CN102796095A - 用作毒蕈碱激动剂的四氢喹啉类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作毒蕈碱性受体激动剂的四氢喹啉化合物；包含该化合物的组合物；使用所述化合物抑制毒蕈碱性受体活性的方法；使用所述化合物治疗与毒蕈碱性受体相关的疾病状态的方法；以及使用所述化合物来鉴别适于治疗的个体的方法。
Description
发明领域
本发明涉及影响胆碱能受体、尤其是影响毒蕈碱性受体的化合物。本发明提供作为胆碱能受体激动剂的化合物，该胆碱能受体包括毒蕈碱性受体、尤其是毒蕈碱性受体的M1和M4亚型。本发明也提供用所提供的化合物来调节与胆碱能受体相关的疾病的方法，尤其是治疗或减轻与毒蕈碱型受体相关的疾病，如与M1和/或M4受体亚型相关的疾病。
背景
毒蕈碱性胆碱能受体介导中枢和外周神经系统中的神经递质乙酰胆碱的反应。毒蕈碱性受体起着关键的作用，在中枢神经系统中其可介导高级认知功能，在外周副交感神经系统中其可介导心脏、呼吸、消化和内分泌及外分泌反应。已经鉴定了五种不同的毒蕈碱性受体亚型：M1-M5。毒蕈碱性M1受体亚型主要在大脑皮层中表达，并被认为与高级认知功能的控制有关；M2受体是在心脏中发现的主要亚型，其与心率的控制有关；M3受体在许多外周组织中广泛表达，并被认为与胃肠和尿道刺激及出汗和分泌唾液有关；M4受体存在于大脑中，并可能与运动有关；M5受体存在于大脑中，其功能目前还不确定。M1和M4与多巴胺能系统有特别的关联性。
与认知功能损伤有关的疾病如阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)伴随着大脑中的乙酰胆碱含量的减少。这被认为是由于基底前脑的胆碱能神经元变性的结果，而胆碱能神经元受大脑多个区域的神经支配，包括主要与高级过程相关的皮质和海马。
提高乙酰胆碱水平的努力集中于增加胆碱(乙酰胆碱合成前体)水平和阻断乙酰胆碱酯酶(AChE)(代谢乙酰胆碱的酶)。通过胆碱或卵磷脂给药以增强中枢胆碱能功能的尝试已经证实是不成功的。虽然已表明AChE抑制剂具有治疗功效，但是由于外周乙酰胆碱的刺激发现其经常具有胆碱能副作用，包括腹部绞痛、恶心、呕吐和腹泻。在大约三分之一受治疗的患者中可观察到这些胃肠副作用。另外，已发现一些AChE抑制剂，如四氢氨基吖啶，在大约30%的患者中可观察到由于肝转氨酶的提高而引起的明显肝中毒。AChE抑制剂的不良作用严重限制了它们的临床应用。
精神分裂症的多巴胺假说表明增加的多巴胺神经传递是这种疾病阳性症状的原因，并得到了证据的支持，即多巴胺受体阻断剂能有效地改善这种精神病症状的证据。另外，提高大脑中多巴胺神经传递的药物会导致人产生与精神病类似的情形，并加重精神分裂症患者的精神病症状。在动物研究中，增加多巴胺神经传递的药物会产生行为上的影响，如多动、攀爬和前脉冲抑制缺陷。已知的抗精神病药和多巴胺受体拮抗剂能阻断这些行为上的影响。不幸的是，多巴胺受体拮抗剂在患者中也会导致严重的锥体束外副反应，如同在动物模型中强直性昏厥的诱导所预测的那样，这些锥体束外副反应影响包括震颤、运动迟缓、静坐困难和迟发性运动障碍。
部分地由于这些观察，具有M1受体激动剂活性的试剂已被发现用于治疗痴呆。然而，已有的试剂对不同的毒蕈碱性受体亚型的作用缺乏特异性。还发现已知的M1毒蕈碱激动剂如槟榔碱其是M2和M3受体亚型的弱激动剂，并在治疗认知功能损伤方面没有效果，这很大程度上归咎于剂量限制的M2和M3受体所介导的副反应。
占诺美林(Xanomeline)(Shannon等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994,269,271;Shannon等，SchizophreniaRes.2000，42，249)是一种M1/M4优选的毒蕈碱性受体激动剂，尽管其能抑制A10但不抑制A9多巴胺细胞，但与多巴胺受体的亲和性很小或没有。已经有报道噻二唑衍生物PTAC(Shannon等，European Journal of Pharmacology，1998，356，109)对毒蕈碱性M2和M4受体具有部分的激动剂作用，对M1、M3和M5受体具有拮抗剂作用，同时表现出功能性多巴胺拮抗性。
最近，已经证明包括占诺美林在内的毒蕈碱激动剂在动物模型中具有与已知的抗精神病药相似的活性，但不会导致强直性昏厥(Bymaster等，Eur.J.Pharmacol.1998，356，109，Bymaster等，Life Sci.1999，64，527，Shannon等，J Pharmacol.Exp.Ther.1999，290，901，Shannon等，Schizophrerzia Res.2000，42，249)。此外，占诺美林表现出可缓解精神病行为症状，如阿耳茨海默病患者的错觉、多疑、吵闹和幻想(Bodick等，Arch.Neurol.1997，54，465)，然而治疗引起的副反应严重制约了这种化合物的临床应用。
据报道(Sauerberg等,J.Med Chem.1998,41,4378)1,2,5-噻二唑类似物与中枢毒蕈碱性受体具有高亲和性和选择性，同时尽管对多巴胺受体缺乏亲和性，但表现出功能性多巴胺拮抗性。
本申请的研究者部分地致力于设计一种分子，该分子作为新的治疗精神障碍的药物在缓解与精神分裂症相关的阳性症状的同时能改善阴性症状和认知功能损伤。本申请的研究者的目的是证明具有组合的D2拮抗剂活性的毒蕈碱性M1和/或M4激动剂具有较好的抗精神病效果，而不产生单独使用高剂量D2拮抗剂相关的副作用。本发明的一些化合物的D2拮抗剂属性有助于缓解疾病的阳性症状。
基于M1和M4受体在大脑皮层和海马(该区域与高级认知功能有关)中的分布，这些化合物的M1和/或M4激动剂属性可以缓解认知迟钝，且可能改善与精神分裂症有关的阴性症状(Friedman，Biol.Psychiatry，1999，45，1；Rowley，J.Med.Chem.2001，44，477;Felder，J Med Chem.2000，43，4333)。对于某种分子中的中枢神经系统行为的这种独特组合是空前的，可能导致产生一种全新类型的抗精神病药，该药具有较好的临床属性而不会产生限制性的副作用。
US 3,324,137和US 3,365,457公开了N-[吲哚基-低级-烷酰基]-1,5-亚氨基环烷和没有被本发明所包含的亚氨基环烷。
EP 0 584 487公开了没有被本发明所包含的与哌嗪环连接的4,5-二氢-4-氧-吡咯。
Mokrosz等(Pharmazie,52,1997,6,p423)公开了没有被本发明所包含的吲哚啉-2(1H)-酮、喹啉-2-(1H)-酮和异喹啉-1-(2H)-酮的N-[3-(4-芳基)-1-哌嗪基]丙基]衍生物。
发明内容
本发明提供通式I所示的新化合物及其盐和异构体
其中R1是一价基团，其选自任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C2-6-亚烷基、鎓
取代的C2-6-烯基、任选取代的C2-6-炔基、任选取代的O-C1-6-烷基、任选取代的O-C2-6-烯基、任选取代的O-C2-6-炔基、任选取代的S-C1-6-烷基、任选取代的S-C2-6-烯基、任选取代的S-C2-6-炔基；
m是0、1或2；
C3-C4是CH2-CH或CH=C，或者C4是CH而C3不存在；
R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的O-C1-6烷基、卤素、羟基，或R2和R3一起形成环系；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的O-C1-6烷基、任选取代的芳基-C1-6烷基及任选取代的芳基杂烷基；
L1和L2是二价基团，其独立地选自-C(R6)=C(R7)、-C(R6)=N-、-N=C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中仅有一个可选自-S-、-NH-和-O-；
Y选自O、S和H2；
X是二价基团，其选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)=C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)=C(R7)-及-C(R6)=C(R7)-C(R6)(R7)，其中R6和R7独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、任选取代的C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、任选取代的O-C1-6-烷基、任选取代的O-芳基、任选取代的O-C2-6-烯基、任选取代的O-C2-6-炔基，
其中RN选自氢及任选取代的C1-6-烷基。
本发明还提供组合物，其含有
i)一种或多种通式I的化合物，及
ii)至少一种药物可接受的赋形剂或载体。
本发明也提供治疗哺乳动物如人的病症的方法，其中胆碱能受体的活性调节与所述哺乳动物的所述疾病中的生理有益反应相关。在一个实施方案中，方法包括将有效量的通式I的化合物给药。
从而，本发明提供治疗或预防或减轻一种或多种与哺乳动物如人的病症相关的症状的方法，所述的症状与毒蕈碱性受体相关，例如与M1毒蕈碱性受体亚型相关。在一个实施方案中，方法包括将有效量的通式I的化合物、其药物可接受盐、其立体异构体或含有任一种上述物质的药物组合物给药。特别可用本发明方法治疗的病症例如包括阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)、弗里德赖希氏共济失调(Friederich’s ataxia)、吉勒德拉图雷综合征(Gilles de la Tourette’sSyndrome)、唐氏综合征(Down Syndrome)、皮克病(Pick disease)、痴呆、临床抑郁症、与年龄相关的认知衰退、认知功能损伤、健忘、精神错乱、记忆力丧失、注意缺陷、视觉感知缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障碍、精神病、婴儿猝死综合征、眼内压增加及青光眼。
本发明还提供一种治疗精神障碍的方法，其中生理有益反应归因于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2拮抗作用、或M1和M4激动作用和D2拮抗作用的调节。
本发明还提供通式I的化合物、其药物可接受盐、其立体异构体或含有任一种上述物质的药物组合物在制备用于治疗与胆碱能受体或其配体相关的疾病或病症的药物中的用途。
由此本发明提供制备用于治疗疾病或病症的药物的方法，该疾病或病症选自阿耳茨海默病、帕金森病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希氏共济失调、吉勒德拉图雷综合征、唐氏综合征、皮克病、痴呆、临床抑郁症、与年龄相关的认知衰退、认知功能损伤、健忘、精神错乱、记忆力丧失、注意缺陷、视觉感知缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障碍、精神病、婴儿猝死综合征、眼内压增加及青光眼。
本发明还提供提高胆碱能受体活性的方法。在一个实施方案中，方法包括使胆碱能受体或含有胆碱能受体的系统与有效量的至少一种通式I的化合物接触以提高胆碱能受体的活性。
本发明提供试剂盒，其包括一种或多种本发明化合物及用于实施本发明方法的用法说明。在一个实施方案中，用法说明是治疗或预防或减轻一种或多种与哺乳动物如人的病症相关的症状，所述的病症与毒蕈碱性受体相关，例如与M1毒蕈碱性受体亚型相关。在另一个实施方案中，用法说明是提高胆碱能受体活性或活化胆碱能受体。
发明详细描述
为了本公开的目的，以下定义将完全被用于限定技术术语。
术语“激动剂”被定义为当其与受体接触时可增强该受体活性的化合物。
术语“拮抗剂”被定义为结合受体时与激动剂或反激动剂竞争的化合物，从而抑制或阻断激动剂或反激动剂对受体的作用。然而，拮抗剂(又被称为“中性”拮抗剂)对本质受体活性没有影响。
术语“反激动剂”被定义为可减少受体基础活性的化合物(即，通过受体介导的信号)。这种化合物又被称为负性拮抗剂。反激动剂是受体的配体，其使受体相对于在缺少任何配体存在时发生的基础状态下处于非活性状态。从而，当拮抗剂抑制激动剂的活性时，反激动剂是在缺少激动剂存在下可改变受体构象的配体。反激动剂的概念是由Bond等人在Nature 374:272(1995)中所提出的。更具体地，Bond等提出非配位的β2-肾上腺素受体在非活性构象和自发的活性构象之间存在平衡。激动剂被认为可稳定活性构象中的受体。反之，反激动剂被认为可以稳定非活性受体构象。从而，当拮抗剂表现出抑制激动剂的活性时，反激动剂在缺少激动剂存在下通过抑制非配位的受体到活性构象的自发转化也表现出活性。
“M1-受体”被定义为活性与M1毒蕈碱性受体亚型相应的受体，其可通过分子克隆学与药理学来表征。
术语“个体”指一种动物，例如哺乳动物，如人，其是被治疗、观察或试验的对象。
术语“选择性的”被定义为化合物的性质，该化合物的量足以影响特定的受体型、亚型、种或亚种的目的反应，而对其它受体型的活性则基本上很少或没有影响。
激动剂的EC50意于指在诸如R-SAT等体外分析中所观察到的为达到50%的最大反应所需化合物的浓度。反激动剂的EC50意于指在没有化合物的基础水平下R-SAT反应达到50%抑制时所需化合物的浓度。
本文所用的术语药理学上的活性化合物的“共给药”指两种或多种单独的化学药剂的输送，而不管在体外或体内。共给药指单独药剂的同时输送；药剂混合物的同时输送；及输送一种药剂然后输送第二种或其它药剂。在各种情况下，共给药的药剂彼此组合起作用。
在本发明的上下文中，术语“C1-6-烷基”是指直链或支链的饱和烃链，其中最长的链具有1到6个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基及己基。
在本发明的上下文中，术语“C2-8-烯基”意思是指具有2到8个碳原子且含有一个或多个双键的直链或支链烃基。C2-8-烯基的示意性例子包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基及辛烯基。含有多于一个双键的C2-8-烯基的示意性例子包括丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、庚三烯基及辛三烯基及其支链形式。不饱和键(双键)可以位于碳链的任何位置。
在本发明的上下文中，术语“C2-8-炔基”意思是指含有2到8个碳原子且含有一个或多个三键的支链或直链烃基。C2-8-炔基的示意性例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基及其支链形式。不饱和键(三键)可以位于碳链的任何位置。不饱和键可以是一个以上，因此C2-8-炔基可以是本领域所属技术人员公知的二炔或烯二炔。
在本发明的上下文中，术语“C3-8-环烷基”包括仅含有碳原子的3元、4元、5元、6元、7元和8元环，而术语“杂环基”意思是指3元、4元、5元、6元、7元和8元环，其中碳原子和1~3个杂原子形成所述的环。这种杂环基的杂原子独立地选自氧、硫和氮。
术语“杂环基”还含有一种或多种羰基或硫代羰基功能基，从而使得该定义包括O-体系和硫-体系，如内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫代酰亚胺、环氨基甲酸酯等。
C3-8-环烷基和杂环基任选含有一个或多个不饱和键，该不饱和键以不产生芳香π-电子体系的方式存在。
杂环任选被稠合成芳环，从而此定义包括二环结构。这种稠合杂环基与任选取代的苯环共用一个键。苯并稠杂环的例子包括但不限于苯并咪唑烷酮、四氢喹啉和亚甲二氧基苯环结构。
“C3-8-环烷基”示例性的例子是碳环环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、环庚烷、环庚烯、1,2-环庚二烯、1,3-环庚二烯、1,4-环庚二烯和1,3,5-环庚三烯。
“杂环基”的示例性例子是杂环四氢硫代吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二氧芑、1,3-二噁烷、1,4-二氧芑、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧杂噻烷、1,4-氧杂硫芑、1,4-氧杂噻烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-间二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊烷、1,3-二噻茂、1,3-二噻茂烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噻唑啉、噻唑烷、1,3-氧杂噻茂烷。与杂环的结合可以位于杂原子处，或通过杂环的碳原子结合，或对于苯并稠合衍生物而言通过苯型环的碳结合。
在本发明的上下文中，术语“芳基”意思是指碳环芳香环或环系。另外，术语“芳基”包括稠合环系，其中至少两个芳环或至少一个芳基与至少一个C3-8-环烷基共用至少一个化学键。“芳基”环的示意性例子包括任选取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢化萘基、芴基、茚基、及茚满基。芳基的例子是苯基。术语“芳基”指芳香族基，通常是通过一个成环碳原子连接的苯型基团，并任选带有一个或多个选自如下的取代基：卤、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基次磺酰基(alkylsulfenyl)、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。如所述的那样，芳基可以是苯基，更适合的是带有一个或两个、相同或不同的上面列出的取代基的取代苯基。取代的位置是对位和/或间位。芳基的代表性例子包括但不限于苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟基甲基苯基、三氟甲基苯基、烷氧基苯基。
在本发明的上下文中，术语“芳基(C1-6-烷基)”意思是指如上所定义的通过C1-6-烷基连接的碳环芳香环。
术语芳基杂烷基应被解释成如上所定义的芳基，其通过C1-6-烷基链被连接而作为取代基，在链中还含有至少一个选自氧、硫、和氮的原子。
在本发明的上下文中，术语“杂芳基”意思是指杂环芳香基，其中在芳香环中的一个或多个碳原子被选自氮、硫、磷和氧的一个或多个杂原子所取代。
另外，术语“杂芳基”包括稠合环系，其中至少一个芳环与至少一个杂芳环、至少两个杂芳环、至少一个杂芳环与至少一个杂环基、或至少一个杂芳环与至少一个C3-8环烷基环共用至少一个化学键。
术语“杂芳基”应被理解成指还含有一个O或S原子、或多达四个N原子、或一个O或S原子与多达两个N原子的组合的芳香C2-6环基、其取代的、及苯并和吡啶并稠合衍生物，并通常通过一个成环碳原子连接。杂芳基可以带有一个或多个选自如下的取代基：卤、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。特定的杂芳基是带有0、1或2个、彼此相同或不同的、选自上面列出的取代基的5元和6元芳香杂环系。杂芳基的代表例子包括但不限于未取代的、单或二取代的下列物质的衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、呋咱(furazan)、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤、吡嗪、蝶啶、吡咯、吩噁唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、苯并吡唑、吲唑、喹嗪、噌啉、2,3-二氮杂萘、喹唑啉及喹喔啉。最常见的取代基是卤、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基。
本文中所用的术语“O-C1-6-烷基”意思是指C1-6-烷氧基(alkyloxy)或烷氧基(alkoxy)，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文中所用的术语“任选取代的”意思是指目标基团可以被一种或多种取代基取代一次或几次，如1~5次、1~3次或1~2次，这些取代基选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代(其可以是互变异构的烯醇形式)、羧基、氨基、羟基(烯醇体系存在时，其可以是互变异构的酮形式)、硝基、烷基磺酰基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷羰基、甲酸基、单和双(C1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单和双(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单和双(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺酰氧基、二卤代-C1-6-烷基、三卤代-C1-6-烷基及卤素。通常，上述取代基还能被任选取代。
术语“盐”意思是指药物可接受的酸性加合盐，其可以用合适的酸处理碱形式的官能团如氨而获得，合适的酸例如是无机酸，如氢卤酸，通常是盐酸、氢溴酸、氢氟酸或氢碘酸，硫酸、硝酸、磷酸等；或是有机酸，如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、2-羟丁二酸、2,3-二羟丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己氨基磺酸、2-羟基安息香酸、4-氨基-2-羟基安息香酸及本领域所属技术人员公知的其它酸。
本发明的方法涉及到胆碱能受体的调节。一般地，所述的胆碱能受体是毒蕈碱性受体；胆碱能受体的一个例子是M1-受体亚型的毒蕈碱性受体。从实施例中可看出，在适合的实施方案中，胆碱能受体可以是毒蕈碱性M1-受体和毒蕈碱性M4-受体亚型之一或二者都有。本发明方法中的生理有益反应通常与M1-受体亚型相对于M2或M3-受体亚型的特异性活化有关，或者与M1-和M4-受体亚型相对于M2或M3-受体亚型的特异性活化有关。此外，本发明方法中的生理有益反应通常与通式I或IA的化合物的激动剂活性有关。因而，在一个实施方案中，通式I或IA的化合物是毒蕈碱激动剂，如M1激动剂或M1和M4激动剂。
本发明另一个方面涉及提高胆碱能受体活性的方法。在一个实施方案中，方法包括使胆碱能受体或含有胆碱能受体的系统与有效量的至少一种如上所定义的通式I或IA的化合物接触。
本发明的相关方面涉及一种治疗或预防或减轻一种或多种与哺乳动物如人的病症相关的症状的方法。在一个实施方案中，方法包括将有效量的通式I或IA的化合物给药，所述的病症与毒蕈碱性受体相关，例如与M1毒蕈碱性受体亚型相关。
与M1毒蕈碱性受体亚型相关的病症通常是精神障碍。适合用本发明方法治疗的精神障碍选自认知功能损伤、健忘、精神错乱、记忆力丧失、注意缺陷、视觉感知缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障碍、精神病和眼内压增加。
与M1毒蕈碱性受体亚型相关的病症不一定是精神障碍。例如眼内压增加与M1毒蕈碱性受体亚型相关。因此，本发明方法涉及的病症包括非精神障碍。
本发明方法涉及的病症还可选自神经退行性相关疾病、阿耳茨海默病、帕金森病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希氏共济失调、吉勒德拉图雷综合征、唐氏综合征、皮克病、痴呆、临床抑郁症、与年龄相关的认知衰退、注意力缺陷障碍、婴儿猝死综合征和青光眼。
如上所述，本发明的化合物对毒蕈碱性M1受体亚型具有高选择性和亲合性。从实施例中可看出，化合物对M1和M4受体亚型之一或二者都有高亲合性，并且与其它受体如M2、M3和M5受体亚型相比具有高选择性。本发明的化合物通常至少部分地用作M1激动剂或用作M1和M4激动剂。
本发明的化合物也对多巴胺D2受体具有亲合性。如上面讨论的与精神分裂症相关的多巴胺假说，同时可用作毒蕈碱激动剂和多巴胺拮抗剂的化合物对于充分治疗多种精神障碍是关键的。从而本发明也涉及使用本发明的化合物治疗精神障碍的方法，所述的化合物用作D2拮抗剂或D2反激动剂及毒蕈碱激动剂，尤其是用作M1激动剂或M1和M4激动剂。这样本发明的方法可治疗精神障碍中的疾病，其中生理有益反应归因于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2拮抗作用、或M1和M4激动作用和D2拮抗作用的调节。
在本发明的一个方面中，本发明的化合物是抗精神病，所述的抗精神病活性是由于本发明的化合物可用作M1激动剂、或M1和M4激动剂、或用作M1激动剂和D2拮抗剂、或M1和M4激动剂和D2拮抗剂。
本发明的另一个方面涉及通式IA的化合物、或其药物可接受盐、或含有任一种上述物质的药物组合物在制备用于治疗与胆碱能受体或其配体相关的疾病或病症的药物中的用途。该药物可用于治疗如上讨论的与受体相关的疾病或如上讨论的病症。本发明的相关方面涉及一种药物组合物，其含有有效量的如上所定义的通式I的化合物、其药物可接受盐、其立体异构体或含有任一种上述物质的药物组合物及药物可接受的载体或赋形剂。
本发明提供通式I所示的新化合物及其盐和异构体
其中R1是一价基团，其选自任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C2-6-亚烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C2-6-炔基、任选取代的O-C1-6-烷基、任选取代的O-C2-6-烯基、任选取代的O-C2-6-炔基、任选取代的S-C1-6-烷基、任选取代的S-C2-6-烯基、任选取代的S-C2-6-炔基；
m是0、1或2；
C3-C4是CH2-CH或CH=C，或者C4是CH而C3不存在；
R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的O-C1-6烷基、卤素、羟基，或R2和R3一起形成环系；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-6-烷基、O-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基及芳基杂烷基；
L1和L2是二价基团，其独立地选自-C(R6)=C(R7)、-C(R6)=N-、-N=C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中仅有一个可选自-S-、-NH-和-O-；
Y选自O、S和H2；
X是二价基团，其选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)=C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)=C(R7)-及-C(R6)=C(R7)-C(R6)(R7)，其中R6和R7独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、任选取代的C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、任选取代的O-C1-6-烷基、任选取代的O-芳基、任选取代的O-C2-6-烯基、任选取代的O-C2-6-炔基，
其中RN选自氢及任选取代的C1-6-烷基。
本发明的研究者发现本发明的化合物对M1毒蕈碱性受体具有高亲合性和特异性。本发明的化合物也用于一系列与M1毒蕈碱性受体亚型的调节相关的疾病中。
一般地，通式I的化合物中R1选自任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C1-6-亚烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C2-6-炔基、任选取代的O-C1-6-烷基及任选取代的O-C2-6-烯基。R1可选自任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C1-6-亚烷基、任选取代的C2-6-烯基及任选取代的O-C1-6-烷基。R1通常可选自任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C1-6-亚烷基及任选取代的O-C1-6-烷基。最一般地，R1选自任选取代的C4-烷基、任选取代的C5-烷基、任选取代的C4-亚烷基及任选取代的O-C1-6-烷基。在优选的实施方案中，R1可以是未取代的C4-烷基、未取代的C5-烷基或未取代的O-C3-烷基，如正丁基、正戊基或正丙氧基。
在本发明特别的实施方案中，在通式I的化合物中R1是任选取代的C1-6-烷基，其选自未取代的C1-6-烷基和C1-6-烷氧基烷基。C1-6-烷氧基烷基可以是C1-3-烷氧基C1-3烷基。一般地，C1-6-烷氧基烷基选自甲氧基丙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基和甲氧基乙基。
在本发明的一个实施方案中，通式I的化合物是哌啶、二环哌啶、3-4-不饱和的哌啶或二环3-4-不饱和的哌啶。在此实施方案中，C3-C4键可以是单键，从而形成哌啶环或二环哌啶。任选，哌啶可以是3-4不饱和的。即C3-C4可以是双键(C3=C4)，从而形成3-4-不饱和的哌啶或二环3-4-不饱和的哌啶。
在本发明的另一个实施方案中，m是0，C3不存在，同时C4是CH，从而形成氮杂环丁烷环。也包括氮杂环丁烷的二环类似物。
在可选择的实施方案中，m是0，从而当C3-C4是单键或双键时分别形成吡咯烷环或3-吡咯啉。也包括吡咯烷环或3-吡咯啉的二环类似物。在更适合的中，m是2，从而形成7元环。在特定的实施方案中，m是1。
在一个实施方案中，R2和R3一起形成二环环系，从而
选自
其中R8出现0、1或2次，并独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的O-C1-6烷基、卤素、羟基。
在此实施方案中，优选选择R2和R3使得R2和R3一起形成环系，从而
选自
在更优选的实施方案中，选择取代基R2和R3使得双环是3-取代的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。
然而，在特别的实施方案中，R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的O-C1-6烷基、卤素和羟基。
从而，在通式I的化合物的实施方案的组合中，C3-C4是单键，R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的O-C1-6烷基、卤素和羟基，m是1。优选地，R2和R3是氢。
在另一个组合中，m可以是0，C3可不存在，C4可是CH，从而
是
在实施方案的另一个组合中，C3-C4和m使得形成哌啶环，例如其中R2和R3是氢。在其它的实施方案中，C3-C4和m使得形成哌啶环，R2和R3是氢，R1是未取代的C4-烷基、未取代的C5-烷基或O-C3-烷基，如丁基、戊基或丙氧基。
从而，在一个实施方案中，
是4-丁基哌啶。
在另一个实施方案中，
是4-丁基哌啶。
在本发明的一个实施方案中，C3-C4和m使得形成氮杂环丁烷环，
R2和R3是氢，R1选自未取代的C4-烷基、未取代的C5-烷基和O-C3-烷基。从而，在一个实施方案中，
是4-丁基氮杂环丁烷。
在本发明的一个方面中，3个碳的链连接通式I的化合物的两个环系的两个氮原子。本发明的研究者发现这种任选取代的亚丙基间隔单元可使化合物具有高效地结合胆碱能受体的能力。更具体而言，本发明的化合物对胆碱能受体表现出激动剂性质，尤其是对毒蕈碱性受体。
在一个实施方案中，链
是未取代的，意思是指所有的R4和R5都是氢。
在另一个实施方案中，取代基R4中的一个选自C1-6-烷基、O-C1-6-烷基和卤素，而取代基R4中的另两个是氢。
在实施方案的一个组合中，取代基R4中的一个选自C1-6-烷基、O-C1-6-烷基和卤素，而取代基R4中的另两个是氢，并且所有的R5都是氢。
在优选的实施方案中，取代基R4中的一个选自甲基、甲氧基、乙基和氟，而其余的R4和R5都是氢。
一般地，当取代基R4中的一个是C1-6-烷基、O-C1-6-烷基或卤素时，该链是2-取代的-1,3-亚丙基。
在更适合的实施方案中，该链是2,2-二取代的-1,3-亚丙基，其中R4中的一个和R5中的一个通常是C1-6-烷基或氟。
在本发明某些实施方案中，该亚丙基链带有一个或多个取代基，并且亚丙基链中含有立体异构原子。如实施例中所列出的，这种手性化合物优选是消旋体或对映体形式。在本发明中包括纯的对映体和消旋体。
X可以是1-、2-或3-原子的直链单元，其与含X的环中的原子一起形成5元、6元或7元环。如上所述，环中的X是二价基团，其选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)=C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O 、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-CH=CH-及-CH=CH-C(R6)(R7)。
在优选的实施方案中，X选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)=C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-。
在更优选的实施方案中，X选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-和-C(R6)=C(R7)-。
R6和R7是环系可选择的取代基。本发明的研究者可预期一系列取代基，并且这对于本领域所属技术人员也是公知的。取代基R6和R7可以独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、任选取代的C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、任选取代的O-C1-6-烷基、任选取代的O-芳基、任选取代的O-C2-6-烯基、任选取代的O-C2-6-炔基。
优选地，当取代基R6和R7存在于所定义的X中时，它们通常选自氢、卤素、羟基和C1-6-烷基。更一般地，当R6和R7构成所定义的X的一部分时，它们都是氢。
在一个实施方案中，Y选自O、S和H2。
在优选的实施方案中，Y是O。
如上所述，L1和L2是二价基团，其独立地选自-C(R7)=C(R8)、-C(R7)=N-、-N=C(R7)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中仅有一个可选自-S-和-O-。一般地，L1和L2使得
是芳香或杂芳香环。在一个实施方案中，L1和L2独立地选自-C(R6)=C(R7)、-C(R6)=N-、-N=C(R7)-及-S-，其中L1和L2中仅有一个是-S-。在另一个实施方案中，L1和L2中的至少一个是C(R6)=C(R7)。在另一个实施方案中，L1和L2使得形成6元环。在另一个实施方案中，L1和L2都是-C(R6)=C(R7)-。
优选地，当取代基R6和R7存在于所定义的
中时，它们通常选自氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基。优选地，当取代基R6和R7存在于所定义的
中时，它们选自氢、氟、氯、甲基和甲氧基。
因此，在实施方案的一个组合中，本发明的化合物如下通式Ia所示
其中R1选自任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C1-6-亚烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C2-6-炔基、任选取代的O-C1-6-烷基及任选取代的O-C2-6-烯基；及R2、R3、R4、X、Y、R6和R7按如上所定义的。
在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物如通式Ia所示，其中X 选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)=C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-，其中R6和R7优选为氢。
在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物如通式Ia所示，其中Y是O。
在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物如通式Ia所示，其中R4选自氢、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基和卤素。
在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物如通式Ia所示，其中R6和R7选自氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基。
在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物如通式Ia所示，其中任选取代的C1-6-烷基选自未取代的C1-6-烷基和C1-6-烷氧基烷基，其中Y选自O和H2，其中X选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)=C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-，其中L1和L2独立地选自-C(R6)=C(R7)-、-C(R6)=N-和-N=C(R7)-，及其中R4选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-6-烷基和任选取代的O-C1-6烷基。
在实施方案的另一个组合中，本发明的化合物任选取代的1-[3-(4-烷基哌啶-1-基-)丙基]-1,2,3,4-四氢喹啉;任选取代的1-[3-(4-烷基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;任选取代的1-[3-(4-烷基哌啶-1-基-)丙基]-1H-喹啉-2-酮;任选取代的4-[3-(4-烷基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;任选取代的4-[3-(4-烷基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;任选取代的1-[3-(3-烷基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-1,2,3,4-四氢喹啉;任选取代的1-[3-(3-烷基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;任选取代的1-[3-(3-烷基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮;任选取代的4-[3-(3-烷基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;任选取代的4-[3-(3-烷基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;任选取代的1-[3-(3-烷基氮杂环丁烷-1-基)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;任选取代的1-[3-(3-烷基氮杂环丁烷-1-基)丙基]-1H-喹啉-2-酮;任选取代的1-[3-(3-烷基氮杂环丁烷-1-基)丙基]-1,2,3,4-四氢喹啉;任选取代的4-[3-(3-烷基氮杂环丁烷-1-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;任选取代的4-[3-(3-烷基氮杂环丁烷-1-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮。
本发明适合实施方案的化合物可以选自1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉;1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉;1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉;1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-8-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉;1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉;1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉;1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;6-乙酰基-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪;4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪;(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-亚丁基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6,8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基-)丙基]-6,8-二甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2237F);6-叔丁基-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氯-7-硝基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-氯-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮;4-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;4-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(3-亚丁基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6,8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;6-溴-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-8-异丙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(-)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[2-羟基-3-(3-戊基二环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[2-(4-丁基哌啶-1-基-甲基)烯丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-氟丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(S)-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-6-甲基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R)-4-[3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氯-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;6-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-氟-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;6,7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-6,7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;6-氟-7-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-6-氟-7-甲基-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基-)丙基]-6-氟-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;6-氟-5-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R)-1-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R)-1-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氟-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-甲基-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-氟-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氯-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-5-甲基-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基-)丙基]-7-甲基-1H-喹啉-2-酮;(R)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮;(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-1H-喹啉-2-酮;1-[3-(4-烯丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基-)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮;(R,S)-3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮;(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮;(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮;(R,S)-3-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮;(R,S)-3-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;(R,S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;(R,S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮;(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-1-[3-(4-亚丁基哌啶-1-yl)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-1-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-6-甲氧基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6,7-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-6,7-二氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(3-丁氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-6-氟-4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(3-丁基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;(R,S)-4-[3-(3-丁基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮;4-[3-(4-丁基-3-氟哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。
另一方面，本文公开了通式(I)化合物及其盐和其异构体
其中：
M是0、1或2；
C3-C4是CH2-CR1R9或CH=CR1，或者C4是CR1R9而C3不存在；
每一R1和每一R9独立地选自氢、卤素、羟基、直链或支链的任选取代的C1-6烷基、直链或支链的任选取代的C2-6烯基、直链或支链的任选取代的C2-6炔基、直链或支链的任选取代的C1-6亚烷基、直链或支链的任选取代的C1-6烷氧基、直链或支链的任选取代的C1-6杂烷基、直链或支链的任选取代的C1-6氨基烷基、直链或支链的任选取代的C1-6卤代烷基、直链或支链的任选取代的C1-6烷氧羰基、直链或支链的任选取代的C1-6羟烷氧基、直链或支链的任选取代的C1-6羟烷基、直链或支链的任选取代的C1-6烷硫基、直链或支链的任选取代的-O-C2-6烯基、直链或支链的任选取代的-O-C2-6炔基、直链或支链的任选取代的C3-6烯基烷氧基、直链或支链的任选取代的C1-6烷氧基亚氨基、直链或支链的任选取代的C1-6烷氧基氨基、任选取代的-O-CH2-C5-6芳基、-C(O)NR10R11、-CR10R11R12、-OC(O)R10、直链或支链的任选取代的-(O)(CH2)sNR11R12、直链或支链的任选取代的-(CH2)sNR11R12、直链或支链的任选取代的-OC(O)O(CH2)sCH3、直链或支链的任选取代的-S-C1-6烷基、直链或支链的任选取代的-S-C2-6烯基、以及直链或支链的任选取代的-S-C2-6炔基，每一个上述基团可被一个或多个取代基Rx任选取代。
每一个R10独立地选自氢、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C2-6烯基、直链或支链的C2-6炔基、直链或支链的C2-6杂烷基、直链或支链的C2-6氨基烷基、直链或支链的C2-6卤代烷基、直链或支链的C1-6烷氧羰基、直链或支链的C2-6羟烷基、C3-8环烷基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C5-6环烷基、C5-6杂环烷基、-C(O)NR11R12、-CR11R12R13、以及直链或支链的-(CH2)sNR11R12；
每一个s独立地选自1至8的整数；
每一个R11和每一个R12独立地选自氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-6环烷基以及C5-6杂芳基，或者每一个R11和R12一起形成C3-8环烷基或C3-8杂环烷基；
R13选自氢、卤素、直链或支链的C1-6烷基、甲酰基以及C3-6环烷基；
每一个Rx独立地选自氢、卤素、羟基、直链或支链的任选取代的C1-6烷基、直链或支链的任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8杂环基以及直链或支链的任选取代的C1-6亚烷基；
R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的O-C1-6烷基、卤素、羟基或者对R2和R3进行选择以使得R2和R3共价连接在一起以形成环系；
每一个R4和每一个R5独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的O-C1-6烷基、任选取代的芳基-C1-6烷基以及任选取代的芳基杂烷基；
L1和L2是二价基团，其独立地选自-C(R6)=C(R7)、-C(R6)=N-、-N=C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中仅有一个可选自-S-、-NH-和-O-；
Y选自O、S和H2；以及
X是二价基团，其选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)=C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)=C(R7)-以及-C(R6)=C(R7)-C(R6)(R7)，其中R6和R7独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选取代的O-C1-6烷基、任选取代的O-芳基、任选取代的O-C2-6烯基、任选取代的O-C2-6炔基，
其中RN选自氢以及任选取代的C1-6烷基。
本文公开了药物组合物，其含有有效量的上文所公开的通式(I)化合物、或其药物可接受的盐、酯、或前药。
在一些实施方案中，本文公开了通式(I)化合物，其中：
R1或R9中至少一个选自羟基、直链或支链的任选取代的C1-6烷氧基、直链或支链的任选取代的C1-6烷基、直链或支链的任选取代的C2-6烯基、直链或支链的任选取代的C3-6烯基烷氧基、直链或支链的任选取代的C1-6烷氧基亚氨基以及直链或支链的任选取代的-OC(O)O(CH2)sCH3；以及
Rx选自卤素、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的直链或支链的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基和任选取代的直链或支链的C2-6烯基。
本文公开了药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
在一些实施方案中，本文公开了通式(I)化合物，其中：
R1或R9中至少一个选自羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙烯基甲氧基、乙烯基乙氧基、乙烯基丙氧基、亚氨基丁氧基、亚氨基甲氧基、亚氨基乙氧基、亚氨基丙氧基、亚氨基丁氧基；以及-OC(O)O(CH2)2CH3；以及
Rx选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、卤素和乙烯基。
本发明公开了药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
在一些实施方案中，本文公开了通式(I)化合物，其中:
X选自-CH2O-和-CH2CH2-；
L1和L2是-C(R6)=C(R7)-；以及
每一个R6和每一个R7独立地选自H、卤素、甲基和甲氧基。
本文公开了药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
如权利要求1所述的化合物，其中对R2、R3、R9、m以及C3-C4进行选择以使得
选自
其中R8出现0、1、或2次，并独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的O-C1-6烷基、卤素、羟基。
本文公开了药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
如权利要求1所述的化合物，其中C3-C4、m、R2、R3和R9是氢，或者对C3-C4、m、R2、R3以及R9进行选择以使得R2和R3共同形成环系，从而
选自
本文公开了药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的O-C1-6烷基、卤素和羟基。
本文公开了药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
如权利要求1所述的化合物，其中m是1。
本文公开了药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
如权利要求1所述的化合物，其中m是0、C3不存在以及C4是CH，从而
是
本文公开了一种药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
如权利要求1所述的化合物，其中X选自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)=C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-。
本文公开了一种药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
如权利要求1所述的化合物，其中Y选自O和H2。
本文公开了一种药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
如权利要求1所述的化合物，其中L1和L2独立地选自-C(R6)=C(R7)-、-C(R6)=N-和-N=C(R7)-。
本文公开了一种药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
如权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
本文公开了一种药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
如权利要求13所述的化合物，其选自：
本文公开了一种药物组合物，其含有有效量的上段中所公开的化合物或其药物可接受的盐、酯、或前药。
另一方面，本文公开了治疗哺乳动物疾病的方法，其中胆碱能受体的活性调节与所述哺乳动物的所述疾病的生理有益反应相关，所述方法包括将有效量的通式(I)化合物给药。
在一些实施方案中，所述胆碱能受体是毒蕈碱性受体。
在一些实施方案中，所述胆碱能受体是毒蕈碱性M1-受体亚型。
在一些实施方案中，所述胆碱能受体是毒蕈碱性M4-受体亚型。
在一些实施方案中，所述生理有益反应与毒蕈碱性M1-受体亚型相对于毒蕈碱性M2-或M3-受体亚型的选择性调节有关。
在一些实施方案中，所述化合物是毒蕈碱激动剂。
另一方面，本文公开了提高胆碱能受体活性的方法，包括使胆碱能受体或含有胆碱能受体的系统与有效量的至少一种通式(I)化合物接触。
另一方面，本文公开了治疗或预防或减轻与哺乳动物病症相关的症状的方法，包括将有效量的至少一种通式(I)化合物给药，所述病症与毒蕈碱性受体相关，例如与M1毒蕈碱性受体亚型相关。
在一些实施方案中，所述病症选自认知功能损伤、健忘、精神错乱、记忆丧失、注意缺陷、视觉感知缺陷、抑郁症、疼痛、睡眠障碍、精神病和眼内压增加。
在一些实施方案中，所述病症选自神经退行性疾病、阿耳茨海默病、帕金森病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希氏共济失调、吉勒德拉图雷综合征、唐氏综合征、皮克病、痴呆、临床抑郁症、与年龄相关的认知衰退、注意力缺陷障碍、婴儿猝死综合征和青光眼。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是精神障碍，并且生理有益反应归因于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2拮抗作用、或M1和M4激动作用和D2拮抗作用的调节。
本发明的化合物具有提高胆碱能受体活性或活化胆碱能受体的能力。胆碱能受体活性包括信号活性或任何其它的活性，其直接或间接地与胆碱能信号或活化有关。胆碱能受体包括毒蕈碱性受体，尤其是毒蕈碱性受体的M1或M4亚型。毒蕈碱性受体例如可以在中枢神经系统、外周神经系统、胃肠系统、心脏、内分泌腺或肺中。毒蕈碱性受体可以是多种类型的，包括截短的、变异的或改性的胆碱能受体。
还提供试剂盒，其含有本发明的化合物及用于实施本发明方法的用法说明，此方法例如是提高胆碱能受体活性或活化胆碱能受体。
含有胆碱能受体的系统例如可以是个体，如哺乳动物、非人类的灵长类动物或人。该系统也可以是体内或体外实验模型，如可表达胆碱能受体的细胞培养模型系统，及其含有胆碱能受体而不含细胞的提取物或纯化受体。这种系统的非限制性例子是表达受体的组织培养细胞，或其提取物或溶解产物。
本发明方法中所用的细胞包括能够通过胆碱能受体如M1毒蕈碱性受体、或通过受体的内源表达(例如某些类型的神经元细胞系天然可表达M1受体)、或将外源基因引进细胞(例如通过用含有受体基因的质粒转染细胞)而介导信号传导的任何细胞。由于低等生命形式的细胞通常缺少用于此目的的适宜信号转导通路，所以这种细胞通常是哺乳动物细胞(或其它的真核细胞，如昆虫细胞或非洲爪蟾属(Xenopus)卵母细胞)。适合细胞的具体非限制例子包括：小鼠纤维原细胞系NIH3T3(ATCC CRL 1658)，通过提高生长其可与转染的M1受体反应；RAT1细胞(Pace等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7031-35(1991))；垂体细胞(Vallar等，Nature 330:556-58(1987))。其它适用的哺乳动物细胞包括但不限于HEK 293细胞、CHO细胞和COS细胞。
本发明的化合物也具有降低眼内压的能力，因此可用于治疗与眼内压相关的疾病，如青光眼。青光眼是一种疾病，其中在填充前室的水样液体的循环控制机制中观察到异常，即在角膜和镜头之间形成空间。这引起水样液体的体积增大和眼内压增大，因此由于视觉神经乳突的压迫和收缩会引起视野有缺陷，甚至失明。
由此，本发明也提供治疗哺乳动物的，例如人的疾病的方法，其中胆碱能受体的活性调节与所述哺乳动物的所述疾病中的生理有益反应相关。在一个实施方案中，方法包括将有效量的如上所定义的通式I的化合物给药，以得到生理有益反应。通常胆碱能受体是毒蕈碱性受体，更一般地胆碱能受体毒蕈碱性M1-受体亚型。任选，胆碱能受体是毒蕈碱性M4-受体亚型。
本发明还提供治疗或预防或减轻与哺乳动物的，例如人的病症相关的症状的方法。在一个实施方案中，方法包括将有效量的通式I的化合物给药，所述的病症与毒蕈碱性受体相关，例如与M1毒蕈碱性受体亚型相关，以治疗或预防或减轻一种或多种与病症相关的症状。
生理有益反应通常与毒蕈碱性M1-受体亚型相对于毒蕈碱性M2-或M3-受体亚型的选择性调节有关。在一个实施方案中，本发明方法中的化合物是毒蕈碱激动剂。
本发明的化合物治疗的疾病或病症通常是精神障碍，并且生理有益反应归因于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2拮抗作用、或M1和M4激动作用和D2拮抗作用的调节。
本发明另一个相关的方面涉及提高胆碱能受体活性的方法。在一个实施方案中，方法包括使胆碱能受体或含有胆碱能受体的系统与有效量的至少一种如上定义的化合物接触以提高胆碱能受体的活性。
由上面讨论的可以确定，本发明的化合物至少部分地用作药剂。从而，本发明提供组合物，其含有i)一种或多种如上定义的通式I的化合物；及ii)至少一种药物可接受的赋形剂或载体。由于本发明涉及如上定义的通式I的化合物的用途，因此本发明也提供通式I的化合物、其药物可接受盐、其立体异构体、或含有任一种上述物质的药物组合物在制备用于治疗与胆碱能受体或其配体相关的疾病或病症的药物中的用途。
从而本发明部分地涉及治疗或预防或减轻一种或多种与哺乳动物如人的疾病相关的病症的方法。在一个实施方案中，方法包括将有效量的通式I的化合物给药，所述的病症与毒蕈碱性受体相关，例如与M1毒蕈碱性受体亚型相关，以预防或减轻一种或多种病症。病症包括选自下面的那些：认知功能损伤、健忘、精神错乱、记忆力丧失、注意缺陷、视觉感知缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障碍、精神病和眼内压增加。病症也包括选自下面的那些：神经退行性疾病、阿耳茨海默病、帕金森病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希氏共济失调、吉勒德拉图雷综合征、唐氏综合征、皮克病、痴呆、临床抑郁症、与年龄相关的认知衰退、注意力缺陷障碍、婴儿猝死综合征和青光眼。因此，本发明还涉及通式I的化合物、其药物可接受盐、其立体异构体或含有任一种上述物质的药物组合物在制备用于选自如下那些疾病或病症的药物中的用途：阿耳茨海默病、帕金森病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希氏共济失调、吉勒德拉图雷综合征、唐氏综合征、皮克病、痴呆、临床抑郁症、与年龄相关的认知衰退、认知功能损伤、健忘、精神错乱、记忆力丧失、注意缺陷、视觉感知缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障碍、精神病、婴儿猝死综合征、眼内压增加及青光眼。
本发明的化合物可以以通过常规试验确定的适合剂量单独使用，从而对毒蕈碱性受体、尤其是毒蕈碱性M1或M4受体亚型而言得到最佳的药理作用，同时最小化任何潜在的毒性或其它不需要的作用。此外，可提高化合物作用的其它药剂的共给药或连续给药在某些情况下是需要的。
本发明化合物对特定的毒蕈碱性受体亚型的药理学特性和选择性可以利用重组受体亚型通过许多不同的的检测方法来证实，如可用的人受体，例如常规的第二信使或结合检测。一种特别方便的功能检测系统是在美国专利第5,707,798号中公开的受体选择和扩增检测系统，此专利描述了一种利用细胞在存在受体配体的情况下的扩增能力来筛选生物活性化合物的方法，其中的细胞被例如可编码不同毒蕈碱亚型的受体DNA转染。细胞的扩增是根据细胞表达的标记的增加水平来检测的。
下面通过实施例更详细地公开本发明。
实施例
实施例1
合成化学
LC-MS通用分析方法
方法1：
使用HP1100 LC/MSD仪器得到光谱。使用带有双泵、自动进样器、柱加热炉、二极管阵列检测器、电镀喷溅离子化界面的设备。使用带有保护柱筒式系统的逆相柱(C18Luna 3μ,75×4.6mm ID)。移动相是MeCN/8mM乙酸铵水溶液。使用15分钟梯度程序，起始70%MeCN，12分钟后95%MeCN，1分钟后70%MeCN，持续2分钟。流速是0.6ml/min。
方法2：
使用Waters LC/ZMD仪器得到光谱。使用带有600梯度泵、2700样品管理器、996二极管阵列检测器、电镀喷溅离子化界面的设备。使用带有保护柱筒式系统的逆相柱(C18X-Terra 5μ,50×4.6mm ID)。移动相是MeCN/10mM乙酸铵水溶液。使用14分钟梯度程序，起始30%MeCN，10分钟后95%MeCN，持续2分钟，0.5分钟后30%MeCN，持续4.5分钟。流速是1ml/min。
LC-MS通用制备方法
方法1：
在Waters自动纯化系统(600泵，2700样品管理器，996PDA检测器，ZMD质谱仪)上进行制备性纯化。
使用的柱是YMC C18J’sphere ODS H80。缓冲液A是0.15%TFA水溶液，缓冲液B是0.15%TFA的MeCN/水为95/5的溶液。该柱以17ml/min运转。首先加载30%的缓冲液B 2.5min，接着使用30-100%梯度的缓冲液B 8.5min分离化合物。当一个柱运行时，用装备有两个泵的双柱来平衡另一个柱。
方法2：
在Waters Delta 4000制备系统、Water 2487双吸光率检测器、Waters馏分收集器II上进行制备性纯化。所用的柱是Luna 15μm C18,250×21.2mm。使用下面的移动相H2O/MeCN乙酸铵缓冲液(25nM)或H2O/MeCN TFA缓冲液(25nM)。
用带有Smith Creator单模腔(Personal Chemistry AB,Uppsala,Sweden)的微波照射进行加热，其可在2.45GHz产生连续的辐射。在安装有磁搅拌杆的带盖Smith处理小瓶中进行微波辅助的反应。为确保足够的照射吸收，液体样品体积是≥0.5mL。
使用Varian BOND ELUT(mega BE-SCX,1g,6ml)柱进行阳离子交换CC。将化合物加到柱上后，首先用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用2倍柱体积的NH4OH(H2O中25%的NH3)/MeOH混合物(1:9)洗脱柱子得到所需化合物。
(R,S)-1-(4-丁基哌啶-1-基)-3-氯丙-2-醇(101IS93-1)
在4mL的管形瓶中加入4-丁基哌啶(0.29g,2.0mmol)和表氯醇(0.190g,2.1mmol)，并在室温下摇动4h。用快速色谱法(SiO2;CH2Cl2/丙酮/MeOH 85/10/5)纯化生成的粘稠油状物，得到油状的标题化合物(0.31g,64%)。1H NMR(CDCl3)δ3.95-3.85(m,1H),3.60-3.48(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.35-1.08(m,9H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ66.7,61.5,55.9,53.1,47.4,36.4,35.8,32.9,32.6,29.2,23.1,14.3。
(R，S)-4-丁基-1-(3-氯-2-氟丙基)哌啶(101IS93-2)
将DAST(1.9mmol,230μL)逐滴加到1-(4-丁基哌啶-1-基)-3-氯丙-2-醇(101IS93)(0.31g,1.28mmol)溶于CH2Cl2(5mL)所成的溶液中。2h后，加入水(5mL)猝灭反应，用CH2Cl2(2×15mL)萃取有机相，合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，剩余物用快速色谱法(SiO2;庚烷/EtOAc 60:40)纯化得到油状的标题化合物(0.025g,9%)；1HNMR(CDCl3)δ4.79(dm,J＝48Hz,1H),3.78-3.60(m,2H),2.92-2.83(m,2H),2.72-2.56(m,2H),2.15-2.00(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.35-1.16(m,9H),0.88(t,J＝6.8Hz);13C NMR(CDCl3)δ91.1(d,J＝111Hz),59.9(d,J＝22Hz),55.2,54.9,44.9(d,J＝25Hz),36.4,35.6,32.7,32.6,29.2,23.1,14.3。
通用方法1(GP1)
向烧瓶或管形瓶中加入溶于DMF中的2-氨基苯酚(1.0当量)(0.1g/mL)，再加入2-氯乙酰氯(1.1当量)。反应在室温下搅拌12-20小时，加入K2CO3(2.1当量)。反应在室温下再搅拌12-20小时，然后蒸发至干，再加入水(10mL)溶解，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机相，浓缩得粗产物，其可直接使用或用CC(庚烷:EtOAc)纯化。
4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮(81MF939a)
按照GP1混合3-氨基-4-硫代吡啶(0.10g,0.79mmol)、2-氯乙酰氯(0.098g,0.87mmol)和K2CO3(0.23g,1.66mmol)，得到标题化合物的粗产物(81MF939a)(0.087g)。
8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF45)
