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TW200426138A - Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents - Google Patents

Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents Download PDF

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TW200426138A
TW200426138A TW092134188A TW92134188A TW200426138A TW 200426138 A TW200426138 A TW 200426138A TW 092134188 A TW092134188 A TW 092134188A TW 92134188 A TW92134188 A TW 92134188A TW 200426138 A TW200426138 A TW 200426138A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
phenyl
alkyl
methyl
acid
Prior art date
Application number
TW092134188A
Other languages
English (en)
Inventor
Georg Fertig
Frank Herting
Matthias Koerner
Manfred Kubbies
Anja Limberg
Ulrike Reiff
Michael Weidner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

200426138 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎之伸芳基-羧酸（2_胺基-苯基醯胺衍 生物，其製法，含其之醫藥與製法，及以此等化合物作為 醫藥活性劑之用途。 【先前技術】 EP-A 0 847 992說明作為細胞分化誘發劑之單醯基化之 鄰伸苯二胺衍生物。同型態之化合物亦為EP_a 〇 242 851 之主題。此等申請案所說明之化合物幾乎僅說明經苯甲酸 之衍生物單醯基化之鄰伸苯基衍生物。然而，仍需提供具 有改良性質之化合物，如：提高耐受性、降低毒性及降低 副作用。 單醯基化鄰伸苯二胺係相關技藝已知作為製備相應苯並 咪唑之前體，此等製法說明於例如：DE-A 2 062 265 ; FR 2 1 67 954 ; Rastogi，R.與 Sharma，S.之 Indian J· Chem·，Sect· B， 21B (5) (1982) 485-487 ; Moll，R·等人之 Ζ· Chem· 17 (1977) 133-134;與 Hassan，Η·等人之 Indian J. Chem· 39B (2000) 764-768 〇 【發明内容】 本衍生物為如下通式之新穎化合物：
I
O:\89\89639 DOC 其中 A 代表 口塞吩二基、伸苯基或 σ定-二基， R1 代表 烷基、烯基、炔基，其均可視需要經取代； 或 200426138 -CH2-(0-CH2_CH2-)m0-烷基； -(CH2)n_0-烷基； -(CH2)n-C(0)_NH-烷基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)烷基； -(CH2)n-C(0)-0-烷基；或 -(CH2)n_0-C(0)-烷基；或 -NR3R4基團，其中R3與R4分別獨立代表氫； 烷基、烯基或炔基，其均可視需要經取代； 或 -CH2-(0-CH2-CH2-)m0-烷基； -(CH2)n-0-烷基； -(CH2)n-C(0)_NH-烷基； -(CH2)n-NH-C(0)·烷基； -(CH2)n-C(0)烷基； -(CH2)n-C(0)_0-烷基；或 -(CH2)n_0-C(0)-烷基； O:\89\89639.DOC -8- 200426138 η 為 1 - 6 ; πι 為 1 - 4， 與其醫藥上可接受之鹽類。 根據本發明化合物為組織蛋白脫乙醯酶（HDAC)之抑制 劑、，因此具有抗增殖與誘發分化活性，結果會抑制腫瘤細 胞增殖，誘發細胞凋亡及抑制侵襲。 轉錄凋節作用為細胞分化、增殖與細胞凋亡之主要過 私。一組基因之轉錄活化作用決定細胞之命運，因此轉錄 作用受到多種因素緊密調節。其中一種調節機轉涉及之過 程為改變DNA之三級結構，藉由調控轉錄因子對其目標 DNA節段之影響性來影響轉錄作用。染色質單體之完整性 受到核心組織蛋白之乙醯化狀態調節。乙醯化狀態過低 時，染色質單體緊密壓縮，因此無法轉錄。另一方面，染 色質單體因核心組織蛋白乙醯化而放鬆，允許進行轉錄。 組織蛋白之乙醯化狀態受到組織蛋白乙醯基轉化酶（ηατ) 與組織蛋白脫乙醯酶（HDAC)之間之活性平衡所控制。近年 來’已發現HDAC抑制劑可抑制數種癌症細胞之生長與細胞 〉周亡’包括結腸癌、Τ-細胞淋巴瘤與紅白血病細胞。若細 胞凋亡為癌症發展之重要因子，則HDAC抑制劑即為癌症療 法之有效試劑，為細胞凋亡之有效誘發劑（Koyama，Y·等人 之Blood 96 (2000) 1490-1495)。 許多種抗癌藥之另一項缺點為缺乏選擇性。其無法在腫 瘤細胞與正常細胞之間有效地區分，因此，出現在正常細 胞中之副反應即會限制其在療法中之用途。迄今仍未發現 O:\89\89639 DOC -9- 200426138 令人滿意之藥物，因此，極需要具有降低毒性、較佳耐受 性及高度醫療效果之抗癌藥物。本發明化合物驚人地具有 低毒性，並具有強力之抗增殖及細胞分化活性。 本發明一項目的為式ϊ化合物及其醫藥上可接受之鹽類 與其對映異構型，上述化合物之製法，含其之醫藥與其製 法，及以上述化合於控制或預防疾病，尤指上述疾病與病 麦上或於製造相應藥物上之用途。 本文所採用術浯’’烧基”指含有1至14個，較佳為^至8個 破原子之直鏈或分支鏈烴基，如：甲基、乙基、正丙基、 異丙基、1-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、 正己基、正庚基，及其異構物。烷基可視需要經下列基團 取代一次或多次：鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、_NH_ 烷基或-N(烷基h。較佳為烷基經氟單次取代或多次取代或 經-NH-烧基或-N(烧基）2單次取代或多次取代。氟化烧基實 例為全敦甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基。-N(烷基）2取代 基中之烧基為相同或相異烧基，且如上述定義。_nh_烧基 或-N(烧基h取代基實例為甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、 異丙基胺基、1-丁基胺基、2-丁基胺基、第三丁基胺基、二 甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二 -1-丁基胺基、二-2-丁基胺基、二-第三丁基胺基、乙基曱 基胺基、乙基丙基胺基。 術語”烯基π指包含1或2個獨立之雙鍵之如上述定義不飽 和烷基’以1個雙鍵較佳。其實例為1 -丙烯基、2-丙烯基、 1-丁稀基、2 -丁烤基、1-戊稀基或1-己稀基。 O:\89\89639.DOC -10- 200426138 術語’’快基，，指包含1個參鍵之如上述定義不飽和烷基。其 貝例為1-丙炔基、2-丙炔基、丨_丁炔基、2_丁炔基、卜戊炔 基或1-己炔基。 在本文中與烯基或炔基組合使用之術語"可視需要經取 代係私上述任一個基團中一個或多個氫原子被鹵素、經 基、氰基、硝基、胺基、氧代基、-NH烷基或_N(烷基）2取 代。 術語π鹵素’’指氟、氣、漠或碘。 本發明一項具體實施例為式][化合物，其中 Α 代表嘍吩二基、伸苯基或。比啶二基；
Rl為-nr3r4基團，其中R3為氫及R4如上述定義； 及其醫藥上可接受之鹽類。 本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中 A 代表遠吩二基、伸苯基或。比咬二基；
Rl 代表烷基、烯基、炔基，其均可視需要經取代；或 -CH2-(0-CH2_CH2-)m0-烷基； -(CH2)n-0-烷基； -(CH2)n-C(0)-NH-烷基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基； _(CH2)n_C(0)烷基； -(CH2)n-C(0)-0-烷基；或 -(CH2)n-0-C(0)-烷基； η 為 1-6 ; m 為 1-4 ; O:\89\89639.DOC -11 - 200426138 與其醫藥上可接受之鹽類。 本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中 A 代表噻吩-2,5-二基； R 代表烯基； -(CH2)n-〇-烷基； _(CH2)n-NH-C(0)-烷基；或 _(CH2)n-C(0)烷基； n 為 1-6 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 此等化合物為例如： 5-[(2-乙氧基-乙醯基胺基甲基]-嘧吩-2-羧酸（2-胺基-苯 基）ϋ胺， 5-(戊-4-烯醯基胺基-甲基塞吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）-醯 胺， 5-[(2-乙醯基胺基-乙醯基胺基）-甲基]-嘍吩-2-羧酸（2-胺 基"笨基）-隨胺， 5-({2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]•乙醯基胺基卜甲 基）-噻吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）-醯胺， 5_[(4-氧代基-戊醯基胺基）-甲基]-嘍吩-2-羧酸（2-胺基-苯 基）-酿胺。 本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中 Α 代表噻吩-2,5-二基； R1 為-nr3r4基團，其中 R3為氫；
OA89\89639.DOC -12- 200426138 R4為稀基； 炔基； -(CH2)n-(〇)-烧基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基；或 -(CH2)n_C(0)-0_ 烷基； n 為 1-6 ; 及其醫藥上可接受之鹽類。 此等化合物為例如： (3乙氧基-丙基）_脉基甲基]-ρ塞吩-2-緩酸（2-胺基-苯 基）、酸胺， [(3*丙_2-炔基-脲基）-曱基]-嘍吩-2-叛酸（2_胺基-苯基）_ 醯胺， 5一[3'(2-乙醯基胺基-乙基）_脲基甲基卜，塞吩羧酸（2_胺 基、笨基）-醯胺， [3'(2 -甲氧基-乙基）_脲基甲基]^塞吩j-緩酸（2_胺基胃苯 基）ϋ胺， 5_[(3-烯丙基-脲基 > 曱基卜嘧吩_2-羧酸（2_胺基-苯基醯 胺， 5 [3-(3_丁氧基-丙基）-脲基甲基]^塞吩羧酸（2-胺基苯 基）、驢胺， 4J3-〇(2-胺基_苯基胺甲醯基塞吩基甲基脲基卜 丁峻乙自旨。 本發明另一項具體實施例為式j化合物，其中 A代表1，4-伸苯基；
