CN116514773B - 一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法 - Google Patents
一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种Verdinexor(KPT‑335)及其盐酸盐的合成方法，其步骤为：丙炔酸甲酯与碘化钠通过加成反应生成化合物Ⅰ；3,5‑双三氟甲基苯腈在氯化镁作用下和硫氢化钠反应生成化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与水合肼和甲酸于反应溶剂中进行反应生成化合物Ⅲ；化合物Ⅲ在碱碳酸钾和三乙烯二胺作用下与化合物Ⅰ于反应溶剂中发生亲核取代反应，生成化合物Ⅳ；化合物Ⅳ在氢氧化锂作用下于反应试剂中发生水解反应生成化合物Ⅴ；化合物Ⅴ在1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作用下与2‑肼吡啶于反应溶剂中发生酰化反应，生成Verdinexor(KPT‑335)Ⅵ最后成盐。该路线反应处理简单，反应条件温和，异构体生成少，收率高，纯度高，工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法。
背景技术
Verdinexor(KPT-335)化学名称为(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼。
Verdinexor(KPT-335)是一种有效的核输出选择性抑制剂。核输出(SINE)主要由输出蛋白1(XPO1)介导，可介导特异性蛋白运出核外，在调控增殖和细胞周期方面扮演重要角色。
Verdinexor(KPT-335)是一种有效的SINE选择性抑制剂,可作为抗病毒药。在接种流感A和B病毒的A549细胞中，verdinexor可有效抑制流感A和B病毒株的复制。Verdinexor(1M)可导致核中vRNP的积累，并可改变病毒NS1的定位。并且，verdinexor可提高56.6倍的核中反义vRNA，并可显著降低胞质中的反义vRNA，表明verdinexor可阻断vRNP的核外运。在293T细胞中，verdinexor可抑制XPO1-NEP结合。
在感染流感病毒A的小鼠中,verdinexor可显著降低肺部流感病毒A的滴度。Verdinexor也可降低促炎细胞因子肿瘤坏死因子α\白介素6\白介素1β和γ干扰素的表达.在感染致死剂量的小鼠中，verdinexor可抑制病毒的呼吸道侵入和病毒在肺部的传播。在有B和T细胞淋巴瘤的伴侣犬中,verdinexor具有有效的细胞毒性活性。
目前，WO 2013/019548 Al公开了Verdinexor(KPT-335)合成方法主要是由1-丙基磷酸环酐促进(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸与2-肼吡啶发生酰化反应。不足之处为：反应产率较低(只有29％)，条件苛刻，反应过程中容易产生杂质，纯化困难，不利于大规模生产。
发明内容
针对现有技术问题，本发明的第一目的在于提供一种Verdinexor(KPT-335)的合成方法，第二目的在于提供Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的合成方法，反应时间短、效率高，产品的收率和纯度较高，反应条件温和，对设备无腐蚀性，适用于工业化生产。
为实现以上第一目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种Verdinexor(KPT-335)的合成方法，其特征在于：将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸与2-肼吡啶在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作用下于乙酸乙酯/乙腈混合溶液中发生酰化反应，得到(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼(Verdinexor)，其反应式如下所示：
上述方案中：乙酸乙酯:乙腈的体积比为16-18:11-13，反应温度为0℃左右；
按摩尔比计算，(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸:2-肼吡啶:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为1:1.05-1.2:1.4-1.6。
具体操作过程为：将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸溶解于乙酸乙酯/乙腈混合溶液中，加入2-肼吡啶，并冷却至0℃，在该温度下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，搅拌反应至反应结束后，加入水，室温下搅拌，分液收集有机相，用饱和NaHCO3水溶液和水分别洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，用正己烷/乙酸乙酯重结晶，过滤产物，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体。
本发明通过对该步骤的优化，采用正己烷乙酸乙酯作为混合溶剂，可实现在0℃下反应，相比较于-40℃，操作更容易，能耗更低，反应条件温和。同时，将有机溶剂换成乙酸乙酯/乙腈混合容易，整个反应过程下来收率能达到86％。
本发明的第二目的是这样实现的：一种Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)丙炔酸甲酯和碘化钠在醋酸存在下进行加成反应，得到(Z)-3-碘代丙烯酸甲酯，其反应式如下所示：
(2)3,5-双三氟甲基苯腈和硫氢化钠在氯化镁作用下反应，得到3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺，其反应式如下所示：
(3)3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺与水合肼、甲酸进行环化反应，得到3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑，其环化反应式如下所示：
