TW200521144A

TW200521144A - Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus

Info

Publication number: TW200521144A
Application number: TW093128495A
Authority: TW
Inventors: Murray Douglas Bailey; Punit Bhardwaj; Montse Llinas-Brunet; Pasquale Forgione; Elise Ghiro; Nathalie Goudreau; Ted Halmos; Jean Rancourt
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2003-09-22
Filing date: 2004-09-21
Publication date: 2005-07-01
Also published as: EP1673385A1; PE20050431A1; EP1673385B1; NO20061767L; US20100028300A1; DE602004031645D1; ECSP066448A; EP1673385A4; CA2536182A1; AR045938A1; EA200600498A1; MXPA06003141A; JP4704342B2; KR20060094083A; WO2005028501A1; CN1856502A; ES2361997T3; ATE500264T1; JP2007529411A; US20050080005A1

Description

200521144 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於用以治療⑶#炎病毒（Hcv)感染之化合物、其合成方法、組合物及方法。特定言之，本發明係提供新穎胜肽類似物、含此等類似物之醫藥組合物及應用此等類似物於治療HCV感染之方法。【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)是遍佈全球之—種輪血後之主要病原劑且周知非·Α非·Β型肝炎。據估計全球有超過2億人口受此病毒感染。高比例之帶原者會變成慢性感染a許多會進展成慢性肝病’即所謂之慢<1±c型肝炎。此族群旋即成為嚴重崎病，例如：肝硬化、肝細胞癌及導致死亡之末期肝病之高危險群。 HCV建立其持續且造成高比例慢性肝病之機轉尚未完全明瞭。目則尚不知HCV如何與宿主之免疫系統交互作用並逃避之。此外，細胞性及體液性免疫反應對抗]^〇从感染及疾病之保瞍性角色仍未楚清。已有報告指稱免疫球蛋白可用:預防與輸血相關之病毒性肝炎，然而，疾病管制中心目前仍未許可免疫球蛋白治療用於此等目的上。缺乏有咬的保護性免疫反應阻礙了疫苗或恰#之暴露後預防性量:則之研發，故近期内之希望係鎖定於抗病毒性干預。’、、有°午夕床研究係以鑑別可有效治療罹患慢性c型肝炎患者之HCV感染之醫藥試劑為目標。此等研究涉及干擾素單獨或與其他抗病毒劑合併之應用。此等研究已顯= 95276.doc 200521144 出大多數之參與者對於此等療法並無反應，而在彼等反應順利者之中，發現其於治療終土後又復發之比例南。直至最近，干擾素（IFN)仍是唯一經許可之臨床上對於慢性C型肝炎患者經證實有益之療法。然而，其持續反應速率低，且干擾素治療亦會誘發嚴重之副作用（即：視網膜病變、甲狀腺炎、急性胰臟炎、抑鬱症），其會降低受治療患者之生活品質。最近，干擾素與利巴偉林（ribavirin)併用已被核准用於對單獨IFN無反應之患者。然而，此等合併療法並未能減少IFN造成之副作用。干擾素之PEG化型式，例如：PEG-Intron®和Pegasys®似乎可部份處理此等有害副作用，但抗病毒性藥物仍為HCV之經口治療之首述。因此，咸有研發可克服現有醫藥療法之限制之用以治療 HCV感染之有效抗病毒試劑之需求。 HCV係為一種具封套之黃病毒群正股RNA病毒。單股之 HCV RNA基因組長度大約為9500個核苷酸且具有單一開放讀碼區（ORF)，其編碼約為3000個胺基酸之單一聚合蛋白質。在受感染之細胞内，該聚合蛋白質會被細胞及病毒之蛋白酶於多處切割而產生構造性和非構造性（NS)蛋白質。針對HCV，成熟之非構造性蛋白質（NS2、NS3、NS4A、 NS4B、NS5A和NS5B)之產生係由兩種病毒性蛋白酶作用而得。第一種，迄今仍少有描繪，於NS2-NS3接點切割（下文中稱之為NS2/3蛋白酶）；第二種係為一種絲胺酸蛋白酶，其内含之NS3 (NS3蛋白酶）之N-端區域並可調節NS3下游之所有隨後切割，於NS3-NS4A切割點均為順式，而對其餘之 95276.doc 200521144 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和 NS5A-NS5B位置均為反式。 NS4A蛋白質似乎具有多重功能，其作用如同NS3蛋白酶之輔因子且可能可促進NS3及其他病毒性複製酶元件於膜中之定位。NS3蛋白酶與NS4A之複合物生成似乎需要加工活動，以提高其於所有位置之蛋白質分解效能。NS3蛋白質亦顯現核苷三磷酸酶和RNA螺旋酶之活性。NS5B係為一種參與HCV複製之RNA-依賴性RNA聚合酶。一種用於開發抗病毒試劑之通用策略係將病毒複製所必需之經病毒編碼之酵素不活化。在一個兩天臨床試驗中，發現HCV NS3蛋白酶抑制劑BILN 2061可有效地快速降低受C型肝炎病毒感染之患者之病毒載量（Nature (2003) 426， p.186-189)，因而可提供HCV NS3蛋白酶抑制劑之臨床抗病毒活性之原理證明。已知NS3蛋白酶可能藉由阻斷受感染細胞之經IFN-調節之細胞性抗病毒活性而造成其他影響（Foy等人，Science， 2003年4月17日）。其支持NS3/NS4A蛋白酶可能代表一種雙重治療標的物之假說，將之抑制可能可阻斷病毒之複製並回復經HCV感染之細胞之干擾素反應。於WO 00/59929中，下式之化合物： 95276.doc *4 200521144

其中W係為CH或N且取代基和基團A、D、R21、R22、R3和 R4係如本文中之定義，被指為HCV病毒之NS3蛋白酶抑制劑，此酵素為C型肝炎病毒之複製所必需。於WO 03/053 349，下式之化合物：

其中，“、^、^、^、“和以系如本文中不又中之定義，且亦被指為 HCV病毒之NS3蛋白酶抑制劑。此外’ WO 03/064455亦說明下式之化合物： MeO '

95276.doc 200521144 其中 R 、R2和 r3>^ ‘ 士 4 ^ 劑。係如本文中之-義，為HCV蛋白酶抑制本舍明現提供新顆化合物，其可抑制NS3蛋白酶。再者，亦提供於細胞培養物中有效之化合物。本發明之一方面之優點在於根據本發明之化合物可專一性抑制NS3蛋白酶且其對於其他絲胺酸蛋白酶，例如：人類白血球彈性酶（HLE)、豬胰彈性酶（ppE)或牛胰糜蛋白酶，或半胱胺酸蛋白酶，例如··人類肝組織蛋白酶B(CatB)並未顯示出有顯著之抑制活性。【發明内容】本發明之範圍係包括式丨之化合物：

R2

R ‘

(I) 其中w係為CH或N， L° 係為Η、-OH、-CKCw)烷基、-NH2、-NHCCh)烷基或-NUCm)烷基）2 ; (C2_4)炔基、-CKCw)

Ll ’ L2為個別之鹵素、（c卜4)烷基 95276.doc -10- 200521144 烷基 _s-(ci-4)烷基、-sckcw)烷基或·δ〇2_((：；ι 4) 院基，且 L或L亦可為Η(但不可同時）；或 LG和L1或 L。和L2可與兩個與其相連之。原子共價性鍵結而形成 4-、5-或6_員環碳環，其中一個_CHr基團和，倘若為5-或6-員環，並未直接彼此相連之一或兩個_c^_ 基團，可個別以_〇_4NRa替代以形成雜環，其中Ra 係為Η或（Cl·4)烷基，且其中該碳-或雜環係視需要經 (Cl·4)烧基單一或雙取代； R2係為（0：6或10)芳基或Het，其中Het係為一個五·、六-或七_ 員環，飽和或不飽和（包括芳香性）之雜環，含有一至四個雜原子，其均個別選自氮、氧和硫，該芳基或Het係經R24 取代，其中R24係為H、鹵素、（Cl_6)烷氧基、（(：36)環烷氧基或N〇2 ;或 R24 係為 R20、_NHCOR2〇、-NHCOOR2。、_NHR21 或 -NHCONR21R22，其中 R20係選自（Cu)烷基、（C37)環烷基和（Ci4)烷基-(c3 7) 環院基’其中該環烷基和烷基-環烷基可經（Ci3)烷基單、雙或三取代； R21係為Η或R20係如上述定義；且 R22係為Η或曱基； r3係為羥基、ΝΗ2或為式-NIi-R31之基團，其中係為 95276.doc 200521144 (〇6或 10)芳基、雜芳基、-C(0)-B、-C(0)-0B或 C(0)-NH-B，其中B係為（c^o)烷基、（C3-7)環烷基或（c!_4)烷基-(C3-7) 環烧基， a) 其中各該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經（Cl_3)烷基單、雙或三取代；且 b) 其中各該烷基、環烷基，和烷基_環烷基可經個別選自羥基及0-(CN6)烷基之取代基單、雙或三取代；且 0其中各該烷基基團可經鹵素單、雙或三取代；且 d)其中各該j哀烧基基團為5- ’ 6 -或7 -員，一或兩個未彼此直接相連之-CHy基團可被取代； D係為一個5至1 〇個原子之飽和或不飽和伸烷基鏈，其可視需要含有一至三個個別選自〇、S及N-R41之雜原子，其中 R係為Η、（Cu)烧基、（C3-6)環烧基或C(0)_R42，其中 R42係為（CN6)烷基、（c3_6)環烷基或（c6M())芳基； R係為Η或一至三個位於該d鏈之任意碳原子上之取代基’該取代基均個別選自由下列所組成之群組：（(^ “烷基、（C^)鹵烷基、（(^_6)烷氧基、羥基、鹵素、胺基、氧基、疏基和（CN6)烷硫基；且 rC係為羥基或-NHS〇2Rs，其中Rs係為（Cl_6)烷基、（c2_6) 烯基、（C3·7)環烷基、（Cw)烷基-(c3_7)環烷基、苯基、蔡基、吼啶基、（Ci·4)烷基-苯基、（Cl_4)烷基-萘基或 (Cl-4)烧基-吼咬基；其均可視需要經硝基單一取代；且其均可視需要經個別選自鹵素、羥基、氰基、（C16) 95276.doc -12- 200521144 烷基、（c2_6)烯基、CKCu)烷基、-CO-NH2、 -CO-NI^Cw)烷基、-CO-NGCw)烷基）2、-NH2、 _ΝΗ(<^·4)烷基和-NGCh)烷基）2之取代基單一、雙或三取代，其中（Ci-6)烷基和0-(CN6)烷基係視需要經一至三個鹵素原子取代；或Rs為-N(RN2)(RN1)，其中RN1和RN2均個別選自Η、 (Ci-6)烷基、（C3_7)環烷基、（Cw)烷基-(C3_7)環烷基、芳基和（CU6)烷基-芳基；其中該（cN6)烷基、（c3_7)環烷基、（Ci-6)烷基-(c3_7)環烷基、芳基和（Cm)烷基-方基係視需要經一或多個個別選自鹵素、（C 1 _ 6 )烧基、羥基、氰基、CKCu)烷基、_nh2、-nhcCm)烷基、-Ν(((^.4)烷基）2、-CO-NH2、-co-nh(cN4)烷基、 -CO-NGCm)烷基）2、-COOH 和-COCKCi-6)烷基之取代基取代；或 RNhaRN1係與其所鍵結之氮共同連接，以形成3-至 7-員單環性飽和或不飽和雜環或9-或10-員雙環性飽和或不飽和雜環，其均可視需要另外含有一至三個個別選自氮、硫及氧之雜原子，且其均可視需要經一或多個個別選自鹵素、（Ci-6)烷基、羥基、氰基、 CKCu)烷基、-NH2、-NHCCuO烷基、-NCCCh)烷基）2、-CO-NH2、烷基、-CO-NCCCu) 烷基）2、_COOH和-COOCCu)烷基之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽或酯；但 95276.doc -13- 200521144 當W為N ;且 L0為Η ; L1或L2之一係為Η且另一 L2或L1係為_素或 -〇-(Cl-4)燒基；且 R 係為（c6或10)芳基或Het，其中Het係為一個五_、六_ 或七-員環，飽和或不飽和（包括芳香性）之雜環，含有一至四個雜原子，其均個別選自氮，氧和硫，該芳基或Het係經R24取代，其中R24係選自Η、鹵素、（Cu)烷基、-NH2、烧基、_NH(C3-6)環烷基、-NHCOC^Cu)烷基、 _NHC00(C3.6)環烷基、-NHCCKCu)烷基、 •NHCO(C3_6)環烧基和-NHCONR21R22，其中 R21 係選自H、（Cu)烷基和（C3-6)環烷基且R22係選自Η和甲基；且 r3 係為NH2或為式-NH-R31之基團，其中R31係為 -C(0)-B、_C(〇)-〇B或 C(0)-NH_B，其中 B係為視需要經鹵素取代之（(^-6)烷基，或B係為（CH2)p-(C3_7)環烷基’其中p係為0-4，或B係為連接於環上之C3或C4 位置之四氫呋喃環；且 D 係為一個5至9個原子之飽和或不飽和伸烷基鏈，其可視需要含有一至三個個別選自氧和硫之雜原子；且R4係為Η ; 則Rc不為-NHS02Rs，其中Rs係為（CN6)烧基或未經取代之 (C3-7)環烷基。本發明之範圍亦包括一種醫藥組合物，其包含抗C型肝 95276.doc -14- 200521144 炎病毒有效量之式i化合物，或其醫藥上可接受之鹽或酯，混合至少一種醫藥上可接 J接又之载體介質或輔劑。根據此具體實施例之另一万面’根據本發明之醫藥組合物進一步包圍治療有效量 ^ # ^ r ^ _ 、主夕一種其他抗病毒試劑。本發明之之另一重要方面在 φ係涉及一種藉由對哺乳動物投予一種式I化合物、其醫筚卜、☆ 了接雙之鹽或@旨，或如上述之組合物，單獨或與至少_ 、種/、他之抗病毒試劑一起或分開投予，而治療或預防哺s 万f礼動物之C型肝炎病毒感染之方法。亦涵括於本發明之範圍内去筏一闽ΙΛΙ考係為式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或S旨，如本文中夕句Β … +又千之說明，於用以治療或預防哺乳動物之C型肝炎病毒感染之藥物製造上之應用。本發明之另一方面鹽或酯，如本文中之提供式I化合物或其醫藥上可接受之說明，合併至少一種抗病毒試劑，於用以治療或預防哺乳動物之。型肝炎病毒感染之藥物製造上之應用。較佳具鱧實施例之詳細說明定義本文中使用下列定義，除非另有說明：關於實例中之（R)或（S)係用以指明式合物之取代基之絕對構形或不對稱中心，此等標示係適用於本文中之全體化合物，並非僅用於取代基或不對稱中心。本文所使用之ΠΡ1、P2和P3’，標示係指從胜肽類似物之c 95276.doc -15- 200521144 端開始並朝N端延伸之胺基酸位置（即：P1係指從C端開始之第一位置，P2 :從C端開始之第二位置，以此類推）（參見 Berger A. & Schechter I·，Transactions of the Royal Society London series B257，249-264 (1970)) 〇本文中術語n(lR，2S)-乙烯基-ACCA”係指下式之化合物：

ο 即：（1R，2S)1-胺基-2-乙烯基環丙甲酸。本文所使用之術語”（CUn)烷基，，，無論單獨或與其他取代基組合，係指含1至η個碳原子之非環狀直或枝鏈狀烷基取代基。n(CN6)烷基’f包括，但不限於：甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-甲基乙基（異丙基）、甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二曱基乙基（第三丁基）、戊基和己基。縮寫Me代表甲基基團。本文所使用之術語”（C2_n)烯基”，其中^係為整數，無論單獨或與其他基團組合，係指含2至n個碳原子之不飽和非環狀直或枝鏈狀基團，其中至少二者係以雙鍵互相鍵結。此等基團之實例包括，但不限於：乙烯基、卜丙烯基、 2 -丙稀基和1-丁稀基。本文所使用之術語”（〇2·η)炔基’，，其中，為整數，無論單獨或與其他基團組合，係指含2至11個碳原子之不飽和非環狀直或枝鏈狀基團，其中至少二者係以雙鍵互相鍵結。此等基團之實例包括，但不限於：乙炔基、丨_丙炔 95276.doc -16- 200521144 基、2-丙炔基和1-丁炔基。本文中，術語”伸烷基，”無論單獨或與其他基團組合，係指一種二價烧基基團，其係藉由從視需要不飽和之含一至十個碳原子之脂肪族烴移除兩個氫原子而得，因而含有一或多個雙或參鍵，或可額外視需要含有一或多個個別選自氮、氧和硫之雜原子。伸烧基基團之實例包括，但不限於：_ch2_、-CH2CH2_、_CH2CH2CH2-、 -CH2CH(Me)-、-(Ch2)5-CH=CH2-、-(CH2)3-0-(CH2)3-、 -(CH2)2_NH-(CH2)4-和-(CH2)3_〇_CH2CH=CH2·。本文所使用之術語”（C3_m)環烷基，，，無論單獨或與其他取代基結合，係指含有3至m個碳原子之環烷基取代基並包括，但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。本文所使用之術語”（cNn)烷基_(C3 m)環烷基”係指一種含有1至11個奴原子之烧基基團其上直接連接一個含有3 至m個碳原子之環烧基；並包括，但不限於：環丙基甲基、環戊基乙基、環己基曱基、1_環己基乙基、環己基乙基和環庚基丙基。本文所使用之術語"（C^1Q)芳基"，無論單獨或與其他基團組合，係指含有6個碳原子之芳香性單環基團或含有1〇個碳原子之芳香性雙環基團。例如：包含苯基、丨_萘基或 2-萘基之芳基。本文中，術語n(cUn)烷基-芳基”係指含1至11個碳原子之烷基基團，其上結合一個芳基基團。烷基_芳基之實 95276.doc -17- 200521144 例包括，但不限於：苄基（苯基甲基）、1-苯基乙基、2_苯基乙基和苯基丙基。本文中可交替使用之術語烷基，，或，，（Cin)烷氧基Π ’無論皁獨或與其他基團組合，係指_n)烧基基團，其中，烷基係於上述定義至多含有n個碳，並包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丨_甲基乙氧基、丁氧基和1，1-一甲基乙氧基。後者之基團俗稱為第三丁氧基。本文中’可父換使用之術語”_S-(Ci-n)烧基”或”（cNn)燒硫基，係指一個硫原子進一步結合於如上述定義之含有1 至η個碳原子之烷基。（Cl_6)烷硫基之實例包括，但不限於：甲基硫（CH3S-)、乙基硫（Ch3CH2S-)、正丙基硫 (CH3CH2CH2S_)、異丙基硫（CH3)2cHS-)、第三丁基硫 ((CH3)3CS-)，等等。本文所使用之術語”（cl n)鹵烷基”係指如上述定義之烷基，其中其中一至多個氫原子被鹵素原子取代。（C1_6)鹵烷基之貫例包括，但不限於：氯甲基、溴甲基、2_氣乙基和三氟甲基。本文所使用之術語”鹵”或，，鹵素”係指選自氟、氣、溴和埃之i素。本文所使用之術語”Het”，無論單獨或與其他取代基結合，係扣一種單價取代基，其係由一個含有一至四個個別選自亂、氧和硫之雜原子之五_、六-或七_員飽和或不飽和（包括芳香性）之雜環移除一個氫而得。適當之雜環之 95276.doc •18- 200521144 貝]括仁不限於.四氫吱喃、嗟吩、二氮平、異鳴唑、噻唑、哌啶、二氧烷、嗎啉、嘧啶和術扣Het亦包括融合於_或多個其他環如上述定義之雜％ 4其他環係為雜環或任何其他環。其一實例係包括噻唑并[4,5_6]吡啶。雖然亦涵盍於術語”Het ”，但本文所使用之術語"雜芳基，，

明確地定義為-種不飽和之雜環，其中之雙鍵形成芳香系統。適當之雜芳基實例包括，但不限於：喧啉、巧哚、。比啶’：Q.

;和本文中之術語”醫藥上可接受之酯”，無論單獨或與其他取代基a併，係指式I之化合物之g旨類，其中該分子内之任意羧基官能基，但較佳為羧基端，係被一烷氧羰基官能基替代：

OR 戎酯類其中之R部分係選自烷基（例如··甲基、乙基、正丙基、第三_ 丁基、正丁基）；烷氧基烷基（例如：甲氧基甲基）；烷氧基醯基（例如：乙醯甲氧基）；芳烷基（例如：苄基）；芳氧烷基（例如··苯氧曱基）；芳基（例如··笨基），視需要經is素、Ch烷基或Cw烷氧基取代。其他適當之岫藥酯類可見於 Design of prodrugs，Bundgaard，H. Ed 95276.doc -19- 200521144

Elsevier (1985) 〇此箄鑿龜 ^ 寺西条上可接受之酯類通常注射至哺乳動物後可於體内欢經+ , 尺解成式1化合物之酸型式。關於上述酯類，除非另有指明，1 _ ，、所存在之任意烧基部份較佳為含有1至16個碳原子，特別是1至6個碳原子。存在於此等酯類中之任意芳基較佳為包含—個苯基基團。特定言之，該酯類可為一種且此口徑…1-16)燒基自日、一種未經取代之苄基一 1U ®素（Cu)烷基、（Cu)烷氧基、硝基或三氟甲基取代之苄基酯。 ’’醫藥上可接受之鹽”一辭係指一種式〗之化合物，其於醫樂判斷之範圍内，適用於與人類及較低等動物接觸而無不當之毒性、輻射性、過敏反應，具有合理之利益/風險率，一般為水或油溶性或可分散性且針對其所欲之用途有效。該辭彙包括醫藥上可接受之酸加成鹽類和醫藥上可接受之鹼加成鹽類。適當鹽類之列表可見於，例如： S.M. Birge等人，J· Pharm. Sci.，1977，6色，ρρ· 1-19。 π醫藥上可接受之酸加成鹽”一辭係指彼等保留游離鹼之生物效用及性質且不為生物性或其他方面所不欲，與下列酸所形成之鹽類：無機酸，包括，但不限於：鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸，及有機酸，包括’但不限於：醋酸、三氟醋酸、己二酸、抗壞企酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦石黃酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、伕胺酸、乙二酸、填酸甘油酸、半硫酸（hemisulfic acid)、己酸酸、曱酸、反丁浠二酸、2 -經基乙石黃酸（經乙基績酸）、乳酸、 95276.doc -20- 200521144 經基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、曱石黃酸、萘續酸、於驗酸、2-萘績酸、草酸、帕莫酸（pamoic acid)、果膠酸、苯基醋酸、3_苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水揚酸、硬脂酸、琥珀酸、對胺基苯磺酸、酒石酸、對甲苯石黃酸、十一酸及同類者。 π醫藥上可接受之鹼加成鹽”一辭係指彼等保留游離酸之生物效用及性質且不為生物性或其他方面所不欲，與下列驗所形成之鹽類：無機鹼，包括，但不限於：氨或銨或金屬陽離子，包括，但不限於：鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及同類者之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。特別較佳者為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之無毒有機鹼之鹽類包括，但不限於：一級、二級和三級胺之鹽類、四級胺化合物、經取代之胺類，包括自然發生性經取代胺類、環胺類及鹼性離子交換樹脂，包括，但不限於：甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組織胺酸、咖啡因、哈巴胺（hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙烯二胺、葡萄糠胺、甲基葡萄糠胺、可可驗、嗓吟、派噃、派σ定、N · 乙基哌啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、吡啶、 Ν，Ν-二甲基苯胺、Ν-甲基哌啶哌啶、Ν-甲基嗎啉、二環己胺、二苄胺、Ν，Ν-二苄基苯乙胺、1-二苯基-2-羥基-Ν-甲胺製劑（ephenamine)、Ν，Ν’-二苄基乙烯二胺、聚胺樹脂 95276.doc -21 - 200521144 及同類者。特別較佳之無毒性有機鹼為··異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因。本文所使用之術語’’哺乳動物π係涵括人類和可被c型肝炎病毒感染之非人類哺乳動物，包括：飼養動物，例如：牛、豬、馬、狗和豸苗，和非飼養動物。本文所使用之術語"抗病毒試劑’’係指可有效抑制病毒於哺乳動物體内形成及/或複製之試劑（化合物或生物性）。此包含可干擾病毒於哺乳動物體内形成及/或複製所需之宿主或病毒性機轉之試劑。此等試劑可選自：其它抗-HCV 劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑和HBV抑制劑。抗病毒試劑包括例如：金鋼烧胺、VX-497 (merimepodib，Vertex Pharmaceuticals)、VX-498 (Vertex Pharmaceuticals)、利弗偉林（Levovirin)、維拉明定（Viramidine)、賽普林（Ceplene) (maxamine)、XTL-001 和 XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals) 〇本文所使用之術語n其它抗-HCV劑”係指彼等可有效減缓或預防與C型肝炎病毒相關之疾病徵狀進展之試劑。此等試劑可選自：免疫調節劑、HCV NS3蛋白酶之抑制劑、HCV 聚合酶之抑制劑或其他以HCV生命週期為標乾之抑制劑。本文所使用之術語f’免疫調節劑’’係指彼等可有效使哺乳動物之免疫系統反應提高或運作之試劑（化合物或生物性）。免疫調節劑包括，例如：第一類干擾素（例如：α-、β-、 δ-、ω -和τ -干擾素、組合干擾素及重組蛋白干擾素）、第二類干擾素（例如：丫-干擾素）和聚乙二醇化化干擾素。本文所使用之術語’’HCV NS3蛋白酶抑制劑’’係指彼等可 95276.doc -22- 200521144 有效抑制哺乳動物之HCV NS3蛋白酶功能之試劑（化合物或生物性）。HCV NS3蛋白酶抑制劑包括，例如彼等說明於：WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、 WO 03/064456、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099316、WO 03/099274、WO 2004/032827 和 US 2004/0077551之化合物及Vertex先前研發，稱為VX-950之候選藥物。本文所使用之術語’’HCV聚合酶抑制劑”係指彼等可有效抑制哺乳動物之HCV聚合酶功能之試劑（化合物或生物性）。其包括，例如：非核苷類，例如··彼等說明於下之化合物： • 2004年1月12曰申請之US申請案No· 10/755,256，其整體併列為本文之參考（Boehringer Ingelheim)， • 2004年1月12日申請之US申請案No_ 10/755,544，其整體併列為本文之參考（Boehringer Ingelheim)，

