CN108947982A - 治疗非酒精性脂肪肝病的吡嗪衍生物、组合物和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗非酒精性脂肪肝病的吡嗪衍生物，其化学结构如式I所示。本发明还提供了其药物组合物和应用。式I的吡嗪衍生物及其药物组合物可显著改善肝脏脂肪蓄积，显著改善肝功能，提高糖耐量，具有较好的治疗非酒精性脂肪肝病的效果。

Description

治疗非酒精性脂肪肝病的吡嗪衍生物、组合物和应用

技术领域

本发明涉及一种用于治疗非酒精性脂肪肝病的吡嗪衍生物，本发明还涉及其药物组合物及其应用。

背景技术

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤。一直以来，人们普遍认为，长期大量饮酒是引起肝脏损伤的主要原因，但是后来发现在患有糖尿病的无饮酒史的病人中存在相当比例的肝脏脂肪沉积。1986年Schaffner提出了"非酒精性脂肪肝病(NAFLD)"的概念，正式确立其作为一类独立的疾病(Schaffner F,Thaler H.Nonalcoholic fatty liver disease.Prog Liver Dis.1986；8:283-298.)。

直到目前为止，非酒精性脂肪肝病的病因还未得到完全的阐释。然而近年来该病的发病率却非常惊人，据报道全球发病率已高达25％，日益成为个体和社会的主要健康医疗负担。目前针对该病的治疗手段也非常有限。临床试验表明奥贝胆酸可显著减轻非酒精性脂肪肝病患者肝纤维化程度，但是该药对脂代谢有不良影响，并且不同临床试验的结果并不一致，该药目前在美国获批适应症仅为原发性胆汁性肝硬化。指南推荐的保肝药物如水飞蓟素、双环醇、多烯磷酰胆碱、甘草酸制剂、还原性谷胱苷肽等，对于非酒精性脂肪肝病并没有非常确切的疗效证据。另外许多治疗肝病的药物一方面可以改善肝脏损伤，但是另一方面肝脏代谢率很高，获益/风险比是值得探讨的问题。

因此，安全有效的治疗非酒精性脂肪肝病的药物是巨大的未满足的需求。

发明内容

本发明发现，式I所示的吡嗪衍生物在非酒精性脂肪肝动物模型中表现出很好的效果，可作为潜在的治疗非酒精性脂肪肝病的药物。

本发明提供了一种式I所示的吡嗪衍生物，其用于治疗非酒精性脂肪肝病。

本发明还提供了一种用于治疗非酒精性脂肪肝病的药物组合物，该药物组合物中的活性成分是式I所示的吡嗪衍生物。

优选地，本发明所述的药物组合物为口服制剂，可以是口服固体制剂或口服液体制剂。例如，具体而言，可以是普通片剂、咀嚼片、分散片、颗粒剂、溶液、胶囊剂或混悬剂等。进一步优选的是普通片剂。这些剂型可以采用药物制剂领域的常规方法进行制备。

优选地，本发明所述的药物组合物中还可以含有医药上所适用的辅料。例如，根据剂型的需要，可以含有稀释剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、助溶剂、分散剂等。

本发明还提供了上述式I所示的吡嗪衍生物在制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。

本发明的式I所示的吡嗪衍生物，其制备方法可参见WO2013019548。该化合物已经进入人体临床试验阶段，目前被开放作为潜在的抗癌药物。

需要说明的是：

本发明所指的式I所示的吡嗪衍生物(式I化合物)，包括了式I化合物的各种存在形式。除式I化合物的游离碱外，还包括其药学上所适用的盐、溶剂合物(例如乙醇合物、异丙醇合物、丙酮合物、乙腈合物等)、水合物，或者多晶型物等。本领域技术人员在本发明公开信息的基础上，可以容易地知道这些存在形式的式I化合物也能达到本发明的技术效果。

本发明所指的非酒精性脂肪肝病包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以及与它们相关的肝脏损伤，但不包括酒精性肝病(ALD)以及酒精性脂肪肝(AFL)、酒精性肝硬化(AC)等。酒精性肝病与非酒精性脂肪肝病是两种不同疾病，在临床上可通过致病因素、发病机制、代谢情况、生物化学指标、组织学检查等方面进行区分。例如，酒精性肝病中由于酒精代谢的乙醛使谷丙转氨酶ALT受到抑制的程度大于谷草转氨酶AST，因此通常患者AST/ALT>2，并且炎症明显，碱性磷酸酶ALP和总胆红素整体升高，形体消瘦；而非酒精性脂肪肝病患者多存在肥胖、胰岛素抵抗等代谢紊乱，AST/ALT比值通常小于1，并且碱性磷酸酶ALP和总胆红素通常维持在正常水平。

