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CN103827105B - 作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的取代的杂环胺化合物 - Google Patents

作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的取代的杂环胺化合物 Download PDF

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CN103827105B CN201280045826.9A CN201280045826A CN103827105B CN 103827105 B CN103827105 B CN 103827105B CN 201280045826 A CN201280045826 A CN 201280045826A CN 103827105 B CN103827105 B CN 103827105B
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Abstract

Description

作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的取代的杂环胺化合物
技术领域
本申请涉及式(I)的环烷基吡啶-2-胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
背景
在脂蛋白(例如高密度脂蛋白(HDL))的代谢中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是与HDL颗粒物理上相关的70kDa血浆糖蛋白。它促使胆固醇酯从HDL向含有载脂蛋白B的脂蛋白的输送。这种转移伴随有甘油三酯在相反方向上的转移。因此，CETP活性的降低可以导致HDL胆固醇水平的升高，并降低极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此，CETP可以同时影响致动脉粥样硬化(例如LDL)和抗动脉粥样硬化(例如HDL)脂蛋白的浓度。
人类中的临床研究已经表明，CETP的抑制剂可以将HDL水平有效升高30-110%。此外，流行病学研究已经表明，低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平是冠状动脉病(CAD)的极大的危险因素。通常参见Gordon等人，Circulation,79,第8-15页,1989；Despres等人，Atherosclerosis153：263-272,2000。已证明升高HDL-C降低这种风险，并且据估计，HDL-C每升高1mg/dl(0.02mmol/l)伴随2-3%的冠心病(CHD)风险降低，这一幅度与低密度脂蛋白(LDL)降低的幅度相当。
人们相信，HDL的抗动脉粥样化作用部分是由于其具有促进游离胆固醇从细胞中流出并将其转运至肝的能力，这称作胆固醇逆向转运的过程。通过数种其它机制，HDL可以防止动脉粥样硬化。例如，数项研究证明HDL具有抗氧化和抗炎症效果。脂质代谢的氧化产物引起血管细胞中的炎性细胞募集。HDL颗粒带有延缓LDL氧化的酶，包括对氧磷酶(paraoxonase)、血小板活化因子乙酰基水解酶和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶。这些酶分解促炎的、氧化的磷脂，限制它们在LDL中的蓄积。此外，apoA-I可以结合氧化的脂质，并将其从LDL移除。此外，HDL也可充当包括细菌 脂多糖(LPS)的小分子的载体媒介物，从而调节LPS的炎症性效果。在内毒素性休克的动物模型中，HDL减少器官损伤和粘附分子的表达。因此，升高HDL不仅可以抗动脉粥样化，其还可以潜在地抗炎症。
在本领域已记载通过CETP抑制实现的HDL升高。
然而，目前无市售的CETP抑制剂。此外，其它已有的疗法(例如HDL-升高疗法和抗动脉粥样硬化疗法)具有包括严重的耐受性问题的局限性。因此，目前需要寻找包括预防或治疗与脂蛋白代谢有关的病症或疾病(例如动脉粥样硬化)的方法的替代疗法。
概述
因此，本申请涉及通式(I)的环烷基吡啶-2-胺衍生物：
其中，
R表示
R1和R2独立地选自氢、酰基、卤代烷基、-(CHRe)qR3、选自烷基或环烷基的任选地被取代的基团，其中在每次出现时，任选的取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R3是选自烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的基团，其中R3任选地被选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基的基团取代；
在每次出现时，Ra独立地选自氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基；
在每次出现时，Rb独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基；
Rc独立地选自氢、氰基、卤素、-C(=O)-Rf、-CONRgRh、 -C(=O)-CH≡CH-NRiRj、选自环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环的任选地被取代的基团，其中在每次出现时，任选的取代基独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基；
Rd选自氢或烷基；
在每次出现时，Re独立地选自氢、烷基或烷氧基；
Rf选自氢或烷基；
Rg、Rh、Ri和Rj独立地表示氢或烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
p为1或2，并且
q为0、1、2、3、4或5。
本申请还涉及制备式(I)的化合物的方法。
本申请还描述作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的式(I)的化合物。
本申请还涉及包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
发明详述
以下会更详细地描述本申请：
“烷基”指具有1-10个碳原子的线性的或支化的烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。
“烷氧基”指-O-(烷基)基团，其中烷基如上所定义。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。除非另外说明，烷氧基具有1-10个碳原子。
“烷氧基烷基”指烷氧基取代的烷基，其中烷氧基和烷基如上所定义。通常，所述烷氧基可具有1-10个碳原子，并且所述烷基可具有1-10个碳原子。示例性烷氧基烷基包括但不限于乙氧基甲基、丙氧基乙基、乙氧基丁基等。
“酰基”指烷基-CO-基团，其中烷基如上所定义。酰基指结合至CO基团的烷基连接基。示例性酰基包括但不限于乙酰基、丙酰基等。酰基也包括甲酰基。
“芳基”为单环或多环芳族环系。示例性芳基包括但不限于苯基、萘基等。除非另外说明，芳基通常具有6至约14个碳原子。
“环烷基”指可为单环、双环、多环或稠合环系/桥环系的环状烷基。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另外说明，环烷基通常具有3至约10个碳原子。代表性桥环烷基包括但不限于金刚烷基、正金刚烷基(noradamantyl)、二环[1.1.0]丁烷基(butanyl)、降冰片基(二环[2.2.1]庚烷基(heptanyl))、降冰片烯基(二环[2.2.1]庚烷基)、降冰片二烯基(二环[2.2.1]庚二烯基)、二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.2.1]辛烷基(octanyl)、二环[3.2.1]辛二烯基、二环[2.2.2]辛烷基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[2.2.2]辛二烯基、二环[5.2.0]壬烷基(nonanyl)、二环[4.3.2]十一烷基(undecanyl)、三环[5.3.1.1]十二烷基(dodecanyl)等。
“卤素或卤代”表示氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指至少被一个卤素原子取代的烷基。卤素和烷基都具有如上所定义的含义。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、二氟甲基、三氟甲基、二氯乙基、三氯乙基等。除非另外说明，卤代烷基通常具有1-10个碳原子。
