.79 (bs, 1H), 2.62 (bs, 1H), 2.26-2.12 (m, 3H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.9, 158.5 (d, J = 952.8 Hz, 1H), 141.7 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 130.0 (d, J = 42.4 Hz, 1H), 117.7 (d, J = 38.4 Hz, 1H), 109.6 (d, J = 93.2 Hz, 1H), 103.4 (d, J = 114.4 Hz, 1H), 75.2, 69.8, 67.9, 63.7, 52.8, 52.0, 45.7, 31.8, 31.6, 29.5, 23.5, 17.1, 10.9 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝365.3。

(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF06）
化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）（0.718g，2.06mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.301g，2.16mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF06）（0.40g，54％）を得た。

¹HNMR (CDCl₃) δ 7.01 (dd, J = 3.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89-6.63 (m, 1H), 5.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.02-3.89 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 5H), 2.21-2.15 (m, 5H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.8, 158.5 (d, J = 239.4 Hz), 141.6 (d, J = 2.7 Hz), 136.2, 130.0 (d, J = 10.8 Hz), 122.7, 117.6 (d, J = 9.3 Hz), 109.5 (d, J = 23.1 Hz), 103.4 (d, J = 29.1 Hz), 67.8, 63.7, 56.6, 55.8, 45.7, 36.2, 29.4, 29.3, 28.4, 23.3, 17.0, 13.9。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.38g，1.0mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.104g，1.15mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.44g，92％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.4。

(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF08）
化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）（0.873g，2.50mmol）および4-ブチルピペリジン（0.371g，2.63mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF08）（0.53g，58％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.57 (q, J = 32.4 Hz, J = 15.2 Hz, 2H), 4.02-3.83 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.81 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 9H), 0.90-0.88 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.8, 158.5 (d, J = 239.4 Hz), 141.6 (d, J = 2.3 Hz), 130.0 (d, J = 10.4 Hz), 117.6 (d, J = 9.6 Hz), 109.4 (d, J = 23.1 Hz), 103.5 (d, J = 29.3 Hz), 67.8, 64.1, 56.0, 54.3, 45.7, 36.5, 36.0, 33.0, 32.5, 29.5, 29.2, 23.1, 17.1, 14.3。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.53g，1.5mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.104g，1.15mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.614g，93％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝363.3。

(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF26）
化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）（0.219g，0.6mmol）および3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.10g，0.6mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF26）（0.16g，58％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.16 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.58 (q, J = 14.8 Hz, J = 38.0 Hz, 2H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 6H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 6H), 0.90-0.87 (m, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.9, 158. 5 (d, J = 239.4 Hz), 141.6 (d, J = 2.7 Hz), 130.0 (d, J = 10.4 Hz), 117.5 (d, J =9.3 Hz), 109.4 (d, J =23.5 Hz), 103.9 (d, J = 28.9 Hz), 67.8, 61.9, 60.1, 58.2, 45.6, 38.6, 38.5, 36.9, 31.8, 29.4, 28.2, 27.4, 26.5, 23,1, 17.1, 14.3。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.16g，0.41mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.039g，0.43mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.173g，88％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝389.3。

(R)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF27）
化合物(S)-6-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF04）（0.208g，0.6mmol）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.10g，0.56mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF27）（0.16g，58％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.13 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.57 (q, J = 14.8 Hz, J = 40.0 Hz, 1H), 4.11-3. 94 (m, 2H), 3.14-3. 04 (m, 2H), 2. 30 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.71-1.52 (m, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 8H), 0.89-0.85 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.9, 158.5 (d, J = 239.4 Hz), 141.6 (d, J = 2.6 Hz), 130.0 (d, J = 10.8 Hz), 117.5 (d, J = 9.3 Hz), 109.4 (d, J = 23.4 Hz), 103.8 (d, J = 28.9 Hz), 67.8, 61.0, 59.0, 58.2, 45.5, 38.4, 36.6, 36.5, 32.8, 31.8, 28.4, 28.4, 28.2, 27.2, 22.8, 7.0, 14.2。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.16g，0.41mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.039g，0.43mmol）を加えた。形成された結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.198g，97％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝403.3。

(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK04）
MeCN（4mL）中の(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）（0.274g，0.78mmol）および4-ブチルピペリジン（0.226g，1.60mmol）をマイクロ波バイアルに投入し、密封した。マイクロ波照射、100℃、60分間の後、反応混合物を陽イオン交換CCで精製し、次にフラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 50：1）で精製することにより、標題の化合物（112KK04）（0.180g，63％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.24-7.21 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 4.60 (ABq, J = 17.4 Hz, J = 15.1 Hz, CH₂), 3.98 (dd, J = 14.3 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 14.3 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.79-1.62 (M 2H), 1.32-1.13 (m, 9H), 0.93-0.88 (m, 2 CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 166.1, 160.3 (d, J = 242.3 Hz), 148.1 (d, J = 11.9 Hz), 126.4 (d, J = 2.9 Hz), 117.8 (d, J = 9.4 Hz), 109.9 (d, J = 22.9 Hz), 105.7 (d, J = 26.1 Hz), 68.6, 65.1,56.3, 55.4, 46.6, 37.5, 37.0, 33.6, 33.4, 30.1, 29.9, 24.0, 17.2, 14.4。

生成物をMeOH/Et₂Oに溶解し、Et₂Oに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.176g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝363.29。

(R)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF28）
化合物(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）（0.501g，1.43mmol）および4-プロピルオキシピペリジン（0.205g，1.43mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF28）（0.375g，71％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7. 12-7.08 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.59 (q, J = 15.0 Hz, J = 31.0 Hz, 2H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.26-2.12 (m, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 0.93-0.87 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.2, 158.9 (d, J = 241.9 Hz), 146.5 (d, J = 12.1 Hz), 125.2 (d, J = 3.0 Hz), 116.1 (d, J = 9.6 Hz), 109.0 (d, J = 22.3 Hz), 105.2 (d, J = 25.8 Hz), 75.2, 69.8, 67.8, 63.5, 52.8, 51.8, 45.5, 31.9, 31.8, 29.4, 23.5, 17.0, 10.8。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.375g，1.03mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.097g，1.08mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.41g，88％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝365.3。

(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF29）
化合物(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）（0.515g，1.47mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.205g，1.47mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF29）（0.393g，73％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.17-7.12 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 5.15-5.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 15.2 Hz, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 9H), 1.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.1, 158.9 (d, J = 243.4 Hz), 146.5 (d, J = 11.9 Hz), 136.1, 125.2 (d, J = 3.0 Hz), 128.9, 116.2 (d, J = 22.7 Hz), 109.0 (d, J = 22.7 Hz), 105.2 (d, J = 26.2 Hz), 67.8, 63.7, 56.5, 55.7, 54.6, 36.3, 29.3, 28.5, 23.3, 17.1, 13.9。

ジエチルエーテル（4mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.393g，1.09mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.103g，1.14mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.46g，94％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.3。

(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK05）
MeCN（2mL）中の(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）（0.047g，0.13mmol）および3-ブチル-8-アザビシクロ[3,2,1]オクタン（0.039g，0.23mmol）をマイクロ波バイアルに投入し、密封した。マイクロ波照射、100℃、60分間の後、反応混合物を陽イオン交換CCで精製し、次にフラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/MeOH 50：1）で精製することにより、標題の化合物（112KK05）（0.017g，33％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.34-7.30 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 4.61 (ABq, J = 18.8 Hz, J = 15.1 Hz, CH₂), 4.04 (dd, J = 14.3 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.3 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.62-1.45 (m, 5H), 1.36-1.14 (m, 8H), 0.92-0.87 (m, 2 CH₂) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 166.2, 160.4 (d, J = 242.3 Hz), 148.1 (d, J = 11.9 Hz), 126.3 (d, J = 2.9 Hz), 118.1 (d, J = 9.7 Hz), 109.8 (d, J = 22.9 Hz), 105.7 (d, J = 26.5 Hz), 68.6, 62.5, 61.2, 58.3, 46.4, 39.0, 37.9, 32.1, 30.2, 29.0, 27.8, 27.2, 23.9, 17.2, 14.4。

生成物をMeOH/Et₂Oに溶解し、Et₂Oに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.016g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝389.34。

(R)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF30）
化合物(S)-7-フルオロ-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF20）（0.208g，0.59mmol）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.106g，0.58mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）および分取用HPLCにより、標題の化合物（111MF30）（0.070g，29％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.23-7.19 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 3H), 1.33-1.25 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 8H), 0.83-0.78 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 164.1, 158.8 (d, J = 243.3 Hz), 146.4 (D, J = 11.5 Hz), 125.1 (d, J = 3.1 Hz), 116.6 (d, J = 9.3 Hz), 108.9 (d, J = 22.8 Hz), 105.0 (d, J = 25.7 Hz), 67.7, 60.9, 58.8, 58.1, 45.4, 38.3, 36.8, 36.6, 32.1, 31.6, 28.5, 28.4, 28.1, 27.0, 22.8, 17.0, 14.2。

ジエチルエーテル（1mL）に溶解した純粋な上記化合物（0.070g，0.17mmol）に、ジエチルエーテル（1mL）中のシュウ酸（0.016g，0.18mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.082g，96％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝402.56。

(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF38）
化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（11MF36）（0.636g，1.77mmol）および4-ブチルピペリジン（0.226g，1.6mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）および分取用HPLCにより、標題の化合物（111MF38）（0.245g，27％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.8, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 32.4, J = 14.8, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 3H), 1.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.80 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.31-1.19 (m, 9H), 0.90-0.86 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.3, 155.5, 139.7, 129.8, 117.2, 107.1, 103.3, 68.0, 64.2, 55.9, 55.7, 54.5, 45.5, 36.5, 36.0, 32.9, 32.5, 29.2, 29.2, 23.1, 16.9, 14.3。

ジエチルエーテル（2mL）に溶解した純粋な化合物（0.245g，0.65mmol）に、ジエチルエーテル（2mL）中のシュウ酸（0.062g，0.68mmol）を加えた。生成した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.229g，75％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝375.3。

(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF39）
化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF36）（0.612g，1.69mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.212g，1.5mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF39）（0.489g，77％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.97-3.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 5H), 2.20-2.13 (m, 4H), 1.96 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.3, 155.5, 139.8, 136.5, 129.8, 122.5, 117.2, 107.0, 103.4, 68.1, 63.8, 56.5, 56.0, 55.7, 45.5, 36.2, 29.3, 29.2, 28.4, 23.3, 16.9, 13.9 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝373.3。

(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF40）
化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF36）（0.239g，0.66mmol）および3-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン（0.100g，0.60mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF40）（0.163g，61％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.14-1.79 (m, 3H), 1.57-1.13 (m, 6H), 0.88 (m, 3H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.4, 155.6, 139.8, 129.8, 117.1, 107.0, 103.8, 68.0, 61.6, 60.2, 58.1, 56.0, 45.4, 38.5, 38.4, 36.9, 31.6, 29.4, 28.2, 27.3, 26.5, 23.9, 14.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝401.3。

(R)-6-メトキシ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF41）
化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF36）（0.226g，0.63mmol）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.101g，0.56mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）および分取用HPLCにより、標題の化合物（111MF41）（0.101g，39％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.20-1.79 (m; 7H), 1.68-1.51 (m, 3H), 1.42-1.16 (m, 10H), 0.89-0.85 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.4, 155.6, 139.8, 129.8, 117.0, 106.9, 103.8, 68.0, 60.6, 59.1, 58.1, 56.0, 45.3, 39.4, 36.6, 36.4, 32.2, 31.5, 28.4, 28.4, 28.0, 27.3, 22.8, 16.8, 14.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝415.3。

(R)-6-メトキシ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF42）
化合物(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF36）（0.556g，1.5mmol）および4-プロピルオキシピペリジン（0.20g，1.4mmol）を、GP16に従って混合した。CC（SiO₂；ヘプタン/EtOAc 4：1-4）により、標題の化合物（111MF42）（0.30g，53％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J =2.8 Hz, 1H0, 4.53 (q, J = 14.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.80-2.77 (t, 6.4 Hz, 1H), 2.65-2.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.29-2.00 (m, 5H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 4H), 0.94-0.87 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.4, 155.5, 139.8, 129.8, 117.2, 107.1, 103.3, 75.1, 69.7, 68.0, 63.7, 56.0, 52.5, 51.9, 45.4, 31.6, 31.5, 29.2, 23.5, 16.9, 10.8 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝377.3。

一般手順17（GP17）
7mLバイアルに、粗製4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1当量）、Et₃N（0.5mL）および2級アミン（1.2-1.5当量）を投入した。この混合物を60℃で72時間振とうした後、MeOH（10mL）で希釈し、塩基性Al₂O₃（2g）と共に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。

(R)-6-メチル-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS69）
粗製(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.23g）、4-プロピルオキシピペリジン（0.12g，.81mmol）およびEt₃N（0.5mL）を、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/アセトン/MeOH 90：5：5）により、標題の化合物（0.20g，83％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 6.97 (brs, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (brs, 2H), 3.97 (dd, J = 6.4, 14.4 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 3.44 (brs, 1H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.6 (m, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.47 (tq, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz), 0.83 (t, J = 7.2 Hz) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 166.4, 143.8, 132.8, 128.3, 124.7, 116.7, 116.1, 69.9, 67.4, 61.5, 50.7, 50.5, 44.1, 28.9, 28. 6, 23.0, 20.0, 15.6, 9.8。

生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中のシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.204g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.3。

(R)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS71-A）
粗製(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.34g）、Et₃N（0.5mL）および4-ブチリデンピペリジン（0.17g，1.2mmol）を、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/アセトン/MeOH 90：7：3）により、標題の化合物（0.22g，58％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.82 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (ABq, J = 14.8, 20.8 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 5.6, 14.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.0, 14.4 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.33-2.11 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 165.9, 143.9, 136.0, 132.4, 128.3, 124.3, 122.4, 116.6, 116.2, 67.4, 63.6, 56.3, 55.4, 45.0, 28.92, 28.85, 28.0, 23.0, 20.0, 15.9, 12.8。

生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.236g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝367.3。

(R)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS71-D）
粗製(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.30g）、Et₃N（0.5mL）および4-ブチルピペリジン（0.15g，1.0mmol）を、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/アセトン/MeOH 90：7：3）により、標題の化合物（0.26g，84％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dm, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (ABq, J = 14.4, 20.8 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 6.0, 14.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.4, 14.4 Hz, 1H), 2.97 (brd, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39-2.10 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.35-1.18 (m, 9H), 0.94-0.08 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 166.0, 143.8, 132.4, 128.3, 124.3, 116.6, 116.2, 67.4, 63.6, 55.0, 54.2, 44.8, 36.2, 35.6, 32.1 (br), 28.9, 28.8, 22.8, 20.0, 15.9, 13.2。

生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.253g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝359.3。

(R)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS71-B3）
粗製(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.19g，0.54mmol）、Et₃N（0.5mL）および3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.10g，0.61mmol）を、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/i-PrOH 92：8）により、標題の化合物（0.13g，62％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.05 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dm, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (ABq J = 14.8, 24.8 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 8.8, 14.0 Hz, 1H), 3.05-3.16 (m, 2H), 2.35-2.14 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.05-1.78 (m, 3H), 1.63-1.40 (m, 5H), 1.36-1.12 (m, 5H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 167.4, 144.9, 133.7, 129.2, 125.6, 117.7, 117.3, 68.5, 63.2 (br), 62.5 (br), 56.0 (Br), 43.3, 37.8 (br), 31.3, 30.5, 30.0, 28.3, 26.7, 26.4, 23.7, 21.0, 16.8, 14.2。

生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.104g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝349.3。

(R)-4-[3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（101IS71-C3）
粗製(S)-4-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.15g）、Et₃N（0.5mL）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（95mg，5.2mmol）を、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO₂；CH₂Cl₂/I-PrOH 92：8）により、標題の化合物（0.12g，68％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (ABq, J = 14.8, 27.2 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 5.6, 14.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.8, 14.2 Hz, 1H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.34-2.07 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.81 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.46-1.21 (m, 10H), 0.92-0.85 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 167.2, 145.1, 133.6, 129.4, 125.5, 117.7, 117.5, 68.7, 61.6, 60.2, 58.6, 46.1, 39.6, 37.2, 36.9, 33.1, 32.4, 29.6, 29.5, 28.5, 27.8, 23.7, 21.18, 17.0, 14.4。

生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.128g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝399.3。

1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（85LM32）
MeCN（2mL）中の粗製1-(3-クロロ-プロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（85LM31）（0.200g）、4-プロポキシ-ピペリジン（79KS-66）（0.130g，0.897mmol）、炭酸カリウム（0.247g，1.79mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.269g，1.79mmol）を4mLバイアルに投入し、50℃で20時間振とうした。その反応混合物を水（1mL）でクエンチし、生成物をEtOAc（1mL×3）に抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、蒸発させ、フラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 0：1→3：7）で精製することにより、標題の化合物（85LM32）（0.012g，総収率3％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.6 Hz, CH₂), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, CH₂), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, CH₂), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ 170.2, 140.0, 128.2, 127.5, 126.6, 122.8, 115.3, 70.0, 56.0, 51.8, 40.5, 32.0, 31.5, 25.8, 25.2, 22.8, 10.7 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝331.3。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（92LH81）
MeCN中の1-(3-クロロプロピル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（92LH79）（0.090g，0.37mmol）、4-ブチルピペリジン（0.078g，0.55mmol）、KI（0.091g，0.55mmol）、およびK₂CO₃（0.076g，0.55mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（92LH81）（0.090g，70％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.19-7.15 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, CH₂), 2.90-2.87 (m, 4H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, CH₂), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, CH₂) ; 1.96-1.78 (m, 4H), 1.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.29-1.22 (m, 9H), 0.90-0.88 (m, 3H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.1, 160.0 (d, J = 241.8 Hz), 136.7 (d, J = 2.3 Hz), 130.6 (d, J = 7.7 Hz), 117.8 (d, J = 8.1 Hz), 115.9 (d, J = 23.1 Hz), 114.6 (d, J = 22.7 Hz), 57.0, 55.0, 41. 6, 37.4, 36.9, 33.1, 32.4, 30.1, 26.2, 25.5, 23.9, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H⁺]＝347.33。