按照GP1混合2-氨基-6-氟苯酚(95MF2085)(0.256g,2.0mmol)、2-氯乙酰氯(0.25g,2.2mmol)和K2CO3(0.583g,4.2mmol)，得到标题化合物的粗产物(95MF45)(0.29g)。
7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF12)
按照GP1混合2-氨基-5-氟苯酚(111MF10)(10.3g,81mmol)、2-氯乙酰氯(10.1g,89mmol)和K2CO3(23.5g,170mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)，得到标题化合物(111MF12)(12.6g,93%)；1HNMR(DMSO)δ10.68(s,1H),6.83-6.91(m,2H),6.75-6.80(m,1H),4.57(s,2H);13C NMR(DMSO)δ164.2,157.8(d,J＝238.6Hz),144.0(d,J＝12.4Hz),123.9(d,J＝2.7Hz),116.3(d,J＝9.6Hz),108.6(d,J＝22.7Hz),104.0(d,J＝26.5Hz),66.7。
7,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2082A)
按照GP1混合6-氨基-2,3-二氟苯酚(81KK30a)(0.113g,0.78mmol)、2-氯乙酰氯(0.10g,0.89mmol)和K2CO3(0.226g,1.6mmol)，得到标题化合物的粗产物(81MF2082A)(0.12g)。
6-溴-8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF44)
按照GP1混合2-氨基-4-溴-6-氟苯酚(95MF2084)(0.078g,0.38mmol)、2-氯乙酰氯(0.048g,0.42mmol)和K2CO3(0.11g,0.79mmol)，得到标题化合物的粗产物(95MF44)(0.091g)。
8-异丙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF83)
按照GP1混合粗产物2-氨基-6-异丙基苯酚(95MF80(2240)(0.16g,1.1mmol)、2-氯乙酰氯(0.14g,1.2mmol)和K2CO3(0.32g,2.3mmol)，得到标题化合物的粗产物(95MF83)(0.115g)。
6,8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2225)
按照GP1混合6-氨基-2.4-二氯-3-甲基苯酚(1.9g,10mmol)、2-氯乙酰氯(1.2g,11mmol)和K2CO3(3.0g,22mmol)，得到标题化合物的粗产物(80MF2225)(2.33g)。
6,8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF46)
按照GP1混合6-氨基-2.4-二氯-3-乙基苯酚(95MF2226)(0.293g,1.5mmol)、2-氯乙酰氯(0.19g,1.7mmol)和K2CO3(0.44g,3.2mmol)，得到标题化合物的粗产物(95MF46)(0.34g)。
7-氟-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(97KK40)
在40°C搅拌溶于MeCN(10mL)中的3-氟-4-甲基苯胺(1.247g,9.96mmol)、3-氯丙酰氯(1.269g,9.99mmol)和K2CO3(1.450g,10.5mmol)达3h。用4M HCl猝灭反应混合物，产物萃取进CH2Cl2。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物(1.168g)加热到145°C，30min内分批加入AlCl3(3.538g,26.5mmol)。然后冷却反应混合物，搅拌下加入4M HCl，然后萃取进CH2Cl2。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用快速CC(SiO2;CH2Cl2/MeOH 40:1)纯化，得到标题化合物(97KK40)(0.201g,总产率11%)。1H NMR(CDCl3)δ8.15(brs,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(d,J＝10.0Hz,1H),2.91-2.87(m,2H),2.62-2.60(m,2H),2.19(d,J＝1.8Hz,CH3)。
6-氟-1H-喹啉-2-酮(97KK38)
将DDQ(0.38g,1.7mmol)加到6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.18g,1.1mmol)溶于二氧六环(25mL)的溶液中，得到的溶液回流16h。浓缩混合物，加入饱和Na2CO3(25mL)水溶液，然后用有机混合物(MeOH:CH2Cl2;1:10,3×50mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用快速CC(SiO2;CH2Cl2/MeOH 20:1)纯化，得到标题化合物(0.056g,31%)。1H NMR(DMSO-D6)δ11.8(brs,1H),7.85(d,J＝9.4Hz),7.50(dd,J＝2.8,9.2Hz),7.43-7.37(m,1H),7.37-7.25(m,1H),6.54(d,J＝9.4Hz)。
7-氟-1H-喹啉-2-酮(97KK34)
将DDQ(0.42g,1.9mmol)加到7-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.20g,1.2mmol)溶于二氧六环(25mL)的溶液中，得到的混合物在氩气中回流16h。减压浓缩混合物，加入饱和Na2CO3(25mL)水溶液，并用有机混合物(MeOH:CH2Cl2;1:10,3×50mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用复合快速LC(SiO2;CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到标题化合物(0.037g,18%)。1H NMR(DMSO-D6)δ11.8(s,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.05-6.95(m,2H),6.43(d,J＝9.6Hz);13CNMR(CDMSO-D6)δ163.0(d,J＝247Hz),161.9,140.4(d,J＝13Hz),130.4(d,J＝11Hz),120.9,116.1,109.8(d,J＝23),101.0(d,J＝25Hz)。
6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(10LH75-1)和6-氟-5-甲基-3,4-二氢
-1H-喹啉-2-酮(107LH75-2)
将3-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙酰胺(3.8g,30mmol)、3-氯丙酰氯(2.9mL,30mmol)和K2CO3(5.0g,36mmol)加到CH3CN(50mL)中，混合物在室温下搅拌44h。随后，反应用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)、HCl(20mL,4N)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压浓缩。将残余物(5.9g)加热到135°C，30min内分批加入AlCl3(11g,82mmol)，然后将反应冷至50°C，加入HCl(4N 20mL)，得到的混合物搅拌15min。用EtOAc(50mL)萃取混合物，用水(20mL)洗涤有机相。干燥(Na2SO4)得到的有机相，过滤，减压浓缩，用制备性HPLC纯化，得到6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.76g,14%)和6-氟-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.190g,4%)。6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH75-1)：1H NMR(CDCl3)δ8.86(brs,8.86,1H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),2.91(brt,J＝7.6Hz,3H),2.94-2.87(m,2H),2.20(d，J＝2.0Hz)。6-氟-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH75-2)：1HNMR(CDCl3)δ8.78(brs,1H),6.85(t,J＝8.8Hz,1H),6.62(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),2.92(brt,J＝7.6Hz,2H),2.64-2.58(m,2H),2.20(d,J＝2.4Hz,3H)。
(R)-4-(3-羟基-2-甲基丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM40-37)
在25mL烧瓶中加入溶于MeCN(10mL)中的4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.100g,0.670mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙醇(0.103g,0.670mmol)和碳酸铯(0.208g,0.670mmol)，并在40°C下搅拌2天。反应混合物用水(5mL)猝灭，产物用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物(108LM40-37)的粗产物(0.219g)。
通用方法2(GP2)
向干50mL烧瓶中加入溶于DMF(20mL)中的相应杂环化合物(1.1当量)、(R)-(3-溴-2-甲基-丙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(95MF94)(1当量)和碳酸铯(2.5当量)，55°C下搅拌20h。反应混合物用水(10mL)猝灭，产物用EtOEt(3×20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，用快速CC(SiO2;EtOAc/庚烷1:10)纯化。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
(108LM24-21)
按照GP2使溶于DMF(20mL)中的4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(2.47g,16.5mmol)、(R)-(3-溴-2-甲基-丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(95MF94)(4.01g,15.0mmol)和Cs2CO3(12.2g,37.6mmol)反应，得到标题化合物(108LM24-21)(3.92g,78%)。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.11(m,1H),6.99-6.91(m,3H),4.60-4.50(m,2H),3.98(dd,J＝8.3Hz,J＝12.4Hz,1H),3.81(dd,J＝5.5Hz,J＝12.4Hz,1H),3.51(dd,J＝4.1Hz,J＝9.7Hz,1H),3.40(dd,J＝6.9Hz,J＝9.7Hz,1H),2.12-2.02(m,1H),0.90-0.82(m,12H),0.02(s,6H)。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
(108LM25-22)
按照GP2使溶于DMF(20mL)中的4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(2.75g,16.7mmol)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(95MF94)(4.04g,15.1mmol)和碳酸铯(12.3g,37.9mmol)反应，得到标题化合物(108LM25-22)(3.74g,70%)。1H NMR(CDCl3)δ7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),4.13(dd,J＝8.9Hz,J＝13.3Hz,1H),3.95(dd,J＝5.9Hz,J＝13.3Hz,1H),3.52-3.40(m,2H),3.37(s,CH2),1.96-2.07(m,1H),0.92-0.83(m,12H),0.02(s,6H)。
通用方法3(GP3)
向50mL烧瓶中加入溶于THF(30mL)中的相应杂环化合物(1当量)和四丁基氟化铵(TBAF)(1.3当量)，并在室温下搅拌20h。将反应混合物浓缩成浆状物，并溶解在EtOAc(30mL)中。混合物用盐水(2×20mL)洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发，用快速CC(SiO2;EtOAc/庚烷7:3)纯化。
(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM26-23)
按照GP3使溶于THF(30mL)中的化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM24-21)(3.92g,11.7mmol)和TBAF(4.78g,15.2mmol)反应，得到标题化合物(108LM26-23)(2.52g,98%)。1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.95(m,4H),4.63(s,CH2),4.23(dd,J＝10.3Hz,J＝13.9Hz,1H),3.56(dd,J＝4.8Hz,J＝13.9Hz,1H),3.52-3.49(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.06(d,J＝7.3Hz,CH3)。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮
按照GP3使溶于THF(30mL)中的化合物(108LM25-22)(3.69g,10.5mmol)和TBAF(4.30g,13.6mmol)反应。用快速CC(SiO2;EtOAc/庚烷7:3)纯化，得到标题化合物(108LM34-31)(2.36g,95%)。1HNMR(CDCl3)δ7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.03(t,J＝7.0Hz,1H),4.32(dd,J＝9.0Hz,J＝15.2Hz,1H),3.70(dd,J＝5.5Hz,J＝15.2Hz,1H),3.52(dd,J n=3.4Hz,J＝11.7Hz,1H),3.34-3.42(m,3H),2.82(bs,OH),1.92-1.83(m,1H),0.98(d,J＝6.9Hz,CH3)。
通用方法4(GP4)
向50mL烧瓶中加入溶于CHCl3(30mL)中的相应杂环化合物(1当量)、三苯基膦(2当量)和咪唑(2.5当量)。当所有的物质溶解后，搅拌下加入碘(3当量)。室温下继续搅拌20h。反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，用快速CC(SiO2;EtOAc/庚烷3:1)纯化。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)
按照GP4使溶于CHCl3(30mL)中的化合物(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM26-23)(2.52g,11.4mmol)、三苯基膦(6.12g,23.3mmol)、咪唑(1.98g,29.1mmol)和碘(8.88g,35.0mmol)反应，得到标题化合物(108LM27-24)(3.02g,80%)。1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.00(m,4H),4.65-4.55(m,2H),3.94(dd,J＝1.7Hz,J＝6.7Hz,CH2),3.23-3.14(m,2H),2.18-2.07(m,1H),1.05(d,J＝6.1Hz,CH3)。
(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM46-43)
按照GP4使溶于CHCl3(30mL)中的(R)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM40-37)(1.040g)粗产物、三苯基膦(0.99g,3.77mmol)、咪唑(0.32g,4.71mmol)和碘(1.43g,5.65mmol)反应，得到标题化合物(108LM46-43)的粗产物(0.312g)。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)
按照GP4使溶于CHCl3(30mL)中的化合物(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(108LM34-31)(2.33g,9.82mmol)、三苯基膦(5.15g,19.7mmol)、咪唑(1.67g,24.6mmol)和碘(7.48g,29.5mmol)反应，得到标题化合物(108LM37-34)(2.57g,75%)。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),4.02(d,J＝6.8Hz,CH2),3.37(s,CH2),3.15-3.05(m,CH2),1.95(m,1H),0.97(d,J＝6.2Hz,CH3)。
通用方法5(GP5)
在4或7mL的管形瓶中加入溶于3mL干燥MeCN的4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、Cs2CO3(1.5当量)和3-氯-1-碘丙烷(1.1当量)，并在室温下摇动66-72h。用10mL H2O稀释反应混合物，并用CH2Cl2或EtOAc(3×30mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，或用PTFF Whatman过滤器过滤，浓缩。残余物用CC(庚烷/EtOAc)纯化，或不经进一步纯化直接用于下一步骤。
6-溴-4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF50(2084))
按照GP5混合6-溴-8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF44)(0.091g,0.37mmol)、Cs2CO3(0.180g,0.55mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.083g,0.41mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 9:1-4)，得到标题化合物(95MF50(2084))(0.086g,72%)。1H NMR(CDCl3)δ7.02-6.96(m,1H),6.85(d,J＝5.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.04-4.11(m,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.10-2.18(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ163.8,151.7(d,J＝250.9Hz),133.1(d,J＝14.6Hz),131.5(d,J＝3.8Hz),115.1(d,J＝21.5Hz),114.2(d,J＝10.0Hz),113.4(d,J＝3.4Hz),67.6,42.2,39.5,30.0。
4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF51(2085))
按照GP5混合8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF45)(0.290g,1.74mmol)、Cs2CO3(0.848g,2.6mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.390g,1.91mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 9:1-4)，得到标题化合物(95MF51(2082))(0.254g,60%)。1H NMR(CDCl3)δ7.01-6.95(m,1H),6.88-6.82(m,2H),4.66(s,2H),4.13-4.08(m,2H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.19-2-12(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.2,152.1(d,J＝246.8Hz),133.9(d,J＝15.0Hz),130.6(d,J＝3.1Hz),122.6(d,J＝8.1Hz),111.8(d,J＝18.4Hz),110.1(d,J＝3.4Hz),67.8,42.4,39.5,30.1。
6,8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮((95MF52(2226))
按照GP5混合6,8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF46)(0.342g,1.39mmol)、Cs2CO3(0.678g,2.08mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.313g,1.52mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 9:1-4)，得到标题化合物(95MF52(2226))(0.301g,67%)。1H NMR(CHCl3)δ7.01(s,1H),4.68(s,2H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.91(q,J＝7.6Hz,2H),2.10-2.18(m,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ163.8,140.6,135.8,127.9,127.7,123.6,113.8,67.9,42.2,39.3,30.0,24.7,12.7。
4-(3-氯丙基)-8-异丙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF98)
按照GP5混合8-异丙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF83)(0.115g,0.60mmol)、Cs2CO3(0.293g,0.90mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.135g,0.66mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 9:1-4)，得到标题化合物(95MF98)(0.112g,70%)。1H NMR(CDCl3)δ7.03-6.95(m,2H),6.93-6.90(m,1H),4.57(s,2H),4.09(m,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),3.33-3.25(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.22(d,J＝7.2Hz,6H);13CNMR(CDCl3)δ164.9,142.8,137.8,128.5,122.8,121.4,112.5,67.7,42.5,39.3,30.3,27.2,22.7。
4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(8173MF55b)
按照GP5混合6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(8173MF55b)(0.090g,0.54mmol)、Cs2CO3(0.263g,0.81mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.121g,0.59mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 10:1-5)，得到标题化合物(8173MF55b)(0.102g,78%)。1H NMR(CDCl3)δ6.95-6.91(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.72-6.67(m,1H),4.57(s,1H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.19-2.11(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.6,158.6(d,J＝240.7Hz),141.5(d,J＝2.3Hz),129.6(d,J＝10.5Hz),118.0(d,J＝9.3Hz),110.0(d,J＝23.1Hz),102.7(d,J＝28.8Hz),67.8,42.3,39.3,30.0。
4-(3-氯丙基)-7,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2082b)
按照GP5混合7,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2082a)(0.119g,0.64mmol)、Cs2CO3(0.314g,0.96mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.144g,0.70mmol)，得到标题化合物(0.156g)的粗产物；1HNMR(CDCl3)δ6.89-6.82(m,1H),6.78-6.74(m,1H),4.68(s,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),2.18-2.10(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ163.5,147.7(q,J＝245.6Hz,J＝10.4Hz),141.0(q,J＝249.4Hz,J＝15.7Hz),135.5,126.2,109.9(d,J＝18.4Hz),108.6(q,J＝7.6Hz,J＝4.2Hz),67.8,42.3,39.4,30.0。
4-(3-氯丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2249b)
按照GP5混合6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2249a)(0.212g,1.18mmol)、Cs2CO3(0.578g,1.77mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.265g,1.3mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 10:1-2)，得到标题化合物(81MF2249b)(0.127g,42%)。1H NMR(CDCl3)δ6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(d,J＝2.8Hz,1H),6.50(dd,J＝2.8Hz,J＝8.8Hz,1H),4.50(s,2H),4.05-4.01(m,2H),3.76(s,3H),3.59(t,J＝6.2Hz,2H),2.16-2.09(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.8,155.5,139.3,129.2,117.4,107.8,101.9,67.8,55.8,42.4,38.9,30.0。
4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF763b)
按照GP5混合7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF763)(0.263g,1.57mmol)、Cs2CO3(0.769g,2.36mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.354g,1.73mmol)，得到标题化合物(0.40g)的粗产物；1H NMR(CDCl3)δ7-01-6.91(m,1H),6.79-6.73(m,2H),4.60(s,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),2.18-2.11(m,2H)。
4-(3-氯丙基)-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮(81MF939b)
按照GP5混合4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮(81MF939a)(0.087g,0.52mmol)、Cs2CO3(0.256g,0.78mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.116g,0.57mmol)，得到标题化合物(0.139g)的粗产物。1H NMR(CDCl3)δ8.43(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),4.20-4.15(m,2H),3.55(t,J＝6.2Hz,2H),3.41(s,2H),2.17-2.10(m,2H)。
通用方法6(GP6)
在100mL烧瓶中加入溶于50mL干燥MeCN的4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、Cs2CO3(1.5当量)和3-氯-1-碘丙烷(1.1当量)，并在室温下搅拌72h。将反应混合物蒸发至干，并用100mL H2O稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，用CC(庚烷/EtOAc)纯化。
6,8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2225b)
按照GP6混合6,8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2225a)(2.33g,10.0mmol)、Cs2CO3(4.88g,15.0mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.25g,11.0mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 10:1-5)，得到标题化合物(81MF2225b)(2.44g,79%)。1H NMR(CDCl3)δ7.02(s,1H),4.67(s,2H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(t,J＝6.2,2H),2.43(s,3H),2.18-2.10(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ163.7,140.5,130.3,128.3,127.6,124.1,113.5,67.9,42.2,39.3,30.0,17.2。
4-(3-氯丙基)-6,8-二甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2237b)
按照GP6混合6,8-二甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2237a)(1.70g,9.60mmol)、Cs2CO3(4.69g,14.4mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.15g,10.6mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 10:1-5)，得到标题化合物(81MF2237b)(0.96g,39%)。1H NMR(CDCl3)δ6.72-6.69(m,2H),4.56(s,2H),4.07(t,2H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),2.19-2.12(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.9,141.5,131.9,128.0,126.7,126.4,113.1,67.8,42.5,39.0,30.3,21.2,15.5。
6-叔丁基-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2248b)
按照GP6混合6-叔丁基-4H苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2248a)(2.07g,10.0mmol)、Cs2CO3(4.88g,15.0mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.25g,11.0mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 10:1-5)，得到标题化合物(81MF2248b)(1.39g,49%)。1H NMR(CDCl3)δ7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.14(t,J＝7.2Hz,2H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.21-2.14(m,2H),1.32(s,9H);13C NMR(CDCl3)δ164.8,146.4,143.1,127.9,120.9,116.7,112.2,67.8,42.6,38.9,34.8,31.6,30.2。
6-氯-4-(3-氯丙基)-7-硝基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2253b)
按照GP6混合6-氯-7-硝基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2253a)的粗产物(2.60g,10.0mmol)、Cs2CO3(4.88g,15.0mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.25g,11.0mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 10:1-5)，得到标题化合物(81MF2253b)(1.23g,36%)。1H NMR(CDCl3)δ7.66(s,1H),7.20(s,1H),4.70(s,2H),4.12(t,J＝7.6Hz,2H),3.67-3.59(m,2H),2.21-2.13(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ163.6,143.5,133.3,133.2,122.4,117.2,115.2,67.4,42.1,39.6,29.8。
7-氯-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2271b)
按照GP6混合7-氯-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2271a)(1.74g,9.47mmol)、Cs2CO3(4.63g,14.2mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.13g,10.4mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 10:1-5)，得到标题化合物(81MF2271b)(1.95g,79%)。1H NMR(CHCl3)δ7.03-6.96(m,3H),4.59(s,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),2.17-2.10(m,2H);13CNMR(CDCl3)δ164.0,146.0,129.1,127.3,123.0,117.8,115.5,67.7,42.4,39.2,30.0。
4-(3-氯丙基)-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF941b)
按照GP6混合5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF941a)(1.514g,9.28mmol)、Cs2CO3(4.53g,13.9mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.09g,10.21mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 10:1-5)，得到标题化合物(81MF941b)(1.07g,48%)。1H NMR(CHCl3)δ6.99-6.87(m,3H),4.42(s,2H),4.17(t,J＝7.2Hz,2H),3.45(t,J＝6.4Hz,2H),2.41(s,3H),2.04-1.97(m,2H);13C NMR(CHCl3)δ168.3,149.9,129.1,128.7,126.9,125.1,115.0,69.4,42.2,42.1,30.6,20.9。
4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2246b)
按照GP6混合7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2246a)(1.42g,8.7mmol)、Cs2CO3(4.24g,13.0mmol)和3-氯-1-碘丙烷(1.95g,9.5mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 10:1-5)，得到标题化合物(81MF2246b)(1.64g,79%)。1H NMR(CHCl3)δ6.98-6.81(m,3H),4.59(s,2H),4.06-4.03(m,2H),3.63-3.60(m,2H),2.26(s,2H),2.20-2.15(m,2H);13C NMR(CHCl3)δ164.8,145.8,134.3,123.9,118.1,114.9,68.0,42.8,39.4,30.5,21.0。
(R，S)-6-甲基-4-环氧乙烷基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS84F1)
在干燥的7mL小瓶中加入6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(160mg,1.0mmol)、表氯醇(0.147g,1.6mmol)、Cs2CO3(0.820g,2.5mmol)和干燥DMF(1mL)，然后在60°C下摇动混合物36h。用乙醚(20mL)稀释混合物，并用水和盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物。用快速CC(SiO2,CH2Cl2:丙酮/MeOH 95:3:2)纯化，得到标题化合物(0.127g,39%)。1H NMR(CHCl3)δ7.01(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz),6.80(dm,J＝8.4Hz),4.58(ABqJ＝15.2,21.2Hz,2H),4.50(dd,J＝3.2,15.2Hz,1H),3.66(dd,J＝6,15.2Hz),3.23(m,1H),2.86(dd,J＝4,4.4Hz,1H),2.69(dd,J＝2.8,4.8Hz,1H),2.33(s,3H);13C NMR(CHCl3)δ156.2,143.3,132.9,129.0,124.9,116.9,116.6,68.0,50.2,25.8,44.0,21.3。
通用方法7(GP7)
向干燥的100mL烧瓶中加入溶于干燥DMF(40mL)中的4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、(3-溴-2-甲基-丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.0当量)、Cs2CO3(2.5当量)，并在50°C下于惰性气体中搅拌20-28小时。向反应中加入水(100mL)，并用乙醚(3×150mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，然后用CC(庚烷/EtOAc)纯化。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪
-3-酮(111MF01)
按照GP7混合6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF88)(2.54g,15.2mmol)、(R)-3-溴-2-甲基丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(4.07g,15.2mmol)和Cs2CO3(12.38g,38mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 9:1)，得到标题化合物(111MF01)(4.09g,76%)。1H NMR(CHCl3)δ6.93-6.87(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.68-6.63(m,1H),4.56(m,2H),4.01(m,1H),3.78(m,1H),3.58(m,1H),3.45(m,1H),2.11(m,1H),0.92(s,12H),0.06(d,J＝0.8Hz,6H);13C NMR(CDCl3)δ164.8,158.5(d,J＝239.9Hz),141.6(d,J＝2.7Hz),130.1(d,J＝10.7Hz),117.6(d,J＝9.3Hz),109.6(d,J＝23.1Hz),103.6(d,J＝28.8Hz),67.8,65.9,44.2,34.5,26.0,18.4,14.9,-5.4,-5.4。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪
-3-酮(111MF14)
按照GP7混合7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF12)(2.52g,15.1mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(4.03g,15.1mmol)和Cs2CO3(12.3g,38mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 9:1)，得到标题化合物(111MF14)(3.79g,71%)。1H NMR(CDCl3)δ7.12(dd,J＝5.2Hz,J＝8.8Hz,1H),6.67-6.34(m,2H),4.60(q,J＝14.8Hz,J＝25.4Hz,2H),4.03(dd,J＝8.4Hz,J＝14.0Hz,1H),3.82(dd,J＝5.6Hz,J＝14.0Hz,1H),3.57(dd,J＝4.8Hz,J＝10.0Hz,1H),3.45(dd,J＝7.0Hz,J＝9.8Hz,1H),2.15-2.05(m,1H),0.93-0.89(m,12H),0.06(s,6H);13C NMR(CHCl3)δ164.1,158.9(d,J＝243.7Hz),146.4(d,J＝11.6Hz),125.3(d,J＝3.0Hz),116.4(d,J＝9.6Hz),109.1(d,J＝22.7Hz),105.1(d,J＝25.8Hz),67.8,66.0,44.1,34.5,26.0,18.4,14.9,-5.3,-5.4。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]
噁嗪-3-酮(111MF32)
按照GP7混合6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF24)(2.7g,15.1mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(4.03g,15.1mmol)和Cs2CO3(12.3g,38mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 9:1)，得到标题化合物(111MF32)(4.03g,80%)。1H NMR(CDCl3)δ6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),6.50(dd,J＝2.8Hz,J＝8.6Hz,1H),4.53(q,J＝14.8Hz,J＝29.2Hz,2H),3.98(dd,J＝8.8Hz,J＝14.0Hz,1H),3.85(dd,J＝5.8Hz,J＝14.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.57(dd,J＝9.2Hz,J＝10.0Hz,1H),3.47(dd,J＝7.2Hz,J＝10.0Hz,1H),2.20-2.12(m,1H),0.91(s,12H),0.05(d,J＝1.2Hz,6H);13C NMR(CHCl3)δ165.3,155.6,139.7,129.8,117.2,107.4,103.3,68.0,66.2,55.9,43.9,34.3,26.1,18.5,14.7,-5.3,-5.4。
通用方法8(GP8)
向100mL烧瓶中加入4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)和四丁基氟化铵一水合物(1.3当量)，并溶于40mL干燥THF中。在室温下于惰性气体中搅拌反应20-24小时。浓缩反应混合物，并用CC(庚烷/EtOAc)纯化。
(S)-6-氟-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF03)
按照GP8混合化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF01)(4.09g,11.6mmol)和四丁基氟化铵一水合物(4.30g,15.4mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)，得到标题化合物(111MF03)(2.63g,95%)。1H NMR(CHCl3)δ6.92(dd,J＝5.2Hz,J＝8.8Hz,1H),6.80(dd,J＝2.8Hz,J＝10.0Hz,1H),6.71-6.66(m,1H),4.59(d,J＝0.8Hz,2H),4.17-4.11(m,1H),3.58-3.40(m,3H),2.79(s,1H),2.08-1.96(m,1H),1.04(d,J＝7.2Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ165.3,158.4(d,J＝238.44Hz),141.5(d,J＝2.7Hz),129.5(d,J＝10.4Hz),117.9(d,J＝9.3Hz),110.2(d,J＝23.1Hz),103.1(d,J＝28.4Hz),67.5,63.85,43.8,34.0,14.9。
(S)-7-氟-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF18)
按照GP8混合化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基-丙基]-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF14)(3.79g,10.7mmol)和四丁基氟化铵一水合物(3.99g,14.3mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)，得到标题化合物(111MF18)(2.57g,100%)。1H NMR(CHCl3)δ6.99-6.95(m,1H),7.77-7.72(m,2H),4.63(m,2H),4.23-4.16(m,1H),3.58-3.40(m,3H),2.86(s,1H),2.05-1.97(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H);13C NMR(CHCl3)164.6,159.2(d,J＝244.5Hz),146.4(d,J＝11.6Hz),124.9(d,J＝3.1Hz),115.9(d,J＝9.6Hz),109.4(d,J＝22.7Hz),105.3(d,J＝26.1Hz),67.5,63.8,43.8,34.0,15.0。
(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF34)
按照GP8混合化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF32)(4.03g,12.0mmol)和四丁基氟化铵一水合物(4.46g,16.0mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)，得到标题化合物(111MF34)(2.70g,100%)。1H NMR(CHCl3)δ6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),6.54(dd,J＝2.8Hz,J＝8.8Hz,1H),4.57(s,2H),4.19(dd,J＝9.4Hz,J＝14.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.56-3.39(m,3H),2.84(s,1H),2.09-1.99(m,1H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H);13CNMR(CHCl3)165.8,155.5,139.5,129.4,117.4,107.7,103.0,67.7,63.8,56.0,43.6,34.1,15.0。
通用方法9(GP9)
在250mL烧瓶中加入溶于CHCl3(100mL)中的4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)。然后加入三苯基膦(2.2当量)和咪唑(2.4当量)。向溶液中加入I2(2.8当量)，并在室温下搅拌反应15-18小时。反应混合物用Na2S2O3(饱和水溶液)(100mL)猝灭。分离各相，水相用CH2Cl2(150mL)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，用CC(庚烷/EtOAc)纯化。
(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)
按照GP9混合化合物(S)-6-氟-4-(3-羟基-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF03)(2.63g,11.0mmol)、三苯基膦(6.35g,24.2mmol)、咪唑(1.8g,26.4mmol)和I2(7.81g,30.8mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc9:1-4)，得到标题化合物(111MF04)(3.86g,100%)。1H NMR(CHCl3)δ6.97-6.93(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.73-6.68(m,1H),4.63-4.53(m,2H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),3.20-3.16(m,2H),2.15-2.04(m,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ165.0,158.5(d,J＝240.2Hz),141.7(d,J＝2.3Hz),129.6(d,J＝10.4Hz),118.1(d,J＝9.2Hz),110.1(d,J＝23.4Hz),103.1(d,J＝28.7Hz),67.8,46.3,33.5,18.9,11.6。
(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)
按照GP9混合化合物(S)-7-氟-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF18)(2.57g,11.0mmol)、三苯基膦(6.61g,23.7mmol)、咪唑(1.76g,25.8mmol)和I2(7.64g,30.1mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc9:1-4)，得到标题化合物(111MF20)(3.31g,89%)。1H NMR(CDCl3)δ7.00-6.96(m,1H),6.78-6.74(m,2H),4.65-4.56(m,2H),3.92(d,J＝7.6Hz,2H),3.21-3.13(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H);13CNMR(CHCl3)δ164.3,159.0(d,J＝244.4Hz),146.6(d,J＝12.0Hz),125.0(d,J＝3.0Hz),115.9(d,J＝9.7Hz),109.4(d,J＝22.5Hz),105.5(d,J＝26.0Hz),67.8,46.3,33.6,18.9,11.8。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF36)
按照GP9混合化合物(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF34)(2.70g,12.0mmol)、三苯基膦(6.92g,26.4mmol)、咪唑(1.96g,28.8mmol)和I2(8.53g,33.6mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 9:1-4)，得到标题化合物(111MF36)(3.54g,82%)。1HNMR(CDCl3)δ6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),6.53(dd,J＝2.8Hz,J＝8.8Hz,1H),4.54(q,J＝14.8Hz,J＝23.6Hz,2H),3.92(d,J＝7.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.18(dd,J＝1.0Hz,J＝6Hz,2H),2.17-2.08(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ165.4,155.6,139.6,129.4,117.7,108.0,102.5,68.0,56.1,46.1,33.6,18.9,12.0。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁
嗪-3-酮(101IS60-1)
向干50mL圆底烧瓶中加入6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.59g,3.6mmol)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.0g,3.6mmol)、Cs2CO3(2.9g,8.9mmol)和10mL的干燥DMF。混合物在50°C下搅拌过夜(15h)，用乙醚(50mL)溶解，用水(20mL)洗涤，水相用乙醚(20mL)萃取。合并有机相，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到的油状物用快速色谱法(SiO2;庚烷/EtOAc 85:15)纯化，得到油状的标题化合物(1.1g,88%)。1H NMR(CHCl3)δ6.87(d,J＝1.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(dm,J＝8.0Hz,1H),4.5(bars,2H),3.93(dd,J＝8.8,14.0Hz,1H),3.81(dd,J＝5.6,14.0Hz,1H),3.53(dd,J＝4.8,10.2Hz,1H),3.41(ddJ＝7.2,10.2Hz,1H),2.25(s,3H),2.18(m,1H),0.87(s,9H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H),0.01(s,6H);13C NMR(CHCl3)δ170.5,148.9,137.8,129.6,122.2,121.6,73.3,71.6,49.0,39.7,31.5,26.6,23.8,20.1,0.0。
(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(101IS60-2)
将化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(101IS60-1)(1.0g,2.9mmol)溶于干燥THF(12mL)，加入TBAF(1.2g,3.8mmol)。反应在室温下搅拌过夜，减压浓缩溶液，剩余的油状物用EtOAc(60mL)稀释，用盐水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。剩余的油状物用快速色谱法(SiO2;庚烷/EtOAc 30:70)纯化，得到可静止结晶的油状物(0.69g,76%)。1HNMR(CHCl3)δ6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.78(m,2H),4.59(brs 2H),4.22(ddJ＝10.0,14.4Hz),3.57-3.38(m,3H),2.9(vbrs,1H),2.33(s,3H),2.04(m,1H),1.08(d,J＝7.2Hz);13C NMR(CHCl3)δ165.7,143.4,132.3,124.9,117.1,115.9,67.6,63.7,43.5,34.2,21.3,15.1。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(101IS70)
向干50mL圆底烧瓶中加入(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0g,4.2mmol)、PPh3(2.2g,8.5mmol)、咪唑(0.58g,8.5mmol)，并溶于CH2Cl2(25mL)中。然后分批在4h内加入碘(2.2g,8.4mmol)。最后一次加入后，将反应倾倒在SiO2上，并过滤。减压浓缩，得到标题化合物的粗产物(1.5g)，其可不经进一步纯化而使用。
1-(3-氯丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-4-酮(85LM31)
向50mL烧瓶中加入溶于DMF(50mL,干)中的3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.00g,13.6mmol)和氢化钠(油中含60%,0.712g,16.3mmol)，并在0°C下搅拌1h，然后加入1-氯-3-碘-丙烷(2.77g,13.6mmol)，并在室温下搅拌20h。反应混合物用水(10mL)猝灭，产物用EtOEt(3×25mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发，用快速CC(SiO2;EtOAc/庚烷1:4)纯化，得到标题化合物(85LM31)的粗产物(2.25g)。1H NMR(CHCl3)δ7.29-7.22(m,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),4.10(t,J＝7.3Hz,CH2),3.62(t,J＝5.9Hz,CH2),2.88(t,J＝7.3Hz,CH2),2.63(t,J＝7.3Hz,CH2),2.19-2.10(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ170.5,140.0,128.2,127.8,126.3,123.2,115.0,43.3,40.2,32.2,30.5,26.0。
1-(3-氯丙基)-6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(92LH79)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(2mL)的6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.180g,1.09mmol)。加入NaH(油中含60%,0.048g,1.20mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.180g,1.14mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;DCM)纯化，得到标题化合物(92LH79)(0.193g,73%)。1HNMR(CHCl3)δ7.02-6.88(m,3H),4.09-4.05(m,2H),3.61(t,J＝6.3Hz,CH2),2.87(t,J＝6.7Hz,CH2),2.65-2.61(m,2H),2.16-2.09(m,2H);13CNMR(CDCl3)δ169.8,158.4(J＝242.9Hz),135.7(J＝2.7Hz),128.5(J＝7.7Hz),115.7(J＝8.1Hz),115.1(J＝22.7),113.8(J＝22.3Hz),42.6,40.3,31.5,30.1,25.5。
(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH68)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(3mL)的6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.496g,3.0mmol)。加入NaH(油中含60%,0.132g,3.3mmol)，混合物在室温下搅拌45min。然后加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.513g,3.0mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用快速CC(SiO2;EtOAc/正庚烷1:1)纯化，得到标题化合物(107LH68)的粗产物(0.308g)。
1-(3-氯丙基)-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH14)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(5mL)的6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH05)(0.300g,1.26mmol)。加入NaH(油中含60%,0.055g,1.38mmol)，混合物在室温下搅拌1h。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.198g,1.24mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用快速CC(SiO2;DCM)纯化，得到标题化合物(107LH14)的粗产物(0.257g)。
1-(3-氯丙基)-7-氟-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK01)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(5mL)的7-氟-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(97KK40)(0.102g,0.57mmol)。加入洗过的NaH(0.015g,0.63mmol)，混合物在室温下搅拌1h。然后加入溶于DMF(1mL)的1-氯-3-碘丙烷(0.104g,0.51mmol)。然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用Et2O萃取。合并有机层，用4%MgSO4水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;DCM/正庚烷2:1,DCM,MeOH/DCM 1:10)纯化，得到标题化合物(112KK01)(0.050g,38%)。1H NMR(CHCl3)δ6.95-6.93(m,1H),6.73(d,J＝11.5Hz,1H),4.03-4.00(m,2H),3.59(t,J＝6.5Hz,CH2),2.83-2.79(m,2H),2.62-2.58(m,2H),2.20(d,J＝1.8Hz,CH3),2.13-2.07(m,2H)。
1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK03)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(5mL)的6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.181g,0.99mmol)。加入洗过的NaH(0.026g,1.08mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入溶于DMF(1mL)的3-氯-1-碘丙烷(0.205g,1.00mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用Et2O萃取。合并有机层，用4%MgSO4水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;DCM)纯化，得到标题化合物(112KK03)(0.122g,47%)。1H NMR(CD3OD)δ6.99-6.86(m,2H),4.03-3.99(m,2H),3.60(t,J＝6.1,CH2),2.84-2.81(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.13-2.06(m,2H)。
1-(3-氯丙基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮和1-(3-氯丙基)-7-甲基
-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将纯2-氯-N-间甲苯基乙酰胺(92LH85)(1.7g,8.5mmol)加热到135°C，在氩气中30min内分批加入AlCl3(3.4mg,26mmol)。将反应冷却至60°C，然后加入HCl(10mL,4M)。混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速色谱法(SiO2;CH2Cl2/MeOH 9:1)纯化，得到化合物7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮和5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.1g)。将混合物溶解于干燥DMF(8mL)中，加入NaH(油中含60%,310mg,7.7mmol)，溶液在N2中于室温下搅拌45min。随后加入1-溴-3-氯丙烷，反应在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(10mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物用制备性RP-HPLC纯化，得到1-(3-氯丙基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.057g,3%)和1-(3-氯丙基)-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.12g,6%)。1-(3-氯丙基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH27-11.7)：保留时间=11.7min，1HNMR(CD3OD)δ7.12(vbrt,7.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.85-2.78(m,2H),2.58-2.50(m,2H),2.27(s,3H),2.10-2.01(m,2H);13C NMR(CD3OD)δ171.5,139.2,135.9,126.9,125.4,125.3,113.1,42.2,40.1,31.1,30.3,21.2,18.5。1-(3-氯丙基)-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH27-13.1)：保留时间=13.1min，1H NMR(CD3OD)δ7.02(brd,J＝7.6Hz,1H),6.94(brs,1H),6.81(brd,J＝7.6Hz,1H),4.03(brt,J＝7.2Hz,2H),3.58(t,J＝6.2Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.51(t,J＝7.4Hz),2.30(s,3H),2.09-2.00(m,2H);13C NMR(CD3OD)δ171.6,139.0,137.4,127.8,123.9,115.7,42.3,39.8,31.7,30.3,24.6,20.4。