WO 04/005286 (Gilead)、WO 04/002977 (Pharmacia)、WO 04/002944 (Pharmacia)、WO 04/002940 (Pharmacia)、WO 03/101993 (Neogenesis)、WO 03/099824 (Wyeth)、WO 03/099275 (Wyeth)、WO 03/099801 (GSK))、WO 03/097646 (GSK) 、 WO 03/095441 (Pfizer) 、 WO 03/090674 (Viropharma)、WO 03/084953 (B&C Biopharm)、WO 03/082265 (Fujisawa) 、 WO 03/082848(Pfizer) 、 WO 03/06221 1 (Merck)、WO 03/059356(GSK)、EP 1321463 95276.doc -23- 200521144

(Shire)、WO 03/0401 12 (Rigel)、WO 03/037893 (GSK)、 WO 03/037894 (GSK)、WO 03/037262 (GSK)、WO 03/037895 (GSK)、WO 03/0265 87 (BMS)、WO 03/002518 (Dong Wha)、 WO 03/000254 (Japan Tobacco)、WO 02/100846 A1 (Shire)、WO 02/100851 A2 (Shire)、WO 02/098424 A1 (GSK)、WO 02/079187 (Dong Wha)、WO 03/02/20497 (Shionogi)、WO 02/06246 (Merck)、WO 01/47883 (Japan Tobacco)、WO 01/85172 A1 (GSK)、WO 01/85720 (GSK)、 WO 01/77091 (Tularik)、WO 00/18231 (Viropharma)、WO 00/13708 (Viropharma)、WO 01/10573 (Viropharma) WO

00/06529 (Merck)、EP 1 256 628 A2 (Agouron)、WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim)WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim)和 WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim) °

HCV聚合酶之其他抑制劑亦包括：核苷類似物，例如彼等說明於：WO 04/007512 (Merck/Isis)、WO 04/003000 (Idenix) 、 WO 04/002999 (Idenix) 、 WO 04/0002422 (Idenix)、WO 04/003138 (Merck)、WO 03/105770 (Merck)、 WO 03/105770 (Merck)、WO 03/093290 (Genelabs)、WO 03/087298 (Biocryst)、WO 03/062256 (Ribapharm)、WO 03/062255 (Ribapharm)，WO 03/061385 (Ribapharm)、WO 03/026675 (Idenix)、WO 03/026589 (Idenix)、WO 03/020222 (Merck)、WO 03/000713 (Glaxo)、WO 02/100415 (Hoffmann-La Roche)、WO 02/1094289 (Hoffmann-La 95276.doc -24- 200521144

Roche)、WO 02/051425 (Mitsubishi)、WO 02/18404 (Hoffmann-La Roche) 、 WO 02/069903 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.)、WO 02/057287 (Merck/Isis)、WO 02/057425 (Merck/Isis)、WO 01/90121 (Idenix) > WO 01/603 15 (Shire)和 WO 01/32153 (Shire)者。 HCV聚合酶抑制劑之特定實例包括：JTK-002、JTK-003 和 JTK-109 (Japan Tobacco)。本文所使用之術語’’HCV生命週期内之其他標靶抑制劑" 係指一種可有效抑制哺乳動物之HCV生成及/或複製而非藉由抑制HCV NS3蛋白酶功能之試劑（化合物或生物性）。此包含可干擾病毒於哺乳動物體内生成及/或複製所需之宿主或病毒性機轉之試劑。HCV生命週期内之其他標靶抑制劑包括例如：可抑制選自下列標靶之試劑：螺旋酶、NS2/3 蛋白酶和内部核糖體入口點（IRES)。HCV生命週期内之其他標靶抑制劑之特定實例包括：ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals) 〇本文所使用之術語’’HIV抑制劑π係為一種可有效抑制 HIV於哺乳動物體内之生成或複製之試劑（化合物或生物性）。此包含可干擾HIV於哺乳動物體内生成及/或複製所需之宿主或病毒性機轉之試劑。HIV抑制劑包括，例如：核苷抑制劑、非核苷抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑及整合酶抑制劑。本文所使用之術語”HAV抑制劑’’係為一種可有效抑制 HAV於哺乳動物體内之生成或複製之試劑（化合物或生物 95276.doc -25- 200521144 性）。此包含可干擾HAV於哺乳動物體内生成及/或複製所需之宿主或病毒性機轉之試劑。HIV抑制劑包括A型肝炎疫苗，例如·· Havrix® (GlaxoSmithKline)，VAQTA® (Merck)和 Avaxim® (Aventis Pasteur) 〇本文所使用之術語’’HBV抑制劑"係為一種可有效抑制 HBV於哺乳動物體内之生成或複製之試劑（化合物或生物性）。此包含可干擾HBV於哺乳動物體内生成及/或複製所需之宿主或病毒性機轉之試劑。HIV抑制劑包括例如：可抑制 HBV病毒之DNA聚合酶之試劑或HBV疫苗。HBV抑制劑之特定實例包括：拉咪夫定（LamivudineKEpivir-HBV®)、阿得夫維（Adefovir Dipivoxil)、因特卡維（Entecavir)、FTC (Coviracil⑧）、DAPD (DXG)、L-FMAU (Clevudine⑧）、AM365 (Amrad)、Ldt (特必夫定（Telbivudine))、monoval-LdC(伐妥西他並（Valtorcitabine))、ACH-126,443(L-Fd4C)(阿奇林

(Achillion))、MCC478(Eli Lilly)、拉西維（Racivir) (RCV)、氣-L和0核芽、南方貝殼杉雙黃酮（Robustaflavone)、ICN 2001-3 (ICN)、Bam 205 (Novelos)、XTL-001 (XTL)、伊米諾糖（Imino-Sugars) (Nonyl-DNJ) (Synergy)、HepBzyme ;及免疫調節產品，例如：干擾素alpha 2b，HE2000 (Hollis-Eden)、特拉丁（Theradigm) (Epimmune)、EHT899 (Enzo Biochem)、胸腺素 alpha-1 (Zadaxin®)，HBV DNA疫苗（PowderJect)、HBV DNA疫苗（Jefferon Center)、HBV 抗原（OraGen)、BayHep B® (Bayer)、Nabi-HB⑧（Nabi)和抗肝炎B(Cangene);和如下之HBV疫苗產品：Engerix B、 95276.doc -26- 200521144

Recombivax HB，GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、

TwinRix、Comvax、Hexavac 〇本文所使用之術語n第一類干擾素”係指一種干擾素，其選自總是結合於第I型受體之干擾素群組。其包括天然及合成之第一類干擾素。第一類干擾素之實例包括·· α_、卜、心、 ω-和τ-干擾素、組合干擾素、重組干擾素及其聚乙二醇化型式。本文所使用之術語”第二類干擾素"係指一種干擾素，其選自總是結合於第Ϊ型受體之干擾素群組。第二類干擾素之實例包括γ-干擾素。一些特別較佳之此等試劑條列如下：抗病毋试劑··利巴偉林和金鋼烧胺；免疫調節劑：第—類干擾素、第二類干擾素或其聚乙二醇化型式； HCV來υ酶抑制劑：核苷類似物和非核苷類似物； HCV生〒週期内之其他標靶抑制劑，其可抑制選自下列累方疋、NS2/3蛋白酶或内部核糖體入口點 (IRES)； HIV抑制劑·核苦抑制劑、非核苦抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑及整合酶抑制劑；或 HBV抑制劑：可抑制病毒之DNA聚合酶之試劑或HBV疫苗。如上述説明，組合療法係指式I之化合物，或其醫藥上可接受之鹽與至+ _ #、两& 一種、自下列之其他試劑共同投藥：抗病 95276.doc -27- 200521144 毋式片1免疫洞即劑、HCV聚合酶抑制劑，另一種HCVNS3

蛋酶抑制d HCV生命週期内之其他標靶抑制劑、HIV 抑制d HAV抑制劑和HBV抑制劑。此等試劑之實例提供於上述定義部伤。此等額外試劑可與本發明之化合物組合而產生單一醫藥劑型。或者此等額外之試劑可作為多重劑聖之：伤，为開投予患者，例如：使用一種套組。此等 j外試劑可於投予式Ϊ化合物或其醫藥上可接受之鹽之前、同時或之後投予患者。本文中，術語"治療”係指投予根據本發明之化合物或組口物以緩合或消除患者之C型肝炎徵狀及/或降低病毒載量。本文中，術語，，預防"係指對於曝露至病毒之後但未有疾病徵狀表現且/或於測定血液中之病毒之前之個體投予根據本發明之化合物或組合物。本文中，若將與取代基R之鍵結晝成由環之中央發射，例

係指取代基R可連接於環上之任意被氫原子取代之自由位置，除非另有指明。下列符號…或—可交換使用於次級化學式中，以表示該鍵係如定義連接於分子之骨架上。於下列之較佳具體實施例中，詳細說明根據本發明之化合物之基團或取代基。根據一個具體實施例，其提供式I之化合物： 95276.doc -28- 200521144

其中W為CH或N， L〇係為 Η，-OH，-CKCm)烷基，-NH2，烷基) 4_N(Ci.4_ 烧基）2 ; L1 ’ L2為個別之鹵素，（Cl-4)烷基，_〇_(Ci 4)烷基，或 -S^Ci·4)烷基（呈任意氧化態）；且 L1或L2亦可為H(但兩者不同時）；或和L1或 L0和L2可與兩個與其相連之C-原子共價性鍵結而形成 4-，5-或6_員環碳環，其中一個_CH2_基團和，倘若為5-或6-員環，並未直接彼此相連之一或兩個_CH2_ 基團，可個別以-〇-或NRa替代以形成雜環，其中Ra 係為Η或（C^)烷基，且其中該碳_或雜環係視需要經 (Ci-4)烧基單一或雙取代； R2係為（C0 10)芳基或Het，其中Het係為一個五_、六-或七一員環，飽和或不飽和（包括芳香性）之雜環，含有一至四個雜原子’其均個別選自氮、氧和硫，該芳基或Het係 95276.doc -29- 200521144 取代， (C1_6)烷氧基、（C3_6)環烷氧基其中R係為Η、齒素、（q 或N〇2 ;或 -NHCOOR20、-NHR21 或 (C^7)環烧基和（cN4)烧基 R24 係為 R20、-NUCOR20、 -nhcqnr21r22，其中 R2G係選自（Cw)烷基、Γ( (C3·7)%烷基，其中該環烷基和烷基-環烷基可經 (Ci·3)烷基單、雙或三取代； R 1係為H或R2。係如上述定義；且 R22係為Η或甲基； R3係為經基、丽2或為式-簡·^之基團，其中RJ1係為 (C6*1())芳基、雜芳基、-C(〇)-B、_C(0)_0B或 c(〇) NH-B，其中B係為（C^o)烷基、（Cp)環烷基或（Ci4)烷基_(C37) 環烷基， a) 其中各該烷基、環烷基和烷基_環烷基可經（Ci3) 烷基單、雙或三取代； b) 其中各該烷基、環烷基，和烷基-環烷基可經個別選自羥基及0-(Ci·6)烷基之取代基單、雙或三取代； c) 其中各該烷基基團可經_素單、雙或三取代；且 d) 其中各衣烧基基團為5-，6 -或7 -員，一或兩個未彼此直接相連之-CH2-基團可被取代； D係為一個5至10個原子之飽和或不飽和伸烧基鏈，其可視需要含有一至三個個別選自Ο、S及N-R41之雜原子，其中 95276.doc -30- 200521144 R 1係為H、（Ci-6)烷基、（C3_6)環烷基或C(0)-R42，其 tR42係為（Ci-6)烷基、（C3_6)環烷基或（C6q0)芳基； R4係為Η或一至三個位於該D鏈之任意碳原子上之取代基’該取代基均個別選自由下列所組成之群組··（Ci6)烷基、（C!·6)鹵烷基、（Cl 6)烷氧基、羥基、鹵素、胺基、氧基、硫基和（CN6)烷硫基；且係為羥基或-NHS〇2Rs，其中Rs係為（Cu)烷基、 (Cp)環烷基、（Cl-6)烷基气c3 7)環烷基、苯基、萘基、。比唆基、（C^)烷基·苯基、（Cl-4)烷基-萘基或（Cl-4) 烧基-啦啶基；其均可視需要經個別選自_素、羥基、氰基、（Cm)烷基、〇-(Cb6)烷基、-CO-NH2、 -co-nhcCk烷基）、-co-nccCm-烷基）2、-nh2、 -ΝΗ((^-4_烷基）和—NaCw-烷基）2之取代基單一、雙或三取代，且其均可視需要經琐基單一取代；或Rs可進一步選自：-NHCC^)烷基、NCCCu)烷基）2、

((Cl-6)烧基) 或

或其醫藥上可接受之鹽或酯；但當W為N ;且 LG為Η ; L1或L2之一係為Η且另一 L2或L1係為鹵素或 -ckCh)烷基；且 95276.doc -31- 200521144 R 係為（c6或ίο)芳基或Het，其中Het係為一個五_、丄 - 或七-員環，飽和或不飽和（包括芳香性）之雜環，含有一至四個雜原子，其均個別選自氮，氧和硫，該芳基或Het係經R24取代，其中R24係選自Η、鹵素、（C")烷基、-ΝΗ2、-ΝΗ% 6) 烷基、-nh(c3.6)環烷基、-NHC00(Ci6)烷基、 -nhcoo(c3_6)環烧基、_NHC〇(Ci 6)垸基、 -NHCO(C3-6)環烷基和-NHCONR21R22，其中 r21 係選自H、（Ci_6)烷基和（Cw)環烷基且R22係選自Η和甲基；且係為羥基、ΝΗ2或為式-NH-R31之基團，其中R31係為 -C(0)-B、_C(〇)-OB 或 C(〇)-NH-B，其中 b係為視需要經11素取代之（Ci-6)烷基，或B係為（CH2)p_(c3-7)環烷基，其中p係為〇-4,或B係為連接於環上之以或以位置之四氫呋喃環；且 D係為一個5至9個原子之飽和或不飽和伸烷基鏈，其可視需要含有一至三個個別選自氧和硫之雜原子；且R4係為Η ; 則不為NHS〇2R，其中Rs係為（c")烧基或未經取代之 (C3-7)環烷基。 “括於本發明之較佳具體實施例者為式I之化合物，立中： ’、 R3 ：本务明之較佳具體實施例包括如上述說明之式I化合 95276.doc -32- 200521144 物，其中：R3部份較佳為式NH_c(〇)_B之醯 nh-c(0)-nh-b之尿素或為式NH_c(〇)_〇 B之胺基甲酸酷，其中B係如本文之定義。更佳者，尺3係為尿素或胺基甲酸醋。 D ：本發明之較佳具體實施例包括式化合物，其中連接子D係為一個6至8個原子之飽和或不飽和伸烷基鏈。較佳者’連接子D係為7個原子之鏈。較佳者，D鏈含有一或兩個雜原子，其個別選自·· 〇、§、 NH、N-(Cl_6)烧基和N_C(=〇HCi_6成基。更㈣，d鏈視需要含有一個選自NH和N-C(=〇HCn6)烷基之雜原子，最佳者為N-C(=0)CH3，且其位於該鏈之1〇號原子處。最佳者’该含有一個氮原子之鏈係為飽和。或者，D含有一個選自氧及硫之雜原子，當D之長度為了個原子，則氧或留原子係位於該鏈之9號位置。較佳者，該^鏈係被R4取代，其中r4係為H或（Cw)烷基。更佳者， R4係為Η或甲基。亦更佳者，R4係為料8一⑻甚。最佳者，D係為飽和的。或者，D含有一個為於丨丨，12位置之雙鍵。較佳者，該雙鍵為反式。或者，D為全碳之飽和或不飽和伸烷基鏈。此等狀況下，D較佳為飽和且長度為7個原子。更佳者，d係被y 取代，其中R係為Η、氧基、硫基、羥基、烷硫基、烷氧基或烷基。更佳者，R4係為Η或（Ci6)烷基。亦更佳者，R4係為Η或甲基。最佳者，R4係為^1〇_⑻·心。 95276.doc -33- 200521144 二全碳之伸炫基鏈’其較佳含有一個雙鍵且其長度為7侧子。更麵，此雙鍵係位於鏈之13、14位置。 Τ基取佳者，R4係為U或l〇_(S)-Me。〜括於本毛明之較，具體實施例者為式r之化合物：

X係為 Ο 或 NH ;且 B、τϋ τ 1 2 , ―墓. L、L、L2、R2和RC係如本文中之疋義， (I，）該雙鍵係為順式。較佳者，此D鏈係被Μ取代，二^為H、减、經基、貌氧基或（C_基。亦更佳者，R4係為Η或甲其。田/土土 4

其中：但當L係為Η ; L1或1^2之_在& „ ， ^ / 係為Η且另一 L2或L1係為鹵素或 -〇-(<^-4)烷基；且 2為（％。)芳基或Het，其中此係為—個五_、六.或七_ 衣飽和或不飽和（包括芳香性）之雜環，含有一至四個雜原子，其均個別選自新 ^ ^ 鼠乳和硫，該芳基或Het係經R24 取代，其中R24係選自H、鹵♦“Γ 甘 u 京、（Ci-6)烷基、_NH2、-NI^Cu) 烷基、-NH(C3 6) j萝## 衣燒基、，NHCOCHC")烷基、 95276.doc -34. 200521144 -NHCOO(C3-6)環烧基、·Njjcof ")烧基、 -NHCO(C3-6)環烧基和 _Νϋ(：〇ΝΙ121Ιΐ22，其中 R21 係選自Η、（Ci_6)烧基和（C3-6)環烧基且r22係選自Η和甲基；且 Β 係為視需要經鹵素取代之（(^_6)烷基，或Β係為 (CH2)P_(C3-7)環烷基，其中p係為〇_4，或B係為連接於環上之C3或C4位置之四氫吱喃環；則RC不為-NHShRS，其中Rs係為（Ci 6)烷基或未經取代之 (C3-7)環烷基。 R2 : 較佳之R2係為苯基或Het ,其中該Het係選自由下列所組成之群組： R24

較佳者，R2係為苯基或Het，其中該Het係選自由下列所組成之群組： 95276.doc -35- 200521144

最佳者，R2係為Het，其中之群組：該Het係選自由下列所組成

R 24

24

R 24 較佳者，R24#如τ «ν & 係如下文中之定義。進一步涵括於本發明夕^ , T A ^ 月之較佳具體實施例者為式ΙΑ之化合物：

Β係為（CN1G)烷基、（c3-7)環烷基或（Ci 4)烷基彳CP)環烷基， 95276.doc -36- 200521144 a) 其中各該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經（Ci-3) 烷基單、雙或三取代；且 b) 其中各該烷基、環烷基，和烷基-環烷基可經個別選自羥基及烷基之取代基單、雙或三取代；且 c) 其中各該烷基基團可經鹵素單、雙或三取代；且 d) 其中各該環烷基基團為5-、6-或7-員，一或兩個未彼此直接相連之_ C Η 2 -基團可被-Ο -取代， Χ 係為氧或ΝΗ ; L〇係為 H、-OH、-CKCw)烷基、-NH2、-NHCC^)烷基或-NGCw)烷基）2 ; L1 ’ L2為個別之鹵素、（Ci 4)烷基、（C2 4)炔基、_〇-(Ci 4) 燒基、烷基、-SCKCw)烷基或-S02-(Cm) 燒基；且 L1或L2亦可為η(但不可同時）；或 L和L1或 L〇和L2可與兩個與其相連之C-原子共價性鍵結而形成 4-、5-或6-員環碳環，其中一個_Ch2_基團和，倘若為5-或6-員環’並未直接彼此相連之一或兩個_ch2_ 基團，可個別以或NRaf代以形成雜環，其中Ra 係為Η或（<^_4)烷基，且其中該碳-或雜環係視需要經 (Ci_4)烧基單一或雙取代； R24 係為 R20、_NHCOR2〇、-NHC〇〇r20、_nhr21 或 -NHCONR21R22 ,其中 95276.doc •37- 200521144 R係選自（(^·8)烷基' (c3 7)環烷基和（Ci 4)烷基 (C3-7)%烧基’其中該環烷基和烷基-環烷基可經 (cw)烷基單、雙或三取代； R21係為Η或R2G係如上述定義， R22係為Η或甲基；且