6-フルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH70）
MeCN（2mL）中の1-(3-クロロプロピル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（92LH79）（0.242g，1.00mmol）、4-プロポキシピペリジン（0.143g，1.00mmol）、KI（0.250g，1.50mmol）、およびK₂CO₃（0.207g，1.50mmol）を4mLバイアルに投入し、40°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH70）（0.165g，47％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.19-7.15 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 3.96 (t, J = 7.4 Hz, CH₂), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, CH₂), 3.35-3.30 (m, 3H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.2, 160.0 (d, J = 242.2 Hz), 136.7 (d, J = 2.3 Hz), 130.6 (d, J = 7.7 Hz), 117.8 (d, J = 8.5 Hz), 115.9 (d, J = 23.1 Hz), 114.64 (d, J = 22.3 Hz), 75.6, 70.7, 56.5, 52.0, 41.6, 32.4, 31.8, 26.1, 25.5, 24.2, 11.0 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H⁺]＝349.30。

(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH71-1）
DMF（2mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH68）（0.154g）、4-ブチルピペリジン（0.141g，1.0mmol）、KI（0.250g，1.5mmol）、およびK₂CO₃（0.207g，1.5mmol）を4mLバイアルに投入し、100°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH77-1）（0.069g，総収率13％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.22-7.18 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91-2.86 (m, 3H), 2.74 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.24-2.02 (m, 3), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, CH₃), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.7, 160.0 (d, J = 241.8 Hz), 136.7 (d, J = 2.7 Hz), 130.9 (d, J = 8.1 Hz), 118.4 (d, J = 8.1 Hz), 115.9 (d, J = 23.5 Hz), 114.4 (d, J = 22.7 Hz), 65.0, 56.1, 55.6, 46.9, 37.5, 37.0, 33.5, 33.4, 32.6, 30.1, 30.1, 26.2, 24.0, 17.2, 14.4。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.076g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.32。

(R,S)-6-フルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH71-2）
DMF（2mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH68）（0.154g）、4-プロポキシピペリジン（0.143g，1.0mmol）、KI（0.250g，1.5mmol）、およびK₂CO₃（0.207g，1.5mmol）を4mLバイアルに投入し、100°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を陽イオン交換CCおよびフラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH77-2）（0.053g，総収率10％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.23-7.19 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, CH₂), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 3H), 2.26-2.00 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, CH₃), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.7, 160.0 (d, J = 242.2 Hz), 136.7 (d, J = 2.7 Hz), 130.9 (d, J = 7.7 Hz), 118.3 (d, J = 8.1 Hz), 115.9 (d, J = 23.1 Hz), 114.5 (d, J = 22.7 Hz), 76.4, 70.7, 64.4, 53.2, 52.8, 46.9, 32.5, 32.4, 32.3, 30.3, 26.17,26.15, 24.2, 17.1, 11.0。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.048g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝363.30。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH36）
アルゴン下、乾燥DMF（2mL）中の6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH30）（0.100g，0.55mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.024g，0.60mmol）を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.087g，0.55mmol）を加えた後、30°で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeCN（3mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.078g，0.055mmol）、KI（0.166g，1.00mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.00mmol）を加え、50°で2日間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（107LH36）（0.047g，24％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.25-7.13 (m, 3H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, CH₂), 2.95-2.86 (m, 4H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 9H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.3, 139.2, 130.2, 129.3, 128.9, 128.4, 117.8, 56.8, 54.9, 41.4, 37.2, 36.6, 32.9, 32.4, 30.0, 26.0, 25.3, 23.9, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H⁺]＝363.28。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH18-1）
MeCN（2mL）中の粗製1-(3-クロロプロピル)-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH14）（0.128g）、4-ブチルピペリジン（0.076g，0.54mmol）、KI（0.166g，1.00mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.00mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH18-1）（0.088g，総収率41％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.07-7.01 (m, 3H), 3.94 (t, J = 7.4 Hz, CH₂), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.27 (s, 3H, CH₃), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.30-1.17 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.4, 137.9, 134.1, 129.8, 129.0, 128.0, 116.3, 57.1, 55.0, 41.3, 37.4, 36.8, 33.1, 32.8, 30.1, 26.2, 25.5, 23.9, 20.7, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H⁺]＝343.33。

6-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH18-2）
MeCN（2mL）中の1-(3-クロロプロピル)-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH14）（0.128g）、4-プロポキシピペリジン（0.079g，0.54mmol）、KI（0.166g，1.0mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.0mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH18-2）（0.108g，総収率50％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.05-7.00 (m, 3H), 3.95 (t, J = 7.2, CH₂), 3.41-3.30 (m, 3H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H, CH₃), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.4, 137.8, 134.0, 129.8, 129.0, 128.0, 116.2, 75.3, 70.7, 56.5, 51.9, 41.2, 32.8, 31.7, 26.2, 25.5, 24.3, 20.7, 11.0 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H⁺]＝345.30。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH21）
アルゴン下、乾燥DMF（2mL）中の7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97LH36）（0.080g，0.48mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.021g，0.53mmol）を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.075g，0.48mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗製物をMeCN（3mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.071g，0.50mmol）、KI（0.166g，1.00mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.00mmol）を加え、50°で4日間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH21）（0.062g，37％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.01-6.98 (m, IH), 6.76-6.72 (m, 1H), 3.95 (t, J = 7.4 Hz, CH₂), 2.93-2.84 (m, 4H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.68 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.30-1.22 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, CH₃); HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H⁺]＝347.31。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH28）
MeCN中の1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH27-11,3）（0.057g，0.24mmol）、4-ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、KI（0.083g，0.50mmol）、およびK₂CO₃（0.069g，0.50mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH28）（0.060g，74％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, CH₂), 3.10 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H) 2.59-2.55 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.29 (s, CH₃), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.31-1.24 (m, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.7, 140.2, 137.0, 128.1, 126.6, 126.5, 114.5, 56.5, 54.6, 41.2, 37.0, 36.0, 32.2, 32.2, 30.0, 25.0, 23.9, 22.4, 19.7, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H⁺]＝343.36。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH29）
MeCN中の1-(3-クロロプロピル)-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH27-13,1）（0.117g，0.49mmol）、4-ブチルピペリジン（0.071g，0.50mmol）、KI（0.166g，1.00mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.00mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH28）（0.060g，74％）を得た。

¹H NMR δ 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d. J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.4 Hz, CH₂), 2.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, CH₂), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.33 (s, CH₃), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.68 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.30-1.17 (m, 9H), 0.89 (T, J = 6.8 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.7, 140.1, 138.5, 128.9, 125.1, 124.9, 117.0, 57.0, 55.0, 41.3, 37.3, 36.8, 33.1, 30.1, 25.8, 25.6, 23.9, 21.6, 14.4 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝343.37。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK06）
MeCN（2mL）中の1-(3-クロロプロピル)-7-フルオロ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK01）（0.047g，0.18mmol）、4-ブチルピペリジン（0.039g，0.28mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 1：10）で精製することにより、標題の化合物（112KK06）（0.022g，34％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J =7. 2Hz, CH₂), 2.93 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, CH₂), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.19 (d, J = 1.8 Hz, CH₃) 2.03-1.98 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.31-1.19 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.4, 161.7 (d, J = 241.0 Hz), 139.5 (d, J =10.0 Hz), 131.7 (d, J = 6.1 Hz), 123.5 (d, J = 3.6 Hz), 119.9 (d, J = 17.4 Hz), 104.0 (d, J = 28.1 Hz), 56.8, 55.0, 41.5, 37.3, 36.7, 33.0, 32.8, 30.1, 25.5, 25.3, 23.9, 14.4, 13.7。

生成物をMeOH/Et₂Oに溶解し、Et₂Oに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.018g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.35。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK07）
MeCN（2mL）中の1-(3-クロロプロピル)-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK03）（0.123g，0.47mmol）、4-ブチルピペリジン（0.074g，0.52mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を4mLバイアルに投入し、50°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；MeOH/DCM 1：10）で精製することにより、標題の化合物（112KK07）（0.097g，57％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.20-7.09 (m, 2H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, CH₂), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.28-1.16 (m, 9H), 0.87 (T, J = 6.7 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.1, 150.4 (q, J = 243.2 Hz, J = 13.2 Hz), 146.9 (q, J = 243.2 Hz, J = 12.6 Hz), 137.3 (q, J = 8.1 Hz, J = 2.9 Hz), 124.9 (q, J = 5.8 Hz, J = 3.9 Hz), 117.6 (d, J = 18.7 Hz), 106.4 (d, J = 22.6 Hz), 56.8, 55.0, 41.8, 37.4, 36.8, 33.1, 32.4, 30.1, 25.5, 25.3, 23.9, 14.4。

生成物をMeOH/Et₂Oに溶解し、Et₂Oに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.046g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝365.32。

6,7-ジフルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH7）
MeCN（2.5mL）中の1-(3-クロロプロピル)-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（112KK03）（0.286g，1.1mmol）、4-プロポキシピペリジン（0.160g，1.1mmol）、KI（0.250g，1.5mmol）、およびK₂CO₃（0.207g，1.54mmol）を4mLバイアルに投入し、40°で2日間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製し、次に分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（122LH07）（0.165g，41％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.22-7.11 (m, 2H), 3.94 (t, J = 7.2 Hz, CH₂), 3.42-3.35 (m, 3H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.62-2.51 (m, 4H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.69-1.51 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.0, 150.3 (q, J = 243.3 Hz, J = 13.5 Hz), 146.9 (q, J = 243.3 Hz, J = 12.7 HZ), 137.3 (q, J = 8.1 Hz, J = 2.7 Hz), 124.9 (q, J = 5.8 Hz, J = 3.8 Hz), 117.6 (d, J = 18.8 Hz), 106.3 (d, J = 22.7 Hz), 74.8, 70.7, 56.1, 51.7, 41.5, 32.3, 31.4, 25.5, 25.1, 24.3, 11.0。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.154g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝367.25。

(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH11-1）
アルゴン下、乾燥DMF（1mL）中の6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97KK47）（0.183g，1.0mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.050g，1.3mmol）を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.172g，1.0mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュCC（SiO₂；EtOAc/n-ヘプタン 1：1）による精製の後、粗生成物をDMF（0.5mL）中で溶媒和させ、4-ブチルピペリジン（0.085g，0.6mmol）、NaI（0.113g，0.075mmol）、およびK₂CO₃（0.104g，0.075mmol）を加えて、50°で3日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を陽イオン交換CCおよび分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（122LH11-1）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.25-7.20 (m, IH), 7.16-7.12 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 14. 3 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.5 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 9H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, CH₃), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, CH₃)。

粗生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.025g，7％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝379.27。

(R,S)-6,7-ジフルオロ-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3 4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH11-2）
アルゴン下、乾燥DMF（1mL）中の6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（97KK47）（0.183g，1.0mmol）を、反応フラスコに投入し、室温で0.5時間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.172g，1.0mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュCC（SiO₂；EtOAc/n-ヘプタン 1：1）による精製の後、粗生成物をDMF（0.5mL）中で溶媒和させ、4-ブチルピペリジン（0.085g，0.6mmol）、NaI（0.113g，0.075mmol）、およびK₂CO₃（0.104g，0.075mmol）を加えて、50°で3日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を陽イオン交換CCおよび分取用RP-HPLCで精製することにより、粗製標題化合物（122LH11-2）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.24-7.12 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 14.5 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 14.3 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, CH₂), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, CH₃), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 172.5, 150.3 (q, J = 242.9 Hz, J = 13.1 Hz), 146.8 (q, J = 243.3 Hz, J = 13.1 Hz), 137.3 (q, J = 8. 1 Hz, J = 2.7 Hz), 125.1 (q, J = 5.8 Hz, J = 3.8 Hz), 117.6 (d, J = 18.8 Hz), 106.7 (d, J = 22.7 Hz), 76.3, 70.9, 64.5, 53.4, 52.8, 47.1, 32.5, 32.4, 30.5, 25.5, 24.3, 17.2, 11.0。

上記粗生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.030g，8％）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝381.27。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH93-1）
N₂下、乾燥DMF（1mL）中の6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.150g，0.84mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.038g，0.92mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.131g，0.84mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeCN（2mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.085g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.0mmol）を加え、50℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH93-1）（0.166g，総収率55％）を得た。

¹H NMR (CH₃0D) δ 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H),1.35-1.22 (m, 9 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CH₃0D) δ 171.1, 157.2 (d, J = 241 Hz), 135.1 (d, J = 3 Hz), 126.5 (d, J = 8 HZ), 123.2 (d, J = 18 Hz), 118.1 (d, J = 5 Hz), 114.3 (d, J = 24 Hz), 55.8, 43.9, 40.4, 36.2, 35.7, 32.0, 31.5, 29.0, 24.6, 24.3, 22.8, 13.4 (br)。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.172g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝363.4。

6-フルオロ-7-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH93-2）
N₂下、乾燥DMF（1mL）中の6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.150g，0.84mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.038g，0.92mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.131g，0.84mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeCN（2mL）に溶解した後、4-プロポキシピペリジン（0.086g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.0mmol）を加え、50℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH93-2）（0.171g，総収率56％）を得た。

¹H NMR (CH₃0D) δ 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 4 H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.39 (brt, 7.4 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.21-2.12 (m, 2 H), 1.92-1.75 (m, 4 H), 1.62-1.48 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz); ¹³C NMR (CH₃0D) δ 171.0, 157.1 (d, J = 241 Hz), 135.2 (d, J = 3 Hz), 126.5 (d, J = 8 Hz), 123.2 (d, J = 18 Hz), 118.1 (d, J = 5 Hz), 114.3 (d, J = 24 Hz), 74.6, 69.5, 55.4, 51.0, 40.4, 31.5, 30.9, 24.7, 24.5, 23.2, 13.5 (br), 10.0。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.172g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝364.3。

(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH94-1）
N₂下、乾燥DMF（1mL）中の6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.150g，0.84mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.038g，0.92mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.144g，0.84mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を乾燥DMF（2mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.085g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.0mmol）を加え、100℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH94-1）（0.045g，総収率14％）を得た。

¹H NMR (CH₃0D) δ 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz), 4.03-3.88 (m, 2H), 2.90 (brd, J = 10.8 Hz, 2H), 2.83 (brt, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.75 (brd, J = 10.2 Hz), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.26-1.98 (m, 6H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.35-1.14 8 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CH₃0D) δ 171.6, 156.1 (d, J = 241 Hz), 135.1 (d, J = 3 Hz), 126.9 (d, J = 8 Hz), 123.0, (d, J = 19 Hz), 118.6 (d, J = 5 Hz), 114.3 (d, J = 24 Hz), 63.9, 55.1, 54.4, 45.5, 36.3, 35.9, 32.4 (br), 31.6, 29.0, 28.8, 24.6, 22.8, 16.0, 13.5 (br)。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.037g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝375.3。

(R,S)-6-フルオロ-7-メチル-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH94-2）
N₂下、乾燥DMF（1mL）中の6-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.150g，0.84mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.038g，0.92mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.144g，0.84mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を乾燥DMF（2mL）に溶解した後、4-プロポキシピペリジン（0.086g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.0mmol）を加え、100℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH94-2）（0.033g，総収率10％）を得た。

¹H NMR (CH₃0D) δ 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.84 (brt, J = 7.4 Hz), 2.79-2.71 (m, 1H), 2. 67-2.51 (m, 3H), 2.28-1.98 (m, 8H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CH₃0D) δ 171.7, 157.2 (d, J = 241 Hz), 135.1 (d, J = 3 Hz), 126.9 (d, J = 8 Hz), 123.1 (d, J = 18 Hz), 114.3 (d, J = 24 Hz), 75.2, 69.5, 52.1, 51.7, 45.5, 31.6, 31.3, 29.0, 24.6, 23.1, 15.9, 13.5, 13.3, 9.8。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.036g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝377.3。

1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH95-1）
N₂下、乾燥DMF（0.5mL）中の6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.090g，0.50mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.023g，0.55mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.079g，0.50mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeCN（2mL）に溶解した後、4-ブチルピペリジン（0.085g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.0mmol）を加え、50℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH95-1）（0.059g，総収率33％）を得た。

¹H NMR (CH₃0D) δ 7.02 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 3.95 (brt, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.00 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.97-1.75 (m, 4H), 1.66 (brd, 10.8 Hz, 2H), 1.35-1.12 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.4 Hz) ; ¹³C NMR (CH₃0D) δ 170.9, 157.6 (d, J = 240 Hz), 135. 4 (d, J = 3 Hz), 128.1 (d, J = 4 HZ), 122.7 (d, J = 18 Hz), 114.2 (d, J = 8 HZ), 112.9, (d, J = 25 Hz), 55.9, 53.9, 40.6, 36.2, 35.7, 31.9, 30.9, 28.9, 24.4, 22.8, 21.4 (br), 13.2, 9.7 (br)。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.058g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.3。