O:\89\89639.DOC -13- 200426138 R1代表烯基； -CH2-(0-CH2-CH2-)m0-CH3 ; _(CH2)n-0-烧基；或 _(CH2)n-NH-C(0)-烷基； η 為 1-6 ; m 為 1-4 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 此等化合物為例如： N-(2-胺基-苯基）-4-[(2-乙氧基-乙醯基胺基）-甲基]-苯醯 胺， N_(2-胺基-苯基）-4-(戊-4-烯醯基胺基-甲基）-苯醯胺， N_(2-胺基-苯基）-4-({2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）_乙氧基]_ 乙酿基胺基}-f基）-苯酿胺， 4_[(2-乙醯基胺基-乙醯基胺基）-甲基]-N-(2-胺基-苯基）_ 苯it胺。 本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中 A 代表1，4-伸苯基； R 為-nr3r4基團，其中 V為氳； R4為烯基； 炔基； -(CH2)n-(〇)_ 烷基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基；或 -(CH2)n-C(0)-0_ 烷基；
O:\89\89639.DOC -14- 200426138 η 為 1-6 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 此等化合物為例如： [(2乙^基胺基-乙基脲基甲基]-Ν-(2-胺基-苯基）-苯醒胺， Ν (2胺基》•笨基）_4_[3气2_甲氧基-乙基）_脲基甲基]_苯醯 胺， Ν (2-胺基-笨基>4-[3气3_丁氧基-丙基）_脲基甲基]-苯醯 胺， Ν-(2-胺基-苯基;μ4_[3气3_乙氧基_丙基脲基甲基]-苯醯 胺， ‘[^-烯丙基-脲基卜甲基卜^^气八胺基—苯基卜苯醯胺， Ν-(2-胺基-苯基）_心[3-(3-異丙氧基-丙基）_脲基甲基]-苯 醯胺， Ν_(2-胺基-苯基）-4-[(3-丙-2-炔基-服基）-甲基]-苯醯胺， 4-{3-[4-(2-胺基-苯基胺曱醯基）-苯甲基]-脲基卜丁酸甲 m 〇 本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中 A 代表°比°定-2，5 -二基； R1 為_nr3r4基團，其中 R3為氫，且 R4為-(CH2)n-(0)-烷基； η 為 1-6 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 O:\89\89639 DOC -15- 此等化合物為例如·· N - Γ 2 - 其^ 贫甘 胺 土 -本基）、6-[3-(3_丁氧基-丙基）-脲基甲基]-菸醯 '月另項具體實施例為式I化合物，其中 Α 代表吡啶-2,5-二基； R 代表烯基；或 -(CH2)n-Ck 垸基； η 為 1 - 6 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 此等化合物為例如： N_(2-胺基-苯基）·6_[(2_曱氧基_乙醯基胺基）_甲基]_菸醯 胺， Ν-(2-胺基-苯基戊-4_烯醯基胺基_甲基>菸醯胺。 本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中 Α 代表p塞吩-2,5-二基； 吡啶-2,5-二基；或 1，4 -伸苯基； R1 為-nr3r4基團，其中 R3為氫； R4為烷基，其可未經取代或經下列基團取代一次 或多次： 鹵素； •NH-烷基，·或 -N(烷基）2 ; O:\89\89639 DOC -16- 426138 與其醫藥上可接受之鹽類。 此等化合物為例如： 5'[3-(2-二甲基胺基-乙基）_脲基甲基l·嘧吩-2-羧酸（2-胺 基·"笨基）-酿胺， 弘[3-(2-二異丙基胺基-乙基）_脲基甲基]-嘧吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）-驢胺， 5-[3-(3-二乙基胺基-丙基）_脲基甲基]_噻吩_2_羧酸（2_胺 基-苯基）-SI胺， 5-[3-(3-二甲基胺基_2,2_二甲基_丙基）_脲基甲基]_嘍吩 -2 -魏酸（2 -胺基-苯基）_酸胺， 5-[3-(卜甲基-己基）_脲基甲基]〃塞吩_2_竣酸（2_胺基_苯 基）-醯胺， 5-(3 -第二丁基-脲基甲基）_噻吩_2_羧酸（2_胺基·苯基）_醯 胺， 5-[3-(2-甲基-丁基）-脲基曱基]-p塞吩羧酸（2-胺基_笨 基）-酿胺， 5-(3-異丁基-脲基甲基塞吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）_醒 胺， 5-[3-(3·二丁基胺基-丙基）-脲基甲基]^塞吩_2-叛酸（2-胺 基-苯基）-醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-[(3-戊基-赚基）-甲基]_苯酿胺， N-(2-胺基-苯基）-4-[3-(3-二乙基胺基-丙基）_脲基甲基]_ 苯醯胺， N-(2_胺基-苯基）-4-[3-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基）_
O:\89\89639 DOC -17- 200426138 脲基甲基]-苯醯胺， >^(2-胺基-苯基）-4-[3-(1-甲基-己基）-脲基甲基]-苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-[3-(3-二丁基胺基-丙基）-脲基甲基]-苯酿胺， N-(2-胺基-苯基）-4-[3-(2-二甲基胺基-乙基）-脲基甲基]-苯酿胺， N-(2_胺基-苯基）-4-[3-(2-二異丙基胺基-乙基）-脲基甲 基]••苯醢胺， N-(2-胺基-苯基）-4-[3-(2-甲基-丁基）-脲基甲基]-苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-(3-異丁基-脲基甲基）-苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-(3-第二丁基-脲基甲基）-苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-6-[(3-戊基-脲基）-甲基]-菸醯胺， N-(2-胺基-苯基）-6-[3-(1-甲基-己基）-月尿基甲基]-於酿胺。 本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中 A 代表嘍吩-2,5-二基； 〇比σ定-2，5 -二基；或 1，4-伸苯基；
Rl 代表烷基；其中 烧基為未經取代或經下列基團取代一次或多 次： 鹵素； -NH-烷基；或 -N(烷基）2 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。
O:\89\89639.DOC ，18- 此等化合物為例如： 夂[(4-甲基-戊醯基胺基）-甲基]-嘍吩羧酸（2_胺基-苯 基）-醯胺， 5_(丙醯基胺基-甲基塞吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）_醯胺， 5-（丁醯基胺基-甲基）-嘍吩-2-羧酸（2-胺基-苯基>醯胺， 5-(異丁醯基胺基-甲基）-嘍吩-2-羧酸（2-胺基-苯基 > 醯 胺， 5-[(2,2,3,3,3-五氣-丙醯基胺基）_甲基]塞吩幾酸（2_胺 基-苯基）-醯胺， 5-[(2-乙基-丁醯基胺基）-甲基]-遠吩-2-羧酸（2-胺基-苯 基）-醯胺， 5-[(2,2,2-三氟-乙龜基胺基）-曱基]—塞吩魏酸（2_胺基_ 苯基）-醯胺， 5-[(4-二曱基胺基-丁醯基胺基）-甲基]^塞吩-2-叛酸（2-胺 基-苯基）-酿胺， 5-[(3-曱基-丁醯基胺基）-甲基]-嘧吩-2-羧酸（2-胺基-苯 基）-醯胺， 5-[(2-二丙基胺基-丙醯基胺基）-甲基]塞吩_2-竣酸（2-胺 基-苯基）-醯胺， 5-[(2-二甲基胺基-乙醯基胺基）-甲基]塞吩—2-緩酸（2-胺 基-苯基）-醯胺， 5-[(3 -甲基-戊醯基胺基）-甲基]-違吩-2-羧酸（2-胺基_苯 基）-醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-(丙酸基胺基-甲基）_笨醯胺， O:\89\89639.DOC -19- 200426138 N-(2-胺基-苯基）-4-(異丁醯基胺基-甲基）-苯醯胺’ N-(2-胺基-苯基）-4-[(4-曱基-戊醯基胺基）-曱基]_苯醢胺， N-(2-胺基-苯基）-4-[(2-乙基-丁醯基胺基：l·甲基]-苯醯胺’ N-(2-胺基-苯基）-4-( 丁醯基胺基-甲基）-苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-6-[(4-甲基-戊醯基胺基）-甲基]-菸醯胺， N-(2-胺基-苯基）-6-[(3-曱基-戊醯基胺基曱基]-菸醯胺。 本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中 A 代表嘧吩二基、伸苯基或吼啶二基；
Rl 代表-NR3R4基團，其中R3與R4分別獨立代表 烷基、烯基或炔基，其均可視需要經取代；或 -CH2-(0-CH2-CH2-)m0-烷基； -(CH2)n-(0)-烧基； -(CH2)n-C(0)-NHl· 烷基； -(CH2)n_NH-C(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)烷基； -(CH2)n-C(0)-0-烧基，或 -(CH2)n-0-C(0)-烷基； n 為 1 -6 ; m 為1-4; 與其醫藥上可接受之鹽類。 本發明另一項具體實施例為式Ϊ化合物，其中 A 代表1，4-伸苯基； R 為'*nr3r4基團，其中R3與R4分別獨立代夺 境基；
OA89\89639.DOC -20- 200426138 與其醫藥上可接受之鹽類。 此等化合物為例如： N-(2-胺基-苯基）-4-(3-丁基-3-甲基-脲基曱基）-苯醯胺。 本發明另一項具體實施例為式Ι-A化合物
其中 A 代表p塞吩-2，5 -二基 吡啶-2,5-二基；或 1，4-伸苯基； R5 代表-(CH2)k-環丙基； -(CH2)k-環戊基； -(CH2)k-環己基； -(CH2)k-環戊-2-烯基； -(CH2)k-(5-氧代基比咯啶-2-基）； -(CH2)k-(2-氧代基』比咯啶小基）； -NH-(CH2)k-環丙基； -NH-(CH2)k-環戊基； -NH-(CH2)k-環己基； -NH-(CH2)k-環戊-2-烯基； -NH-(CH2)k-(5-氧代基比咯啶-2-基）；或 O:\89\89639.DOC -21 - 200426138 -NH-(CH2)k-(2-氧代基比咯啶小基）； k 為 〇 - 6 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 此等化合物為例如： 5_[(環戊烧羰基-胺基）-甲基]-p塞吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）-醯胺， 5 [(2-環戊-2-稀基-乙醯基胺基）-甲基]4塞吩魏酸（2-胺 基、笨基）-醯胺， 氧代基-吡咯啶-2-羧酸[5-(2-胺基-苯基胺甲醯基）_嘧吩 -2-基甲基]-醯胺， 5-[(3-環戊基-丙醯基胺基）-曱基]塞吩-2-羧酸（2-胺基-苯 癱 基）-酿胺， 5-[(3-環己基-丙醯基胺基）-甲基]-pr塞吩-2-竣酸（2-胺基-苯 基）-酿胺， 5-[(2-ί哀戊基-乙酿基胺基）-甲基]-p塞吩-2-魏酸（2 -胺基-笨 基）-醯胺， 5-[(2-環丙基-乙醯基胺基）-甲基]-嘧吩-2-羧酸（2-胺基-笨 基）-醯胺， 5-{3-[3-(2-氧代基-吼咯啶小基）-丙基]-脲基甲基卜嘍吩 -2-羧酸（2-胺基-苯基）-醯胺， Ν-(2 -胺基-苯基）-4-[(環戊院幾基-胺基）-甲基]-笨酿胺， Ν-(2-胺基-苯基）-4-[(2-環戊-2-烯基-乙醯基胺基）_甲基 苯醯胺， Ν-(2-胺基-苯基）-4-[(3-環戊基-丙醯基胺基）-甲基]_苯醯 O:\89\89639.DOC -22- 200426138 胺， N-(2-胺基-苯基）-4-{3-[3-(2-氧代基- π比咯啶-i-基）-丙基]-脲基甲基卜苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4_(3-環丙基甲基-脲基甲基）_苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-6-[(3-環戊基-丙醯基胺基卜曱基菸醯 胺， N-(2-胺基-苯基）-6-{3-[3-(2-氧代基-σ比咯啶小基）_丙基]_ 脲基曱基卜菸醯胺， Ν-(2-胺基-苯基）-6_[(2-環戊-2-烯基-乙酿基胺基）_甲基] 於醯胺， Ν-(2-胺基-苯基）-6-[(2-環戊基-乙酸基胺基）_曱基]-终酿 胺， Ν-(2-胺基-苯基）-6-[(3-環己基-丙醯基胺基）_甲基]_終隨 胺。 本發明另一項具體實施例為製備本發明式I(醯基胺基_ 甲基）-伸芳基-竣酸（2-胺基-苯基）-醯胺衍生物或其醫藥上 可接受之鹽之方法，其係 (a)由式II化合物 O:\89\89639.DOC -23- 200426138
