TW201311666A - 含有醯肼的核運輸調控子及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明大體上係關於核運輸調控子，例如CRM1抑制劑，且更特定言之係關於由結構式I表示之化合物：□或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數之值及替代性值如本文所定義及描述。本發明亦包括結構式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物之合成及用途，例如用於治療、調控及/或預防與CRM1活性有關之生理病狀。
Description
本申請案主張2011年7月29日申請之美國臨時申請案第61/513,428號、2011年7月29日申請之美國臨時申請案第61/513,432號、2012年3月13日申請之美國臨時申請案第61/610,178號、2012年6月1日申請之美國臨時申請案第61/654,651號及2012年5月31日申請之美國臨時申請案第61/653,588號之權利。上述申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於核運輸調控子及該等核運輸調控子之合成及用途。
來自絕大多數人類實體及血液科惡性疾病之細胞展現多種致癌蛋白質、腫瘤抑制蛋白質及細胞週期調節子之異常細胞定位(Cronshaw等人2004；Falini等人2006)。舉例而言，某些p53突變導致在細胞質中而非在細胞核中定位。儘管腫瘤抑制功能完整，但此異常細胞定位使得正常生長調節損失。在其他腫瘤中，野生型p53被螯合於細胞質中或快速降解，再次引起其抑制功能損失。功能性p53蛋白質之適當核定位的恢復可使贅生性細胞之一些特性正常化(Cai等人2008；Hoshino等人2008；Lain等人1999a；Lain等人1999b；Smart等人1999)，可使癌細胞對DNA損傷劑之敏感性恢復(Cai等人2008)，且可使得
已形成之腫瘤消退(Sharpless及DePinho 2007；Xue等人2007)。已獲得關於其他腫瘤抑制蛋白質之類似資料，諸如叉頭蛋白(forkhead)(Turner及Sullivan 2008)及c-Abl(Vignari及Wang 2001)。另外，若干腫瘤抑制及生長調節蛋白之異常定位可能與自體免疫疾病之發病機制有關(Davis 2007；Nakahara 2009)。CRM1抑制在家族性癌症症候群(例如因丟失一個p53對偶基因所致之李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni Syndrome)、BRCA1或BRCA2癌症症候群)中可提供尤其令人感興趣之效用，在該等家族性癌症症候群中特定腫瘤抑制蛋白質(TSP)缺失或功能異常，且藉由全身性(或局部)投予CRM1抑制劑增加TSP含量可有助於恢復正常腫瘤抑制功能。
特定蛋白質及RNA由專門的運輸分子載運至核中及核外，該等運輸分子若將分子運輸至核中則被歸類為輸入蛋白(importin)，且若將分子運輸至核外則被歸類為輸出蛋白(exportin)(Terry等人2007；Sorokin等人2007)。運輸至核中或核外之蛋白質含有允許其與相關運輸體相互作用之核輸入/定位(NLS)或輸出(NES)序列。染色體區域維持蛋白1(Crm1或CRM1，亦稱為輸出蛋白-1或Xpo1)為主要輸出蛋白。
Crm1之過度表現已報導於若干腫瘤中，包括人類卵巢癌(Noske等人2008)、子宮頸癌(van der Watt等人2009)、胰臟癌(Huang等人2009)、肝細胞癌(Pascale等人2005)及骨肉瘤(Yao等人2009)，且在此等腫瘤
類型中獨立地與較差臨床結果相關聯。
Crm1之抑制阻斷與基因表現、細胞增殖、血管生成及後生有關之以下腫瘤抑制蛋白質及/或生長調節子自核中離去，諸如p53、c-Abl、p21、p27、pRB、BRCA1、IkB、ICp27、E2F4、KLF5、YAP1、ZAP、KLF5、HDAC4、HDAC5或叉頭蛋白(例如FOXO3a)。Crm1抑制劑已顯示即使在活化致癌信號或生長刺激信號存在下亦誘導癌細胞凋亡，而不傷害正常(未轉型)細胞。大多數Crm1抑制研究已利用天然產物Crm1抑制劑來普黴素B(Leptomycin B，LMB)。LMB自身對贅生性細胞具有高毒性，但在動物(Roberts等人1986)及人類(Newlands等人1996)中耐受性較差且具有顯著胃腸毒性。用以改良類藥物特性之LMB衍生處理產生保留抗腫瘤活性且在動物腫瘤模型中耐受性較佳之化合物(Yang等人2007；Yang等人2008；Mutka等人2009)。因此，核輸出抑制劑可在贅生性及其他增生性病症中具有有益作用。
除腫瘤抑制蛋白質以外，Crm1亦輸出與許多發炎過程有關之若干關鍵蛋白質。此等蛋白質包括IkB、NF-kB、Cox-2、RXR α、Commd1、HIF1、HMGB1、FOXO、FOXP及其他蛋白質。轉錄活化子之核因子κ B(NF-kB/rel)家族(因發現其驅使免疫球蛋白κ基因表現而得名)調節與發炎、增殖、免疫及細胞存活有關之多種基因的mRNA表現。在基本條件下，NF-kB之蛋白質抑制劑(稱為IkB)在核中結合於NF-kB，且IkB-NF-kB複合體促使NF-kB轉錄功能
失活。IkB對發炎性刺激作出反應而自IkB-NF-kB複合體中解離，從而釋放NF-kB且使其強力轉錄活性展露。活化NF-kB之許多信號藉由靶向IkB以達成蛋白水解(磷酸化IkB使其針對泛素化「作標記」)且隨後蛋白水解)來進行該過程。核IkBa-NF-kB複合體可由Crm1輸出至細胞質，在細胞質中其解離且NF-kB可再活化。泛素化之IkB亦可自NF-kB複合體中解離，從而恢復NF-kB轉錄活性。由LMB抑制人類嗜中性白血球及巨噬細胞樣細胞(U937)中Crm1誘導之輸出不僅會引起轉錄失活之核IkBa-NF-kB複合體積聚，而且甚至在細胞刺激時亦防止NF-kB初始活化(Ghosh 2008；Huang 2000)。在一項不同研究中，用LMB處理會抑制肺部微血管內皮細胞中IL-1 β誘導之NF-kB DNA結合(NF-kB轉錄活化中之第一步驟)、IL-8表現及細胞間黏著分子表現(Walsh 2008)。COMMD1為NF-kB與低氧誘導性因子1(HIF1)轉錄活性之另一核抑制劑。藉由抑制Crm1而阻斷COMMD1之核輸出引起對NF-kB及HIF1轉錄活性之抑制增大(Muller 2009)。
Crm1亦介導類視黃素X受體α(RXR α)運輸。RXR α高度表現於肝臟中，且在調節膽酸、膽固醇、脂肪酸、類固醇及外生物代謝及內穩定方面起重要作用。在肝臟發炎期間，核RXR α含量顯著降低，此主要歸因於發炎介導之由Crm1對RXR α之核輸出。LMB能夠防止人類肝源性細胞中IL-1 β誘導之細胞質RXR α含量增加(Zimmerman 2006)。
CRM1介導之核輸出在NF-kB、HIF-1及RXR α信號傳導中之作用表明阻斷核輸出可在跨越多個組織及器官之許多發炎過程中潛在有益，包括血管結構(血管炎、動脈炎、風濕性多肌痛、動脈粥樣硬化)、皮膚病(見下文)、風濕病(類風濕性關節炎及相關關節炎、牛皮癬性關節炎、脊椎關節病、結晶性關節病、全身性紅斑狼瘡、混合性結締組織疾病、肌炎症候群、皮肌炎、包涵體肌炎、未分化性結締組織疾病、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、硬皮病及重疊症候群等)。
CRM1抑制藉由抑制/活化一系列轉錄因子(如ICp27、E2F4、KLF5、YAP1及ZAP)而影響基因表現。
Crm1抑制在許多皮膚病症候群中具有潛在治療作用，該等皮膚病症候群包括發炎性皮膚病(特異體質過敏症、過敏性皮炎、化學性皮炎、牛皮癬)、日照損傷(紫外線(UV)損傷)及感染。CRM1抑制(用LMB研究最佳)顯示對正常角質細胞的影響最小，且對經受UV、TNF α或其他發炎性刺激之角質細胞發揮消炎活性(Kobayashi及Shinkai 2005；Kannan及Jaiswal 2006)。Crm1抑制亦上調NRF2(核因子紅系相關因子2)活性，此保護角質細胞(Schafer等人2010；Kannan及Jaiswal 2006)及其他細胞類型(Wang等人2009)免受氧化損傷。LMB誘導受致癌人類乳突狀瘤病毒(HPV)株系(諸如HPV 16)感染之角質細胞凋亡，但不會誘導未受感染之角質細胞凋亡(Jolly等人2009)。
Crm1亦介導可適用於神經退化疾病之關鍵神經保護蛋白質之運輸，該等神經退化疾病包括帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及肌肉萎縮性側索硬化(ALS)。舉例而言，藉由(1)對停泊在神經元細胞中之關鍵神經保護性調節子(諸如NRF2(Wang 2009)、FOXA2(Kittappa等人2007))進行強制核滯留，及/或(2)藉由使I κ B螯合於膠質細胞之核中而抑制NF κ B轉錄活性，Crm1抑制可減緩或防止此等病症中所見之神經元細胞死亡。亦存在異常膠質細胞增殖與CRM1含量或CRM1功能異常相關聯之證據(Shen 2008)。
許多病毒之完整成熟過程亦需要主要經CRM1介導之完整核輸出。在生命週期中已牽涉核輸出及/或CRM1自身之病毒包括人類免疫缺乏病毒(HIV)、腺病毒、1型猴反轉錄病毒、鮑那病病毒(Borna disease virus)、流感(常見株系以及H1N1及禽類H5N1株系)、B型肝炎(HBV)及C型肝炎(HCV)病毒、人類乳突狀瘤病毒(HPV)、呼吸道融合性病毒(RSV)、道奇病毒(Dungee)、重度急性呼吸症候群冠狀病毒、黃熱病病毒、西尼羅河病毒(West Nile virus)、疱疹單純型病毒(HSV)、細胞巨大病毒(CMV)及梅凱爾細胞多瘤病毒(Merkel cell polyomavirus，MCV)(Bhuvanakantham 2010；Cohen 2010；Whittaker 1998)。預期未來將揭示依賴於完整核輸出之其他病毒感染。
HIV-1 Rev蛋白質穿過核轉運且在細胞核與細胞質之
間穿梭，其有助於含有Rev反應元(RRE)RNA之未剪接及單剪接之HIV轉錄物由CRM1輸出路徑輸出。使用CRM1抑制劑(諸如LMB或PKF050-638)抑制Rev介導之RNA運輸可遏止HIV-1轉錄過程，抑制新HIV-1病毒粒子產生，且從而降低HIV-1含量(Pollard 1998；Daelemans 2002)。
登革熱病毒(Dengue virus，DENV)為常見節肢動物傳播之病毒性疾病登革熱(DF)及其較嚴重且潛在致命之出血性登革熱(DHF)的病原體。DHF似乎為對DENV之過度發炎反應之結果。NS5為DENV之最大且最保守之蛋白質。CRM1調節NS5自細胞核至細胞質之運輸，在細胞質中大多數NS5功能受到介導。抑制CRM1介導之NS5輸出引起病毒產生之動力學變化且減少對發炎性趨化激素介白素-8(IL-8)之誘導，從而呈現一種治療由DENV及其他醫學上重要之黃病毒(包括C型肝炎病毒)引起之疾病的新途徑(Rawlinson 2009)。
利用CRM1離開核之其他病毒編碼之RNA結合蛋白質包括1型HSV被膜蛋白(VP13/14或hUL47)、人類CMV蛋白質pp65、SARS冠狀病毒ORF 3b蛋白質及RSV基質(M)蛋白質(Williams 2008；Sanchez 2007；Freundt 2009；Ghildyal 2009)。
令人感興趣的是，許多此等病毒與特定類型之人類癌症有關，包括因慢性HBV或HCV感染所致之肝細胞癌(HCC)、因HPV所致之子宮頸癌及與MCV有關之梅克爾細胞癌。因此，CRM1抑制劑可對病毒感染過程以及因此等
病毒所致之贅生性轉型之過程具有有益影響。
CRM1控制核定位，且因此控制多種DNA代謝酶之活性，該等DNA代謝酶包括組蛋白去乙醯基酶(HDAC)、組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)及組蛋白甲基轉移酶(HMT)。不可逆CRM1抑制劑對心肌細胞肥大之抑制已得到證實，且咸信與HDAC5(一種已知抑制肥大遺傳程式之酶)之核滯留(及活化)相關聯(Monovich等人2009)。因此，CRM1抑制可在肥大症候群(包括某些形式之鬱血性心臟衰竭及肥大性心肌病變)中具有有益作用。
CRM1亦與其他病症相關聯。萊伯氏病症(Leber's disorder，一種特徵為視網膜神經節細胞退化及視覺損失之遺傳性病症)與CRM1轉換之無作用有關(Gupta N 2008)。亦存在神經退化病症與核運輸異常相關聯之證據。
然而，迄今為止，在試管內及活體內使用之小分子類藥物Crml抑制劑尚不常見。
本發明係關於適用作核運輸調控子之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組成物，及使用該等化合物及組成物治療多種病症(諸如與由不當核運輸觸發之異常細胞反應有關之病症)之方法。
在本發明之一個具體實例中，化合物由式I表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數之值及替代性值如本文所定義及描述。
本發明之另一具體實例為一種組成物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之另一具體實例為一種治療與CRM1活性有關之病症的方法，該方法包含投予有需要之個體治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組成物。
本發明之另一具體實例為本發明化合物之用途，其係用於治療個體之與CRM1活性有關之病症。
本發明之另一具體實例為本發明化合物之用途，其係用於製造供治療個體之與CRM1活性有關之病症用的醫藥品。
本發明之核運輸調控子及其醫藥學上可接受之鹽及/或組成物如由AUC量測在小鼠、大鼠、犬及猴中提供極佳活體內暴露，同時展現較低程度之腦穿透。因此，本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或組成物適用於治療與由不當核運輸觸發之異常細胞反應有關之多種疾病、病症或病狀，諸如本文所述之疾病、病症或病狀。本發明所提供之化合物亦適用於生物學及病理學現象中核運輸調控之研
究；由激酶介導之細胞內信號轉導路徑之研究；及核運輸調控子之比較評估。
熟習此項技術者在細查以下發明之詳細敘述後將顯而易知本發明之新穎特徵。然而，應瞭解，所呈現之發明之詳細敘述及特定實施例雖然指示本發明之某些具體實例，但僅出於說明之目的而提供，此係因為熟習此項技術者自下文之發明之詳細敘述及申請專利範圍將顯而易知在本發明精神及範疇內之各種變化及修改。
本發明之一個具體實例為由式I表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1選自氫及甲基；R2選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡-2-基及喹喏啉-2-基、嘧啶-4-基、1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基及環丙基，其中R2視情況經一或多個選自甲基及鹵素之獨立取代基取代；或R1及R2與其介入原子一起形成4-羥基哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、4-苯甲基哌-1-基、4-乙基哌-1-基、3-羥基氮雜環丁烷-1-基或嗎啉-4-基；R3選自氫及鹵基；且
表示單鍵，其中與其結合之碳碳雙鍵呈(E)或(Z)組態。
如上文一般描述，R1選自氫及甲基。在一些具體實例中，R1為氫。在一些具體實例中，R1為甲基。
如上文一般描述、R2選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡-2-基、喹喏啉-2-基、嘧啶-4-基、1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基及環丙基，其中R2視情況經一或多個選自甲基及鹵素之獨立取代基取代。在式I之一些具體實例中，R2為吡啶-2-基。在式I之一些具體實例中，R2為吡啶-3-基。在式I之一些具體實例中，R2為吡啶-4-基。在式I之一些具體實例中，R2為吡-2-基。在式I之一些具體實例中，R2為嘧啶-4-基。在式I之一些具體實例中，R2為喹喏啉-2-基。在式I之一些具體實例中，R2選自吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基。在式I之一些具體實例中，R2選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡-2-基及嘧啶-4-基。在式I之一些具體實例中，R2選自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡-2-基及嘧啶-4-基。
在一些具體實例中，R2選自：
在式I之一些具體實例中，R2視情況經選自甲基及氯之單個取代基取代。在式I之一些具體實例中，R2視情況經甲基取代。在式I之一些具體實例中，R2視情況經氯基取代。在一些具體實例中，R2選自：
在一些具體實例中，R2選自：
在一些具體實例中，R2選自：
在式I之一些具體實例中，R1及R2與其介入原子一起形成4-羥基哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、4-苯甲基哌-1-基、4-乙基哌-1-基、3-羥基氮雜環丁烷-1-基或嗎啉-4-基。在式I之一些具體實例中，R1及R2與其介入原子一起形成4-羥基哌啶-1-基。
如上文一般描述，R3選自氫及鹵素。在一些具體實例中，R3為氫。在一些具體實例中，R3為鹵素(例如氯、溴、碘或氟)。在一些此類具體實例中，R3為氯。
如上文一般描述，三唑部分與羰基部分之間的碳碳雙鍵呈(E)組態或(Z)組態。在一些具體實例中，彼雙鍵呈(E)
組態。在一些具體實例中，彼雙鍵呈(Z)組態，且化合物由式II表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2及R3如上文所定義及本文所述。
本發明之另一具體實例為由式II表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數之值及替代性值如上文針對式I化合物所定義。
在此另一具體實例之第一態樣中，R1如上文所定義；且R2選自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡-2-基及嘧啶-4-基，其中R2視情況經選自甲基及氯之單個取代基取代；或R1及R2與其介入原子一起形成4-羥基哌啶-1-基。
在第一態樣之一特定態樣中，R3為氫。其餘變數之值及替代性值如上文針對式I化合物所述，或如另一具體實例或其第一態樣中所述。
例示性式I化合物闡述於表1中。
在一些具體實例中，本發明之化合物選自化合物I-3至I-26中之任一者。在此等具體實例之一個態樣中，化合物選自化合物I-3、I-4、I-5、I-7、I-8、I-10、I-12、I-18、I-19及I-24。在一更特定態樣中，本發明之化合物選自I-3及I-4。
藥物動力學(PK)在藥物發現及開發中起到日益增強之作用。藥物動力學為藥物吸收、分佈、代謝及/或排泄之時程的定量研究。當投予藥物時，該藥物自其投予部位快速分佈至全身血液循環中。治療劑分佈程度之一個量度為血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)，其計算至最後量測濃度(AUCt)且外推至無窮大(AUCInf)。因此，AUC為定量藥物暴露之適用計量。
一般而言，治療劑之暴露愈高，則藥劑之作用愈大。然而，治療劑之較高暴露可對某些組織(諸如腦)具有有害影響。雖然血腦障壁(BBB)，由內皮細胞之間的緊密結合而構成之保護性網狀物，限制親水性分子及/或大分子之擴散，但具有較高AUC之藥物仍能夠穿透BBB及/或腦脊髓液。該穿透常常不合需要且可引起不當副作用。當前藥物發現工作在某種程度上旨在於最大化藥物暴露(例如AUC)與最小化腦穿透之間尋求平衡。
腦：血漿(B：P)比為定量治療劑在腦組織中與在循環中
之相對分佈的一種方法，且因此提供既定治療劑之腦穿透的一種指示。當靶向定位於中樞神經系統(CNS)(包括腦及腦脊髓液)中之疾病時，較高腦：血漿比較佳。然而，較低腦：血漿比對於非CNS治療劑一般較佳，以使腦穿透最小化且避免由治療劑在腦及CNS組織中之不當積聚引起之潛在副作用。
如範例中較詳細闡述，本發明之化合物與其他核運輸抑制劑相比顯示較高AUC及/或較低B：P，該等其他核運輸抑制劑為諸如2011年3月5日申請且2011年11月10日以US 2009/0275607公開的共同擁有之美國專利申請案第13/041,377號中所揭示之核運輸抑制劑。在本發明之一些具體實例中，式I化合物當以10 mg/kg對小鼠經口給藥時具有小於約1 μM之核輸出活性、大於約3300(例如大於約3500)之AUCInf及小於約2.5之B：P比。
根據本發明，提供一種製備適用於製備本發明化合物之式Z化合物(例如本發明化合物之前驅體)之(Z)-烯烴衍生物或其醫藥學上可接受之鹽的方法：
其中：環A為視情況經取代之選自以下之環：苯基，8至10員雙環芳基環，具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜
原子的5至6員單環雜芳基環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基環；Y為共價鍵或-L-；L為二價C1-8飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴基，其中L之一個或兩個亞甲基單元視情況經以下置換：-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(S)-、-C(NOR)-或-C(NR)-；各R獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基，苯基，4至7員飽和或部分不飽和碳環，具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環，具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環，8至10員雙環芳基環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環；V1、V2及V3各自獨立地為C(Ry)或N；Rx及Ry各自獨立地選自-R、鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2及-NRSO2R；R1及R2各自獨立地為氫、氘、氚或鹵素；
W為-CN、鹵烷基、-NO2或-C(=Z)R3；Z為O、S或NR；R3選自氫、-R、OR、-SR及-N(R4)2；各R4獨立地為-R；或同一氮上之兩個R4與其所連接之氮原子一起形成具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環，其中由此形成之環視情況經-(R5)n取代；各R5獨立地選自-R、鹵素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2及-NRSO2R；且m及n各自獨立地為選自0、1、2、3及4之整數。
式Z化合物已描述於例如2011年3月5日申請之US 13/041,377中以及2011年7月29日申請之美國臨時申請案第61/513,428號及2012年6月1日申請之美國臨時申請案第61/653,588號中。式Z化合物一般以(E)-烯烴異構體與(Z)-烯烴異構體之混合物形式合成，該混合物必須加以分離。(E)-烯烴異構體與(Z)-烯烴異構體之分離需要大量層析且導致高級中間體A損失50%，此係因為非所需之異構體無法典型地轉化為所需異構體。50%產率在合成之任何步驟中均為低效的且耗費成本，但該等不可接受之產率在多步合成結束時更成問題。現已令人驚訝地發現在1,4-親核加成
中使用位阻鹼可實現反應之(Z)選擇性，從而得到作為主要或唯一產物之順式烯烴異構體。因此，本發明提供式Z化合物之(Z)選擇性合成，及製備適用於製備式Z化合物之合成中間體之方法。合成式Z化合物中之關鍵步驟描繪於流程I中。
在某些具體實例中，根據以下所闡述之流程I製備式Z化合物：
其中LG為脫離基，且環A、Y、V1、V2、V3、Rx、R1、R2、W及m各自如上文關於式Z化合物所定義及本文具體實例中所描述。
在步驟S-1.1之一些具體實例中，中間體A與中間體B經由1,4-親核加成/消去反應而偶合。在步驟S-1.1之一些具體實例中，LG為適合脫離基。在步驟S-1.1之一些此類具體實例中，LG為鹵素。在一些具體實例中，LG為碘。在步驟S-1.1之一些具體實例中，LG為溴。在步驟S-1.1之一些具體實例中，LG為磺酸酯基。在一些此類具體實例中，LG為甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)。
在步驟S-1.1之一些具體實例中，中間體A與中間體B在位阻親核鹼存在下偶合。一般技術者將能夠選擇適合位阻鹼。用於本發明之適合位阻親核鹼包括1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-
烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環(2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二環己基甲胺、2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶、啶、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、三苯膦、三-第三丁基膦及三環己基膦。
在某些具體實例中，根據以下所闡述之流程II製備式Y化合物：
其中LG為脫離基，且Rx、Ry、R1、R2、W及m各自如上文關於式Z化合物所定義及本文具體實例中所描述。
在步驟S-2.1之一些具體實例中，中間體C與硫醇鹽反應得到中間體D。在步驟S-2.1之一些具體實例中，硫醇鹽為硫醇鈉。在步驟S-2.1之一些具體實例中，硫醇鹽為硫醇鉀。
在步驟S-2.2中，中間體D與肼等效物反應得到中間體E。
在步驟S-2.3中，中間體E與中間體B偶合得到式Y化合物。在步驟S-2.3之一些具體實例中，LG為適合脫離基。在步驟S-2.3之一些此類具體實例中，LG為鹵素。在一些具體實例中，LG為碘。在步驟S-2.3之一些具體實例中，LG為溴。在步驟S-2.3之一些具體實例中，LG為磺酸酯基。在一些此類具體實例中，LG為甲烷磺酸酯基(甲磺
酸酯基)。