(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(122LH13)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(30mL)的3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.60g,10.9mmol)。加入NaH(油中含60%,0.480g,12.0mmol)，混合物在室温下搅拌1h。然后加入(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(3.0g,10.9mmol)，然后在室温下搅拌4天。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;DCM)纯化，得到标题化合物(122LH13)(2.685g,74%)。
(S)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH16)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥THF(20mL)的(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH13)(2.685g,8.05mmol)和四丁基氟化铵(2.70g,10.3mmol)，在室温下搅拌20h。浓缩反应混合物，产物用快速CC(SiO2;正庚烷/EtOAc1:1)纯化，得到标题化合物(122)(1.54g,87%)。
(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-34-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)
向反应烧瓶中加入溶于50mL DCM的(S)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH16)(1.54g,7.0mmol)。加入PPh3(4.04g,15.4mmol)和咪唑(1.14g,16.7mmol)，然后在室温下搅拌15min。用冰浴冷却混合物，然后加入I2(5.00g,19.7mmol)。反应混合物慢慢升至室温，搅拌过夜。反应混合物用Na2S2O3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。产物用快速CC(SiO2;正庚烷/EtOAc 1:1)纯化，得到标题化合物(122LH18)(2.140g,93%)。
1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH80)
向7mL管形瓶中加入1H-喹啉-2-酮(0.62g,4.2mmol)、4mL干燥DMF和NaH(油中含60%,0.200g,5.1mmol)。混合物在N2中于室温下搅拌45min，随后加入1-溴-3-氯丙烷(0.42mL,4.2mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应用EtOAc(50mL)稀释，用水(15mL)洗涤。水相用EtOAc(25mL)萃取，合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，残余物用快速色谱法(SiO2;CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(0.38g,41%)，其含有15%的1-(3-溴丙基)-1H-喹啉-2-酮。1H NMR(CD3OD)δ7.90(d,J＝9.4Hz,1H),7.73-7.57(m,3H),7.34-7.28(m,1H),6.66(d,J＝9.4Hz),4.46(t,J＝7.4Hz,2H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.21-2.02(m,2H);13CNMR(CD3OD)δ163.2,140.7,138.8,131.3,129.3,122.8,121.4,120.2,114.4,42.18,40.2,30.5。
1-(3-氯丙基)-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH39)
向微波小瓶中加入1-(3-氯丙基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.081g,0.34mmol)、DDQ(0.116g,0.51mmol)、二氧六环(2mL)，并密封。在175°C下微波照射10min后，反应用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)洗涤，干燥有机相(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，残余物用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物的粗产物(0.053g)，其可不经过进一步纯化而使用。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=236.2。
1-(3-氯丙基)-7-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH40)
向微波小瓶中加入1-(3-氯丙基)-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.21g,0.88mmol)、DDQ(0.30g,1.3mmol)、二氧六环(4mL)，并密封。在175°C下微波照射10min后，反应用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压浓缩。残余物用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物的粗产物(0.130g)，其可不经过进一步纯化而使用。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=236.2。
(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮
(107LH43)
将1H-喹啉-2-酮(1.9g,13mmol)和NaH(油中含60%,0.58g,15mmol)加到干燥DMF(30mL)中，反应在N2中于室温下搅拌45min。随后加入(R)-(3-溴-2-甲基丙基)-叔丁基二甲基硅烷(3.7g,13mmol)，反应在50°C下搅拌72h。反应倾倒于水中，用EtOAc(2×50mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速色谱法(SiO2;CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(2.10g,6.4mmol,48%)。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.53(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.12(dt,J＝0.9,7.6Hz,1H),6.62(d,J＝9.6Hz,1H),4.39(dd,J＝8.4,14.0Hz,1H),4.15(dd,J＝5.4,14.0Hz),3.54(dd,J＝4.4,10.2Hz,1H),3.45(dd,J＝7.6,10.2Hz),2.27-2.12(m,1H),0.88(s,12H),0.01(s,6H);13C NMR(CHCl3)δ168.2,145.2,144.5,135.8,134.3,127.3,127.2,126.4,120.5,71.7,50.4,40.9,31.4,23.8,20.4,0.0。
(S)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH62)
将TBAF(1.2g,4.6mmol)和(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(0.31g,0.93mmol)溶解于THF(5mL)中，并在氩气中于室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，并溶解在EtOAc(30mL)中。溶液用水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。其残余物通过二氧化硅过滤，得到标题化合物的粗产物(0.19g)，其可不经过进一步纯化而使用。
(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH64)
将咪唑(0.14g,2.1mmol)、(S)-1-(3-羟基-2-甲基-丙基)-1H-喹啉-2-酮粗产物(0.19g,0.87mmol)和PPh3(0.50g,1.9mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中，并将溶液冷至0°C，随后加入I2(0.61g,2.4mmol)，反应在室温下过夜。反应用CH2Cl2(25mL)稀释，用饱和Na2SO4水溶液(2×25mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到粗产物，其可不经过进一步纯化而使用。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=328.1。
通用方法10(GP10)
向4mL管形瓶中加入溶于干燥MeCN(1/2mL)中的相应杂环化合物(1当量)和相应哌啶(1.2或2当量)并摇动。反应混合物用水(1mL)猝灭，产物用EtOAc(2×1mL)萃取。合并有机层，用阳离子交换CC和快速CC纯化。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮
(108LM43-40)
按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.105g,0.304mmol)和4-丁基-哌啶(0.052g,0.369mmol)反应，并在60°C下摇动3天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2;MeOH/DCM 1:20)纯化，得到标题化合物(108LM43-40)(0.082g,75%)。1H NMR(CHCl3)δ7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),7.02-6.95(m,1H),4.15-3.99(m,2H),3.35(s,CH2),2.83(bd,J＝10.4Hz,1H),2.68(bd,J＝10.4Hz,1H),2.20-2.05(m,2H),2.00-1.85(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.67-1.55(m,2H),1.30-1.14(m,9H),0.88(t,J＝7.2,CH3),0.82(d,J＝6.5Hz,CH3);13C NMR(CHCl3)δ166.0,139.2,128.8,127.1,124.8,123.5,118.9,63.8,55.5,54.4,47.7,36.6,36.1,32.9,32.8,32.1,29.4,29.3,23.2,16.7,14.4;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.3。
(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮
(108LM49-46)
按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.433g,1.25mmol)和4-丙氧基哌啶(79KS66)(0.225g,1.55mmol)反应，并在60°C下摇动4天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2;MeOH/DCM 1:20)纯化，得到标题化合物(108LM49-46)(0.220g,49%)。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.05-6.97(m,1H),4.18-4.00(m,2H),3.42-3.35(m,4H),3.30-3.20(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.20-2.05(m,3H),2.00-1.82(m,4H),1.62-1.50(m,4H),0.92(t,J＝7.4,CH3),0.82(d,J＝6.8Hz,CH3),13C NMR(CHCl3)δ166.1,139.2,128.8,127.1,124.9,123.5,118.8,75.5,69.8,63.3,52.7,51.9,47.6,32.1,32.0,29.6,23.5,16.6,10.9;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.3。
(R)-4-[3-(4-亚丁基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮
(108LM50-47)
按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.432g,1.25mmol)和4-亚丁基哌啶(111MF05)(0208g,1.49mmol)反应，并在60°C下摇动4天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2;MeOH/DCM 1:20)纯化，得到标题化合物(108LM50-47)(0.267g,60%)。1H NMR(CHCl3)δ7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),5.10(t,J＝7.4Hz,CH),4.17-4.03(m,2H),3.36(s,CH2),2.43-2.33(m,2H),2.30-2.08(m,8H),2.00-1.90(m,3H),1.28-1.38(m,2H),0.90-0.80(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ166.0,139.2,136.4,128.8,127.1,124.8,123.5,122.7,118.8,63.4,56.4,55.6,47.7,36.4,32.1,29.5,29.4,28.6,23.4,16.7,14.0;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=359.3。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]
噻嗪-3-酮(108LM51-48)
按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.093g,0.269mmol)和3-丁基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(104KS29)(0.054g,0.323mmol)反应，并在40°C下摇动5天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2;MeOH/DCM 1:10)纯化，得到标题化合物(108LM51-48)(0.042g,40%)。1H NMR(CHCl3)δ7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),4.18-4.10(m,2H),3.38(s,CH2),3.15-3.00(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.90-1.75(m,3H),1.60-1.40(m,5H),1.40-1.15(m,8H),0.90-0.82(m,6H);13C NMR(CHCl3)δ166.1,139.2,128.7,127.2,124.7,123.5,119.1,61.4,60.1,57.3,47.6,38.3,36.9,32.1,31.2,29.9,29.4,28.2,27.2,26.5,23.1,16.7,14.3;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.3。
(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1,4]
噻嗪-3-酮(108LM52-49)
按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.080g,0.231mmol)和3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(104KS32-2)(0.050g,0.276mmol)反应，并在40°C下摇动5天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2;MeOH/DCM1:50+1%Et3N)纯化，得到标题化合物(108LM52-49)(0.045g,49%)。1HNMR(CHCl3)δ7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),4.16(d,J＝7.3Hz,CH2),3.34(s,CH2),3.10-2.95(m,2H),2.25-2.17(m,1H),2.15-2.03(m,3H),1.94-1.75(m,3H),1.70-1.60(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.40-1.15(m,10H),0.90-0.80(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ166.1,139.2,128.7,127.1,124.7,123.4,119.1,60.5,59.0,57.4,47.5,38.4,36.4,32.2,32.1,31.4,29.9,28.5,28.4,27.9,27.2,22.9,16.7,14.3;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=401.3。
通用方法11(GP11)
向100mL烧瓶中加入溶于25mL干燥MeCN中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、K2CO3(2.0当量)、NaI(2.0当量)和4-丁基哌啶(1.05当量)，并在N2中于室温下搅拌168h。将反应混合物蒸发至干，用100mL H2O稀释，用EtOAc(3×120mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，蒸发至干，用CC(庚烷:EtOAc或CH2Cl2:MeOH)纯化。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6,8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(81MF2225F)
按照GP11混合6,8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2225b)(2.44g,7.92mmol)、K2CO3(2.19g,15.84mmol)、NaI(2.37g,15.84mmol)和4-丁基哌啶(1.172g,8.3mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 10:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF2225F)(1.55g,47%)。1HNMR(CHCl3)δ7.11(s,1H),4.65(s,2H),3.93(t,2H),2.86,(d,2H),2.41(s,3H),2.41(s,3H),2.33(t,2H),1.92-1.77(m,4H),1.65(d,2H),1.31-1.19(m,9H),0.88(t,3H);13C NMR(CHCl3)δ163.5,140.5,129.9,128.1,123.7,114.0,67.9,55.8,54.4,40.1,36.4,36.0,32.6,29.2,24.8,23.1,17.2,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.235g,0.50mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.047g,0.52mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.24g,94%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=413.2。
4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基-)丙基]-6,8-二甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(81MF2237F)
按照GP11混合4-(3-氯丙基)-6,8-二甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2237b)(0.96g,3.78mmol)、K2CO3(1.05g,7.57mmol)、NaI(1.14g,7.57mmol)和4-丁基哌啶(0.56g,3.97mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc10:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF2237F)(0.98g,72%)。1HNMR(CDCl3)δ6.71(s,1H),6.65(s,1H),4.52(s,2H),3.93(t,J＝7.2,2H),2.87(d,J＝11.2,2H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.18(s,3H),1.81-1.89(m,4H),1.65(d,J＝9.6Hz,2H),1.28-1.17(m,9H),0.87(t,J＝6-8Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ164.6,141.4,131.6,128.3,126.3,126.1,113.4,67.8,56.1,54.3,39.8,36.4,35.9,32.7,29.1,25.0,23.0,21.1,15.5,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.193g,0.54mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.051g,0.57mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.22g,91%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=359.3。
6-叔丁基-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基-)丙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(81MF2248F)
按照GP11混合6-叔丁基-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2248b)(1.39g,4.93mmol)、K2CO3(1.36g,9.85mmol)、NaI(1.48g,9.85mmol)和4-丁基哌啶(0.73g,5.17mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc10:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF2248F)(1.66g,87%)。1HNMR(CHCl3)δ7.01-6.98(m,2H),6.91-6.88(m,1H),4.55(s,2H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.89(d,J＝6.4Hz,2H),2.42(t,J＝6.8Hz,2H),1.92-1.82(m,4H),1.65(d,J＝9.6Hz 2H),1.31(s,9H),1.29-1.17(m,9H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ164.6,146.1,143.3,128.1,120.6,116.6,112.2,67.9,56.5,54.4,39.8,36.4,35.9,34.7,32.6,31.6,29.2,24.8,23.1,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.178g,0.46mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.044g,0.49mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.19g,87%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.4。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(81MF941x)
按照GP11混合4-(3-氯丙基)-5-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF941b)(1.08g,4.48mmol)、K2CO3(1.24g,8.95mmol)、NaI(1.34g,8.95mmol)和4-丁基哌啶(0.66g,4.70mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc10:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF941x)(0.814g,53%)。1HNMR(CDCl3)δ6.97-6.83(m,3H),4.41(s,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(d,J＝10.8Hz,2H),2.39(s,3H),2.18(t,J＝7.2Hz,2H),1.76(t,J＝10.8Hz,2H),1.69-1.62(m,2H),1.58(d,J＝10.0Hz,2H),1.30-1.06(m,9H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ168.3,150.0,129.2,128.9,126.8,124.8,114.8,69.5,55.7,54.2,42.6,36.4,35.9,32.6,29.2,25.3,23.0,20.9,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.177g,0.52mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.047g,0.49mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.21g,92%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.1。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基-7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(81MF2246F)
按照GP11混合4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2246b)(1.64g,6.84mmol)、K2CO3(1.89g,13.68mmol)、NaI(2.05g,13.68mmol)和4-丁基哌啶(1.02g,7.18mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc10:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF2246F)(1.85g,79%)。1HNMR(CDCl3)δ6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.82-6.78(m,2H),4.54(s,2H),3.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(d,J＝10.8Hz,2H),2.37(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.92-1.79(m,4H),1.66(d,J＝9.2Hz,2H),1.31-1.18(m,9H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ164.2,145.3,133.9,126.3,123.3,117.7,115.0,67.8,56.0,54.3,39.7,36.5,36.0,32.7,29.2,24.9,23.1,20.8,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.156g,0.45mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.042g,0.47mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.192g,97%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.1。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氯-7-硝基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(81MF2253x)
按照GP11混合6-氯-4-(3-氯丙基)-7-硝基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2253b)(1.23g,4.05mmol)、K2CO3(1.12g,8.09mmol)、NaI(1.21g,8.09mmol)和4-丁基哌啶(0.60g,4.24mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc10:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF2253x)(0.698g,42%)。1HNMR(CDCl3)δ7.61(s,1H),7.36(s,1H),4.66,(s,2H),3.99(t,J＝6.8Hz,2),2.85(d,J＝11.2Hz,2H),2.34(t,J＝6.4Hz,2H),1.94-1.80(m,4H),1.67(d,J＝10.0Hz,2H),1.31-1.20(m,9H),0.88(t,J＝6.4Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ163.4,143.4,141.9,133.9,122.1,117.7,114.8,67.5,55.5,54.4,40.5,36.4,36.0,32,6,29.2,24.6,23.0,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.128g,0.31mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.029g,0.33mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.125g,80%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=410.1。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-氯-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(81MF2271x)
按照GP11混合7-氯-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2271b)(1.953g,7.49mmol)、K2CO3(2.07g,14.9mmol)、NaI(2.24g,14.9mmol)和4-丁基哌啶(1.11g,7.86mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc10:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF2271x)(2.46g,90%)。1HNMR(CHCl3)δ7.08-6.96(m,3H),4.57(s,2H),3.95(t,J＝7.2Hz,2H),2.85(d,J＝10.8Hz,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),1.93-1.78(m,4H),1.66(d,J＝9.2Hz,2H),1.31-1.18(m,9H),0.88(t,J＝6.4Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ163.7,146.0,128.7,127.7,122.7,117.6,116.1,67.7,55.9,54.3,39.9,36.5,36.0,32.7,29.2,24.8,23.1,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.171g,0.47mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.043g,0.49mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.206g,97%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=365.1。
通用方法12(GP12)
向4mL管形瓶中加入溶于3mL干燥MeCN中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、K2CO3(2.0当量)、NaI(2.0当量)和胺(1.05当量)，并在60°C摇动100h。将反应混合物蒸发至干，用4mL H2O稀释，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，用PTFF Whatman过滤器过滤。合并有机层，蒸发至干，用CC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)或制备性TLC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)纯化。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(8173MF55F)
按照GP 12混合4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(8173MF55b)(0.102g,0.42mmol)、K2CO3(0.12g,0.84mmol)、NaI(0.13g,0.84mmol)和4-丁基哌啶(0.06g,0.44mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc10:1-4)纯化，得到标题化合物(8183MF55F)(0.12g,80%)。1HNMR(CHCl3)δ6.96(dd,J＝10.4Hz,J＝2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝9.6Hz,J＝5.2Hz,1H),6.66-6.12(m,1H),4.51(s,2H),3.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.84(d,J＝11.2Hz,2H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.91-1.77(m,4H),1.64(d,J＝9.6Hz,2H),1.29-1.16(m,9H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ164.2,158.5(d,J＝239.5Hz),141.4(d,J＝2.7Hz),130.0(d,J＝10.4Hz),117.5(J＝9.3Hz),109.5(d,J＝23.5Hz),103.2(d,J＝28.8Hz),67.7,55.7,54.3,40.0,36.4,35.9,32.6,29.1,24.7,23.0,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.12g,0.34mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.032g,0.37mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.128g,87%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=349.2。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7,8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
(81MF2082x)
按照GP12混合4-(3-氯丙基)-7,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2082b)(0.16g,0.60mmol)、K2CO3(0.17g,11.9mmol)、NaI(0.18g,11.9mmol)和4-丁基哌啶(0.09g,0.63mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc10:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF2082x)(0.14g,65%)。1HNMR(CHCl3)δ6.88-6.76(m,2H)4.66(s,2H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.84(d,J＝11.2,2H),2.34(t,J＝6.8Hz,2H),1.91-1.78(m,4H),1.67(dJ＝9.6Hz,2H),1.30-1.15(m,9H);13C NMR(CDCl3)δ163.1,147.4(q,J＝245.0Hz,J＝10.6Hz),140.1(q,J＝248.7Hz,J＝15.7Hz),135.4(d,J＝12.0Hz),126.5,109.5(d,J＝18.4Hz),109.0(q,J＝7.6Hz,J＝3.8Hz),67.8,55.8,52.3,40.1,36.4,35.9,32.7,29.1,24.8,23.0,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.14g,0.39mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.042g,0.46mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.16g,89%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=367.3。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
(81MF939)
按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-3-酮(81MF939b)(0.14g,0.57mmol)、K2CO3(0.16g,11.4mmol)、NaI(0.18g,11.4mmol)和4-丁基哌啶(0.09g,0.60mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc10:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF939)(0.064g,32%)。1H NMR(CDCl3)δ8.48(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.25(d,J＝4.8Hz,1H),4.06-4.12(m,2H),3.41(s,2H),2.82(d,7=11.2,2H),2.33(t,J＝6.8Hz,2H),1.83-1.89(m,4H),1.64(d,J＝9.2Hz,2H),1.16-1.29(m,9H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H);13CNMR(CDCl3)δ163.91,143.84,138.92,136.20,134.04,122.31,55.80,54.32,43.29,36.43,35.99,32.68,30.78,29.19,25.20,23.05,14.24。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.064g,0.18mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.020g,0.22mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.16g,89%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=348.2。
4-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(81MF07KS)
按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(81MF07)(0.18g,0.74mmol)、K2CO3(0.20g,14.8mmol),NAI(0.22g,14.8mmol)和4-丙氧基哌啶(0.12g,0.81mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc4:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF07KS)(0.205g,79%)。1HNMR(CHCl3)δ7.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝3.2Hz,2H),7.00-6.96(m,1H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.38-3.34(m,4H),3.26-3.21(m,1H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(t,J＝9.8Hz,2H),1.86-1.76(m,4H),1.58-1.51(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ165.2,139.7,128.5,127.2,124.1,123.4,118.1,75.2,69.7,55.4,51.5,43.2,31.8,31.7,25.3,23.4,10.8。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.205g,0.58mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.058g,0.64mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.192g,74%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=349.2。
4-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(81(81MF08KS)
按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF08)(0.13g,0.58mmol)、K2CO3(0.16g,1.15mmol)、NaI(0.17g,1.15mmol)和4-丙氧基哌啶(0.089g,0.60mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc4:1-4)纯化，得到标题化合物(81(81MF08KS))(0.147g,76%)。1HNMR(CDCl3)δ7.11-7.08(m,1H),7.01-6.94(m,3H),4.55(s,2H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.37(t,J＝6.8Hz,2H),3.28-3.21(m,1H),2.74-2.69(m,2H),2.36(t,J=7.2Hz,2H),2.10-2.03(m,2H),1.90-1.77(m,4H),1.61-1.51(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ164.3,145.4,128.7,123.8,122.8,117.1,115.1,75.1,69.6,67.7,55.5,51.5,39.6,31.6,24.9,23.4,10.7。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.147g,0.44mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.048g,0.53mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.160g,86%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=333.3。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF763)
按照GP12混合4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF763b)(0.40g,1.6mmol)、K2CO3(0.44g,3.2mmol)、NaI(0.48g,3.2mmol)和4-丁基哌啶(0.24g,1.70mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF763)(0.26g,46%)。1H NMR(CDCl3)δ7.09-7.04(m,1H),6.74-6.69(m,2H),4.58(s,2H),3.95(t,J＝7.2Hz,2H),2.84(d,J＝11.2Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),1.91-1.78(m,4H),1.66(d,J＝9.2Hz,2H),1.29-1.16(m,9H),0.88(t,7.2Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ163.6,158.9(d,J＝243.7Hz),146.3(d,J＝11.5Hz),125.2(d,J＝3.0Hz),115.9(d,J＝9.7Hz),109.1(d,J＝22.8Hz),105.1(d,J＝26.1Hz),67.8,55.9,54.3,39.9,36.5,36.0,32.7,29.2,24.8,23.1,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.26g,0.74mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.073g,0.818mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.26g,78%)，HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=349.3。
4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF26)
按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(81MF07)(0.073g,0.30mmol)、K2CO3(0.12g,0.90mmol)、NaI(0.090g,0.6mmol)和4-亚丁基哌啶(0.050g,0.28mmol)。制备性TLC(SiO2;CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到标题化合物(81MF26)(0.034g,33%)。1HNMR(CDCl3)δ7.34-7.31(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.00-6.95(m,1H),5.10(t,J＝7.2Hz,1H),4.04(t,J＝7.2Hz,2H),3.34(s,2H),2.37-2.32(m,6H),2.23-2.14(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.37-1.27(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ165.1,139.6,136.0,128.5,127.2,124.1,123.4,122.7,118.1,55.6,55.4,54.8,43.2,36.1,31.7,29.2,28.3,25.2,23.2,13.8。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.034g,0.10mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.010g,0.10mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.030g,69%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.2。
4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF25)
按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF08)(0.068g,0.30mmol)、K2CO3(0.12g,0.90mmol)、NaI(0.090g,0.60mmol)和4-亚丁基哌啶(0.050g,0.28mmol)。制备性TLC(SiO2;CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到标题化合物(81MF25)(0.070g,71%)。1HNMR(CDCl3)δ7.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.03-6.95(m,3H),5.12(J＝7.4Hz,1H),4.56(s,1H),3.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.41-2.36(m,6H),2.26-2.17(m,2H),1.98-1.81(m,4H),1.38-1.28(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H);13CNMR(CDCl3)δ164.3,145.5,136.0,128.7,123.8,122.8,122.8,117.1,115.2,67.7,55.7,55.6,54.9,39.7,36.1,29.2,28.4,24.8,23.2,13.8。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.070g,0.21mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.020g,0.22mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.087g,97%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=329.3。
4-[3-(3-亚丁基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-丙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-
酮(81MF24)
按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF08)(0.030g,0.13mmol)、K2CO3(0.037g,0.26mmol)、NaI(0.040g,0.27mmol)和3-亚丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.029g,0.17mmol)。制备性TLC(SiO2;CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到标题化合物(81MF24)(0.019g,41%)。1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.19(m,1H),7.05-6.96(m,3H),5.24(t,J＝7.2Hz,1H),5.08(s,2H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.30(s,2H),2.03-1.83(m,7H),1.58-1.43(m,2H),1.39-1.22(m,3H),0.89(m,3H);13C NMR(CDCl3)δ164.5,145.5,131.4,128.7,127.9,124.0,123.0,117.1,115.5,67.8,60.4,60.2,48.8,41.0,39.6,33.7,29.5,26.8,26.4,25.8,23.2,13.9。
向溶于乙醚(2mL)的纯化合物(0.019g,0.05mmol)中加入溶于乙醚(1mL)的草酸(0.005g,0.006mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.012g,50%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=355.3。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(81MF2249)
按照GP12混合4-(3-氯丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF2249b)(0.127g,0.50mmol)、K2CO3(0.137g,1.0mmol)、NaI(0.149g,1.0mmol)和4-丁基哌啶(0.075g,0.52mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc4:1-4)纯化，得到标题化合物(81MF2249)(0.14g,85%)。1H NMR(CHCl3)δ6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),4.51(s,2H),3.93(t,7.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.86(d,J＝10.8Hz,2H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.80(m,4H),1.64(d J＝8.8Hz,2H),1.29-1.17(m,9H),0.88(t,J＝6.2Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ168.8,155.6,139.6,129.7,117.2,107.2,102.9,68.0,56.1,56.0,54.4,39.9,36.5,35.9,32.6,29.2,24.9,23.0,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.14g,0.37mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.037g,0.41mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.15g,90%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.3。
通用方法13(GP13)
向7mL管形瓶中加入溶于5mL干燥MeCN中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、K2CO3(2.0当量)、NaI(2.0当量)和4-丁基哌啶(1.05当量)，并在60°C摇动48h。将反应混合物蒸发至干，用10mL H2O稀释，用CH2Cl2(3×13mL)萃取，用PTFF Whatman过滤器过滤。合并有机层，蒸发至干，用CC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)或制备性TLC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)纯化。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6,8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(95MF60)
按照GP13混合6,8-二氯-4-(3-氯-丙基)-7-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮((95MF52(2226))(0.30g,0.93mmol)、K2CO3(0.26g,1.86mmol)、NaI(0.28g,1.86mmol)和4-丁基哌啶(0.14g,0.98mmol)。CC(SiO2;CH2Cl2/MeOH 10:0.2-4)纯化，得到标题化合物(95MF60)(0.24g,59%)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(s,1H),4.65(s,2H),3.93(t,J＝6.8Hz,2H),2.95-2.81(m,4H),2.33(t,J＝6.8Hz,2H),1.90-1.78(m,4H),1.66(d,J＝10.0Hz,2H)1.30-1.13(m,12H),0.88(s,3H);13C NMR(CDCl3)δ163.5,140.6,135.3,128.2,127.7,123.2,114.3,67.9,55.8,54.4,40.1,36.4,36.0,32.7,29.2,24.8,24.6,23.1,14.2,12.7;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=427.2。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF59)
按照GP13混合4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF51(2085))(0.25g,1.04mmol)、K2CO3(0.29g,2.1mmol)、NaI(0.31g,2.1mmol)和4-丁基哌啶(0.15g,1.1mmol)。CC(SiO2;CH2Cl2/MeOH10:0.2-4)纯化，得到标题化合物(95MF59)(0.29g,80%)。1H NMR(CHCl3)δ6.92-6.84(m,2H),6.79-6.74(m,1H),4.59(s,2H),3.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.81(d,J＝10.8Hz,2H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),1.87-1.75(m,4H),1.62(d,J＝9.2Hz,2H),1.27-1.12(m,9H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ163.7,151.8(d,J＝246.0Hz),133.8(d,J＝14.6Hz),130.7(d,J＝3.5Hz),122.1(d,J＝8.0Hz),111.2(d,J＝18.4Hz),110.4(d,J＝3.4Hz),67.6,55.8,54.2,40.0,36.4,35.8,32.6,29.0,24.8,22.9,14.1。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.29g,0.83mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.078g,0.86mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.31g,85%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=349.3。
6-溴-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(95MF58)
按照GP13混合6-溴-4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF50(2084))(0.086g,0.27mmol)、K2CO3(0.074g,0.53mmol)、NaI(0.080g,0.53mmol)和4-丁基哌啶(0.039g,0.28mmol)。CC(SiO2;CH2Cl2/MeOH 10:0.2-4)纯化，得到标题化合物(95MF58)(0.040g,35%)。1H NMR(CDCl3)δ6.92-6.84(m,2H),6.79-6.74(m,1H),4.59(s,2H),3.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.81(d,J＝10.8Hz,2H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),1.87-1.75(m,4H),1.62(d,J＝9.2Hz,2H),1.27-1.12(m,9H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ163.7,151.8(d,J＝246.0Hz),133.8(d,J＝14.6Hz),130.7(d,J＝3.5Hz),122.1(d,J＝8.0Hz),111.2(d,J＝18.4Hz),110.4(d,J＝3.4Hz),67.6,55.8,54.2,40.0,36.4,35.8,32.6,29.0,24.8,22.9,14.1。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.040g,0.09mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.009g,0.098mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.040g,82%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=427.2。
4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-8-异丙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(111MF02)
按照GP13混合4-(3-氯丙基)-8-异丙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(95MF98)(0.112g,0.42mmol)、K2CO3(0.115g,0.84mmol)、NaI(0.125g,0.84mmol)和4-丁基哌啶(0.062g,0.44mmol)。制备性TLC(SiO2;CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到标题化合物(111MF02)(0.06g,39%)。1HNMR(CHCl3)δ6.99-6.91(m,3H),4.55(s,2H),3.96(t,J＝7.4Hz,2H),3.27(m,1H),2.89(d,J＝11.2Hz,2H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),1.93-1.83(m,4H),1.66(d,J＝9.6Hz,2H);1.27-1.20(m,15H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H);13CNMR(CHCl3)δ164.7,142.9,137.5,128.7,122.6,121.1,112.9,67.7,56.0,54.2,39.9,36.4,35.9,32.5,29.1,27.2,24.9,23.0,22.7,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.06g,0.16mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.016g,0.18mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.07g,88%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=373.3。
(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪
-3-酮(101IS86)
在干燥的4mL管形瓶中加入(R,S)-6-甲基-4-环氧乙烷基甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.090g,0.41mmol)、4-丁基哌啶(0.090g,0.60mmol)、K2CO3(0.097g,0.70mmol)和干燥THF(2mL)。在40°C下摇动混合物74h，然后减压浓缩，残余物用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，残余物用快速色谱法(SiO2;CH2Cl2/丙酮/MeOH 85:10:5)纯化，得到油状的标题产物(0.080g,54%)。1H NMR(CD3OD)δ7.12(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(brd,J＝8.2Hz,1H),4.53(ABq,14.8,18.0Hz,2H),4.12-4.02(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.48-2.40(m,2H),2.31(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.35-1.15(m,9H),0.90(t,J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ166.0,143.7,132.4,128.8,124.4,116.5,116.4,67.5,65.9,62.8,54.6,54.5,46.1,36.3,35.6,32.2(br),29.0,22.8,20.0,13.3。
将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.033g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.3。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(101IS85)
将溶于干燥DMF(7mL)的表氯醇(0.48g,5.2mmol)、Cs2CO3(2.3g,7.0mmol)、4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.52g,3.5mmol)搅拌22h。随后用乙醚(50mL)稀释混合物，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压浓缩，残余物用快速色谱法(SiO2;CH2Cl2/丙酮/MeOH 95:3:2)纯化。得到的油状物(0.50g,2.5mmol)溶解于THF中，加入4-丁基哌啶(0.43g,3.0mmol)和K2CO3(0.83g,6.0mmol)，反应在40°C下摇动72h。随后减压浓缩反应，残余物用快速CC(SiO2;CH2Cl2/丙酮/MeOH 85:10:5)纯化，得到标题化合物(0.43g,1.2mmol,35%)。1HNMR(CD3OD)δ7.32(brd,J＝7.2Hz,1H),7.06-6.94(m,3H),4.58(ABq,J＝14.8,17.6Hz,2H),4.13-4.03(m,2H),3.91(dd,J＝8.8,15.2Hz),3.97(brd,J＝10.7Hz,1H),2.87(brd,J＝10.1Hz),2.43(d,J＝6Hz,2H),2.09-1.96(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.34-1.16(m,9H),0.90(t,J＝6.8Hz);13CNMR(CD3OD)δ165.8,145.8,129.2,124.0,122.6,116.7,116.2,67.4,65.9,54.7,54.5,46.2,36.3,35.6,32.2(br),29.0,22.8,13.3。
将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.037g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=347.3。
(-)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(101IS95)
按照上面针对(R/S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的方法，使用(R)-(-)-表氯醇(97%)(代替外消旋表氯醇)得到标题化合物。通过HPLC分析(Chiralpak AD,250×4.6,5μM;己烷/i-PrOH/二乙胺95:4.7:0.3,0.5mL/min)测定其光学纯度为96.3%。([α]D 20=-6,c=0.5,EtOH)。1H NMR、13C NMR和HPLC-MS光谱数据与外消旋化合物的相同。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(101IS91)