其中A如上述定義及Y代表合適之保護基，與通式III化合物 反應
R1 OH 其中 R1為烷基、烯基、炔基，其均可視需要經取代；或 -CH2-(〇-CH2-CH2-)mO-烷基； -(CH2)n-(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)-NH-烷基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)烷基； -(CH2)n-C(0)-〇-烷基；或 -(CH2)n-0-C(〇）-烷基； 或 由該式II化合物與式X化合物反應 Η R3、 /R4 O:\89\89639.DOC -24- 200426138 其中R3與R4分別獨立代表 氯； 烧基、細基、块基’其均可視需要經取代；或 -CH2_(0-CH2-CH2-)m0-烷基； -(CH2)n-(〇)-烷基； -(CH2)n-C(0)-NH-烷基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)烧基； -(CH2)n-C(0)-〇-烷基；或 -(CH2)n-〇-C(0)-烷基； η 為 1 -6 ; m 為 1-4 ; (b) 隨後裂解保護基；及 (c) 若需要時，添加合適酸或鹼轉換產物成醫藥上可接受之 鹽。 上述反應所必要之起始物可由標準有機化學製法製得。 此等起始物之製法說明於本文之不設限實例中。或者，起 始物可類似習此有機化學技藝之人士已知之方法製得。 製法步驟⑷中胺基之保護基及其裂解法（製法步驟⑻)係 肽化學已知者。其實例為苯甲氧㈣（利用氫化反應或使用 氫漠酸於乙酸中進行)、第三丁氧羰基(使用強酸裂解如：三 氟乙酸’於無溶劑下或於m中進行，或使用鹽酸 (HC1)，於二料中進行）、9·苟甲氧㈣（使用二級胺裂解， 如··六氫吼°定）。
O:\89\89639 DOC -25- 200426138 通式I化合物之製法現在以A基團之性質，及當其中^為 或不為如上述定義之-NR3R4基團時為例詳細說明。 式II化合物與式III化合物（其中Ri不為_NR3R4基團）之反 應典型地涉及三步驟同爐反應。第一個步驟中，使式川緩 酸酯活化。此反應係於惰性溶劑或稀釋劑中，例如：二氯 甲烷、二吟烷或四氫呋喃（THF)及於活化劑之存在下進行。 酸之合適反應性衍生物為例如··醯基^化物，例如：由酸 與無機酸氣化物（例如··亞硫醯氯或草酸二氯化物）反應製得 之醯基氣；混合酸酐，例如：由酸與氯甲酸酯（如··氯甲酸 異丁酯）反應製得之酸酐；活性酯，例如··由酸與苯酚（如： 五氟苯酚）反應形成之酯，·由酸與义羥基苯並三唑反應形成 之活性酯；醯基疊氮化物，例如：由酸與疊氮化物如：二 苯基磷醯基疊氮化物形成之疊氮化物；醯基氰化物，例如： 由酉文與氰化物（如·一乙基礙醯基氰化物）形成之氰化物；或 酸與碳化二亞胺（如·_Ν-3-二甲基胺基丙基_N_乙基碳化二亞 胺或二環己基碳化二亞胺）之反應產物或酸與N，N、羰基二 咪唑之反應產物；或酸與糖醛鐳鹽類（如：〇-(1H•苯並三唑 小基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基糖醛鐳四氟硼酸鹽）之反應產物；或 酸與以磷為主之試劑（例如··雙_(2_氧代基号唑啶基 > 磷 醯氣）之反應產物。 第二步驟中，添加式Π化合物至溶液中。此等方法係習此 相關技藝之人士已知者。原則上，肽化學上所有用於合成 醯胺之方法，如：說明於例如·· H〇uben_Weyl之，，Meth〇den心： orgamschen Chemie”，v〇1 乂¥/1與又¥/2中之方法均適用。
O:\89\89639.DOC -26- 200426138 為第三丁氧羰基時，其最後可於第三步驟中裂解，其 係添加二氟乙酸至反應混合物中，產生式I化合物。或者， 可在第二步驟後單離出醯胺產物，保護基Υ之裂解反應則在 分開之步驟中，於上述反應條件下進行。 化合物II中，Α為苯基與Υ為第三丁氧羰基（[2_(4-胺基甲 基'•苯甲醯胺基）-苯基]-胺甲酸第三丁酯）之製法說明於文獻 中’例如：EP 〇 847 992。 式Π中，A為2,5-噻吩之化合物之較佳製法涉及脫除化合 物IV之烯丙基
烯丙基之裂解法可於烯丙基清除劑例如：亞磺酸、綾酸、 嗎琳、雙甲二甲基巴比土酸之存在下，進行把催 化反應。
式IV化合物之製法可由化合物V
O:\89\89639DOC -27- 200426138 與式νι化合物反應
h2n
YHN 其中Y代表如上述定義之合適保護基。 此反應典型地涉及兩步驟之同爐反應。第一個步驟中， 使式V叛酸自旨活化。此反應係於惰性溶劑或稀釋劑中，例 如·二氯甲烷、二噚烷或四氫呋喃（THF)，及於活化劑之存 在下進行。酸之合適反應性衍生物為例如：醯基_化物， 例如：由酸與無機酸氯化物（例如：亞硫醯氣或草酸二氯北 物）反應製付之酷基氯，混合酸酐，例如：由酸與氣曱酸酉旨 (如：氯甲酸異丁酯）反應製得之酸酐；活性酯，例如：由酸 與苯酚（如：五氟苯酚）反應形成之酯；由酸與1羥基苯並 三唾反應形成之活性酯；醯基疊氮化物，例如：由酸與疊 氮化物如：二苯基磷醯基疊氮化物形成之疊氮化物；醯基 氰化物，例如：由酸與氰化物（如··二乙基磷醯基氰化物） 成之亂化物，或酸與碳化二亞胺（如：N-3 -二甲基胺基丙 基-N-乙基兔化二亞胺或二環己基碳化二亞胺）之反應產物 或酸與N，N，-羰基二咪唑之反應產物；或酸與糖醛鏆鹽類 (如· 0-(1Η-苯並三唑-1-基）-n，N，N，，N’-四甲基糖醛鏘四氟硼 酸鹽）之反應產物；或酸與以磷為主之試劑（例如：雙_(2_氧 代基-3-吟唑啶基）_磷醯氣）之反應產物。 第一步驟中，添加式VI化合物至溶液中，產生式化合 O:\89\89639.DOC -28- 200426138 物。此等方法係習此相關技藝之人士已知者。原則上，肽 化學上所有用 於合成醯胺之方法，如：說明於例如：
Houben-Weyl 之，，Meth〇den der organischen Chemie，，，V〇l_ XV/1與XV/2中之方法均適用。 式V化合物係由式VII化合物水解製成。
其中R2為烷基或可視需要經取代之苯甲基。本文所採用之 烷基如上述定義。R2之實例為甲基、乙基、第三丁基、苯 曱基或對甲氧苯曱基。進行水解之條件依R2基團之性質而 定。當R2為曱基或乙基時，該反應係於鹼之存在下（例如： 氩氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀），於惰性溶劑或稀釋劑中 (例如：甲醇、乙mTHF、水）進行。當r2為第三 丁基日守，泫反應係於酸之存在下進行，例如：含鹽酸之惰 性溶劑溶液，如··乙醚或二呤烷，或含三氟乙酸之二氯^ 烷溶液。當R2為苯甲基時，該反應係於含在適當擔體上 (如·妷）之貴金屬觸媒之存在下（如：鈀或鉑）進行氫解反應。 5-二烯丙基胺基甲基塞吩_2_羧酸酯說明於文獻中，例 如：Millot，N·等人之 Synthesis 7 (2000) 941-948。 -種製備式Π中，4 W定之化合物之較佳方法涉及 還原化合物VIII之氰基。 O:\89\89639.DOC -29- 200426138
羥基胺之存在下進行。 ’於觸媒例如：鈀/碳或阮來鎳之 例如：THF、甲醇、乙醇或二甲 ί要於例如：HC1、三乙胺、氨或 一種製備式viii化合物之較佳方法涉及由化合物Ιχ
與式VI化合物反應
其中Υ代表如上述定義之合適保護基。該反應可於化合物ιν 之製法所說明之條件下進行。6-氰基_菸酸說明於文獻中， 例如：v0rbrueggen，Η·與 Krolikiewicz，K·，Synthesis 4 (1983) 316-319 〇 通式I脲基曱基衍生物，其中R1為如上述定義2_NR3R4基 團，可依製備化學上相關之化合物之任何已知方法製備。 此等製法說明於下列代表性實例中。必要之起始物可依標 O:\89\89639.DOC -30- 200426138 準有機化學方法製得。此等起始物之製法說明於本文中不 σ又限貫例中。或者，必要之起始物可類似習此有機化學技 藝之人士已知之方法製備。 種製備该式I脲基曱基衍生物之較佳方法涉及由式Η化 口物’其中Υ為第三丁氧幾基較佳，與式X胺反應 R3、』4
H X 其中R3與R4如上述定義。 此反應涉及三步驟同爐反應。第一個步驟中，由化合物χ 與碳基二咪唑，於適當溶劑，例如：THF中反應。第二步 驟中，添加化合物Π至反應性中間物中，形成相應脲基衍生 物。取後，添加三氟乙酸至反應混合物中，裂解γ，產生式 I月尿基曱基衍生物。 或者，在第二步驟後單離出脲基產物，保護基丫之裂解反 應則在分開之步驟中，於上述反應條件下進行。 若Y為第三丁氧羰基時，最後於第三步驟中添加三氟乙酸 至反應混合物中，裂解y，產生該式I之衍生物。 通式I化合物可包含一個或多個對掌性中心，可能出現消 旋性或光學活性型。消旋物可依據已知方法分離，形成對 映異構物。例士口：可利用結晶法分離由消旋混合物與光學 活m (如，例如：D-或酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸 或樟腦磺酸）反應所形成之非對映異構性鹽類。另一種製備 對映異構物之方法亦可使用可自商品取得之對掌性高效液
O:\89\89639.DOC -31 - 200426138 相層析（HPLC)-相進行。 根據本發明化合物可能呈其醫藥上可接受之鹽類型式。 術語”醫藥上可接受之鹽，，指習知之保留式Hti合物生物效力 與性質之酸加成鹽類或鹼加成鹽類，且係由無毒之有機或 無機酸類或有機或無機鹼類形成。酸加成鹽類包括例如： 彼等衍生物自無機酸者如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、 胺磺酸、磷酸與硝酸，及彼等衍生自有機酸者，如：（對曱 苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果 馱、礼酸、富馬酸，等等。）鹼加成鹽類包括彼等衍生自銨、 鉀鈉與四級銨氫氧化物者，如，例如：四甲基銨氫氧化 物。醫藥化合物形成鹽之化學修飾法係§藥化學上習知之 技術’以改善化合物之物理與化學安定性、吸濕性、流動 性與溶解性。纟說明於例如：Ansel，H等人之心膽咖― Dosage Forms and Drug DeHvery Systems^ 6^5 1 995? pp. 196與1456-1457 〇 /艮據本發明化合物與其醫藥上可接受之鹽類可用為醫 樂’例如：呈醫藥製劑之型式。醫藥製劑可經口投藥，例 錠j l衣錠劑、糖衣旋、硬性與軟性明膠囊、溶 液、乳液或懸浮液。然而，投藥法亦經直腸進行’例如： 呈栓劑或非經腸式例如··呈注射液型式。 上述醫藥製劑之製法可由根據本發明化合物，使用醫率 惰性之無機或有機載劑製成。可使用例如：乳糖、玉米殿 如或其何生物、滑石、硬脂酸或其鹽類，等等，作為錠劑、 包衣鍵劑、糖衣錠與硬性明膠囊之載劑。適詩軟性明膠