在步驟S-2.3之一些具體實例中，中間體E與中間體B在位阻親核鹼存在下偶合。一般技術者將能夠選擇適合位阻鹼。用於本發明之適合位阻親核鹼包括1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環(2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二環己基甲胺、2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶、啶、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、三苯膦、三-第三丁基膦及三環己基膦。
根據一個態樣，本發明提供一種得到式Z化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
其中環A、Y、V1、V2、V3、Rx、R、R1、R2、W及m各自如上文關於式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式A化合物：
其中環A、Rx、Y、V1、V2、V3及m各自如上文針對式Z化合物所定義；及(b)使該式A化合物與式B之烯烴：
其中：LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、W、R1及R2各自如上文針對式Z化合物所定義；在位阻親核鹼存在下反應，形成式Z化合物。
如上所述，式A化合物與中間體B經由1,4-親核加成/消去反應而偶合。在一些具體實例中，式A化合物與中間體B在位阻親核鹼存在下偶合。適合位阻鹼包括三級胺鹼。在一些具體實例中，適合位阻鹼包括位阻二級胺鹼。在一些具體實例中，位阻親核鹼選自1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環(2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二環己基甲胺、2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶、啶、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、三苯膦、三-第三丁基膦及三環己基膦。在一些具體實例中，位阻親核鹼為1,4-二氮雜雙環(2.2.2)辛烷(DABCO)。在一些具體實例中，位阻親核鹼為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在一些具體實例中，位阻親核鹼為膦。在一些此類具體實例中，位阻親核鹼為三苯膦。
在一些具體實例中，上述步驟(b)在約0℃至約100℃之溫度範圍內進行。在一些具體實例中，步驟(b)在約0℃之溫度下進行。在一些具體實例中，步驟(b)在約25
℃之溫度下進行。在一些具體實例中，步驟(b)在約50℃之溫度下進行。在一些具體實例中，步驟(b)在約100℃之溫度下進行。
一般技術者將認識到式A化合物與中間體B之1,4-親核加成/消去反應需要使用極性非質子性有機溶劑。適合之極性非質子性有機溶劑包括醚，諸如二烷、四氫呋喃及甲基第三丁基醚(MTBE)；及醯胺，諸如二甲基甲醯胺(DMF)及二甲基乙醯胺(DMA)。一般技術者能夠針對所需反應溫度選擇適當溶劑。
根據另一態樣，本發明提供一種得到式Y化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
其中R、Rx、Ry、R1、R2、W及m各自如上文關於式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式E化合物：
其中Rx、Ry及m各自如上文針對式Y化合物所定義；及(b)使該式E化合物與式B之烯烴：
其中：LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、W、R1及R2各自如上文針對式Y化合物所定義，在位阻親核鹼存在下反應，形成式Y化合物。
如上所述，式E化合物與中間體B經由1,4-親核加成/消去反應而偶合。在一些具體實例中，式E化合物與中間體B在位阻親核鹼存在下偶合。適合位阻鹼包括三級胺鹼。
在一些具體實例中，適合位阻鹼包括位阻二級胺鹼。在一些具體實例中，位阻親核鹼選自1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環(2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二環己基甲胺、2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶、啶、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、三苯膦、三-第三丁基膦及三環己基膦。在一些具體實例中，位阻親核鹼為1,4-二氮雜雙環(2.2.2)辛烷(DABCO)。在一些具體實例中，位阻親核鹼為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在一些具體實例中，位阻親核鹼為膦。在一些此類具體實例中，位阻親核鹼為三苯膦。
在一些具體實例中，上述步驟(b)在約0℃至約100℃之溫度範圍內進行。在一些具體實例中，步驟(b)在約0℃之溫度下進行。在一些具體實例中，步驟(b)在約25
℃之溫度下進行。在一些具體實例中，步驟(b)在約50℃之溫度下進行。在一些具體實例中，步驟(b)在約100℃之溫度下進行。
一般技術者將認識到式E化合物與中間體B之1,4-親核加成/消去反應需要使用極性非質子性有機溶劑。適合之極性非質子性有機溶劑包括醚，諸如二烷、四氫呋喃及甲基第三丁基醚(MTBE)；及醯胺，諸如二甲基甲醯胺(DMF)及二甲基乙醯胺(DMA)。一般技術者能夠針對所需反應溫度選擇適當溶劑。
在式Y化合物之一些具體實例中，W為-CN。在一些具體實例中，W為鹵烷基。在一些此類具體實例中，W為-CF3。在一些具體實例中，W為-NO2。
在一些具體實例中，W為-C(=Z)R3。在一些此類具體實例中，Z為O。在一些具體實例中，W為-C(O)R3，其中R3選自-OR、-SR或-N(R4)2。在一些具體實例中，W為-C(O)OR。在一些具體實例中，W為-C(O)OR，其中R選自甲基、乙基、異丙基、丁基、第三丁基及第二丁基。在一些具體實例中，W為-C(O)OCH3。在一些具體實例中，W為-C(O)OCH2CH3。在一些具體實例中，W為-C(O)OCH(CH3)2。
在一些具體實例中，W為-C(O)N(R4)2。在一些具體實例中，W為-(O)NH(R4)。在一些具體實例中，W為-C(O)NH2。在一些具體實例中，W為-C(=O)N(R4)2，其中兩個R4基團與其所連接之氮原子一起形成具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和雜環，其中由此形成
之環視情況經-(R5)n取代。在一些具體實例中，W為-C(O)N(R4)2，其中兩個R4基團與其所連接之氮原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和雜環，其中由此形成之環視情況經-(R5)n取代。在一些具體實例中，W為-C(O)N(R4)2，其中兩個R4基團與其所連接之氮原子一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至7員飽和雜環，其中由此形成之環視情況經-(R5)n取代。在一些具體實例中，W為-C(O)N(R4)2，其中兩個R4基團與其所連接之氮原子一起形成具有1個氮原子之4至7員飽和雜環，其中由此形成之環視情況經-(R5)n取代。
在一些具體實例中，W為-C(O)N(R4)2，其中兩個R4基團與其所連接之氮原子一起形成具有1個氮原子之4至6員飽和雜環，其中由此形成之環視情況經-(R5)n取代。在一些具體實例中，W為-C(O)N(R4)2，其中兩個R4基團與其所連接之氮原子一起形成具有1個氮原子之4至5員飽和雜環，其中由此形成之環視情況經-(R5)n取代。在一些具體實例中，W為-C(O)N(R4)2，其中兩個R4基團與其所連接之氮原子一起形成具有1個氮原子之4員飽和雜環，其中由此形成之環視情況經-(R5)n取代。在一些具體實例中，W為-C(O)N(R4)2，其中兩個R4基團與其所連接之氮原子一起形成具有1個氮原子之4員飽和雜環，其中由此形成之環經至少一個氟取代。在一些具體實例中，W為-C(O)N(R4)2，其中兩個R4基團與其所連接之氮原子一起形成具有1個氮
原子之4員飽和雜環，其中由此形成之環經至少兩個氟取
代。在一些具體實例中，W為
在一些具體實例中，R1為氫。在一些具體實例中，R1為氘。在一些具體實例中，R2為氫。在一些具體實例中，R2為氘。在一些具體實例中，R1及R2各自為氫。
在一些具體實例中，m為1。在一些具體實例中，m為2。在一些此類具體實例中，Rx為鹵烷基。在一些具體實例中，Rx為-CF3。
在一些具體實例中，Ry為氫。
在一些具體實例中，本發明提供一種得到式E化合物之方法：
其中Rx、Ry及m如針對式Z化合物所述，該方法包含以下步驟：(a)提供式D化合物：
其中Rx及m各自如上文針對式E化合物所定義；及(b)使該式D化合物反應，形成式E化合物。
在一些具體實例中，有效形成式D化合物之條件包括肼等效物。因此，在一些具體實例中，得到式E化合物之
方法的步驟(b)包括使該式D化合物與肼等效物反應，形成式E化合物。在一些具體實例中，中間體D與水合肼反應得到式E化合物。在一些具體實例中，中間體D與肼之經保護形式(諸如肼甲酸第三丁酯)反應且隨後脫除保護基，得到中間體D。
一般技術者將認識到向中間體D中添加肼需要極性非質子性有機溶劑。適合之極性非質子性有機溶劑包括醚，諸如二烷、四氫呋喃及甲基第三丁基醚(MTBE)；醇，諸如異丙醇；及醯胺，諸如二甲基甲醯胺(DMF)及二甲基乙醯胺(DMA)。一般技術者能夠針對所需反應溫度選擇適當溶劑。
在一些具體實例中，本發明提供一種製備式D化合物之方法：
其中Rx及m如上文針對式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式C化合物：
其中Rx及m各自如上文針對式D化合物所定義；及(b)使該式C化合物反應，形成式D化合物。
如上所述，在一些具體實例中，中間體C經硫醇鹽處理，得到中間體D。在一些具體實例中，硫醇鹽為硫醇鈉。
一般技術者將認識到中間體C與硫醇鹽之反應需要使用極性非質子性溶劑。適合之極性非質子性溶劑包括醚，諸如二烷、四氫呋喃及甲基第三丁基醚(MTBE)。
在一些具體實例中，本發明提供一種製備式B化合物之方法：
其中：LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、R1、R2及W各自如上文針對式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式F化合物：
其中R2及W各自如上文針對式B化合物所定義；及(b)使該式F化合物反應，形成式B化合物。
如上所述，在中間體B之一些具體實例中，LG為鹵素。在一些此類具體實例中，式F化合物經鹵化鹽處理。在一些具體實例中，式F化合物經鹵化鈉處理。在一些此類具體實例中，式F化合物經碘化鈉處理。在一些具體實例中，中間體F在酸存在下經鹵化鹽處理。適合之酸包括無機酸與有機酸。在一些具體實例中，中間體F經鹵化鹽及有機酸(諸如乙酸)處理。在一些具體實例中，中間體F在乙酸存在下經碘化鈉處理，得到式B化合物。
一般技術者將認識到向中間體F中添加鹵化鹽需要極
性非質子性有機溶劑。適合之極性非質子性有機溶劑包括醚，諸如二烷、四氫呋喃及甲基第三丁基醚(MTBE)。
根據另一態樣，本發明提供一種得到式X化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
其中R、Rx、Ry、R1、R2、R4及m各自如上文關於式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式E化合物：
其中Rx、Ry及m各自如上文針對式X化合物所定義；及(b)使該式E化合物與式G之烯烴：
其中：LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、R1、R2及R4各自如上文針對式X化合物所定義，在位阻親核鹼存在下反應，形成式X化合物。
根據另一態樣，本發明提供一種得到式W化合物或其
醫藥學上可接受之鹽之方法：
其中R、Rx、Ry、R1、R2、R5、m及n各自如上文關於式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式E化合物：
其中Rx、Ry及m各自如上文針對式W化合物所定義；及(b)使該式E化合物與式H之烯烴：
其中：LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、R1、R2、R5及n各自如上文針對式W化合物所定義，在位阻親核鹼存在下反應，形成式W化合物。
根據另一態樣，本發明提供一種得到式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
其中R、Rx、Ry、R1、R2及m各自如上文關於式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式E化合物：
其中Rx、Ry及m各自如上文針對式V化合物所定義；及(b)使該式E化合物與式J之烯烴：
其中：LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、R1及R2各自如上文針對式V化合物所定義，在位阻親核鹼存在下反應，形成式V化合物。
在一些具體實例中，本發明提供一種製備式G化合物之方法：
其中：
LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、R1、R2及R4各自如本文中關於式Z化合物所述，該方法包含以下步驟：(a)提供式K化合物：
其中R2及R4各自如上文針對式G化合物所定義；及(b)使該式K化合物反應，形成式G化合物。
如上所述，在中間體G之一些具體實例中，LG為鹵素。在一些此類具體實例中，式K化合物經鹵化鹽處理。在一些具體實例中，式K化合物經鹵化鈉處理。在一些此類具體實例中，式K化合物經碘化鈉處理。在一些具體實例中，中間體K在酸存在下經鹵化鹽處理。適合之酸包括無機酸與有機酸。在一些具體實例中，中間體K經鹵化鹽及有機酸(諸如乙酸)處理。在一些具體實例中，中間體K在乙酸存在下經碘化鈉處理，得到式G化合物。
在一些具體實例中，本發明提供一種製備式K化合物之方法：
其中R2及R4各自如上文關於式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式L化合物：
其中R2為氫、氘、氚或鹵素；及(b)使該式L化合物與HN(R4)2(其中各R4如上文關於式K化合物所定義)反應，形成式K化合物。
在一些具體實例中，式L化合物在HN(R4)2存在下經醯胺偶合劑處理，形成式K化合物。適合之醯胺偶合劑包括HOBt、HOAt、HAMDU、HAMTU、PyBOP、PyBrOP、TBTU、HATU及T3P。一般技術者將認識到該等醯胺偶合試劑的使用需要使用鹼。適合之鹼包括有機鹼，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶(DMAP)及其類似物。
在一些具體實例中，式L化合物與氯化劑(諸如亞硫醯氯)反應形成醯氯，該醯氯隨後與HN(R4)2反應形成式K化合物。
在一些具體實例中，本發明提供一種製備式G化合物之方法：
其中：LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、R1、R2及R4各自如上文關於式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式L之丙炔酸：
其中R2如上文針對式G化合物所定義；(b)使該式L化合物與具有式HO-R之醇反應，形成式M之丙炔酯：
其中R及R2各自如上文針對式G化合物所定義；(c)使該式M之丙炔酯反應，形成式N化合物：
其中R、R1、R2及LG各自如上文針對式G化合物所定義；(d)水解該式N化合物，形成式Q化合物：
其中R、R1、R2及LG各自如上文針對式G化合物所定義；及(e)使該式Q化合物與HN(R4)2(其中各R4如上文針對式G化合物所定義)反應，形成式G化合物。
在一些具體實例中，式L之丙炔酸經醇處理，形成式M之丙炔酯。適合之醇包括甲醇、乙醇及異丙醇。一般技術者將認識到式L之丙炔酸之酯化可由催化性酸來實現。因此，在一些具體實例中，式L之丙炔酸在催化性硫酸存在下經甲醇或乙醇處理，得到式M之丙炔酯。
一般技術者將認識到該酯化可在約25℃至約100℃或
高達醇沸點之溫度下進行。在一些具體實例中，將式L之丙炔酸之酯化加熱至回流(醇沸點)。
如上所述，在式N化合物之一些具體實例中，LG為鹵素。在一些此類具體實例中，式M化合物經鹵化鹽處理。在一些具體實例中，式M化合物經鹵化鈉處理。在一些此類具體實例中，式M化合物經碘化鈉處理。在一些具體實例中，式M化合物在酸存在下經鹵化鹽處理。適合之酸包括無機酸與有機酸。在一些具體實例中，式M化合物經鹵化鹽及有機酸(諸如乙酸)處理。在一些具體實例中，式M化合物在乙酸存在下經碘化鈉處理，得到式N化合物。
在一些具體實例中，式N化合物之酯水解成丙烯酸。適合之水解條件為熟習此項技術者所知且在水存在下包括氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化銫。一般技術者將認識到該水解可在約25℃至約100℃之溫度下進行。在一些具體實例中，將式N之丙烯酸酯之水解加熱至回流。
在一些具體實例中，式Q之丙烯酸與HN(R4)2反應，形成式G化合物。在一些具體實例中，式Q之丙烯酸在HN(R4)2存在下經醯胺偶合劑處理，形成式G化合物。適合之醯胺偶合劑包括HOBt、HOAt、HAMDU、HAMTU、PyBOP、PyBrOP、TBTU、HATU及T3P。一般技術者將認識到該等醯胺偶合試劑的使用需要使用鹼。適合之鹼包括有機鹼，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶(DMAP)及其類似物。
在一些具體實例中，式Q化合物與氯化劑(諸如亞硫醯氯)反應形成醯氯，該醯氯隨後與HN(R4)2反應形成式G化合物。
在一些具體實例中，本發明提供一種得到式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
其中R、Rx、Ry、R1、R2及m各自如上文關於式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式L化合物：
其中R2如上文針對式V化合物所定義；
(b)使該式L化合物與反應，形成式R化合物：
其中R2如上文針對式V化合物所定義；(c)使該式R化合物反應，得到式J化合物：
其中：
LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、R1及R2各自如上文針對式V化合物所定義；及(d)使該式J化合物與式E化合物：
其中Rx、Ry及m各自如上文針對式V化合物所定義，在位阻親核鹼存在下反應，得到式V化合物。
在一些具體實例中，本發明提供一種得到式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
其中R、Rx、Ry、R1、R2及m各自如上文關於式Z化合物所定義，該方法包含以下步驟：(a)提供式L化合物：
其中R2如上文針對式V化合物所定義；(b)使該式L化合物與具有式HO-R之醇反應，形成式M化合物：
其中R及R2各自如上文針對式V化合物所定義，
(c)使該式M化合物反應，得到式N化合物：
其中：LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、R1及R2各自如上文針對式V化合物所定義；(d)水解該式N化合物，形成式Q化合物：
其中R1、R2及LG各自如上文針對式V化合物所定義；
(e)使該式Q化合物與反應，形成式J化合物：
其中：LG為鹵素、-OSO2R或-OSO2CF3；且R、R1及R2各自如上文針對式V化合物所定義；及(f)使該式J化合物與式E化合物：
其中Rx、Ry及m各自如上文針對式V化合物所定義，在位阻親核鹼存在下反應，得到式V化合物。
本發明之化合物包括上文一般描述之化合物，且進一
步由本文所揭示之種類、子類及物質來說明。除非另有指示，否則如本文所用之以下定義應適用。出於本發明之目的，根據Periodic Table of the Elements,CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith,M.B.及March,J.編，John Wiley & Sons,New York：2001中，該等文獻之全部內容藉此以引用之方式併入。
除非本說明書中另有說明，否則本說明書中所用之命名法一般遵循Nomenclature of Organic Chemistry，章節A、B、C、D、E、F及H,Pergamon Press,Oxford,1979中所述之實例及規則，該文獻之例示性化學結構名稱及命名化學結構之規則以引用之方式併入本文中。視情況，化合物之名稱可使用以下化學命名程式生成：ACD/ChemSketch,5.09版/2001年9月，Advanced Chemistry Development公司，Toronto,Canada。
本發明之化合物可具有不對稱中心、手性軸及手性平面(例如，如E.L.Eliel及S.H.Wilen,Stereo-chemistry of Carbon Compounds,John Wiley & Sons,New York,1994，第1119-1190頁中所述)，且可以外消旋體、外消旋混合物形式及個別非對映異構體或對映異構體形式存在，其中所有可能異構體及其混合物(包括光學異構體)均包括在本發明中。
如本文所用之術語「脂族(aliphatic)」或「脂族基(aliphatic group)」表示直鏈(亦即未分支)、分支鏈或環狀(包括稠合、橋聯及螺式稠合多環)之單價烴基。脂族基可為飽和的或可含有一或多個不飽和單元，但不為芳族。除非另有說明，否則脂族基含有1至6個碳原子。然而，在一些具體實例中，脂族基含有1至10個或2至8個碳原子。在一些具體實例中，脂族基含有1至4個碳原子，且在其他具體實例中，脂族基含有1至3個碳原子。適合之脂族基包括(但不限於)直鏈或分支鏈烷基、烯基及炔基以及其雜合體，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用之術語「烷基(alkyl)」意謂飽和直鏈或分支鏈脂族基。在一個態樣中，烷基含有1至10個或2至8個碳原子。烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及其類似基團。
如本文所用之術語「烯基(alkenyl)」意謂具有一或多個碳碳雙鍵(亦即-CH=CH-)之直鏈或分支鏈脂族基。在一個態樣中，烯基具有2至8個碳原子，且包括(例如，但不限於)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基及其類似基團。術語「烯基」涵蓋具有呈「順式(cis)」及「反式(trans)」或者「E」及「Z」組態之碳碳雙鍵的基團。若烯基包括一個以上碳碳雙鍵，則各碳碳雙鍵獨立地為順式或反式雙鍵或其混合物。
如本文所用之術語「炔基(alkynyl)」意謂具有一或
多個碳碳參鍵(亦即-C≡C-)之直鏈或分支鏈脂族基。在一個態樣中，烷基具有2至8個碳原子，且包括(例如，但不限於)1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基及其類似基團。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用之術語「環脂族(cycloaliphatic)」、「碳環基(carbocyclyl)」及「碳環(carbocyclo、carbocyclic)」係指如本文所述之具有3至10個成員之飽和或部分不飽和環狀脂族單環或雙環系統，其中脂族環系統如上文所定義及本文所述視情況經取代。環脂族基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。術語「環脂族」、「碳環基」及「碳環」亦包括與一或多個芳族或非芳族環稠合之脂族環，例如十氫萘基、四氫萘基、十氫萘或雙環[2.2.2]辛烷。
如本文所用之術語「環烷基(cycloalkyl)」意謂具有3至10個成員之飽和環狀脂族單環或雙環系統。環烷基可如本文所述視情況經取代。在一些具體實例中，環烷基具有3至6個碳。
如本文所用之術語「雜環烷基(heterocycloalkyl)」意謂至少一個碳原子經選自N、S及O之雜原子置換之飽和或不飽和脂族環系統。雜環烷基可含有一或多個環，該等環可以側接方式連接在一起或可稠合。在一個態樣中，雜環烷基為3至7員環系統且包括(例如，但不限於)哌啶基、哌基、吡咯啶基、四氫呋喃基及其類似基團。
術語「雜原子(heteroatom)」意謂氧、硫、氮、磷或
矽中之一或多者，且包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；及雜環之可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或NR+(如N取代之吡咯啶基中)。
如本文所用之術語「不飽和(unsaturated)」意謂具有一或多個不飽和單元之部分。
如本文所用之術語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」意謂鹵素，且包括(例如，但不限於)呈放射性形式與非放射性形式之氟、氯、溴、碘及其類似基團。
如本文所用之術語「鹵烷基(haloalkyl)」意謂經一或多個鹵素原子取代之脂族基。在一些具體實例中，鹵烷基係指全鹵化脂族基。在一些具體實例中，鹵烷基係指經一或多個鹵素原子取代之烷基。例示性鹵烷基包括-CF3、-CCl3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2(CF3)2、-CF2(CF3)2及其類似基團。
如本文所用之單獨或呈組合形式之術語「芳基(aryl)」意謂含有一或多個環之碳環芳族系統，該等環可以側接方式連接在一起或可稠合。在特定具體實例中，芳基為一個、兩個或三個環。在一個態樣中，芳基具有5至12個環原子。術語「芳基」涵蓋芳族基，諸如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯苯基、菲基、蒽基及苊基。「芳基」可具有1至4個取代基，諸如低碳烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、硝基、氰基、烷氧基、低碳烷基胺基及其類似基團。
如本文所用之單獨或呈組合形式之術語「雜芳基
(heteroaryl)」意謂至少一個碳原子經選自N、S及O之雜原子置換之芳族系統。雜芳基可含有一或多個環，該等環可以側接方式連接在一起或可稠合。在特定具體實例中，雜芳基為一個、兩個或三個環。在一個態樣中，雜芳基具有5至12個環原子。術語「雜芳基」涵蓋雜芳族基，諸如三唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、唑基、二唑基、異唑基及其類似基團。「雜芳基」可具有1至4個取代基，諸如低碳烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、硝基、氰基、烷氧基、低碳烷基胺基及其類似基團。