Rc 係為羥基或-NHS〇2Rs，其中RS係為（Ci-6)烷基、（C2 6) 稀基、（C3-7)環烷基、（CN6)烷基-(c3_7)環烷基、苯基、蔡基、响啶基、（Ci·4)烷基-苯基、（Cl-4)烷基-萘基或 (C“4)烷基-吡啶基；其均可視需要經硝基單一取代；且其均可視需要經個別選自鹵素、羥基、氰基、（C1_6) 燒基、（C2-6)烯基、CKCu)烷基、·<30-ΝΗ2、 -CO-NHCCw)烷基、-CO-NGCw)烷基）2、-ΝΗ2、 -Nl^Ci-4)烷基和-N((Ci_4)烷基）2之取代基單一、雙或三取代，其中（cN6)烷基和0-(CN6)烷基係視需要經一至三個鹵素原子取代；或Rs為-N(RN2)(RN1)，其中RN1* RN2均個別選自Η、 (CU6)烷基、（C3_7)環烷基、（Cm)烷基-(C3_7)環烷基、芳基和（Ci-6)烷基-芳基；其中該（CN6)烷基、（C3_7)環烷基、（Cw)烷基-(C3_7)環烷基、芳基和（(^·6)烷基-芳基係視需要經一或多個個別選自鹵素、烷基、羥基、氰基、CKCu)烷基、-NH2、-NHCCu)烷基、-NCCCu)烷基）2、-CO-NH2、-CO-NHew)烷基、 -CO-NGCw)烷基）2、_COOH 和-COCKCu)烷基之取代基取代；或 95276.doc -38- 200521144 R和RN係與其所鍵結之氮共同連接，以形成3_至7_ 員單環性飽和或不飽和雜環或9-或10_員雙環性飽和或不飽和雜環，其均可視需要另外含有一至三個個別選自氮、硫及氧之雜原子，且其均可視需要經一或多個個別選自鹵素、（C^6)烷基、羥基、氰基、 CKCu)烧基、-NH2、-NHCC")烷基、-ν(((^-4)烷基）2、-CO-NH2、-CO-NEKC")烧基、-C0-N((Cl 4) 烷基）2、-COOH和-COCKCu)烷基之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽或酯；但當LG係為Η ; L1或L2之一係為Η且另一 L2或L1係為鹵素或 -〇-(Ci_4)烧基；且 R24 係選自 Η、i 素、（Cu)烷基、-NH2、_NH(Cb6)烷基、 -NH(C3.6)環烷基、-NHCOOCCu)烷基、-NHCOO(C3_6) 環烷基、-NHCOCCw)烷基、-NHCO(C3_6)環烷基和 -NHCONR21R22,其中 R21係選自 h、（CN6)烷基和（c3_6) 環烷基且R22係選自Η和甲基；且 Β 係為視需要經鹵素取代之（(^-6)烷基，或Β係為 (CH2)p-(C3-7)環烷基，其中p係為〇-4，或B係為連接於環上之C3或C4位置之四氫呋喃環；則Rc不為-NHS02Rs，其中Rs係為（Cu)烷基或未經取代之 (C3-7)環烷基。關於上述定義之式I和IA之化合物， B較佳係選自（c2_8)烷基、（C3_7)環烷基和（Ci-3)烷基_(C3_7) 95276.doc -39- 200521144 環烷基， a) 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經（CN3)烷基單、雙或三取代；且 b) 其中該烷基、環烷基，和烷基-環烷基可經個別選自羥基及0-(Ci·4)烷基之取代基單、雙或三取代；且 Ο其中各該烷基基團可經氟單、雙或三取代或經氯或溴單一取代；且 d)其中各該ί哀烧基基團為5-、6 -或7 -員，一或兩個未彼此直接相連之-CH2·基團可被取代，使得該氧原子透過至少兩個碳原子連接至X基團。更佳者，Β係選自乙基、正丙基、異丙基、正丁基、^ 甲基丙基、2-甲基丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基， a) 其中各該基團係視需要經1至3個個別選自甲基和乙基之取代基取代；且 b) 各該基團係視需要經個別選自羥基、甲氧基、乙氧基之取代基單或雙取代；且 c) 其中各該烷基基團可經氟單、雙或三取代或經氯或溴單一取代；且 d) 其中各該環烷基基團為5…或7_員，一或兩個未彼此直接相連之-CH2-基團可被取代，使得該氧原子透過至少兩個碳原子連接至X基團。 B亦較佳係選自：乙基、^甲基乙基、M_二甲基乙基、丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1_二甲基丙基、 95276.doc -40- 200521144 二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2,2-三甲基丙基、1-乙基丙基、1_乙基-2-甲基丙基、1-(1-甲基乙基）-2-甲基丙基、1-乙基_2,2-二甲基丙基、丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2_二甲基丁基，2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、l，2,2-三甲基丁基、1，2,3-三甲基丁基、2,2,3-三甲基丁基、2,3,3-三甲基丁基和2,2,3-二甲基丁基’其中此寺烧基基團可經氣或漠或經1、2或3 個氟取代基取代。較佳之氟化烷基基團之實例包括，但不限於·· 2-氟乙基，3-氟丙基和3,3,3-三氟丙基。此外，亦較佳者，B係為環丙基、環丁基、環戊基或環己基或選自下式，其中環烷基基團之一或兩個CH2-基團係被氧取代：

由上列中，視需要含1或2個氧原子之環烷基和烷基-環烷基基團係視需要經1、2或3個甲基基團取代。特別較佳為彼等視需要含1或2個氧原子之環烷基基團，其中之以_ 碳原子經曱基取代。 95276.doc -41 - 200521144 •車土仏之經取代環狀基團之進一步實例為

和再更佳者’ B係選自第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、％己基、1_甲基環戊基和^甲基環己基。最佳者，β係為環戊基。根據本發明之一個具體實施例，X係為氧。根據本發明之一個具體實施例，X係為ΝΗ。 LQ較佳係選自η、-0Η -〇CH(CH3)2 > -NHCH3 、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7 、-NHC2H5 、 .NHC3H7 -NHCH(CH3)2、-n(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7和 -n(ch3)ch(ch3)2。更佳者 ’ L〇係選自 H、_〇H、-OCH3和-N(CH3)2。最佳者，LG係為_0CH3。或者最佳者，L❶係為H。 L1和L2較佳係個別選自：鹵素、-Ch3、-CscH、-〇CH3、 -〇C2H5、-SMe、-SOMe和 S02Me其中 L1 或 L2，可為，但不可同時為Η。較佳者 ’ L1 係為 CH3、-C^CH、-F、-Cl、-Br、-〇Me、 -SMe 或-S02Me;且 L2 係為 Η。因此，亦更佳者，L0係為_〇CH3 ; L1係為CH3、-F、-Cl、 -Br或-OMe ;且L2係為H。在另一亦較佳之具體實施例中，L0係為Η ; L1系為 95276.doc -42- 200521144 CH3、CH、-F、_c卜也且L2係為H。 -OMe -S M e 或-S O 2 ]V[ e · 此具體實施例範圍中之最佳者，L〇係為H;Ll係為cH3、 -C=CH、-SMe 或-S〇2Me ;且 L2 係為 H。若L0和L1係共價性結合以與其相連之啥琳基團共同形

其中

Xa，Xb係個別選自CH2、Ο和NRa ;最佳為〇 ;

Ra係個別為Η或（Chd烷基；

Rb係個別為（Cu)烷基； L2係如定義；較佳為Η或甲基，特別為η。若LG和L2係共價性結合以與其相連之喹啉基團共同步成一個環狀系統，則此環較佳係選自：

95276.doc •43- 200521144

xa ’ Xb係個別選自CH2、0和NRa ;最佳為ο ;

Ra係個別為H或（c1-4)烷基；

Rb係個別為（CV4)烷基； L1係如定義；較佳為Η或甲基，特別為Η。較it者’ l❶和L1係共價性結合以與其相連之喧琳基團共同形成一個環狀系統，則此環較佳係選自··

其中各個Rb係個別為（C^4)烷基且L2係如定義；較佳為Η 或甲基，特別是Η。最佳者，係共價性結合以與其相連之喹啉基團共同形成一個環狀系統，則此環較佳係選自：

其中L2係為η或-CH3，較佳為Η。 R24 較佳係選自 R2G、-NHCOR20、_Nhc〇〇r2。…nhr21 和-nhconr21r22 ; 95276.doc -44- 200521144 其中R20係選自（Cu说基、（c3 7)環烷基和（Cl-3)烧基 -(C^7)環烧基’其中該環烷基和烷基-環烷基可經 (Cl·3)燒基單、雙或三取代；且 R係為Η或R2G係如上述定義；且 R22係為Η或甲基；較佳為Η。更佳者，R24係為 R2。、-NHCOR2。、-NHCOOR2、-NHR21 或-NHC〇NR21R22，其中 r2G係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、卜甲基丙基、2-甲基丙基、第三丁基、2,2-二甲基丙基、丨，^ 二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、H2-三甲基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基-甲基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基，各該環烷基和烷基_環烷基基團可視需要經1至3個個別選自甲基和乙基，特別是甲基之取代基；且 R21係為Η或蚊2°係如上述定義；且 R22係為Η或甲基；最佳為Η。最佳者，R24係為-NHCOR2。、-NHCOOR2。或-NHR21，其中R和R係如前文之定義。較佳者，R24係選自： a)胺基、Ν-曱基胺基、Ν-乙基胺基、Ν-丙基胺基、N-(l-甲基乙基）胺基、N-(l，l_二甲基乙基）胺基、N-(2-甲基丙基）胺基、N-(l_甲基丙基）胺基、N-(2,2-二甲基丙基）胺基、N-(l，2-二甲基丙基）胺基、n-(1，1-二甲基丙基）胺基、N-環丙基胺基、N-環丁基胺基-、N-環戊基胺基-、 95276.doc -45- 200521144 N-環己基胺基-、N-(環丙基甲基）胺基、N-環丁基甲基）胺基、N-(環戊基甲基）胺基和N-(環己基甲基）胺基； b)曱基 >厌基胺基、乙基 >炭基胺基、1-甲基乙基幾基胺基、 1，1-二甲基乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、2-曱基丙基羰基胺基、1-甲基丙基羰基胺基、2,2-二甲基丙基羰基胺基、1，2-二甲基丙基羰基胺基、1，1_二甲基丙基羰基胺基、環丙基羰基胺基、環丁基羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺基、環丙基甲基羰基胺基、環丁基甲基羰基胺基、環戊基甲基羰基胺基和環己基甲基羰基胺基；和 0甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、1-甲基乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基、環氧丙基羰基胺基，環氧丁基羰基胺基、環氧戊基羰基胺基、環氧己基羰基胺基、環丙基甲氧基羰基胺基、環丁基甲氧基羰基胺基、環戊基甲氧基羰基胺基，和環己基甲氧基羰基胺基；其中所有該環烷基或烷基-環烷基基團可經曱基單、雙或三取代。較佳者，R20和R21係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、第三丁基、 2,2-二甲基丙基、1，1-二曱基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2,2-三曱基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基曱基、環丁基甲基、環戊基甲基、和環己基曱基，各該環烷基或烷基-環烷基基團可視需要經甲基或乙基單或 95276.doc •46- 200521144 雙取代。較佳者’ RU和RU係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2-二甲基丙基和環戊基甲基。根據一較佳之具體實施例，Rc基團係為羥基。根據另一較佳之具體實施例，Rc係為_nhs〇2RS 其中’ Rs係為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 1- 甲基丙基、2-甲基丙基、第三丁基、乙烯基、卜丙烯基、 2- 丙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯基、萘基、啦啶基、笨基甲基、萘基甲基或π比啶基甲基； a) 其各視需要經個別選自氟、甲基、乙基和丙基之取代基單、雙或三取代；及 b) 其各視需要經個別選自羥基、三氟甲基、甲氧基和三氣甲氧基之取代基早或雙取代；及 Ο其各視需要經個別選自氣、溴、氰基、硝基、乙烯基、 1-丙烯基、2·丙烯基、_CO-NH2、-CO-NHCl·^、 -CO-N(CH3)2、_NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2之取代基單一取代；或

Rs 係為-N(RN2)(RN1)，其中Rn>RN2係個別選自（Ci-4)烷基、（c3_7)環烷基、 (CN3)烷基-(C3_7)環烷基、苯基和（Cw)烷基-苯基；其中該（CN4)烷基、（C3-7)環烷基、（Cu)烷基-(C3-7) 環烷基、苯基和（CU3)烷基-苯基係視需要經一、二或三個別選自下列之取代基取代：鹵素、（cN6)烷基、 95276.doc -47- 200521144 羥基、氰基、CKCu)烷基、-NH2、-NHCCw)烷基、 -NCCC^)烷基）2、-CO-NH2、-CO-NHCCw)烷基、 -CO-NGCw)烷基）2、_COOH和-COOCCu)烷基；或尺⑽和RN1係與其所結合之氮共同連接以形成一個5或6員單環性雜環，其可為飽和或不飽和，視需要含有另外一至三個個別選自氮、硫和氧之雜原子，且視需要經一、二或三個個別選自下列之取代基取代：鹵素、（CN6)烷基、羥基、氰基、CKCu)烷基、-NH2、-NHCCw)烷基、烷基）2、-CO-NH2、-CO-NHCCw)烷基、-CO-NCCCu)烷基）2、-COOH 和-COOCCu)烷基。此具體實施例範圍内之較佳者，Re基團係選自-nhso2-曱基、-nhso2-乙基、-nhso2-(i_甲基）乙基、-nhso2-丙基、-NHS〇2-環丙基、-NHS〇2-CH2-環丙基、-NHS〇2-(l-甲基環丙基）、-nhso2-環丁基、-nhso2-環戊基、-nhso2-苯基和-nhso2n(ch3)2。較佳者，RC基團係選自-NHS〇2-CH2_環丙基、 -NHS02-(1-曱基環丙基）和-nhso2n(ch3)2。因此，本發明之一較佳具體實施例包括式IA之化合物：

(IA) 95276.doc 48- 200521144 其中 B係為環戊基； X係為Ο或NH ; L 係為-〇CH3 ; L1 係為 CH3、_F、_C1、-Br 或-OMe ;且 L2 係為Η ; R24 係為-NUCOR20、-NHCOOR20 或-NHRn，其中 R2〇和 R21係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2_ 二甲基丙基和環戊基甲基；且

係為經基。本發明之另一較佳具體實施例包括式IA之化合物： R24

Rc

(ΙΑ) 其中 Β係為環戊基； X係為0或ΝΗ ; L〇係為-〇CH3 ; L1 係為 Ch3、_F、-C卜-Br 或-OMe ;且 L2 係為Η ; R 係為-NHC〇R20、-NHCOOR20 或-NHR21，其中 R20和 R21係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2- 95276.doc -49- 200521144 二甲基丙基和環戊基甲基；且係為NHSCV環丙基、-NHS02-(1_甲基環丙基）或 -nhso2n(ch3)2 〇本發明之再另一具體實施例包括式认之化合物

B係為環戊基； X係為Ο或NH ; L0係為 Η，L1 係為 CH3、-CsCH、_F、-ci、η ^ U、-Br、-〇Me、 -SMe 或-S02Me;且 L2 係為 Η; ’其中R20和異丙基、2,2. R 係為-NHCOR20、-NHCOOR20 或-NHR21 R21係個別選自：甲基、乙基、正丙基、二甲基丙基和環戊基甲基；且 Re係為經基。 95276.doc -50- 200521144 本發明之再另一具體實施例包括式ΙΑ之化合物： R24

其中 Β係為環戊基； X係為Ο或ΝΗ ; L0係為 Η ; L1 係為 CH3、-CsCH、-F、-C卜-Br、-〇Me、 -SMe 或-S02Me;且 L2 係為 Η; R24 係為-NHCOR20、-NHCOOR20 或-NHR21，其中 r2〇和 R21係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2-二甲基丙基和環戊基曱基；且 Rc係為NHS02_環丙基、-NHS02-(1-甲基環丙基）或 -nhso2n(ch3)2 ; 但當L1為_F、-C卜-Br或-OMe ;且 R24 係為-NHCOR20、-NHCOOR20 或-NHR21，其中R20 和 R1係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2，2-^— 甲基丙基；則Rc不為-nhso2-環丙基。 95276.doc -51 - 200521144 «本發明之最佳化合物之實例係為列於下表⑴之各個單一化合物。如上文之論述，涵括於本發明之型肝炎病毒有效量之式人為—種含有以 a之豳切.曰人 “勿之、，且合物，或其醫藥上可接又之鹽或S日，混合至少一種醫華劑。醫条上可接受之載體介質或辅根據此具體實施例之另一方为方面’根據本發明之醫藥組合物進一步包含治療有效量之至少_種其他抗病毒試劑。根據另-具體實施例，本發明之醫藥組合物可另外包含至少一種其他抗_HCV劑。 4 仇-HCV劑之實例包括： a-(alPha)、β- (beta)、δ· (delta、、w )Y_(gamma)、ω- (omega) 或T_(tau)干擾素、聚乙二醇介畔化α-干擾素、利巴偉林和金鋼烷胺。根據另一具體實施例，本發明之醫藥組合物可另外包含至少一種其他HCVNS3蛋白酶抑制劑。根據另一具體實施例’本發明之醫藥組合物可另外包含至少一種其他HCV聚合酶抑制劑。根據再另一具體實施例’本發明之醫藥組合物可另外包含至少-種HCV生命週期内之其他標靶抑制劑，包括，但不限於螺旋酶、NS2/3蛋白酶或内部核糖體入口點⑽叫。。。本發明之醫藥組合物可經口、非經腸或經由植入式貯藥器杈予軏佳為經口投予或注射投予。本發明之醫藥組合物可3有任何貝用之無毒性之醫藥上可接受之載體、輔劑或載劑。在某些狀況下’可以醫藥上可接受之酸、鹼或緩 95276.doc -52- 200521144 衝液調整調配物之pH以提高經調配化合物或其運送型式之安定性。本文所使用之非經腸一辭包括· 皮下、皮内、靜脈内、肌内、㈣腔内、滑液内、胸骨内、脊髓腔灶内注射或灌注技術。 / 該醫藥組合物可呈可注射之無菌製劑型式，例如：為可注射之無菌水溶液或油質懸浮液。此等懸浮液可根據此項技藝中已知之技術，使用適當之分散或輕洗劑（例如：丁^⑶ 80)及懸浮劑加以調配。本發明之醫藥組合物可以任何可經口之劑型經口投予，包括，但不限於：膠囊、藥錠和水性懸浮液和溶液。若為經口使用之藥旋，則常用之載體包括乳糖和玉米殿粉。亦典型添加潤滑劑，例如：硬脂酸鎂。若以膠囊型式經口投藥，則可用之稀釋劑包括乳糖和乾玉米澱粉。若經口投予水性懸浮液，則活性成份係與乳化及懸浮劑併用。若需要，可加入某些甜味劑及/或香料及/或色素。其他適用於上述調配物及組合物之載劑或載體可見於標準醫藥用書，例如：”Remington，s pharmaceutical

Sciences”，The Science and Practice 〇f Pharmacy，第 19 版 ’ Mack Publishing Company， Easton，Penn·，（i995) 〇每曰約0.01至約100毫克/公斤體重之劑量，較佳為每曰約〇· 1至約50毫克/公斤體重之本文說明之蛋白酶抑制劑化合物可用於單一療法，以預防及治療HCV媒介之疾病。典型地’本發明之醫藥組合物可每日約1至約5次或者採連續灌注法投予。此等投藥可作為慢性或急性治療。可與載體物 95276.doc -53- 200521144 質併用以產生單一劑型之活性成份可視受治療宿主及投藥之特定模式而變化。典型之製劑含有約5%至約95%之活性化合物（重量/重量）。較佳者，此等製劑含有約2〇%至約8〇% 之活性成份。熟習此項技藝者明白有可能需要比上述更低或更高之劑里對於任何特定患者之特定劑量及治療攝生法係取決於各種口素包括·使用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、併用藥物、感染之嚴重度及時程、患者對感染之處置及治療醫師之判斷。一般言之，治療係從實質上低於胜肽之最適劑里之小劑量開始。此後，將劑量小幅提高至達該環境下之最佳效果為止。一般兒言，化合物之最佳投予濃度係為使其可普遍達到有效抗病毒之成果而不造成任何有害或有毒之副作用者。若本發明之組合物包含式〗化合物與一或多種其他治療或預防试劑之組合，則該化合物與其他試劑均為劑量為單一治療攝生法之正常投予劑量之1〇至1〇〇%，且較佳為約 10%至 80% 〇右此等化合物，包括其醫藥上可接受之鹽及酯類，係與醫藥上可接受之載體調配在一起，則所產生之組合物可體内投予至哺乳動物，例如··人類，以抑制Hcv NS3蛋白酶或治療或預防HCV病毒感染。此等治療亦可利用本明之化合物合併其他抗病毒試劑來達成。較佳之其他抗病毒試劑係說明之定義部份及根據本發明之較佳醫藥組合物部份且 95276.doc -54- 200521144 {不限於.a-(alplia)、p.(beta)、5-(delta)、co-(omega)， Y-(gammahiU_(tau) _干擾素、利巴偉林、金

鋼烷胺；HCV NS3蛋白酶之其他抑制劑；Hcv聚合酶抑制劑；生命週期内之其他標革巴抑制劑，其包括，但不限於：螺旋酶、nS2/3 蛋白酶或内邛核糖體入口點（IRES);或其組合。其他試劑可與本發明之化合物併用以產生單一劑型。或者，此等其他试劑可作為多重劑型之_部份對哺乳動物分別投藥。據此，本發明之另一具體實施例提供一種於哺乳動物體内抑制HCVNS3蛋白酶之方法，其藉由投予之化合物，包括其醫藥上可接受之鹽和酯。於一具體實施例中，此方法可用以降低感染哺乳動物之〔型肝炎病毒之NS3蛋白酶蛋白酶活性。如上述，組合療法係指其中一種式匕化合物，或其醫藥上:接受之鹽或S旨’係與至少—種其他之抗病毒試劑共同投藥。車交佳之抗病毒試劑係說明於上文且此等言式劑之實例亦提供於；t義部份。此等額外之試劑可與本發明之化入物併用以產生單-醫藥劑型。或者，此等其他試劑可作為多重劑型之一部份分別對患者投藥，例如：❹_種套組：此等額外試劑可於投予式!之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或S旨之前、同時或之後投予患者。上文提及之式ϊ化合物’或其醫藥上可接受之鹽或醋亦作為-種實驗室試劑。再者，本發明之式t化合物，包括醫藥上可接受之鹽或！旨，亦可用以治療或預防物質之病性污染並因而降低會接觸此等物質(例如：血液、組織两 95276.doc -55· 200521144 科器具和衣物、實驗室器具及衣物和血液收集裝置及材料）之實驗室或醫療員工或患者受病毒感染之風險。上文提及之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽或酯亦可作為一種研究試劑。文提及之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽或S旨亦可作為一種正對照組以確認代用細胞基質分析或活體外或活體内之病毒複製分析。【實施方式】大體上，式I之化合物和中間產物可因此藉由已知之方法’使用已知適用於該反應物之反應條件加以製備。數個

此等方法係說明於wo 00/09543、WO 00/09558和WO 00/59929，其併列為本文之參考。特定言之，P3片段（(2S)-N-經保護-胺基非-8-烯酸）和 P1片段（（1R，2S)1-胺基-2-乙烯基環丙甲酸）之合成已詳細說明於WO 00/59929中。 Γ· 一般之多步驟合成法身又而σ，本發明係針對可藉由一般之多步驟合成法加以製備之式I化合物。特定言之，下列之式〗化合物係藉由下列方法製備：

95276.doc 200521144 其中W、L〇、、L·2、R2、R3、R4、D和Rc係如本文中之定義，該方法包括下列步驟： (i)使式II之化合物：

或其鹽，與式III之化合物反應：

OH // (ΠΙ); (ii)使步驟（i)中所得之式IV化合物：

與一種式V之胺基環丙烷化合物反應：

(iii)使步驟（ii)中所得之式VI化合物： OH Λ vN~V^ A。 J 11 Η (VI) 與一種式VII之化合物反應： V-S〇2-R12 (VII) 其中V代表適當之離去基團且Ri2係選自對甲本基、對溴苯 95276.doc -57- 200521144 基、對硝基笨基、甲基、三氟甲基、過氟丁基和2,2,2-三氟乙基； iv)於釕催化劑存在之下，使步驟（iii)所得之式VIII之二稀化合物：

