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CN110372672A - 含酰肼的核运输调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

总体上，本发明涉及核运输调节剂，例如CRM1抑制剂，并且更具体地涉及一种由结构式(I)代表的化合物：

Description

含酰肼的核运输调节剂及其用途
本申请是申请日为2012年7月26日、申请号为201610414957.X、名称为“含酰肼的核运输调节剂及其用途”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求于2011年7月29日提交的美国临时申请号61/513,428， 2011年7月29日提交的美国临时申请号61/513,432，2012年3月13日提交的美国临时申请号61/610,178，2012年6月1日提交的美国临时申请号61/654,651，以及2012年5月31号提交的美国临时申请号61/653,588的权益。通过引用以其全文将以上申请的内容结合在此。
发明背景
大多数主要的人类实体及血液系统恶性肿瘤的细胞呈现出多种致瘤蛋白、肿瘤抑制蛋白、及细胞周期调控因子的异常的细胞定位(Cronshaw(克朗萧)等人，2004，Falini(富里尼)等人2006)。例如，某些p53突变可导致细胞基质定位，而非细胞核定位。这导致了正常生长调控的缺失，尽管肿瘤抑制功能是完整的。在其他肿瘤中，野生型p53被隔离在细胞质细胞质中或被迅速降解，再次导致该野生型p53的抑制剂功能的丧失。功能性p53蛋白的恰当的细胞核定位的恢复，可使肿瘤细胞的一些特性正常化(Cai(蔡)等人，2008；Hoshino(星野)等人，2008；Lain(莱恩)等人，1999a；Lain (莱恩)等人，1999b；Smart(斯马特)等人，1999)，可恢复癌细胞对DNA损伤试剂的敏感度(Cai(蔡)等人，2008)，可导致长成的肿瘤的退化(Sharpless(沙普利斯)&DePinho(迪非欧)2007，Xue(薛)等人， 2007)。从其他肿瘤抑制蛋白如叉头(forkhead)(Turner(特纳)和 Sullivan(苏利文)2008)和c-Abl(Vignari(魏格纳瑞)和Wang(王) 2001)中也获得了类似的数据。此外，一些肿瘤抑制因子和生长调控蛋白的异常定位可能与自身免疫性疾病的发病机理有关(Davis(戴维斯)2007, Nakahara(中原)2009)。CRM1抑制可在家族性癌症综合征中提供特别有意义的应用(例如，由一个p53等位基因缺失引起的Li-Fraumeni(李-佛美尼) 综合征、BRCA1或BRCA2癌症综合征)，其中特异的肿瘤抑制蛋白 (TSP)被清除或具有功能障碍，并且其中通过系统的(或局部的)CRM1抑制因子的给予实现的TSP水平的提高能够帮助恢复正常的肿瘤抑制功能。
特异的蛋白和RNA由特异的转运分子输入或输出细胞核，若它们将分子输入细胞核，则这被分类为输入蛋白，若它们将分子输出细胞核，则被分类为输出蛋白(Terry(特里)等人，2007；Sorokin(索罗金)等人2007)。被输入或输出细胞核的蛋白质包含核输入/定位(NLS)或核输出(NES)序列，使它们与相关的转运因子相互作用。染色体区域稳定蛋白1(Crm1或 CRM1)，也称作输出蛋白-1或Xpo1，为主要的输出蛋白。
根据报道，在几种肿瘤中Crm1过表达，这些肿瘤包括人类卵巢癌 (Noske(诺斯克)等人，2008)、宫颈癌(van der Watt(范德瓦)等人， 2009)、胰腺癌(Huang(黄)等人，2009)、肝癌(Pascale(帕斯卡莱)等人，2005)、及成骨肉瘤(Yao((姚)等人，2009)，并且Crm1的过表达独立的与这些肿瘤类型的贫乏的临床结果相互关联。
Crm1的抑制阻断肿瘤抑制蛋白和/或生长调控因子如p53、c-Abl、p21、 p27、pRB、BRCA1、IkB、ICp27、E2F4、KLF5、YAP1、ZAP、KLF5、HDAC4、HDAC5或叉头蛋白(如FOXO3a)的核输出，该核输出与基因表达、细胞增殖、血管生成、和表现遗传相关。有结果表明Crm1抑制因子可诱导癌细胞的凋亡，甚至是在致癌激活信号或生长激励信号存在的情况下，而不影响正常的(未被转化的)细胞。大多数关于Crm1抑制的研究应用了天然产物Crm1抑制因子来普霉素B(LMB)。LMB本身对肿瘤细胞具有很高的毒性，但因显著的胃肠毒性很难被动物(Roberts(罗伯茨)等人，1986)和人 (Newlands(纽兰兹)等人，1996)接受。衍生LMB来改善类药特性可得到既可保留抗肿瘤活性也又可被动物肿瘤模型更好的耐受的化合物(Yang (杨)等人，2007,Yang(杨)等人，2008,Mutka(穆特卡)等人，2009)。因此，核输出抑制因子对肿瘤性疾病及其他增生性疾病可具有有益效果。
除肿瘤抑制蛋白外，Crm1还输出若干与很多炎性过程相关的关键蛋白。这些蛋白包括IkB、NF-kB、Cox-2、RXRα、Commd1、HIF1、HMGB1、 FOXO、FOXP以及其他。因为能够引发免疫球蛋白k(kappa)基因的表达而得名的核因子kB(NF-kB/rel)族的转录激活因子，可调控各种与炎症、增殖、免疫与细胞生存相关的基因的mRNA的表达。在基本情况下，一个称为IkB的NF-kB蛋白抑制因子，在核内与NF-kB结合，且IkB-NF-kB复合物使 NF-kB的转录功能失活。在炎症刺激的应答中，IkB从IkB-NF-kB复合物中解离，释放NF-kB，同时恢复其潜在的转录活性。很多激活NF-kB的信号就是通过靶向IkB蛋白水解来做到这些的(IkB的磷酸化可“标记”它进行泛素化并且然后蛋白水解)。核IkBa-NF-kB复合物可被Crm1输出到细胞质，在细胞质中该复合物解离，从而使NF-kB重新活化。泛素化的IkB还可以从NF- kB复合物上解离，恢复NF-kB的转录活性。通过LMB的在人嗜中性细胞和类巨噬细胞(U937)中Crm1诱导的输出的抑制不仅导致无转录活性的核 IkBa-NF-kB复合物的聚积，还防止了初始的NF-kB活化，甚至是在细胞刺激下(Ghosh(高希)2008,Huang(黄)2000)。在一项不同研究中，在肺毛细血管内皮细胞中，用LMB处理抑制了IL-1β诱导的NF-kB DNA结合(NF-kB 转录激活的第一个步骤)、IL-8表达以及胞间黏附分子表达(Walsh(沃尔什)2008)。COMMD1是NF-kB和缺氧诱导因子1(HIF1)两者的转录活性的另一个抑制因子。通过抑制Crm1阻断COMMD1的核输出可导致对NF-kB 和HIF1的转录活性的抑制的增加(Muller(穆勒)2009)。
Crm1还介导类视黄质X受体α(RXRα)转运。RXRα在肝脏中高度表达并且在调控胆汁酸、胆固醇、脂肪酸、类固醇和异生物质代谢以及内环境稳定中起到核心作用。在肝炎中，核RXRα水平显著降低，主要归因于通过 Crm1的炎症介导的RXRα核输出。LMB可防止IL-1β诱导的RXRα水平在人肝源性细胞中的胞质增加(Zimmerman(齐默尔曼)2006)。
在NF-kB、HIF-1和RXRα信号中Crm1介导的核输出的作用表明阻断核输出对于很多跨多组织和器官的炎症过程有潜在的益处，包括脉管系统(血管炎、动脉炎、风湿性多肌痛、动脉硬化)、皮肤病(见下文)、风湿病 (类风湿及相关关节炎、银屑病关节炎、脊椎关节病、结晶性关节病、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、未分化结缔组织病、干燥综合征、修格连氏症候群(Sjogren’s syndrome)、重叠综合征等)。
CRM1抑制可通过抑制/激活一系列转录因子如ICp27、E2F4、KLF5、 YAP1、和ZAP来影响基因表达。
Crm1抑制对很多皮肤科综合征有潜在的治疗效果，包括炎性皮肤病(过敏症、变应性皮炎、化学性皮炎、银屑病)、阳光损伤(紫外(UV)损伤) 和感染。用LMB研究的最充分的CRM1抑制，对正常的角质化细胞呈现最小的作用，且对在UV、TNFα或其他炎症刺激下的角质化细胞呈现抗炎活性(Kobayashi(小林)&Shinkai(新海)2005,Kannan(卡纳安)&Jaiswal(杰斯沃)2006)。抑制Crm1还可以上调NRF2(核因子红细胞系统相关因子2)的活性，其中NRF2可保护角质化细胞(Schafer(谢弗)等人，2010, Kannan(卡纳安)&Jaiswal(杰斯沃)2006)及其他细胞类型(Wang(王) 等人，2009)免于氧化损伤。LMB诱导被致癌性人乳头瘤病毒(HPV)毒株如HPV16感染的角质化角质化细胞的凋亡，但不诱导未被感染的角质化细胞的凋亡(Jolly(乔利)等人，2009)。
Crm1还介导关键神经保护蛋白的转运，这些神经保护蛋白可对神经变性疾病包括帕金森氏综合征(PD)、阿尔茨海默病、和肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)有用。例如，通过(1)对关键神经保护调控因子如NRF2(Wang (王)2009)、FOXA2(Kittappa(凯塔巴)等人，2007)的强制核阻留，停泊在神经细胞中，和/或(2)通过将IκB隔离于神经胶质细胞的细胞核实现NFκB的转录活性的抑制，Crm1抑制可减缓或防止这些疾病中的神经细胞死亡。还有证据表明，异常的神经胶质细胞增殖与CRM1水平或CRM1功能的异常相关(Shen(沈)2008)。
很多病毒的完整的成熟也要求主要由CRM1介导的完整的核输出。生命周期里牵涉到核输出和/或CRM1自身的病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)、腺病毒、猴I型逆转录病毒、波尔纳病病毒、流感病毒(常规株以及H1N1和禽H5N1株)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、呼吸道合胞体病毒(RSV)、Dungee、严重急性呼吸器官综合征冠状病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、单纯性疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、默克尔细胞多瘤病毒(MCV)。(Bhuvanakantham(巴万科萨姆)2010,Cohen(科赫)2010,Whittaker(维特克尔)1998)。预计，在将来，可以发现更多依赖完整的核输出的病毒感染。
穿过核仁并穿梭于细胞核与细胞质之间的HIV-1Rev蛋白促使未剪接的和单剪接的含有Rev应答元件(RRE)RNA的HIV转录物的通过CRM1输出通路的输出。通过CRM1抑制因子如LMB或PKF050-638实现的Rev-介导的 RNA转运的抑制，可以阻止HIV-1的转录过程，抑制新的HIV-1病毒粒子的生成，从而降低HIV-1的水平(Pollard(波拉德)1998,Daelemans(戴乐曼茨)2002)。
登革热病毒(DENV)为常见的节肢动物传播的病毒疾病登革热(DF) 及其更严重的和潜在致命的登革出血热(DHF)的致病因素。DHF似乎是由对DENV的过旺的炎症应答导致的。NS5是DENV的最大的也是最保守的蛋白。CRM1调控NS5从细胞核到细胞质的转运，其中NS5的大部分功能是被介导的。抑制CRM1介导的NS5的输出，可导致病毒生成的动力学的改变，减少炎性趋化因子白细胞介素-8(IL-8)的诱导，为治疗DENV以及其他医学上重要的黄病毒包括丙型肝炎病毒引发的疾病提供了一个新的途径 (Rawlinson(罗林森)2009)。
其他使用CRM1输出细胞核的病毒编码的RNA结合蛋白包括HSV I型间层蛋白(VP13/14或hUL47)、人CMV蛋白pp65、SARS冠状病毒ORF 3b蛋白、以及RSV基质(M)蛋白(Williams(威廉姆斯)2008,Sanchez (桑切斯)2007,Freundt(弗兰德)2009,Ghildyal(吉友戴尔)2009)。
有趣的是，很多这些病毒与特定类型的人类癌症相关，这些癌症包括由慢性HBV或HCV感染引起的肝癌(HCC)、HPV引起的子宫颈癌、MCV 相关的默克尔细胞癌。因此CRM1抑制因子对病毒感染过程及这些病毒引起的癌性转化过程均有益。
CRM1控制细胞核定位，从而控制多个DNA代谢酶的活性，这些酶包括组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)、组蛋白乙酰转移酶(HAT)、组蛋白甲基转移酶(HMT)。已被证明和公认的是，不可逆的CRM1抑制因子对心肌细胞肥大的抑制与HDAC 5的核阻留(和激活)相关，其中HDAC 5为一个已知的抑制肥大遗传程序的酶(Monovich(莫纳维奇)等人，2009)。因此， CRM1抑制可对肥大综合征，包括特定形式的充血性心力衰竭和肥厚性心肌病，有有益效果。
CRM1也与其他疾病相关。一种以视网膜神经节细胞的退化和视觉丧失为特征的遗传疾病-莱伯病(Leber’s disorder)与CRM1开关的无效相关 (Gupta(古普塔)N 2008)。还有证据表明，神经退行性疾病与异常的细胞核转运相关。
然而至今，用于体外和体内的小分子的类药Crm1抑制因子仍不常见。
发明概述
本发明涉及有用于作为核转运调节剂的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗不同紊乱如与不当的核运输触发的异常细胞反应相关的那些的方法。
在本发明的一个实施例中，这些化合物是由式I代表：
或其一种药学上可接受的盐，其中对于每个变量的值和替代值是如此处所定义和说明的。
本发明的另一个实施例是一种组合物，该组合物包括一种本发明的化合物，或其一种药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体。
本发明的又另一个实施例是一种用于治疗与CRM1活性关联的一种紊乱的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予一种治疗有效量的本发明的化合物或其一种药学上可接受的盐、或一种包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明的另一个实施例是本发明的化合物用于治疗一个受试者体内与 CRM1活性关联的一种紊乱的用途。
本发明的另一个实施例是本发明的一种化合物用于制造一种药物的用途，该药物用于治疗一个受试者体内与CRM1活性关联的一种紊乱。
本发明的核运输调节剂和其药学上可接受的盐和/或组合物提供了优异的体内曝露，如通过AUC在小鼠、大鼠、狗和猴中所测量的，同时展现了低水平的脑渗透。因此，本发明的化合物及其药学上可接受的盐和/或组合物对于治疗多种与不当的核运输触发的异常细胞反应相关的疾病、紊乱或者病症 (如此处所述的那些疾病、紊乱、或病况)是有用的。由本发明提供的化合物对于在生物学以及病理学现象中的核运输调节的研究；由激酶介导的胞内信号转导通路的研究；以及核运输调节剂的对比评价也是有用的。
附图简要说明
图1是肿瘤体积作为时间函数的图并且展示了化合物I-3在三阴性乳腺癌(TNBC)的小鼠异种移植模型中对肿瘤体积的影响。
图2A是蛋白质印迹图像，示出了增加化合物I-3浓度对MDA-MB-468 TNBC细胞中的CRM1和凋亡标记蛋白的影响。
图2B是蛋白质印迹图像，示出了增加化合物I-3浓度对DU4475腔BC 细胞中的CRM1和凋亡标记蛋白的影响。
图2C是蛋白质印迹图像，示出了增加化合物I-3浓度对HS578T TNBC 细胞中的CRM1和凋亡标记蛋白的影响。
图3是蛋白质印迹图像，示出了增加化合物I-3浓度对MDA-MB-468和 HS578T TNBC细胞系中的抗凋亡和细胞周期蛋白的影响。
图4是在经受了指定处理的抗体诱导的雄性BALB/c关节炎小鼠中的平均体重对0至12天的时间的图。
图5是在经受了指定处理的抗体诱导的雄性BALB/c关节炎小鼠中的平均总爪临床关节炎得分对0至12天的时间的图。
图6是从经受了指定处理的PMA-诱导的雄性BALB/c银屑病小鼠的第0 至7天确定的对于平均耳朵厚度、结垢和折叠的得分的条形图。
图7是一系列图，示出了对按新物体识别模型中指定的进行处理的大鼠的物体偏好。
图8A是示出了按指定的进行处理的肥胖的和瘦的朱克(Zucker)大鼠中的累积和平均食物摄取对时间的一系列图。
图8B是示出了按指定的进行处理的肥胖的和瘦的朱克大鼠中的平均和百分比体重对时间的一系列图。
详细说明
根据本发明的以下详细的说明的检查，本发明的新颖的特征对于本领域的普通技术人员而言将变得清楚。然而，应当理解的是，虽然指出了本发明的某些实施例，本发明的详细说明及其给出的具体实例仅仅是作为说明性的目的而提供的，这是因为从本发明的详细说明以及下文的权利要求书，在本发明的精神和范围之内的不同的变更或修改对于本领域的普通技术人员而言将变得清楚。
本发明的化合物
本发明的一个实施例是由式I代表的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和甲基；
R2选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、以及喹喔啉-2-基、嘧啶-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基以及环丙基，其中R2可任选地被选自甲基和卤素的一个或多个独立取代基取代；或
R1和R2与插入它们之间的原子一起形成4-羟基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-羟基氮杂环丁烷- 1-基、或吗啉-4-基；
R3选自氢和卤素；并且
代表一个单键，其中连接其上的一个碳-碳双键是处于(E)-或(Z)-构型。
如在上文中总体上描述的，R1选自氢和甲基。在一些实施例中，R1是氢。在一些实施例中，R1是甲基。
如在上文中总体上描述的，R2选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、喹喔啉-2-基、嘧啶-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基以及环丙基，其中R2可任选地被选自甲基和卤素的一个或多个独立取代基取代。在式I的某些实施例中，R2是吡啶-2-基。在式I的某些实施例中，R2是吡啶-3-基。在式I的某些实施例中，R2是吡啶-4-基。在式I的某些实施例中，R2是吡嗪-2- 基。在式I的某些实施例中，R2是嘧啶-4-基。在式I的某些实施例中，R2是喹喔啉-2-基。在式I的某些实施例中，R2选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4- 基。在式I的某些实施例中，R2选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪- 2-基和嘧啶-4-基。在式I的某些实施例中，R2选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基和嘧啶-4-基。
在一些实施例中，R2选自：
在式I的某些实施例中，R2可任选地被选自甲基和氯的单个取代基取代。在式I的某些实施例中，R2可任选地被甲基取代。在式I的某些实施例中， R2可任选地被氯基团取代。在一些实施例中，R2选自：
在一些实施例中，R2选自：
在一些实施例中，R2选自：
以及
在式I的某些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成4-羟基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1- 基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、或吗啉-4-基。在式I的某些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成4-羟基哌啶-1-基。
如在上文中总体上描述的，R3选自氢和卤素。在一些实施例中，R3是氢。在一些实施例中，R3是卤素(例如，氯、溴、碘或氟)。在一些此类实施例中，R3是氯。
如在上文中总体上描述的，在三唑部分和羰基部分之间的碳-碳双键是处于一种(E)-构型或一种(Z)-构型。在一些实施例中，该双键处于一种(E)-构型。在一些实施例中，该双键处于一种(Z)-构型，并且该化合物是由式II代表：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2与R3是如上文定义且在此描述的。
本发明的一个另外的实施例是一种由式II代表的化合物或其一种药学上可接受的盐，其中对于这些变量的值和替代值是如以上对于一种具有式I的化合物所定义的。
在该另外的实施例中的一个第一方面中，R1是如以上所定义的；并且R2选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基以及嘧啶-4-基，其中R2可任选地被选自甲基和氯的单个取代基取代；或R1和R2与插入它们之间的原子一起形成 4-羟基哌啶-1-基。
在该第一方面的一个具体方面中，R3是氢。对于这些剩下的变量的值和替代值是如以上对于一种具有式I的化合物所定义的，或在另外的实施例、或其第一方面中所定义的。
示例性的具有式I的化合物在表1中列出。
表1.示例性的具有式I的化合物。
在某些实施例中，本发明的化合物选自化合物I-3至I-26中的任一种。在这些实施例的一个方面中，该化合物选自化合物I-3、I-4、I-5、I-7、I-8、I- 10、I-12、I-18、I-19和I-24。在一个更具体的方面中，本发明的化合物选自I-3和I-4。
药物代谢动力学(PK)在药物发现和开发中扮演越来越重要的角色。药物代谢动力学是药物吸收、分布、代谢和/或排泄时程的定量研究。当给予一种药物时，它从它的给予位点迅速地分布到全身的血液循环中。一种治疗剂的分布的范围的一个测量是血浆浓度-时间曲线(AUC)下面积，计算至最后测量的浓度(AUCt)并推测至无限大(AUCInf)。因此AUC对量化药物暴露是一个有用的度量。
总体上，一种治疗剂的暴露更高，该剂的影响更大。然而，一种治疗剂的高暴露对某些组织如脑可具有有害作用。当血-脑屏障(BBB)，一种由内皮细胞间的紧密连接组成的保护网，限制亲水性和/或大分子的扩散时，具有高AUC的药物仍能够渗透BBB和/或脑脊髓液。这类的渗透常常是不希望的并且可导致不想要的副作用。当前的药物发现工作部分是为了打破最大化药物暴露(例如AUC)而最小化脑渗透之间的一种平衡。
脑与血浆(B:P)比率是一种量化治疗剂在脑组织对于循环系统中的相对分布的方法，并且像这样提供了对给定的治疗剂的脑渗透的一种指示。当针对的疾病位于中枢神经系统(CNS)(包括脑和脑脊髓液)中时，一个高的脑与血浆比率是优选的。然而，对于非CNS治疗剂一个较低的脑与血浆比率总体上是优选的，以最小化脑渗透并避免潜在的由该治疗剂在脑和CNS组织中不想要的累积所引起的副作用。
如在例证中更详细列出的，本发明的这些化合物与其他核转运抑制剂如在共有的在2011年3月5日提交的美国专利申请号13/041,377(并在2011年 11月10日出版为US2009/0275607)中所披露的那些相比显示了更高的AUC 和/或更低的B:P。在本发明的一些实施例中，当按10mg/kg po给予小鼠时具有式I的化合物具有少于大约1μM的核输出活性、大于大约3300(例如大于大约3500)的AUCInf、以及小于大约2.5的B:P比率。
本发明的合成方法
根据本发明，这提供了一种制备具有式Z的一种化合物的(Z)-烯烃衍生物的方法，该衍生物在制备本发明的化合物中是有用的(例如本发明的这些化合物的前体)：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是选自以下的一种可任选地被取代的环：苯基，8-10-元二环芳基环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环、以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的8-10-元二环杂芳环；
Y是一个共价键或-L-；
L是一种二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃基，其中L 的一个或两个亚甲基单元被-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、- OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(S)-、-C(NOR)-或-C(NR)-可任选地替代；
每个R独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，4-7-元饱和的或部分地不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环，8-10-元二环芳基环，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的8-10-元二环杂芳环；或
在相同的氮上的两个R基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环；
V1、V2和V3各自独立地是C(Ry)或N；
Rx和Ry各自独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、- N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、- NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及- NRSO2R；
R1和R2各自独立地是氢、氘、氚或卤素；
W是-CN、卤烷基、-NO2或-C(＝Z)R3；
Z是O、S、或NR；
R3选自氢、-R、-OR、-SR和-N(R4)2；
每个R4独立的是-R；或
在相同的氮上的两个R4与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环，其中由此形成的环被-(R5)n可任选地取代；
每个R5独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、- SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；并且
m和n各自独立地是选自0、1、2、3和4的一个整数。
具有式Z的化合物已在例如2011年3月5日提交的US 13/041,377、以及在2011年7月29日提交的美国临时申请号61/513,428、以及在2012年6 月1日提交的61/653,588中有说明。具有式Z的化合物通常被合成为(E)-和 (Z)-烯烃同分异构体的一种混合物，其必须被分离。该(E)-和(Z)-烯烃同分异构体的分离需要广泛的色谱法并导致高级中间体A的50％的损失，因为不希望的同分异构体不能被典型地转化为想要的同分异构体。在合成的任一步骤中一个50％产率是无效率的并且成本高，而这样的不可接受的产率在一种多步骤合成的结束时甚至是更加有问题的。已令人惊奇的发现，在1,4-亲核加成中使用空间位阻的碱可影响反应的(Z)-选择性，从而提供作为主要的或独有的产物的顺式-烯烃同分异构体。因此，本发明提供具有式Z的化合物的 (Z)-选择性合成，以及制备合成的中间体的方法，这些中间体对于制备具有式 Z的化合物是有用的。具有式Z的化合物的合成中的一个关键步骤描述在方案I中。
在某些实施例中，具有式Z的这些化合物是根据方案I制备的，如以下列出的：
方案I
其中LG是一个离去基团，并且环A、Y、V1、V2、V3、Rx、R1、R2、 W和m各自是如以上关于具有式Z的化合物所定义的并且在此处的实施例中所描述的。
在步骤S-1.1的一些实施例中，中间体A通过一种1,4-亲核加成/消去反应与中间体B偶联。在步骤S-1.1的一些实施例中，LG是一个适合的离去基团。在步骤S-1.1的一些这类的实施例中，LG是一种卤素。在一些实施例中，LG是碘。在步骤S-1.1的一些实施例中，LG是溴。在步骤S-1.1的一些实施例中，LG是磺酸盐。在一些此类实施例中，LG是甲磺酸盐(methanesulfonate或mesylate)。
在步骤S-1.1的一些实施例中，在一种空间位阻的亲核碱的存在下中间体A与中间体B偶联。普通技术人员将能够选择一种适合的空间位阻的碱。用于在本发明中使用的适合的空间位阻的亲核碱包括1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环 (2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二环己基甲胺、2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶、奎核碱、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯 (MTBD)、三苯基膦、三-叔-丁膦和三环己基膦。
在某些实施例中，具有式Y的这些化合物是根据方案II制备的，如以下列出的：
方案II
其中LG是一个离去基团，并且Rx、Ry、R1、R2、W和m各自是如以上关于具有式Z的化合物所定义的并且在此处的实施例中所描述的。
在步骤S-2.1的一些实施例中，中间体C与一种硫醇盐反应以提供中间体D。在步骤S-2.1的一些实施例中，该硫醇盐是硫醇钠。在步骤S-2.1的一些实施例中，该硫醇盐是硫醇钾。
在步骤S-2.2中，中间体D与一种肼等效物反应以提供中间体E。
在步骤S-2.3中，中间体E与中间体B偶联以提供一种具有式Y的化合物。在步骤S-2.3的一些实施例中，LG是一个适合的离去基团。在步骤S-2.3 的一些这类的实施例中，LG是一种卤素。在一些实施例中，LG是碘。在步骤S-2.3的一些实施例中，LG是溴。在步骤S-2.3的一些实施例中，LG是磺酸盐。在一些此类实施例中，LG是甲磺酸盐(methanesulfonate或mesylate) 。
在步骤S-2.3的一些实施例中，在一种空间位阻的亲核碱的存在下中间体E与中间体B偶联。普通技术人员将能够选择一种适合的空间位阻的碱。用于在本发明中使用的适合的空间位阻的亲核碱包括1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环 (2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二环己基甲胺、2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶、奎核碱、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯 (MTBD)、三苯基膦、三-叔-丁膦和三环己基膦。
根据一个方面，本发明提供了一种用于提供一种具有以下的式Z的化合物的方法：
或其一种药学上可接受的盐，其中环A、Y、V1、V2、V3、Rx、R、R1、 R2、W和m各自是如以上关于具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式A的化合物：
其中环A、Rx、Y、V1、V2、V3和m各自是如以上对于具有式Z的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式A的化合物与一种具有式B的烯烃反应：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、W、R1和R2各自是如以上对于具有式Z的化合物所定义的；