應瞭解，本發明化合物之取代基及取代模式可由一般技術者選擇，以提供化學上穩定且可利用此項技術已知之技術以及下文所述之彼等方法輕易地合成之化合物。一般而言，術語「經取代(substituted)」無論前置術語「視情況(optionally)」與否，均意謂指定部分之一或多個氫經適合取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代(optionally substituted)」之基團可在該基團之各可取代位置處具有適合取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定群組之取代基取代時，各位置處之取代基可相同或不同。或者，「視情況經取代」之基團可未經取代。
本發明所預見之取代基組合較佳為形成穩定或化學上可行之化合物的組合。若取代基自身經一個以上基團取
代，則應瞭解，此多個基團可位於相同碳原子上或不同碳原子上，只要產生穩定結構即可。如本文所用之術語「穩定(stable)」係指化合物在經受其製造、偵測之條件且在某些具體實例中經受其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之條件時，實質上不變化。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上的適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O-(CH2)0-4R°；-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0-4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可經R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NRo 2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°
2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2，其中各R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6員雜芳基環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上述定義，但兩個獨立出現之R°與其介入原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
R°(或由兩個獨立出現之R°與其介入原子一起形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2、-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙，其中各R˙未經取代或當前置「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、
-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各獨立出現之R*選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合於「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各獨立出現之R*選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂族基或具有0到4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*之脂族基上之適合取代基包括鹵素、-R˙、-(鹵基R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵基R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2或-NO2，其中各R˙未經取代或當前置「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上的適合取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2及-N(R†)S(O)2R†；其中各R†獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂族基、未經取代之-OPh或具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或者儘管有上述定義，但兩個獨立出現之R†與其介入原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之3至12員飽
和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R†之脂族基上之適合取代基獨立地為鹵素、-R˙、-(鹵基R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵基R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2或-NO2，其中各R˙未經取代或當前置「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用之「肼等效物(hydrazine equivalent)」意謂可用於將-N-N-部分引入分子中之化學試劑。肼等效物包括水合肼以及肼之經保護形式，諸如肼甲酸第三丁酯。
如本文所用之「脫離基(leaving group)」係指在化學反應期間自分子中移去之官能基。脫離基包括鹵素，以及磺酸酯基，諸如甲苯磺酸酯基及甲磺酸酯基。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似反應，且與合理效益/風險比相稱之鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為熟知的。舉例而言，S.M.Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻之相關教示以全文引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括來源於與患者治療相容之適合無機及有機酸及鹼之鹽。
醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為由諸如鹽
酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸或由諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸之有機酸形成或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)而形成的胺基鹽。其他醫藥學上可接受之酸加成鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
在一些具體實例中，形成適合鹽之例示性無機酸包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸及酸性金屬鹽，諸如磷酸氫二鈉及硫酸氫鉀。形成適合鹽之說明性有機酸包括單羧酸、二羧酸及三羧酸。說明性的該等酸為例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸及其他磺酸，
諸如甲烷磺酸及2-羥基乙烷磺酸。可形成單酸鹽或二酸鹽，且該等鹽可以水合物、溶劑合物或實質上無水形式存在。一般而言，此等化合物之酸加成鹽與其自由鹼形式相比較易溶於水及各種親水性有機溶劑，且一般顯示出較高熔點。
在一些具體實例中，式I化合物之酸加成鹽最適宜由醫藥學上可接受之酸形成，且包括例如由無機酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸)及有機酸(例如丁二酸、順丁烯二酸、乙酸或反丁烯二酸)形成之酸加成鹽。
其他非醫藥學上可接受之鹽(例如草酸鹽)可例如用於分離式I化合物以供實驗室使用，或用於隨後轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。本發明化合物之鹼加成鹽(諸如鈉鹽、鉀鹽及銨鹽)、溶劑合物及水合物亦包括在本發明之範疇內。藉由應用熟習此項技術者所熟知之標準技術來實現既定複合鹽轉化為所需複合鹽。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽(pharmaceutically acceptable basic addition salt)」為由式I表示之酸性化合物之任何無毒有機或無機鹼加成鹽，或其任何中間體。形成適合鹽之說明性無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成適合鹽之說明性有機鹼包括脂族、脂環族或芳族有機胺，諸如甲胺、三甲胺及甲基吡啶(picoline)或氨。適當鹽之選擇可能較重要，以使得分子中別處之酯官能基(若存在)不被水解。適當鹽之選擇準則將為熟習此項技術者
所知。
來源於適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨，及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。
除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦欲包括該結構之所有異構體(例如對映異構體、非對映異構體及幾何(或構形)異構體)形式；例如各不對稱中心之R及S組態，Z及E雙鍵異構體，及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體及幾何(或構形)異構體混合物在本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。
另外，除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦欲包括不同之處僅為存在一或多個同位素增濃原子之化合物。舉例而言，藉由以氘或氚置換氫或以13C或14C增濃之碳置換碳而產生之化合物在本發明之範疇內。該等化合物適用作例如分析工具、生物分析中之探針或本發明之治療劑。
術語「立體異構體(stereoisomer)」為個別分子之所有異構體之通用術語，該等異構體不同之處僅為其原子在空間中之位向。該術語包括鏡像異構體(對映異構體)、幾何(順式/反式)異構體及彼此不呈鏡像之具有一個以上
手性中心之化合物的異構體(非對映異構體)。
術語「治療(treat)」意謂減輕一或多種症狀，臨時或永久地消除一或多種症狀之起因，或預防或延遲一或多種與病症或病狀有關之症狀的發作。
術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」意謂化合物有效治療病症或病狀之一或多種症狀或減輕病症或病狀之一或多種症狀之嚴重程度的量。
術語「醫藥學上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」意謂與活性成分混合以便可形成醫藥組成物(亦即能夠投予患者之劑型)之無毒溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑或其他物質。此種載劑之一個實例為典型地用於非經腸投藥之醫藥學上可接受之油。醫藥學上可接受之載劑在此項技術中為熟知的。
在介紹本文所揭示之要素時，冠詞「一(a/an)」及「該(the/said)」欲意謂存在一或多個要素。術語「包含(comprise)」、「具有(have)」及「包括(include)」意欲為開放式的，且意謂可能存在除所列要素以外之其他要素。
本發明之另一具體實例為一種組成物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明組成物中化合物之量為在生物樣本或患者中有效地以可量測程度抑制CRM1之量。在某些
具體實例中，本發明之組成物經調配以供投予需要該組成物之患者。如本文所用之術語「患者(patient)」意謂動物。在一些具體實例中，動物為哺乳動物。在某些具體實例中，患者為牲畜患者(亦即非人類哺乳動物患者)。在一些具體實例中，患者為犬。在其他具體實例中，患者為人類。
「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑(pharmaceutically acceptable carrier,adjuvant,or vehicle)」一詞係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組成物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠狀二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；及羊毛脂。
本發明之組成物可經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投予。在一些具體實例中，所提供之化合物或組成物可靜脈內及/或腹膜內投予。
如本文所用之術語「非經腸(parenteral)」包括皮下、靜脈內、肌肉內、眼內、玻璃體內、關節內、滑膜內、胸
骨內、鞘內、肝內、腹膜內、病灶內及顱內注射或輸注技術。組成物較佳經口、皮下、腹膜內或靜脈內投予。本發明組成物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術已知之技術，使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。
本發明之醫藥學上可接受之組成物可以任何經口可接受之劑型經口投予，該劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液及溶液。在供經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投藥，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要供經口使用之水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。在一些具體實例中，所提供之口服調配物經調配以供立即釋放或持續/延遲釋放。在一些具體實例中，組成物適於經頰或舌下投予，包括錠劑、口含錠及片劑。所提供之化合物亦可呈微囊化形式。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組成物可以栓劑形式投予以供經直腸投藥。尤其當治療目標包括藉由局部施用而可輕易到達之區域或器官(包括眼部、皮膚或下腸道疾病)時，本發明之醫藥學上可接受之組成物亦可局部投
予。易於針對此等區域或器官中之每一者製備適合之局部調配物。
針對下腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(見上文)形式或以適合之灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於眼部使用，醫藥學上可接受之組成物可調配成微粉化懸浮液或軟膏(諸如石蠟油)形式。
本發明之醫藥學上可接受之組成物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入投予。
在一些具體實例中，本發明之醫藥學上可接受之組成物可經調配以供腹膜內投藥。
可與載劑物質組合以產生呈單一劑型之組成物之本發明化合物的量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。在一個具體實例中，組成物經調配以便可將劑量介於0.01毫克/公斤體重/天至100毫克/公斤體重/天之間的抑制劑投予接受該組成物之患者。在另一具體實例中，每隔4至120小時或根據特定藥物之要求，劑量為約0.5毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重，或介於1毫克/劑與1000毫克/劑之間。本發明之醫藥組成物典型地將每日投予約1次至約6次。
亦應瞭解，針對任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、排泄速率、藥物組合、治療醫師之判斷及所治療之特定疾
病之嚴重程度。組成物中本發明化合物之量亦將視組成物中之特定化合物而定。
在一些具體實例中，組成物另外包括一或多種其他治療劑或預防劑。當本發明組成物包含本文所述式之化合物與一或多種其他治療劑或預防劑之組合時，化合物與其他藥劑均應以一定劑量濃度存在，該等劑量濃度為單一療法方案中通常投予之劑量的約1%至100%且更佳為約5%至95%。其他藥劑可作為多劑量方案之一部分獨立於本發明之化合物而投予。或者，其他藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起混合於單一組成物中。
在患者病狀改善時，必要時可投予維持劑量之本發明化合物、組成物或組合。隨後，可依症狀酌情減少投藥劑量或頻率或兩者，達到當症狀已減輕至所需程度時改善之病狀得以保持之程度。然而，在疾病症狀出現任何復發時，患者可能需要長期間歇性治療。
本文所述之化合物及組成物一般適用於抑制CRM1，且因此適用於治療一或多種與CRM1活性有關之病症。因此，在某些具體實例中，本發明提供一種治療CRM1介導之病症的方法，其包含投予有需要之患者本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物的步驟。本文所述之化合物及組成物亦可試管內或活體外投予培養中之細胞，或例如活體內投予個體，以治療、預防及/或診斷多種病症，包括下文所述之病症。
在本發明中用作CRM1抑制劑之化合物的活性可在試管內、活體內或在細胞系中進行分析。分析在本發明中用作CRM1抑制劑之化合物的詳細條件闡述於範例中。
如本文所用之術語「CRM1介導之病症或病狀(CRM1-mediated disorder or condition)」或「與CRM1活性有關之病症或病狀(disorder or condition associated with CRM1 activity)」意謂CRM1起作用之任何疾病或其他有害病狀。因此，本發明之另一具體實例係關於治療CRM1起作用之一或多種疾病或減輕CRM1起作用之一或多種疾病的嚴重程度。在一些具體實例中，本發明提供治療個體之與p53、p73、p21、pRB、p27、I κ B、NF κ B、c-Abl、FOXO蛋白質、COX-2之表現或活性有關之疾病的方法，其包含投予患者治療有效量之本文所述之化合物。在另一具體實例中，本發明係關於一種治療選自以下之疾病或病狀或減輕選自以下之疾病或病狀之嚴重程度的方法：增生性病症(例如癌症)、發炎性病症、自體免疫病症、病毒感染、眼科病症或神經退化病症，該方法包含投予有需要之患者本發明之化合物或組成物。在一更特定具體實例中，本發明係關於一種治療癌症或減輕癌症嚴重程度之方法。下文詳細闡述上述病症之特定實例。
可由本發明化合物治療之癌症包括(但不限於)血液科惡性疾病(白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓發育不良症候群及脊髓增生症候群)及實體腫瘤(癌瘤，諸如前列腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、胰臟癌、腎癌、卵巢癌以及軟
組織癌及骨肉瘤，及基質腫瘤)。乳癌(BC)可包括基底樣乳癌(BLBC)、三重陰性乳癌(TNBC)及既為BLBC且亦為TNBC之乳癌。另外，乳癌可包括侵襲性或非侵襲性乳腺管癌或小葉癌；乳房之小管癌、髓樣癌、黏液癌、乳突狀癌、篩狀癌；男性乳癌；復發性或轉移性乳癌；乳房之葉狀腫瘤；佩吉特氏乳頭病(paget's disease of the nipple)。
可由本發明化合物治療之發炎性病症包括(但不限於)多發性硬化症、類風濕性關節炎、退化性關節疾病、全身性狼瘡、全身性硬化症、血管炎症候群(小型、中型及大型血管)、動脈粥樣硬化、發炎性腸病、大腸急躁症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、黏液性結腸炎、潰瘍性結腸炎、胃炎、敗血症、牛皮癬及其他皮膚發炎性病症(諸如濕疹、異位性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、硬皮病、牛皮癬及具有急性發炎組分之皮膚病、天疱瘡、類天疱瘡、過敏性皮炎)及蕁麻疹症候群。在一些具體實例中，與CRM1活性有關之病症或病狀為多發性硬化症、大腸急躁症、類風濕性關節炎、牛皮癬或其他皮膚發炎性病症。
可由本發明化合物治療之病毒性疾病包括(但不限於)急性發熱性咽炎、咽結膜熱、流行性角膜結膜炎、嬰兒腸胃炎、柯沙奇感染(Coxsackie infection)、感染性單核血球病、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝細胞癌、原發性HSV-1感染(例如兒童齦口炎、成人扁桃腺炎及咽炎、角膜結膜炎)、潛伏性
HSV-1感染(例如唇疱疹(herpes labialis及cold sores))、原發性HSV-2感染、潛伏性HSV-2感染、無菌性腦膜炎、感染性單核血球病、細胞巨大性包涵體疾病、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多中心卡斯特萊曼病(multicentric Castleman disease)、原發性滲出性淋巴瘤、AIDS、流感、雷意症候群(Reye syndrome)、麻疹、感染後腦脊髓炎、腮腺炎、增生性上皮損傷(例如普通疣、扁平疣、足底疣及肛門生殖器疣、喉乳突狀瘤、疣狀表皮發育不良)、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、喉炎(croup)、肺炎、細支氣管炎、普通感冒、骨髓灰白質炎、狂犬病、流感樣症候群、重度細支氣管炎併發肺炎、德國麻疹、先天性風疹、水痘及帶狀疱疹。可由本發明化合物治療之病毒性疾病亦包括慢性病毒感染，包括B型肝炎及C型肝炎。
例示性眼科病症包括(但不限於)黃斑部水腫(糖尿病性及非糖尿病性黃斑部水腫)、年齡相關之黃斑部變性(乾型及濕型)、老年黃斑部盤狀變性、囊樣黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡膜視網膜病變、新生血管性黃斑病、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、眼內炎、全眼球炎、轉移性眼炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、瞼炎、滲出性視網膜脫落、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、與低氧或缺血有關之眼科疾病、早產兒視網膜病變、增生性糖尿病性視網膜病變、息肉狀脈絡膜
血管病變、視網膜血管瘤增生、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、柯氏病(Coats' disease)、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、無脈病(高安氏病(Takayasu's disease))、伊爾斯病(Eales disease)、抗磷脂抗體症候群、白血病性視網膜病變、高黏血症候群、巨球蛋白血症、干擾素相關之視網膜病變、高血壓性視網膜病變、輻射視網膜病變、角膜上皮幹細胞缺乏或白內障。
可由本發明化合物治療之神經退化疾病包括(但不限於)帕金森氏病、阿茲海默氏病及亨廷頓氏病(Huntington's Disease)及肌肉萎縮性側索硬化(ALS/魯蓋瑞氏病(Lou Gehrig's Disease))。在一些具體實例中，與CRM1活性有關之病症或病狀為ALS。
本文所述之化合物及組成物亦可用於治療異常組織生長及纖維化病症，包括擴張性心肌病變、肥厚性心肌病變、限制性心肌病變、肺纖維化、肝纖維化、腎小球性腎炎及其他腎病。
本文所述之化合物及組成物亦可用於治療與食物攝入有關之病症，諸如肥胖及暴食。在一些具體實例中，與CRM1活性有關之病症或病狀為肥胖。
在一些具體實例中，與CRM1活性有關之病症或病狀為肌肉萎縮症、關節炎(例如骨關節炎及類風濕性關節炎)、強直性脊椎炎、創傷性腦損傷、脊髓損傷、敗血症、風濕性疾病、癌症動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、鉤端螺旋體腎病、青光眼、視網膜疾病、衰老、頭痛、疼
痛、複雜區域疼痛症候群、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝病症、肥胖、胎兒生長遲滯、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、缺血/再灌注、中風、腦動脈瘤、心絞痛、肺病、囊腫性纖維化、酸誘發之肺損傷、肺高血壓、哮喘、慢性阻塞性肺病、休格倫氏症候群、透明膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、消化道疾病、腹膜型子宮內膜異位、皮膚病、鼻竇炎、間皮瘤、無汗外胚層發育不全症(anhidrotic ecodermal dysplasia)-ID、白塞氏病(behcet's disease)、色素失調症、結核病、哮喘、克羅恩氏病、結腸炎、眼睛過敏、闌尾炎、佩吉特氏病、胰臟炎、牙周炎、子宮內膜異位、發炎性腸病、發炎性肺病、二氧化矽誘發之疾病、睡眠呼吸暫停、AIDS、HIV-1、自體免疫疾病、抗磷脂症候群、狼瘡、狼瘡腎炎、家族性地中海熱、遺傳性週期性發熱症候群、社會心理壓力疾病、神經病理性疾病、家族性澱粉樣多發性神經病變、發炎性神經病變、帕金森氏病、多發性硬化症、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、白內障或聽力損失。
在其他具體實例中，與CRM1活性有關之病症或病狀為頭部損傷、葡萄膜炎、發炎性疼痛、過敏原誘發之哮喘、非過敏原誘發之哮喘、腎小球腎炎、潰瘍性結腸炎、壞死性小腸結腸炎、高免疫球蛋白血症D併發回歸熱(HIDS)、TNF受體相關之週期性症候群(TRAPS)、隱熱蛋白相關之週期性症候群、馬可-威爾斯症候群(Muckle-Wells syndrome)(蕁麻疹耳聾澱粉樣變性)、家族性冷激性蕁麻