在干燥的4mL管形瓶中加入NaH(6.5mg,0.15mmol)，然后加入溶于干燥THF(1mL)中的(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-羟基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(101IS85)(0.043g,0.12mmol)的溶液，在室温下搅拌混合物2h。然后加入纯MeI(7.5μl,0.12mmol)，在室温下再反应2h后，反应混合物用水(2mL)猝灭，用EtOAc(3×10mL)萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压浓缩，残余物用快速色谱法(SiO2;CH2Cl2/丙酮/MeOH 90:6:4)纯化，得到油状的标题化合物(5.1mg,12%)。1HNMR(CD3OD)δ7.25(dm,J＝7.2Hz,1H),7.00-6.88(m,3H),4.49(ABq,J＝15.2,18.8Hz,2H),4.06-3.94(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.25(s,3H),2.94-2.82(m,2H),2.54-2.36(m,2H),2.10-1.94(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.25-1.05(m,9H),0.81(t,J＝6.8Hz);13C NMR(CD3OD)δ165.9,146.0,129.1,124.2,122.7,116.8,116.1,76.0,67.5,60.2,57.2,54.6,54.5,43.7,36.2,35.3,31.8,28.9,22.8,13.2;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.3。
(R,S)-4-[2-羟基-3-(3-戊基二环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪
-3-酮(123IS03)
将溶于干燥DMF(7mL)的表氯醇(0.48g,5.2mmol)、Cs2CO3(2.3g,7.0mmol)、4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.52g,3.5mmol)搅拌22h。随后用乙醚(50mL)稀释混合物，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压浓缩，残余物用快速CC(SiO2;CH2Cl2/丙酮/MeOH95:3:2)纯化。得到的油状物(0.060g,0.29mmol)溶解于DMF(1.5mL)，加入3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.060g,0.33mmol)和Cs2CO3(0.30g,0.81mmol)，混合物在65°C下摇动72h。然后将混合物倾倒入乙醚(25mL)中，用水(10mL)洗涤，水相用乙醚(20mL)萃取。合并有机相，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物用阳离子交换CC纯化，然后快速CC(SiO2;CH2Cl2:丙酮:MeOH 85/10/5)纯化，得到标题化合物(0.060g,33%(按4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮计))。1HNMR(CHCl3)δ7.42(dm,J＝7.2Hz,1H),7.05-6.94(m,3H),4.60(ABq,J＝14.8,16.8Hz,2H),4.15(dd,J＝3.2,14.0Hz,1H),3.86-3.78(m,3H),3.14(m,2H),2.54(dd,J＝4.8,12.5Hz,1H),2.22(dd,J＝9.2,12.4Hz),2.16-1.98(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.72-1.55(m,3H),1.43-1.34(m,2H),1.42-1.15(m,8H),0.87(t,J＝7.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ165.3,145.5,129.7,124.2,122.9,117.0,116.6,67.9,67.4,60.9,58.6,56.7,46.7,38.3,36.7,36.5,28.5,28.3,28.2,27.1,22.9,14.3。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.3。
4-[2-(4-丁基哌啶-1-基-甲基)烯丙基]-4H-苯并[1，4噁嗪-3-酮(123IS02)
将3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(0.20g,1.5mmol)、4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.15g,1.0mmol)和Cs2CO3(0.65g,2.0mmol)混合在1mL DMF中，并在65°C下摇动5h。用乙醚(20mL)稀释混合物，用水(20mL)洗涤，水相用乙醚(20mL)萃取。合并有机相，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物用快速CC(SiO2;庚烷/EtOAc 70:30)纯化。产物(0.080g,0.34mmol)溶解于DMF(1mL)中，随后加入4-丁基哌啶(0.053g,0.37mmol)和Cs2CO3(0.23g,0.71mmol)，混合物在65°C下摇动24h。然后将混合物倾倒入乙醚(25mL)中，用水(10mL)洗涤，水相用乙醚(20mL)萃取。合并有机相，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物用阳离子交换CC纯化，然后快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH/NH4OH(水中有25%NH3)97.5:2:0.5)纯化，得到标题化合物(0.075g,21%)。1H NMR(CHCl3)δ7.05-2.92(m,4H),5.01(brs,1H),4.82(brs,1H),4.64(brs 2H),4.57(brs,2H),2.94(brs,2H),2.86(brd,J＝10.4Hz,2H),1.93-1.82(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.34-1.15(m,9H),0.89(t,J＝6.2Hz,3H);13C NMR(CHCl3)δ1.64.5,145.4,129.2,123.9,122.8,116.9,113.2,67.9,63.2,54.4,44.8,36.6,36.0,32.8,29.3,23.1,14.3;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=343.3。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-氟丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
(101IS96)
在4mL管形瓶中加入(R,S)-4-丁基-1-(3-氯-2-氟丙基)哌啶(0.020g,85μmol)、4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.023g 0.16mmol)和CH3CN(1mL)。混合物在60°C下搅拌70h，用MeOH稀释混合物，用置于阳离子CC上的小二氧化硅衬垫过滤。减压浓缩，得到油状物，经快速色谱法(SiO2;庚烷:EtOAc 50/50)纯化，得到油状的标题化合物(0.011g,38%)。1HNMR(CD3OD)δ7.28-7.24(m,1H),7.07-6.96(m,3H),5.05(dm,J＝50.4Hz),(ABq,J＝15.2,20.0Hz),4.29-4.12(m,2H),3.00-2.92(m,2H),2.78-2.60(m,2H),2.14-2.05(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.35-1.16(m,10H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。13C NMR(CD3OD)δ165.8,145.8,129.0,124.2,122.7,116.8,117.0,116.8,89.5(d,J＝174Hz),67.4,60.1(d,J＝21Hz),54.5,43.8(d,J＝23Hz),36.2,35.4,32.0,31.9,28.9,22.8,13.2。
将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.037g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=349.3。
(S)-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(108LM53-50)
向4ml管形瓶中加入溶于干燥MeCN(1/2mL)中的(R)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM46-43)的粗产物(0.312g)和4-丁基-哌啶(0.210g,1.49mmol)，并在60°C下摇动3天。反应混合物用水(1ml)猝灭，产物用EtOAc(2×1ml)萃取。合并有机层，并装到阳离子交换上。柱子用MeOH(2倍柱体积)洗涤，然后用溶于MeOH(2倍柱体积)的8%氢氧化铵洗脱柱子，得到产物。产物用快速CC(SiO2;MeOH/DCM 1:20)纯化，得到标题化合物(108LM53-50)(0.193g,17%-3步)。1H NMR(CHCl3)δ7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.03-6.96(m,3H),4.58(ABq,J＝14.3Hz,J＝33.9Hz,CH2),4.05-3.90(m,2H),2.88(bd,J＝10.4Hz,1H),2.71(bd,J＝10.4Hz,1H),2.25-2.01(m,3H),2.00-1.92(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.68-1.56(m,2H),1.33-1.12(m,9H),0.95-0.85(m,6H);13C NMR(CHCl3)δ164.9,145.7,128.9,123.8,122.7,117.2,115.8,67.8,64.2,55.8,54.4,45.4,36.6,36.1,33.0,32.8,29.3,23.2,17.1,14.4;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.3。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(108LM22-20)
按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.063g,0.19mmol)和4-丁基-哌啶(0.053g,0.38mmol)反应，并在50°C下摇动1天，在70°C下摇动2天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2;MeOH/DCM 1:50)纯化，得到标题化合物(108LM22-20)(0.051g,79%)。1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.15(m,1H),7.02-6.96(m,3H),4.60(ABq,J＝15.0Hz,J＝31.3Hz,CH2),3.99(dd,J＝8.1Hz,13.8Hz,1H),3.92(dd,J＝5.0Hz,13.8Hz,1H),2.88(bd,J＝10.0Hz,1H),2.72(bd,J＝10.0Hz,1H),2.26-2.02(m,3H),2.00-1.92(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.70-1.59(m,2H),1.32-1.14(m,9H),0.92-0.85(m,6H);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.3。
通用方法14(GP14)
向4mL管形瓶中加入相应杂环化合物(1当量)和相应哌啶(1.1当量)，并在60°C下摇动2天。加入Et3N(1/2mL)，继续摇动1天。反应混合物用水(1mL)猝灭，加入Et2O(1mL)和氢氧化钠(直到pH为10)。产物用Et2O(2×1mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。产物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;MeOH/DCM 1:50)纯化。
(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(108LM32-29)
按照GP14使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.202g,0.61mmol)和4-丙氧基-哌啶(79KS66)(0.097g,0.67mmol)反应，得到标题化合物(108LM32-29)(0.136g,65%)。1H NMR(CHCl3)δ7.15(bd,J＝7.3Hz,1H),7.03-6.95(m,3H),4.60(ABq,J＝13.9Hz,J＝31.6Hz,CH2),4.05-3.90(m,2H),3.48(t,J＝7.0Hz,CH2),3.28-3.20(m,1H),2.79(bs,1H),2.63(bs,1H),2.27-2.11(m,3H),2.10-1.93(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.63-1.52(m,4H),0.94-0.86(m,6H);13C NMR(CHCl3)δ164.5,145.4,128.5,123.4,122.3,116.9,115.2,75.0,69.4,67.4,63.2,52.5,51.5,45.0,31.6,31.5,29.1,23.1,16.6,10.5;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=347.3。
(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(108LM33-30)
按照GP14使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.441g,1.33mmol)和4-亚丁基哌啶(111MF05)(0.204g,1.47mmol)反应，得到标题化合物(108LM33-30)(0.293g,64%)。1H NMR(CDCl3)δ7.19(bd,J＝7.0Hz,1H),7.04-6.97(m,3H),5.13(t,J＝7.9Hz,CH),4.60(ABq,J＝14.1Hz,J＝16.2Hz,CH2),4.00(d,J＝7.0Hz,CH2),2.50-2.38(m,2H),2.35-2.05(m,9H),1.95(dt,J＝7.0Hz,CH2),1.50-1.40(m,2H),0.94-0.86(m,6H);13CNMR(CHCl3)δ165.0,145.8,136.3,128.9,123.8,122.8,122.7,117.3,115.7,67.9,63.7,56.5,55.7,45.5,36.4,29.4,28.6,23.4,17.1,13.9;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=343.3。
通用方法15(GP15)
向7mL管形瓶中加入溶于Et3N(1/2mL)中的相应杂环化合物(1当量)和相应哌啶(1.1当量)，并在60°C下摇动4天。反应混合物用水(1mL)猝灭，加入Et2O(1mL)和氢氧化钠(直到pH为10)。产物用Et2O(10×1mL)和EtOAc(10×1mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。产物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;MeOH/DCM 1:20)纯化。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基-4H-苯并[1,4]
噁嗪-3-酮(108LM38-35)
按照GP15使溶于Et3N(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.092g,0.28mmol)和3-丁基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(104KS29)(0.051g,0.31mmol)反应，得到标题化合物(108LM38-35)(0.068g,64%)。1H NMR(CHCl3)δ7.32(d,J＝6.7Hz,1H),7.03-6.95(m,3H),4.60(ABq,J＝7.2Hz,J＝10.8Hz,CH2),4.12-4.00(m,2H),3.16(bs,1H),3.07(bs,1H),2.33(dd,J＝6.1Hz,J＝2.1Hz,1H),2.12(t,J＝4.7Hz,1H),2.01-1.78(m,2H),1.58-1.40(m,5H),1.38-1.13(m,9H),0.92-0.84(m,6H);13C NMR(CHCl3)δ164.9,145.7,128.9,123.7,122.7,117.1,116.2,67.9,61.8,60.0,58.1,45.4,38.7,38.6,37.1,31.6,29.4,28.2,27.4,26.5,23.1,17.1,14.3;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=371.3。
(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1,4]
噁嗪-3-酮(108LM39-36)
按照GP 15使溶于Et3N(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.083g,0.25mmol)和3-戊基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(104KS32-2)(0.051g,0.28mmol)反应，得到标题化合物(108LM39-36)(0.061g,63%)。1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.29(m,1H),7.03-6.96(m,3H),4.60(ABq,J＝14.8Hz,J＝37.1Hz,CH2),4.14-4.00(m,2H),3.13(bs,1H),3.05(bs,1H),2.63-2.50(m,1H),2.17-2.03(m,3H),2.00-1.80(m,3H),1.72-1.53(m,3H),1.42-1.15(m,10H),0.93-0.85(m,6H);13C NMR(CHCl3)δ165.0,145.7,128.9,123.7,122.6,117.1,116.1,67.9,60.9,58.9,58.2,45.3,38.4,37.0,36.8,32.2,31.7,28.5,28.3,27.2,22.9,17.1,14.3;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=385.3。
通用方法16(GP16)
向7mL管形瓶中加入4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)和胺(1.0当量)，并在60°C下摇动20小时。向反应混合物中加入Et3N(2.5当量)，并在60°C下摇动60-80小时。浓缩反应混合物，并溶解在1M NaOH(10mL)中，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，用PTFFWhatman过滤器干燥。合并有机层，浓缩，用阳离子交换CC和CC(庚烷/EtOAc)或制备性HPLC纯化。
(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-
酮(108LM30-27)
按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.400g,1.15mmol)和4-丙氧基-哌啶(79KS66)(0.332g,2.29mmol)反应，并在60°C下摇动3天，在70°C下摇动1天。用阳离子交换CC和快速CC(SiO2;MeOH/DCM1:50→1:20)纯化，得到标题化合物(108LM30-27)(0.263g,63%)。1HNMR(CHCl3)δ6.96(dd,J＝9.7Hz,J＝2.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9Hz,J＝4.9Hz,1H),6.66(dt,J＝8.9Hz,J＝2.9Hz,1H),4.56(ABq,J＝15.5Hz,J＝31.7Hz,CH2),3.95(dd,J＝3.5Hz,J＝8.1Hz,1H),3.88(dd,J＝13.5Hz,J＝4.7Hz,1H),3.38(t,J＝6.7Hz,CH2),3.32-3.23(m,1H),2.79(bs,1H),2.62(bs,1H),2.26-2.12(m,3H),2.19-1.95(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.66-1.53(m,4H),0.95-0.85(m,6H);13C NMR(CHCl3)δ164.9,158.5(d,J＝952.8Hz,1H),141.7(d,J＝9.2Hz,1H),130.0(d,J＝42.4Hz,1H),117.7(d,J＝38.4Hz,1H),109.6(d,J＝93.2Hz,1H),103.4(d,J＝114.4Hz,1H),75.2,69.8,67.9,63.7,52.8,52.0,45.7,31.8,31.6,29.5,23.5,17.1,10.9;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=365.3。
(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-
酮(111MF06)
按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.718g,2.06mmol)和4-亚丁基哌啶(0.301g,2.16mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)纯化，得到标题化合物(111MF06)(0.40g,54%)。1H NMR(CHCl3)δ7.01(dd,J＝3.0Hz,J＝10.2Hz,1H),6.90(dd,J＝5.4Hz,J＝8.6Hz,1H),6.89-6.63(m,1H),5.12(t,J＝7.4Hz,1H),4.63-4.51(m,2H),4.02-3.89(m,1H),2.51-2.44(m,2H),2.32-2.23(m,5H),2.21-2.15(m,5H),2.11-2.03(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.39-1.29(m,2H),0.91-0.86(m,6H);13C NMR(CHCl3)δ164.8,158.5(d,J＝239.4Hz),141.6(d,J＝2.7Hz),136.2,130.0(d,J＝10.8Hz),122.7,117.6(d,J＝9.3Hz),109.5(d,J＝23.1Hz),103.4(d,J＝29.1Hz),67.8,63.7,56.6,55.8,45.7,36.2,29.4,29.3,28.4,23.3,17.0,13.9。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.38g,1.0mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.104g,1.15mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.44g,92%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.4。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(111MF08)
按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.873g,2.50mmol)和4-丁基哌啶(0.371g,2.63mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)纯化，得到标题化合物(111MF08)(0.53g,58%)。1H NMR(CDCl3)δ7.01(d,J＝10.0Hz,1H),6.92-6.88(m,1H),6.68-6.64(m,1H),5.57(q,J＝32.4Hz,J＝15.2Hz,2H),4.02-3.83(m,2H),2.92-2.70(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.81(t,J＝10.8Hz,1H),1.72-1.61(m,2H),1.36-1.19(m,9H),0.90-0.88(m,6H);13C NMR(CHCl3)δ164.8,158.5(d,J＝239.4Hz),141.6(d,J＝2.3Hz),130.0(d,J＝10.4Hz),117.6(d,J＝9.6Hz),109.4(d,J＝23.1Hz),103.5(d,J＝29.3Hz),67.8,64.1,56.0,54.3,45.7,36.5,36.0,33.0,32.5,29.5,29.2,23.1,17.1,14.3。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.53g,1.5mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.104g,1.15mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.614g,93%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.3。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并
[1,4]噁嗪-3-酮(111MF26)
按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.219g,0.6mmol)和3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.10g,0.6mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc(4:1-4)纯化，得到标题化合物(111MF26)(0.16g,58%)。1H NMR(CHCl3)δ7.16(dd,J＝2.8Hz,J＝10.0Hz,1H),6.90(dd,J＝5.0Hz,J＝9.0Hz,1H),6.69-6.63(m,1H),4.58(q,J＝14.8Hz,J＝38.0Hz,2H),4.10-3.93(m,2H),3.16-3.06(m,2H),2.33(dd,J＝4.0Hz,J＝12.8Hz,1H),2.05(t,J＝11.6Hz,1H),1.94-1.82(m,2H),1.58-1.43(m,6H),1.39-1.32(m,2H),1.31-1.15(m,6H),0.90-0.87(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ164.9,158.5(d,J＝239.4Hz),141.6(d,J＝2.7Hz),130.0(d,J＝10.4Hz),117.5(d,J＝9.3Hz),109.4(d,J＝23.5Hz),103.9(d,J＝28.9Hz),67.8,61.9,60.1,58.2,45.6,38.6,38.5,36.9,31.8,29.4,28.2,27.4,26.5,23.1,17.1,14.3。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.16g,0.41mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.039g,0.43mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.173g,88%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=389.3。
(R)-6-氟-4-(2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-丙基-4H-苯并
[1,4]噁嗪-3-酮(111MF27)
按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.208g,0.6mmol)和3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.10g,0.56mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)纯化，得到标题化合物(111MF27)(0.16g,58%)。1H NMR(CDCl3)δ7.13(dd,J＝2.8Hz,J＝10.0Hz,1H),6.90(dd,J＝5.2Hz,J＝8.8Hz,1H),6.68-6.63(m,1H),4.57(q,J＝14.8Hz,J＝40.0Hz,1H),4.11-3.94(m,2H),3.14-3.04(m,2H),2.30(dd,J＝4.0Hz,J＝12.8Hz,1H),2.20-2.09(m,2H),2.06-2.00(m,1H),1.95-1.82(m,3H),1.71-1.52(m,3H),1.40-1.34(m,2H),1.32-1.19(m,8H),0.89-0.85(m,6H);13C NMR(CHCl3)δ164.9,158.5(d,J＝239.4Hz),141.6(d,J＝2.6Hz),130.0(d,J＝10.8Hz),117.5(d,J＝9.3Hz),109.4(d,J＝23.4Hz),103.8(d,J＝28.9Hz),67.8,61.0,59.0,58.2,45.5,38.4,36.6,36.5,32.8,31.8,28.4,28.4,28.2,27.2,22.8,7.0,14.2。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.16g,0.41mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.039g,0.43mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.198g,97%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=403.3。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(112KK04)
向微波小瓶中加入溶于MeCN(4mL)中的(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.274g,0.78mmol)和4-丁基哌啶(0.226g,1.60mmol)，并密封。在100°C下微波照射60min后，反应混合物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;CH2Cl2/MeOH50:1)纯化，得到标题化合物(112KK04)(0.180g,63%)。1H NMR(CD3OD)δ7.24-7.21(m,1H),6.81-6.76(m,2H),4.60(ABq,J＝17.4Hz,J＝15.1Hz,CH2),3.98(dd,J＝14.3Hz,J＝5.9Hz,1H),3.87(dd,J＝14.3Hz,J＝7.6Hz,1H),2.86(d,J＝11.0Hz,1H),2.73(d,J＝9.8Hz,1H),2.28-2.23(m,1H),2.16-2.08(m,2H),1.93-1.81(m,2H),1.79-1.62(m,2H),1.32-1.13(m,9H),0.93-0.88(m,2CH3);13C NMR(CD3OD)δ166.1,160.3(d,J＝242.3Hz),148.1(d,J＝11.9Hz),126.4(d,J＝2.9Hz),117.8(d,J＝9.4Hz),109.9(d,J＝22.9Hz),105.7(d,J＝26.1Hz),68.6,65.1,56.3,55.4,46.6,37.5,37.0,33.6,33.4,30.1,29.9,24.0,17.2,14.4。
产物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.176g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.29。
(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-
酮(111MF28)
按照GP16混合化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.501g,1.43mmol)和4-丙氧基哌啶(0.205g,1.43mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)纯化，得到标题化合物(111MF28)(0.375g,71%)。1H NMR(CDCl3)δ7.12-7.08(m,1H),6.74-6.69(m,2H),4.59(q,J＝15.0Hz,J＝31.0Hz,2H),4.01-3.88(m,2H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.29-3.22(m,1H),2.77(t,J＝6.3Hz,1H),2.63(t,J＝5.6Hz,1H),2-26-2.12(m,3H),2.04-1.96(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.62-1.50(m,4H),0.93-0.87(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ164.2,158.9(d,J＝241.9Hz),146.5(d,J＝12.1Hz),125.2(d,J＝3.0Hz),116.1(d,J＝9.6Hz),109.0(d,J＝22.3Hz),105.2(d,J＝25.8Hz),75.2,69.8,67.8,63.5,52.8,51.8,45.5,31.9,31.8,29.4,23.5,17.0,10.8。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.375g,1.03mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.097g,1.08mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.41g,88%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=365.3。
(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(111MF29)
按照GP 16混合化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.515g,1.47mmol)和4-亚丁基哌啶(0.205g,1.47mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)纯化，得到标题化合物(111MF29)(0.393g,73%)。1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.12(m,1H),6.74-6.69(m,2H),5.15-5.11(t,J＝7.2Hz,1H),4.61(q,J＝15.2Hz,2H),4.04-3.92(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.32-2.13(m,9H),1.96(q,J＝7.2Hz,2H),1.38-1.30(m,2H),0.91-0.86(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ164.1,158.9(d,J＝243.4Hz),146.5(d,J＝11.9Hz),136.1,125.2(d,J＝3.0Hz),128.9,116.2(d,J＝22.7Hz),109.0(d,J＝22.7Hz),105.2(d,J＝26.2Hz),67.8,63.7,56.5,55.7,54.6,36.3,29.3,28.5,23.3,17.1,13.9。
向溶于乙醚(4mL)的纯化合物(0.393g,1.09mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.103g,1.14mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.46g,94%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.3。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并
[1,4]噁嗪-3-酮(112KK05)
向微波小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的加入(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.047g,0.13mmol)和3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.039g,0.23mmol)，并密封。在100°C下微波照射60min后，反应混合物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;CH2Cl2/MeOH 50:1)纯化，得到标题化合物(112KK05)(0.017g,33%)。1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.30(m,1H),6.80-6.75(m,2H),4.61(ABq,J＝18.8Hz,J＝15.1Hz,CH2),4.04(dd,J＝14.3Hz,J＝5.9Hz,1H),3.93(dd,J＝14.3Hz,J＝8.2Hz,1H),3.18-3.10(m,2H),2.36-2.23(m,2H),2.03-1.85(m,3H),1.62-1.45(m,5H),1.36-1.14(m,8H),0.92-0.87(m,2CH2);13C NMR(CD3OD)δ166.2,160.4(d,J＝242.3Hz),148.1(d,J＝11.9Hz),126.3(d,J＝2.9Hz),118.1(d,J＝9.7Hz),109.8(d,J＝22.9Hz),105.7(d,J＝26.5Hz),68.6,62.5,61.2,58.3,46.4,39.0,37.9,32.1,30.2,29.0,27.8,27.2,23.9,17.2,14.4。
产物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐草酸盐(0.016g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=389.34。
(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-丙基-4H-苯并
[1,4]噁嗪-3-酮(111MF30)
按照GP16混合化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.208g,0.59mmol)和3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.106g,0.58mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)和制备性HPLC纯化，得到标题化合物(111MF30)(0.070g,29%)。1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.19(m,1H),6.66-6.60(m,2H),4.60-4.46(m,2H),4.05-3.99(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.06-3.03(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.90-1.73(m,3H),1.60-1.45(m,3H),1.33-1.25(m,2H),1.24-1.12(m,8H),0.83-0.78(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ164.1,158.8(d,J＝243.3Hz),146.4(d,J＝11.5Hz),125.1(d,J＝3.1Hz),116.6(d,J＝9.3Hz),108.9(d,J＝22.8Hz),105.0(d,J＝25.7Hz),67.7,60.9,58.8,58.1,45.4,38.3,36.8,36.6,32.1,31.6,28.5,28.4,28.1,27.0,22.8,17.0,14.2。
向溶于乙醚(1mL)的纯化合物(0.070g,0.17mmol)中加入溶于乙醚(1mL)的草酸(0.016g,0.18mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.082g,96%);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=402.56。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基-丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪
-3-酮(111MF38)
按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(11MF36)(0.636g,1.77mmol)和4-丁基哌啶(0.226g,1.6mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)和制备性HPLC纯化，得到标题化合物(111MF38)(0.245g,27%)。1H NMR(CDCl3)δ6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝2.8,J＝8.8Hz,1H),4.54(q,J＝32.4,J＝14.8,2H),3.94-3.90(m,2H),3.77(s,3H),2.90(d,J＝11.2Hz,1H),2.72(d,J＝10.8Hz,1H),2.25-2.10(m,3H),1.93(t,J＝11.2Hz,1H),1.80(t,J＝11.2Hz,1H),1.61(d,J＝10.8Hz,2H),1.31-1.19(m,9H),0.90-0.86(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ165.3,155.5,139.7,129.8,117.2,107.1,103.3,68.0,64.2,55.9,55.7,54.5,45.5,36.5,36.0,32.9,32.5,29.2,29.2,23.1,16.9,14.3。
向溶于乙醚(2mL)的纯化合物(0.245g,0.65mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.062g,0.68mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.229g,75%)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=375.3。
(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪
-3-酮(111MF39)
按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.612g,1.69mmol)和4-亚丁基哌啶(0.212g,1.5mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)纯化，得到标题化合物111MF39)(0.489g,77%)。1H NMR(CDCl3)δ6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.8Hz,1H),6.50(dd,J＝8.4Hz,J＝2.8Hz,1H),5.11(t,J＝7.6Hz,1H),4.54(q,J＝14.4Hz,2H),3.97-3.94(d,J＝6.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.48-2.41(m,2H),2.33-2.23(m,5H),2.20-2.13(m,4H),1.96(q,J＝7.4Hz,2H),1.40-1.29(m,2H),0.91-0.86(m,6H);13C NMR(CHCl3)δ165.3,155.5,139.8,136.5,129.8,122.5,117.2,107.0,103.4,68.1,63.8,56.5,56.0,55.7,45.5,36.2,29.3,29.2,28.4,23.3,16.9,13.9;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=373.3。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-
苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF40)
按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.239g,0.66mmol)和3-丁基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(0.100g,0.60mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)纯化，得到标题化合物(111MF40)(0.163g,61%)。1H NMR(CDCl3)δ6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝2.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.8Hz,J＝2.8Hz,1H),4.61-4.47(m,2H),4.01-3.99(m,2H),3.77(s,3H),3.17-3.04(m,2H),2.35-2.29(m,1H),2.14-1.79(m,3H),1.57-1.13(m,6H),0.88(m,3H);13CNMR(CDCl3)δ165.4,155.6,139.8,129.8,117.1,107.0,103.8,68.0,61.6,60.2,58.1,56.0,45.4,38.5,38.4,36.9,31.6,29.4,28.2,27.3,26.5,23.9,14.3;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=401.3。
(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丙
基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF41)
按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.226g,0.63mmol)和3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.101g,0.56mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)和制备性HPLC纯化，得到标题化合物(111MF41)(0.101g,39%)。1H NMR(CHCl3)δ6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.8Hz,J＝2.8Hz,1H),4.60-4.46(m,2H),4.01(d,J＝6.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.15-3.02(m,2H),2.32-2.26(m,1H),2.20-1.79(m;7H),1.68-1.51(m,3H),1.42-1.16(m,10H),0.89-0.85(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ168.4,155.6,139.8,129.8,117.0,106.9,103.8,68.0,60.6,59.1,58.1,56.0,45.3,39.4,36.6,36.4,32.2,31.5,28.4,28.4,28.0,27.3,22.8,16.8,14.2;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=415.3。
(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁
嗪-3-酮(111MF42)
按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.556g,1.5mmol)和4-丙氧基哌啶(0.20g,1.4mmol)。CC(SiO2;庚烷/EtOAc 4:1-4)纯化，得到标题化合物(111MF42)(0.30g,53%)。1H NMR(CDCl3)δ6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,2.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.8Hz,J＝2.8Hz,1H),4.53(q,J＝14.6Hz,2H),3.93(d,J＝6.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.29-3.22(m,1H),2.80-2.77(t,6.4Hz,1H),2.65-2.61(t,J＝6.0Hz,1H),2.29-2.00(m,5H),1.88-1.84(m,2H),1.65-1.53(m,4H),0.94-0.87(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ165.4,155.5,139.8,129.8,117.2,107.1,103.3,75.1,69.7,68.0,63.7,56.0,52.5,51.9,45.4,31.6,31.5,29.2,23.5,16.9,10.8;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=377.3。
通用方法17(GP17)
向7mL管形瓶中加入4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的粗产物(1当量)、Et3N(0.5mL)和仲胺(1.2-1.5当量)。混合物在60°C下摇动72h，随后用MeOH(10mL)稀释，用碱性Al2O3(2g)浓缩，用快速色谱纯化。
(R)-6-甲基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪
-3-酮(101IS69)
按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的粗产物(0.23g)、4-丙氧基哌啶(0.12g,81mmol)和Et3N(0.5mL)反应。快速CC(SiO2;CH2Cl2/丙酮/MeOH 90:5:5)纯化，得到标题化合物(0.20g,83%)。1H NMR(CD3OD)δ6.97(brs,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(dm,J＝8.0Hz,1H),4.47(brs,2H),3.97(dd,J＝6.4,14.4Hz,1H),8.82(dd,J＝7.2,14.4Hz,1H),3.44(brs,1H),3.33(t,J＝6.8Hz,2H),3.10-2.90(m,2H),2.90-2.6(m,3H),2.29(m,1H),2.24(s,3H),1.98-1.86(m,2H),1.78-1.64(m,2H),1.47(tq,J＝14.4,7.2Hz,2H),0.92(d,J＝6.4Hz),0.83(t,J＝7.2Hz);13CNMR(CD3OD)δ166.4,143.8,132.8,128.3,124.7,116.7,116.1,69.9,67.4,61.5,50.7,50.5,44.1,28.9,28.6,23.0,20.0 15.6,9.8。
将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.204g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.3。
(R)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-
酮(101IS71-A)
按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的粗产物(0.34g)、Et3N(0.5mL)和4-亚丁基哌啶(0.17g,1.2mmol)反应。快速CC(SiO2;CH2Cl2/丙酮/MeOH 90:7:3)纯化，得到标题化合物(0.22g,58%)。1H NMR(CD3OD)δ7.01(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(dm,J＝8.0Hz,1H),5.12(t,J＝7.2Hz,1H),4.52(ABq,J＝14.8,20.8Hz,2H),4.03(dd,J＝5.6,14.4Hz,1H),3.91(dd,J＝8.0,14.4Hz,1H),2.48-2.34(m,2H),2.33-2.11(m,8H),2.31(s,3H),1.96(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(m,2H),0.91-0.86(m,6H);13C NMR(CD3OD)δ165.9,143.9,136.0,132.4,128.3,124.3,122.4,116.6,116.2,67.4,63.6,56.3,55.4,45.0,28.92,28.85,28.0,23.0,20.0,15.9,12.8。
将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.236g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=367.3。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(101IS71-D)
按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的粗产物(0.30g)、Et3N(0.5mL)和4-丁基哌啶(0.15g,1.0mmol)反应。快速CC(SiO2;CH2Cl2/丙酮/MeOH 90:7:3)纯化，得到标题化合物(0.26g,84%)。1H NMR(CD3OD)δ7.00(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(dm,J＝8.0Hz,1H),4.52(ABq,J＝14.4,20.8Hz,2H),3.99(dd,J＝6.0,14.4Hz,1H),3.90(dd,J＝8.4,14.4Hz,1H),2.97(brd,J＝11.2Hz,1H),2.82(brd,J＝8.4Hz,1H),2.39-2.10(m,2H),2.31(s,3H),2.07-1.88(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.35-1.18(m,9H),0.94-0.08(m,6H);13C NMR(CD3OD)δ166.0,143.8,132.4,128.3,124.3,116.6,116.2,67.4,63.6,55.0,54.2,44.8,36.2,35.6,32.1(br),28.9,28.8,22.8,20.0,15.9,13.2。
将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.253g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=359.3。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯
并[1,4]噁嗪-3-酮(101IS71-B3)
按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的粗产物(0.19g,0.54mmol)、Et3N(0.5mL)和3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.10g,0.61mmol)反应。快速CC(SiO2;CH2Cl2/i-PrOH 92:8)纯化，得到标题化合物(0.13g,62%)。1H NMR(CD3OD)δ7.05(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(dm,J＝8.4Hz,1H),4.52(ABq J＝14.8,24.8Hz,2H),4.05(dd,J＝5.6,14.0Hz,1H),3.94(dd,J＝8.8,14.0Hz,1H),3.05-3.16(m,2H),2.35-2.14(m,2H),2.31(s,3H),2.05-1.78(m,3H),1.63-1.40(m,5H),1.36-1.12(m,5H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H);13CNMR(CD3OD)δ167.4,144.9,133.7,129.2,125.6,117.7,117.3,68.5,63.2(br),62.5(br),56.0(br),43.3,37.8(br),31.3,30.5,30.0,28.3,26.7,26.4,23.7,21.0,16.8,14.2。
将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.104g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=349.3。
(R)-4-[3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯
并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS71-C3)
按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的粗产物(0.15g)、Et3N(0.5mL)和3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(95mg,5.2mmol)反应。快速CC(SiO2;CH2Cl2/i-PrOH 92:8)纯化，得到标题化合物(0.12g,68%)。1H NMR(CD3OD)δ7.06(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(brd,J＝8.0Hz,1H),4.52(ABq,J＝14.8,27.2Hz,2H),4.06(dd,J＝5.6,14.2Hz,1H),4.96(dd,J＝8.8,14.2Hz,1H),3.16-3.02(m,2H),2.34-2.07(m,7H),2.31(s,3H),2.04-1.81(m,3H),1.70-1.55(m,3H),1.46-1.21(m,10H),0.92-0.85(m,6H);13C NMR(CD3OD)δ167.2,145.1,133.6,129.4,125.5,117.7,117.5,68.7,61.6,60.2,58.6,46.1,39.6,37.2,36.9,33.1,32.4,29.6,29.5,28.5,27.8,23.7,21.18,17.0,14.4。
将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.128g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=399.3。
1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(85LM32)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯-丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(85LM31)的粗产物(0.200g)、4-丙氧基-哌啶(79KS-66)(0.130g,0.897mmol)、碳酸钾(0.247g,1.79mmol)和碘化钠(0.269g,1.79mmol)，并在50°C下摇动20h。反应混合物用水(1mL)猝灭，产物用EtOAc(3×1mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发，用快速CC(SiO2;MeOH/DCM 0:1→3:7)纯化，得到标题化合物(85LM32)(0.012g,总产率3%)。1H NMR(CDCl3)δ7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),3.98(t,J＝7.6Hz,CH2),3.38(t,J＝6.8Hz,CH2),3.35-3.25(m,1H),2.87(t,J＝7.6Hz,CH2),2.80-2.70(m,2H),2.65-2.60(m,2H),2.45-2.35(m,2H),2.20-2.10(m,2H),1.95-1.80(m,4H),1.65-1.50(m,4H),0.95(t,J＝7.6Hz,CH3);13C NMR(CDCl3)δ170.2,140.0,128.2,127.5,126.6,122.8,115.3,70.0,56.0,51.8,40.5,32.0,31.5,25.8,25.2,22.8,10.7;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=331.3。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基-6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(92LH81)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN中的1-(3-氯丙基)-6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(92LH79)(0.090g,0.37mmol)、4-丁基哌啶(0.078g,0.55mmol)、KI(0.091g,0.55mmol)和K2CO3(0.076g,0.55mmol)，并在50°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;EtOAc)纯化，得到标题化合物(92LH81)(0.090g,70%)。1H NMR(CD3OD)δ7.19-7.15(m,1H),6.99-6.97(m,2H),3.97(t,J＝6.4Hz,CH2),2.90-2.87(m,4H),2.59(t,J＝7.6Hz,CH2),2.38(t,J＝7.6Hz,CH2);1.96-1.78(m,4H),1.67(d,J＝9.6Hz,2H),1.29-1.22(m,9H),0.90-0.88(m,3H);13CNMR(CD3OD)δ172.1,160.0(d,J＝241.8Hz),136.7(d,J＝2.3Hz),130.6(d,J＝7.7Hz),117.8(d,J＝8.1Hz),115.9(d,J＝23.1Hz),114.6(d,J＝22.7Hz),57.0,55.0,41.6,37.4,36.9,33.1,32.4,30.1,26.2,25.5,23.9,14.4;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=347.33。
6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH70)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(92LH79)(0.242g,1.00mmol)、4-丙氧基哌啶(0.143g,1.00mmol)、KI(0.250g,1.50mmol)和K2CO3(0.207g,1.50mmol)，并在40°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;EtOAc,MeOH/EtOAc 1:4)纯化，得到标题化合物(107LH70)(0.165g,47%)。1HNMR(CD3OD)δ7.19-7.15(m,1H),7.01-6.97(m,2H),3.96(t,J＝7.4Hz,CH2),3.40(t,J＝6.6Hz,CH2),3.35-3.30(m,3H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),2.76(m,2H),2.60-2.57(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.22-2.17(m,2H),1.90-1.78(m,4H),1.61-1.50(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,CH3);13CNMR(CD3OD)δ172.2,160.0(d,J＝242.2Hz),136.7(d,J＝2.3Hz),130.6(d,J＝7.7Hz),117.8(d,J＝8.5Hz),115.9(d,J＝23.1Hz),114.64(d,J＝22.3Hz),75.6,70.7,56.5,52.0,41.6,32.4,31.8,26.1,25.5,24.2,11.0;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=349.30。
(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH71-1)
向4mL管形瓶中加入溶于DMF(2mL)中的(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH68)的粗产物(0.154g)、4-丁基哌啶(0.141g,1.0mmol)、KI(0.250g,1.5mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，并在100°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用阳离子交换CC和快速CC(SiO2;EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH77-1)(0.069g,总产率13%)。1H NMR(CD3OD)δ7.22-7.18(m,1H),7.00-6.93(m,1H),3.94(d,J＝6.8Hz,2H),2.91-2.86(m,3H),2.74(d,J＝10.2Hz,1H),2.62-2.158(m,2H),2.24-2.02(m,3),1.90-1.81(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.30-1.19(m,9H),0.89(t,J＝6.6Hz,CH3),0.86(d,J＝6.7Hz,CH3);13CNMR(CD3OD)δ172.7,160.0(d,J＝241.8Hz),136.7(d,J＝2.7Hz),130.9(d,J＝8.1Hz),118.4(d,J＝8.1Hz),115.9(d,J＝23.5Hz),114.4(d,J＝22.7Hz),65.0,56.1,55.6,46.9,37.5,37.0,33.5,33.4,32.6,30.1,30.1,26.2,24.0,17.2,14.4。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.076g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.32。
(R,S)-6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-
酮(107LH71-2)