说明书附图

图1式I化合物对非酒精性脂肪肝db/db小鼠的糖耐量的影响

图2式I化合物对非酒精性脂肪肝db/db小鼠肝功能的影响

图3式I化合物对非酒精性脂肪肝db/db小鼠血脂的影响

具体实施方式

下面对本发明的方案和效果进行进一步的说明，但不应理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1式I化合物对蛋氨酸胆碱缺乏喂养非酒精性脂肪肝db/db小鼠的治疗作用

清洁级db/db小鼠，使用标准饲料喂养一周后开始喂食蛋氨酸胆碱缺乏饲料(MCD)，随机分为四组：一个对照组，以及低剂量、中剂量、高剂量三个药物组，每组6只动物。低、中、高剂量组分别给与5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg的式I吡嗪衍生物(用5％甲基纤维素溶液润湿)，对照组给与等体积的5％甲基纤维素溶液。给药途径为口服灌胃，给药频率为每三天一次，连续给药四周。给药完成后进行以下测试。

口服糖耐量测试。动物禁食不禁水12h，以2g/kg剂量灌胃葡萄糖溶液，之后分别于0min、30min、60min、120min取血测定血糖值，结果见图1。讨论：db/db小鼠由于瘦素受体缺失，具有贪食、体肥、胰岛素抵抗等特征。db/db小鼠糖耐量下降表现为基础血糖处于高位以及口服葡萄糖后血糖迅速升高。与对照组相比，本实验中药物组动物基础血糖更低，并且口服葡萄糖后血糖升高的幅度更小(p＜0.0001)，提示药物具有改善胰岛素抵抗、提高糖耐量、改善代谢紊乱的作用。

肝脏酶学指标测试。测定各组动物血清谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST含量。结果见图2。讨论：db/db小鼠喂食蛋氨酸胆碱缺乏饲料后形成二次打击，造成肝脏损伤是非酒精性脂肪肝病的经典模型。试验结果显示各组动物ALT值高于AST值，呈现出非酒精性脂肪肝病特征。与对照组相比，药物组ALT和AST出现显著下降(p＜0.0001)，提示肝功能得到明显改善。

血脂水平测试。测定各组动物血清甘油三酯TG、总胆固醇TC水平，结果见图3。讨论：与对照组相比，药物组动物TG和TC的水平显著下降(p＜0.001)，提示对于血脂的降低作用。

肝脏组织脂肪水平。用染色法观察动物肝脏切片。对照组肝细胞肿胀,胞浆内大量脂滴空泡，多数为较大的空泡，肝细胞脂肪明显浸润，具有典型的非酒精性脂肪肝组织学特征；药物组脂肪空泡数量明显更少，空泡体积明显小于对照组。提示药物可改善肝脏脂肪蓄积。

实施例2式I化合物对长期高脂喂养非酒精性脂肪肝C57BL/6小鼠的治疗作用

健康C57BL/6小鼠，使用标准饲料喂养一周后开始喂食高脂饲料。高脂饲料配方为在标准饲料基础上增加18％的猪油、3％胆固醇，以及2％胆酸盐。连续喂养8周后，剔除体重不增长的动物，随机抽取8只动物，处死后进行肝组织切片观察,观察到肝细胞脂肪明显浸润和大量脂滴空泡等特征说明造模成功。

将剩余的动物分为四组：其中一组为对照组，另外三组为药物组(低剂量、中剂量、高剂量)，每组分配6只动物。低、中、高剂量组分别给与5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg的式I吡嗪衍生物(用5％甲基纤维素溶液润湿)，对照组给与等体积的5％甲基纤维素溶液。给药途径为口服灌胃，给药频率为每三天一次，连续给药四周。

试验完成后测定各组动物血清谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、甘油三酯TG指标，以及观察肝组织切片。试验结果见表1。

表1式I化合物对高脂饮食非酒精性脂肪肝模型小鼠肝功能和血脂的影响

**：与对照组相比p＜0.01；****：与对照组相比p＜0.0001

肝脏组织学观察情况与实施例1类似，但与实施例1相比肝细胞脂肪浸润明显更多。同样观察到药物组脂滴空泡的数量和体积都显著少于对照组。

本试验中动物采用高脂饮食长期喂养诱导肝损伤，这种方式与人类非酒精性脂肪肝病的发病过程具有相似性。本试验结果显示式I化合物能降低模型动物血脂、有效改善肝功能，提示具有治疗非酒精性脂肪肝病的效果。

Claims (7)

1.一种式I所示的吡嗪衍生物，用于治疗非酒精性脂肪肝病，

2.一种用于治疗非酒精性脂肪肝病的药物组合物，以式I所示的吡嗪衍生物作为活性成分。

3.如权利要求2所述的药物组合物，还含有医药上所适用的辅料。

4.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物为口服制剂。

5.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物所述药物组合物为普通片剂、咀嚼片、分散片、颗粒剂、溶液、胶囊剂或混悬剂。

6.权利要求1所述的式I所示的吡嗪衍生物在制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。

7.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。