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TW201107747A - Microfluidic device adapted for post-centrifugation use with selective sample extraction and methods for its use - Google Patents

Microfluidic device adapted for post-centrifugation use with selective sample extraction and methods for its use Download PDF

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TW201107747A
TW201107747A TW099122310A TW99122310A TW201107747A TW 201107747 A TW201107747 A TW 201107747A TW 099122310 A TW099122310 A TW 099122310A TW 99122310 A TW99122310 A TW 99122310A TW 201107747 A TW201107747 A TW 201107747A
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TW
Taiwan
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sample
microfluidic device
extracted
sorting
fluid
Prior art date
Application number
TW099122310A
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English (en)
Inventor
Gary Durak
Original Assignee
Sony Corp
Sony Corp America
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sony Corp, Sony Corp America filed Critical Sony Corp
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Description

201107747 六、發明說明： 〔相關申請案的交叉引用〕 本申請案主張2009年7月7曰申請之美國臨時專利申請 案第61/223,412號之權利。本申請案亦主張2009年7月7 曰申請之美國臨時申請案第61/223,413號之權利。此等申 請案皆以全文引用的方式併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明大體上係關於微流體細胞儀，且更具體言之，係關 於具有選擇性樣品萃取之適用於離心後應用之微流體裝 置，及其應用方法。 【先前技術】 基於流動式細胞測量術之細胞分選技術在20多年前首次 被引入研究機構中。此種技術已廣泛應用於生命科學研究之 許多領域，充當諸如遺傳學、免疫學、分子生物學及環境科 學之領域研究者之關鍵工具。不同於諸如免疫淘選或磁性管 柱分離之整體細胞分離技術，基於流動式細胞測量術之細胞 分選儀以每秒數千個細胞或更高之速率連續測量、分類且接 著分選個別細胞或粒子。此種對單一細胞之快速「逐一」處 理使流動式細胞測量術成為自其他的異質細胞懸浮液中萃 取高純度細胞亞群之獨特而有價值的工具。 作為分選目標之細胞通常經螢光物質以某種方式標記。當 細胞通過緊密聚焦之高強度光束(通常為雷射光束）時，結合 099122310 3 201107747 於細胞之螢光探針發射螢光。