環化；及 (v)使步驟（iv)中所得之式IX之化合物：

與式X之化合物：

反應以得到式I之化合物： 95276.doc -58- 200521144

且當Rc係為所得之式I化合物之羧酸酯基團時，可式需要將式I之化合物置於水解條件之下以得到式〗之化合物，其中 R係為一個魏酸基團。 Π· 磺醯胺類（磺醯胺和磺醯胺）式I之化合物，其中Rc係如本文中定義之_NHS〇2Rs，其製被係藉由將式I之相對應酸（即：係為羥基）於標準條件及偶合劑存在之下，與適當之式Rss〇2NH2之磺醯胺偶合。雖然可使數種普遍使用之偶合劑，但已知TBTU和具有κ用f生。石F、酿胺可為市售購得或藉由已知之方法或說明於下列實例之步驟加以製備。 III·替代性方法下圖提供—種利用已知方法從非環狀中間產物製備式 1-8之關鍵中間產物之替代性方法： 95276.doc -59- 200521144

步称A、C、D:簡言之，PI、P2和P3部份可藉由一般揭示於WO 00/09543和WO 00/09558之已被熟知之胜肽偶合技術加以連接。步驟B ··此步驟涉及4_羥基取代基構形之倒置。熟習此項技藝者知道有數種方法可達此目的。一種便利方法之實例係已被沾知之Mitsunobu反應（Mitsunobu Synthesis 1981， 95276.doc -60- 200521144

January，1-28; Rano等人，Tet· Lett· 1994，36，3779-3792 ; Krchnak等人，Tet· Lett· 1995，36，6193-6196)。步驟E :巨環之生成可透過烯烴歧化反應，其中使用釕基底之催化劑，例如·· Miller，S.J. ; Blackwell，Η·Ε·; Grubbs，R.H. J. Am. Chem. Soc. 1996，118，9606-9614 (a) ; Kingsbury，J.S. ; Harrity，J.P.A. ; Bonitatebus， P.J. ; Hoveyda，Α·Η· J. Am. Chem. Soc. 1999，121， 791-799 (b)和 Huang，J· ; Stevens，E.D· ; Nolan， S.P. ； Petersen ^ J.L. ； J. Am. Chem. Soc. 1999，121， 2674-2678 (c)所指出者或WO 00/59929中說明者。咸亦知含其他過渡金屬，例如：鉬之催化劑也可用於此反應。

(a) (b) (。）格鲁布斯催化劑霍夫達催化劑諾蘭催化劑步称F:將脯胺酸之羥基基團轉化成適當之離去基團 (即：溴苯磺醯化）之進行係藉由使游離OH與相對應之鹵素衍生物（即：4-溴苯磺基氯）反應，以得到中間產物1-8，其中，R12係為對溴苯基。後續之將式1-8之關鍵中間產物轉化成本發明之式1化合物係詳細揭示於下文之實例中。 95276.doc -61 - 200521144 IV. 將喹啉部份導入以形成通式（Γ)之化合物： ,1

該程序包含使式（Ixa或1-8)之巨環化合物與式（Xa)之化合物反應：

且當Rc係為所得之式（Γ)化合物中之一個緩酸酯基團時，可視需要將式（I，）化合物置於水解環境中以獲得式j化合物，其中Re係為一個羧酸基團。於40°C至100X：，有無機或有機鹼（例如：碳酸鉋或DBU) 存在之下’將此式（IXa)和（Xa)之化合物混合於一種極性之非質子有機溶液（例如：THF、二氧烷、二氣曱烷、氯仿、 N-甲基π比洛烧_、二甲亞颯二甲基甲酸胺、丙_或甲基異丁酮）中，直至反應完全為止。水洗之後於適當之溶液，例如：乙酸乙酯-庚烷或乙酸乙酯/曱基環己烷中結晶以得到式 (Γ)之化合物。 95276.doc -62- 200521144 V. 式（I A)之化合物之合成 R2為2-胺基-4-噻唑基衍生物之化合物，根據下圖2合成：

其中L0、L1、L2和R31係如本文中之定義且γ係選自-C〇R2〇、 -COOR2。、R21 和-C〇NR21R22，其中 r2。、r21和 r22係如本文中之疋義。式2_6之硫化尿素係為市售購得或根據說明於國際專利申請案WO 03/064416中之步驟加以製備。中間產物 2_7之甲基酯可於此項技藝中已熟知之標準水解條件，較佳為驗性水解條件之下轉化成式】之化合物，其中Rc係為經基。此等Rc為羥基之式I化合物可如前文之說明進一步轉化成其中之Rc為如本文所定義之-NHs〇2rs式I化合物。 VI· P2取代基之合成：作為起始材料之式（Xa或2_2)之羥基喹啉可利用說明於國際專利申請案 WO 00/59929、WO 00/09543、WO 〇〇/〇9558 和美國專利第6,323，18〇B1號之技術自市售原料合成。 95276.doc -63- 200521144 一般而言，2-碳甲氧基-4-羥基-喹啉衍生物自相對應苯胺之合成可根據下列步驟進行：Unangst，P.C. ; Connor，D.T. J· HeterocyC. Chem· 29，5，1992，1097-1100。該步驟顯示於下圖3 :

簡言之，將位置2、3及/或4處經適當取代之苯胺與二甲基乙炔二碳酸酯反應且將所產生之烯胺於高溫之下加熱以產生環化作用。相對應之苯胺為市售購得或可能需要一些已熟知之化學轉化作用。舉例言之，倘若可購得硝基苯，則可藉由彼等熟習此項技藝者所熟知之數種可能之還原劑之一轉化成相對應之苯胺。再倘若可購得羧酸，則其可經由庫爾提斯重排（Curtius rearrangement)轉化成相對應之苯胺。本發明之進一步細節係說明於下列實例，咸知其不會限制所附加之申請專利範圍。其他之合成或決定本發明之化合物之特定方法可見於WO 00/09543 ; WO 00/09558和WO 00/59929及於共同申請案09/368,670中，其均併列為本文之參考。 95276.doc -64- 200521144 實例溫度之單位為攝氏度數。溶液百分比以重量/體積比表示，且溶液比例表示體積對體積之關係，除非另有指明。核磁共振（NMR)光譜係以Bruker 400 MHz光譜儀記錄之；化學偏移（δ)之單位為ppm且以内部氘化溶劑為參照，除非另有指明。所有最終化合物（抑制劑）之NMR光譜均於 DMSO-d6中記錄。快速管柱層析係根據Still之快速管柱層析技術（W.C· Still等人，J. Org. Chem.，1978，43，2923) 於矽膠（Si02)上進行。實例中使用之縮寫包括Boc :第三丁氧羰基 [Me3C0C(0)] ; BSA :牛血清白蛋白；CHAPS : 3-[(3-膽酸胺丙基）-二甲基氨基]-1-丙磺酸酯；DCHA :二環己胺； CH2C12= DCM :二氣甲烷；DEAD :偶氮二甲酸二乙酯； DIAD :偶氮二甲酸二異丙g旨；DIPEA :二異丙基乙胺； DMAP :二甲基胺基吡啶；DMF : N，N-二甲基甲醯胺； DMSO :二甲亞砜；（S，S)- Et-DUPHOS Rh (COD)OTf ： (+)-l，2-雙（2S，5S)-2,5-二乙基磷二烴（phospholano)苯（環辛二烯）铑（1)三氟甲磺酸酯；EDC : 1·乙基-3-[3-(二甲基胺基）丙基]碳二亞胺；EtOH :乙醇；EtO Ac :乙酸乙酯； ESMS :電喷灑質譜；HATU : 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯；HPLC :高效液相層析；MS :質譜；MALDI-T0F :基質促進性雷射解析電離-飛行時間，FAB :快速原子撞擊；mCPBA :間氯化過苄酸；MCH :甲基環己烷；Me :甲基；MeOH :甲醇； 95276.doc -65- 200521144 MIBK ：甲基異丁酮；ΝΜΡ : Ν-甲基吡咯烷酮；R.T.:室溫（18° -22°) ; SHE : 2-乙基己醯酸鈉；TBTU : 2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-三甲基脲四氟硼酸酯；TFA :三氟醋酸；THF :四氫呋喃；TLC :薄層層析；Tris/HCl : tris(羥甲基）胺基甲烷鹽酸。實例1 INRF12溴苯磺醯化中間產物之合成步驟1 : Boc_保護基困之導入；INRF2之合成

HO

C〇2H 反-L-Hyp INRF 1

B〇c20, /—V

—^ 、广 C02H

NaOH, I h2〇/thf Boc

Boc-反-L-Hyp INRF 2 以Boc-保護基團進行胺基之保護。將INRF 1 (反式-4-羥基 L-脯胺酸）（249.8 g，1.905 mol)溶於水（375 mL)和 45% 氫氧化鈉溶液（203 g，2.286 mol)中。要確保良好之相轉移，故加入第三丁醇（106 g)。於不同之程序中，可使用丙酮代替 THF/第三丁醇。將反應混合物加熱至50°C並緩慢加入溶於 THF(425 mL，或丙酮）之無水 Boc2〇 (424 g，1.943 mol)。該反應加入Boc20時會放熱並產生氣體（C02)。倘若該反應不如預期進行，可加入催化量之DMAP (2.3 g，19 mmol)。加入Boc20之後，使反應混合物於50°C之下保持0.5-1小時，並藉由部份蒸餾法去除THF。以濃HC1(204 g，2.076 mol) 將殘留溶液之pH調至約pH 3並再以MIBK(1公升）萃取該產物並再以MIBK(3 75 mL)萃取一次。將有機層加熱並將一些溶劑餾除以除去微量之水。藉由添加MCH (1.25 L)使產物 95276.doc -66- 200521144 由此溶液中結晶出來，過濾分離，以MCH (375 mL)洗滌兩次並於40°C下乾燥過夜。產率：77-78 %，無色結晶，Fp = 126-128°C。步驟2:内酯之生成；PDIG0016之合成

HO

1) MesCl, NMePy, THF 2) DIPEA，二噚烷，△

〇 Boc-順-L-Hyp-内酯 PDIG0016

Boc

Boc-反-L-Hyp INRF 2 將INRF 2 (416.3 g，1.8 mol)溶於THF (2·08 L)中並以冰籲冷卻至約-5至-10°C。加入甲基磺醯氯（392 g，3.4 mol)和N-曱基吡咯啶（429 g，5 mol)並將該混合物於約-5°C之下攪拌約1 %小時。以水洗滌該混合物並加熱迴流。倒入二崎烷 (2.08 L)並將THF餾除。冷卻至室溫之後，加入DIPEA (233 g，1 ·8 mol)並將混合物加熱迴流。於1小時之後，將部份溶劑（830 mL)餾除，冷卻至室溫並倒入KHS04溶液（14.4g溶於2.08 L水中）並使該溶液冷卻至室溫。以過濾法將產生之結晶分離，以水洗滌並於45°C之下乾燥過夜。籲產率：78 - 82%，無色針狀，Fp = 111°C。步驟3:内酯之去保護；PDIG0017MS之合成

Boc·順-L-Hyp-内酯 PDIG0016 PDIG0017MS 將内酯 PDIG0016(267 g，1.25 mol)溶於甲基·異丁酮（1467 mL)中。將該懸浮液加熱至50°C直至内酯完全溶解並將一部份之溶劑（130 mL)餾除以除去微量之水。將甲磺酸（240 g， 95276.doc -67- 200521144 2.5 mol)慢慢加入該反應混合物中。於添加期間會有氣體 (C02，異丁烯）釋出。使反應混合物冷卻至室溫並以過濾法分離所產生之結晶，以丙國洗務兩次（每次400 mL)並於40 °C之下乾燥過夜。產率：93-98%，無色結晶，208-210°C。

PDIG0017MS 步驟4 :與INRF 15偶合；二肽PDIG0027之合成

α° INRF 15 首先，必需將INRF15-DCHA釋出。因此，將 INRF15.DCHA(61.4 g，132 mmol)溶於甲苯（160 mL)中並將所得之溶液以稀硫酸（5 _ 3 g溶於80 mL水中）和水（80 mL)洗滌。相分離之後，以活性碳處理該溶液並將所產生之溶液貯存於室溫之下。將去保護之 PDIG0017MS (24.9 g，119 mmol)和 EDC.HC1 (26.8 g，140 mmol)懸浮於二氯曱烷（140 mL)中並冷卻至室溫。將該溶液以先前產生之INRF 15溶液處理。將反應保持於通氮並使溫度低於20°C，同時於此懸浮液中緩緩加入二異丙基乙胺（Hiinigs-Base，16.3 g，130 mmol)。將懸浮液過濾，並以水（80 mL)、稀醋酸（1.3 g溶於80 mL水），5%碳酸氫鈉溶液（80 mL)並再次以水（80 mL)洗滌所產生之溶液。相分離之後，於減壓之下將二氯甲烷餾除。所得之溶液可直 95276.doc -68- 200521144 接使用於下一步驟。不然，可從MCH中結晶分離產物產率：95% (GC)，淡黃色溶液，Fp = 58-6(TC。步驟5 : INRF 16-OH之合成

將 PDIG0027 (10.0 g，23.7 mmo卜 1.0 當量）、INRF3 (7.6 φ g，24·2 mmol，1.02當量）和 2-乙基己醯酸鈉（SEH) (5.9 g， 3 5·6 mmol，1·5當量）溶於水（43 mL)和甲苯（12 mL)之混合物於80°C下攪拌2小時。於80°C下加入甲苯（75 mL)處理之。攪拌並分離水層之後，以1M Na2C03 (3 X 30 mL)，0·5Μ HC1 (30 mL)和水（2 χ 30 mL)洗滌有機層。於真空中去除溶劑。 INRF16-OH之產率：11.7 g，22.5 mmo卜 95% ;純度：>95% (HPLC波峰區域），為淡黃色油。步驟 6. INRF16-OH 之溴苯磺醯化（Brosylation) ； _ INRF16-Brs 之合成

於 INRF16-OH (10.7 g，18·5 mmo卜 1.0 當量）和 DABCO (3.3 g，29·7 mmol，1.6當量）和甲苯（23 mL)之混合物中緩 95276.doc -69- 200521144 緩加入溶於甲苯（1 mL)之4-溴苯石黃醯氯（brosyl chloride， 6.6 g，26.0 mmol，1·4當量）溶液。將該混合物攪拌2小時。以1Μ Na2C03 (2 X 21 mL)洗滌有機層以進行後續處理，以 THF (21 mL)稀釋並以 0.5M HC1 (21 mL)和水（2 X 21 mL)洗滌。於真空中將溶劑去除。 INRF16-Brs之產率：12.3 g，16.7 mmol，90% ;純度： >95% (HPLC波峰區域），為淡橙色油。可以活性碳處理粗產物。步驟7 : INRF16Brs至INRF12Brs之交換反應

THP溶液之製備（以35.4g INRF16Brs實驗）：將23.5 g四羥甲基鱗氯（80%，98.7 mmol)於通氮之下溶於異丙醇（35 mL)中。再於溶液冷卻（溫度20 - 25°C )之同時，將12.1 g (98.7 mmol)之45% KOH溶液於5分鐘内加入。於通氮之下將該懸浮液再攪拌30分鐘，過濾該混合物並以20 mL 之經脫氣異丙醇洗滌該無機殘留物。將合併之異丙醇溶液通氮貯存待用。交換反應：於一反應瓶中，藉由通氮氣將3500 mL之甲笨脫氣。將 3 5.2 g (47·7 mmol)之INRF16Brs溶於70 mL之經脫氣甲苯並 95276.doc -70- 200521144 加至該反應瓶中。將溶液加熱至達8(rc並於通氮之下，於3 小時期間内分四次加入3 m〇1 %之哈維達氏催化劑 (Hoveyda’s catalyst)。於相同溫度之下再攪拌6〇分鐘中後’以HPLC檢查其轉化率。若轉化率低於95%，則加入額外哈維達氏催化劑並將該混合物攪拌至轉化率>95%為止 (於反應期間，於反應混合物中通入輕微之氮氣流）。冷卻至5 0 C之後，將THP溶液加至反應混合物中。於5 〇 C之下稅拌8.5小時之後，將混合物冷卻至室溫並以18 § 之經脫氣之水、188 mL之0.5 M HC1，188 mL之0.5 Μ NaHC03溶液和1 88 mL之水萃取兩次。於50°C下，在部份減壓之下將大約2800 mL之甲苯餾除並將殘留溶液於50°C下以6.8 g之活性碳（Acticar>b〇n L2S)處理。再將活性碳過濾去除。將殘留之遽過液（大約130 mL)於1小時之期間内加至 1.5公升之預冷卻之MCH (5°C)中。於5°C下再攪拌30分鐘之後，將沉澱物過濾並以100 mL之MCH洗滌（分七次）。將白色固體於25°C下真空乾燥。產率（重量比）：38 g之幾乎白色粉末。

實例2A

2_碳甲氧基-4-羥基_7_甲氧基-8-甲基喹啉（A5)之合成步驟A

於溶於無水酒精（85 mL)之2-曱基-3-硝基苯曱醚Al(5.1 95276.doc -71 - 200521144 g ； 30.33 mmol ；需要〜30分鐘之溶解）溶液中加入10% Pd/C 催化劑（500 mg)。於大氣壓力及室溫之下，將該溶液於充滿氫之容器中氫化19小時。將反應混合物經矽藻土過濾，輕洗並蒸發至乾以獲得2-甲基-3-甲氧基苯胺A2，其為深紫色油（4.1 g ; 29.81 mmol ; 98 %產率）。 MS 137 (MH)+。逆相 HPLC均一度 @ 220 nm (0·06 % TFA ; CH3CN : Η20) ·· 99%。

步驟B

將二甲基乙醯二碳酸酯A3 (3·6 mL，29·28 mmol)逐滴加至溶於MeOH (100 mL)之2-甲基-3-甲氧基苯胺Α2(3·95 g， 28.79 mmol)溶液中（反應係為放熱）°於真空之下濃縮。將粗物質經快速管柱層析法於矽膠上以己烷EtOAc (95 : 5)純化以於純化成份經蒸發之後得到產物A4 (6.5 g ; 23.27 mmol ; 8 1 %產率）。逆相 HPLC 均一度 @220 nm (0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 95%。

步驟C

將二酯A4 (6.5 g，23.27 mmol)溶於二苯醚（12 mL)中並將反應混合物置入預熱至350-400°C之沙浴中。反應混合物之 95276.doc -72- 200521144 溫度一旦到達240°C (觀察於230-240°C出現之MeOH)，開始計算六分鐘後將沙浴移除（溫度終點：262°C)並使該反應冷卻至室溫。以乙醚將隨冷卻而產生固體稀釋、過濾並乾燥以得到棕褐色固體（3.48 g粗物質）。將該粗物質於矽膠管柱上以己统：EtOAc; 5: 5再以2: 8並再以100% EtOAc層析去除不純物以完成產物A5之溶離，經蒸發後，其為淺黃色固體（2_1 g，37%產率）。 MS (M + H)+ ; 248.1，且（M - H)- ; 246。逆相 HPLC均一度 @ 220 nm (0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 99 %。

實例2B 2-破甲氧基-8-漠-4-經基-7-甲氧基哇琳（B6)之合成

步驟A 將 2_ 胺基-3-硝基苯 Bl(5 g ; 32.4 mmol)溶於 Η20(29·5 mL)和二氧烷（14.7 mL)中。將該混合物加熱迴流並於20分鐘期間逐滴加入氫溴酸（48% ; 16·7 mL ; 147 mmol)。完全添加之後，繼續再迴流15分鐘。將反應冷卻至0°C (冰浴），並於30分鐘期間加入溶於水（20 mL)之亞硝酸鈉。繼續於0 °C下攪拌15分鐘，並將該混合物轉移至有外罩之滴液漏斗 95276.doc -73- 200521144 (0 C )中並於〇 C下逐滴加至經攪拌之溶於η2〇 (29·5 mL) 和 HBr (48% ; 16.7 mL ; 147 mm〇1)之 c^I)Br (5 34 g ; 37 2 mm〇1)混合物中。將反應於〇°C下攪拌15分鐘，加熱至60°C，再攪拌15分鐘，冷卻至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物轉移至分液漏斗中並以乙醚（3χ 15〇 mL)萃取。將有機層合併’以鹽水（IX)洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮以得呈紅褐色油之粗產物（7.99 g)。以快速管柱層析法·· 25超純矽膠，230-400篩度，4〇_6〇 mm，6〇埃；為溶劑）將該粗物質純化以得到純2_溴3-硝基苯B2(45% ; 3.16 g)，其為橙褐色固體。 MS 217.8 (MH)·。HPLC均—度（TFA) @ 220 nm : 97%。

步驟B 將硝基苯起始物Β2(3·1 g ; 14.2 mmol)溶於DMF (20 mL) 中並於該溶液中加入磨碎之碳酸铯（5·58 g; ι7·ι mmol)再加入Mel (2·6 mL ; 42·5 mmol)。將反應物於室溫之下攪拌過夜。將DMF蒸發，殘留物溶於乙醚（1χ 2〇〇 mL)中，以水 (lx 200 mL)、鹽水（4X 1〇〇 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發以得到呈橙色固體之粗2-溴-3-硝基苯甲醚B3 (94% ; 3.1 g) ° MS 234 (M+2H)+ ; HPLC均一度（TFA) @ 220 nm : 98%。

步驟C 將2-溴3-硝基苯甲醚B3Q.〇〇 g ; (Μ mmol)溶於冰醋酸 (11.0 mL)和乙醇（π ·〇 mL)中。於此溶液中加入鐵粉（0.98 g ; 17.5 mmol)。將該混合物迴流攪拌35小時並進行後續處 95276.doc •74- 200521144 理。將該反應混合物以水（35 mL)稀釋，以固態Na2C03中和，以CH2C12(3X 50 mL)萃取產物。將萃取物乾燥 (Na2S04)，過濾並於真空中濃縮以得到呈淡黃色油之粗產物2-溴-3甲氧基苯甲醚B4 (91% ; 0.79 g)。

MS 201.8 (MH)+ ; HPLC 均一度（TFA) @ 220 nm : 95% 〇步驟D 在0°C下，於溶於MeOH(7.6 mL)之2-溴-3-甲氧基苯甲醚 B4(0.79 g ; 3.9 mmol)溶液中逐低滴加入二甲基乙醯二羧酸酯A3(0.53 mL ; 4.3 mmol)(注意：反應會放熱！）。將該溶液迴流過夜並進行後續處理。將MeOH蒸發並將粗產物於高真空之下乾燥以得到紅色膠，以快速管柱層析法純化（1 : 30 超純矽膠，230-400篩度，40-60 mm，60埃；4 : 1 己烷/EtOAc) 純化以得到呈淡黃色固體之加合物B5(86 % ; 1.16 g)。 MS 344.0 (MH)+ ; HPLC均一度（TFA)@ 220 nm : 72%。

步驟E 將溶於二苯醚（3·6 mL)之二酯加合物Β5(1·1 g ; 3.16 mmol)置於預熱至約440°C (外部溫度）之沙浴中。將該反應於230°C - 245°C (内部溫度；MeOH於約215°C時開使蒸發出來）之間攪拌7分鐘並隨後冷卻至室溫。隨著溶液之冷卻，產物會由反應混合物中結晶析出。將所得之固體過濾，以乙醚洗滌並於高度真空之下乾燥以得以呈褐色固體之粗溴喹啉B6產物（74% ; 0.74 g)。NMR顯示此產物為互變異構物約1 : 1之混合物。 95276.doc -75- 200521144 NMR (DMSO ； 400 MHz) ok(互變異構物1 : 1之混合物）；

