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JPH09501918A - 酸化窒素合成酵素活性を有するアミジン誘導体 - Google Patents

酸化窒素合成酵素活性を有するアミジン誘導体

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JPH09501918A
JPH09501918A JP7506814A JP50681495A JPH09501918A JP H09501918 A JPH09501918 A JP H09501918A JP 7506814 A JP7506814 A JP 7506814A JP 50681495 A JP50681495 A JP 50681495A JP H09501918 A JPH09501918 A JP H09501918A
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ethyl
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compound
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JP7506814A
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English (en)
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ジエンテイーレ，ロバート・ジエイムズ
マリー，ロバート・ジヨン
マクドナルド，ジエイムズ・エドウイン
シエイクスピア，ウイリアム・カルビン
Original Assignee
アストラ・アクチエボラーグ
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Priority claimed from GB939319835A external-priority patent/GB9319835D0/en
Priority claimed from GB939325410A external-priority patent/GB9325410D0/en
Priority claimed from GB9401580A external-priority patent/GB9401580D0/en
Priority claimed from GB9411700A external-priority patent/GB9411700D0/en
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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ) 〔式中、Ｄはフェニル、ピリジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有する５員複素環式芳香環であり、これら３つの基し場合によりC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜6パーフルオロアルキルから選択される基１つ以上で置換されているか；またはC1〜6パーフルオロアルキルであり；R1は水素、C1〜6アルキルまたはハロゲンであり；R2は-X(CH2)nZCONR3R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4、-X(CH2)pNR3R4、-X(CH2)nNHCOR5または-(CH2)qNHC(NH)R6であり；そしてＸ、Ｚ、R3、R4、R5、R6、ｎ、ｓ、ｐおよびｑは明細書において定義するものである〕の化合物、並びにその調製方法、およびそれらを含有する組成物を記載する。式(Ｉ)の化合物は酸化窒素合成酵素阻害作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 酸化窒素合成酵素活性を有するアミジン誘導体 本発明はアミジン誘導体、その調製方法、それを含有する組成物および治療に おけるその使用に関する。 特定の窒素含有化合物が神経保護剤として記載されている。国際特許出願WO 9 1/12797（オレゴン州）にはトリおよびテトラ置換グアニジンが神経保護剤とし て記載されている。米国特許5266594号(Dawson等)（本出願の最も早い優先日以 降に公開）には、発作およびその他の神経変性疾患の治療におけるアルギニン誘 導体の使用が記載されている。更に欧州特許出願547558号（ワシントン大学）に は、免疫疾患およびその他の疾患の治療におけるアミノグアニジンの使用が記載 されている。 疾患の治療における酸化窒素合成酵素阻害剤の使用はまた、例えば国際特許出 願WO 94/12163(Abbott)およびWO 94/12165(Wellcome)（ともに本出願の最も早い 優先日以降に公開）および欧州特許出願446699(Merrell Dow)に記載されている 。 アミジン誘導体はドイツ国特許出願DE-OS-2321330(Bayer)において除草剤とし て使用する目的で記載されている。Ｎ-フェニルアミジン誘導体はまた米国特許3 669974号（USV Pharmaceutical Corp.）および英国特許出願2226562号（Boots） において糖尿病の治療における使用が記載されている。N′,N″-ジ置換アミジン は、国際特許出願WO 92/04054（オレゴン大学）で高血圧、抑鬱および幻覚（hal liconogenic）状態の治療における使用が記載されている。特定の対称ビスアミ ジンの鎮痛剤としての使用、炎症の治療における使用、および高血圧の治療にお ける使用が、英国特許1180629号 (Delalande)に記載されている。 多数の特許文献がアミジンの調製方法を記載したり、中間体としてのアミジン の使用を記載しているが、これらの化合物の医薬としての使用は開示されていな い。単純なアミジン誘導体が有用なベンズイミダゾール誘導体の調製における中 間体として英国特許1088095号(Merck)に記載されている。その他の単純なＮ-ア リールおよびＮ-ヘテロアリールアミジンの調製方法が米国特許3299081号(Merck )に記載されており、フッ素含有アミジン誘導体が日本国特許出願2229147号（Ni ssan）および日本国特許出願58057357号(Daikin)に化学中間体として記載されて いる。 我々は今回、有用な薬剤活性を有する一群の新規なアミジン誘導体を発見した 。 本発明の第１の特徴によれば、我々は下記式Ｉ： 〔式中、Ｄはフェニル、ピリジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ 原子１〜４個を有する５員複素環式芳香環であり、これら３つの基は場合により C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜6パーフルオロアルキル から選択される基１つ以上で置換されているか；またはC1〜6パーフルオロアル キルであり； R1は水素、C1〜6アルキルまたはハロゲンであり； R2は-X(CH2)nZCONR3R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4、-X(CH2)pNR3R4、-X(CH2)n NHCOR5または-(CH2)qNHC(NH)R6であり； R3およびR4は独立して、水素、C1〜6アルキル、-(CH2)rA、 -(CH2)mOAまたは-CH(CH3)(CH2)tAであるか； または、-NR3R4は一緒になって１-インダニル、ピペロニルアミノ、ピペリジ ニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルであ るか；またはC1〜6アルキルで場合により４置換されたピペラジニルであり； R5はC1〜6アルキル、C1〜6パーフルオロアルキル、-(CH2)rAまたは-O(CH2)wA であり； Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択され るヘテロ原子１〜４個を有する５員の複素環式芳香環であり、これら４つの基は C1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルから選択 される基１つ以上で場合により置換されており； R6はフェニル、ピリジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子１ 〜４個を有する５員複素環式芳香環であり、これら３つの基は場合によりC1〜6 アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜6パーフルオロアルキルから選 択される基１つ以上で置換されているか；またはC1〜6パーフルオロアルキルで あり； ｎおよびｒは独立して０〜６の整数であり； ｐおよびｗは独立して１〜５の整数であり； ｍは２〜５の整数であり； ｑおよびｔは独立して０〜５の整数であり； ｓは１〜３の整数であり； ＸはＯまたは結合であり； ＺはＯ、NR7または結合であり； R7は水素またはC1〜6アルキルであるが； ただし、 (a) Ｄがヘテロ原子を有する場合は、そのヘテロ原子を介して式Ｉの化合物の残 りの部分に結合していることはなく； (b) R2が-X(CH2)nZCONR3R4であり、ＸおよびＺの何れも結合ではない場合は、ｎ は２〜６の整数であり； (c) R2が-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4または-X(CH2)nNHCOR5であり、Ｘが０である 場合は、ｎは２〜６の整数であり； (d) R2が-X(CH2)pNR3R4であり、Ｘが０である場合は、ｐは２〜５の整数であり ； (e) R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、R1が水素であり、Ｄがフェニルであり、そし てR6がフェニルである場合は、ｑは０ではなく； (f) R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、R1が水素であり、ＤおよびR6が２-クロロフ ェニルである場合は、ｑは０ではなく； (g) R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、R1が水素であり、ＤおよびR6が３-ピリジニ ルである場合は、ｑは０ではなく；そして、 (h) R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、R1が水素であり、ＤおよびR6が４-ピリジニ ルである場合は、ｑは０ではない〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。 Ｄは好ましくはフェニル、ピリジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘ テロ原子１〜４個を有する５員の複素環式芳香環であり、これら３つの基は、場 合によりC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンまたはC1〜6パーフルオロ アルキルから選択される１つ以上の基により置換されている。 より好ましくはＤはフェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはチアゾー ルであり、これら５つの基は場合によりC1〜6アルキル、 C1〜6アルコキシ、ハロゲンまたはC1〜6パーフルオロアルキルから選択される１ つ以上の基により置換されている。 更に好ましくはＤはチオフェン、ピロール、フランまたはチアゾールであり、 これら４つの基は場合によりC1〜6アルキルまたはハロゲンにより置換されてい る。 特に好ましくはＤはチオフェン、フランまたはピロールであり、最も好ましく はチオフェンである。 とりわけＤは２-チオフェンであるのが好ましい。 R1は好ましくは水素である。 R2が-X(CH2)nZCONR3R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4または-X(CH2)pNR3R4である 場合は-NR3R4はピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリニルまたは１-インダニルであるかまたはR3およびR4の少なくと も１つは-(CH2)rAまたは-(CH2)mOAである。更に好ましくは-NR3R4は1,2,3,4-テ トラヒドロイソキノリニルまたは１-インダニルであるか、またはR3およびR4の 一方が-(CH2)rAであり他方が水素またはメチルである。特に好ましくはR3および R4の一方が-(CH2)rAであり他方が水素またはメチルである。 R2が-X(CH2)nNHCOR5である場合はR5は好ましくは-(CH2)rAである。 R2が-X(CH2)nZCONR3R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4、-X(CH2)pN-R3R4または-X( CH2)nNHCOR5である場合はＸは好ましくは結合である。 R2が-X(CH2)nZCONR3R4でありＺがNR7である場合は、R7は好ましくは水素であ る。 R2が-X(CH2)nZCONR3R4である場合は、Ｚは好ましくは結合である。 R2が-(CH2)qNHC(NH)R6である場合は、R6はフェニルまたはＯ、ＳおよびＮから 選択されるヘテロ原子１〜４個を有する５員複素環式芳香環であり、これら２つ の基は場合によりC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロゲンから選択され る基１つ以上で置換されているのが好ましい。 R2が-(CH2)qNHC(NH)R6である場合は、R6はより好ましくはフェニルまたはチオ フェンであり、これら２つの基は場合により、C1〜6アルキルおよびハロゲンか ら選択される基１つ以上で置換されている。 R2が-(CH2)pNHC(NH)R6である場合は、ｐは好ましくは０、１または２である。 特に好ましくはｑは０または２であり、更に好ましくは０である。 R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、ｑは０であり、そしてR6はハロゲン、C1〜6ア ルキルまたはC1〜6アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、また は、R6はピリジニルである場合は、ＤはR6と同様の定義をもたないのが好ましい 。 R6が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、そしてｑが０である場合は、一般的に、R6はＤ と同様の定義をもたないのが好ましい。 R2が-X(CH2)qNR3R4である場合は、好ましくはｑは１〜４の整数であり、より 好ましくは１、２または３であり、特に１または２である。 R2が-X(CH2)nZCONR3R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4または-X(CH2)nNHCOR5であ る場合は、ｎは好ましくは１、２または３であ り、特に２または３である。 R3、R4またはR5が-(CH2)rAである場合は、好ましくはｒは０〜４の整数であり 、より好ましくは０、１または２であり、更に好ましくは１または２であり、特 に好ましくは１である。 R3またはR4が-(CH2)mOAである場合は、好ましくはｍは２、３または４である 。 R5-O(CH2)wAである場合は、好ましくはｗは２、３または４である。 R3またはR4が-CHMe(CH2)tAである場合は、好ましくはｔは０、１または２であ り、特に０または１である。 Ａは好ましくはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニルまたはフ ラニルであり、これら５つの基は、場合により、C1〜6アルキルおよびハロゲン から選択される基１つ以上で置換されている。特に好ましくは、ＡはC1〜6アル キルおよびハロゲンから選択される基１つ以上で場合により置換されているフェ ニルである。 ＤまたはR5がC1〜6パーフルオロアルキルである場合は、好ましくはこれらは ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメチル、特にトリフルオロメチルであ る。 好ましくはR2は-X(CH2)pNR3R4または-(CH2)qNHC(NH)R6である。 R2の配向性は好ましくは、アミジン部分の窒素原子に対してメタまたはパラで ある。 本発明によれば更に、 (a) 下記式II： 〔式中Ｄは上記のとおり定義され、そしてＬは脱離基である〕の相当する化合物 を、下記式III： 〔式中R1およびR2は上記定義したものである〕の化合物と反応させることにより 式Ｉの化合物を調製すること、 (b) 下記式IV 〔式中Ｄは上記定義したものである〕の相当する化合物を、下記式Ｖ： 〔式中R1およびR2は上記のとおり定義され、HAは酸である〕の化合物と反応させ ることにより式Ｉの化合物を調製すること、 (c) R3およびR4の一方または両方が水素である式Ｉの相当する化合物を、下記式 VI： R8-L VI 〔式中R8はC1〜6アルキル、-(CH2)rA、-(CH2)mOAまたは-CH(CH3)-(CH2)tAであり 、Ｌは脱離基である〕の化合物と反応させることにより、R2が-X(CH2)nZCONR3R4 、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4または-X-(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の少なく とも一方がC1〜6アルキル、 -(CH2)rA、-(CH2)mOAまたは-CH(CH3)(CH2)tAである式Ｉの化合物を調製すること (d) 下記式VII 〔式中Ｄ、R1およびｑは上記定義したものである〕の化合物を、下記式VIII 〔式中R6は上記のとおり定義され、Ｌは脱離基である〕の化合物と反応させるこ とによりR2が-(CH2)qNHC(NH)R6である式Ｉの化合物を調製すること (e) 下記式IX 〔式中Ｄ、R1、ｑおよびHAは上記定義のとおりである〕の相当する化合物を、下 記式Ｘ： 〔式中R6は上記定義したものである〕の化合物と反応させることによりR2が-(CH2 )qNHC(NH)R6である式Ｉの化合物を調製すること、 (f) 式XI： 〔式中Ｄ、R1、Ｘ、ｎ、ＺおよびＬは上記定義したものである〕の相当する化合 物を、下記式XII： R3R4NH XII 〔式中R3およびR4は上記定義したものである〕の化合物と反応させることにより 、R2が-X(CH2)nZCONR3R4である式Ｉの化合物を調製すること、 (g) 下記式ＸIII： 〔式中Ｄ、R1、Ｘおよびｎは上記定義したものである〕の化合物を、下記式ＸIV ： R3R4N(CH2)sCOL ＸIV 〔式中R3、R4およびｓは上記のとおり定義され、Ｌは脱離基である〕の化合物と 反応させることによりR2が-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4である式Ｉの化合物を調製 すること、 (h) 式ＸIIIの化合物を下記式ＸＶ： R5COL ＸＶ 〔式中R5は上記のとおり定義され、Ｌは脱離基である〕の化合物と反応させるこ とにより、R2が-X(CH2)nNHCOR5である式Ｉの化合物を調製すること、 (i) R2が-X(CH2)nZCONR3R4であり、Ｚが-NHである式Ｉの相当する化合物を、下 記式ＸVI： R7-L ＸVI 〔式中R7は上記のとおり定義され、Ｌは脱離基である〕の化合物と反応させるこ とにより、R2が-X(CH2)nZCONR3R4でありＺがNR7である式Ｉの化合物を調製する こと、 (j) 下記式ＸVII： 〔式中Ｄ、Ｘ、R1、R3、R4およびｐは上記定義したものである〕の化合物を還元 することにより、R2が-X(CH2)pNR3R4でありｐが２以上である式Ｉの化合物を調 製すること、 (k) 下記式ＸVIII： 〔式中R1、Ｄ、ｐおよびＸは上記定義したものである〕の相当する化合物を還元 することにより、R2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の両方が水素である式 Ｉの化合物を調製すること、 (l) 下記式ＸIX： 〔式中R1、Ｄ、Ｘおよびｎは上記のとおり定義され、ＺはＯまたは NR7である〕の化合物を、下記式ＸＸ： R4-N=C=O ＸＸ 〔式中R4は上記定義したものである〕の化合物と反応させることによりR2が-X(C H2)nZCONR3R4でありＺはＯまたはNR7であり、そしてR3が水素である式Ｉの化合 物を調製すること、 (m) 下記式ＸXI： 〔式中R1、Ｄ、Ｘおよびｎは上記定義したものである〕の化合物を、下記式ＸXI I： A(CH2)wOH ＸXII 〔式中Ａおよびｗは上記定義したものである〕の化合物と反応させることにより R2が-X(CH2)nNHCOR5でありR5が-O(CH2)wAである式Ｉの化合物を調製すること、 (n) 式ＸIXの化合物を下記式ＸＸIII： 〔式中R3およびR4は上記定義したものである〕の化合物と反応させることにより R2が-X(CH2)nZCONR3R4でありＺがＯまたはNR7である式Ｉの化合物を調製するこ と、 (o) 下記式ＸＸIV： 〔式中R1、R4、Ｄ、Ｘおよびｐは上記定義したものである〕の化合物を還元する ことによりR2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3は水素であり、ｐは２〜５の整数であ る式Ｉの化合物を調製すること、 (p) 下記式ＸＸＶ： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｒおよびｐは上記定義したものである〕の化合物を還元する ことによりR2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の一方が水素であり、他方が- (CH2)rAであり、ｒが２〜６の整数である式Ｉの化合物を調製すること、 (q) 下記式ＸＸVI： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｐおよびｍは上記定義したものである〕の化合物を還元する ことにより、R2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の一方が水素であり、他方 が-(CH2)mOAである式Ｉの化合物を調製すること、 (r) 下記式ＸＸVII： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｐおよびｒは上記定義したものである〕の化合物を還元する ことにより、R2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4 の一方が水素であり、他方が-(CH2)rAであり、ｒが２〜６の整数である式Ｉの化 合物を調製すること、または (s) 下記式ＸＸVIII： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｐおよびｍは上記定義したものである〕の化合物を還元する ことによりR2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の一方が水素であり、他方が- (CH2)mOAである式Ｉの化合物を調製すること、 そして、所望により、得られた式Ｉの化合物またはその更に別の塩を、薬学的 に許容されるその塩に変換すること、または、その逆の操作を行うこと、 を包含する式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法 が提供される。 方法(a)においては、室温から溶媒還流温度までの温度で、低級アルカノール 例えばエタノール、イソプロパノールまたはｔ-ブタノールのような適当な溶媒 中反応体の混合物を撹拌することにより反応を行なう。反応時間は特に溶媒およ び脱離基の性質に応じて変動し、48時間までであってよいが、典型的には１〜５ 時間である。Ｌが示す適当な脱離基はチオアルキル、スルホン酸、トリフルオロ カーボンスルホン酸、ハロゲン化物、アルキルおよびアリールアルコールおよび トシル基を包含し、その他の例は、Advanced Organic Chemistry(J．March(1985 )第３版、McGraw-Hill)の315頁に記載されており、当該分野で良く知られている 。 方法(b)では、反応は好ましくは、適当な溶媒の存在下、数時間２つの化合物 の混合物を還流することにより行ない、その際、縮合を容易に行なうために反応 温度を十分高くするが、ただし、形成したアミジンが分解するほど高くはない。 約100〜200℃の温度で反応を行なうのが好ましいが、室温から約250℃の範囲の 反応温度を用いることができる。ｏ-ジクロロベンゼンが特に適した溶媒であり 、触媒として４-ジメチルアミノピリジンを添加するのが有用であることが解っ た。冷却により２層が形成され、溶媒をデカンテーションし、水性の塩基を添加 することにより後処理を行なう。あるいは、反応体が溶媒に溶解する場合は、溶 媒を真空下に蒸発させ、反応混合物に水を添加して後処理する。酸HAは有機また は無機の酸であってよく、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸 、リン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、りんご酸、マレイン酸、酒石酸、 クエン酸、安息香酸またはメタンスルホン酸であってよい。 方法(c)では反応は、標準的な条件下で、例えば、12時間までの時間室温で塩 基性条件下に不活性溶媒中２物質を反応させることにより行なう。式IIの化合物 と反応させる前に、NaHでアミンを処理することが望ましい場合が多い。Ｌは好 ましくは、ハロゲン化物、特に臭化物である。 方法(d)は方法(a)に記載した条件と類似の条件下で行なうことができる。 方法(e)は方法(b)に記載した条件と類似の条件下で行なうことができる。 方法(f)、(g)および(h)は、アミンとカルボン酸または活性化カ ルボン酸を縮合させてアミドを形成するための良く知られた標準的な条件下で行 なうことができる。例えば、アミドを形成するための化合物の反応は、水または 水と極性のより低い溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはエタノ ールとの混合物中、０〜25℃の温度で、12〜24時間、反応体を撹拌することによ り行なうことができる。好ましくは、反応は塩基性条件下、例えば水性の炭酸ナ トリウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下に行なう。 方法(i)は方法(c)に記載した条件と類似の標準的条件下で行なうことができる 。 方法(j)では、例えばTHFのような不活性溶媒中、ジボランを用いて処理するこ とにより還元を行なうことができる。好適ではないが、適当な代替試薬には、リ チウムアルミニウムハイドライドおよび接触還元用の試薬、例えばPd/C上のH2が 包含される。これらの反応に用いるための反応条件に関するより詳細な説明はJ ．Marchの“Advanced Organic Chemistry”の1099頁、並びにその引用文献に記 載されている。 方法(k)では、還元反応は多くの条件、例えばJ．Marchの“Advan-ced Organic Chemistry”の1103〜1104頁に記載された条件下で行なうことができる。それに は接触還元、Zn、SnまたはFe金属、AlH3-AlCl3、スルフィド等の使用が包含され る。好ましくは反応はPd/C触媒の存在下３〜６時間常圧で水素化することにより 行なう。 方法(l)および(m)では、24時間までの時間、室温〜溶媒還流温度の温度で、不 活性溶媒の存在下、反応体を撹拌することにより反応を行なうことができる。 方法(n)は方法(f)、(g)および(h)に記載した条件と類似の条件下 で行なうことができる。 方法(o)、(p)および(q)においては、標準的条件下にナトリウムボロハイドラ イドで化合物を処理することにより還元を行なうことができる。 方法(r)および(s)では、方法(j)に記載した条件と類似の条件下で反応を行な うことができる。 式Ｉの化合物の塩は、遊離の酸、塩基または塩、エナンチオマー、互変異性体 または保護誘導体を１等量以上の適切な塩基または酸と反応させることにより形 成しうる。反応は塩が不溶である溶媒または媒体中、または、塩が可溶の溶媒中 、例えば、水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエ ーテル、または、これらの溶媒の混合物中で行なってよく、溶媒を真空下に除去 するか凍結乾燥により除去してよい。反応は複分解工程により行なうか、または 、イオン交換樹脂上で行なうことができる。 当業者の知るとおり、ヒドロキシ、アミンまたはその他の反応性の基を、標準 的なテキストであるGreeneとWutsの“Protecting groups in Organic Synthesis ”第２版（1991）に記載の保護基を用いて保護するのが望ましい。アミン保護基 としては、C2〜7アルキルオキシカルボニル、例えばｔ-ブチルオキシカルボニル 、C8〜13フェニルアルキルオキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニ ルまたは好ましくはトリフルオロアセテートが挙げられる。脱保護は水性塩基を 用いた処理により通常通り行なう。 式IIの化合物は、知られたものであるか、知られた方法で調製しうる。例えば 、Ｌがチオアルキルである式IIの化合物は、下記式ＸＸIX： 〔式中Ｄは前記のとおり定義される〕の相当するチアミドをヨウ化アルキルで処 理することにより調製できる。 式IIIの化合物は、下記式ＸＸＸ： 〔式中R1およびR2は前記のとおり定義される〕の相当する化合物を還元すること により調製できる。 還元反応は、方法(k)で記載した条件と類似の条件下で行なうことができる。 式ＸＸＸの特定の化合物は、知られたものであるか、またはそれ自体知られた 従来の方法により調製しうる。式ＸＸＸのその他の化合物は、方法(c)〜(s)で記 載した上記方法と類似の方法により、より単純な側鎖を有する既知化合物から調 製しうる。 式Ｖの化合物は、式IIIの化合物の調製について前に記載した方法と類似の方 法により調製しうる。式Ｖの化合物は、塩基で処理することにより式IIIの相当 する化合物に変換しうる。式IIIの化合物は、例えば前記したものの１つのよう なプロトン酸HAで処理することにより、式Ｖの相当する化合物に変換しうる。 式VII、IX、XI、ＸIII、ＸVII、ＸVIII、ＸIX、ＸXI、ＸＸIV、ＸＸＶ、ＸＸV I、ＸＸVIIおよびＸＸVIIIの化合物は、式Ｉの化合物の調製について前に記載し た方法と類似の方法により調製しうる。 式VIIIの化合物は、知られたものであるか、または式IIの化合物の調製につい て前に記載した方法と類似の方法により調製しうる。 式IV、VI、Ｘ、XII、ＸVI、ＸＸ、ＸXII、ＸＸIIIおよびＸＸIXの化合物は、 知られたものであるか、または、それ自体知られた従来の方法で調製しうる。 式ＸIVおよびＸＶの化合物は知られたものであるか、または、知られているか 、または、それ自体知られた従来の方法により調製しうる相当するカルボン酸か ら、容易に調製できる。 必要に応じて、中間体化合物におけるヒドロキシ、アミンまたはその他の反応 性の基は、標準的なテキストであるGreeneとWutsの“Protecting groups in Org anic Synthesis”第２版（1991）に記載の保護基を用いて保護する。 本発明の化合物および中間体は、標準的な方法により、その反応混合物から単 離しうる。 「C1〜6アルキル」という用語は、炭素原子１〜６個を有する、直鎖、分枝鎖 、飽和、不飽和、脂肪族および環状のアルキル基を包含するものである。 式Ｉの化合物は互変異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存 在してよく、これら全ては本発明の範囲に包含される。種々の光学異性体は従来 の方法、例えば分別結晶またはHPLCを用いた、化合物のラセミ混合物の分離によ り単離できる。あるいは、ラセミ化を起こさないような反応条件下、適切な光学 的に活性な出発物質の反応により、個々のエナンチオマーを調製できる。 中間体化合物もまた、エナンチオマー形態で存在してよく、精製されたエナン チオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物として使用できる。 式Ｉの化合物は動物において、有用な薬理学的活性を有する。特にこれらは酸 化窒素合成酵素阻害作用を有し、酸化窒素の合成または過剰合成が病因の一部と なっているようなヒトの疾患または症状の治療または予防に有用であることが期 待される。このような疾患には、例えば、低酸素症、例えば心停止または心臓発 作の場合に生じるもの、神経変性疾患、例えば、低酸素症、低血糖症、癲癇など の疾患および外傷（例えば脊椎や頭部の障害）における神経の変性および／また は神経壊死、高圧酸素痙攣および中毒、痴呆症、例えば初老性痴呆症、アルツハ イマー病、およびエイズ痴呆、Sydenham舞踏病、パーキンソン病、ハンチントン 病、筋萎縮性側索硬化症、コルサコフ病、脳血管疾患に関る精神薄弱、睡眠障害 、精神分裂病、抑鬱、季節関連疾患、時差疲労、または月経前症候群(PMS)、不 安および敗血症性ショックに関係するその他の症状が包含される。式Ｉの化合物 はまた、アヘン類およびジアゼピン類に対する耐性の防止および逆転、薬物嗜癖 の治療、痛みの緩解および偏頭痛やその他の血管性頭痛の治療において、活性を 示すことが期待される。本発明の化合物はまた、有用な免疫抑制活性を示し、炎 症の治療または予防、胃腸運動性疾患の治療および分娩誘導において、有用であ る。 式Ｉの化合物は、神経変性疾患または偏頭痛の治療またはアヘン類およびジア ゼピン類に対する耐性の防止および逆転、または、薬物嗜癖の治療、そして、特 に、神経変性疾患の治療において特に有 用であることが期待される。 即ち、本発明の別の特徴によれば、医薬として使用するための式Ｉの化合物ま たは薬学的に許容できるその塩が提供される。 本発明の更に別の特徴によれば、上記した疾患または症状の治療のための医薬 の製造における但し書き(e)〜(h)を伴わない式Ｉの化合物または薬学的に許容さ れるその塩の使用が提供される。 上記した適応症に対しては、用量は当然ながら、使用する化合物、用法および 所望の治療により変化する。しかしながら、一般的に、一日当たり１mg〜2000mg （固体形態で測定）の用量でヒトに化合物を投与する場合に満足できる結果が得 られる。 式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩は、そのまま、または、経腸 または非経腸投与のための適切な製剤の形態で使用できる。 本発明によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、式Ｉの化 合物または薬学的に許容されるその塩を好ましくは80％未満、より好ましくは50 ％未満含有する医薬製剤が提供される。 更にまた、上記した疾患または症状の一つを有する者に但し書き(e)〜(h)を伴 わない式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するこ とを包含する上記疾患または症状の治療方法が提供される。 このような希釈剤および担体の例は、錠剤およびドラジェ剤の場合は、乳糖、 澱粉、タルク、ステアリン酸、カプセルの場合は、酒石酸または乳糖、注射溶液 の場合は、水、アルコール、グリセリン、植物油、坐薬の場合は天然油または硬 化油またはワックスである。 経口投与に適する、即ち食道投与に適する形態の組成物には、錠 剤、カプセルおよびドラジェ剤が包含され、徐放性組成物には、樹脂の放出特性 を調節するための拡散障壁で場合によりコーティングされたイオン交換樹脂に活 性成分が結合しているような製剤も包含される。 酸化窒素合成酵素は、多くのイソ形態を有するが、式Ｉの化合物または薬学的 に許容されるその塩は、以下に記載するとおりBredtとSnyder（Proc．Natl．Aca d．Sci.(1990)87，682〜685）および づいた操作により酸化窒素合成酵素活性をスクリーニングできる。酸化窒素合成 酵素は3H-Ｌ-アルギニンを3H-Ｌ-シトルリンに変換し、このものをカチオン交換 クロマトグラフィーにより分離し液体シンチレーション計数により定量できる。スクリーニングＡ (A) ニューロン酸化窒素合成酵素活性のスクリーニング ラットの海馬状隆起または小脳より酵素を単離した。