“卤代烷氧基”意指至少被一个卤素原子取代的烷氧基，其中烷氧基和卤素如上所定义。示例性卤代烷氧基包括但不限于氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、三氟乙氧基、全氟乙氧基(-OCF2CF3)、三氟叔丁氧基、六氟叔丁氧基、全氟叔丁氧基(-OC(CF3)3)等。除非另外说明，卤代烷氧基通常具有1-10个碳原子。
“杂环基”为饱和的单环或多环的3-10元环系，其具有至少一个选自-O-、-N-、-S-、-SO2或-CO的杂原子或杂基团(hetergroup)。示例性杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、噁唑烷基、噁唑烷酮基(oxazolidinonly)、异噁唑烷基、咪唑啉-2-酮基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉-1,1-二氧化物、噻唑啉基、1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、1,4-二氧杂环己烷基(dioxanyl)、环戊并[b]吡啶基、环戊并[d]嘧啶基等。除非另外说明，杂环基通常具有3至约10个碳原子。
“杂芳基”为不饱和的芳族或非芳族单环或多环的3-10元环系，其具有 至少一个选自-O-、-N-、-S-、-SO2或-CO的杂原子或杂基团。示例性杂芳基包括但不限于噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噻嗪基、吡嗪基、吡唑基、四唑基、咪唑并噻唑基、吲哚里西啶基(indolizidinyl)、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并三唑基、吲唑基、喹喔啉基、咪唑基、喹啉-2(1H)-酮基等。除非另外说明，杂芳基通常具有3至约10个碳原子。
“(C1-C10)醇”表示“(C1-C10)烷基-OH”，其中烷基如上所定义。示例性(C1-C10)醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)可为动物或非哺乳动物或哺乳动物蛋白，例如人的蛋白。
“任选地被取代”意指取代是任选的，因此，对于指定的原子或分子可能是未取代的。在期望取代的情况中，则这样的取代意指指定的原子上任意数目的氢被指明的基团中选择的基团替代，条件是不超过指定原子的正常价态，并且取代生成稳定的化合物。例如，在式(I)中，当取代基为氧代(即=O)时，则原子上的两个氢被替代，并且当取代基为氟时，则原子上的一个氢被替代等。
如本文和所附的权利要求中所使用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数的提及内容，除非上下文明确另外指明。
除非另外定义，本文使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
一种或多种式(I)的化合物可以本发明范围内的治疗组合物的形式提供。
“盐”指化合物的任意酸的盐或碱的盐，药学上可接受的溶剂合物或任意络合物，当向受者给药时，其能够(直接地或间接地)提供本文所述的化合物。然而应当理解，不是药学上可接受的盐也在本发明的范围内。可使用已知方法进行盐的制备。
例如，本文预期的化合物的药学上可接受的盐可使用包含酸基团的母体化合物通过常规化学方法合成。通常例如可通过制备化合物的游离碱，并且使其与化学计量量的适合的酸(反之亦然)在水或有机溶剂或两者的混 合物中反应来制备这样的盐。通常，可使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括但不限于无机酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐，如乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。本申请也包括式(I)的化合物的异构体形式和互变异构体以及药学上可接受盐。例证性的药学上可接受的盐由甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic)、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic)、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸制备。
术语“立体异构体”为用于仅在其原子在空间中取向不同的单独分子的所用异构体的一般性术语。通常它包括通常由于至少一个不对称中心(对映异构体)形成的镜像异构体。在具有一个或多个不对称中心的本申请的化合物中，从而其可产生外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的特定化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖其所有这样的以任意比列的异构体或其混合物。
对于本文公开的任意具体化合物，任意一般结构也涵盖所有构象异构体、区域异构体(regioisomer)和可能由于一组特定的取代基产生的互变异构体。
如本文所使用的，术语“个体”或“患者”意指哺乳动物，如人和其它动物，包括马、狗、猫、大鼠、小鼠、羊、猪等。在示例性实施方案中，所述个体可包括受益于本文描述的病症的治疗和/或预防的个体。
为了便于说明，在本申请中会就向人个体给药而言进行说明。然而要 理解，这样的说明不限于向人给药，而是除非另外明确说明，也会包括向其它动物给药。
“治疗有效量”为在特定疾病的治疗中有效获得期望的临床结果的化合物的量。
术语“治疗(treating)”或“治疗(to treat)”意指临时或持久地减轻症状、消除病因，或者预防或减缓症状的表现。术语“治疗(treatment)”包括减轻或消除任意上述疾病或病症的病因，或者预防任意上述疾病或病症。除了可用于人的治疗，这些组合也可用于其它哺乳动物(包括马、狗、猫、大鼠、小鼠、羊、猪等)的治疗。
例如“约”、“基本上”等的术语应解释为修饰不是绝对的术语或值。这样的术语会由上下文限定，并且它们修饰的术语为本领域技术人员理解的那些术语。这(至少)包括对于用于测量值的指定技术的预计的实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
如本文所使用，“包括/包含”意指所记载的元素或它们在结构或功能上的等同物加上任意其它未记载的一种或多种元素。除非上下文另外说明，术语“具有”、“包括/包含”和“由...构成”也解释为开放式的。
本文描述的化合物通常以与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的混合物，以药物组合物的形式给药。“组合物”可包含一种化合物或化合物的混合物。“药物组合物”为在给药该药物组合物的个体中用于或潜在地用于产生至少一种生理学响应的任意组合物。
现在会详细说明本申请的实施方案，在以下给出一个或多个实施例。提供各个实施例作为对本发明的说明，而不是作为本发明的限制。实际上，本领域技术人员会明确在不脱离本发明的范围和精神下，可对本发明进行多种修饰和变化。例如，作为一个实施方案一部分说明或描述的特征可用于另一实施方案，以得到另一个实施方案。因此，本申请意图覆盖随所附权利要求及其等同物的范围内的此类修饰或变化。本申请的其它目的、特征和方面在以下详细描述中公开，或从以下详细描述中是显而易见的。本领域普通技术人员要理解，该讨论仅是示例性实施方案的说明，不应将其解释为限制本申请的更宽方面。
因此，本申请提供式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的 盐：
其中，
R表示
R1和R2独立地选自氢、酰基、卤代烷基、-(CHRe)qR3、选自烷基或环烷基的任选地被取代的基团，其中在每次出现时，任选的取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R3是选自烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的基团，其中R3任选地被选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基的基团取代；
在每次出现时，Ra独立地选自氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基；
在每次出现时，Rb独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基；
Rc独立地选自氢、氰基、卤素、-C(=O)-Rf、-CONRgRh、-C(=O)-CH≡CH-NRiRj、选自环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环的任选地被取代的基团，其中在每次出现时，任选的取代基独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基；
Rd选自氢或烷基；
在每次出现时，Re独立地选自氢、烷基或烷氧基；
Rf选自氢或烷基；