MS 311.9 (MH)+ ; HPLC均一度（TFA) @ 220 nm : 96%。實例2C 2-破甲氧基-8-氣-4-經基_7_甲氧基啥琳（C6)之合成

步驟A 將 2-胺基-3-硝基苯 Bl(5 g;32.4 mmol)溶於濃 HC1 (75 mL) 和1，4-二氧烷（14.7 mL)中。將混合物加熱至70°C直至大部份固體溶解為止。將反應混合物冷卻至0°C (冰浴）並於3小時期間於此褐色溶液中加入溶於H20(5.4 mL)之亞頌酸鈉 (2.23 g ; 32.3 mmol)。添加期間，將溫度維持於10°C以下並再於〇°C下攪拌15分鐘。於0°C下，將此偶氮中間物倒入溶於 H20 (18.5 mL)和濃 HC1 (18.5 mL)之 Cu(I)Cl (3.8 g ; 38.9 mmol)溶液中。將該反應於0°C下擾拌15分鐘，加熱至60°C，再攪拌1 5分鐘。使該溶液冷卻至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物轉移至分液漏斗中並以乙醚（3 X 150 mL)萃取。將有機層合併，以鹽水（IX)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮以得呈紅褐色油之粗產物（5.83 g)。以快速管柱層析法（1 : 25超純矽膠，230-400篩度，40-60 mm，60埃；以3 : 1己烷 95276.doc -76- 200521144 /EtOAc為溶劑）將該粗物質純化以得到純2-氣3-硝基苯 C2(48% ; 2.7 g)，其為橙色固體。 MS 171.8 (MH)- : HPLC 均一度（TFA) @ 220 nm ·· 96%。

Sandmeyer 反應之相關文獻：J. Med. Chem，1982， 25(4)，446-45 卜步驟B 將硝基苯起始物C2(1.3 g ; 7.49 mmol)溶於DMF (10 mL) 中並於該溶液中加入磨碎之碳酸I色（2.92 g ; 8.9 6 mmo 1)，再加入Mel(l ·4 mL ; 22.5 mmol)。將反應物於室溫之下撲;拌過夜。於真空中將DMF蒸發並將殘留物溶於乙醚（150 mL) 中，以水（150 mL)、鹽水（4 X 100 mL)洗滌，並再乾燥 (MgS04)，將有機相過濾並蒸發以得到呈橙色固體之粗2-氯-3-硝基苯甲醚C3 (98%; 1.38 g)。 HPLC均一度（TFA) @ 220 nm : 93%。

步驟C 將2-溴3-硝基苯甲醚C3(1.38 g; 7.36 mmol)溶於冰醋酸 (19 mL)/乙醇（19 mL)之混合物中。於此溶液中加入鐵粉 (1.64 g ; 29.4 mmol)。將該混合物迴流擾拌3.5小時並進行後續處理。將該反應混合物以水（70 mL)稀釋，以固態 Na2C03中和，以CH2C12(3X 50 mL)萃取產物。將萃取物合併並以飽和鹽水洗滌並再乾燥（Na2S04)，過濾並於真空中濃縮以得到呈淡黃色油之粗產物2-氣-3甲氧基苯甲醚C4 (100% ; 1.2 g) 〇 95276.doc -77- 200521144 MS 157.9 (MH)+ ; HPLC 均一度（TFA) @ 220 nm : 86%。此物質可直接使用於下一步驟。

步驟D 在0°C下，於溶於MeOH (15 mL)之2-氯-3-甲氧基苯甲醚 C4 (1.2 g ; 7.61 mmol)溶液中逐低滴加入二甲基乙二叛酸酯A3 (1 ·0 mL ; 8.4 mmol)(注意：反應會放熱！）。將該溶液迴流過夜並進行後續處理。將MeOH蒸發並將粗產物於高真空之下乾燥以得到紅色膠，以快速管柱層析法純化（1 : 30超純矽膠，230-400篩度，40-60 mm，60埃；4 : 1己烷 /EtOAc)純化以得到呈淡黃色固體之加合物C5 (74 % ; 1.68 g) 0 MS 300 (MH)+ ; HPLC均一度（TFA) @ 220 nm : 90%。

步驟E 將溶於二苯醚（6.3 mL)之二酯加合物C5(1.68 g ; 5.6 mmol)置於預熱至約440°C(外部溫度）之沙浴中。將該反應於230°C -245°C (内部溫度；MeOH於約215°C時開使蒸發出來）之間攪拌7分鐘並隨後冷卻至室溫。隨著溶液之冷卻，產物會由反應混合物中結晶析出。將所得之褐色固體過濾，以乙醚洗滌並於高度真空之下乾燥以得以呈米黃色固體之喹啉C6 (83% ; 1.25 g)。NMR顯示此產物為互變異構物 (酮/酚型式）約1 : 1之混合物。 MS 267.9 (MH)+ ; HPLC均一度（TFA) @ 220 nm : 92%。 95276.doc -78- 200521144

實例2D 2-碳甲氧基-8-氟-4-羥基-7_甲氧基喹啉（D5)之合成

步驟A 將溶於甲苯（8 mL)和t-BuOH (8 mL)混合液之2-氟-3-甲氧基苄酸Dl( 1.68 g，9.87 mmol)和 DIPEA (2·07 mL，11.85 mmol，1.2當量）溶液於經活化之4A分子篩上攪拌1小時再加入氮疊填酸二苯酯（DPPA，2·55 mL，11.85 mmol)並將此反應混合物迴流過夜。將反應混合物過濾並將濾液於真空中濃縮，將殘留物混合於EtOAc (50 mL)中，以H20 (2x 30 mL)和鹽水（lx 30 mL)洗滌。將有機相乾燥（MgS04)、過濾並於減壓之下濃縮。粗產物D2(2.38 g，96%)可直接使用於下一步驟中。MS分析顯示其失去Boc基團：141.9 ((M+H)-Boc)+，139.9 ((M-H)-Boc)·。

步驟B 將化合物D2(2.28 g，9.45 mmol)以4N HC1/二氧烷溶液（購自Aldrich) (10 mL，40 mmol)處理60分鐘且HPLC分析顯示起始物質以完全耗盡。將反應混合物於真空中濃縮，再溶於EtOAc中並以水、飽和之NaHC03 (aq)和飽和鹽水洗滌。 95276.doc -79- 200521144 將有機相乾燥（MgS04)，過濾並濃縮以得到1.18 g (88%) 呈褐色油之D3，其可直接使用於下一步驟中。MS : 141.9 (Μ + Η)+，139.9 (Μ - Η)_。

步驟C 將苯甲醚D3(1.18 g，8_36 mmol)與溶於甲醇（25 mL)之二甲基乙醯二碳酸酯A3( 1.45 mL，10.0 mmol)合併。於濃縮至乾之前將該反應迴流2小時。以快速層析法，使用9/1 (己烷 /EtOAc)溶離將粗物質純化以得到呈黃色油之Michael加合物 D4 (1.27 g，54%)。

步驟D 將Michael加合物D4溶於溫二苯醚（6 mL)中並置於預先加熱至〜350°C之沙浴中。監測反應之内部溫度並將之維持於〜245°C約5小時（溶液變褐色）。冷卻至R.T·，所欲之4-經基喹琳從溶液中析出。過濾該褐色固體並以二乙醚洗滌數次，乾燥之後可得呈褐色固體之喹啉D5(0.51 g，45%)〇MS : 252 (M + H)+，249·9 (Μ-Η).。1 ·· 1互變異構物之混合物， 1H_NMR (DMSO-d6，400 MHz) 12.04 (s，1Η)，1 1·〇2 (s. 1Η)， 8·0 (d，1H)，7.88 (d, 1H)，7·65 (m，1H)，7·39 (s，1H)，7.32 (m，1H)，6.5 (s，ih)，4·0 (s，3H)，3.98 (s，3H)，3.95 (s，3H)， 3-91 (s，3H)。 95276.doc -80- 200521144

實例2E 2-破曱氧基-6,8-二甲基-4-經基-7-甲氧基喧琳（E8)之合成

步驟A 將醯胺El(5.0 g，30.63 mmol)溶於醋酸（5 mL)和硫酸（10 mL)之混合液中並冷卻至0°C。逐滴加入硝酸（70%，3 mL) 和硫酸（2 mL)之混合液，之後將溶液加熱至室溫並撲:拌1小時。再將反應混合物倒入碎冰中並加以過濾（於冰融化但溶液仍冷時）以得到所欲化合物E2(5.8 g，91%)，其不需進一步純化即可使用於下一步驟中。MS ES+ = 209.0，ES' = 206.9.(參考文獻：Giumanini，A.G. ; Verardo，G. ; Polana， Μ· J. Prak. Chem. 1988，181) 〇

步驟B 將化合物 Ε2(5·8 g，27.86 mmol)以溶於 MeOH(10 mL)之 6M HC1溶液（5 mL)處理並加熱迴流48小時以產生所欲之產物 E3 (4.6 g，99 %)。RP-HPLC表示起始物質（Rt (E2) = 2.6 95276.doc -81 - 200521144 分鐘；Rt(E3)= 3.9分鐘）已完全耗盡。將混合物濃縮並不經進一步純化直接用於接續反應中。

步驟C 於〇°C下，將硫酸（18 mL)加至溶於水（36 mL)之苯甲醚 E3 (4.20 g，25.27 mmol)溶液中再添加溶於水（6 mL)之亞硝酸納（2·3 g，33.33 mmol)。於分離瓶中放入水（14 mL) 和硫酸（1.5 mL)之混合物。將此溶液迴流並再於沸騰之下，逐滴加入起始溶液。完全加入之後，繼續沸騰5分鐘並再將該混合物倒到於冰浴中冷卻之冰/碳酸鈉混合物上。以 EtOAc水溶液萃取產物以產生一種暗褐色黏稠液體E4 (2.00 g，47 %)。其不經進一步純化直接用於接續反應中。 MS ES· = 210.9。

步驟D 於室溫下，將Mel(l .42 mL，22.74 mmol)加至溶於DMF (25 mL)之起始紛E4(1.9 g，11.37 mmol)與碳酸鉀（2 g)之溶液中。將混合物於50°C下加熱2小時再冷卻至室溫。加入 EtOAc並以水（3x)洗滌該溶液再以EtOAc萃取水層。將合併之有機層乾燥、過濾並濃縮以產生所欲之甲基醚E5 (2.0 g，97%)〇 ifi-NMR (CDC13,400 MHz) 7.62 (d，J = 8.4 Hz，1H)， 7.13 (d，J = 8.4 Hz，1H)，3.74 (s· 3H)，2·48 (s，3H)，2·36 (s， 3H)。

步驟E 將百分之十（10%)之Pd/C (200 mg)加至溶於EtOH之硝基起始物質Ε5(2·0 g，11.04 mmol)中並置於40 psi H2氣之Parr 95276.doc -82- 200521144 振盪器中2小時。將溶液濾經矽膠/矽藻土床，以Me〇]H^^溼並濃縮以產生所欲之苯甲醚E6(1.5 g , 90 %)，其不經進一步純化即可使用。

步驟F 將苯甲醚E6 (1.9 g’ 12.65 mmol)與溶於甲醇（3 mL)之二甲基乙醯一碳酸醋A3 (2.32 mL，18.85 mmol)合併。將該反應於濃縮至乾之前先加熱迴流2小時。以快速層析法 (9 : 1己院/EtOAc)將該粗產物純化以得到呈黃色油之

Michael 加合物 E7 (2.8 g，76 %)。iH-NMR (CDC13,400 MHz) 9·48 (s，br5 1H)，6.89 (d，J = 7·9 Hz，1H)，6.47 (d，J = 7·9 Hz 1H)，5.35 (s，1H)，3.74 (s. 3H)，3.70 (s，3H)，3·65 (s，3H) 2.27 (s，3H)，2.24 (s，3H)。

步驟G 將Michael加合物E7溶於溫二苯醚（l〇 mL)中並置於預先加熱至〜350 °C之沙浴中。監測反應之内部溫度並將之維持於〜245°C約5小時（溶液變褐色）並冷卻至R.T·，此時所欲之 4-羥基喹啉從溶液中析出。過濾該褐色固體並以二乙_ ^ 滌數次，乾燥之後可得呈黃褐色固體之喹啉E8 (1.1〇 g，88 %)。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) 8.80，（s，br，1H)，8·〇6 (s 1H)，7.26 (s，1H)，6·93 (s，1H)，4.04 (s· 3H)，3·80 (s，3ii) 2·45 (s，3H) 2.39 (s，3H)。

實例2F 2·碳甲氧基-4-羥基-8_曱基硫喹啉（F3)之合成：

步驟A 95276.doc -83 - 200521144

將二甲基乙醯二碳酸酯A3(5.21 mL，35.91 mmol)逐滴加至溶於MeOH (100 mL)之2-甲基汞苯甲醚FI (5.0 g，35.91 mmol)之溶液中。注意該反應會放熱。將混合物於緩和迴流之下加熱2小時，冷卻並在真空之下濃縮。以快速管柱層析法以己烷：EtOAc(90 : 10)純化粗產物以於蒸發之後得到純物，二酯加合物 F2 (10.53 g ; 37.43 mmol ; 99%產率）。 HPLC均一度（TFA) @ 220 nm : 85%。

步驟B 將二酯F2( 10.53 g，37.43 mmol)溶於二苯醚（35 mL) 中並將反應混合物置於預熱至350-400°C之沙浴中。一旦反應混合物之内部溫度達245°C，則開使數六分鐘後移除沙浴並使反應冷卻至室溫。會有沉澱生成，其懸浮於乙醚中，過濾並以乙醚再洗一次以得到C8-SMe喹啉產物F3(6.15 g ; 66%)。MS (Μ + H)+ ; 250 HPLC均一度（TFA) @ 220 nm : 99%。 95276.doc -84- 200521144

實例2G 2-碳甲氧基-4-羥基-8-甲磺醯基喹啉（G1)之合成

於RT下，於溶於CH2C12 (30 mL)之8-硫甲基喹啉F3(l g， 4 mmol)中加入mCPBA ( 1.73 g，10 mmol)。將反應混合物於RT下攪拌4小時，再濃縮並將殘留物溶於EtOAc (50 mL) 中。以H20和鹽水洗滌有機相；乾燥（MgS04)，過濾並於減壓下濃縮。可得黃色固體，將之以THF磨碎並過濾以得到 375 mg (產率3 3%)呈黃色固體之G1。

實例2H 2_碳甲氧基-4-羥基-8-(2_三甲基矽烷基乙炔基）喹啉（H3)之合成

步驟A 可市售購得之苯甲醚H1 (1.37 g，6.80 mmol)溶於MeOH (25 mL)中並將炔A3(0.84 mL，6.80 mmol)加入並將該混合物加熱至70°C 14小時。將混合物冷卻至RT，除去溶劑並以快速管柱層析法（9 : 1至1 ·· 1 hex : EtOAc)純化所產生之油 95276.doc -85- 200521144 以產生所欲產物 H2 (2.1 g，93%)。MS ES+ = 332.1，ES-= 330.1 〇

步驟B 將起始物質Η2(2·1 g，6.34 mmol)溶於二苯醚（10 mL)中並置於預熱之沙浴（T〉350°C )中並將該混合物加熱至内部溫度達220°C。將混合物於此溫度之下再攪拌5分鐘然後冷卻至RT。過濾收集所得之沉澱物並以Et2〇輕洗以產生所欲之喹啉 H3(800 mg，42 %)。LC-MS tR=6_19，ES+= 300.0， 298.0 ° 實例21 2-碳甲氧基-4-經基-8-甲基喧琳（II)之合成使用相同之順序於喹啉F3之製備，但以市售購得之鄰甲苯亞胺（o-toluidene)(Aldrich Chemical Co.)而非 2-甲基汞苯甲醚（F1)作為起始物，可得所欲之喹啉II (1.24 g，59 %產率經兩步驟產生）。

MS (Μ + H)十；217.9。 95276.doc -86- 200521144

實例3A 溴酮3d之合成步驟A

於溶於1 -甲基-2_σ比洛烧酮（15 mL)之brosylate INRF-12 Brs(2.11 g ; 2·97 mmoles )和喧琳 A5(881 mg ; 3·56 mmoles)之溶液中加入經研磨之碳酸絶（1 ·45 mg ; 4.45 mmoles)。將所得之懸浮液於經預熱之40°C油浴中攪拌6小時，再於室溫下過夜。以EtOAc稀釋反應混合物，以 H20(3x)、NaHC03 (飽和；2X)、水（2x)和鹽水（2X)徹底洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮以得到呈亮白固體之粗產物 (2.15 g)。在矽膠管柱上以己烷：EtOAc(5 : 5至4 : 6)層析純化，以得到呈亮白固體之純產物3a(1.9g ; 89% ) MS 719.3 (M-H)- 721.4 (M+H)+。逆相 HPLC均一度 @ 220nm (0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 96 %。

步驟B

於溶於THF (12 mL)、MeOH (6 mL)和水（6 mL)之甲基酯 95276.doc -87- 200521144

3a(1.9 g ; 2.64 mmol)中加入 IN NaOH(1.05 當量；2.77 mL)。將該黃色溶液於室溫之下攪拌2.5小時（以HPLC不見起始物質）。將混合物蒸發至幾乎乾燥，以水洗滌、冷凍並凍乾以得呈白色不定形之鈉鹽3b(2.04 g ;定量性）。逆相 HPLC均一度 @ 220 nm (0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 86 %。步驟C

於經冷卻（0°C)之溶於THF (35 mL)和三乙胺（514 pL; 3.69 mmol)之粗單酸Na鹽3b(假定為2.64 mmol)溶液中逐滴加入氯甲酸異丁醋（479 pL ; 3.69 mmol)。將該白色懸浮液於〇°C 下攪拌2小時，再加入二重氮甲烷（0.67M溶於乙醚； 23_6 mL ; 15.82 mmol)。將反應混合物於0°C下撲:拌1小時並於室溫之下攪拌1.5小時，之後，將之蒸發至幾乎乾燥以得到濃厚懸浮液。以EtOAc和水稀釋將此懸浮液溶解，並以飽和之NaHC03 (2x)、水（2x)和鹽水（lx)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發以得到呈乳白色固體之二重氮酮產物3c(粗物質可用於下一步驟中；假定為2.64 mmol)。 M_S.(電噴灑）729.3 (M-H)- 731.4 (M + H)+。逆相 HPLC均一度 @220 nm (0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 87 %。

步驟D 95276.doc -88- 200521144 α。

α

在0°C下，於溶於THF(60 mL)之粗二重氮酮3c(假定為 2.64 mmol)逐滴加入 HBr(48 %水溶液；1.9 mL ; 16.87 mmol) 溶液並於0 °C下攪拌1小時。於2小時之後，TLC(己烷： EtOAc ; 5 : 5)顯示其完全反應。以EtOAc稀釋混合物，以飽和之NaHC03(2x)、水（2x)和鹽水（lx)洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾並蒸發以得到呈黃色固體之溴酮產物3d (2.03 g ;粗；2·59 mmol) 〇 M.S.(電喷灑）783 (Μ) 785.3 (M+2)。

實例3Β 化合物101 步驟A

將溶於異丙醇（3 .OmL)之粗α-漠酮3d (71 mg ; 0.91 mmol) 及N-異丙基硫脲3e (11.8 mg ; 0.10 mmol)在預熱至70°C之油浴中攪拌1.5小時。TLC(己烷：EtOAc ; 5 : 5)顯示其完全反應。將反應冷卻至R.T·，蒸發至乾，以EtOAc稀釋，以飽和 95276.doc -89- 200521144 之NaHC03 (2x)、水（2x)和鹽水（lx)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發以得到呈黃色固體之粗產物3f。M.S.(電喷灑）： 803_4(M+H)+。逆相 HPLC均一度@ 220nm (0·06 % TFA; CH3CN : Η20) : 90 % 〇步驟Β

將溶於THF(2 mL)之甲基酯3f(假定為0.091 mmol)之溶液、MeOH(l mL)和溶於水（1 mL)之 LiOH(38.2 mg ; 0.91 mmol)水溶液攪拌過夜。將該有機溶液濃縮成黃色糊狀物。將粗物質藉由製備性HPLC(YMC CombiScreen ODS-AQ，50 x20mm ID S-5micron，120A @220nm)使用線性梯度和 0.06 % TFA CH3CN / H20純化。將純物部份合併，濃縮、冷凍並凍乾以得到呈黃色不定形固體之化合物101(45.3 mg ; 63%)。M.S.(電喷灑）：787.3 (M-Η)· 789.3 (M+H)+。逆相 HPLC 均一度 @ 220nm (0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 99%。 lR NMR (400 MHz ^ DMSO-d6) ： δ 8.62 (s? 1H)5 8.14-8.03 (m，2H)，7.65-7.51 (m，lH)，7.42-7.33 (m，1H)，7·24 (d，J = 6·5Ηζ，1H)，5.60 (bs，1H)，5·58-5·47 (m，1H)，5.28 (dd，J = 9.6，19.2 Hz，1Hz)，4·59-4·45 (m，3H)，4·11-4·06 (m，2H)， 95276.doc -90- 200521144 3.96 (s，3H)，3.95-3.82 (m，1H)，2.56 (s，3H)，2·58·2.50 (m， 1H)，2·44-2·35 (m，1H)，2·34-2·14 (m，1H)，2·21_2·14 (m， 1H)，1.82-1.69 (m，2H)，1.55-1.26 (m，17H)，1.27 (d，J = 6.3

Hz，6H) 〇實例3C 合物102之合成步驟A

將溶於異丙醇（3.OmL)之粗α-溴酮3d (71 mg ; 0.91 mmol) 及1-乙醯基-2-硫腺3g (11·8 mg ; 0.10 mmol)在預熱至7〇。匚之油浴中攪拌1·5小時。TLC(己烷：EtOAc ; 5 : 5)顯示其完全反應。將反應冷卻至R.T.，蒸發至乾，以EtOAc稀釋，以飽和之NaHC03(2x)、水（2x)和鹽水（1χ)洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過濾並蒸發以得到呈黃色固體之粗產物3h(假定為 0·091 mmol)。 M.S.(電喷灑）：803.4 (M+H)+。逆相 HPLC均一度@ 220nm (0·06 % TFA ; CH3CN : H20) : 92 %。

步驟B 95276.doc -91 - 200521144

ο

OH 化合物102 將溶於THF(2 mL)之甲基酯3h (假定為0.091 mmol)、 MeOH (1 mL)和溶於水（1 mL)之 LiOH (38.2 mg; 0.91 mmol)水溶液攪拌過夜。將該有機溶液濃縮成黃色糊狀物。將粗物質藉由製備性 HPLC(YMC CombiScreen ODS-AQ，50 x20mm ID S-5micron’ 120A @220nm)使用線性梯度和 0·06 % TFA CH3CN / Η20純化。將純物部份合併，濃縮、冷凍並凍乾以得到呈黃色不定形化合物1〇2 (45.9 mg ; 64%)。 M.S.(電噴灑）：787.3 (M-H)· 789.3 (M+H)+。逆相 HPLC均一度 @ 220 nm (0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 99% 〇 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 12.39 (s，1H)，8.62 (s， 1Η)，8·13_8.05 (m，1Η)，8.07 (d，J = 9Hz，1Η)，7.47 (s，1Η)， 7.32 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.25 (d，J = 6.7 Hz，1H)，5.56-5.46 (m，2H)，5·28 (dd，J = 9.8，19.2 Hz，1Hz)，4.62-4.53 (m， 2H)，4.47 (dd，J = 8，16.2 Hz，1H)，4.14-4.05 (m，1H)， 4.05-3.93 (m，1H)，3.95 (s，3H)，2.60 (s，3H)，2.61-2.50 (m， 1H)，2·42-2·31 (m，1H)，2_20 (s，3H)，1·82_1·69 (m，2H)， 1.69-1.13 (m5 19H) 95276.doc -92- 200521144