雄性Sprague-Dawleyラッ ト（250〜275ｇ）を二酸化炭素麻酔をして断首した後に、小脳または海馬状隆起 を摘出した。50 mMトリス塩酸＋１mM EDTA緩衝液(25℃でpH 7.2)中ホモゲナイズ し、20,000ｇで15分間遠心分離して、小脳または海馬状隆起の上澄みを調製した 。Dowex AG-50W-X8ナトリウム型および水素型カラムを通して順次クロマトグラ フィーに付し、30秒間1000ｇで更に遠心分離することにより、残存Ｌ-アルギニ ンを上澄みから分離した。 検定のために、最終上澄み25μlを、Ｌ-アルギニン溶液(濃度18μM 1H-Ｌ-ア ルギニン、96 nM 3H-Ｌ-アルギニン)25μlおよび検定緩衝液25μl(50 mM HEPES 、１mM EDTA、1.5mM CaCl2、pH 7.4) または緩衝液中の被験化合物25μlのいずれかが入った試験管12本の各々に22℃ で添加した。各試験管に、完全検定緩衝液（50 mM HEPES、１mM EDTA、1.5 mM C aCl2、１mM DTT、100μM NADPH、10μg／mlカルモデュリン、pH 7.4）75μlを添 加して反応を開始し、10分後、終了緩衝液(20 mM、HEPES、２mM EDTA、pH 5.5) ２mlを添加することにより反応を停止した。 Dowex AG-50W-X8 200〜400メッシュカラム上のクロマトグラフィーにより標識 Ｌ-アルギニンから標識Ｌ-シトルリンを分離した。各反応終了液１mlを独立した １mlカラムに添加し、溶出液を蒸留水各１ml２回洗浄分の洗浄液およびシンチレ ーションカクテル16mlと合せた。次にＬ-シトルリンをシンチレーション計数に より定量した。 小脳上澄みを用いる典型的な実験では、基礎放射能は、放射能7000 dpm／mlの 試薬ブランクより20,000 dpm／ml試料増大していた。対照標準物質Ｎ-ニトロ-Ｌ -アルギニンは、１μMの濃度で酸化窒素合成酵素を60％阻害するが、これを検定 で試験して方法が正しいことを確認した。スクリーニングＢ (B) マクロファージ酸化窒素合成酵素活性のスクリーニング 培養ネズミマクロファージ細胞系統J774A-1（Imperial Cancer Research Fund の研究室から入手）から誘導後に酵素を調製した。J774A-1細胞を10％ウシ胎児 血清、４mM Ｌ-グルタミンおよび抗生物質(100単位／mlペニシリンＧ、100μg／ mlストレプトマイシン＋0.25μg／mlアンフォテリシンＢ)添加Dulbeccoの変性Ea gle培地（DMEM）中培養した。細胞を、37℃に維持した培地35mlの入った５ ％二酸化炭素の湿潤雰囲気とした225cm2フラスコ中で常時生育させた。 インターフェロンγ(IFNγ)およびリポ多糖類(LPS)に対する応答として細胞に 酸化窒素合成酵素を生産させた。全面培養フラスコから培地を回収し、１μg／m l LPSおよび10単位／ml IFNγを含有する新しい培地25ml（フラスコ当たり）と 交換した。17〜20時間培養後、フラスコ表面から細胞シートを掻き取って培地に 入れることにより細胞を収穫した。細胞を遠心分離（1000ｇ、10分間）により採 取し、細胞ペレットに、50 mMトリス塩酸(20℃でpH 7.5)、10％(v/v)グリセロー ル、0.1％(v/v)Triton-X-100、0.1μMジチオスレイトールを含有する溶液および ロイペプチン(２μg／ml)、大豆トリプシン阻害剤（10μg／ml）、アプロチニン （５μg／ml）およびフェニルメチルスルホニルフロリド(50μg／ml)を含有する プロテアーゼ阻害剤カクテルを添加することにより、溶解物を調製した。 検定のために、基質カクテル(50 mMトリス塩酸(20℃でpH 7.5)、400μM NADPH 、20μMフラビンアデニンジヌクレオチド、20μMフラビンモノヌクレオチド、４ μMテトラヒドロビオプテリン、12μM Ｌ-アルギニンおよび0.025μCi Ｌ-〔3H 〕アルギニン)25μlを、50 mMトリス塩酸中被験化合物の溶液25μlの入った96穴 のフィルタープレート(0.45μM孔径)のウエルに入れた。細胞溶解物(前述のとお り調製)50μlを添加することにより反応を開始し、室温で１時間インキュベート した後、３mMニトロアルギニンおよび21 mM EDTAの水溶液50μlを添加すること により反応を停止した。 Dowex AG-50Wを用いて標識Ｌ-アルギニンから標識Ｌ-シトルリンを分離した。 Dowex 50W（Na+型）の25％水性スラリー150μlを検 体に添加し、その後、全体を濾過して96穴のプレートに入れた。濾液を70μlを サンプリングし、固体シンチラトンの入った96穴プレートのウエルに添加した。 試料を放置して乾燥させた後、シンチレーション計数によりＬ-シトルリンを定 量した。 典型的な実験では、基礎放射能は試料70μl当たり300 dpmであるが、これは、 試薬対照群では1900 dpmに増大した。IC50(50％阻害濃度)が10μMであるアミノ グアニジンを標準物質として試験し、方法が正しいことを確認した。スクリーニングＣ (C) 内皮酸化窒素合成酵素活性のスクリーニング Pollock等（Prox．Nat．Acad．Sci.，88，10480〜10484(1991)の方法に基づい て、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)から酵素を単離した。HUVECはClonetics Corp(S an Diego，CA，USA)から購入し、全面培養状態となるまで培養した。細胞を35〜 40代まで継代培養でき、その間酸化窒素合成酵素の収量には大きな損失はなかっ た。細胞が全面培養に達した時点で、これらをDulbeccoのリン酸塩緩衝食塩水に 再懸濁し、10分間800 rpmで遠心分離し、細胞ペレットを氷冷50 mMトリス塩酸、 １mM EDTA、10％グリセロール、１mMフェニルメチルスルホニルフロリド、２μM ロイペプチン中、pH 4.2でホモゲナイズした。60分間34,000 rpmで遠心分離した 後、ペレットを更に20mM CHAPSを含有するホモゲナイズ用緩衝液中に可溶化した 。氷上30分間インキュベートした後、懸濁液を30分間34,000 rpmで遠心分離した 。得られた上澄みを使用時まで-80℃で保存した。 検定のために、最終上澄み25μlを、Ｌ-アルギニン溶液(濃度12μM 1H-Ｌ-ア ルギニン、64 nM 3H-Ｌ-アルギニン)25μlおよび 検定緩衝液25μl(50 mM HEPES、１mM EDTA、1.5mM CaCl2、pH 7.4)または緩衝液 中の被験化合物25μlのいずれかが入った試験管12本の各々に22℃で添加した。 各試験管に、完全検定緩衝液（50 mM HEPES、１mM EDTA、1.5 mM CaCl2、１mM D TT、100μM NADPH、10μg／mlカルモデュリン、12μMテトラヒドロビオプテリン 、pH 7.4）25μlを添加して反応を開始し、10分後、終了緩衝液(20 mM、HEPES、 ２mM EDTA、pH 5.5)２mlを添加することにより反応を停止した。 Dowex AG-50W-X8 200〜400メッシュカラム上のクロマトグラフィーにより標識 Ｌ-アルギニンから標識Ｌ-シトルリンを分離した。各反応終了液１mlを独立した １mlカラムに添加し、溶出液を蒸留水各１ml２回洗浄分の洗浄液およびシンチレ ーションカクテル16mlと合せた。次にＬ-シトルリンをシンチレーション計数に より定量した。 典型的な実験では、基礎放射能は、放射能1500 dpm／mlの試薬ブンクより5,00 0 dpm／ml試料高かった。対照標準物質Ｎ-ニトロ-Ｌ-アルギニンは、１μMの濃 度で酸化窒素合成酵素を70〜90％阻害するものであるが、これを検定で試験して 方法が正しいことを確認した。 化合物の脳浸透度を調べるためにex-vivo試験も行なった。スクリーニングＤ (D) ニューロン酸化窒素合成酵素活性のex vivo検定 雄性Sprague-Dawleyラット(250〜275ｇ)に0.9％食塩水に溶解した被験化合物 または対照群として食塩水のみを10mg／kg静脈内投与した。投与後所定時間に（ 典型的には２〜24時間）、スクリーニングＡに記載したとおり、ラットを屠殺と 、小脳を摘出し、上澄みを 調製して酸化窒素合成酵素活性を検定した。 更に別の確認試験として、小脳上澄みの一部を2′-5′-ADPセファロースカラ ム（酸化窒素合成酵素に結合する）に適用し、その後NADPHで溶離した。溶出液 の酸化窒素合成酵素活性をスクリーニングＡの方法に従って調べた。 ラット脳に浸透し、ニューロン酸化窒素合成酵素を阻害した化合物は、上澄み 調製液および2′-5′-ADPセファロースカラム溶出液の両方において酸化窒素合 成酵素の活性を低下させた。 酸化窒素合成酵素阻害活性に関するスクリーニングでは、化合物の活性をIC50 (検定において酵素を50％阻害するような薬剤の濃度)で表した。被験化合物のIC50 値は化合物の１、10および100μM溶液の阻害活性からまず推定した。10μMで 少なくとも50％酵素を抑制した化合物について、より適切な濃度を用いて再度試 験を行ない、これによりIC50を求めた。 上記したスクリーニングＡ（酸化窒素合成酵素のニューロンイソ形態に対する 活性のスクリーニング）では、後に記載する実施例１の化合物が10μM未満のIC5 0 を示し、有用な治療活性を有することが期待された。スクリーニングＢおよび Ｃ（酸化窒素合成酵素のマクロファージおよび内皮イソ形態に対する活性のスク リーニング）では、実施例１の化合物はスクリーニングＡで得られた値の10倍を 超えるIC50値を示し、望ましい選択性を示すことが解った。 実施例2〜20、21(a)〜(n)、22(a)〜(e)、23(a)〜(f)、24〜26、27(a)、(b)、2 8〜47および49〜71の化合物をスクリーニングＡで試験したところ、同じく10μM 未満のIC50値を示した。実施例48の化合物はスクリーニングＡで100μM未満のIC50 値を示した。実施例72 の化合物はスクリーニングＡにおいて10 μMで17％阻害を示した。即ち、これら の化合物もまた有用な治療活性を示すことが期待された。 式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩は、既に知られており上記し た治療分野で用いられている化合物と比較して、毒性が低く、より有効であり、 より選択的であり、より長時間作用し、活性スペクトルがより広く、より強力で あり、副作用がより少なく、より容易に吸収され、あるいはその他の有用な薬理 学的性質を有するという利点を有する。 式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩は、更に、酸化窒素合成酵素の ニューロンイソ形態に対する選択性がより高いため、その他のイソ形態の阻害に 関る副作用が少ない有用な治療活性を示すことが期待される。 本発明を以下の実施例により説明する。 実施例１ Ｎ-（４-（２-（(フェニルメチル)アミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェン カルボキシイミドアミド (a) Ｎ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）トリフルオロアセトアミド メタノール（12ml）中の４-ニトロフェネチルアミン塩酸塩(1.84ｇ，9.10ミリ モル)およびトリエチルアミン（3.03ml，21.70ミリモル）の撹拌溶液に、無水ト リフルオロ酢酸(1.51ml，10.66ミリモル)を滴下添加した。１分間撹拌した後、 溶媒を減圧下に除去し、残存物を水と混合し、塩化メチレン（３×20ml）で抽出 した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃 縮して、得られた固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させ、白色固体とし てＮ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）トリフルオロアセトアミド1.92ｇ（ 収率80％）を得た。融点103〜104℃ (b) Ｎ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）-Ｎ-（フェニルメチル）トリフル オロアセトアミド ０℃のTHF（５ml）中の工程(ａ)の生成物（0.89ｇ，3.40ミリモル）の撹拌溶 液に、NaH(60％，0.18ｇ，4.42ミリモル）次いでベンジルブロミド（0.50ml，4. 10ミリモル）を添加した。混合物を６時間室温で撹拌し、水でクエンチングし、 酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（18％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、Ｎ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）-Ｎ- （フェニルメチル）トリフルオロアセトアミド （0.52ｇ，44％）を無色の油状物として得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝353 (c) Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）-Ｎ-（フェニルメチル）トリフル オロアセトアミド THF／MeOH（100ml，１：１）中の工程(ｂ)の生成物（0.52ｇ，1.48ミリモル） の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を１時間50psiで水素添 加し、セライトで濾過し、濃縮し、Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）-Ｎ -（フェニルメチル）トリフルオロアセトアミドを得たが、これはTLCによれば均 質であり、次の反応にすぐに用いた。 (d) Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩 アセトン60ml中の２-チオフェンカルボキシチオアミド（Maybridge Chemical ）（11.1ｇ）の溶液をヨードメタン(13.4ｇ)で処理した。22℃で６時間の後、得 られた黄色の固体を濾過して集め、アセトン25mlで２回洗浄し、乾燥し、Ｓ-メ チル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩18.45ｇを得た。融点1 95℃（分解） (e) Ｎ-（４-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド イソプロパノール（６ml）中のＮ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）-Ｎ- （フェニルメチル）トリフルオロアセトアミド（0.48ｇ，1.48ミリモル）の溶液 に、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（0.42ｇ，1 .48ミリモル）を添加した。混合物を４時間撹拌し、メタノール(５ml)および２ Ｎ水酸化ナトリウム（６ml）で希釈し、１時間70℃に加熱した。溶媒 を減圧下に除去し、残存物を水に注ぎこみ、酢酸エチル(３×30ml)で抽出した。 合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して 得られた固体を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させ、白色固体としてＮ-（４- （２-（（フェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド（0.17ｇ，34％）を得た。融点116〜118℃ 実施例２ Ｎ-（４-（１-（(フェニルメチル)アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェン カルボキシイミドアミド (a) Ｎ-（（４-ニトロフェニル）メチル）トリフルオロアセトアミド 塩化メチレン（30ml）中の４-ニトロベンジルアミン塩酸塩（4.06ｇ，21.5ミ リモル）およびトリエチルアミン（6.60ml，47.4ミリモル）の撹拌溶液に、無水 トリフルオロ酢酸（3.34ml，23.7ミリモル）を滴下添加した。１分間撹拌した後 、水を添加し、層を分離させた。水層を更に塩化メチレン（３×20ml）で抽出し 、合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し て得られた固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させ、白色固体としてＮ- （（４-ニトロフェニル）メチル）トリフルオロアセトアミド3.9ｇ（収率73％） を得た。融点97〜98℃ (b) Ｎ-（（４-ニトロフェニル）メチル）-Ｎ-（フェニルメチル）トリフルオロ アセトアミド ０℃のTHF（10ml）中の工程(ａ)の生成物(1.0ｇ，4.03ミリモル)の撹拌溶液に 、NaH(60％，0.21ｇ，5.24ミリモル)次いでベンジルブロミド（0.72ml，4.84ミ リモル）を添加した。混合物を12時間室 温で撹拌し、水でクエンチングし、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせ た抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカ ゲル上のクロマトグラフィー（16％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、無色の油状 物としてＮ-（（４-ニトロフェニル）メチル）-Ｎ-（フェニルメチル）トリフル オロアセトアミド（0.50ｇ，40％）を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝339 (c) Ｎ-（（４-アミノフェニル）メチル）-Ｎ-（フェニルメチル）トリフルオロ アセトアミド THF／MeOH（100ml，１：１）中の工程(ｂ)の生成物（1.76ｇ，5.16ミリモル） の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を0.5時間50psiで水素添 加し、セライトで濾過し、濃縮し、Ｎ-（（４-アミノフェニル）メチル）-Ｎ-（ フェニルメチル）トリフルオロアセトアミドを得たが、これはTLCによれば均質 であり、次の反応にすぐに用いた。 (d) Ｎ-（４-（１-（（フェニルメチル）アミノ）メチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド イソプロパノール（６ml）中の工程(ｃ)の生成物（1.60ｇ，5.16ミリモル）の 溶液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施 例１の工程(ｄ)の生成物）（1.47ｇ，5.16ミリモル）を添加した。混合物を40℃ で24時間撹拌し、メタノール(５ml）および２Ｎ NaOH（15ml）で希釈し、１時間 70℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を水に注ぎこみ、酢酸エチル（ ３×30ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾 燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（８％メタノール／ 塩化メチレン）に付し、得られた固体 を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させ、白色固体としてＮ-（４-（１-（（フ ェニルメチル）アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドア ミド（60mg，４％）を得た。融点73〜74℃ 実施例３ Ｎ-（４-（１-（（フェネチル）アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド (a) Ｎ-（２-フェニルエチル）トリフルオロアセトアミド 塩化メチレン（30ml）中のフェネチルアミン（4.91ｇ，40.5ミリモル）および トリエチルアミン（6.50ml，46.6ミリモル）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢 酸(6.3ml，44.6ミリモル)を滴下添加した。１分間撹拌した後、水を添加し、層 を分離させた。水層を更に塩化メチレン（３×40ml）で抽出し、合わせた抽出液 を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた固体を 塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させ、白色固体としてＮ-（２-フェニルエチ ル）トリフルオロアセトアミド6.0ｇ（収率69％）を得た。融点50〜52℃ (b) Ｎ-（２-フェニルエチル）-Ｎ-（（４-ニトロフェニル）メチル）トリフル オロアセトアミド ０℃のTHF（10ml）中の工程(ａ)の生成物（2.0ｇ，9.26ミリモル）の撹拌溶液 に、NaH(60％，0.37ｇ，9.26ミリモル）次いで４-ニトロベンジルブロミド(1.0 ｇ，4.63ミリモル）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、水でクエンチン グし、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフ ィー（16％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、無色の油状物としてＮ-（２-フェニ ルエチル）-Ｎ-（(４-ニトロフェニル)メチル）トリフルオロアセトアミド(1.60 ｇ，98％)を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝353 (c) Ｎ-（２-フェニルエチル）-Ｎ-（（４-アミノフェニル）メチル）トリフル オロアセトアミド THF／MeOH（100ml，１：１）中の工程(ｂ)の生成物（1.60ｇ，4.54ミリモル） の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を0.75時間50psiで水素 添加し、セライトで濾過し、濃縮し、Ｎ-（２-フェニルエチル）-Ｎ-（（４-ア ミノフェニル）メチル）トリフルオロアセトアミドを得たが、これはTLCによれ ば均質であり、次の反応にすぐに用いた。 (d) Ｎ-（４-（１-（（２-フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド イソプロパノール（５ml）中の工程(ｃ)の生成物（1.47ｇ，4.54ミリモル）の 溶液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施 例１の工程(ｄ)の生成物）（1.30ｇ，4.54ミリモル）を添加した。混合物を40℃ で24時間撹拌し、メタノール(５ml)および２Ｎ NaOH（10ml）で希釈し、１時間7 0℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を水に注ぎこみ、酢酸エチル（ ３×30ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾 燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（10％メタノール／ 塩化メチレン）に付し、得られた固体を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させ、 白色固体としてＮ-（４-（１-（（２-フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニ ル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド（20mg，２％）を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝33 6 実施例４ Ｎ-（４-（２-（(２-クロロフェニルメチル)アミノ）エチル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド (a) Ｎ-（４-ニトロフェニル）エチル）-Ｎ-（（２-クロロフェニル）メチル） トリフルオロアセトアミド ０℃のTHF（10ml）中のＮ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）トリフルオロ アセトアミド（実施例１の工程(ａ)の生成物）(2.0ｇ，7.63ミリモル)および触 媒量の15-クラウン-５の撹拌溶液に、NaH(60％，0.18ｇ，4.42ミリモル)次いで ２-クロロベンジルブロミド(1.49ml，11.45ミリモル)を添加した。混合物を２時 間室温で撹拌し、水でクエンチングし、酢酸エチル(３×30ml)で抽出した。合わ せた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、シリ カゲル上のクロマトグラフィー（18％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、無色の油 状物としてＮ-（２-(４-ニトロフェニル)エチル）-Ｎ-（(２-クロロフェニル)メ チル）トリフルオロアセトアミド(2.31ｇ，78％)を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝353 (b) Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）-Ｎ-（（２-クロロフェニル）メチ ル）トリフルオロアセトアミド THF／MeOH（100ml，１：１）中の工程(ａ)の生成物（2.31ｇ，5.96ミリモル） の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を１時間50psiで水素添 加し、セライトで濾過し、濃縮し、Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）-Ｎ -（(２-クロロフ ェニル)メチル）トリフルオロアセトアミドを得たが、これはTLCによれば均質で あり、次の反応にすぐに用いた。 (c) Ｎ-（４-（２-（（２-クロロフェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド イソプロパノール（10ml）中の工程(ｂ)の生成物(2.1ｇ，5.96ミリモル)の溶 液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例 １の工程(ｄ)の生成物）（1.7ｇ，5.96ミリモル）を添加した。混合物を24時間 撹拌し、メタノール(10ml)および２Ｎ NaOH(６ml)で希釈し、１時間70℃に加熱 した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を水に注ぎこみ、酢酸エチル（３×30ml） で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過 し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（10％メタノール／塩化メチレ ン）に付し、得られた固体を再結晶（塩化メチレン／ヘキサン）させ、白色固体 としてＮ-（４-（２-((２-クロロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド（0.21ｇ，10％）を得た。融点81〜82℃ 実施例５ Ｎ-（４-（２-（（３-フルオロフェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド (a) Ｎ-（（３-フルオロフェニル）メチル）-Ｎ-（２-（４-ニトロフェニル）エ チル）トリフルオロアセトアミド ０℃のTHF（10ml）中のＮ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）トリフルオロ アセトアミド（実施例１の工程(ａ)の生成物）(1.5ｇ，5.75ミリモル)および触 媒量の15-クラウン-５の撹拌溶 液に、NaH(60％，0.25ｇ，6.34ミリモル)次いで３-フルオロベンジルブロミド(1 .40ml，11.45ミリモル)を添加した。混合物を４時間室温で撹拌し、水でクエン チングし、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフ ィー（18％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、無色の油状物としてＮ-（（３-フル オロフェニル）メチル）-Ｎ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）トリフルオロ アセトアミド（1.63ｇ，77％）を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝371 (b) Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）-Ｎ-（（３-フルオロフェニル）メ チル）トリフルオロアセトアミド THF／MeOH（100ml，１：１）中の工程(ａ)の生成物（1.63ｇ，4.40ミリモル） の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を１時間50psiで水素添 加し、セライトで濾過し、濃縮し、Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）-Ｎ -（(３-フルオロフェニル)メチル）トリフルオロアセトアミドを得たが、これは TLCによれば均質であり、次の反応にすぐに用いた。 (c) Ｎ-（４-（２-（（３-フルオロフェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド メタノール（10ml）中の工程(ｂ)の生成物（1.5ｇ，4.40ミリモル）の溶液に 、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１の 工程(ｄ)の生成物）（1.3ｇ，4.40ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌 し、メタノール（５ml）および２Ｎ NaO(８ml)で希釈し、１時間70℃に加熱した 。溶媒を減圧下に除去し、残存物を水に注ぎこみ、酢酸エチル（３×30ml）で 抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し 、濃縮し、得られた固体を再結晶（塩化メチレン／ヘキサン）させ、白色固体と してＮ-（４-（２-（（（３-フルオロフェニル）メチル）アミノ）エチル）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド（0.14ｇ，８％）を得た。融点13 0〜131℃ 実施例６ Ｎ-（４-（２-（（（２-メチルフェニル）メチル）アミノ）エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド (a) Ｎ-（（２-メチルフェニル）メチル）-Ｎ-（２-（４-ニトロフェニル）エチ ル）トリフルオロアセトアミド ０℃のTHF（10ml）中のＮ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）トリフルオロ アセトアミド（実施例１の工程(ａ)の生成物）(1.5ｇ，5.75ミリモル)および触 媒量の15-クラウン-５の撹拌溶液に、NaH(60％，0.25ｇ，6.34ミリモル)次いで ２-メチルベンジルブロミド(1.53ml，11.45ミリモル)を添加した。混合物を２時 間室温で撹拌し、水でクエンチングし、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合 わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、シ リカゲル上のクロマトグラフィー（18％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、無色の 油状物としてＮ-（（２-メチルフェニル）メチル）-Ｎ-（２-（４-ニトロフェニ ル）エチル）トリフルオロアセトアミド(1.76ｇ，84％)を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝3 67 (b) Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）-Ｎ-（（２-メチルフェニル）メチ ル）トリフルオロアセトアミド THF／MeOH（100ml，１：１）中の工程(ａ)の生成物（1.76ｇ，4.82ミリモル） の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を１時間50psiで水素添 加し、セライトで濾過し、濃縮し、Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）-Ｎ -（(２-メチルフェニル)メチル）トリフルオロアセトアミドを得たが、これはTL Cによれば均質であり、次の反応にすぐに用いた。 (c) Ｎ-（４-（２-（（(２-メチルフェニル)メチル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド メタノール（10ml）中の工程(ｂ)の生成物（1.62ｇ，4.82ミリモル）の溶液に 、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１の 工程(ｄ)の生成物）（1.37ｇ，4.82ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌 し、２Ｎ NaOH(８ml)で希釈し、１時間70℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し 、残存物を水に注ぎこみ、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた抽出液 を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた固体を 再結晶（塩化メチレン／ヘキサン）させ、白色固体としてＮ-（４-（２-（（（ ２-メチルフェニル）メチル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド（0.46ｇ，28％）を得た。融点105〜106℃ 実施例７ Ｎ-（４-（２-（メチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシ イミドアミド (a) Ｎ-メチル-Ｎ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）トリフルオロアセトア ミド ０℃のTHF（10ml）中のＮ-（２-（４-ニトロフェニル）エチ ル）トリフルオロアセトアミド（実施例１の工程(ａ)の生成物）(1.5ｇ，5.76ミ リモル)および触媒量の15-クラウン-５の撹拌溶液に、NaH（60％，0.25ｇ，6.34 ミリモル）次いでヨウ化メチル(0.71ml，11.45ミリモル)を添加した。混合物を ４時間室温で撹拌し、水でクエンチングし、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した 。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し 、無色の油状物としてＮ-メチル-Ｎ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）トリ フルオロアセトアミド（1.40ｇ，88％）を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝277 (b) Ｎ-メチル-Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）トリフルオロアセトア ミド THF／MeOH（100ml，１：１）中の工程(ａ)の生成物（1.45ｇ，5.25ミリモル） の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を１時間50psiで水素添 加し、セライトで濾過し、濃縮し、Ｎ-メチル-Ｎ-（２-（４-アミノフェニル） エチル）トリフルオロアセトアミドを得たが、これはTLCによれば均質であり、 次の反応にすぐに用いた。 (c) Ｎ-（４-（２-（メチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド メタノール（10ml）中の工程(ｂ)の生成物（1.32ｇ，5.37ミリモル）の溶液に 、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１の 工程(ｄ)の生成物）（1.53ｇ，5.37ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌 し、２Ｎ NaOH(８ml)で希釈し、１時間70℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し 、残存物を水に注ぎこみ、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた抽出 液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた固体 を再結晶（塩化メチレン／ヘキサン）させ、白色固体としてＮ-（４-（２-（（ ２-メチルフェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド（0.43ｇ，31％）を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝260 実施例８ Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミ ド (a) Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）トリフルオロアセトアミド THF/MeOH（100ml，１：１）中のＮ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）トリ フルオロアセトアミド（実施例１の工程(ａ)の生成物）(1.00ｇ，3.81ミリモル) の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を１時間50psiで水素添 加し、セライトで濾過し、濃縮し、Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）ト リフルオロアセトアミドを得たが、これはTLCによれば均質であり、次の反応に すぐに用いた。 (c) Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミド アミド メタノール（10ml）中の工程(ａ)の生成物（0.88ｇ，3.81ミリモル）の溶液に 、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１の 工程(ｄ)の生成物）（1.09ｇ，3.81ミリモル）を添加した。混合物を12時間撹拌 し、２Ｎ NaOH(８ml)で希釈し、１時間70℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し 、残存物を水に注ぎこみ、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた抽出 液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた固体 を再結晶（酢酸エチル／メタノール）させ、白色固体としてＮ-（４-（２-アミ ノエチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド(70mg，８％)を得 た。融点134〜137℃ 実施例９ Ｎ-（（４-モルホリニルメチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドア ミド (a) ４-（４-ニトロベンジル）モルホリン DMF 20.0ml中の４-ニトロベンジルブロミド（Aldrich）（2.00ｇ，0.0093モル ）および無水炭酸カリウム（Aldrich）（0.736ｇ，0.011モル）の撹拌溶液に、 モルホリン(0.796ml，0.0093モル)を添加した。反応混合物を50℃に加熱し、30 分間撹拌し、その後、更に0.1等量のモルホリンおよび炭酸カリウムを添加した 。30分後、反応混合物を水100mlでクエンチングし、酢酸エチル（４×100ml）で 抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を蒸発させた。 得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、４-（４-ニトロベン ジル）モルホリン1.90ｇを得た。 (b) （４-モルホリニルメチル）アニリン 圧力容器中、４-（４-ニトロベンジル）モルホリンの試料(1.00ｇ，0.0045モ ル)を各々25mlのTHFおよびメタノールに溶解した。触媒量の10％Pd／Ｃを添加し 、反応混合物を水素添加した。水素の取込が停止した時点で、触媒を濾過して除 去し、溶媒を蒸発させた。固体を各々30mlの酢酸エチルおよび水、および、２Ｎ 水酸化ナトリウム30mlに溶解した。水層を酢酸エチル（４×75ml）で抽出した。 有機層を集め、硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を真空下 に蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、（４ -モルホリニルメチル）アニリン0.68ｇを得た。 (c) Ｎ-（（４-モルホリニルメチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミ ドアミド 工程(ｂ)の生成物（0.68ｇ，0.0035モル）およびイソプロピルアルコール15.0 mlよりなる撹拌溶液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンカルボキシイミドヨウ化水素 酸塩（実施例１の工程(ｄ)の生成物）(0.99ｇ，0.0035モル）を添加した。混合 物を35℃で撹拌した。この混合物に、メタノール10.0mlをイソプロピルアルコー ル中２Ｍ塩酸とともに全ての反応体が溶液となるまで滴下添加した。反応混合物 を48時間撹拌放置した。次に反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液50mlで希釈し 、酢酸エチル（３×75ml）で抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上に 乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を溶離剤として塩化メチレン中10％メタノ ールを用いながらシリカゲルカラム上で分離した。溶媒を蒸発させ、粗製の固体 を酢酸エチルおよびヘキサンから２回再結晶させ、Ｎ-（（４-モルホリニルメチ ル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド60mgを得た。融点148〜1 50℃ 実施例10 Ｎ-（３-（（（フェニルメチル）アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミドビスオキサレート (a) Ｎ-（３-ニトロベンジル）ベンズアミド ０℃の塩化メチレン50mlおよび半飽和炭酸カリウム水溶液50mlの溶液中の３- ニトロベンジルアミン塩酸塩(2.45ｇ，0.013モル)の溶液に、塩化メチレン10ml 中のベンゾイルクロリド(2.1ｇ，0.0149 モル)の溶液を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、 次に一夜放置して室温に戻した。有機層を分離し、希塩酸および水で順次洗浄し た。乾燥(MgSO4)した有機相を真空下に濃縮し、標題生成物2.92ｇ（88％）を得 た。融点136〜8℃ (b) Ｎ-ベンジル-2,2,2-トリフルオロ-Ｎ-（３-ニトロベンジル）アセトアミド 窒素雰囲気下０℃の無水テトラヒドロフラン50ml中の工程(ａ)の生成物（2.85 ｇ，11.1ミリモル）の溶液に、ボランのTHF中1.0Ｍ溶液18.6ml(18.6ミリモル)を 添加した。次に反応混合物を5.5時間還流下に加熱した。溶液を一夜放冷し、次 にメタノール２mlおよび６Ｍ塩酸10mlを順次添加することによりクエンチングし た。反応混合物を再度１時間還流下に加熱した。室温に放冷した後、反応混合物 を塩基性化しエーテル中に抽出した。乾燥(MgSO4)し濃縮して油状物とした。こ の油状物を溶離剤として塩化メチレンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付し、油状物としてベンジル-３-（ニトロベンジル）アミン1.95ｇ（72％） を得た。０℃窒素雰囲気下、塩化メチレン20ml中の粗製ベンジル-３-（ニトロベ ンジル）アミン（1.95ｇ，8.05ミリモル）およびトリエチルアミン（2.6ml，18 ミリモル）の溶液を無水トリフルオロ酢酸(3.4ｇ，16ミリモル)に滴下添加した 。反応混合物を10分間撹拌し、水に注ぎこんだ。有機層を分離し、硫酸マグネシ ウム上に乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して油状物とした。溶離剤としてヘキサ ン中20％酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、油状物 として生成物1.46ｇ(54％)を得た。質量スペクトルｍ／ｅ 339（100％，Ｍ＋Ｈ ） (c) Ｎ-（３-アミノベンジル）-Ｎ-ベンジル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド メタノール100mlの溶液中に溶解した工程(ｂ)の生成物（1.21ｇ，3.58ミリモ ル）の溶液に、イソプロパノール中の飽和塩化水素溶液20mlおよび５％Pd／Ｃ 0 .1ｇを添加した。得られた溶液を１時間50psiで水素添加した。触媒を濾去し、 濾液を真空下に濃縮固化した。この固体をエーテルで磨砕し、塩酸塩として標題 化合物1.15ｇ（93％）を得た。油状物169〜74℃ (d) Ｎ-（３-（（(フェニルメチル)アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェン カルボキシイミドアミド イソプロパノール４ml中のＳ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨ ウ化水素酸塩（実施例１の工程(ｄ)の生成物）0.25ｇ（0.94ミリモル）の溶液に 、Ｎ-（３-アミノベンジル）-Ｎ-ベンジル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(塩 酸塩をとり2.5ＭNaOHで中和し塩化メチレン中に抽出することにより調製)0.41ｇ (1.3ミリモル)を添加した。反応混合物を５時間撹拌した。2.5Ｍ水酸化ナトリウ ム溶液（２ml）およびメタノール約５滴を添加し、得られた溶液を１時間還流下 に加熱した。溶液を濃縮し生成物を酢酸エチル中に抽出した。溶液を乾燥し、濃 縮して固体とした。この固体をメタノールに溶解し、シュウ酸二水和物(0.16ｇ ，1.3ミリモル)を添加した。得られた塩を収集し、乾燥してビスオキサレート塩 として標題化合物0.26ｇ（55％）を得た。融点178〜183℃ 実施例11 実施例２の化合物の合成の別法：Ｎ-（４-（((フェニルメチル)アミノ)メチル） フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドア ミド (a) Ｎ-（４-ニトロベンジル）ベンズアミド この化合物は実施例10の工程(ａ)の方法に従って調製した。４-ニトロベンジ ルアミン(2.45ｇ，0.013モル)およびベンジルクロリド（2.1ｇ，0.0149モル）か ら標題生成物2.45ｇ(77％)を単離した。融点150〜3℃ (b) Ｎ-ベンジル-2,2,2-トリフルオロ-Ｎ-（４-ニトロベンジル）アセトアミド 化合物ベンジル-（４-ニトロベンジル）アミンはベンジル-３-（ニトロベンジ ル）アミンの調製のための実施例10の工程(ｂ)に記載の方法を用いて調製した。 Ｎ-（４-ニトロベンジル）ベンズアミド2.49ｇ（9.36ミリモル）およびTHF中1.0 Ｍボラン18.6mlから、粗製のベンジル-（４-ニトロベンジル）アミン3.12ｇを得 たが、これは更に精製することなく用いた。この粗生成物を窒素下０℃で塩化メ チレン40ml中のトリエチルアミン4.3mlと混合した。この溶液に無水トリフルオ ロ酢酸3.6mlを滴下添加した。溶液を10分間撹拌し、水に注ぎこんで分離させた 。乾燥した有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物として標題化合物3.1ｇ（94 ％）を得た。 (c) Ｎ-（４-アミノベンジル）-Ｎ-ベンジル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド この化合物はＮ-（３-アミノベンジル）-Ｎ-ベンジル-2,2,2-トリフルオロア セトアミド調製のための実施例10の工程(ｃ)に記載の方法を用いて調製した。Ｎ -ベンジル-2,2,2-トリフルオロ-Ｎ-（４-ニトロベンジル）アセトアミド(3.1ｇ ，9.２ミリモル)から水素添加の後塩酸塩として標題化合物2.46ｇ（78％）を得 た。 イソプロパノールおよびエーテルから再結晶させて純粋な物質1.74ｇを得た。融 点115〜9℃。 (d) Ｎ-（４-（（(フェニルメチル)アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェン カルボキシイミドアミド イソプロパノール４ml中のＮ-（４-アミノベンジル）-Ｎ-ベンジル-2,2,2-ト リフルオロアセトアミドの遊離塩基0.60ｇ（1.9ミリモル）およびＳ-メチル-２- チオフェンチオカルボキシイミド（実施例１の工程(ｄ)に記載の方法と同様にし て調製した塩酸塩をとり、2.5Ｍ NaOHで中和し塩化メチレン中に抽出することに より調製）0.42ｇ（1.6ミリモル）から調製。反応混合物を５時間撹拌した。2.5 Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ml）およびメタノール約５滴添加し、得られた溶液 を１時間還流下に加熱した。溶液を濃縮し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。 溶液を乾燥し、濃縮して固体とした。これをイソプロパノール中ビスオキサレー トに変換し、95％エタノールから再結晶させて標題化合物110mg(10％)を得た。 融点209〜13℃ 実施例12 以下の化合物を実施例１の方法に従って調製した。 (a) Ｎ-（４-（２-（（(2,6-ジクロロフェニル)メチル）アミノ）エチル）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド 融点104〜105℃ (b) Ｎ-（４-（２-（（(２-ブロモフェニル)メチル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド融点81〜82℃ (c) Ｎ-（３-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エチル）フェ ニル）-３-チオフェンカルボキシイミドアミド二塩酸塩 融点145〜147℃ (d) Ｎ-（４-（２-（(2,6-ジクロロフェニルメチル)アミノ）エチル）フェニル ）-３-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点109〜110℃ (e) Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-３-チオフェンカルボキシイミド アミド二臭化水素酸塩 融点158〜170℃(分解) (f) Ｎ-（４-（２-（(2,6-ジクロロフェニルメチル)アミノ）エチル）フェニル ）-２-フランカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点101〜104℃ (g) Ｎ-（３-(３-(１-ピロリジニル)プロピル)フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド遊離塩基 融点110〜111℃ (h) Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-２-フロカルボキシイミドアミド ジオキサレート 融点162℃（分解） 実施例13 以下の化合物を実施例９の方法に従って調製した。 (a) Ｎ-（４-（（１-ピペリジニル）メチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点277〜278℃ (b) Ｎ-(４-（(１-ピロリジニル）メチル)フェニル)-２-チオフェンカルボキシ イミドアミド二臭化水素酸塩 融点248〜250℃ 実施例14 以下の化合物を実施例10の方法に従って調製した。 Ｎ-（３-（（（フェニルメチル）アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェン カルボキシイミドアミドジマレエート 融点171〜 173℃ 実施例15 以下の化合物を、実施例１の一般的方法に従って、工程(ｅ)から開始し、Ｓ- メチル-２-チオフェンカルボキシイミドヨウ化水素酸塩を３-（メチルアミノ） フェニルアミンと反応させることにより調製した。 Ｎ-（３-（（アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドア ミドジマレエート 融点145〜148℃ 実施例16 以下の化合物を実施例10の方法に従って調製した。 Ｎ-（３-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシアミジンジオキサレ ート融点132〜134℃ 実施例17 Ｎ-（３-（２-（エチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシ イミドアミド (a) （３-ニトロフェニル）アセチルクロリド チオニルクロリド(100ml，1.37モル)中の３-ニトロフェニル酢酸（10.0ｇ，55 .2ミリモル）の撹拌溶液を２時間還流下に加熱し、次に濃縮して褐色の固体とし て（３-ニトロフェニル）アセチルクロリド11.1ｇを得た。 (b) Ｎ-エチル-２-（３-ニトロフェニル）アセトアミド アイスバス上冷却した水（35ml）中の70重量％エチルアミンの撹拌溶液に（３ -ニトロフェニル）アセチルクロリド（３ｇ，15.0ミリモル）を１回で添加した 。得られた混合物を加温して透明な溶液 とし、放冷した。得られた沈殿を濾過して黄色の固体としてＮ-エチル-２-（３- ニトロフェニル）アセトアミド(2.2ｇ，71％)を得た。融点115〜117℃ (c) エチル-（２-(３-ニトロフェニル)エチル）アミン塩酸塩 窒素下テトラヒドロフラン（50ml）中の工程(ｂ)の生成物(2.2ｇ，10.6ミリモ ル)の撹拌溶液に、1.0Ｍボラン／テトラヒドロフラン(42ml，42ミリモル)を滴下 添加した。反応混合物を1.5時間還流下に加熱し、アイスバス上に冷却し、次に ６Ｎ HCl（75ml）を滴下添加した。得られた混合物を１時間還流し、20％水酸化 ナトリウム水溶液でpH11にまで塩基性化し、エーテルで２回抽出した。合わせた 抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物の塩酸塩を イソプロパノールおよび酢酸エチルから調製し、明黄色の固体としてエチル-（ ２-（３-ニトロフェニル）エチル）アミン塩酸塩（1.7ｇ，70％）を得た。融点1 86〜188℃ (d) ３-（２-エチルアミノエチル）フェニルアミン塩酸塩 メタノール（30ml）中の工程(ｃ)の生成物(1.7ｇ，7.0ミリモル)の溶液に、触 媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を30分間50psiで水素添加し、セライトで 濾過し、濃縮してオフホワイトの固体として３-（２-エチルアミノエチル）フェ ニルアミン塩酸塩(1.4ｇ，100％)を得た。融点192〜194℃ (e) Ｎ-（３-（２-（エチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド二臭化水素酸塩 イソプロパノール（20ml）およびジメチルホルムアミド（20ml）中の工程(ｄ) の生成物（1.4ｇ，7.0ミリモル）の溶液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカル ボキシイミドヨウ化水素酸塩(2.5ｇ， 8.8ミリモル)を添加した。混合物を16時間撹拌し、20％水酸化ナトリウム水溶液 で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で２回洗浄し、硫酸 マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して油状物2.7ｇを得た。二臭化水素酸 塩をイソプロパノールおよび酢酸エチルから形成し、イソプロパノール、メタノ ールおよび酢酸エチルから再結晶させて褐色の固体としてＮ-（３-（２-（エチ ルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド二臭化水 素酸塩（1.72ｇ，49％）を得た。融点192〜194℃（分解） 実施例18 Ｎ-（３-（３-（（フェニルエチル）アミノ）プロピル）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミドジオキサレート (a) ３-（３-フェニルエチルアミノプロピル）フェニルアミン二塩酸塩 上記化合物は実施例17の工程(ａ)〜(ｄ)の方法と同様にして調製した。 (b) Ｎ-（３-（３-（（フェニルエチル）アミノ）プロピル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート イソプロパノール（25ml）およびジメチルホルムアミド（25ml）中の工程(ａ) の生成物(3.0ｇ，9.17ミリモル)およびＳ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシ イミドヨウ化水素酸塩(3.3ｇ，11.5ミリモル)の溶液に、ピリジン（0.74ml，9.1 7ミリモル）を１回で添加した。混合物を16時間撹拌し、20％水酸化ナトリウム 水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で２回洗 浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物のジオキサレ ート塩をエタノールおよぴエーテルから形成し、エタノールから再結晶させて、 白色固体としてＮ-（３-（３-（(フェニルエチル)アミノ）プロピル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート（2.3ｇ，44％）を得 た。融点102〜105℃ 実施例19 Ｎ-（３-（２-（（（２-ブロモフェニル）メチル）アミノ）エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド (a) Ｎ-（２-ブロモベンジル）-２-（３-ニトロフェニル）アセトアミド 上記化合物は実施例17の工程(ａ)〜(ｂ)の方法と同様にして調製した。 (b) Ｎ-（２-ブロモベンジル）-２-（３-アミノフェニル）アセトアミド 85％氷酢酸（400ml）中の工程(ａ)の生成物(5.45ｇ，15.6ミリモル)の溶液に 亜鉛粉(10.2ｇ，156ミリモル)を１回で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、 濾過し、濃縮した。残存物を20％水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの 間に分配し、有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体 としてＮ-(２-ブロモベンジル)-２-（３-アミノフェニル）アセトアミド(4.7ｇ ，94％)を得た。融点110〜112℃ (c) ３-（２-（２-ブロモベンジルアミノ）エチル）フェニルアミン二塩酸塩 上記化合物は実施例17の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。 (d) Ｎ-（３-（２-（（(２-ブロモフェニル)メチル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 上記化合物は実施例18の工程(ｂ)の方法と同様にして調製した。融点175〜8℃ （分解） 実施例20 Ｎ-（３-（２-（フェニルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキ シイミドアミド二臭化水素酸塩 (a) （２-（３-ニトロフェニル）エチル）フェニルアミン 上記化合物は実施例17の工程(ａ)〜(ｃ)の方法と同様にして調製した。 (b) 2,2,2-トリフルオロ-Ｎ-（２-(３-ニトロフェニル)エチル）-Ｎ-フェニルア セトアミド 上記化合物は実施例１の工程(ａ)の方法と同様にして調製した。 (c) 2,2,2-トリフルオロ-Ｎ-（２-(３-アミノフェニル)エチル）-Ｎ-フェニルア セトアミド 上記化合物は実施例１の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。 (d) Ｎ-（３-（２-（フェニルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 上記化合物は実施例１の工程(ｅ)の方法と同様にして調製した。融点235〜240 ℃（分解） 実施例21 以下の化合物を実施例17に記載の方法と同様にして調製した。 (a) Ｎ-（４-（２-（エチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点176〜 178℃ (b) Ｎ-（４-（２-(２-プロピルアミノ)エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点240〜242℃（分解） (c) Ｎ-（４-（２-(１-プロピルアミノ)エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点233〜235℃（分解） (d) Ｎ-（４-（２-（ｔ-ブチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点241〜242℃ (e) Ｎ-（４-（２-（ｎ-ブチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点238〜240℃ (f) Ｎ-（３-（２-（メチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点219〜223℃ (g) Ｎ-（３-（２-(１-プロピルアミノ)エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点72〜75℃（軟化） (h) Ｎ-（３-（２-（ｔ-ブチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点232〜35℃（分解） (i) Ｎ-（３-（２-(２-プロピルアミノ)エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点206〜210℃（分解） (j) Ｎ-（３-（２-アミノエチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミド アミド二臭化水素酸塩 融点194〜199℃ (k) Ｎ-（３-（２-（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点232〜233℃（分解） (l) Ｎ-（３-（２-（ジエチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点75〜80℃（軟化） (m) Ｎ-（３-（２-（２-（1,2,3,4-テトラヒドロ）イソキノリニル）エチル）フ ェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点172〜175 ℃（分解） (n) Ｎ-（４-（３-（２-(1,2,3,4-テトラヒドロ)イソキノリル）プロピル）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点138〜142℃ （分解） (o) Ｎ-（４-（２-（3,5-ビストリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ）エ チル）フェニル-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点98〜100℃ (p) Ｎ-（４-（２-（ジエチルアミノ）エチル）フェニル-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド遊離塩基 融点113〜115℃ (q) Ｎ-（４-（２-（（３-クロロフェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル） ベンゼンカルボキシイミドアミド二塩酸塩、253〜254℃ (r) Ｎ-（４-（２-（（３-クロロフェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル） -３-クロロチオフェン-２-カルボキシイミドアミド二塩酸塩、257℃ (s) Ｎ-（４-（２-（（４-メチルフェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシアミジン二塩酸塩、218〜219℃ (t) Ｎ-（４-（２-(ピペロニルアミノ）エチル)フェニル）-２-チオフェンカル ボキシアミジン二塩酸塩 融点205〜6℃ 実施例22 以下の化合物を実施例18に記載の方法と同様にして調製した。 (a) Ｎ-（３-（２-（((２-クロロフェニル)メチル)アミノ）エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点155〜157℃（分解 ） (b) Ｎ-（３-（３-（（フェニルメチル）アミノ）プロピル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点138〜141℃（分解） (c) Ｎ-（４-（２-（((３-クロロフェニル)メチル)アミノ）エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシアミジンジオキサレート 融点216〜217℃ (d) Ｎ-（４-（２-（((４-クロロフェニル)メチル)アミノ）エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシアミジンジオキサレート 融点203〜204℃ (e) Ｎ-（４-（２-（((３-クロロフェニル)メチル)アミノ）エチル）フェニル） -３-クロロチオフェン-２-カルボキシイミドアミド二塩酸塩 融点257〜258℃ (f) Ｎ-（４-(３-(エチルアミノ)プロピル)フェニル-２-チオフェンカルボキシ イミドアミドジオキサレート融点98〜100℃ 実施例23 以下の化合物を実施例19に記載の方法と同様にして調製した。 (a) Ｎ-（３-（２-（（Ｎ-フェニルメチル-Ｎ-メチル）アミノ）エチル）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点85〜87℃ (b) Ｎ-（４-（２-（（Ｎ-フェニルメチル-Ｎ-メチル）アミノ）エチル）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点110〜112℃ (c) Ｎ-（３-（２-（((３-クロロフェニル)メチル)アミノ）エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点185〜88℃（分解） (d) Ｎ-（３-（２-（（（３-フルオロフェニル）メチル）アミノ）エチル）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点183〜4℃ (e) Ｎ-（４-（３-（((３-クロロフェニル)メチル)アミノ）プロピル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点212〜215℃ (f) Ｎ-（４-（３-（（フェニルメチル-Ｎ-メチル）アミノ）プロピル）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点228〜232℃（ 分解） (g) Ｎ-（４-（２-（（エチル）（フェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点87〜89℃ (h) Ｎ-（４-（２-（（プロピル）（フェニルメチル）アミノ）エチル）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点100〜102℃ (i) Ｎ-（４-（２-((1,1-ジメチルエチル)（フェニルメチル）アミノ)エチル） フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点145〜148℃ (j) Ｎ-（４-（２-（((3,4-ジクロロフェニル)メチル)アミノ）エチル）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点111〜114℃ 実施例24 Ｎ-（４-（３-（（フェニルアミノ）カルボニル）プロピル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド (a) ４-（３-（（フェニルアミノ）カルボニル）プロピル）アニリン チオニルクロリド20ml中の４-（４-ニトロフェニル）酪酸（5.0ｇ，0.023モル ）の撹拌溶液を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗製の酸クロリド2.5ｇをテ トラヒドロフラン30mlおよびトリエチルアミン10ml中のアニリン(2.0ｇ，0.02モ ル)の撹拌溶液に滴下添加し、次に反応混合物を18時間撹拌した。トリエチルア ミン塩酸塩を濾過して分離し、酢酸エチル50mlを有機相に添加した。有機相を１ Ｎ塩酸１×100mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶媒を蒸発して黄 色の固体を得た。固体をメタノール100mlに溶解し、10％Pd／Ｃ250mgを添加し、 反応混合物を４時間にわたり水素添加した。生成物は還元されていなかったこと が解ったため、次にメタノール100mlに溶解した。イソプロパノール中の塩酸の 飽和溶液10mlを添加し、次に10％Pd／Ｃ250mgを添加した。混合物を４時間水素 添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。残存物を最小量のメタノールを含 有する熱水100mlに溶解し、次に、溶液を50％ 水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。混合物を酢酸エチル150mlで抽出し、抽 出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させ、TLC上で１スポットを示す固体 の４-（３-（（（フェニル）アミノ）カルボニル）プロピル）アニリン1.0ｇを 得た。 (b) Ｎ-（４-（３-（(フェニルアミノ)カルボニル）プロピル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド イソプロパノール約５ml中の工程(ａ)の生成物（1.00ｇ，0.0037モル）の撹拌 懸濁液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例 １の工程(ｄ)の生成物）（1.01ｇ，0.0035モル）を添加した。この混合物を１時 間還流し、次に放冷して固体とした。生成物を濾過し、真空下に一夜乾燥させ、 Ｎ-（４-（３-（（フェニルアミノ）カルボニル）プロピル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド1.76ｇを得た。融点229〜231℃ 実施例25 以下の化合物を実施例24の記載の方法と同様にして調製した。 (a) Ｎ-（４-（３-（（フェニルメチルアミノ）カルボニル）プロピル）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド融点169〜171℃ (b) Ｎ-（４-（３-（（１-ピロリジル）カルボニル）プロピルオキシ）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド融点191〜194℃ (c) Ｎ-（４-（３-（（４-モルホリニル）カルボニル）プロピルオキシ）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド 融点136〜138℃ (d) Ｎ-（４-（２-（（フェニルメチルアミノ）カルボニル）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド 融点63〜65℃ (e) Ｎ-（３-（２-（（フェニルアミノ）カルボニル）エチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド 融点203〜205℃ (f) Ｎ-（４-（３-（(フェニルアミノ)カルボニル）プロピル）フェニル）-２- ピロールカルボキシイミドアミド 融点195〜196℃ (g) Ｎ-(４-(３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル)フェニル)-２-フロカ ルボキシイミドアミド 融点197〜199℃ (h) Ｎ-（４-（３-（(フェニルアミノ)カルボニル）プロピル）フェニル）-３- クロロ-２-チオフェンカルボキシイミドアミド 融点141〜144℃ (i) Ｎ-（（３-（（フェニルアミノ）カルボニル）プロピル）フェニル）-１-メ チルピロール-２-カルボキシイミドアミド融点154〜155℃ (j) Ｎ-（４-（３-（１-（４-メチルピペラジニル）カルボニル）プロピル）フ ェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド 融点132〜134℃ 実施例26 Ｎ-（４-（３-（(１-ピロリジル)カルボニル）プロピル）フェニル）チオフェン -２-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩 (a) ４-（３-（（１-ピロリジニル）カルボニル）プロピル）アニリン ４-（４-ニトロフェニル）酪酸(2.25ｇ，0.01076モル)をジクロロメタン40ml に溶解し、氷／アセトン浴上−５℃に冷却した。トリエチルアミン(1.09ｇ，0.0 1076モル)およびエチルクロロホルメート(1.17ｇ，0.01076モル)を添加し、混合 物を10分間撹拌した後、ピロリジン(0.92ｇ，0.01291モル)を温度を０℃未満に 維持しながら滴下添加した。10分後、冷浴を外し、反応混合物を室温で16時間撹 拌した。ジクロロメタン溶液を飽和重炭酸ナトリウム２×75mlおよび水２×75ml で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を真空下に 蒸発させて透明な茶色の油状物2.19ｇを得た。透明な茶色の油状物を50psi水素 下に還元し、その際エタノールを溶媒として、そして10％Pd／Ｃを触媒として用 いた。４時間後、触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させて油状物として４-（ ３-（（１-ピロリジニル）カルボニル）プロピル）アニリンを得たが、これは放 置したところ固化した（これをそのまま用いた）。 (b) Ｎ-（４-（３-（(１-ピロリジル)カルボニル）プロピル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩 Ｓ-メチル-２-チオフェンカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１の工程( ｄ)の生成物）（1.53ｇ，0.00538モル）をイソプロパノール６ml中の工程(ａ)の 生成物(1.50ｇ，0.00646モル)に添加し、16時間室温で撹拌した。得られた固体 の懸濁液をイソプロパノール50mlで希釈し、固体を濾過して集めＮ-（４-（３-( (１-ピロリジル)カルボニル)プロピル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイ ミドアミドヨウ化水素酸塩を得た。融点213〜216℃ 実施例27 以下の化合物を実施例26の方法と同様にして調製した。 (a) Ｎ-（４-（３-（（４-モルホリニル）カルボニル）プロピル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩 融点189〜192℃ (b) Ｎ-（４-（（フェニルアミノ）カルボニル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド 融点200〜201℃ (c) Ｎ-（４-（２-（(４-モルホリニル)カルボニル）エチル）フェニル）-２-メ チルチアゾール-４-カルボキシイミドアミド 融点280〜281℃ 実施例28 Ｎ-（４-（２-（（（４-モルホリニル）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル ）チオフェン-２-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩 (a) ４-（２-（（（４-モルホリニル）カルボニル）アミノ）エチル）アニリン 塩酸塩 テトラヒドロフラン50ml中の４-ニトロフェネチルアミン塩酸塩(4.0ｇ，0.24 モル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン10mlを添加した。これにテトラヒドロフ ラン20ml中の４-モルホリンカルボニルクロリド（3.6ｇ，0.024モル）を滴下添 加し、反応混合物を６時間撹拌した。トリエチルアミン塩を濾過して分離し、有 機相を１Ｎ塩酸１×100mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を蒸発させて、粗製の油状物を得た。次に粗製の油状物をメタノール250mlに 溶解し、10％Pd／Ｃ 250mgを添加し、反応混合物を４時間水素添加した。触媒を 濾去し、溶媒を蒸発させた。残存物に酢酸エチル150mlを添加し、次に塩化水素 ガスを添加して塩を形成し た。冷却により、４-（２-（（(４-モルホリニル)カルボニル）アミノ）エチル ）アニリン塩酸塩が桃色の固体として結晶化し、これを濾過して収集した。収量 4.4ｇ。 (b) ４-（２-（（（４-モルホリニル）カルボニル）アミノ）エチル）アニリン 工程(ａ)の生成物4.4ｇを水200mlに溶解した。混合物を50％水酸化ナトリウム 溶液で塩基性とし、酢酸エチル２×50mlで抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ 、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に蒸発させて固体とした。固体を熱酢酸 エチルおよびヘキサンに溶解し、冷却により４-（２-(((４-モルホリニル)カル ボニル)アミノ)エチル）アニリンの結晶が形成した。元素分析値：計算値：Ｃ： 62.63、Ｈ：7.68、Ｎ：16.85；測定値：Ｃ：62.43、Ｈ：7.65、Ｎ：16.59 (c) Ｎ-（４-（２-（（（４-モルホリニル）カルボニル）アミノ）エチル）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩 工程(ｂ)の生成物1.0ｇおよびＳ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミド ヨウ化水素酸塩（実施例１の工程(ｄ)の生成物）1.09ｇを最小量のイソプロパノ ール中合わせた。混合物を１時間還流した。得られた溶液を冷却し、固化させ、 沈殿させて、濾過して収集し、Ｎ-（４-（２-（（（４-モルホリニル）カルボニ ル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドヨウ化 水素酸塩0.95ｇを得た。融点209〜211℃ 実施例29 Ｎ-（４-（３-（（（フェニル）アミノ）カルボニル）プロピル オキシ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩 (a) ４-（４-ニトロフェノキシ）酪酸 エチル４-ブロモブチレート9.9ｇ、４-ニトロフェノール7.0ｇおよび炭酸ナト リウム6.0ｇをDMF 50ml中で合わせ、混合物を４時間100℃のホットプレート上で 加温した。固体を濾過して分離し、アセトン20mlで洗浄し、濾液を冷水で希釈し て400mlとし、酢酸エチル50mlとヘキサン50mlを合わせたもので抽出した。得ら れた有機層を0.2Ｍ炭酸カリウム３×200mlで洗浄し、未反応のニトロフェノール を除去した。得られた有機層を真空下に蒸発させて黄色の油状物11ｇを得た。粗 製の黄色の油状物をメタノール200mlで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム25mlで処 理し、室温で一夜撹拌した。混合物を真空下に蒸発させ、水で希釈して250mlと した。溶液をセライトで透明化し、次に４Ｍ塩酸20mlで酸性化した。得られた固 体を濾過して集め、水で洗浄し、真空下に乾燥して４-（４-ニトロフェノキシ） 酪酸を得た。融点116〜118℃ (b) ４-（３-（（（フェニル）アミノ）カルボニル）プロピルオキシ）アニリン チオニルクロリド20ml中の４-(４-ニトロフェノキシ)酪酸4.0ｇの溶液を４時 間還流し、次に過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発させた。粗製の酸クロリ ドをTHF 30ml中のアニリン1.68ｇおよびトリエチルアミン10mlの溶液に添加し、 反応混合物を18時間撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を酢酸エチル50mlで希 釈した。溶液を１Ｎ塩酸100mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発さ せて固体とした。固体をメタノール100mlに溶解し、合計40時間 10％Pd／Ｃを用いて水素添加し、４-（３-（（（フェニル）アミノ）カルボニル ）プロピルオキシ）アニリン1.25ｇを白色固体として得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝271 (c) Ｎ-（４-（３-（（（フェニル）アミノ）カルボニル）プロピルオキシ）フ ェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩 工程(ｂ)の生成物1.0ｇおよびＳ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミド ヨウ化水素酸塩（実施例１の工程(ｄ)の生成物）1.01ｇを最小量のイソプロパノ ール中合わせ、混合物を１時間還流した。得られた透明な溶液を冷却し、固体を 沈殿させ、濾過して収集し、Ｎ-（４-（３-（（（フェニル）アミノ）カルボニ ル）プロピルオキシ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドヨウ化 水素酸塩1.76ｇを得た。融点229〜231℃ 実施例30 Ｎ-（４-（２-((（トリフルオロメチル）カルボニル)アミノ)エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド (a) ４-（２-（（（トリフルオロメチル）カルボニル）アミノ）エチル）ニトロ ベンゼン メタノール（12ml）中の４-ニトロフェネチルアミン塩酸塩(1.84ｇ，9.10ミリ モル)およびトリエチルアミン（3.03ml，21.70ミリモル）の撹拌溶液に、無水ト リフルオロ酢酸(1.51ml，10.66ミリモル)を滴下添加した。１分間撹拌した後、 溶媒を減圧下に除去し、残存物を水と混合し、塩化メチレン（３×20ml）で抽出 した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃 縮して、得られた固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶 させ、白色固体として４-（２-（（（トリフルオロメチル）カルボニル）アミノ ）エチル）ニトロベンゼン1.92ｇ（収率80％）を得た。融点103〜104℃ (b) ４-（２-（（（トリフルオロメチル）カルボニル）アミノ）エチル）アニリ ン THF／MeOH（100ml，１：１）中の工程(ａ)の生成物（0.52ｇ，1.98ミリモル） の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を１時間50psiで水素添 加し、セライトで濾過し、濃縮し、４-（２-((（トリフルオロメチル）カルボニ ル)アミノ)エチル）アニリンを得たが、これはTLCによれば均質であり、次の反 応にすぐに用いた。 (c) Ｎ-（４-（２-（（（トリフルオロメチル）カルボニル）アミノ）エチル） フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド イソプパノール（６ml）中の工程(ｂ)の生成物（0.30ｇ，1.29ミリモル）の溶 液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１の 工程(ｄ)の生成物）（0.37ｇ，1.29ミリモル）を添加した。混合物を４時間撹拌 し、飽和NaCl（50ml）および50％NaOH（４ml）の溶液中に移し、酢酸エチル（３ ×20ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥 し、濾過し、濃縮し、得られた固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶させ、僅 かに黄色の固体としてＮ-（４-（２-（（（トリフルオロメチル）カルボニル） アミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド0.19ｇ（収 率43％）を得た。融点181〜182℃ 実施例31 Ｎ-（４-（２-（（（メチル）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド (a) ４-（２-（（（メチル）カルボニル）アミノ）エチル）ニトロベンゼン 無水トリフルオロ酢酸を無水酢酸とした他は実施例30の工程(ａ)の方法を用い て上記化合物を調製した。得られた淡黄色の固体1.28ｇは次の反応にすぐに用い た。 (b) ４-（２-（（（メチル）カルボニル）アミノ）エチル）アニリン THF／MeOH（100ml，１：１）中の工程(ａ)の生成物（0.82ｇ，3.94ミリモル） の撹拌溶液に、１Ｎ HCl ４mlおよび触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を ４時間50psiで水素添加し、セライトで濾過し、濃縮して固体とした。固体を飽 和NaCl（50ml）および50％NaOH（４ml）の溶液に移し、酢酸エチル（３×20ml） で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過 し、濃縮して、得られた固体を次の反応にすぐに用いた。 (c) Ｎ-（４-（２-（((メチル)カルボニル)アミノ）エチル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド 上記化合物は実施例30の工程(ｃ)の方法に従って調製した。酢酸エチル／メタ ノールから再結晶させた後、褐色の固体0.56ｇを得た。融点186〜187℃ 実施例32 Ｎ-（４-（２-（（（フェニルメチル）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド (a) ４-（２-（（（フェニルメチル）カルボニル）アミノ）エチル）ニトロベン ゼン 上記化合物は、無水トリフルオロ酢酸をフェニルアセチルクロリドとした他は 実施例30の工程(ａ)の方法に従って調製した。得られた淡黄色の固体1.42ｇをす ぐに次の反応に用いた。 (b) ４-（２-（（（フェニルメチル）カルボニル）アミノ）エチル）アニリン 実施例８の工程(ｂ)に記載の方法と同様にして上記化合物を調製した。得られ た油状物はすぐに次の反応に用いた。 (c) Ｎ-（４-(２-（((フェニルメチル)カルボニル)アミノ）エチル)フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド 実施例30の工程(ｃ)の方法に従って上記化合物を調製した。酢酸エチル／メタ ノールから再結晶させた後、褐色の固体0.45ｇを得た。融点210〜211℃ 実施例33 Ｎ-（４-（２-（（（フェニル）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド (a) ４-（２-（（（フェニル）カルボニル）アミノ）エチル）ニトロベンゼン 無水トリフルオロ酢酸をベンゾイルクロリドとした他は実施例30の工程(ａ)の 方法に従って上記化合物を調製した。得られた淡黄色の固体1.77ｇをすぐに次の 反応に用いた。 (b) ４-（２-（（（フェニル）カルボニル）アミノ）エチル）アニリン 実施例８の工程(ｂ)に記載の方法と同様にして上記化合物を調製 した。得られた油状物はすぐに次の反応に用いた。 (c) Ｎ-（４-（２-（（（フェニル）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド 実施例30の工程(ｃ)の方法に従って上記化合物を調製した。酢酸エチル／メタ ノールから再結晶させた後、褐色の固体1.10ｇを得た。融点196〜197℃ 実施例34 Ｎ-（４-((（フェニル）イミノカルボニル)アミノ)フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド (a) Ｎ-（４-ニトロフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド ベンゾニトリル（25ml）の撹拌溶液に触媒量の４-ジメチルアミノピリジンを 添加した。これに、４-ニトロアニリン臭化水素酸塩(10.0ｇ，0.57モル)を添加 し、次に６時間190℃で加熱した。反応混合物を放冷し、イソプロパノール25ml を添加した。固体を濾過して集め、Ｎ-（４-ニトロフェニル）ベンゼンカルボキ シイミドアミド8.6ｇを得た。融点240〜241℃ (b) Ｎ-（４-アミノフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド メタノール200ml中の工程(ａ)の生成物(8.6ｇ，0.024モル)の入った加圧ビン に、イソプロパノール／HCl 20mlおよび10％Pd／Ｃ0.5ｇを添加した。反応混合 物を６時間水素添加し、触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。残存物にイソプロパ ノール50mlおよび酢酸エチル100mlを添加し、固体をスラリー化し、次に濾過し て集め、Ｎ-（４-アミノフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩10.6 ｇを得た。Ｎ-（４-アミノフェニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩を 水100mlおよび50％水酸化ナトリウム20mlに溶 解した。水相を酢酸エチル(３×100ml)で抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し た。溶媒を蒸発させて固体生成物Ｎ-（４-アミノフェニル）ベンゼンカルボキシ イミドアミド7.6ｇを得た。 (c) Ｎ-（４-（（（フェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド イソプロパノール５ml中の工程(ｂ)の生成物（1.1ｇ，0.0052モル）の撹拌懸 濁液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１ の工程(ｄ)の生成物）（1.5ｇ，0.0054モル）を添加し、反応混合物を48時間撹 拌した。固体を濾過して収集し、これを水100mlおよび50％水酸化ナトリウム10m lを含有する溶液に溶解し、水相を３回酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機相を 硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後溶媒を蒸発させて粗製の油状物を得た。粗 製の油状物をメタノール20mlに溶解し、HClガスを添加した。放置により、固体 が結晶化し、これを濾過して集めた。生成物Ｎ-（４-（（（フェニル）イミノカ ルボニル）アミノ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドを24時間 80℃で乾燥した。融点317〜318℃ 実施例35 実施例34に記載の方法と同様にして以下の化合物を調製した。 (a) Ｎ-N″-(1,4-フェニレン)ビス-２-チオフェンカルボキシイミドアミドヨウ 化水素酸塩 融点278〜279℃ (b) Ｎ-N″-(1,3-フェニレン)ビス-２-チオフェンカルボキシイミドアミド 融点 219〜220℃ (c) Ｎ-N″-(1,3-フェニレン)ビス-２-クロロフェニルカルボキシイミドアミド ジマレエート 融点200〜201℃ (d) Ｎ-N″-(1,4-フェニレン)ビス-３-クロロチオフェン-２-カルボキシイミド アミド遊離塩基 融点247〜248℃ (e) Ｎ-（４-（（（２-メトキシフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点187〜188℃ (f) Ｎ-（４-（（（フェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル）-３-クロ ロチオフェン-２-カルボキシイミドアミド遊離塩基 融点213〜214℃ (g) Ｎ-（４-（（（フェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル）-３-チオ フェンカルボキシイミドアミド二塩酸塩 融点323〜324℃ (h) Ｎ-（３-（（（フェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド 融点295〜296℃ (i) Ｎ-（４-（（（４-クロロフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミン二塩酸塩 融点296〜297℃ (j) Ｎ-（４-（（（２-クロロフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点166〜167℃ (k) Ｎ-（４-（（（４-ブロモフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点236〜237℃ (l) Ｎ-（４-（（（３-クロロ-４-メチルフェニル）イミノカルボニル）アミノ ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイ ミドアミド二塩酸塩融点294〜294℃ (m) Ｎ-（４-（（（3,5-ジメトキシフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点226〜227℃ (n) Ｎ-（４-（（(3,5-ジクロロフェニル)イミノカルボニル）アミノ）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点237〜238℃ (o) Ｎ-（４-（（（フェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル）-２-フラ ンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点210〜211℃ (p) Ｎ-（４-（（（３-メチルフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点205〜206℃ (q) Ｎ-（４-（（（３-メトキシフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点194〜195℃ (r) Ｎ-（４-（（（３-ブロモフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点293〜294℃ (s) Ｎ-（４-（（（３-クロロフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド二塩酸塩 融点310〜311℃ (t) Ｎ-（４-（（（３-メチルフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル ）-２-ピロールカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点210〜211℃ (u) Ｎ-（４-（（（４-クロロフェニル）イミノカルボニル）アミノ）フェニル ）-２-ピロールカルボキシイミドアミドジフマレート 融点228〜229℃ 実施例36 Ｎ-（４-（２-（（（フェニルアミノ）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシアミジンヨウ化水素酸塩 (a) Ｎ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）N′フェニル尿素 反応を行なう前に、４-ニトロフェニルアミン塩酸塩の試料3.09ｇを水20mlに 溶解し、２Ｎ NaOH 30mlで処理した。遊離の塩基をジエチルエーテル２×75mlで 抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、エーテルを約60mlの容量 となるまで真空下に蒸発させた。この溶液にフェニルイソシアネート1.81ｇを滴 下添加した。添加により沈殿した白色固体を３時間撹拌し、次に濾過して収集し 、エーテルで洗浄した。風乾によりＮ-（２-（４-ニトロフェニル）エチル）N′ フェニル尿素3.67ｇを得た。融点170〜172℃ (b) Ｎ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）N′フェニル尿素 メタノール／THFの50／50容量の混合物100ml中のＮ-（２-（４-ニトロフェニ ル）エチル）N′フェニル尿素3.67ｇの入った圧力ビンに、触媒量の５％Pd／Ｃ を添加した。混合物を24時間50psiの水素ガス下水素添加し、触媒を濾過し、TLC によれば出発物質と２つのより小さいRf値のスポットが認められた。溶媒を真空 下に蒸発させて除去し、得られた固体をメタノール中に溶解し、過剰なシュウ酸 を添加した。溶液にエタノールを添加してクエンチングし、析出した白色固体を 濾過して収集した。固体を２Ｎ NaOH 100mlで処理 し、遊離の塩基を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、 蒸発させて黄色の固体としてＮ-（２-（４-アミノフェニル）エチル）N′フェニ ル尿素（430mg）を得た。 (c) Ｎ-（４-（２-（((フェニルアミノ)カルボニル)アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシアミジンヨウ化水素酸塩 イソプロピルアルコール３ml中にスラリー化したＮ-（２-(４-ニトロフェニル )エチル）N′フェニル尿素430mgの溶液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンカルボキシ アミド二ヨウ化水素酸塩(実施例１の工程(ｄ)の生成物)435mgを添加した。混合 物を室温で16時間撹拌した。懸濁液をイソプロピルアルコール25mlで希釈し、固 体を濾過して収集し、黄色／褐色の固体を得た。固体をメタノール／エーテルか ら再結晶させた。２バッチを集め、合わせてＮ-（４-（２-（（（フェニルアミ ノ）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシアミジ ンヨウ化水素酸塩470mgを得た。融点216〜219℃ 実施例37 以下の化合物を実施例37の方法と同様の方法により調製した。 Ｎ-（４-(２-（（（フェニルアミノ）カルボニル）オキシ）エチル)フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド 融点222〜224℃ 実施例38 Ｎ-（４-（（ビス（フェニルメチル）アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド (a) ４-（（ビス（フェニルメチル）アミノ）メチル）ニトロベン ゼン DMF（25ml）中の４-ニトロベンジルアミン（1.61ｇ，10.60ミリモル）に、炭 酸カリウム(3.22ｇ，23.30ミリモル)次いでベンジルブロミド(2.64ml，22.30ミ リモル)を添加した。混合物を２日間撹拌し、水に注ぎこみ、酢酸エチル（３×5 0ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し 、濾過し、濃縮してシリカゲル上のクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキ サン）に付し４-（（ビス（フェニルメチル）アミノ）メチル）ニトロベンゼン （1.64ｇ，47％）を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝333 (b) ４-（（ビス（フェニルメチル）アミノ）メチル）アニリン ACOH（15ml）中の工程(ａ)の生成物（0.56ｇ，1.69ミリモル）に、塩化スズ(I I)二水和物（2.00ｇ，19.03ミリモル）次いで濃HCl（５ml）を添加した。混合物 を20時間撹拌し、０℃に冷却し、50％NaOHでクエンチングし、酢酸エチル（３× 50ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し 、濾過し、濃縮してシリカゲル上のクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキ サン）に付し、４-（（ビス（フェニルメチル）アミノ）メチル）アニリン（0.2 9ｇ，57％）を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝303 (c) Ｎ-（４-（（ビス（フェニルメチル）アミノ）メチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド イソプロパノール（６ml）中の工程(ｂ)の生成物（0.28ｇ，0.93ミリモル）の 溶液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１ の工程(ｄ)の生成物）（0.26ｇ，0.93ミリモル）を添加した。混合物を14時間撹 拌し、２Ｎ NaOH(２ml)でクエンチングし、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した 。合わせた 抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた 固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、白色固体としてＮ-（４-（（ビス （フェニルメチル）アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミ ドアミド(86mg，22％)を得た。融点127〜128℃ 実施例39 以下の化合物を実施例８の方法と同様の方法により調製した。 Ｎ-（４-（２-アミノメチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドア ミド臭化水素酸塩 融点188〜189℃ 実施例40 Ｎ-（３-（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-２-イルメチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 (a) ３-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-２-イルメチル)ニトロベンゼン DMF（25ml）中３-ニトロベンジルクロリド（2.00ｇ，11.66ミリモル）に、炭 酸カリウム(1.93ｇ，13.96ミリモル)次いで、テトラヒドロイソキノリン(1.55ｇ ，11.66ミリモル)を添加した。混合物を４時間撹拌し、水に注ぎこみ、酢酸エチ ル（３×50ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上 に乾燥し、濾過し、濃縮して油状物とした。油状物をエーテルに溶解し、IPA／H Clで処理して３-（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-２-イルメチル）ニトロ ベンゼン塩酸塩（1.96ｇ，55％）を得た。融点196〜197℃ (b) ３-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-２-イルメチル) アニリン塩酸塩 THF／MeOH（100ml，１：１）中の工程(ａ)の生成物（1.00ｇ，3.29ミリモル） の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を0.5時間50psiで水素添 加し、セライトで濾過し、濃縮して３-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-２- イルメチル)アニリン塩酸塩を得たが、これはTLCによれば均質であり、すぐに次 の反応に用いた。 (c) Ｎ-（３-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-２-イルメチル)フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド イソプロパノール（３ml）／DMF（１ml）中の工程(ｂ)の生成物（0.90ｇ，3.2 9ミリモル）の溶液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水 素酸塩（実施例１の工程(ｄ)の生成物）（0.94ｇ，3.29ミリモル）を添加した。 混合物を14時間撹拌し、２Ｎ NaOH（２ml）でクエンチングし、酢酸エチル(３× 30ml)で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し 、濾過し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(８％メタノール／塩化メチレン) に付し、遊離塩基として標題化合物を得た。IPA／HBrで処理して白色固体として Ｎ-（３-（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-２-イルメチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド（0.26ｇ，16％）を得た。融点＞179℃(分解 ) 実施例41 Ｎ-（４-（４-((フェニルメチル)アミノ)ブチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミドジマレエート (a) ４-（４-ニトロフェニル）-Ｎ-（フェニルメチル）ブチルアミド ジクロロメタン20mlに溶解した４-（４-ニトロフェニル）酪酸2.09ｇをベンジ ルアミン1.07ｇで処理し、懸濁固体とした。混合物をジフェニルホスホリルアジ ド2.75ｇおよびジオキサン20mlで処理し、４時間撹拌したところ、透明となった 。混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、２Ｍ炭酸カリウム100mlで２回、次いで１ Ｍ塩酸100mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させて固 体とした。固体をシクロヘキサン150mlおよび酢酸エチル50mlに溶解し、冷却し て白色固体を得た。この固体を濾過して集め、風乾して４-（４-ニトロフェニル ）-Ｎ-（フェニルメチル）ブチルアミドを得た。133〜135℃ (b) ４-（４-アミノフェニル）-Ｎ-（フェニルメチル）ブチルアミド塩酸塩 エタノール20mlおよび酢酸エチル20ml中の工程(ａ)の生成物0.80ｇを５％Pd／ Ｃ 0.4ｇで処理し、50psi水素下に置いた。