電腦記錄下每一細胞之 度。接著此等資料被用於將每-細胞分類以用於特定八射強 作。基於流動式細胞測量術之細胞分選技 ^ 數百種細胞類型、細胞組分及微生物，以及多 無機粒子 ........ 破成功應用於 類尺寸相當之 流式細胞儀亦廣泛應用於快速分析異質細、 、， 您洋液^ ’以 別組分亞群。流動式細胞測量術細胞分選技術得到使用& 多應用的例子包括分離稀少的免疫系統細胞群體用於用之5午 研究、分離遺傳非典型細胞用於癌症研究、八 、AIDs 刀雕特定染耷 用於遺傳學研究，及分離不同種之微生物用於产& 巴體 、长境研究。與 例而言，經螢光標記之單株抗體常常用作梦 举 =如τ淋p 細胞及B淋巴細胞之免疫細胞的「標記物， n」’臨床實驗室 常使用此技術來計算感染HIV之患者體内「c g m
4陽性」T 細胞的數目’且其亦使用此技術來錄別與各種 〃内久淋巴 癌相關之細胞。 最近’兩個重要領域正促使細胞分選技術轉向臨床、 護理應用’而非狹窄的研究應用。首先Α 疋马化學樂物開發轉向 生物藥物開發。舉例而言，現在的大多數新賴癌症療法為勺 含蛋白質或肽之生物學方法‘等療法包括_類基於抗體= 癌症治療劑。基於細胞測量術之細胞分選儀可在此等產〇之 鑑別、開發、純化及最終製造中起到重要作用。 °° 亦存在轉向用於患者護理之細跑替代療法。當前對幹細胞 099122310 4 201107747 # 相封 “,，分雜 之關注多圍繞醫學新領域，常稱為再生療法威存掛雜少 等療法可能常常需要自樣品患者組織分離大爹 細胞。舉例而言，成體幹細胞可自骨髓或脂肪鎅π厶患I 最終被用作回輸液之一部分回輸至移出該等辨r細月 體内。細胞測量術特別適用於該等療法。 現廣泛使用之細胞分選儀存在兩種基本類裂。异'·’a 細胞分選儀(droplet cen sorter)」及「流體切換式細跑^々 滴 #渙滴 藉由趁 方法’ (fluid switching cell sorter)」。該滴式細胞分選儀利辦 作為容器將所選細胞輸送至收集器中。該等微浪滴祷 音波能量耦聯喷射射流所形成。接著，包含經遂#碣 之細胞的液滴被靜電導引至預定位置。此為極有姝的 每秒自單液流分選出多達90,00〇個細胞，其侷隊之處彡要 在於液滴產生之頻率及照射所需之時間。 先前技術之流式細胞儀詳細描繪於Durack等人之美國公 開的專利申請案第US 2005/0112541 A1號中。 然而，滴式細胞分選儀不具有顯著的生物安全性。作為液 滴形成過程之一部分產生的氣溶膠會帶有危險生物材料。因 此，已開發出生物安全性滴式細胞分選儀，其係包含在生物 安全箱中，以致其可以在基本上封閉的環境中操作。遺憾的 是，此類系統並不適用於在臨床環境下對患者樣品進行常規 分選所需的無菌狀態及操作者防護。 第二種類型之基於流動式細胞測量術之細胞分選儀為流
099122310 S 201107747 體切換式細胞分選儀。大多數流體切換式細胞分選儀係利用 壓電裝置驅動機械系統，將一段流動樣品流導入收集器中。 與滴式細胞分選儀相比’流體切換式細胞分選儀因用於導流 樣品流之機械系統的週期而具有較低的最大細胞分選速 率。此週期，即開始樣品導流與穩定未分選流動恢復時之間 的時間，通常明顯大於滴式細胞分選儀上之液滴產生器的週 期。此較長的週期使流體切換式細胞分選儀限制於每秒數百 個細胞之處理速率。出於相同原因，由流體細胞分選儀所切 換之液流段通常為來自液滴產生器之單一微液滴之體積的 至少ίο倍。此導致流體⑽式分選儀之收集器中的細胞濃 度相應低於液滴分選儀之收集器。 歌 新一代微流體技術為提高流體切換式裝置之效率及具備 在原理類似於電子積體電路之晶片上進行細胞分選之 提供了廣闊的前景。許多微流體系統已被證明可成功地自異 質細胞群體分選出細胞。其具有以下優點：完全獨立，易2 滅菌，且可按拋棄式零件考慮以足夠規模（利用所得製、告」 率）製造。 衣&效 普通微流體裝置例示於圖1中且大體上如丨 υ子曰不。