6-フルオロ-5-メチル-1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH95-2）
N₂下、乾燥DMF（0.5mL）中の6-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（0.090g，0.50mmol）を、反応フラスコに投入した。NaH（60％油性，0.023g，0.55mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。次に、3-クロロ-1-ヨードプロパン（0.079g，0.50mmol）を加えた後、室温で20時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をMeCN（2mL）に溶解した後、4-プロポキシピペリジン（0.086g，0.6mmol）、NaI（0.150g，1.0mmol）、およびK₂CO₃（0.138g，1.0mmol）を加え、50℃で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（107LH95-2）（0.074g，総収率41％）を得た。

¹H NMR (CH₃0D) δ 7.03 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 3.98 (brt, J = 7.4 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 3H), 2.95-2.84 (m, 4H), 2.64-2.42 (m, 6H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.72-1.30 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CH₃0D) δ 171.1, 157.7 (d, J = 240 Hz), 135.4 (d, J = 3 Hz), 128.1 (d, J = 4 Hz), 122.8 (d, J = 18 Hz), 114.1, (d, J = 9 HZ), 113.0 (d, J = 25 Hz), 73.1, 69.7, 55.0, 50.3, 40.3, 30.8, 29.9, 23.9, 23.1, 22.7, 21.4, 9.8 (br)。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.067g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝363.3。

(R)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH47-A）
MeCN（2mL）中の(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）（0.329g，1.0mmol）および4-ブチルピペリジン（0.283g，2.0mmol）を、4mLバイアルに投入し、60°で20時間振とうした。反応混合物を濃縮し、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc，EtOAc/MeOH 4：1）により、標題の化合物（107LH47-A）（0.186g，54％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.26-7.19 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 2.93-2.88 (m, 3H), 2.77 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.29-2.06 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 9H), 0.91-0.86 (m, 2 CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 173.2, 140.3, 129.1, 128.5, 128.4, 124.4, 166.9, 64.9, 56.0, 55.6, 37.5, 36.9, 33.4, 33.3, 32.9, 30.1, 30.1, 26.2, 24.0, 17.2, 14.4。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.222g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝343.33。

(R)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH48）
MeCN（2mL）中の(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）（0.493g，1.5mmol）および4-プロポキシピペリジン（0.430g，3.0mmol）を4mLバイアルに投入し、60°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、水酸化アンモニウムで塩基性にし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc，EtOAc/MeOH 4：1）で精製することにより、標題の化合物（107LH48）（0.197g，38％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.26-7.19 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, IH), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.26-1.99 (m, 6H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, CH₃), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 173.0, 140.3, 129.1, 128.4, 128.4, 124. 3, 116.8, 76.3, 70.7, 64.5, 53.2, 52.8, 32.9, 32.4, 32.4, 30.3, 26.2, 24.3, 17.1, 11.0。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.189g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.31。

(R)-1-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH53）
MeCN（2mL）中の(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）（0.169g，0.51mmol）および4-ブチリデンピペリジン（0.200g，1.4mmol）を4mLバイアルに投入し、40°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、水酸化アンモニウムで塩基性にし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；n-ヘプタン/EtOAc 4：1）で精製することにより、標題の化合物（107LH53）（0.116g，67％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.23-7.18 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 3.32-2.04 (m, 11H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2 CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 173.0, 140.3, 137.1, 129.1, 128.4, 128.4, 124.3, 123.7, 116.9, 64.6, 57.4, 56.6, 46.5, 37.0, 32.9, 30.2, 30.1, 29.1, 26.3, 24.2, 17.2, 14.1。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.130g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝341.33。

(R)-1-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH54）
MeCN（0.5mL）中の(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）（0.185g，0.56mmol）および3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.100g，0.60mmol）を4mLバイアルに投入し、40°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、水酸化アンモニウムで塩基性にし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；n-ヘプタン/EtOAc 4：1）で精製することにより、標題の化合物（107LH54）（0.063g，30％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.29-7.19 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.14-3.13 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 3), 1.58-1.42 (m, 5H), 1.34-1.15 (m, 8H), 0.90-0.87 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 173.1, 140.3, 129.1, 128.4, 128.3, 124.3, 117.2, 62.2, 61.2, 58.2, 46.5, 39.0, 38.0, 32.9, 32.1, 30.3, 29.1, 27.8, 27.3, 26.3, 24.0, 17.1, 14.5。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.064g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝369.34。

(R)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH55）
MeCN（0.5mL）中の(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（122LH18）（0.185g，0.56mmol）および3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.112g，0.62mmol）を4mLバイアルに投入し、40°で20時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、水酸化アンモニウムで塩基性にし、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；n-ヘプタン/EtOAc 4：1）で精製することにより、標題の化合物（107LH55）（0.075g，35％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.28-7.18 (m, 3H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.0 Hz , 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2), 2.64-2.56 (m 2H), 2.28-2.11 (m, 4H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.66-1.54 (m, 3H), 1.42-1.21 (m, 10H), 0.90-0.85 (m, 2 CH₃) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 173.1, 140.3, 129.1, 128.4, 128.3, 124.3, 117.1, 61.4, 60.2, 58.3, 46.4, 39.5, 37.1, 37.0, 33.1, 32.9, 32.2, 29.5, 29.4, 28.5, 27.9, 26.3, 23.7, 17.1, 14.4。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.054g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝383.35。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン（092LH70-A）
7mLバイアルに、1-(3-クロロプロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.450g，2.0mmol）、K₂CO₃（0.34g，2.5mmol）、KI（0.42g，2.5mmol）、4-ブチルピペリジン（0.30g，2.1mmol）および乾燥CH₃CN（3mL）を投入した。その混合物を50℃で60時間振とうした後、EtOAc（50mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄した。水相をEtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1）で精製した後、分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（0.32g，49％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.88 (d, J = 9.6 Hz), 7.68 (brd, J = 8.0 Hz), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.64 (d, 9.6 Hz), 4.39-4.32 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.35-1.12 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 163.1, 140.4, 139.0, 131.1, 129.2, 122.6, 121.4, 120.3, 114.7, 55.8, 53.9, 40.6, 36.2, 35.7, 32.0, 28.9, 24.7, 22.8, 13.2。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.356g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝327.3。

1-[3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン（092LH69）
4mLバイアルに、1-(3-クロロプロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.069g，0.31mmol）、K₂CO₃（0.069g，0.50mmol）、KI（0.083g，0.50mmol）、4-プロポキシピペリジン（0.050g，0.35mmol）および乾燥CH₃CN（2mL）を投入した。その混合物を50℃で24時間振とうした後、水（25mL）およびEtOAc（25mL）で希釈した。相を分離し、水相をEtOAc（50mL×2）で抽出した。次に、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1）で精製した後、分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（0.060g，59％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2 H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.62, (d, J = 9.4 Hz), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 4 H), 1.59-1.47 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 162.0, 140.3, 139.0, 131.1, 129.2, 122.6, 121.4, 120.3, 114.7, 74.7, 69.5, 55.4, 51.0, 40.6, 31.0, 24.9, 32.1, 9.9 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝329.3。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（107LH22）
4mLバイアルに、6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（00.56g，0.34mmol）、乾燥DMF(2mL）およびNaH（60％油性，0.015g，0.34mmol）を投入した。その混合物をN₂雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（34μl，0.34mmol）を加え、次にその混合物を室温で20時間振とうした。その反応系をジエチルエーテル（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。有機相を水（15mL）および食塩水（15mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をCH₃CN（2mL）で希釈し、KI（0.083g，0.50mmol）、K₂CO₃（0.069g，0.50mmol）および4-ブチルピペリジン（0.048g，0.34mmol）を加えた。その混合物を50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を陽イオン交換CCで精製した後、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1）で精製することにより、標題の化合物（0.034g，29％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 4H), 1.53-1.21 (m, 9H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 169.9, 158.4 (d, J = 242 Hz), 139.8 (d, J = 3 Hz), 134.4 (d, J = 2 Hz), 122.5 (d, J = 9 Hz), 121.6, 119.9 (d, J = 24 Hz), 116.8 (d, J = 8 Hz), 113.9 (d = 23 Hz), 54.4, 53.0, 40.1, 34.5, 34.1, 30.1, 28.7, 23.3, 22.6, 13.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.3。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-1H-キノリン-2-オン（107LH32-A）
4mLバイアルに、6-メチル-1H-キノリン-2-オン（0.110g，0.71mmol）、乾燥DMF（2mL）およびNaH（60％油性，0.031g，0.78mmol）を投入した。混合物をN₂雰囲気下で1時間振とうした後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（70μl，0.71mmol）を加えた。その反応系を室温で20時間撹拌してから、ジエチルエーテル（25mL）に注ぎ込み、水（15mL）で洗浄した。エーテル相を水（15mL）および食塩水（15mL）で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をCH₃CN（2mL）で希釈し、KI（0.160g，1.0mmol）、K₂CO₃（0.140g，1.0mmol）および4-ブチルピペリジン（0.100g，0.71mmol）を加えた。その混合物を50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）および水（15mL）に注ぎ込んだ。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1）で精製した後、分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（0.058g，23％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.78 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.52-7.40 (m, 3H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.3 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.99-1.84 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.35-1.11 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 162.9, 140.1, 137.0, 132.5, 132.3, 128.8, 121.4, 120.2, 114.6, 55.8, 53.9, 40.6, 36.2, 35.7, 32.0, 28.9, 24.8, 22.8, 19.4, 13.3 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝341.3。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（107LH33-A）
4mLバイアルに、7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン（0.032g，0.19mmol）、NaH（60％油性，8.7mg，0.21mmol）および乾燥DMF（2.5mL）を投入した。その混合物を室温で1時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（20μl，0.19mmol）を加え、その反応系を室温で終夜撹拌した。次に、その混合物をエーテル（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄し、エーテル相を水（15mL）および食塩水（15mL）で洗浄した。合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をCH₃CN（2mL）で希釈し、得られた溶液に、KI（0.050g，0.30mmol）、K₂CO₃（0.041g，0.30mmol）および4-ブチルピペリジン（0.028g，0.20mmol）を加えた。その混合物を、50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）および水（15mL）に注ぎ込んだ。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc/MeOH 4：1）で精製した後、分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（7.0mg，11％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98-2.00 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 164.7 (d, J = 248), 163.2, 140.9 (br), 139.9, 131.4 (d, J = 10 Hz), 119.3 (d, J = 3 Hz), 118.1 (br), 110.6 (d, J = 23 Hz), 101.6 (d, J = 28 Hz), 55.5, 53.9, 41.0, 36.8, 35.6, 31.9, 28.9, 24.5, 22.7, 13.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.3。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メトキシ-1H-キノリン-2-オン（107LH37-A）
4mLバイアルに、6-メトキシ-1H-キノリン-2-オン（0.032g，0.18mmol）、乾燥DMF（2mL）およびNaH（60％油性，8mg，0.20mmol）を投入した後、その混合物をN₂雰囲気下、45℃で45分間撹拌し、次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（18μl，0.18mmol）を加え、その混合物を30℃で終夜振とうした。次に、その反応系をエーテル（25mL）で希釈し、水（15mL）および食塩水（15mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をCH₃CN（3mL）で希釈し、KI（0.080g，0.50mmol）、K₂CO₃（0.070g，0.50mmol）および4-ブチルピペリジン（0.028g，0.20mmol）を加えた。その混合物を50℃で48時間振とうした後、EtOAc（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（0.028g，44％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.35-0.96 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 162.7, 155.5, 140.1, 133.3, 122.3, 120.6, 120.1, 116.1, 110.5, 55.3, 55.0, 53.6, 40.5, 36.0, 35.2, 31.4, 28.8, 24.4, 22.7, 13.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝357.3。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-6-クロロ-1H-キノリン-2-オン（107LH38-A）
4mLバイアルに、6-クロロ-1H-キノリン-2-オン（107LH35）（0.085g，0.47mmol）、乾燥DMF（3mL）およびNaH（60％油性，0.023g，0.56mmol）を投入し、その混合物をN₂雰囲気下、室温で45分間撹拌した。次に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（18μl，0.18mmol）を加え、その混合物を室温で終夜振とうし、その反応系をエーテル（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。エーテル相を食塩水（15mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状の残渣を乾燥CH₃CN（2mL）で希釈し、KI（0.170g，1.0mmol）、K₂CO₃（0.140g，1.0mmol）および4-ブチルピペリジン（0.071g，0.50mmol）を加えた。その混合物を50℃で24時間振とうした後、EtOAc（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物（32mg，89μmol，19％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.80 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.24-2.06 (m 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.32-1.12 (m, 9H), 0.84 (t, 6.4 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 162.6, 139.2, 137.4, 130.8, 128.0, 127.8, 122.4, 121.5, 116.3, 55.0, 53.3, 40.3, 35.7, 34.8, 31.0, 28.6, 23.9, 22.5, 13.0 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.3。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-5-メチル-1H-キノリン-2-オン（107LH45）
CH₃CN（2mL）中の1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-1H-キノリン-2-オン（0.053g，0.23mmol）、KI（0.083g，0.5mmol）、K₂CO₃（0.069g，0.50mmol）および4-ブチルピペリジン（50μl，0.30mmol）を、4mLバイアルに投入した。その混合物を50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）で希釈し、水（15mL）で洗浄した。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc/MeOH 1：4）で精製することにより、標題の化合物（0.058g，74％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 8.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.15 (brd, 6.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 9H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 162.3, 138.7, 136.6, 136.2, 130.4, 123.6, 119.4, 118.9, 112.4, 54.7, 52.9, 39.9, 35.3, 34.5, 30.7, 28.2, 23.7, 22.1, 17.3, 12.6 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝341.3。

1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)プロピル]-7-メチル-1H-キノリン-2-オン（107LH46-A）
CH₃CN（2mL）中の1-(3-クロロ-プロピル)-7-メチル-1H-キノリン-2-オン 107LH40（0.130g，0.56mmol）、KI（0.170g，1.0mmol）、K₂CO₃（0.140g，1.0mmol）および4-ブチルピペリジン（100μl，0.60mmol）を、4mLバイアルに投入した。その混合物を、50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）および水（15mL）に注ぎ込んだ。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc/MeOH 1：4）で精製することにより、標題の化合物（0.017g，6％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.84 (d, J = 9.4 Hz), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.14 (brd, J = 8 Hz, 1H), 6.58 (d, J =9. 4HZ), 4.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 163.3, 142.2, 140.3, 139.1, 129.1, 124.1, 119.3, 119.0, 114.7, 55.6, 53.8, 40.4, 36.1, 35.5, 31.8, 28.9, 24.6, 22.7, 21.1, 13.2 ; HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝341.3。

(R)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-1H-キノリン-2-オン（107LH52）
4mLバイアルに、粗製(S)-1-(3-ヨード-2-メチル-プロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.66g）、4-ブチルピペリジン（0.43g，3.0mmol）および乾燥CH₃CN（1mL）を投入した。その混合物を50℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）および水（25mL）に注ぎ込んだ。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc/MeOH 1：4）で精製し、次に陽イオン交換CCで精製することにより、標題の化合物（0.300g，44％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42-4.26 (m, 2H), 2.90 (brd, J = 11.4 Hz, 1H), 2.74 (brd, J = 11.4 Hz, 1H), 2.40-2.16 (m, 3 H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.35-1.00 (m, 9H), 0.96-0.85 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 163.7, 140.2, 139.5, 130.8, 129.1, 122.5, 121.4, 120.4, 115.3, 64.0, 55.1, 54.2, 46.8, 36.3, 35.8, 32.4, 32.3, 29.8, 28.9, 22.8, 16.1, 13.2。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した酒石酸（1.1当量）を加えた。生成したけ結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.277g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝341.3。

(R)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キノリン-2-オン（107LH65）
4mLバイアルに、粗製(S)-1-(3-ヨード-2-メチルプロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.190g）、4-プロピルオキシピペリジン（0.137g，0.96mmol）および乾燥CH₃CN（2.5mL）を投入した。その混合物を50℃で24時間振とうした後、陽イオン交換CCで精製し、次にフラッシュCC（SiO₂；EtOAc/MeOH 1：4）で精製することにより、標題の化合物（0.051g，17％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.85 (d, J = 9.6 Hz), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.60 (brt, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (brt, 7.6 Hz), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 8.4, 12.0 Hz), 2.51-2.21 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.58-1.32 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 163.7, 140.2, 139.5, 130.8, 129.2, 12.5, 121.4, 120.4, 115.2, 75.3, 69.5, 63.6, 52.3, 51.5, 46.8, 31.4, 31.3, 30.0, 23.1, 16.1, 9.8。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.032g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝343.3。

1-[3-(4-アリルオキシピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-キノリン-2-オン（107LH85）
4mLバイアルに、1-(3-クロロプロピル)-1H-キノリン-2-オン（0.130g，0.6mmol）、NaI（0.225g，1.5mmol）、K₂CO₃（0.210g，1.5mmol）、4-アリルオキシピペリジン（0.085g，0.60mmol）および乾燥CH₃CN（1mL）を投入した。その混合物を40℃で72時間振とうした後、EtOAc（25mL）および水（15mL）に注ぎ込んだ。水相を抽出（25mL×2）し、合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュCC（SiO₂; EtOAc/MeOH 4：1）で精製した後、陽イオン交換CCで精製することにより、標題の化合物（0.140g，70％）を得た。