O:\89\89639.DOC -32- 200426138 囊之載劑為例如： 元醇，等等…㈣、脂肪、半固體與液體多 囊不需要使用.、依活性物質之性質而定，通常軟明膠 :少… 剤。適合製備溶液與糖漿之載劑為例如· 水、多兀醇、甘、、占朴-， u · 如m 疏采油，等等。適合栓劑之載劑為例 的的 、％ ^月曰肪、半固體與液體多元醇， 寺寺。 、溶解劑、安定劑、濕化 調味劑、改變滲透壓之鹽 。其亦可包含其他具醫療 此外，醫藥製劑可包含防腐劑 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、 類、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑 價值之物質。 本發明之目的亦為—種包含作為活性成分之—種或多種 根據本發明化合物及醫藥上可接受之辅劑之醫藥。 本發明另一項目的為以此等醫藥於治療癌症上之用途， 其特徵為藉由誘發該腫瘤細胞進行組織蛋白乙醯化反應而 抑制腫瘤細胞增殖。 本毛月另項目的為一種抑制腫瘤細胞增殖之方法，其 特徵為藉由對該腫瘤細胞投與有效量之一種或多種根據本 發明化合物而誘發腫瘤細胞進行組織蛋白乙醯化反應。 根據本發明化合物作為HDAC抑制劑之活性係利用細胞 乙醯化分析法證實。其係於PC3細胞中追蹤組織蛋白之乙醯 化反應。局度乙醯化反應指利用化合物抑制組織蛋白脫乙 醯酶。同時平行追蹤細胞活力，以估測化合物之細胞毒性。 取PC3細胞（人類攝護腺癌瘤細胞），在384孔之微滴定板 中’含RPMI 1640 (包括5% FCS、2 mM麵胺酸與青黴素/鏈 O:\89\89639.DOC -33- 200426138 黴素）之每孔中接種1800個細胞。 於37°C下48小時後，添加預稀釋之化合物，終濃度為1 μΜ。化合物於二甲亞砜（DMSO)或培養基中稀釋1 : 10，使 DMSO終濃度為0.5%。 培養2 4小時後，添加細胞增殖劑W S Τ1測定細胞活力。再 過60分鐘後，測定光密度（OD)(450 nm相對於690 nm)。 WST1分析法後，製備細胞層進行ELISA反應。吸出培養 基，於-20°C下，使用乙醇固定細胞60分鐘。以PBS/Tween 洗滌後，添加阻斷溶液（PBS/ 5% FCS / Tween)，再次洗滌 細胞層。於37°C下添加稀釋1 : 200之對抗組織蛋白H3或H4 之抗體（抗乙醯化組織蛋白（兔子多株IgG)，Upstate Biotechnologie藥廠）60分鐘。使用吸附山羊抗兔子IgG(H+L) 人類IgG-HRP共軛物（Dako藥廠）作為第二抗體（稀釋1 : 2000)。洗蘇細胞3次，使過氧化酶受質ABTS於37°C下反應 30-60分鐘。添加草酸中止反應，於405 nm下測定OD。 扣除空白組O.D.後，計算乙醯化百分比： 乙醯化反應O.D.平均值 DMSO對照組O.D.平均值_ * 100 % WSTI O.D.平均值 DMSO對照組O.D.平均值 O:\89\89639.DOC -34- 2〇〇426138 實 例 化合物名稱 ~~ ~-- 應 (PC3，1 μΜ) [相對於對照 組之％] ~~---- 參考化合物CI 994 ' -- 152 4-1 5-[(4-甲基-戊醯基胺基）-甲基]塞吩_2_ 魏酸（2-胺基-苯基）-酿胺 170 4_3 5-[(2-乙氧基-乙驢基胺基）-曱基]^塞吩 -2 -竣酸（2-胺基-本基）-酿胺 194 4-6 5-( 丁醯基胺基-甲基）·ρ塞吩-2-緩酸（2 -胺 基-苯基）-酿胺 238 6-8 5-[3-(2-甲基-丁基）-月尿基甲基]-π塞吩_2_ 羧酸（2-胺基-苯基）-醯胺 198 6-12 5-[(3-稀丙基-月尿基）-甲基]塞吩-2-幾酸 (2 -胺基-苯基）-酿胺 170 ~6_13 5-(3-異丁基-月尿基甲基）塞吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）-酿胺 178 4^31 N-(2-胺基-苯基）-4-[(2-環戊-2-烯基-乙 醯基胺基）-甲基]-苯醯胺 176 6-19 N-(2-胺基-苯基）-4-[3-(3-二甲基胺基 -2,2-二甲基-丙基）-脲基甲基]-苯醯胺 205 6-25 N-(2-胺基-苯基）-4-〇(1-甲基-己基）-脲 基甲基]-苯醯胺 192 6-26 N-(2-胺基-苯基）-4-[3-(3-乙氧基-丙基）-月尿基甲基]-苯醯胺 179 6-27 7：—―· 4-[(3-烯丙基-脲基）-甲基]-N-(2-胺基-苯 基）-苯醯胺 175 6-28 —---- N-(2-胺基-苯基）-4-[3-(3-異丙氧基-丙 基）-脲基甲基]-苯醯胺 177 6-29； N-(2-胺基-苯基）-4-(3-環丙基甲基-脲基 甲基）-苯醯胺 187 6-38 ； 〜— 胺基-苯基）-6-[(3-戊基-月尿基）-甲 基]-於醯胺 178 根據本發明化合物可進一步利用下列試驗分析： 方法 O:\89\89639.DOC -35- 200426138 取8-1 〇週大之雄性nMRI nu/nu小白鼠（η =每組15隻），經 皮下注射5*106 PC-3攝護腺癌瘤細胞。第10天時，將腫瘤 體積約150 mm3之動物隨機分配至處理組。試驗化合物係以 含於7·5%明膠-0.22% NaCl之微懸浮液投藥。懸浮液之投藥 體積為10 ml/kg正確體重。自約第1〇天至第27天每天經口投 藥一次，每週投藥5-7次。 依下列公式計算腫瘤體積： 腫體積=l/2ab2，其中”a”與” b”分別為腫瘤之長直徑與短直 徑。 【實施方式】 下列不設限實例將說明本發明，其中除非另有說明，否 則 i)蒸發法係於真空旋轉蒸發法中進行，且係在排除殘餘固 體之操作過程後如：過渡脫水劑後進行； (ii)操作過私係於常溫下，亦即1 之範圍内，與惰性 蒙氣下如：氬氣或氮氣下進行； (ii〇笞柱層析法（急驟分析法）與高壓液相層析法係 於 Merck Kieselgel 矽石或 Merck Lichroprep RP-18 逆向 矽石（來自德國Darmstadt市Ε· Merck藥廠）上進行； (1V)收量僅供說明用，不一定為可達成之最大收量； ⑺熔點係採用Mettler SP62自動溶點測定儀，於油浴裝置 或Kofler加熱板上測定； ㈣式I終產物之結構係制核（通常指許）磁共振㈣R) 與質譜技術確認（使用APCI之Micromass Platf0rm π儀
O:\89\89639.DOC -36- 200426138 裔’或使用電噴灑之Micromass Platform ZMD); (vii)中間物並未完全確認，其純度係使用薄層層析法分析； (viii) DMF DMSO THF MeOH HC1 NaH CH2C1 h2so4 sat. sol· rt 採用下列縮寫： N，N-二甲基甲醯胺 二甲亞颯； 四氫呋喃； 甲醇； 鹽酸； 氫化鈉； 二氣曱烷； 硫酸； 飽和； 溶液； 室溫； eq 當量； 實測值MW由質譜測定之分子量； 計算值MW由化學式計算得到之分子量； 實例1 步驟1 : {2-[(6_氰基-α比啶羰基胺基苯基卜胺曱酸第三 丁酯 於-20C下’在含444 mg (3.0毫莫耳）6-氰基-菸酸與354 mg (3.5毫莫耳）N_曱基嗎啉之7 ml DMF溶液中添加450 mg (3 ·3耄莫耳）亂甲酸異丁酯。使反應混合物回升至$ ，添加 625 mg (3.0毫莫耳）單-b〇c-鄰伸苯基二胺。使反應混合物回 O:\89\89639.DOC -37- 200426138 升至室溫一夜後，倒至5 0 ml 5 %檸檬酸水溶液中。水相經 乙酸乙S旨萃取。合併之有機相經碳酸氫鹽與鹽水洗滌，經 Na2S〇4脫水。蒸發溶劑，殘質經矽膠層析法（石油醚/乙酸乙 醋2: 1)，產生795 mg (2.35毫莫耳）{2-[(6-氰基-吡啶3-羰基）-胺基]-苯基}-胺甲酸第三丁酯；mp. 183_184。(：。 步驟2 : {2-[(6-胺基甲基比啶-3-羰基）-胺基]_苯基}_胺甲酸 第三丁酯 於氮蒙氣下，在燒瓶中添加2920 mg(8.72毫莫耳）{2-[(6-氰基比咬-3-羰基）-胺基]-苯基卜胺甲酸第三丁酯與1〇〇〇 mg Pd (10°/〇含於碳上），添加1〇 ml 丁肝與12〇 ml甲醇。起始 物於常壓與室溫下氫化3 · 5小時。濾出觸媒。蒸發溶劑，殘 質經石夕膝層析法（甲苯/異丙醇/Nh3(濃）16:2〇:丨），產生2600 mg (7.6毫莫耳）{2-[(6_胺基甲基比啶|羰基卜胺基]苯 基}胺甲酸第三丁酯；正確MW [Μ+Η]計算值：343.18 ; MW 實測值[Μ+Η] : 343.2。 實例2 步驟1 · 5- 一烯丙基胺基曱基-π塞吩-2-緩酸 在含4.5 g (17.9毫莫耳）5-二烯丙基胺基甲基^塞吩_2-羧 酸甲醋之45 ml甲醇溶液中添加179 ml IN KOH水溶液 (17·9毫莫耳）。反應混合物於5(TC下攪拌16小時，回流1小 柃。瘵發溶劑，添加20 mi水至殘質與9 ml 2N HC丨水溶液 中。水相經乙酸乙酯萃取，合併之有機相經Na2S〇4脫水。 瘵發浴劑，殘質經矽膠層析法（乙酸乙酯），產生4〇5 g (17〇6 毫莫耳）5-二烯丙基胺基甲基_噻吩羧酸；正確mw[m+h]
O:\89\89639 DOC -38 - 200426138 計算值：238·09 ; MW實測值[m+H] : 238.3。 步驟2 : {2-[(5-二稀丙基胺基甲基〃塞吩-2·幾基）_胺基]_苯 基}-胺甲酸第三丁酯 在含2.70 g (11.38毫莫耳）5-二烯丙基胺基甲基^塞吩-2_ 羧酸之50 ml THF溶液中添加2.03 g (12.51毫莫耳）幾基一 咪唑。於室溫下45分鐘後，添加2.48 g (11.95毫莫耳）單_b〇c_ 鄰伸苯基二胺至反應混合物中，於室溫下攪拌3小時。蒸發 >谷劑’殘貝/谷於乙酸乙自旨中。有機相經sat. NaHC〇3洗務2 次，以水洗滌一次，經Na2S〇4脫水。蒸發溶劑，殘質經矽 膠層析法（乙酸乙酯/庚烧2: 8)，產生4·1〇 g (9.59毫莫 耳）{2-[(5-二烯丙基胺基曱基-嘧吩-2-羰基）-胺基]-苯基卜胺 甲酸第三丁酯；正確MW[M+H]計算值：428.20 ; MW實測 值[M+H] ·· 428.3 〇 步驟3 : {2-[(5-胺基甲基^塞吩-2-羰基）-胺基]-苯基}-胺曱酸 第三丁酯 在含22.35 g (143.13毫莫耳）N，Nf-二甲基巴比土酸與0.55 g (0.477毫莫耳）肆（三苯基膦）把⑼之2〇〇 ml cH2Cl2溶液中 添加10.20 g (23·86毫莫耳）二烯丙基胺基曱基塞吩羰 基）-胺基]-苯基}-胺曱酸第三丁酯。於35。〇下丨小時後，蒸發 溶劑，添加0·1Ν HCL水溶液至殘質中。水相經乙醚萃取3 次，合併之有機相經sat· NaHC03萃取。酸性水相經sat. NaHC〇3中和，合併之水相經ch2C12萃取3次。有機相經 Na2S〇4脫水。蒸發溶劑，殘質經矽膠層析法（二氯甲烷/曱醇 9 : 1)，產生4.63g (13.32毫莫耳）{2-[(5-胺基甲基-嘍吩-2- O:\89\89639.DOC -39- 200426138 幾基）-胺基]-苯基}-胺甲酸第三丁酯；正確MW[M+H]計算 值：348.14 ; MW 實測值[M+H] : 348.1。 實例3 5-[(3 -甲基-戍酿基胺基）-甲基]-π塞吩-2-觀酸（2-胺基-苯基）_ 醯胺 在含33 _43 mg (0.288毫莫耳）3 -甲基戊酸之1 ml THF溶液 中添加46.67 mg (0.288毫莫耳）1，1、羰基二咪唑。於室溫下！ 小時後，添加100 mg (0.288毫莫耳）{2-[(5-胺基甲基塞吩 -2-羰基）-胺基]-苯基卜胺甲酸第三丁酯，於室溫下授拌反應 混合物3小時。添加1.7 ml三氟乙酸，於室溫下2小時後，小 心添加sat· NaHC〇3水溶液，水相經乙酸乙酯萃取3次。合 併之有機相經Na2S〇4脫水。蒸發溶劑，殘質經矽膠層析法 (乙酸乙酯/庚烷6:4)，產生59.3 11^(0.171毫莫耳）5-[(3-甲 基-戊醯基胺基 > 甲基]-噻吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）-醯胺；正 確 MW[M+H]計算值：346.16 ; MW實測值[M+H] : 346.4。 實例4 類似實例3說明之方法，及採用文獻中已知之方法（例 如：標準文獻如：Houben-Weyl之，，Methoden der Organischen