Rg、Rh、Ri和Rj独立地表示氢或烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
p为1或2，并且
q为0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中提供式(Ia)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2、Ra、Rb、Rc、p、m、n如上所定义。
在另一实施方案中提供式(Ib)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1和R2独立地选自氢或-(CHRe)qR3，其中R3表示环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rc表示选自以下的任选地被取代的环：
其中任选的取代基选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基；
q表示1、2或3；并且
Ra、Re和p如上所定义。
在另一实施方案中提供式(Ic)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
Rc表示：
Ra和m如上所定义。
在另一实施方案中提供式(Id)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
Rd、Ra和m如上所定义。
在另一实施方案中提供式(Ie)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
Ra和m如以上式(I)的说明中所定义。
在另一实施方案中，如下列举具体的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，而无任何限制：
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮；
(E)-1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(异噁唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-腈；
2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-胺；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-异丙基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-异丁基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-胺；
6-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺。
式(I)的化合物可以立体异构体的形式存在。这样的立体异构体也是本申请的一部分。
式(I)的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。这样的药学上可接受的盐也是本申请的一部分。
在另一实施方案中提供包含药学上可接受的载体和一个或多个治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
以上实施方案的一个方面提供包含一个或多个选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物的药物组合物。
在另一实施方案中提供作为CETP抑制剂的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在个体(即患者)中给药CETP抑制剂的方法，其包括向所述个体(即患者)给药包含治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。如本文使用的术语“个体”和“患者”可以是相同的，并可交换地使用。
在另一实施方案中提供提高HDL胆固醇水平和/或降低极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平和/或增加HDL-C相对于LDL-C的比例的方法，其包括向所述个体给药包含有效量的式(I)的化合物或其立体异 构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一实施方案中提供在需要抑制CETP的治疗的患者中发展为可通过抑制CETP治疗或预防的疾病或病症的治疗或降低其风险的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在需要此类治疗的患者中结合CETP的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在需要此类治疗的患者中提高HDL胆固醇水平的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在需要此类治疗的患者中减少LDL胆固醇的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在需要此类治疗的患者中提高HDL胆固醇相对于LDL胆固醇的比例的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中提供在需要此类治疗的患者中治疗或预防动脉粥样硬化的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
可肠内和/或肠胃外给药式(I)的化合物的药物组合物。肠胃外给药包括皮下、肌内、真皮内、乳房内、静脉内以及其它本领域已知的给药方法。肠内给药的包括溶液剂、片剂、持续释放胶囊剂、肠包衣胶囊剂、糖浆剂、饮料、食物和其它营养补剂。当给药时，该药物组合物可为或接近体温。在一些实施方案中，该药物组合物可低于体温。在其它实施方案中，该药物组合物可高于体温。
可以多种不同剂型给药本申请的化合物。例如，它们可与多种药学上可接受的惰性载体，以不限于片剂、胶囊剂、锭剂、含锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂(salve)、软膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等的形式 组合。这样的载体可包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和多种无毒性有机溶剂等。此外，口服药物组合物可为变甜和/或调味的。通常，在这样的剂型中，本申请的化合物可以约0.1重量%至约90重量%的浓度水平范围存在。
通常，本申请用于治疗的化合物可以每天约0.01mg至约100mg/千克受试者的体重的适合的有效剂量向个体给药，在一些实施方案中，以每天约0.5mg至约50mg/千克受试者的体重向个体给药，在其它实施方案中，以每天约0.1mg至约20mg/千克受试者的体重向个体给药。示例性剂量可适合地每天给药一次，或者可全天以适合的间隔给药数个亚剂量(sub-doses)(例如2-5个亚剂量)，或者以其它适合的方案给药。
本申请的实施方案提供根据以下实施例的操作步骤，使用适合的物质的式(I)的化合物的制备方法。本领域技术人员会理解可使用以下制备方法的条件和步骤的已知变化来制备这些化合物。此外，通过使用详细描述的步骤，本领域普通技术人员可制备出本申请在本文中请求保护的其它化合物。除非另外说明，所有温度以摄氏度(℃)计。
在反应路线和实验部分使用以下简称、缩写、术语和定义。
DIBAL(二异丁基氢化铝)、CDCl3(氘代氯仿)、CuI(碘化亚铜)、CNBr(溴化氰)、DCM(二氯甲烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛)、DMSO(二甲基亚砜)、HCl(盐酸)、H2O2(过氧化氢)、AcOH(乙酸)、MeOH(甲醇)、NaOMe(甲醇钠)、LDA(二异丙基氨基锂)、LAH(氢化铝锂)、NH2NH2.H2O(水合肼)、NH2OH.HCl(盐酸羟胺)、K2CO3(碳酸钾)、KOH(氢氧化钾)、KCN(氰化钾)、Pd(钯)、Pd(OAc)2(醋酸钯(II))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、CNBr(溴化氰)、POCl3(三氯氧磷)、PCl5(五氯化磷)、PdCl2(氯化钯(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))、NaCN(氰化钠)、Na2CO3(碳酸钠)、NaOH(氢氧化钠)、NaCl(氯化钠)、Na(CN)BH3(氰基硼氢化钠)、Na2SO4(硫酸钠)、NaOBut(叔丁醇钠)、NaBH4(硼氢化钠)、Na(OAc)3BH(三乙酰氧基硼氢化钠)、NaN3(叠氮化钠)、SnCl2(氯化锡(II))、Ti(i-Pro)4(异丙氧基钛(IV))、SOCl2(氯化亚砜)、H2O(水)、ZnBr2(溴化锌)、Zn(CN)2(氰化锌)、H2(氢气)、H2SO4(硫酸)、EDTA(乙二胺四乙酸)。