１時間後、塩化メチレン中15％アセ トンを用いたTLCによれば新しいスポットRf 0.2が認められた。混合物を蒸発乾 固させ、次にトルエン30mlで処理した。残存物をTHF 10mlに溶解し、THF中１Ｍ リチウムアルミニウムハイドライド(Aldrich)５mlで処理し、透明な溶液とした 。室温１時間の後、２Ｍ水酸化ナトリウム１mlを滴下添加し、次に無水硫酸ナト リウム10ｇを添加した。30分間撹拌した後、混合物を濾過し、塩化水素ガスで処 理し、油状物とした。混合物をイソプロパノール３mlで処理し、更に塩化水素ガ スで処理し、固体とした。混合物を２時間−20℃で冷却し、次に、濾過し、風乾 して４-（４-アミノフェニル）-Ｎ-（フェニルメチル）ブチルアミド塩酸塩を得 た。塩化物分析値：計算値：20.78、測定値：20.64 (c) ４-（４-（（フェニルメチル）アミノ）ブチル）アニリン二塩酸塩 工程(ｂ)の生成物をTHF ５mlに懸濁し、THF中１Ｍリチウムアルミニウムハイ ドライド(Aldrich)５mlで処理し、透明な溶液とした。混合物を５時間還流する まで加温し、次に冷却した。半固体の塊をジエチルエーテルで希釈して20mlとし 、次に２Ｍ水酸化ナトリウム１mlを滴下添加し、次に無水硫酸ナトリウム４cm3 を添加した。15分間撹拌した後、混合物を濾過し、固体をジエチルエーテル20ml で洗浄した。合わせた濾液を塩化水素ガスで処理し、室温になるまで放冷した。 形成した固体を濾過して集め、真空下に乾燥して４-（４-（（フェニルメチル） アミノ）ブチル）アニリン二塩酸塩を得た。塩化物分析値：計算値：21.66、測 定値：21.63 (d) Ｎ-（４-（４-（（フェニルメチル）アミノ）ブチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド 工程(ｃ)の生成物0.50ｇおよびＳ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミ ドヨウ化水素酸塩（実施例１の工程(ｄ)の生成物）0.44ｇをイソプロパノール４ ml中で合わせ、60℃に加温した。２時間後、シリカ上のクロロホルム中15％メタ ノールを用いたTLCによれば、出発物質のアニリンはほとんど消費されており、 より小さいRf値の新しいスポットが形成した。混合物を１Ｍ炭酸カリウム20mlで 希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を炭酸カリウム10ｇで乾燥し 、マレイン酸0.150ｇで処理してガム状の沈殿を得た。沈殿と上澄みをTLCで比較 したところ、沈殿は出発物質のアミンと生成物の混合物であり、上澄みはほぼ生 成物のみを含有していた。上澄みを再度マレイン酸0.150ｇで処理し、ガム状の 沈殿を形 成し、残りの上澄みをデカンテーションにより棄てた。固体をメタノール５mlに 溶解し、ジエチルエーテル100mlで沈殿させた。得られたガム状の沈殿物を水１m lと反応させ、アセトンで希釈して200mlとし、透明な溶液とし、ジエチルエーテ ルで希釈して275mlとし、−20℃に冷却した。固体を濾過して集め、ジエチルエ ーテル20mlで洗浄し、真空下に乾燥し、Ｎ-（４-（４-（（フェニルメチル）ア ミノ）ブチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジマレエート を得た。融点104〜106℃ 実施例42 Ｎ-(４−(（（（２-チオフェニル）イミノメチル）アミノ）メチル)フェニル)- ２-チオフェンカルボキシイミドアミドジフマレート (a) ４-アミノメチルアニリン メタノール（200ml）中の４-ニトロベンジルアミン塩酸塩（9.0ｇ，0.0477)の 溶液に、IPA／HCl 20mlおよび触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を４時間5 0psiで水素添加し、セライトで濾過し、濃縮して固体とした。次にこの固体を水 300mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム20mlに溶解し、塩化メチレン(３×100ml)中に 抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して油 状物として４-アミノメチルアニリン（6.1ｇ）を得た。 (b) Ｎ-（４-（（((２-チオフェニル)イミノメチル)アミノ）メチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジフマレート ジメチルホルムアミド（10ml）およびイソプロパノール（10ml）中の４-アミ ノメチルアニリン(1.6ｇ，0.0013ミリモル)の撹拌溶 液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例 １の工程(ｄ)の生成物）（4.4ｇ，0.015ミリモル）を添加した。混合物を72時間 40℃に加熱した。反応混合物を水酸化ナトリウム20％水溶液で希釈し、固体を濾 過して集め、2.5ｇを得た。フマル酸塩をイソプロパノールおよびメタノールか ら形成し、Ｎ-（４-（（（（２-チオフェニル）イミノメチル）アミノ）メチル ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジフマレート（2.0ｇ）を 得た。融点200〜201℃ 実施例43 以下の化合物を実施例17に記載の方法と同様にして調製した。 (a) Ｎ-（３-(３-(１-ピロリジニル)プロピル)フェニル）フェニルカルボキシイ ミドアミドジオキサレート 融点138〜139℃ (b) Ｎ-（４-（２-（（４-メトキシフェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点144〜145℃ (c) Ｎ-（４-（２-（（４-メチルフェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド一塩酸塩 融点225〜226℃ (d) Ｎ-（３-（２-（(３-フェニルプロピル)アミノ）エチル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点183〜186℃ (e) Ｎ-（３-（２-（（２-メチルフェニルメチル）アミノ）エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 融点114〜116℃ (f) Ｎ-〔４-（２-（（１-インダニル）エチル）アミノ）フェ ニル〕-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点95℃（分解 ） (g) Ｎ-（４-（２-（（（４-ピリジル）メチル）アミノ）エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド三塩酸塩 融点＞250℃ (h) Ｎ-（４-（２-（（（２-チエニル）メチル）アミノ）エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点226〜227℃ 実施例44 Ｎ-（３-（２-（（２-フェニルエチル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 (a) Ｎ-（２-フェニルエチル）-３-ニトロフェニルアセトアミド ３-ニトロフェニル酢酸2.50ｇ（0.0138モル）をチオニルクロリド25ml中還流 した。溶媒を蒸発させ残存物をTHF 50mlに溶解し、フェネチルアミン3.51ｇ(0.2 90モル)を０℃で滴下添加した。混合物を48時間撹拌し、アミンの塩酸塩を白色 固体として濾過して分離した。洗浄液を蒸発させて鈍いオレンジ色の油状物Ｎ- （２-フェニルエチル）-３-ニトロフェニルアセトアミド4.48ｇを得た。生成物 をMSおよびNMRで分析した。 (b) Ｎ-（２-フェニルエチル）-２-（３-ニトロフェニル）エチルアミン 乾燥THF 80ml中の工程(ａ)の生成物4.48ｇ（0.0158モル）の撹拌溶液に、THF 中１Ｍボラン47.4mlを添加した。混合物を３時間還流下に加熱し、冷却し、メタ ノール10mlを慎重に添加し、次いで、 ４Ｎ HCl 20mlを添加した。溶液を真空下に蒸発させることにより濃縮し、赤み をおびた液体を得た。油状物を２Ｍ NaOHで塩基性化し、生成物をEtOAc ３×50m lで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させて油状 物を得た。油状物をHCl／イソプロパノール溶液に溶解した。白色の固体が形成 し、濾過して集め、Ｎ-（２-フェニルエチル）-２-（３-ニトロフェニル）エチ ルアミン2.63ｇを得た。融点196〜200℃ (c) Ｎ-（２-フェニルエチル）-Ｎ-（２-（３-ニトロフェニル）エチル）トリフ ルオロアセトアミド ジクロロメタン40ml中の工程(ｂ)の生成物2.63ｇ（0.00857モル）のスラリー に、トリエチルアミン1.99ｇ（0.0197モル）を添加し、混合物を０℃に冷却し、 無水トリフルオロ酢酸2.34ｇ（0.111モル）を滴下添加した。45分後、混合物を 水50mlでクエンチングし、生成物をジクロロメタン３×50mlで抽出した。有機層 を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させて、油状物としてＮ-（２-フ ェニルエチル）-Ｎ-（２-（３-ニトロフェニル）エチル）トリフルオロアセトア ミド3.3ｇを得た。 (d) Ｎ-（２-フェニルエチル）-Ｎ-（２-（３-アミノフェニル）エチル）トリフ ルオロアセトアミド THFおよびメタノール各々75ml中の工程(ｃ)の生成物3.3ｇの溶液に、触媒量の 10％Pd／Ｃを添加した。50psi水素下１時間後、反応は終了した。触媒を濾去し 、溶媒を蒸発させて油状物としてＮ-（２-フェニルエチル）-Ｎ-（２-（３-アミ ノフェニル）エチル）トリフルオロアセトアミド2.88ｇを得た。 (e) Ｎ-（３-（２-（（２-フェニルエチル）アミノ）エチル） フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 イソプロパノール15ml中の工程(ｄ)の生成物2.88ｇ（0.00857モル）の溶液に 、Ｓ-メチル-２-チオフェンカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１の工程( ｄ)の生成物）2.94ｇを添加した。混合物を16時間室温で撹拌し、次に固体の黄 色の残存物を濾過して棄てた。洗浄液を蒸発させ、残存物を最小量のメタノール に溶解し、溶液を２Ｍ NaOHで塩基性化し、30分間50℃に加熱した。脱保護した 生成物を酢酸エチル３×50mlで抽出し、有機層を合わせ、水２×50mlで洗浄し、 硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させて油状物を得た。遊離塩基をHBrのイソ プロパノール溶液に溶解した。酢酸エチルを添加して冷却することにより形成し た固体を濾過して集め、Ｎ-（３-（２-（（２-フェニルエチル）アミノ）エチル ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩102mgを得 た。融点137〜139℃ 実施例45 以下の化合物を実施例44の方法と同様にして調製した。 (a) Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-２-ピロールカルボキシイミドア ミドジオキサレート 融点145℃（分解） (b) （Ｓ）-Ｎ-（４-（２-（（１-フェニルエチル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド二塩酸塩 融点197℃（分解） (c) （Ｒ）-Ｎ-（４-（２-（（１-フェニルエチル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 遊離92〜94℃ (d) Ｎ-（３-（２-（（４-フェニルブチル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 融点136〜139℃ 実施例46 Ｎ-（４-（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノメチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミドオキサレート (a) ４-（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノメチル）ニトロベンゼン ４-ニトロベンジルアミン塩酸塩５ｇおよび水200mlを重炭酸ナトリウム10ｇで 処理した。混合物を酢酸エチル50ml、次にベンジルクロロホルメート４mlで処理 した。４時間後、混合物をヘキサン200mlで処理し、析出した固体を濾過して集 めた。粗生成物を熱メタノール150mlに溶解し、濾過し、水250mlで希釈し、冷却 した。得られた固体を収集して４-（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミ ノメチル）ニトロベンゼンを得た。融点92〜93℃ (b) ４-（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノメチル）アニリン 工程(ａ)の生成物6.0ｇを酢酸10mlおよびメタノール100mlで処理した。混合物 を硫化白金／カーボン0.97ｇで処理し、そして50psi水素ガスで処理し、20時間 後、混合物を濾過し、真空下に蒸発させた。残存物をエーテル50mlに溶解し、ヘ キサンで希釈して200mlとした。次に混合物を５日間撹拌し、濾過して４-(((フ ェニルメトキシ)カルボニル)アミノメチル)アニリンを得た。融点60〜64℃ (c) Ｎ-（４-（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノメチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミドオキ サレート 工程(ｂ)の生成物0.89ｇおよびＳ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミ ドヨウ化水素酸塩(実施例１の工程(ｄ)の生成物)1.0ｇをイソプロパノール６ml 中で合わせ、30℃で撹拌した。４時間後、混合物をエーテルで析出させ、得られ たガム状の固体を熱水100ml中に溶解し、セライトで処理して濾過した。混合物 を冷却し、得られたガム状の白色固体を酢酸エチル50mlおよび重炭酸ナトリウム ５mgで処理した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、−20℃に冷却し た。次に混合物をヘキサンで処理したが、結晶を得ることができなかった。混合 物を真空下に蒸発させ、粗製の遊離塩基0.7ｇを温イソプロパノール40ml中に溶 解しシュウ酸二水和物0.26ｇで処理した。冷却しエーテル150mlで処理すること により、粘着性の沈殿が得られた。室温で一夜撹拌した後、得られた固体を濾過 して集め、Ｎ-（４-（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノメチル）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドオキサレートを得た。融点150〜1 60℃ 実施例47 Ｎ-（４-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エトキシ）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩 (a) ４-ニトロフェノキシ-Ｎ-（フェニルメチル）アセトアミド ４-ニトロフェノキシ-Ｎ-（フェニルメチル）酢酸ヒドラジド（Lancaster）4. 22ｇを１Ｍ HCl水溶液20mlおよび酢酸エチル200mlで処理した。混合物を10℃に 冷却し、次に水20ml中の亜硝酸ナトリウム1.38ｇを２分間かけて添加した。混合 物を５分間撹拌し、層を分離させ、酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上に乾燥させ た。酢酸エ チル溶液をベンジルアミン５mlで処理し、これによりすぐに沈殿が形成した。20 分後、混合物を飽和炭酸ナトリウム100ml、次に１Ｍ HCl（水性）100mlで洗浄し た。次に酢酸エチル層を蒸発させた。固体をアセトン50mlに溶解し、水で沈殿さ せた。固体を濾過して集め、４-ニトロフェノキシ-Ｎ-（フェニルメチル）アセ トアミド3.76ｇを得た。融点125〜126℃ (b) ４-アミノフェノキシ-Ｎ-（フェニルメチル）アセトアミド 工程(ａ)の生成物3.74ｇをメタノール100mlおよび酢酸エチル100mlに溶解した 。混合物を10％Pd／Ｃ 0.4ｇで処理し、50psi水素下に付した。１時間後、混合 物を濾過し、真空下に濃縮して粗製の４-アミノフェノキシ-Ｎ-（フェニルメチ ル）アセトアミドを得た。CHN：計算値：Ｃ：70.29、Ｈ：6.29、Ｎ：10.93、測 定値：Ｃ：69.97、Ｈ：6.3、Ｎ：10.90 (c) ４-（２-（(フェニルメチル)アミノ）エトキシ）アニリン N2下乾燥THF 40ml中の工程(ｂ)の生成物3.2ｇの溶液をTHF中１Ｍジボラン40ml で処理した。混合物を３時間還流下に加温し、６Ｍ水性HCl 40mlで処理し、２時 間還流した。濾液を真空下に濃縮して150mlとした。白濁した混合物を粉砕氷100 mlで処理し、50％ NaOHで中和し、形成した微細な固体を収集し、水で洗浄し、 赤外線で乾燥して、４-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エトキシ）アニリン を得た。MS＝243、キャピラリー電気泳動による純度98％ (d) Ｎ-（４-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エトキシ）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩 ４-（２-((フェニルメチル)アミノ)エトキシ）アニリン0.81 ｇおよびＳ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施 例１の工程(ｄ)の生成物）1.42ｇをイソプロパノール10ml中合わせ、室温で７時 間撹拌した。得られた白色の固体を濾過して集め、イソプロパノール10mlで洗浄 し、真空下に乾燥して白色固体Ｎ-（４-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エ トキシ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩を得 た。融点193〜195℃ 実施例48 Ｎ-〔４-（（（ジフェニルアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル〕-２-チオフ ェンカルボキシアミジン塩酸塩 (a) ４-〔ジフェニルアミノ（カルボニル）アミノ〕アニリン 塩化メチレン（50ml）中の1,4-フェニレンジアミン（1.00ｇ，9.25ミリモル） およびトリエチルアミン（1.29ml，9.25ミリモル）の撹拌溶液に、ジフェニルカ ルバミルクロリド（2.14ｇ，9.25ミリモル）を添加した。14時間撹拌した後、混 合物を水に注ぎこみ、塩化メチレン（３×20ml）で抽出した。合わせた抽出液を 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮してシリカゲル上のク ロマトグラフィー（80％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、４-〔ジフェニルアミ ノ（カルボニル）アミノ〕アニリン(0.49ｇ，17％)を得た。MS(Ｍ＋Ｈ)+＝304 (b) Ｎ-〔４-（（（ジフェニルアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル〕-２-チ オフェンカルボキシアミジン塩酸塩 イソプロパノール（10ml）中の工程(ａ)の生成物（0.49ｇ，1.62ミリモル）の 溶液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施 例１の工程(ｄ)の生成物）（0.46ｇ， 1.62ミリモル）を添加した。混合物を48時間撹拌し、塩基性の水に注ぎこみ、酢 酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して油状物とした。IPA／HClで処理して、白色固 体としてＮ-〔４-（ジフェニルアミノ（カルボニル）アミノ〕フェニル-２-チオ フェンカルボキシアミジン塩酸塩(24mg，3.3％)を得た。融点210〜211℃ 実施例49 Ｎ-（３-（（ベンゾイル）アミノ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミド アミドオキサレート (a) Ｎ-（３-ニトロフェニル）ベンズアミド 塩化メチレン100mlおよび20％炭酸カリウム100mlよりなる２相溶液中の３-ニ トロアニリン7.5ｇ(54ミリモル)の溶液に、塩化メチレン25ml中のベンゾイルク ロリド6.0ml(52ミリモル)を滴下添加した。反応混合物を一夜撹拌し、有機相を 希塩酸で洗浄した。溶媒を濃縮して標題化合物3.83ｇ（32％）を得た。MS 243（ Ｍ＋Ｈ） (b) Ｎ-（３-アミノフェニル）ベンズアミド 本化合物は実施例30の工程(ｂ)の方法と同様にして調製した。MS 213（Ｍ＋Ｈ ） (c) Ｎ-（３-（（ベンゾイル）アミノ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイ ミドアミドオキサレート 本化合物は実施例30の工程(ｂ)の方法と同様にして調製した。遊離塩基をイソ プロパノール中オキサレート塩に変換した。MS 323(Ｍ＋Ｈ) 実施例50 Ｎ-（４-（（ベンゾイル）アミノ）フェニル）-２-チオフェン カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩 (a) Ｎ-（３-ニトロフェニル）ベンズアミド 本化合物は実施例49の工程(ａ)の方法と同様にして調製した。MS 243（Ｍ＋Ｈ ） (b) Ｎ-（４-アミノフェニル）ベンズアミド 本化合物は実施例30の工程(ｂ)の方法と同様にして調製した。MS 213（Ｍ＋Ｈ ） (c) Ｎ-（４-（（ベンゾイル）アミノ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイ ミドアミドヨウ化水素酸塩 本化合物は実施例26の工程(ｂ)の方法と同様にして調製し、水から再結晶させ た。融点234〜5℃ 実施例51 Ｎ-（３-((（フェニルアミノ）カルボニル)アミノ)フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミドオキサレート (a) Ｎ-フェニル-N′-（３-ニトロフェニル）尿素 エーテル40ml中のｍ-ニトロアニリン5.0ｇ(36ミリモル)の溶液に、フェニルイ ソシアネート5.0ml(47ミリモル)を添加した。溶液を６時間撹拌した。生成物を 濾過して標題化合物9.2ｇ(99％)を得た。MS 258（Ｍ＋Ｈ） (b) Ｎ-フェニル-N′-（３-アミノフェニル）尿素 本化合物は実施例30の工程(ｂ)の方法と同様にして調製した。単離した生成物 をエーテル中のスラリーとすることにより固体生成物を得た。融点199〜202℃ (c) Ｎ-（３-（（（フェニルアミノ）カルボニル）アミノ）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミドオキサレート 本化合物は実施例30の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。遊離塩基をイソ プロパノール中オキサレート塩に変換した。融点208〜210℃ 実施例52 Ｎ-（３-（（（４-フェノキシブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミドオキサレート (a) ３-ニトロ-Ｎ-（４-フェニルブチル）ベンズアミド 本化合物は実施例49の工程(ａ)の方法と同様にして調製した。MS 315（Ｍ＋Ｈ ） (b) Ｎ-（（３-（４-フェノキシブチル）アミノ）カルボニル）アニリン塩酸塩 塩化水素を添加したイソプロパノール120ml中のＮ-４-フェノキシブチル-３- ニトロベンズアミド7.8ｇ(25ミリモル)および５％Pd／Ｃ １ｇの溶液を３時間45 psiで水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を濃縮して標題化合物6.7ｇ(84％)を得 た。MS 285（Ｍ＋Ｈ） (c) Ｎ-（３-（（（４-フェニルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミドオキサレート 上記化合物をまず遊離塩基に変換し、標題化合物を実施例30の工程(ｃ)と同様 の方法で調製した。標題化合物の遊離塩基をイソプロパノール中オキサレート塩 に変換した。MS 394（Ｍ＋Ｈ）、融点154〜6℃ 実施例53 Ｎ-（３-（（（４-フェニルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミドオキサレート (a) ３-ニトロ-Ｎ-（４-フェニルブチル）ベンズアミド 本化合物は実施例49の工程(ａ)の方法と同様にして調製した。MS 299（Ｍ＋Ｈ ） (b) ３-アミノ-Ｎ-（４-フェニルブチル）ベンズアミド塩酸塩 本化合物は実施例52の工程(ｂ)の方法と同様にして調製した。MS 273（Ｍ＋Ｈ ） (c) Ｎ-（３-（（（４-フェニルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミドオキサレート 本化合物は等量のトリエチルアミンも添加した以外は、実施例30の工程(ｃ)の 方法と同様にして調製した。遊離塩基をイソプロパノール中オキサレート塩に変 換した。MS 376(Ｍ＋Ｈ)、融点118〜120℃ 実施例54 Ｎ-（４-（（（（ベンジル）アミノ）カルボニル）メチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド (a) Ｎ-ベンジル-（４-ニトロ）フェニルアセトアミド 本化合物は実施例49の工程(ａ)の方法と同様にして調製した。融点172〜82℃ (b) Ｎ-ベンジル-（４-アミノ）フェニルアセトアミド 本化合物は実施例17の工程(ｄ)の方法と同様にして調製した。融点137〜140℃ (c) Ｎ-（４-（（（（ベンジル）アミノ）カルボニル）メチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド 本化合物は実施例30の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。融 点157〜161℃ 実施例55 Ｎ-（４-（２-（１-ピロリジニル）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキ シイミドアミド二臭化水素酸塩 (a) Ｎ-ピロリジニル-（４-ニトロフェニル）酢酸 塩化メチレン100mlおよび20％炭酸カリウム100mlよりなる２相溶液中のピロリ ジン3.12ｇ（43.ｇミリモル）の溶液に、塩化メチレン25ml中の４-ニトロフェニ ルアセチルクロリド7.3ｇ（36.5ミリモル）を滴下添加した。反応混合物を一夜 撹拌し、有機相を分離し、希塩酸で洗浄した。溶媒を濃縮して標題化合物6.26ｇ （73％）を得た。融点103〜5℃ (b) ４-（２-（１-ピロリジニル）エチル）ニトロベンゼン 本化合物は実施例17の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。MS 221（Ｍ＋Ｈ ） (c) ４-（２-（１-ピロリジニル）エチル）アニリン 本化合物は実施例34の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。MS 191（Ｍ＋Ｈ ） (d) Ｎ-（４-（２-（１-ピロリジニル）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 本化合物は実施例18の工程(ｂ)の方法と同様にして調製した。二臭化水素酸塩 をイソプロパノールおよびエーテルから結晶化させた。MS 300（Ｍ＋Ｈ） 実施例56 Ｎ-（４-（２-（１-ピペリジニル）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキ シイミドアミド二塩酸塩 (a) Ｎ-ピペリジニル-（４-ニトロフェニル）酢酸 本化合物は実施例56の工程(ａ)の方法と同様にして調製した。融点105〜7℃ (b) Ｎ-（４-（２-（１-ピペリジニル）エチル）ニトロベンゼン 本化合物は実施例17の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。MS 235（Ｍ＋Ｈ ） (c) Ｎ-（４-（２-（１-ピペリジニル）エチル）アニリン 本化合物は実施例34の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。塩酸塩を油状物 として遊離塩基に変換した。MS 205（Ｍ＋Ｈ） (d) Ｎ-（４-（２-（１-ピペリジニル）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド二塩酸塩 本化合物は実施例34の工程(ｄ)の方法と同様にして調製した。二塩酸塩をイソ プロパノールおよびエーテルから結晶化させた。融点256〜61℃ 実施例57 Ｎ-（４-（３-（１-ピロリジニル）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミドジオキサレート (a) Ｎ-ピロリジニル-（４-ニトロフェニル）プロペンアミド 本化合物は実施例55の工程(ａ)の方法と同様にして調製した。MS 247（Ｍ＋Ｈ ） (b) ４-（２-（１-（（ピロリジニル）カルボニル）エチル）アニリン 本化合物は実施例34の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。MS 219（Ｍ＋Ｈ ） (c) ４-（３-（ピロリジニル）プロピル）アニリン二塩酸塩 本化合物は実施例17の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。二塩酸塩をエタ ノールから形成した。融点262〜5℃ (d) Ｎ-（４-（３-（１-ピロリジニル）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミドジオキサレート 本化合物は実施例18の工程(ｂ)の方法と同様にして調製した。ジオキサレート 塩をエタノールおよびエーテルから形成した。融点86〜92℃ 実施例58 Ｎ-（４-（３-（１-ピペリジニル）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミドジオキサレート (a) Ｎ-ピペリジニル-（４-ニトロフェニル）プロペンアミド 本化合物は実施例55の工程(ａ)の方法と同様にして調製した。融点168〜71℃ (b) ４-（２-（１-（（ピペリジニル）カルボニル）エチル）アニリン 本化合物は実施例34の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。MS 233（Ｍ＋Ｈ ） (c) Ｎ-（４-（２-（１-ピペリジニル）プロピル）アニリン 本化合物は実施例17の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。融点180〜5℃ (d) Ｎ-（４-（３-（１-ピペリジニル）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミドジオキサレート 本化合物は実施例17の工程(ｅ)の方法と同様にして調製した。ジオキサレート 塩をエタノールおよび酢酸エチルから形成した。MS 328（Ｍ＋Ｈ） 実施例59 Ｎ-（４-（２-（２-（1,2,3,4-テトラヒドロ）イソキノリル）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 (a) ４-ニトロ-Ｎ-（２-イソキノリル）フェニルアセトアミド 塩化メチレン（200ml）中の４-ニトロフェニル酢酸（5.43ｇ，930ミリモル） および1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（5.6ｇ，42ミリモル）の溶液に、１- （３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（6.13ｇ，32 ミリモル）を添加した。反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を希塩酸およ び希水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を濃縮して固体とした。エーテル で磨砕して標題化合物を得た。融点137〜9℃ (b) Ｎ-（４-（２-（２-(1,2,3,4-テトラヒドロ)イソキノリル）エチル）ニトロ ベンゼン 本化合物は実施例17の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。融点97〜102℃ (c) Ｎ-（４-（２-（２-(1,2,3,4-テトラヒドロ)イソキノリル）エチル）アニリ ン 本化合物は実施例34の工程(ｃ)の方法と同様にして調製した。融点300℃（分 解） (d) Ｎ-（４-（２-（２-（1,2,3,4-テトラヒドロ）イソキノリル）エチル）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド二臭化水素酸塩 本化合物は実施例18の工程(ｂ)の方法と同様にして調製した。二臭化水素酸塩 をエタノールおよび酢酸エチルから形成した。MS 362 (Ｍ＋Ｈ) 実施例60 Ｎ-（４-（（（（フェニルメチル）アミノ）メチルカルボニル）アミノ）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 (a) Ｎ-（４-ニトロフェニル）-２-クロロアセトアミド 酢酸エチル（200ml）中の４-ニトロアニリン(13.8ｇ)をトリエチルアミン（15 ml）で処理し、次にクロロアセチルクロリド(８ml)で少しずつ処理した。得られ た混合物を10分間撹拌した。次に混合物を水（200ml）および酢酸エチル（100ml ）で処理した。固体が全て溶解するまで混合物を加温し、層を分離させた。次に 熱い間に酢酸エチル層を濃縮して100mlとし、そして室温に冷却した。翌日混合 物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、風乾してＮ-（４-ニトロフェニル）- ２-クロロアセトアミド14.83ｇを得た。融点183〜185℃ (b) ４-（（（（フェニルメチル）アミノ）メチルカルボニル）アミノ）ニトロ ベンゼン 工程(ａ)の化合物（4.28ｇ）およびベンジルアミン(2.5ml)を炭酸カリウム（3 .2ｇ）を含有するDMF（10ml）中で合わせ、３時間室温で撹拌した。固体を濾過 し、メタノール(２×100ml)で洗浄した。合わせた濾液を水でゆっくり希釈して1 50mlとし、得られた黄色の固体を濾過して集め、乾燥して、４-（（（（フェニ ルメチル）アミノ）メチルカルボニル）アミノ）ニトロベンゼンを得た。MS 286 (Ｍ＋Ｈ) (c) ４-（（（（フェニルメチル）（トリフルオロメチルカルボニ ル）アミノ）メチルカルボニル）アミノ）ニトロベンゼン 工程(ｂ)の化合物（4.9ｇ）、無水トリフルオロ酢酸（2.5ml）およびトリエチ ルアミン（2.5ml）を酢酸エチル（50ml）中で合わせ、混合物を懸濁固体と共に 、一夜50℃に加温した。次に混合物を水（50ml）で洗浄し、濾過して固体を除き 、酢酸エチル層を蒸発させた。残存物をエーテル(150ml)にとり、一夜−20℃に 冷却した。固体を濾過して集め、４-（（（（フェニルメチル）（トリフルオロ メチルカルボニル）アミノ）メチルカルボニル）アミノ）ニトロベンゼンを得た 。MS（Ｍ＋Ｈ）＝282 (d) ４-（（（（フェニルメチル）（トリフルオロメチルカルボニル）アミノ） メチルカルボニル）アミノ）アニリン 工程(ｃ)の化合物（3.8ｇ）を酢酸エチル(50ml)およびエタノール(50ml)に溶 解した。混合物を４時間Pd／Ｃを用いて50psiで水素添加した。混合物を濾過し 、真空下に蒸発させて白色固体として４-（（(（フェニルメチル）（トリフルオ ロメチルカルボニル）アミノ)メチルカルボニル）アミノ）アニリンを得た。