Chemie，Georg Thieme Verlag’’，Stuttgart; Organic Reactions， John Wiley & Sons，Inc·，New York)，製備下列化合物·· O:\89\89639DOC -40- 200426138 化合物名稱 正確MW MW [M+H]計算值[M+H]實測值 4-1 [g/莫耳] [g/莫耳] 5-[(環戊烷羰基-胺基)-甲基]-嘧吩-2-羧酸(2- 胺基-苯基)-酸胺 4-2 344.14 344.2 5-[(4-曱基-戍酿基胺基)-甲基]-p塞吩-2-叛酸 (2_胺基-苯基)-酿胺 b-NMR (400 MHz，CD3〇D) : δ=9·63 (s，1H)， 8.52 (t，J =6·1 Ηζ，1Η)，7.79-7.78 (m，1Η)， 7.12-7.09 (m，1H)，7.00-6.99 (m，1H)，6·97-6·95 (m，1H)，6.78-6.76 (m，1H)，6.61-6.57 (m，1H)， 4.42 (d，J = 6·1 Hz，2H)，2.13 (t，J =7.6 Hz，2H)，1·56-1_39 (m，3H)，0.86 (d，J= 6.1 Hz， 6H) 4-3 346.16 346.2 5-[(2-乙氧基-乙醯基胺基)-甲基]-嘍吩-2-羧酸 (2-胺基-苯基)-酿胺 W-NMR (400 MHz，CD3OD) : δ=9·63 (s，1H)， 8.48 (t，J= 6·1 Ηζ，1Η)，7.79-7.78 (m，1Η)， 7.11-7.09 (m，1H)，7.01-7.00 (m，1H)，6.99-6.95 (m，1H)，6.78-6.76 (m，1H)，6.61-6.56 (m，1H)， 4.89 (s，2H)，4.47(d，J= 6.1 Hz，2H)，3.89 (s，2H)，3.50 (q，J= 6·9 Hz，2H)，U6 (t，J= 6.8 Hz，3H) 4-4 344.12 334.1 5-(丙酿基胺基-甲基)-p塞吩-2-竣酸(2-胺基-苯 基:l·醯胺 4-5 304.11 304.2 5-(戍-4-稀酸基胺基-甲基)-p塞吩-2-竣酸(2-胺 基-苯基)-酿胺 4-6 330.13 330.3 5-(丁酿基胺基-甲基)〜塞吩-2-竣酸(2-胺基-苯 基)-醯胺 4-7 318.13 317.9 5-(異丁醯基胺基-甲基)-嘧吩-2-羧酸(2-胺基- 340.11 340.0 苯基)_醯胺 [M+Na] [M+Na] 4-8 O:\89\89639.DOC -41 - 200426138 5-[(2,2,3,3,3-五氟-丙醯基胺基)-甲基]-噻吩-2- 394.06 緩酸(2-胺基-苯基)-S篮胺 4- 9 5- [(2-乙驢基胺基-乙酿基胺基)-甲基]-p塞吩-2- 347.12 竣酸(2-胺基-苯基)-驢胺 4- 10 5- [(2-乙基-丁醯基胺基)-甲基]-噻吩-2-羧酸(2- 346.16 胺基-苯基)-酿胺 4- 11 5- [(2-環戊-2-烯基乙醯基胺基)-甲基;Η塞吩-2- 356.14 竣酸(2-胺基-苯基)-酿胺 ^-NMR (400 MHz5 CD3OD) ： 6=9.62 (s? 1H)? 8.53 (t，J= 5·8 Hz，1H)，7.79-7.78 (m，1H)， 7.12-7.10 (m，1H)，7.01-7.00 (m，1H)，6.99-6.95 (m，1H)，6.78-6.76 (m，1H)，6-61-6.57 (m，1H)， 5.75-5.72 (m，1H)，5.68-5.65 (m，1H)，4.88 (s，2H)，4.44 (d，J = 5.6 Hz，2H)，3·04-2·95 (m， 1H)，2.36-1.94(m，5H)，1.45-1.37 (m，1H) 4- 12 5- ({2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙乳基]-乙酿基胺 408.16 基}-甲基)-ρΓ塞吩-2-魏酸(2-胺基-苯基)-酿胺 4- 13 5- [(4-氧代-戊醯基胺基)-甲基；μ塞吩-2-羧酸 346.12 (2-胺基-苯基)-酿胺 4- 14 5- 氧代-吡咯啶-2-羧酸[5-(2-胺基-苯基胺甲醯 359.12 基)-p塞吩-2-基甲基]-酿胺 4- 15 5- [(2,2,2-三氣乙酿基胺基)-甲基]塞吩-2-魏 344.07 酸(2-胺基-苯基)-酿胺 4- 16 5- [(4-二甲基胺基-丁酿基胺基)-甲基]-p塞吩-2- 361.17 魏酸(2-胺基-苯基)-酿胺 4- 17 5- [(3-壞戍基-丙酿基胺基)-甲基]-π塞吩-2-魏酸 372.17 (2-胺基-苯基)-酿胺 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： 5=9.63 (s5 1H). 8·52 (t，J =6.1 Hz，1H)，7.79-7.78 (m，1H)， 7.11-7.09 (m，1H)，7.00-6.99 (m，1H)，6.97-6.95 (m，1H)，6.78-6.76 (m，1H)，6.61-6.57 (m，1H)， 4.89 (s，2H)，4·42 (d，J = 5·6 Hz，2H)，2.13 (t，J= 394.1 347.2 346.2 356.2 408.2 346.2 359.2 344.1 361.2 372.2 O:\89\89639.DOC -42- 200426138 7·6 Hz，2H)，1.76-1.67 (m，3H)，1.60-1.44 (m， 6H)，1.10-1.00 (m，2H) 4-18 5-[(3-壞己基-丙酿基胺基)-甲基]塞吩-2-魏酸 (2-胺基-苯基)-驢胺 4-19 386.19 386.3 5-[(3-甲基·•丁醯基胺基)-甲基]-噻吩-2-羧酸 (2-胺基-苯基)-酿胺 4-20 332.14 332.3 5-[(2-二丙基胺基-丙驢基胺基)-甲基]塞吩-2- 魏酸（2-胺基-苯基)-酿胺 4-21 403.22 403.4 5-[(2-二曱基胺基-乙驢基胺基)-甲基]-π塞吩-2- 羧酸(2-胺基-苯基)-醯胺 4-22 333.14 333.3 5-[(2-壞戍基-乙酿基胺基)-甲基]塞吩-2-竣酸 (2-胺基-苯基)-酿胺 4-23 358.16 358.3 5-[(2-環丙基-乙酿基胺基)-甲基]塞吩-2-竣酸 (2-胺基-本基)-酿胺 4-24 330.13 330.3 N-(2-胺基-苯基)-4-[(壞戍烧幾基-胺基)-甲基]- 苯醯胺 4-25 338.19 338.3 N-(2-胺基-苯基)-4-(丙醯基胺基-甲基)-苯醯胺 4-26 298.16 298.3 N-(2-胺基-苯基)-4-(異丁酿基胺基-甲基)-苯 醯胺 4-27 312.17 312.4 N-(2-胺基-苯基)-4-[(2-乙氧基-乙酿基胺基)- 甲基]-苯醯胺 4-28 328.17 328.3 N-(2-胺基-苯基)-4-(戍-4-稀酿基胺基-甲基)- 苯醯胺 4-29 324.17 324.3 N-(2-胺基-苯基)-4-[(4-甲基-戊醯基胺基)-甲 基]-苯醯胺 4-30 340.2 340.3 N-(2-胺基-苯基)-4-[(2-乙基-丁酿基胺基)-曱 基]-苯醯胺 ^-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) ： δ= 9.62 (s5 340.2 340.4 O:\89\89639.DOC -43- 200426138 1H)，8.44 (t，J= 5.8 Hz，1H)，7.94-7.92 (m，2H)， 7·39_7·36 (m，2H)，7.17-7.15 (m，1H)，6·99-6·95 (m，1H)，6.79-6.77 (m，1H)，6.61-6.58 (m，1H)， 4.89 (s，2H)，4.36 (d，J = 5.6 Hz，2H)，2.11-2.01 (m，1H)，1.55-1.33 (m，4H)，0.81 (t，J = 7.3 Hz， 6H) 4-31 350.3 N-(2-胺基-苯基)冬[(2-環戊-2-烯基-乙醯基胺 350.19 基)-甲基]-苯酸胺 WMR (400 MHz，(CD3)2C〇）·· δ= 9.62 (s，1H)， 8·43 (t· J=5.8 Ηζ，1Η)，7.95-7.92 (m，2Η)， 7.37-7.35 (m，2H)，7.17-7.15 (m，1H)，6.99-6.95 (m，1H)，6.79-6.77 (m，1H)，6.62-6.58 (m，1H)， 5.76-5.66 (m，2H)，4.89 (s，2H)，4.34 (d，J =5.1 Hz，2H)，3.04-2.96 (m，1H)，2.37-2.09 (m，4H)， 2-04-1.95 (m，1H)，1.47-1.39 (m，1H) 4-32 310.3 [Μ-Η](ΑΡ-) 400.3 [Μ-Η](ΑΡ-) 341.3 366.3 315.2 N-(2-胺基-苯基)-4-( 丁醯基胺基-甲基)-苯醯胺 310.16 [M-H] 4-33 N-(2-胺基-苯基)-4-({2-[2-(2-甲乳基-乙乳基)- 400.19 乙氧基]乙酿基胺基}-甲基)-苯酿胺 [N1-H] 4-34 4-[(2-乙酿基胺基-乙酿基胺基)-甲基]-N-(2-胺 341 · 16 基-苯基)-苯醯胺 4-35 N-(2-胺基-苯基)-4-[(3-環戊基-丙醯基胺基)- 366.22 曱基]-苯醯胺 4-36 N-(2-胺基-苯基)-6-[(2-曱氧基-乙醯基胺基)- 315.15 曱基]-菸醯胺 1h_NMR (400 MHz，(CD3)2CO) : δ = 9.79 (s， lH)，9.10(s，1Η)，8·51 (t，J = 6.1 Ηζ，1Η)， 8.31-8.28 (m，1H)，7.42-7.40 (m，1H)， 7.19-7.17 (m，1H)，7.02-6.98 (m，1H)，6.80-6.78 (m，1H)，6.63-6.59 (m，1H)，4.99 (br s，2H)， 4.50 (d，J= 5·6 Hz，2H)，3.94 (s，2H)，3.39 (s， 3H)。 