在一种空间位阻的亲核碱的存在下形成一种具有式Z的化合物。
如以上所述，一种具有式A的化合物通过一种1,4-亲核加成/消去反应与中间体B偶联。在一些实施例中，在一种空间位阻的亲核碱的存在下一种具有式A的化合物与中间体B偶联。适合的空间位阻的碱包括叔胺碱。在一些实施例中，一种适合的空间位阻的碱包括空间位阻的仲胺碱。在一些实施例中，该空间位阻的亲核碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5- 二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(DABCO)、 N,N-二环己基甲胺、2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶、奎核碱、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、三苯基膦、三-叔-丁膦和三环己基膦。在一些实施例中，该空间位阻的亲核碱是1,4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(DABCO)。在一些实施例中，该空间位阻的亲核碱是 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
在一些实施例中，该空间位阻的亲核碱是一种膦。在一些这样的实施例中，该空间位阻的亲核碱是三苯基膦。
在一些实施例中，以上的步骤(b)是在大约0℃至大约100℃的温度范围实施的。在一些实施例中，步骤(b)是在大约0℃的温度实施的。在一些实施例中，步骤(b)是在大约25℃的温度实施的。在一些实施例中，步骤(b) 是在大约50℃的温度实施的。在一些实施例中，步骤(b)是在大约100℃的温度实施的。
普通技术人员将认识到一种具有式A的化合物和中间体B的1,4-亲核加成/消除反应需要使用一种极性疏质子有机溶剂。适合的极性疏质子有机溶剂包括醚如二噁烷、四氢呋喃和甲基叔丁基醚(MTBE)，以及酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)。普通技术人员能够对于理想反应温度选择适当的溶剂。
根据另一个方面，本发明提供一种方法，该方法提供一种具有以下的式 Y的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中R、Rx、Ry、R1、R2、W和m各自是如以上关于一种具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式E的化合物：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式Y的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式E的化合物与一种具有式B的烯烃反应：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、W、R1和R2各自是如以上对于具有式Y的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下形成一种具有式Y的化合物。
如以上所述，一种具有式E的化合物通过一种1,4-亲核加成/消去反应与中间体B偶联。在一些实施例中，在一种空间位阻的亲核碱的存在下一种具有式E的化合物与中间体B偶联。适合的空间位阻的碱包括叔胺碱。在一些实施例中，一种适合的空间位阻的碱包括空间位阻的仲胺碱。在一些实施例中，该空间位阻的亲核碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5- 二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(DABCO)、 N,N-二环己基甲胺、2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶、奎核碱、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、三苯基膦、三-叔-丁膦和三环己基膦。在一些实施例中，该空间位阻的亲核碱是1,4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(DABCO)。在一些实施例中，该空间位阻的亲核碱是 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
在一些实施例中，该空间位阻的亲核碱是一种膦。在一些这样的实施例中，该空间位阻的亲核碱是三苯基膦。
在一些实施例中，以上的步骤(b)是在大约0℃至大约100℃的温度范围实施的。在一些实施例中，步骤(b)是在大约0℃的温度实施的。在一些实施例中，步骤(b)是在大约25℃的温度实施的。在一些实施例中，步骤(b) 是在大约50℃的温度实施的。在一些实施例中，步骤(b)是在大约100℃的温度实施的。
普通技术人员将认识到一种具有式E的化合物和中间体B的1,4-亲核加成/消除反应需要使用一种极性疏质子有机溶剂。适合的极性疏质子有机溶剂包括醚如二噁烷、四氢呋喃和甲基叔丁基醚(MTBE)，以及酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)。普通技术人员能够对于理想反应温度选择适当的溶剂。
在一种具有式Y的化合物的一些实施例中，W是-CN。在一些实施例中，W是卤烷基。在一些此类实施例中，W是-CF3。在一些实施例中，W是- NO2。
在一些实施例中，W是-C(＝Z)R3。在一些此类实施例中，Z是O。在一些实施例中，W是-C(O)R3，其中R3选自-OR、-SR或-N(R4)2。在一些实施例中，W是-C(O)OR。在一些实施例中，W是-C(O)OR，其中R选自甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基和仲丁基。在一些实施例中，W是-C(O)OCH3。在一些实施例中，W是-C(O)OCH2CH3。在一些实施例中，W是- C(O)OCH(CH3)2。
在一些实施例中，W是-C(O)N(R4)2。在一些实施例中，W是-(O)NH(R4) 。在一些实施例中，W是-C(O)NH2。在一些实施例中，W是-C(＝O)N(R4)2，其中两个R4基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的杂环的环，其中由此形成的环可任选地被 -(R5)n取代。在一些实施例中，W是-C(O)N(R4)2，其中两个R4基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-3个杂原子的4-7-元饱和的杂环的环，其中由此形成的环可任选地被-(R5)n取代。在一些实施例中，W是-C(O)N(R4)2，其中两个R4基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、或硫的1-2个杂原子的4-7-元饱和的杂环的环，其中由此形成的环可任选地被-(R5)n取代。在一些实施例中，W是-C(O)N(R4)2，其中两个R4基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有1个氮原子的4-7-元饱和的杂环的环，其中由此形成的环可任选地被-(R5)n取代。
在一些实施例中，W是-C(O)N(R4)2，其中两个R4基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有1个氮原子的4-6-元饱和的杂环的环，其中由此形成的环可任选地被-(R5)n取代。在一些实施例中，W是-C(O)N(R4)2，其中两个 R4基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有1个氮原子的4-5-元饱和的杂环的环，其中由此形成的环可任选地被-(R5)n取代。在一些实施例中，W是- C(O)N(R4)2，其中两个R4基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有1个氮原子的4-元饱和的杂环的环，其中由此形成的环可任选地被-(R5)n取代。在一些实施例中，W是-C(O)N(R4)2，其中两个R4基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有1个氮原子的4-元饱和的杂环的环，其中由此形成的环被至少一个氟取代。在一些实施例中，W是-C(O)N(R4)2，其中两个R4基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有1个氮原子的4-元饱和的杂环的环，其中由此形成的环被至少两个氟取代。在一些实施例中，W是
在一些实施例中，R1是氢。在一些实施例中，R1是氘。在一些实施例中，R2是氢。在一些实施例中，R2是氘。在一些实施例中，R1和R2各自是氢。
在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些此类实施例中，Rx是卤烷基。在一些实施例中，Rx是-CF3。
在一些实施例中，Ry是氢。
在一些实施例中，本发明提供一种方法，该方法提供一种具有以下式E 的化合物：
其中Rx、Ry和m是如对于具有式Z的化合物所描述的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式D的化合物：
其中Rx和m各自是如以上对于具有式E的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式D的化合物反应以形成一种具有式E的化合物。
在一些实施例中，对于有效形成一种具有式D的化合物条件包括一种肼等效物。因此，在一些实施例中，提供一种具有式E的化合物的方法的步骤 (b)包括使所述具有式D的化合物与一种肼等效物反应以形成该具有式E的化合物。在一些实施例中，中间体D与水合肼反应以提供一种具有式E的化合物。在一些实施例中，中间体D与肼的一种受保护形式如叔丁基肼羧酸盐反应并且随后去保护以提供中间体D。
普通技术人员将认识到向中间体D中添加肼需要一种极性疏质子有机溶剂。适合的极性疏质子有机溶剂包括醚如二噁烷、四氢呋喃和甲基叔丁基醚 (MTBE)，醇如异丙醇，以及酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)。普通技术人员能够对于理想反应温度选择适当的溶剂。
在一些实施例中，本发明提供一种用于制备一种具有以下式D的化合物的方法：
其中Rx和m是如以上对于具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式C的化合物：
其中Rx和m各自是如以上对于具有式D的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式C的化合物反应以形成一种具有式D的化合物。
如以上所述，在一些实施例中，用一种硫醇盐处理中间体C以提供中间体D。在一些实施例中，该硫醇盐是硫醇钠。普通技术人员将认识到使中间体C与一种硫醇盐反应需要使用一种极性疏质子溶剂。适合的极性疏质子溶剂包括醚如二噁烷、四氢呋喃和甲基叔丁基醚(MTBE)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于制备一种具有以下式B的化合物的方法：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1、R2和W各自是如以上对于具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式F的化合物：
其中R2和W各自是如以上对于具有式B的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式F的化合物反应以形成一种具有式B的化合物。
如以上所述，在中间体B的一些实施例中，LG是一种卤素。在一些此类实施例中，用一种卤盐处理一种具有式F的化合物。在一些实施例中，用一种卤化钠处理一种具有式F的化合物。在一些这类的实施例中，用碘化钠处理一种具有式F的化合物。在一些实施例中，在一种酸存在下用一种卤盐处理中间体F。适合的酸包括无机酸和有机酸两者。在一些实施例中，用一种卤盐以及一种有机酸如乙酸处理中间体F。在一些实施例中，在乙酸存在下用碘化钠处理中间体F以提供一种具有式B的化合物。
普通技术人员将认识到向中间体F中添加一种卤盐需要一种极性疏质子有机溶剂。适合的极性疏质子有机溶剂包括醚如二噁烷、四氢呋喃和甲基叔丁基醚(MTBE)。
根据另一个方面，本发明提供一种方法，该方法提供一种具有以下的式 X的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中R、Rx、Ry、R1、R2、R4和m各自是如以上关于具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式E的化合物：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式X的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式E的化合物与一种具有式G的烯烃反应：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1、R2和R4各自是如以上对于具有式X的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下形成一种具有式X的化合物。
根据另一个方面，本发明提供一种方法，该方法提供一种具有以下的式 W的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中R、Rx、Ry、R1、R2、R5、m和n各自是如以上关于具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式E的化合物：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式W的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式E的化合物与一种具有式H的烯烃反应：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1、R2、R5和n各自是如以上对于具有式W的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下形成一种具有式W的化合物。
根据另一个方面，本发明提供一种方法，该方法提供一种具有以下的式 V的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中R、Rx、Ry、R1、R2、和m各自是如以上关于具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式E的化合物：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式E的化合物与一种具有式J的烯烃反应：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下形成一种具有式V的化合物。
在一些实施例中，本发明提供一种用于制备一种具有以下式G的化合物的方法：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1、R2和R4各自是如此处关于具有式Z的化合物所描述的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式K的化合物：
其中R2和R4各自是如以上对于具有式G的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式K的化合物反应以形成一种具有式G的化合物。
如以上所述，在中间体G的一些实施例中，LG是一种卤素。在一些此类实施例中，用一种卤盐处理一种具有式K的化合物。在一些实施例中，用一种卤化钠处理一种具有式K的化合物。在一些这类的实施例中，用碘化钠处理一种具有式K的化合物。在一些实施例中，在一种酸存在下用一种卤盐处理中间体K。适合的酸包括无机酸和有机酸两者。在一些实施例中，用一种卤盐以及一种有机酸如乙酸处理中间体K。在一些实施例中，在乙酸存在下用碘化钠处理中间体K以提供一种具有式G的化合物。
在一些实施例中，本发明提供一种用于制备一种具有以下式K的化合物的方法：
其中R2和R4各自是如以上关于具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式L的化合物：
其中R2是氢、氘、氚或卤素；并且
(b)使所述具有式L的化合物与HN(R4)2反应，其中每个R4是如以上关于具有式K的化合物所定义的，以形成一种具有式K的化合物。
在一些实施例中，在HN(R4)2存在下用一种酰胺偶联剂处理一种具有式 L的化合物以形成一种具有式K的化合物。适合的酰胺偶联剂包括HOBt、 HOAt、HAMDU、HAMTU、PyBOP、PyBrOP、TBTU、HATU和T3P。普通技术人员将认识到使用这类的酰胺偶联剂需要使用一种碱。适合的碱包括有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶(DMAP)、以及类似物。
在一些实施例中，一种具有式L的化合物与一种氯化剂如亚硫酰氯反应以形成一种酰氯，然后使其与HN(R4)2反应以形成一种具有式K的化合物。
在一些实施例中，本发明提供一种用于制备一种具有以下式G的化合物的方法：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1、R2和R4各自是如以上关于具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式L的丙炔酸：
其中R2是如以上对于具有式G的化合物所定义的；
(b)使所述具有式L的化合物与一种具有式HO-R的醇反应以形成一种具有式M的丙炔酯：
其中，R和R2各自是如以上对于具有式G的化合物所定义的；
(c)使所述具有式M的丙炔酯反应以形成一种具有式N的化合物：
其中，R、R1、R2和LG各自是如以上对于具有式G的化合物所定义的；
(d)水解所述具有式N的化合物以形成一种具有式Q的化合物：
其中，R、R1、R2和LG各自是如以上对于具有式G的化合物所定义的；并且
(e)使所述具有式Q的化合物与HN(R4)2反应，其中每个R4是如以上对于具有式G的化合物所定义的，以形成一种具有式G的化合物。
在一些实施例中，用一种醇处理一种具有式L的丙炔酸以形成一种具有式M的丙炔酯。适合的醇包括甲醇、乙醇和异丙醇。普通技术人员将认识到一种具有式L的丙炔酸的酯化可通过催化的酸来实现。因此，在一些实施例中，在催化的硫酸的存在下，用甲醇或乙醇处理一种具有式L的丙炔酸以提供一种具有式M的丙炔酯。
普通技术人员将认识到这样的酯化可在大约25℃至大约100℃或达该醇的沸点的温度下实施。在一些实施例中，一种具有式L的丙炔酸的酯化被加热至回流(该醇的沸点)。
如以上所述，在一种具有式N的化合物的一些实施例中，LG是一种卤素。在一些此类实施例中，用一种卤盐处理一种具有式M的化合物。在一些实施例中，用一种卤化钠处理一种具有式M的化合物。在一些这类的实施例中，用碘化钠处理一种具有式M的化合物。在一些实施例中，在一种酸存在下用一种卤盐处理一种具有式M的化合物。适合的酸包括无机酸和有机酸两者。在一些实施例中，用一种卤盐以及一种有机酸如乙酸处理一种具有式M 的化合物。在一些实施例中，在乙酸存在下用碘化钠处理一种具有式M的化合物以提供一种具有式N的化合物。
在一些实施例中,一种具有式N的化合物的酯被水解为丙烯酸。适合的水解条件是本领域的普通技术人员已知的并包括在水存在下的氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯。普通技术人员将认识到这样的水解可在大约25℃至大约100℃的温度下实施。在一些实施例中，一种具有式N 的丙烯酸酯的水解被加热至回流。
在一些实施例中,一种具有式Q的丙烯酸与HN(R4)2反应以形成一种具有式G的化合物。在一些实施例中，在HN(R4)2存在下用一种酰胺偶联剂处理一种具有式Q的丙烯酸以形成一种具有式G的化合物。适合的酰胺偶联剂包括HOBt、HOAt、HAMDU、HAMTU、PyBOP、PyBrOP、TBTU、HATU和 T3P。普通技术人员将认识到使用这类的酰胺偶联剂需要使用一种碱。适合的碱包括有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶(DMAP)、以及类似物。
在一些实施例中，一种具有式Q的化合物与一种氯化剂如亚硫酰氯反应以形成一种酰氯，然后使其与HN(R4)2反应以形成一种具有式G的化合物。
在一些实施例中，本发明提供一种方法，该方法提供一种具有以下式V 的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中R、Rx、Ry、R1、R2和m各自是如以上关于具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式L的化合物：
其中R2是如以上对于具有式V的化合物所定义的；
(b)使所述具有式L的化合物与反应以形成一种具有式R的化合物：
其中R2是如以上对于具有式V的化合物所定义的；
(c)使所述具有式R的化合物反应以提供一种具有式J的化合物：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；并且
(d)使所述具有式J的化合物与一种具有式E的化合物反应：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下以提供一种具有式V的化合物。
在一些实施例中，本发明提供一种方法，该方法提供一种具有以下式V 的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中R、Rx、Ry、R1、R2和m各自是如以上关于具有式Z的化合物所定义的，
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式L的化合物：
其中R2是如以上对于具有式V的化合物所定义的；
(b)使所述具有式L的化合物与一种具有式HO-R的醇反应以形成一种具有式M的化合物：
其中，R和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的，
(c)使所述具有式M的化合物反应以提供一种具有式N的化合物：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；
(d)水解所述具有式N的化合物以形成一种具有式Q的化合物：
其中，R1、R2和LG各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；
(e)使所述具有式Q的化合物与反应以形成一种具有式J的化合物：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；并且
(f)使所述具有式J的化合物与一种具有式E的化合物反应：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下以提供一种具有式V的化合物。
定义
本发明的化合物包括在上文中总体上描述的那些，并且通过在此披露的类别、子类别以及种类进一步描述。如如在此使用的，除非另外指明，应当使用下面的定义。出于本发明的所有的目的，这些化学元素是依照元素周期表，CAS版本，物理化学手册，第75版(Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry andPhysics,75th Ed)鉴定的。此外，有机化学的一般原则描述于“Organic Chemistry(有机化学)”，Thomas Sorrell(托马斯·索雷尔)著，University Science Books(大学科学书籍出版社)， Sausalito(索萨利托)：1999，以及“March’s Advanced Organic Chemistry (马奇的高等有机化学)”，第5版，Smith(史密斯)，M.B.与March(马奇)，J.著，John Wiley&Sons(约翰威利父子出版公司)，纽约，2001中，将它们的全部内容通过引用结合在此。
在本说明书之内除非另外说明，在本说明书中使用的命名法总体上遵循在Nomenclature of Organic Chemistry(有机化学命名法)，A、B、C、D、E 、F、和H章节，Pergamon Press(帕加马出版社)，牛津，1979中说明的实例和规则，对于它的示例性的化学结构命名及关于化学结构命名的规则，将它通过引用结合在此。可任选的是，可以使用一种化学命名程序 (ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，Advanced Chemistry Development,Inc.(高等化学发展有限公司)，加拿大，多伦多)产生化合物的名称。
本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴以及手性平面(例如，如描述于E.L.Eliel(伊莱尔)与S.H.Wilen(威伦)著，Stereo-chemistry of Carbon Compounds(碳化合物的立体化学)，John Wiley&Sons(约翰威利父子出版公司)，纽约，1994，1119-1190页)，并且作为消旋体、消旋混合物以及单个的非对映异构体或者对映异构体存在，其中全部可能的异构体及其混合物(包括旋光异构体)包括在本发明中的。
如此处使用的术语“脂肪族的”或“脂肪族基团”指代一种单价烃基，该烃基是直链(即非支链)、支链、或环状(包括稠合的、桥联的、以及螺稠合的多环的)。一种脂肪族基团可以是饱和的或包含一个或多个不饱和但不是芳香族的单元。除非另外说明，脂肪族基团包含1-6个碳原子。然而，在某些实施例中，一个脂肪族基团包含1-10或2-8碳原子。在某些实施例中，脂肪族基团包含1-4个碳原子，并且在另外的其他实施例中，脂肪族基团包含 1-3个碳原子。适合的脂肪族基团包括但不限于直链的或支链的烷基、烯基、和炔基、及其杂化物如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如此处使用的术语“烷基”意思是一种饱和的、直链的或支链的脂肪族基团。在一个方面中，一个烷基包含1-10或2-8碳原子。烷基包含但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、以及类似物。
如此处使用的术语“烯基”意思是一种直链的或支链的脂肪族基团，该基团具有一个或多个碳碳双键(即-CH＝CH-)。在一个方面中，一个烯基具有自二至八个碳原子，并且包含，例如，但不限于此的乙烯基、1-丙烯基、1- 丁烯基以及类似物。术语“烯基”囊括具有处于“顺式”与“反式”的或者可替代地处于“E”与“Z”构象的碳碳双键的基团。如果一个烯基包含多于一个碳碳双键，每个碳碳双键独立地是一种顺式或反式双键，或其一种混合物。
如此处使用的术语“炔基”意思是一种直链的或支链的脂肪族基团，该基团具有一个或多个碳碳三键(即-C≡C-)。在一个方面中，一个烷基具有自二至八个碳原子，并且包含，例如，但不限于此的1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基以及类似物。
单独使用的或作为一个更大部分的部分的术语“脂环族的”、“碳环基”、“碳环”和“碳环型的”指的是一种饱和的或部分地不饱和的环状脂肪族单环或双环的环系统，如在此说明的具有自3至10个成员，其中如以上定义的和此处说明的该脂肪族环系统可任选地被取代。脂环族基团包括而不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、以及环辛二烯基。术语“脂环族的”、“碳环基”、“碳环”、和“碳环型的”还包括脂肪族的环，这些环稠合至一个或多个芳香族的或非芳香族的环，如十氨萘基、四氢萘基、十氢化萘、或二环[2.2.2]辛烷。
如此处使用的术语“环烷基”意思是一种饱和的环状脂肪族单环的或双环的环系统，该环系统具有自3-10个成员。一种环烷基如在此说明地可以任选地被取代。在一些实施例中，一个环烷基具有3-6个碳。
如在此所使用的术语“杂环烷基”意思是一种饱和的或不饱和的脂肪族的环系统，其中至少一个碳原子被一个选自N、S和O的杂原子代替。一个杂环烷基可包含一个或多个环，该环能以一种悬着的方式附接在一起或者可以是稠合的。在一个方面中，一个杂环烷基是一个三-至七-元的环系统，并且包含，例如，但不限于此的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基以及类似物。
术语“杂原子”指的是氧、硫、氮、磷或者硅中的一个或多个，并包含氮、硫、磷或者硅的任何氧化的形式；任何碱性的氮的季铵化的形式；以及一个杂环的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或者NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
在此使用的术语“不饱和的”指的是具有一个或多个不饱和单位的部分。
在此使用的术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”意思是处于放射性的和非放射性的形式的卤素，并且包含，例如，但不局限于此的氟、氯、溴、碘等。
在此使用的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的一种脂肪族基团。在一些实施例中，卤烷基是指一种全卤化脂肪族基团。在一些实施例中，卤烷基是指被一个或多个卤原子取代的一种烷基。示例性的卤烷基包括-CF3、-CCl3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2(CF3)2、-CF2(CF3)2、以及类似物。
在此单独或者组合使用的术语“芳基”指的是一种碳环芳香系统，该系统包含一个或多个环，该环能以一种悬着的方式附接在一起或者可以是稠合的。在具体实施例中，芳基是一个、两个或者三个环。一方面，该芳基有5 至12个环原子。术语“芳基”包括芳族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基以及苊基(acenaphthyl)。一种“芳基”基团可以具有1至4个取代基，如低级烷基、羟基、卤素、卤烷基、硝基、氰基、烷氧基、低级烷氨基等。
如在此所使用的单独或组合的术语“杂芳基”意思是一种芳香系统，其中至少一个碳原子被选自N、S和O的杂原子代替。一个杂芳基可包含一个或多个环，该环能以一种悬着的方式附接在一起或者可以是稠合的。在具体实施例中，杂芳基是一个、两个或者三个环。一方面，该杂芳基有5至12个环原子。术语“杂芳基”包括杂芳基团，如三唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、以及类似物。一种“杂芳基”基团可以具有1至4个取代基，如低级烷基、羟基、卤素、卤烷基、硝基、氰基、烷氧基、低级烷氨基等。