¹H NMR (CD₃OD) δ 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 2H) ; ¹³C NMR (CD₃OD) δ 162.9, 140.3, 139.0, 135.5, 131.1, 129.2, 122.6, 121.3, 120.4, 115.5, 114.7, 74.2, 68.7, 55.3, 51.0, 40.6, 30.9, 24.9。

生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸（1.1当量）を加えた。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（0.140g）として得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝327.3。

一般手順18（GP18）
MeCN（4mL）中の複素環化合物（1当量）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（1.2当量）、およびCs₂CO₃（2当量）を7mLバイアルに投入し、50°で20時間撹拌した。その反応混合物に水を加え、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層を、PTFFフィルター越しに濾過し、濃縮した。この生成物を、それ以上精製せずに、次の反応工程に使用した。

(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）
MeCN（4mL）中の6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.512g，3.14mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.646g，3.77mmol）、およびCs₂CO₃（2.036g，6.25mmol）を、GP18に従って反応させ、後処理することにより、粗製標題化合物（112KK19-a）（0.692g）を得た。

(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK 19-b）
MeCN（4mL）中の6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.502g，3.00mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.617g，3.60mmol）、およびCs₂CO₃（1.983g，6.09mmol）を、GP18に従って反応させ、後処理することにより、粗製標題化合物（112KK19-b）（0.768g）を得た。

(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）
MeCN（4mL）中の7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.498g，2.98mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.613g，3.58mmol）、およびCs₂CO₃（1.985g，6.09mmol）を、GP18に従って反応させ、後処理することにより、粗製標題化合物（112KK19-c）（0.694g）を得た。

(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）
MeCN（4mL）中のベンゾチアゾール-2-オール（0.476g，3.15mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.648g，3.78mmol）、およびCs₂CO₃（2.024g，6.21mmol）を、GP18に従って反応させ、後処理することにより、粗製標題化合物（112KK19-d）（0.804g）を得た。

一般手順19（GP19）
MeCN（3mL）中の複素環化合物（1当量）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（1当量）、およびCs₂CO₃（1.5当量）を7mLバイアルに投入し、50°で20時間撹拌した。その反応混合物に水を加え、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO₂；EtOAc/n-ヘプタン 1：1）で精製した。

(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）
MeCN（3mL）中の4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-2-オン（0.447g，3.0mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.514g，3.0mmol）、およびCs₂CO₃（1.466g，4.5mmol）を、GP19に従って反応させ、精製することにより、粗製標題化合物（107LH61-1）（0.595g）を得た。

(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1.4]チアジン-3-オン（107LH61-2）
MeCN（3mL）中の4H-ベンゾ[1.4]チアジン-3-オン（0.496g，3.0mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.514g，3.0mmol）、およびCs₂CO₃（1.466g，4.5mmol）を、GP19に従って反応させ、精製することにより、粗製標題化合物（107LH61-2）（0.593g）を得た。

(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）
MeCN（3mL）中の6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（111MF24）（0.538g，3.0mmol）、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（0.514g，3.0mmol）、およびCs₂CO₃（1.466g，4.5mmol）を、GP19に従って反応させ、精製することにより、粗製標題化合物（107LH69）（0.658g）を得た。

(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）
乾燥DMF（10mL）中の3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（1.00g，6.8mmol）を反応フラスコに投入した。NaH 60％（0.300g，7.5mmol）を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。次に、(R,S)-1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン（1.165g，6.8mmol）を加えてから、室温で20時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、フラッシュCC（SiO₂；EtOAc/n-ヘプタン 1：1）で精製することにより、粗製標題化合物（107LH63）（0.753g）を得た。

一般手順20（GP20）
DMF中の粗製複素環化合物、アミン、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を4mLバイアルに投入し、100°で5日間撹拌した。その反応混合物に水を加え、生成物をEtOAcに抽出した。粗生成物を陽イオン交換CCで精製した後、分取用RP-HPLCで精製することにより、標題の化合物を得た。

(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-a1）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）（0.046g）、4-ブチルピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-a1）（0.007g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝359.32。

(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-a2）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）（0.046g）、4-プロポキシピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-a2）（0.010g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.29。

(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-a3）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）（0.046g）、4-ブチリデンピペリジン（0.053g，0.38mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-a3）（0.008g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝357.30。

(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-a4）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）（0.023g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-a4）（0.007g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝385.32。

(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-a5）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-a）（0.023g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.024g，0.13mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-a5）（0.002g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝399.35。

(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-b1）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-b）（0.051g）、4-ブチルピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-b1）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝363.28。

(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-b2）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-b）（0.051g）、4-プロポキシピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-b2）（0.010g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝365.26。

(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-b3）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-b）（0.051g）、4-ブチリデンピペリジン（0.053g，0.38mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-b3）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.27。

(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-b4）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-b）（0.026g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-b4）（0.009g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝389.30。

(R,S)-6-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-b5）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-b）（0.026g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.024g，0.13mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-b5）（0.009g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝403.31。

(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-c1）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）（0.046g）、4-ブチルピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-c1）（0.002g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝363.29。

(R,S)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-c2）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）（0.046g）、4-プロポキシピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-c2）（0.002g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝365.28。

(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-c3）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）（0.046g）、4-ブチリデンピペリジン（0.053g，0.38mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-c3）（0.008g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.29。

(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-c4）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）（0.023g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-c4）（0.004g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝389.31。

(R,S)-7-フルオロ-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3-オン（112KK20-c5）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（112KK19-c）（0.023g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.024g，0.13mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-c5）（0.002g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝403.32。

(R,S)-3-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK20-d1）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）（0.054g）、4-ブチルピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-d1）（0.012g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝347.28。

(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK20-d2）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）（0.054g）、4-プロポキシピペリジン（0.050g，0.35mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-d2）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝349.25。

(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK20-d3）
DMF（1.4mL）中の粗製(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）（0.054g）、4-ブチリデンピペリジン（0.053g，0.38mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-d3）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.27。

(R,S)-3-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK20-d4）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）（0.027g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-d4）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝373.30。

(R,S)-3-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK20-d5）
DMF（1.2mL）中の粗製(R,S)-3-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3H-ベンゾチアゾール-2-オン（112KK19-d）（0.027g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.024g，0.13mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（112KK20-d5）（0.011g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝387.30。

(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-a1）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）（0.149g）、4-ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-a1）（0.092g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.30。

(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-a2）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）（0.149g）、4-プロポキシピペリジン（0.043g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-a2）（0.077g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝347.30。

(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-a3）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）（0.149g）、4-ブチリデンピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-a3）（0.083g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝343.30。

(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-a4）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）（0.074g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-a4）（0.046g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝371.33。

(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-a5）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH61-1）（0.074g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.027g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-a5）（0.053g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝385.34。

(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH74-b1）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH61-2）（0.148g）、4-ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-b1）（0.083g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝361.29。

(R,S)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH74-b2）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH61-2）（0.148g）、4-プロポキシピペリジン（0.043g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-b2）（0.071g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝363.27。

(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH74-b3）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH61-2）（0.148g）、4-ブチリデンピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-b3）（0.064g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝359.27。

(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH74-b4）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH61-2）（0.074g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-b4）（0.040g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝387.30。

(R,S)-4-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH74-b5）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（107LH61-2）（0.074g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.027g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-b5）（0.040g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝401.30。

(R,S)-1-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH74-c1）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）（0.188g）、4-ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-c1）（0.047g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝343.32。

(R,S)-1-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH74-c2）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）（0.188g）、4-プロポキシピペリジン（0.043g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-c2）（0.040g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝345.32。

(R,S)-1-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH74-c3）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）（0.188g）、4-ブチリデンピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-c3）（0.038g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝341.31。

(R,S)-1-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH74-c4）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）（0.094g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-c4）（0.025g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝369.33。

(R,S)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH74-c5）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-1-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（107LH63）（0.094g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.027g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-c5）（0.023g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝383.34。

(R,S)-4-[3-(4-ブチルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-d1）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）（0.165g）、4-ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-d1）（0.094g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝375.31。

(R,S)-4-[2-メチル-3-(4-プロポキシピペリジン-1-イル)-6-メトキシ]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-d2）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）（0.165g）、4-プロポキシピペリジン（0.043g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-d2）（0.086g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝377.29。

(R,S)-4-[3-(4-ブチリデンピペリジン-1-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-d3）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）（0.165g）、4-ブチリデンピペリジン（0.042g，0.30mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-d3）（0.086g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝373.29。

(R,S)-4-[3-(3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-d4）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）（0.082g）、3-ブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.025g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-d4）（0.044g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝401.32。

(R,S)-1-[2-メチル-3-(3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)プロピル]-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH74-d5）
DMF（1mL）中の粗製(R,S)-4-(3-クロロ-2-メチルプロピル)-6-メトキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（107LH69）（0.082g）、3-ペンチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（0.027g，0.15mmol）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK₂CO₃（0.075g，0.54mmol）を、GP20に従って反応させ、精製することにより、標題の化合物（107LH74-d5）（0.051g）を得た。HPLC-MS（酢酸アンモニウム）[M+H]⁺＝415.34。

1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（55-LH-12-2）
アルゴン雰囲気下、−78℃で、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.5M，7.3mL，11mmol）を、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（1.256mL，10mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に滴下した。その反応混合物を1/2時間撹拌した後、1-クロロ-3-ヨードプロパン（1.0mL，9.5mmol）を加えた。その反応混合物を−78℃で1/2時間撹拌した後、室温でさらに16時間撹拌した。テトラヒドロフランを留去し、得られた固体をアセトニトリル（10mL）に溶解した。KI（1.83g，11mmol）、K₂CO₃（2.76g，20mmol）および4-ブチルピペリジン（1.66mL，10mmol）を加えた。そのスラリーを50℃で48時間撹拌した後、水（10mL）を加え、生成物を酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製することにより、標題の化合物（1.11g，35％）を得た。アセトン中のシュウ酸（1.1当量）からシュウ酸塩を製造した。HPLC-MS：M+1+＝315.1（MS(％)＝95）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (3H, t), 1.18-1.34 (9H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 1.79 (2H, quin.), 1.85-1.98 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.74 (2H, t), 2.92 (2H, broad d), 3.24-3.31 (4H, m), 6.54 (1H, ddd), 6.60 (1H, dd), 6.93 (1H, dd), 7.03 (1H, ddd). ¹³C NMR (CDCl₃): δ 14.3, 22.5, 23.1, 24.2, 28.4, 29.3, 32.7, 36.0, 36.5, 49.6, 49.8, 54.4, 56.7, 110.9, 115.5, 122.5, 127.3, 129.3, 145.6。

1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（55-LH-28-8）
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンを合成するための手順に従って、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（346mg，2.35mmol）を標題の生成物に変換した。収量：88.6mg，11％。HPLC-MS：M+1⁺＝329.5（UV/MS(％)＝100/99）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (3H, t), 1.11 (3H, d), 1.16-1.34 (9H, m), 1.67 (2H, broad d), 1.65-2.03 (8H, m), 2.39 (2H, t), 2.57-2.66 (1H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 2.93 (2H, broad d), 3.12-3.21 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 6.45 (1H, t), 6.54 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.97 (1H, t). ¹³C NMR (CD₃OD): δ 13.2, 17.8, 22.8, 23.7, 24.4, 28.0, 28.9, 31.9, 35.7, 36.2, 52.7, 53.9, 54.0, 56.4, 110.8, 115.1, 121.9, 126.7, 128.7, 144.2。

1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピルl-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（55-LH-44A）
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンを合成するための手順に従って、6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（346mg，2.35mmol）を標題の生成物に変換した。収量：137mg，18％。HPLC-MS：M+1⁺＝329.5（UV/MS(％)＝98/99）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 0.89 (3H, t), 1.14-1.34 (9H, m), 1.68 (2H, broad d), 1.76 (2H, quin.), 1.85-1.99 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.34-2.39 (2H, m), 2.66 (2H, t), 2.92 (2H, broad d), 3.18-3.26 (4H, m), 6.49 (1H, d), 6.58 (1H, broad s), 6.76 (1H, broad d). ¹³C NMR (CD₃OD): δ 13.2, 19.2, 22.5, 22.8, 23.2, 28.0, 28.9, 31.9, 35.7, 36.2, 49.4, 49.6, 53.9, 56.5, 111.3, 122.7, 124.7, 127.2, 129.6, 143.2。

1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（77-LH-1）
アセトニトリル（2mL）中の8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（125mg，0.85mmol）、1-クロロ-3-ヨードプロパン（82μl，0.77mmol）およびCs₂CO₃（415mg,1.27mmol）を60℃で7日間振とうした。KI（140mg，0.85mmol）、K₂CO₃（117mg，0.85mmol）および4-ブチルピペリジン（113μl，0.68mmol）を加え、その反応混合物を60℃で2日間振とうした。水（5mL）を加え、生成物を酢酸エチル（10mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：20％メタノール/酢酸エチル）で精製することにより、標題の化合物を得た。収量：45.6mg（20.4％）。HPLC-MS：M+1⁺＝329.5（UV/MS(％)＝99/97）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (3H, t), 1.18-1.34 (9H, m), 1.70 (2H, broad d), 1.75-1.92 (4H, m), 1.99 (2H, broad t), 2.22 (3H, s), 2.38 (2H, dd), 2.70-2.81 (4H, m), 2.96 (2H, broad d), 3.04-3.10 (2H, m), 6.76 (1H, t), 6.80 (1H, broad d), 6.91 (1H, broad d). ¹³C NMR (CD₃OD): δ 13.2, 17.2, 18.0, 18.1, 22.8, 25.7, 27.7, 28.9, 31.9, 35.7, 36.2, 52.7, 53.9, 56.3, 121.5, 127.1, 128.7, 128.9, 131.0, 148.0。

1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（77-LH-2）
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンを合成するための手順に従って、7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（165mg，1.0mmol）を標題の生成物に変換した。収量：43.2mg，16％。HPLC-MS：M+1⁺＝347.5（UV/MS(％)＝95/92）。

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (3H, t), 1.10 (3H, d), 1.18-1.36 (9H, m), 1.66-1.91 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.62 (1H, dt), 2.74-2.85 (1H, m), 2.99 (2H, broad d), 3.16 (1H, q), 3.30-3.40 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 6.63-6.74 (1H, m), 6.63-6.74 (2H, m). ¹³C NMR (CD₃OD): δ 13.2, 17.6, 22.7, 23.7, 23.8, 24.3, 29.9, 28.9, 31.7, 35.5, 36.1, 52.6, 53.8, 56.2, 112.7 (d), 114.8 (d), 123.7, 140.8, 153.5, 155.8。

1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（55-LH-54）
1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンを合成するための手順に従って、7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（0.50g，2.5mmol）を標題の生成物に変換した。収量：1.71mg，18％。HPLC-MS：M+1⁺＝347.5（UV/MS(％)＝99/91）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (3H, t), 1.14-1.36 (9H, m), 1.68 (2H, broad d), 1.79 (2H, quin.), 1.86-2.03 (4H, m), 2.38 (2H, dd), 2.75 (2H, dd), 2.94 (2H, broad d), 3.32 (4H, m), 6.71 (IH, d), 6.75 (IH, s), 6.99 (IH, d)。

1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（77-LH-28-1）
鉱油に懸濁したNaH（55-60％）(712mg）を、3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（2.0g，13.6mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、0℃で加えた。その反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン（1.34mL，13.6mmol）を加えた。そのスラリーを周囲温度でさらに16時間撹拌した後、水（50mL）を加え、生成物をジエチルエーテル（50mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）で精製することにより、1-[3-クロロプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（2.41g，10.8mmol）を得た。KI（2.5g，15mmol）、K₂CO₃（2.1g，15mmol）および4-ブチルピペリジン（1.8mL，15mmol）を、1-[3-クロロプロピル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（2.41g，10.8mmol）のアセトニトリル（50mL）溶液に加えた。その反応混合物を60℃で16時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水（50mL）を加え、生成物を酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製することにより、標題の生成物を得た。収量：2.06g，58％。アセトン中のシュウ酸（1.1当量）からシュウ酸塩を製造した。HPLC-MS：M+1⁺＝329.5（UV/MS(％)＝100/100）。

¹H NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ = 0.89 (3H, t), 1.12-1.36 (9H, m), 1.67 (2H, broad d), 1.83 (2H, quin.), 1.97 (2H, broad t), 2.41 (2H, t), 2.59 (2H, t), 2.84-2.96 (4H, m), 3.99 (2H, t), 7.02 (1H, broad t), 7.16 (1H, broad d), 7.20 (1H, broad d), 7.25 (1H, broad t). ¹³C NMR (CD₃OD): δ 13.2, 22.8, 24.3, 25.0, 28.9, 31.6, 31.9 (2C), 35.6, 36.2, 40.1, 53.8 (2C), 55.9, 115,2, 123.2, 127.0, 127.4, 127.9, 139.1, 171.5。