4-37 325.2 N-(2-胺基-苯基)-6-(戊-4-稀酿基胺基-甲基)- 325.17 菸醯胺 h-NMR (400 MHz，（CD3)2CO) : δ= 9.78 (s， O:\89\89639.DOC -44- 200426138 1Η)，9·05 (s，1H)，8.55 (t，J= 5·8 Hz，1H)， 8.29- 8.26 (m，1H)，7.39-7.37 (m，1H)，7.17-7.15 (m，1H)，7.00-6.96 (m，1H)，6.79-6.76 (m，1H)， 6.61-6.57 (m，1H)，5.89-5.79 (m，1H)，5.08-4.97 (m，2H)，4.97 (s，2H)，4.42 (d，J= 6·1 Hz，2H)， 2.30- 2.29 (m5 4H) 4-38 367.2 351.2 341.2 341.2 353.2 N-(2-胺基-苯基)-6-[(3-環戊基·丙醯基胺基)- 367.21 甲基]-菸醯胺 4-39 N-(2-胺基-苯基)-6-[(2-環戊-2-烯基-乙醯基胺 351.18 基)-甲基]-菸醯胺 4-40 N-(2-胺基-苯基)-6-[(4-甲基-戊醯基胺基)-甲 341.20 基菸醯胺 4-41 N-(2-胺基-苯基)-6-[(3-甲基·戊醯基胺基)-甲 341.20 基]-於醯胺 4-42 N-(2-胺基-苯基)-6-[(2-環戊基-乙醯基胺基)- 353.20 甲基]-菸醯胺 4-43 N-(2-胺基-苯基)-6-[(3-環己基·丙醯基胺基)- 381.23 381.2 甲基]-菸醯胺 實例5 5-[(3 -丙-2-快基-月尿基）-甲基]-p塞吩-2-竣酸（2-胺基-本基）-酿 胺 在含15.8 mg (0.288毫莫耳）之1 ml THF溶液中添加46.7 mg (0.288毫莫耳）1，Γ-羰基二咪唑。於室溫下1小時後，添 加100 mg (0.288毫莫耳）{2-[(5-胺基甲基-嘧吩-2-羰基）-胺 基]-苯基}-胺甲酸第三丁酯，反應混合物於室溫下攪拌1小 時，添加1.7 ml三氟乙酸，於室溫下16小時後，小心添加 NaHC〇3水溶液，水相經乙酸乙酉旨萃取3次。合併之有機相 經Na2S04脫水，蒸發溶劑。殘質經HPLC/MS純化，產生75 mg O:\89\89639.DOC -45- 200426138 (0.228毫莫耳）5-[(3-丙-2-炔基-脲基）-甲基]^塞吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）-醯胺；正確MW[M+H]計算值：329.1 1 ; MW實 測值[M+H] ·· 329_3。 實例6 類似實例5說明之方法，及採用文獻中已知之方法（例 如：標準文獻如：Houben-Weyl之 ’’Methoden der Organischen Chemie，Georg Thieme Verlag’’，Stuttgart; Organic Reactions， John Wiley & Sons，Inc.，New York)，製備下列化合物： 化合物名稱 正確MW MW [M+H]計算值[M+H]實測值 6] [g/莫耳] [g/莫耳] 5- [3-(2-二甲基胺基-乙基)-脲基甲基]-嘍吩 冬羧酸(2-胺基-苯基)-醯胺 6- 2 362.16 362.2 5- [3-(2-二異丙基胺基-乙基)-月尿基甲基]-魂吩 -2-羧酸(2-胺基-苯基)-醯胺 6- 3 418.23 418.3 5- [3-(3-二乙基胺基-丙基)-腺基曱基]-π塞吩 -2-羧酸(2-胺基-苯基)-醯胺 6- 4 404.21 404.3 5- [3-(3•二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-服基 甲基;h塞吩-2-羧酸(2-胺基-苯基)-醯胺 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ= 7.80-7.79 (m，1Η)，7.31-7.25 (m，2Η)，7.18-7.07 (m， 3H)，4.56 (s，2H)，3.18 (s，2H)，2·99 (s，2H)， 2.94(s，6H)，1.10(s，6H) 6- 5 404.21 404.3 5_[3-(3-乙氧基-丙基)-脲基甲基]-嘍吩-2-羧 377.16 377.3 酸(2-胺基-苯基)-醯胺 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ= 7.83-7.82 (m，1Η)，7.45-7.41 (m，4Η)，7.07-7.06 (m， O:\89\89639 DOC -46- 200426138 1Η)，4·54 (s，2H)，3.54-3.48 (m，4H)， 3.26-3.22 (m，2H)，1·79-1·73 (m，2H)，1.20 (t， J=7.1 Hz，3H) 6-6 5- [3-(l-甲基-己基)-脲基甲基]-嘧吩-2-羧酸 389.2 (2-胺基-苯基)-酿胺 6- 7 5- (3-第二丁基-脲基甲基)-嘧吩-2-羧酸(2-胺 347.15 基-苯基)-醯胺 6- 8 5- [3-(2-甲基-丁基)-脲基甲基]-噻吩-2-羧酸 361.17 (2-胺基-本基)-酿胺 6- 9 5- [3-(2-乙酿基胺基-乙基)-月尿基甲基]塞吩 376.14 -2-竣酸(2-胺基-苯基)-酿胺 6- 10 5- {3-[3-(2-氧代比咯啶-1-基)-丙基Η尿基甲 416.18 基}-0塞吩-2-竣酸(2-胺基-苯基)-酿胺 6- 11 5- [3-(2-甲乳基-乙基)-脈基甲基]-ρ塞吩-2-竣 349.13 酸(2-胺基-苯基)-醯胺 6- 12 5- [(3-烯丙基-脲基)-甲基]-噻吩-2_羧酸(2-胺 331.12 基-苯基)-醯胺 6- 13 5- (3-異丁基-脲基甲基)-嘍吩-2-羧酸(2-胺基- 347.15 苯基)-醯胺 ^-NMR (400 MHz5 CD3OD) ： δ= 7.80-7.79 (m，1Η)，7.36-7-21 (m，4Η)，7.06-7.05 (m， 1H)，4.54 (s，2H)，2.98 (d，J=6.6 Hz，2H)， 1·80-1·70 (m，1H)，0.93 (d，J=6.6 Hz，6H) 6- 14 5- [3-(3-丁乳基-丙基)-赚基甲基]塞吩-2-竣 405.2 酸(2-胺基-苯基)-酿胺 6- 15 5- [3-(3-二丁基胺基-丙基)-月尿基曱基]-π塞吩 460.27 -2-羧酸(2-胺基-苯基)-醯胺 6- 16 4-{3-[5-(2-胺基-苯基胺甲醯基)-嘍吩-2-基甲 405.16 基]-脲基卜丁酸乙酯 6-17 389.3 347.2 361.3 376.3 416.3 349.3 331.4 347.4 405.3 460.4 405.2 O:\89\89639.DOC -47- 200426138 N-(2-胺基-苯基)-4-[(3-戊基-月尿基)-甲基]-本 355.21 醯胺 6-18 N-(2-胺基-苯基)-4-[3-(3-二乙基胺基-丙基)- 398.26 脲基甲基]-苯醯胺 6-19 N-(2-胺基-苯基)-4-[3-(3-二甲基胺基-2,2-二 398.26 甲基-丙基)-月尿基甲基]-苯酿胺 b-NMR (400 MHz，（CD3)2C〇）：δ=9.63 (s， m)，7.95-7.93 (m，2H)，7.38-7.36 (m，2Η)， 7.18- 7.16 (m， 1H)，7.00-6.96 (m， 1H)， 6.80- 6.78 (m，1H)，6.62-6.59 (m，1H)，6.47 (t， J=5.8 Hz，1H)，5·98 (t，J= 5·8 Hz，1H)，4.89 (s， 2H)，4.30 (d，J=6.1 Hz，2H)，2.94 (d，J= 6.1， 2H)，2.23 (s，6H)，2.07 (s，2H)，0.81 (s，6H) 6-20 N-(2-胺基-苯基)_4-{3-[3-(2-氧代基-啦咯啶 410.22 小基)-丙基]-脲基曱基}-苯醯胺 6-21 4-[3-(2-乙醯基胺基-乙基)-脲基甲基]-N-(2- 370.19 胺基-苯基)-苯酿胺 6-22 N-(2-胺基-苯基)-4-(3-丁基各曱基-脲基甲 355.21 基)-苯醯胺 6-23 N-(2-胺基-苯基)冰[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基 343.18 甲基]-苯醯胺 6-24 N-(2-胺基-苯基)-4-[3-(3-丁氧基-丙基)-月尿基 399.24 甲基]-苯醯胺 6-25 N-(2-胺基-苯基)-4-[3-(1-甲基-己基)-月尿基甲 383.24 基]-苯醯胺 ^-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) ： δ= 9.62 (s5 1Η)，7.94-7.92 (m，2Η)，7.37-7.35 (m，2Η)， 7.18- 7.16 (m，1H)，7.00-6.96 (m，1H)， 6.80- 6.78 (m，1Η)，6·62-6·59 (m，1H)，6.26 (t，J =6.1 Hz，1H)，5.79 (d，J=8.1 Hz，lH)，4.89 (s， 2H)，4.28 (d，J = 6.1 Hz，2H)，3.65-3.55 (m， 1H)，1.35-1.26 (m，8H)，1.02 (d，J = 6.6 Hz， 3H)，0.87 (t，J= 6·8 Hz，3H) 355.2 398.3 398.3 410.2 370.2 355.3 343.2 399.3 383.3 O:\89\89639 DOC -48- 200426138 6-26 371.3 N-(2-胺基-苯基)-4-[3-(3-乙氧基-丙基)-脲基 371.21 甲基]-苯醯胺 W-NMR (400 MHz, (CD3)2C〇）：δ= 9.62 (s， 1Η)，7.94-7.92 (m，2Η)，7.37-7.35 (m，2Η)， 7.18- 7.16 (m，1H)，7.00-6.96 (m，1H)， 6.80- 6.78 (m，1H)，6.62-6.59 (m，1H)，6.42 (t， J=5.8 Hz，1H)，6.00 (t，J = 5.6 Hz，1H)，4.89 (s, 2H)，4.28 (d，J = 6·1 Hz，2H)，3.42-3.35 (m， 4H)，3.10-3.05 (m，2H)，1.65-1.58 (m， 2H)，1.11 (t，J=7.1 Hz，3H) 6-27 325.2 4-[(3-烯丙基-脲基)-甲基]-N-(2-胺基-苯基)- 325.17 苯醯胺 lH-NMR (400 MHz3 (CD3)2CO) ： δ= 9.63 (s? 1H), 7.95-7.93 (m, 2H)3 7.38-7.36 (m? 2H), 7.19- 7.17 (m，1H)，7.00-6.96 (m，1H)， 6.80- 6.78 (m，1H)，6.63-6.59 (m，1H)，6.49 (t， J=6.1 Hz，1H)，6.15 (t，J=5.8 Hz，1H)， 5.89-5.79 (m，1H)，5.16-5.03 (m，2H)，4.90 (s， 2H)，4.30 (d，J = 6.1 Hz，2H)，3.69-3.67 (m， 2H) 6-28 385.2 339.2 323.2 385.2 454.4 N-(2-胺基-苯基)-4-[3-(3 -異丙氧基-丙基)- 385.22 脲基甲基]-苯醯胺 6-29 N-(2-胺基-苯基)-4-(3-環丙基曱基-脲基甲 339.18 基)-苯醯胺 6-30 N-(2-胺基-苯基)-4-[(3-丙-2-炔基-脲基)-甲 323.15 基]-苯醯胺 6-31 4-{3-[4-(2-胺基-苯基胺甲醯基)-苯甲基]-脲 385.19 基卜丁酸甲酯 6-32 N-(2-胺基-苯基)-4-〇(3-二丁基胺基-丙基)- 454.32 脲基甲基]-苯醯胺 ^-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) ： δ= 9.63 (s. 1Η)，7·94-7·92 (m，2Η)，7.37-7.35 (m，2Η)， 7.18-7.16 (m，1H)，7.00-6.96 (m，1H)， 6.80- 6.78 (m，1H)，6.63-6.59 (m，1H)，6.41 (t， J=5.8 Hz，1H)，5.98 (t，J = 5·6 Hz，1H)，4·88 O:\89\89639.DOC -49- 200426138 (s，2H)，4.28 (d，J=5.6 Hz，2H)，3.05-3.01 (m， 2H), 2.37-2.31 (m3 6H)? 