应当理解的是在本发明的化合物上的取代基与取代模式可以由一个在本领域的普通技术人员选择，从而提供化合物，这些化合物是化学稳定的，并易于由本领域中已知的技术以及下文列举的那些方法合成。通常，不论是否由“可任选地”在它之前面，术语“被取代的”指的是指定部分的一个或者多个氢被合适的取代基所替代。除非另外指明，一种“可任选地被取代的”基团可以在该基团的每个可取代的位置上具有一种适当的取代基，并且当在任何给定的结构中的一个以上的位置可以被一个以上的选自一种指明的基团的取代基取代时，在每一位置的取代基可以是相同的或者不同的。可替代地，一种“可任选地被取代的”基团可以是不被取代的。
本发明考虑的取代基的组合优选地是那些结果是形成稳定的或者化学上可行的化合物。如果一种取代基本身被多于一个基团取代，应当理解的是这些多个基团可以是在同一个碳原子上或者是在不同的碳原子上，只要结果是得到一种稳定的结构。在此使用的术语“稳定的”是指这样的化合物，当经受它们的生产、检测所容许的条件，以及在某些实施例中，它们的回收、纯化以及用于在此披露的一个或多个目的时，它们大体上不改变。
在“可任选地被取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地是：卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro，-O-(CH2)0-4C(O)ORo；- (CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被Ro取代；-CH＝CHPh，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；- (CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；- N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-， SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；- SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；- C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；- N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链的亚烷基)O- N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链的亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如下文所定义被取代并且独立地是氢，C1-6脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2- (5-6元的杂芳环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的环，或，尽管存在上文定义，但是两个独立发生的Ro连同它们的一个或多个插入原子一起，形成一个具有0-4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的3-12-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的单环的或二环的环，其可以如下文所定义被取代。
Ro(或由两个独立发生的Ro连同它们的插入原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地是卤素，-(CH2)0-2R·，-(卤代R·)，-(CH2)0-2OH，-(CH2)0-2OR·，-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)，-CN，-N3，-(CH2)0-2C(O)R·，-(CH2)0-2C(O)OH，-(CH2)0-2C(O)OR·，-(CH2)0-2SR·，-(CH2)0-2SH，-(CH2)0-2NH2，- (CH2)0-2NHR·，-(CH2)0-2NR· 2，-NO2，-SiR· 3，-OSiR· 3，-C(O)SR·，-(C1-4直链或支链的亚烷基)C(O)OR·，或-SSR·其中每个R·未被取代或其前有“卤代(halo)”的情况是仅由一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有独立地选自氮、氧、和硫的0-4个杂原子的 5-6-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的环。在Ro的饱和的碳原子上的适当的二价的取代基包括＝O和＝S。
在“可任选地被取代的”基团的饱和的碳原子上的适当的二价的取代基包括下面的这些：＝O，＝S，＝NNR* 2，＝NNHC(O)R*，＝NNHC(O)OR*，＝NNHS(O)2R*，＝NR*，＝NOR*，-O(C(R* 2))2-3O-，和-S(C(R* 2))2-3S-，其中，每个独立存在的R*选自氢，可以如下文定义的被取代的C1-6脂肪族的，或者一个具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5-6元的饱和的、部分不饱和的、或者芳基的环。结合到“可任选地被取代的”基团的邻位上的可取代的碳上的适当的二价的取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中，每个独立存在的R*选自氢，可以如下文定义的被取代的C1-6脂肪族的，或者一个具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5至6元饱和的、部分不饱和的、或者芳基的环。
在R*的脂肪基上的适当的取代基包括卤素，-R·，-(卤代R·)，-OH，- OR·，-O(卤代R·)，-CN，-C(O)OH，-C(O)OR·，-NH2，-NHR·，-NR· 2，和- NO2，其中每个R·是未被取代的或者在其前有“卤代”的情况是仅由一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或一种具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的5-6-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的环。
“可任选地被取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括 以及其中每个独立地是氢，可以如下文所定义被取代的C1-6脂肪族的，未被取代的-OPh，或具有0- 4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的未被取代的5-6-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的环，或，尽管存在上文定义，但是两个独立发生的连同它们的一个或多个插入原子一起形成一个未被取代的具有0-4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的3-12-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的单环的或二环的环。
在的脂肪基上的适当的取代基独立地是-R·，-(卤代R·)，-OH，- OR·，-O(卤代R·)，-CN，-C(O)OH，-C(O)OR·，-NH2，-NHR·，-NR· 2，或者-NO2，其中每个R·是未被取代的或者在由“卤素”在其之前的情况下是仅被一个或者多个卤素取代的，并且独立地是C1-4脂肪族的，-CH2Ph，- O(CH2)0-1Ph，或者一个具有0至4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的5 至6元的饱和的、部分不饱和的、或芳基的环。
如此处所使用的，术语“肼等效物”意思是一种化学试剂，该试剂可被用于将一个N-N-部分引进一种分子中。肼等效物包括水合肼连同肼的保护形式，如叔丁基肼羧酸酯。
如此处所使用的，术语“离去基团”指一种官能团，该官能团是在一种化学反应中从一种分子中转移。离去基团包含卤素，以及磺酸盐基团，如甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。
如在此所用的，术语“药学上可接受的盐”意为，在合理的医学判断的范围之内，适合用于和人类以及低等动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等的那些盐，与合理的获益/风险比相称。这些药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge(贝尔热)等人在J. Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志)，1977,66,1-19中详细描述了这些药学上可接受的盐，将其相关传授内容通过引用以其全文结合在此。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机的和有机的酸以及碱的盐，这些盐与病人的治疗兼容。
药学上可接受的，无毒的酸加成盐的实例是一种与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或者丙二酸形成的或者通过使用在本领域中使用的其他的方法如离子交换形成的氨基的盐。其他的药学上可接受的酸加成盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、硫酸月桂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸酯、十一酸盐、戊酸盐等。
在一些实施例中，形成适当的盐的示例性的无机酸包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸与磷酸以及酸金属盐如磷酸氢二钠与硫酸氢钾。形成适当的盐的说明性的有机酸包括单羧酸、双羧酸以及三羧酸。说明性的此类酸是，例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基- 苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲基苯磺酸以及其他的磺酸如甲磺酸与2-羟基乙磺酸。可以形成单-或者二-酸的盐，并且此类盐能以水合的、溶剂化物的或者大体上无水的形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐与它们的游离碱形式相比较，在水中以及不同的亲水的有机溶剂中是更加易溶的，并且通常展示了更高的熔点。
在一些实施例中，具有式I的化合物的酸加成盐最适合从药学上可接受的酸形成，并且包括，例如，那些与无机酸，例如盐酸、硫酸或者磷酸以及有机酸，例如琥珀酸、马来酸、乙酸或者富马酸形成的。
其他的非药学上可接受的盐，例如草酸盐可以用于例如针对实验室中使用的，或者针对随后的至一种药学上可接受的酸加成盐的转换的具有式I的化合物的离析。碱加成盐(如钠、钾以及铵盐)、本发明的化合物的溶剂化物以及水合物也包括在本发明的范围之内。通过应用本领域内普通技术人员熟知的标准技术可以完成从一种给定的化合物的盐到一种希望的化合物的盐的转化。
一种“药学上可接受的碱加成盐”是通过式I代表的这些酸性化合物的任何的无毒的、有机的或者无机的碱加成盐，或者它的任何中间体。形成适当的盐的示例性的无机碱包括但不限于，锂、钠、钾、钙、镁或者钡的氢氧化物。形成适当的盐的示例性的有机碱包括，脂肪族的、脂环族的或者芳香族的有机胺，如甲胺、三甲基胺以及甲基吡啶或者氨。适当的盐的选择可能是重要的，使得酯官能度(如果有的话)在分子中的其他地方是不水解的。用于适当的盐的选择标准是本领域内普通技术人员熟知的。
衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵以及N+(C1-4烷基)4盐类。代表性的碱或者碱土金属盐类包括钠、锂、钾、钙、镁等。此外的药学上可接受的盐包括，在适当的情况下，无毒的铵，季铵以及使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低等烷基磺酸盐以及芳基磺酸盐形成的胺阳离子。
除非另行说明，在此描绘的结构还意味着包括该结构的所有同分异构的 (例如，对映异构体的、非对映异构体的以及几何学的(或者构象的))形式；例如，对每个不对称中心的R与S构型，Z与E双键异构体，以及Z与 E构象异构体。因此，这些化合物的单一的立体化学的同分异构体连同对映异构体的、非对映异构体的以及几何学的(或者构象的)混合物在本发明的范围之内。除非另行说明，本发明的化合物的所有互变异构形式在本发明的范围之内。
此外，除非另行说明，在此描绘的结构还意味着包括，不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的这些化合物。例如，通过用氘或氚替代氢，或者用一种13C-或14C-富集的碳替代碳产生的的化合物在本发明范围之内。此类化合物作为，例如，分析的工具，在生物学测定中的探针，或者依照本发明的治疗剂是有用的。
术语“立体异构体”是一个通用的术语，用于仅在它们的原子在空间的取向不同的单个分子的所有异构体。它包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺/反)异构体以及具有一个以上彼此不成镜像的手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语“治疗(treat)”或者“治疗(treating)”指的是缓解一种或多种症状，在暂时的或永久的基础上消除一种或多种症状的起因，或者预防或延迟与一种紊乱或者病症关联的一种或多种症状的发作。
术语“治疗有效量”指的是一种化合物的一个量值，该量值有效地治疗或减轻疾病或病症的一种或多种症状的严重性。
术语“药学上可接受的载体”指的是一种无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或者其他的与该活性成分混合以便于容许药用组合物(亦即，能够给病人用药的剂型)的形成的材料。这样一种载体的一个实例是典型地用于肠胃外投药的药学上可接受的油。这些药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。
当介绍在此披露的要素时，冠词“一个/一种(a/an)”、“该(the)”以及“所述(said)”意在表明有一个或者多个这种要素。术语“包含 (comprising)”、“具有(having)”以及“包括(including)”旨在是开放式的，意为有可以存在列出的元素以外的其他元素。
配制品以及给药
药学上可接受的组合物
本发明的另一个实施例是一种组合物，该组合物包括一种本发明的化合物，或其一种药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体、佐剂、或运载体。在本发明的一种组合物中的化合物的量值是在生物试样或者患者中可测量地抑制CRM1的一个量值。在某些实施例中，本发明的组合物被配制成用于给药于需要该组合物的患者。如如在此使用的，术语“患者”指的是一种动物。在一些实施例中，该动物是一种哺乳动物。在某些实施例中，该患者是一种兽用患者(亦即，一种非人类的哺乳动物患者)。在一些实施例中，该患者是狗。在其他的实施例中，该患者是人类。
短语“药学上可接受的载体、佐剂或者运载体”指的是不会破坏和它一起被配制的化合物的药理学活性的一种无毒的载体、佐剂或者运载体。可以用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或者运载体包括但不局限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，部分饱和的组合物脂肪酸的甘油酯混合物，水，盐或者电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明的组合物可以经口给药、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内以及真皮内)给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔含化给药、阴道给药或者经由植入型储器给药。在一些实施例中，提供的化合物或者组合物是可以静脉内给药的和/或向腹膜内给药的。
在此使用的术语“肠胃外的”包括皮下的、静脉内的、肌肉的、眼球内的、玻璃体内的、关节内的、滑膜腔内的、胸骨内的、膜内的、肝内的、腹膜内的、病灶内的以及颅内的注射或者注入技术。优选地，将该组合物经口给药、皮下给药、腹腔内给药或者静脉给药。本发明的组合物的无菌注射可以是水的或者油性悬浮液的形式。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适当的分散或者湿润剂以及悬浮剂来配制。该无菌注射的制品还可以是一种在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌注射溶液或者悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的一种溶液。其中可以采用的可接受的运载体和溶剂是水，林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油惯例上用作溶剂或悬浮介质。
本发明的药学上可接受的组合物可以是以任何经口可接受的剂型经口给药的，该剂型包括但不局限于胶囊、片剂、水性悬浮液液和溶液。在用于口服使用的片剂的情况中，常用的载体包括乳糖以及玉米淀粉。典型地还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖与干玉米淀粉。当要求用于口服使用的水悬浮液时，将该活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果希望的话，还可以加入某些甜化剂、香料或者着色剂。在一些实施例中，一种提供的口服配制品被配制成用于立即释放或者持续的/延迟的释放。在一些实施例中，适用于口腔含化或者舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂。一种提供的化合物还可以是处于微囊化形式。
可替代地，对于直肠给药，本发明的药学上可接受的组合物能以栓剂的形式进行给药。还可以将本发明的药学上可接受的组合物局部地给药，尤其是当治疗靶点包含局部施用易于接近的区域或者器官时，包括眼部、皮肤或者低位肠道的疾病。用于这些区域或者器官的每一个的适当的局部的配制品是易于制备的。
用于低位肠道的局部施用能以直肠栓剂配制品(见上文)或适当的灌肠剂配制品完成。还可以使用局部透皮贴剂。
对于眼科使用，可以将药学上可接受的组合物配制为微粉化悬浮液或配制在一种软膏如凡士林中。
还可以将本发明的药学上可接受的组合物通过鼻用气溶胶或者吸入剂进行给药。
在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物被配制为用于腹膜内给药。
在单个剂型中可以与载体材料组合从而产生一种组合物的本发明的化合物的量将取决于治疗的宿主和特定的给药方式而变化。在一个实施例中，将一种组合物配制成这样以便于抑制剂的0.01至100mg/kg体重/天之间的剂量可以被给药于接受该组合物的患者。在另一个实施例中，该剂量是每4至120 小时从大约0.5至大约100mg/kg的体重，或在1mg以及1000mg/剂之间，或者根据特定的药物要求而定。典型地，本发明的药用组合物将从每天大约1 次至大约6次给药。
还应当理解的是，用于任何特定的患者的具体的剂量以及治疗方案将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、治疗医生的判断和要治疗的特定疾病的严重性。在该组合物中的本发明的化合物的量还将取决于在该组合物中的特定的化合物。
在一些实施例中，该组合物进一步包括一种或多种另外的治疗剂或预防剂。当本发明的组合物包括具有在此描述的公式的化合物与一种或者多种另外的治疗剂或者预防剂的组合时，该化合物以及该另外的剂都应当在单一疗法方案中正常给药剂量的大约1％至100％之间的剂量水平，并且更优选在大约5％至95％之间的剂量水平。，这些另外的剂可以与本发明的这些化合物单独地，作为多剂量方案的一部分地给药。可替代地，这些另外的剂可以是一种单一的剂量形式的一部分，可以在一种单一的组合物中与本发明的一种化合物混合在一起。
根据患者病症的好转，如果有必要，可以给药本发明的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，在症状已缓解到所希望的水平时，可以将给药的剂量或者频率或者是两者作为这些症状的函数降低至好转的病症得以保持的这样一个水平。然而，患者可以要求基于任何疾病症状复发的长期的间歇疗法化合物和药学上可接受的组合物的使用
通常在此描述的化合物以及组合物对抑制CRM1是有用的，并且因此对于治疗一种或者多种与CRM1的活性相关的紊乱是有用的。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗CRM1-介导的紊乱的方法，该方法包括将本发明的一种化合物或者其药学上可接受的盐或组合物给药于需要其的患者这一步骤。还可以将在此描述的化合物以及组合物给药于在培养系中的细胞，例如在体内的或者在体外的，或者给药于一个受试者，例如，在体内，从而治疗、预防和/或诊断多种紊乱，包括在此描述的下面的那些。
可以在体内、体外或者在细胞系中测定在本发明中使用的作为CRM1的抑制剂的化合物的活性。用于测定在本发明中使用的作为CRM1抑制剂的化合物的详细条件列于例证中。
如在此使用的，术语“CRM1介导的紊乱或者病症”或“与CRM1活性相关的紊乱或病症”意思是任何CRM1在其中发挥作用的疾病或者其他的有害病症。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗或者减轻CRM1在其中发挥作用的一种或者多种疾病的严重性。在一些实施例中，本发明提供了在受试者中治疗与p53、p73、p21、pRB、p27、IκB、NFκB、c-Abl、FOXO蛋白质、COX-2的表达或活性相关的一种疾病的方法，该方法包括向该患者给予一种治疗有效量的此处所述的化合物。在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗或者减轻选自增生性紊乱(例如，癌)、炎症性紊乱、自身免疫紊乱、病毒感染、眼科紊乱、神经退行性紊乱的疾病或者病症的严重性的方法，该方法包括将根据本发明的一种化合物或者组合物给药于需要其的患者。在一个更具体的实施例中，本发明涉及一种治疗或减轻癌的严重性的方法。以上紊乱的具体实例在下文详细列出。
通过本发明的这些化合物可治疗的癌包括但不限于：恶性血液病(白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生综合征)以及实体瘤(癌如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌、以及软组织和骨肉瘤、和间质瘤)。乳腺癌(BC)可包括基底样乳腺癌(BLBC)、三阴性乳腺癌(TNBC)以及是BLBC又是TNBC的乳腺癌。另外，乳腺癌可包括侵入性的或非侵入性的导管癌或小叶癌，乳腺的管状癌、髓质癌、粘液癌、乳头状癌、筛状癌，男性乳腺癌，复发性或转移性乳腺癌，乳腺叶状瘤，乳头佩吉特病(paget’s disease)。
通过本发明的这些化合物可治疗的炎症性紊乱包括但不限于多发性硬化症、类风湿关节炎、退行性关节病、全身性红斑狼疮、系统性硬化病、血管炎综合征(小血管、中血管和大血管)、动脉粥样硬化、炎症性肠病、肠道易激综合症、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、胃炎、败血症、银屑病和其他皮肤炎症性紊乱(如湿疹、遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、硬皮病、银屑病、和具有急性炎症性组分的皮肤病、天疱疮、类天疱疮、变应性皮炎)、以及荨麻疹综合征。在一些实施例中，与CRM1活性相关的紊乱或病症是多发性硬化症、肠道易激综合症、类风湿关节炎、银屑病或其他皮肤炎症性紊乱。
通过本发明的这些化合物可治疗的病毒性疾病包括但不限于急性发热性咽炎、咽结膜热、病毒性角膜结膜炎、幼儿肠胃炎、柯萨奇病毒感染、传染性单核细胞增多、伯基特淋巴瘤、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌、原发性HSV-1感染(primary HSV-1infection)(例如，儿童龈口炎、成人扁桃腺炎以及咽头炎、角膜结膜炎)、潜伏性HSV-1感染(latent HSV-1 infection)(例如，唇疱疹以及感冒疮)、原发性HSV-2感染、潜伏性HSV-2感染、无菌性脑膜炎、传染性单核细胞增多、巨大细胞包涵体病、卡波西氏恶性毒瘤、多中心巨大淋巴结增生症、原发性渗出性淋巴瘤、AIDS、流行性感冒、莱耶综合征、麻疹、传染病后脑脊髓炎、腮腺炎、增生性上皮病变 (例如，常见的、平坦的、跖和肛门生殖器疣，喉乳头状瘤，疣状表皮发育不良)、宫颈癌、鳞状上皮细胞癌、义膜性喉炎、肺炎、细支气管炎、普通感冒、脊髓灰质炎、狂犬病、流感样综合征、严重的细支气管炎与肺炎、德国麻疹、先天性风疹、水痘、以及带状疱疹。通过本发明的这些化合物可治疗的病毒性疾病还包括慢性病毒感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎。
示例性的眼科紊乱包括但不限于黄斑水肿(糖尿病的以及非糖尿病的黄斑水肿)、与年龄有关的黄斑湿性以及干性变性、年龄性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视网膜病、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、眼葡萄膜炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、钱币状角膜炎、与组织缺氧或者局部缺血相关的眼科疾病、早产儿视网膜病、糖尿病增生性视网膜病、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、视网膜动脉阻断、视网膜静脉闭塞、冠茨氏病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、无脉病(高安氏病)、视网膜静脉周围炎、抗磷脂抗体综合征、白血病性视网膜病、粘滞性过高综合征、巨球蛋白血症、干扰素-相关的视网膜病、高血压性视网膜病、放射性视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏或白内障。
通过本发明的化合物可治疗的神经退行性疾病包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、和亨廷顿(Huntington)病、以及肌萎缩性侧索硬化症(ALS/ 卢·格里克(LouGehrig)病)。在一些实施例中，与CRM1活性相关的紊乱或病症是ALS。
在此描述的化合物以及组合物还可以用于治疗异常组织生长以及纤维化的紊乱，包括膨胀性心肌症、肥厚性心肌病、限制性心肌病、肺纤维化、肝纤维化、肾小球肾炎以及其他的肾病症。
在此描述的化合物和组合物还可以被用以治疗与食物摄取有关的紊乱，如肥胖和饮食过多。在一些实施例中，与CRM1活性相关的紊乱或病症是肥胖。
在一些实施例中，与CRM1活性相关的紊乱或病症是肌肉萎缩、关节炎 (例如骨关节炎和类风湿关节炎)、强直性脊柱炎、外伤性脑损伤、脊髓损伤、败血症、类风湿疾病、癌性动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、钩端螺旋体肾功能障碍、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心脏肥大、肌肉耗损、分解代谢紊乱、肥胖、胎儿生长迟缓、血胆固醇过多、心脏病、慢性心力衰竭、局部缺血/再灌注、中风、脑动脉瘤、心绞痛、肺病、囊性纤维病、酸源性肺损伤、肺动脉高压、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、舍格伦综合征、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、肠疾病、腹膜性子宫内膜组织异位、皮肤病、鼻窦、间皮瘤、无汗型外胚层性发育异常-ID、贝切特氏病、色素失调症、结核病、哮喘、克罗恩病、结肠炎、眼部过敏、阑尾炎、佩吉特病、胰腺炎、齿根骨膜炎、子宫内膜组织异位、炎症性肠病、炎症性肺病、硅源性疾病、睡眠呼吸暂停、AIDS、HIV-1 、自身免疫性疾病、抗磷脂综合征、狼疮、狼疮肾炎、家族性地中海热、遗传性周期性发热综合征、心理社会应激性疾病、神经病理学疾病、家族性淀粉样多神经病、炎症性神经病、帕金森病、多发性硬化、阿尔茨海默病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿(Huntington)病、白内障、或听力损失。
在其他实施例中，与CRM1活性相关的紊乱或病症是头部伤害、葡萄膜炎、炎性疼痛、过敏原诱发哮喘、非过敏原诱发哮喘、肾小球肾炎、溃疡性结肠炎、坏死性肠结肠炎、具有反覆性发烧的高免疫球蛋白血症D(HIDS) 、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、隐热蛋白-相关周期综合征、穆- 韦综合征(荨麻疹耳聋淀粉样变性),家族性冷性荨麻疹、新生儿多系统炎症性疾病(NOMID)、周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎(PFAPA综合征)、布劳综合征、化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)、白细胞介素-1受体拮抗因子缺乏(DIRA)、蛛网膜下腔出血、多囊肾病、移植、器官移植、组织移植、骨髓增生异常综合征、刺激物诱发炎症、植物刺激物诱发炎症、野葛/漆酚原油带来炎症、化学刺激物诱发炎症、蜂蜇伤诱发炎症、昆虫叮咬诱发炎症、日晒病、烧伤、皮炎、内毒素血症、肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、酒精性肝炎、或由寄生虫感染引起的肾损伤。
在另一个实施例中，在此描述的一种化合物或者组合物可以用于治疗或者预防过敏以及呼吸紊乱，包括哮喘、支气管炎、肺纤维化、过敏性鼻炎、氧中毒、肺气肿、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征以及任何慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的另一个实施例是具有式I的一种化合物在制造一种药物中的用途，该药物用于治疗与CRM1活性关联的一种紊乱或病症。在另外的方面，本发明提供了具有式I的一种化合物用于制造一种药物的用途，该药物用于在受试者中治疗与p53、p73、p21、pRB、p27、IκB、NFκB、c-Abl、FOXO蛋白质或COX-2的表达或活性相关的一种疾病。在一些实施例中，本发明提供了具有式I的一种化合物在制造一种药物中的用途，该药物用于治疗癌和/或肿瘤性紊乱，血管发生、自身免疫紊乱、炎症性紊乱和/或疾病，表观遗传、激素紊乱和/或疾病，病毒性疾病，神经退行性紊乱和/或疾病以及眼科紊乱中的任一种。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于在生物试样或者患者中抑制 CRM1的方法，该方法包括将一种具有式I的化合物的药学上可接受的盐或其药学上可接受的组合物与该生物试样接触或者给药于该患者。