1-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（77-LH-22A）
アセトニトリル（2mL）中の6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（108mg，0.61mmol）、1-クロロ-3-ヨードプロパン（64μl，0.6mmol）およびCs₂CO₃（290mg，0.9mmol）を60℃で14時間振とうした後、反応系を室温まで冷却した。水（5mL）を加え、生成物を酢酸エチル（10mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シロップ状残渣をアセトニトリル（4mL）に溶解した。KI（83mg，3.6mmol）、K₂CO₃（100mg，0.6mmol）および4-ブチルピペリジン（83μl，0.5mmol）を加え、その反応混合物を60℃で16時間振とうした。水（5mL）を加え、生成物を酢酸エチル（10mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：20％メタノール/酢酸エチル）で精製することにより、標題の化合物を得た。収量：24.8mg，11.3％。HPLC-MS：M+1⁺＝359.5（UV/MS(％)＝90/78）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (3H, t), 1.12-1.34 (9H, m), 1.67 (2H, broad d), 1.85 (2H, quin.), 1.93 (2H, broad t), 2.39 (2H, t), 2.59 (2H, dd), 2.83 (2H, t), 2.90 (2H, broad d), 3.76 (3H, s), 3.94 (2H, t), 6.70 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 7.01 (1H, d). ¹³C NMR (CDCl₃): δ 14.3, 23.0, 25.0, 26.1, 29.2, 32.1, 32.5 (2C), 35.9, 36.4, 40.8, 54.3 (2C), 55.8, 56.3, 112.2, 114.2, 116.2, 128.3, 133.4, 155.4, 169.9。

4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 64-(LHY-89-6）
アセトニトリル（2mL）中の6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（82mg，0.5mmol）、1-クロロ-3-ヨードプロパン（50μl，0.5mmol）およびCs₂CO₃（163mg，0.5mmol）を50℃で24時間振とうした後、反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物（4-[3-クロロプロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]-オキサジン-3-オン）をIsco CombiFlash Sq 16x（4gシリカカラム，0-20％酢酸エチル/ヘプタン類で溶出）で精製した後、アセトニトリル（2mL）に溶解した。K₂CO₃（85mg，0.5mmol）および4-ブチルピペリジン（80μl，0.5mmol）を加えた。反応混合物を60℃で16時間振とうした後、室温まで冷却した。ジクロロメタン（2mL）およびPS-イソシアネート（負荷量1.47mmol/g，100mg）を加えた。その混合物を5時間後に濾過し、有機層をVarian SCXイオン交換カラムにのせた。このカラムをメタノール（5mL×2）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/メタノール（6mL）を使って、生成物をカラムから溶出させた。その溶質を減圧下で濃縮することにより、標題の生成物を得た。収量：100mg，58％。HPLC-MS：M+1⁺＝345.5（UV/MS(％)＝99/99）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (3H, t), 1.15-1.30 (9H, m), 1.65 (2H, broad d), 1.81-1.89 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (2H, t), 2.86 (2H, broad d), 3.94 (2H, dd), 4.51 (2H, s), 6.76 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 6.86 (1H, d). ¹³C NMR (CDCl₃): δ 14.3, 21.3, 23.1, 25.1, 29.2, 32.8 (2C), 36.0, 36.5, 39.8, 54.4 (2C), 56.1, 67.9, 115.8, 116.9, 124.3, 128.6, 132.5, 143.4, 164.6。

6-アセチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（64-LHY-89-5）
4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]-オキサジン-3-オンを合成するための手順に従って、6-アセチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（96mg，0.5mmol）を標題の生成物に変換した。収量：120mg，64％。HPLC-MS：M+1⁺＝373.5（UV/MS(％)＝99/100）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (3H, t), 1.13-1.27 (9H, m), 1.63 (2H, broad d), 1.81-1.88 (4H, m), 2.37 (2H, t), 2.55 (3H, s), 2.84 (2H, broad d), 4.02 (2H, dd), 4.65 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.66 (1H, d). ¹³C NMR (CDCl₃): δ 14.3, 23.1, 24.7, 26.5, 29.2, 32.7 (2C), 36.0, 36.5, 39.9, 54.4 (2C), 56.3, 67.6, 114.9, 117.0,125.3, 128.8, 132.4, 149.5, 163.5, 196.3。

4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン（64-LHY-91-6）
ボランのTHF溶液（1M，0.5mL，0.5mmol）を、4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（50mg，0.15mmol）のTHF（6mL）溶液に加えた。その反応混合物を40℃で16時間撹拌した後、HCl水溶液（4M，10mL）を室温で滴下した。その反応混合物を16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。K₂CO₃（0.5g）の水（5mL）溶液を加え、生成物をジクロロメタン（10mL×2）で抽出した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮した。生成物をIsco CombiFlash Sq 16x（4gシリカカラム，0-20％酢酸エチル/ヘプタン類＋1％Et₃N）で精製した。収量：29.2mg，56％。HPLC-MS：M+1⁺＝373.5（UV/MS(％)＝95/90）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ = 0.90 (3H, t), 1.18-1.35 (9H, m), 1.68 (2H, broad d), 1.78 (2H, quin.), 1.89 (2H, broad t), 2.24 (3H, s), 2.35 (2H, t), 2.89 (2H, broad d), 3.27 (2H, t), 3.31 (2H, t), 4.19 (2H, t), 6.39 (1H, broad d), 6.52 (1H, broad s), 6.66 (1H, d). ¹³C NMR (CDCl₃): δ 14.3, 21.4, 23.1, 24.2, 29.3, 32.8 (2C), 36.1, 36.6, 47.4, 49.3, 54.5 (2C), 56.5, 64.7, 113.0, 116.2, 117.7, 131.1, 135.3, 142.0。

4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-エチル-3.4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン（64-LHY-91-5）
4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジンを合成するための手順に従って、6-アセチル-4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（60mg，0.161mmol）を標題の生成物に変換した。収量：22mg，40％。HPLC-MS：M+1⁺＝373.5（UV/MS(％)＝98/97）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (3H, t), 1.18-1.35 (12H, m), 1.68 (2H, broad d), 1.75 (2H, quin.), 1.89 (2H, broad t), 2.35 (2H, t), 2.53 (2H, qv), 2.89 (2H, broad d), 3.26-3.33 (4H, m), 4.20 (2H, t), 6.43 (1H, dd), 6.53 (1H, d), 6.69 (1H, d). ¹³C NMR (CDCl₃): δ 14.3, 16.2, 23.1, 24.2, 28.9, 29.3, 32.8 (2C), 36.1, 36.6, 47.4, 49.4, 54.5 (2C), 56.5, 64.7, 112.0, 116.2, 116.5, 135.3, 137.7, 142.2。

4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF07）
2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン（1.0g，6.05mmol）およびCs₂CO₃（2.96g，9.08mmol）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（20mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。アセトニトリル（4mL）に溶解した3-クロロ-1-ヨードプロパン（1.37g，6.66mmol）を注射器で加えた。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（150mL）を加え、その反応混合物を酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（MgSO₄）し、減圧下で濃縮することにより、1.45gの粗製物を得た。その粗生成物をCC［溶離液：ヘプタン：EtOAC（4：1）］にかけることで、純粋な標題化合物を、わずかに黄色い油状物として得た。収量1.37g，90.2％。R_f＝0.24［ヘプタン：EtOAc（4：1）］。

¹H NMR (CDCl₃): δ 2.14 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.37 (d, lH). ¹³C NMR (CDCl₃): δ 30.61, 31.81, 42.48, 42.66, 117.87, 123.78, 124.29, 127.52, 127.52, 128.78, 139.40, 165.51。

4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（81MF09）
アセトニトリル（10mL）中のNaI（1.24g，8.27mmol）、K₂CO₃（1.14g，8.27mmol）、および4-ブチルピペリジン（0.62g，4.34mmol）を室温で撹拌した。アセトニトリル（15mL）中の4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（1.0g，4.14mmol）を注射器で加えた。その反応系を、窒素雰囲気下、60℃で13時間撹拌した後、80℃でさらに25時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（150mL）を加え、その反応混合物を酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮することにより、1.63gの粗製物を得た。その粗生成物をCC［溶離液：EtOAC：MeOH（100：1-5％）］にかけることで、純粋な標題化合物を得た。収量1.06g，74.2％。HPLC-MS [M＋H]⁺ 347（UV/MS(％)＝100/99）。

¹H NMR (CDCl₃): δ 0.88 (t, 3H), 1.23 (m, 9H), 1.64 (d, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 3.36 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), ¹³C NMR (CDCl₃): δ 14.21, 23.03, 25.23, 29.15, 31.80, 32.63, 35.90, 36.44, 43.28, 54.26, 55.91, 118.18, 123.45, 124.17, 127.27, 128.56, 139.63, 165.19。

ジエチルエーテル 30ml中の4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（1.06g，mmol）に、ジエチルエーテル（5mL）に溶解したシュウ酸（0.28g，3.1mmol）を投入した。生成した結晶を濾取し、ジエチルエーテル（10mL×5）で洗浄することにより、乾燥後に1.21gのシュウ酸塩を得た。HPLC-MS [M＋H]⁺ 347（UV/MS(％)＝100/99）。

4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF08）
2H-1,4 ベンゾオキサジン-3(4H)-オン（1.0g，6.70mmol）およびCs₂CO₃（3.28g，10.1mmol）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（20mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。アセトニトリル（4mL）に溶解した3-クロロ-1-ヨードプロパン（1.58g，7.38mmol）を注射器で加えた。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（150mL）を加え、その反応混合物を酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（MgSO₄）し、減圧下で濃縮することにより、1.65gの粗製物を得た。その粗生成物をCC［溶離液：ヘプタン：EtOAC（4：1）］にかけることで、純粋な標題化合物を無色の油状物として得た。収量1.36g，89.2％。R_f＝0.24［ヘプタン：EtOAC（4：1）］。

¹H NMR (CDCl₃): δ 2.16 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), ¹³C NMR (CDCl₃): δ 30.16, 39.04, 42.45, 67.72, 114.80, 117.38, 123.07, 124.14, 128.49, 145.47, 164.58。

4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（81MF10）
アセトニトリル（10mL）中のNaI（1.33g，8.87mmol）、K₂CO₃（1.23g，8.90mmol）、および4-ブチルピペリジン（0.66g，4.71mmol）を室温で撹拌した。アセトニトリル（15mL）中の4-(3-クロロプロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.0g，4.43mmol）を注射器で加えた。その反応系を、窒素雰囲気下、60℃で13時間撹拌した後、80℃でさらに5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（150mL）を加え、その反応混合物を酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮することにより、1.58gの粗製物を得た。その粗生成物をCC［溶離液：EtOAC：MeOH（100：1-5％）］にかけることで、純粋な標題化合物を得た。収量0.82g，56.0％。HPLC-MS [M＋H]⁺ 331（UV/MS(％)＝100/99）。

¹H NMR (CDCl₃): δ 0.88 (t, 3H), 1.21 (m, 6H), 1.26 (m, 3H), 1.66 (d, 2H), 1.86 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.86, (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.99 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), ¹³C NMR (CDCl₃): δ 14.22, 23.04, 24.90, 29.17, 32.68, 35.95, 36.46, 39.74, 54.31, 56.02, 67.77, 115.26, 117.15, 122.83, 123.83, 128.78, 145.50, 164.34。

ジエチルエーテル 30ml中の4-[3-(4-ブチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.82g，mmol）に、ジエチルエーテル（5mL）中のシュウ酸（0.25g，2.8mmol）を投入した。生成した結晶を濾取し、ジエチルエーテル（10mL×5）で洗浄することにより、乾燥後に0.75gのシュウ酸塩を得た。HPLC-MS [M＋H]⁺ 331（UV/MS(％)＝100/99）。

追加の合成化学
一般分析ＬＣ−ＭＳ手順
手順１：

ＨＰ１１００ＬＣ／ＭＳＤ装置を使って、スペクトルを取得した。バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器、およびエレクトロスプレーイオン化インターフェースを持つ装置を使用した。ガードカラムカートリッジシステム付きの逆相カラム（Ｃ１８Ｌｕｎａ３μ，７５×４．６ｍｍＩＤ）を使用した。移動相はＭｅＣＮ／８ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液とした。７０％ＭｅＣＮから始まり１２分間で９５％ＭｅＣＮに至り、さらに１分間で７０％ＭｅＣＮに到達した後、それを２分間維持するという１５分間の勾配プログラムを使用した。流速は０．６ｍｌ／分にした。

手順２：

ＷａｔｅｒｓＬＣ／ＺＭＤ装置を使って、スペクトルを取得した。６００勾配ポンプ、２７００サンプルマネージャー、９９６ダイオードアレイ検出器、およびエレクトロスプレーイオン化インターフェースを持つ装置を使用した。ガードカラムカートリッジシステム付きの逆相カラム（Ｃ１８Ｘ−Ｔｅｒｒａ５μ，５０×４．６ｍｍＩＤ）を使用した。移動相はＭｅＣＮ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液とした。３０％ＭｅＣＮから出発して１０分間で９５％ＭｅＣＮに至り、それを２分間維持した後、０．５分間で３０％ＭｅＣＮに到達し、それを４．５分間維持するという、１４分間の勾配プログラムを使用した。流速は１ｍｌ／分にした。

一般分取ＬＣ−ＭＳ手順

ＷａｔｅｒｓＤｅｌｔａ４０００分取システム、Ｗａｔｅｒｓ２４８７デュアル吸光度検出器、およびＷａｔｅｒｓフラクションコレクターＩＩで、分取精製を行った。使用したカラムはＬｕｎａ１５μｍＣ１８，２５０×２１．２ｍｍである。以下の移動相を使用した：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ酢酸アンモニウム緩衝液（２５ｎＭ）またはＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮＴＦＡ緩衝液（２５ｎＭ）。

ＶａｒｉａｎＢＯＮＤＥＬＵＴ（ｍｅｇａＢＥ−ＳＣＸ，１ｇ，６ｍｌ）カラムで、陽イオン交換カラムクロマトグラフィーを行った。化合物をカラムにのせた後、まずそれをＭｅＯＨ（２カラム体積）で洗浄し、次に、２カラム体積のＮＨ_４ＯＨ（２５％ＮＨ_３水溶液）／ＭｅＯＨ混合液（１：９）を適用して、所望の化合物を溶出させた。

一般手順１（ＧＰ１）

ＤＭＦに溶解した２−アミノフェノール（１．０当量）（０．１ｇ／ｍＬ）をフラスコまたはバイアルに投入し、塩化２−クロロアセチル（１．１当量）を加えた。その反応系を室温で１２〜２０時間撹拌し、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１当量）を加えた。反応系を室温でさらに１２〜２０時間撹拌した後、蒸発乾固した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）を使って抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗製物とし、それを直接使用するか、またはカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）もしくは（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精製した。

５，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

２−アミノ−３，５−ジフルオロフェノール（１．８５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロアセチル（１．５８ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．６９ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）をＧＰ１に従って混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製することにより、標題の化合物（１１１ＭＦ８４）（０．４９ｇ，２１％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．２１（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）。

５，６−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

２−アミノ−３，４−ジフルオロフェノールの粗製物（０．６８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロアセチル（０．５８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３６ｇ，９．９ｍｍｏｌ）をＧＰ１に従って混合した。分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物（０．１２７ｇ，１４．５％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．６３（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．６９−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６５．０，１４６．２，（ｄｄ，Ｊ＝２４１．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１４０．３（ｔ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），１３８．７（ｄｄ，Ｊ＝２４７．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），６７．１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。

６，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

２−アミノ−４，５−ジフルオロフェノールの粗製物（２．６７ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロアセチル（２．２８ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．３４ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）をＧＰ１に従って混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１〜１：１）で精製することにより、標題の化合物（２．１７ｇ，６４％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．４３（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；Ｍｐ＝２１４．５−２１９．２℃；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ１６７．０，１４７．０（ｄｄ，Ｊ＝２４３．５Ｈｚ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），１４６．９（ｄｄ，Ｊ＝２４０．０Ｈｚ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），１４１．２（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２４．８（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１０６．９（ｄｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１０５．５（ｄｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６８．１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

６，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

２−アミノ−４，６−ジフルオロフェノール（１．９８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロアセチル（１．６９ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．９５ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）をＧＰ１に従って混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９：１）で精製することにより、標題の化合物（１４９ＭＦ２４）（１．５ｇ，５９％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．５０（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１６５．０，１５６．４（ｄｄ，Ｊ＝２３９．０Ｈｚ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１５０．５（ｄｄ，Ｊ＝２６７．３Ｈｚ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１３０．１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１２８．３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），９８．８（ｄｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），９８．５（ｄｄ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），６７．０。

５，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

２−アミノ−３，６−ジフルオロフェノール（０．４４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロアセチル（０．３８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．８８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をＧＰ１に従って混合した。抽出で精製することによって標題の化合物（０．５２ｇ，９３％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．５７（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６３．７，１４８．０（ｄｄ，Ｊ＝２４２．４Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１４５．９（ｄ，Ｊ＝２３７．９Ｈｚ），１３２．９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１１７．２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１０．２（ｄｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０８．６（ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６７．４。

８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

６−エチル−２−アミノフェノール（０．８８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロアセチル（０．８０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．８６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をＧＰ１に従って混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９：１）で精製することにより、標題の化合物（０．６９ｇ，６１％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．５４（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６６．８，１４１．６，１３３．０，１２６．１，１２４．４，１２２．５，１１４．０，６７．３，２２．９，１４．４。

４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．０５ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入した。ＮａＨ（６０％油性，２．０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ブロモメチルシクロプロパン（６．７５２ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、アルゴン下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより標題の化合物（６．８０９ｇ，５３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．６６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２），１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１５４．８，７９．３，７４．４，７２．６，４１．４，３１．２，２８．４，１０．９，３．０
４−シクロプロピルメトキシピペリジン

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．８０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入した。ＴＦＡ（７ｍＬ）を加え、その反応系を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１ＭＮａＯＨでクエンチし、生成物をジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（３．９４９ｇ，９５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＤ）δ３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，２Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７６．２，７３．６，４４．７，３３．２，１１．７，３．５。