1.53-1.46 (m5 2H)，1.39-1.23 (m，8H)，0.88 (t，J = 7.1，6H) 6-33 N-(2-胺基-苯基)-4-[3-(2-二甲基胺基-乙基)- 356.21 脲基甲基]-苯醯胺 6-34 N-(2-胺基-苯基)冰[3-(2-二異丙基胺基-乙 412.27 基)-月尿基甲基]-苯醯胺 6-35 N-(2-胺基-苯基)_4-[3-(2-甲基-丁基)-脲基甲 355.21 基]-苯醯胺 6-36 N-(2-胺基-苯基)-4-(3-異丁基-脲基甲基)-苯 341 ·2 醯胺 6-37 Ν-(2_胺基-苯基)-4-(3-第二丁基-脲基甲基)- 341.2 苯醯胺 6-38 N-(2-胺基-苯基)-6-[(3-戊基-脲基)-甲基]-菸 356.21 醯胺 6-39 N-(2-胺基-苯基)-6-[3-(1-甲基-己基)-脲基甲 384.24 基]-菸醯胺 ^-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) ： δ= 10.08 (s5 1Η)，9·09 (s，1Η)，8.35-8.33 (m，1Η)， 7.46-7.44 (m，1H)，7.29-7.28 (m，1H)， 7.16-7.12 (m，1H)，7.01-6.99 (m，1H)， 6·90_6·87 (m，1H)，6.43 (br s，1H)，6.02 (br d， J = 7·6 Hz，1H)，4.40 (s，2H)，3.61-3.59 (m， 1H)，1.36-1.27 (m，8H)，1·04 (d，J=6.57 Hz， 3H)，0.88 (t，J= 6·8 Hz，3H) 6-40 N-(2-胺基-苯基)-6-[3-(3-丁氧基-丙基)-脲基 400.23 甲基]-菸醯胺 lH-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) ： δ= 9.86 (s3 1Η)，9·07 (s, 1Η)，8.32-8.29 (m，1Η)， 7.43-7.41 (m，1H)，7.21-7.19 (m，1H)， 7.06-7.01 (m，1H)，6.86-6.84 (m，1H)， 6.70-6.66 (m，1H)，6.56-6.53 (m，1H)，6.18 (t， J=5.3 Hz，1H)，4.39 (d，J=4.6 Hz，2H)，3.38 (t， J= 6·3 Hz，2H)，3·36 (t，J = 6·3 Hz，2H)， 356.3 412.3 355.3 341.2 341.2 356.2 384.2 400.2 O:\89\89639.DOC -50- 200426138 3.11-3.06 (m，2H)，1·66-1·59 (m，2H)， 1.53-1.45 (m，2H)，1.38-1.29 (m，2H)，0.89 (t， J=7.3 Hz，3H) 6-41 N-(2-胺基-苯基)-6-{3-[3-(2-氧代基-°比洛17定- 411.21 411.2 l-基)-丙基:M尿基甲基}-於酿胺 參考文獻列表
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Claims (1)

  1. 426138 拾、申請專利範圍： L 一種通式I化合物
    代表邊吩二基、伸苯基或D比咬-二基； 代表烧基、烤基、快基’其均可視需要經取代·、 、CH2-(0-CH2-CH2-)m0-烷基； 2 其中 A R1 -(CH2)n-0-烷基； -(CH2)n-C(0)-NH-烷基； -(CH2)n-NH_C(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)烷基； -(CH2)n-C(0)-0-烷基；或 -(CH2)n-〇-C(0)-烧基；或 -NR3R4基團，其中R3與R4分別獨立代表 氫； 烧基、烯基或炔基，其均可視需要經取代； 或 -CH2-(0-CH2-CH2-)m0-烷基； O:\89\89639.DOC 200426138 -(CH2)n-〇-烧基， -(CH2)n-C(0)-NH-烷基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)烷基； -(CH2)n-C(0)-0-烷基；或 -(CH2)n-0-C(0)-烷基； π 為 1 - 6， m 為 1 -4 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A 代表p塞吩二基、伸苯基或°比σ定二基； R1 為-NR3R4基團，其中R3為氫及R4如申請專利範圍第 1項之定義， 及其醫藥上可接受之鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A 代表p塞吩二基、伸苯基或吼°定二基； R1 代表烷基、烯基、炔基，其均可視需要經取代；或 -CH2-(〇-CH2-CH2-)mO-烷基； -(CH2)n-0-烷基； -(CH2)n-C(0)-NH-烷基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)烷基； -(CH2)n_C(0)-0-烷基；或 -(CH2)n-0-C(0)-烷基； O:\89\89639 DOC -2- 426138 η 為 1 -6 ; m 為 1-4 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 4·根據申請專利範圍第1或3項之化合物，其中 A 代表噻吩-2,5-二基； Rl代表烯基； _(CH2)n-0_ 烧基； _(CH2)n-NH-C(0)-烷基；或 -(CH2)n-C(0)烷基； n 為 1-6 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物為： 5_[(2-乙氧基-乙醯基胺基）_甲基]_噻吩_2_羧酸（2_胺基_ 苯基）-醯胺， 5 (戊-4-烯酿基胺基-曱基）塞吩竣酸（2_胺基_苯基）_ 酿胺， 5 [(2-乙醯基胺基-乙醯基胺基）_甲基]心塞吩緩酸胺 基β笨基）-酿胺， 5-({2_[2-(2-甲氧基_乙氧基）·乙氧基]•乙醯基胺基卜甲 基）-嘍吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）-醯胺， 5-[(私氧代基-戊醯基胺基）_甲基嘍吩羧酸（2_胺基_ 苯基）-醯胺。 6·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 Α 代表嘍吩-2,5-二基； O:\89\89639.DOC -3- 200426138 R1 為-NR3R4基團，其中 R3為氫； R為稀基； 炔基； -(CH2)n_(〇)_ 烧基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基；或 -(CH2)n_C(0)-0-烷基； η 為 1 - 6 ; 及其醫藥上可接受之鹽類。 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物為： 5-[3-(3-乙氧基-丙基脲基甲基]塞吩-2-羧酸（2-胺基_ 苯基）-醯胺， 5·[(3-丙-2-炔基-脲基）_甲基]塞吩-2-羧酸（2·胺基-苯 基）-醯胺， 5-|>(2-乙醯基胺基-乙基）_脲基甲基]-嘧吩-2-羧酸（2 —胺 基-本基）-醒胺， 5-[3-(2-甲氧基·乙基）_脲基甲基]_，塞吩-2-羧酸&胺基_ 苯基）-醮胺， 5_[(3-烯丙基-脲基）_甲基卜塞吩_2•羧酸^胺基·苯基醯 胺， 5 [3 (3 - 丁氧基_丙基）_脲基甲基]塞吩竣酸（2_胺基-笨基）-酿胺， 4-{3_[5-(2-胺基-苯基胺甲醯基）-t7塞吩胃2_基甲基]_脲基卜 丁酸乙酯。 O:\89\89639 DOC -4- 200426138 8 ·根據申請專利範圍第1或3項之化合物，其中 A代表1，4-伸苯基； R1代表烯基； -CH2-(0-CH2-CH2-)m〇-CH3 ; -(CH2)n-0_烧基；或 -(CH2)n-NH-C(0)-烷基； η 為 1 -6 ; m 為 1 -4 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物： N-(2-胺基-苯基）-4-[(2 -乙氧基-乙醯基胺基）-曱基]_苯醯 胺， N-(2-胺基-苯基）-4-(戊-4-烯醯基胺基-甲基）-苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-({2-[2-(2-甲氧基-乙氧基）_乙氧基]_ 乙醯基胺基}-曱基）-苯醯胺， 4-[(2-乙醯基胺基-乙醯基胺基）-曱基]·ν-(2-胺基-苯基）-苯醯胺。 10·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 Α 代表1，4-伸苯基； R1 為-NR3R4基團，其中 R3為氫； R4為烯基； 炔基； -(CH2)n-(〇）-烷基； O:\89\89639.DOC -5- 200426138 -(CH2)n-NH-C(0)_烷基；或 -(CH2)n-C(0)-0-烷基； π 為 1 - 6， 與其醫藥上可接受之鹽類。 11.根據申請專利範圍第10項之化合物： 4-[3-(2-乙醯基胺基-乙基）-脲基甲基]-Ν-(2-胺基-苯基）-苯醢胺， Ν-(2-胺基-苯基）-4-[3-(2-甲氧基-乙基）-脲基甲基]-苯醯 胺， Ν-(2-胺基-苯基）-4-[3-(3-丁氧基-丙基）-脲基甲基]-苯醯 胺， Ν-(2-胺基-苯基）-4-[3-(3-乙氧基-丙基）_脲基甲基]-笨醯 胺， 4-[(3-稀丙基-月尿基）-甲基]-Ν-(2_胺基-苯基）-苯酿胺， Ν-(2-胺基-苯基）-4-[3-(3-異丙氧基-丙基）_脲基曱基笨 醢胺， Ν-(2-胺基·苯基）_4-[(3-丙-2-炔基-脲基）_甲基]苯醯胺， 4-{3-[4-(2-胺基-苯基胺甲醯基）_苯甲基]_脲基丁酸甲 酯。 12·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 Α 代表吡啶-2,5-二基； R1 為-nr3r4基團，其中 r3為氫，且 R 為-(CH2)n-(0)_烧基； .. ·，*· O:\89\89639.DOC -6- 200426138 π 為 1 - 6 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 13 •根據申請專利範圍第1 2項之化合物： Ν-(2·胺基-苯基）丁氧基-丙基 >脲基甲基]-菸醯 胺。 14 根據申請專利範圍第1或3項之化合物，其中 Α 代表吡啶-2,5-二基； Rl 代表烯基；或 -(CH2)n-〇-烷基； η 為 1-6 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物·· Ν-(2-胺基-苯基）甲氧基_乙醯基胺基兴甲基]-菸醯 胺， 16. Ν-(2-胺基-苯基）-6-(戊-4-烯醯基胺基_甲基）_菸醯胺。 