向4mL管形瓶中加入溶于DMF(2mL)中的(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH68)的粗产物(0.154g)、4-丙氧基哌啶(0.143g,1.0mmol)、KI(0.250g,1.5mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，并在100°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用阳离子交换CC和快速CC(SiO2;EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH77-2)(0.053g,总产率10%)。1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.19(m,1H),7.00-6.95(m,1H),3.95(d,J＝7.0Hz,2H),3.41(t,J＝6.6Hz,CH2),3.31-3.27(m,1H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H),2.74-2.71(m,1H),2.64-2.58(m,3H),2.26-2.00(m,5H),1.89-1.85(m,2H),1.60-1.49(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,CH3),0.86(d,J＝6.7Hz,CH3);13C NMR(CD3OD)δ172.7,160.0(d,J＝242.2Hz),136.7(d,J＝2.7Hz),130.9(d,J＝7.7Hz),118.3(d,J＝8.1Hz),115.9(d,J＝23.1Hz),114.5(d,J＝22.7Hz),76.4,70.7,64.4,53.2,52.8,46.9,32.5,32.4,32.3,30.3,26.17,26.15,24.2,17.1,11.0。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.048g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.30。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氯-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH36)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(2mL)的6-氯-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH30)(0.100g,0.55mmol)。加入NaH(油中含60%,0.024g,0.60mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.087g,0.55mmol)，然后在30°C搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在MeCN(3mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.078g,0.055mmol)、KI(0.166g,1.00mmol)和K2CO3(0.138g,1.00mmol)，并在50°C摇动2天。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(107LH36)(0.047g,24%)。1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.13(m,3H),3.96(t,J＝7.2Hz,CH2),2.95-2.86(m,4H),2.61-2.57(m,2H),2.45-2.41(m,2H),2.04-1.98(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.28-1.18(m,9H),0.90(t,J＝7.0Hz,CH3);13C NMR(CD3OD)δ172.3,139.2,130.2,129.3,128.9,128.4,117.8,56.8,54.9,41.4,37.2,36.6,32.9,32.4,30.0,26.0,25.3,23.9,14.4;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.28。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH18-1)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH14)的粗产物(0.128g)、4-丁基哌啶(0.076g,0.54mmol)、KI(0.166g,1.00mmol)和K2CO3(0.138g,1.00mmol)，并在50°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;EtOAc,MeOH/EtOAc 1:4)纯化，得到标题化合物(107LH18-1)(0.088g,总产率41%)。1H NMR(CD3OD)δ7.07-7.01(m,3H),3.94(t,J＝7.4Hz,CH2),2.90-2.80(m,4H),2.57-2.53(m,2H),2.39-2.33(m,2H),2.27(s,3H,CH3),1.95-1.90(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.66(d,J＝9.8Hz,2H),1.30-1.17(m,9H),0.89(t,J＝6.8Hz,CH3);13C NMR(CD3OD)δ172.4,137.9,134.1,129.8,129.0,128.0,116.3,57.1,55.0,41.3,37.4,36.8,33.1,32.8,30.1,26.2,25.5,23.9,20.7,14.4;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=343.33。
6-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH18-2)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH14)(0.128g)、4-丙氧基哌啶(0.079g,0.54mmol)、KI(0.166g,1.0mmol)和K2CO3(0.138g,1.0mmol)，并在50°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;EtOAc,MeOH/EtOAc1:4)纯化，得到标题化合物(107LH18-2)(0.108g,总产率50%)。1HNMR(CD3OD)δ7.05-7.00(m,3H),3.95(t,J＝7.2,CH2),3.41-3.30(m,3H),2.84-2.76(m,4H),2.57-2.53(m,2H),2.47-2.43(m,2H),2.27(s,3H,CH3),2.27-2.22(m,2H),1.90-1.81(m,4H),1.63-1.52(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,CH3);13C NMR(CD3OD)δ172.4,137.8,134.0,129.8,129.0,128.0,116.2,75.3,70.7,56.5,51.9,41.2,32.8,31.7,26.2,25.5,24.3,20.7,11.0;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.30。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH21)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(2mL)的7-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(97LH36)(0.080g,0.48mmol)。加入NaH(油中含60%,0.021g,0.53mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.075g,0.48mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在MeCN(3mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.071g,0.50mmol)、KI(0.166g,1.00mmol)和K2CO3(0.138g,1.00mmol)，并在50°C摇动4天。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH21)(0.062g,37%)。1H NMR(CD3OD)δ7.20-7.17(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.76-6.72(m,1H),3.95(t,J＝7.4Hz,CH2),2.93-2.84(m,4H),2.61-2.57(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.68(d,J＝10.0Hz,2H),1.30-1.22(m,9H),0.89(t,J＝6.8Hz,CH3);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=347.31。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH28)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN中的1-(3-氯丙基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH27-11,3)(0.057g,0.24mmol)、4-丁基哌啶(0.042g,0.30mmol)、KI(0.083g,0.50mmol)和K2CO3(0.069g,0.50mmol)，并在50°C下摇动。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;EtOAc,MeOH/EtOAc 1:4)纯化，得到标题化合物(107LH28)(0.060g,74%)。1HNMR(CD3OD)δ7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝7.4Hz),4.00(t,J＝7.2Hz,CH2),3.10(d,J＝12.1Hz,2H),2.87-2.83(m,2H),2.66-2.62(m,2H)2.59-2.55(m,2H),2.31-2.25(m,2H),2.29(s,CH3),1.93-1.87(m,2H),1.76(d,J＝11.7Hz,2H),1.31-1.24(m,9H),0.90(t,J＝6.8Hz,CH3);13C NMR(CD3OD)δ172.7,140.2,137.0,128.1,126.6,126.5,114.5,56.5,54.6,41.2,37.0,36.0,32.2,32.2,30.0,25.0,23.9,22.4,19.7,14.4;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=343.36。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH29)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN中的1-(3-氯丙基)-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH27-13,1)(0.117g,0.49mmol)、4-丁基哌啶(0.071g,0.50mmol)、KI(0.166g,1.00mmol)和K2CO3(0.138g,1.00mmol)，并在50°C下摇动。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;EtOAc,MeOH/EtOAc 1:4)纯化，得到标题化合物(107LH28)(0.060g,74%)。1HNMR δ7.06(d,J＝7.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.84(d.J＝7.6Hz,1H),3.97(t,J＝7.4Hz,CH2),2.91(d,J＝11.2Hz,2H),2.82(t,J＝6.8Hz,CH2),2.57-2.54(m,2H),2.41-2.37(m,2H),2.33(s,CH3),1.98-1.92(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.68(d,J＝9.6Hz,2H),1.30-1.17(m,9H),0.89(t,J＝6.8Hz,CH3);13C NMR(CD3OD)δ172.7,140.1,138.5,128.9,125.1,124.9,117.0,57.0,55.0,41.3,37.3,36.8,33.1,30.1,25.8,25.6,23.9,21.6,14.4;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=343.37。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-7-氟-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(112KK06)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-7-氟-6-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK01)(0.047g,0.18mmol)、4-丁基哌啶(0.039g,0.28mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)，并在50°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;MeOH/DCM 1:10)纯化，得到标题化合物(112KK06)(0.022g,34%)。1HNMR(CD3OD)δ7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝11.7Hz,1H),3.93(t,J＝7.2Hz,CH2),2.93(d,J＝11.1Hz,2H),2.83(t,J＝6.9Hz,CH2),2.60-2.56(m,2H),2.44-2.40(m,2H),2.19(d,J＝1.8Hz,CH3)2.03-1.98(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.69(d,J＝11.0Hz,2H),1.31-1.19(m,9H),0.89(t,J＝6.6Hz,CH3);13C NMR(CD3OD)δ172.4,161.7(d,J＝241.0Hz),139.5(d,J＝10.0Hz),131.7(d,J＝6.1Hz),123.5(d,J＝3.6Hz),119.9(d,J＝17.4Hz),104.0(d,J＝28.1Hz),56.8,55.0,41.5,37.3,36.7,33.0,32.8,30.1,25.5,25.3,23.9,14.4,13.7。
产物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.018g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.35。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(112KK07)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK03)(0.123g,0.47mmol)、4-丁基哌啶(0.074g,0.52mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)，并在50°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;MeOH/DCM 1:10)纯化，得到标题化合物(112KK07)(0.097g,57%)。1HNMR(CD3OD)δ7.20-7.09(m,2H),3.91(t,J＝7.2Hz,CH2),2.90-2.82(m,4H),2.59-2.55(m,2H),2.38-2.34(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.66(d,J＝9.8Hz,2H),1.28-1.16(m,9H),0.87(t,J＝6.7Hz,CH3);13CNMR(CD3OD)δ172.1,150.4(q,J＝243.2Hz,J＝13.2Hz),146.9(q,J＝243.2Hz,J＝12.6Hz),137.3(q,J＝8.1Hz,J＝2.9Hz),124.9(q,J＝5.8Hz,J＝3.9Hz),117.6(d,J＝18.7Hz),106.4(d,J＝22.6Hz),56.8,55.0,41.8,37.4,36.8,33.1,32.4,30.1,25.5,25.3,23.9,14.4。
产物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.046g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=365.32。
6,7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(122LH7)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(2.5mL)中的1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112KK03)(0.286g,1.1mmol)、4-丙氧基哌啶(0.160g,1.1mmol)、KI(0.250g,1.5mmol)和K2CO3(0.207g,1.54mmol)，并在40°C下摇动2天。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用阳离子交换CC、快速CC(SiO2;EtOAc)和制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(122LH07)(0.165g,41%)。1H NMR(CD3OD)δ7.22-7.11(m,2H),3.94(t,J＝7.2Hz,CH2),3.42-3.35(m,3H),2.89-2.83(m,4H),2.62-2.51(m,4H),2.40-2.36(m,2H),1.95-1.82(m,4H),1.69-1.51(m,4H),0.91(t,J＝7.2Hz,CH3);13C NMR(CD3OD)δ172.0,150.3(q,J＝243.3Hz,J＝13.5Hz),146.9(q,J＝243.3Hz,J＝12.7Hz),137.3(q,J＝8.1Hz,J＝2.7Hz),124.9(q,J＝5.8Hz,J＝3.8Hz),117.6(d,J＝18.8Hz),106.3(d,J＝22.7Hz),74.8,70.7,56.1,51.7,41.5,32.3,31.4,25.5,25.1,24.3,11.0。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.154g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=367.25。
(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉
-2-酮(122LH11-1)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(1mL)中的6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.183g,1.0mmol)。加入NaH(油中含60%,0.050g,1.3mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.172g,1.0mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用快速CC(SiO2;EtOAc/正庚烷1:1)纯化后，粗产物溶解在DMF(0.5mL)中，加入4-丁基哌啶(0.085g,0.6mmol)、NaI(0.113g,0.075mmol)和K2CO3(0.104g,0.075mmol)，然后在50°C下搅拌3天。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用阳离子交换CC和制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(122LH11-1)。1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.20(m,1H),7.16-7.12(m,1H),3.97(dd,J＝14.3Hz,J＝8.4Hz,1H),3.85(dd,J＝14.5Hz,J＝5.1Hz,1H),2.94-2.85(m,3H),2.78(d,J＝9.4Hz,1H),2.66-2.57(m,2H),2.27-2.13(m,2H),2.03-1.85(m,3H),1.67-1.65(m,2H),1.31-1.22(m,9H),0.90(t,J＝6.6Hz,CH3),0.87(d,J＝6.7Hz,CH3)。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.025g,7%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=379.27。
(R，S)-6,7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹
啉-2-酮(122LH11-2)
在氩气中向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(1mL)中的6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.183g,1.0mmol)。加入NaH(油中含60%,0.050g,1.3mmol)，混合物在室温下搅拌0.5h。然后加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.172g,1.0mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用快速CC(SiO2;EtOAc/正庚烷1:1)纯化后，粗产物溶解在DMF(0.5mL)中，加入4-丁基哌啶(0.085g,0.6mmol)、NaI(0.113g,0.075mmol)和K2CO3(0.104g,0.075mmol),然后在50°C下搅拌3天。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用阳离子交换CC和制备性RP-HPLC纯化，得到粗产物标题化合物(122LH11-2)。1H NMR(CD3OD)δ7.24-7.12(m,2H),3.97(dd,J＝14.5Hz,J＝8.6Hz,1H),3.87(dd,J＝14.3Hz,J＝5.1Hz,1H),3.41(t,J＝6.7Hz,CH2),3.35-3.28(m,1H),2.89-2.85(m,2H),2.78-2.75(m,1H),2.66-2.59(m,3H),2.26-2.21(m,1H),2.17-2.11(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.61-1.51(m,4H),0.92(t,J＝7.4Hz,CH3),0.86(d,J＝6.6Hz,CH3);13C NMR(CD3OD)δ172.5,150.3(q,J＝242.9Hz,J＝13.1Hz),146.8(q,J＝243.3Hz,J＝13.1Hz),137.3(q,J＝8.1Hz,J＝2.7Hz),125.1(q,J＝5.8Hz,J＝3.8Hz),117.6(d,J＝18.8Hz),106.7(d,J＝22.7Hz),76.3,70.9,64.5,53.4,52.8,47.1,32.5,32.4,30.5,25.5,24.3,17.2,11.0。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.030g,8%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=381.27。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH93-1)
在N2下向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.150g,0.84mmol)。加入NaH(油中含60%,0.038g,0.92mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷(0.131g,0.84mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在MeCN(2mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.085g,0.6mmol)、NaI(0.150g,1.0mmol)和K2CO3(0.138g,1.0mmol)，并在50°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH93-1)(0.166g,总产率55%)。1HNMR(CH3OD)δ7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),3.98-3.91(m,2H),2.93-2.86(m,2H),2.85-2.78(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.40-2.43(m,2H),2.25(d,J＝2.0Hz,3H),1.98-1.76(m,4H),1.70-1.62(m,2H),1.35-1.22(m,9H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H);13C NMR(CH3OD)δ171.1,157.2(d,J＝241Hz),135.1(d,J＝3Hz),126.5(d,J＝8Hz),123.2(d,J＝18Hz),118.1(d,J＝5Hz),114.3(d,J＝24Hz),55.8,43.9,40.4,36.2,35.7,32.0,31.5,29.0,24.6,24.3,22.8,13.4(br)。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.172g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.4。
6-氟-7-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH93-2)
在N2下向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.150g,0.84mmol)。加入NaH(油中含60%,0.038g,0.92mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷(0.131g,0.84mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在MeCN(2mL)中，然后加入4-丙氧基哌啶(0.086g,0.6mmol)、NaI(0.150g,1.0mmol)和K2CO3(0.138g,1.0mmol)，并在50°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH93-2)(0.171g,总产率56%)。1HNMR(CH3OD)δ7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(brt,J＝7.2Hz,2H),3.39(t,J＝6.6Hz,2H),3.35-3.26(m,1H),2.85-2.70(m,4H),2.58-2.51(m,2H),2.39(brt,7.4Hz,2H),2.24(d,J＝1.6Hz,3H),2.21-2.12(m,2H),1.92-1.75(m,4H),1.62-1.48(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz);13C NMR(CH3OD)δ171.0,157.1(d,J＝241),135.2(d,J＝3Hz),126.5(d,J＝8Hz),123.2(d,J＝18Hz),118.1(d,J＝5Hz),114.3(d,J＝24Hz),74.6,69.5,55.4,51.0,40.4,31.5,30.9,24.7,24.5,23.2,13.5(br),10.0。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.172g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=364.3。
(R,S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹
啉-2-酮(107LH94-1)
在N2下向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.150g,0.84mmol)。加入NaH(油中含60%,0.038g,0.92mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.144g,0.84mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在干燥DMF(2mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.085g,0.6mmol)、NaI(0.150g,1.0mmol)和K2CO3(0.138g,1.0mmol)，并在100°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH94-1)(0.045g,总产率14%)。1H NMR(CH3OD)δ7.01(d,J＝6.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz),4.03-3.88(m,2H),2.90(brd,J＝10.8Hz,2H),2.83(brt,J＝7.0Hz,2H),2.75(brd,J＝10.2Hz),2.64-2.50(m,2H),2.26-1.98(m,6H),1.93-1.78(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.35-1.148(m,9H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H);13C NMR(CH3OD)δ171.6,156.1(d,J＝241Hz),135.1(d,J＝3Hz),126.9(d,J＝8Hz),123.0,(d,J＝19Hz),118.6(d,J＝5Hz),114.3(d,J＝24Hz),63.9,55.1,54.4,45.5,36.3,35.9,32.4(br),31.6,29.0,28.8,24.6,22.8,16.0,13.5(br)。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.037g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=375.3。
(R，S)-6-氟-7-甲基-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基-3,4-二氢-1H-
喹啉-2-酮(107LH94-2)
在N2下向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.150g,0.84mmol)。加入NaH(油中含60%,0.038g,0.92mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.144g,0.84mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在干燥DMF(2mL)中，然后加入4-丙氧基哌啶(0.086g,0.6mmol)、NaI(0.150g,1.0mmol)和K2CO3(0.138g,1.0mmol)，并在100°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用阳离子交换CC纯化，然后快速CC(SiO2;EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH94-2)(0.033g,总产率10%)。1H NMR(CH3OD)δ7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.91(d,J＝9.6Hz,1H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),3.41(t,J＝6.6Hz,2H),3.33-3.25(m,1H),2.84(brt,J＝7.4Hz),2.79-2.71(m,1H),2.67-2.51(m,3H),2.28-1.98(m,8H),1.92-1.83(m,2H),1.60-1.48(m,4H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H);13C NMR(CH3OD)δ171.7,157.2(d,J＝241Hz),135.1(d,J＝3Hz),126.9(d,J＝8Hz),123.1(d,J＝18Hz),114.3(d,J＝24Hz),75.2,69.5,52.1,51.7,45.5,31.6,31.3,29.0,24.6,23.1,15.9,13.5,13.3,9.8。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.036g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=377.3。
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基-)丙基]-6-氟-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH95-1)
在N2下向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(0.5mL)中的6-氟-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.090g,0.50mmol)。加入NaH(油中含60%,0.023g,0.55mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷(0.079g,0.50mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在MeCN(2mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.085g,0.6mmol)、NaI(0.150g,1.0mmol)和K2CO3(0.138g,1.0mmol)，并在50°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH95-1)(0.059g,总产率33%)。1HNMR(CH3OD)δ7.02(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),3.95(brt,J＝7.4Hz,2H),2.92-2.82(m,4H),2.59-2.52(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.00(d,J＝1.6Hz,3H),1.97-1.75(m,4H),1.66(brd,10.8Hz,2H),1.35-1.12(m,9H),0.89(t,J＝6.4Hz);13C NMR(CH3OD)δ170.9,157.6(d,J＝240Hz),135.4(d,J＝3Hz),128.1(d,J＝4Hz),122.7(d,J＝18Hz),114.2(d,J＝8Hz),112.9,(d,J＝25Hz),55.9,53.9,40.6,36.2,35.7,31.9,30.9,28.9,24.4,22.8,21.4(br),13.2,9.7(br)。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.058g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.3。
6-氟-5-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH95-2)
在N2下向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(0.5mL)中的6-氟-5-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.090g,0.50mmol)。加入NaH(油中含60%,0.023g,0.55mmol)，并在室温下搅拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷(0.079g,0.50mmol)，然后在室温下搅拌20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在MeCN(2mL)中，然后加入4-丙氧基哌啶(0.086g,0.6mmol)、NaI(0.150g,1.0mmol)和K2CO3(0.138g,1.0mmol)，并在50°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;EtOAc)纯化，得到标题化合物(107LH95-2)(0.074g,总产率41%)。1HNMR(CH3OD)δ7.03(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),3.98(brt,J＝7.4Hz,2H),3.46-3.38(m,3H),2.95-2.84(m,4H),2.64-2.42(m,6H),2.20(d,J＝2.0Hz,3H),1.98-1.83(m,4H),1.72-1.30(m,4H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H);13C NMR(CH3OD)δ171.1,157.7(d,J＝240Hz),135.4(d,J＝3Hz),128.1(d,J＝4Hz),122.8(d,J＝18Hz),114.1(d,J＝9Hz),113.0(d,J＝25Hz),73.1,69.7,55.0,50.3,40.3,30.8,29.9,23.9,23.1,22.7,21.4,9.8(br)。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.067g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.3。
(R)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH47-A)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.329g,1.0mmol)和4-丁基哌啶(0.283g,2.0mmol)，并在60°C下摇动20h。浓缩反应混合物，产物用快速CC(SiO2;EtOAc,EtOAc/MeOH 4:1)纯化，得到标题化合物(107LH47-A)(0.186g,54%)。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.19(m,3H),7.04-7.00(m,1H),2.93-2.88(m,3H),2.77(d,J＝10.4Hz,2H),2.62-2.58(m,2H),2.29-2.06(m,3H),1.93-1.86(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.31-1.22(m,9H),0.91-0.86(m,2CH3);13C NMR(CD3OD)δ173.2,140.3,129.1,128.5,128.4,124.4,166.9,64.9,56.0,55.6,37.5,36.9,33.4,33.3,32.9,30.1,30.1,26.2,24.0,17.2,14.4。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.222g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=343.33。
(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH48)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.493g,1.5mmol)和4-丙氧基哌啶(0.430g,3.0mmol)，并在60°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，用氢氧化铵碱化，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;EtOAc,EtOAc/MeOH 4:1)纯化，得到标题化合物(107LH48)(0.197g,38%)。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.19(m,3H),7.03-6.98(m,1H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),3.40(t,J＝6.7Hz,2H),2.90-2.86(m,2H),2.74-2.71(m,1H),2.65-2.54(m,3H),2.26-1.99(m,6H),1.87-1.84(m,2H),1.59-1.49(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,CH3),0.85(d,J＝6.6Hz,CH3);13C NMR(CD3OD)δ173.0,140.3,129.1,128.4,128.4,124.3,116.8,76.3,70.7,64.5,53.2,52.8,32.9,32.4,32.4,30.3,26.2,24.3,17.1,11.0。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.189g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.31。
(R)-1-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH53)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.169g,0.51mmol)和4-亚丁基哌啶(0.200g,1.4mmol)，并在40°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，用氢氧化铵碱化，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;正庚烷/EtOAc 4:1)纯化，得到标题化合物(107LH53)(0.116g,67%)。1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.18(m,3H),7.02-6.98(m,1H),5.11(t,J＝7.4Hz,1H),3.98(d,J＝6.8Hz,2H),2.89-2.85(m,2H),2.61-2.56(m,2H),2.40-2.35(m,2H),3.32-2.04(m,11H),1.98-1.92(m,2H),1.36-1.29(m,2H),0.90-0.85(m,2CH3);13CNMR(CD3OD)δ173.0,140.3,137.1,129.1,128.4,128.4,124.3,123.7,116.9,64.6,57.4,56.6,46.5,37.0,32.9,30.2,30.1,29.1,26.3,24.2,17.2,14.1。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.130g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=341.33。
(R)-1-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢-1H-
喹啉-2-酮(107LH54)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(0.5mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.185g,0.56mmol)和3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.100g,0.60mmol)，并在40°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，用氢氧化铵碱化，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;正庚烷/EtOAc 4:1)纯化，得到标题化合物(107LH54)(0.063g,30%)。1H NMR(CD3OD)δ7.29-7.19(m,3H),7.03-6.99(m,1H),4.03-4.00(m,2H),3.14-3.13(m,1H),3.07-3.05(m,1H),2.90-2.86(m,2H),2.62-2.57(m,2H),2.28-2.19(m,2H),1.97-1.82(m,3),1.58-1.42(m,5H),1.34-1.15(m,8H),0.90-0.87(m,6H);13C NMR(CD3OD)δ173.1,140.3,129.1,128.4,128.3,124.3,117.2,62.2,61.2,58.2,46.5,39.0,38.0,32.9,32.1,30.3,29.1,27.8,27.3,26.3,24.0,17.1,14.5。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.064g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=369.34。
(R)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基-3,4-二氢-1H-
喹啉-2-酮(107LH55)
向4mL管形瓶中加入溶于MeCN(0.5mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.185g,0.56mmol)和3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.112g,0.62mmol)，并在40°C下摇动20h。反应混合物用水猝灭，用氢氧化铵碱化，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;正庚烷/EtOAc 4:1)纯化，得到标题化合物(107LH55)(0.075g,35%)。1H NMR(CD3OD)δ7.28-7.18(m,3H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),4.03(d,J＝7.0Hz,2H),3.11-3.04(m,2H),2.90-2.85(m,2),2.64-2.56(m 2H),2.28-2.11(m,4H),1.97-1.84(m,3H),1.66-1.54(m,3H),1.42-1.21(m,10H),0.90-0.85(m,2CH3);13C NMR(CD3OD)δ173.1,140.3,129.1,128.4,128.3,124.3,117.1,61.4,60.2,58.3,46.4,39.5,37.1,37.0,33.1,32.9,32.2,29.5,29.4,28.5,27.9,26.3,23.7,17.1,14.4。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.054g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=383.35。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-1H-喹啉-2-酮(092LH70-A)
向7mL管形瓶中加入1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.450g,2.0mmol)、K2CO3(0.34g,2.5mmol)、KI(0.42g,2.5mmol)、4-丁基哌啶(0.30g,2.1mmol)和干燥CH3CN(3mL)。混合物在50°C下摇动60h，随后用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。水相用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH 4:1)纯化，然后用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(0.32g,49%)。1H NMR(CD3OD)δ7.88(d,J＝9.6Hz),7.68(brd,J＝8.0Hz),7.65-7.61(m,2H),7.33-7.25(m,1H),6.64(d,9.6Hz),4.39-4.32(m,2H),2.95-2.86(m,2H),2.50-2.43(m,2H),2.01-1.86(m,4H),1.71-1.62(m,2H),1.35-1.12(m,9H),0.89(t,J＝6.6Hz);13C NMR(CD3OD)δ163.1,140.4,139.0,131.1,129.2,122.6,121.4,120.3,114.7,55.8,53.9,40.6,36.2,35.7,32.0,28.9,24.7,22.8,13.2。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.356g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=327.3。
1-[3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-1H-喹啉-2-酮(092LH69)
向4mL管形瓶中加入1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.069g,0.31mmol)、K2CO3(0.069g,0.50mmol)、KI(0.083g,0.50mmol)、4-丙氧基哌啶(0.050g,0.35mmol)和干燥CH3CN(2mL)。在50°C下摇动混合物24h，随后用水(25mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离各相，水相用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH 4:1)纯化，然后用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(0.060g,59%)。1H NMR(CD3OD)δ7.85(d,J＝9.4Hz,1H),7.65(brd,J＝7.2Hz,1H),7.63(m,2H),7.29-7.22(m,1H),6.62,(d,J＝9.4Hz),4.36-4.29(m,1H),3.38(t,J＝6.6Hz,2H),3.34-3.24(m,1H),2.78-2.69(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.18-2.09(m,2H),1.94-1.82(m,4H),1.59-1.47(m,4H),0.90(t,J＝7.4Hz);13C NMR(CD3OD)δ162.0,140.3,139.0,131.1,129.2,122.6,121.4,120.3,114.7,74.7,69.5,55.4,51.0,40.6,31.0,24.9,32.1,9.9;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=329.3。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氟-1H-喹啉-2-酮(107LH22)
向4mL管形瓶中加入6-氟-1H-喹啉-2-酮(00.56g,0.34mmol)、干燥DMF(2mL)和NaH(油中含60%,0.015g,0.34mmol)。在N2中于室温下搅拌混合物1h，随后加入1-溴-3-氯丙烷(34μl,0.34mmol)，然后在室温下摇动混合物20h。反应用乙醚(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。有机相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用CH3CN(2mL)稀释油状残余物，加入KI(0.083g,0.50mmol)、K2CO3(0.069g,0.50mmol)和4-丁基哌啶(0.048g,0.34mmol)。在50°C下摇动混合物72h，然后用EtOAc(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用阳离子交换CC纯化，然后用快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH 4:1)纯化，得到标题化合物(0.034g,29%)。1H NMR(CD3OD)δ7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.02-2.95(m,2H),2.65-2.60(m,2H),2.19-2.08(m,2H),1.91-1.82(m,4H),1.53-1.21(m,9H),0.90(t,J＝7.0Hz);13CNMR(CD3OD)δ169.9,158.4(d,J＝242Hz),139.8(d,J＝3Hz),134.4(d,J＝2Hz),122.5(d,J＝9Hz),121.6,119.9(d,J＝24Hz),116.8(d,J＝8Hz),113.9(d=23Hz),54.4,53.0,40.1,34.5,34.1,30.1,28.7,23.3,22.6,13.2;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.3。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH32-A)
向4mL管形瓶中加入6-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.110g,0.71mmol)、干燥DMF(2mL)和NaH(油中含60%,0.031g,0.78mmol)。在N2中摇动混合物1h，随后加入1-溴-3-氯丙烷(70μl,0.71mmol)。反应在室温下摇动20h，然后倾倒于乙醚(25mL)中，用水(15mL)洗涤。乙醚相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。用CH3CN(2mL)稀释残余物，加入KI(0.160g,1.0mmol)、K2CO3(0.140g,1.0mmol)和4-丁基哌啶(0.100g,0.71mmol)。在50°C下摇动混合物72h，然后倾倒进EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH 4:1)纯化，然后用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(0.058g,23%)。1H NMR(CD3OD)δ7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.52-7.40(m,3H),6.60(d,J＝9.2Hz,1H),4.3(t,J＝7.6Hz,2H),2.92-2.2.85(m,2H),2.50-2.39(m,2H),2.39(s,3H),1.99-1.84(m,4H),1.69-1.61(m,2H),1.35-1.11(m,9H),0.88(t,J＝6.8Hz);13C NMR(CD3OD)δ162.9,140.1,137.0,132.5,132.3,128.8,121.4,120.2,114.6,55.8,53.9,40.6,36.2,35.7,32.0,28.9,24.8,22.8,19.4,13.3;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=341.3。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-1H-喹啉-2-酮(107LH33-A)
向4mL管形瓶中加入7-氟-1H-喹啉-2-酮(0.032g,0.19mmol)、NaH(油中含60%,8.7mg,0.21mmol)和干燥DMF(2.5mL)。在室温下摇动混合物1h，然后加入1-溴-3-氯丙烷(20μl,0.19mmol)，在室温下摇动反应过夜。混合物用乙醚(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤，乙醚相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。用CH3CN(2mL)稀释油状残余物，向得到的溶液中加入：KI(0.050g,0.30mmol)、K2CO3(0.041g,0.30mmol)和4-丁基哌啶(0.028g,0.20mmol)。在50°C下摇动混合物72h，然后倾倒进EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH 4:1)纯化，然后用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(7.0mg,11%)。1H NMR(CD3OD)δ7.89(d,J＝9.6Hz,1H),7.73(dd,J＝6.2,8.6Hz,1H),7.47(dd,J＝2.4,11.6Hz,1H),7.08(dt,J＝2.4,8.6Hz,1H),6.60(d J＝9.6Hz,1H),4.33(t,J＝7.6Hz,2H),2.98-2.00(m,2H),2.50-2.42(m,2H),2.05-1.86(m,4H),1.55-1.64(m,2H),1.36-1.15(m,9H),0.90(t,J＝6.8Hz);13C NMR(CD3OD)δ164.7(d,J＝248),163.2,140.9(br),139.9,131.4(d,J＝10Hz),119.3(d,J＝3Hz),118.1(br),110.6(d,J＝23Hz),101.6(d,J＝28Hz),55.5,53.9,41.0,36.8,35.6,31.9,28.9,24.5,22.7,13.2;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.3。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(107LH37-A)
向4mL管形瓶中加入6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(0.032g,0.18mmol)、干燥DMF(2mL)和NaH(油中含60%,8mg,0.20mmol)，随后在N2中于45°C下搅拌混合物45min，然后加入1-溴-3-氯丙烷(18μl,0.18mmol)，在30°C下摇动混合物过夜。用乙醚(25mL)稀释反应，用水(15mL)洗涤，乙醚相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用CH3CN(3mL)稀释油状残余物，加入KI(0.080g,0.50mmol)、K2CO3(0.070g,0.50mmol)和4-丁基哌啶(0.028g,0.20mmol)。在50°C下摇动混合物48h，然后用EtOAc(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(0.028g,44%)。1HNMR(CD3OD)δ7.85(d,J＝9.6Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),4.34(t,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.07-2.98(m,2H),2.64-2.58(m,2H),2.19-2.10(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.35-0.96(m,9H),0.89(t,J＝6.8Hz);13C NMR(CD3OD)δ162.7,155.5,140.1,133.3,122.3,120.6,120.1,116.1,110.5,55.3,55.0,53.6,40.5,36.0,35.2,31.4,28.8,24.4,22.7,13.2;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=357.3。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-6-氯-1H-喹啉-2-酮(107LH38-A)
向4mL管形瓶中加入6-氯-1H-喹啉-2-酮(107LH35)(0.085g,0.47mmol)、干燥DMF(3mL)和NaH(油中含60%,0.023g,0.56mmol)，在N2中于室温下搅拌混合物45min。随后加入1-溴-3-氯丙烷(18μl,0.18mmol)，在室温下摇动混合物过夜，反应用乙醚(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。乙醚相用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用干燥CH3CN(2mL)稀释油状残余物，加入KI(0.170g,1.0mmol)、K2CO3(0.140g,1.0mmol)和4-丁基哌啶(0.071g,0.50mmol)。在50°C下摇动混合物24h，然后用EtOAc(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物(32mg,89μmol,19%)。1HNMR(CD3OD)δ7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(brs,1H),7.60-7.51(m,2H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),5.30(t,J＝7.6Hz,2H),3.09-2.95(m,2H),2.68-2.57(m,2H),2.24-2.06(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.32-1.12(m,9H),0.84(t,6.4Hz,3H);13C NMR(CD3OD)δ162.6,139.2,137.4,130.8,128.0,127.8,122.4,121.5,116.3,55.0,53.3,40.3,35.7,34.8,31.0,28.6,23.9,22.5,13.0;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.3。
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)丙基]-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH45)
向4mL管形瓶中加入溶于CH3CN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.053g,0.23mmol)、KI(0.083g,0.5mmol)、K2CO3(0.069g,0.50mmol)和4-丁基哌啶(50μl,0.30mmol)。混合物在50°C下摇动72h，然后用EtOAc(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH 1:4)纯化，得到标题化合物(0.058g,74%)。1HNMR(CD3OD)δ8.13(d,J＝9.8Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.15(brd,6.8Hz,2H),6.67(d,J＝9.8Hz,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.10-3.03(m,2H),2.68-2.61(m,2H),2.57(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.36-1.16(m,9H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H);13CNMR(CD3OD)δ162.3,138.7,136.6,136.2,130.4,123.6,119.4,118.9,112.4,54.7,52.9,39.9,35.3,34.5,30.7,28.2,23.7,22.1,17.3,12.6;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=341.3。
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基-)丙基]-7-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH46-A)
向4mL管形瓶中加入溶于CH3CN(2mL)中的1-(3-氯-丙基)-7-甲基-1H-喹啉-2-酮107LH40(0.130g,0.56mmol)、KI(0.170g,1.0mmol)、K2CO3(0.140g,1.0mmol)和4-丁基哌啶(100μl,0.60mmol)。混合物在50°C下摇动72h，然后倾倒在EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH 1:4)纯化，得到标题化合物(0.017g,6%)。1H NMR(CD3OD)δ7.84(d,J＝9.4Hz),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(brs,1H),7.14(brd,J＝8Hz,1H),6.58(d,J＝9.4Hz),4.36(d,J＝7.2Hz,2H),3.02-2.95(m,2H),2.57-2.48(m,2H),2.51(s,3H),2.09-1.91(m,4H),1.75-1.65(m,2H),1.36-1.16(m,9H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H);13CNMR(CD3OD)δ163.3,142.2,140.3,139.1,129.1,124.1,119.3,119.0,114.7,55.6,53.8,40.4,36.1,35.5,31.8,28.9,24.6,22.7,21.1,13.2;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=341.3。
(R)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH52)
向4mL管形瓶中加入(S)-1-(3-碘-2-甲基-丙基)-1H-喹啉-2-酮的粗产物(0.66g)、4-丁基哌啶(0.43g,3.0mmol)和干燥CH3CN(1mL)。混合物在50°C下摇动72h，然后倾倒在EtOAc(50mL)和水(25mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH 1:4)纯化，然后用阳离子交换CC纯化，得到标题化合物(0.300g,44%)。1H NMR(CD3OD)δ7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.65(d,J＝9.2Hz,1H),4.42-4.26(m,2H),2.90(brd,J＝11.4Hz,1H),2.74(brd,J＝11.4Hz,1H),2.40-2.16(m,3H),1.94-1.78(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.35-1.00(m,9H),0.96-0.85(m,6H);13C NMR(CD3OD)δ163.7,140.2,139.5,130.8,129.1,122.5,121.4,120.4,115.3,64.0,55.1,54.2,46.8,36.3,35.8,32.4,32.3,29.8,28.9,22.8,16.1,13.2。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的丙醇二酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.277g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=341.3。
(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH65)
向4mL管形瓶中加入(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮的粗产物(0.190g)、4-丙氧基哌啶(0.137g,0.96mmol)和干燥CH3CN(2.5mL)。混合物在50°C下摇动24h，然后用阳离子交换CC纯化，再用快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH 1:4)纯化，得到标题化合物(0.051g,17%)。1HNMR(CD3OD)δ7.85(d,J＝9.6Hz),7.70-7.63(m,2H),7.60(brt,J＝7.8Hz,1H),7.26(brt,7.6Hz),6.63(d,J＝9.6Hz,1H),4.39-4.23(m,2H),3.37(t,J＝6.6Hz),3.28-3.18(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.35(dd,J＝8.4,12.0Hz),2.51-2.21(m,1H),2.18(dd,J＝4.8,12.0Hz),2.13-2.04(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.84-1.75(m,2H),1.58-1.32(m,4H),0.95-0.85(m,6H);13C NMR(CD3OD)δ163.7,140.2,139.5,130.8,129.2,12.5,121.4,120.4,115.2,75.3,69.5,63.6,52.3,51.5,46.8,31.4,31.3,30.0,23.1,16.1,9.8。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.032g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=343.3。