實例3D 化合物103之合成化合物103之合成係使用與所說明於上述實例3B中相同之反應順序進行’但使用2-甲基丙醯基硫脲替代N-異丙基

化合物103 硫脲。所得化合物103之產率為60%。M.S.(電喷灑）：815.4 (M_H) 817.4 (M+H)+。逆相 HPLC均一度 @ 220nm (0·06 % TFA ; CH3CN ·· Η20) : 99%。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 12.30 (s，1Η)，8·62 (s， 1Η)，8·03 (s，2Η)，7·43 (s，1Η)，7·28 (d，J = 9·4 Ηζ，1Η)，7.24 (d，J = 6·9 Hz，1H)，5.52 (dd，J = 8.3，18_2 Hz，1H)，5·45 (bs，1H)，5.28 (dd，J = 9.4，19·2 Hz，1H)，4·63 (bs，1H)， 4.54 (d，J = 11.2 Hz，1H)，4.46 (dd，J=8.0, 16.0 Hz，1H)，4.13 (dd，J=8.0，16_0 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，3.99-3.90 (m，1H)， 2.86-2.79 (m? 1H)， 2.60 (s， 3H)， 2.57-2.50 (m， 1H)， 2.40-2.33 (m，1H)，2·23-2·17 (m，1H)，1.79-1.11 (m，20H)， 1.16 (d，J=6.1 Hz，6H) 95276.doc -93- 200521144

實例3E 化合物105之合成化合物105之合成係使用與所說明於上述實例3A和腳相同之反應順序進行，但使用2·碳甲氧基_8冬4_經基：甲氧基嗤琳（B6)替代步驟A之實例3中之2-碳甲氧基|經基7曱氧基8-甲基啥琳（A5);並於使用2•甲基丙酿基硫脈替代步驟A之實例3B中之N-異丙基硫

脲

H2N〆

所得之化合物105係為經凍乾之固體。咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 12.33 (s，1H)，8.62 (s， 1Η)，8.17 (d，J = 9·1 Ηζ，1Η), 8·04 (s，1Η)，7.49 (s，1Η)，7·37 (d，J = 9·4 Hz，1H)，7·23 (d，J = 6·7 Hz，1H)，5.57-5.45(m， 2H)，5.28 (t，J = 9·5 Hz，1H)，4.62-4.54 (m，2H)，4.53-4.44 (m，2H)，4.12-4.04 (m，1H)，4.01 (s，3H)，3.95-3.87 (m， under H20，1H)，2·58·2.44 (m，under DMSO，4H)，2.43-2.33 (m，1H)，2.25-2.12 (m，ih)，1.80-1.18 (m，19H)，1.13 (t，J = 7·4 Hz，3H)。 95276.doc -94- 200521144 M_S.(電噴灑）：867_3(M+H)+逆相 HPLC均一度（0.06 % TFA ； CH3CN ： H2〇) · 98 %

實例3F 化合物115之合成合物115之合成係使用與所說明於上述實例3E中相同之反應順序進行，但使用2-甲基丙醯基硫脲代替丙醯基硫脲。

化合物115 所得之化合物115係為經凍乾之固體。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 12.33 (s，1H)，8.62 (s， 1Η)，8·17 (d，J = 9_0 Ηζ，1Η)，8·04 (s，1Η)，7·50 (s，1Η)，7·37 (d，J = 9·4 Hz，1H)，7·23 (d，J = 6·9 Hz，1H)，5.58-5.44 (m， 2H)，5.28 (t，J = 9·6 Hz，1H)，4.62-4.44 (m，3H)，4·13_4·04 (m，1H)，4.01 (s，3H)，3.95-3.86 (m，1H)，2.88-2.75 (m，1H)， 2.61-2.45 (m，under DMSO，4H)，2·44-2·38 (m， 1H)， 2.25-2.12 (m，1H)，1.80-1.25 (m，18H)，1.16 (d，J = 6·1 Hz， 6H)。 M.S.(電喷灑）：881.1 (M-H)_ 883_2 (M+H)+。逆相 HPLC 均一度（0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 97 % 95276.doc -95- 200521144

實例3G 化合物113之合成化合物113之合成係使用與所說明於上述實例3A和3B中相同之反應順序進行，但使用2-碳甲氧基氯_4_羥基_7_ 甲氧基喹啉（C6)替代步驟a之實例3中之2_碳甲氧基-4·羥基 -7-甲氧基-8-甲基喹啉（A5);並使用丁烯基硫脲替代步驟a 之實例3B中之N-異丙基硫脲。

所得之化合物113係為經凍乾之固體。化合物113 1h NMR (400 MHz，DMSO_d6) : δ 12.35 (s，1H)，8.62 (s， 1Η)，8·13 (d，J = 9·2 Ηζ，1Η)，8.04 (s，1Η)，7·50 (s，1Η)，7·41 (d，J = 9_2 Hz，1H)，7·24 (d，J = 6.7 Hz，1H)，5.60-5.45 (m， 2H)，5.28 (t，J = 9.6 Hz，1H)，4.63-4.43 (m，3H)，4.15-4.05 (m，1H)，4.01 (s，3H)，3.95-3.85 (m，under H20，2H)， 2-58-2.33 (m，under DMSO，4H)，2.23-2.14 (m，1H)， 1.82-1.06 (m，22H)，0·93 (t，J = 7·5 Hz，3H)。 M.S.(電噴灑）：835.1 (M-H)- 837·3(Μ+Η)+。逆相 HPLC均 95276.doc -96- 200521144 一度（0·06 % TFA ; CH3CN ·· H20) ·· 97 % 實例4 化合物201之合成

步驟A

於溶於1-甲基-2_ σ比洛烧ig (NMP，7 mL)之brosylate INRF-12 Brs (1.4 g，2.0 mmol)和喧琳 F3 (0.5 g，2.0 mmol)之溶液中加入經研磨之碳酸絶（0.78 g，2.4 mmol)。將所得之混合物於70°C下加熱過夜，再冷卻，倒入EtOA中並以H20 (2x)、含1M NaOH (3/1混合物）之NaHC03飽和溶液 (2X )和鹽水（3X )洗滌，將有機相乾燥，過濾並濃縮以得到呈黃色油之粗產物4a。使用標準Si02 (250-400篩度），以55% EtOAc/己烧溶離將此物質純化，以得到903 mg之黃色油 (產率62%)。

步驟B

於溶於THF/MeOH (各8 mL)之混合物之酯4a(0.9 g，1.25 95276.doc -97- 200521144 mmol)溶液中加入NaOH 1M (1.33 mL，1.33 mmol)。將反應混合物於RT下攪拌18小時再濃縮至乾以得到〇.8g之呈米色固體之化合物4b(定量性）。將此殘留物直接使用於下一步驟中。

步驟C

在〇 C下，於溶於THF (14 mL)之酸4b (納鹽）（〇·8 g，1.23 mmol)溶液中加入Et3N (0·5 1 mL，3·7 mmol)，再加入氯甲酸異丁 S旨（0.32 mL，2.4 mmol)。將反應混合物於〇°c下擾拌 1小時’再加入二重氮甲烧（6 mL，6· 1 mmol)。將混合物於〇。(：下再攪拌1 〇分鐘並於尺了之下攪拌2小時。將混合物蒸發至乾並以EtOAc稀釋其殘留物。以飽和之NaHC〇3溶液（2χ)和鹽水洗滌；乾燥（MgS〇4)，過濾並於減壓下濃縮以得到956 mg之呈淡黃色固體之4c(定量性），將其不經任何進一步結晶直接用於下一步驟。

步驟D

95276.doc -98- 200521144 在0°C下，於溶於THF(11 mL)之二重氮酮4c(0.96 g，1.31 mmol)中加入HBr溶液（48%) (0·55 mL，3·2 mmol)。將反應混合物於0°C下攪拌1·5小時，再以飽和之NaHC03溶液中和之。將混合物濃縮至乾並以EtOAC稀釋殘留物。以飽和之 NaHC03溶液、H20和鹽水洗滌有機相，乾燥（MgS04)，過濾並於減壓下濃縮以得到呈黃色固體之780 mg之4d(產率 76%)，將其不經任何進一步結晶直接用於下一步驟。

步驟E

化合物201 將漠嗣4d(0.065 g，0.08 mmol)溶於異丙醇（3 mL)中並加入3,3-二甲基丁醯基硫脲（15.8 mg，0.1 mmol)。將反應混合物於70°C下攪拌45分鐘，此時TLC顯示起始物質已用罄。 HPLC與質譜確認該新產物。將混合物冷卻至RT並加入 THF(2 mL)和1M NaOH溶液。將反應混合物於RT下攪拌過夜，再濃縮。將殘留物溶於DMSO中再以製備性 HPLC(Combiprep ODS-AQ，20 X 50mm)純化以得到 20 mg 呈黃色凍乾固體之化合物201(產率31%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)-12.27 (s，1H)，8.60 (s， 1H)，7·94 (s，1H)，7.90 (d, J= 7·8 Hz，1H)，7·56 (s，1H)， 7.50-7.35 (m，2H)，7.25 (d，J = 6.7 Hz，1H)，5.60-5.45 (m， 95276.doc -99- 200521144 3H)，5.34-5.20 (m，1H)，4.65-4.55 (m，2H)，4.50-4.40 (m， 1H)，4.15-4.05 ( m，1H)，3·95-3·85 (m，1H)，2.66 (s，3H， under DMSO signal)，2.42-2.31 (m，3H)，2.25-2.15 (m，1H)， 1.8-1.1 (m，20H)，1.03 (s，9H)。 MS (ESI) (M-H)= 846.3. 實例5 化合物209之合成：

步驟A

於溶於1-甲基-2- °比σ各烧酉同（NMP，5 mL)之brosylate INRF-12 Brs (0.95g，1.33 mmol)和喹啉 G1 (0.37g，1·33 mmol)之溶液中加入經研磨之碳酸铯（0.52 g，1.60 mmol)。將所得之混合物於70°C下加熱過夜，再冷卻，倒入EtOAc 中並以H20(2x)、含1M NaOH (3/1混合物）之NaHC03飽和溶液（2X)和鹽水（3X)洗滌，將有機相乾燥，過濾並濃縮以得到呈黃色油之粗產物5a。使用標準Si02(250-400篩度），以 5 5% EtOAc/己烷溶離將此物質純化，以得到294 mg之白色固體（產率29%)。步驟B 95276.doc -100- 200521144

於溶於THF/MeOH (各5 mL)混合物之酯5a (〇·24 g，〇_32 mmol)之溶液中加入NaOH 1M(0.33 mL，〇·33 mmol)。將反應混合物於下授拌1 8小時再濃縮至乾以得到230 mg呈米色固體之化合物5b(98%)。將殘留物直接用於下一步驟中。

步驟C

在〇°C下，於溶於THF (5 mL)之酸5b(鈉鹽）（0.23 g，0.31 mmol)溶液中加入Et3N(0.13 mL，0.93 mmol)，再加入氣甲酸異丁酯（0.08 mL，0.62 mmol)。將反應混合物於〇。〇下授拌1小時，再加入二重氮甲烷（2 mL，1.55 mmol)。將混合物於〇°C下再攪拌10分鐘並於RT之下攪拌2小時。將混合物蒸發至乾並以EtOAc稀釋其殘留物。將有機相以飽和之 NaHC〇3溶液（2x)和鹽水洗務，乾燥（MgS〇4)，過濾並於減壓下濃縮以得到237 mg之呈淡黃色固體之5c(產率99%)，將其不經任何進一步結晶直接用於下一步驟。 95276.doc -101 - 200521144

步驟D

在0°C下，於溶於THF (5 mL)之二重氮酮5c(0.24 g，0.31 mmol)中加入 HBr溶液（48%)(0· 13 mL，0·77 mmol)。將反應混合物於0°C下攪拌1.5小時，再以飽和之NaHC03溶液中和之。將混合物濃縮至乾並以EtOAc稀釋殘留物。以飽和之 NaHC03溶液、H20和鹽水洗滌有機相，乾燥（MgS04)，過濾並於減壓下濃縮以得到呈黃色固體之250 mg之5d (產率 8 1 %)，將其不經任何進一步結晶直接用於下一步驟。

步驟E

化合物209 將溴酮5d(0.045 g，0.05 mmol)溶於異丙醇（3 mL)並於該溶液中加入異丙基硫脲（7.8 mg，0.06 mmol)。將反應混合物於70°C下攪拌45分鐘，此時TLC顯示起始物質已用罄。 HPLC與質譜確認該新產物。將混合物冷卻至RT並加入 THF(2 mL)和1M NaOH溶液。將反應混合物於RT下攪拌過 95276.doc -102- 200521144

夜，再濃縮。將殘留物溶於DMSO中再以製備性HPLC (Combiprep ODS-AQ，20 X 50mm)純化以得到 17 mg呈黃色凍乾固體之化合物209(產率45%)。 4 NMR (400 MHz，DMSO-dJ 8.59 (s，1H) ; 8.47 (d，J= 8·2Ηζ，1H) ; 8.34 (d，J= 7·3Ηζ，1H) ; 7.81 (broad s，1H); 7.67 (s，1H) ; 7.61 (t，J= 7.8Hz，J= 15·6Ηζ，1H) ; 7.55 (s， 1H) ; 7.24 (d，J= 6.3Hz，1H) ; 5.58 (s，1H) ; 5.48-5.54 (m， 1H) ; 5.26 (t，J= 9.7 Hz，J= 19·1 Hz，1H) ; 4.57-4.55 (m， 2H) ; 4.47 (t，J= 8·0Ηζ，J= 16.4 Hz，1H) ; 4.09-4.05 (m， 1H) ； 3.92-3.85 (m5 2H) ； 3.65 (s5 3H) ； 2.63-2.52 (m, 2H)，2.44-2.34 (m，1H)，2.19-2.13 (m，1H) ; 1.81-1.17 (m， 26H) 〇 MS (ESI) (M+H)= 823.3，（M-H)= 821.3. 實例6 化合物216之合成：

步驟A

於溶於1·甲基_2-。比咯烷酮（18 mL)之brosylate INRF-12 Brs(0.98 g ; 1.38 mmol)和喹啉II (0.30 g ; 1·38 mmol)之溶液中加入經研磨之碳酸铯（〇 · 54 g ; 1 · 66 mmol)。將所得之懸浮液於經預熱之40°C油浴中攪拌6小時，再於室溫下攪拌 95276.doc -103- 200521144 過夜。以EtOAc稀釋反應混合物，以Η20(3χ)、NaHC03(飽和；2X)、水（2x)和鹽水（2X)徹底洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，再在矽膠管柱上以己烷：EtOAc(5 : 5至4 ·· 6) 進行管柱層析純化，以得到呈亮白固體之純產物6a(540 mg； 54 %) MS 719.3 (M-H)- 721.4 (M+H)+，逆相HPLC均一度 @ 220nm (0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 96 %

步驟B

於溶於THF/Me0H/H20 (3 : 2 : 1，總體積12 mL)之甲基酯 6a (541 mg ; 0.78 mmol)中加入 IN NaOH (0·82 mL，0.82 mmol)。將該黃色溶液於室溫之下搜拌2_5小時（以HPLC不見起始物質）。將混合物蒸發至幾乎乾燥，以水洗務、冷束並凍乾以得呈白色不定形之鈉鹽6b (530 mg ; 100 %)，將其不經進一步純化直接用於後續步驟中。

步驟C

95276.doc -104· 200521144 於經冷卻（〇°C)之溶於THF (7 mL)和三乙胺（0.35 mL; 2.51 mmol)之粗單酸 Na 鹽 6b(0.53 g，0.78 mmol)溶液中逐滴加入氯甲酸異丁酯（0·23 mL ; 1.72 mmol)。將該白色懸浮液於0°C下攪拌2小時，再加入二重氮甲烷（0·67Μ溶於乙醚；23.6 mL; 15.82 mmol)。將反應混合物於〇°C下攪拌1 小時並於室溫之下攪拌1.5小時，之後，將之蒸發至幾乎乾燥以得到濃厚懸浮液。以EtOAc和水稀釋將此懸浮液溶解，並以飽和之NaHC〇3(2x)、水（2x)和鹽水（1χ)洗滌，乾燥 (MgSCU)，過濾並蒸發以得到呈乳白色固體之二重氮酮產物 6c (粗物質直接用於下一步驟中）。 M.S.(電喷灑）701.5 (M+H)+。

步驟D

在〇°C 下，於溶於 THF(5.3 mL)之粗 α-溴酮 6c(373 mg，0.53 mmol)中逐滴加入HBr溶液（48 %水溶液；0.24 mL)。將該混合物以EtOAc稀釋，以飽和之NaHC03(2x)、水（2x)和鹽水 (lx)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發以得到呈黃色固體之漠酮產物 6d(323 mg ; crude ; 0.43 mmol)。 M.S.(電噴灑）753.3，755.3 (M+)。

步驟E 95276.doc -105- 200521144

將溶於異丙醇（2·5 mL)和THF(1.0 mL)之粗α_溴酮6d (50 mg ; 0.066 mmol)與化合物 6e (12.8 mg ; 0.079 mmol)混合物於經預熱之70°C油浴中攪拌1.5小時。將該混合物冷卻至 R.T.，蒸發至乾，以EtOAc稀釋，以飽和之NaHC03 (2x)、水（2x)和鹽水（lx)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發以得到呈黃色固體之粗產物6f。M.S.(電喷灑）：817.5 (M+H)+。

步驟F

將溶於THF(2 mL)之甲基酯6f(假定為0.091 mmol)溶液、 MeOH(l mL)和溶於水（1 mL)之 LiOH (38.2 mg ; 0.91 mmol) 水溶液攪拌過夜。將該有機溶液濃縮成黃色糊狀物。將粗物質藉由製備性 HPLC(YMC CombiScreen ODS_AQ，50 x20mm ID S-5micron，120A @ 220nm)使用線性梯度和 0·06 % TFA CH3CN / Η20純化。將純物部份合併，濃縮、冷凍 95276.doc -106- 200521144 並來乾以得到呈黃色不定形固體之化合物216 (13.6 mg; 23%)。M.S.(電喷灑）：803.4 (Μ-Η)_ 801·3 (M+H)+。逆相 HPLC 均一度 @ 220nm (0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 99·8%。咕 NMR (400 ΜΗζ，DMSO-d6) : δ 11·88 (s，1Η)，8·59 (s， 1H)，8.01-8.03 (m，2H)，7.60 (d，J = 6·9 Hz，1H)，7·54 (s， lH)，7.32(t，J = 7.7Hz，lH)，7.26(d，J = 6.9Hz，lH)，5.45-5.55 (m，2H)，5.24-5.28 (m，1H)，4.97 (quin·，J = 6.3 Hz， 1H)，4.63 (br s，1H)，4.53-4.59 (m，1H)，4·42·4·46 (m，1H)， 4.09-4.13 (m，1H)，3.90-3.95 (m，1H)，2.74 (s，3H)，2.66 (m， 1H)，2.53 - 2·60 (m，2H)，2.31 - 2.38 (m，1H)，2.16 - 2.22 (m， 1H)，1·31 _ 1·76 (m，19H)，1.28 (d，J = 6.2 Hz，6H) 〇實例7 化合物219之合成：

步驟A

將 brosylate INRF-12 Brs(914 mg ’ 1.29 mmol)溶於NMP (10 mL)中並再加入喧琳H3 (360 mg，1 ·20 mmol)，接著加入碳酸絶（419 mg ; 1 ·29 mmoles)。將混合物於70°C下加熱 14小時，冷卻至RT，倒入EtOAc中並以H2〇、NaHC03和鹽水洗(條。經MgS〇4乾無’過渡並濃縮以得到呈黃色固體之 95276.doc -107- 200521144 化合物7a(250 mg，28%)，其不經進一步純化直接使用於後續反應中（ES- = 699.3)。

步驟B

將 NaOH(l Μ，0.7 mL，0.7 mmol)加入溶於 THF(5.7 mL)/ 水（1.1 mL)/MeOH(2.2 mL)混合液之酯 7a (440 mg，0.63 mmol)之溶液中。將混合物於RT下攪拌14小時，濃縮並以苯共沸去除水比產生呈黃色起泡狀固體之7b (RP-HPLC滯留時間=6.03，純度90.6 %)。

步驟C

於〇°C下，將氣甲酸異丁酯（0.08 mL，0.6 mmol)加至溶於 THF (1 5 mL)/TEA (0·08 mL，0.6 mmol)之酸 7b (200 mg，0.29 mmol)溶液中並將該混合物於RT下攪拌1小時。將混合物冷卻至0°C並加入二重氮甲烷（過量）。使該混合物緩緩回溫至 95276.doc -108- 200521144 RT並以矽再以NaHC03將反應終止並以EtOAc萃取該混合物。產物7c不經進一步純化直接使用於後續反應中。產率 (198 mg，96%)。

步驟D

在RT下，於溶於THF (25 mL)之粗二重氮酮7c (200 mg， 0.28 mmol)之溶液中加入HBr(48%，0.12 mL，0.73 mmol)。將該混合物攪拌2小時之後再加入碳酸氫鈉（飽和）並以 EtOAc萃取該混合物。將該有機萃取物乾燥過濾並濃縮並將產物7d不經純化直接使用於後續反應中（200 mg，93%)。 MS ES+ = 763.2。

將溶於iPrOH之漠酮7d (50 mg，0.066 mmol)和異丙基硫脲（7.7 mg，0.066 mmol)之混合物於70°C下加熱4小時，至 RP-HPLC和MS顯示反應完全為止。將反應物濃縮並將殘留 95276.doc -109- 200521144