疹、新生兒期發病之多系統發炎性疾病(NOMID)、週期性發熱、口瘡性口炎、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、Blau症候群、化膿性無菌關節炎、壞疽性膿皮病、痤瘡(PAPA)、介白素-1受體拮抗劑缺乏(DIRA)、蛛網膜下腔出血、多囊性腎病、移植、器官移植、組織移植、骨髓發育不良症候群、刺激物誘發之炎症、植物刺激物誘發之炎症、毒長春籐/漆酚油誘發之炎症、化學刺激物誘發之炎症、蜂螫傷誘發之炎症、蟲咬誘發之炎症、曬傷、燒傷、皮炎、內毒血症、肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、酒精性肝炎或由寄生物感染引起之腎損傷。
在另一具體實例中，本文所述之化合物或組成物可用於治療或預防過敏症及呼吸病症，包括哮喘、支氣管炎、肺纖維化、過敏性鼻炎、氧氣中毒、肺氣腫、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫症候群及任何慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發明之另一具體實例為式I化合物之用途，其係用於製造供治療與CRM1活性有關之病症或病狀用的醫藥品。在其他態樣中，本發明提供一種式I化合物之用途，其係用於製造供治療個體之與以下各者之表現或活性有關之疾病用的醫藥品：p53、p73、p21、pRB、p27、I κ B、NF κ B、c-Abl、FOXO蛋白質或COX-2。在一些具體實例中，本發明提供一種式I化合物之用途，其係用於製造供治療以下任一者用之醫藥品：癌症及/或贅生性病症、血管生成、自體免疫病症、發炎性病症及/或疾病、後生疾病、激素病症及/或疾病、病毒性疾病、神經退化病症及/或疾病以及眼科病
症。
在一些具體實例中，本發明提供一種在生物樣本或患者中抑制CRM1之方法，其包含使該生物樣本與式I化合物之醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之組成物接觸，或投予該患者式I化合物之醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之組成物。
本文所述之化合物或組成物可用於治療贅生性病症。「贅生性病症(neoplastic disorder)」為特徵為細胞具有自主生長或複製之能力的疾病或病症，例如特徵為良性或惡性增殖性細胞生長之異常狀態或病狀。例示性贅生性病症包括：癌瘤、肉瘤(例如軟組織肉瘤)、骨肉瘤、轉移性病症(例如自前列腺、腦、骨、胃腸、肺、乳房、卵巢、子宮頸、胰臟、腎、頭及頸以及肝臟發源地產生之腫瘤)、造血贅生性病症(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及其他惡性漿細胞病症)及轉移性腫瘤。在一個具體實例中，所治療之癌症選自乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃腸癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、腎癌、腦癌、肝癌及胰臟癌。用化合物治療可以有效改善贅生性病症之至少一種症狀(例如細胞增殖減少、腫瘤質量減輕等)的量進行。
在一個具體實例中，贅生性病症為基底樣乳癌(BLBC)。BLBC佔乳癌(BC)之至多15%，且通常為三重陰性乳癌(TNBC)，其特徵為缺乏ER、孕酮受體PR及HER-2擴增。在一特定具體實例中，乳癌為TNBC。另外，
大多數與BRCA1相關之BC為表現基底細胞角蛋白及EGFR之BLBC及TNBC。BLBC之特徵為侵蝕性表型、較高組織學等級及伴有高復發率及轉移率之較差臨床結果。
在一些具體實例中，本文所述之化合物與另一「第二」治療劑或療法一起投予。可自典型地用於治療指定疾病或病狀之單一療法中之任何藥劑中選擇第二治療劑。如本文所用之術語「一起投予(administered together)」及相關術語係指同時或依序投予本發明之治療劑。舉例而言，本發明之化合物可與另一治療劑同時或依序以各別單位劑型投予或以單一單位劑型一起投予。因此，本發明提供一種單一單位劑型，其包含式I化合物、另一治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
在投予個體第二治療劑之本發明之一個具體實例中，本發明化合物之有效量小於其在不投予第二治療劑時的有效量。在另一具體實例中，第二治療劑之有效量小於其在不投予本發明化合物時的有效量。以此方式，與任一藥劑之較高劑量有關之不當副作用可降至最低。熟習此項技術者將顯而易知其他潛在優點(包括(但不限於)給藥方案改善及/或藥物成本降低)。
例示性其他癌症療法包括例如：化學療法、靶向療法(諸如抗體療法)、激酶抑制劑、免疫療法及激素療法、後生療法、蛋白體抑制劑及抗血管生成療法。此等療法中每一者之實例提供如下。
用於癌症療法中之化學治療劑之實例包括例如抗代謝物(例如葉酸、嘌呤及嘧啶衍生物)及烷化劑(例如氮芥、亞硝基脲、鉑、磺酸烷基酯、肼、三氮烯、氮丙啶、紡錘體毒素、細胞毒性劑、拓撲異構酶抑制劑及其他藥劑)。
例示性藥劑包括阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素(actinomycin)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲密胺(altretamine)、胺基喋呤(aminopterin)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿曲生坦(atrasentan)、貝洛替康(belotecan)、貝瑟羅汀(bexarotene)、苯達莫司汀(bendamustin)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(camptothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、塞內昔布(celecoxib)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯伐拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、秋水仙胺(demecolcine)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、乙丙昔羅(efaproxiral)、伊利司莫(elesclomol)、依沙蘆星(elsamitrucin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星
(epirubicin)、雌莫司汀(estramustine)、依託格魯(etoglucid)、依託泊苷(etoposide)、氮尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(5FU)、福莫司汀(fotemustine)、吉西他濱(gemcitabine)、格立得植入物(gliadel implant)、羥基脲(hydroxycarbamide、hydroxyurea)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、伊洛福芬(irofulven)、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉洛他賽(larotaxel)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、脂質體小紅莓、脂質體道諾黴素、氯尼達明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine)、硫蒽酮(lucanthone)、甘露舒凡(mannosulfan)、馬索羅酚(masoprocol)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、胺基乙醯丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、尼莫司汀(nimustine)、奧利默森(oblimersen)、奧馬他辛(omacetaxine)、奧他賽(ortataxel)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、培門冬酶(pegaspargase)、培美曲唑(pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、潑尼莫司
汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲賽(raltitrexed)、雷諾莫司汀(ranimustine)、魯比替康(rubitecan)、沙帕他濱(sapacitabine)、司莫司汀(semustine)、塞西馬集(sitimagene ceradenovec)、賽特鉑(strataplatin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、他拉泊芬(talaporfin)、喃氟啶尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、替司他賽(tesetaxel)、睾內酯(testolactone)、四硝酸酯、塞替派(thiotepa)、噻唑呋林(tiazofurine)、硫鳥嘌呤、替吡法尼(tipifarnib)、拓朴替康(topotecan)、他比特定(trabectedin)、三亞胺醌(triaziquone)、三伸乙基三聚氰胺、三鉑(triplatin)、維甲酸(tretinoin)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲洛磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uramustine)、伐柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏瑞斯特(vorirostat)、佐柔比星(zorubicin)及本文所述之其他細胞抑制劑或細胞毒性劑。
由於一些藥物一起投予時的作用優於單獨投予，故常常同時投予兩種或兩種以上藥物。兩種或兩種以上化學治療劑常常以組合化學療法形式使用。在一些具體實例中，化學治療劑(包括組合化學療法)可與本文所述之化合物組合使用。
靶向療法在於使用對癌細胞之失調蛋白質具特異性之藥劑。小分子靶向治療藥物一般為癌細胞內突變、過度表現或在其他方面至關重要之蛋白質上之酶結構域的抑制劑。突出實例為酪胺酸激酶抑制劑，諸如阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、西地尼布(cediranib)、達沙替尼(desatinib)、厄洛替尼(erolotinib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、尼洛替尼(nilotinib)、司馬沙尼(semaxanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)及凡德他尼(vandetanib)；以及細胞週期素依賴性激酶抑制劑，諸如阿伏西地(alvocidib)及塞利西利(seliciclib)。單株抗體療法為另一種策略，其中治療劑為特異性結合於癌細胞表面上之蛋白質的抗體。實例包括典型地用於乳癌之抗HER2/neu抗體曲妥珠單抗(trastuzumab，Herceptin®)，及典型地用於多種B細胞惡性疾病之抗CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)及托西莫單抗(tositumomab)。其他例示性抗體包括西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)及吉妥珠單抗(gemtuzumab)。例示性融合蛋白質包括阿柏西普(aflibercept)及地尼介白素(denileukin diftitox)。在一些具體實例中，靶向療法可與本文所述之化合物組合使用，例如格列衛(Gleevec)(Vignari及Wang 2001)。
靶向療法亦可涉及作為「導向裝置(homing device)」之小肽，該等小肽可結合於細胞表面受體或腫瘤周圍受影響之細胞外基質。若連接於此等肽(例如RGD)之放射性核種在癌細胞附近衰變，則核種最終殺死該細胞。該療法之一實例包括BEXXAR®。
抗血管生成療法可包括靶向血管內皮生長因子(VEGF)之激酶抑制劑，諸如舒尼替尼、索拉非尼；或針對VEGF或VEGF受體之單株抗體或受體「誘餌(decoy)」，包括貝伐單抗或VEGF阱，或沙力度胺(thalidomide)或其類似物(來那度胺(lenalidomide)、玻馬利度胺(pomalidomide))；或靶向非VEGF血管生成目標之藥劑，諸如纖維母細胞生長因子(FGF)、促血管生成素(angiopoietin)或血管抑制素(angiostatin)或內皮抑制素(endostatin)。
後生療法包括控制後生修飾之酶(特定言之DNA甲基轉移酶及組蛋白去乙醯基酶)之抑制劑，其對一些惡性疾病顯示出有前景之抗腫瘤生成作用；以及反義寡核苷酸及siRNA。
癌症免疫療法係指一大組經設計用以誘導患者之自身免疫系統對抗腫瘤的治療策略。產生對抗腫瘤之免疫反應的現代方法包括針對淺表膀胱癌之囊泡內BCG免疫療法，前列腺癌疫苗普魯汶(Provenge)，及使用干擾素及其他細胞激素在腎細胞癌及黑色素瘤患者中誘導免疫反應。
同種異體造血幹細胞移植可被視為一種免疫療法形
式，此係因為供體之免疫細胞常常以移植物抗腫瘤效應而攻擊腫瘤。在一些具體實例中，免疫治療劑可與本文所述之化合物組合使用。
激素治療劑包括投予激素促效劑或激素拮抗劑，且包括類視黃素/視黃酸、抑制雌激素或睾酮之化合物，以及投予孕激素。
上述揭示內容大體上描述本發明。可藉由參考以下特定實施例獲得更全面的理解。此等實施例僅出於說明之目的而描述且不欲限制本發明之範疇。涵蓋情況可提示或給予便利之形式變化及等效物替代。儘管本文中已採用特定術語，但該等術語意欲為描述性意義且並非出於限制之目的。
貫穿以下製程描述，應瞭解，適當時，以熟習有機合成技術者易瞭解之方式將適合保護基添加至各種反應物及中間體中且隨後自其移除。使用該等保護基之習知程序以及適合保護基之實例描述於例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)中。亦應瞭解，基團或取代基藉由化學操作轉型成另一基團或取代基可對朝向最終產物之合成路徑上之任何中間體或最終產物來進行，其中可能之轉型類型僅受彼階段中分子所帶有之其他官能基與轉型中所採用之條件或試劑的固有不相容性限制。熟習有機合成技術者將易瞭解該等固有不相容性以及藉由以適合之次序進行適當轉型及合成步驟而避免該等固有不相容性的方式。下文給出轉型之實施例，且應瞭解，所述轉型不僅限於例示之轉型所針對之一般基團或取代基。關於其他適合轉型之參考文獻及描述提供於「Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations」R.C.Larock,VHC Publishers公司(1989)中。其他適合反應之參考文獻及描述描述於有機化學教科書中，例如「Advanced Organic Chemistry」,March，第4版McGraw Hill(1992)或「Organic Synthesis」,Smith,McGraw Hill,(1994)。純化中間體及最終產物之技術包括例如在管柱或旋轉板上之正相及逆相層析、再結晶、蒸餾及液-液萃取或固-液萃取，該等技術將易於由熟習此項技術者所瞭解。除非有不同定義，否則取代基及基團之定義如針
對式I所述。除非另有說明，否則術語「室溫(room temperature)」及「環境溫度(ambient temperature)」應意謂介於16℃與25℃之間的溫度。除非另有說明，否則關於溶劑之術語「回流(reflux)」應意謂在溶劑沸點下或高於溶劑沸點之溫度。
實施例1：合成中間體(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸。
合成3,5-雙(三氟甲基)硫代苯甲醯胺：
向2 L三頸圓底燒瓶中饋入3,5-雙(三氟甲基)苯甲腈(200 g)於DMF(1 L)中之溶液。隨後用NaSH(123.7 g，2.0當量)及MgCl2(186.7 g，1.0當量)處理該溶液，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將混合物傾倒至冰-水漿液(10 L)中，且用EtOAc(3×1 L)萃取化合物。用飽和
鹽水溶液(3×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到205 g所需粗3,5-雙(三氟甲基)硫代苯甲醯胺(產率：90%)，其未經純化即用於下一步驟中。
合成3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑：
向5 L三頸圓底燒瓶中饋入3,5-雙(三氟甲基)硫代苯甲醯胺(205.65 g)於DMF(1.03 L)中之溶液。逐滴添加水合肼(73.2 mL，2.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。逐滴添加HCOOH(1.03 L)，且在90℃下使反應混合物回流3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(7 L)中且用EtOAc(3×1 L)萃取。用飽和鹽水溶液(3×500 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到180 g粗化合物。將此粗物質與石油醚(3×500 mL)一起攪拌，過濾且乾燥，獲得160 g以淺黃色固體形式獲得之3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑。
合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：
向2 L三頸圓底燒瓶中饋入3-(3,5-雙(三氟甲基)苯
基)-1H-1,2,4-三唑(160 g)於DMF(960 mL)中之溶液。用DABCO(127.74 g，2當量)處理該溶液且攪拌30分鐘，隨後逐滴添加(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯(150.32 g，1.1當量)。約1小時後，將反應混合物傾倒至冰-水漿液(5 L)中且用EtOAc(3×1 L)萃取。用飽和鹽水溶液(3×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4脫水，過濾，且在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到250 g粗化合物，藉由管柱層析(60/120矽膠)使用乙酸乙酯/正己烷梯度(管柱於己烷中裝填且所需化合物自2% EtOAc/正己烷開始洗提)純化該粗化合物。合併含有所需化合物之洗提份，得到138 g純的所需化合物(產率：61%)。
合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：
在5 L三頸圓底燒瓶中，將(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯(130 g，1.0當量)溶解於THF(1.3 L)中。向溶液中逐滴添加LiOH(69.3 g，5.0當量)於水(1.3 L)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後用400 mL冰-水漿液中止，且用稀鹽酸水溶液製成酸性(pH=2-3)。用EtOAc(3×1 L)萃取混合物，且用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4脫水且在減壓下濃縮，得到110 g所需羧酸(產率：94%)(順式含
量=90.0%，反式含量=8.2%，藉由LCMS)。
實施例2：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡-2-基)丙烯醯肼(I-3)。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.200 g)於1：1 CH2Cl2：AcOEt(25 mL)中之懸浮液。在-40℃下添加2-肼基吡(0.062 g)，隨後添加T3P(50%)(0.432 g)及DIPEA(0.147 g)。在-40℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮。藉由製備型TLC使用含5% MeOH之CH2Cl2作為移動相(在氨氛圍下)純化粗油狀物，得到40 mg(產率：16%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡-2-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,10.53(s,1H),9.59(s,1H),9.14(s,1H),8.53(s,2H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),8.06-8.07(m,1H),7.92-7.93(d,J=2.8 Hz,1H),7.51-7.53(d,J=10.4 Hz,1H),6.07-6.10(d,J=10.4 Hz,1H)；C17H12F6N7O之LCMS[M+H]+預測值444.31，實驗值：444.49(RT 2.70分鐘，純度：95.78%)。
實施例3：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯醯肼鹽酸鹽(I-4)。
向500 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(10 g，1.0當量)於1：1CH2Cl2：AcOEt(200 mL)中之懸浮液。在-40℃下添加2-肼基吡啶(3.11 g)。依序逐滴添加T3P(50%，於乙酸乙酯中)(21.75 g)及DIPEA(7.36 g)，且在-40℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到粗棕色油狀物，藉由管柱層析純化該油狀物(用含1.3% MeOH之CH2Cl2洗提化合物)。合併含有所需化合物之洗提份，得到6.0 g(產率：48%)(Z)-3-(3-(3,5-雙-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,10.41(s,1H),9.66(s,1H),8.59(s,1H),8.53(s,2H),8.28(s,1H),8.06-8.08(d,J=5.2 Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.49-7.52(d,J=10.4,1H),6.71-6.75(m,1H),6.66-6.68(d,J=8.4 Hz,1H),6.07-6.09(d,J=10.4,1H)。C18H12F6N6O之LCMS[M+H]+預測值443.33，實驗值：443.44(RT 2.45分鐘，純度：100%)。
合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯醯肼鹽酸鹽：
向500 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯醯肼(5.5 g)於Et2O(250 mL)中之溶液。冷卻該溶液至5℃，用HCl之1,4-二烷溶液處理，使其升溫至室溫，且攪拌直至如TLC分析顯示完成為止(約1小時)。在布赫納漏斗(Büchner funnel)上過濾固體，用Et2O洗滌且在真空下乾燥，得到5.5 g(產率：92%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯醯肼鹽酸鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,11.26(s,1H),10.89(s,1H),9.55(s,1H),8.52(s,2H),8.28(s,IH),8.03-8.07(m,2H),7.62-7.59(d,J=10.4 Hz,1H),7.21-7.24(m,1H),7.05-7.09(m,1H),6.16-6.19(d,J=10.4 Hz,1H)；C18H13F6N6O之LCMS[M+H]+ 443.33；實驗值443.44(RT 3.54分鐘，純度：99.0%)。
實施例4：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(I-5)。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.20 g)於CH2Cl2(10 mL)中之溶液。添加哌啶-4-醇(0.07 g，1.2當量)，且冷卻溶液至-60℃以便添加T3P(丙基膦酸酐)(0.40 mL，1.2當量)及DIPEA(0.19 mL，2.0當量)。攪拌反應混合物30分鐘，隨後傾倒至水(50 mL)中，且用CH2Cl2(2×50 mL)萃取。用飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水MgSO4脫水，過濾，且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮。藉由管柱層析使用二氧化矽60/120及MeOH：CH2Cl2作為移動相進行純化(所需化合物使用3.0% MeOH/CH2Cl2開始洗提)，得到0.025 g(產率：10%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ,8.75(s,1H),8.58(s,2H),7.93(s,1H),7.08-7.11(d,J=10.4 Hz,1H),6.01-6.04(d,J=10.4 Hz,1H),4.02-4.14(m,1H),3.98-4.01(m,1H),3.78-3.85(m,1H),3.47-3.52(s,1H),3.32-3.38(s,1H),1.96(s,1H),1.83(s,1H),1.27(s,1H),0.90(s,1H)；化學式C18H17F6N4O2之LCMS[M+H]+ 435.34；實驗值435.24(RT 2.408分鐘，純度：89.6%)。