1-[3-(4-烯丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH85)
向4mL管形瓶中加入1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.130g,0.6mmol)、NaI(0.225g,1.5mmol)、K2CO3(0.210g,1.5mmol)、4-烯丙氧基哌啶(0.085g,0.60mmol)和干燥CH3CN(1mL)。混合物在40°C下摇动72h，然后倾倒在EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用快速CC(SiO2;EtOAc/MeOH 4:1)纯化，然后用阳离子交换CC纯化，得到标题化合物(0.140g,70%)。1H NMR(CD3OD)δ7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.64-7.55(m,3H),7.27-7.21(m,1H),6.61(d,J＝9.6Hz,1H),5.93-5.82(m,1H),5.27-5.20(m,1H),5.13-5.07(m,1H),4.33-4.26(m,2H),3.40-3.28(m,2H),2.76-2.67(m,2H),2.47-2.39(m,2H),2.18-2.08(m,1H),1.93-1.80(m,4H),1.61-1.50(m,2H);13C NMR(CD3OD)δ162.9,140.3,139.0,135.5,131.1,129.2,122.6,121.3,120.4,115.5,114.7,74.2,68.7,55.3,51.0,40.6,30.9,24.9。
将产物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1当量)。过滤形成的结晶，用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.140g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=327.3。
通用方法18(GP18)
向7mL管形瓶中加入溶于MeCN(4mL)中的杂环化合物(1当量)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1.2当量)和Cs2CO3(2当量)，并在50°C下搅拌20h。向反应混合物加入水，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用PTFF过滤器过滤，浓缩。产物不经进一步纯化而用于下步反应。
(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)
按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.512g,3.14mmol)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.646g,3.77mmol)和Cs2CO3(2.036g,6.25mmol)反应，得到标题化合物(112KK19-a)的粗产物(0.692g)。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)
按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.502g,3.00mmol)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.617g,3.60mmol)和Cs2CO3(1.983g,6.09mmol)反应，得到标题化合物(112KK19-b)的粗产物(0.768g)。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)
按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.498g,2.98mmol)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.613g,3.58mmol)和Cs2CO3(1.985g,6.09mmol)反应，得到标题化合物(112KK19-c)的粗产物(0.694g)。
(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)
按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的苯并噻唑-2-醇(0.476g,3.15mmol)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.648g,3.78mmol)和Cs2CO3(2.024g,6.21mmol)反应，得到标题化合物(112KK19-d)的粗产物(0.804g)。
通用方法19(GP19)
向7mL管形瓶中加入溶于MeCN(3mL)中的杂环化合物(1当量)、
(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1当量)和Cs2CO3(1.5当量)，并在50°C下搅拌20h。向反应混合物加入水，产物用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物用快速CC(SiO2;EtOAc/正庚烷1:1)纯化。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)
按照GP19使溶于MeCN(3mL)中的4H-苯并[1.4]噁嗪-2-酮(0.447g,3.0mmol)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514g,3.0mmol)和Cs2CO3(1.466g,4.5mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH61-1)的粗产物(0.595g)。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1.4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)
按照GP19使溶于MeCN(3mL)中的4H-苯并[1.4]噻嗪-3-酮(0.496g,3.0mmol)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514g,3.0mmol)和Cs2CO3(1.466g,4.5mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH61-2)的粗产物(0.593g)。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)
按照GP 19使溶于MeCN(3mL)中的6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(111MF24)(0.538g,3.0mmol)、(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514g,3.0mmol)和Cs2CO3(1.466g,4.5mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH69)的粗产物(0.658g)。
(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)
向反应烧瓶中加入溶于干燥DMF(10mL)的3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.00g,6.8mmol)。加入NaH 60%(0.300g,7.5mmol)，在氩气中于室温下搅拌混合物1h。然后加入(R,S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1.165g,6.8mmol)，然后在室温下搅拌20h。浓缩粗产物，用快速CC(SiO2;EtOAc/正庚烷1:1)纯化，得到标题化合物(107LH63)的粗产物(0.753g)。
通用方法20(GP20)
向4mL管形瓶中加入溶于DMF中的杂环化合物的粗产物、胺、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)，并在100°下搅拌5天。向反应混合物加入水，产物用EtOAc萃取。粗产物用阳离子交换CC纯化，然后用制备性RP-HPLC纯化，得到标题化合物。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-
酮(112KK20-a1)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗产物(0.046g)、4-丁基哌啶(0.050g,0.35mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-a1)(0.007g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=359.32。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪
-3-酮(112KK20-a2)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗产物(0.046g)、4-丙氧基哌啶(0.050g,0.35mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化,得到标题化合物(112KK20-a2)(0.010g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.29。
(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪
-3-酮(112KK20-a3)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗产物(0.046g)、4-亚丁基哌啶(0.053g,0.38mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-a3)(0.008g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=357.30。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-
苯并[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a4)
按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗产物(0.023g)、3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.025g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-a4)(0.007g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=385.32。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6-甲基-4H-
苯并[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a5)
按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗产物(0.023g)、3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.024g,0.13mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-a5)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=399.35。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
(112KK20-b1)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗产物(0.051g)、4-丁基哌啶(0.050g,0.35mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-bl)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.28。
(R,S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪
-3-酮(112KK20-b2)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗产物(0.051g)、4-丙氧基哌啶(0.050g,0.35mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-b2)(0.010g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=365.26。
(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-
酮(112KK20-b3)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)(0.051g)、4-亚丁基哌啶(0.053g,0.38mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-b3)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.27。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯
并[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-b4)
按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗产物(0.026g)、3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.025g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-b4)(0.009g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=389.30。
(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯
并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-b5)
按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗产物(0.026g)、3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.024g,0.13mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-b5)(0.009g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=403.31。
(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(112KK20-c1)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗产物(0.046g)、4-丁基哌啶(0.050g,0.35mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-c1)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.29。
(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪
-3-酮(112KK20-c2)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗产物(0.046g)、4-丙氧基哌啶(0.050g,0.35mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-c2)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=365.28。
(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-
酮(112KK20-c3)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗产物(0.046g)、4-亚丁基哌啶(0.053g,0.38mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-c3)(0.008g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.29。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基-7-氟-4H-苯
并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK20-c4)
按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗产物(0.023g)、3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.025g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-c4)(0.004g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=389.31。
(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯
并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-c5)
按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗产物(0.023g)、3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.024g,0.13mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-c5)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=403.32。
(R，S)-3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基-3H-苯并噻唑-2-酮
(112KK20-d1)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗产物(0.054g)、4-丁基哌啶(0.050g,0.35mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-d1)(0.012g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=347.28。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮
(112KK20-d2)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗产物(0.054g)、4-丙氧基哌啶(0.050g,0.35mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-d2)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=349.25。
(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮
(112KK20-d3)
按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗产物(0.054g)、4-亚丁基哌啶(0.053g,0.38mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-d3)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.27。
(R,S)-3-[-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑
-2-酮(112KK20-d4)
按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗产物(0.027g)、3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.025g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-d4)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=373.30。
(R，S)-3-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3H-苯并噻
唑-2-酮(112KK20-d5)
按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R,S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗产物(0.027g)、3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.024g,0.13mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(112KK20-d5)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.30。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(107LH74-a1)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗产物(0.149g)、4-丁基哌啶(0.042g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-a1)(0.092g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.30。
(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
(107LH74-a2)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗产物(0.149g)、4-丙氧基哌啶(0.043g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-a2)(0.077g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=347.30。
(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(107LH74-a3)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗产物(0.149g)、4-亚丁基哌啶(0.042g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-a3)(0.083g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=343.30。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]
噁嗪-3-酮(107LH74-a4)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗产物(0.074g)、3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.025g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-a4)(0.046g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=371.33。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1，4]
噁嗪-3-酮(107LH74-a5)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗产物(0.074g)、3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.027g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-a5)(0.053g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=385.34。
(R,S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
(107LH74-b1)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗产物(0.148g)、4-丁基哌啶(0.042g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-b1)(0.083g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=361.29。
(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮
(107LH74-b2)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗产物(0.148g)、4-丙氧基哌啶(0.043g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-b2)(0.071g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.27。
(R，S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮
(107LH74-b3)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗产物(0.148g)、4-亚丁基哌啶(0.042g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-b3)(0.064g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=359.27。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]
噻嗪-3-酮(107LH74-b4)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗产物(0.074g)、3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.025g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-b4)(0.040g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.30。
(R,S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-4H-苯并[1,4]
噻嗪-3-酮(107LH74-b5)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的粗产物(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)(0.074g),3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.027g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)in DMF(1mL)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-b5)(0.040g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=401.30。
(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH74-c1)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗产物(0.188g)、4-丁基哌啶(0.042g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-c1)(0.047g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=343.32。
(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基-)丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH74-c2)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗产物(0.188g)、4-丙氧基哌啶(0.043g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-c2)(0.040g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=345.32。
(R,S)-1-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(107LH74-c3)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗产物(0.188g)、4-亚丁基哌啶(0.042g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-c3)(0.038g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=341.31。
(R，S)-1-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-3,4-二氢
-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c4)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗产物(0.094g)、3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.025g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-c4)(0.025g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=369.33。
(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-3，4-二氢
-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c5)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗产物(0.094g)、3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.027g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-c5)(0.023g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=383.34。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪
-3-酮(107LH74-d1)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗产物(0.165g)、4-丁基哌啶(0.042g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-d1)(0.094g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=375.31。
(R,S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶-1-基)-6-甲氧基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-
酮(107LH74-d2)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗产物(0.165g)、4-丙氧基哌啶(0.043g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-d2)(0.086g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=377.29。
(R,S)-4-[3-(4-亚丁基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁
嗪-3-酮(107LH74-d3)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗产物(0.165g)、4-亚丁基哌啶(0.042g,0.30mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-d3)(0.086g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=373.29。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基
-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-d4)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗产物(0.082g)、3-丁基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.025g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-d4)(0.044g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=401.32。
(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6-甲氧基
-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH74-d5)
按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗产物(0.082g)、3-戊基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.027g,0.15mmol)、NaI(0.100g,0.67mmol)和K2CO3(0.075g,0.54mmol)反应并纯化，得到标题化合物(107LH74-d5)(0.051g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=415.34。
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉(55-LH-12-2)
在氩气中于-78°C下将正丁基锂的己烷溶液(1.5M,7.3mL,11mmol)逐滴加到1,2,3,4-四氢-喹啉(1.256mL,10mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。搅拌反应混合物1/2h，然后加入1-氯-3-碘丙烷(1.0mL,9.5mmol)。在-78°C下搅拌反应混合物1/2h，然后在室温下再搅拌16h。蒸发掉四氢呋喃，将所述固体溶解在乙腈(10mL)中。加入KI(1.83g,11mmol)、K2CO3(2.76g,20mmol)和4-丁基哌啶(1.66mL,10mmol)。浆状物在50°C下搅拌48h，然后加入水(10mL)，产物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。产物用柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.11g,35%)。用溶于丙酮中的草酸(1.1当量)制备草酸盐。HPLC-MS：M+1+=315.1(MS(%)=95)。1H NMR(400MHz,CHCl3)：δ=0.89(3H,t),1.18-1.34(9H,m),1.64-1.70(2H,m),1.79(2H,喹啉),1.85-1.98(4H,m),2.36(2H,t),2.74(2H,t),2.92(2H,broad d),3.24-3.31(4H,m),6.54(1H,ddd),6.60(1H,dd),6.93(1H,dd),7.03(1H,ddd)。13C NMR(CDCl3)：δ14.3,22.5,23.1,24.2,28.4,29.3,32.7,36.0,36.5,49.6,49.8,54.4,56.7,110.9,115.5,122.5,127.3,129.3,145.6。
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉(55-LH-28-8)
按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉的方法，将2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(346mg,2.35mmol)转化成标题产物。产率：88.6mg,11%。HPLC-MS：M+1+=329.5(UV/MS(%)=100/99)。1HNMR(400MHz,CHCl3)：δ=0.89(3H,t),1.11(3H,d),1.16-1.34(9H,m),1.67(2H,broad d),1.65-2.03(8H,m),2.39(2H,t),2.57-2.66(1H,m),2.74-2.85(1H,m),2.93(2H,broad d),3.12-3.21(1H,m),3.33-3.42(1H,m),3.44-3.52(1H,m),6.45(1H,t),6.54(1H,d),6.87(1H,d),6.97(1H,t)。13CNMR(CD3OD)：δ13.2,17.8,22.8,23.7,24.4,28.0,28.9,31.9,35.7,36.2,52.7,53.9,54.0,56.4,110.8,115.1,121.9,126.7,128.7,144.2。
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基-6-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉(55-LH-44A)
按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉的方法，将6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(346mg,2.35mmol)转化成标题产物。产率：137mg,18%。HPLC-MS：M+1+=329.5(UV/MS(%)=98/99)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.89(3H,t),1.14-1.34(9H,m),1.68(2H,broadd),1.76(2H,喹啉),1.85-1.99(4H,m),2.14(3H,s),2.34-2.39(2H,m),2.66(2H,t),2.92(2H,broad d),3.18-3.26(4H,m),6.49(1H,d),6.58(1H,broad s),6.76(1H,broad d)。13C NMR(CD3OD)：δ13.2,19.2,22.5,22.8,23.2,28.0,28.9,31.9,35.7,36.2,49.4,49.6,53.9,56.5,111.3,122.7,124.7,127.2,129.6,143.2。
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-8-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉(77-LH-1)
在60°C下摇动溶于乙腈(2mL)中的8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(125mg,0.85mmol)、1-氯-3-碘丙烷(82μl,0.77mmol)和Cs2CO3(415mg,1.27mmol)7天。加入KI(140mg,0.85mmol)、K2CO3(117mg,0.85mmol)和4-丁基哌啶(113μl,0.68mmol)，在60°C下摇动反应混合物2天。加入水(5mL)，产物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。产物柱色谱(洗脱液：含20%甲醇的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。产率：45.6mg(20.4%)。HPLC-MS：M+1+=329.5(UV/MS(%)=99/97)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.89(3H,t),1.18-1.34(9H,m),1.70(2H,broad d),1.75-1.92(4H,m),1.99(2H,broad t),2.22(3H,s),2.38(2H,dd),2.70-2.81(4H,m),2.96(2H,broad d),3.04-3.10(2H,m),6.76(1H,t),6.80(1H,broad d),6.91(1H,broad d)。13CNMR(CD3OD)：δ13.2,17.2,18.0,18.1,22.8,25.7,27.7,28.9,31.9,35.7,36.2,52.7,53.9,56.3,121.5,127.1,128.7,128.9,131.0,148.0。
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉(77-LH-2)
按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-8-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉的方法，将7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉(165mg,1.0mmol)转化成标题产物。产率：43.2mg,16%。HPLC-MS：M+1+=347.5(UV/MS(%)=95/92)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.89(3H,t),1.10(3H,d),1.18-1.36(9H,m),1.66-1.91(6H,m),2.00-2.10(2H,m),2.44(2H,t),2.62(1H,dt),2.74-2.85(1H,m),2.99(2H,broad d),3.16(1H,q),3.30-3.40(1H,m),3.41-3.49(1H,m),6.63-6.74(1H,m),6.63-6.74(2H,m)。13C NMR(CD3OD)：δ13.2,17.6,22.7,23.7,23.8,24.3,29.9,28.9,31.7,35.5,36.1,52.6,53.8,56.2,112.7(d),114.8(d),123.7,140.8,153.5,155.8。
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-7-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉
(55-LH-54)
按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉的方法，将7-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉(0.50g,2.5mmol)转化成标题产物。产率：1.71mg,18%。HPLC-MS：M+1+=347.5(UV/MS(%)=99/91)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.89(3H,t),1.14-1.36(9H,m),1.68(2H,broadd),1.79(2H,喹啉),1.86-2.03(4H,m),2.38(2H,dd),2.75(2H,dd),2.94(2H,broad d),3.32(4H,m),6.71(1H,d),6.75(1H,s),6.99(1H,d)。
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(77-LH-28-1)
在0°C下将在矿物油中悬浮的NaH(55-60%)(712mg)加到3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.0g,13.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)所成的溶液中。在0°C下搅拌反应混合物1h，然后加入1-溴-3-氯丙烷(1.34mL,13.6mmol)。浆状物在室温下再搅拌16h，然后加入水(50mL)，产物用乙醚(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。产物用快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到1-[3-氯丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.41g,10.8mmol)。将KI(2.5g,15mmol)、K2CO3(2.1g,15mmol)和4-丁基哌啶(1.8mL,15mmol)加到1-[3-氯丙基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.41g,10.8mmol)溶于乙腈(50mL)所成的溶液中。反应混合物在60°C下搅拌16h。真空蒸发乙腈，加入水(50mL)，产物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，真空浓缩。用快速色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，得到产物。产率：2.06g,58%。用溶于丙酮中的草酸(1.1当量)制备草酸盐。HPLC-MS：M+1+=329.5(UV/MS(%)=100/100)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ=0.89(3H,t),1.12-1.36(9H,m),1.67(2H,broad d),1.83(2H,喹啉),1.97(2H,broad t),2.41(2H,t),2.59(2H,t),2.84-2.96(4H,m),3.99(2H,t),7.02(1H,broad t),7.16(1H,broad d),7.20(1H,broad d),7.25(1H,broad t)。13C NMR(CD3OD)：δ13.2,22.8,24.3,25.0,28.9,31.6,31.9(2C),35.6,36.2,40.1,53.8(2C),55.9,115.2,123.2,127.0,127.4,127.9,139.1,171.5。
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
(77-LH-22A)
在60°C下摇动溶于乙腈(2mL)中的6-甲氧基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(108mg,0.61mmol)、1-氯-3-碘丙烷(64μl,0.6mmol)和Cs2CO3(290mg,0.9mmol)14h，然后反应冷至室温。加入水(5mL)，产物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，真空浓缩。浆状物溶于乙腈(4mL)中。加入KI(83mg,3.6mmol)、K2CO3(100mg,0.6mmol)和4-丁基哌啶(83μl,0.5mmol)，反应混合物在60°C下摇动16h。加入水(5mL)，产物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。产物用柱色谱纯化(洗脱液：含20%甲醇的乙酸乙酯)，得到标题化合物。产率：24.8mg,11.3%。HPLC-MS：M+1+=359.5(UV/MS(%)=90/78)。1H NMR(400MHz,CHCl3)：δ=0.89(3H,t),1.12-1.34(9H,m),1.67(2H,broad d),1.85(2H,喹啉),1.93(2H,broad t),2.39(2H,t),2.59(2H,dd),2.83(2H,t),2.90(2H,broad d),3.76(3H,s),3.94(2H,t),6.70(1H,d),6.74(1H,dd),7.01(1H,d)。13C NMR(CDCl3)：δ14.3,23.0,25.0,26.1,29.2,32.1,32.5(2C),35.9,36.4,40.8,54.3(2C),55.8,56.3,112.2,114.2,116.2,128.3,133.4,155.4,169.9。
4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
(64-LHY-89-6)
在50°C下摇动溶于乙腈(2mL)中的6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(82mg,0.5mmol)、1-氯-3-碘丙烷(50μl,0.5mmol)和Cs2CO3(163mg,0.5mmol)24h，然后真空浓缩反应混合物。在Isco CombiFlash Sq 16×(4g二氧化硅柱，用含0-20%乙酸乙酯的庚烷洗脱)上纯化产物(4-[3-氯丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]-噁嗪-3-酮)，然后溶解于乙腈(2mL)中。加入K2CO3(85mg,0.5mmol)和4-丁基哌啶(80μl,0.5mmol)。反应混合物在60°C摇动16h，然后冷至室温。加入二氯甲烷(2mL)和PS-异氰酸酯(装入1.47mmol/g,100mg)。5h后过滤混合物，将有机层装入Varian SCX离子交换柱。用甲醇(2×5mL)洗涤柱子，然后用含10%氢氧化铵的甲醇(6mL)将产物从柱子上洗脱下来。真空浓缩溶解物，得到标题产物。产率：100mg,58%。HPLC-MS：M+1+=345.5(UV/MS(%)=99/99)。1HNMR(400MHz,CHCl3)：δ=0.89(3H,t),1.15-1.30(9H,m),1.65(2H,broadd),1.81-1.89(4H,m),2.30(3H,s),2.36(2H,t),2.86(2H,broad d),3.94(2H,dd),4.51(2H,s),6.76(1H,dd),6.84(1H,d),6.86(1H,d)。13CNMR(CHCl3)：δ14.3,21.3,23.1,25.1,29.2,32.8(2C),36.0,36.5,39.8,54.4(2C),56.1,67.9,115.8,116.9,124.3,128.6,132.5,143.4,164.6。
6-乙酰基-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
(64-LHY-89-5)
按照合成4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]-噁嗪-3-酮的方法，将6-乙酰基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(96mg,0.5mmol)转化成标题产物。产率：120mg,64%。HPLC-MS：M+1+=373.5(UV/MS(%)=99/100)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.89(3H,t),1.13-1.27(9H,m),1.63(2H,broad d),1.81-1.88(4H,m),2.37(2H,t),2.55(3H,s),2.84(2H,broad d),4.02(2H,dd),4.65(2H,s),6.99(1H,d),7.58(1H,dd),7.66(1H,d)。13C NMR(CDCl3)：δ14.3,23.1,24.7,26.5,29.2,32.7(2C),36.0,36.5,39.9,54.4(2C),56.3,67.6,114.9,117.0,125.3,128.8,132.4,149.5,163.5,196.3。
4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
(64-LHY-91-6)
将硼烷的THF溶液(1M,0.5mL,0.5mmol)加到4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(50mg,0.15mmol)的THF(6mL)溶液中。反应混合物在40°C下搅拌16h，然后在室温下逐滴加入HCl水溶液(4M,10mL)。反应混合物搅拌16h，然后真空浓缩。加入K2CO3(0.5g)溶于水(5mL)所成的溶液，产物用二氯甲烷(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。在Isco CombiFlash Sq 16×(4g二氧化硅柱，用含0-20%乙酸乙酯的庚烷+1%Et3N洗脱)上纯化产物。产率：29.2mg,56%。HPLC-MS：M+1+=373.5(UV/MS(%)=95/90)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.90(3H,t),1.18-1.35(9H,m),1.68(2H,broadd),1.78(2H,喹啉),1.89(2H,broad t),2.24(3H,s),2.35(2H,t),2.89(2H,broad d),3.27(2H,t),3.31(2H,t),4.19(2H,t),6.39(1H,broad d),6.52(1H,broad s),6.66(1H,d)。13C NMR(CHCl3)：δ14.3,21.4,23.1,24.2,29.3,32.8(2C),36.1,36.6,47.4,49.3,54.5(2C),56.5,64.7,113.0,116.2,117.7,131.1,135.3,142.0。
4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-乙基-3.4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪
(64-LHY-91-5)
按照合成4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪的方法，将6-乙酰基-4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(60mg,0.161mmol)转化成标题产物。产率：22mg,40%。HPLC-MS：M+1+=373.5(UV/MS(%)=98/97)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.89(3H,t),1.18-1.35(12H,m),1.68(2H,broad d),1.75(2H,喹啉),1.89(2H,broad t),2.35(2H,t),2.53(2H,qv),2.89(2H,broad d),3.26-3.33(4H,m),4.20(2H,t),6.43(1H,dd),6.53(1H,d),6.69(1H,d)。13CNMR(CHCl3)：δ14.3,16.2,23.1,24.2,28.9,29.3,32.8(2C),36.1,36.6,47.4,49.4,54.5(2C),56.5,64.7,112.0,116.2,116.5,135.3,137.7,142.2。
4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(81MF07)
在氮气下将2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(1.0g,6.05mmol)和Cs2CO3(2.96g,9.08mmol)溶解于干燥乙腈(20mL)中，并在室温下搅拌30min。通过注射加入溶解于乙腈(4mL)中的3-氯-1-碘丙烷(1.37g,6.66mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，真空浓缩。加入水(150mL)，反应混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。得到粗产物1.45g。粗产物经过CC[洗脱液：庚烷:EtOAc(4:1)]，得到浅黄油状的纯标题化合物。产率：1.37g,90.2%。Rf＝0.24[庚烷:EtOAc(4:1)],1H NMR(CHCl3)：δ2.14(m,2H),3.38(s,2H),3.36(t,2H),4.17(t,2H),7.03(t,1H),7.18(d,1H),7.26(t,1H),7.37(d,lH)。13C NMR(CDCl3)：δ30.61,31.81,42.48,42.66,117.87,123.78,124.29,127.52,127.52,128.78,139.40,165.51。
4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(81MF09)
室温下在乙腈(10mL)中搅拌NaI(1.24g,8.27mmol)、K2CO3(1.14g,8.27mmol)和4-丁基哌啶(0.62g,4.34mmol)。通过注射加入溶解于乙腈(15mL)中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(1.0g,4.14mmol)。在氮气中将反应在60°C下搅拌13小时，然后在80°C下再搅拌25小时，真空浓缩。加入水(150mL)，反应混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。得到粗产物1.63g。粗产物经过CC[洗脱液：EtOAc:MeOH(100:1-5%)]，得到标题化合物。产率：1.06g,74.2%HPLC-MS：[M+H]+347(UV/MS(%)=100/99。1HNMR(CHCl3)：δ0.88(t,3H),1.23(m,9H),1.64(d,2H),1.85(m,4H),2.34(t,2H),2.83(d,2H),3.36(s,1H),4.03(t,2H),6.99(m,1H),7.22(d,2H),7.34(d,1H),13C NMR(CHCl3)：δ14.21,23.03,25.23,29.15,31.80,32.63,35.90,36.44,43.28,54.26,55.91,118.18,123.45,124.17,127.27,128.56,139.63,165.19。
向溶于30ml乙醚的4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(1.06g,mmol)中加入溶于乙醚(5mL)的草酸(0.28g,3.1mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚(5×10mL)洗涤，干燥后得到1.21g的草酸盐。HPLC-MS[M+H]+347(UV/MS(%)=100/99。
4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF08)
在氮气下将2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.0g,6.70mmol)和Cs2CO3(3.28g,10.1mmol)溶解于干燥乙腈(20mL)中，并在室温下搅拌30min。通过注射加入溶解于乙腈(4mL)中的3-氯-1-碘丙烷(1.58g,7.38mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，真空浓缩。加入水(150mL)，反应混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物1.65g。粗产物经过CC[洗脱液：庚烷:EtOAc(4:1)]，得到无色油状标题化合物。产率：1.36g,89.2%。Rf＝0.24[庚烷:EtOAc(4:1)],1H NMR(CHCl3)：δ2.16(m,2H),3.62(t,2H),4.10(t,2H),4.59(s,2H),7.00(m,2H),7.05(m,2H),13C NMR(CHCl3)：δ30.16,39.04,42.45,67.72,114.80,117.38,123.07,124.14,128.49,145.47,164.58。
4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(81MF10)
室温下在乙腈(10mL)中搅拌NaI(1.33g,8.87mmol)、K2CO3(1.23g,8.90mmol)和4-丁基哌啶(0.66g,4.71mmol)。通过注射加入溶解于乙腈(15mL)中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0g,4.43mmol)。在氮气中将反应在60°C下搅拌13小时，然后在80°C下再搅拌5小时，真空浓缩。加入水(150mL)，反应混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得粗产物1.58g。粗产物经过CC[洗脱液：EtOAc:MeOH(100:1-5%)]，得到纯标题化合物。产率：0.82g,56.0%HPLC-MS[M+H]+331(UV/MS(%)=100/99。1H NMR(CHCl3)：δ0.88(t,3H),1.21(m,6H),1.26(m,3H),1.66(d,2H),1.86(m,4H),2.37(t,2H),2.86,(d,2H),3.97(t,2H),4.58(s,2H),6.99(m,3H),7.11(d,1H),13CNMR(CHCl3)：δ14.22,23.04,24.90,29.17,32.68,35.95,36.46,39.74,54.31,56.02,67.77,115.26,117.15,122.83,123.83,128.78,145.50,164.34。
向溶于30ml乙醚的4-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.82g,mmol)中加入溶于乙醚(5mL)的草酸(0.25g,2.8mmol)。过滤形成的结晶，用乙醚(5×10mL)洗涤，干燥后得到0.75g的草酸盐。HPLC-MS[M+H]+331(UV/MS(%)=100/99。
实施例1
附加合成化学
LC-MS通用分析方法
方法1：
使用HP1100 LC/MSD仪器得到光谱。使用带有双泵、自动进样器、柱加热炉、二极管阵列检测器、电镀喷溅离子化界面的设备。使用带有保护柱筒式系统的逆相柱(C18Luna 3μ,75×4.6mm ID)。移动相是MeCN/8mM乙酸铵水溶液。使用15分钟梯度程序，起始70%MeCN，12分钟后95%MeCN，1分钟后70%MeCN，持续2分钟。流速是0.6ml/min。
方法2：
使用Waters LC/ZMD仪器得到光谱。使用带有600梯度泵、2700样品管理器、996二极管阵列检测器、电镀喷溅离子化界面的设备。使用带有保护柱筒式系统的逆相柱(C18X-Terra 5μ,50×4.6mm ID)。移动相是MeCN/10mM乙酸铵水溶液。使用14分钟梯度程序，起始30%MeCN，10分钟后95%MeCN，持续2分钟，0.5分钟后30%MeCN，持续4.5分钟。流速是1ml/min。
LC-MS通用制备方法
在Waters Delta 4000制备系统、Water 2487双吸光率检测器、Waters馏分收集器II上进行制备性纯化。所用的柱是Luna 15μm C18,250×21.2mm。使用下面的移动相H2O/MeCN乙酸铵缓冲液(25nM)或H2O/MeCN TFA缓冲液(25nM)。
Varian BOND ELUT(mega BE-SCX,1g,6ml)柱进行阳离子交换CC。将化合物加到柱上后，首先用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用2倍柱体积的NH4OH(H2O中25%的NH3)/MeOH混合物(1:9)洗脱柱子得到所需化合物。
通用方法1(GP1)
向烧瓶或管形瓶中加入溶于DMF(0.1g/mL)的2-氨基苯酚(1.0当量)，再加入2-氯乙酰氯(1.1当量)。在室温下搅拌反应12-20小时，加入K2CO3(2.1当量)。在室温下再搅拌反应12-20小时，然后蒸发至干。使反应混合物再溶于水(100mL)中，用EtOAc(3×150mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，并浓缩得到粗产物，可直接使用该粗产物或用柱色谱(庚烷/EtOAc)或(CH2Cl2/MeOH)将其纯化。
5,7-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
按照GP1，将2-氨基-3,5-二氟苯酚(1.85g,12.7mmol)、2-氯乙酰氯(1.58g,14mmol)和K2CO3(3.69g,26.7mmol)混合。用柱色谱(SiO2；庚烷:EtOAc 4:1)纯化以得到标题化合物(111MF84)(0.49g,21%)。Rf=0.21(庚烷:EtOAc 4:1)；1H NMR(CDCl3)δ8.32(s,1H),6.66-6.51(m,2H),4.62(s,2H)。
5,6-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
按照GP1，将2-氨基-3,4-二氟苯酚(0.68g,4.7mmol)的粗品、2-氯乙酰氯(0.58g,5.2mmol)和K2CO3(1.36g,9.9mmol)混合。用制备性RP-HPLC纯化以得到标题化合物(0.127g,14.5%)。Rf=0.63(庚烷:EtOAc 1:1)。1H NMR(CDCl3)δ6.69-6.57(m,2H),4.47(s,2H);13CNMR(CDCl3)δ165.0,146.2(dd,J=241.8Hz,J=10.4Hz),140.3(t,J=2.32Hz),138.7(dd,J=247.2Hz,J=17.3Hz),67.1(t,J=2.7Hz)。
6,7-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
按照GP1，将2-氨基-4,5-二氟苯酚(2.67g,18.4mmol)的粗品、2-氯乙酰氯(2.28g,20mmol)和K2CO3(5.34g,38.6mmol)混合。用柱色谱(SiO2；庚烷:EtOAc 4:1至1:1)纯化以得到标题化合物(2.17g,64%)。Rf=0.43(庚烷/EtOAc 1:1);Mp=214.5-219.2°C;1H NMR(CD3OD)δ6.90(dd,J=11.4Hz,J=7.2Hz,1H),6.80(dd,J=11.0Hz,J=7.7Hz,1H),4.56(s,2H);13C NMR(CD3OD)δ167.0,147.0(dd,J=243.5Hz,J=13.8Hz),146.9(dd,J=240.0Hz,J=13.8Hz),141.2(dd,J=9.8Hz,J=3.0Hz),124.8(dd,J=8.7Hz,J=3.0Hz),106.9(dd,J=22.0Hz,J=6.9Hz),105.5(dd,J=23.1 Hz,J=4.6Hz),68.1(t,J=6.5Hz)。
6,8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
按照GP1，将2-氨基-4,6-二氟苯酚(1.98g,13.6mmol)、2-氯乙酰氯(1.69g,15mmol)和K2CO3(3.95g,28.5mmol)混合。用柱色谱(SiO2；CH2Cl2/MeOH 99:1)纯化以得到标题化合物(149MF24)(1.5g,59%)。Rf=0.50(庚烷/EtOAc 1:1);1H NMR(DMSO)δ6.92-6.86(m,1H),6.59-6.54(m,1H),4.62(s,2H);13C NMR(DMSO)δ165.0,156.4(dd,J=239.0Hz,J=13.1Hz),150.5(dd,J=267.3Hz,J=14.6Hz),130.1(dd,J=13.4Hz,J=5.8Hz),128.3(dd,J=14.6Hz,J=3.8Hz),98.8(dd,J=26.9Hz,J=3.5Hz),98.5(dd,J=27.6Hz,J=22.6Hz),67.0。