肿瘤性紊乱
在此描述的化合物或者组合物可以用以治疗肿瘤性紊乱。“肿瘤性紊乱”是一种疾病或者紊乱，其特征为具有自主生长或者复制能力的细胞，例如，一种特征为增殖性细胞生长(良性的或恶性的)的异常状态或者病症。示例性的肿瘤性紊乱包括：癌、肉瘤(例如软组织)、骨肉瘤、转移性紊乱 (例如、起于前列腺、脑、骨头、胃肠、肺、乳腺、卵巢、宫颈、胰、肾、头和颈、以及肝脏起源的肿瘤)、造血肿瘤性紊乱(例如、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤以及其他的恶性浆细胞紊乱)、和转移性肿瘤。在一个实施例中，要治疗的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃肠癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌、脑癌、肝癌、以及胰腺癌。使用该化合物的治疗可以处于一种有效量值，从而改善至少一种肿瘤性紊乱的症状，例如，减少细胞增殖、降低肿瘤质量，等。
在一个实施例中，该肿瘤性紊乱是一种基底样乳腺癌(BLBC)。BLBC 占乳腺癌(BC)的高达15％并且通常是三阴性乳腺癌(TNBC)，其特征为缺乏ER、孕酮受体PR、以及HER-2扩增。在一个具体的实施例中，该乳腺癌是TNBC。另外，大部分BRCA1相关联BC是BLBC和TNBC，表达基底细胞角蛋白和EGFR。BLBC特征在于一种侵略性表型、高组织学分级、以及具有高复发率和转移率的不良临床结果。
联合治疗
在一些实施例中，在此描述的化合物与一种另外的“第二”治疗剂或治疗一起给药。可以从在一种典型地在治疗指定疾病或病症的单一疗法中使用的任一种剂中进行第二治疗剂的选择。如在此使用的，术语“一起给药”以及相关的术语指的是依照本发明的治疗剂的同时的或者连续的给药。例如，可以将本发明的一种化合物与另一种治疗剂同时地或者以分开的单位剂型顺序地或者以单个的单位剂型一起地进行给药。因此，本发明提供一种单个的单位剂型，该剂型包括一种具有式I的化合物、一种另外的治疗剂以及一种药学上可接受的载体、佐剂或者运载体。
在本发明的一个实施例中，其中将一种第二治疗剂给予一个受试者，本发明的化合物的有效量小于当不给予该第二治疗剂时其应有的有效量。在另一个实施例中，该第二治疗剂的有效量小于当不给予本发明的化合物时其应有的有效量。以此方式，可以将与两个试剂任何一个的高剂量相关的所不希望的副反应减少到最小。其他潜在的优点(包括但不限于改进的给药方案和/ 或降低药物成本)对于本领域普通技术人员应该是清楚的。
示例性的另外的癌症治疗包括，例如：化学疗法，标靶疗法如抗体疗法、激酶抑制剂、免疫疗法和激素疗法，表观遗传学疗法，蛋白酶体抑制剂以及抗血管形成疗法。在下面提供这些治疗的每个的实例。
用在癌症疗法中的化学治疗剂的实例包括，例如，抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)以及烷化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、铂、磺酸烷基酯、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体抑制剂、细胞毒剂、拓扑异构酶抑制剂以及其他的)。示例性的试剂包括阿柔比星、放线菌素、阿利维A酸 (Alitretinoin)、六甲密胺、氨蝶呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿曲生坦、贝洛替康、贝沙罗汀、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、碳铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来考昔、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、菊欧文氏酶(Crisantaspase)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、地西他滨、秋水仙胺、多西他赛、阿霉素、乙丙昔罗、伊利司莫、依沙芦星、依诺他滨、表柔比星、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、氮尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5FU)、福莫司汀、吉西他滨、卡氮芥糯米纸胶囊剂埋植剂、羟基脲(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea) 、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、伊罗夫文、伊沙匹隆、拉洛他赛(Larotaxel)、亚叶酸、多柔比星脂质体、柔红霉素脂质体、氯尼达明、环己亚硝脲、硫蒽酮、甘露舒凡、马索罗酚、左旋溶肉瘤素、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲基氨基酮戊酸盐、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、嘧啶亚硝脲、奥利莫森(Oblimersen)、高三尖杉酯碱(Omacetaxine)、奥他赛、奥沙利铂、紫杉醇、聚乙烯苷醇轭合物、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、匹杉琼、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫司汀、卢比替康、萨帕茨他比尼 (Sapacitabine)、司莫司汀、腺病毒载体定位码基因、斯唑他铂 (Strataplatin)、链佐星、他拉泊芬、替加氟尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替司他赛(Tesetaxel)、睾内酯、四硝酸酯、噻替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法尼、托泊替康、曲贝替定、三亚胺醌、三乙烯三聚氰胺、三钼(Triplatin)、维甲酸、丁四醇磺酯、氯乙环磷酰胺、乌拉莫司汀、戊柔比星、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他、佐柔比星、以及其他的在此描述的细胞生长抑制剂或者细胞毒素剂。
由于一些药物一起使用的作用大于单独使用，因此经常同时给出两种或者更多种药物。经常地，将两种或者更多种化学治疗剂用作联合化学疗法。在一些实施例中，这些化学治疗剂(包括组合化学疗法)可以与在此描述的一种化合物联合使用。
标靶疗法包括使用对于癌细胞的下调蛋白特异性的药剂。小分子标靶疗法药物通常是在癌细胞之内的突变的、过表达的或者另外的关键性蛋白的酶结构域的抑制剂。显著的实例是酪氨酸激酶抑制剂，如阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、德萨替尼(desatinib)、二罗替尼(erolotinib)、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替你、尼洛替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、以及凡德他尼，和周期素依赖性激酶抑制剂，如黄酮吡多(Alvocidib)与瑟里斯克莱伯(Seliciclib)。单克隆抗体疗法是另外一种策略，其中，该治疗剂是一种抗体，该抗体特异性地结合到在癌细胞表面的一种蛋白。实例包括典型地用在乳腺癌中的抗-HER2/neu抗体曲妥珠单抗以及典型地用在多种B-细胞恶性肿瘤中的抗-CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其它的示例性的抗体包括西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗以及吉姆单抗。示例性的融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素-毒素连接物。在一些实施例中，标靶疗法可以与在此描述的一种化合物，2001)组合使用，例如，格列卫(Gleevec)(Vignari(魏格纳瑞)和 Wang(王)。
标靶疗法还可以包括作为“导归器(homing devices)”的小分子肽，该小分子肽可以结合到细胞表面受体或者影响肿瘤周围的细胞外基质。如果核素在邻近细胞衰变，则附接到这些肽(例如，RGD)上的放射性核素最终杀死癌细胞。此类疗法的一个实例包括
抗血管生成疗法可以包括靶向血管内皮生长因子(VEGF)的激酶抑制剂如舒尼替尼、索拉非尼，或者对于VEGF或者VEGF受体的单克隆抗体或者受体“诱饵”包括贝伐单抗或VEGF-Trap，或者沙利度胺或其类似物(来那度胺、珀玛力度胺(pomalidomide))，或者靶向非-VEGF血管原目标的药剂如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管生成素、或者血管他丁或者内皮他丁。
表观遗传学疗法包括控制表观修饰的酶，特别是DNA甲基转移酶以及组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，它们对于一些恶性肿瘤表现出良好的抗肿瘤发生效果，连同反义寡核苷酸以及siRNA。
肿瘤免疫疗法指的是被设计成诱导患者自身免疫系统对抗肿瘤的一组不同的治疗策略。用于产生免疫反应对抗肿瘤的现代的方法包括用于浅表性膀胱癌的血管内BCG免疫疗法、前列腺癌疫苗普罗文奇(Provenge)、以及使用干扰素以及其他细胞因子在肾细胞癌以及黑素瘤患者中诱导免疫应答。
同种异体的造血干细胞移植可以被考虑为一种免疫疗法的形式，因为在移植-对-肿瘤效应中，供体的免疫细胞将经常攻击肿瘤。在一些实施例中，这些免疫疗法剂可以与在此描述的一种化合物组合使用。
激素治疗剂包含给予激素促效剂或激素拮抗剂，并包含类视黄醇/视黄酸，抑制雌激素或睾丸素的化合物，以及给予孕激素类。
上文的披露总体上描述了本发明。通过参照以下的具体实例可以获得更完整的理解。这些实例仅仅是作为说明性的目的而描述的，并且不旨在限制本发明的范围。随着建议或者赋予方便的情况，考虑形式的变化以及等值的替代。尽管已经在此使用了特定的术语，这些术语旨在说明性的意义并且不是出于限制性的目的。
例证
缩写
atm 气氛
aq. 水性
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基
Boc 叔-丁氧基羰基
CDI N,N’-羰基二咪唑
CH2Cl2 二氯甲烷
DCC N,N-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DBU 二氮杂(1,3)二环[5.4.0]十一烷
DIC N,N’-二异丙基碳二亚胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPF 二苯基膦二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDCI N-[3-(二甲氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
eq. 当量
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
EtI 碘乙烷
Et 乙基
Fmoc 9-芴甲氧羰基
GC 气相色谱法
h 小时
HetAr 杂芳基
HOBt N-羟基苯并三唑
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱质谱法
MCPBA 间-氯过苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
MeI 碘代甲烷
MeMgCl 甲基氯化镁
Me 甲基
NaOAc 乙酸钠
NMR 核磁共振
NMP N-甲基吡咯烷酮
o.n. 过夜
RT 室温或滞留时间
T3P 丙基膦酸酐
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
通过以下过程的描述，应当理解的是，在适当的情况下，将加入适当的保护基团，并且随后以易于被有机合成领域的普通技术人员所理解的方式，从不同的反应物以及中间体中去除。用于使用此类保护基团的常规程序连同适当的保护基团的实例描述于，例如，在“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，T.W.Green(格林)，P.G.M.Wuts (瓦茨)，Wiley-Interscience(威利出版社)，纽约，(1999)中。还应理解的是，通过化学操作将一个基团或者取代基转化为另一个基团或者取代基，可以在任何中间体或者终产物上，在形成终产物的合成途径下实施，其中，可能的转化类型仅受在该阶段的分子所带的官能度与该转化中使用的条件或者试剂的固有不兼容性的限制。此类固有的不相容性以及通过以适当的顺序进行适当的转化以及合成步骤从而避免它们发生的方法将是易于被有机合成领域的普通技术人员所理解的。在下文给出了转化的实例，并且应当理解的是，所描述的转化不仅限制于用于例证的转化的概属的基团或者取代基。关于其他的适当的转化的参考和描述在“Comprehensive Organic Transformations -A Guide toFunctional Group Preparations(综合有机转化-官能团制备指南)”，R.C.Larock(拉洛克)，VHC出版公司(1989)中给出。其他的适当的反应的参考和描述在有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)”March(玛奇)，March，第4版，McGraw Hill(1992)或者“Organic Synthesis(有机合成)”,Smith(史密斯)，McGraw Hill,(1994))中给出。用于纯化中间体以及终产物的技术包括，例如，在柱上或者旋转板上的正相和反相色谱法或、重结晶、蒸馏以及液-液或者固-液萃取，它们将易于被在本领域的普通技术人员所理解。除非进行不同地定义，取代基以及基团的定义是如对于式I所述的。术语“室温”以及“环境温度”应当指的是，除非另外说明，一个在16℃和25℃之间的温度。术语“回流”应当指的是，除非另行说明，关于一种溶剂，在该溶剂的沸点或其之上的温度。
实例1：中间体(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸的合成。
3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺的合成：
将3,5-双(三氟甲基)苯甲腈(200g)在DMF(1L)中的一种溶液装入一个2-L 3颈圆底烧瓶中。然后用NaSH(123.7g，2.0eq.)与MgCl2(186.7g， 1.0eq.)处理该溶液，并且将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倾倒在冰-水浆料(10L)中并且用EtOAc(3x1L)对该化合物进行萃取。将这些合并的有机层用水性饱和盐水(3x 100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下进行浓缩以获得205g想要的粗的3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺(产率：90％)，将其不进行纯化地用在以下步骤中。
3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成：
将3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺(205.65g)在DMF(1.03L)中的一种溶液装入一个5-L 3颈圆底烧瓶中。逐滴添加水合肼(73.2mL，2.0eq.)并且将该反应混合物在室温下搅拌1h。逐滴添加HCOOH(1.03L)并且将该反应混合物在90℃回流3h。在被允许冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒在饱和的碳酸氢钠水溶液(7L)中并且用EtOAc(3x 1L)进行萃取。将这些合并的有机层用水性饱和盐水(3x 500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得180g的粗化合物。将这一粗材料用石油醚(3x 500mL)进行搅拌，过滤并干燥以获得160g的3- (3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑，获得为一种浅黄色固体(产率： 75％)。
(Z)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
将3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(160g)在DMF(960mL) 中的一种溶液装入一个2-L 3颈圆底烧瓶中。用DABCO(127.74g，2eq.)处理该溶液并在逐滴添加(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯(150.32g，1.1eq.)之前搅拌30分钟。在大约1小时之后，将该反应混合物倾倒在冰-水浆料(5L)中并且用EtOAc(3x 1L)进行萃取。将这些合并的有机层用水性饱和盐水(3 x 100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压(35℃，20mmHg) 下进行浓缩以获得250g粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法(60/120硅胶)使用一个乙酸乙酯/正己烷的梯度(该柱装填己烷并且所想要的化合物从 2％EtOAC/正己烷开始洗脱)进行纯化。将包含所想要的化合物的部分合并以获得138g的纯的所想要的化合物(产率：61％)。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
在一个5-L 3颈圆底烧瓶中，将(Z)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)- 1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯(130g，1.0eq.)溶解于THF(1.3L)中。向该溶液中逐滴添加LiOH(69.3g，5.0eq.)在水(1.3L)中的一种溶液，并在用 400mL冰-水浆料进行淬灭和用稀的水性HCl进行酸化(pH＝2-3)之前将该反应混合物在室温下搅拌4h。将该混合物用EtOAc(3x1L)进行萃取，并将这些合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下进行浓缩，以获得110g的想要的羧酸(产率：94％)(通过LCMS的顺式含量＝ 90.0％，反式含量＝8.2％)。
实例2：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼(I-3)的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.200g)在1:1CH2Cl2:AcOEt(25mL)中的一种悬浮液装入一个50mL 3颈圆底烧瓶中。在-40℃下添加2-肼基吡啶(0.062g)，随后添加T3P(50％)(0.432 g)和DIPEA(0.147g)。在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩之前将该反应混合物在-40℃下搅拌30min。通过制备型TLC(使用5％的在CH2Cl2中的 MeOH作为流动相)(在氨气氛下)对该粗制油进行纯化以获得40mg(产率：16％)的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2- 基)丙烯酰肼。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,10.53(s,1H),9.59(s,1H),9.14 (s,1H),8.53(s,2H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),8.06-8.07(m,1H),7.92-7.93(d, J＝2.8Hz,1H),7.51-7.53(d,J＝10.4Hz,1H),6.07-6.10(d,J＝10.4Hz,1H)； C17H12F6N7O的LCMS[M+H]+预测为:444.31,发现为:444.49(RT 2.70min,纯度:95.78％)。
实例3：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼盐酸盐(I-4)的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(10g，1.0eq.)在1:1CH2Cl2:AcOEt(200mL)中的一种悬浮液装入一个500mL 3颈圆底烧瓶中。在-40℃下添加2-肼基吡啶(3.11g)。逐滴添加T3P(50％在乙酸乙酯中)(21.75g)，接着添加DIPEA(7.36g)，并在减压(35℃，20 mmHg)下进行浓缩之前将该反应混合物在-40℃下搅拌30min以获得一种粗棕色油，通过柱色谱法(该化合物随在CH2Cl2中1.3％的MeOH洗脱)对其进行纯化。将包含所想要的化合物的部分合并以获得6.0g(产率：48％)(Z)-3- (3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,10.41(s,1H),9.66(s,1H),8.59(s,1H),8.53(s,2H), 8.28(s,1H),8.06-8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.49-7.52(d,J＝10.4, 1H),6.71-6.75(m,1H),6.66-6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.07-6.09(d,J＝10.4,1H)。 C18H12F6N6O的LCMS[M+H]+预测为:443.33,发现为:443.44(RT 2.45min,纯度:100％)。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼盐酸盐的合成：
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼(5.5g)在Et2O(250mL)中的一种溶液装入一个500mL 3颈圆底烧瓶中。将该溶液冷却至5℃，用在1,4-二噁烷中的HCl处理，允许其加温至室温并搅拌直至完成(如通过TLC分析显示的(大约1h))。将这些固体用布氏漏斗(Büchner funnel)过滤，用Et2O洗涤并在真空下干燥以获得5.5g(产率：92％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基) 丙烯酰肼盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,11.26(s,1H),10.89(s,1H), 9.55(s,1H),8.52(s,2H),8.28(s,1H),8.03-8.07(m,2H),7.62-7.59(d,J＝10.4Hz, 1H),7.21-7.24(m,1H),7.05-7.09(m,1H),6.16-6.19(d,J＝10.4Hz,1H)，C18H13F6N6O的LCMS[M+H]+为443.33；发现为443.44(RT 3.54min,纯度: 99.0％)。
实例4：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(I-5)的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.20g) 在CH2Cl2(10mL)中的一种溶液装入一个50mL 3颈圆底烧瓶中。添加哌啶- 4-醇(0.07g，1.2eq.)并将该溶液冷却至-60℃以添加T3P(丙基膦酸酐) (0.40mL，1.2eq.)和DIPEA(0.19mL，2.0eq.)。在倾倒入水(50mL)中和用CH2Cl2(2x 50mL)进行萃取之前将该反应混合物搅拌30min。将这些合并的有机层用水性饱和盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩。通过柱色谱法(使用硅60/120和 MeOH:CH2Cl2作为流动相)进行纯化。(使用3.0％MeOH/CH2Cl2所想要的化合物开始洗脱)获得0.025g(产率：10％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ,8.75(s,1H),8.58(s,2H),7.93(s,1H),7.08-7.11(d,J＝10.4Hz, 1H),6.01-6.04(d,J＝10.4Hz,1H),4.02-4.14(m,1H),3.98-4.01(m,1H),3.78-3.85 (m,1H),3.47-3.52(s,1H),3.32-3.38(s,1H),1.96(s,1H),1.83(s,1H),1.27(s,1H), 0.90(s,1H)，化学式：C18H17F6N4O2的LCMS[M+H]+为435.34；发现为435.24 (RT2.408min,纯度:89.6％)。
实例5：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(吡咯烷-1- 基)丙烯酰胺(I-6)的合成。
用1-氨基吡咯烷HCl(0.134g)处理(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H- 1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.35g)在1:1CH2Cl2:EtOAc(200mL)中的一种冷(-40℃)溶液。然后用T3P(50％在EtOAc中；0.77ml，1.3eq.)处理该混合物，接着缓慢添加DIPEA(0.51ml，3.0eq.)。在用冰-水进行淬灭和用 EtOAc(3x 20mL)进行萃取之前将该反应混合物在-40℃下搅拌30min。将这些合并的有机层用水性饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压 (35℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得0.275g的粗固体。通过硅胶柱色谱法(60-120筛孔尺寸)(使用在CH2Cl2中的MeOH作为流动相)进行纯化，获得纯的所想要的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(吡咯烷-1-基)丙烯酰胺(产率：1.7％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,9.49(s, 1H),8.95(s,1H),8.53(s,2H),8.28(s,1H),7.4-7.38(d,J＝7.6Hz,1H),5.87-5.84 (d,J＝10.4Hz,1H),2.86-2.81(m,4H),1.74-1.73(m,4H)；C17H16F6N5O的LCMS [M+H]+为420.33；发现为420.13(RT 7.76min,纯度:92.4％)。
实例6：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼(I-7)的合成。
2-(1-甲基肼基)吡啶的合成：
在氮气氛下，将2-溴吡啶(0.31g)与甲基肼(5.09g，34.2eq.)装入一个25-mL 3颈圆底烧瓶中，并且将该混合物进行搅拌并加热至回流温度80- 85℃持续1hr。将该反应混合物在减压(40℃，20mmHg)下进行浓缩以获得一种黄色油，将其用10％w/v水性Na2CO3处理并用EtOAc萃取。将有机层用水性饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压(40℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得一种黄色油(0.40g)，将其就这样用在以下的步骤中。
将在EtOAc(10mL)中的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑 -1-基)丙烯酸(0.43g)、2-(1-甲基肼基)吡啶(0.15g，1.0eq.)装入一个50 mL 3颈圆底烧瓶中。在-60℃下在氮气氛中添加T3P(50％在EtOAc中；1.1 g，1.5eq.)和DIPEA(0.40g，2.5eq.)并通过TLC(使用10％MeOH: CH2Cl2作为流动相并用UV光可视化)监测该反应的进展。将该反应混合物在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩以给出0.65g粗固体。用Combi-快速柱色谱法以CH2Cl2和MeOH进行纯化(在CH2Cl2中3.0％的MeOH处，所想要的化合物开始洗脱)。将包含所想要的化合物的部分合并并且在减压(35℃，20 mm Hg)下进行浓缩，以获得90.0mg(产率：18％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.79(brs,1H),8.57-8.62(d,2H),7.92-7.94(d, J＝11.2Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),7.19-7.25(q,1H),6.75-6.89(m,2H),5.85-5.88 (d,J＝10.8Hz,1H),3.46(d,3H)；C19H15F6N6O的LCMS[M+H]+为457.35；发现为456.26(RT 2.52min,纯度:100.0％)。
实例7：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼(I-8)的合成。
2-(1-甲基肼基)吡嗪的合成：