(4)3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑与(Z)-3-碘代丙烯酸甲酯在碳酸钾和三乙烯二胺作用下发生亲核取代反应，得到(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸甲酯，其反应式如下所示：
(5)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸甲酯与氢氧化锂在水/甲醇/四氢呋喃的混合溶液中进行水解反应，得到(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸，其反应式如下所示：
(6)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸与2-肼吡啶在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作用下于乙酸乙酯/乙腈混合溶液中发生酰化反应，得到(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼(Verdinexor)，其反应式如下所示：
(7)(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼(Verdinexor)与盐酸中反应，得到Verdinexor(KPT-335)盐酸盐，其反应式如下所示：
上述方案中：步骤(1)中加成反应过程控制温度为70℃-80℃，
按摩尔比计算，丙炔酸甲酯:碘化钠为1:1.1-1.6，醋酸的量，按醋酸:丙炔酸甲酯为4-6mL:1g。
步骤(1)的具体操作为：将碘化钠溶于乙酸中，在0℃下，向混合物中滴加丙炔酸甲酯，然后在70℃下反应24h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用3M氢氧化钾水溶液洗涤有机相，饱和Na2S2O3水溶液洗涤，盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到液体化合物Ⅰ。
上述方案中：步骤(2)中所用的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应在室温下进行；按质量比计算，3,5-双三氟甲基苯腈:硫氢化钠:氯化镁为1:0.6-0.7:0.9-1.0。
步骤(2)的具体操作为：将3,5-双三氟甲基苯腈溶于的N,N-二甲基甲酰胺中，再加入硫氢化钠和氯化镁，并且在25℃下搅拌反应。反应结束后，将反应混合物倒入冰沙中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，真空干燥得到黄色固体化合物Ⅱ。
上述方案中：步骤(3)中所述环化反应所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应过程先在室温反应0.5-1.5h，然后再升温至回流反应至反应完全；
按摩尔比计算，3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺:水合肼为1:2-3，所用甲酸的量，按甲酸:3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺为0.47-0.6mL:1g，所用N,N-二甲基甲酰胺的量，按N,N-二甲基甲酰胺:3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺为4-6mL:1g。
上述方案中：步骤(3)的具体操作为：将3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，并控制温度在25℃以下，滴加水合肼，然后室温搅拌反应，再滴加甲酸，滴加完后，升温至回流反应，反应结束后冷却至室温，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌，并添加饱和碳酸氢钠至无气泡产生，用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥过滤减压蒸出乙酸乙酯，再用正己烷/乙酸乙酯的混合溶液搅拌洗涤，过滤，真空干燥得到3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑。
上述方案中：步骤(4)中所述反应，所用溶剂为乙腈，反应过程先控制温度为室温进行反应0.5h，然后再降温至0℃反应至反应完全；
按摩尔比计算，3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑:(Z)-3-碘代丙烯酸甲酯:无水碳酸钾:三乙烯二胺为1:1.5-2:1.5-2:1.5-2；
具体操作方法为：将3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑溶解于乙腈中，加入无水碳酸钾，在室温下搅拌反应半小时，再加入三乙烯二胺，并且于25min内冷却至0℃，然后，将(Z)-3-碘代丙烯酸甲酯的溶于乙腈中，并将该溶液滴加入反应混合物中，温度维持0℃反应，反应结束后，加入水，并在0℃下搅拌，过滤固体，水洗，然后，将得到的白色固体用环己烷/乙酸乙酯混合溶液搅洗，再过滤，环己烷淋洗，真空(-0.1MPa)干燥得到。
上述方案中：步骤(5)中所述反应，水/甲醇/四氢呋喃的混合溶液的体积比为145：73：44，反应在室温下进行；
按摩尔比计算，(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸甲酯:氢氧化锂为1:7-8。
步骤(5)的具体操作为：将化合物Ⅳ溶解于水/甲醇/四氢呋喃的混合溶液中，加入无水氢氧化锂，在25℃下搅拌反应。反应结束后，加入水稀释反应物，并用HCl缓慢调节pH＝2，再在25℃下搅拌，过滤产物，水淋洗，55℃下真空干燥，得到白色固体化合物Ⅴ。
上述方案中：步骤(7)中所用反应溶剂为乙醚，室温反应；
盐酸采用4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液。
具体操作为：将化合物Ⅵ溶解于乙醚中，并冷却至0℃，在该温度下加入4M氯化氢1,4-二氧六环溶液，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，过滤产物，乙醚洗涤，乙酸乙酯/正己烷(2/1)淋洗，真空干燥得到白色固体Verdinexor(KPT-335)盐酸盐Ⅶ。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明的Verdinexor(KPT-335)盐酸盐合成方法的反应效率高，纯化方法简单，且操作方便安全，适于Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的大规模工业化生产。