本申请的另一实施方案提供制备式(10)和(11)的化合物的方法，式(10)和(11)的化合物都分别表示式(I)的化合物的亚组，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。方法由路线1表示。
路线1
将式(1)的任选地被取代的环烷酮(其中Ra、m和p如对式(I)的说明中所定义)与甲酸酯(如甲酸乙酯)在金属钠、NaOMe等的存在下反应，以得到式(2)的任选被取代的2-氧代环烷酮甲醛。化合物(2)可进一步与氰基乙酰胺在碱(例如哌啶乙酸盐)的存在下缩合以得到式(3)的化合物。
可如下获得式(5)的化合物的环上的氨基取代：首先将式(3)的化合物使 用适合的试剂(如SOCl2、PCl5等)转化为式(4)的化合物，然后使用本领域已知的常见亲核取代反应以得到式(5)的化合物。
通过使用如DIBAL、SnCl2-HCl、N,N’-二甲基乙二胺氢化铝锂(Lithium N,N’-dimethylethylenediaminoaluminium hydride)的试剂将化合物(5)的氰基还原为醛，或者通过在H2–Raney Nickle或LAH或硼氢化钠等的存在下将腈还原，随后在原位将中间体亚胺水解可得到式(6)的化合物。
通过将式(6)的化合物与任选地被取代的式(7)的苄胺在适合的试剂(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、Ti(i-PrO)4和NaBH4、吡啶硼烷络合物等)存在下，在适合的溶剂中缩合可得到式(8)的化合物。Ra、Rb、m、n和p如在式(I)的说明中所定义。
通过将式(8)的化合物的仲氨基与式(9)的2-氯-溴代嘧啶在碱(如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯等)的存在下在溶剂(如无水DMF、1,4-二氧杂环己烷、DMSO、乙腈等)中反应可得到式(10)的化合物。
通过使用碱(例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠等)在溶剂(如无水甲苯、DMF、1,4-二氧杂环己烷、DMSO、乙腈等)的存在下对式(10)的环上的嘧啶环进行亲核取代可得到式(11a)的化合物，其中Rc表示如式(I)中所定义的选自环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环的任选地被取代的基团。通过使用钯催化剂(如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2)在选自二叔丁基膦联苯、三苯基膦、2-(二环己基磷)联苯、xanthphos等的配体存在下可制备一些式(I)的化合物。例如通过使用Zn(CN)2、KCN将式(8)的化合物进行钯催化的氰化可获得式(11b)的化合物。可通过CuI介导的Buchwald偶联，在多种用于该目的的配体(包括例如反式-1,2-二氨基环己烷、喹啉-8-醇、双-(2-氨基乙基)胺等)的存在下制备一些式(I)的化合物。
通过将式(11b)的化合物的腈基使用本领域已知的方法水解(如在HCl、H2SO4和其它无机酸的存在下的酸催化水解或在H2O2和K2CO3或KOH存在下的碱催化水解)，可进一步获得式(11c)的化合物。
在另一实施方案中提供制备式(13)、(14)、(15)和(16)的化合物的方法，式(13)、(14)、(15)和(16)的化合物都分别表示式(I)的化合物的亚组，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。方法由路线2表示。
路线2：
通过将式(8)的化合物的仲氨基与式(12)的化合物在碱(如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯等)的存在下在溶剂(如无水DMF、1,4-二氧杂环己烷、DMSO、乙腈等)中反应可得到式(13)的化合物。
可在适合的试剂(如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)的存在下，在溶剂(如甲苯、DCM、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧杂环己烷等)的存在下将式(13)的化合物转化为式(14)的化合物。
可在适合的试剂(如NH2NH2.H2O)的存在下，在溶剂(如乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇等)的存在下将式(14)的化合物转化为式(15)的化合物。
可在适合的试剂(如NH2OH.HCl)的存在下，在溶剂(如乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇等)的存在下将式(14)的化合物转化为式(16)的化合物。
在另一实施方案中提供制备式(17)、(18)和(19)的化合物的方法，式(17)、(18)和(19)的化合物都分别表示式(I)的化合物的亚组，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。方法由路线3表示。
路线3：
在如CNBr、NaCN等的试剂的存在下，在适合的溶剂(如二甲基甲酰胺、乙腈、(C1-C10)醇等)以及碱(如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾等)中将式(8)的化合物转化为式(17)的化合物。反应的温度通常保持在约25℃至约55℃，反应持续时间通常可为约20分钟至约5小时。
通过将式(17)的化合物与叠氮化钠或叠氮化钾在锌盐(如ZnBr2)的存在下反应，将其转化为式(18)的化合物。对于该反应适合的溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、(C1-C10)醇等。
通过将式(18)的化合物与烷化试剂(如卤代烷或硫酸二烷基酯)在碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠、氢化钾等)以及相转移催化剂(如四烷基卤化铵、四芳基卤化铵)的存在下，在溶剂介质(如水、二甲基甲酰胺、乙腈等)中反应，可将其转化为式(19)的化合物。
在另一实施方案中提供制备式(20)的化合物的方法，式(20)的化合物表示式(I)的化合物的亚组，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。方法由路线4表示。
路线4：
可通过如上所述步骤将式(8)的化合物转化为式(17)的化合物。
可将式(17)的化合物在如KOH、NaOH等的碱以及催化量的H2O2的存在下，通常在约25至约100℃的温度范围内水解，持续约30分钟至约6小时的时间，以得到式(20)的化合物。
在另一实施方案中提供制备式(24)的化合物的方法，式(24)的化合物表示式(I)的化合物的亚组，其中除非另外说明，所有符号/变量如之前所定义。方法由路线5表示。
路线5：
可在还原剂(如Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NaBH4等)的存在下，在(C1-C10)醇溶剂介质(如乙醇、丙醇、异丙醇等)以及酸(如乙酸或稀盐酸)中进行式(6)的化合物与式(21)的化合物的还原胺化，这可得到式(22)的化合物。反应的温度可保持在约25℃至约35℃，反应持续时间通常可为约30分钟至约5小时。
可将式(22)的化合物与式(23)的化合物(其中X1为如卤素、甲磺酰氧基(mesyloxy)、甲苯磺酰基等离去基团)在碱(如氢化钠或氢化钾)的存在下反应以得到式(24)的化合物。该反应可在如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲苯等的溶剂中进行。反应的温度可保持在约25℃至约55℃，反应持续时间通常可为约20分钟至约5小时。
如以下实施例和制备中所使用，其中所用的术语应具有所说明的含义：“g”指克，“mg”指毫克，“μg”指微克，“mol”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“L”指升，“mL”或“ml”指毫升，“μL”指微升，“nm”指纳米，“conc.”指浓，“M”指克分子浓度(molar)，“mM”指毫克分子浓度，“μM”指微克分子浓度，“nm”或“nM”指纳克分子浓度，“TLC”指薄层色谱法，“HPLC”指高效液相色谱法，“min”指一分钟或数分钟，“h”或“hr”指一小时或数小时；“s”指单峰，“d”指双峰，“t”指三重峰，“q”指四重峰，“m”指多重峰，“dd”指双二重峰，“br”指宽锋，“LC”指液相色谱法，“MS”指质谱法，“ESI”指电喷射离子化，“CI”指化学电离，“M”指分子离子，“NMR”指核磁共振波谱，“MHz”指兆赫兹。
实施例
实施例1
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
步骤1：2,2-二甲基环戊酮的合成