MS( Ｍ＋Ｈ)＝352 (e) Ｎ-（４-（（（（フェニルメチル）アミノ）メチルカルボニル）アミノ）フ ェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド遊離塩基 工程(ｄ)の化合物（1.05ｇ）およびＳ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシ イミドヨウ化水素酸塩（実施例１の工程(ｄ)の生成物）（0.85ｇ）をメタノール （２ml）で処理した。15分後、固体は溶解しており、窒素を噴霧して混合物から メタンチオールを除去した。シリカ上のクロロホルム中10％イソプロパノールを 用いたTLC によれば、出発物質のアミンは消費されており、より小さいRf値の新しいスポッ トが認められた。混合物をメタノール（６ml）に溶解し、炭酸カリウム(1.1ｇ) で処理した。シリカ上のクロロホルム中15％メタノールを用いたTLCによれば、 加水分解は不完全であったため、更に炭酸カリウム1.1ｇを添加した。２時間後 、変換が終了し、混合物を濾過して固体を除去した。翌日濾液をマレイン酸0.65 ｇで処理し、エーテルで希釈し、一夜撹拌した。収集した固体は所望の生成物で はなかった。濾液を更にヘキサンで希釈し、水で洗浄した。水層を１Ｍ炭酸カリ ウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを真空下に蒸発させ、残存物 をメタノール20mlにとった。固体が沈殿するまで溶液をゆっくり水で処理した。 固体を濾過して集め、真空下40℃で乾燥し、Ｎ-（４-（（（（フェニルメチル） アミノ）メチルカルボニル）アミノ）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミ ドアミド遊離塩基を得た。融点161〜163℃ 実施例61 Ｎ-（４-（２-（（（２-フラニル）メチル）アミノ）エチル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート (a) ４-ニトロフェニルアセチルクロリド ４-ニトロフェニル酢酸（30ｇ）にチオニルクロリド(100ml)を添加した。混合 物を窒素下還流下に加熱し２時間撹拌した。過剰のチオニルクロリドを真空下に 蒸発させ、残存する油状物をトルエンと共沸乾燥させた。得られた油状物は、放 置により結晶化し、４-ニトロフェニルアセチルクロリド（35ｇ）が得られた。 (b) ４-（２-（（（２-フラニル）メチル）アミノ）エチル）ニ トロベンゼン塩酸塩 塩化メチレン（125ml）中のフルフリルアミン(1.32ｇ)の撹拌溶液に、トリエ チルアミン（2.36ml）を添加し、次いで塩化メチレン(10ml)中の工程(ａ)の化合 物（3.0ｇ）の溶液を滴下添加した。混合物を15分間０℃で撹拌した。混合物を 水(150ml)に注ぎこみ、粗生成物を塩化メチレン(２×100ml)で抽出した。有機層 を集め、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。得られた固体を７％メタノール／ 塩化メチレン溶液にとり、同じ溶媒を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製し た。生成物を集め、濃縮した。固体をTHF(50ml)中にとり、THF中１Ｍボラン(50m l)で処理した。溶液を15時間還流した。混合物を０℃に冷却し、４Ｎ塩酸でゆっ くり酸性化した。混合物を還流するまで再度加熱し、４時間撹拌した。過剰の酸 およびTHFを真空下に蒸発させ、残存するスラリーを水（100ml）および酢酸エチ ル(100ml)にとり、50％水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル(３×125ml) で抽出した。有機層を収集し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を1 0％メタノール／塩化メチレンを溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。 生成物を収集し、濃縮した。残存する固体をイソプロピルアルコール(25ml)にと り、飽和IPA／HCl（10ml）で処理した。白色固体を濾過し、イソプロピルアルコ ールで洗浄し、４-（２-（（（２-フラニル）メチル）アミノ）エチル）ニトロ ベンゼン塩酸塩（2.9ｇ）を得た。 (c) ４-（２-（（（２-フラニル）メチル）アミノ）エチル）アニリン二塩酸塩 酢酸(100ml)中の工程(ｂ)の化合物（2.46ｇ）の撹拌溶液に１回で亜鉛粉(3.3 ｇ)を添加した。混合物を10分間撹拌した。亜鉛を濾 過し、過剰の酸を真空下に蒸発させた。残存する固体を水(100ml)および酢酸エ チル(100ml)にとり、50％水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル(３×125m l)で抽出した。有機層を集め、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残存する油 状物をイソプロピルアルコール（25ml）にとり、飽和IPA／HCl（10ml）で処理し た。白色固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、４-(２-(((２-フラ ニル)メチル)アミノ)エチル)アニリン二塩酸塩(1.50ｇ)を得た。 (d) Ｎ-（４-（２-（（（２-フラニル）メチル）アミノ）エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート DMF（15ml）中工程(ｃ)の化合物（1.5ｇ）の撹拌懸濁液に、ピリジン（0.42ml ）次いでＳ-メチル-２-チオフェンカルボキシアミドヨウ化水素酸塩（実施例１ の工程(ｄ)の生成物）（1.51ｇ）を添加した。混合物を50℃に加熱し、48時間撹 拌した。次に混合物を水100mlで希釈し、過剰の50％水酸化ナトリウムで塩基性 にした。粗生成物を酢酸エチル(３×100ml)で抽出した。有機層を集め、水(２× 200ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、2 0％メタノール／塩化メチレンを溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。 生成物を集め、濃縮して油状物とし、これをイソプロピルアルコールにとり、2. 5等量のシュウ酸で処理した。白色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、Ｎ-（４-( ２-(((２-フラニル)メチル)アミノ)エチル)フェニル）-２-チオフェンカルボキ シイミドアミドジオキサレート（580mg）を得た。融点分解＞220℃ 実施例62 以下の化合物を実施例61の方法と同様にして調製した。 (a) Ｎ-（４-（２-（（（２-ピリジル）メチル）アミノ）エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド三塩酸塩 融点 分解＞250℃ (b) Ｎ-（４-（２-（（（２-チオフェニル）メチル）アミノ）エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドジオキサレート 融点 分解＞226℃ 実施例63 Ｎ-（４-（（アミノ）カルボニル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミド アミドヨウ化水素酸塩 本化合物は実施例26の工程(ｂ)の方法に従って調製した。塩を水中30％イソプ ロパノールから再結晶させた。融点236℃（分解） 実施例64 Ｎ-（４-（（（２-チエニル）カルボニル）アミノ）フェニル）-２-チオフェン カルボキシイミドアミドオキサレート (a) Ｎ-（４-ニトロフェニル）-２-チオフェンカルボキシアミド 本化合物を実施例26の工程(ａ)に記載の方法を用いて調製した。MS 249（Ｍ＋ Ｈ） (b) Ｎ-（４-アミノ）アニリン-２-チオフェンカルボキシアミド 本化合物を実施例17の工程(ｄ)に記載の方法を用いて調製した。MS 219（Ｍ＝ Ｈ） (c) Ｎ-（４-（（（２-チエニル）カルボニル）アミノ）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミドオキサレート 本化合物を実施例７の工程(ｃ)に記載の方法を用いて調製した。遊離の塩基を イソプロパノール中オキサレート塩に変換した。融点231〜３℃ 実施例65 Ｎ-〔４-(（（（ジフェニルアミノ）カルボニル）アミノ）メチル)フェニル〕- ２-チオフェンカルボキシアミジンオキサレート (a) ４-（（（(ジフェニルアミノ)カルボニル）アミノ）メチル）ニトロベンゼ ン 塩化メチレン（10ml）中の４-ニトロベンジルアミン塩酸塩(1.04ｇ，5.51ミリ モル)およびトリエチルアミン（1.56ml，11.22ミリモル）の撹拌溶液に、ジフェ ニルカルバミルクロリド（1.40ｇ，6.07ミリモル）を添加した。５時間撹拌した 後、混合物を水に注ぎこみ、相を分離させた。水層を更に塩化メチレン（３×20 ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥（MgSO4)し、濾過し、濃縮 して得られた固体を、酢酸エチル／ヘキサン／メタノールから再結晶させて、白 色固体として４-（（（（ジフェニルアミノ）カルボニル）アミノ）メチル）ニ トロベンゼン1.37ｇ（収率72％）を得た。融点137〜138℃ (b) ４-（（（（ジフェニルアミノ）カルボニル）アミノ）メチル）アニリン THF／メタノール（100ml，１：１）中の工程(ａ)の化合物（1.37ｇ，3.94ミリ モル）の撹拌溶液に、触媒量の10％Pd／Ｃを添加した。混合物を１時間50psiで 水素添加し、セライトで濾過し、濃縮して４-（（（（ジフェニルアミノ）カル ボニル）アミノ）メチル）ア ニリンを得たが、これはTLCによれば均質であり、直ちに次の反応に用いた。 (c) Ｎ-〔４-（（（（ジフェニルアミノ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニ ル〕-２-チオフェンカルボキシアミジンオキサレート イソプロパノール（10ml）中の工程(ｂ)の化合物（1.24ｇ，3.90ミリモル）の 溶液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（1.06 ｇ，3.70ミリモル）を添加した。混合物を18時間撹拌し、塩基性の水に注ぎこみ 、クロロホルム（３×30ml）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥（ MgSO4）し、濾過し、濃縮して、シリカ上のクロマトグラフィー（６％メタノー ル／塩化メチレン）に付し、得られた油状物は放置により固化した。少量（48mg ）をオキサレート塩として単離した。融点(分解)150℃ 実施例66 Ｎ-（４-（（（（２-チオフェニル）イミノメチル）アミノ）メチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシアミジンジフマレート (a) ４-（アミノメチル）アニリン メタノール（200ml）中の４-ニトロベンジルアミン塩酸塩(9.0ｇ，4.7ミリモ ル)の溶液に、10％Pd／Ｃの触媒量を添加した。混合物を４時間50psiで水素添加 し、セライトで濾過し、濃縮して粗製の油状物とした。油状物を水(100ml)およ び20％水酸化ナトリウム（20ml）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機 層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して４-（アミノメチル）アニリン（6.1ｇ） を得た。 (b) Ｎ-（４-（（（（２-チオフェニル）イミノメチル）アミノ）メチル）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシアミジンジフマレート DMF（10ml）中の工程(ａ)の化合物(1.6ｇ，1.3ミリモル)およびＳ-メチル-２- チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１の工程(ｄ)の生成物 ）（4.4ｇ，1.5ミリモル）の混合物を72時間40℃に加温した。次に混合物を20％ 水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、固体を濾過して集め、粗製のＮ-（４-（（( （２-チオフェニル）イミノメチル)アミノ）メチル）フェニル）-２-チオフェン カルボキシアミジン(2.5ｇ)を得た。ジフマレート塩をメタノールおよびイソプ ロパノールから形成した。融点200〜201℃ 実施例67 実施例66の方法に従って、以下の化合物を調製した。 (a) Ｎ-（４-（（（(２-チオフェニル)イミノメチル）アミノ）エチル）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシアミジンジフマレート融点200〜201℃ 実施例68 Ｎ-（４-（（（（３-メチルフェニル）イミノメチル）アミノ）エチル）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシアミジンジフマレート (a) Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシアミジ ン DMF（10ml）中の４-アミノエチルアニリン二塩酸塩(1.4ｇ，6.6ミリモル)およ びＳ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施例１の 工程(ｄ)の生成物）（2.2ｇ，7.9ミ リモル）の溶液に、ピリジン（0.52ｇ，6.6ミリモル）を添加した。混合物を24 時間40℃で撹拌し、20％水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２ 回抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して油状物としてＮ-（４-（２-アミノ エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシアミジン（4.1ｇ）を得た。 (b) Ｎ-（４-（（（（３-メチルフェニル）イミノメチル）アミノ）エチル）フ ェニル）-２-チオフェンカルボキシアミジンジフマレート 工程(ａ)の化合物（2.0ｇ，8.2ミリモル）の溶液に、イソプロパノール（10ml ）中のＳ-メチル-（３-メチルフェニル）チオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩 （2.8ｇ，9.2ミリモル）を添加した。混合物を18時間40℃で撹拌し、20％水酸化 ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水１（100ml ）で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ジフマレート塩 をメタノール、イソプロパノールおよび酢酸エチルから形成し、Ｎ-（４-（（( （３-メチルフェニル）イミノメチル)アミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシアミジンジフマレートを得た。融点200〜201℃ 実施例69 実施例68の方法に従って、以下の化合物を調製した。 (a) Ｎ-（３-（（（（２-チオフェニル）イミノメチル）アミノ）エチル）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシアミジンジフマレート 融点211〜212℃ 実施例70 Ｎ-（４-（２-（（ピリミジン-２-イル）アミノ）エチル）フ ェニル）-２-チオフェンカルボキシアミド二塩酸塩 (a) 〔２-（４-ニトロフェニル）エチル〕ピリミジ-２-イルアミン ジメチルホルムアミド（20ml）中の４-ニトロフェネチルアミン塩酸塩（2.0ｇ ，9.8ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（10ｇ）および２-クロロピリミジン（ 1.6ｇ，1.4ミリモル）を添加した。混合物を24時間100℃に加熱し、水（300ml） で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して粗製の 固体を得た。一塩酸塩を酢酸エチル、イソプロパノールから形成し、〔２-（４- ニトロフェニル）エチル〕ピリミジ-２-イルアミン塩酸塩(2.4ｇ)を得た。 (b) 〔２-（４-アミノフェニル）エチル〕ピリミジ-２-イルアミン 酢酸（100ml）中の工程(ａ)の化合物の溶液に、亜鉛粉（3.0ｇ）を添加した。 反応混合物を30分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残存物を20％水酸化ナトリウム 水溶液とジクロロメタンとの間に分配し、有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、 濃縮して〔２-(４-アミノフエニル)エチル〕ピリミジ-２-イルアミン1.3ｇを得 た。 (c) Ｎ-（４-（２-（(ピリミジン-２-イル)アミノ）エチル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシアミド二塩酸塩 ジメチルホルムアミド（10ml）中の工程(ｂ)の化合物(1.3ｇ，6.6ミリモル)の 溶液に、Ｓ-メチル-２-チオフェンチオカルボキシイミドヨウ化水素酸塩（実施 例１の工程(ｄ)の生成物）を添加した。反応混合物を72時間撹拌し、20％水酸化 ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で２回洗 浄し、乾 燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。塩酸塩をメタノールおよびイソプロパノール から形成し、Ｎ-（４-（２-（（ピリミジン-２-イル）アミノ）エチル）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシアミド二塩酸塩を得た。融点191〜192℃ 実施例71 Ｎ-（４-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エトキシ）-２-フルオロフェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド (a) ３-フルオロ-４-ニトロフェノキシ酢酸 ３-フルオロ-４-ニトロフェノール（5.18ｇ）および炭酸カリウム(10ｇ)の試 料をDMF（20ml）で処理した。次にエチルブロモアセテート（５ml）を添加し、 混合物を22℃で撹拌した。２時間後、混合物をメタノール（20ml）および水（40 ml）で処理し、撹拌した。更に２時間後、混合物を水で希釈して200mlとし、固 体を濾去した。濾液を酸性化し、固体を集めて３-フルオロ-４-ニトロフェノキ シ酢酸を得た。融点90〜92℃ (b) Ｎ-フェニルメチル-３-フルオロ-４-ニトロフェノキシアセトアミド 工程(ａ)の化合物（2.84ｇ）の試料を乾燥THF（100ml）に溶解し、次にメチル モルホリン（1.45ml）を添加し、混合物を０℃で撹拌した。エチルクロロホルメ ート（1.26ml）を添加し、混合物を２分間撹拌した。ベンジルアミン（1.45ml） を添加し、混合物を０℃で撹拌した。15分後、混合物を水でゆっくり希釈して22 0mlとし、０℃で撹拌した。得られた固体を集め水で洗浄し、次に風乾してＮ-フ ェニルメチル-３-フルオロ-４-ニトロフェノキシアセトアミドを得た。融点128. 5〜130℃ (c) Ｎ-（４-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エトキシ）-２-フルオロフェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド 工程(ｂ)の生成物を実施例19の工程(ｃ)および(ｄ)と同様の方法でＮ-（４-（ ２-（（フェニルメチル）アミノ）エトキシ）-２-フルオロフェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド遊離塩基に変換した。融点105〜107℃ 実施例72 Ｎ-（４-（２-（（フェニルメチル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）ト リフルオロアセトイミドアミド ４-（２-（（フェニルメチル）（メチル）アミノ）エチル）アニリン二塩酸塩 （実施例19の工程(ａ)〜(ｃ)の方法に従って調製）（1.03ｇ）を水（25ml）に溶 解し、50％水酸化ナトリウム（５ml）で処理し、エチルエーテルで抽出した。抽 出液を乾燥（NaOH）し、蒸発させて遊離塩基0.72ｇを得た。次に遊離塩基をトリ フルオロアセトイミドアミドで処理し、100℃に加温した。１時間後、トルエン （５ml）を添加し、撹拌状態を改善した。２時間後混合物を冷却し、水（30ml） を添加し、混合物を撹拌した。15分後、得られた半固体の褐色の残存物から水を デカンテーションにより棄てた。残存物をメタノールと水の混合物（125ml）か ら再結晶させ、褐色の固体としてＮ-(４-（２-(（フェニルメチル）メチル)アミ ノ）エチル）フェニル)トリフルオロアセトイミドアミドを得た。融点105〜107 ℃
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月２８日 【補正内容】 R6はフェニル、ピリジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子１ 〜４個を有する５員複素環式芳香環であり、これら３つの基は場合によりC1〜6 アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜6パーフルオロアルキルから選 択される基１つ以上で置換されているか；またはC1〜6パーフルオロアルキルで あり； ｎおよびｒは独立して０〜６の整数であり； ｐおよびｗは独立して１〜５の整数であり； ｍは２〜５の整数であり； ｑおよびｔは独立して０〜５の整数であり； ｓは１〜３の整数であり； ＸはＯまたは結合であり； ＺはＯ、NR7または結合であり； R7は水素またはC1〜6アルキルであるが； ただし、 (a) Ｄがヘテロ原子を有する場合は、そのヘテロ原子を介して式Ｉの化合物の残 りの部分に結合していることはなく； (b) R2が-X(CH2)nZCONR3R4であり、ＸおよびＺの何れも結合ではない場合は、ｎ は２〜６の整数であり； (c) R2が-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4または-X(CH2)nNHCOR5であり、Ｘが０である 場合は、ｎは２〜６の整数であり； (d) R2が-X(CH2)pNR3R4であり、Ｘが０である場合は、ｐは２〜５の整数であり ； (e) R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、R1が水素であり、そしてＤおよびR6が同じ意 味を有し、そして場合によりC1〜4アルキルまたは１つ以上のC1〜3アルコキシ基 または１つ以上のハロゲン原子で置換 されているフェニルを表すか；またはピリジニルである場合は、ｑは０ではない 〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。 式Ｉの化合物は動物において、有用な薬理学的活性を有する。特にこれらは酸 化窒素合成酵素阻害作用を有し、酸化窒素の合成または過剰合成が病因の一部と なっているようなヒトの疾患または症状の治療または予防に有用であることが期 待される。このような疾患には、例えば、低酸素症、例えば心停止または心臓発 作の場合に生じるもの、神経変性疾患、例えば、低酸素症、低血糖症、癲癇など の疾患および外傷（例えば脊椎や頭部の障害）における神経の変性および／また は神経壊死、高圧酸素痙攣および中毒、痴呆症、例えば初老性痴呆症、アルツハ イマー病、およびエイズ痴呆、Sydenham舞踏病、パーキンソン病、ハンチントン 病、筋萎縮性側索硬化症、コルサコフ病、脳血管疾患に関る精神薄弱、睡眠障害 、精神分裂病、抑鬱、季節関連疾患、時差疲労、または月経前症候群（PMS）、 不安および敗血症性ショックに関係するその他の症状が包含される。式Ｉの化合 物はまた、アヘン類およびジアゼピン類に対する耐性の防止および逆転、薬物嗜 癖の治療、痛みの緩解および偏頭痛やその他の血管性頭痛の治療において、活性 を示すことが期待される。本発明の化合物はまた、有用な免疫抑制活性を示し、 炎症の治療または予防、胃腸運動性疾患の治療および分娩誘導において、有用で ある。 式Ｉの化合物は、神経変性疾患または偏頭痛の治療またはアヘン類およびジア ゼピン類に対する耐性の防止および逆転、または、薬物嗜癖の治療、そして、特 に、神経変性疾患の治療において特に有用であることが期待される。 即ち、本発明の別の特徴によれば、医薬として使用するための式Ｉの化合物ま たは薬学的に許容できるその塩が提供される。 本発明の更に別の特徴によれば、上記した疾患または症状の治療のための医薬 の製造における但し書き(ｅ)を伴わない式Ｉの化合物または薬学的に許容される その塩の使用が提供される。 上記した適応症に対しては、用量は当然ながら、使用する化合物、用法および 所望の治療により変化する。しかしながら、一般的に、一日当たり１mg〜2000mg （固体形態で測定）の用量でヒトに化合物を投与する場合に満足できる結果が得 られる。 式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩は、そのまま、または、経腸 または非経腸投与のための適切な製剤の形態で使用できる。 本発明によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、式Ｉの化 合物または薬学的に許容されるその塩を好ましくは80％未満、より好ましくは50 ％未満含有する医薬製剤が提供される。 更にまた、上記した疾患または症状の一つを有する者に但し書き(e)を伴わな い式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを 包含する上記疾患または症状の治療方法が提供される。 このような希釈剤および担体の例は、錠剤およびドラジェ剤の場合は、乳糖、 澱粉、タルク、ステアリン酸、カプセルの場合は、酒石酸または乳糖、注射溶液 の場合は、水、アルコール、グリセリン、植物油、坐薬の場合は天然油または硬 化油またはワックスである。 請求の範囲 １．下記式Ｉ： 〔式中、Ｄはフェニル、ピリジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテ ロ原子１〜４個を有する５員複素環式芳香環であり、これら３つの基は場合によ りC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜6パーフルオロアルキ ルから選択される基１つ以上で置換されているか；またはC1〜6パーフルオロア ルキルであり； R1は水素、C1〜6アルキルまたはハロゲンであり； R2は-X(CH2)nZCONR3R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4、-X(CH2)pNR3R4、-X(CH2 )nNHCOR5または-(CH2)qNHC(NH)R6であり； R3およびR4は独立して、水素、C1〜6アルキル、-(CH2)rA、-(CH2)mOAまたは -CH(CH3)(CH2)tAであるか； または、-NR3R4は一緒になって１-インダニル、ピペロニルアミノ、ピペリ ジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルで あるか；またはC1〜6アルキルで場合により４置換されたピペラジニルであり； R5はC1〜6アルキル、C1〜6パーフルオロアルキル、-(CH2)rAまたは-O(CH2)w Aであり； Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択さ れるヘテロ原子１〜４個を有する５員の複素環式芳香環であり、これら４つの基 はC1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、 シアノおよびトリフルオロメチルから選択される基１つ以上で場合により置換さ れており； R6はフェニル、ピリジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子 １〜４個を有する５員複素環式芳香環であり、これら３つの基は場合によりC1〜 6 アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜6パーフルオロアルキルから 選択される基１つ以上で置換されているか；またはC1〜6パーフルオロアルキル であり； ｎおよびｒは独立して０〜６の整数であり； ｐおよびｗは独立して１〜５の整数であり； ｍは２〜５の整数であり； ｑおよびｔは独立して０〜５の整数であり； ｓは１〜３の整数であり； ＸはＯまたは結合であり； ＺはＯ、NR7または結合であり； R7は水素またはC1〜6アルキルであるが； ただし、 (a) Ｄがヘテロ原子を有する場合は、そのヘテロ原子を介して式Ｉの化合物の 残りの部分に結合していることはなく； (b) R2が-X(CH2)nZCONR3R4であり、ＸおよびＺの何れも結合ではない場合は、 ｎは２〜６の整数であり； (c) R2が-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4または-X(CH2)nNHCOR5であり、Ｘが０であ る場合は、ｎは２〜６の整数であり； (d) R2が-X(CH2)pNR3R4であり、Ｘが０である場合は、ｐは２〜５の整数であ り； (e) R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、R1が水素であり、そしてＤお よびR6が同じ意味を有し、そして場合によりC1〜4アルキルまたは１つ以上のC1 〜3 アルコキシ基、または１つ以上のハロゲン原子で置換されているフェニルを 表すか；またはピリジニルである場合は、ｑは０ではない〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩。 ２．Ｄがフェニル、チオフェン、ピロール、フランまたはチアゾールであり、こ れら５つの基は場合により、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンまたは C1〜6パーフルオロアルキルで場合により置換されている請求項１記載の化合物 。 ３．Ｄがチオフェン、フランまたはピロールである請求項１または２に記載の化 合物。 ４．R2が-X(CH2)pNR3R4または-(CH2)qNHC(NH)R6である前記請求項の何れか１項 に記載の化合物。 ５．R2が-X(CH2)pNR3R4であり、Ｘが結合であり、そして-NR3R4が1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリニルまたは１-インダニルであるか、または、R3およびR4の 一方が-(CH2)rAであり他方が水素またはメチルである前記請求項の何れか１項に 記載の化合物。 ６．R6が-X(CH2)pNR3R4であり、ｐが１〜３の整数であり、R3およびR4の一方が- (C2)rAであり他方が水素またはメチルであり、ｒは１または２であり、そしてＡ がC1〜6アルキルおよびハロゲンから選択される基１つ以上で場合により置換さ れているフェニルである前記請求項の何れか１項に記載の化合物。 ７．R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、ｑは０、１または２であり、そしてR6はフェ ニルまたはチオフェンであり、これら２つの基は場合によりC1〜6アルキルおよ びハロゲンから選択される基１つ以上 で場合により置換されている請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。 ８．R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、ｑが０である請求項１〜４および請求項７の 何れか１項に記載の化合物。 ９．