2.本发明的Verdinexor(KPT-335)盐酸盐合成方法使用原料简单易得，无需使用危险化学品，因此，对环境污染轻。
3.本发明方法所制备的Verdinexor纯度高，反应条件温和，对设备无腐蚀性，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明做进一步的描述。
本发明Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的合成方法的合成路线如下：
实施例1
化合物Ⅰ的合成
将23.5g碘化钠(149.86,1.573mol)溶于46mL乙酸中，在0℃下，向混合物中滴加12.0g丙炔酸甲酯(84.07，1.43mol)，然后在70℃-80℃下反应24h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入100mL水稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用3M氢氧化钾水溶液(250mL)洗涤有机相，饱和Na2S2O3水溶液洗涤，盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到液体化合物Ⅰ27.3g，产率90％。核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),3.79(s,3H)。
实施例2
化合物Ⅰ的合成
将25.7g碘化钠(149.86,1.573mol)溶于57mL乙酸中，在0℃下，向混合物中滴加12.0g丙炔酸甲酯(84.07，1.43mol)，然后在70℃-80℃下反应24h。反应结束后，将混合物冷却至室温，加入100mL水稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用3M氢氧化钾水溶液(250mL)洗涤有机相，饱和Na2S2O3水溶液洗涤，盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到液体化合物Ⅰ27.9g，产率91.7％。核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),3.79(s,3H)。
实施例3
化合物Ⅱ的合成
将12g 3,5-双三氟甲基苯腈溶于的60mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入7.4g硫氢化钠和11.2g氯化镁，并且在25℃下搅拌反应5h。反应结束后，将反应混合物倒入冰沙中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，真空(-0.1MPa)干燥得到黄色固体化合物Ⅱ13.1g，产率95.5％。核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,2H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.28(s,1H)。
实施例4
化合物Ⅱ的合成
将12g 3,5-双三氟甲基苯腈溶于的60mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入8.4g硫氢化钠和12g氯化镁，并且在25℃下搅拌反应5h。反应结束后，将反应混合物倒入冰沙中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，真空(-0.1MPa)干燥得到黄色固体化合物Ⅱ12.6g，产率91.8％。核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,2H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.28(s,1H)。
实施例5
化合物Ⅲ的合成
将30g化合物Ⅱ溶于140mL N,N-二甲基甲酰胺中，并在25℃下缓慢滴加13.8g80％水合肼(2eq)，滴毕，在室温下搅拌反应1小时。然后向混合物中滴加14mL甲酸，并将反应混合物置于90℃回流反应5h。反应结束后冷却至室温，将反应混合倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌并添加饱和碳酸氢钠水溶液，直至无气泡产生，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，用120mL正己烷/乙酸乙酯(5/1)混合溶液搅洗，真空(-0.1MPa)干燥得到固体化合物Ⅲ(25.7g，产率83.2％)。核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.49(s,2H),8.08(s,1H)。
实施例6
化合物Ⅲ的合成
将30g化合物Ⅱ溶于120mL N,N-二甲基甲酰胺中，并在25℃下缓慢滴加20.7g80％水合肼，滴毕，在室温下搅拌反应1.5小时。然后向混合物中滴加18mL甲酸，并将反应混合物置于90℃回流反应5h。反应结束后冷却至室温，将反应混合倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌并添加饱和碳酸氢钠水溶液，直至无气泡产生，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除乙酸乙酯，用120mL正己烷/乙酸乙酯(5/1)混合溶液搅拌洗涤，进一步除去杂质，真空(-0.1MPa)干燥得到固体化合物Ⅲ(26.1g，产率84.5％)。核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.49(s,2H),8.08(s,1H)。
实施例7
化合物Ⅳ的合成