微 體裝置1G包含基板12’其中藉由如本技藝中所已知之任: 適宜的方法形成流體流動通道14。基板12〇 J田坡螭、塑膠 或任何其他適宜的材料形成，且可實質上呈透明 的’或在其 一部分中為實質上透明的。在某些具體例中，基板12係經 099122310 6 201107747 射出成形。在某些具體例中，純12 &含諸如環稀經聚合 物Olefin P〇lymei:’ c〇p)材料之卫業塑膠，或其他塑 膠。結果，基板12為透明的，以致細胞測量術光學模組可 • 如下文進—步描述地分析樣品流體流。在-具體例中，微流 . 體裝置10為拋棄式的。 μ ^ 基板12另外具有與其耦接之三個埠16、18及2〇。埠π 為鞘液(sheath fluid)之入口埠。埠16具有中心軸向通路，其 與連接流體流動通道14之流體流動通道22流體連通，以致 自外部供應(未圖示）進人埠16之難將進人流體流動通道 22，接著流入流體流動通道14中。鞘液供應可藉由如熟悉 本技藝者已知之任何適宜的耦接機構連接至埠16。在—具 體例中，鞘液包含緩衝劑或緩衝溶液。舉例而言，鞘液包含 pH值為約7.0之含0.96%杜爾貝科氏磷酸鹽缓衝之生理食鹽 水(Dulbecco’s phosphate buffered saline)(w/v)、〇 1%牛血清 白蛋白（BSA)(w/v)之水。 埠18亦具有中心軸向通路’其經由樣品注射管24與流體 * 流動通道14流體連通。樣品注射管24被安置成與流體流動 - 通道14之縱向軸同軸。因此，將液態細胞樣品注入埠18 中，同時將鞘液注入埠16中，將導致細胞流過被鞘液包圍 之流體流動通道14。流體流動通道14及22以及樣品注射 管24之尺寸及組構應選擇使得鞘液/樣品流體在穿過骏置 10時將展現層流，正如本技藝中所已知的。埠2〇被耦接至 099122310 7 201107747 肌體抓動通道14之末端，以致鞘液/樣品流體可自微流體裝 置10移出。 當顆液/樣品流體流過流體流動通道14時，其可使用細胞 測量術技術’藉由使照明源照射穿過基板12且進入流體流 動通道14中介於樣品注射管24與出口埠之間的某一點 加以分析。另外，微流體裝置10可被改裝成設置用於細胞 分選操作，如本技藝中所已知的。 儘官與上文所述類似之基本微流體裝置已被證明工作良 好，但先前技術中仍需要對利用微流體裝置之細胞儀進行改 良。本發明旨在滿足此需要。 【發明内容】 本發明係關於具有選擇性樣品萃取之適用於離心後應用 之微流體裝置，及其應用方法。某些具體例使用染料選擇性 樣品萃取。其他具體例使用區域選擇性 (geographically-selective)樣品萃取。 在某些具體例中，揭示一種在微流體細胞儀中分析樣品流 體之方法，5亥方法包含以下步驟.a)將樣品供應至微流體裝 置中之樣品孔；b)將該微流體裝置離心以在該樣品孔中形成 弟一樣品層及第一樣品層，c)自該第一樣品層萃取出第一流 體；及d)使用細胞測量術分析該萃取之第一流體，同時間 該萃取之第一流體係在該微流體裝置中。 在其他具體例中，揭示一種微流體裝置，其包含樣品孔， 099122310 8 201107747 該樣品孔具有用於將樣品收容至微流體裝置中之樣品輸入 埠，且該樣品孔具有第一端及第二端；及與該樣品孔流體連 通之樣品輸出埠，該樣品輸出埠位於該第一端與該第二端之 間，其中樣品可經由該樣品輸出埠提取以形成提取樣品，且 該提取樣品不是在該第一端亦不是在該第二端提取。 在其他具體例中，揭示一種微流體裝置，其包含樣品孔， 該樣品孔具有用於將樣品收容至該微流體裝置中之樣品輸 入埠’且該樣品孔具有第一端及第二端；與該樣品孔流體連 通之第一樣品輸出埠，該第一樣品輸出埠位於該第一端與該 第二端之間；及與該樣品孔流體連通之第二樣品輸出埠，該 第一樣品輸出埠位於該第一樣品輸出埠與該第二端之間，其 中樣品可經由該第—樣品輸出埠提取以形成第一提取樣品 且該第一提取樣品不是在該第一端亦不是在該第二端提 取’且其中樣品可經由該第二樣品輸出谭提取以形成第二提 取樣品且該第二提取樣品不是在該第_端亦不是在該第二 端提取。 