物7e不經純化直接使用於後續反應中。MS ES+ = 783·3。步驟F

將 1Μ NaOH 溶液（0.64 mL，0·64 mmol)加至溶於 THF/MeOH/水混合溶劑（2 : 1 : 1，總體積4 mL)之起始酯7e (50 mg，0.064 mmol)中並將該混合物於RT下攪拌過夜。將混合物濃縮，以DMSO稀釋並以製備性HPLC (H20/CH3CN/ 0.06% TFA)純化。合併純物部份並藉由凍乾去除溶劑以得到呈白色固體之化合物219(12 mg ’ 24 %)。MS ES+ = 769.3，ES- = 767.3。 lH NMR, 40〇 MHz, DMSO-d6 : 12.20-12.50 (br5 s3 1H)； 8.60 (s，1H) ; 8.21 (d，J = 8·2 Hz，1H) ; 7.90-7.97 (m，2H); 7.64-7.68 (m，lH) ; 7.44-7.48 (m，1H) ; 5.48-5.60 (m，2H) ’ 5.27 (t，J = 9·5 Hz，1H) ; 4.46 - 4.60 (m，4H) ; 4-06-4.09 (m， 1H) ; 3 85-3.93 (m, 2H) ί 2.40-2.46 (m, 1H) i 2.12-2.18 (m，1H) ; 1·13-1·78 (m，29H) ; RP-HPLC純度：93.8 % (220 nm) ° 實例8 利用類似彼等上述之步驟’使用適當之試劑製造下列化 95276.doc -110- 200521144 合物。化合物106 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.62 (s? 1H), 8.15 (d5 J = 9.0 Hz，1H)，7.99-7.77 (m，1H)，7.72-7.59 (m，1H)，7.54 (br s，1H)，7.38 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7·21 (d，J = 6·6 Hz，1H)， 5.59-5.47 (m，2H)，5.28 (t，J = 9.6 Hz，1H)，4.58-4.40 (m， 3H)，4.11-3.85 (m，2H)，4.01 (s，3H)，3.80-3.40 (m，under H20，1H)，2.59-2.45 (m，under DMSO，2H)，2.44-2.31 (m， 1H)，2.22-2.13 (m，1H)，1.81-1.77 (m，19H)，1.26 (br d，J = 6.2 Hz，6H)。 M.S.(電喷灑）：853.3 (M-H) - 853·3 (M+H) + 855.3 (M+H)+。逆相 HPLC均一度（0·06 % TFA ; CH3CN : H20): 96 % 化合物108 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 12.34 (s，1H)，8·62 (s， 1H)，8_13 (d，J = 9·2 Hz，1H)，8.04 (s，1H)，7.50 (s，1H)，7.41 (d，J = 9·4 Hz，1H)，7.23 (d，J = 6.7 Hz，1H)，5.57-5.46 (m， 2H)，5.28 (t，J = 9.6 Hz，1H)，4.62-4.44 (m，3H)，4.13-4.03 (m，1H)，4.01 (s，3H)，3.95-3.86 (m，1H)，2.63-2.44 (m， under DMSO，4H)，2.43_2.36 (m，1H)，2.24-2.13 (m，1H)， 1.82-1.20 (m，19H)，1.13 (t，J = 7·5 Hz，3H)。 M.S.(電噴灑）：821.2 (M-H). 823.3 (M+H)+。逆相 HPLC 均一度（0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 97 % 95276.doc -Ill - 200521144 化合物 110 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 12.31 (s，1H)，8.61 (s， 1H)，8.04 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7·49 (s，1H)，7.25 (d，J = 6·3 Hz，1H)，5.58-5.42 (m，2H)，5.28 (t，J = 9.6 Hz，1H)， 4.77-4.68 (m，1H)，4.57-4.41 (m，2H)，4.18-3.90 (m，under H20, 2H)，3.77 (s，3H)，2.67 (s，3H)，2·58-2·44 (m，under DMSO, 4H)，2-40 (s，3H)，2.42-2.31 (m，1H)，2.24-2.14 (m， 1H)，1.83-1.15 (m，19H)，1_13 (t，J = 7·5 Hz，3H)。 M.S.(電喷灑）：815.3 (M-H)- 817.4 (M+H)+。逆相 HPLC 均一度（〇·〇6 % TFA ; CH3CN : H20) : 99 % 化合物112 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.36 (s，1H)，8·62 (s， 1H)，8.04 (s，1H)，7.94 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7.49 (s，1H)，7.40 (t，J = 8·4 Hz，1H)，7·24 (d，J = 6·6 Hz，1H)，57-5.46 (m，2H)， 5.28 (t，J = 9.6 Hz，1H)，4.61-4.52 (m，2H)，4.51-4.43 (m， 1H)，4.14-3.87 (m，under H20，2H)，3·99 (s，3H)，2.62-2.44 (m， under DMSO, 4H)，2.43-2.31 (m，1H)，2.24-2.14 (m， 1H)，1·82_1·15 (m，19H)，1·12 (t，J = 7·5 Hz，3H)。 M.S.(電喷灑）：805.2 (M-H). 807·3 (M+H)+。逆相 HPLC 均一度（0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 99 % 化合物202 lHNMR (400* MHz, DMSO-d6)-12.31 (s? 1H) ； 8.60 (s5 1H) ; 7.96 (s，1H) ; 7·90 (s，卜 8Hz，1H) ; 7.55 (s，1H); 7.45-7.37 (m，2H) ; 7.25 (d，J= 7Hz，1H) ; 5.5-5.43 (m， 95276.doc -112- 200521144 3H) ; 5.3-5.23 (m，2H) ; 4.65-4.54 (m，2H) ; 4.15-4.05 (m， 1H) ; 3.95-3.87 (m，1H) ; 2.55 (m，3H，under DMSO_d6 signal) ; 2.40-2.14 (m，3H) ; 1.84-1.05 (m，30H)。 MS (ESI) (M+H)= 859.5 ； (M-H)= 857.4 化合物207 lU NMR (400 MHz5 DMSO-d6)-11.88 (s5 1H), 8.59 (s, 1H)? 7.92 (s，1H)，7.90 (d，卜 8 Hz, 1H)，7.53 (s，1H)，7.44-7.36 (m，2H)，7.25 (d，J = 7 Hz，1H)，5.54-5.45 (m，2H)， 5·29_5·24 (m，1H)，5.02 - 4.93 (m，2H)，4.65-4.55 (m，3H)， 4.50 - 4·38 ( m，1H)，3.95-3.85 (m，1H)，2.55 (s，3H，under DMSO signal)，2.38-2.32 (m，1H)，2.21-2.15 (m, 1H)， 1.80-1.30 (m，20H)，1.28 (d，J= 6 Hz, 6H)。 MS (ESI) (M+H)= 835.4，（M-H)= 833.3。化合物214 M.S.(電噴灑）·· 815.4 (M-H)_ 813.4 (M+H)+ 。逆相 HPLC 均一度 @ 220nm (0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 98·9 %。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 12.28 (s, 1H)，8.60 (s， 1H)，8·02-8·06 (m，2H)，7.60 (d，J = 6.6 Hz，1H)，7.56 (s， 1H)，7.33 (t，J = 7·6 Hz，1H)，7.26 (d，J = 6.6 Hz，1H)， 5.47-5.53 (m，2H)，5.24-5.29 (m，1H)，4·56-4·64 (m，2H)， 4.42-4.46 (m，1H)，4.09-4.13 (m，1H)，3.90-3.93 (m，1H)， 2.75 (s? 3H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.32 - 2.40 (m? 3H), 2.16 -2.24 (m，1H)，1.16-1.75 (m，20H)，1.03 (s，9H)。 95276.doc -113- 200521144 實例9 磺醯胺片段9d和9g之合成：

步驟A

(叫偶. B3N

9b

nBuLi -------- 步驟B

CF3COCH 步驟C 1) nBuLi 2) IV^I

Step DCF3〇〇ch h2n

cf3coch

步驟F

步驟E 9e

步驟A 在乾燥的3 L之3頸燒瓶中裝上一個磁攪拌棒、外加漏斗並通入氬氣，再倒入3-氯化丙貌石黃醯氯9a (100.48 g，〇·57 mol，1.0當量）。經套管將無水二氯甲烷（900 mL)轉移至燒瓶中’將該混合物於冰/水浴中冷卻並加入第三丁胺（72 mL，0·68 mol，1.2當量）。將該混合物攪拌15分鐘再於45 分鐘期間内逐滴加入溶於無水二氯曱烷（1〇〇 mL)之三乙胺 (158 mL ’ 1· 13 mol ’ 2.0當量）並繼續授拌1小時。以二氯甲烧（500 mL)稀釋該混合物並以1N HC1 (3 X 400 ml)和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸拉至乾以得到呈橙米色之固體 9b (107.04 g，88% 產率）。iH NMR (CDCl3， 400 MHz)： 5 4.46 (s, 1H), 3.71 (tr, 2H), 3.25 (tr, 2H),2.31 (m，2H)，1.41 (s，9H)。

步驟B 在乾燥的5 L之3頸燒瓶中裝上—個磁授摔棒、通入氛氣並將兩個外加漏斗充人氬氣並經由套管家無水 (i 5 l) 轉移至燒瓶内並冷卻至.78t。將化合物91)(96 73 §，〇.453 95276.doc -114- 200521144 mol，1.0 eq)溶於無水THF (390 mL)中並將該溶液轉移至其中一個漏斗内。將正-丁基鋰溶液（2.5 Μ溶於己烧，390 mL，0.975 mol，2· 15當量）轉移至另一外加漏斗中並將外加漏斗中之溶液於4小時期間内連續加至燒瓶中。完全加入之後，使反應物回至室溫。一旦内部溫度達〜〇，即藉由

加入飽和之NH^Cl溶液（200 mL)將反應終止。於真空中去除 THF並以CHKl2 (2 L)和水（1 L)稀釋殘留物。分離兩層並將有機層以水（2 X 1 L)和鹽水（800 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾，得到呈橙米色固體之化合物9(： (77 32 g，96%產率）。lU NMR (CDC13 5 400 MHz) ： δ 4.25 (s5 1H), 2.48 (m，1H)，1.42 (s，9H)，1.19 (m)，1.01 (m) 〇步驟C 將裝上磁授拌棒和冷凝器之2L燒瓶中加入化合物9C (82.53 g，0.466 mo卜 1_〇當量）、二氣甲烷（400 mL)和三氟醋酸（460 mL , 5.97 mol，13當量）。將該混合物加熱迴流2 小時’使之冷卻，並以蒸發及再蒸發數次以去除大部份之TFA。將粗產物溶於95 : 5 ch2C12 : MeOH和NH4OH 中並以矽膠管柱層析（94 : 5 : 1 CH2C12 : MeOH : NH4OH) 純化。得到呈米色固體之化合物9d (46.38 g, 78%產率）。1h NMR (DMSO-d6，400 MHz) : δ 6·79 (s，2H)，2·54 (1H，在 DMSO波峰之下），0.92 (4Η)。

步驟D 於固態環丙烧磺醯胺9d (1.51 g; 12·46 mmol)中依序加入·溶於無水二氯曱烧（15 mL)之二-第三丁基-二碳酸酯 95276.doc -115- 200521144 (3.26 g; 14.95 mmol)、三乙胺（2.6 mL ; 1 8.65 mmol)和二甲基胺基吡啶（76 mg ; 0.622 mmol)。將所得之溶液於室溫下攪拌過夜並接著蒸發至幾乎乾燥。以EtOAc稀釋殘留物，以IN HC1水溶液（3x)和鹽水（lx)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發至幾乎乾燥以得到呈白色固體之Boc-環丙基磺醯胺產物 9e(2.6 g ; 94%)。

步驟E 於經冷卻（-78°C)之溶於無水THF (15 mL)之Boc_環丙烷磺酸胺9e (500 mg ; 2.26 mmol)之溶液逐滴加入n-BuLi (2· 1 mL ; 5·20 mmol)並使該混合物於-78°C下攪拌1小時。將兩份碘化甲烷（各280 /xL ; 4.52 mmol)以1小時之間隔加入並使該反應混合物緩緩回溫至RT並於RT下攪拌過夜。以1N之 HC1水溶液將反應混合物調至pH 3並以EtOAc (3x)。將合併之EtOAc萃取物以鹽水（lx)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發至乾以得到呈淡黃色油之粗烷化產物9f。將該粗物質經快速層析以己烷：EtOAc(9 : 1)作為溶離液於矽膠上純化以得到呈黃色油之純產物（15 1.8 mg ; 29%)。

步驟F 於溶於二氯曱烷（6 mL)之Boc-Ι-甲基環丙烷磺醯胺9f (15 1.8 mg : 0.65 mmol)溶液中加入三氟醋酸（6 mL)並將該混合物於RT下攪拌3.5小時。於高真空之下蒸發至乾以得到呈灰白色蠟狀固體之去保護之物質9g (79.1 mg，91%)。 lR NMR (CDC13 5 400 MHz) ： δ 4.56 (s5 2H), 1.58 (s, 3H)5 1.43-1.38 (m，2H)，0.85-0.80 (2H)。 95276.doc -116- 200521144 實例ίο 化合物301之合成：

於溶於無水DMF(4 mL)之酸（化合物101，實例3) (125 mg ;0· 16 mmol)中加入HATU試劑（72_ 1 mg ; 0.63 mmol)再逐滴加入DIPEA (13 8 ; 0.79 mmol)。將該無色溶液於RT 下攪拌1小時（分析性HPLC顯示其完全轉化成經活化之酯）並加入環丙基磺醯胺9d (實例 7) (76.6 mg ; 0.63 mmol)，再於5分鐘内逐滴加入DBU (94.5 gL，0.63 mmol)。使該反應混合物於RT下攪拌過夜。分析性HPLC顯示其機乎完全轉化成產物。不需後續處理，使用線性梯度和0.06% TFA CH3CN / H20以6-100% CH3CN將該粗反應混合物以製備性 HPLC純化（逆相·· YMC，Combiscreen ODS-AQ，50 X 20mm ID S-5micron，120A ; λ=220 nm)，將純物區分合併、濃縮並凍乾以得到呈鮮黃色不定形固體之化合物301 (64.7mg ; 46%產率）。逆相 HPLC均一度（0.06 % TFA ; CH3CN : H20): 99%。M.S 892.5 (M+H)+

NMR (DMSO-d6) ： δ 11.1 (s，1H)，8.86 (s，1H)， 8.13-8.08 (m，2H)，7.65-7.55 (m，1H)，7.45-7.32 (m，2H)， 5.68-5.54 (m，2H)，5.11 (dd，J = 9·2, 18.8 Hz，1H)，4.67 (d，J 95276.doc -117- 200521144 =11·1 Hz，1Η)，4·54_4·45 (m，1H)，4.43 (dd，J = 8.0，16_8 Hz，1H)，4.09-4.00 (m，1H)，3.96 (s，3H)，3.95-3.81 (m，3H)， 2.95-2.85 (m? 1H)，2.75-2.60 (m，2H)，2.55 (s，3H)， 2.44-2.26 (m，3H)，1.76-0.95 (m，21H)，1.26 (d，J= 5.7Hz， 6H)。實例11 化合物302之合成：

化合物101 化合物302 將酸（化合物 101，實例 3) (100 mg，0.127 mmol)、N，N-二甲基磺醯胺（18.9 mg，0.152 mmol)和 DIPEA(0.132 mL， 0.762 mmol)溶於DMF (4 mL) 並於混合物中加入DBU (0.076 mL，0·51 mmol)。將反應物撲;拌5分鐘，再加入 HATU (58 mg，0.152 mmol)並持續攪拌12小時。將該反應混合物濃縮並將殘留物溶於AcOH中，以製備性HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ，50 X 20mm ID S-5 micron，120A ; 220nm)以線性梯度和0.06% TFA CH3CN / H20加以純化。將純物部份合併、濃縮並加以凍乾以得到呈TF鹽之產物化合物 302(13.2 mg，11.6%)。 lR NMR( 400MHz5 DMSO-d6) ： δ 10.80 (s? 1H), 8.91 (s3 1H)，8.09 (d，J〜8Hz，1H)，7.63 (brs，1H)，7·40 (d，J = 6.5Hz， 95276.doc -118- 200521144 1H)，7.35 (brs，1H)，5.54-5.50 (m，2H)，5.07 (t，J = 9Hz，1H)， 4.68 (d，J〜8Hz，1H)，4.51-4.47 (m，2H)，4.10-3.80 (m，5H)， 2.72 (s，6H)，2.69-2.65 (m，1H)，2.55 (s，3H)，2.44-2.35 (m， 1H)，2.32-2.25 (m，1H)，1.80-1.10 (m，29H) EIMS : (M+H) = 895.6，（M-H) = 893.5 實例12 NS3-NS4A蛋白酶分析用以評估本發明化合物之酵素性分析係說明於WO 00/09543 和 WO 00/59929 ° 實例13 細胞基底性螢光酶報導HCV RNA複製分析細胞培養：如先前之說明（Lohman等人，1999. Science 285 : 110-113; Vroljik等人，2003 J·Virol Methods 110·· 201-209.) 建立具有編碼經修飾螢光酶報導基因之穩定次基因組HCV 複製子（表現為螢光酶-FMDV2A-新黴素磷酸轉化酶融合基因）之Huh-7細胞，但以0.25 mg/ml G418篩選該複製子細胞。直接以HCV複製量校正經選細胞之螢光酶表現量。將此等細胞，稱為MP-1細胞，保存於添加10% FBS和0.25 mg/ml新黴素之Dulbecco’s修飾性Earle培養基（DMEM)中 (標準培養基）。藉由胰蛋白酶處理將細胞包裹並冷凍於90% FBS/10% DMSO中。分析期間，使用添加10% FBS，含0·5% DMSO並缺乏新黴素之培養基（分析培養基）。分析當天，將 ΜΡ-1細胞經胰蛋白酶處理並於分析培養基中稀釋至100000 95276.doc -119- 200521144 cells/ml。於黑色96孔ViewPlate™ (Packard)之各個孔槽中均加入100 gL。再將該盤於37°C和5% C〇2下培養兩小時。試劑和材料· 產品公司型號# 貯藏 DMEM Wisent Inc. 10013CV 4°C DMSO Sigma D-2650 室溫 Dulbecco’s PBS Gibco-BRL 14190-136 室溫牛胎金清 Bio-Whittaker 14-901F -20°C /4°C Geneticin (G418) Gibco-BRL 10131-027 -20°C /4°C 胰蛋白酶-EDTA Gibco-BRL 25300-054 -20°C /4°C ViewPlate™-96，黑^7 Packard 6005182 室溫 Backing tape，黑色 Packard 6005189 室溫 PVDF 0·22μιη過濾單元 Millipore SLGV025LS 室溫深孔滴定盤聚丙烯 Beckman 267007 室溫試驗化合物之製備：先將溶於100% DMSO之試驗化合物於分析培養基中稀釋至最終DMSO濃度為0.5%。將該溶液經超音波震盪15分鐘並經0·22 μΜ Millipore過濾器過濾。於聚丙烯深孔滴量盤之第三排内，取適當體積加入分析培養基中以得到起始濃度（2x)進行試驗。於第2和4至I2排中加入2〇〇 pL之分析培養基（含有0.5% DMSO)。進行系列稀釋（1/2)，從第3排取2〇〇至第4排，再從第4排至第5排，一系列操作至第丨丨排。第2 排和第12排為無抑制對照組。 95276.doc -120- 200521144 將試驗化合物添加至細胞：從化合物稀釋盤之各孔槽中均取100 pL體積轉移至細胞盤之相對應孔槽内（有兩排作為’’無抑制對照組π);有十[10] 排作劑量反應之用）。將細胞培養盤於37°C下，以5% C02 培養72小時。螢光酶分析：培養72小時之後，將培養基從96孔分析盤中抽出並於各孔中加入體積為100 /xL之預熱至室溫之IX Glo溶解緩衝液 (Promega)。將該盤於室溫之下培養10分鐘並偶爾搖動之。於盤底放置黑色膠帶。於各孔槽中加入100 pL之預熱至室溫之Bright-Glo勞光幕酶基質（Promega)再輕輕混合。於 Packard Topcount設備上使用數據模式螢光度（Data Mode Luminescence)(CPS)，以1分鐘之計數遲滯及2秒鐘之計數時間測定螢光度。

產品公司型號# 貯藏 Glo溶解緩衝液 Promega E266A 4°C Bright-Glo螢光酶分析系統 Promega E2620 -20°C T培養盤之各孔槽之螢光度測定（CPS)係測定在各種濃度之抑制劑存在下之HC V RNA複製量。以下列公式計算％抑制度： %抑制度= 100- [CPS (抑制劑）/CPS(對照組100] 以Hill模型對抑制度-濃度數據進行非線性曲線套入，並使用 SAS 軟體（統計軟體；SAS Institute，Inc· Cary，N.C.) 計算50%有效濃度（EC50)。 95276.doc -121 - 200521144 實例14 專一性分析用以評估此化合物之選擇性之專一性分析係說明於WO 00/09543 中 ° 於評估化合物之專一性時，發現可選用式I之化合物，因其對於人類白血球彈性酶和細胞自溶酶B並無顯著之抑制性。實例15 藥物動力學特性本發明包含可顯示例如：於大白鼠經口供劑5 mg/kg之後1小時和2小時於血漿中可測得之藥物動力學特性之化合物。更明確地說，下述分析，一種活體内經口吸收性掃描，可用以測定大白鼠經口投藥後之試驗化合物之血漿内含量：材料和方法： 1·用以匯集化合物之方法（”藥匣篩選”）：根據結構相似度和藥物動力學特性將候選化合物匯集至 ’’藥匣’’内。建立適用於所有候選化合物之固相萃取法。根據初步試驗，將各受測化合物送入大白鼠血漿中並以0.5 μΜ之濃度於HPLC或HPLC/MS上分析，將HPLC及/或 HPLC/MS所得之化合物之滯留時間、離子質量及可能之分離作為將3-4種化合物匯集至一’’藥匣”内之基礎。 2. 口服載劑及化合物製劑：各個”藥匣”含有3-4種化合物，各化合物為5或4 mg/kg。 95276.doc -122- 200521144 將藥E製成溶於0.5%甲基纖維素水溶液和〇·3%之聚氧乙婦 (2〇)山梨醇酐單油酸酯（Tween-80)中之口服懸浮液。經口灌入供劑體積為10 mL/kg。 3 ·供劑和血漿取樣：將雄性史帕格道立大白鼠（Sprague Dawley rats)於個別之籠中禁食隔夜，但供應1 〇%葡萄糖水溶液。對兩隻大白鼠供應各”藥E"。於供劑之後丨小時和2小時自該二鼠採取血漿樣本（〜1 mL)並匯集以供萃取及分析。 4·化合物之萃取及分析：以固相萃取法萃取各藥匣、丨和2小時時之血漿樣本、空白組血漿、攙入各化合物均〇·5μΜ之空白組血漿。以HpLC 和HPLC/MS分析樣本以供比較之用。以單品濃度為〇.5从μ 之標準品為基準沽算其血漿濃度值。結果於預先4選之分析中，一些本發明之化合物於經口投予後1小時及2小時可於血漿中發現，且其血漿中濃度可高達 3·5 μΜ 〇 95276.doc 200521144 化合物之列表根據本發明和列於表1至3之化合物之IC5〇值通常等於或低於約50 nM且EC5〇等於或低於約55 nM。表1 R24

化合物# L2 L0 L1 R24 MS (Μ+Η)+ 101 Η -OMe Me 人N人 H 789.4 102 Η -OMe Me ，、又 H 789.3 103 Η -OMe Me 〜V 817.4 104 Η -OMe Me 人Λ/ Η 803.4 105 Η -OMe Br Η 867.3 869.3 106 Η -OMe Br 人Ν人 Η 853.3 855.3 95276.doc -124- 200521144 化合物# L2 L0 L1 R24 MS (Μ+Η)+ 107 Η -OMe Cl 人νΛ Η 809.3 811.3 108 Η -OMe Cl Η 823.3 825.3 109 Μ e -OMe Me 人Ν人 Η 803.4 110 Μ e -OMe Me Η 817.4 111 Η -OMe F 人 Η 793.4 112 Η -OMe F 人人 Η 807.3 113 Η -OMe Cl 人Ν人〆\ Η 837.3 839.2 114 Η -OMe Br 人Ν人 Η 881.2 883.2 115 Η -OMe Br 881.2 883.2 116 Η -OMe Br Η 897.2 899.2 95276.doc 125- 200521144

°Λ 〇Η 化合物# L1 R24 MS (Μ+Η)+ 201 -SMe 人从 Η 845.3 (M-Η)' 202 -SMe Η 859.5 203 -SMe Ά Η 805.4 204 -SMe 人Ν人 Η 791.3 205 -SMe 人 Η 819.3 206 -SMe 819.3 207 -SMe 、又。人 Η 835.4 208 -S02Me Η 837.3 209 -S02Me 'Ν人 Η 823.3 95276.doc -126- 200521144 化合物# L1 R24 MS (Μ+Η)+ 210 -S02Me 851.3 211 -S02Me Η 867.3 212 -Me -Λ Η 759.3 213 -Me Ά Η 773.3 214 -Me Η 815.4 215 -Me 787.4 216 -Me 人人人 Η 803.4 217 1 1 _ 1 - -V 797.4 218 1 1 一一•丨— 1 - Η 783.3 219 1 咖丨 1 - 人 Η 769.3 220 1 1 -- - 隹........... '", 1 - Η 825.4 95276.doc -127- 200521144 表

化合物# Rs MS (M+H)+ 301 892.5 302 1 896.6 303 % 906.5 95276.doc 128-

Claims

200521144 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物：

其中W係為CH或N， L 係為 Η、-OH、-0-((^.4)烧基、_NH2、-NH(C 1-4)炫基或-NGCu)烷基）2 ; L ’ L2為個別之鹵素、（Ci 4)烷基、（C2 4)炔基…〇-(Ci 4) 燒基、-S^Cw)烷基、-SCKCw)烷基或-SCVCCm) 烷基；且 L1或L2亦可為Η(但不可同時）；或 LG和L1或 L和L可與兩個與其相連之C-原子共價性鍵結而形成 ‘、5-或6-員環碳環，其中一個_CH2_基團和，倘若為5-或6-員環，並未直接彼此相連之一或兩個_CH2_ 基團，可個別以-Ο-或NRa替代以形成雜環，其中Ra 係為Η或（Cl·4)烷基，且其中該碳-或雜環係視需要經 (CU4)烧基單一或雙取代； R係為（C6或10)芳基或Het，其中Het係為—個五·、丄咬 95276.doc 200521144