４−シクロブチルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４−シクロブチルメトキシカルボニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入した。ＮａＨ（６０％油性，０．２９８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物をアルゴン下、室温で１時間撹拌した。そしてブロモメチルシクロプロパン（１．１１８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、アルゴン下、室温で２０時間撹拌した。

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２０１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．３４２ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、９５℃で１時間撹拌した。ブロモメチルシクロブタン（０．１４９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応系を９５℃でさらに２０時間撹拌した。

その２つの反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより２つの標題化合物の混合物（０．１９０ｇ）を得た。

４−シクロブチルメトキシピペリジンおよび炭酸シクロブチルメチルエステルピペリジン−４−イルエステル（ｃａｒｂｏｎｉｃａｃｉｄｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｙｌｅｓｔｅｒ）

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−シクロブチルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４−シクロブチルメトキシカルボニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１８９ｇ）の混合物を反応フラスコに投入した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その反応系を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１ＭＮａＯＨでクエンチし、生成物をジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、２つの標題化合物の混合物（０．１００ｇ）を得た。

２，２−ジメチルプロピオン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）にＮａＨ（１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，鉱油中５５−６５％）を加え、その混合物を２時間６０℃に温めた。その混合物を室温まで冷却し、次に塩化ピバロイル（０．１．６ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を終夜撹拌し、次に水に注ぎ込み、その混合物をエーテルに抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７０：３０）で精製することにより、４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを油状物として得た。４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの脱保護を、方法（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ；１：１）を使って実施し、標題の化合物を油状物（８５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，３３％）として得た。この粗製物をそれ以上精製せずに使用した。

２，２−ジメチルプロピオン酸２−ピペリジン−４−イル−エチルエステル

乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）にＮａＨ（１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，鉱油中５５−６５％）を加え、その混合物を２時間６０℃に温めた。その混合物を室温まで冷却し、次に塩化ピバロイル（０．１．６ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応系を終夜撹拌し、次に水に注ぎ込み、その混合物をエーテルに抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７０：３０）で精製することにより、４−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得て、標準的な手順を使用してＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡで脱保護した。これにより粗製標題化合物を油状物（９４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，３４％）として得て、それをそれ以上精製せずに使用した。

３α−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３α−オール（４２．３ｇ，０．３３ｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８０ｇ，０．３７ｍｏｌ）ならびに１ＭＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を反応フラスコに投入した。その反応系を室温で２０時間撹拌した。次に水を加え、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相を５％クエン酸水溶液および食塩水で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。固形物をｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥することにより、粗製標題化合物（７６．１９ｇ）を得た。

３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の粗製３α−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．５ｇ）を反応フラスコに投入した。ＮａＨ（６０％油性，０．９６８ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、ブロモメチルシクロプロパン（３．２５２ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を加えた後、アルゴン下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、標題の化合物（３．３５４ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１５３．４，７８．９，７３．０，７２．５，５２．７，３４．９，２８．５，２８．１，１０．９，２．８。

３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．３５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、その反応系を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１ＭＮａＯＨでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（２．０２８ｇ，９４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．３８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．４４（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７２．６，７２．２，５３．５，３６．５，２９．０，１０．７，２．６。

３−エトキシカルボニルメチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（７．４５８ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入した。ＮａＨ（６０％油性，１．３３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。この澄明な液を氷浴で１０℃未満に冷却した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．９７７ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴加した。温度をゆっくりと室温まで上げた。その反応系を２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製することにより、標題の化合物（５．４１６ｇ，８２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．７６−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ２），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。

３−（２−ヒドロキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−エトキシカルボニルメチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．７０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入した。その溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ，１３．７ｍＬ，２０．５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。反応系を−７８℃で１時間撹拌し、次に温度を室温まで上げた。反応混合物にｉ−プロパノール（５ｍＬ）を加え、５分間室温で撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭを加え、その懸濁液を室温で１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（１．９０８ｇ，８２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．５７−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

３−（２−シクロプロピルメトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２−ヒドロキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３８０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入した。ＮａＨ（６０％油性，０．０６０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、ブロモメチルシクロプロパン（０．２０２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、アルゴン下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、標題の化合物（０．１１５ｇ，２５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．３８−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．３６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），２．４８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，２）
３−（２−シクロプロピルメトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（２−シクロプロピルメトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３８ＬＨ４９）（０．１１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、その反応系を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１ＭＮａＯＨでクエンチし、生成物をジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗製標題化合物（０．０９０ｇ）を得た。

３β−ブチル−３α−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

乾燥ＣｅＣｌ_３（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を細かい粉末に粉砕し、次に真空下（＞１ｍｍＨｇ）、１００℃で６時間乾燥した。その粉末をアルゴン雰囲気下、氷浴で冷却し、次に冷乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）をその白い粉末に注ぎ込み、０℃で１５分間撹拌し、撹拌を室温で終夜続けた。得られた濃厚スラリーを−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（７．１ｍｌ，１．４Ｍ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、その混合物はわずかに緑色を帯びるようになり、次にＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応系を終夜室温に達するようにし、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、相を分離して、水相をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、油状の残渣をフラッシュ（ｆｌａｃｈ）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡＣ，９０：１０〜２５：７５）で精製することにより、標題の化合物を澄明な無色の油状物（０．４８ｇ，１７ｍｍｏｌ，６８％）として得た。^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１５３．８，７９．２，７１．６，５３．５（ｖｂｒ），５２．８（ｖｂｒ），４６．９，４２．９（ｖｂｒ），４２．３（ｖｂｒ），２８．７，２８．２（ｖｂｒ），２７．７（ｖｂｒ），２５．１，２３．３，１４．２；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２８．２０。

３−β−ブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３α−オール

３β−ブチル−３α−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の脱保護を、方法（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ；１：１）を使って実施し、標題の化合物を油状物として（４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，６２％）得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８４．１９。

（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）酢酸エチルエステル

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３−エトキシカルボニルメチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．３ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、その反応系を８時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、まず２ＭＮａＯＨで洗浄し、次に食塩水で洗浄した。その水相を次にＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製標題生成物をそれ以上精製せずに使用した（７．０４ｇ，３７．９ｍｍｏｌ，９１％）。

（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３α−イル）酢酸エチルエステル

１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）酢酸エチルエステル（３．７ｇ，１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１４ｇ，１９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３２ｇ，８．６％）を２５０ｍＬの反応フラスコに投入した。すべてのギ酸アンモニウムを溶解させる場合、その混合物に１５分間わずかな圧力をかけた。反応系を不活性雰囲気（Ｎ_２）下、室温で終夜撹拌した。反応系をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、２ＭＮａＯＨ（ｐＨ約１０）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。それ以上精製せずに使用した粗製標題生成物（３．１ｇ，１６ｍｍｏｌ，８３％；８５：１５ α：β）。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１７３．３，６０．４，５３．６，４２．６，３６．７，３０．４２５．４，１４．４。

３α−エトキシカルボニルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢＯＣ無水物（４．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３α−イル）酢酸エチルエステル（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に加えた。その反応系を室温で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。半固体残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７０：３０）で精製することにより、標題の化合物を油状物として（３．８ｇ，１１ｍｍｏｌ，７３％）得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．１６（ｖｂｒｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（Ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

３α−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

不活性雰囲気下、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（２０ｍｌ，１．５Ｍ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３α−エトキシカルボニルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）の−７２℃の溶液にゆっくりと加えた。その反応系を−７２℃で１時間撹拌し、次にゆっくりと温度を上げた。−１０℃にて反応系をｉ−ＰｒＯＨでクエンチし、１５分間撹拌し、水を加えた。得られたゲル様物質をＣＨ_２Ｃｌ_２とともにセライトを通して濾過し、溶出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４０：６０）で精製することにより標題の化合物を油状物として（２．４ｇ，９．４ｍｍｏｌ，７４％）得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．１５（ｖｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１，９２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１５４．２，７９．２，６１．７，５２．４，４０．５，３５．９，２９．９，２８．７，２５．２。

３α−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中のＥｔ_３Ｎ（５ｍｌ）の溶液に３α−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を溶解し、氷浴で冷却した。次に、無希釈のＭｓＣｌ（１．０ｍｌ，１３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応系を０℃で５分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。反応系を食塩水でクエンチし、相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２に抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ５０：５０）で精製したところ、標題の化合物が油状物（２．９ｇ，８．６ｍｍｏｌ，９５％）として得られ、これを静置しておくと凝固した。

３α−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

乾燥ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の３α−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＭｅの溶液（１７ｍＬ，ＭｅＯＨ中２．８Ｍ）を加えた。その反応系を不活性雰囲気（Ｎ_２）下、４０℃で６日間撹拌し、濃縮し、食塩水に注ぎ込み、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／酢酸エチル７：３）で精製することにより、標題の化合物（０．７ｇ，８６％）を油状物として得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．１４（ｖｂｒｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１５４．１，７９．１，７１．８，５８．８，５２．６（ｂｒ），３７．４，３５．８（ｂｒ），２９．８（ｂｒ），２８．７，２５．７。

３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

乾燥ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３α−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＥｔの溶液（１７ｍｌ，ＥｔＯＨ中、２．８Ｍ）に加えた。その反応系を不活性雰囲気下、４０℃で６４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、食塩水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃに抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７０：３０）で精製することにより標題の化合物を油状物として（２．９ｇ，７．１ｍｍｏｌ，８３％）得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．１４（ｖｂｒｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ，＝６．６Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１５４．１，７９．１，６９．６，６６．４，５２．５，３７．６，３５．９，２９．８，２８．７，２５．７，１５．４。

３α−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の３α−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、その反応系を３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、その溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）および食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製標題生成物（０．４００ｇ，９１％）をそれ以上精製せずに使用した。

３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、その反応系を４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）および食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製標題生成物（１．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ，８８％）をそれ以上精製せずに使用した。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．４７−３．３４（ｍ，６Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６９．８，６６．３，５３．７，３７．９，３７．３，３０．６，２５．３，１５．４
３β−エトキシカルボニルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３−エトキシカルボニルメチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２６０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０２６ｇ）を反応フラスコに投入した。反応フラスコの気体を抜き、水素で２回パージした後、水素雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮することにより、粗製標題化合物を主な異性体（０．２５５ｇ，９７％；１：３ α：β）として得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．１７−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，ｆ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．２７（ｍ，２），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１７２．４，１５３．３，７９．０，６０．２，５３．３，４１．３，３７．２，２８．４，２６．０，１４．２
３β−エトキシカルボニルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３−エトキシカルボニルメチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２５４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（０．０２８ｇ）を反応フラスコに投入した。反応フラスコの気体を抜き、水素で２回パージした後、水素雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮することにより、粗製標題化合物を主な異性体として（０．２５６ｇ，１００％，１：３ α：β）得た。

３β−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３β−エトキシカルボニルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４９７ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、その溶液を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ，２．２ｍＬ，３．３４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応系を−７８℃で１時間撹拌した。温度を室温まで上げ、反応系を水でクエンチし、生成物をＤＣＭに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、標題の化合物（０．２４２ｇ，５７％）を得た。

３β−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３β−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１５４ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１０５ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）を反応フラスコに投入し、室温で撹拌した。３０分後、塩化メタンスルホニル（０．０５２，０．４５ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応系を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をＤＣＭに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、標題の化合物（０．１７９ｇ，８９％）を得た。

３β−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３β−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１７９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で撹拌した。ＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中２．４Ｍ，０．２２ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その反応系を室温で２０時間撹拌し、次に５０℃で９時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、標題の化合物（０．１１６ｇ，７６％）を得た。

３β−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３β−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１１５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入した。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、反応系を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題の化合物のＴＦＡ塩（０．１８２ｇ）を得た。

塩化３−エトキシイミノ−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン

ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）に塩酸ｏ−エチル−ヒドロキシルアミン（０．２２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で６４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮することにより、粗製標題化合物を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。

塩化３−シクロプロピルメトキシイミノ−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン

ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）にＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン（８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を減圧下で濃縮することにより、粗製標題化合物を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。

一般手順２（ＧＰ２）

ＤＭＦに溶解した４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．０当量）（０．１ｇ／ｍｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．１当量）を反応フラスコまたはバイアルに投入した。反応系を室温で６０〜７０時間撹拌し、蒸発乾固した。反応系をＨ_２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃ３×１５０ｍｌに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗製物とし、それを直接使用するか、またはカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。

４−（３−クロロプロピル）−５，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

５，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．２４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．２９６ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）をＧＰ２に従って混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，０〜３０％勾配ＥｔＯＡｃ）で精製することにより標題の化合物（０．１７ｇ，４９％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．６６（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．６７−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ）。

４−（３−クロロプロピル）−５，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

５，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．８６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．９１ｇ，１５ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（２．０４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＧＰ２に従って混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，０〜５０％勾配ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．４４ｇ，１７％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．７４（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８６−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４８．４（ｄｄ，Ｊ＝２４３．９Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１４７．５（ｄｄ，Ｊ＝２４３．７Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３６．６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１１９．８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１１．５（ｄｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１１０．４（ｄｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６８．６，４２．４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４２．１，３１．１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。

４−（３−クロロプロピル）−８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．３５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．９６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．４５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をＧＰ２に従って混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，０〜５０％勾配ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．３８ｇ，７４％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．６４（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０１−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．９，１４３．３，１３３．４，１２８．４，１２４．３，１２２．６，１１２．６，６７．２，４２．５，３９．２，３０．３，２３．０，１４．５。

４−（３−クロロプロピル）−６，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

６，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．８０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．１２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．９８ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＧＰ２に従って混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，０〜５０％勾配ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．４４ｇ，３９％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．６５（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．６６−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．２，１５７．５（ｄｄ，Ｊ＝２４２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１５１．７（ｄｄ，Ｊ＝２４８．５Ｈｚ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１３１．０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１３０．４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），９９．７（ｄｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ），９８．２（ｄｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６７．８，４２．２，３９．７，３０．０。

４−（３−クロロプロピル）−５，６−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

５，６−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．１５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＧＰ２に従って混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，０〜３０％勾配ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．１３ｇ，７５％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．６０（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８８−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６５．１，１４７．５（ｄｄ，Ｊ＝２４２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１４３．８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１４０．７（ｄｄ，Ｊ＝２４９．８Ｈｚ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），１１９．８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１１１．９（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１１１．２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），６８．４，４２．４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４２．１，３１．１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。

（Ｒ，Ｓ）−４−［３−クロロ−２−メチルプロピル］−８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．３４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．９４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（０．３６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＧＰ２に従って混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，０〜５０％勾配ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．３６ｇ，６９％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．７６（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）。

４−（３−クロロプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（１．４８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−ヨードプロパン（２．０４ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．８８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、標題の化合物（１．９７ｇ，８８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４５．６，１２８．６，１２４．２，１２３．２，１１７．５，１１４．９，６７．８，４２．６，３９．１，３０．３。

４−（３−クロロプロピル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（１．５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．４４ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で４０時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、水を加え、その生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、標題の化合物（１．８８ｇ，８９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６３．９，１５９．１（ｄ，Ｊ＝２４４．１Ｈｚ），１４６．４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１２４．９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１１５．４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１０９．５（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），１０５．４（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ），６７．７，４２．４，３９．２，３０．１。

４−（３−クロロプロピル）−６−７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン

ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（９．０ｇ，５４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１２．０６ｇ，５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２６．３９ｇ，８１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で４０時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製することにより、標題の化合物（１１．３５ｇ，８６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９３−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（ａｍｍｏｎｉｕｍａｃｅｔａｔｅ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．２９
４−（３−クロロプロピル−６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（１．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−ヨードプロパン（２．０４ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．８８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で３日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、標題の化合物（１４５ＬＨ２０）（２．３２ｇ，９５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．６，１５８．６（ｄ，Ｊ＝２４０．７Ｈｚ），１４１．５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２９．６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１１８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１１０．０（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ），１０２．７（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ），６７．８，４２．３，３９．３，３０．０。

（Ｒ，Ｓ）−４−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン

ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（３．８５ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（４．４２ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２．４ｇ，３８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製することにより、粗製標題化合物（５．６２ｇ，６０％純粋）を得た。

（Ｓ）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．４７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（３−ブロモ−２−メチルプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（４．０１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２．２ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５５℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製することにより、標題の化合物（３．９２ｇ，７８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，１２Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。

（Ｒ）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．４９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（３−ブロモ−２−メチルプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．６７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．８９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で７日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、標題の化合物（２．８４ｇ，８５％）を得た。

（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．９２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（４．７８ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ３：７）で精製することにより、標題の化合物（２．５２ｇ，９８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０５−６．９５（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｓ，ＣＨ_２），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ_３）。

（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．８３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１１ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，１１．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、標題の化合物（１．７２ｇ，９１％）を得た。

（Ｓ）−４−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

ＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．５２ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．１２ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．９８ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（８．８８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ３：１）で精製することにより、標題の化合物（３．０２ｇ，８０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０７−７．００（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ_２），３．２３−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ_３）。

（Ｒ）−４−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．７１ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．５０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２７，１８．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５．５４ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、標題の化合物（２．２５ｇ，８７％）を得た。

（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン

ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．３４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルグリシジルエーテル（４．６８５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９．７５ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、粗製標題化合物（２．０４８ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）。

（Ｒ，Ｓ）−４−［３−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ］−２−メトキシプロピル］−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン

アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（２．０４ｇ）を反応フラスコに投入した。ＮａＨ（６０％油性，０．２３０ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物をアルゴン下、０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．８１８ｇｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら加えた。温度を室温までゆっくりと上げ、反応系を２０時間アルゴン下で撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、粗製標題化合物（１．０２６ｇ）を得た。