将环戊酮(5g,59mmol)在甲苯(50mL)中的溶液加入到叔戊醇钠(13g,118mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液。在5℃的温度下，向由此获得的混合物中滴加硫酸二甲酯(14.8g,118mmol)。将混合物温热至约20-35℃的温度，并搅拌持续约28小时。将反应混合物用饱和亚硫酸氢钠(NaHSO3)溶液处 理，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩以得到期望的灰色液体形式的产物(5.2g)。MS(ESI):111(M-1)+。
步骤2：2-羟基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-腈的合成
将金属钠(0.854g,0.8mol)在连续搅拌下分批加入乙醚(20mL)中，直到形成澄清悬浮液。向此悬浮液中滴加2,2-二甲基环戊酮(5.2g,46.4mmol)、甲酸乙酯(4.1g,55.7mmol)，并且将反应混合物在约20-35℃的温度下搅拌，持续约28小时。将混合物用甲醇处理并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残渣(3,3-二甲基-2-氧代环戊烷甲醛钠盐)在下步中直接使用。
向3,3-二甲基-2-氧代环戊烷甲醛钠盐(5g,30.9mmol)在水(10mL)中的溶液按照氰基乙酰胺(2.5g,30.9mmol)、哌啶(2.6g,30.9mmol，在10mL水中)和乙酸(1mL)的顺序加入。将反应混合物在100℃下搅拌持续26小时，然后冷却至约20-35℃的温度。将反应物调节至约6的pH值，然后过滤以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(60-120目硅胶)，用在石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液来纯化，以得到期望的灰色液体形式的产物(0.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.6(bs,1H),7.75(s,1H),2.73(t,J=8.0Hz,2H),2.02(t,J=8.0Hz,2H),1.40(s,6H).MS(ESI):189(M+1)+.
步骤3：2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-腈的合成
在0℃下，10分钟的时间内，将三氯氧磷(1.9mL,24mmol)加入到在步骤1中获得的2-羟基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-腈(0.8g,4.3mmol)中。将混合物温热至约20-35℃的温度，并将其进一步加热至约80℃。将混合物在约80℃下搅拌，持续约18小时。将反应混合物冷却至约20-35℃的温度，然后倒入碎冰中。将析出的固体过滤，并在减压下干燥以得到2- 氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-腈(0.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(s,1H),2.89(t,J=7.2Hz,2H),2.05(t,J=7.6Hz,2H),1.30(s,6H).MS(ESI):207(M+1)+.
将上步中获得的2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-腈(0.7g,3.4mmol)和双(环丙基甲基)胺在搅拌下加热，在100℃下持续约20小时。将反应混合物冷却至约20-35℃的温度，并通过柱色谱法(60-120目硅胶)，使用在石油醚中的约10%乙酸乙酯作为洗脱液纯化，以得到期望的淡黄色液体形式的产物(0.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(s,1H),3.63(d,J=7.2Hz,2H),1.92(t,J=6.8Hz,2H),1.20(s,6H),0.54-0.48(m,4H),0.30-0.27(m,4H).MS(ESI):296(M+1)+.
步骤4：2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲醛的合成
将在步骤3中获得的2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-腈(2.1g,7.2mmol)在干燥的二氯甲烷(10mL)中溶解，在约-78℃下将其滴加至1M的DIBAL在甲苯(4.2mL,14mmol)中的溶液。将反应混合物在相同的温度下搅拌持续约2小时。将反应混合物温热至0℃，并用稀盐酸调节其pH值为约6。将水性混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。
将粗产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶(60-120目)并用在二氯甲烷中的5%乙酸乙酯作为洗脱液，以得到淡黄色液体形式的产物(1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.11(s,1H),7.79(s,1H),3.38(d,J=6.8Hz,4H),2.78(t,J=7.6Hz,2H),1.95(t,J=7.2Hz,2H),1.24(s,6H),1.20-1.08(m,2H),0.50-0.40(m,4H),0.17-0.13(m,4H).MS(ESI):299(M+1)+.
步骤5：3-((3,5-双(三氟甲基)苄基氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
向步骤4中获得的2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲醛(1.2g,4mmol)和双(三氟甲基)苄胺(7.1g,29.4mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入冰醋酸(0.3mL)，并将所得的混合物在约20-35℃的温度下搅拌，持续约15分钟。将氰基硼氢化钠(0.257g,4mmol)分批加入至该反应混合物中，并将反应混合物搅拌持续约3小时。
将混合物在减压下浓缩，然后将其用水(30mL)和二氯甲烷(2×30mL)萃取。收集有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶(60-120目)并用在乙酸乙酯中的50%石油醚洗脱，以得到淡黄色液体形式的纯产物(0.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(s,2H),7.75(s,2H),7.30(s,1H),3.87(s,2H),3.80(s,2H),2.98(d,J=7.2Hz,4H),2.79(t,J=6.8Hz,2H),1.95(t,J=7.6Hz,2H),0.84-0.78(m,2H),0.31-0.28(m,4H),-0.01(m,4H).MS(ESI):526(M+1)+.
步骤6：3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
向在步骤5中获得的3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(4-溴苯基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺(1.0g,1.9mmol)和2-氯-5-溴嘧啶(0.735g,3.8mmol)在无水二甲基甲酰胺中的混合物加入碳酸钾(0.525g,3.8mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌并加热，持续约18小时。然后使反应混合物冷却至约20-35℃的温度。然后将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗 涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶(100-200目)并用在石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液，以得到灰色粘稠液体形式的纯产物(0.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,3H),8.35(s,2H),7.70-7.66(m,2H),7.17(s,1H),4.99(s,2H),4.79(s,2H),2.69(t,J=6.8Hz,2H),1.21(s,6H),0.97-0.81(m,2H),0.30-0.26(m,4H),-0.00(m,4H).MS(ESI):684(M+2)+,682(M+1)+.