其他具體例亦有所揭示。 【實施方式】 出於進一步瞭解本發明原理之目的，現將參考圖式中所例 示之具體例，且專用術語將用於描繪該等具體例。而且，應 暸解’目的不在於藉此限制本發明之範疇，正如熟悉本發明 所屬領域技藝者通常所想到的，本發明涵蓋對所例示之裝置 099122310 „ 201107747 的改變及其他修改，及如其中所例示之本發明原理的其他應 用。 本發明大體上係針對使用細胞測量術（諸如流動式細胞測 量術或影像細胞測量術）分離及/或分析微流體裝置上之生 物樣品的系統。為提高細胞測量術操作之效率，需要以主要 包含需要個別研究或分離之類型之細胞的樣品開始。本技藝 中已知之一種方法為：在細胞測量術分析之前，將該樣品離 心。離心後，樣品成分將分成數層。歸因於諸如質量、密度 及比重之因素，使得接著所需成分或細胞群體可更易於被萃 取。此程序為常用的實驗室實踐，且適於此目的之許多常用 樣品容器及離心裝置在市面上均有售。然而，此程序引入一 種可能性，即樣品層會在自初始的收集容器轉移至微流體裝 置期間再混合。藉由使微流體裝置自身適合於在離心程序期 間包含樣品，在離心後及在用細胞儀分析前發生層混合之可 能性降低。此舉亦消除了對多個容器之需求且降低了將外部 污染引入樣品中（或將可能有害之樣品成分釋放至外部環境 中）的可能性。因為微流體裝置可被製造成無菌的（例如曝露 於γ照射），所以離心、細胞測量術測量及經分選部分之收 集整個程序均可在封閉的無菌環境中進行。最重要的是，在 諸種容器之間進行之材料的離心程序及轉移可引致10%或 更多細胞損失。當涉及的細胞數目較少時，此損失是無法容 忍的，而事實上，在樣品體積較小之許多情況下，甚至不可
099122310 10 S 201107747 能應用微量離心技術。 [染料選擇性樣品萃取] 在一具體射，圖2例示裝置，其係組構成可實現樣 品中所含生物成分的分離。裝置細包括樣品孔搬，& 於經由埠施收容來自外部來源（未圖示）之樣品2〇4。在 些具體例中，樣品孔202被延長，以當將裝置2〇〇置放於離 心機中時’使樣品成分之梯度分離變得制。本技藝中已知 且常用於使基於樣品組分之密度之分離程序變得便利 種化學添加劑(僅舉—個非叫_子，諸如«糖-泛影葡 胺㈣〇n-Hypaque))可被添加至樣品2〇4中以增加分離作 用。在某些具體例中，鱗化學添加射在製造期間添加至 樣品孔2〇2中’從而消除了使用者在取樣程序期間添加化學 添加劑之需求。另外，在某些具體例中，染料可被添加至葡 聚糖-泛影葡胺中’以如下文所述使各層之間具有顏色差別。 如I悉本技藝者應瞭解的，微流體裝置可承受沿樣品孔 2〇2縱向軸任一方向之離心力。使用葡聚糖-泛影葡胺方法’ 使細胞在葡聚糖·泛影葡胺溶液上分層，由此細胞相對於離 心力「在上部(⑽㈣」。在其他具體例及其他添加劑中，整 個情形可能會顧。藉岐賴趙1置作為分析前、離心 期^分析期間及/或在分選後之樣品的容器，使用者可將 少量樣品自在實驗室一個地方的離心機移至別的地方之細 胞儀，接著在分析後，該樣品可被輸送至第三位置，所有操 099122310 11 201107747 作均在無菌環境中進行。 通道208經由埠21〇連接至樣品孔2〇2之一端，以在離心 後回收所茜的樣品成分。在一個非限制性實施例中，人血可 被注入樣品孔202中，隨後將裝置2〇〇離心以使單核細胞 212(亦即淋巴細胞及單核細胞）與較大的顆粒細胞214及紅 血球216分離。離心後，埠210可打開，以使樣品204經由 通道208流至裝置200中之細胞測量術分析區段218以進行 進一步的細胞測量術分析及/或分離。舉例而言，細胞測量 術为析區段218可使流動通道中之細胞在到達切換元件223 之則成像’接著藉由使用影像或常用的基於螢光之方法鏗別 先前分離之單核細胞亞群，隨後實行切換元件223之適當控 制’將該等單核細胞導入萃取孔222中，並將不合需要之細 胞導入廢料孔224中。