5,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
按照GP1，将2-氨基-3,6-二氟苯酚(0.44g,3.0mmol)、2-氯乙酰氯(0.38g,3.3mmol)和K2CO3(0.88g,6.4mmol)混合。通过萃取纯化以得到标题化合物(0.52g,93%)。Rf=0.57(庚烷/EtOAc 1:1);1H NMR(CDCl3)δ8.02(s,1H),7.78-6.69(m,2H),4.72(s,2H);13C NMR(CDCl3)δ163.7,148.0(dd,J=242.4Hz,J=2.1Hz),145.9(d,J=237.9Hz),132.9(dd,J=16.7Hz,J=4.4Hz),117.2(dd,J=16.9Hz,J=3.8Hz),110.2(dd,J=20.5Hz,J=8.6Hz),108.6(dd,J=20.0Hz,J=7.7Hz),67.4。
8-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
按照GP1，将6-乙基-2-氨基苯酚(0.88g,6.4mmol)、2-氯乙酰氯(0.80g,7.0mmol)和K2CO3(1.86g,13.5mmol)混合。用柱色谱(SiO2；CH2Cl2/MeOH 99:1)纯化以得到标题化合物(0.69g,61%)。Rf=0.54(庚烷/EtOAc 1:1);1H NMR(CDCl3)δ9.29(s,1H),6.92-6.85(m,2H),6.71(dd,J=7.0Hz,J=2.6Hz),4.62(s,2H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ166.8,141.6,133.0,126.1,124.4,122.5,114.0,67.3,22.9,14.4。
4-环丙基甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气下向反应烧瓶中加入在干燥DMF(50mL)中的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.05g,49.9mmol)。分批加入NaH(油中含60%,2.0g,50.0mmol)，将混合物在50°下搅拌1h。将该混合物冷却至室温并加入溴甲基环丙烷(6.752g,50.0mmol)，然后在氩气下室温搅拌20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。用快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化该产物，得到标题化合物(6.809g,53%)。1H NMR(CDCl3)δ3.66-3.58(m,2H),3.31-3.24(m,1H),3.12(d,2H),2.90-2.83(m,2H),1.68-1.60(m,2),1.38-1.30(m,2H),1.28(s,9H),0.91-0.82(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ154.8,79.3,74.4,72.6,41.4,31.2,28.4,10.9,3.0。
4-环丙基甲氧基哌啶
向反应烧瓶中加入在DCM(15mL)中的4-环丙基甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.80g,26.6mmol)。加入TFA(7mL)，将反应室温搅拌4h。用1M NaOH猝灭反应混合物并用乙醚萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩以得到标题化合物(3.949g,95%)。1H NMR(CD3CD)δ3.34-3.24(m,1H),3.15(d,2H),2.88-2.82(m,2H),2.44-2.37(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.31-1.21(m,2H),0.89-0.79(m,1H),0.37-0.32(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13C NMR(CD3OD)δ76.2,73.6,44.7,33.2,11.7,3.5。
4-环丁基甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-环丁基甲氧基羰基氧基哌啶
-1-羧酸叔丁酯
在氩气下向反应烧瓶中加入在干燥DMF(5mL)中的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g,4.97mmol)。分批加入NaH(油中含60%,0.298g,7.5mmol)，在氩气下将混合物室温搅拌1h。然后加入溴甲基环丙烷(1.118g,7.5mmol)，在氩气下室温搅拌20h。
向反应烧瓶中加入在DMF(1mL)中的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.201g,1.0mmol)和Cs2CO3(0.342g,1.05mmol)并在95°下搅拌1h。然后加入溴甲基环丁烷(0.149g,1.0mmol)，将该反应在95°下再搅拌20h。
用水猝灭所述两种反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。用快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc1:1)纯化反应混合物以得到两种标题化合物的混合物(0.190g)。
4-环丁基甲氧基哌啶和羧酸环丁基甲酯哌啶基-4-酯
向反应烧瓶中加入在DCM(2mL)中的4-环丁基甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-环丁基甲氧基羰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(0.189g)。加入TFA(1mL)，并将反应室温搅拌4h。用1M NaOH猝灭反应混合物并用乙醚萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩，得到两种标题化合物的混合物(0.100g)。
2,2-二甲基丙酸哌啶-4-基甲酯
向溶于干燥DMF(10ml)中的4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(480mg,2.1mmol)中加入NaH(120mg,3.0mmol,矿物油中含55-65%)，将该混合物加热至60°C并持续2h。使混合物冷却至室温，然后加入新戊酰氯(pivaloyl chloride)(0.1.6ml,1.3mmol)。将反应搅拌过夜，然后倾入水中，并用醚萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩，用快速柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 70:30)纯化油状残余物，得到油状的4-(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。使用该方法(CH2Cl2:TFA;1:1)对4-(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯进行脱保护，得到油状的标题化合物(85mg,0.43mmol,33%)。该粗品不经进一步纯化就使用。
2,2-二甲基丙酸2-哌啶-4-基-乙酯
向溶于干燥DMF(10ml)中的4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(480mg,2.1mmol)中加入NaH(120mg,3.0mmol,矿物油中含55-65%)，将该混合物加热至60°C并持续2h。使混合物冷却至室温，然后加入新戊酰氯(0.1.6ml,1.3mmol)。将反应搅拌过夜，然后倾入水中，并用醚萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤、并减压浓缩。用快速柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 70:30)纯化油状残余物，得到油状的4-[2-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，采用标准方法将其在CH2Cl2/TFA中脱保护。得到油状的标题化合物的粗品(94mg,0.44mmol,34%)，将其不经进一步纯化就使用。
3α-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向反应烧瓶中加入在MeCN(500mL)中的的8-氮杂二环[3.2.1]辛-3α-醇(42.3g,0.33mol)和二碳酸二叔丁酯(80g,0.37mol)和1MNaOH(150mL)。将反应室温搅拌20h。然后加入水并用EtOAc萃取产物。用5%柠檬酸水溶液和盐水洗涤合并的有机相、然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。用正庚烷洗涤固体物质并干燥，得到标题化合物的粗品(76.19g)。
3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
在氩气下向反应烧瓶中加入在干燥DMF(25mL)中的3α-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(5.5g)的粗品。分批加入NaH(油中含60%，0.968g，24.2mmol)，将混合物在50°下搅拌1h。将混合物冷却至室温并加入溴甲基环丙烷(3.252g,24.2mmol)，然后在氩气下室温搅拌20h。用水猝灭该反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。用快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc2:1)纯化产物，得到标题化合物(3.354g)。1H NMR(CDCl3)δ3.98-3.94(m,2H),3.44-3.40(m,1H),3.05(d,2H),1.96-1.88(m,2H),1.79-1.62(m,6H),1.29(s,9H),0.88-0.79(m,1H),0.35-0.30(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ153.4,78.9,73.0,72.5,52.7,34.9,28.5,28.1,10.9,2.8。
3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
向反应烧瓶中加入在DCM(5mL)中的3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3.35g,11.9mmol)。加入TFA(5mL)，将反应室温搅拌4h。用1M NaOH猝灭反应混合物并将产物萃取到EtOAc内。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩，得到标题化合物(2.028g,94%)。1H NMR(CDCl3)δ3.38-3.37(m,1H),3.33-3.28(m,2),3.02(d,J=6.5Hz,2H),2.62(br s,2H),1.97-1.86(m,2H),1.72-1.44(m,4H),0.89-0.76(m,1H),0.36-0.23(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ72.6,72.2,53.5,36.5,29.0,10.7,2.6。
3-乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
在氩气下向反应烧瓶中加入干燥THF(20mL)中的磷酰基乙酸三乙酯(7.458g,33.3mmol)。分批加入NaH(油中含60%，1.33g，33.3mmol)，并将混合物室温搅拌1h。用冰浴将澄清的溶液冷却至<10°，然后45min内滴加溶于THF(5mL)的3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4.977g,22.2mmol)。温度缓慢升至室温。搅拌反应20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。用快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 4:1)纯化产物，得到标题化合物(5.416g,82%)。1H NMR(CDCl3)δ5.76-5.74(m,1H),4.28(br s,2H),4.19-4.07(m 2),3.66-3.59(m,1H),2.76-2.20(m,2H),2.11-2.06(m,1H),1.93-1.87(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.46(m,9H),1.26(t,3H)。
3-(2-羟基亚乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
在氩气下向反应烧瓶中加入在干燥THF(15mL)中的3-乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.70g,9.1mmol)。将溶液冷却至-78°并在20min内滴加DIBAL-H(甲苯中含1.5M，13.7mL，20.5mmol)。将反应在-78°下搅拌1h，然后将温度升至室温。向反应混合物中加入异丙醇(5mL)并室温搅拌5min，然后加入水(10mL)。加入DCM并室温搅拌该悬浊液15min。过滤该悬浊液并用Na2SO4干燥收集的有机相、过滤并浓缩。用快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 1:1)纯化产物，得到标题化合物(1.908g,82%)。1H NMR(CDCl3)δ5.57-5.51(m,1H),4.24-4.17(m,2H),4.36-4.06(m,2H),2.54-2.46(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.90-1.78(m,3H),1.60-1.46(m,2H),1.45(s,9H)。
3-(2-环丙基甲氧基亚乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
在氩气下向反应烧瓶中加入干燥DMF(2mL)中的3-(2-羟基亚乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.380g,1.5mmol)。分批加入NaH(油中含60%，0.060g，1.5mmol)，并将混合物在50°下搅拌1h。将混合物冷却至室温并加入溴甲基环丙烷(0.202g,1.5mmol)，然后在氩气下室温搅拌20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。用快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物(0.115g,25%)。1H NMR(CDCl3)δ5.38-5.32(m,1H),4.36-3.96(m,2H),3.88-3.75(m,2H),3.09(d,2H),2.48-1.66(m,6H),1.48-1.36(m,2H),1.30(s,9H),0.94-0.33(m,1H),0.40-0.33(m,2H),0.05-0.00(m,2)。
3-(2-环丙基甲氧基亚乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
向反应烧瓶中加入在DCM(2mL)中的3-(2-环丙基甲氧基亚乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(138LH49)(0.115g,0.37mmol)。加入TFA(0.5mL)，将反应室温搅拌3h。用1M NaOH猝灭反应混合物并用乙醚萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩，得到标题化合物的粗品(0.090g)。
3β-丁基-3α-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将干燥的CeCl3(2.5g,10mmol)研磨成细粉，然后在100°C下真空干燥6h(>1mm Hg)。在Ar气氛下将该粉末在冰浴上冷却，然后将冷的干燥的THF(40ml)倾倒在该白色粉末上，在0°C下搅拌15min，然后在室温下继续搅拌过夜。将生成的粘稠浆液冷却至-78°C，并加入正丁基锂(n-BuLi)(7.1ml,1.4M)。在-78°C搅拌1h后，混合物呈浅绿色，然后缓慢加入溶于THF(10ml)的3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.56g,2.5mmol)。使反应升至室温并过夜，用饱和NaCl水溶液(10ml)猝灭，分离各相并用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩并用快速柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 90:10至25:75)纯化油状残余物，得到透明的无色油状的标题化合物(0.48g,17mmol,68%)。13C NMR(CDCl3)δ153.8,79.2,71.6,53.5(vbr),52.8(vbr),46.9,42.9(vbr),42.3(vbr),28.7,28.2(vbr),27.7(vbr),25.1,23.3,14.2;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=228.20。
3-β-丁基-8氮杂-二环[3.2.1]辛-3α-醇
使用所述方法(CH2Cl2:TFA;1:1)对3β-丁基-3α-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.10g,0.35mmol)进行脱保护，得到油状标题化合物(40mg,0.22mmol,62%)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=184.19。
(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-亚基)乙酸乙酯
将TFA(10ml)加入到在CH2Cl2中的3-乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(12.3g,41.8mmol)并将反应搅拌8h。减压浓缩该溶液，用CH2Cl2稀释，并先用2M NaOH洗涤，随后用盐水洗涤。然后用EtOAc反萃取水相并干燥(Na2SO4)合并的有机相、过滤并减压浓缩。标题化合物的粗品不经过进一步纯化就使用(7.04g,37.9mmol,91%)。
(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3α-基)乙酸乙酯
向250ml反应烧瓶中加入在150ml MeOH中的(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-亚基)乙酸乙酯(3.7g,19mmol)、甲酸铵(14g,190mmol)和Pd/C(0.32g,8.6%)。当全部的甲酸铵溶解时，对混合物略微加压15min。在惰性气氛(N2)下，将反应室温搅拌过夜。反应经硅藻土过滤、减压浓缩、用2M NaOH(约pH10)稀释、并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。标题化合物的粗品不经过进一步纯化就使用(3.1g,16mmol,83%;85:15α:β)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.45-3.41(m,2H),2.40(d,J=8.0Hz,2H),2.25-2.18(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.82-1.55(m,5H),1.31-1.23(m,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ173.3,60.4,53.6,42.6,36.7,30.4,25.4,14.4。
3α-乙氧基羰基甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将BOC-酐(4.3g,20mmol)的THF(10ml)溶液加入到冷却的(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3α-基)乙酸乙酯(2.8g,14mmol)的THF(40ml)溶液中。将反应室温搅拌14h并减压浓缩。用EtOAc稀释半固体残余物、用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用快速柱色谱(SiO2;庚烷/EtOAc 70:30)纯化油状残余物，得到油状的标题化合物(3.8g,11mmol,73%)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ4.16(vbr s,2H),4.11(q,J=6.8Hz,2H),2.43(d,J=7.6Hz,2H),2.24-2.12(m,3H),2.00-1.92(m,2H),1.70-1.61(M,2H),1.44(s,9H),1.23(t,J=6.8Hz,3H)。
3α-(2-羟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
在惰性气氛下，将DIBAL-H(20ml,1.5M)的甲苯溶液缓慢加入到3α-乙氧基羰基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3.7g,12mmol)-72°C的干燥THF(20ml)溶液中。使反应在-72°C下搅拌1h，然后缓慢升高温度。在-10°C时用异丙醇(i-PrOH)猝灭该反应，搅拌15min并加入水。用CH2Cl2经硅藻土过滤所得到的凝胶样物质、用盐水洗涤洗脱液、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用快速柱色谱((SiO2;庚烷/EtOAc 40:60)纯化油状残余物，得到油状的标题化合物(2.4g,9.4mmol,74%)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ4.15(vbr s,2H),3.64(t,J=4.4Hz,2H),2.24-2.15(m,2H),1.99-1,92(m,2H),1.77-1.61(m,5H),1.44(s,9H),1.28-1.17(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ154.2,79.2,61.7,52.4,40.5,35.9,29.9,28.7,25.2。
3α-(2-甲磺酰氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
使3α-(2-羟基乙基)-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.3g,9.0mmol)溶于Et3N(5ml)的CH2Cl2(20ml)溶液中，然后在冰浴上冷却。随后，缓慢加入纯MsCl(1.0ml,13.5mmol)。使反应在0°C下搅拌5min，然后室温搅拌2h。用盐水猝灭反应、分离各相并用CH2Cl2萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用快速柱色谱(SiO2;庚烷/EtOAc 50:50)纯化油状残余物，得到油状的标题化合物(2.9g,8.6mmol,95%)，静置时其固化。
3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向NaOMe溶液(17mL,MeOH中含2.8M)中加入3α-(2-甲磺酰氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.0g,3.0mmol)的干燥MeOH(7mL)溶液。在惰性气氛(N2)下，使反应于40°C下搅拌6天、浓缩、倾入盐水中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相、过滤并浓缩。用快速柱色谱(SiO2;庚烷/乙酸乙酯7:3)纯化油状残余物，得到油状的标题化合物(0.7g,86%)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ4.14(vbr s,2H),3.35(t,J=6.4Hz,2H),3.28(s,3H),2.16(brs,2H),1.98-1.87(m,2H),1.74-1.62(m,5H),1.44(s,9H),1.25-1.15(m,2H);13CNMR(CDCl3)δ154.1,79.1,71.8,58.8,52.6(br),37.4,35.8(br),29.8(br),28.7,25.7。
3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向NaOEt溶液(17ml,EtOH中含2.8M)中加入3α-(2-甲磺酰氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.8g,8.4mmol)的干燥EtOH(15ml)溶液。在惰性气氛下，使反应于40°C下搅拌64h、减压浓缩、倾入盐水中并用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用快速柱色谱(SiO2;庚烷/EtOAc 70:30)纯化油状残余物，得到油状的标题化合物(2.9g,7.1mmol,83%)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ4.14(vbr s,2H),3.44(t,J=7.2Hz,2H),3.39(q,J=6.6Hz,2H),2.13(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.74-1.62(m,5H),1.44(s,9H),1.25-1.18(m,2H),1.17(t,J,=6.6Hz);13C NMR(CDCl3)δ154.1,79.1,69.6,66.4,52.5,37.6,35.9,29.8,28.7,25.7,15.4。
3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
将TFA(1ml)加入到在CH2Cl2(2ml)中的3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.7g,2.6mmol)中，使反应搅拌3h。减压浓缩该溶液，用乙醚稀释并用NaOH(2M)水溶液和盐水洗涤该溶液。将有机溶液干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。不经过进一步纯化就使用标题化合物的粗品(0.400g,91%)。
3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
将TFA(5ml)加入到在CH2Cl2(5ml)中的3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.0g,7.1mmol)中，并使反应搅拌4h。减压浓缩该溶液，用EtOAc稀释并用NaOH(2M)水溶液和盐水洗涤该溶液。将有机溶液干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。不经过进一步纯化就使用标题化合物的粗品(1.2g,6.3mmol,88%)。主要异构体：1HNMR(CDCl3)δ3.47-3.34(m,6H),2.04-1.94(m,2H),1.82-1.64(m,8H),1.30-1.23(m,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ69.8,66.3,53.7,37.9,37.3,30.6,25.3,15.4。
3β-乙氧基羰基甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向反应烧瓶中加入在MeOH(4mL)中的3-乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.260g,0.88mmol)和Pd/C(0.026g)。将反应烧瓶抽真空并用氢气吹扫两次，然后在氢气氛下搅拌20h。将反应混合物经硅藻土(Celite)过滤，用MeOH洗涤并浓缩，得到以主要异构体形式存在的标题化合物的粗品(0.255g,97%;1:3α:β)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ4.17-4.15(m,2H),4.13-4.06(m,2H),2.32-2.26(m,1H),2.13(d,J=7.0Hz,2H),1.95-1.90(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.59-1.54(m,2H),1.43(s,9H),1.42-1.27(m,2),1.22(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ172.4,153.3,79.0,60.2,53.3,41.3,37.2,28.4,26.0,14.2。
3β-乙氧基羰基甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向反应烧瓶中加入在MeOH(4mL)中的3-乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.254g,0.86mmol)和PtO2(0.028g)。将反应烧瓶抽真空并用氢气吹扫两次，然后在氢气氛下搅拌20h。将反应混合物经硅藻土过滤，用MeOH洗涤并浓缩，得到以主要异构体形式存在的标题化合物的粗品(0.256g,100%,1:3α:β)。
3β-(2-羟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向反应烧瓶中加入在干燥THF(2mL)中的3β-乙氧基羰基甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.497g,1.67mmol)并使溶液冷却至-78°。滴加DIBAL-H(甲苯中含1.5M，2.2mL，3.34mmol)并将反应在-78°下搅拌1h。将温度升至室温，用水猝灭反应并用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 1:1)纯化产物，得到标题化合物(0.242g,57%)。
3β-(2-甲磺酰氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向反应烧瓶中加入在干燥DCM(6mL)中的3β-(2-羟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.154g,0.61mmol)、甲磺酰氯(0.105g,0.92mmol)和TEA(1mL)并室温搅拌。30min后，加入更多的甲磺酰氯(0.052g,0.45mmol)，使反应再室温搅拌30min。用水猝灭反应混合物并用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物(0.179g,89%)。
3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向反应烧瓶中加入在EtOH(3mL)中的3β-(2-甲磺酰氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.179g,0.54mmol)并室温搅拌。加入NaOEt溶液(EtOH中含2.4M，0.22mL，0.54mmol)，使反应室温搅拌20h，然后在50°下搅拌9h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物(0.116g,76%)。
3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
向反应烧瓶中加入在DCM(1mL)中的3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.115g,0.41mmol)。加入TFA(0.2mL)，使反应室温搅拌4h。浓缩反应混合物，得到标题化合物的TFA盐(0.182g)。
氯化3-乙氧基亚氨基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷
将O-乙基-羟胺盐酸盐(0.22mg,2.2mmol)加入溶于MeOH(10ml)的3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.50g,2.2mmol)，使溶液室温搅拌64h。将该溶液减压浓缩，得到标题化合物的粗品，该粗品不经进一步纯化就使用。
氯化3-环丙基甲氧基亚氨基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷
将O-环丙基甲基-羟胺(80mg,0.65mmol)加入溶于MeOH(10ml)的3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.15g,0.65mmol)。将该溶液减压浓缩，得到标题化合物的粗品，该粗品不经过进一步纯化就使用。
通用方法2(GP2)
向反应烧瓶或管形瓶中加入溶于DMF(0.1g/ml)的4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、Cs2CO3(1.5当量)和1-氯-3-碘代丙烷(1.1当量)。将反应室温搅拌60-70h并蒸发至干。将反应再溶于水中，并用EtOAc3×150ml萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩，得到粗品，该粗品直接使用或经柱色谱(庚烷/EtOAc)纯化。
4-(3-氯丙基)-5,7-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
按照GP2，将5,7-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.24g,1.3mmol)、Cs2CO3(1.08g,3.3mmo)和1-氯-3-碘代丙烷(0.296g,1.45mmol)混合。通过柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度为0至30%EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.17g,49%)。Rf=0.66(庚烷/EtOAc 1:1)；1H NMR(CDCl3)δ6.67-6.58(m,2H),4.55(s,2H),4.16-4.10(m,2H),3.59-3.52(m,2H),2.21-2.10(m,2H)。
4-(3-氯丙基)-5,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
按照GP2，将5,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.86g,10mmol)、Cs2CO3(4.91g,15mmol)和1-氯-3-碘代丙烷(2.04g,10mmol)混合。通过柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度为0至50%EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.44g,17%)。Rf=0.74(庚烷/EtOAc 1:1)；1H NMR(CDCl3)δ6.86-6.73(m,2H),4.60(s,2H),4.18-4.12(m,2H),3.56(t,J=6.4Hz,2H),2.20-2.12(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.7,148.4(dd,J=243.9Hz,J=2.8Hz),147.5(dd,J=243.7Hz,J=3.0Hz),136.6(dd,J=16.2Hz,J=5.0Hz),119.8(dd,J=11.2Hz,J=2.7Hz),111.5(dd,J=20.4Hz,J=9.6Hz),110.4(dd,J=24.8Hz,J=7.9Hz),68.6,42.4(d,J=10.0Hz),42.1,31.1(d,J=3.5Hz)。
4-(3-氯丙基)-8-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
按照GP2，将8-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.35g,2.0mmol)、Cs2CO3(0.96g,2.9mmol)和1-氯-3-碘代丙烷(0.45g,2.2mmol)混合。通过柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度为0至50%EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.38g,74%)。Rf=0.64(庚烷/EtOAc 1:1)；1H NMR(CDCl3)δ7.01-6.89(m,2H),4.58(s,2H),4.12-4.07(m,2H),3.62(t,J=6.4Hz,2H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),2.21-2.12(m,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H);13CNMR(CDCl3)δ164.9,143.3,133.4,128.4,124.3,122.6,112.6,67.2,42.5,39.2,30.3,23.0,14.5。
4-(3-氯丙基)-6,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
按照GP2，将6,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.80g,4.3mmol)、Cs2CO3(2.12g,6.5mmol)和1-氯-3-碘代丙烷(0.98g,4.8mmol)混合。通过柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度为0至50%EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.44g,39%)。Rf=0.65(庚烷/EtOAc 1:1)；1H NMR(CDCl3)δ6.66-6.59(m,2H),4.64(s,2H),4.09-4.03(m,2H),3.62(t,J=6.0Hz,2H),2.23-2.10(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.2,157.5(dd,J=242.5Hz,J=12.7Hz),151.7(dd,J=248.5Hz,J=14.4Hz),131.0(dd,J=12.1Hz,J=4.8Hz),130.4(dd,J=15.0Hz,J=3.2Hz),99.7(dd,J=26.9Hz,J=22.4Hz),98.2(dd,J=28.4Hz,J=3.4Hz),67.8,42.2,39.7,30.0。
4-(3-氯丙基)-5,6-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
按照GP2，将5,6-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.13g,0.69mmol)、Cs2CO3(0.45g,1.4mmol)和1-氯-3-碘代丙烷(0.15g,0.76mmol)混合。通过柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度为0至30%EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.13g,75%)。Rf=0.60(庚烷/EtOAc 1:1)；1H NMR(CDCl3)δ6.88-6.74(m,2H),4.52(s,2H),4.19-4.14(m,2H),3.58(t,J=6.4Hz,2H),2.22-2.14(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ165.1,147.5(dd,J=242.5Hz,J=12.7Hz),143.8(t,J=3.0Hz),140.7(dd,J=249.8Hz,J=17.3Hz),119.8(d,J=4.6Hz),111.9(dd,J=7.4Hz,J=3.9Hz),111.2(d,J=18.8Hz),68.4,42.4(d,J=9.7Hz),42.1,31.1(d,J=3.5Hz)。
(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-8-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
按照GP2，将8-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.34g,1.9mmol)、Cs2CO3(0.94g,2.9mmol)和1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.36g,2.1mmol)混合。通过柱色谱(SiO2；庚烷/EtOAc，梯度为0至50%EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.36g,69%)。Rf=0.76(庚烷/EtOAc 1:1)。
4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在MeCN(10mL)中的4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(1.48g,10mmol)、1-氯-3-碘代丙烷(2.04g,10mmol)和Cs2CO3(4.88g,15mmol)并室温搅拌40h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物(1.97g,88%)。1H NMR(CDCl3)δ7.06-7.02(m,2H),7.01-6.99(m,2H),4.58(s,2H),4.12-4.07(m,2H),3.64-3.60(m,2H),2.19-2.12(m,2);13C NMR(CDCl3)δ164.7,145.6,128.6,124.2,123.2,117.5,114.9,67.8,42.6,39.1,30.3。
4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在MeCN(10mL)中的6,7-二氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(1.5g,8.1mmol)、1-氯-3-碘代丙烷(1.44g,8.1mmol)和Cs2CO3(4.0g,12.2mmol)并室温搅拌40h。浓缩反应混合物、加水、并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物(1.88g,89%)。1H NMR(CDCl3)δ6.99(dd,J=8.0Hz,J=5.6Hz,1H),6.79-6.72(m,2H),4.59(s,2H),4.08(t,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=6.0Hz,2H)2.18-2.10(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ163.9,159.1(d,J=244.1Hz),146.4(d,J=11.9Hz),124.9(d,J=3.0Hz),115.4(d,J=9.6Hz),109.5(d,J=22.7Hz),105.4(d,J=26.2Hz),67.7,42.4,39.2,30.1。
4-(3-氯丙基)-6,7-二氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在MeCN(150mL)中的6,7-二氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(9.0g,54mmol)、1-氯-3-碘代丙烷(12.06g,59mmol)和Cs2CO3(26.39g,81mmol)并室温搅拌40h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 4:1)纯化产物，得到标题化合物(11.35g,86%)。1H NMR(CDCl3)δ6.93-6.82(m,2H),4.57(s,2H),4.05-4.01(m,2H),3.62(t,J=6.1Hz,2H),2.17-2.10(m,2H);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=407.29。
4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在MeCN(10mL)中的6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(1.67g,10mmol)、1-氯-3-碘代丙烷(2.04g,10mmol)和Cs2CO3(4.88g,15mmol)并室温搅拌3天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物(145LH20)(2.32g,95%)。1H NMR(CDCl3)δ6.95-6.91(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.72-6.67(m,1H),4.57(s,1H),4.05(t,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),2.19-2.11(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.6,158.6(d,J=240.7Hz),141.5(d,J=2.3Hz),129.6(d,J=10.5Hz),118.0(d,J=9.3Hz),110.0(d,J=23.1Hz),102.7(d,J=28.8Hz),67.8,42.3,39.3,30.0。
(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在MeCN(50mL)中的4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(3.85g,25.8mmol)、1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(4.42g,25.8mmol)和Cs2CO3(12.4g,38mmol)并室温搅拌20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷；正庚烷/EtOAc 4:1)纯化产物，得到标题化合物(5.62g,60%纯)。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[14]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在DMF(20mL)中的4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(2.47g,16.5mmol)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(4.01g,15.0mmol)和Cs2CO3(12.2g,37.6mmol)并在55°下搅拌20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 10:1)纯化产物，得到标题化合物(3.92g,78%)。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.11(m,1H),6.99-6.91(m,3H),4.60-4.50(m,2H),3.98(dd,J=8.3Hz,J=12.4Hz,1H),3.81(dd,J=5.5Hz,J=12.4Hz,1H),3.51(dd,J=4.1Hz,J=9.7Hz,1H),3.40(dd,J=6.9Hz,J=9.7Hz,1H),2.12-2.02(m,1H),0.90-0.82(m,12H),0.02(s,6H)。
(R)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在MeCN(15mL)中的4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(1.49g,10.0mmol)、(S)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(2.67g,10.0mmol)和Cs2CO3(4.89g,15.0mmol)并室温搅拌7天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物(2.84g,85%)。
(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在THF(30mL)中的(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(3.92g,11.7mmol)和TBAF(4.78g,15.2mmol)并室温搅拌20h。将反应混合物浓缩并溶解在EtOAc中、用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 3:7)纯化产物，得到标题化合物(2.52g,98%)。1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.95(m,4H),4.63(s,CH2),4.23(dd,J=10.3Hz,J=13.9Hz,1H),3.56(dd,J=4.8Hz,J=13.9Hz,1H),3.52-3.49(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.06(d,J=7.3Hz,CH3)。
(R)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在THF(10mL)中的(R)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(2.83g,8.5mmol)和TBAF(11mL，THF中含1.0M，11.0mmol)并室温搅拌20h。将反应混合物浓缩并溶解在EtOAc中、用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 1:1)纯化产物，得到标题化合物(1.72g,91%)。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在CHCl3(30mL)中的(S)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(2.52g,11.4mmol)、三苯基膦(6.12g,23.3mmol)、咪唑(1.98g,29.1mmol)和碘(8.88g,35.0mmol)并室温搅拌20h。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠洗涤并用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 3:1)纯化产物，得到标题化合物(3.02g,80%)。1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.00(m,4H),4.65-4.55(m,2H),3.94(dd,J=1.7Hz,J=6.7Hz,CH2),3.23-3.14(m,2H),2.18-2.07(m,1H),1.05(d,J=6.1Hz,CH3)。
(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在CH2Cl2(20mL)中的(R)-4-(3-羟基-2-甲基丙基)-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(1.71g,7.77mmol)、三苯基膦(4.50g,17.2mmol)、咪唑(1.27,18.7mmol)和碘(5.54g,21.8mmol)并室温搅拌20h。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠洗涤、并用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物(2.25g,87%)。
(R,S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-羟丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪
-3-酮
向反应烧瓶中加入在MeCN(25mL)中的7-氟-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(3.34g,20.0mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚(4.685g,24.9mmol)和Cs2CO3(9.75g,29.9mmol)并室温搅拌20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥有机层、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物的粗品(2.048g)。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.11(m,1H),6.68-6.62(m,2H),4.46(s,2H),4.00-3.88(m,3H),3.61-3.58(m,2H),3.02-2.98(m,1H),0.86(s,9H),0.03(s,6H)。
(R,S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲氧基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]
噁嗪-3-酮
在氩气下向反应烧瓶中加入在干燥THF(10mL)中的(R,S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-羟基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(2.04g)的粗品。分批加入NaH(油中含60%，0.230g，5.76mmol)，将混合物在氩气下于0°C搅拌1h。在搅拌下在0°C时加入碘代甲烷(0.818g,5.76mmol)。将温度缓慢升至室温并在氩气下搅拌反应20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物的粗品(1.026g)。
(R,S)-7-氟-4-(3-羟基-2-甲氧基丙基)-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
在反应烧瓶中加入在THF(10mL)中的(R,S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲氧基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(1.026g)的粗品和TBAF(0.940g,36.0mmol)并室温搅拌20h。将反应混合物浓缩并溶解在EtOAc中、用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc1∶1)纯化产物，得到标题化合物的粗品(0.503g)。1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.20(m,1),6.76-6.70(m,2H),4.65-4.56(m,2H),4.14-4.09(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.42(s,3H)。
(R,S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲氧基丙基)-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
在反应烧瓶中加入在DCM(5mL)中的7-氟-4-((R,S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(0.503g)的粗品、三苯基膦(1.14g,4.33mmol)、咪唑(0.322g,4.73mmol)和碘(1.40g,5.52mmol)并室温搅拌20h。向反应混合物中加入DCM并用饱和硫代硫酸钠洗涤、Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 2:1)纯化产物，得到标题化合物的粗品(0.668g)。
通用方法3(GP3)
向反应烧瓶或管形瓶中加入溶于干燥乙腈(0.1g/ml)中的4-环丙基甲氧基哌啶(1.0-1.05当量)、4-(3-氯丙基)-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(1.0当量)、K2CO3(2.0当量)和NaI(2.0当量)并在60°C下搅拌或振荡40-48h。将反应混合物蒸发至干，并用柱色谱(庚烷/EtOAc)或(CΗ2Cl2/MeOΗ)或制备性TLC(庚烷/EtOAc)或(CH2Cl2/MeOH)纯化。
4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
(AC 00262469)
按照GP3，将4-环丙基甲氧基哌啶(0.042g,0.27mmol)、4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.08g,0.32mmol)、K2CO3(0.075g,0.54mmol)和KI(0.081g,0.54mmol)混合。通过制备性TLC(SiO2；庚烷/EtOAc 1:1)纯化，得到标题化合物(0.049g,42%)。Rf=0.47(CH2Cl2/MeOH 10:1);1H NMR(CDCl3)δ7.09-7.04(m,1H),6.75-6.69(m,2H),4.57(s,2H),3.95(t,J=7.2Hz),3.34-3.25(m,3H),2.77-2.70(m,2H),2.36(t,J=6.8Hz,2H),2.11-2.02(m,2H),1.93-1.76(m,4H),1.64-1.54(m,2H),1.09-0.98(m,1H),0.55-0.49(m,2H),0.21-0.16(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ163.6,158.9(d,J=243.7Hz),146.3(d,J=11.6Hz),125.2(d,J=3.1Hz),115.8(t,J=11.2Hz),109.2(d,J=22.3Hz),105.2(dd,J=25.7Hz,J=3.8Hz),75.0,72.8,67.8(t,J=8.1Hz),55.4,51.6(J=9.2Hz),39.9(t,J=12.3Hz),31.7,24.9,11.1,3.2。
将产物溶于醚中，并加入溶于醚的草酸。将所形成的结晶过滤，并用醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.057g)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.30;Mp 170.3-171.3°C
4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-5,7-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-
酮(AC00262471)
按照GP3，将4-环丙基甲氧基哌啶(0.042g,0.27mmol)、4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.078g,0.30mmol)、K2CO3(0.075g,0.54mmol)和KI(0.081g,0.54mmol)混合。通过制备性TLC(SiO2；庚烷/EtOAc 1:1)纯化，得到标题化合物(0.039g,38%)。Rf=0.47(CH2Cl2/MeOH 10:1);1H NMR(CDCl3)δ6.61-6.54(m,2H),4.50(s,2H),4.05-4.00(m,2H),3.30-3.23(m,3H),2.72-2.65(m,2H),2.31(t,J=7.2Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.87-1.74(m,4H),1.60-1.49(m,2H),1.07-0.96(m,1H),0.53-0.48(m,2H),0.19-0.14(m,2H);13CNMR(CDCl3)δ164.4,158.5(dd,J=245.5Hz,J=15.0Hz,),151.7(dd,J=249.1Hz,J=14.2Hz),149.5(q,J=6.9Hz),115.1(dd,J=10.0Hz,J=4.6Hz),101.5(dd,J=25.8Hz,J=3.5Hz),99.7(t,J=26.9Hz),75.0,72.7,68.6(t,J=5.3Hz),55.6,51.5(d,J=9.7Hz),42.7(q,J=10.4Hz),31.5,25.6(d,J=2.3Hz),11.1,3.2。
将产物溶于醚中，并加入溶于醚的草酸。将所形成的结晶过滤，并用醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.044g)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=381.28。
4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-5,6-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-
酮(AC00262696)
按照GP3，将4-环丙基甲氧基哌啶(0.037g,0.24mmol)、4-(3-氯丙基)-5,6-二氟-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.065g,0.25mmol)、K2CO3(0.066g,0.48mmol)和KI(0.072g,0.48mmol)混合。通过制备性TLC(SiO2；庚烷/EtOAc 1:1)纯化，得到标题化合物(0.049g,54%)。Rf=0.21(庚烷/EtOAc 1:1);1H NMR(CDCl3)δ6.84-6.70(m,2H),4.48(s,2H),4.48(s,2H),4.08-4.02(m,2H),3.34-3.26(m,1H),3.24(d,J=6.8Hz,2H),2.75-2.68(m 2H),2.38(t,J=7.2Hz,2H),2.18-2.06(m,2H),1.92-1.81(m,4H),1.63-1.52(m,2H),1.06-0.96(m,2H),0.52-0.47(m,2H),0.18-0.14(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ165.0,147.5(dd,J=242.3Hz,J=13.2Hz),143.9,140.7(dd,J=250.2Hz,J=17.3Hz),119.9,111.7(dd,J=7.3Hz,J=3.5Hz),110.9(d,J=18.9Hz),74.5,72.7,68.5,55.5,51.2,42.7(d,J=10.4Hz),31.1,25.5,(d,J=2.6Hz),11.1,3.2。
将产物溶于醚中，并加入溶于醚的草酸。将所形成的结晶过滤，并乙醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.052g)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=381.35。
4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-6,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-
酮(AC00262874)
按照GP3，将4-环丙基甲氧基哌啶(0.076g,0.49mmol)、4-(3-氯丙基)-6,8-二氟-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.143g,0.55mmol)、K2CO3(0.136g,0.98mmol)和KI(0.147g,0.98mmol)混合。通过制备性TLC(SiO2；庚烷/EtOAc 1:1)纯化，得到标题化合物(0.094g,50%)。1H NMR(CDCl3)δ6.83-6.78(m,1H),6.60-6.54(m,1H),4.60(s,1H),3.92(t,J=6.8Hz,2H),3.36-3.24(m,3H),2.77-2.68(m,2H),2.34(t,J=6.8Hz,2H),2.09(t,J=9.6Hz,2H),1.93-1.76(m,4H),1.66-1.56(m,2H),1.08-0.97(m,1H),0.53-0.48(m,2H),0.19-0.15(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ163.9,157.4(dd,J=241.4Hz,J=12.7Hz),151.4(dd,J=247.6Hz,J=14.3Hz),131.4(dd,J=12.5Hz,J=4.7Hz),130.2(dd,J=14.6Hz,J=3.9Hz),99.3(dd,J=26.9Hz,J=22.3Hz),98.6(dd,J=28.4Hz,J=3.5Hz),74.8,72.8,67.8,55.1,51.5,40.3,31.5,24.8,11.1,3.2。
将产物溶于醚中，并加入溶于醚的草酸。将所形成的结晶过滤，并用醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.099g)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=381.33。
4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-5,8-二氟-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-
酮(AC00262869)
按照GP3，将4-环丙基甲氧基哌啶(0.085g,0.55mmol)、4-(3-氯丙基)-5,8-二氟-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.146g,0.56mmol)、K2CO3(0.152g,1.1mmol)和KI(0.164g,1.1mmol)混合。通过制备性TLC(SiO2；庚烷/EtOAc 1:1)纯化，得到标题化合物(0.078g,37%)。1H NMR(CDCl3)δ6.82-6.69(m,2H),4.57(s,2H),4.07-4.03(m,2H),3.31-3.22(m,3H),2.72-2.64(m,2H),2.32(t,J=7.2Hz,2H),2.02(t,J=10.4Hz,2H),1.88-1.76(m,4H),1.59-1.48(m,2H),1.07-0.95(m,2H),0.53-0.47(m,2H),0.19-0.14(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.6,148.3(dd,J=243.3Hz,J=2.7Hz),147.7(dd,J=243.9,J=2.8Hz),136.6(dd,J=11.2Hz,J=4.9Hz),120.0(d,J=11.1Hz),111.2(dd,J=20.4Hz,J=9.6Hz),110.3(dd,J=24.8Hz,J=7.7Hz),75.0,72.6,68.6,55.6,51.5,42.7(d,J=10.8Hz),31.5,25.7(d,J=2.7Hz),11.1,3.2。
将产物溶于醚中，并加入溶于醚的草酸。将所形成的结晶过滤，并用醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.075g)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=381.33。
(R,S)-4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)-2-甲基丙基]-8-乙基-4H-苯并
[1,4]噁嗪-3-酮(A.C00262867)
按照GP3，将4-环丙基甲氧基哌啶(0.091g,0.59mmol)、(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-8-乙基-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.175g,0.65mmol)、K2CO3(0.162g,1.2mmol)和KI(0.176g,1.2mmol)混合。通过制备性TLC(SiO2；庚烷/EtOAc 1:1)纯化，得到标题化合物(0.078g,37%)。通过制备性TLC(SiO2；庚烷/EtOAc 1:1)纯化，得到标题化合物(0.055g,24%)。Rf=0.29(庚烷/EtOAc 1:1);1H NMR(CDCl3)δ7.02-6.85(m,3H),4.66-4.49(m,2H),4.04-3.90(m,2H),3.33-3.24(m,3H),2.84-2.78(m,1H),2.68-2.60(m,3H),2.28-1.83(m,7H),1.65-1.52(m,2H),1.28-1.16(m,3H),1.10-0.98(m,1H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.56-0.50(m,2H),0.21-0.16(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ165.1,143.5,133.1,128.7,123.9,122.2,113.4,75.3,72.7,67.8,63.5,52.9,51.9,45.4,31.9,31.8,29.4,23.0,16.9,14.5,11.1,3.2。