将26g化合物Ⅲ(1eq)溶解于200mL乙腈中，加入19.18g无水碳酸钾(1.5eq)，在25℃下搅拌反应半小时，再加入15.56g三乙烯二胺(1.5eq)，并且于25min内冷却至0℃。然后，将29.41g(Z)-3-碘代丙烯酸甲酯(1.5eq)的溶于50mL乙腈中，并将该溶液滴加入反应混合物中，温度维持0℃反应，TLC检测反应。反应结束后，加入250mL水，并在0℃下搅拌1h，过滤固体，水洗。然后，将得到的白色固体用220mL环己烷/乙酸乙酯(10/1)混合溶液搅洗，再过滤，环己烷淋洗，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅳ(化合物28.7g，收率85％)。其核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.60(s,2H),7.93(s,1H),7.31(d,J＝10.9Hz,1H),5.79(d,J＝10.9Hz,1H),3,84(s,3H)。
实施例7
化合物Ⅳ的合成
将26g化合物Ⅲ(1eq)溶解于200mL乙腈中，加入25.57g无水碳酸钾(2eq)，在25℃下搅拌反应半小时，再加入20.74g三乙烯二胺(2eq)，并且于25min内冷却至0℃。然后，将39.21g(Z)-3-碘代丙烯酸甲酯(2eq)的溶于60mL乙腈中，并将该溶液滴加入反应混合物中，温度维持0℃反应，TLC检测反应。反应结束后，加入250mL水，并在0℃下搅拌1h，过滤固体，水洗。然后，将得到的白色固体用220mL环己烷/乙酸乙酯(10/1)混合溶液搅洗，再过滤，环己烷淋洗，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅳ化合物28.5g，收率84.4％。其核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.60(s,2H),7.93(s,1H),7.31(d,J＝10.9Hz,1H),5.79(d,J＝10.9Hz,1H),3,84(s,3H)。
实施例8
化合物Ⅴ的合成
将28.7g化合物Ⅳ(1eq)溶解于262mL水/甲醇/四氢呋喃(145/73/44)的混合溶液中，加入13.28g无水氢氧化锂(7eq)，在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，加入145mL水稀释反应物，并用HCl缓慢调节pH＝2，再在25℃下搅拌1h，过滤产物，水淋洗，55℃下真空(-0.1MPa)干燥8h，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅴ25.43g，收率92.1％。化合物Ⅴ为(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸，其核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.52(s,2H),8.27(s,1H),7.49(d,J＝10.2Hz,1H),5.98(d,J＝10.2Hz,1H)。
实施例9
化合物Ⅴ的合成
将28.7g化合物Ⅳ(1eq)溶解于262mL水/甲醇/四氢呋喃(145/73/44)的混合溶液中，加入15.17g无水氢氧化锂(8eq)，在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，加入145mL水稀释反应物，并用HCl缓慢调节pH＝2，再在25℃下搅拌1h，过滤产物，水淋洗，55℃下真空(-0.1MPa)干燥8h，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅴ25.48g，收率92.3％。化合物Ⅴ为(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸，其核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.52(s,2H),8.27(s,1H),7.49(d,J＝10.2Hz,1H),5.98(d,J＝10.2Hz,1H)。
实施例10
化合物Ⅴ的合成
将28.7g化合物Ⅳ(1eq)溶解于262mL水/四氢呋喃(145/44)的混合溶液中，加入15.17g无水氢氧化锂(8eq)，在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，加入145mL水稀释反应物，并HCl缓慢调节pH＝2，再在25℃下搅拌1h，过滤产物，水淋洗，55℃下真空(-0.1MPa)干燥8h，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅴ19.87g，收率72％。化合物Ⅴ为(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸，其核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.52(s,2H),8.27(s,1H),7.49(d,J＝10.2Hz,1H),5.98(d,J＝10.2Hz,1H)。
实施例11
化合物Ⅴ的合成
将28.7g化合物Ⅳ(1eq)溶解于262mL水/甲醇(145/73)的混合溶液中，加入15.17g无水氢氧化锂(8eq)，在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，加入145mL水稀释反应物，并用稀释比1:1的HCl缓慢调节pH＝2，再在25℃下搅拌1h，过滤产物，水淋洗，55℃下真空(-0.1MPa)干燥8h，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅴ17.5g，收率63.3％。化合物Ⅴ为(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸，其核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.52(s,2H),8.27(s,1H),7.49(d,J＝10.2Hz,1H),5.98(d,J＝10.2Hz,1H)。
实施例12
化合物Ⅵ的合成