在室温下在氮气氛中，在一个25-mL 3颈圆底烧瓶中，将2-氯吡嗪(0.5 g)溶解在甲基肼(0.5g，1.5eq.)中。添加固体K2CO3(0.9g，1.5eq.)并且将该反应混合物进行搅拌并在80℃-85℃加热至回流1.0h。然后允许该反应混合物冷却至室温并在减压(40℃，20mmHg)下进行浓缩以获得一种黄色油状残余物，将其用10％w/v水性Na2CO3处理并用EtOAc萃取。将该有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压(40℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得黄色的0.43g的黄色油，将其就这样用在以下的步骤中。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.3g)、 2-(1-甲基肼基)吡嗪(0.12g，1.1eq.)以及CH2Cl2(10mL)装入一个50mL 3 颈圆底烧瓶中。在-60℃下在氮气氛中添加T3P(50％在EtOAc中；0.38g，1.5 eq.)和DIPEA(0.50g，3.5eq.)，通过TLC(使用10％MeOH:CH2Cl2作为流动相并用UV光可视化)监测该反应的进展。将该反应混合物在减压 (25℃，20mmHg)下进行浓缩以给出0.265g粗固体。使用Combi-快速柱色谱法(使用CH2Cl2:MeOH作为洗脱液)(在CH2Cl2中1.5％的MeOH处，所想要的化合物开始洗脱)进行纯化，获得75.0mg的纯的化合物(产率：23％)；(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡嗪- 2-基)丙烯酰肼：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.40-9.36(br s, 1H),8.52(s,2H),8.29-8.27(d,2H),8.15(s,1H),7.925-7.92(d,1H),7.56-7.54(d, J＝10.4Hz,1H),6.13-6.10(d,J＝10.4Hz,1H),3.43(d,3H)；C18H14F6N7O的 LCMS[M+H]+为458.34；发现为458.24(RT 2.83min；纯度:96.31％)。
实例8：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(3-甲基吡啶-2-基)丙烯酰肼(I-9)的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25g) 在EtOAc(20mL)中的一种溶液装入一个50mL 3颈圆底烧瓶中。将该溶液冷却至-70℃并连续用3-甲基-2-(1-甲基肼基)吡啶(0.135g，1.0eq.)、T3P (50％在EtOAc中；1.4mL，4eq.)和DIPEA(0.6mL，6eq.)处理。将该清澈的反应混合物在-60℃下搅拌4hr。通过使用在CH2Cl2中2.5％的MeOH作为流动相进行TLC分析并在UV下可视化追踪该反应的进展。将该反应混合物在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩以获得一种粗化合物，通过柱色谱法 (60/120目SiO2并用一个MeOH:CH2Cl2梯度洗脱)对其进行纯化。所想要的化合物随二氯甲烷中0.3％-0.4％的MeOH开始洗脱。将包含所想要的材料的部分合并以获得0.21g(产率：40％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(3-甲基吡啶-2-基)丙烯酰肼。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ＝10.73(s,1H),9.32(s,1H),8.52(s,2H),8.45-8.46(d,J＝4.4Hz,1H),8.29 (s,1H),7.97-7.99(d,J＝8Hz,1H),7.48-7.50(d,J＝10Hz,1H),7.01-7.05(m,1H), 5.86-5.88(d,J＝10Hz,1H),3.26(s,3H)；C20H14F9N6O的LCMS[M+H]+为525.35；发现为525.19(RT 3.31min,纯度:99.40％)。
实例9：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(5-甲基吡啶-2-基)丙烯酰肼(I-10)的合成。
将装有(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25g)在EtOAc(10mL)中的一种溶液的一个50-mL 3颈圆底烧瓶用2-肼基-5-甲基吡啶(0.97g，1.1eq.)处理。将该混合物冷却至-60℃并用T3P(丙基膦酸酐；0.85mL，2.0eq.)和DIPEA(0.5mL，4.0eq.)处理。将该混合物搅拌30 min，然后倾倒入水(50mL)中并用CH2Cl2(2x50mL)进行萃取。将这些合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压 (25℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得一种粗化合物，将其通过柱色谱法 (SiO2，60/120目，MeOH:CH2Cl2作为流动相)进行纯化。所想要的化合物随2.5％MeOH:CH2Cl2开始洗脱。将包含所想要的化合物的部分合并并且在减压下进行浓缩以获得0.130g(产率：40％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(5-甲基吡啶-2-基)丙烯酰肼。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ,10.38(s,可交换的,1H),9.65(s,1H),8.54(s,2H),8.40(s,可交换的,1H),8.29 (s,1H),7.90(s,1H),7.48-7.51(d,J＝10.4Hz,1H),7.33-7.36(dd,J＝2Hz,J＝6Hz, 1H),6.61-6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.20-6.23(d,J＝10.4Hz,1H),2.15(s,3H)； C19H15F6N6O的LCMS[M+H]+为457.35；发现为457.24(RT 2.61min,纯度: 99.13％)。
实例10：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'- (吡啶-3-基)丙烯酰肼(I-11)的合成。
将装有(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25g)在CH2Cl2(12mL)中的一种溶液的一个50-mL 3颈圆底烧瓶用3-(1-甲基肼基)吡啶(0.105g，1.2eq.)处理。将该混合物冷却至-60℃并用T3P(丙基膦酸酐；0.50mL，1.2eq.)和DIPEA(0.24mL，2.0eq.)处理并搅拌1h。通过 TLC分析(使用10％MeOH:CH2Cl2作为流动相)并在UV光下可视化来追踪该反应的进展。然后将该反应混合物倾倒入水(50mL)中并用CH2Cl2(2x 50mL)进行萃取。将这些合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得粗化合物，将其通过柱色谱法(SiO2，60/120目，MeOH:CH2Cl2作为流动相)进行纯化。所想要的化合物在3.0％MeOH:CH2Cl2开始洗脱。收集包含该化合物的部分将在减压下进行浓缩以获得140mg(产率：43％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-甲基-N'-(吡啶-3-基)丙烯酰肼。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ,10.55(s,1H),9.41(s,1H),9.15(s,2H),8.58(s,1H),8.53 (s,1H),8.29(s,1H),7.51-7.54(d,J＝10.4Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),6.05-6.07(d, J＝10.4Hz,1H),3.20(s,3H)；C19H15F6N6O的LCMS[M+H]+为457.35；发现为457.19(RT 2.43min,纯度:83.48％)。
实例11：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(6-氯嘧啶-4-基)丙烯酰肼(I-12)的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.5g)和4-氯-6-肼基嘧啶(0.20g，1.0eq.)在EtOAc(5.0mL)中的一种溶液装入一个 25mL 3颈圆底烧瓶中。将该混合物在-40℃冷却并用T3P(2.3mL，2.5eq.) 和DIPEA(0.98mL，4.0eq.)处理。TLC分析(使用5％MeOH-CH2Cl2为洗脱液)显示在30min后该起始材料耗尽。然后将该反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得粗材料，将其经受制备型TLC纯化(使用5％MeOH-CH2Cl2作为流动相)。这获得250mg(产率：36.74％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(6-氯嘧啶-4-基)丙烯酰肼。1H NMR(400MHz,DMSO- d6),δ＝10.59(br s,可交换的,1H),9.85(br s,可交换的,1H),9.52(s,1H),8.50(s, 2H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),7.52-7.55(d,1H,J＝10.4Hz),6.69(s,1H),6.05- 6.08(d,1H,J＝10.4Hz)；LCMS:C17H11ClF6N7O(M+H)+计算为:478.76；发现为: 478.09(RT 2.79min,纯度:97.51％)。
实例12：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-3- 基)丙烯酰肼(I-13)的合成。
将在EtOAc(10mL)中的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑 -1-基)丙烯酸(0.25g)和3-肼基吡啶(0.077g，1.0eq.)装入一个50mL 3颈圆底烧瓶中。在-55℃至-60℃下在氮气氛中添加T3P(50％在EtOAc中；0.52 g，1.2eq.)和DIPEA(0.27g，2.0eq.)。通过TLC分析(使用10％MeOH: CH2Cl2作为流动相)并在UV光下可视化来追踪该反应的进展。将该反应混合物在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩以获得0.475g的一种粗固体。使用Combi-快速柱色谱法(用MeOH:CH2Cl2)进行纯化。所想要的化合物在 CH2Cl2中的2.3％MeOH处开始洗脱。将包含该化合物的部分合并在减压 (35℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得20.0mg(产率：6％)(Z)-3-(3-(3,5- 双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-3-基)丙烯酰肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.66(s,1H),8.53(s,2H),8.28(s,1H),8.24(s, 1H),8.13(s,1H),7.93-7.95(m,1H),7.52-7.54(d,J＝10.4Hz,1H),7.09-7.15(m, 2H),6.04-6.07(d,J＝10.4Hz,1H)，C18H13F6N6O的LCMS[M+H]+为443.33；发现为443.19(RT 2.19min,纯度:99.60％)。
实例13：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(喹喔啉- 2-基)丙烯酰肼(I-14)的合成。
2-肼基喹喔啉的合成：
在室温下在氮气氛中，在一个30-mL密封管中，将2-氯代喹喔啉(1.0 g)溶解在乙醇(8mL)中并添加水合肼(8mL)。将该混合物进行搅拌并加热至回流温度(80℃)持续1hr。使用10％MeOH:CH2Cl2作为流动相并在UV 光下和/或用茚三酮可视化通过TLC分析追踪该反应的进展。将该反应混合物在减压(40℃，20mmHg)下进行浓缩以获得240mg的一种白色固体，将其就这样用在以下的步骤中。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25g) 和2-肼基喹喔啉(0.14g，1.2eq.)在EtOAc中的一种溶液装入一个50mL 3颈圆底烧瓶中。在-55℃至-60℃下在氮气氛中添加T3P(50％在EtOAc中；0.83 mL，2.0eq.)和DIPEA(0.5mL，4.0eq.)，并在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩之前将该反应混合物搅拌2hr以获得一种0.150g的粗固体。使用 Combi-快速柱色谱法(用MeOH:CH2Cl2洗脱；在CH2Cl2中5％的MeOH处，所想要的化合物开始洗脱)进行纯化，获得60mg(产率：20％)(Z)-3-(3-(3,5-双 (三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(喹喔啉-2-基)丙烯酰肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ＝10.851(s,1H),9.89-9.87(s,1H),9.67(s,1H),8.49-8.54(m, 3H),8.26(s,1H),8.28(s,1H),7.86-7.88(d,J＝8Hz,1H),7.45-7.66(m,4H), 6.17-6.20(d,J＝10.4Hz,1H)；C21H14F6N7O的LCMS[M+H]+为494.37；发现为 494.19(RT 2.88min,纯度:100％)。
实例14：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(1,1-二氧代四氢噻吩-3基)丙烯酰肼(I-15)的合成。
将装有(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.5g)在EtOAc(20.0mL)中的一种溶液的一个50-mL 3颈圆底烧瓶用2-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)肼(0.3g，1.2eq.)处理。将该混合物冷却至-60℃并同时用T3P(50％在EtOAc中；2.0mL，2eq.)和DIPEA(1mL，4eq.)处理。在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩之前将该反应混合物在-60℃下搅拌30 min以获得0.60g的一种固体残余物。通过Combi-快速柱色谱法(SiO2；用 MeOH:CH2Cl2洗脱；在CH2Cl2中5％的MeOH处，想要的化合物洗脱)进行纯化，获得100mg(产率＝15％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑 -1-基)-N'-(四氢噻吩-1-1-二氧化物-3-基)丙烯酰肼。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ＝9.57(s,1H),8.64(s,2H),8.10(s,1H),7.34-7.36(d,J＝10.4Hz,1H),5.89-5.92 (d,J＝10.8Hz,1H),4.01(m,1H),3.04-3.26(m,4H),2.27-2.34(m,2H)。 C17H15F6N5O3S的LCMS[M+H]+为484.40；发现为483.39(RT 2.63min,纯度: 66.39％)。
实例15：(Z)-N-(氮杂环庚-1-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺(I-16)的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.3g)在CH2Cl2:EtOAc(1:1，200mL)中的一种溶液装入一个500-mL 3颈圆底烧瓶中，并在室温下将该溶液用氮杂环庚-1-胺(0.137g)处理。将该混合物冷却至-60℃，并且首先用T3P(50％在EtOAc中；0.78mL)处理，并且然后用DIPEA(0.58mL)处理。在用冰-冷水进行淬灭和用EtOAc(3x 20mL)进行萃取之前将该反应混合物在-60℃下搅拌30min。将这些合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得0.57g的固体。通过Combi-快速柱色谱法(SiO2；MeOH: CH2Cl2作为流动相；化合物随在CH2Cl2中0.1％的MeOH开始洗脱)进行纯化，获得90mg(产率：24％)(Z)-N-(氮杂环庚-1-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,9.61(s,1H), 9.49(s,1H),9.14(s,1H),8.52(s,2H),8.28(s,1H),7.39-7.97(d,J＝10Hz,1H), 6.52-6.49(d,J＝10.4Hz,1H),5.86-5.83(d,J＝10.4Hz,1H),3.00-2.97(m,4H),1.58- 1.54(m,8H)C19H19F6N5O的LCMS[M+H]+为448.39；发现为448.30(在RT 3.22 min纯度(96.48％)。
实例16：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)丙烯酰肼(I-17)的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.20g) 溶解于乙酸乙酯(15mL)中的一种溶液装入一个50mL 3颈圆底烧瓶中。将该溶液冷却至-40℃并且用4-肼基-2,6-二甲基嘧啶(0.078g，1eq.)处理。然后同时添加T3P(50％在EtOAc中；0.7g，3.0eq.)和DIPEA(0.367g，4.0 eq.)并将该反应混合物在-40℃下搅拌30min。然后允许该反应混合物加温至室温并在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得0.340g的油状粗化合物，将其通过combi-快速(使用MeOH:CH2Cl2作为流动相)(用在CH2Cl2中 7％-8％的MeOH洗脱所想要的化合物)进行纯化，以获得50mg(产率： 18％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(2,6-二甲基嘧啶- 4-基)丙烯酰肼。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,10.54(s,1H),9.19(b,1H), 8.54(s,2H),8.30(s,1H),7.52-7.55(d,J＝10.4,1H),6.29(s,1H),6.06-6.08(d, J＝10.4,1H),2.33(s,3H),2.13(s,3H)，C19H15F6N7O的LCMS[M+H]+[M+H]+为 472.37；发现为472.24(RT 2.88min,纯度:99.59％)。
实例17：(E)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2- 基)丙烯酰肼的合成
3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺的合成：
将装有3,5-双(三氟甲基)苯甲腈(200g)在DMF(1L)中的一种溶液的一个2-L 3颈圆底烧瓶用NaSH(123.7g，2.0eq.)和MgCl2(186.7g，1eq.) 处理。在倾倒至冰-水浆料(10L)上并且用EtOAc(3x 1L)进行萃取之前将该反应混合物在室温下搅拌3h。将这些合并的有机萃取物用盐水(3x 100 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩以获得205g的粗化合物(产率：90％)，将其不进行另外的纯化地用在以下步骤中。
3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成：
将装有3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺(205.65g)在DMF(1.03L)中的一种溶液的一个5-L 3颈圆底烧瓶用逐滴添加的水合肼(73.16mL，2.0eq.) 处理。在用逐滴添加的HCOOH(1.028L)处理之前，将该反应混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物在90℃回流3h，然后冷却至室温，并倾倒至饱和的NaHCO3(7L)水溶液中，并且用EtOAc(3x 1L)进行萃取。将这些合并的有机层用盐水(3x 500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压 (35℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得180g的一种固体。将该固体悬浮在石油醚中并将该悬浮液进行搅拌，过滤并干燥以获得所想要的三唑，为一种浅黄色固体(160g，产率：75％)。
(Z)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯和(E)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
将装有3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(160g)在DMF(0.96 L，6V)中的一种溶液的一个2-L 3颈圆底烧瓶用DABCO(127.74g，2eq.) 处理并搅拌30min。向以上的反应混合物中逐滴添加(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯(150.32g，1.1eq.)，并在倾倒至冰-水浆料(5L)上并且用EtOAc(3x 1 L)进行萃取之前将其搅拌1h。将这些合并的有机萃取物用盐水(3x 100 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得250g的一种粗化合物。通过柱色谱法(SiO2，60/120目，用 EtOAc:己烷梯度洗脱；在己烷中2％-2.5％的EtOAc处所想要的化合物开始洗脱)，获得纯的顺式酯(138g，产率：61.6％)和纯的反式酯(11.6g，产率：5.2％)。
(E)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
将(E)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯(5.0g)在THF(50mL)中的一种溶液装入一个500-mL 3颈圆底烧瓶中。将该溶液用LiOH(2.66g，5.0eq.)在水(50mL)中的一种溶液进行处理，并在用40mL水进行稀释和用稀的水性HCl进行酸化(pH＝2-3)以及用EtOAc (3x 100mL)萃取之前将该反应混合物在室温下搅拌4h。将该有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下进行浓缩，以获得2.75g 的所想要的不饱和的羧酸(产率：61.6％，纯度：99.0％，通过LCMS)。
(E)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼的合成：
在室温下，向(E)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.75g)在EtOAc(25mL)和THF(12.5mL)中的一种溶液中添加2-肼基吡嗪(0.23g)在12mLTHF中的一种溶液。逐滴和同时添加T3P(50％在乙酸乙酯中，1.52mL)和DIPEA(1.46mL)并在用冰-冷水进行淬灭和用EtOAc (3x 25mL)进行萃取之前将该反应混合物在室温下搅拌30min。将这些合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压(35℃，20mmHg) 下进行浓缩，获得0.698g的一种粗固体。首先用石油醚然后用Et2O研磨，获得275mg(产率：29％)(E)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,10.3(s,1H),9.15(s, 2H),8.59(s,2H),8.30-8.26(d,J＝14.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.06-8.07(m,1H), 6.98-6.95(d,J＝13.4Hz,1H)；C17H12F6N7O的LCMS[M+H]+为443.31；发现为 444.19(RT 2.625min,纯度:99.06％)。
实例18：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-4- 基)丙烯酰肼盐酸盐(I-19)的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25g) 和EtOAc(10.0mL)装入一个50-mL 3颈圆底烧瓶中。在-40℃添加4-肼基吡啶盐酸盐(0.16g，1.2eq.)，接着同时添加T3P(50％在EtOAc中，0.85 mL，2.0eq.)和DIPEA(0.49mL，4.0eq.)。在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩之前将该反应混合物在-40℃下搅拌30min以获得0.35g的粗材料。通过柱色谱法(使用MeOH:CH2Cl2作为流动相)(用在CH2Cl2中4％的MeOH 洗脱化合物)纯化，获得80mg(产率：29.85％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-4-基)丙烯酰肼。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ,10.53(br s,NH可交换的,1H),9.58(s,1H),8.88(br s,NH可交换的,1H), 8.84(s,2H),8.29(s,1H),8.09-8.11(d,2H),7.52-7.54(d,J＝10.4Hz,1H),6.66- 6.69(m,2H),6.06-6.10(d,J＝14.4Hz,H)；C18H13F6N6O的LCMS[M+H]+为 443.33；发现为443.24(RT 2.241min,纯度:90.17％)。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-4-基)丙烯酰肼(0.08g)在CH2Cl2(5.0mL)中的一种冷(0℃)溶液装入一个25-mL 3颈圆底烧瓶中，并用在二噁烷(0.5mL)中的4N HCl处理。允许该反应混合物加温至室温并在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩之前将其搅拌4h以获得0.05g(产率：40.81％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-N'-(吡啶-4-基)丙烯酰肼-HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(br s,可交换的,1H),10.67(s,可交换的,1H),9.43(s,1H),8.58(s,2H),8.35-8.38(m, 4H),7.60-7.62(d,J＝10.4Hz,1H),6.92-6.96(m,2H),611-6.13(d,J＝10.4Hz, 1H)；C18H13F6N6O的LCMS[M+H]+为443.33；发现为443.24(RT 3.00min,纯度:90.97％)。
实例19：(Z)-N-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺(I-20)的合成。
4-苄基哌嗪-1-胺的合成。
将浓HCl和水装入一个50-mL 3颈圆底烧瓶中，并在氮气氛下将该溶液在 0℃-5℃冷却以添加NaNO2和苄基哌嗪(5.0g)。在用水进行稀释和用EtOAc (3x 100mL)进行萃取之前将该反应混合物在0℃-5℃下搅拌2.5h。将这些合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压(40℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得4.40g的一种无色固体。使用combi-快速色谱法(用25.5％ EtOAc:己烷洗脱)进行纯化，获得2.0g想要的化合物(产率：34.3％)。
在氮气氛下，用过量的LAH处理1-苄基-4-亚硝基-4-哌嗪(0.8g)在THF 中的一种冷(-70℃)溶液。允许该反应混合物加温至环境温度并在用水淬灭和用EtOAc(3x 10mL)进行萃取之前将其搅拌1.0h。将这些合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压(40℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得0.70g 4-苄基哌嗪-1-胺，为一种无色固体。
(Z)-N-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基) 丙烯酰胺的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.220g，1.2eq.)、4-苄基哌嗪-1-胺(0.10g，1.0eq.)和EtOAc(15mL)装入一个50- mL 3颈圆底烧瓶中。在氮气氛中将T3P(50％在EtOAc中；0.99g，3.0eq.) 和DIPEA(0.27mg，4.0eq.)添加至该冷(-60℃)溶液中。通过TLC分析 (SiO2，15％MeOH:CH2Cl2作为流动相，在UV光下可视化)追踪该反应的进展。将该反应混合物在水中进行淬灭并且用乙酸乙酯(3x 15mL)中进行萃取。将这些合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压(25℃， 20mmHg)下进行浓缩，以获得0.35g的粗固体。用Combi-快速(用10％ MeOH/CH2Cl2洗脱)进行纯化，获得20mg(产率：6％)(Z)-N-(4-苄基哌嗪-1- 基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.44-9.48(t,3H),9.10(s,1H),8.51(s,2H),7.23-7.41(m,6H), 6.46-6.49(d,J＝10.4Hz,1H),5.83-5.86(d,J＝10.4Hz,1H),3.47(s,2H),2.81(s, 4H),2.23-2.33(d,2H)C24H23F6N6O的LCMS[M+H]+为525.47；发现为525.20 (RT9.87min,纯度:100％)。