在某些具體例中，孔222及224與璋 (未圖示）連通以允許自微流體裝置200萃取出該等孔之内含 物。分析區段218中所執行之具體分析及/或分選對於本發 明並不重要，且在不同具體例中可以各種不同的方式執行。 在某些具體例中，細胞測量術分析區段218所執行之分選 大於二元分選(binary sort)。在其他具體例中，細胞儀分析 區段218所執行之分選大於三元分選。在其他具體例中，細 胞測量術分析區段218所執行之分選大於四元分選。在執行 分選時，某些具體例包含至少5個通道。其他具體例包含至 少10個通道。其他具體例包含至少1〇〇個通道◊其他具體 099122310 12
S 201107747 例包含至少256個通道。 通過通道之流動可由毛細管作用或本技藝中已知之 ^他微㈣❹手段起始。該等方法可能需要在微流體裝置 中包括其他通道或特徵(未圖示）。在—具體例中，首先將樣 品細胞添加至樣品孔加巾，接㈣聚糖_泛影葡胺溶液被 添加。隨後將微_置離心，叾中所施加之力朝向埠 施。當樣品流過通道細時，較輕的單核細胞212將最先 流出。細胞測量術分析及分選區段218經程式化，以致在分 析區段218 _到葡聚糖·泛影葡胺溶液中所含之特定染料 後立即關閉埠21G ’或在替代性具體例中關閉閥220。在此 情況下’該染料將與正好在淋巴細胞層下面之血漿·葡聚糖 界面處於同-層，粒細胞2M及紅血球叫將保持在灰聚 -葡聚糖界面層之下’且因此在染料之下。此使得樣品2〇4 中所包含之全部單核細胞212均被萃取出來，同時將不合需 要之成分仍捨棄在梯度分離中。在第二實施财，壞死細胞 可因具有較高密度’而易於在無任何化學添加劑之情況下分 離。除血液外，本發明預期其他類型之生物或化學樣品亦可 乂此方式刀析’應瞭解，本發明適用於可藉由離心分離之任 何樣品。 當將染料添加至樣品溶液中時，必須以使染料在離心後停 止於正確層巾之方式進行。在某些具體例巾，染料可被設計 成具有達成此目的之正確密度。在其他具體例中，染料可以 099122310 13 201107747 不會不利地影響葡聚糖-泛影葡胺之比重的方式在分子層面 上與葡聚糖-泛影葡胺（或其他化學添加劑）結合。 在其他具體例中，各種密度梯度化學物質（各具有不同的 比重及/或染料顏色）可用於偵測樣品中之個別成分及自樣 品卒取出個別成分。舉例而言’如圖3中所示，細胞測量術 分析區段318可經過組構，以將來自第一樣品成分之經分選 細胞或粒子（諸如病毒粒子）導入第一萃取孔322中，直至偵 測到對應於密度梯度化學物質層之第一有色染料（其含有第 二樣品成分304)。裝置300與裝置200類似，且類似元件 符號用於表示類似組件。離心後，細胞測量術分析區段318 將調整分析參數以說明所分析之新細胞類型，且將經分選之 細胞導入第二萃取孔326中。在偵測到第二有色染料溶液 (其含有第三樣品成分306)後，細胞測量術分析區段318將 接著调整分析參數以說明所分析之新細胞類型，且將剩餘所 有細胞導入廢料孔324中及/或關閉閥22〇以中止樣品流 動。在某些具體例中，孔322、324及320與埠(未圖示)連 通以允許自微流體裝置300萃取出該等孔之内含物。分析區 段318中所執行之具體分析及/或分選對於本發明並不重 要，且在不同具體例中可以各種不同的方式執行。 在某些具體例中，細胞測量術分析區段3丨8所執行之分選 大於二兀分選。在其他具體例中，細胞測量術分析區段318 所執行之分選大於三元分選。在其他具體例中，細胞測量術 099122310 201107747 分析區段318所執行之分選大於四元八$ 竿此旦4 ^ 刀k。在執行分選日彳， 呆二具體例包含至少5個通道。其 ，s、苦# /、他具體例包含呈少10個 I、。“他具體例包含至少1〇〇個 少256個通道。 道。其他具體例包含至 在某些具體例中，微流體裝置包含 , 3兩個或兩個以上部件。 "σ +係使用任何合意的手段，舉 如埶 举成個非限制性例子，諸 如熱黏合*、超音波 呈 5有忐，而耦接在一起。在一 j例中’兩個部件皆為半件。在另—具體例中，兩個部件 面中不對稱分配’例如平坦的蓋子及包含通道之部件。 八他具體例中，多個部件被㈣在—起。其雜接兩個部 方式將為料本技藝者顯而易知，此視用於製造微流體 裝置之材料而定。 [區域選擇性樣品萃取] 圖1例示另一具體例，其中裝置400經組構以實現樣品中 所包含之生物成分的分離。裝置400與裝置200類似，且類 似讀符號用於表示類似組件。裝置働包括樣品孔2〇2， ”用於經由埠206收容來自外部來源（未圖示）之樣品204。 樣口π孔202被延長，以當將裝置*⑻置放於離心機中時，使 樣如成分之梯度分離變得便利。本技藝中已知之各種化學添 加斉’1(諸如葡聚糖_泛影葡胺)均可添加至m〇4尹以增加 女上文所述之分離作用。在某些具體例中，該等化學添加劑 可在製造期間添加至樣品孔2 〇 2中，從而消除了使用者在取 λ. 099122310 15 201107747 樣和·序期間添加化學添加劑之需求。 通逼208經由埠21〇連接至沿樣品孔搬長度之特定位 置’以在離心後回收所需的樣品成分。槔21()之確切位置係 由所處理之樣品的性質及需要萃取之成分確定，由此蜂2ι〇 之佈置被輯成與離心、後需要萃取之成分的物理位置極為 接近。此舉確保最大體積之所需樣品成分可自樣品孔地 中萃取出來。因此，應瞭解，與圖2中所例示之裝置· 相比較，裝f 400 〇阜210之佈置在戰略上更精確地對準所 需樣品成分之位置。 在一個非限制性實施例中，人血可被注入樣品孔2〇2中， 隨後將裝置400離心以使單核細胞212(亦即淋巴細胞及單 核細胞）與較大的顆粒細胞214及紅血球216分離。離心後， 埠210可被打開，以使樣品204經由通道208流至裝置4〇〇 中之細胞〉則里術分析區段218 ’以進行進一步的細胞測量術 分析及/或分離。舉例而言，細胞測量術分析區段218可在 切換裝置223之適當控制下，將經分選之所需細胞導入萃取 孔222中立將不合需要的細胞導入廢料孔224中。在某些具 體例中’不合需要的細胞亦可經由廢料埠（未圖示）自裝置 400排出。分析區段218中所執行之具體分析及/或分選對於 本發明並不重要。 通過通道208之流動可由毛細管作用或本技藝中已知之 其他微流韹泵浦手段起始。當樣品流過通道208時，較輕的 099122310 16 201107747 單核細胞212因接近埠210而最先流出。在某些具體例中， 多個通道20 8及多個埠210可沿樣品孔2 02連接至含所需樣 品成分(諸如單核細胞212)之區域中，以有助於更完全地萃 取出所需樣品成分。細胞測量術分析區段218經程式化，以 在一定量之樣品流體或細胞被萃取出來後，關閉埠21〇，或 在替代性具體例中關閉閥220。此量視樣品204之體積、所 處理之樣品的性質及所需成分層之預期體積而定。 為了簡單及便於例示，目前例示之具體例顯示在例示裝置 各組件、區域或區段之間延伸的單通道。然而，應瞭解，單 通道可表示多個細胞測量術通道及如熟悉本技藝者可想到 的各種可能之通道組構。 在其他具體例中，多個通道可用於自樣品中萃取出多種成 分。添加兩種或兩種以上類型之葡聚糖-泛影葡胺（或其他適 當的添加劑）亦可用於在離心樣品中產生其他層。舉例而 言’如圖5中所示，裝置500被設置成其中可經由琿206 裝載分析樣品202。利用如本文中所論述之適當添加劑，分 析樣品可在離心後例如分成三個層302、304及306。裝置 5〇〇適用於藉由將埠310a及310b安置成分別與層302及304 對準而自層302及304中選擇性萃取出樣品。埠310a及或 閥320a可被打開，以使樣品302流過通道308a。細胞測量 術分析區段318可經組構，以在閥323之控制下，將來自第 一樣品成分302之經分選細胞導入第一萃取孔322中。類似 099122310 17 201107747 地，第一樣品成分302中不合需要之細胞可在閥323之適當 控制下導入廢料孔324中。