實施例5：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(吡咯啶-1-基)丙烯醯胺(I-6)。
用1-胺基吡咯啶HCl(0.134 g)處理(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.35 g)於1：1 CH2Cl2：EtOAc(200 mL)中之冷(-40℃)溶液。隨後用T3P(50%，於EtOAc中；0.77 ml，1.3當量)處理混合物，接著緩慢添加DIPEA(0.51 ml，3.0當量)。在-40℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後用冰-水中止，且用EtOAc(3×20 mL)萃取。用飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4脫水且在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.275 g粗固體。藉由矽膠管柱層析(60-120目徑)使用含MeOH之CH2Cl2作為移動相進行純化，得到純的所需(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(吡咯啶-1-基)丙烯醯胺(7.0 mg，產率：1.7%)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,9.49(s,1H),8.95(s,1H),8.53(s,2H),8.28(s,1H),7.4-7.38(d,J=7.6 Hz,1H),5.87-5.84(d,J=10.4 Hz,1H),2.86-2.81(m,4H),1.74-1.73(m,4H)；C17H16F6N5O之LCMS[M+H]+ 420.33；實驗值420.13(RT 7.76分鐘，純度：92.4%)。
實施例6：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡啶-2-基)丙烯醯肼(I-7)。
合成2-(1-甲基肼基)吡啶：
在氮氣氛圍下向25 mL三頸圓底燒瓶中饋入2-溴吡啶(0.31 g)及甲肼(5.09 g，34.2當量)，且攪拌混合物並加熱至80-85℃之回流溫度，維持1小時。在減壓(40℃，20 mmHg)下濃縮反應混合物，得到黃色油狀物，用10% w/v Na2CO3水溶液處理該黃色油狀物且用EtOAc萃取。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓(40℃，20 mmHg)下濃縮，得到黃色油狀物(0.40 g)，其按原樣用於下一步驟中。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入含(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.43 g)、2-(1-甲基肼基)吡啶(0.15 g，1.0當量)之EtOAc(10 mL)。在氮氣氛圍下於-60℃下添加T3P(50%，於EtOAc中；1.1 g，1.5當量)及DIPEA(0.40 g，2.5當量)，且藉由TLC(使用10% MeOH：CH2Cl2作為移動相且用UV光觀測)監測反應進程。在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮反應混合物，得到0.65 g粗固體。藉由Combi急驟管柱層析在CH2Cl2及MeOH中進行純化(所需化合物以含3.3% MeOH之CH2Cl2開始洗提)。合併含有所需化合物之洗提份，且在減壓(35
℃，20 mmHg)下濃縮，得到90.0 mg(產率：18%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡啶-2-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.89(s,1H),9.79(brs,1H),8.57-8.62(d,2H),7.92-7.94(d,J=11.2 Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),7.19-7.25(q,1H),6.75-6.89(m,2H),5.85-5.88(d,J=10.8 Hz,1H),3.46(d,3H)；C19H15F6N6O之LCMS[M+H]+ 457.35；實驗值456.26(RT 2.52分鐘，純度：100.0%)。
實施例7：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡-2-基)丙烯醯肼(I-8)。
合成2-(1-甲基肼基)吡：
在25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下於室溫下將2-氯吡(0.5 g)溶解於甲肼(0.5 g，1.5當量)中。添加固體K2CO3(0.9 g，1.5當量)，且攪拌反應混合物並加熱以在80-85℃下回流1.0小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫且在減壓(40℃，20 mmHg)下濃縮，得到黃色油狀殘餘物，用10% w/v Na2CO3水溶液處理該殘餘物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水Na2SO4脫水，過濾且
在減壓(40℃，20 mmHg)下濃縮，得到呈黃色之0.43 g黃色油狀物，其按原樣用於下一步驟中。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.3 g)、2-(1-甲基肼基)吡(0.12 g，1.1當量)及CH2Cl2(10 mL)。在氮氣氛圍下於-60℃下添加T3P(50%，於EtOAc中；0.38 g，1.5當量)及DIPEA(0.50 g，3.5當量)。藉由TLC(使用10% MeOH：CH2Cl2作為移動相且在UV光下觀測)監測反應進程。在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮反應混合物，得到0.265 g粗固體。使用Combi急驟管柱層析，使用CH2Cl2：MeOH作為洗提劑進行純化(所需化合物以含1.5% MeOH之CH2Cl2開始洗提)，得到75.0 mg純化合物(產率23%)；(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡-2-基)丙烯醯肼：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.77(s,1H),9.40-9.36(br s,1H),8.52(s,2H),8.29-8.27(d,2H),8.15(s,1H),7.925-7.92(d,1H),7.56-7.54(d,J=10.4 Hz,1H),6.13-6.10(d,J=10.4 Hz,1H),3.43(d,3H)；C18H14F6N7O之LCMS[M+H]+ 458.34；實驗值458.24(RT 2.83分鐘；純度：96.31%)。
實施例8：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(3-甲基吡啶-2-基)丙烯醯肼(I-9)。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25 g)於EtOAc(20 mL)中之溶液。冷卻該溶液至-70℃，且依次用3-甲基-2-(1-甲基肼基)吡啶(0.135 g，1.0當量)、T3P(50%，於EtOAc中；1.4 mL，4當量)及DIPEA(0.6 mL，6當量)處理。在-60℃下攪拌澄清反應混合物4小時。藉由TLC分析，使用含2.5% MeOH之CH2Cl2作為移動相且在UV下觀測來跟蹤反應進程。在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮反應混合物，得到粗化合物，藉由管柱層析(60/120目SiO2且用MeOH：CH2Cl2梯度洗提)純化該粗化合物。所需化合物用含0.3%至0.4% MeOH之二氯甲烷開始洗提。合併含有所需物質之洗提份，獲得0.21 g(產率：40%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(3-甲基吡啶-2-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.73(s,1H),9.32(s,1H),8.52(s,2H),8.45-8.46(d,J=4.4 Hz,1H),8.29(s,1H),7.97-7.99(d,J=8 Hz,1H),7.48-7.50(d,J=10 Hz,1H),7.01-7.05(m,1H),5.86-5.88(d,J=10 Hz,1H),3.26(s,3H)；C20H14F9N6O之LCMS[M+H]+ 525.35；實驗值525.19(RT 3.31分鐘，純度99.40%)。
實施例9：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯
基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(5-甲基吡啶-2-基)丙烯醯肼(I-10)。
用2-肼基-5-甲基吡啶(0.97 g，1.1當量)處理裝有(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25 g)於EtOAc(10 mL)中之溶液的50 mL三頸圓底燒瓶。冷卻混合物至-60℃，且用T3P(丙基膦酸酐；0.85 mL，2.0當量)及DIPEA(0.5 mL，4.0當量)處理。攪拌混合物30分鐘，隨後傾倒至水(50 mL)中，且用CH2Cl2(2×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水MgSO4脫水，過濾，且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到粗化合物，藉由管柱層析(SiO2，60/120目，MeOH：CH2Cl2作為移動相)純化該粗化合物。所需化合物以2.5% MeOH：CH2Cl2開始洗提。合併含有所需化合物之洗提份，且在減壓下濃縮，得到0.130 g(產率：40%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(5-甲基吡啶-2-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ,10.38(s，可交換，1H),9.65(s,1H),8.54(s,2H),8.40(s，可交換，1H),8.29(s,1H),7.90(s,1H),7.48-7.51(d,J=10.4 Hz,1H),7.33-7.36(dd,J=2 Hz,J=6 Hz,1H),6.61-6.63(d,J=8.4 Hz,1H),6.20-6.23(d,J=10.4 Hz,1H),2.15(s,3H)；C19H15F6N6O之LCMS[M+H]+
457.35；實驗值457.24(RT 2.61分鐘，純度：99.13%)。
實施例10：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡啶-3-基)丙烯醯肼(I-11)。
用3-(1-甲基肼基)吡啶(0.105 g，1.2當量)處理裝有(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25)於CH2Cl2(12 mL)中之溶液的50 mL三頸圓底燒瓶。冷卻混合物至-60℃，且用T3P(丙基膦酸酐；0.50 mL，1.2當量)及DIPEA(0.24 mL，2.0當量)處理，且攪拌1小時。藉由TLC分析，使用10% MeOH：CH2Cl2作為移動相且在UV光下觀測來追蹤反應進程。隨後將反應混合物傾倒至水(50 mL)中且用CH2Cl2(2×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水MgSO4脫水，過濾，且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到粗化合物，藉由管柱層析(SiO2，60/120目，MeOH：CH2Cl2作為移動相)純化該粗化合物。所需化合物在3.0% MeOH：CH2Cl2中開始洗提。收集含有化合物之洗提份且在減壓下濃縮，得到140 mg(產率：43%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡啶-3-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,10.55(s,1H),9.41(s,1H),9.15(s,2H),8.58(s,1H),8.53(s,1H),8.29(s,1H),7.51-7.54(d,J=
10.4 Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),6.05-6.07(d,J=10.4 Hz,1H),3.20(s,3H)；C19H15F6N6O之LCMS[M+H]+ 457.35；實驗值457.19(RT 2.43分鐘，純度：83.48%)。
實施例11：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(6-氯嘧啶-4-基)丙烯醯肼(I-12)。
向25 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.5 g)及4-氯-6-肼基嘧啶(0.20 g，1.0當量)於EtOAc(5.0 mL)中之溶液。在-40℃下冷卻混合物，且用T3P(2.3 mL，2.5當量)及DIPEA(0.98 mL，4.0當量)處理。TLC分析(使用5% MeOH-CH2Cl2作為洗提劑)顯示起始物質在30分鐘之後耗盡。隨後用CH2Cl2稀釋反應混合物，用水洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到粗物質，使用5% MeOH-CH2Cl2作為移動相對該粗物質進行製備型TLC純化。由此得到250 mg(產率：36.74%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(6-氯嘧啶-4-基-)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ=10.59(br s，可交換，1H),9.85(br s，可交換，1H),9.52(s,1H),8.50(s,2H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),7.52-7.55(d,1H,J=10.4 Hz),6.69(s,1H),6.05-6.08
(d,1H,J=10.4 Hz)；LCMS：C17H11ClF6N7O計算值(M+H)+ 478.76；實驗值：478.09(RT 2.79分鐘，純度：97.51%)。
實施例12：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-3-基)丙烯醯肼(I-13)。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入含(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25 g)及3-肼基吡啶(0.077 g，1.0當量)之EtOAc(10 mL)。在氮氣氛圍下於-55℃至-60℃下添加T3P(50%，於EtOAc中；0.52 g，1.2當量)及DIPEA(0.27 g，2.0當量)。藉由TLC分析，使用10% MeOH：CH2Cl2作為移動相且在UV光下觀測來追蹤反應進程。在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮反應混合物，得到0.475 g粗固體。使用Combi急驟管柱層析(用MeOH：CH2Cl2)進行純化。所需化合物以含2.3% MeOH之CH2Cl2開始洗提。合併含有化合物之洗提份且在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到20.0 mg(產率：6%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-3-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),9.66(s,1H),8.53(s,2H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.93-7.95(m,1H),7.52-7.54(d,J=10.4 Hz,1H),7.09-7.15(m,2H),6.04-6.07(d,J=10.4 Hz,1H)；C18H13F6N6O之LCMS[M+H]+ 443.33，實驗值443.19(RT
2.19分鐘，純度：99.60%)。
實施例13：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(喹喏啉-2-基)丙烯醯肼(I-14)。
合成2-肼基喹喏啉：
在30 mL密封管中，在氮氣氛圍下於室溫下將2-氯喹喏啉(1.0 g)溶解於乙醇(8 mL)中且添加水合肼(8 mL)。攪拌混合物且加熱至回流溫度(80℃)，維持1小時。藉由TLC分析，使用10% MeOH：CH2Cl2作為移動相且在UV光下及/或以茚滿三酮(ninhydrin)觀測來追蹤反應進程。在減壓(40℃，20 mmHg)下濃縮反應混合物，得到240 mg白色固體，其按原樣用於下一步驟中。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25 g)及2-肼基喹喏啉(0.14 g，1.2當量)於EtOAc中之溶液。在氮氣氛圍下於-55℃至-60℃下添加T3P(50%，於EtOAc中；0.83 mL，2.0當量)及DIPEA(0.5 mL，4.0當量)，且攪拌反應混合物2小時，隨後在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.150 g粗固體。使用Combi急驟管柱層析(用MeOH：CH2Cl2洗提；所需化合物以含5% MeOH之CH2Cl2開始洗提)進
行純化，得到60 mg(產率：20%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(喹喏啉-2-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.851(s,1H),9.89-9.87(s,1H),9.67(s,1H),8.49-8.54(m,3H),8.26(s,1H),8.28(s,1H),7.86-7.88(d,J=8 Hz,1H),7.45-7.66(m,4H),6.17-6.20(d,J=10.4 Hz,1H)；C21H14F6N7O之LCMS[M+H]+ 494.37；實驗值494.19(RT 2.88分鐘，純度：100%)。
實施例14：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)丙烯醯肼(I-15)。
用2-(1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)肼(0.3 g，1.2當量)處理裝有(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.5 g)於EtOAc(20.0 mL)中之溶液的50 mL三頸圓底燒瓶。冷卻混合物至-60℃，且同時用T3P(50%，於EtOAc中；2.0 mL，2當量)及DIPEA(1 mL，4當量)處理。在-60℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.60 g固體殘餘物。藉由管柱層析(SiO2；用MeOH：CH2Cl2洗提；所需化合物以含5% MeOH之CH2Cl2洗提)進行純化，得到100 mg(產率=15%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-
基)-N'-(四氫噻吩-1-1-二氧化物-3-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ=9.57(s,1H),8.64(s,2H),8.10(s,1H),7.34-7.36(d,J=10.4 Hz,1H),5.89-5.92(d,J=10.8 Hz,1H),4.01(m,1H),3.04-3.26(m,4H),2.27-2.34(m,2H)。C17H15F6N5O3S之LCMS[M+H]+ 484.40；實驗值483.39(RT 2.63分鐘，純度：66.39%)。
實施例15：合成(Z)-N-(氮雜環庚烷-1-基)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯醯胺(I-16)。
在室溫下，向500 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.3 g)於CH2Cl2：EtOAc(1：1，200 mL)中之溶液，且用氮雜環庚烷-1-胺(0.137 g)處理該溶液。冷卻混合物至-60℃，且首先用T3P(50%，於EtOAc中，0.78 ml)處理，隨後用DIPEA(0.58 mL)處理。在-60℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後用冰-冷水中止，且用EtOAc(3×20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.57g固體。藉由管柱層析(SiO2，MeOH：CH2Cl2作為移動相；化合物以含0.1% MeOH之CH2Cl2開始洗提)進行純化，得到90 mg(產率：24%)(Z)-N-(氮雜環庚烷-1-基)-3-(3-(3,5-雙(三氟
甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,9.61(s,1H),9.49(s,1H),9.14(s,1H),8.52(s,2H),8.28(s,1H),7.39-7.97(d,J=10 Hz,1H),6.52-6.49(d,J=10.4 Hz,1H),5.86-5.83(d,J=10.4 Hz,1H),3.00-2.97(m,4H),1.58-1.54(m,8H)；C19H19F6N5O之LCMS[M+H]+ 448.39；實驗值448.30；RT 3.22分鐘，純度(96.48%)。
實施例16：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)丙烯醯肼(I-17)。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.20 g)溶解於乙酸乙酯(15 mL)中之溶液。冷卻該溶液至-40℃且用4-肼基-2,6-二甲基嘧啶(0.078 g，1當量)處理。隨後同時添加T3P(50%，於EtOAc中；0.7 g，3.0當量)及DIPEA(0.367 g，4.0當量)，且在-40℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後使反應混合物升溫至室溫，且在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.340 g油狀粗化合物，藉由combi-flash使用MeOH：CH2Cl2作為移動相純化該油狀粗化合物(所需化合物以含7%至8% MeOH之CH2Cl2洗提)，得到50 mg(產
率：18%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,10.54(s,1H),9.19(b,1H),8.54(s,2H),8.30(s,1H),7.52-7.55(d,J=10.4,1H),6.29(s,1H),6.06-6.08(d,J=10.4,1H),2.33(s,3H),2.13(s,3H)；C19H15F6N7O之LCMS[M+H]+ 472.37；實驗值472.24(RT 2.88分鐘，純度：99.59%)。
實施例17：合成(E)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡-2-基)丙烯醯肼
合成3,5-雙(三氟甲基)硫代苯甲醯胺：
用NaSH(123.7 g，2.0當量)及MgCl2(186.7 g，1當量)處理裝有3,5-雙(三氟甲基)苯甲腈於DMF(1 L)中之溶液的2 L三頸圓底燒瓶。在室溫下攪拌反應混合物3
小時，隨後傾倒至冰-水漿液(10 L)中，且用EtOAc(3×1 L)萃取。用鹽水(3×100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4脫水，過濾，且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到205 g粗化合物(產率：90%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
合成3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑：
用逐滴添加之水合肼(73.16 mL，2.0當量)處理裝有3,5-雙(三氟甲基)硫代苯甲醯胺(205.65 g)於DMF(1.03 L)中之溶液的5 L三頸圓底燒瓶。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用逐滴添加之HCOOH(1.028 L)處理。在90℃下使反應混合物回流3小時，隨後冷卻至室溫且傾倒至飽和NaHCO3水溶液(7 L)中，且用EtOAc(3×1 L)萃取。用鹽水(3×500 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4脫水，過濾，且在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到180 g固體。使該固體懸浮於石油醚中，且攪拌懸浮液，過濾並乾燥，得到呈淺黃色固體狀之所需三唑(160 g，產率：75%)。
合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯及(E)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：