下記： Ｎ-（４-（２-((フェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（１-((フェニルメチル)アミノ)メチル）フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（１-((フェネチル)アミノ)メチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((２−クロロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((３-フルオロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-(((２-メチルフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（メチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキ シイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（アミノエチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミ ドアミド、 Ｎ-((４-モルホリニルメチル)フェニル)-２-チオフェンカルボキシイミドア ミド、 Ｎ-（３-(((フェニルメチル)アミノ)メチル)フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-(((2,6-ジクロロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル ）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-(((２-ブロモフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((フェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-３-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((2,6-ジクロロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）- ３-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-３-チオフェンカルボキシイミド アミド二臭化水素酸塩、 Ｎ-（４-（２-((2,6-ジクロロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-フラノカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（３-（１-ピロリジニル）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-２-フロカルボキシイミドアミド ジオキサレート、 Ｎ-（４-((１-ピペリジニル)メチル)フェニル）-２-チオフェンカルボキシ イミドアミド、 Ｎ-（４-((１-ピロリジニル)メチル)フェニル）-２-チオフェンカルボキシ イミドアミド、 Ｎ-（３-(((フェニルメチル)アミノ)メチル)フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-((アミノ)メチル)フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミ ド、 Ｎ-（３-（２-((フェニルメチル)アミノ)エチル）フェニ ル）-２-チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（３-（２-（エチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド、 Ｎ-（３-（３-((フェニルエチル)アミノ)プロピル）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-(((２-ブロモフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（フェニルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（エチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（２-プロピルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（１-プロピルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（ｔ-ブチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（ｎ-ブチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（メチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（１-プロピルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（ｔ-ブチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（２-プロピルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-アミノエチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミド アミド、 Ｎ-（３-（２-（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（ジエチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（２-（1,2,3,4-テトラヒドロ）イソキノリニル）エチル）フ ェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（２-（1,2,3,4-テトラヒドロ）イソキノリニル）プロピル） フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-(((２-クロロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（３-((フェニルメチル)アミノ)プロピル）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-(((３-クロロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-（２-(((４-クロロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-（２-(((３-クロロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル）- ３-クロロチオフェン-２-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((Ｎ-フェニルメチル-Ｎ-メチル)アミノ)エチル）フェニル） -（２-クロロチオフェン）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((Ｎ-フェニルメチル-Ｎ-メチル)アミノ)エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-(((３-クロロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-(((３-フルオロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-(((３-クロロフェニル)メチル)アミノ)プロピル）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((フェニル-Ｎ-メチル)アミノ)プロピル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((フェニルメチルアミノ)カルボニル)プロピル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((１-ピロリジル)カルボニル)プロピルオキシ）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((４-モルホリニル)カルボニル)プロピルオキシ）フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((フェニルメチルアミノ)カルボニル)エチル）フェニル）-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((フェニルアミノ)カルボニル)エチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル）フェニル）-２-ピ ロールカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル）フェニル）-２-フ ロカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル）フェニル）-３-ク ロロ-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-((３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル)フェニル)-１-メチルピロ ール-２-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（１-（４-メチルピペラジニル）カルボニル）プロピル）フ ェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((１-ピロリジル)カルボニル)プロピル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((４-モルホリニル)カルボニル)プロピル）フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((フェニルアミノ)カルボニル)フェニル）-２-チオフェンカルボキ シイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((４-モルホリニル)カルボニル)エチル）フェニル）-２-メチ ルチアゾール-４-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-(((４-モルホリニル)カルボニル)アミノ)エチル）フェニル） チオフェン-２-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（フェニルアミノカルボニル）プロピルオキシ）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(２-(((トリフルオロメチル)カルボニル)アミノ)エチル)フェニル)- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((メチル)カルボニル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((フェニルメチル)カルボニル)アミノ)エチル）フェニル)-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((フェニル)カルボニル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((フェニルイミノカルボニル)アミノ)フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-N″-(1,4-フェニレン)ビス-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-N″-(1,3-フェニレン)ビス-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 N,N′-(1,3-フェニレン)ビス-２-クロロフェニルカルボキシイミドアミド、 N,N′-(1,4-フェニレン)ビス-３-クロロチオフェン-２-カルボキシイミドア ミド、 Ｎ-(４-(((２-メトキシフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((フェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-３-クロロチオフ ェン-２-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((フェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-３-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-(((フェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル) -２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((４-クロロフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((２-クロロフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((４-ブロモフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-クロロ-４-メチルフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニ ル)-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(((3,5-ジメトキシフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(((3,5-ジクロロフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(((フェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル）-２-フランカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(((３-メチルフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-メトキシフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-ブロモフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-クロロフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-メチルフェニル)イミノカルボニル)アミノ) フェニル)-２-ピロールカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((４-クロロフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-ピ ロールカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((フェニルアミノ)カルボニル)アミノ)エチル）フェニル)-２ -チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-(４-（２-(((フェニルアミノ)カルボニル)オキシ)エチル）フェニル)-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((ビス（フェニルメチル）アミノ)メチル)フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-アミノメチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミド アミド、 Ｎ-(３-（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-２-イルメチル）フェニル)- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（４-((フェニルメチル)アミノ)ブチル）フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((((２-チオフェニル)イミノメチル)アミノ)メチル)フェニル）-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（３-（１-ピロリジニル）プロピル）フェニル）-フェニルカルボ キシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((４-メトキシフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((４-メチルフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((３-フェニルプロピル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((２-メチルフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-〔４-（２-((１-インダニル)エチル)アミノ）フェニル〕-２-チオフェン カルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((４-ピリジル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(２-(((２-チエニル)メチル)アミノ)エチル)フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((２-フェニルエチル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-２-ピロールカルボキシイミドア ミド、 (S)-Ｎ-(４-（２-((１-フェニルエチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 (R)-Ｎ-(４-（２-((１-フェニルエチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((４-フェニルブチル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(((フェニルメトキシ)カルボニル)アミノメチル)フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((フェニルメチル)アミノ)エトキシ）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((ジフェニルアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-２-チオフェン カルボキシアミジン、 Ｎ-（３-((ベンゾイル)アミノ)フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((ベンゾイル)アミノ)フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミド アミド、 Ｎ-(３-(((フェニルアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-(((４-フェノキシブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)-２-チオフ エンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-(((４-フェニルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((((ベンジル)アミノ)カルボニル)メチル)フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（１-ピロリジニル）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（１-ピペリジニル）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（１-ピロリジニル）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（１-ピペリジニル）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-（２-（1,2,3,4-テトラヒドロ）イソキノリル）エチル）フェ ニル)-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((((フェニルメチル)アミノ)メチルカルボニル)アミノ)フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((２-フラニル)メチル)アミノ)エチル） フェニル)-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((２-ピリジル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((２-チオフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-３-((アミノカルボニル)フェニル)-２-チオフェンカルボキシイミドアミ ド、 Ｎ-（４-(((２-チエニル)カルボニル)アミノ)フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-〔４-((((ジフェニルアミノ)カルボニル)アミノ)メチル)フェニル〕-２- チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-((((２-チオフェニル)イミノメチル)アミノ)メチル)フェニル）-２ -チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-((((２-チオフェニル)イミノメチル)アミノ)エチル)フェニル）-２ -チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-((((３-メチルフェニル)イミノメチル)アミノ)エチル)フェニル）- ２-チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（３-((((２-チオフェニル)イミノメチル)アミノ)エチル)フェニル）-２ -チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-（２-((ピリミジン-２-イル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシアミド、 Ｎ-（４-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エトキシ）-２-フルオロフェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((フェニルメチル)（メチル）アミノ)エチ ル）フェニル）トリフルオロアセトイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((エチル)（フェニルメチル）アミノ)エチル）フェニル）-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((プロピル)（フェニルメチル）アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((1,1-ジメチルエチル)（フェニルメチル）アミノ)エチル） フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(２-((3,4-ジクロロフェニルメチル)アミノ)エチル)フェニル）-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(２-((3,5-ビストリフルオロメチルフェニルメチル)アミノ)エチル )フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（エチルアミノ）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（ジエチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((３-クロロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-ベ ンゼンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((３-クロロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-３- クロロチオフェン-２-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((４-メチルフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-（２-（ピペロニルアミノ）エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシアミジン、 である請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩。 10．請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許 容される希釈剤または担体と混合して含有する医薬製剤。 11．薬剤として使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容 されるその塩。 12．神経変性疾患または偏頭痛の治療のため、または、アヘン類およびジアゼピ ン類に対する耐性の防止および逆転のため、または、薬物嗜癖の治療のための医 薬の製造における、但し書き(ｅ)を伴わない請求項１記載の式Ｉの化合物または 薬学的に許容されるその塩の使用。 13．神経変性疾患または偏頭痛、アヘン類およびジアゼピン類に対する耐性形成 、または薬物嗜癖のような症状を有する患者に、但し書き(ｅ)を伴わない請求項 １記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与する ことを包含する上記症状の治療方法。 14．（a）下記式II： 〔式中Ｄは請求項１において定義されたものであり、そしてＬは脱離基である 〕の相当する化合物を、下記式III： 〔式中R1およびR2は請求項１において定義したものである〕の化合物と反応さ せることにより式Ｉの化合物を調製すること、 （b）下記式IV 〔式中Ｄは請求項１において定義したものである〕の相当する化合物を、下記 式Ｖ： 〔式中R1およびR2は請求項１において定義されたものであり、HAは酸である〕 の化合物と反応させることにより式Ｉの化合物を調製すること、 （c）R3およびR4の一方または両方が水素である式Ｉの相当する化合物を、下 記式VI： R8-L VI 〔式中R8はC1〜6アルキル、-(CH2)rA、-(CH2)mOAまたは-CH(CH3)(CH2)tAであ り、Ｌは脱離基である〕の化合物と反応させることにより、R2が-X(CH2)nZCONR3 R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4または-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の少なく とも一方がC1〜6アルキル、-(CH2)rA、-(CH2)mOAまたは-CH(CH3)(CH2)tAである 式Ｉの 化合物を調製すること、 （d）下記式VII： 〔式中Ｄ、R1およびｑは請求項１において定義したものである〕の化合物を、 下記式VIII 〔式中R6は請求項１において定義されたものであり、Ｌは脱離基である〕の化 合物と反応させることによりR2が-(CH2)qNHC(NH)R6である式Ｉの化合物を調製す ること、 （e）下記式IX： 〔式中Ｄ、R1およびｑは請求項１において定義したものであり、HAは酸である 〕の相当する化合物を、下記式Ｘ： 〔式中R6は請求項１において定義したものである〕の化合物と反応させること によりR2が-(CH2)qNHC(NH)R6である式Ｉの化合物を調製すること、 （f）式XI： 〔式中Ｄ、R1、Ｘ、ｎ、ＺおよびＬは請求項１において定義したものである〕 の相当する化合物を、下記式XII： R3R4NH XII 〔式中R3およびR4は請求項１において定義したものである〕の化合物と反応さ せることにより、R2が-X(CH2)nZCONR3R4である式Ｉの化合物を調製すること、 （g）下記式ＸIII： 〔式中Ｄ、R1、Ｘおよびｎは請求項１において定義したものである〕の化合物 を、下記式ＸIV： R3R4N(CH2)sCOL ＸIV 〔式中R3、R4およびｓは請求項１において定義したものであり、Ｌは脱離基で ある〕の化合物と反応させることによりR2が-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4である式 Ｉの化合物を調製すること、 （h）式ＸIIIの化合物を下記式ＸＶ： R5COL ＸＶ 〔式中R5は請求項１において定義したものであり、Ｌは脱離基である〕の化合 物と反応させることにより、R2が-X(CH2)nNHCOR5である式Ｉの化合物を調製する こと、 （i）R2が-X(CH2)nZCONR3R4であり、Ｚが-NHである式Ｉの相当する化合物を、 下記式ＸVI： R7-L ＸVI 〔式中R7は請求項１において定義したものであり、Ｌは脱離基である〕の化合 物と反応させることにより、R2が-X(CH2)nZCONR3R4でありＺがNR7である式Ｉの 化合物を調製すること、 （j）下記式ＸVII： 〔式中Ｄ、Ｘ、R1、R3、R4およびｐは請求項１において定義したものである〕 の化合物を還元することにより、R2が-X(CH2)pNR3R4でありｐが２以上である式 Ｉの化合物を調製すること、 （k）下記式ＸVIII： 〔式中R1、Ｄ、ｐおよびＸは請求項１において定義したものである〕の相当す る化合物を還元することにより、R2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の両方 が水素である式Ｉの化合物を調製すること、 （l）下記式ＸIX： 〔式中R1、Ｄ、Ｘおよびｎは請求項１において定義したものであり、ＺはＯま たはNR7である〕の化合物を、下記式ＸＸ： R4-N=C=O ＸＸ 〔式中R4は請求項１において定義したものである〕の化合物と反応させること によりR2が-X(CH2)nZCONR3R4でありＺはＯまたはNR7であり、そしてR3が水素で ある式Ｉの化合物を調製すること、 （m）下記式ＸXI： 〔式中R1、Ｄ、Ｘおよびｎは請求項１において定義したものである〕の化合物 を、下記式ＸXII： A(CH2)wOH ＸXII 〔式中Ａおよびｗは請求項１において定義したものである〕の化合物と反応さ せることによりR2が-X(CH2)nNHCOR5でありR5が-O(CH2)wAである式Ｉの化合物を 調製すること、 （n）式ＸIXの化合物を下記式ＸＸIII： 〔式中R3およびR4は請求項１において定義したものである〕の化合物と反応さ せることによりR2が-X(CH2)nZCONR3R4でありＺがＯまたはNR7である式Ｉの化合 物を調製すること、 （o）下記式ＸＸIV： 〔式中R1、R4、Ｄ、Ｘおよびｐは請求項１において定義したものである〕の化 合物を還元することによりR2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3は水素であり、ｐは２ 〜５の整数である式Ｉの化合物を調製すること、 （p）下記式ＸＸＶ： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｒおよびｐは請求項１において定義したものである〕の化 合物を還元することによりR2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の一方が水素 であり、他方が-(CH2)rAであり、ｒが２〜６の整数である式Ｉの化合物を調製す ること、 （q）下記式ＸＸVI： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｐおよびｍは請求項１において定義したものである〕の化 合物を還元することにより、R2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の一方が水 素であり、他方が-(CH2)mOAである式Ｉの化合物を調製すること、 （r）下記式ＸＸVII： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｐおよびｒは請求項１において定義したもの である〕の化合物を還元することにより、R2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4 の一方が水素であり、他方が-(CH2)rAであり、ｒが２〜６の整数である式Ｉの 化合物を調製すること、または （s）下記式ＸＸVIII： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｐおよびｍは請求項１において定義したものである〕の化 合物を還元することによりR2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の一方が水素 であり、他方が-(CH2)mOAである式Ｉの化合物を調製すること、 そして、所望により、得られた式Ｉの化合物またはその更に別の塩を、薬学的 に許容されるその塩に変換すること、または、その逆の操作を行うこと、 を包含する請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を調製 するための方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＥ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＥ 31/40 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/40 ＡＥＤ 31/44 ＡＤＰ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＤＰ 31/47 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＢＮ 31/505 ＡＣＪ 9454−4Ｃ 31/505 ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 207/337 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/337 295/14 9283−4Ｃ 295/14 Ｚ 307/68 7822−4Ｃ 307/68 333/38 9455−4Ｃ 333/38 409/12 ２０７ 9159−4Ｃ 409/12 ２０７ ２１３ 9159−4Ｃ ２１３ ２１７ 9159−4Ｃ ２１７ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ ３０７ 9159−4Ｃ ３０７ (31)優先権主張番号 ９３２５４１０．０ (32)優先日 1993年12月11日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４０１５８０．７ (32)優先日 1994年１月27日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４１１７００．９ (32)優先日 1994年６月10日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マクドナルド，ジエイムズ・エドウイン アメリカ合衆国ニユーヨーク州 14534. ピツツフオード．キヤンフイールドロード 92 (72)発明者 シエイクスピア，ウイリアム・カルビン アメリカ合衆国ニユーヨーク州 14620. ロチエスター．エツジモントロード175