实施例2
1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮的合成
向实施例1的步骤6中获得的3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(4-溴苯基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺(0.15g,0.2mmol)、噁唑烷-2-酮(0.037g,0.4mmol)和无水1,4-二氧杂环己烷(10mL)的混合物中顺序加入碳酸钾(0.06g,0.4mmol)、CuI(0.008g,0.04mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(0.07g,0.06mmol)。将反应混合物用氩气脱气，持续约10分钟，并在100℃下加热并搅拌，持续约70小时。
将反应混合物冷却至约20-35℃的温度，通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，使用硅胶(100-200目)并用在石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液，以得到期望的白色固体形式的产物(0.02g,13%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(s,2H),7.71(s,3H),7.20(s,1H),5.02(s,2H),4.82(s,2H),3.82(t,J=6.8Hz,2H),2.96(d,J=6.8Hz,4H),2.69(t,J=7.2Hz,2H),2.61(t,J=8.0Hz,2H),2.26-2.18(m,2H),1.91(t,J=7.2Hz,2H),1.21(s,6H),0.88-0.70(m,2H),0.29-0.27(m,4H).MS(ESI):681 (M+1)+
实施例3
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
在氩气气氛中，将实施例1的步骤6中获得的3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(4-溴苯基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺(0.500g,0.7mmol)、吗啉(0.013g,2mmol)和Pd2(dba)3(0.114g,0.2mmol)、二叔丁基膦联苯(0.025g,0.08mmol)以及叔丁醇钠(0.105g,1.05mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在100℃下加热并搅拌，持续约2小时。
将反应混合物冷却至20-35℃的温度，向其中加入水(10mL)，然后将由此获得的水性混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶(100-200目)并用在石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液，以得到期望的白色固体形式的产物(0.120g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,2H),7.70(s,3H),7.19(s,1H),4.98(s,2H),4.79(s,2H),3.87(d,J=9.6Hz,4H),3.06-3.04(m,4H),2.96-2.94(m,4H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),1.90(t,J=6.8Hz,2H),1.21(s,6H),0.80-0.78(m,2H),0.30-0.28(m,4H),-0.013(m,4H).MS(ESI):689(M+1)+
实施例4
1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮的合成
向在DMF(10mL)中的实施例1的步骤5中获得的3-((3,5-双(三氟甲基)苄基氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺(0.5g,0.9mmol)中加入1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮(0.14g,0.0009mmol)和碳酸钾(0.39g,2.7mmol)。将反应混合物在70℃下加热并搅拌，持续2小时。将反应混合物冷却至约20-35℃的温度，并用水(20mL)稀释，然后将水性混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩以得到粗产物。通过制备TLC，使用二氯甲烷(0.36g)作为洗脱液分离得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93-8.91(m,3H),7.75(s,3H),5.10(s,2H),4.9(s,2H),2.97(d,J=6.6Hz,4H),2.71-2.67(m,2H),2.52(s,3H),1.96-1.94(m,2H),0.89-0.81(m,2H),0.32-0.28(m,4H),0.07(s,6H),0.04-0.01(m,4H).MS(ESI):646(M+1)+.
实施例5
(E)-1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮的合成
将在实施例4中获得的1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7- 二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮(0.40g,0.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.073g,0.6mmol)放入甲苯(20mL)中，并将该混合物在回流下搅拌，持续12小时。将反应物冷却至约20-35℃的温度，在减压下浓缩并用水(15mL)稀释。将由此获得的水性混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶(60-120目)，用在石油醚中的约30%乙酸乙酯作为洗脱液，以得到黄色胶状(gum)的纯产物(0.2g)。MS(ESI):701(M+1)+。
实施例6
3-(((5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
将实施例5中获得的(E)-1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(0.1g,0.1mmol)和水合肼(0.03g,0.6mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在约70-75℃下加热并搅拌，持续约2小时。将混合物在减压下浓缩，用水(10mL)稀释，并将由此获得的水性混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶(60-120目)，用在石油醚中的30%乙酸乙酯作为洗脱液，以得到淡黄色糊状(paste)的纯产物(0.04g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(d,J=4.7Hz,3H),7.75-7.73(dd,J=8.8Hz,4H),7.64(d,J=2.2Hz,1H),6.57(d,J=2.2Hz,1H),5.34(s,2H),4.97(s,2H),2.9(d,J=6.6Hz,4H),2.70-2.67(m,2H),0.89-0.82(m,2H), 0.32-0.27(m,4H),0.07-0.01(m,4H).MS(ESI):670(M+1)+.
实施例7
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(异噁唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
将实施例5中获得的(E)-1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(0.1g,0.1mmol)和盐酸羟胺(0.03g,0.6mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在约70-75℃下加热并搅拌，持续约2小时。将反应物冷却至约20-35℃的温度，用水(10mL)稀释，并将由此获得的水性混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶(60-120目)，用在石油醚中的约10%乙酸乙酯作为洗脱液，以得到淡黄色糊状的纯产物(0.03g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(s,2H),8.03(s,1H),7.73(s,1H),7.26(s,1H),6.65(s,1H),5.36-5.34(m,2H),5.08(s,2H),4.86(s,2H),2.97-2.96(m,4H),2.69-2.67(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.29-1.22(m,6H),0.94-0.80(m,2H),0.31-0.27(m,4H),-0.01-0.04(m,4H).MS(ESI):671(M+1)+.
实施例8
2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-腈的合成
将甲苯(5mL)加入至实施例1步骤6中获得的3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺(0.02g,0.03mmol)、Zn(CN)2(0.003g,0.03mmol)、Pd(PPh3)4(0.01g,0.008mmol)和K2CO3(0.008g,0.06mmol)在密封管中的混合物。将上述混合物用氩气脱气，并加热至约150℃。将混合物在相同的温度下搅拌，持续约2天。将反应物冷却至20-35℃的温度，加入水(10mL)，然后将水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到期望的产物。MS(ESI):629(M+1)+
实施例9
2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将在水(1.0mL)中的氢氧化钾(0.018g,0.3mmol)溶液加入至实施例8中获得的在乙醇(5mL)中的2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-腈(0.02g,0.32mmol)，然后在约20-35℃下加入过氧化氢(0.02mL)。将反应混合物加热至约40℃，并在相同的温度下搅拌，持续约2小时。
将反应混合物冷却至20-35℃的温度，向其中加入水，并将水性混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用 在石油醚中的50%乙酸乙酯洗脱。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(s,2H),7.74(s,3H),7.18(s,1H),5.09(s,2H),4.88(s,2H),2.97(d,J=6.6Hz,4H),2.69(t,J=7.3Hz,2H),1.92(t,J=6.4Hz,2H),1.22(s,6H),0.85-0.82(m,2H),0.30-0.28(m,4H),0.01-0.008(m,4H).MS(ESI):647(M+1)+.