用DABCO(127.74 g，2當量)處理裝有3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(160 g)於DMF(0.96 L，6 V)中之溶液的2 L三頸圓底燒瓶，且攪拌30分鐘。向上述反應混合物中逐滴添加(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯(150.32 g，1.1當量)，且攪拌1小時，隨後傾倒至冰-水漿液(5 L)中且用EtOAc(3×1 L)萃取。用鹽水(3×100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4脫水，過濾，且在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到250 g粗化合物。藉由管柱層析(SiO2，60/120目，用EtOAc：己烷梯度洗提；所需化合物在含2%至2.5% EtOAc之己烷中開始洗提)進行純化，得到純的順式酯(138 g，產率：61.6%)及純的反式酯(11.6 g，產率：5.2%)。
合成(E)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：
向500 mL三頸圓底燒瓶中饋入(E)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯於THF(50 mL)中之溶液。用LiOH(2.66 g，5.0當量)於水(50 mL)中之溶液處理該溶液，且在室溫下攪拌反應混合物4小時，
隨後用40 mL水稀釋，用稀鹽酸水溶液酸化(pH=2-3)，且用EtOAc(3×100 mL)萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到2.75 g所需不飽和羧酸(產率：61.6%，純度：99.0%，藉由LCMS)。
合成(E)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡-2-基)丙烯醯肼：
在室溫下，向(E)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸於EtOAc(25 mL)及THF(12.5 mL)中之溶液中添加2-肼基吡(0.23 g)於12 mL THF中之溶液。逐滴且同時添加T3P(50%，於乙酸乙酯中，1.52 mL)及DIPEA(1.46 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後用冰-冷水中止，且用EtOAc(3×25 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4脫水且在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.698 g粗固體。首先用石油醚濕磨，隨後用Et2O濕磨，得到275 mg(產率：29%)(E)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡-2-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,10.3(s,1H),9.15(s,2H),8.59(s,2H),8.30-8.26(d,J=14.8 Hz,1H),8.13(s,1H),8.06-8.07(m,1H),6.98-6.95(d,J=13.4 Hz,1H)；C17H12F6N7O之LCMS[M+H]+ 443.31；實驗值444.19(RT 2.625分鐘，純度：99.06%)。
實施例18：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯
基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-4-基)丙烯醯肼鹽酸鹽(I-19)。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25 g)及EtOAc(10.0 mL)。在-40℃下添加4-肼基吡啶鹽酸鹽(0.16 g，1.2當量)，隨後同時添加T3P(50%，於EtOAc中，0.85 mL，2.0當量)及DIPEA(0.49 mL，4.0當量)。在-40℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.35 g粗物質。藉由管柱層析使用MeOH：CH2Cl2作為移動相進行純化(化合物以含4% MeOH之CH2Cl2洗提)，得到80 mg(產率：29.85%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-4-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,10.53(br s,NH可交換，1H),9.58(s,1H),8.88(br s,NH可交換，1H),8.84(s,2H),8.29(s,1H),8.09-8.11(d,2H),7.52-7.54(d,J=10.4 Hz,1H),6.66-6.69(m,2H),6.06-6.10(d,J=14.4 Hz,H)；C18H13F6N6O之LCMS[M+H]+ 443.33；實驗值443.24(RT 2.241分鐘，純度：90.17%)。
向25 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-4-基)丙烯醯肼(0.08 g)於CH2Cl2(5.0 mL)中之冷(0℃)溶液，且用含4 N HCl之二烷(0.5 mL)處理。使反應混合物升溫至
室溫且攪拌4小時，隨後在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.05 g(產率：40.81%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-4-基)丙烯醯肼鹽酸鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 13.67(br s，可交換，1H),10.67(s，可交換，1H),9.43(s,1H),8.58(s,2H),8.35-8.38(m,4H),7.60-7.62(d,J=10.4 Hz,1H),6.92-6.96(m,2H),611-6.13(d,J=10.4 Hz,1H)；C18H13F6N6O之LCMS[M+H]+ 443.33；實驗值443.24(RT 3.00分鐘，純度：90.97%)。
實施例19：合成(Z)-N-(4-苯甲基哌-1-基)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯醯胺(I-20)。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入濃鹽酸及水，且在0-5℃下冷卻溶液以便在氮氣氛圍下添加NaNO2及苯甲基哌(5.0 g)。在0-5℃下攪拌反應混合物2.5小時，隨後用水稀釋且用EtOAc(3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓(40℃，20 mmHg)下濃縮，得到4.40 g無色固體。使用combi急驟層析(用25.5% EtOAc：己烷洗提)進行純化，得到2.0 g所需化合物(產率：34.3%)。
在氮氣氛圍下用過量LAH處理1-苯甲基-4-亞硝基-4-
哌(0.8 g)於THF中之冷(-70℃)溶液。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1.0小時，隨後用水中止，且用EtOAc(3×10 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓(40℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.70 g呈無色固體狀之4-苯甲基哌-1-胺。
合成(Z)-N-(4-苯甲基哌-1-基)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯醯胺。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.220 g，1.2當量)、4-苯甲基哌-1-胺(0.10 g，1.0當量)及EtOAc(15 ml)。在氮氣氛圍下向冷(-60℃)溶液中添加T3P(50%，於EtOAc中，0.99 g，3.0當量)及DIPEA(0.27 mg，4.0當量)。藉由TLC分析(SiO2，15% MeOH：CH2Cl2作為移動相，在UV光下觀測)追蹤反應進程。在水中中止反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.35 g粗固體。藉由Combi-flash(用10% MeOH/CH2Cl2洗提)進行純化，得到20 mg(產率：6%)(Z)-N-(4-苯甲基哌-1-基)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.44-9.48(t,3H),9.10(s,1H),8.51(s,2H),7.23-7.41(m,6H),6.46-6.49(d,J=10.4 Hz,1H),5.83-5.86(d,J=10.4 Hz,1H),3.47(s,2H),2.81(s,4H),2.23-2.33(d,2H)；C24H23F6N6O之LCMS[M+H]+ 525.47；實驗值525.20(RT
9.87分鐘，純度：100%)。
實施例20：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-乙基哌-1-基)丙烯醯胺(I-21)。
用4-乙基哌-1-胺(0.12 g)處理(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25 g)於EtOAc(20 mL)中之冷(-40℃)溶液。同時添加T3P(50%，於EtOAc中，0.84 mL)及DIPEA(0.24 mL)，且在-40℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後用冰-冷水中止且用EtOAc(3×20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4脫水且在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.280 g粗化合物。藉由combi急驟層析(用含2% MeOH之CH2Cl2洗提)進行純化，隨後在製備型TCL板上(用含10% MeOH之CH2Cl2洗提)進行純化，得到60 mg(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-乙基哌-1-基)丙烯醯胺。1H NMR(400 MHz,CF3COOD)δ：10.75(s,1H),8.31-8.29(d,J=10.2 H),7.98(s,1H),7.21-7.23(d,1H),6.08-6.10(d,1H),3.52-3.54(m,3H),3.36(s,1H),3.11(m,8H),1.19-1.22(m,3H)；C19H21F6N6O之LCMS[M+H]+ 463.40；實驗值463.23(RT 2.43分鐘，純度：98.63%)。
實施例21：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯
基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-嗎啉基丙烯醯胺(I-22)。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.250 g)、嗎啉-4-胺(0.072 g，1.0當量)及EtOAc(10 mL)。冷卻溶液至-60℃，且在氮氣氛圍下用T3P(50%，於EtOAc中；0.63 mL，1.5當量)及DIPEA(0.24 mL，2.0當量)處理。藉由TLC分析，使用10% MeOH：CH2Cl2作為移動相且在UV光下觀測來追蹤反應進程。完成後，用水中止反應混合物且用EtOAc(3×15 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.35 g粗固體。純化(Combi-flash，用3% MeOH：CH2Cl2洗提)得到100 mg(產率：33%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-嗎啉基丙烯醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.52(s,NH交換，1H),8.51(s,2H),8.28(s,1H),7.38-7.42(m,1H),6.50-6.53(d,J=10.4 Hz,1H),5.84-5.86(d,J=10.4 Hz,1H),3.63(s,4H),2.87(s,4H)；C17H16F6N5O2之LCMS[M+H]+ 436.33；實驗值436.18(RT 2.64分鐘，純度：100%)。
實施例22：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(嘧啶-4-基)丙烯醯肼(I-23)。
將2,4-二氯嘧啶(2.0 g)於EtOH(25 mL)中之溶液冷卻至0-20℃，且用肼(2.8 mL)處理。藉由TLC使用10% MeOH：CH2Cl2作為移動相且在UV光下觀測來追蹤反應進程。在減壓下濃縮混合物，得到3.1 g粗2-氯-4-肼基-嘧啶(產率=94.8%)。
向2-氯-4-肼基-嘧啶(200 mg)溶解於MeOH(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(200 mg)，且在氫氣氛圍下攪拌懸浮液直至藉由TLC分析(使用10% MeOH：CH2Cl2作為移動相且在UV光下觀測)顯示完成為止。經Celite®過濾混合物且在減壓下濃縮，得到250 mg 4-肼基嘧啶。
合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(嘧啶-4-基)丙烯醯肼。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(250 mg，1.0當量)及EtOAc(20.0 mL)。在-60℃下添加4-肼基嘧啶(231 mg，3當量)，隨後同時添加T3P(50%，於EtOAc中；0.84 mL，2.0當量)及DIPEA(0.24 mL，2.0當量)。在-60℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮，得到0.20 g固體。藉由管柱層析(用含5% MeOH之
CH2Cl2洗提)進行純化，得到75 mg物質，藉由製備型TLC(使用MeOH：CH2Cl2作為移動相)純化該物質，得到13 mg(產率=5%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(嘧啶-4-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.59(s,1H),9.68(s,NH交換，1H),9.47(s,NH交換，1H),8.53-8.59(t,2H),8.30(s,1H),8.19-8.20(d,1H),7.53-7.56(d,J=11.2 Hz,1H),6.66-6.67(d,1H),6.06-6.09(d,J=10.4 Hz,1H)；C17H12F6N7O之LCMS[M+H]+ 444.31；實驗值444.19(RT 2.39分鐘，純度：94.97%)。
實施例23：合成(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡-2-基)丙烯醯肼(I-24)。
合成4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯胺：
用固體K2CO3(0.55 g，1.1當量)及H202(30% v/v，1.0 mL)處理4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯甲腈(1.0 g)於DMSO(10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後傾倒至冰-冷水(20 mL)中。過濾沈澱物，且用石油醚洗滌，得到1.0 g粗的所需一級醯胺(產率：90%)。
合成4-氯-3,5-雙(三氟甲基)硫代苯甲醯胺：
向4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯胺(1.2 g)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加勞氏試劑(Lawesson's reagent)(3.32 g，2.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物8小時，隨後冷卻至室溫且過濾。將濾液傾倒至水中且用EtOAc(3×100 mL)萃取。用鹽水(3×50 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4脫水，過濾，且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到2 g粗化合物。藉由combi急驟層析(用7% EtOAc：己烷洗提)純化粗化合物，得到1.0 g所需化合物(產率：79%)。
合成3-(4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑：
用水合肼(0.32 g，2.0當量)處理4-氯-3,5-雙(三氟甲基)硫代苯甲醯胺(1 g)於DMF(10 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後添加甲酸(3 mL)。在90℃下使反應混合物回流3小時，隨後冷卻至室溫，傾倒至飽和NaHCO3水溶液中(緩慢地，同時維持溫度為25-30℃)且用EtOAc(3×100 mL)萃取。用鹽水(3×50 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4脫水，過濾，且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到1.5 g粗化合物。藉由管柱層析(用含40% EtOAc之己烷洗提)進行純化，得到0.50 g所需化合物(產率：36%)。
合成(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：
用DABCO(1.5 g，2當量)處理3-(4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(2.1 g)於DMF(20 mL)中之溶液，且攪拌混合物30分鐘，隨後添加(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯(1.76 g，1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物5小時，隨後傾倒至冰-冷水(50 mL)中，且用EtOAc(3×15 mL)萃取。用鹽水(3×10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4脫水，過濾，且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到3.0 g粗化合物。藉由管柱層析(使用60/120目SiO2，用含1%至1.2% MeOH之CH2Cl2洗提)進行純化，得到所
需不飽和酯(1.33 g，產率：52%)。
合成(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：
向25 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯(1.33 g)於1：1 THF：水(26 mL)中之溶液。用固體LiOH(0.53 g，4當量)處理該溶液，且在室溫下攪拌4小時，隨後用400 ml水稀釋，用稀鹽酸水溶液酸化至pH=2-3，且用EtOAc(3×100 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到0.8 g粗化合物(產率：66%)。
合成(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡-2-基)丙烯醯肼：
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.8 g)於1：1 EtOAc：THF(20 mL)中之溶液。冷卻該溶液至-70℃，且依序用逐滴添加之2-肼基吡(0.275 g，1.2當量)、T3P(50%，
於EtOAc中；2.5 mL，2.0當量)及DIPEA(1.44 mL，4.0當量)處理。在-60℃下攪拌澄清反應混合物1小時，隨後在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析(使用60/120目SiO2，用含3%至4% MeOH之CH2Cl2洗提)進行純化，得到0.30 g(產率：30%)(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡-2-基)丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=10.53(s,1H),9.58(s,1H),9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.52-7.55(d,J=10.4 Hz,1H),6.08-6.11(d,J=10.4 Hz,1H)；C17H11ClF6N7O之LCMS[M+H]+ 478.76，實驗值478.1(RT 2.64分鐘，純度：100%)。
實施例24：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-環丙基丙烯醯肼(I-25)。
向100 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.50 g)及CH2Cl2(25 mL)。添加DCC(0.29 g，1.0當量)，且冷卻混合物至0℃以便依序添加環丙基肼鹽酸鹽(0.15 g，1.0當量)及DIPEA(0.24 mL，1.0當量)。攪拌反應混合物1小時，隨後傾倒至水(50 mL)中，且用CH2Cl2(2×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水MgSO4
脫水，過濾，且在減壓(25℃，20 mmHg)下濃縮，得到粗化合物。藉由combi急驟層析(用含1.5%至2.5% MeOH之CH2Cl2洗提)進行純化，隨後在製備型TCL板上(用含70% EtOAc之己烷洗提)進一步純化，得到15 mg(產率：2.6%)(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-環丙基丙烯醯肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,9.16(s,1H),8.52(s,1H),8.28(s,1H),7.23-7.26(d,J=10.4 Hz,1H),6.40-6.43(d,J=10.4 Hz,1H),4.97(s,1H),4.63(s,1H),3.18-3.20(m,1H),0.83-0.87(m,2H),0.65-0.69(m,2H)；化學式C16H14F6N5O之LCMS[M+H]+ 406.31，實驗值406.19(RT 2.74分鐘，純度：98.85%)。
實施例25：合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙烯醯胺(I-26)。
合成1-胺基氮雜環丁烷-3-醇：
用NaOH(0.8 g，於10 mL水中)處理氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(2.0 g)於水(20 ml)中之經冷卻(15-20℃)溶液，且在15-20℃下攪拌混合物1小時。隨後冷卻反應混合
物至0℃，且依序用NaNO2溶液(1.89 g，於10 mL水中)及乙酸(1.3 mL)處理。在0-5℃下攪拌2小時後，將反應混合物傾倒至水(20 mL)中，用稀鹽酸水溶液酸化至pH=2-3，且用EtOAc(3×25 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4脫水且在減壓下濃縮，得到0.26 g所需化合物，其按原樣用於下一步驟中(LCMS純度：59.84%)。
將1-亞硝基氮雜環丁烷-3-醇(0.25 g)於MeOH(15 mL)中之溶液冷卻至-75℃且用稀鹽酸水溶液(1.5 mL)處理。隨後逐份添加鋅粉(1.35 g)，且在約-70℃下攪拌反應混合物3小時，隨後經Celite®過濾，且在減壓下濃縮，得到90 mg 1-胺基氮雜環丁烷-3-醇，其按原樣用於下一步驟中。
合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙烯醯胺。
向50 mL三頸圓底燒瓶中饋入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(200 mg)及THF(20.0 mL)。冷卻溶液至-60℃，且用1-胺基氮雜環丁烷-3-醇(65 mg，1.3當量)於THF中之溶液處理。同時添加T3P(50%，於EtOAc中；0.67 mL，2.0當量)及DIPEA(0.51 mL，2.0當量)，且在-60℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後使其升溫至室溫。隨後在減壓(35℃，20 mmHg)下濃縮反應混合物，得到100 mg固體。藉由管柱層析(用含3% MeOH之CH2Cl2洗提)進行純化，得到20 mg(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-羥基氮雜環丁烷-1-
基)丙烯醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.60(s,1H),6.38(s,1H),8.52(s,2H),8.26(s,1H),7.32-7.35(d,J=10.8 Hz,1H),6.40(d，可交換，1H),5.78-5.81(d,J=10.8 Hz,1H),4.14-4.15(d,1H),3.82(m,2H),3.71(m,2H)；化學式C16H14F6N5O2之LCMS[M+H]+ 422.31，實驗值：422.19(RT 2.46分鐘，純度：91.49%)。