在細胞測量術區段318確定第— 樣品成分302之分析完成後，細胞測量術分析區段318立即 程式化成關閉埠310a，或在替代性具體例中關閉閥32〇a。 接著’細胞測量術分析區段318將調整分析參數以說明所 分析之新細胞類型，打開埠31〇b，使來自第二樣品成分3〇4 之流體流至細胞測量術分析區段318，且在閥323之適當控 制下，將經分選細胞導入第二萃取孔326中。在細胞測量術 區段318確定第二樣品成分3〇4之分析完成時，細胞測量術 分析區段318立即程式化成關閉埠31〇b，或在替代性具體 例中關閉閥320b。 應瞭解，由於埠310a ·31Λ1 ^ , 及3l〇b之適當定位，裝置5〇〇可利 用離心後之多個樣品層。枵σ 像成分之分析及分選藉由使用離 心將樣品成分分成數層，接著 呀考利用卒取埠31〇之戰略位置萃 取出較純之樣品成分而變;a ^ β .^ _ 更各易。熟悉本技藝者應瞭解， 許多卒取埠可被用於自分扣祕 樣品中更精確地萃取出離心後 才录口 σ ° 雖然本發明已在圖式及& 別述描繪中得以詳細例示及指 繪’但該等圖式及前述插給 ^ 9〜硯為具例示性而非限制性， 暸解，僅較佳具體例已被1§ _ 腰 级頌不及描繪，且在本發明之精神 圍内的所有變化及修_ 芝雙到保護。 【圖式簡單說明】 099122310 201107747 圖1為先前技術之微流體裝置之立體透視圖。 圖2為本發明之第一具體例的微流體裝置之示意性前視 圖。 圖3為本發明之第二具體例的微流體裝置之示意性前視 圖。 圖4為本發明之第三具體例的微流體裝置之示意性前視 圖。 圖5為本發明之第四具體例的微流體裝置之示意性前視 圖。 【主要元件符號說明】 10 微流體裝置 12 基板 14 流體流動通道 16 槔 18 谭 20 埠/出口槔 22 流體流動通道 24 樣品注射管 200 裝置/微流體裝置 202 樣品孔 204 樣品 206 槔 099122310 19 201107747 208 210 212 214 216 218 220 222 223 224 300 302 304 306 308a 310a 310b 318 320a 320b 322 099122310 通道 琿 單核細胞 顆粒細胞 紅血球 細胞測量術分析區段/細胞測量術分析及分選區段 /分析區段 閥 萃取孔 切換元件/切換裝置 廢料孔 裝置/微流體裝置 層/樣品/第' 樣品成分 層/第二樣品成分 層/第三樣品成分 通道 埠 埠 細胞測量術分析區段/分析區段 閥 閥 第一萃取孔 20
S 201107747 323 324 326 400 500 閥 廢料孔 第二萃取孔 裝置 裝置 099122310

Claims (1)

  1. 201107747 七、申請專利範圍： 1. 一種在一微流體細胞儀中分析一樣品流體之方法，該方 法包含以下步驟： a) 將一樣品供應至一微流體裝置中之一樣品孔； b) 將該微流體裝置離心以在該樣品孔中形成一第一樣品 層及一第二樣品層； c) 自該第一樣品層萃取出第一流體；及 d) 使用細胞測量術分析該萃取之第一流體，同時間該萃取 之第一流體係在該微流體裝置中。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其另包含以下步驟： e) 根據步驟(d)中所獲得之結果，將該萃取之第一流體的一 第一部分分選至一第一孔中；及 f) 根據步驟(d)中所獲得之結果，將該萃取之第一流體的一 第二部分分選至一第二孔中。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，步驟(e)及⑴之該 分選係選自由以下組成之群：大於一二元分選、大於一三元 分選、大於一四元分選。 4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，步驟(e)及(f)之該 分選使用一預定數量之微流體通道，該預定數量係選自由以 下組成之群：至少5個通道、至少10個通道、至少100個 通道及至少256個通道。 