将24.5g化合物Ⅴ(1eq)溶解于290mL乙酸乙酯/乙腈(17/12)混合溶液中，加入8.05g 2-肼吡啶(1.05eq)，并冷却至0℃，在该温度下加入20.13g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.5eq)，搅拌反应3小时。反应结束后，加入80mL水，室温下搅拌15min，分液收集有机相，用饱和NaHCO3水溶液和水分别洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，用正己烷/乙酸乙酯(体积比5/1)重结晶，过滤产物，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅵ26.66g，收率86％。化合物Ⅵ(Verdinexor)为(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼，其核磁氢谱表征数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.66(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,2H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),6.73(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(d,J＝10.5Hz,1H)。
实施例13
化合物Ⅵ的合成
将24.5g化合物Ⅴ(1eq)溶解于290mL乙酸乙酯/乙腈(17/12)混合溶液中，加入9.2g 2-肼吡啶(1.2eq)，并冷却至0℃，在该温度下加入21.47g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.6eq)，搅拌反应3小时。反应结束后，加入90mL水，室温下搅拌15min，分液收集有机相，用饱和NaHCO3水溶液和水分别洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，用正己烷/乙酸乙酯(体积比5/1)重结晶，过滤产物，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅵ25.86g，收率83.4％。化合物Ⅵ(Verdinexor)为(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼，其核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.66(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,2H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),6.73(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(d,J＝10.5Hz,1H)。
实施例15
化合物Ⅵ的合成
将24.5g化合物Ⅴ(1eq)溶解于290mL乙酸乙酯/乙腈(16/11)混合溶液中，加入9.2g 2-肼吡啶(1.2eq)，并冷却至0℃，在该温度下加入21.47g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.6eq)，搅拌反应3小时。反应结束后，加入90mL水，室温下搅拌15min，分液收集有机相，用饱和NaHCO3水溶液和水分别洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，用正己烷/乙酸乙酯(体积比5/1)重结晶，过滤产物，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅵ26.6g，收率85.8％。化合物Ⅵ(Verdinexor)为(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼，其核磁氢谱表征数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.66(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,2H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),6.73(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(d,J＝10.5Hz,1H)。
实施例16
化合物Ⅵ的合成
将24.5g化合物Ⅴ(1eq)溶解于290mL乙酸乙酯/乙腈(18/13)混合溶液中，加入9.2g 2-肼吡啶(1.2eq)，并冷却至0℃，在该温度下加入21.47g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.6eq)，搅拌反应3小时。反应结束后，加入90mL水，室温下搅拌15min，分液收集有机相，用饱和NaHCO3水溶液和水分别洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，用正己烷/乙酸乙酯(体积比5/1)重结晶，过滤产物，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅵ26.3g，收率84.9％。化合物Ⅵ(Verdinexor)为(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼，其核磁氢谱表征数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.66(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,2H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),6.73(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(d,J＝10.5Hz,1H)。
实施例17
化合物Ⅵ的合成
将24.5g化合物Ⅴ(1eq)溶解于290mL乙酸乙酯/二氯甲烷(17/12)混合溶液中，加入8.05g 2-肼吡啶(1.05eq)，并冷却至0℃，在该温度下加入20.13g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.5eq)，搅拌反应3小时。反应结束后，加入80mL水，室温下搅拌15min，分液收集有机相，用饱和NaHCO3水溶液和水分别洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，用正己烷/乙酸乙酯(体积比5/1)重结晶，过滤产物，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅵ13.52g，收率43.6％。化合物Ⅵ(Verdinexor)为(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼，其核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.66(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,2H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),6.73(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(d,J＝10.5Hz,1H)。