将产物溶于醚中，并加入溶于醚的草酸。将所形成的结晶过滤，并用醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.055g)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.40。
4-[3-(3-环丙基甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-8-乙基-4H-苯
并[1，4]噁嗪-3-酮(00264438)
向7ml管形瓶中加入4-(3-氯丙基)-8-乙基-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.21g,0.83mmol)、3-环丙基甲氧基-8-氮杂-二环[3,2,1]辛烷(0.16g,0.87mmol)、K2CO3(0.23g,1.7mmol)和乙腈(4ml)并在60°C下振荡90小时。将反应混合物蒸发至干并用制备性TLC(SiO2；庚烷/EtOAc1:1)、然后用制备性HPLC纯化，得到标题化合物(0.068g,20.5%)。1HNMR(CDCl3)1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.84(m,3H),4.56(s,2H),4.04-3.98(m,2H),3.53-3.49(m,1H),3.19-3.11(m,4H),2.67-2.59(m,2H),2.42-2.37(m,2H),2.07-1.74(m,10H),1.21-1.15(m,3H),1.06-0.93(m,1H),0.51-0.44(m 2H),0.21-0.14(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.60,143.25,133.02,128.66,123.99,122.32,113.20,72.78,72.23,67.74,58.59,49.56,39.83,35.73,26.45,26.17,23.03,14.50,11.04,2.94。
将产物溶于醚中，并加入溶于醚的草酸。将所形成的结晶过滤，并用醚洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.075g)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=399.52。
4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
(AC00262922)
向4mL管形瓶中加入在MeCN(1mL)中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.068g,0.3mmol)、4-环丙基甲氧基哌啶(0.047g,0.3mmol)、NaI(0.075g,0.5mmol)和K2CO3(0.069g,0.5mmol)并在50°下振荡20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，得到标题化合物(0.076g,74%)。1H NMR(CDCl3)δ6.96-6.93(m,1H),6.87-6.80(m,3H),4.41(s,2H),3.81(t,J=7.4Hz,2H),3.16-3.10(m,1H),3.11(d,J=6.8Hz,2H),2.62-2.57(m,2H),2.22(t,J=7.0Hz,2H),1.94-1.89(m,2H),1.75-1.64(m,4H),1.48-1.39(m,2H),0.89-0.86(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.2,145.3,128.6,123.7,122.7,117.0,115.0,74.8,72.6,67.6,55.3,51.4,39.5,31.5,24.8,11.0,3.0。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.078g)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=344.00。
4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
(AC00262635)
向4mL管形瓶中加入在MeCN(1mL)中的4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.097g,0.4mmol)、4-环丙基甲氧基哌啶(0.042g,0.27mmol)、NaI(0.075g,0.5mmol)和K2CO3(0.069g,0.5mmol)并在50°下振荡20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物(0.056g,57%)。1H NMR(CDCl3)δ6.80-6.71(m,2H),6.52-6.47(m,1H),4.38(s,2H),3.77(t,J=7.2Hz,2H),3.17-3.13(m,1H),3.11(d,J=6.8Hz,2H),2.59-2.56(m,2H),2.19(t,J=6.8Hz,2H),1.95-1.89(m,2H),1.75-1.62(m,4H),1.50-1.41(m,2H),0.89-0.86(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.1,158.3,141.2,129.8,117.4,109.4,102.9,74.7,72.5,67.6,55.1,51.4,39.8,31.3,24.6,10.9,3.0。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.062g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=363.38。
4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-6,7-二氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-
酮(AC00262461)
向4mL管形瓶中加入在MeCN(0.5mL)中的4-(3-氯丙基)-6,7-二氟-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.077g,0.3mmol)、4-环丙基甲氧基哌啶(0.047g,0.3mmol)、NaI(0.075g,0.5mmol)和K2CO3(0.069g,0.5mmol)并在60°下振荡20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物(0.050g,44%)。1H NMR(CDCl3)δ6.98-6.93(m,1H),6.66-6.62(m,1H),4.39(s,2H),3.74(t,J=7.2Hz,2H),3.20-3.15(m,1H),3.11(d,J=6.9Hz,2H),2.61-2.55(m,2H),2.21(t,J=6.8Hz,2H),2.00-1.96(m,2H),1.79-1.63(m,4H),1.52-1.46(m,2H),0.89-0.85(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H)。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.052g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=381.30。
4-[3-(3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-7-氟-4H-苯并
[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262571)
向4mL管形瓶中加入在MeCN(0.5mL)中的4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.077g,0.3mmol)、3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.054g,0.3mmol)、NaI(0.075g,0.5mmol)和K2CO3(0.069g,0.5mmol)并在50°下振荡20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，得到标题化合物(0.065g,56%)。1H NMR(CDCl3)δ7.00-6.96(m,1H),6.57-6.53(m,2H),4.41(s,2H),3.84(t,J=7.2Hz,2H),3.35(t,J=4.9Hz,1H),3.03(d,J=6.5Hz,2H),2.97-2.88(m,2H),2.22(t,J=6.9Hz,2H),1.87-1.84(m,2H),1.75-1.58(m,8H),0.85-0.81(m,1H),0.34-0.29(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13CNMR(CDCl3)δ163.4,158.7(d,J=243.7Hz),146.1(d,J=11.5Hz),125.1(d,J=3.1Hz),115.8(d,J=9.2Hz),108.9(d,J=22.7Hz),104.9(d,J=26.1Hz),72.6,72.1,67.6,58.5,49.3,39.7,35.7,26.2,26.0,10.9,2.7。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.065g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=389.30。
4-[3-(3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6,7-二氟-4H-
苯并[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262569)
向4mL管形瓶中加入在MeCN(0.5mL)中的4-(3-氯丙基)-6,7-二氟-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.078g,0.3mmol)、3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.054g,0.3mmol)、NaI(0.075g,0.5mmol)和K2CO3(0.069g,0.5mmol)并在50°下振荡20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，得到标题化合物(0.073g,60%)。1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.09(m,1H),6.66-6.61(m,1H),4.39(s,2H),3.80(t,J=7.0Hz,2H),3.36(t,J=5.1Hz,1H),3.03(d,J=6.5Hz,2H),2.93(br s,2H),2.19(t,J=6.5Hz,2H),1.88-1.83(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.68-1.57(m,6H),0.85-0.81(m,1H),0.34-0.29(m,2H),0.04-0.00(m,2H)。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.071g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=407.29。
(R,S)-4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪
-3-酮(AC00262273)
向4mL管形瓶中加入在DMF(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.120g，60%纯度，0.3mmol)、4-环丙基甲氧基哌啶(0.042g,0.27mmol)、NaI(0.075g,0.5mmol)和K2CO3(0.069g,0.5mmol)并在50°下振荡20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物(0.063g,67%)。1H NMRδ(CDCl3)δ6.99-6.97(m,1H),6.85-6.79(m,3H),4.48-4.36(m,2H),3.85-3.75(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.64-2.62(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.10-1.68(m,7H),1.46-1.39(m,2H),0.89-0.85(m,1H),0.71(d,J=6.7Hz,3H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.7,145.5,128.6,123.5,122.5,117.0,115.4,75.1,72.6,67.6,63.3,52.7,51.7,45.1,31.7,31.6,29.2,16.8,11.0,3.0。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.060g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=359.31。
4-[(R,S)-3-(4-环丁基甲氧基哌啶-1-基-)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪
-3-酮(AC00262197)和碳酸环丁基甲酯1-[(R,S)-2-甲基-3-(3-氧代-2,3-
二氢苯并[1.4]噁嗪-4-基)丙基]哌啶-4-基酯(AC00262198)
向4mL管形瓶中加入在DMF(1mL)中的4-((R,S)-3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.120g，60%纯度，0.3mmol)、4-环丁基甲氧基哌啶和碳酸环丁基甲酯哌啶-4-基酯的混合物(0.051g)、NaI(0.075g,0.5mmol)和K2CO3(0.069g,0.5mmol)并在95°下振荡3天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，然后用快速柱色谱(SiO2；正庚烷/EtOAc 1:1)进一步纯化，得到标题化合物4-[(R,S)-3-(4-环丁基甲氧基哌啶-1-基-)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(0.033g)和碳酸环丁基甲酯1-[(R,S)-2-甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢苯并[1.4]噁嗪-4-基)丙基]哌啶-4-基酯(0.014g)。
4-[(R,S)-3-(4-环丁基甲氧基哌啶-1-基-)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮的数据：1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.14(m,1H),7.02-6.96(m,3H),4.65-4.60(m,2H),4.11-3.91(m,2H),3.41(d,J=6.9Hz),3.27-3.22(m,1H),2.80-2.77(m,1H),2.26-1.82(m,HH),1.75-1.68(m,2H),1.61-1.54(m,2H),0.88(d,J=6.7Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ164.7,145.5,128.7,123.6,122.5,117.0,115.4,75.3,72.6,67.6,63.4,52.7,51.7,45.1,35.4,31.7,31.6,29.3,25.1,18.6,16.8。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.034g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=373.23。
碳酸环丁基甲酯1-[(R,S)-2-甲基-3-(3-氧代-2,3-二氢苯并[1.4]噁嗪-4-基)丙基]哌啶-4-基酯的数据：1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.09(m,1H),7.02-6.96(m,3H),4.64-4.54(m,2H),4.10(d,2H),3.98-3.94(m,2H),2.78-2.56(m,3H),2.30-1.68(m,17H),0.90(d,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.7,154.9,145.6,128.7,123.6,122.5,117.2,115.3,74.3,71.7,67.7,63.3,51.8,51.2,45.2,34.1,31.1,30.9,29.1,24.7,18.4,16.8。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.010g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=417.20。
(R,S)-4-[3-[3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基
-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262573)
向4mL管形瓶中加入在MeCN(0.5mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮(0.120g，60%纯度，0.3mmol)、3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.054g,0.3mmol)、NaI(0.075g,0.5mmol)和K2CO3(0.069g,0.5mmol)并在50°下振荡20h。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物(0.067g,58%)。1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.07(m,1H),6.84-6.79(m,3H),4.49-4.36(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.34(t,J=4.9Hz,1H),3.02(d,J=6.5Hz,2H),2.92-2.90(m,1H),2.84-2.82(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.83-1.58(m,9H),0.85-0.81(m,1H),0.70(d,J=6.7Hz,3H),0.34-0.29(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.7,145.5,128.7,123.5,122.4,116.9,115.7,72.6,72.2,67.6,60.4,58.7,58.2,45.0,36.2,36.1,31.3,26.7,25.7,16.8,10.9,2.7。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.073g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=385.35。
4-{(R.S)-3-[3-(2-环丙基甲氧基亚乙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-
甲基丙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(AC00262357)(非对映异构体)
向4mL管形瓶中加入在DMF(1mL)中的4-((R,S)-3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.120g，60%纯度，0.3mmol)、3-(2-环丙基甲氧基亚乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.041g,0.2mmol)、NaI(0.075g,0.5mmol)和K2CO3(0.069g,0.5mmol)并在95°下振荡2天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc;EtOAc/MeOH 10:1)进一步纯化，得到非对映异构体混合物形式的标题化合物(0.044g,51%)。1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.19(m,1H),7.00-6.90(m,3H),5.37-5.34(m,1H),4.59-4.46(m,2H),4.01-3.88(m,4H),3.19-3.06(m,4H),2.47-2.11,1.93-1.70,1.47-1.31(m,9H),1.02-0.96(m,1H),0.83(d,J=6.8Hz,3H),0.48-0.44(m,2H),0.15-0.12(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.7,145.5,137.9,128.7,128.6,123.5,123.3,122.4,117.0,115.7,74.8,67.7,67.6,67.6,66.1,66.0,61.3,61.1,60.2,59.9,57.3,45.0,41.8,41.6,34.8,34.7,31.2,27.5,27.2,26.6,26.2,16.8,10.7,3.00。
将所述非对映异构体混合物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.042g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=411.31。
4-[(R)-3-[4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪
-3-酮(AC00262908)
向反应烧瓶中加入在MeCN(2mL)中的(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.199g,0.6mmol)、4-环丙基甲氧基哌啶(0.093g,0.6mmol)和K2CO3(0.124g,0.9mmol)并在50°下搅拌3天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物(0.138g,64%)。1H NMR(CDCl3)δ6.99-6.97(m,1H),6.85-6.79(m,3H),4.47-4.35(m,2H),3.85-3.74(m,2H),3.14-3.08(m,1H),3.11(d,J=6.8Hz,2H),2.64-2.61(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.10-2.04(m,2H),2.00-1.68(m,6H),1.47-1.38(m,2H),0.90-0.84(m,1H),0.71(d,J=6.6Hz,3H),0.37-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.6,145.4,128.5,123.4,122.4,116.9,115.3,75.0,72.5,67.5,63.3,52.6,51.6,45.0,31.6,31.5,29.1,16.7,10.9,2.9。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.172g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=359.35。
(R)-4-[3-(3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基丙基]
-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262909)
向反应烧瓶中加入在MeCN(2mL)中的(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.199g,0.6mmol)、3α-环丙基甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.109g,0.6mmol)和K2CO3(0.124g,0.9mmol)并在50°下搅拌3天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物(0.137g,59%)。1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.07(m,1H),6.86-6.80(m,3H),4.49-4.36(m,2H),3.88(t,J=3.9Hz,2H),3.34(t,J=4.9Hz,1H),3.02(d,J=6.5Hz,2H),2.91-2.83(m,2H),2.16-2.12(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.83-1.59(m,9H),0.85-0.81(m,1H),0.71(d,J=6.7Hz,3H),0.34-0.29(m,2H);0.04-0.00(m,2H);13C(CDCl3)δ164.7,145.5,128.7,123.5,122.4,116.9,115.8,72.6,72.2,67.6,60.4,58.7,58.2,45.1,36.2,36.1,31.3,26.7,25.7,16.8,10.9,2.8。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.138g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=385.37。
(R)-4-[3-(3β-丁基-3α-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-丙
基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(AC00261478)
向7mL管形瓶中加入在干燥DMF(4mL)中的3-β-丁基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3α-醇(37mg,0.20mmol)、4-(3-碘-2(S)-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(130mg,0.40mmol)和Cs2CO3(200mg,0.6mmol)，反应在50°下振荡4天。然后将反应倾倒入水中并用乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩并用快速柱色谱(SiO2;EtOAc/MeOΗ95:5)纯化油状残余物，得到油状的标题化合物(63mg,16mmol,82%)。1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.21(m,1H),7.02-6.95(m,3H),4.60(ABq,J=14.8,34.0Hz,2H),6.04(d,J=6.8Hz,2H),3.17-3.04(m,2H),2.32(dd,J=4.4,12.8Hz,1H),2.13(dd,J=9.2,12.8Hz,1H),2.08-1.76(m,7H),1.62-1.51(m,2H),1.38-1.24(m,6H),0.94-0.86(m,6H);13C NMR(CDCl3)δ164.9,145.7,129.0,123.8,122.6,117.2,115.9,71.1,67.9,60.7,59.0,58.1,46.9,45.4,44.1,31.6,26.7,25.7,25.1,23.4,17.1,14.3;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=359.46。
4-[3-(3-乙氧基亚氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-2(R)-甲基-丙基]-4H-
苯并[1,4]噁嗪-3-酮(AC00261354)
向7mL管形瓶中加入在干燥DMF(4mL)中的4-(3-碘-2(S)-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(330mg,1.0mmol)、氯化3-乙氧基亚氨基-8-氮鎓-二环[3.2.1]辛烷的粗品(200mg,0.98mmol)和K2CO3(290mg,2.1mmol)，反应在60°C下振荡3天。然后将反应倾倒入水中并用醚萃取。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤、减压浓缩并用快速柱色谱(SiO2;CΗ2Cl2/丙酮/MeOΗ,90:7:3)纯化油状残余物，得到油状的标题化合物的非对映异构体混合物(87mg,0.24mmol,24%)。1H NMR(CD3OD)δ7.28(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.07-6.93(m,3H),4.57(ABq,J=14.8,19.6Hz,2H),4.12(dd,J=6.4,14.4Hz,1H),4.05-3.92(m,3H),3.30-3.16(m,2H),2.92-2.82(m,1H),2.54-2.32(m,3H),2.18-1.81(m,2H),1.60-1.34(m,2H),1.20(m,3H),0.93(d,J=6.8H);13C NMR(CD3OD)5165.8,156.6,146.0,128.6,124.0,122.6,116.8,115.9,68.5,67.4,60.2,59.54,59.48,58.8,56.5,45.0,37.0,36.9,31.9,31.7,30.99,30.96,27.6,27.0,26.7,26.1,15.9,13.7;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=372.21。
将产物(18mg,48μmol)用醚稀释，并加入溶于丙酮的草酸(5.6mg,62μmol)。用醚洗涤所得的结晶物质，得到相应的草酸盐(14mg)。
非对映异构体的分离(AC00261434和AC00261435)
用ΗPLC手性相色谱法(chiral phase chromatography)分离4-[3-(3-乙氧基亚氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-2(R)-甲基-丙基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的非对映异构体混合物。在分析柱手性AD柱((250×4.6mm,10μ)用己烷:EtOH(99:1，具有0.3%二乙胺)洗脱，流速为1ml/min)上的保留时间是：第一异构体(AC00261434)：25.3min，以及第二异构体(AC00261435)：30.7min。
4-[3-(3-环丙基甲氧基亚氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-2(R)-甲基-丙
基]-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(非对映异构体混合物)(AC00261537)
向7mL管形瓶中加入在干燥DMF(4mL)中的4-(3-碘-2(S)-甲基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(330mg,1.0mmol)、O-环丙基甲基-羟胺氯化物的粗品(200mg,0.98mmol)、K2CO3(290mg,2.1mmol)，并将反应在60°C下振荡3天。然后将反应倾倒入水中并用醚萃取。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用离子交换柱色谱纯化油状残余物，得到油状的标题化合物的非对映异构体混合物(80mg，0.20mmol，两步后31%)。1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.15(m,1H),7.02-6.95(m,3H),4.65-4.51(m,2H),4.09-3.98(m,2H),3.85-3.76(m,2H),3.33-3.16(m,2H),2.95(br t,J=16Hz,1H),2.60-2.243(m,1H),2.42-2.35(m,1H),2.3-2.21(m,1H),2.20-2.04(m,2H),2.03-1.90(m,3H),1.66-1.38(m,2H),1.16-1.02(m,1H),0.90(d,J=6.8Hz,3H),0.56-0.44(m,2H),0.32-0.18(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ161.9,152.9,142.8,125.9,120.8,119.7,119.6,114.3,112.64,112.63,75.09,75.07,64.8,57.6,56.8,56.6,55.9,54.1,54.0,42.2,34.7,34.6,29.6,29.3,28.34,28.32,25.3,24.4,24.3,23.5,14.01,13.99,7.5,0.1,0.02,0.00;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H+]=398.21。
(R,S)-4-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)-2-甲氧基丙基]-7-氟-4H-苯并
[1,4]噁嗪-3-酮(AC00262784)
向反应管形瓶中加入在MeCN(2mL)的(R,S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.113g)、环丙基甲氧基哌啶(145LH49)(0.047g,0.3mmol)和K2CO3(0.062g,0.45mmol)并在40°C下搅拌2天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱纯化产物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc)和制备性RP-HPLC进一步纯化，得到标题化合物(0.024g)。1H NMR(CDCl3)δ7.11-7.07(m,1H),6.58-6.53(m,2H),4.48-4.35(m,2H),3.97-3.93(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.48(br s,1H),3.16-3.10(m,6H),2.65-2.63(m,2H),2.36-2.23(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.48-1.38(m,2H),0.92-0.82(m,1H),0.38-0.33(m,2H),0.04-0.00(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ164.0,158.8(d,J=243.7Hz),146.3(d,J=11.5Hz),125.8(d,J=3.5Hz),116.8(d,J=9.6Hz),109.0(d,J=22.7Hz),104.8(d,J=25.8Hz),76.7,72.6,67.8,59.4,58.0,52.4,52.1,45.2,31.5,11.0,3.0。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.029g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=393.33。
1-[3-(3α-环丙基甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]-6,7-二氟-3,4-
二氢-1H-喹啉-2-酮(AC00262572)
向4ml管形瓶中加入在干燥CH3CN(2.5ml)中的1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(78mg,0.30mmol)、3α-环丙基甲氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(54mg,0.30mmol)、NaI(75mg,0.50mmol)和K2CO3(69mg,0.50mmol)。将反应在50°C下振荡3天并将反应倾倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用离子交换柱色谱纯化油状残余物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc/MeOH 90:10)进一步纯化，得到油状的标题化合物(59mg,0.14mmol,28%)。1H NMR(CDCl3)δ6.03(dd,J=6.8,12.4Hz,1H),6.81-6.74(m,2H),3.78(t,J=7.2Hz,2H),3.37(t,J=4.8Hz,1H),3.03(d,J=6.4Hz,2H),3.01-2.96(m,2H),2.66(t,J=6.8Hz,2H),2.46-2.41(m,2H),2.22(t,J=6.8Hz,2H),1.93-1.15(m,10H),0.89-0.77(m,1H),0.40-0.27(m,2H),0.08-(-)0.04(m,2H);13CNMR(CDCl3)δ166.7,146.4(dd,J=13,243Hz),142.6(dd,J=13243Hz),133.7(d,J=8Hz),119.6(br),113.5(d,J=18Hz),102.5(d,J=22Hz),69.9,69.2,55.9,46.5,38.3,32.8,23.4,23.3,22.2,8.1,0.0;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=405.30。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.049g)。
1-[3-(4-环丙基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-
酮(AC00262272)
向4ml管形瓶中加入在CH3CN/DMF(1ml,50:50)中的1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(78mg,0.30mmol)、4-环丙基甲氧基哌啶(145LH49)(42mg,0.27mmol)、NaI(75mg,0.50mmol)和K2CO3(69mg,0.50mmol)。将反应在50°C下振荡3天，将反应倾倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用离子交换柱色谱纯化油状残余物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc)进一步纯化，得到油状的标题化合物(83mg,0.22mmol,81%)。1H NMR(CDCl3)δ6.90(dd,J=6.8,12.0Hz,1H),6.82-6.75(m,1H),3.73(t,J=7.2Hz,2H),3.22-3.13(m,1H),3.11(d,J-6.8Hz,2H),2.69-2.54(m,4H),2.47-2.41(m,2H),2.23-2.17(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.78-1.58(m,4H),1.52-1.40(m,2H),0.94-0.82(m,1H),0.44-0.28(m,2H),0.06-(-)0.03(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ166.4,146.1(dd,J=13,243Hz),142.3(dd,J=13,243Hz),133.3(dd,J=3,8Hz),119.4(dd,J=2,5Hz),113.3(d,J=18Hz),102.0(d,J=22Hz),71.5(br),69.5,52.2,48.3,38.0,28.6,28.2,21.9,21.7,7.9,0.0;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=379.29。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.085g)。
1-[3-(4-环丁基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-
酮(AC00262195)和碳酸环丁基甲酯1-[3-(6,7-二氟-2-氧代-3,4-二氢
-2H-喹啉-1-基-)-丙基]-哌啶-4-基甲酯(AC00262296)
向4ml管形瓶中加入在CH3CN/DMF(1ml,50:50)中的1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(130mg,60%,0.30mmol)、4-环丁基甲氧基哌啶和碳酸环丁基甲酯哌啶-4-基酯的混合物(42mg)、NaI(75mg,0.50mmol)和K2CO3(69mg,0.50mmol)。将反应在50°C下振荡3天，将反应倾倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用离子交换柱色谱纯化油状残余物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc)进一步纯化，得到两种产物：1-[3-(4-环丁基甲氧基哌啶-1-基-)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(29mg,75μmol)和碳酸环丁基甲酯1-[3-(6,7-二氟-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙基]-哌啶-4-基甲酯(12.2mg,36μmol)。
1-[3-(4-环丁基甲氧基哌啶-1-基)丙基]-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮：1H NMR(CDCl3)δ7.08(dd,J=7.2,12.4Hz,1H),6.94(m,1H),3.90(t,J=7.2Hz,2H),3.40(d,J=6.8Hz,2H),3.32(m,1H),2.82(t,J=6.8Hz,2H),2.76-2.68(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.57-2.46(m,1H),2.34(t,J=6.8Hz,2H),2.16-2.00(m,4H),1.94-1.56(m,11H);13CNMR(CDCl3)δ169.7,149.4(dd,J=13,243Hz),145.6(dd,13,243Hz)136.6(br),122.7(br),116.6(d,J=18Hz),105.3(d,J=23Hz),75.0(br),72.7,55.5,51.5,41.3,35.6,31.8,31.5,25.325.2,25.0,18.8;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=393.20。
将产物溶于丙酮中，并将溶于丙酮的草酸加入到不同溶液中。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到相应的草酸盐(0.028g)。
碳酸环丁基甲酯1-[3-(6,7-二氟-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙基]-哌啶-4-基甲酯：1H NMR(CDCl3)δ7.05(dd,J=6.8,12.4Hz,1H),6.95(m,1H),4.64(m,1H),4.10(d,J=7.2Hz,2H),3.9(t,J=7.2Hz,2H),2.82(t,J=6.8Hz,2H),2.77-2.58(m,5H),2.36(t,J=7.2Hz,2H),2.28-2.18(m,2H),2.12-2.02(m,2H),2.01-1.73(m,11H);13C NMR(CDCl3)δ169.7,155.1,159.4(dd,J=13,243Hz),145.6(dd,J=13,243Hz),136.6(br),122.7(br),116.7(d,J=18Hz),105.2(d,J=22Hz),74.3(br),55.4,51.0,41.2(25.2,25.0,24.9,18.6;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=437.17。
将产物溶于丙酮中，并将溶于丙酮的草酸加入到不同溶液中。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到相应的草酸盐(0.012g)。
2,2-二甲基丙酸1-[3-(6,7-二氟-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙基]哌
啶-4-基甲酯(AC00261673)
向4ml管形瓶中加入在干燥DMF(1ml)中的1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(52mg,0.20mmol)、2,2-二甲基丙酸哌啶-4-基甲酯(45mg,0.21mmol)(40mg,0.20mmol)和Cs2CO3(200mg,0.60mmol)。将反应在80°C下振荡3天，并将反应倾倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用离子交换柱色谱纯化油状残余物，得到油状的标题产物(26mg,62μmol,31%)。1H NMR(CDCl3)δ7.07(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),3.94-3.87(m,4H),2.94-2.86(m,2H),2.82(br t,J=6.8Hz,2H),2.02(dd,J=5.2,7.6Hz,2H),2.35(t,J=6.8Hz,2H),1.94(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),1.74-1.58(m,3H),1.42-1.28(m,2H),1.91(s,9H);13C NMR(CDCl3)δ178.7,169.7,149.3(dd,J=13,230Hz),145.6(dd,J=243,13Hz),136.7(br),122.7(br),116.6(d,J=18Hz),105.3(d,J=22Hz),68.8,55.8,53.7,42.3,39.1,35.7,31.1,29.1,25.2,24.9;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=423.20。
2,2-二甲基丙酸2-{1-[3-(6,7-二氟-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-丙
基]哌啶-4-基}乙酯(AC00261939)
向4ml管形瓶中加入在干燥DMF(1ml)中的1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(52mg,0.20mmol)、2,2-二甲基-丙酸2-哌啶-4-基乙酯和Cs2CO3(200mg,0.60mmol)。将反应在80°C下振荡3天，将反应倾倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用离子交换柱色谱纯化油状残余物，得到油状的标题产物(21mg,48μmol,24%)。1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.12(m,2H),4.11(t,J=6.0Hz,2H),3.96(t,J=7.2Hz,2H),3.18-3.06(m,2H),2.88(br t,6.8Hz,2H),2.66-2.58(m,4H),2.29(dt,J=2.0,12.0Hz,2H),1.94-1.85(m,2H),1.81(br d,J=13.6Hz,2H),1.64-1.57(m,2H),1.57-1.45(m,1H),1.42-1.31(m,2H),1.18(s,9H);13CNMR(CD3OD)δ178.9,171.1,149.2(dd,J=13,241Hz)145.8(dd,J=13,230Hz),135.0(br),123.8(dd,J=4,6Hz),116.5(d,J=19Hz),105.1(d,J=23Hz),62.2,55.053.2,40.2,38.6,34.7,31.1,30.8,26.4,24.3,23.5;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=437.22。
1-{3-[3-(2-环丙基甲氧基亚乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-丙基}-6,7-
二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(AC00262356)
向4ml管形瓶中加入在CH3CN/DMF(1ml,50:50)中的1-(3-氯丙基)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(78mg,0.30mmol)、3-(2-环丙基甲氧基亚乙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(42mg,0.2mmol)、NaI(75mg,0.50mmol)和K2CO3(69mg,0.50mmol)。将反应在50°C下振荡3天，并将反应倾倒入水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。用离子交换柱色谱纯化油状残余物，然后用快速柱色谱(SiO2;EtOAc/MeOH,90:10)进一步纯化，得到油状的标题化合物(46mg,0.11mmol,53%)。1H NMR(CDCl3)δ7.14(dd,J=6.8,12.4Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),5.40(t,J=6.6Hz,1H),3.99-3.86(m,4H),3.33-3.25(m,2H),3.21(d,J=6.8Hz,2H),2.8(t,J=6.8Hz,2H),2.62-2.53(m,3H),2.48(t,J=6.8Hz,2H),2.25(br s,1H),1.95-1.74(m,5H),1.58-1.36(m,2H),1.08-0.96(m,1H),0.56-0.44(m,2H),0.22-0.08(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ166.5,146.2(dd,J=13,243Hz),142.4(dd,J=13,243),134.2,133.4(br),120.7(br),119.4(br),113.3(d,J=18Hz),102.1(br),71.8,63.0,56.7,56.4,45.3,38.0,37.7,30.9,28.6,23.9,23.6,23.0,22.0,7.7,0.0;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=398.21。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.046g)。
(R,S)-4-{3-[3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙
基}-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮
向反应烧瓶中加入在MeCN(1mL)中的(R,S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.180g,60%纯度,0.45mmol)、3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.078g,0.43mmol)、NaI(0.150g,1.0mmol)和K2CO3(0.138g,1.0mmol)并在50°C下搅拌3天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱和快速柱色谱(SiO2;EtOAc,EtOAc/MeOH 10:1)纯化产物，得到标题化合物(0.045g)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.26(m,1H),7.02-6.95(m,3H),4.66-4.52(m,2),4.11-3.99(m,2H),3.48-3.38(m,4H),3.16-3.02(m,2),2.33-2.25(m,1H),2.17-1.20(m,13H),1.19(m,3H),0.88-0.86(m,3);13CNMR(CDCl3)δ164.7,145.5,128.6,123.5,122.4,116.9,115.8,69.7,67.6,66.1,60.5,58.7,57.9,45.0,38.0,36.6,36.3,31.4,27.8,26.8,24.9,16.8,15.2.
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.042g)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.43。
(R)-4-{3-[3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙
基}-4H-苯基[1.4]噁嗪-3-酮(AC00263025)
向反应烧瓶中加入在MeCN(2mL)中的(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.199g,0.60mmol)、3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.102g,0.60mmol)和K2CO3(0.138g,1.00mmol)并在50°C下搅拌4天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱和快速柱色谱(SiO2;EtOAc)纯化产物，得到标题化合物(0.184g,83%)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.28(m,1H);7.02-6.93(m,3H);4.70-4.52(m,2H);4.08-4.05(m,2H);3.38(t,J=6.6Hz,3H);3.32(s,3H);3.14-3.06(m,2H);2.31-2.26(m,1H);2.18-1.54(m,13H);1.32-1.20(m,2H);0.87(d,J=6.7,3H);13C(CDCl3)δ165.1,145.9,129.1,123.9,122.8,117.3,116.3,72.3,68.0,61.0,59.08,58.98,58.4,45.5,38.3,37.0,36.8,31.8,28.3,27.6,25.3,17.3;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=373.18。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.178g)。
(R)-4-{3-[3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙基]
-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(AC00263201)
向反应烧瓶中加入在MeCN(4mL)中的(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.06g,3.2mmol)、3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.589g,3.2mmol)和K2CO3(0.700g,5.1mmol)并在50°C下搅拌3天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱和快速柱色谱(SiO2;EtOAc)纯化产物，得到标题化合物(0.602g,49%)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.26(m,1H),7.02-6.96(m,3H),4.66-4.53(m,2H),4.07-4.04(m,2H),3.48-3.39(m,4H),3.13-3.05(m,2H),2.30-2.26(m,1H),2.16-2.03(m,3H),1.95-1.80(m,4H),1.74-1.68(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.30-1.23(m,2H),1.19(t,J=4.5Hz,3H),0.87(d,J=6.7Hz,3);13C(CDCl3)δ164.7,145.5,128.7,123.5,122.4,116.9,115.8,69.8,67.6,66.1,60.6,58.7,57.9,45.1,38.0,36.6,36.3,31.4,27.8,26.8,24.9,16.8,15.2;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.39。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐。
(S)-4-{3-[3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙
基}-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(AC00262993)
向反应烧瓶中加入在MeCN(4mL)中的(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(1.06g,3.2mmol)、3α-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.589g,3.2mmol)和K2CO3(0.700g,5.1mmol)并在50°C下搅拌3天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱和快速柱色谱(SiO2;EtOAc)纯化产物，得到标题化合物(0.914g,74%)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.26(m 1H);7.02-6.96(m,3H),4.66-4.52(m,2H),4.12-4.01(m,2H),3.48-3.38(m,4H),3.13-3.04(m,2H),2.30-2.26(m,1H),2.16-2.03(m,3H),1.96-1.79(m,4H),1.73-1.68(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.31-1.23(m,2H),1.17(t,J=4.3Hz,3),0.86(d,J=6.6Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ164.7,145.5,128.7,123.5,122.4,116.9,115.8,69.8,67.6,66.1,60.6,58.7,57.9,45.0,38.0,36.6,36.3,31.4,27.8,26.8,24.9,16.8,15.2;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.41。
将产物溶于丙酮中，并加入溶于丙酮的1.1当量的草酸。将所形成的结晶过滤，并用丙酮洗涤，得到标题化合物的草酸盐(0.142g)。
(S)-4-{3-[3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙
基}-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(AC00263035)
向反应烧瓶中加入在MeCN(2mL)的(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.265g,0.80mmol)、3α-(2-甲氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.112g,0.66mmol)和K2CO3(0.210g,1.5mmol)并在50°C下搅拌4天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱和快速柱色谱(SiO2;EtOAc)纯化产物，得到标题化合物(0.151g,62%)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.28(m,1H);7.05-6.98(m,3H);4.69-4.54(m,2H);4.10-4.06(m,2H;3.39(t,J=6.7Hz,2H);3.34(s,3H);2.33-2.29(m,1H);2.27-1.22(m,13H);0.88(d,J=6.6Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ165.2,145.9,129.1,123.9,122.9,117.3,116.3,72.4,68.1,61.1,59.10,59.00,58.4,45.5,38.3,37.0,36.8,31.8,28.2,27.2,25.3,17.3;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=373.14。
(R)-4-{3-[3β-(-2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙
基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(AC00262998)
向反应烧瓶中加入在MeCN(2mL)中的(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.083g,0.25mmol)、3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的TFA盐(162LH20)(0.059.g,0.20mmol)和K2CO3(0.138g,1.0mmol)并在50°C下搅拌3天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱和快速柱色谱(SiO2;正庚烷/EtOAc 1:1,EtOAc)纯化产物，得到标题化合物(0.039g,53%)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.19(m,1H),6.96-6.90(m,3),4.61-4.46(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.42-3.32(m,4H),3.14-3.00(m,2),2.27-1.10(m,17H),0.81(d,J=6.6Hz,3H);13C NMR(CDCl3)δ164.7,145.4,128.6,123.5,122.4,116.9,115.9,68.3,67.6,66.1,61.5,59.7,58.0,45.1,38.5,38.3,36.9,31.3,27.1,26.1,25.1,16.9,15.2;HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.11。
(S)-4-{3-[3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基丙
基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(AC00263034)
向反应烧瓶中加入在MeCN(2mL)中的(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(0.099g,0.30mmol)、3β-(2-乙氧基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的TFA盐(0.059.g,0.20mmol)和K2CO3(0.138g,1.0mmol)并在50°C下搅拌4天。用水猝灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。用阳离子交换柱色谱和快速柱色谱(SiO2;EtOAc)纯化产物，得到标题化合物(0.040g,49%)。主要异构体：1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.24(m,1H),7.06-6.72(m,3H),4.70-4.55(m,2H),4.14-4.02(m,2H),3.51-3.40(m,4H),3.16-3.08(m,2H),2.36-2.28(m,1H),2.19-1.28(m,13H),1.21(t,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H);HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+=387.13。
实施例3
药理数据
使用克隆的M1-M5受体进行受体选择和扩增(R-SAT)分析，此种分析基本上被如下文献所公开：Brauner-Osborne H,Brann MR.Pharmacology of muscarinic acetylcholine receptor subtypes(m1-m5):high throughput assays in mammalian cells(毒蕈碱性乙酰胆碱受体亚型(m1-m5)的药理学：哺乳动物细胞的高通量分析).Eur J Pharmacol 1996Jan 4;295(1):93-102，以及Spalding TA,Trotter C,Skjaerbaek N,MessierTL,Currier EA,Burstein ES,Li D,Hacksell U,Brann MR.Discovery ofan ectopic activation site on the M(1)muscarinic receptor(在M(1)毒蕈碱性受体上的异常活化位点的发现).Mol Pharmacol.2002Jun;61(6):1297-302。
Claims (15)
1.化合物，其选自：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
3.药物组合物，包含有效量的权利要求1或2所述的化合物或其药物可接受的盐。
4.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物疾病的药物中的用途，其中胆碱能受体的活性调节与所述哺乳动物的所述疾病中的生理有益反应相关。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述胆碱能受体是毒蕈碱性受体。
6.如权利要求4所述的用途，其中所述胆碱能受体选自毒蕈碱性M1-受体亚型和毒蕈碱性M4-受体亚型。
7.如权利要求4所述的用途，其中所述生理有益反应与毒蕈碱性M1-受体亚型相对于毒蕈碱性M2-或M3-受体亚型的选择性调节有关。
8.如权利要求4所述的用途，其中所述化合物是毒蕈碱激动剂。
9.如权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病症是精神障碍，并且所述生理有益反应是由于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2拮抗作用、或者M1和M4激动作用和D2拮抗作用。
10.权利要求1或2所述的化合物在制备用于提高胆碱能受体活性的药物中的用途。
11.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗或预防与哺乳动物病症相关的症状的药物中的用途，所述病症与毒蕈碱性受体相关。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述病症选自认知功能损伤、健忘、记忆力丧失、注意缺陷、视觉感知缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障碍、精神病、眼内压增加、阿耳茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希氏共济失调、吉勒德拉图雷综合征、唐氏综合征、皮克病、痴呆、与年龄相关的认知衰退、婴儿猝死综合征和青光眼。
13.如权利要求11所述的用途，其中所述病症选自精神错乱、精神分裂症、临床抑郁症和注意力缺陷障碍。
14.如权利要求11所述的用途，其中所述疾病或病症是精神障碍，并且所述生理有益反应是由于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2拮抗作用、或者M1和M4激动作用和D2拮抗作用。
15.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗或预防与眼内压增加或青光眼相关的症状的药物中的用途。
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