實施例26-31：實施例26-31描述適用於製備本發明化合物(例如本發明化合物之前驅體，此種化合物由上述式Z描述)之新穎合成方法。
實施例26
合成丙炔酸異丙酯：
向配備有加料漏斗、溫度計插口及機械攪拌器之20 L四頸圓底燒瓶中饋入丙炔酸(1000 g，1當量)及IPA(8 L，8體積)。在25℃下經30分鐘之時段自加料漏斗緩慢添加BF3-醚合物(4.54 kg，2.0當量)。使反應混合物之溫度逐漸升至90℃，且使反應物質在彼溫度下維持3小時。3小時後，GC監測顯示反應完成。冷卻反應混合物至室溫，用20 L冰冷的DM水中止且攪拌30分鐘。向反應混合物中添加10 L二氯甲烷，且再攪拌反應物質30分鐘。分離有機層，
且用5 L二氯甲烷再萃取水層。用10 L飽和鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉脫水，且在真空下於35℃至40℃下(產物為揮發性的)濃縮，得到呈棕色液體狀之產物(1.32 kg，81.25%)。純度89.67%(GC)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ：1.22(d,6H,J=6.6 Hz),2.85(s,1H),4.98-5.05(m,1H)。
合成(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯：
在25℃下向配備有加料漏斗、溫度計插口及機械攪拌器之20 L四頸圓底燒瓶中饋入丙炔酸異丙酯(1000 g，1當量)及乙酸(3.7 L，3.7體積)，且攪拌反應物質10分鐘。添加碘化鈉(2.138 Kg，1.6體積)，且攪拌反應混合物(觀察到暗棕色)。使溫度升至110℃，且使反應物在彼溫度下維持1.5小時。GC監測顯示1.5小時後反應完成。冷卻反應混合物至室溫，用冰冷的DM水(18.75 L，18.75 V)中止且攪拌30分鐘。向反應物質中添加MTBE(5 L)且再攪拌30分鐘。分離有機層，且用MTBE(5 L)再萃取水層。用NaHCO3(2×10 L)、NaHSO3(2×5 L)、飽和鹽水溶液(5.2 L，5.2 V)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉脫水且在真空下於35℃下濃縮，得到呈棕色液體狀之(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯(1.49 kg，70%)。純度87.34%(GC)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ：1.28(d,6H,J=6.3 Hz),5.08-5.131(m,1H),6.83(d,1H,J=8.7 Hz),7.38(d,1H,J=8.7 Hz)。
合成3,5-雙(三氟甲基)硫代苯甲醯胺：
向配備有頂置式攪拌器及溫度計插口之20 L多頸燒瓶中饋入雙(三氟甲基)苯甲腈(1.25 kg，1.0當量)及DMF(6.25 L，5 V)，且在氮氣下於室溫(28℃)下攪拌所得混合物。冷卻反應混合物至10℃，且經10分鐘之時段添加0.775 g NaSH．H2O(2當量)。攪拌15分鐘後，經15分鐘之時段逐份添加MgCl2．6H2O(1.169 kg，1.1當量)，且再攪拌反應物35分鐘。藉由HPLC監測反應進程(綠色溶液)，其顯示有99.6%產物及0.03%苯甲腈。冷卻反應混合物至0-5℃，且逐滴添加30%稀鹽酸(3.75 L)以將pH值調整至2-3。用MTBE(5 L×1)萃取所得物質。分離各層，且向水層中添加1 LDM水，用MTBE(2.5 L×1)再萃取該水層。用鹽水(4.5 L×3)洗滌合併之有機層，乾燥且在真空下濃縮。將己烷添加至所獲得之固體中，逐出(chase)且分離呈黃色固體狀之產物(1.400 Kg，98.0%)。純度99.28%(HPLC)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ：8.27(s,1H),8.53(s,2H),10.0(s,1H),10.38(s,1H)。
合成3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑：
向配備有頂置式攪拌器及溫度計插口之20 L多頸燒瓶中饋入硫代醯胺(1378 g，1當量)及DMF(6.89 L，5 V)，
且在氮氣下於室溫(28℃)下攪拌混合物。冷卻反應物質至10℃，且在攪拌下經2小時逐滴添加水合肼(505.4 g，2.0當量)。冷卻反應物質至0℃至5℃，且經1小時之時段添加甲酸(6.89 L，5 V)(觀察到放熱且溫度升至20℃)。隨後在95℃至100℃下再加熱反應混合物12小時。藉由HPLC監測反應進程，其顯示形成99.5%產物。冷卻反應物質至35℃至40℃，添加至20.6 L預冷卻之DM水(10℃至15℃)中且攪拌30分鐘。用MTBE(8.26 L)萃取反應物質。再次用MTBE(5.512 L)萃取水層，且用10%碳酸氫鈉(6.89 L，2 V)、鹽水(6.89 L×3)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉脫水且在真空下濃縮。向所獲得之黃色固體中添加二氯甲烷(2 V)且在0℃至5℃下攪拌1小時，過濾得到呈黃色固體狀之產物(1156 g，82.2%)。純度：99.7%(HPLC)；1H NMR(300 MHz,DMSO)δ：8.15(s,1H),8.55(s,2H),8.79(s,1H),14.5(s,1H,NH)。
合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：
向配備有加料漏斗、溫度計插口、機械攪拌器及塞子之10 L四頸圓底燒瓶中饋入3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(600 g，1.0當量)、DABCO(480 g，2.0當量)及DMF(3.0 L)。攪拌反應混合物30分鐘。30
分鐘後，經1小時之時段逐滴添加碘代酯(1024.8 g，2.0當量)於DMF(1200 mL)中之溶液。藉由HPLC監測反應進程，且顯示(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：62.36%及3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑：15.1%。再過1小時後，添加1當量DABCO(258 g)，且再維持反應1小時。HPLC分析顯示如下轉化率：75.63%(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯及2% 3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑。用冷DM水(12 L)中止反應混合物，攪拌15分鐘，且用乙酸乙酯(2×6 L)萃取。用飽和鹽水溶液(30%，2×3 L)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉(100 g)脫水且濃縮。將粗物質(840 g)裝入10 L圓底燒瓶中，且添加甲醇(1200 mL)。使溶液維持在0-5℃下，且攪拌30分鐘。過濾所獲得之固體，且用甲醇(200 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之產物(550 g，65.0%)。純度87.34%(HPLC)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ：1.30(d,6H,J=6.0 Hz),5.12(m,1H),5.73(d,1H,J=10.8 Hz),7.24(d,1H,J=10.8 Hz),7.91(s,1H),8.58(s,2H),9.70(s,1H)。順式異構體：反式異構體比率為83：8。
合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：
在室溫下，向配備有加料漏斗、溫度計插口、機械攪拌器及塞子之5 L四頸圓底燒瓶中饋入THF(1.25 L)及(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯(125 g，1當量)。冷卻反應混合物至0℃。經由加料漏斗經30分鐘之時段向攪拌溶液中添加冰冷的氫氧化鋰溶液(66.58 g，於1.25 L水中)。使反應溫度緩慢升至25℃，且使反應物質在彼溫度下維持2小時。HPLC監測顯示以下狀況：(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：87.66%；(E)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：9.91%；(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：2%。再繼續反應30分鐘且進行HPLC監測：((Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：88.20%；(E)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：11.03%。反應完成後，用冰冷的水(385 mL)中止反應混合物且攪拌30分鐘。用稀鹽酸(30%，400 mL)將pH值調整至1-2，且用乙酸乙酯(3×625 mL)萃取反應物質。用飽和鹽水溶液(30%，650 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉(12.5 g)脫水且在減壓下於30-35℃下濃縮。向粗物質中添加己烷且攪拌30分鐘。經布赫納漏斗過濾所獲得之固體且用己烷(250 mL)洗滌。在真空下乾燥所獲得之固體30分鐘，且在室溫下乾燥3-4小時。分離呈白色粉末狀之產物(92.8 g，84.36%)。純度93%(HPLC)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ：5.98(d,1H,J=10.2 Hz),7.48(d,
1H,J=10.2 Hz),8.2(s,1H),8.50-8.54(m,2H),9.39(s,1H)。
合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑.1-基)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮：
向配備有氮氣入口、加料漏斗、溫度計插口、機械攪拌器之3 L四頸圓底燒瓶中添加含(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(100 g，1.0當量)之DCM(1.8 L，18 V)。冷卻反應混合物至-10℃。向冷卻之溶液中添加HOBT(4.4 g，0.1當量)、EDC．HCl(80.6 g，1.5當量)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(44 g，1.2當量)。在-10℃下經1.5小時之時段向所得混合物中逐滴添加DIPEA(72 mL，1.5當量)。藉由HPLC分析來監測反應進程，其顯示在DIPEA添加結束時反應完成。使反應溫度緩慢升至15℃至20℃(約2小時)。用1 L冰-水漿液中止反應混合物。分離有機層，且用DCM(400 mL×2)萃取水層。用飽和鹽水溶液(2×500 ml)洗滌有機層，經無水Na2SO4(10 g)脫水且在減壓(約35℃)下濃縮，得到粗化合物。將由此獲得之粗化合物溶解於5體積DIPE中，且在室溫下攪拌30分鐘，隨後過濾。粗重為100 g(產率=82.39%)[順式-85.07%，藉由HPLC；反式-14.36%，藉由HPLC]。
根據以下程序藉由用乙酸乙酯再結晶來進一步純化由
此獲得之粗化合物。向配備有機械攪拌器、溫度計插口及塞子之500 mL四頸圓底燒瓶中添加100 g(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。在室溫下於攪拌下向此化合物中添加乙酸乙酯(7體積)。然而，化合物並不完全可溶。因此，加熱所得溶液至60℃以獲得澄清溶液，隨後緩慢冷卻至-30℃。在-30℃下，攪拌溶液20分鐘且進行抽吸過濾。在真空下於40-45℃下乾燥所獲得之化合物3小時至4小時，得到呈白色固體狀之產物。(順式-98.9%，藉由HPLC)；(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 9.57(s,1H),8.56(s,2H),7.90(s,1H),7.18-7.21(d,J=10.8 Hz,1H),5.61-5.65(d,J=10.8 Hz,1H),4.39-4.45(m,4H)。
實施例27
合成(Z)-3-碘丙烯酸：
向配備有氮氣入口之250 mL三頸圓底燒瓶中添加溶解於乙酸(70 mL，10 V)中之丙炔酸(7.0 g，1.0當量)、及碘化鈉(29.96 g，2.0當量)。在1000℃下使反應混合物回流2-3小時。藉由矽膠TLC分析，用10% MeOH：DCM作為移動相來追蹤反應進程。SM Rf=0.3且產物Rf=0.5。將反應混合物傾倒至冰水(700 mL)中且用飽和碳酸氫鈉
溶液中和。用EtOAc(3×100 mL)萃取反應混合物。用鹽水溶液(3×100 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4脫水，過濾，且藉由旋轉蒸發(25℃，20 mmHg)濃縮，得到12.0 g粗化合物，藉由管柱層析使用二氧化矽60/120並使用MeOH：DCM作為移動相來純化該粗化合物。管柱(5×10 cm)於DCM中裝填，且於MeOH中以梯度方式開始洗提，以含2%至5% MeOH之DCM開始洗提份收集(50 mL洗提份)。化合物以含2% MeOH之DCM開始洗提。合併含有該TLC特徵之洗提份，獲得8.0 g所需化合物(產率40.44%)。
合成(Z)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-3-碘丙-2-烯-1-酮：
在配備有氮氣入口及橡膠隔片之25 mL三頸圓底燒瓶中，將(Z)-3-碘丙烯酸(0.250 g，1.0當量)溶解於DCM(10 mL，40 V)中。冷卻反應混合物至0℃，且添加DIPEA(0.168 g，1.1當量)、HATU(0.494 g，1.1當量)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.179 g，1.1)。在0℃下攪拌反應混合物2-3小時。藉由矽膠TLC分析，用含40%乙酸乙酯之己烷來追蹤反應進程。過濾反應混合物，且藉由旋轉蒸發(25℃，20 mmHg)濃縮，得到0.3 g粗化合物，藉由管柱層析使用二氧化矽60/120並使用含40%乙酸乙酯之己烷作為移動相來純化該粗化合物。管柱(5×10 cm)於含5%乙酸乙酯之己烷中裝填，且於乙酸乙酯中以梯度方式開始洗提，
以含20%至30%乙酸乙酯之己烷開始洗提份收集(50 mL洗提份)。化合物以含20%乙酸乙酯之己烷開始洗提。合併含有該TLC特徵之洗提份，獲得0.18 g所需化合物(產率52.33%)。質量：[M+H]+：273.8。
合成(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮：
在配備有氮氣入口之25 mL三頸圓底燒瓶中，將3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(0.18 g，1.0當量)溶解於DMF(5.0 mL，27.0 V)中，且添加DABCO(0.143 g，2.0當量)及(Z)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-3-碘丙-2-烯-1-酮(0.192 g，1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物2-3小時。藉由矽膠TLC分析，用80%乙酸乙酯-己烷作為移動相來跟蹤反應進程，SM Rf=0.60且產物Rf=0.4。將反應混合物傾倒至冰水(50 mL)中，且用EtOAc(3×25 mL)萃取。用鹽水溶液(3×25 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4脫水，過濾，且藉由旋轉蒸發(25℃，20 mmHg)濃縮，得到0.3 g粗化合物，藉由管柱層析使用二氧化矽60/120並使用乙酸乙酯：己烷作為移動相來純化該粗化合物。管柱(5×10 cm)於己烷中裝填，且於乙酸乙酯中以梯度方式開始洗提，以含40%至45%乙酸乙酯之己烷開始洗提份收集(50 mL洗提份)。化合物以含40%乙酸乙酯之己烷開始洗提。合
併含有該TLC特徵之洗提份，獲得70 mg所需化合物(產率25.64%)。
實施例28. 合成(Z)-3-(3-(3-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：
合成丙炔酸異丙酯。在10℃下，向丙炔酸(500 g，7.1莫耳)於異丙醇(4000 mL)中之混合物中添加BF3醚合物(2015 g，14.2莫耳)。攪拌10分鐘後，加熱反應混合物至90℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應完成。使反應混合物降至25℃至30℃，且用碎冰中止，隨後用二氯甲烷萃取。依序用水及鹽水溶液洗滌有機層。將有機層經硫酸鈉脫水且在真空下濃縮，得到丙炔酸異丙酯(440 g；55%)。藉由1H NMR確認產物。
合成(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯。在25℃下，向丙炔酸異丙酯(350 g，3.1莫耳)於AcOH(1300 mL)中之混合物中添加NaI(930 g，6.2莫耳)。加熱反應混合物至115℃且攪拌1.5小時。冷卻反應混合物至25℃至30℃，且用水中止，隨後用MTBE萃取。用飽和碳酸氫鹽、亞硫酸氫鹽及鹽水溶液洗滌有機層。將有機層經硫酸鈉脫水且在真空下濃縮，得到產物(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯(626 g；83.5%)。藉由1H NMR確認產物。
合成3-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲腈：
在5℃下，向丙-2-醇(102.96 g，1.76莫耳)於DMF(3200 mL，8 V)中之混合物中添加NaH(122 g，5.08莫耳)。攪拌混合物2小時。向此混合物中逐滴添加3-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(400，2.1莫耳)。使物質之溫度升至25℃至30℃，且在相同溫度下維持1小時。藉由HPLC監測反應。完成後，用冰冷的水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經硫酸鈉脫水，隨後在真空下濃縮，得到530 g(2.31莫耳；110%)3-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲腈，其未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。HPLC純度-96.5%(以面積計，a/a)。
合成3-異丙氧基-5-(三氟甲基)硫代苯甲醯胺：
將3-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲腈(1000 g，4.3莫耳)溶解於DMF(4000 mL)中，且依序添加水合硫酸氫鈉(636 g；8.6莫耳)及六水合氯化鎂(960.2 g，4.7莫耳)。在25℃至30℃下攪拌反應混合物1小時。藉由TLC使用乙酸乙酯：己烷(2：8)作為移動相來監測反應完成。在冰-水漿液(250 mL)中中止反應混合物，且藉由添加10% HCl水溶液將pH值調整至5。用MTBE萃取反應混合物且用20%鹽
水溶液洗滌。在真空下濃縮有機層，得到1136 g(4.3莫耳；100%)標題化合物，其按原樣用於下一步驟。HPLC純度-97.37% a/a。
合成3-(3-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑：
將3-異丙氧基-5-(三氟甲基)硫代苯甲醯胺(646 g；2.74莫耳)與水合肼(140 g；4.4莫耳)及DMF(3200 mL；5 V)組合。攪拌混合物30分鐘且冷卻至10℃。向此反應混合物中逐滴添加甲酸(3200 mL)。加熱反應混合物至90℃至100℃且維持12小時。藉由HPLC確認反應完成後，冷卻反應物質至25℃至30℃且用冰-冷水中止。在MTBE中萃取混合物。依序用鹽水及碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，且在真空下濃縮。使用己烷逐出殘餘物，將所得殘餘物在10℃下調漿1小時。過濾所獲得之固體且在25℃至30℃下乾燥12小時，得到550 g(2.26莫耳：82%)產物3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑。HPLC純度-95.24% a/a。
合成(Z)-3-(3-(3-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：
將3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑(500 g，1.8莫耳)及DABCO(417.6 g；3.6莫耳)於DMF(1200 mL)中之混合物攪拌30分鐘。在25℃至30℃下向此混合物中緩慢添加含(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯(864 g；3.6莫耳)之DMF(1200 mL)，且攪拌反應混合物1小時。1小時後，添加DABCO(208 g；1當量)，且攪拌反應混合物1小時。HPLC分析顯示3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑：9.59%；(Z)-3-(3-(3-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：73.76%；(E)-3-(3-(3-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：6.66%。用水中止反應物質，用二氯甲烷萃取且在真空下濃縮，得到粗產物。在60-120矽膠中使用乙酸乙酯-己烷系統對粗產物進行層析，得到310 g(0.8莫耳；44%)。HPLC純度-99% a/a。
實施例29. 合成(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：
向3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑(0.50 g)(根據實施例3製備)於DMF(1.5 mL)中之溶液中添加DABCO(2當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘，隨後添加(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯(2.0當量；根據實施例3製備)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。用
冰-冷水中止反應混合物，且用乙酸乙酯萃取(3次)。分離有機層，且將合併之有機層經無水硫酸鈉脫水。LC-MS及HPLC分析顯示62%順式異構體及36%反式異構體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：9.72(s,1H),8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.30(s,1H),7.28(d,J=8.8 Hz,1H),5.71-5.73(d,J=10.8 Hz,1H),5.12-5.18(m,1H),3.94(s,3H),1.34(d,6H)；C16H16F3N3O3之LCMS[M+1]+ 355.31，實驗值355.92；4.317分鐘(LCMS 99.82%)。
實施例30. 合成(Z)-3-(3-(2-氯-6-異丙氧基吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：
向含2-氯-6-異丙氧基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.5 g)(如實施例3製備)之3 mL DMF中添加DABCO(0.467 g，2當量)，且攪拌所得混合物30分鐘。向反應混合物中添加(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯(0.990 g，2當量)(如實施例3製備)之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。如實施例3處理反應混合物，獲得53%順式異構體及34%反式異構體。
實施例31. 合成(Z)-3-(3-(3-(環丁基胺基)-5-(三氟甲基)苯基))-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸異丙酯：
向含N-環丁基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.5 g)(如實施例3製備)之1.5 mL DMF中添加DABCO(0.188 g)，且攪拌所得混合物30分鐘。向反應混合物中添加(Z)-3-碘丙烯酸異丙酯(0.404 g)(如實施例3製備)之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。如實施例3處理反應混合物，獲得44%順式異構體及20%反式異構體。
實施例32：分析。在各種分析中，本發明之例示性化合物與化合物X-1、X2及X-3(描繪於表2中)平行測試。結果闡述於下表2中。
在RevGFP分析中評估本發明之例示性化合物抑制CRM1介導之核輸出的能力。Rev為來自1型人類免疫缺乏病毒(HIV-1)之蛋白質，且在其C端結構域中含有核輸出信號(NES)及在其N端結構域中含有核定位信號(NLS)。Rev蛋白質之核輸出依賴於傳統的NES/CRM1路徑(Neville等人1997)。可在經CRM1之特定抑制劑(諸如LMB)處理之細胞中觀察到Rev之核積聚(Kau等人2003)。