实施例18
化合物Ⅵ的合成
将24.5g化合物Ⅴ(1eq)溶解于290mL乙酸乙酯/THF(17/12)混合溶液中，加入8.05g 2-肼吡啶(1.05eq)，并冷却至0℃，在该温度下加入20.13g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.5eq)，搅拌反应3小时。反应结束后，加入80mL水，室温下搅拌15min，分液收集有机相，用饱和NaHCO3水溶液和水分别洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，用正己烷/乙酸乙酯(体积比5/1)重结晶，过滤产物，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体化合物Ⅵ10.4g，收率33.6％。化合物Ⅵ(Verdinexor)为(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼，其核磁氢谱表征数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.66(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,2H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),6.73(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(d,J＝10.5Hz,1H)。
实施例18
将11g化合物Ⅵ溶解于400mL乙醚中，并冷却至0℃，在该温度下加入16mL 4M氯化氢1,4-二氧六环溶液，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，过滤产物，乙醚洗涤，乙酸乙酯/正己烷(2/1)淋洗，真空(-0.1MPa)干燥得到白色固体Verdinexor(KPT-335)盐酸盐Ⅶ化合物11.4g，收率95％，纯度99.58％。
核磁氢谱表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),10.80(s,1H),9.55(s,1H),8.54(s,2H),8.29(s,1H),8.05(dd,J＝13.4,7.0Hz,2H),7.61(d,J＝10.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.07(t,J＝6.6Hz,1H),6.17(d,J＝10.4Hz,1H)。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)丙炔酸甲酯和碘化钠在醋酸存在下进行加成反应，得到(Z)-3-碘代丙烯酸甲酯，其反应式如下所示：
(2)3,5-双三氟甲基苯腈和硫氢化钠在氯化镁作用下反应，得到3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺，其反应式如下所示：
(3)3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺与水合肼、甲酸进行环化反应，得到3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑，其环化反应式如下所示：
(4)3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑与(Z)-3-碘代丙烯酸甲酯在碳酸钾和三乙烯二胺作用下发生亲核取代反应，得到(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸甲酯，其反应式如下所示：
(5)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸甲酯与氢氧化锂在水/甲醇/四氢呋喃的混合溶液中进行水解反应，得到(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸，其反应式如下所示：
步骤(5)中所述反应，水/甲醇/四氢呋喃的混合溶液的体积比为145：73：44，反应在室温下进行；
按摩尔比计算，(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸甲酯:氢氧化锂为1:7-8；
(6)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸与2-肼吡啶在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作用下于乙酸乙酯/乙腈混合溶液中发生酰化反应，得到(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼(Verdinexor)，其反应式如下所示：
乙酸乙酯:乙腈的体积比为16-18:11-13，反应温度为0℃；按摩尔比计算，(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸:2-肼吡啶:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为1:1.05-1.2:1.4-1.6；具体操作过程为：将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸溶解于乙酸乙酯/乙腈混合溶液中，加入2-肼吡啶，并冷却至0℃，在该温度下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，搅拌反应至反应结束后，加入水，室温下搅拌，分液，收集有机相，用饱和NaHCO3水溶液和水分别洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，用正己烷/乙酸乙酯混合液重结晶，过滤产物，真空干燥得到白色固体；