破ιν 取代其中R24係為H、i素、（Cl_6)烷氧基、（c3 1锿，含有一至該芳基或Het係 (C3-6)環烷氧基或no2 ;或

-NHCQNR21R22，其中

-(C3-7)環烷基，其中該環烷基和烷基_環烷基可經 (Cl·3)烧基單、雙或三取代，· R21係為Η或R20係如上述定義；且 R22係為Η或甲基； R係為羥基、ΝΗ2或為式-NH-R31之基團，其中R3i係為 (c6或 ίο)♦基、雜芳基、_c(〇)-B、-C(0)-〇B或 C(0)-NH-B，其中B係為（cN10)烷基、（Cp)環烷基或j烷基環烷基， β其中各該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經（Ci-3) 烷基單、雙或三取代；且 b) 其中各該烷基、環烷基，和烷基-環烷基可經個別選自羥基及0-(CN6)烷基之取代基單、雙或三取代；且 c) 其中各該烷基基團可經鹵素單、雙或三取代；且 d) 其中各遠j哀烧基基團為6 -或7-員，一或兩個未彼此直接相連之-CHr基團可被-〇-取代； 95276.doc 200521144 D係為一個5至1〇個原子之飽和或不飽和伸烧基鏈，其可視需要含有一至三個個別選自Ο、S及N-R41之雜原子，其中 R41係為Η、（Cu)烷基、（C3.6)環烷基或c(〇)-R42，其中R係為（Ci-6)烧基、（C3_6)環烧基或（c6q0)芳基； R4係為Η或一至三個位於該D鏈之任意碳原子上之取代基’該取代基均個別選自由下列所組成之群組：（Ci6)烷基、（Ci·6)鹵烷基、（(^_6)烷氧基、羥基、鹵素、胺基、氧基、硫基和（Ci-6)烷硫基；且 RC係為羥基或-NHS〇2Rs，其中rs係為（Cl-6)烷基、（c2 6) 烯基、（C3·7)環烷基、（Ci_6)烷基-(c3_7)環烷基、苯基、萘基、吼啶基、（Ci-4)烷基-苯基、（Ci-4)烷基-萘基或 (Ci-4)烷基比啶基；其均可視需要經硝基單一取代；且其均可視需要經個別選自鹵素、羥基、氰基、（c16) 烧基、（C2_6)烯基、〇-(c1-6)烷基、-C〇-NH2、 -CO-NH^Cw)烷基、-CO-NUCm)烷基）2、-NH2、 -NHCCm)烷基和-NGCb4)烷基）2之取代基單一、雙或二取代’其中（C^6)烧基和0-((^6)炫基係視需要經_ 至三個_素原子取代；或R、-N(RN2)(RN1)，其中RN!和RN2均個別選自Η、 (Cu6)燒基、（C3-7)環烷基、（Cl-6)烷基_(C3-7)環烷基、芳基和（Ci·6)烷基-芳基；其中該（Cu)烷基、（〇3-7)環烧基、（Cw)烷基-(C3·7)環烷基、芳基和（cle6)烷基- 95276.doc 200521144 芳基係視需要經一或多個個別選自鹵素、（Ci-6)烷基、羥基、氰基、CKCu)烷基、-ΝΗ2、_ΝΗ((^-4)烷基、-NCCCm)烷基）2、_CO-NH2、-CO-NHCCw)烷基、 -CO-N((Ci_4)烧基）2、-COOH 和-COC^Cu)烧基之取代基取代；或 RN2*RN1係與其所鍵結之氮共同連接，以形成3_至 7-員單環性飽和或不飽和雜環或9-或1 〇-員雙環性飽和或不飽和雜環，其均可視需要另外含有一至三個個別選自氮、硫及氧之雜原子，且其均可視需要經一或多個個別選自鹵素、（cN6)烷基、羥基、氰基、〇-(Ci-6)烷基、-NH2、-NHCCw)烷基、-NGCw)烷基）2、-CO-NH2、-COAEKCw)烧基、-C0_N((Cl 4) 院基）2、-COOH和_COO(Cu6)烧基之取代基取代；或其醫樂上可接受之鹽或g旨；但當W為N，且 L〇為Η ; L1或L2之一係為H且另一以或^係為_素或 -〇-(Cu4)烷基；且 R2係為（〇6或10)芳基或Het，其中^以係為一個五…六_或七· 員環，飽和或不飽和（包括芳香性）之雜環，含有一至四個雜原子，其均個別選自氮，氧和硫，該芳基或 Het係經R24取代，其中R24 炫基、係選自 Η、_ 素、（C“6)烷基、_ΝΙΪ2、_nh(Ci_6) _nh(c3-6)環烷基、_NHC00(Ci6)烷基、 95276.doc 200521144 -NHCOO(C3_6)環烷基、-NHCO(C")烷基、 -NHCO(C3-6)i襄燒基和 _NHC〇NR21R22 ,其中 R21 係選自Η、（Cu)烷基和（c3-6)環烷基且R22係選自Η和曱基；且 R3係為ΝΗ2或為式_NH-R31之基團，其中R31係為 -C(0)-B、-C(0)-〇B 或 C(0)-NH-B，其中 B係為視需要經鹵素取代之（C^)烷基，或B係為-(CH2)p-(C3-7) 環烷基，其中p係為0-4，或B係為連接於環上之C3 或C4位置之四氫呋喃環；且 D 係為個5至9個原子之飽和或不飽和伸烧基鍵，其可視需要含有一至三個個別選自氧和硫之雜原子；且R4係為Η ; 則Rc不為-nHS〇2Rs，其中RS係為（Ci_6)烧基或未經取代之 (C3-7)環烷基。 2·如請求項i之化合物，其中y係選自nh_c(〇)_b， NH-C(〇)-NH-B和NH-C(0)-〇_B，其中B係如請求項i之義。、 3·如請求項1之化合物，其中〇係為一個於鏈之η，μ位置含有一個順式雙鍵之7-碳伸烷基鏈。 4·如請求項丨之式（1，）之化合物 95276.doc 200521144

其中： X係為〇或丽；且B、L。、Ll、L!、RW係如本文中之定義；但當LG係為Η ; L1或L2之-係為— L、Ll係為齒素或 -CKCw)烷基；且 R係為（c6或ίο)芳基或Het，其中Het係為一個五_、六或七-員環，飽和或不飽和（包括芳香性）之雜環，含有一至四個雜原子，其均個別選自氮，氧和硫，= 芳基或Het係經R24取代，其中R24係選自H、鹵素、（Cu)烷基、-NH2、-Nh(Ci 6) 烷基、-nh(c3_6)環烷基、_NHC00(Ci^烷基、 -NHCOO(C3.6)環燒基、·丽C0(Ci 燒基、 -NHCO(C3-6)環烷基和 _NHC〇NR21R22，其中 r2i 係選自Η、（Ci_6)烷基和（C3 6)環烷基且尺22係選自H和甲基；且 B係為視需要經鹵素取代之（Cb6)烷基，或B係為 (CH2)p-(C3-7)環烷基，其中P係為0-4，或B係為連接 95276.doc 200521144 於環上之C3或C4位置之四氫呋喃環；則Rc不為-NHS〇2RS，其中R$係為（Ci 6)烷基或未經取代之 (C3-7)環烷基。如請求項1或2之化合物，其中R2係為苯基或Het，其中該 Het係選自由下列所組成之群組：

5. 其中R24係如請求項1中之定義。 6.如請求項5之化合物，其中R2係為苯基或Het，其中該Het

7.如請求項1之式ΙΑ化合物 95276.doc 200521144

Rc (ΙΑ) 其中 Β係為（C 1 - i Q)烧基、（C3-7)壤烧基或（C 1.4)烧基-(C3-7)環烧基， a) 其中各該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經（c^3) 烷基單、雙或三取代；且 b) 其中各該烷基、環烷基，和烷基-環烷基可經個別選自羥基及O-CCu)烷基之取代基單、雙或三取代；且 c) 其中各該烷基基團可經鹵素單、雙或三取代；且 d) 其中各該環烧基基團為5-、6 -或7 -員，一或兩個未彼此直接相連之-CH2·基團可被取代； X 係為Ο或NH ; L〇係為 Η、-〇H、-CKCh)烷基、-NH2、-NHCCm)烷基或-N((CN4)烷基）2 ; L1 ’ L2為個別之_素、（Cl-4)烷基、（c2-4)炔基…〇-(Ci 4) 燒基、-s^Cw)烷基、-schcw)烷基或 402-((^-4) 烷基；且 95276.doc 200521144 L或L2亦可為H(但不可同時广或 L0和L1或和L可與兩個與其相連之。原子共價性鍵結而形成 4_、或6-員碳環，其中一個_CH2_基團和，倘若為 %或6·員環，並未直接彼此相連之_或兩個_现_基團，可個別以_〇-或1^1^替代以形成雜環，其中R»係為Η或（Cw)烷基，且其中該碳_或雜環係視需要經 (Ci_4)烧基單一或雙取代； R 24 係為 R2。、-NHCOR2。、-NHCOOR2。、-丽]^ 或 -NHCONR21R22，其中 R係選自（cN8)烷基、（c3-7)環烷基和（Ci 4)烷基 -(C3·7)環烷基’其中該環烷基和烷基_環烷基可經 (Cl·3)烧基單、雙或三取代； R21係為Η或R2G係如上述定義， R22係為Η或甲基；且 RC係為羥基或-NHS〇2Rs，其中rs係為（Cn6)烷基、（c2_6) 烯基、（C3_7)環烧基、（Ci-6)烧基-(c3_7)環院基、苯基、奈基、°比σ疋基、（C 1 _4)烧基_本基、（C 1 - 4)烧基-蔡基或 (cN4)烷基-吡啶基；其均可視需要經硝基單一取代；且其均可視需要經個別選自鹵素、羥基、氰基、（Ci_6) 烷基、（C2-6)烯基、O-CCu)烷基、-CO-NH2、 -CO-NHCCw)烷基、-CO-NUCw)烷基）2、-NH2、 -NH(Cb4)烷基和-NGCw)烷基）2之取代基單一、雙或三取代，其中（C1-6)烷基和〇-(c 1-6)烷基係視需要經一 95276.doc 200521144 至三個鹵素原子取代；或Rs為-N(RN2)(RN1)，其中RN1和均個別選自η、 (Ci_6)烧基、（¢3-7)¾ 烧基、（Ci-6)烧基-(C3-7)環烧基、芳基和（c^)烷基-芳基；其中該（Cw)烷基、（C37)環烧基、（Ci_6)烧基-(C3·7)環烧基、芳基和（c16)烧基_ 芳基係視需要經一或多個個別選自鹵素、（C16)炫基、羥基、氰基、（MCu)烷基、-NH2、烷基、_N((Ci_4)烧基）2、-CO-NH2、-CO-NE^Ch)烧基、 -CO-N((Ci_4)烧基）2、-COOH 和-COC^Cu)烧基之取代基取代；或 RN2和RN1係與其所鍵結之氮共同連接，以形成3-至 7-員單環性飽和或不飽和雜環或9-或10-員雙環性飽和或不飽和雜環，其均可視需要另外含有一至三個個別選自氮、硫及氧之雜原子，且其均可視需要經一或多個個別選自鹵素、（(^_6)烷基、羥基、氰基、〇-(Cb6)烷基、-NH2、_NH(CN4)烷基、-NCCCm)烷基）2、-CO_NH2、烷基、-CO-NGCu) 烧基）2、-COOH和·COO(Ci_6)烧基之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽或酯；但當LG係為Η ; L1或L2之一係為η且另一 L2或L1係為i素或 -o-CCi-O烷基；且 R24 係選自 Η、i 素、（Cu)烷基、_NH2、-NH(Ci-6)烷基、 -NH(C3_6)環烷基、-NHCOCKCu)烷基、-NHCOO(C3_6) 95276.doc -10- 200521144 環烷基、-NHCOCCu)烷基、_NHCO(C3_6)環烧基和 -NHCONR21R22,其中 R21係選自 η、（(^·6)^ 基和（c3.6) 環烷基且R22係選自Η和甲基；且 Β 係為視需要經鹵素取代之（Ci·6)烷基，或Β係為 (CH2)P-(C3_7)環烧基，其中p係為〇-4，或B係為連接於環上之C3或C4位置之四氫u夫喃環；則Rc不為-NHS〇2Rs，其中Rs係為（c1-0)烷基或未經取代之 (C3-7)環烷基。 8·如請求項1或2之化合物，其中B係選自第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1 -甲基環戊基和丨_甲基環己基。 9·如請求項1或2之化合物，其中β係為環戊基。 10·如請求項4或7之化合物，其中X係為〇。 11 ·如請求項4或7之化合物，其中X係為nh。 12·如請求項1或2之化合物，其中L0係選自Η、-OH、-〇CH3 和-n(ch3)2 〇 13·如睛求項！或2之化合物，其中Li和L2係個別選自：鹵素、-CH3、-c= CH、-〇CH3、-〇C2H5、-SMe、-SOMe和 SC^Me ’其中l1或L2可以，但不可同時為h。 14·如睛求項13之化合物，其中l1係為ch3、-cch、-f、-cn、 -Br、-〇Me、-SMe 或-SC^Me，且 L2係為 H。 15.如δ月求項丨或2之化合物，其中L〇係為_〇cH3 ; l1係為、 -F、-Cl、_Br 或 _〇Me ;且 L2係為 η。 95276.doc 200521144 16·如請求項！或2之化合物，其中L〇係為η; L1係為CH3、-Ce CH、-F、_c卜 _Br、-OMe、_SMe 或 _S02Me，且 L·2係為 η。 17.如請求項之化合物，其中r24係選自R20、-NHC〇R2〇、 -NHCOOR20、_NHR21 和-NHCONR21!^2，其中 R20係選自（c^)烷基、（c3_7)環烷基和（Cw)烷基_(c3_7)環统基，其中該環烷基和烷基-環烷基可經（c13)烷基單、雙或三取代；且 R係為Η或R2G係如上述定義；且 R22係為Η或甲基。 18·如請求項17之化合物，其中r24係為-NHC〇r2〇、 -NHCOOR20或-NHR21 〇 19·如睛求項1或2之化合物，其中尺⑼和係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、丨_甲基丙基、甲基丙基、第三丁基、2,2-二甲基丙基、•二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、12,2-三甲基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基，各該環烷基或烷基-環烷基基團可視需要經甲基或乙基單或雙取代。 20·如請求項19之化合物，其中R2〇*R2i係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2_二甲基丙基和環戊基甲基。 21·如請求項1或2，其中Rc係為羥基。 22·如睛求項1或2 ’其中Rc係為_nhS02Rs 其中Rs係為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、^ 甲基丙基、2-甲基丙基、第三丁基、乙稀基、卜丙稀基、 95276.doc • 12 - 200521144 2-丙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯基、萘基、吼啶基、苯基甲基、萘基甲基或。比啶基甲基； a) 其各視需要經個別選自氟、甲基、乙基和丙基之取代基單、雙或三取代；及 b) 其各視需要經個別選自羥基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基之取代基單或雙取代；及 c) 其各視需要經個別選自氣、溴、氰、硝基、乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基、_c〇-NH2、-CO-NHCH3、 -CO_N(CH3)2、_NH2、_NH(CH3)和-N(CH3)2之取代基單一取代；或 Rs係為-N(RN2)(RN1)，其中RN、RN2係個別選自（Cl 4)烷基、（C3-7)環烷基、 (C^3)烷基-(C3-7)環烷基、苯基和（Cw)烷基-苯基；其中該（CN4)烷基、（c3-7)環烷基、（CN3)烷基-(C3-7)環烷基、苯基和（Ci·3)烷基-苯基係視需要經一、二或三個別選自下列之取代基取代：鹵素、（cN6)烷基、羥基、氰基、〇-(Cb6)烷基、-NH2、-NHCCw)烷基、-NCCCh) 烷基）2、-CO-NH2、-CO-NH^Cm)烷基、-CO-NGCw) 烷基）2、-COOH和-COCHCu)烷基；或 1^2和RN1係與其所結合之氮共同連接以形成一個5或6員單環性雜ί哀，其可為飽和或不飽和，視需要含有另外一至三個個別選自氮、硫和氧之雜原子，且視需要經一、二或三個個別選自下列之取代基取代：鹵素、 95276.doc -13- 200521144 (Ci_6)烷基、羥基、氰基、CKCu)烷基、-NH2、 -NKKCm)烷基、-NGCu)烷基）2、-CO_NH2、 -CO-NHCCw)烷基、-CO-NGCw)烷基）2、-COOH和 -cooccu)烷基。 23. 如請求項22之化合物，其中RC係選自-NHS02-甲基、 -NHS02-乙基、-NHS02-(1-甲基）乙基、-nhso2-丙基、 -nhso2-環丙基、-nhso2-ch2-環丙基、-NHS02-(1-甲基環丙基）、_nhso2-環丁基、-nhso2-環戊基、-nhso2-苯基和-NHS02N(CH3)2。 24. 如請求項23之化合物，其中R°係選自-NHS02-環丙基、 -NHS02-(1-甲基環丙基）和-nhso2n(ch3)2。

25·如請求項1或2之式IA化合物： (ΙΑ) 其中 B係為環戊基； X係為Ο或NH ; L0 係為-OCH3 ; L1 係為 CH3、-F、-Cl、-Br 或-OMe ;且 L2係為Η ; R24 係為-NHCOR20、-NHCOOR20 或-NHR21，其中 R20和 R21 95276.doc -14- 200521144 係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2，2 _ 一甲基丙基和環戊基甲基；且 RC係為輕基。 26.如請求項1或2之式IA化合物：

其中 B係為環戊基； X係為Ο或NH ; L0 係為-〇CH3 ; L1 係為 CH3、-F、_C卜-Βι*或-OMe ;且 L2係為Η ; R24係為-NHCOR20、-NHCOOR20或-NHR21，其中 R20和 R21 係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2-二曱基丙基和環戊基甲基；且係為NHS〇2_環丙基、—NHs〇2•(卜甲基環丙基）或 -NHS02N(CH3)2。 27·如請求項1或2之式IA化合物： 95276.doc -15- 200521144 R24

其中 B係為環戊基； X係為Ο或NH ; L° 係為 Η ; L1 係為 CH3、-C eCH、-F、-CM、-Br、-OMe、 -SMe 或-S02Me ;且 L2 係為 H ; R24 係為-NHCOR20、-NHCOOR20 或-NHR21，其中 R20和 R21 係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2-二甲基丙基和環戊基甲基；且 Re係為羥基。 28.如請求項1或2之式IA化合物：

(IA) 95276.doc -16- 200521144 其中 B係為環戊基； X係為Ο或NH ; L0 係為 Η ; L1 係為 CH3、-OCH、-F、-Cl、-Br、_OMe、 -SMe 或-S02Me;且 L2係為Η; R24 係為-NHCOR20、-NHCOOR20或-NHR21，其中 R20和 R21 係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2-二甲基丙基和環戊基甲基；且係為nhso2_環丙基、-nhso2-(i-甲基環丙基）或 -nhso2n(ch3)2 ; 但當 L1 為 _F、-Cl、-Br 或-OMe ;且 R24 係為-NHCOR20、-NHCOOR20 或-NHR21，其中 R20和 R係個別選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基和2,2-一甲基丙基；則R不為_NHS〇2-環丙基。 29.如請求項1或2之下式化合物：

其中R24、L0、L1和L2係如下表之定義 95276.doc ' 17. 200521144 化合物# L2 L0 L1 R24 101 Η -OMe Me 人N人 H 102 Η -OMe Me H 103 Η -OMe Me 人々 104 Η -OMe Me 人Λ/ Η 105 Η -OMe Br Η 106 Η -OMe Br 人 Η 107 Η -OMe Cl -Λ Η 108 Η -OMe Cl Η 109 Me -OMe Me 人Ν人 Η 110 Me -OMe Me 人Λ- Η 111 Η -OMe F ，、Ν人 Η 112 Η -OMe F Η 113 Η -OMe Cl 人Ν人 Η 114 Η -OMe Br 人Μ人/\ Η 115 Η -OMe Br 116 Η -OMe Br 人人人 Η 30.如請求項1或2之下式化合物 95276.doc -18- 200521144

其中R24和L1係如下表之定義化合物# L1 R24 201 -SMe 人从 Η 202 -SMe Η 203 -SMe Η 204 -SMe 人N人 Η 205 -SMe Η 206 -SMe 207 -SMe 人人人 Η 208 -S02Me Η 209 -S02Me 人Ν人 Η 210 -S02Me Ί 211 -S02Me 人人人 Η 95276.doc -19- 200521144 化合物# L1 R24 212 -Me Η 213 -Me Η 214 -Me 人从 Η 215 -Me 216 -Me Η 217 1 » —— 1..... 1 _ 218 瞧 1 ------- 1 - Ί Η 219 1 1 _ 1 - 人Ν人 Η 220 1 1 _ 1 - 人从 Η 3 1.如請求項1或2之下式化合物

其中Rs係如下表之定義化合物# Rs 301 Sz 95276.doc -20- 200521144 化合物# Rs 302 V 303 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 一種醫藥組合物，其包含抗C型肝炎病毒有效量之如請求項1或2之化合物，包括其醫藥上可接受之鹽或酯，混合一種醫藥上可接受之載體或辅劑。螓如請求項32之醫藥組合物，其進一步包含治療有效量之至少一種其他抗病毒試劑。如請求項33之醫藥組合物，其中該抗病毒試劑係為利巴偉林。如請求項33之醫藥組合物，其中該抗病毒試劑係選自另一種抗HCV劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑和hbv抑制劑。如請求項35之醫藥組合物，其中該抗病毒試劑係選自由免疫調節劑、其他之HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV聚合

酶抑制劑和HCV生命週期内之其他標靶抑制劑所組成：群組。长項36之醫藥組合物’其中該免疫調節劑係選自& 干擾素和聚乙二醇化α_干擾素。口 1求項36之醫藥組合物，其中該Hcv生命週期内他標靶抑制劑係選自下列之抑制劑：螺旋酶、NS2/ 白§母和内部核糖體入口點（IRES)。用以冶療或預防哺乳動物體内之C型肝炎病毒感染月求項1或2之化合物。 95276.doc • 21 - 200521144 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 用以治療或預防哺乳動物體内之C型肝炎病毒感染之如請求項1或2之化合物與至少一種其他抗病毒試劑合併。如請求項40之化合物，其中該抗病毒試劑係為利巴偉林。如凊求項40之化合物，其中該抗病毒試劑係選自另一種抗HCV劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑和HBV抑制劑。如請求項42之化合物，其中該其他抗Hcv劑係選自免疫調節劑、其他之HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶^ 制劑和HCV生命週期内之其他標靶抑制劑。如請求項43之化合物，其中該免疫調節劑係選自α_干擾素和聚乙二醇化(X -干擾素。如請求項43之化合物，其中該Hcv生命週期内之其他標乾抑制劑係選自下列之抑·:螺旋酶、順/3蛋白酶: 内部核糖體入口點（IRES)。使用如請求項1或2之化合物，包括其醫藥上可接受之鹽或醋以製造用以治療或預防哺乳動物之c型: 染之藥物。 & :種抑制C型肝炎病毒複製之方法，其係藉由將該峨路於C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制量之如請求項^或…丨合物，包括其醫藥上可接受之鹽或酯。爲製造論文，其包含一錄·？Γ士 S種可有政治療HCV感染或抑讳 V之NS3蛋白酶之組合物及包裝材料，包含一㈣籤，其指明該組合物可用以治紅型肝炎病毒之感染\ 其中該：合物包含如請求項1或2之化合物，包括其醫· 上可接受之鹽或|旨。 - 95276.doc -22- 200521144 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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