5. 如申請專利範圍第2項之方法，其另包含以下步驟： 099122310 22 S 201107747 g) 自該第二樣品層萃取出第二流體；及 h) 使用細胞測量術分析該萃取之第二流體，同時間該萃取 之第二流體係在該微流體裝置中。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其另包含以下步驟： i) 根據步驟(h)中所獲得之結果，將該萃取之第二流體的一 第三部分分選至一第三孔中。 7. 如申請專利範圍第5項之方法，其中， 該萃取之第一流體係自該樣品孔之一第一位置萃取出；及 該萃取之第二流體係自該樣品孔之一第二位置萃取出，該 第二位置不同於該第一位置。 8. 如申請專利範圍第1項之方法，其另包含以下步驟： e)在執行步驟（a)之前，將一化學添加劑添加至該樣品孔 中〇 9. 如申請專利範圍第1項之方法，其另包含以下步驟： e)在執行步驟(a)之前，將葡聚糖-泛影葡胺(Ficoll-Hypaque) 添加至該樣品孔中。 10. 如申請專利範圍第1項之方法，其另包含以下步驟： e)在執行步驟(a)之前，將一染料添加至該樣品孔中。 11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，步驟(a)另包含 將一人血樣品供應至一微流體裝置上之一樣品孔。 12. —種微流體裝置，其包含： 一樣品孔，其具有一用於將一樣品收容至該微流體裝置中 099122310 23 201107747 之樣品輸入埠，該樣品孔具有一第一端及一第二端；及 一樣品輸出埠，其與該樣品孔流體連通，該樣品輸出埠位 於該第一端與該第二端之間； 其中，樣品可經由該樣品輸出璋提取以形成一提取樣品， 且該提取樣品不是在該第一端亦不是在該第二端提取。 13. 如申請專利範圍第12項之微流體裝置，其另包含： 一分選孔； 一廢料孔；及 一通道，其耦接至該分選孔及該廢料孔； 一閥，其裝設於該通道中用於將流入該通道中之流體引入 該分選孔或該廢料孔中。 14. 如申請專利範圍第12項之微流體裝置，其另包含一化 學添加劑，其在收容一樣品之前裝設於該樣品孔中。 15. 如申請專利範圍第14項之微流體裝置，其中，該化學 添加劑包含葡聚糖-泛影葡胺。 16. 如申請專利範圍第14項之微流體裝置，其中，該化學 添加劑包含一染料。 17. —種微流體裝置，其包含： 一樣品孔，其具有一用於將一樣品收容至該微流體裝置中 之樣品輸入埠，該樣品孔具有一第一端及一第二端； 一第一樣品輸出埠，其與該樣品孔流體連通，該第一樣品 輸出埠位於該第一端與該第二端之間；及 099122310 24 S 201107747 一弟二樣品輸出蜂’其與該樣品孔流體連通’該弟二樣品 輸出璋位於該第一樣品輸出埠與該第二端之間； 其中，樣品可經由該第一樣品輸出埠提取以形成一第一提 取樣品，且該第一提取樣品不是在該第一端亦不是在該第二 端提取；且 其中，樣品可經由該第二樣品輸出埠提取以形成一第二提 取樣品，且該第二提取樣品不是在該第一端亦不是在該第二 端提取。 18. 如申請專利範圍第17項之微流體裝置，其另包含： 一第一分選孔； 一第二分選孔； 一廢料孔；及 一通道，其耦接該第一分選孔、該第二分選孔及該廢料孔； 一閥，其裝設於該通道中用於將流入該通道中之流體引入 該第一分選孔、該第二分選孔或該廢料孔中。 19. 如申請專利範圍第17項之微流體裝置，其另包含一化 學添加劑，其在收容一樣品之前裝設於該樣品孔中。 20. 如申請專利範圍第19項之微流體裝置，其中，該化學 添加劑包含葡聚糖-泛影葡胺。 21. 如申請專利範圍第19項之微流體裝置，其中，該化學 添加劑包含一染料。 099122310 25
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