实施例10
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
通过使用与实施例3中描述的基本上相似的步骤，并使用适合的物质和试剂，由2-甲基环戊酮制备3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,2H),7.70(s,2H),7.69(s,2H),7.21(s,1H),5.08-4.72(m,4H),3.88-3.86(m,4H),3.13-3.04(m,4H),2.73-2.67(m,2H),2.36-2.28(m,2H),1.21(d,J=7.0Hz,3H),0.86-0.81(m,2H),0.33-0.27(m,4H),0.01-0.005(m,4H).MS(ESI):675(M+1)+.
实施例11
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-胺的合成
通过使用与实施例3中描述的基本上相似的步骤，并使用适合的物质 和试剂，由2-甲基环己酮制备3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),7.70(s,2H),7.27(s,1H),4.83(s,2H),4.65(s,2H),4.18(s,3H),2.94(d,J=5.1Hz,4H),2.70(t,J=6.4Hz,2H),1.92(t,J=7.3Hz,2H),1.56(s,6H),0.79-0.75(m,2H),0.29-0.25(m,4H),0.02-0.006(m,4H).MS(ESI):608(M+1)+
实施例12
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
步骤1：N-((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)-N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨腈的合成
向在甲醇(8ml)中的实施例1步骤5中获得的3-((3,5-双(三氟甲基)苄基氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺(0.3g,0.57mmol)中加入CNBr(0.074g,0.6mmol)，然后加入碳酸氢钠(0.1g,1.2mmol)。将反应混合物在约20-35℃下搅拌，持续约2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并用水(15ml)将残渣稀释。然后将由此获得的水性混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物(0.3g)。MS(ESI):551(M+1)+
步骤2：3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
向在步骤1中获得的N-((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)-N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨腈(0.3g,0.00054mmol)在DMF(5ml)中的溶液加入NaN3(0.18g,2.7mmol)和氯化铵(0.15g,2.7mmol)，将其在100℃下搅拌并加热，持续约2小时。
将反应混合物冷却至约20-35℃，向其中加入水(10mL)，然后将水性混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下干燥以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，使用硅胶(60-120目)，用在石油醚中的40％乙酸乙酯作为洗脱液，以得到纯产物(0.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(s,1H),7.75(s,2H),6.99(s,1H),5.04(s,2H),4.43(s,2H),3.21(d,J＝6.9Hz,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H),1.96(t,J＝7.2Hz,2H),1.22(s,6H),0.95-0.88(m,4H),0.19-0.06(m,4H).MS(ESI):594(M+1)+
实施例13
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
向实施例12中获得的3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺(0.3g,0.44mmol)在DCM:H2O(5ml；4:1比例)中的悬浮液中加入NaOH(0.035g,8.7mmol)、TBAB(0.01g,2mmol)和硫酸二甲酯(0.06ml,5.3mmol)。将反应混合物在约20-35℃下搅拌，持续约30分钟。
向其中加入水，并将水性混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下干燥以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，使用硅胶(60-120目)，用在石油醚中的5%乙酸乙酯作为洗脱液，以得到黄色胶状的纯产物((0.1g，45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),7.70(s,2H),7.27(s,1H),4.83(s,2H),4.65(s,2H),4.18(s,3H),2.94(d,J=5.1Hz,4H),2.70(t,J=6.4Hz,2H),1.92(t,J=7.3Hz,2H),1.56(s,6H),0.79-0.75(m,2H),0.29-0.25(m,4H),0.02-0.006(m,4H).MS(ESI):608(M+1)+
实施例14
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-异丙基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
向搅拌着的NaH(0.002g,0.03mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入实施例12中获得的3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺(0.002g,0.03mmol)，然后在0℃下加入2-溴丙烷(0.005mg,0.3mmol)，并在约20-35℃下继续搅拌约12-16小时。
向其中加入冰水，并将水性混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在真空下浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，使用硅胶(100-200目)，用在石油醚中的10%丙酮作为洗脱液，以得到黄色胶状的纯产物(0.01g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74-7.73(m,3H),7.32(s,1H),4.84(s,2H),4.63(s,2H),2.96(d,J=6.6Hz,4H),2.71(t,J=7.1Hz,2H),2.30-2.24(m,1H),1.93(t,7.1Hz,2H),1.60(d,J=7.0Hz,6H),1.22(s,6H),0.83-0.80(m,2H),0.31-0.26(m,4H),0.01-0.006(m,4H).MS(ESI):636(M+1)+
实施例15
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-异丁基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺
向搅拌着的NaH(0.036g,0.15mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入实施例12中获得的3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺(0.09g,0.15mmol)，然后在0℃下加入1-溴-2-甲基丙烷(0.041mg,0.3mmol)，并在约20-35℃下继续搅拌约12-16小时。
向其中加入冰水，并将水性混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在真空下干燥以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，使用硅胶(100-200目)，用在石油醚中的4%乙酸乙酯作为洗脱液，以得到黄色胶状的纯产物(0.03g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.71(m,3H),7.30(s,1H),4.84(s,2H),4.65(s,2H),4.94(d,6.3Hz,2H),2.95(d,J=6.6Hz,4H),2.70(t,J=7.1Hz,2H),2.30-2.29(m,1H),1.92(t,J=7.1Hz,2H),1.22(s,6H),0.94(d,J=6.6Hz,6H),0.82-0.78(m,2H),0.30-0.26(m,4H),0.01-0.03(m,4H).MS(ESI):650(M+1)+
实施例16
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-胺的合成
通过基本上如实施例13中描述的步骤使并使用适合的物质和试剂由2,2-二甲基环己酮，制备3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),7.70(s,2H),7.09(s,1H),4.77(s,2H),4.66(s,2H),4.18(s,3H),2.93(d,J＝6.6Hz,4H),2.57(t,J＝6.1Hz,2H),1.69-1.57(m,4H),1.25(s,6H),0.89-0.77(m,2H),0.89-0.77(m,2H),0.31-0.26(m,4H),0.02-0.15(m,4H).MS(ESI):622(M+1)+
实施例17
6-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
步骤1：6-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
向实施例1步骤4中获得的2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲醛(0.2g,0.671mmol)，和6-氨基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.1g,0.671mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入冰醋酸(0.3mL)，并将所得的混合物在约20-35℃的温度下搅拌持续15分钟。将氰基硼氢化钠(0.042g,0.671mmol)分批加入至该反应混合物中，并将反应混合物搅拌持续约3小时。
从混合物中在减压下蒸发溶剂，然后将其用水(30mL)和二氯甲烷(2×30 mL)萃取。收集有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶(60-120目)并用在乙酸乙酯中的约50%石油醚洗脱，以得到淡黄色液体形式的纯产物(0.15g)。MS(ESI):433(M+1)+
步骤2：6-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
向在步骤1中获得的6-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.15g,0.346mmol)在THF(10ml)中的溶液加入1-(溴甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯(0.106g,0.346mmol)、碳酸氢钠(0.043g,0.519mmol)，将其在20-35℃下搅拌持续约14小时。
向其中加入水，并将水性混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在真空下干燥以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，使用硅胶(60-120目)，用在石油醚中的30%乙酸乙酯作为洗脱液，以得到纯产物(0.06g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(s,2H),7.69(s,2H),7.26(s,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),4.72(s,2H),4.68(s,2H),2.96(d,J=6.8Hz,3H),2.71(t,J=6.8Hz,2H),1.92(t,J=7.2Hz,2H),1.22(s,9H),0.88-0.83(m,2H),0.34-0.29(m,4H),0.0034-0.0001(m,4H).MS(ESI):659(M+1)+.