(7)(Z)-3(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼(Verdinexor)与盐酸中反应，得到Verdinexor(KPT-335)盐酸盐，其反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤(1)中加成反应过程控制温度为70℃-80℃，
按摩尔比计算，丙炔酸甲酯:碘化钠为1:1.1-1.2，醋酸的量，按醋酸:丙炔酸甲酯为4-6mL:1g。
3.根据权利要求2所述的一种Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所用的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应在室温下进行；按质量比计算，3,5-双三氟甲基苯腈:硫氢化钠:氯化镁为1:0.6-0.7:0.9-1.0。
4.根据权利要求3所述的一种Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述环化反应所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应过程先在室温反应0.5-1.5h，然后再升温至回流反应至反应完全；按摩尔比计算，3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺:水合肼为1:2-3，所用甲酸的量，按甲酸:3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺为0.47-0.6mL:1g，所用N,N-二甲基甲酰胺的量，按N,N-二甲基甲酰胺:3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺为4-6mL:1g。
5.根据权利要求4所述一种Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作为：将3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，并控制温度在25℃以下，滴加水合肼，然后室温搅拌反应，再滴加甲酸，滴加完后，升温至回流反应，反应结束后冷却至室温，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌，并添加饱和碳酸氢钠至无气泡产生，用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥过滤减压蒸出乙酸乙酯，再用正己烷/乙酸乙酯的混合溶液搅拌洗涤，过滤，真空干燥得到3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑。
6.根据权利要求5所述的一种Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述反应，所用溶剂为乙腈，反应过程先控制温度为室温进行反应0.5h，然后再降温至0℃反应至反应完全；
按摩尔比计算，3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑:(Z)-3-碘代丙烯酸甲酯:无水碳酸钾:三乙烯二胺为1:1.5-2:1.5-2:1.5-2；
具体操作方法为：将3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑溶解于乙腈中，加入无水碳酸钾，在室温下搅拌反应半小时，再加入三乙烯二胺，并且于25min内冷却至0℃，然后，将(Z)-3-碘代丙烯酸甲酯的溶于乙腈中，并将该溶液滴加入反应混合物中，温度维持0℃反应，反应结束后，加入水，并在0℃下搅拌，过滤固体，水洗，然后，将得到的白色固体用环己烷/乙酸乙酯混合溶液搅洗，再过滤，环己烷淋洗，真空干燥得到。
7.根据权利要求6所述的一种Verdinexor(KPT-335)盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤(7)中所用反应溶剂为乙醚，室温反应；盐酸采用4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN103874690A (zh) * | 2011-07-29 | 2014-06-18 | 卡尔约药物治疗公司 | 含酰肼的核运输调节剂及其用途 |
| WO2014205393A1 (en) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
| WO2018129227A1 (en) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Watson Laboratories Inc. | Novel crystalline forms of selinexor and process for their preparation |
| CN114040909A (zh) * | 2019-05-01 | 2022-02-11 | 卡尔约药物治疗公司 | 用于制备xpo1抑制剂以及用于制备xp01抑制剂的中间体的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2842364A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103874690A (zh) * | 2011-07-29 | 2014-06-18 | 卡尔约药物治疗公司 | 含酰肼的核运输调节剂及其用途 |
| WO2014205393A1 (en) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
| WO2018129227A1 (en) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Watson Laboratories Inc. | Novel crystalline forms of selinexor and process for their preparation |
| CN114040909A (zh) * | 2019-05-01 | 2022-02-11 | 卡尔约药物治疗公司 | 用于制备xpo1抑制剂以及用于制备xp01抑制剂的中间体的方法 |
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