（Ｒ，Ｓ）−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メトキシプロピル］−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（１．０２６ｇ）およびＴＢＡＦ（０．９４０ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、粗製標題化合物（０．５０３ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．２０（ｍ，１），６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。

（Ｒ，Ｓ）−７−フルオロ−４−（３−ヨード−２−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗製７−フルオロ−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（０．５０３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３２２ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．４０ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物にＤＣＭを加え、飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することにより、粗製標題化合物（０．６６８ｇ）を得た。

一般手順３（ＧＰ３）

乾燥アセトニトリルに溶解した４−シクロプロピルメトキシピペリジン（１．０〜１．０５当量）（０．１ｇ／ｍｌ）、４−（３−クロロプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０当量）およびＮａＩ（２．０当量）を反応フラスコまたはバイアルに投入し、６０℃で４０〜４８時間撹拌または振とうした。その反応混合物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）もしくは（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）または分取用ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）もしくは（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精製した。

４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２４６９）

４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０４２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０８ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０８１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＧＰ３に従って混合した。分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、標題の化合物（０．０４９ｇ，４２％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．４７（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ１０：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３４−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０９−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１６（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６３．６，１５８．９（ｄ，Ｊ＝２４３．７Ｈｚ），１４６．３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１２５．２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１１５．８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１０９．２（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ），１０５．２（ｄｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７５．０，７２．８，６７．８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５５．４，５１．６（Ｊ＝９．２Ｈｚ），３９．９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３１．７，２４．９，１１．１，３．２。

その生成物をエーテルに溶解し、エーテルに溶解したシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、エーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０５７ｇ）として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３．３０；Ｍｐ１７０．３−１７１．３℃。

４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−５，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２４７１）

４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０４２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０７８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０８１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＧＰ３に従って混合した。分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、標題の化合物（０．０３９ｇ，３８％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．４７（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ１０：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．６１−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．４，１５８．５（ｄｄ，Ｊ＝２４５．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，），１５１．７（ｄｄ，Ｊ＝２４９．１Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），１４９．５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１１５．１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１０１．５（ｄｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），９９．７（ｔ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ），７５．０，７２．７，６８．６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５５．６，５１．５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４２．７（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３１．５，２５．６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．１，３．２

その生成物をエーテルに溶解し、エーテルに溶解したシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、エーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０４４ｇ）として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．２８。

４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−５，６−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２６９６）

４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０３７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）−５，６−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０６５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０６６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０７２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＧＰ３に従って混合した。分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、標題の化合物（０．０４９ｇ，５４％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．２１（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８４−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６５．０，１４７．５（ｄｄ，Ｊ＝２４２．３Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１４３．９，１４０．７（ｄｄ，Ｊ＝２５０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），１１９．９，１１１．７（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１１０．９（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），７４．５，７２．７，６８．５，５５．５，５１．２，４２．７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３１．１，２５．５，（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１．１，３．２。

その生成物をエーテルに溶解し、エーテルに溶解したシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、エーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０５２ｇ）として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．３５。

４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２８７４）

４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０７６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）−６，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１４３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１３６ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．１４７ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をＧＰ３に従って混合した。分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、標題の化合物（０．０９４ｇ，５０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６３．９，１５７．４（ｄｄ，Ｊ＝２４１．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１５１．４（ｄｄ，Ｊ＝２４７．６Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），１３１．４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１３０．２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），９９．３（ｄｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ），９８．６（ｄｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７４．８，７２．８，６７．８，５５．１，５１．５，４０．３，３１．５，２４．８，１１．１，３．２。

その生成物をエーテルに溶解し、エーテルに溶解したシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、エーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０９９ｇ）として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．３３。

４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−５，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２８６９）

４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０８５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）−５，８−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１４６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１５２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．１６４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＧＰ３に従って混合した。分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、標題の化合物（０．０７８ｇ，３７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８２−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．０７-０．９５（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．６，１４８．３（ｄｄ，Ｊ＝２４３．３Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１４７．７（ｄｄ，Ｊ＝２４３．９，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１３６．６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１２０．０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１１１．２（ｄｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１１０．３（ｄｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７５．０，７２．６，６８．６，５５．６，５１．５，４２．７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３１．５，２５．７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１．１，３．２。

その生成物をエーテルに溶解し、エーテルに溶解したシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、エーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０７５ｇ）として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．３３。

（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２８６７）

４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０９１ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｓ）−４−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１７５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１６２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．１７６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＧＰ３に従って混合した。分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、標題の化合物（０．０５５ｇ，２４％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．２９（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０２−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２８−１．８３（ｍ，７Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５６−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１６（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６５．１，１４３．５，１３３．１，１２８．７，１２３．９，１２２．２，１１３．４，７５．３，７２．７，６７．８，６３．５，５２．９，５１．９，４５．４，３１．９，３１．８，２９．４，２３．０，１６．９，１４．５，１１．１，３．２

その生成物をエーテルに溶解し、エーテルに溶解したシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、エーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０５５ｇ）として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７．４０。

４−［３−（３−シクロプロピルメトキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−プロピル］−８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（００２６４４３８）

４−（３−クロロプロピル）−８−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．２１ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピルメトキシ−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタン（０．１６ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍｌ）を７ｍｌバイアルに投入し、６０℃で９０時間振とうした。その反応混合物を蒸発乾固し、分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製した後、分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物（０．０６８ｇ，２０．５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０５−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．７４（ｍ，１０Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０６−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４４（ｍ２Ｈ），０．２１−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．６０，１４３．２５，１３３．０２，１２８．６６，１２３．９９，１２２．３２，１１３．２０，７２．７８，７２．２３，６７．７４，５８．５９，４９．５６，３９．８３，３５．７３，２６．４５，２６．１７，２３．０３，１４．５０，１１．０４，２．９４。

その生成物をエーテルに溶解し、エーテルに溶解したシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、エーテルで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０７５ｇ）として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９．５２。

４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２９２２）

ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４−（３−クロロプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０６８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０４７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０７５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに投入し、５０℃で２０時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物（０．０７６ｇ，７４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．２，１４５．３，１２８．６，１２３．７，１２２．７，１１７．０，１１５．０，７４．８，７２．６，６７．６，５５．３，５１．４，３９．５，３１．５，２４．８，１１．０，３．０。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０７８ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４．００。

４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２６３５）

ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０９７ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０４２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０７５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに投入し、５０℃で２０時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．０５６ｇ，５７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８０−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．１，１５８．３，１４１．２，１２９．８，１１７．４，１０９．４，１０２．９，７４．７，７２．５，６７．６，５５．１，５１．４，３９．８，３１．３，２４．６，１０．９，３．０。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０６２ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３．３８。

４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２４６１）

ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の４−（３−クロロプロピル）−６，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０７７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０４７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０７５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに投入し、６０℃で２０時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．０５０ｇ，４４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０５２ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．３０。

４−［３−（３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２５７１）

ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の４−（３−クロロプロピル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０７７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０５４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０７５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに投入し、５０℃で２０時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物（０．０６５ｇ，５６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５３（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，８Ｈ），０．８５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６３．４，１５８．７（ｄ，Ｊ＝２４３．７Ｈｚ），１４６．１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１２５．１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１１５．８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０８．９（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），１０４．９（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ），７２．６，７２．１，６７．６，５８．５，４９．３，３９．７，３５．７，２６．２，２６．０，１０．９，２．７。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０６５ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８９．３０。

４−［３−（３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）プロピル］−６，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２５６９）

ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の４−（３−クロロプロピル）−６，７−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０７８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０５４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０７５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに投入し、５０℃で２０時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物（０．０７３ｇ，６０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０７１ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．２９。

（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２２７３）

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−４−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１２０ｇ，６０％純粋，０．３ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０４２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０７５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに投入し、５０℃で２０時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．０６３ｇ，６７％）を得た。^１ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．６８（ｍ，７Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４５．５，１２８．６，１２３．５，１２２．５，１１７．０，１１５．４，７５．１，７２．６，６７．６，６３．３，５２．７，５１．７，４５．１，３１．７，３１．６，２９．２，１６．８，１１．０，３．０。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０６０ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．３１。

４−［（Ｒ，Ｓ）−３−（４−シクロブチルメトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２１９７）および炭酸シクロブチルメチルエステル１−［（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］オキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル（ｃａｒｂｏｎｉｃａｃｉｄｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ１−［（Ｒ，Ｓ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−３−（３−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［１．４］ｏｘａｚｉｎ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｙｌｅｓｔｅｒ）（ＡＣ００２６２１９８）

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（（Ｒ，Ｓ）−３−クロロ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１２０ｇ，６０％純粋、０．３ｍｍｏｌ）、４−シクロブチルメトキシピペリジンと炭酸シクロブチルメチルエステルピペリジン−４−イルエステルとの混合物（０．０５１ｇ）、ＮａＩ（０．０７５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに投入し、９５℃で３日間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することにより、標題の化合物４−［（Ｒ，Ｓ）−３−（４−シクロブチルメトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（０．０３３ｇ）および炭酸シクロブチルメチルエステル１−［（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］オキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル（０．０１４ｇ）を得た。

４−［（Ｒ，Ｓ）−３−（４−シクロブチルメトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オンのデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．８２（ｍ，１１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４５．５，１２８．７，１２３．６，１２２．５，１１７．０，１１５．４，７５．３，７２．６，６７．６，６３．４，５２．７，５１．７，４５．１，３５．４，３１．７，３１．６，２９．３，２５．１，１８．６，１６．８。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０３４ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．２３。

炭酸シクロブチルメチルエステル１−［（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］オキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステルのデータ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．６４−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３０−１．６８（ｍ，１７Ｈ），０．９０（ｄ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１５４．９，１４５．６，１２８．７，１２３．６，１２２．５，１１７．２，１１５．３，７４．３，７１．７，６７．７，６３．３，５１．８，５１．２，４５．２，３４．１，３１．１，３０．９，２９．１，２４．７，１８．４，１６．８。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０１０ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７．２０。

（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２５７３）

ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−４−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１２０ｇ，６０％純粋，０．３ｍｍｏｌ）、３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０５４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０７５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに投入し、５０℃で２０時間振とうした。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．０６７ｇ，５８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．５８（ｍ，９Ｈ），０．８５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．３４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４５．５，１２８．７，１２３．５，１２２．４，１１６．９，１１５．７，７２．６，７２．２，６７．６，６０．４，５８．７，５８．２，４５．０，３６．２，３６．１，３１．３，２６．７，２５．７，１６．８，１０．９，２．７。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０７３ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５．３５
４−｛（Ｒ，Ｓ）−３−［３−（２−シクロプロピルメトキシエチリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−２−メチルプロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２３５７）（ジアステレオ異性体）

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（（Ｒ，Ｓ）−３−クロロ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１２０ｇ，６０％純粋，０．３ｍｍｏｌ）、３−（２−シクロプロピルメトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０４１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０７５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに投入し、９５℃で２日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０：１）で精製することにより、標題の化合物をジアステレオ異性体混合物（０．０４４ｇ，５１％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１９−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ），５．３７−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．１１，１．９３−１．７０，１．４７−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．４８−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４５．５，１３７．９，１２８．７，１２８．６，１２３．５，１２３．３，１２２．４，１１７．０，１１５．７，７４．８，６７．７，６７．６，６７．６，６６．１，６６．０，６１．３，６１．１，６０．２，５９．９，５７．３，４５．０，４１．８，４１．６，３４．８，３４．７，３１．２，２７．５，２７．２，２６．６，２６．２，１６．８，１０．７，３．００。

そのジアステレオ異性体混合物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０４２ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．３１。

４−［（Ｒ）−３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２９０８）

ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１９９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルメトキシピペリジン（０．０９３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１２４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５０℃で３日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．１３８ｇ，６４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．３７−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．６，１４５．４，１２８．５，１２３．４，１２２．４，１１６．９，１１５．３，７５．０，７２．５，６７．５，６３．３，５２．６，５１．６，４５．０，３１．６，３１．５，２９．１，１６．７，１０．９，２．９。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．１７２ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．３５。

（Ｒ）−４−［３−（３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−メチルプロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２９０９）

ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１９９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１０９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１２４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５０℃で３日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．１３７ｇ，５９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１．８３−１．５９（ｍ，９Ｈ），０．８５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．３４−０．２９（ｍ，２Ｈ）；０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４５．５，１２８．７，１２３．５，１２２．４，１１６．９，１１５．８，７２．６，７２．２，６７．６，６０．４，５８．７，５８．２，４５．１，３６．２，３６．１，３１．３，２６．７，２５．７，１６．８，１０．９，２．８。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．１３８ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋３８５．３７。

（Ｒ）−４−［３−（３β−ブチル−３α−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−メチル−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６１４７８）

乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３−β−ブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３α−オール（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、４−（３−ヨード−２（Ｓ）−メチル−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を７ｍＬバイアルに投入し、反応系を５０℃で４日間振とうした。次に反応系を水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９５：５）で精製することにより、標題の化合物を油状物として（６３ｍｇ，１６ｍｍｏｌ，８２％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．６０（ＡＢｑ，Ｊ＝１４．８，３４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３２ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．７６（ｍ，７Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，６Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．９，１４５．７，１２９．０，１２３．８，１２２．６，１１７．２，１１５．９，７１．１，６７．９，６０．７，５９．０，５８．１，４６．９，４５．４，４４．１，３１．６，２６．７，２５．７，２５．１，２３．４，１７．１，１４．３；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．４６。

４−［３−（３−エトキシイミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２（Ｒ）−メチル−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６１３５４）

乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−（３−ヨード−２（Ｓ）−メチル−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、粗製塩化３−エトキシイミノ−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を７ｍＬバイアルに投入し、反応系を６０℃で３日間振とうした。次に反応系を水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン／ＭｅＯＨ，９０：７：３）で精製することにより、標題の化合物のジアステレオ異性体混合物を油状物として（８７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，２４％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，３Ｈ），４．５７（ＡＢｑ，Ｊ＝１４．８，１９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ１６５．８，１５６．６，１４６．０，１２８．６，１２４．０，１２２．６，１１６．８，１１５．９，６８．５，６７．４，６０．２，５９．５４，５９．４８，５８．８，５６．５，４５．０，３７．０，３６．９，３１．９，３１．７，３０．９９，３０．９６，２７．６，２７．０，２６．７，２６．１，１５．９，１３．７；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２．２１。

その生成物（１８ｍｇ，４８μｍｏｌ）をエーテルに希釈し、アセトンに溶解したシュウ酸（５．６ｍｇ，６２μｍｏｌ）を加えた。得られた結晶材料をエーテルで洗浄することにより、対応するシュウ酸塩（１４ｍｇ）を得た。

ジアステレオ異性体（ＡＣ００２６１４３４およびＡＣ００２６１４３５）の分離

４−［３−（３−エトキシイミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２（Ｒ）−メチル−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンのジアステレオ異性体混合物をキラル相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離した。分析カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤカラム（（２５０×４．６ｍｍ，１０μ）、ヘキサン：ＥｔＯＨ（９９：１，０．３％ジエチルアミンを含む）、流速１ｍＬ／分で溶出した）における保持時間は；第１の異性体（ＡＣ００２６１４３４）：２５．３分および第２の異性体（ＡＣ００２６１４３５）：３０．７分である。

４−［３−（３−シクロプロピルメトキシイミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２（Ｒ）−メチル−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ジアステレオ異性体混合物）（ＡＣ００２６１５３７）

４−（３−ヨード−２（Ｓ）−メチル−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、粗製塩化Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン、Ｋ_２ＣＯ_３（２９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）を７ｍｌバイアルに投入し、反応系を６０℃で３日間振とうした。次に反応系を水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をイオン交換カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物のジアステレオ異性体混合物を油状物として（２工程にわたって、８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，３１％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．２４３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．１８（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６１．９，１５２．９，１４２．８，１２５．９，１２０．８，１１９．７，１１９．６，１１４．３，１１２．６４，１１２．６３，７５．０９，７５．０７，６４．８，５７．６，５６．８，５６．６，５５．９，５４．１，５４．０，４２．２，３４．７，３４．６，２９．６，２９．３，２８．３４，２８．３２，２５．３，２４．４，２４．３，２３．５，１４．０１，１３．９９，７．５，０．１，０．０２，０．００；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３９８．２１。

（Ｒ，Ｓ）−４−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２７８４）

ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の粗製（Ｒ，Ｓ）−７−フルオロ−４−（３−ヨード−２−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（０．１１３ｇ）、シクロプロピルメトキシピペリジン（１４５ＬＨ４９）（０．０４７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を反応バイアルに投入し、４０℃で２日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）および分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物（０．０２４ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．０，１５８．８（ｄ，Ｊ＝２４３．７Ｈｚ），１４６．３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１２５．８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１１６．８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１０９．０（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），１０４．８（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ），７６．７，７２．６，６７．８，５９．４，５８．０，５２．４，５２．１，４５．２，３１．５，１１．０，３．０。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０２９ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３．３３。

１−［３−（３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）プロピル］−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（ＡＣ００２６２５７２）

乾燥ＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍｌ）中の１−（３−クロロプロピル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を４ｍｌバイアルに投入した。反応系を５０℃で３日間振とうし、反応系を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その油状の残渣をイオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９０：１０）で精製することにより、標題の化合物を油状物として（５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，２８％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．１５（ｍ，１０Ｈ），０．８９−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０８−（−）０．０４（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６６．７，１４６．４（ｄｄ，Ｊ＝１３，２４３Ｈｚ），１４２．６（ｄｄ，Ｊ＝１３２４３Ｈｚ），１３３．７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１９．６（ｂｒ），１１３．５ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１０２．５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），６９．９，６９．２，５５．９，４６．５，３８．３，３２．８，２３．４，２３．３，２２．２，８．１，０．０；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０５．３０。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０４９ｇ）として得た。