在此分析中，在實驗前一天將U2OS-RevGFP細胞接種於透明底部的黑色384孔培養盤上。在各別的384孔培養盤中以40 μM起始用DMEM以1：2連續稀釋化合物，隨後轉移至細胞上。將細胞與化合物一起培育約1小時，隨
後用3.7%甲醛固定，且用Hoechst 33258進行核染色。量測細胞核中GFP之量，且測定各化合物之IC50(Kau等人2003)。若本發明化合物之IC50小於約10 μM，則其被視為在上文概述之Rev-GFP分析中具有活性，其中最佳化合物之IC50小於約1 μM。RevGFP分析之結果呈現於表2中。
對MM.1S多發性骨髓瘤細胞系使用CellTiter 96® AQueous One Solution細胞增殖分析(Promega)以研究化合物之細胞毒性及細胞抑制特性。該分析基於在電子偶合試劑PES(啡乙基硫酸鹽(phenazine ethosulfate))存在下四唑鎓鹽MTS之裂解。MTS四唑鎓化合物由細胞生物還原成可溶於組織培養基之有色甲產物。此轉化據推測由代謝活性細胞中之去氫酶產生之NADPH或NADH實現。由以下方式進行分析：向培養孔中直接添加少量CellTiter 96® AQueous One solution試劑，培育1-4小時，隨後用96孔培養盤讀取器在490 nm下記錄吸光度。所顯示之吸光度與細胞數目及其代謝活性直接相關。
將細胞以含5×103至1.5×104個細胞之100 μL新鮮培養基接種於96孔培養盤之各孔中，且使黏著細胞附著隔夜。用細胞培養基稀釋化合物之儲備溶液以獲得在1 nM至30 μM範圍內之八種濃度之各藥物，且將小於1% v/v之DMSO用作陰性對照物。將所得藥物溶液轉移至細胞上。處理72小時後，向96孔分析培養盤之各孔中添加20 μl
CellTiter 96® AQueous試劑，且在濕潤的5% CO2氛圍中於37℃下培育培養盤1-4小時。隨後使用96孔培養盤讀取器在490 nm下記錄各孔之吸光度。在大多數情況下，一式三份進行分析，且以半數最大抑制濃度(IC50)呈現結果。繪製光密度相對於化合物濃度之曲線且使用非線性回歸方程式(IDBS XLfit)進行分析，且計算各化合物之IC50。
AUC。 自小鼠(N=3)中收集血液以提供總共10個時間點(給藥前，給藥後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時及24小時)。在旋轉基座上使小鼠放血，各小鼠為血液收集提供3個時間點。在指定時間點時，用異氟醚(isoflurane)麻醉動物，且經由後眼眶穿刺將針對每個時間點之約110 μL血液收集至預冷卻之K2EDTA(抗凝劑)管中。將血液樣本置於濕冰上，且在樣本收集30分鐘內離心(2000 g，在4℃下5分鐘)以獲得血漿。將所有樣本在約-80℃下冷凍儲存直至分析。在分析之前，將樣本與內標物(地塞米松(dexamethasone))於乙腈中混合，渦旋，離心，且注射上清液以供分析。使用LC-MS-MS儀器(API 4000，具有電噴霧電離之三聯式四極柱；Acuity超效液相層析管柱C18，使用MeOH及甲酸作為有機溶劑)測定血漿中化合物之濃度。使用WinNonlin Professional 6.2套裝軟體、非房室藥物動力學模型NCA200計算AUC值。
腦：血漿(B：P)比。 向各別組之小鼠(N=3)給藥(10
mg/kg，經口)，隨後在最大血漿濃度時(在給藥後2小時估算之Tmax)處死，屆時收集末端血漿及腦組織。收集之後，用冷生理食鹽水沖洗腦組織，在濾紙上乾燥，稱重且藉由置放於乾冰上進行急速冷凍。將所有樣本在約-80℃下冷凍儲存直至分析。在分析時，使腦組織均化(均化溶液PBS，pH 7.4)，與內標物(地塞米松)於乙腈中混合，渦旋，離心，且注射上清液以使用LC-MS-MS方法(API 4000，具有電噴霧電離之三聯式四極柱；Acuity超效液相層析管柱C18，使用MeOH及甲酸作為有機溶劑)進行化合物濃度分析。用相同方法(均化步驟除外)處理血漿樣本，且基於生成之標準曲線計算各基質中化合物之濃度。PK分析及B：P比測定之結果呈現於表2中。
＊＊＊來自US 2009/0275607之化合物44。
‡對小鼠以10 mg/kg經口給藥之化合物X-1之AUCInf值低於定量限。報導5 mg/kg靜脈內之數據。
†對大鼠以10 mg/kg經口給藥。
當對小鼠以10 mg/kg經口給藥時，化合物X-1之AUCInf低於偵測限。當以5 mg/kg靜脈內給藥時，如由209 h．ng/mL之較低AUCInf所指示，化合物X-1顯示最小暴露。化合物X-1之腦：血漿比由於其在經口給藥時的暴露量可忽略而未測定。
當對大鼠以10 mg/kg經口給藥時，計算出化合物X-2之AUCInf為68.3 h．ng/mL。當與化合物X-3及本發明之式I化合物相比時，該等暴露量極低。然而，化合物X-2展現中等腦：血漿比。較低AUCInf與不可忽略之腦：血漿比相結合，表明化合物X-2儘管暴露量較低，但可越過BBB。咸信，若化合物X-2之AUCInf增加，則其將具有顯著較高之腦：血漿比。
當對大鼠以10 mg/kg經口給藥時，計算出化合物X-3之AUCInf為12300 h．ng/mL，指示良好暴露。然而，化合物X-3顯示5.0之較高B：P比。
式I化合物特徵為AUCInf大於約3300 h．ng/mL、在大多數情況下大於約3500 h．ng/mL，及B：P比相對較低(<2.5)。一般而言，治療劑之較高暴露量增加腦穿透之可能性。因此，令人驚訝且意想不到的是，式I化合物展現較
高AUCInf量及相對較低之腦：血漿比。
基底樣乳癌(BLBC)佔乳癌(BC)之至多15%且通常為三重陰性乳癌(TNBC)，且特徵為缺乏ER、孕酮受體PR及HER-2擴增。另外，大多數與BRCA1相關之BC為表現基底細胞角蛋白及EGFR之BLBC及TNBC。BLBC之特徵為侵蝕性表型、較高組織學等級及伴有高復發率及轉移率之較差臨床結果。需要其他療法。在各種乳癌細胞系中在試管內與活體內評估本發明化合物(例如化合物I-3)之活性。
MDA-MB-468(ATCC #HTB-132)三重陰性乳癌細胞獲自ATCC。使此等細胞生長於補充有10%胎牛血清(FCS)、1%青黴素及鏈黴素以及2 mM L-麩醯胺酸之萊博維茨氏L-15培養基(Leibovitz's L-15 medium)中。藉由以1：3之比率稀釋對細胞進行繼代培養。使用五十(50)隻5至6週齡之雌性SCID小鼠(Charles River Labs)，平均處理前體重為19.2公克。在SCID小鼠之左側腹部皮下接種5×106個MDA-MB-468細胞。當腫瘤之平均尺寸達到100 mm3與200 mm3之間時，將小鼠隨機且按預期分成十(10)隻小鼠之媒劑對照組及每組八(8)隻小鼠之五個處理組。各組如下：媒劑(含1%普洛尼克(Pluronic)、1% PVP之蒸餾水)5 FU 50 mg/kg
化合物I-3 5 mg/kg，星期一(M)、星期三(W)、星期五(F)
化合物I-3 15 mg/kg，M、W、F
化合物I-3 25 mg/kg，M、W、F
化合物I-3 25 mg/kg，M、星期四(Th)。
所有投藥均經由經口途徑。以無菌Labdiet® 5053(預先滅菌)齧齒動物食物對動物餵食，且任意提供無菌水。用微測徑規每隔一天量測腫瘤一次，且以(長度×寬度×寬度)/2計算腫瘤體積。每日稱重所有動物以便評估處理組之間重量之差異且監測動物之健康狀況。在研究過程中，對展現起始重量損失大於20%之任何動物施以安樂死。亦對腫瘤體積超過1500 mm3之任何動物施以安樂死。每日記錄存活率。每日新鮮製備給藥溶液。化合物I-3以凍乾粉末之形式提供，該凍乾粉末含有67.8%藥品，且其餘由普洛尼克F-68及PVP K29/32構成。此給藥溶液由以下方式製備：將凍乾粉末以6.64 mg/90 μL之比率溶解於無菌水中，且必要時用含媒劑(1%普洛尼克F-68及1% PVP K29/32)之無菌水稀釋。化合物I-3之所有給藥溶液均以0.1 mL/10 g進行給藥。使用曼-惠特尼秩和(Mann-Whitney Rank Sum)試驗或ANOVA試驗(其中臨界值為0.05)來測定處理組之間的統計差異。
在接種後第33天，切除腫瘤。圖1為腫瘤體積隨時間而變之圖，且展示化合物I-3以劑量依賴性方式顯示出功效，與經媒劑處理之動物相比抑制約60%(5 mg/kg，星期
一、星期三、星期五)至接近100%之腫瘤生長(25 mg/kg，星期一、星期四攝生法)。另外，化合物I-3耐受性良好。
腫瘤在切除後亦針對腫瘤抑制蛋白質(TSP)FOXO3a、I κ B及p27進行染色，且由免疫組織化學確認TSP之核定位。
使用CellTiter 96® AQueous One Solution細胞增殖分析(Promega)來研究化合物I-3在各種TNBC及管腔BC細胞系中之細胞毒性及細胞抑制特性。
將細胞以含5×103至1.5×104個細胞(視細胞類型而定)之100 μL新鮮培養基接種於96孔培養盤之各孔中，且使黏著細胞附著隔夜。用細胞培養基稀釋化合物之儲備溶液以獲得在1 nM至30 μM範圍內之八種濃度之各藥物，且將小於1% v/v之DMSO用作陰性對照物。將所得藥物溶液轉移至細胞上。處理72小時後，向96孔分析培養盤之各孔中添加20 μl CellTiter 96® AQueous試劑，且在濕潤的5% CO2氛圍中於37℃下培育培養盤1-4小時。隨後使用96孔培養盤讀取器在490 nm下記錄各孔之吸光度。在大多數情況下，一式三份進行分析，且以半數最大抑制濃度(IC50)呈現結果。繪製光密度相對於化合物濃度之曲線且使用非線性回歸方程式(Excel Fit)進行分析，且計算各細胞系針對化合物I-3之IC50。
MTT細胞增殖分析之結果展示於表3中。結果顯示化合物I-3對所測試之15種BC細胞系中之9種具有強力細
胞毒性。若化合物之IC50值小於約1.0 μM，則其被視為在細胞系中強效。化合物I-3之IC50值小於1.0 μM之細胞系被視為敏感性細胞系，而化合物I-3之IC50值大於1.0 μM之細胞系被視為抗性細胞系。9種敏感性細胞系中之7種為TNBC。對所有BC系之基因組分析指示p53、PI3K/AKT及BRCA1或BRCA2狀態並不影響細胞毒性。
化合物I-3誘導細胞凋亡且抑制長期BC生長
評估化合物I-3誘導細胞凋亡及抑制所選BC細胞系之長期生長的能力。
使MDA-MB-468 TNBC、DU4475及HS578T TNBC細胞暴露於濃度在0 μM至10μM範圍內之化合物I-3，持續24小時。24小時後，對全部蛋白質細胞提取物進行免疫墨點操作且暴露於針對圖2A-2C中所指示之蛋白質的抗體。
圖2A-2C為自上述數種最具抗性及最敏感之乳癌細胞系(包括MDA-MB-468 TNBC、DU4475及HS578T TNBC)
獲得之免疫墨點的影像。研究顯示24小時後化合物I-3在敏感性TNBC及管腔BC細胞系(分別為MDA-MB-468及DU4475)中誘導細胞凋亡，如由兩種細胞凋亡標記物PARP及卡斯蛋白酶3(caspase 3)減少及裂解之PARP及裂解之卡斯蛋白酶3增加所指示。相比之下，當用化合物I-3處理抗性細胞系HS578T時，僅觀察到裂解之PARP及裂解之卡斯蛋白酶3有可忽略的增加。
亦進行長期生長分析，其中將MDA-MB-468、MDA-MB-231及HS578T細胞用1 μM化合物I-3處理，且培育7天(HS578T)或10天(MDA-MB-468及MDA-MB-231)。在分析結束時，自細胞移除培養基，且用結晶紫(crystal violet)將剩餘細胞染色。研究顯示化合物I-3抑制所有三種細胞系(包括敏感性(MDA-MB-468及MDA-MB-231)及抗性(HS578T)BC細胞系)之長期生長。
化合物I-3在TNBC細胞系中增加核FOXO3a及I κ B
使MDA-MB-468 TNBC基底A及BT-20 TNBC基底B細胞暴露於DMSO或1 μM化合物I-3，持續24小時，隨後在進行或不進行DAPI核染色之情況下針對FOXO3a或I κ B進行染色。檢查經染色細胞之核定位。在用化合物I-3處理之後，FOXO3a與I κ B均定位於細胞核中；而在經DMSO處理之細胞中，FOXO3a與I κ B均定位於細胞質中。
化合物I-3在兩種TNBC系中對抗細胞凋亡及細胞週期蛋白質之作用
檢查漸增濃度之化合物I-3對MDA-MB-468及HS578T
細胞之作用。使MDA-MB-468及HS578T細胞暴露於漸增濃度之化合物I-3，持續24小時，且用針對圖3中所指示之蛋白質之抗體探測各種蛋白質之總細胞蛋白質含量。
圖3展示儘管72小時後兩種細胞系中化合物I-3之IC50存在約100倍之差異(10 nM相對於1.5 μM)，但在兩種細胞系中對漸增濃度之化合物I-3作出反應而觀察到MCL-1減少。
實施例32中所述之實驗指示由本發明化合物(包括化合物I-3)抑制CRM1介導之核輸出會誘導腫瘤抑制基因蛋白質之核定位及活化，引起選擇性細胞凋亡、癌細胞細胞中毒及腫瘤生長抑制。
實施例33：單株抗體誘發之關節炎(CAIA)
在抵達之日(-1)將BalbC小鼠隨機分配於籠中，且使用以下方案將各組(n=8)指定為如下所示之攝生法：媒劑：經口，第4天、第6天、第8天、第10天
地塞米松：1 mg/kg，腹膜內，第4天、第6天、第8天、第10天
化合物I-4：4 mg/kg，經口，第4天、第6天、第8天、第10天
化合物I-4：7.5 mg/kg，經口，第4天、第6天、第8天、第10天
化合物I-4：15 mg/kg，經口，第4天、第6天、第8天、第10天
在抵達時檢查動物之健康狀況。僅處於良好健康狀況
之動物適應實驗室條件且用於研究。向動物任意提供市售齧齒動物膳食且自由獲取飲用水，該飲用水經由具有不鏽鋼吸管之聚乙烯瓶提供給各籠。在研究室中設定自動控制之環境條件來維持20-24℃之溫度及30%至70%之相對濕度(RH)、12：12小時光：暗循環及每小時10-30次換氣。由控制電腦每日監測溫度、RH及光循環。給予動物獨特的動物鑑別編號，且在研究第0天，各動物接受抗體混合物(200 μL，10 mg/mL)之尾部靜脈注射。抗體混合物由MD Biosciences(目錄號：CIA-MAB-50)提供。第3天，在單次mAb投藥後，藉由單次腹膜內(IP)注射對所有動物進行LPS(200 μL，0.5 mg/mL)投藥。LPS由MD Biosciences(目錄號：MDLPS.5)提供。第0天，檢查小鼠之周邊關節中之致關節炎反應的徵象。自疾病發作起，將在研究第3天至第8天、第10天及第12天檢查致關節炎反應。依照呈嚴重程度升序之0至4級報導各爪之關節炎反應。
對以下動物人道地施以安樂死：處於瀕死狀態之動物，關節炎爪上之皮膚破裂或體重減輕大於20%之動物，
及顯示重度疼痛及承受重度苦痛徵象之動物。重度疼痛或苦痛由有經驗之動物技術人員視情況而定進行評估。然而，簡言之，評估在於尋找異常發聲，孤立於其他動物，不願意使用四肢，對操作之反應異常，震顫及體態。依序藉由CO2吸入及頸椎脫位術對動物施以安樂死。評估主要基於關節炎得分及爪厚度量測值之平均值。亦對體重進行統計分析。適當時，應用ANOVA與塔基事後分析(Tukey post hoc analysis)對數據進行的分析來測定治療效果之顯著性。
作為此模型之一部分，動物在最初5-8天迅速損失體重，且視疾病進展而定緩慢地開始增加/損失體重。與媒劑或地塞米松處理組相比，I-4增加體重增長之速率。圖4為以模型為依據之經抗體誘發之雄性BALB/c關節炎小鼠在第0天至第12天平均體重相對於時間之圖。
另外，以CAIA模型為依據之動物大約在第4天典型地開始顯示關節炎徵象，且隨著疾病進展，總關節炎分數隨時間推移而增加。當與媒劑相比時，用化合物I-4處理使總分數顯著降低且顯示劑量依賴性作用。圖5為接受指定處理之經抗體誘發之雄性BALB/c關節炎小鼠在第0天至第12天平均總爪臨床關節炎分數相對於時間之圖。
實施例34：PMA誘發之牛皮癬模型
在動物設施中在受控環境(溫度22±1℃，濕度70±5%，及12小時光/12小時暗循環)中將BALB/c小鼠圈養於個別通風之籠中。小鼠任意獲取市售飼料丸粒及經UV處理之飲
用水。每個個別通風之籠中圈養4隻小鼠。由尾巴鑑別籠中之每隻動物。根據體重以每組8隻小鼠將小鼠隨機分至不同處理組中。隨機分組後，所有組之平均體重相當。研究設計為：第1組：未處理，1% DMSO媒劑(10 μl至30 μl，局部，每日一次)；第2組：PMA，1% DMSO媒劑(10 μl至30 μl，局部，每日一次)；第3組：PMA，I-4 10 mg/kg，於PVP/普洛尼克中(經口，M-W-F；第1天-第3天-第5天-第7天)；第4組：PMA，0.1%倍他米松(betamethasone)-25 mg(參考標準)(局部，每日一次)。
每日向小鼠耳朵施用含4 μg佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA)之20 μL丙酮。自第2天起，以與耳朵厚度增加、耳朵皮膚鱗屑及耳朵皮膚褶皺有關之臨床疾病活性指數的增加來表現PMA誘發之皮膚發炎/牛皮癬。評估以下參數：(i)耳朵厚度，(ii)耳朵皮膚上之鱗屑。此鱗屑將基於以下計分指數-0，無鱗屑；1，輕度鱗屑；2，中度鱗屑；3，重度鱗屑。(iii)耳朵皮膚上之褶皺。此褶皺將基於以下計分指數-0，無褶皺；1，輕度褶皺；2，中度褶皺；3，重度褶皺。(iv)耳朵重量(處死當天)。
圖6為提供耳朵厚度、耳朵上皮膚鱗屑及耳朵皮膚褶皺之得分的條形圖。結果顯示以10 mg/kg經口投予化合物I-4使平均耳朵厚度與媒劑相比以統計學上顯著之方式減小。以I-4獲得之功效與陽性對照倍他米松相當。另外，化合物I-4耐受性良好。
實施例35：新物體識別
在新物體識別測試中，將朱克大鼠(Zucker rat)置放於測試箱(尺寸26"×18"×18"；L×W×H)中。在測試期間不允許進食及進水。測試具有3個階段：a)熟悉階段：將大鼠單獨地置放於測試箱中且允許自由探索60分鐘。使用追蹤軟體(AnyMaze系統)記錄此階段中動物行進之距離。此階段之目的在於使動物熟悉測試設備。此測試階段在第1天進行。b)採樣階段：第2天，將大鼠單獨地置放於測試箱中持續3分鐘且允許自由探索測試場地，該測試場地含有2個安置於測試箱之2個角落處之相同新物體(例如金屬方塊、塑膠圓筒)。使用追蹤軟體系統及視覺觀測，自動記錄此採樣階段中動物行進之距離以及動物與新物體交互作用所花費之時間。與物體交互作用定義為伴有動物鼻部接觸物體或緊挨物體之主動交互作用。c)測試階段：在採樣階段之後1小時，將大鼠單獨地送回測試箱中持續3分鐘且允許自由探索測試場地，該測試場地含有2個物體，其中一者為在採樣階段中呈現之物體，且第二個新物體為測試階段所獨有的。2個物體安置於測試箱中與採樣階段所用相同的2個角落處。使用追蹤軟體系統及視覺觀測，自動記錄測試階段中動物行進之距離以及動物與新物體及熟悉物體交互作用所花費之時間。由2名觀測者獨立地記錄採樣階段與測試階段中之物體交互作用分數。最終分數表示各讀數之間的差異分數。物體偏好分數呈現為D1(亦即探索新物體所花費之時間-探索熟悉物體所花費之時間；因
此，正分數表示新物體偏好)及D2(亦即D1/a+b；D1分數除以總物體探索時間)。
圖7提供一組展示未經處理及經I-4處理之朱克大鼠之物體偏好的圖。自圖7可見，以0.625 mg/kg、1.25 mg/kg及2.5 mg/kg劑量經口投予化合物I-4在朱克大鼠中誘導新物體識別改善之趨勢，且I-4耐受性良好。
實施例36：肥胖朱克大鼠進食研究
將10週齡(朱克fa/fa大鼠相對於其「瘦型」對應物應展示較高食物攝入量、身體質量及較高血漿脂質特徵之時間點)之雄性朱克(fa/fa)大鼠及雄性朱克瘦型大鼠(兩者均來自Charles River)單獨地圈養於塑膠底之籠中且使之適應14天。在此時段中，每日記錄動物體重、食物及水攝入量。在整個研究中，所有動物任意獲取標準實驗室食物及水。一旦收集14天基線攝入量數據，即基於相當的基線數據(亦即所有朱克肥胖大鼠具有相當的每日食物/水攝入量及體重)將朱克肥胖大鼠分配至處理組中。在此階段中，大鼠亦接受兩次媒劑投予以便熟悉給藥程序。基線階段之後即刻開始處理階段。在暗循環開始之前約1小時投予測試物品及媒劑。給藥時程根據組而變化：每週星期一至星期五給藥5次。研究設計如下：A組=朱克瘦型雄性大鼠，每週媒劑處理5次，經口，n=6；B組=朱克肥胖雄性大鼠，每週媒劑處理5次，經口，n=6；C組=朱克肥胖雄性大鼠，每週I-4(2.5 mg/kg)5次，經口，n=6；在每日大約同一時間量測每日體重、食物及水攝入
量。在處理階段之第-1天及第7天。
圖8A提供肥胖及瘦型朱克大鼠之累積及平均食物攝入量(W/O表示清除期)。每週5次以2.5 mg/kg經口投予化合物I-4使肥胖(fa/fa)朱克大鼠之平均及累積食物攝入量減小。化合物I-4耐受性良好。
圖8B提供肥胖及瘦型朱克大鼠之平均體重及體重百分比(W/O表示清除期)。與朱克fa/fa對照組相比，每週5次以2.5 mg/kg經口投予I-4使體重增長顯著降低。經2天清除期，與朱克fa/fa對照組相比體重增長仍降低。I-4耐受性良好。
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本文所引用之所有專利、公開申請案及參考文獻之相關教示均以全文引用之方式併入。
雖然本發明已參照其例示性具體實例而特定展示及描述，但熟習此項技術者應瞭解，在不背離隨附申請專利範圍所涵蓋之本發明範疇的情況下，可在其中進行形式及細節之各種改變。
圖1為腫瘤體積隨時間而變之圖，且展示化合物I-3對小鼠三重陰性乳癌(TNBC)異種移植模型之腫瘤體積的影響。
圖2A為展示漸增濃度之化合物I-3對MDA-MB-468TNBC細胞中之CRM1及細胞凋亡標記蛋白質之作用的西方墨點影像。
圖2B為展示漸增濃度之化合物I-3對DU4475管腔BC細胞中之CRM1及細胞凋亡標記蛋白質之作用的西方墨點影像。
圖2C為展示漸增濃度之化合物I-3對HS578T TNBC細胞中之CRM1及細胞凋亡標記蛋白質之作用的西方墨點影像。
圖3為展示漸增濃度之化合物I-3對MDA-MB-468及HS578T TNBC細胞系中之抗細胞凋亡及細胞週期蛋白質之作用的西方墨點影像。
圖4為接受指定處理之經抗體誘發之雄性BALB/c關節炎小鼠在第0天至第12天平均體重相對於時間之圖。
圖5為接受指定處理之經抗體誘發之雄性BALB/c關節炎小鼠在第0天至第12天平均總爪臨床關節炎分數相對於時間之圖。
圖6為接受指定處理之經PMA誘發之雄性BALB/c牛皮癬小鼠在第0天至第7天測定之平均耳朵厚度、鱗屑及褶皺得分的條形圖。
圖7為一組展示如新物體識別模型中所指示而處理之大鼠之物體偏好的圖。
圖8A為一組展示如指示而處理之肥胖及瘦型朱克大鼠之累積及平均食物攝入量相對於時間之圖。
圖8B為一組展示如指示而處理之肥胖及瘦型朱克大鼠之平均體重及體重百分比相對於時間之圖。
Claims (26)
- 一種結構式I之化合物：
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物由結構式II表示：
- 如申請專利範圍第2項之化合物，其中： R1選自氫及甲基；且R2選自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡-2-基及嘧啶-4-基，其中R2視情況經選自甲基及氯之單個取代基取代；或R1與R2一起形成4-羥基哌啶-1-基。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中R3為氫。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式中之任一者表示：
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式中之任一者表示：
- 一種組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
- 如申請專利範圍第7項之組成物，其另外包括適用於治療癌症之第二治療劑。
- 如申請專利範圍第7項之組成物，其用於治療與CRM1活性有關之病症。
- 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該病症選自增生性病症、發炎性病症、自體免疫病症、病毒感染、眼科病症、神經退化病症、異常組織生長之病症、與食物攝入有關之病症、過敏症及呼吸病症。
- 如申請專利範圍第10項之組成物，其中該病症為癌症。
- 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該組成物與適用於治療癌症之第二治療劑一起投予。
- 一種用於治療有需要之個體之與CRM1活性有關之 病症之如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療與CRM1活性有關之病症用的醫藥品。
- 如申請專利範圍第14項之用途，其中該病症選自增生性病症、發炎性病症、自體免疫病症、病毒感染、眼科病症、神經退化病症、異常組織生長之病症、與食物攝入有關之病症、過敏症及呼吸病症。
- 如申請專利範圍第15項之用途，其中該病症為癌症。
- 如申請專利範圍第16項之用途，其中該醫藥品與適用於治療癌症之第二治療劑一起投予。
- 一種製備式Z化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
- 一種製備式Y化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
- 一種製備式X化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
- 一種製備式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
- 一種製備式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
- 一種製備式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：
- 如申請專利範圍第18項至第23項中任一項之方法，其中該位阻親核鹼選自1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環(2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二環己基甲胺、2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶、啶、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、三苯膦、三-第三丁基膦及三環己基膦。
- 如申請專利範圍第24項之方法，其中該位阻親核鹼選自1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)及1,4-二氮雜雙環(2.2.2)辛烷(DABCO)。
- 如申請專利範圍第25項之方法，其中該位阻親核鹼 為1,4-二氮雜雙環(2.2.2)辛烷(DARCO)。
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