实例20：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-乙基哌嗪-1-基)丙烯酰胺(I-21)的合成。
用4-乙基哌嗪-1-胺(0.12g)处理(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H- 1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.25g)在EtOAc(20mL)中的一种冷(-40℃)溶液。同时添加T3P(50％在EtOAc中，0.84mL)和DIPEA(0.24mL)并在用冰-冷水进行淬灭和用EtOAc(3x 20mL)进行萃取之前将该反应混合物在- 40℃下搅拌30min。将这些合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得0.280g的粗化合物。通过combi-快速柱色谱法(用在CH2Cl2中2％MeOH洗脱)进行纯化，接着在一种制备型TLC板(用在CH2Cl2中10％的MeOH洗脱)上进行纯化，获得60 mg(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-乙基哌嗪-1-基)丙烯酰胺。1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ:10.75(s,1H),8.31-8.29(d,J＝10.2H), 7.98(s,1H),7.21-7.23(d,1H),6.08-6.10(d,1H),3.52-3.54(m,3H),3.36(s,1H), 3.11(m,8H),1.19-1.22(m,3H)；C19H21F6N6O的LCMS[M+H]+为463.40；发现为463.23(RT 2.43min,纯度:98.63％)。
实例21：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-吗啉基丙烯酰胺(I-22)的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.250g) 、吗啉-4-胺(0.072g，1.0eq.)和EtOAc(10mL)装入一个50mL 3颈圆底烧瓶中。在氮气氛下，将该溶液冷却至-60℃并用T3P(50％在EtOAc中；0.63 mL，1.5eq.)和DIPEA(0.24mL，2.0eq.)处理。通过TLC分析(使用10％ MeOH:CH2Cl2作为流动相)并在UV光下可视化来追踪该反应的进展。完成后，将该反应混合物用水进行淬灭并且用EtOAc(3x 15mL)进行萃取。将这些合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压(25℃，20 mmHg)下进行浓缩，以获得0.35g的一种粗固体。纯化(Combi-快速，用 3％MeOH:CH2Cl2洗脱)，获得100mg(产率：33％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-吗啉基丙烯酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ＝9.52(s,NH交换,1H),8.51(s,2H),8.28(s,1H),7.38-7.42(m,1H),6.50-6.53(d,J＝10.4Hz,1H),5.84-5.86(d,J＝10.4Hz,1H),3.63(s,4H),2.87(s, 4H)；C17H16F6N5O2的LCMS[M+H]+为436.33；发现为436.18(RT 2.64min,纯度:100％)。
实例22：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(嘧啶-4- 基)丙烯酰肼(I-23)的合成。
4-肼基嘧啶的合成：
将2,4-二氯嘧啶(2.0g)在EtOH(25mL)中的一种溶液冷却至0℃- 20℃，并用肼处理(2.8mL)。通过TLC(使用10％MeOH:CH2Cl2作为流动相)并在UV光下可视化来追踪该反应的进展。将该混合物在减压下进行浓缩以获得3.1g粗的2-氯-4-肼基-嘧啶(产率＝94.8％)。
向2-氯-4-肼基-嘧啶(200mg)溶解在MeOH(10mL)中的一种溶液中添加10％Pd/C(200mg)并将该悬浮液在氢气氛下进行搅拌直至由TLC分析 (使用10％MeOH:CH2Cl2作为流动相并在UV光下可视化)显示完成。将该混合物通过过滤并在减压下进行浓缩以获得250mg 4-肼基嘧啶。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(嘧啶-4-基)丙烯酰肼的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(250mg，1.0eq.)和EtOAc(20.0mL)装入一个50-mL 3颈圆底烧瓶中。在-60℃添加 4-肼基嘧啶(231mg，3eq.)，接着同时添加T3P(50％在EtOAc中，0.84 mL，2.0eq.)和DIPEA(0.24mL，2.0eq.)。在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩之前将该反应混合物在-60℃下搅拌30min以获得0.20g的一种固体。通过柱色谱法(用在CH2Cl2中5％的MeOH洗脱)进行纯化，提供75mg的材料，将该材料通过制备型TLC(使用MeOH:CH2Cl2作为流动相)进行纯化以提供13mg(产率：5％)的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-N'-(嘧啶-4-基)丙烯酰肼。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.59(s,1H), 9.68(s,NH交换,1H),9.47(s,NH交换,1H),8.53-8.59(t,2H),8.30(s,1H),8.19- 8.20(d,1H),7.53-7.56(d,J＝11.2Hz,1H),6.66-6.67(d,1H),6.06-6.09(d,J＝10.4 Hz,1H)；C17H12F6N7O的LCMS[M+H]+为444.31；发现为444.19(RT 2.39min, 纯度:94.97％)。
实例23：(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼(I-24)的合成。
4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺的合成：
用固体K2CO3(0.55g，1.1eq.)和H2O2(30％v/v，1.0mL)处理4-氯- 3,5-双(三氟甲基)苯甲腈(1.0g)在DMSO(10mL)中的一种溶液。在倾倒至冰-冷水(20mL)中之前将该反应混合物在室温下搅拌3h。将沉淀物进行过滤，并用石油醚进行洗涤以获得1.0g的粗的想要的伯胺(产率：90％)。
4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺的合成：
向4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2g)在甲苯(20mL)中的一种溶液中添加劳维森试剂(Lawesson’s reagent)(3.32g，2.0eq.)。在冷却至室温并过滤之前将该反应混合物在90℃搅拌8h。将滤液倾倒在水中，并且用 EtOAc(3x 100mL)萃取。将这些合并的有机萃取物用盐水(3x 50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得2g的一种粗化合物。将该粗化合物通过combi-快速色谱法(用7％ EtOAc:己烷洗脱)进行纯化，以获得1.0g想要的化合物(产率：79％)。
3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成：
将4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺(1g)在DMF(10mL)中的一种溶液用水合肼(0.32g，2.0eq.)进行处理并在添加甲酸(3mL)之前将该反应混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物在90℃下回流3h，然后冷却至室温，倾倒入水性饱和NaHCO3(缓慢地，维持温度25℃-30℃)中并用EtOAc (3x 100mL)进行萃取。将这些合并的有机萃取物用盐水(3x50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得1.5g的一种粗化合物。通过柱色谱法(用在己烷中40％EtOAc洗脱) 进行纯化，获得0.50g想要的化合物(产率：36％)。
(Z)-异丙基3-(3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
将3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(2.1g)在DMF(20 mL)中的一种溶液用DABCO(1.5g，2eq.)进行处理并在添加(Z)-异丙基3- 碘代丙烯酸酯(1.76g，1.1eq.)之前将该混合物搅拌30min。将该反应混合物在室温下搅拌5h，然后倾倒至冰-冷水(50mL)中并且用EtOAc(3x 15 mL)进行萃取。将这些合并的有机萃取物用盐水(3x 10mL)洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤，并在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩，以获得3.0g 的一种粗化合物。通过柱色谱法(60/120目SiO2，使用在CH2Cl2中1％-1.2％ MeOH洗脱)进行纯化，获得想要的不饱和的酯(1.33g，产率：52％)。
(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
将(Z)-异丙基3-(3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯(1.33g)在1:1THF:水(26mL)中的一种溶液装入一个25-mL 3颈圆底烧瓶中。将该溶液用固体LiOH(0.53g，4eq.)进行处理，并在用400mL水进行稀释，用稀的水性HCl酸化至pH＝2-3并用EtOAc(3x 100mL)萃取之前将其在室温下搅拌4h。将这些合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下进行浓缩，以获得0.8g的粗化合物(产率：66％)。
(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基) 丙烯酰肼的合成：
将(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.8g)在1:1EtOAc:THF(20mL)中的一种溶液装入一个50-mL 3颈圆底烧瓶中。将该溶液冷却至-70℃并连续用逐滴添加的2-肼基吡嗪(0.275g，1.2eq.) 、T3P(50％在EtOAc中；2.5mL，2.0eq.)和DIPEA(1.44mL，4.0eq.)处理。在减压(25℃，20mmHg)下进行浓缩之前将该清澈的反应混合物在- 60℃下搅拌1h以获得粗化合物。通过柱色谱法(60/120目SiO2，用在CH2Cl2中3％-4％的MeOH洗脱)纯化，获得0.30g(产率：30％)(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-双 (三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ＝10.53(s,1H),9.58(s,1H),9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.32(s, 1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.52-7.55(d,J＝10.4Hz,1H),6.08- 6.11(d,J＝10.4Hz,1H)；C17H11ClF6N7O的LCMS[M+H]+为478.76；发现为 478.1(RT 2.64min,纯度:100％)。
实例24：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-环丙基丙烯酰肼(I-25)的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(0.50g) 和CH2Cl2(25mL)装入一个100-mL 3颈圆底烧瓶中。添加DCC(0.29g，1.0 eq.)并将该混合物冷却至0℃以连续添加环丙基肼盐酸盐(0.15g，1.0eq.) 和DIPEA(0.24mL，1.0eq.)。在倾倒入水(50mL)中和用CH2Cl2(2x 50 mL)进行萃取之前将该反应混合物搅拌1h。将这些合并的有机萃取物用盐水 (50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压(25℃，20mmHg) 下进行浓缩，以获得粗化合物。通过combi-快速柱色谱法(用在CH2Cl2中 1.5％-2.5％MeOH洗脱)进行纯化，接着在一种制备型TLC板(用在己烷中 70％EtOAc洗脱)上进行纯化，获得15mg(产率：2.6％)(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-环丙基丙烯酰肼。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ,9.16(s,1H),8.52(s,1H),8.28(s,1H),7.23-7.26(d,J＝10.4Hz,1H),6.40-6.43(d,J＝10.4Hz,1H),4.97(s,1H),4.63(s,1H),3.18-3.20(m, 1H),0.83-0.87(m,2H),0.65-0.69(m,2H)；化学式：C16H14F6N5O的LCMS [M+H]+为406.31；发现为406.19(RT 2.74min,纯度:98.85％)。
实例25：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-羟基杂氮环丁-1-基)丙烯酰胺(I-26)的合成。
1-氨基氮杂环丁-3-醇的合成：
将氮杂环丁-3-醇盐酸盐(2.0g)在水(20ml)中的一种冷的(15℃- 20℃)溶液用NaOH(0.8g在10mL水中)处理并将该混合物在15℃-20℃下搅拌1h。然后将该反应混合物冷却至0℃并连续用一种NaNO2溶液(1.89g在10 mL水中)和乙酸(1.3mL)处理。在0℃-5℃下搅拌2h之后将该反应混合物倾倒入水(20mL)中，用稀的水性HCl酸化至pH＝2-3并用EtOAc(3x25 mL)进行萃取。将这些合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水 Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩以获得0.26g想要的粗化合物，将其就这样用在以下步骤中(LCMS纯度：59.84％)。
将1-亚硝基氮杂环丁-3-醇(0.25g)在MeOH(15mL)中的一种溶液冷却至-75℃，并用稀的水性HCl(1.5mL)处理。然后分部分地添加锌粉(1.35 g)并在通过过滤和在减压下浓缩之前将该反应混合物在大约-70℃下搅拌3h，以获得90mg 1-氨基氮杂环丁-3-醇，将其就这样用在以下步骤中。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-羟基杂氮环丁- 1-基)丙烯酰胺的合成。
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(200mg) 和THF(20.0mL)装入一个50-mL 3颈圆底烧瓶中。将该溶液冷却至-60℃，并且用1-氨基氮杂环丁-3-醇(65mg，1.3eq.)在THF中的一种溶液处理。同时添加T3P(50％在EtOAc中；0.67mL，2.0eq.)和DIPEA(0.51mL，2.0 eq.)并在允许其加温至室温之前将该反应混合物在-60℃下搅拌30min。然后将该反应混合物在减压(35℃，20mmHg)下进行浓缩，获得100mg固体。通过柱色谱法(用在CH2Cl2中3％MeOH洗脱)进行纯化，获得20mg(Z)-3-(3- (3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-羟基杂氮环丁-1-基)丙烯酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),6.38(s,1H),8.52(s,2H),8.26(s, 1H),7.32-7.35(d,J＝10.8Hz,1H),6.40(d,exchangeable,1H),5.78-5.81(d,J＝ 10.8Hz,1H),4.14-4.15(d,1H),3.82(m,2H),3.71(m,2H)；化学式： C16H14F6N5O2的LCMS[M+H]+为422.31；发现为422.19(RT2.46min,纯度: 91.49％)。
实例26-31:实例26-31描述了在制备本发明的化合物(例如作为本发明的化合物的前体，通过以上的式Z所述的这样一种化合物)中有用的新的合成方法。
实例26.
丙炔酸异丙酯的合成：
将丙炔酸(1000g，1当量)和IPA(8L，8Vol.)装入一个配备有加料漏斗、温度计座和一种机械搅拌器的20-L四颈圆底烧瓶中。经30分钟的一个时间段在25℃下从一个加料漏斗缓慢添加BF3-醚合物(4.54kg，2.0当量)。将该反应混合物的温度逐步增加至90℃并将该反应物质维持在该温度3hr。 GC监测在3hr后显示该反应的完成。将该反应混合物冷却至室温，用20L的冰冷的DM水淬灭并搅拌30分钟。向该反应混合物中添加10L二氯甲烷并且将该反应物质搅拌另一个30分钟。分离有机层，并且用5L的二氯甲烷对水层进行再萃取。将该合并的有机层用10L饱和盐水进行洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下在35℃至40℃下进行浓缩(产物是挥发性的)以产生该产物，为一种棕色液体(1.32kg，81.25％)。纯度89.67％(GC)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.22(d,6H,J＝6.6Hz),2.85(s,1H),4.98-5.05(m,1H)。
(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯的合成：
在25℃下将异丙基丙炔酯(1000g，1当量)和乙酸(3.7L，3.7Vol.) 装入一个配备有加料漏斗、温度计座和一种机械搅拌器的20-L四颈圆底烧瓶中，并将该反应物质搅拌10分钟。添加碘化钠(2.138Kg，1.6Vol.)并且将该反应混合物进行搅拌(观察到暗褐色的颜色)。将该温度增加至110℃并将该反应维持在该温度1.5hr。GC监测在1.5hr后显示该反应的完成。将该反应混合物冷却至室温，用冰冷的DM水(18.75L，18.75V)淬灭并搅拌30min。向该反应物质中添加MTBE(5L)并且将其搅拌另一个30分钟。分离该有机层，并且用MTBE(5L)对水层进行再萃取。将该合并的有机层用NaHCO3 (2x 10L)、NaHSO3(2x 5L)、饱和盐水溶液(5.2L，5.2V)进行洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下在35℃下进行浓缩以产生(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯，为一种棕色液体(1.49kg，70％)。纯度87.34％(GC)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.28(d,6H,J＝6.3Hz),5.08-5.131(m,1H),6.83(d,1H,J＝8.7 Hz),7.38(d,1H,J＝8.7Hz)。
3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺的合成：
将双(三氟甲基)苯甲腈(1.25kg，1.0当量)和DMF(6.25L，5V)装入一个配备有一个顶置式搅拌器和温度计座的20-L多颈烧瓶中，并将所得混合物在室温(28℃)在氮气中进行搅拌。将该反应混合物冷却至10℃并且经10 min的一个时间段添加0.775g NaSH.H2O(2当量)。在搅拌15分钟之后，经15 分钟的一个时间段分部分地添加MgCl2.6H2O(1.169kg，1.1当量)，并将反应搅拌另一个35分钟。通过HPLC监测该反应(绿色溶液)的进展，其显示 99.6％产物和0.03％苯甲腈。将该反应混合物冷却至0℃-5℃并且逐滴添加30％稀HCl(3.75L)以将该pH调整至2-3。用MTBE(5L x 1)萃取所得物质。将各层分离，并且向水层中添加1L DM水，将该水层用MTBE(2.5L x 1)再萃取。将这些合并的有机层用盐水(4.5L x 3)进行洗涤，干燥并在真空下进行浓缩。向获得的固体中添加己烷，逐出并将该产物分离为黄色固体(1.400 Kg，98.0％)。纯度：99.28％(HPLC)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.27 (s,1H),8.53(s,2H),10.0(s,1H),10.38(s,1H)。
3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成：
将硫代酰胺(1378g，1当量)和DMF(6.89L，5V)装入一个配备有一个顶置式搅拌器和温度计座的20-L多颈烧瓶中，并将该混合物在室温 (28℃)在氮气中进行搅拌。将该反应物质冷却至10℃并且经2小时伴随着搅拌逐滴添加水合肼(505.4g，2当量)。将该反应物质冷却至0℃至5℃并且经 1小时的一个时间段添加甲酸(6.89L，5V)(观察到放热并且该温度增加至 20℃)。然后将该反应混合物在95℃至100℃加热另一个12hrs。通过HPLC监测该反应的进展，其显示形成99.5％产物。将该反应物质冷却至35℃至40℃，添加到20.6L预冷的DM水(10℃至15℃)中并搅拌30分钟。用MTBE(8.26 L)萃取该反应物质。将该水层再次用MTBE(5.512L)萃取，并将这些合并的有机层用10％碳酸氢钠(6.89L，2V)、盐水(6.89L x 3)进行洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下进行浓缩。向获得的黄色固体中添加二氯甲烷(2 V)，并在0℃至5℃下搅拌1小时，过滤，给出为一种黄色固体的产物(1156 g，82.2％)。纯度：99.7％(HPLC)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ:8.15(s,1H), 8.55(s,2H),8.79(s,1H),14.5(s,1H,NH)。
(Z)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
将3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(600g，1.0eq.)、DABCO (480g，2.0eq.)和DMF(3.0L)装入一个配备有加料漏斗、温度计座、机械搅拌器和制动器的10-L四颈圆底烧瓶中。将该反应混合物搅拌30分钟。在 30分钟之后，经1小时的一个时间段逐滴添加碘代酯(1024.8g，2.0eq) 在DMF(1200mL)中的一种溶液。通过HPLC监测该反应的进展，并显示 (Z)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯：62.36％和3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑：15.1％。在另一个小时以后，添加一当量的DABCO(258g)并将该反应维持另一个小时。HPLC分析显示转化为75.63％(Z)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯和2％3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑。将该反应混合物用冷DM水 (12L))进行淬灭，搅拌15分钟，并且用乙酸乙酯(2X 6L)进行萃取。将这些合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤(30％，2X 3L)，用无水硫酸钠 (100g)干燥并且浓缩。将该粗物质(840g)收入一个10L圆底烧瓶中并添加甲醇(1200mL)。将该溶液维持在0℃-5℃并搅拌30分钟。将获得的固体进行过滤，并用甲醇(200mL)进行洗涤，这产生的产物为一种白色固体 (550g，65.0％)。纯度：87.34％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.30 (d,6H,J＝6.0Hz),5.12(m,1H),5.73(d,1H,J＝10.8Hz),7.24(d,1H,J＝10.8 Hz),7.91(s,1H),8.58(s,2H),9.70(s,1H)。顺式异构体：反式异构体比率是83: 8。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
将THF(1.25L)和(Z)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑- 1-基)丙烯酸酯(125g，1eq.)装入一个配备有加料漏斗、温度计座、机械搅拌器和制动器的5-L四颈圆底烧瓶中。将该反应混合物冷却至0℃。通过一个加料漏斗向该搅拌中的溶液中经30分钟的一个时间段添加冰冷的氢氧化锂溶液(66.58g在1.25L水中)。将该反应温度缓慢升高至25℃并将该反应物质维持在该温度2小时。HPLC监测显示以下状态：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：87.66％；(E)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H- 1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：9.91％；(Z)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H- 1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯：2％。将该反应继续另一个30分钟并递交HPLC监测((Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：88.20％；(E)-3- (3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸：11.03％)。在该反应完成之后，将该反应混合物冰冷的水(385mL)淬灭并搅拌30分钟。用烯盐酸(30％，400mL)将该pH调整至1-2并且将该反应物质用乙酸乙酯(3x 625 mL)进行萃取。将这些合并的有机层用饱和盐水溶液(30％，650mL)洗涤，用无水硫酸钠(12.5g)干燥，并在30℃-35℃在减压下进行浓缩。向该粗材料中添加己烷并搅拌30分钟。将获得的这些固体通过布氏漏斗(Buchner funnel)进行过滤并用己烷(250mL)洗涤。在真空下将获得的固体干燥30分钟并且在室温下干燥3-4小时。该产物被分离为一种白色粉末(92.8g， 84.36％)。纯度：93％(HPLC)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:5.98(d,1H,J ＝10.2Hz),7.48(d,1H,J＝10.2Hz),8.2(s,1H),8.50-8.54(m,2H),9.39(s,1H)。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁- 1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
向一个配备有氮入口、加料漏斗、温度计座、机械搅拌器的3-L四颈圆底烧瓶中添加在DCM(1.8L，18V)中的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H- 1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(100g，1.0eq.)。将该反应混合物冷却至-10℃。向该冷却的溶液中添加HOBT(4.4g，0.1eq.)、EDC·HCl(80.6g，1.5eq.)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(44g，1.2eq.)。在-10℃向所得混合物中经1.5 小时的一个时间段逐滴添加DIPEA(72mL，1.5eq.)。通过HPLC分析监测该反应的进展，其显示在终止添加DIPEA时该反应完成。将该反应温度缓慢升高至15℃至20℃(～2h)。将该反应混合物用1L冰-水浆料进行淬灭。分离有机层，并且用DCM(400mL x2)对水层进行萃取。将这些有机层用饱和盐水溶液(2x 500mL)洗涤，用无水Na2SO4(10g)干燥，并在减压(～35℃)下进行浓缩，以获得粗化合物。将因此获得的粗化合物溶解于5vol.DIPE中并在室温下搅拌30min，并且然后过滤。粗的重量是100g(产率＝82.39％)[通过HPLC顺式-85.07％，通过HPLC反式-14.36％]。
根据以下程序将因此获得的粗化合物进一步通过利用乙酸乙酯的再结晶进行纯化。向一个配备有机械搅拌器、温度计座和制动器的500-mL四颈圆底烧瓶中添加100g的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3- 二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮。在室温下伴随着搅拌向该化合物中添加乙酸乙酯中(7体积)。然而，化合物没有完全溶解。因此，将所得溶液加热至 60℃以获得一种清澈的溶液并且然后缓慢冷却至-30℃。在-30℃，将溶液搅拌20min并在抽吸下过滤。将获得的化合物在40℃-45℃在真空下干燥3h-4hr 以产生作为一种白色固体的产物。(通过HPLC反式-98.9％)；(Z)-3-(3-(3,5- 双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),8.56(s,2H),7.90(s,1H),7.18-7.21(d, J＝10.8Hz,1H),5.61-5.65(d,J＝10.8Hz,1H),4.39-4.45(m,4H)。
实例27.