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中·· A 代表噻吩-2,5-二基； 吡啶_2,5_二基；或 1，4-伸苯基； R1 為-NR3R4基團，其中 R3為氫； R4為烷基’其可未經取代或經下列基團取代一 次或多次： 鹵素； O:\89\89639.DOC 200426138 -NH-烷基；或 -N(烷基）2 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 17·根據申請專利範圍第16項之化合物： 5-[3-(2-二曱基胺基-乙基）-脲基曱基]-噻吩羧酸（2-胺 基-苯基）-醯胺， 5-[3-(2-二異丙基胺基-乙基）_脲基曱基]塞吩叛酸（2_ 胺基-苯基）-醯胺， 5-[3-(3-二乙基胺基-丙基）-脲基曱基]塞吩羧酸（2-胺 基-苯基）-醯胺， 5-[3-(3-二曱基胺基-2,2-二甲基-丙基）_脲基甲基]-噻吩 -2-羧酸（2-胺基-苯基）-醯胺， 5-[3_(1-甲基-己基）-脲基甲基]-嘧吩_2-羧酸（2-胺基-苯 基）-醯胺， 5-(3 -第二丁基-服基甲基）〜塞吩—2-羧酸（2-胺基-苯基）-醢 胺， 5-[3-(2-曱基-丁基）-脲基甲基]-嘍吩_2-羧酸（2-胺基-苯 基）-醯胺， 5-(3-異丁基-脲基甲基）-噻吩—2-羧酸（2-胺基-苯基）-醯 胺， 5-[3-(3-二丁基胺基-丙基）-脲基曱基]^塞吩緩酸（2-胺 基-苯基）-醯胺， N-(2_胺基-苯基）-4_[(3-戊基-脲基）_甲基]-苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-[3-(3-二乙基胺基-丙基）_脲基甲基]_ O:\89\89639.DOC -8 - 426138 苯酿胺， N_(2-胺基-苯基）-4-[3_(3-二曱基胺基-2,2-二甲基-丙基）-脲基甲基]-苯醯胺， N-(2-胺基·苯基）-4-[3_(1_甲基-己基）_脲基曱基]_苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4、[3_(3_二丁基胺基-丙基）_脲基甲基]_ 笨酿胺， N-(2-胺基-苯基）-4、[3气2_二甲基胺基-乙基）_脲基甲基]_ 笨醯胺， N-(2-胺基-苯基）_4_[3_(2_二異丙基胺基_乙基>脲基甲 基l·苯醯胺， N'(2_胺基苯基）、4H(2-甲基-丁基）-脲基曱基]-苯醯 胺， N-(2-胺基-苯基）+ (3_異丁基脲基甲基）_苯醯胺， N-(2_胺基-苯基>4，（3,第三丁基-脲基甲基）-苯醯胺， N你胺基·苯基）七[(3-戊基-月尿基）-甲基]-於醯胺， 18. N你胺基·苯基)+㈣·甲基-己基）_脲基甲基]_於醯胺。 根據申請專利範圍苐!或3項之化合物，其中 A 代表違吩-2,5-二基； 吡啶-2,5-二基；或 1，4-伸苯基； R 代表烧基；其中 烧基為未經取代或經下列基團取代一次或多 次： 鹵素； O:\89\89639 DOC -9 - 200426138 -nh-烷基；或 -N(烷基）2 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 19·根據申請專利範圍第18項之化合物： 5_[(4_甲基-戊醯基胺基）-甲基]^塞吩羧酸（2_胺基-苯 基）-醯胺， 5-(丙醯基胺基-甲基塞吩-2-竣酸（2-胺基-苯基）_醯胺，
    5-(丁醯基胺基-甲基）—塞吩-2-幾酸（2-胺基-苯基）_醯胺， 5-(異丁醯基胺基-甲基）-遠吩-2-羧酸（2-胺基-苯基）_醯 胺， 5-[(2,2,3,3,3-五氣-丙醯基胺基）-甲基]-魂吩_2-幾酸（2- 胺基-苯基）-醯胺， 5-[(2 -乙基-丁醯基胺基）-甲基]—塞吩-2-竣酸（2-胺基-苯 基）-醯胺，
    5-[(2,2,2-三氟-乙醯基胺基）-甲基]^塞吩-2-緩酸（2-胺基· 苯基）-醯胺， 5-[(4-二甲基胺基-丁醯基胺基）-甲基]-嘍吩-2-羧酸（2-胺 基-苯基）-醯胺， 5-[(3 -甲基-丁醯基胺基）-甲基]〇塞吩-2-魏酸（2 -胺基-苯 基）-醯胺， 5-[(2-二丙基胺基-丙醯基胺基）-曱基]-π塞吩-2-緣酸（2-胺 基-苯基）-酿胺’ 5-[(2-二甲基胺基-乙醯基胺基）·甲基]塞吩-2-緩酸（2_胺 基-苯基）-醯胺， O:\89\89639DOC -10- 200426138 5-[(3 -甲基-戊醯基胺基）-甲基]-ϊ7塞吩-2-羧酸（2-胺基-苯 基）-醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-(丙醯基胺基-甲基）-笨醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-(異丁醯基胺基-曱基 >苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-[(4-甲基-戊醯基胺基）_甲基]_苯醯 胺， N-(2-胺基-苯基）-4-[(2 -乙基-丁醢基胺基）_甲基卜苯醯 胺， N-(2-胺基·•苯基）-4-(丁醯基胺基-甲基）-笨醯胺， N-(2-胺基-苯基）-6-[(4-曱基-戊醯基胺基）_甲基於醯 胺， N-(2-胺基-苯基）-6-[(3-甲基-戊醯基胺基）_甲基]_於醯 胺。 2〇·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A 代表噻吩二基、伸苯基或吨啶二基； Rl 代表-NR3R4基團，其中R3與R4分別獨立代表 烧基、稀基或快基’其均可視需要經取代；或 -CH2-(0-CH2-CH2-)m0_ 烷基； -(CH2)n-(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)-NH-烷基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)烷基； -(CH2)n-C(0)-0-烷基；或 -(CH2)n-0-C(0)_ 烷基； O:\89\89639 DOC -11 - 200426138 為 1-6 ; m 為 1 -4 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 2 1 ·根據申請專利範圍第1或20項之化合物，其中 A 代表1，4-伸苯基； R1 為-NR3R4基團，其中R3與R4分別獨立代表 烧基； 與其醫藥上可接受之鹽類。 22. 根據申請專利範圍第21項之化合物： N-(2-胺基-苯基）-4-(3-丁基-3-甲基-脲基甲基）-苯醯胺。 23. —種式Ι-A化合物
    其中 A 代表p塞吩-2，5 -二基， 吡啶-2,5-二基；或 1，4-伸苯基； R5 代表-(CH2)k-環丙基； 0\89\89639.DOC -12- 200426138 -(CH2)k-環戊基； -(CH2)k-環己基； -(CH2)k-環戊-2-烯基； -(CH2)k-(5-氧代基比洛咬-2,基）； •(CH2)k-(2-氧代基比洛咬小基）； 環丙基； -NH-(CH2)k-環戊基； -NH-(CH2)k-環己基； -NH-(CH2)k-環戊-2-烯基，· -NH-(CH2)k-(5-氧代基-σ比哈咬_2_基）；或 -NH-(CH2)k-(2-氧代基-〇比〇各。定小基）； k 為 0_6 ; 與其醫藥上可接受之鹽類。 24. 根據申請專利範圍第23項之化合物： 5-[($衣戊烧藏基-胺基）-甲基]-P塞吩-2 -竣酸（2-胺基_笨 基）-酿胺， 5-[(2-環戊-2-烯基-乙醯基胺基）-曱基]-嘧吩_2_竣酸（2_ 胺基-苯基）-醯胺， 5-氧代基-σ比洛咬-2-叛酸[5-(2 -胺基-苯基胺曱醯基）〇塞 吩-2-基甲基]-醯胺， 5-[(3-壞戊基-丙酿基胺基）-曱基]-0塞吩-2-護酸（2-胺基-苯基）-醯胺， 5-[(3-環己基-丙醯基胺基）-曱基]塞吩-2-級酸（2-胺基_ 苯基）-醯胺， O:\89\89639.DOC -13- 5-[(2-環戊基-乙醢基胺基）-曱基]-¾吩-2-幾酸（2-胺基-苯基:)-醯胺， 5-[(2-環丙基-乙醯基胺基）-甲基]-隹吩-2-緩酸（2-胺基-苯基）-醯胺， 5-{3-[3-(2-氧代基-°比咯啶小基）-丙基]-脲基甲基}-,塞吩 -2-羧酸（2-胺基-苯基:l·醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-[(環戊院幾基-胺基）-甲基]_苯醯胺， N-(2 -胺基-苯基）-4-[(2-ί哀戊-2 -稀基-乙酿基胺基）_甲基]_ 苯醯胺， Ν-(2 -胺基-苯基）-4-[(3-J哀戊基-丙酿基胺基）-甲基]_苯酿 胺， N-(2-胺基-苯基）-4-{3-[3-(2-氧代基-处咯啶小基）_丙 基]-脲基甲基卜苯醯胺， N-(2-胺基-苯基）-4-(3-¾丙基曱基-脈基曱基）《苯酿胺， N-(2-胺基-苯基）-6-[(3-環戊基-丙醯基胺基）-甲基]-菸醯 胺， N-(2-胺基-苯基）-6-{3-[3-(2-氧代基比咯啶小基丙 基]-腺基曱基}-於酿胺， Ν-(2-胺基-苯基）-6-[(2-環戊-2-烯基-乙醯基胺基）-曱基]-於酿胺， Ν-(2-胺基-苯基）-6-[(2-環戊基-乙醯基胺基）-甲基]-菸醢 胺， Ν-(2-胺基-苯基）-6-[(3-環己基-丙醯基胺基）-曱基]-菸醯 胺。 O:\89\89639.DOC -14- 200426138 25. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 特徵在於 (a)由式II化合物
    其中A如申請專利範圍第1項之定義，Y代表合適之保護 基，與通式III化合物反應
    R1 OH 其中 R1為烷基、烯基、炔基，其均可視需要經取代；或 -CH2-(0-CH2-CH2-)m0-烷基； -(CH2)n-(0)_ 烷基； -(CH2)n-C(0)-NH-烷基； -(CH2)n-NH-C(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)烷基； -(CH2)n-C(0)-〇-烷基；或 -(CH2)n-0-C(0)-烷基； O:\89\89639.DOC -15- 200426138 由該式Π化合物與式X化合物反應 Ά Η X， 其中R3與R4分別獨立代表 氫； 烷基、烯基、炔基，其均可視需要經取代；或 -CH2-(0_CH2-CH2-)m0_ 烧基； -(CH2)n-(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)-NH-烷基； _(CH2)n_NH_C(0)-烷基； -(CH2)n-C(0)烷基； -(CH2)n_C(0)-0-烧基；或 _(CH2)n-〇-C(0)_ 烷基； η 為 1-6 ; m 為 1-4 ; (b) 隨後裂解保護基；及 (c) 若需要時，添加合適酸或鹼以轉換產物成醫藥上可接 受之鹽。 26. 27. 一種醫藥，其包含作為活性成分之一種或多種根據申請 專利範圍第1至24項中任一項之化合物及醫藥上可接受 之辅劑。 1 艮據申請專利範圍第26項之醫藥，其係藉由誘發該腫瘤 、、、進行、'且織蛋白乙酿化反應而抑制腫瘤細胞增殖。 O:\89\89639.DOC -16- 200426138 28.根據申請專利範圍第26項之醫藥，其係用於治療癌症。 29· —種以一種或多種根據申請專利範圍第1至24項中任一 項之化合物於製造醫藥上之用途，以藉由誘發該腫瘤細 胞進行組織蛋白乙醯化反應而抑制腫瘤細胞增殖。 30·種以一種或多種根據申請專利範圍第1至24項中任一 項之化合物於治療癌症上之用途。 3 1 · —種藉由誘發腫瘤細胞進行組織蛋白乙醯化反應而抑 制腫瘤細胞增殖之方法，其係對該腫瘤細胞投與有效量 之一種或多種根據申請專利範圍第1至24項中任一項之 化合物。 32.根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其係 根據申請專利範圍第25項之製法或同等製法製得。 33·如上述之本發明。 O:\89\89639.DOC 17- 200426138 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    〇
    O:\89\89639.DOC - 6
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