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉ： 〔式中、Ｄはフェニル、ピリジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテ ロ原子１〜４個を有する５員複素環式芳香環であり、これら３つの基は場合によ りC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜6パーフルオロアルキ ルから選択される基１つ以上で置換されているか；またはC1〜6パーフルオロア ルキルであり； R1は水素、C1〜6アルキルまたはハロゲンであり； R2は-X(CH2)nZCONR3R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4、-X(CH2)pNR3R4、-X(CH2 )nNHCOR5または-(CH2)qNHC(NH)R6であり； R3およびR4は独立して、水素、C1〜6アルキル、-(CH2)rA、-(CH2)mOAまたは -CH(CH3)(CH2)tAであるか； または、-NR3R4は一緒になって１-インダニル、ピペロニルアミノ、ピペリ ジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルで あるか；またはC1〜6アルキルで場合により４置換されたピペラジニルであり； R5はC1〜6アルキル、C1〜6パーフルオロアルキル、-(CH2)rAまたは-O(CH2)w Aであり； Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択さ れるヘテロ原子１〜４個を有する５員の複素環式芳香環であり、これら４つの基 はC1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、 シアノおよびトリフルオロメチルから選択される基１つ以上で場合により置換さ れており； R6はフェニル、ピリジニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子 １〜４個を有する５員複素環式芳香環であり、これら３つの基は場合によりC1〜 6 アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜6パーフルオロアルキルから 選択される基１つ以上で置換されているか；またはC1〜6パーフルオロアルキル であり； ｎおよびｒは独立して０〜６の整数であり； ｐおよびｗは独立して１〜５の整数であり； ｍは２〜５の整数であり； ｑおよびｔは独立して０〜５の整数であり； ｓは１〜３の整数であり； ＸはＯまたは結合であり； ＺはＯ、NR7または結合であり； R7は水素またはC1〜6アルキルであるが； ただし、 （a）Ｄがヘテロ原子を有する場合は、そのヘテロ原子を介して式Ｉの化合物 の残りの部分に結合していることはなく； （b）R2が-X(CH2)nZCONR3R4であり、ＸおよびＺの何れも結合ではない場合は 、ｎは２〜６の整数であり； （c）R2が-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4または-X(CH2)nNHCOR5であり、Ｘが０であ る場合は、ｎは２〜６の整数であり； （d）R2が-X(CH2)pNR3R4であり、Ｘが０である場合は、ｐは２〜５の整数であ り； （e）R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、R1が水素であり、Ｄがフェニ ルであり、そしてR6がフェニルである場合は、ｑは０ではなく； （f）R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、R1が水素であり、ＤおよびR6が２-クロロ フェニルである場合は、ｑは０ではなく； （g）R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、R1が水素であり、ＤおよびR6が３-ピリジ ニルである場合は、ｑは０ではなく；そして、 （h）R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、R1が水素であり、ＤおよびR6が４-ピリジ ニルである場合は、ｑは０ではない〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩。 ２．Ｄがフェニル、チオフェン、ピロール、フランまたはチアゾールであり、こ れら５つの基は場合により、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲンまたは C1〜6パーフルオロアルキルで場合により置換されている請求項１記載の化合物 。 ３．Ｄがチオフェン、フランまたはピロールである請求項１または２に記載の化 合物。 ４．R2が-X(CH2)pNR3R4または-(CH2)qNHC(NH)R6である前記請求項の何れか１項 に記載の化合物。 ５．Ｒ2が-X(CH2)pNR3R4であり、Ｘが結合であり、そして-NR3R4が1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリニルまたは１-インダニルであるか、または、R3およびR4の 一方が-(CH2)rAであり他方が水素またはメチルである前記請求項の何れか１項に 記載の化合物。 ６．R6が-X(CH2)pNR3R4であり、ｐが１〜３の整数であり、R3およびR4の一方が- (CH2)rAであり他方が水素またはメチルであり、ｒは１または２であり、そして ＡがC1〜6アルキルおよびハロゲンから選択される基１つ以上で場合により置換 されているフェニルで ある前記請求項の何れか１項に記載の化合物。 ７．R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、ｑは０、１または２であり、そしてR6はフェ ニルまたはチオフェンであり、これら２つの基は場合によりC1〜6アルキルおよ びハロゲンから選択される基１つ以上で場合により置換されている請求項１〜４ の何れか１項に記載の化合物。 ８．R2が-(CH2)qNHC(NH)R6であり、ｑが０である請求項１〜４および請求項７の 何れか１項に記載の化合物。 ９．下記： Ｎ-（４-（２-((フェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（１-((フェニルメチル)アミノ)メチル）フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（１-((フェネチル)アミノ)メチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((２-クロロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((３-フルオロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((２-メチルフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(メチルアミノ)エチル）フェニル)-２-チオフェンカルボキシ イミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（アミノエチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミ ドアミド、 Ｎ-((４-モルホリニルメチル)フェニル)-２-チオフェンカルボキシイミドア ミド、 Ｎ-(３-(((フェニルメチル)アミノ)メチル)フェニル)-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((2,6-ジクロロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(２-(((２-ブロモフェニル)メチル)アミノ)エチル)フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((フェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-３-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(２-((2,6-ジクロロフェニルメチル)アミノ)エチル)フェニル）-３ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-３-チオフェンカルボキシイミド アミド二臭化水素酸塩、 Ｎ-（４-(２-((2,6-ジクロロフェニルメチル)アミノ)エチル)フェニル）-２ -フラノカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（３-（１-ピロリジニル）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-２-フロカルボキシイミドアミド ジオキサレート、 Ｎ-（４-((１-ピペリジニル)メチル)フェニル）-２-チオフェンカルボキシ イミドアミド、 Ｎ-（４-((１-ピロリジニル)メチル)フェニル）-２-チオフェンカルボキシ イミドアミド、 Ｎ-(３-(((フェニルメチル)アミノ)メチル)フェニル)- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-((アミノ)メチル)フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミ ド、 Ｎ-（３-（２-((フェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシアミジン、 Ｎ-（３-（２-（エチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド、 Ｎ-（３-（３-((フェニルエチル)アミノ)プロピル）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-（２-(((２-ブロモフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（フェニルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（エチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（２-プロピルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（１-プロピルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（ｔ-ブチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（ｎ-ブチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（メチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカルボ キシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（１-プロピルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（ｔ-ブチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（２-プロピルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-アミノエチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミド アミド、 Ｎ-（３-（２-（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-（ジエチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-（２-（２-（1,2,3,4-テトラヒドロ）イソキノリニル）エチル）フ ェニル)-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（３-（２-（1,2,3,4-テトラヒドロ）イソキノリニル）プロピル） フェニル)-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-（２-(((２-クロロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-(３-((フェニルメチル)アミノ)プロピル)フェニル)-２-チオフェン カルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((３-クロロフェニル)メチル)アミノ)エチル)フェニル)-２- チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-(４-（２-(((４-クロロフェニル)メチル)アミノ)エ チル）フェニル)-２-チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-(４-（２-(((３-クロロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-３- クロロチオフェン-２-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-（２-((Ｎ-フェニルメチル-Ｎ-メチル)アミノ)エチル）フェニル)- （２-クロロチオフェン）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-((Ｎ-フェニルメチル-Ｎ-メチル)アミノ)エチル）フェニル)- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-（２-(((３-クロロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-（２-(((３-フルオロフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（３-(((３-クロロフェニル)メチル)アミノ)プロピル）フェニル)- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（３-((フェニル-Ｎ-メチル)アミノ)プロピル）フェニル)-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル)フェニル)-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(３-((フェニルメチルアミノ)カルボニル)プロピル)フェニル)-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(３-((１-ピロリジル)カルボニル)プロピルオキシ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(３-((４-モルホリニル)カルボニル)プロピルオキシ)フェニル)-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(２-((フェニルメチルアミノ)カルボニル)エチル)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((フェニルアミノ)カルボニル)エチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル)フェニル)-２-ピロー ルカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル)フェニル)-２-フロカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル)フェニル)-３-クロロ- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-((３-((フェニルアミノ)カルボニル)プロピル)フェニル)-１-メチルピロ ール-２-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（１-（４-メチルピペラジニル）カルボニル）プロピル）フ ェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-((１-ピロリジル)カルボニル)プロピル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（３-((４-モルホリニル)カルボニル)プロピル）フェニル)-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((フェニルアミノ)カルボニル)フェニル）-２-チオフェンカルボキ シイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((４-モルホリニル)カルボニル)エチル）フェニル）-２-メチ ルチアゾール-４-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-(((４-モルホリニル)カルボニル)アミノ)エチル）フェニル） チオフェン-２-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（フェニルアミノカルボニル）プロピルオキシ）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(２-(((トリフルオロメチル)カルボニル)アミノ)エチル)フェニル)- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((メチル)カルボニル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((フェニルメチル)カルボニル)アミノ)エチル）フェニル)-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((フェニル)カルボニル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((フェニルイミノカルボニル)アミノ)フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-N″-(1,4-フェニレン)ビス-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-N″-(1,3-フェニレン)ビス-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 N,N′-(1,3-フェニレン)ビス-２-クロロフェニルカルボキシイミドアミド、 N,N′-(1,4-フェニレン)ビス-３-クロロチオフェン-２-カルボキシイミドア ミド、 Ｎ-(４-(((２-メトキシフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((フェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル) -３-クロロチオフェン-２-カルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((フェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-３-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-(((フェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((４-クロロフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((２-クロロフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((４-ブロモフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-クロロ-４-メチルフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニ ル)-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(((3,5-ジメトキシフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(((3,5-ジクロロフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((フェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-フランカルボ キシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-メチルフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-メトキシフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-ブロモフェニル)イミノカルボニル)アミノ) フェニル)-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-クロロフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((３-メチルフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-ピ ロールカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((４-クロロフェニル)イミノカルボニル)アミノ)フェニル)-２-ピ ロールカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((フェニルアミノ)カルボニル)アミノ)エチル）フェニル)-２ -チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-(４-（２-(((フェニルアミノ)カルボニル)オキシ)エチル）フェニル)-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((ビス（フェニルメチル）アミノ)メチル)フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-アミノメチル）フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミド アミド、 Ｎ-(３-（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-２-イルメチル）フェニル)- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（４-((フェニルメチル)アミノ)ブチル）フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((((２-チオフェニル)イミノメチル)アミノ)メチル)フェニル）-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（３-（１-ピロリジニル）プロピル）フェニル）-フェニルカルボ キシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((４-メトキシフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((４-メチルフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((３-フェニルプロピル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((２-メチルフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-〔４-（２-((１-インダニル)エチル)アミノ）フェニル〕-２-チオフェン カルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((４-ピリジル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(２-(((２-チエニル)メチル)アミノ)エチル)フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((２-フェニルエチル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-アミノエチル）フェニル）-２-ピロールカルボキシイミドア ミド、 (S)-Ｎ-(４-（２-((１-フェニルエチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 (R)-Ｎ-(４-（２-((１-フェニルエチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオ フェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（３-（２-((４-フェニルブチル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(((フェニルメトキシ)カルボニル)アミノメチル)フェニル）-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((フェニルメチル)アミノ)エトキシ）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-(((ジフェニルアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-２-チオフェン カルボキシアミジン、 Ｎ-（３-((ベンゾイル)アミノ)フェニル)-２-チオフェンカルボキシイミド アミド、 Ｎ-（４-((ベンゾイル)アミノ)フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミド アミド、 Ｎ-(３-(((フェニルアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-(((４-フェノキシブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(３-(((４-フェニルブチル)アミノ)カルボニル)フェニル)-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-((((ベンジル)アミノ)カルボニル)メチル)フェニル）-２-チオフェ ンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（１-ピロリジニル）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（１-ピペリジニル）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（１-ピロリジニル）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（１-ピペリジニル）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（２-（1,2,3,4-テトラヒドロ）イソキノリル）エチル）フェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミ ド、 Ｎ-（４-((((フェニルメチル)アミノ)メチルカルボニル)アミノ)フェニル） -２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((２-フラニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((２-ピリジル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チオフ ェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-(４-（２-(((２-チオフェニル)メチル)アミノ)エチル）フェニル)-２-チ オフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-３-((アミノカルボニル)フェニル)-２-チオフェンカルボキシイミドアミ ド、 Ｎ-（４-(((２-チエニル)カルボニル)アミノ)フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシイミドアミド、 Ｎ-〔４-((((ジフェニルアミノ)カルボニル)アミノ)メチル)フェニル〕-２- チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-((((２-チオフェニル)イミノメチル)アミノ)メチル)フェニル）-２ -チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-((((２-チオフェニル)イミノメチル)アミノ)エチル)フェニル）-２ -チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-((((３-メチルフェニル)イミノメチル)アミノ)エチル)フェニル）- ２-チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（３-((((２-チオフェニル)イミノメチル)アミノ)エチル)フェニル）-２ -チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-（２-((ピリミジン-２-イル)アミノ)エチル）フェニル）-２-チオ フェンカルボキシアミド、 Ｎ-（４-（２-（（フェニルメチル）アミノ）エトキシ）-２-フルオロフェ ニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((フェニルメチル)（メチル）アミノ)エチル）フェニル）ト リフルオロアセトイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((エチル)（フェニルメチル）アミノ)エチル）フェニル）-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((プロピル)（フェニルメチル）アミノ)エチル）フェニル）- ２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((1,1-ジメチルエチル)(フェニルメチル)アミノ)エチル）フ ェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(２-((3,4-ジクロロフェニルメチル)アミノ)エチル)フェニル）-２ -チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-(２-((3,5-ビストリフルオロメチルフェニルメチル)アミノ)エチル )フェニル）-２-チオフェンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（３-（エチルアミノ）プロピル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-（ジエチルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカル ボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((３-クロロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-ベ ンゼンカルボキシイミドアミド、 Ｎ-（４-（２-((３-クロロフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-３- クロロチオフェン-２-カルボキシイミド アミド、 Ｎ-（４-（２-((４-メチルフェニルメチル)アミノ)エチル）フェニル）-２- チオフェンカルボキシアミジン、 Ｎ-（４-（２-（ピペロニルアミノ）エチル）フェニル）-２-チオフェンカ ルボキシアミジン、 である請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩。 10．請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許 容される希釈剤または担体と混合して含有する医薬製剤。 11．薬剤として使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容 されるその塩。 12．神経変性疾患または偏頭痛の治療のため、または、アヘン類およびジアゼピ ン類に対する耐性の防止および逆転のため、または、薬物嗜癖の治療のための医 薬の製造における、但し書き(e)〜(h)を伴わない請求項１記載の式Ｉの化合物ま たは薬学的に許容されるその塩の使用。 13．神経変性疾患または偏頭痛、アヘン類およびジアゼピン類に対する耐性形成 、または薬物嗜癖のような症状を有する患者に、但し書き(e)〜(h)を伴わない請 求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与 することを包含する上記症状の治療方法。 14．（a）下記式II： 〔式中Ｄは請求項１において定義されたものであり、そしてＬは脱離基である 〕の相当する化合物を、下記式III： 〔式中R1およびR2は請求項１において定義したものである〕の化合物と反応さ せることにより式Ｉの化合物を調製すること、 （b）下記式IV 〔式中Ｄは請求項１において定義したものである〕の相当する化合物を、下記 式Ｖ： 〔式中R1およびR2は請求項１において定義されたものであり、HAは酸である〕 の化合物と反応させることにより式Ｉの化合物を調製すること、 （c）R3およびR4の一方または両方が水素である式Ｉの相当する化合物を、下記 式VI： R8-L VI 〔式中R8はC1〜6アルキル、-(CH2)rA、-(CH2)mOAまたは-CH(CH3)(CH2)tAであ り、Ｌは脱離基である〕の化合物と反応させることにより、R2が-X(CH2)nZCONR3 R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4または-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の少なく とも一方がC1〜6アルキル、-(CH2)rA、-(CH2)mOAまたは-CH(CH3)(CH2)tAである 式Ｉの化合物を調製すること、 （d）下記式VII： 〔式中Ｄ、R1およびｑは請求項１において定義したものである〕の化合物を、 下記式VIII 〔式中R6は請求項１において定義されたものであり、Ｌは脱離基である〕の化 合物と反応させることによりR2が-(CH2)qNHC(NH)R6である式Ｉの化合物を調製す ること、 （e）下記式IX： 〔式中Ｄ、R1およびｑは請求項１において定義したものであり、HAは酸である 〕の相当する化合物を、下記式Ｘ： 〔式中R6は請求項１において定義したものである〕の化合物と反応させること によりR2が-(CH2)qNHC(NH)R6である式Ｉの化合物を調製すること、 （f）式XI： 〔式中Ｄ、R1、Ｘ、ｎ、ＺおよびＬは請求項１において定義したものである〕 の相当する化合物を、下記式XII： R3R4NH XII 〔式中R3およびR4は請求項１において定義したものである〕の化合物と反応さ せることにより、R2が-X(CH2)nZCONR3R4である式Ｉの化合物を調製すること、 （g）下記式ＸIII： 〔式中Ｄ、R1、Ｘおよびｎは請求項１において定義したものである〕の化合物 を、下記式ＸIV： R3R4N(CH2)sCOL ＸIV 〔式中R3、R4およびｓは請求項１において定義したものであり、Ｌは脱離基で ある〕の化合物と反応させることによりR2が -X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4である式Ｉの化合物を調製すること、 （h）式ＸIIIの化合物を下記式ＸＶ： R5COL ＸＶ 〔式中R5は請求項１において定義したものであり、Ｌは脱離基である〕の化合 物と反応させることにより、R2が-X(CH2)nNHCOR5である式Ｉの化合物を調製する こと、 （i）R2が-X(CH2)nZCONR3R4であり、Ｚが-NHである式Ｉの相当する化合物を、下 記式ＸVI： R7-L ＸVI 〔式中R7は請求項１において定義したものであり、Ｌは脱離基である〕の化合 物と反応させることにより、R2が-X(CH2)nZCONR3R4でありＺがNR7である式Ｉの 化合物を調製すること、 （j）下記式ＸVII： 〔式中Ｄ、Ｘ、R1、R3、R4およびｐは請求項１において定義したものである〕 の化合物を還元することにより、R2が-X(CH2)pNR3R4でありｐが２以上である式 Ｉの化合物を調製すること、 （k）下記式ＸVIII： 〔式中R1、Ｄ、ｐおよびＸは請求項１において定義したものである〕の相当す る化合物を還元することにより、R2が-X(CH2)pNR3R4 であり、R3およびR4の両方が水素である式Ｉの化合物を調製すること、 （l）下記式ＸIX： 〔式中R1、Ｄ、Ｘおよびｎは請求項１において定義したものであり、ＺはＯま たはNR7である〕の化合物を、下記式ＸＸ： R4-N=C=O ＸＸ 〔式中R4は請求項１において定義したものである〕の化合物と反応させること によりR2が-X(CH2)nZCONR3R4でありＺはＯまたはNR7であり、そしてR3が水素で ある式Ｉの化合物を調製すること、 （m）下記式ＸXI： 〔式中R1、Ｄ、Ｘおよびｎは請求項１において定義したものである〕の化合物 を、下記式ＸXII： A(CH2)wOH ＸXII 〔式中Ａおよびｗは請求項１において定義したものである〕の化合物と反応さ せることによりR2が-X(CH2)nNHCOR5でありR5が-O(CH2)wAである式Ｉの化合物を 調製すること、 （n）式ＸIXの化合物を下記式ＸＸIII： 〔式中R3およびR4は請求項１において定義したものである〕の化合物と反応さ せることによりR2が-X(CH2)nZCONR3R4でありＺがＯまたはNR7である式Ｉの化合 物を調製すること、 （o）下記式ＸＸIV： 〔式中R1、R4、Ｄ、Ｘおよびｐは請求項１において定義したものである〕の化 合物を還元することによりR2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3は水素であり、ｐは２ 〜５の整数である式Ｉの化合物を調製すること、 （p）下記式ＸＸＶ： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｒおよびｐは請求項１において定義したものである〕の化 合物を還元することによりR2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の一方が水素 であり、他方が-(CH2)rAであり、ｒが２〜６の整数である式Ｉの化合物を調製す ること、 （q）下記式ＸＸVI： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｐおよびｍは請求項１において定義したものである〕の化 合物を還元することにより、R2が-X(CH2)pNR3R4であ り、R3およびR4の一方が水素であり、他方が-(CH2)mOAである式Ｉの化合物を調 製すること、 （r）下記式ＸＸVII： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｐおよびｒは請求項１において定義したものである〕の化 合物を還元することにより、R2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の一方が水 素であり、他方が-(CH2)rAであり、ｒが２〜６の整数である式Ｉの化合物を調製 すること、または （s）下記式ＸＸVIII： 〔式中R1、Ａ、Ｄ、ｐおよびｍは請求項１において定義したものである〕の化 合物を還元することによりR2が-X(CH2)pNR3R4であり、R3およびR4の一方が水素 であり、他方が-(CH2)mOAである式Ｉの化合物を調製すること、 そして、所望により、得られた式Ｉの化合物またはその更に別の塩を、薬学 的に許容されるその塩に変換すること、または、その逆の操作を行うこと、 を包含する請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を調製 するための方法。
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