(Z)-3-碘代丙烯酸的合成：
向一个配置有氮入口的250-mL三颈圆底烧瓶中添加溶解在乙酸(70 mL，10V)中的丙炔酸(7.0g，1.0eq)和碘化钠(29.96g，2.0eq)。将该反应混合物在1000C回流2-3h。通过硅胶TLC分析(使用10％MeOH:DCM 作为流动相)追踪该反应的进展。SM Rf＝0.3并且产物Rf＝0.5。将反应混合物倾倒在冰水(700mL)中并且用饱和碳酸氢钠溶液进行中和。将该反应混合物用EtOAc(3x 100mL)进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液(3x 100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg) 进行浓缩，以获得12.0g的粗化合物，将其通过柱色谱法(使用硅60/120，使用MeOH:DCM作为流动相)进行纯化。将该柱(5x 10cm)装填DCM，并且以梯度方式以MeOH开始洗脱，从2％开始至5％MeOH(在DCM中)分部收集(50-mL部分)。化合物随2％MeOH(在DCM中)开始洗脱。将包含此种 TLC特征曲线的部分合并以获得8.0mg想要的化合物(产率40.44％)。
(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-碘代丙-2-烯-1-酮的合成：
在一个配置有氮入口以及橡胶隔片的25-mL三颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-碘代丙烯酸(0.250g，1.0eq.)溶解在DCM(10mL，40V)中。将该反应混合物冷却至0℃，并添加DIPEA(0.168g，1.1eq)、HATU(0.494g，1.1eq)以及3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.179g，1.1)。将该反应混合物在0℃搅拌2-3 h。通过硅胶TLC分析(使用在己烷中的40％乙酸乙酯)追踪该反应的进展。将该反应混合物进行过滤并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩以获得0.3g粗化合物，将其通过柱色谱法(使用硅60/120，使用在己烷中的40％乙酸乙酯作为流动相)进行纯化。将该柱(5x 10cm)用在己烷中的5％乙酸乙酯进行装填并且以梯度方式以乙酸乙酯开始洗脱，从20％开始至30％乙酸乙酯(在己烷中)分部收集(50-mL部分)。化合物随20％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分合并以获得0.18g想要的化合物(产率52.33％)。质量：[M+H]+:273.8。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁- 1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
在一个配备有氮入口的25-mL三颈圆底烧瓶中，将3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(0.18g，1.0eq.)溶解于DMF(5.0mL，27.0V)中，并添加DABCO(0.143g，2.0eq)与(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-碘代丙-2-烯- 1-酮(0.192g，1.1eq)。将该反应混合物在室温下搅拌2-3hr。反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用80％乙酸乙酯-己烷作为流动相，SM Rf＝0.60并且产物Rf＝0.4。将反应混合物倒在冰水(50mL)中，并且用EtOAc(3x25 mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液(3x 25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.3g的粗化合物，将其通过柱色谱法(使用硅60/120，使用乙酸乙酯：己烷作为流动相)进行纯化。将该柱(5x 10cm)装填己烷，并且以梯度方式以乙酸乙酯开始洗脱，从40％开始至45％乙酸乙酯(在己烷中)分部收集(50-mL部分) 。化合物随40％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分合并以获得70mg想要的化合物(产率25.64％)。
实例28.(Z)-异丙基3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基) 丙烯酸酯的合成：
丙炔酸异丙酯的合成。在10℃下向丙炔酸(500g，7.1摩尔)在异丙醇(4000mL)中的一种混合物中添加BF3醚合物(2015g，14.2摩尔)。在搅拌10分钟之后，将该反应混合物加热至90℃并且搅拌2小时。以TLC监测该反应的完成。将该反应混合物带至25℃至30℃并用碎冰淬灭，接着用二氯甲烷进行萃取。用水并且然后用盐水溶液洗涤该有机层。将有机层用硫酸钠干燥并在真空下进行浓缩以给出丙炔酸异丙酯(440g；55％)。通过1H NMR确认产物。
(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯的合成。在25℃下向丙炔酸异丙酯(350g， 3.1摩尔)在AcOH(1300mL)中的一种混合物中添加NaI(930g，6.2摩尔) 。将该反应混合物加热至115℃，并且搅拌1.5hr。将该反应混合物冷却至 25℃至30℃并用水淬灭，接着用MTBE进行萃取。用饱和的碳酸氢盐、亚硫酸氢盐和盐水溶液洗涤该有机层。将该有机层用硫酸钠干燥并在真空下进行浓缩以给出产物(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯(626g；83.5％)。通过1H NMR 确认产物。
3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲腈的合成：
在5℃下向丙-2-醇(102.96g，1.76摩尔)在DMF(3200mL，8V)中的一种混合物中添加NaH(122g，5.08摩尔)。将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中逐滴添加3-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(400，2.1摩尔)。将该物质的温度增加至25℃至30℃并维持在相同温度1小时。以HPLC监测反应。在完成之后，将该反应混合物冰冷的水淬灭并用乙酸乙酯进行萃取。将该乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且然后在真空下进行浓缩，以给出530g (2.31摩尔；110％)的3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲腈，将其就这样用于下一步骤而不进行另外的纯化。HPLC纯度-96.5％按面积(a/a)。
3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯并硫代酰胺的合成：
将3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲腈(1000g，4.3摩尔)溶解在DMF (4000mL)中并且添加氢硫化钠水合物(636g；8.6摩尔)，随后添加氯化镁六水合物(960.2g，4.7摩尔)。将该反应混合物在25℃至30℃搅拌1hr。以TLC(使用乙酸乙酯:己烷(2:8)作为流动相)监测反应的完成。将该反应混合物在冰-水浆料(250mL)中进行淬灭并且通过添加10％水性HCl将该 pH调整至5。将该反应混合物用MTBE进行萃取并用20％盐水溶液进行洗涤。将该有机层在真空下进行浓缩以给出1136g(4.3摩尔；100％)的该标题化合物，将其就这样用于下一步骤。HPLC纯度-97.37％a/a。
3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成：
将3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯并硫代酰胺(646g，2.74摩尔)与水合肼 (140g；4.4摩尔)和DMF(3200mL；5V)合并。将该混合物搅拌30分钟并冷却至10℃。向这一反应混合物中逐滴添加甲酸(3200mL)。将反应混合物加热至90℃至100℃，并且维持12hr。在反应完成(通过HPLC)之后，将反应物质冷却至25℃至30℃并用冰冷的水淬灭。在MTBE中萃取该混合物。将该有机层用盐水进行洗涤，接着用水性碳酸氢钠进行洗涤，并在真空下进行浓缩。将该残余物使用己烷逐出，将所得残余物在10℃下制浆1小时。过滤所获得的固体并在25℃至30℃下将其干燥12小时以产生550g(2.26摩尔：82％)的产物3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑。HPLC纯度- 95.24％a/a。
(Z)-异丙基3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
将3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(500g，1.8摩尔) 和DABCO(417.6g；3.6摩尔)在DMF(1200mL)中的一种混合物搅拌30分钟。.在25℃至30℃向该混合物中添加在DMF(1200mL)中的(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯(864g；3.6摩尔)并将该反应混合物搅拌1小时。在1小时之后，添加DABCO(208g；1eq)并将该反应混合物搅拌1小时。HPLC分析显示3- (3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑：9.59％，(Z)-异丙基3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯：73.76％，(E)-异丙基3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯：6.66％。将该反应物质用水进行淬灭，用二氯甲烷进行萃取并在真空下进行浓缩以给出该粗产物。使用60-120硅胶中的乙酸乙酯-己烷体系对该粗产物进行色谱以给出310 g(0.8摩尔；44％)。HPLC纯度-99％a/a。
实例29.(Z)-异丙基3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
向3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(0.50g)(根据实例3制备的)在DMF(1.5mL)中的一种溶液中添加DABCO(2当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌30min，然后添加(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯(2.0 当量；根据实例3制备)。将所得混合物在室温下搅拌3hr。将该反应混合物用冰冷的水淬灭并用乙酸乙酯进行萃取(3次)。将各有机层分离，并将合并的有机层用无水硫酸钠进行干燥。LC-MS和HPLC分析显示62％顺式-异构体和 36％反式-异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.72(s,1H),8.02(s,1H),7.86(s, 1H),7.30(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),5.71-5.73(d,J＝10.8Hz,1H),5.12-5.18(m, 1H),3.94(s,3H),1.34(d,6H)：C16H16F3N3O3[M+1]+的LCMS是355.31，在4.317 min发现是355.92(LCMS 99.82％)。
实例30.(Z)-异丙基3-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
向在3mL DMF中的2-氯-6-异丙氧基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.5g) (如在实例3中制备的)中添加DABCO(0.467g，2当量)，并将所得混合物搅拌30min。将(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯(0.990g，2当量)(如在实例3中制备的)的一种溶液添加至该反应混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌3 h。如在实例3中反应混合物被耗尽以获得53％顺式-异构体和34％反式异构体 34％。
实例31.(Z)-异丙基3-(3-(3-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑- 1-基)丙烯酸酯的合成：
向在1.5mL DMF中的N-环丁基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.5g)(如在实例3中制备的)中添加DABCO(0.188g)，并将所得混合物搅拌30min。将(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯(0.404g)(如在实例3中制备的)的一种溶液添加至该反应混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌3h。如在实例3中反应混合物被耗尽以获得44％顺式-异构体和20％反式-异构体。
实例32：测定。在不同测定中与化合物X-1、X2和X-3平行地对本发明的示例性的化合物进行测试。这些结果在以下的表2中列出。
核输出的抑制
在RevGFP测定中评估本发明的这些示例性化合物抑制CRM1介导的核输出的能力。Rev是一种来自人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)的蛋白并且在其C-末端结构域包含一种核输出信号(NES)以及在其N-末端结构域包含一种核定位信号(NLS)。Rev蛋白的核输出依赖于经典的NES/CRM1途径(Neville (内维尔)等人，1997)。可以在经CRM1的特异性抑制剂(比如LMB)处理的细胞中观察到Rev的核积累(Kau(考)等人，2003)。
在这一测定中，在该实验当日之前，将U2OS-RevGFP细胞接种于透明底、黑色、384孔板上。在一种隔开的384孔板中，在DMEM中连续地对化合物进行1:2稀释，从40μM开始，并然后转移到这些细胞中。在用3.7％的甲醛固定以及用Hoechst 33258进行细胞核染色之前，将这些细胞与化合物孵育大约1 hr。测量细胞核中的GFP量并且确定每种化合物的IC50(Kau(考)等人， 2003)。如果本发明的化合物具有低于大约10μM的一个IC50的话，它们在上述的RevGFP测定中被认为具有活性，而最优选的化合物具有低于大约1μM的一个IC50。表2中示出了该RevGFP测定的结果。
细胞增殖测定
将CellTiterAQueous One Solution细胞增殖测定(普洛麦格公司(Promega))用于MM.1S多发性骨髓瘤细胞系上以研究这些化合物的细胞毒素和细胞抑制特性。该测定是基于在一种电子耦合试剂PES(吩嗪乙基硫酸盐)的存在下四唑鎓盐、MTS的切割。将该MTS四唑鎓化合物通过细胞生物还原为一种有色的甲臜产物，该产物在组织培养基中是可溶的。该转换推测是由具有代谢活性细胞中的脱氢酶酶类产生的NADPH或NADH完成的。通过以下实施测定：直接向培养孔中添加小量的CellTiterAQueous One solution试剂，孵育1-4小时，并且然后用96孔读板仪记录490nm的吸光度。吸光度显示直接与细胞数目和它们的代谢活性相关。
以96孔板每孔5x 103至1.5x 104细胞将这些细胞接种于100μL新鲜培养基中，并允许贴壁细胞附着过夜。在细胞培养基中对这些化合物的母液进行稀释以获得每一药物的八种浓度，范围从1nM至30μM，并且使用少于1％v/v 的DMSO作为一个阴性对照。将所得药物溶液转移至这些细胞上。在处理72h 之后，向该96孔测定板的每孔中添加20μl的CellTiterAqueous试剂，并在 37℃在湿润的5％CO2气氛中将该板孵育1-4小时。然后使用96孔读板仪在490 nm记录每孔的吸光度。在多数情况下，该测定以三份进行并且这些结果呈现为半最大抑制浓度(IC50)。对光密度比对化合物浓度进行绘图，并使用非线性回归方程(IDBSXLfit)进行分析，并计算每种化合物的IC50。
药物代谢动力学(PK)测定和脑:血浆比率确定
AUC.从小鼠(N＝3)中采集血液以贡献全部10个时间点(给药前，给药后5min、15min、30min、1hour、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时)。在轮流的基本原则上使小鼠流血，每只小鼠向血液采集贡献3个时间点。在特指的时间点上，在异氟烷下麻醉动物，并经后眼窝穿刺将每个时间点的大约110μL血液采集到预冷的K2EDTA(阻凝剂)管中。将血样放置到湿冰上并离心(2000g，4℃下5min)以在样品采集30分钟内获得血浆。将所有样品冷冻存储在大约-80℃下直至分析。在分析之前，将样品与内标(地塞米松)在乙腈中混合，涡旋，离心，并注射上清液用于分析。使用LC-MS-MS检测仪器(API 4000，具有电喷射离子化作用的三重四级(Triple Quadruple)；敏度超高液相色谱柱C18(Acuity Ultra PerformanceLiquid Chromatography C18)，用MeOH和甲酸作为有机溶剂)确定血浆中化合物的浓度。使用 WinNonlin专业版6.2软件包，非隔室药物动力学模型NCA200计算AUC值。
脑与血浆(B:P)比率。给一个分开的组的小鼠(N＝3)给药(PO在 10mg/kg)并且然后在最大血浆浓度之时(估计的在给药后2小时的Tmax给药)处死，此时采集时间终点的血浆和脑组织。采集之后，用冷盐水对脑组织进行冲洗，在滤纸上干燥，称重并通过放置在干冰上进行急冻。将所有样品冷冻存储在大约-80℃下直至分析。在分析时，均质化(均质化溶液PBS， pH 7.4)脑组织，与内标(地塞米松)在乙腈中混合，涡旋，离心，并注射上清液用于化合物浓度的分析，该分析是使用LC-MS-MS方法(API 4000，具有电喷射离子化作用的三重四级(Triple Quadruple)；敏度超高液相色谱柱C18 (Acuity Ultra Performance LiquidChromatography column C18)，用MeOH和甲酸作为有机溶剂)。用相同方法(除均质化步骤之外)处理血浆样品，并基于产生的标准曲线计算每种基质中的化合物的浓度。PK测定和B:P比率确定的这些结果呈现在表2中。
表2.具有式I的化合物和其比较器的测定结果(A＝IC50值<＝1μM；B ＝从1μM-10μM的IC50值；C＝IC50值>10μM；NT＝未测试)。
*以10mg/kg po给小鼠给药。
**来自US 2009/0275607的化合物26。
***来自US 2009/0275607的化合物44。
以10mg/kg po给小鼠给药的化合物X-1的AUCInf值在定量限度之下。报道了对于5mg/kg iv的数据。
以10mg/kg po给大鼠给药。
当以10mg/kg po给小鼠给药时，化合物X-1的AUCInf在检测限度之下。当以5mg/kgiv给药时，化合物X-1显示了最小暴露，如由209hr·ng/mL 的低AUCInf所指出的。未检测化合物X-1的脑与血浆比率，归因于以po给药时它可忽略不计的暴露水平。
当以10mg/kg po给大鼠给药时，化合物X-2的AUCInf计算为68.3 hr·ng/mL。当与化合物X-3和本发明的具有式I的化合物相比时，这样的暴露水平是非常低的。然而，化合物X-2展现了一个中等的脑与血浆比率。低 AUCInf外加一个不可忽略的脑与血浆比率表明尽管暴露水平低化合物X-2可穿过BBB。认为如果它的AUCInf增加，化合物X-2会具有一个显著更高的脑与血浆比率。
当以10mg/kg po给大鼠给药时，化合物X-3的AUCInf计算为12300 hr·ng/mL，这指示了良好的暴露。然而，化合物X-3展示了一个5.0的高B:P 比率。
具有式I的这些化合物的特征为大于大约3300hr·ng/mL，在大多数情况下大于大约3500hr·ng/mL的AUCInf，以及一个相对低的B:P比率(<2.5) 。总体上，一种治疗剂的更大的暴露水平增加脑渗透的可能性。因此令人惊讶和意外的是具有式I的化合物展现了高的AUCInf水平和相对低的脑与血浆比率。
本发明的化合物对抗乳腺癌的体内和体外活性
基底样乳腺癌(BLBC)占乳腺癌(BC)的高达15％并且通常是三阴性乳腺癌(TNBC)，并且其特征为缺乏ER、孕酮受体PR、以及HER-2扩增。另外，大部分BRCA1相关联BC是BLBC和TNBC，表达基底细胞角蛋白和EGFR。BLBC特征为一种侵略性表型、高组织学分级、以及具有高复发率和转移率的不良临床结果。需要另外的疗法。对本发明的这些化合物例如化合物I-3在不同的乳腺癌细胞系中的体内和体外活性进行了评估。
TNBC(三阴性乳腺癌)体内异种移植的抑制
从ATCC获得MDA-MB-468(ATCC#HTB-132)三阴性乳腺癌细胞。使这些细胞在Leibovitz(莱博维茨)L-15基质(补充有10％胎牛血清(FCS) 、1％青霉素和链霉素、以及2mM L-谷氨酰胺)中生长。通过以1:3的比率稀释将这些细胞进行继代培养。使用五十(50)只5至6周大、具有19.2克的平均预处理体重的雌性SCID小鼠(Charles River Labs(查士睿华实验室))。用5x 106MDA-MB-468细胞s.c.接种于SCID小鼠左肋部。当这些肿瘤达到在100和200mm3之间的平均大小时，将小鼠随机地和预期地分为十(10)只小鼠的一个运载体对照组和每组八(8)只小鼠的五个处理组。这些组如下：
运载体(1％普朗尼克，在蒸馏水中的1％PVP)
5FU 50mg/kg
化合物I-3 5mg/kg周一(M)，周三(W)，周五(F)
化合物I-3 15mg/kg，M，W，F
化合物I-3 25mg/kg M，W，F
化合物1-3 25mg/kg M，周四(Th)。
所有给药都是经由口服途径。用无菌的5053(预消毒的)啮齿动物食物喂养动物并任意提供无菌水。每两天一次用测微计测量肿瘤，并将肿瘤体积计算为(长x宽x宽)/2。为了评估各处理组之间的体重差异和监测动物的健康，每天对所有动物进行称重。对在研究过程中展现了损失大于 20％的起始体重的任何动物进行安乐死。对具有超过1500mm3体积的肿瘤的任何动物也进行安乐死。每天记录存活率。每天新鲜制备给药溶液。化合物 I-3是作为包含67.8％药物产品的、差额由普朗尼克F-68和PVP K29/32组成的一种冻干粉提供的。这是通过以下制备的：以6.64mg/90μL的比率将该冻干粉溶解在无菌水中，并在必要时在运载体(1％普朗尼克F-68和1％PVP K29/32)中在无菌水中稀释。以0.1mL/10g给予化合物I-3的所有给药溶液。使用有0.05的临界值的Mann-Whitney Rank Sum(曼-惠特尼等级和检验) 或ANOVA测试来确定各处理组之间的统计差异。
在接种后33天，切除这些肿瘤。图1是肿瘤体积作为时间的函数的图并显示与运载体处理的动物相比化合物I-3以表现了剂量依赖性的功效，抑制大约60％(5mg/kg周一、周三、周五)至几乎100％的肿瘤生长(对于25 mg/kg周一、周四方案)。另外，化合物I-3是良好耐受的。
在切除之后，这些肿瘤还关于肿瘤抑制蛋白(TSP)FOXO3a、IκB、和 p27进行染色，并且通过免疫组织化学确认了这些TSP的核定位。
TNBC和腔BC细胞系中的增殖抑制以及细胞毒性
使用CellTiterAQueous One Solution细胞增殖测定(普洛麦格公司)以研究化合物I-3在不同TNBC和腔BC细胞系中的细胞毒素和细胞抑制特性。
以96孔板每孔5x 103至1.5x 104细胞(取决于细胞类型)将这些细胞接种于100μL新鲜培养基中，并允许贴壁细胞附着过夜。在细胞培养基中对这些化合物的母液进行稀释以获得每一药物的八种浓度，范围从1nM至30 μM，并且使用少于1％v/v的DMSO作为一个阴性对照。将所得药物溶液转移至这些细胞上。在处理72h之后，向该96孔测定板的每孔中添加20μl的 CellTiterAqueous试剂，并在37℃在湿润的5％CO2气氛中将该板孵育 1-4小时。然后使用96孔读板仪在490nm记录每孔的吸光度。在多数情况下，该测定以三份进行并且这些结果呈现为半最大抑制浓度(IC50)。对光密度对比化合物浓度进行绘图，并使用非线性回归方程(Excel Fit)进行分析，并计算每种细胞系对比化合物I-3的IC50。
表3中显示了该细胞增殖测定的结果。这些结果证明化合物I-3对所测试的十五个BC细胞系中的九个的有效细胞毒性。如果它具有少于大约1.0 μM的IC50值，该化合物就被认为在一种细胞系中有效。在其中化合物I-3具有少于1.0μM的IC50值的细胞系被认为是敏感细胞系，而在其中化合物I-3 具有大于1.0μM的IC50值的细胞系被认为是耐受的细胞系。这九个敏感细胞系中七个是TNBC。对所有BC系的基因组分析表明p53、PI3K/AKT和 BRCA1或2状态不影响细胞毒性。
表3.化合物I-3在不同乳腺癌细胞系中的IC50值。
化合物I-3诱导细胞凋亡并抑制长期BC生长
评估了化合物I-3诱导细胞凋亡和抑制选择的BC细胞系的长期生长的能力。
将MDA-MB-468TNBC、DU4475和HS578T TNBC细胞暴露于化合物I- 3从0至10μM的浓度范围持续24小时。在24小时之后，将整个蛋白质细胞提取物在免疫印迹上运行并暴露于对抗图2A-2C中指出的蛋白质的抗体。
图2A-2C是从上述的最耐受的和最敏感的乳腺癌细胞系中的一些获得的免疫印迹图像，包括MDA-MB-468TNBC、DU4475和HS578T TNBC。该研究显示在24小时之后，如通过PARP和半胱天冬酶3的降低、两种细胞凋亡标记、以及裂解的PARP和裂解的半胱天冬酶3的增加所指出的，化合物I-3 在敏感的TNBC和腔BC细胞系(分别为MDA-MB-468和DU4475)中诱导细胞凋亡。相比之下，当用化合物I-3处理一种耐受的细胞系HS578T时，仅观察到裂解的PARP和裂解的半胱天冬酶3的一个可忽略不计的增加。