实施例18
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺的合成
通过使用与实施例13中描述的基本上相似的步骤，并使用适合的物质和试剂，由2-甲基环戊酮制备3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(s,1H),7.68(s,2H),7.28(s,1H),4.84(s,2H),4.66(s,2H),3.96(s,3H),3.11-3.00(m,4H),3.09-2.88(m,4H),2.75-2.68(m,2H),2.33-2.32(m,2H),1.26(d,J=6.9Hz,3H),0.89-0.79(m,4H),0.3-0.28(m,4H).MS(ESI):594(M+1)+
实施例19
使用荧光测定技术测定体外活性
使用体外胆固醇酯转移蛋白抑制(CETP)测定法(使用可商购自ROAR Biomedicals,USA的荧光测定试剂盒)来测量本申请的化合物的CETP抑制活性。该测定试剂盒使用在CETP酶存在下转移至受体分子的包含荧光自猝灭中性脂质的供体分子。CETP介导的荧光中性脂质向受体分子的转移导致荧光增强(激发：492nm；发射：516nm)。
在100%DMSO中制备20mM的化合物的储备溶液，并将其进一步稀释使得DMSO在反应混合物中的终浓度为1%。将反应如试剂盒制造商所说明如下进行。该测定法在96孔微量培养板中进行，并且在每个孔中，反应混合物中包含190μl测定缓冲液(150mM NaCl、10mM Tris和2mMEDTA，pH-7.4)、4μl供体颗粒、4μl受体颗粒、rCETP(50ng)和2μl不同终浓度(0.1、1、10、100、1000和10000nM)的测试化合物。进行两个对照反应，一个无测试化合物(阳性对照)，另一个无rCETP(阴性对照)。将反应物在37℃下孵育，持续90分钟，并将反应板转移至PCR仪MX3005P，并将荧光单位(FLU)定量(激发：492nm；发射：516nm)。
将阴性对照值从阳性对照以及所有测试值中扣除以校正背景荧光。使用以下方程计算活性抑制百分比：
CETP活性抑制%=[100-(100ˉ(测试中的FLU/阳性对照中的FLU))]。
使用BIOGRAPH软件(版本号3.3)测定半数最大抑制浓度(IC50)。
使用该方法，发现本文中描述的多个化合物表现对CETP的抑制作用，结果如下：
实施例号 IC50(nM)
2 ～29
3 ～20
4 ～50
6 ～29
7 ～33
9 ～94
10 ～90
11 ～40
17 ～16
尽管本申请中公开的发明通过之前的特定实施例说明，不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R表示
R1和R2为-(CHRe)qR3；
R3是选自C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基和C3-10环烷基的基团；
在每次出现时，Ra独立地为C1-10烷基；
在每次出现时，Rb独立地选自卤素、C1-10烷基、卤代C1-10烷基和羟基；
Rc独立地选自氰基、卤素、-C(＝O)-Rf、-CONRgRh、-C(＝O)-CH＝CH-NRiRj、选自3-10元杂芳基或3-10元杂环基的任选地被取代的基团，其中在每次出现时，任选的取代基独立地选自氢、卤素和羟基；
在每次出现时，Re独立地选自氢和C1-10烷基；
Rf为氢或C1-10烷基；
Rg、Rh、Ri和Rj独立地表示氢或C1-10烷基；
m为1或2；
n为1、2或3；
p为1或2，并且
q为0、1、2、3、4或5。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ib)的结构：
其中
R1和R2为-(CHRe)qR3；
R3表示C3-10环烷基；
在每次出现时，Ra独立地为C1-10烷基；
Rc表示选自以下的任选地被取代的杂环基：
其中任选的取代基选自卤素、氰基、羟基和C1-10烷基；
在每次出现时，Re独立地选自氢和C1-10烷基；
m为1或2；
q表示1、2或3；并且
p表示1或2。
3.权利要求2的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ic)的结构：
其中，Rc表示：
4.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮；
(E)-1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮；
3-(((5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(异噁唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；
2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-腈；
2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-2-胺；和
3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-胺。
5.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1的式(I)的化合物用于制备预防或抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)的药物的用途。
7.权利要求1的式(I)的化合物用于制备增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的药物的用途。
8.权利要求1的式(I)的化合物用于制备降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的药物的用途。
9.权利要求1的式(I)的化合物用于制备结合胆固醇酯转移蛋白的药物的用途。
10.药物组合物，其包含至少一种权利要求4的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求4的化合物用于制备预防或抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)的药物的用途。
12.权利要求4的化合物用于制备增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的药物的用途。
13.权利要求4的化合物用于制备降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的药物的用途。
14.权利要求4的化合物用于制备结合胆固醇酯转移蛋白的药物的用途。
15.权利要求6-9和11-14中任一项的用途，其中所述药物用于治疗动脉粥样硬化。
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