１−［３−（４−シクロプロピルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（ＡＣ００２６２２７２）

ＣＨ_３ＣＮ／ＤＭＦ（１ｍＬ，５０：５０）中の１−（３−クロロプロピル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルメトキシピペリジン（１４５ＬＨ４９）（４２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を４ｍｌバイアルに投入した。反応系を５０℃で３日間振とうし、反応系を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その油状の残渣をイオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物を油状物として（８３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，８１％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０６−（−）０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６６．４，１４６．１（ｄｄ，Ｊ＝１３，２４３Ｈｚ），１４２．３（ｄｄ，Ｊ＝１３，２４３Ｈｚ），１３３．３（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ），１１９．４（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），１１３．３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１０２．０（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），７１．５（ｂｒ），６９．５，５２．２，４８．３，３８．０，２８．６，２８．２，２１．９，２１．７，７．９，０．０；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９．２９。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０８５ｇ）として得た。

１−［３−（４−シクロブチルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（ＡＣ００２６２１９５）および炭酸シクロブチルメチルエステル１−［３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチルエステル（ｃａｒｂｏｎｉｃａｃｉｄｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ１−［３−（６，７−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｑｕｉｎｏｌｉｎ−１−ｙｌ）−ｐｒｏｐｙｌ］−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＡＣ００２６２２９６）

ＣＨ_３ＣＮ／ＤＭＦ（１ｍｌ，５０：５０）中の１−（３−クロロプロピル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３０ｍｇ，６０％，０．３０ｍｍｏｌ）、４−シクロブチルメトキシピペリジンと炭酸シクロブチルメチルエステルピペリジン−４−イルエステルとの混合物（４２ｍｇ）、ＮａＩ（７５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を４ｍｌバイアルに投入した。反応系を５０℃で３日間振とうし、反応系を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃに抽出した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その油状の残渣をイオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２つの生成物：１−［３−（４−シクロブチルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび炭酸（２９ｍｇ，７５μｍｏｌ）ならびに炭酸シクロブチルメチルエステル１−［３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチルエステル（１２．２ｍｇ，３６μｍｏｌ）を得た。

１−［３−（４−シクロブチルメトキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび炭酸：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．５６（ｍ，１１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６９．７，１４９．４（ｄｄ，Ｊ＝１３，２４３Ｈｚ），１４５．６（ｄｄ，１３，２４３Ｈｚ）１３６．６（ｂｒ），１２２．７（ｂｒ），１１６．６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１０５．３（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），７５．０（ｂｒ），７２．７，５５．５，５１．５，４１．３，３５．６，３１．８，３１．５，２５．３２５．２，２５．０，１８．８；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３．２０。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸をそれぞれの溶液に加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、対応するシュウ酸塩（０．０２８ｇ）を得た。

炭酸シクロブチルメチルエステル１−［３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチルエステル：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７３（ｍ，１１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６９．７，１５５．１，１５９．４（ｄｄ，Ｊ＝１３，２４３Ｈｚ），１４５．６（ｄｄ，Ｊ＝１３，２４３Ｈｚ），１３６．６（ｂｒ），１２２．７（ｂｒ），１１６．７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１０５．２（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），７４．３（ｂｒ），５５．４，５１．０，４１．２（２５．２，２５．０，２４．９，１８．６；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．１７。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸をそれぞれの溶液に加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、対応するシュウ酸塩（０．０１２）を得た。

２，２−ジメチルプロピオン酸１−［３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］ピペリジン−４−イル−メチルエステル（ＡＣ００２６１６７３）

乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−（３−クロロプロピル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロピオン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル（４５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を４ｍｌバイアルに投入した。反応系を８０℃で３日間振とうし、反応系を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その油状の残渣をイオン交換カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題生成物を油状物として（２６ｍｇ，６２μｍｏｌ，３１％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，９Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１７８．７，１６９．７，１４９．３（ｄｄ，Ｊ＝１３，２３０Ｈｚ），１４５．６（ｄｄ，Ｊ＝２４３，１３Ｈｚ），１３６．７（ｂｒ），１２２．７（ｂｒ），１１６．６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１０５．３（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），６８．８，５５．８，５３．７，４２．３，３９．１，３５．７，３１．１，２９．１，２５．２，２４．９；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３．２０。

２，２−ジメチルプロピオン酸２−｛１−［３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］ピペリジン−４−イル｝エチルエステル（ＡＣ００２６１９３９）

乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−（３−クロロプロピル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオン酸２−ピペリジン−４−イル−エチルエステルおよびＣｓ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を４ｍｌバイアルに投入した。反応系を８０℃で３日間振とうし、反応系を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その油状の残渣をイオン交換カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題生成物を油状物として（２１ｍｇ，４８μｍｏｌ，２４％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒｔ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ１７８．９，１７１．１，１４９．２（ｄｄ，Ｊ＝１３，２４１Ｈｚ）１４５．８（ｄｄ，Ｊ＝１３，２３０Ｈｚ），１３５．０（ｂｒ），１２３．８（ｄｄ，Ｊ＝４，６Ｈｚ），１１６．５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ），１０５．１（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），６２．２，５５．０５３．２，４０．２，３８．６，３４．７，３１．１，３０．８，２６．４，２４．３，２３．５；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．２２。

１−｛３−［３−（２−シクロプロピルメトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（ＡＣ００２６２３５６）

ＣＨ_３ＣＮ／ＤＭＦ（１ｍｌ，５０：５０）中の１−（３−クロロプロピル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、３−（２−シクロプロピルメトキシエチリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（４２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を４ｍｌバイアルに投入した。反応系を５０℃で３日間振とうし、反応系を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃに抽出した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その油状の残渣をイオン交換カラムクロマトグラフィーで精製した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，９０：１０）で精製することにより、標題の化合物を油状物として（４６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，５３％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６６．５，１４６．２（ｄｄ，Ｊ＝１３，２４３Ｈｚ），１４２．４（ｄｄ，Ｊ＝１３，２４３），１３４．２，１３３．４（ｂｒ），１２０．７（ｂｒ），１１９．４（ｂｒ），１１３．３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１０２．１（ｂｒ），７１．８，６３．０，５６．７，５６．４，４５．３，３８．０，３７．７，３０．９，２８．６，２３．９，２３．６，２３．０，２２．０，７．７，０．０；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９８．２１。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解したシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０４６ｇ）として得た。

（Ｒ，Ｓ）−４−｛３−［３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−２−メチルプロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン

ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−４−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１８０ｇ，６０％純粋，０．４５ｍｍｏｌ）、３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０７８ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１３８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５０℃で３日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０：１）で精製することにより、標題の化合物（０．０４５ｇ）を得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．５２（ｍ，２），４．１１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．２０（ｍ，１３Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，３）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４５．５，１２８．６，１２３．５，１２２．４，１１６．９，１１５．８，６９．７，６７．６，６６．１，６０．５，５８．７，５７．９，４５．０，３８．０，３６．６，３６．３，３１．４，２７．８，２６．８，２４．９，１６．８，１５．２。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．０４２ｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７．４３。

（Ｒ）−４−｛３−［３α−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−メチルプロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６３０２５）

ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１９９ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、３α−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１０２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１３８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５０℃で４日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．１８４ｇ，８３％）を得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．０２−６．９３（ｍ，３Ｈ）；４．７０−４．５２（ｍ，２Ｈ）；４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ）；２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．１８−１．５４（ｍ，１３Ｈ）；１．３２−１．２０（ｍ，２Ｈ）；０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３）δ１６５．１，１４５．９，１２９．１，１２３．９，１２２．８，１１７．３，１１６．３，７２．３，６８．０，６１．０，５９．０８，５８．９８，５８．４，４５．５，３８．３，３７．０，３６．８，３１．８，２８．３，２７．６，２５．３，１７．３；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．１８。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．１７８ｇ）として得た。

（Ｒ）−４−｛３−［３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−メチルプロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６３２０１）

ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．０６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５８９ｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．７００ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５０℃で３日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．６０２ｇ，４９％）を得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３）；^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４５．５，１２８．７，１２３．５，１２２．４，１１６．９，１１５．８，６９．８，６７．６，６６．１，６０．６，５８．７，５７．９，４５．１，３８．０，３６．６，３６．３，３１．４，２７．８，２６．８，２４．９，１６．８，１５．２；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７．３９。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩として得た。

（Ｓ）−４−｛３−［３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−２−メチルプロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２９９３）

ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．０６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５８９ｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．７００ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５０℃で３日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．９１４ｇ，７４％）を得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２９−７．２６（ｍ１Ｈ）；７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１２-４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４５．５，１２８．７，１２３．５，１２２．４，１１６．９，１１５．８，６９．８，６７．６，６６．１，６０．６，５８．７，５７．９，４５．０，３８．０，３６．６，３６．３，３１．４，２７．８，２６．８，２４．９，１６．８，１５．２；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）[Ｍ＋Ｈ]^＋＝３８７．４１。

その生成物をアセトンに溶解し、アセトンに溶解した１．１当量シュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄することにより、標題の化合物をシュウ酸塩（０．１４２ｇ）として得た。

（Ｓ）−４−｛３−［３α−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−２−メチルプロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６３０３５）

ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．２６５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、３α−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１１２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２１０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５０℃で４日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．１５１ｇ，６２％）を得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．０５−６．９８（ｍ，３Ｈ）；４．６９−４．５４（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ；３．３９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ）；２．２７−１．２２（ｍ，１３Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６５．２，１４５．９，１２９．１，１２３．９，１２２．９，１１７．３，１１６．３，７２．４，６８．１，６１．１，５９．１０，５９．００，５８．４，４５．５，３８．３，３７．０，３６．８，３１．８，２８．２，２７．２，２５．３，１７．３；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．１４。

（Ｒ）−４−｛３−［３β−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−メチルプロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６２９９８）

ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０８３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３β−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのＴＦＡ塩（１６２ＬＨ２０）（０．０５９．ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１３８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５０℃で３日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１，ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．０３９ｇ，５３％）を得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，３），４．６１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，２），２．２７−１．１０（ｍ，１７Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６４．７，１４５．４，１２８．６，１２３．５，１２２．４，１１６．９，１１５．９，６８．３，６７．６，６６．１，６１．５，５９．７，５８．０，４５．１，３８．５，３８．３，３６．９，３１．３，２７．１，２６．１，２５．１，１６．９，１５．２；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７．１１。

（Ｓ）−４−｛３−［３β−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−メチルプロピル｝−４Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３−オン（ＡＣ００２６３０３４）

ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．０９９ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、３β−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのＴＦＡ塩（０．０５９．ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１３８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５０℃で４日間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の化合物（０．０４０ｇ，４９％）を得た。主な異性体：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４０，（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．２８（ｍ，１３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７．１３。

薬理データ
クローン化M1〜M5受容体を使って、基本的に以下の文献に記載されているとおりに、受容体選択および増幅（R-SAT）アッセイを行った：Brauner-Osborne H，Brann MR「Pharmacology of muscarinic acetylcholine receptor subtypes (m1-m5): high throughput assays in mammalian cells（ムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプ（m1〜m5）の薬理学：哺乳類細胞でのハイスループットアッセイ）」Eur J Pharmacol 1996 Jan 4;295(1):93-102、およびSpalding TA，Trotter C，Skjaerbaek N，Messier TL，Currier EA，Burstein ES，Li D，Hacksell U，Brann MR「Discovery of an ectopic activation site on the M(1) muscarinic recptor（M(1)ムスカリン受容体上の異所活性化部位の発見）」Mol Pharmacol. 2002 Jun;61(6):1297-302。

Claims

以下の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および異性体：

式中、
ｍは、０、１または２であり、
Ｃ_３−Ｃ_４は、ＣＨ_２−ＣＲ^１Ｒ^９もしくはＣＨ＝ＣＲ^１であるか、またはＣ_４がＣＲ^１Ｒ^９でありかつＣ_３が存在せず、
各Ｒ^１および各Ｒ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキリデン、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６ヘテロアルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アミノアルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６ハロアルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６ヒドロキシアルコキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６ヒドロキシアルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_３−６アルケニルアルコキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシイミノ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシアミノ、置換されていてもよい−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_５−６アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＲ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−（Ｏ）（ＣＨ_２）_ＳＮＲ^１１Ｒ^１２、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_ＳＮＲ^１１Ｒ^１２、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＣＨ_３、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−Ｓ−Ｃ_２−６−アルケニルおよび直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−Ｓ−Ｃ_２−６−アルキニルからなる群より選択され、その各々は、１つ以上の置換基Ｒ_ｘで置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６アルケニル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６アルキニル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６ヘテロアルキル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６アミノアルキル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６ハロアルキル、直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルコキシカルボニル、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−３アルキルまたはハロで置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_５−６ヘテロアリール、Ｃ_５−６シクロアルキル、Ｃ_５−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＲ^１１Ｒ^１２Ｒ^１３および直鎖または分枝鎖の−（ＣＨ_２）_ＳＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群より独立して選択され、
各ｓは、１から８までの整数から独立して選択され、
各Ｒ^１１および各Ｒ^１２は、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_５−６ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか、または各Ｒ^１１とＲ^１２が、全体としてＣ_３−８シクロアルキルまたはＣ_３−８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルキル、ホルミルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され、
各Ｒ_ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_３−８ヘテロシクリルおよび直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキリデンからなる群より独立して選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択されるか、またはＲ^２とＲ^３が、共有結合的に連結されて全体として環系を形成するように選択され、
各Ｒ^４および各Ｒ^５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−６アルキル、置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキルおよび置換されていてもよいアリールヘテロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｌ^１およびＬ^２は、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）−、−Ｓ−、−ＮＨ−および−Ｏ−からなる群より独立して選択される二価基であって、Ｌ^１およびＬ^２の一方だけを−Ｓ−、−ＮＨ−および−Ｏ−からなる群より選択することができ、
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＨ_２からなる群より選択され、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、Ｓ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、Ｎ（Ｒ^Ｎ）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｏ、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｓ、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−および−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）からなる群より選択される二価基であって、Ｒ^６およびＲ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ^ＮＲ^Ｎ、Ｎ（Ｒ^Ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｎ）、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−６−アルキル、置換されていてもよいＯ−アリール、置換されていてもよいＯ−Ｃ_２−６−アルケニル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_２−６−アルキニルからなる群より独立して選択され、
Ｒ^Ｎは、水素および置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルからなる群より選択される。
Ｒ_１またはＲ_９の少なくとも１つが、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_３−６アルケニルアルコキシ、直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシイミノおよび直鎖または分枝鎖の置換されていてもよい−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＣＨ_３からなる群より選択され、
Ｒ_ｘが、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシおよび置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ_２−６アルケニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１またはＲ^９の少なくとも１つが、ヒドロキシルメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、エテニルメトキシ、エテニルエトキシ、エテニルプロポキシ、イミノブトキシ、イミノメトキシ、イミノエトキシ、イミノプロポキシ、イミノブトキシ；および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３からなる群より選択され、
Ｒ_ｘが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ハロゲン、およびエテニルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
Ｘが、−ＣＨ_２Ｏ−および−ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択され、
Ｌ^１およびＬ^２が、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−であり、
各Ｒ^６および各Ｒ^７が、Ｈ、ハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
が、

（式中、Ｒ^８は０回、１回または２回存在し、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択されることになるように、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、ｍおよびＣ_３−Ｃ_４が選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｃ_３−Ｃ_４、ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^９が、水素であるか、または

が

からなる群より選択されるような形で、Ｒ^２とＲ^３が全体として環系を形成するように選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３が、水素、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
が、

になるように、ｍが０であり、Ｃ_３が存在せず、Ｃ_４がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｙが、ＯおよびＨ_２からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｌ^１およびＬ^２が、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｎ−および−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
化合物が、

である、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物の有効量またはその薬学的に許容できる塩、エステルまたはプロドラッグを含む、医薬組成物。
哺乳動物における疾患を処置する方法であって、コリン受容体活性の調節が、前記哺乳動物の前記疾患における生理的に有益な応答に関係し、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
コリン受容体がムスカリン受容体である、請求項１７に記載の方法。
コリン受容体が、ムスカリンＭ_１受容体サブタイプおよびムスカリンＭ_４受容体サブタイプからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
生理的に有益な応答が、ムスカリンＭ_２またはＭ_３受容体サブタイプとの対比で、ムスカリンＭ_１受容体サブタイプの選択的な調節に関係する、請求項１７に記載の方法。
化合物が、ムスカリン作動薬である、請求項１７に記載の方法。
コリン受容体の活性を増大させる方法であって、コリン受容体、またはコリン受容体を含む系を、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量と接触させることを含む方法。
哺乳動物における障害に関係する症状を処置または予防または軽減する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含み、前記障害がムスカリン受容体、たとえばＭ_１ムスカリン受容体サブタイプに関係する方法。
障害が、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病、眼内圧上昇、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群および緑内障からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
疾患または障害が精神障害であり、生理的に有益な応答が、Ｍ_１作動作用、Ｍ_１およびＭ_４作動作用、Ｍ_１作動作用とＤ_２拮抗作用の両方、またはＭ_１およびＭ_４作動作用とＤ_２拮抗作用に関する調節によるものである、請求項２３に記載の方法。