也进行了长期生长测定，其中将MDA-MB-468、MDA-MB-231和 HS578T细胞用1μM化合物I-3处理并孵育7天(HS578T)或10(MDA-MB- 468和MDA-MB-231)天。在该测定终止时，从这些细胞中去除介质并将剩下的细胞用龙胆紫进行染色。该研究显示化合物I-3抑制所有三种细胞系，包括敏感的(MDA-MB-468和MDA-MB-231)和耐受的(HS578T)BC细胞系的长期生长。
化合物I-3增加TNBC细胞系中的核FOXO3a和IκB
将MDA-MB-468TNBC基底A和BT-20TNBC基底B细胞暴露于DMSO或1μM化合物I-3持续24小时，并且然后用或不用DAPI核染色剂对FOXO3a或IκB进行染色。关于核定位对这些染色的细胞进行检验。在用化合物I-3处理之后，FOXO3a和IκB都被定位在细胞核中，而在DMSO处理的细胞中，FOXO3a和IκB被定位在细胞质中。
化合物I-3对两种TNBC系中的抗细胞凋亡和细胞周期蛋白的影响
检验了增加化合物I-3浓度对MDA-MB-468和HS578T细胞的影响。将 MDA-MB-468和HS578T细胞暴露于增加浓度的化合物I-3持续24小时，并用对抗图3中指出的蛋白质的抗体探查不同蛋白质的总细胞蛋白质水平。
图3显示，尽管在72小时之后，化合物I-3的IC50在这两种细胞系中有大约100倍的差异(10nM对1.5μM)，在两种细胞系中均观察到了响应化合物I-3浓度的增加的MCL-1的减少。
在实例32中所述的试验指出，本发明的这些化合物(包括化合物I-3) 对CRM1-介导的核输出的抑制诱导了肿瘤抑制基因蛋白的核定位和活化，这导致选择性的细胞凋亡、癌细胞细胞毒性和肿瘤生长抑制。
实例33：单克隆抗体诱导的关节炎(CAIA)
在到来日(-1)将BalbC小鼠随机分配到各笼子，并将每组(n＝8)分配到如下显示的具有以下方案的处理组：
运载体：PO第4、6、8、10天
地塞米松：1mg/kg IP第4、6、8、10天
化合物I-4：4mg/kg PO，第4、6、8、10天
化合物I-4：7.5mg/kg PO，第4、6、8、10天
化合物I-4：15mg/kg PO，第4、6、8、10天
到达时检验这些动物的健康状态。仅使良好健康的动物适应实验室条件并在该研究中使用。各动物被提供任意的一种商业啮齿动物饮食并自由使用饮用水，通过具有不锈钢吸管的聚乙烯瓶供给到每个笼子中。设置自动控制的环境条件以将研究室中温度维持在20℃-24℃，30％-70％的相对湿度 (RH)，12:12小时光照:黑暗周期和10-30换气/hr。通过控制电脑每天监测温度、RH和光周期。各动物给与一个唯一的动物识别号码并且在该研究的第 0天使每只动物接收尾静脉注射抗体混合物(10mg/mL的200uL)。该抗体混合物是由MD生物科学公司(MD Biosciences)(目录#：CIA-MAB-50)供给的。在第3天，在单独给予mAb之后，通过单一的腹膜内(IP)注射使所有动物经受LPS(0.5mg/mL的200uL)给药。LPS是由MD生物科学公司(目录 #：MDLPS.5)供给的。在第0天对外周关节中的致关节炎响应的信号进行检验。从疾病发作上，致关节炎响应将在研究日3-8、10、和12进行检验。根据 0-4标度按严重性升序报道每只爪子的关节炎反应。
将处于濒死情况下的动物、在关节炎的爪子上有破损的皮肤的动物、或在体重上有大于20％的减少的以及显示了严重疼痛和严重痛苦的忍耐迹象的动物进行安乐死。严重的疼痛或痛苦是通过有经验的动物技术员根据具体情况评估的。简言之，无论如何，评估是针对异常的声音，与其他动物隔离，不情愿使用四肢，对处理、震动和姿势的不正常的响应。通过CO2吸入随后颈脱位使动物安乐死。评价首先基于对关节炎得分和爪子厚度测量的平均值。也对体重进行了统计分析。在适当时，采用通过ANOVA与图基(Tukey)事后比较分析的数据分析以确定处理效应的显著性。
作为这一模型的部分，在开始的5-8天动物快速损失体重并缓慢地开始增加/损失重量(取决于疾病的进展)。与运载体或地塞米松处理组相比I-4增加了体重增加的速率。图4是在经受了该模型的抗体诱导的雄性BALB/c关节炎小鼠中的平均体重对0至12天的时间的图。
另外，经受了CAIA模型的动物典型地在第4天左右开始展示关节炎的迹象，并且随着该疾病进展总关节炎得分作为时间的函数而增加。当与运载体相比时，用化合物I-4的处理显著地降低了该总得分并展现了剂量依赖性效应。图5是在经受了指定处理的抗体诱导的雄性BALB/c关节炎小鼠中的平均总爪临床关节炎得分对0-12天的时间的图。
实例34：PMA诱导的银屑病模型
将BALB/c小鼠收容在动物设施的受控环境(温度22℃±1℃，湿度 70％±5％，以及12h光照/12h黑暗周期)下的单个通风的笼子中。该小鼠任意接触可商购的饲料颗粒以及UV处理过的饮用水。单个通风笼子收容4只小鼠。通过尾识别笼子中每只动物。根据体重将每组小鼠的8只小鼠随机分到不同的处理组中。遵循随机化原则对于所有组的平均体重是相等的。实验设计是组1：原始的1％DMSO运载体(10-30ul，局部每天一次)，组2：PMA，1％DMSO运载体(10-30ul，局部每天一次)，组3： PMA，I-4 10mg/kg在PVP/普郎尼克中(口服，M-W-F；第1天-第3天-第5 天-第七天)，组4：PMA，0.1％倍他米松-25mg(参考标准)(局部每天一次)
每天向小鼠耳朵里施用在20uL的丙酮中的4ug佛波醇12-豆蔻酸盐13- 乙酸盐(PMA)。从第2天开始，随着与耳朵厚度、耳-皮肤的结垢、以及耳- 皮肤的折叠的增加相关的临床疾病活性指数的增加，显示了PMA-诱发皮肤炎症/银屑病。评估了以下参数：(i)耳朵的厚度，(ii)耳朵皮肤的结垢。这将基于得分指标-0，无结垢；1，轻微结垢；2，中等结垢；3，严重结垢。(iii)耳朵皮肤的折叠。这将基于得分指标-0，无折叠；1，轻微折叠；2，中等折叠；3，严重折叠，(iv)耳朵的重量(在处死日)。
图6是提供了耳朵厚度、耳朵上皮肤的结垢和耳朵皮肤的折叠的得分的条形图。这些结果显示与运载体相比，按10mg/kg给予化合物I-4以统计学上显著的方式减少了平均耳朵厚度。用I-4获得的效力与阳性对照倍他米松是可比的。另外，化合物I-4是良好耐受的。
实例35：新物体识别
对于新物体识别测试，将朱克大鼠(Zucker rat)放置入一个测试舱(尺寸26"x18"x 18"；L x W x H)中。在该测试期间食物和水是不被允许的。该测试具有3个阶段：a)熟悉阶段：将大鼠逐一放置在测试舱中并允许自由暴露60min。使用追踪软件(AnyMaze系统)记录在此阶段期间该动物旅行的距离。此阶段的目的是使这些动物熟悉这些测试仪器。这一测试阶段是在第一天进行的。b)采样阶段：在第2天，将这些大鼠逐一放置在测试舱中3min 并允许其自由暴露在测试平台，该平台包含位于该测试舱的2个角落的2个相同的新物体(例如金属立方体、塑料圆柱体)。使用追踪软件系统和肉眼观察，自动记录在此采样阶段中该动物旅行的距离、以及该动物与这些新物体相互作用所花费的时间。与该物体的相互作用被定义为这些动物积极的鼻子相互作用接触或立即接近该物体。c)测试阶段：在该采样阶段1h之后，将这些大鼠逐一放置在测试舱中3min并允许其自由暴露在测试平台，该平台包含2个物体，其中一个是在该采样阶段中存在的该物体，并且第二个是对该测试阶段唯一的一种新物体。这2个物体位于该测试舱的与采样阶段使用的相同的2个角落处。使用追踪软件系统和肉眼观察，自动记录在此测试阶段中该动物旅行的距离、以及该动物与新物体和熟悉物体相互作用所花费的时间。通过2个观察者独立记录在该采样和测试阶段期间的物体相互作用得分。最终得分表示出每次读数之间的差异得分。物体偏好得分呈现为D1(即探索新物体花费的时间-探索熟悉的物体花费的时间；因此正得分表示新物体偏好)和D2(即D1/a+b；D1得分除以全部物体探索时间)。
图7提供了一系列图，示出了未处理的和I-4处理的朱克大鼠的物体偏好。从图7中可以看到，按0.625、1.25和2.5mg/kg剂量经口给予的化合物I-4诱发朱克大鼠中新物体识别提高的趋势，并且化合物I-4是良好耐受的。
实例36：肥胖朱克大鼠饲养研究
将雄性朱克(fa/fa)大鼠和雄性朱克瘦的大鼠(都来自查尔斯河公司 (CharlesRiver))(10周大-相对于它们“瘦的”的相对者，在此时间点朱克fa/fa大鼠应会显示出提高的食物摄取、体重以及提高的血浆脂质特征曲线)逐一收容在塑料底笼子中并给出14天的驯化。在这一时间段中，每天记录动物体重、食物和水摄取。在整个研究中使所有动物任意获取标准的实验室食物和水。一旦采集了14天的基线摄取数据，基于相等的基线数据将这些朱克肥胖大鼠分配到各处理组中，即所有朱克肥胖大鼠具有相等的每天食物/ 水摄取和体重。在这一阶段中，这些大鼠也接受了两次运载体给予作为对该给药程序的熟悉。在该基线阶段之后立即开始处理阶段。在黑暗周期开始之前大约1h给予测试物品和运载体。给药方案根据组而变化：5x每周给药是周一-周五。该研究设计是如下：组A＝朱克瘦的雄性大鼠，运载体处理5x 周，口服，n＝6，组B＝朱克肥胖雄性大鼠，运载体处理5x周，口服，n＝ 6，组C＝朱克肥胖雄性大鼠，I-4 2.5mg/kg 5x周，口服，n＝6。
每天的体重、食物和水摄取是在该天的几乎相同的时间测量的。在处理阶段的第1天和第7天。
图8A提供了肥胖的和瘦的朱克大鼠的累积和平均食物摄取(W/O表示清除期)。按2.5mg/kg 5X每周经口给予的I-4减少了肥胖(fa/fa)朱克大鼠中的平均和累积食物摄取。化合物I-4是良好耐受的。
图8B提供了肥胖的和瘦的朱克大鼠的平均和百分比体重(W/O表示清除期)。按2.5mg/kg 5X每周经口给予的I-4显著地减少了与朱克fa/fa 对照相比的重量增加。与朱克fa/fa对照相比，2天清除期，体重增加仍然减少。I-4是良好耐受的。
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所有专利、公开的申请以及参考文献的有关传授内容都通过引用将其全文进行结合。
虽然本发明参考其示例性的实施例已经进行了具体显示和描述，本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离由所附权利要求书所包括的本发明的范围下，可以在其中做出在形式和细节方面的多种改变。

Claims (23)

1.一种具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和甲基；
R2选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、以及喹喔啉-2-基、嘧啶-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基以及环丙基，其中R2可任选地被独立地选自甲基和卤素的一个或多个取代基取代；或
R1和R2与插入它们之间的原子一起形成4-羟基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、或吗啉-4-基；
R3选自氢和卤素；并且
代表一个单键，其中连接其上的一个碳-碳双键是处于(E)-或(Z)-构型。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是由结构式II代表：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
R1选自氢和甲基；并且
R2选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基以及嘧啶-4-基，其中R2可任选地被选自甲基和氯的单个取代基取代；或
R1和R2一起形成4-羟基哌啶-1-基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
5.如权利要求1所述的化合物，或其一种药学上可接受的盐，其中该化合物是由以下结构式中的任一个代表：
6.如权利要求1所述的化合物，或其一种药学上可接受的盐，其中该化合物是由以下结构式中的任一个代表：
7.一种组合物，包括一种如权利要求1-6中任何一项所述的化合物、或其一种药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的组合物，进一步包括一种对于治疗癌症有用的第二治疗剂。
9.一种用于治疗与CRM1活性相关的紊乱的方法，包括将一种治疗有效量的根据权利要求7所述的组合物给予对其有需要的受试者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中该紊乱选自增生性紊乱、炎症性紊乱、自身免疫紊乱、病毒感染、眼科紊乱、神经退行性紊乱、异常组织生长紊乱、与食物摄取相关的紊乱、过敏、以及呼吸紊乱。
11.根据权利要求10所述的方法，其中该紊乱是癌症。
12.根据权利要求11所述的方法，其中该组合物是与一种有用于治疗癌症的第二治疗剂一起给予的。
13.如权利要求1-6中任一项所述的一种化合物，或其一种药学上可接受的盐，用于在治疗对其有需要的受试者的与CRM1活性相关的紊乱中使用。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的一种化合物或其一种药学上可接受的盐在制造一种用于治疗与CRM1活性相关的紊乱的药物中的用途。
15.一种用于制备具有式Z的化合物的方法：
或其一种药学上可接受的盐，其中：
环A是选自以下的一种可任选地被取代的环：苯基，8-10-元二环芳基环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环、以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的8-10-元二环杂芳环；
Y是一个共价键或-L-；
L是一种二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃基，其中L的一个或两个亚甲基单元被-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(S)-、-C(NOR)-或-C(NR)-可任选地替代；
每个R独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，4-7-元饱和的或部分地不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环，或
在相同的氮上的两个R基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环；
V1、V2和V3各自独立地是C(Ry)或N；
Rx和Ry各自独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；
R1和R2各自独立地是氢、氘、氚或卤素；
W是-CN、卤烷基、-NO2或-C(＝Z)R3；
Z是O、S、或NR；
R3是氢、-R、-OR、-SR或-N(R4)2；
每个R4独立地是-R，或
在相同的氮上的两个R4与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环，其中由此形成的环被-(R5)n可任选地取代；
每个R5独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；并且
m和n各自独立地是选自0、1、2、3和4的一个整数；
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式A的化合物：
其中环A、Rx、Y、V1、V2、V3和m各自是如以上对于具有式Z的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式A的化合物与一种具有式B的烯烃反应：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
W、R、R1和R2各自是如以上对于具有式Z的化合物所定义的；
在一种空间位阻的亲核碱的存在下以形成一种具有式Z的化合物。
16.一种用于制备具有式Y的化合物的方法：
或其一种药学上可接受的盐，其中：
Rx和Ry各自独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、- N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；
每个R独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，4-7-元饱和的或部分地不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环，或
在相同的氮上的两个R基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环；
R1和R2各自独立地是氢、氘、氚或卤素；
W是-CN、卤烷基、-NO2或-C(＝Z)R3；
Z是O、S、或NR；
R3是氢、-R、-OR、-SR或-N(R4)2；
每个R4独立的是-R，或
在相同的氮上的两个R4与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环，其中由此形成的环被-(R5)n可任选地取代；
每个R5独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；并且
m和n各自独立地是选自0、1、2、3和4的一个整数；
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式E的化合物：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式Y的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式E的化合物与一种具有式B的烯烃反应：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
W、R、R1和R2各自是如以上对于具有式Y的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下以形成一种具有式Y的化合物。
17.一种用于制备具有式X的化合物的方法：
或其一种药学上可接受的盐，其中：
Rx和Ry各自独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；
每个R独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，4-7-元饱和的或部分地不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环，或
在相同的氮上的两个R基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环；
R1和R2各自独立地是氢、氘、氚或卤素；
每个R4独立的是-R，或
在相同的氮上的两个R4与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环，其中由此形成的环被-(R5)n可任选地取代；
每个R5独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；并且
m和n各自独立地是选自0、1、2、3和4的一个整数；
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式E的化合物：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式X的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式E的化合物与一种具有式G的烯烃反应：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1、R2和R4各自是如以上对于具有式X的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下以形成一种具有式X的化合物。
18.一种用于制备具有式V的化合物的方法：
或其一种药学上可接受的盐，其中：
Rx和Ry各自独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；
每个R独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，4-7-元饱和的或部分地不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环，或
在相同的氮上的两个R基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环；
R1和R2各自独立地是氢、氘、氚或卤素；并且
m是选自0、1、2、3和4的一个整数；
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式E的化合物：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；并且
(b)使所述具有式E的化合物与一种具有式J的烯烃反应：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下以形成一种具有式V的化合物。
19.一种用于制备具有式V的化合物的方法：
或其一种药学上可接受的盐，其中：
Rx和Ry各自独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；
每个R独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，4-7-元饱和的或部分地不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环，或
在相同的氮上的两个R基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环；
R1和R2各自独立地是氢、氘、氚或卤素；并且
m是选自0、1、2、3和4的一个整数；
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式L的化合物：
其中R2是如以上对于具有式V的化合物所定义的；
(b)使所述具有式L的化合物与反应以形成一种具有式R的化合物：
其中R2是如以上对于具有式V的化合物所定义的，
(c)使所述具有式R的化合物反应以提供一种具有式J的化合物：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；并且
(d)使所述具有式J的化合物与一种具有式E的化合物反应：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下以提供一种具有式V的化合物。
20.一种用于制备具有式V的化合物的方法：
或其一种药学上可接受的盐，其中：
Rx和Ry各自独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及- NRSO2R；
每个R独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，4-7-元饱和的或部分地不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环，或
在相同的氮上的两个R基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环；
R1和R2各自独立地是氢、氘、氚或卤素；并且
m是选自0、1、2、3和4的一个整数；
包括以下步骤：
(a)提供一种具有式L的化合物：
其中R2是如以上对于具有式V的化合物所定义的；
(b)使所述具有式L的化合物与一种具有式HO-R的醇反应以形成一种具有式M的化合物：
其中，R和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；
(c)使所述具有式M的化合物反应以提供一种具有式N的化合物：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；
(d)水解所述具有式N的化合物以形成一种具有式Q的化合物：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；
(e)使所述具有式Q的化合物与反应以形成一种具有式J的化合物：
其中：
LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且
R、R1和R2各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的；并且
(f)使所述具有式J的化合物与一种具有式E的化合物反应：
其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式V的化合物所定义的，
在一种空间位阻的亲核碱的存在下以提供具有式V的化合物。
21.如权利要求15至20中任一项所述的方法，其中该空间位阻的亲核碱是选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二环己基甲胺、2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶、奎核碱、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、三苯基膦、三-叔-丁膦和三环己基膦。
22.如权利要求21所述的方法，其中该空间位阻的亲核碱是选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)以及1,4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(DABCO)。
23.如权利要求22所述的方法，其中该空间位阻的亲核碱是1,4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(DABCO)。
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