BRPI0718809A2

BRPI0718809A2 - Compostos orgânicos

Info

Publication number: BRPI0718809A2
Application number: BRPI0718809-9A
Authority: BR
Inventors: Hidetomo Imase; Masashi Kishida
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-11-15
Filing date: 2007-11-13
Publication date: 2013-12-03
Also published as: CA2668634A1; JP2010509388A; CN101600708A; US20100076021A1; KR20090078352A; EP2084149A1; AU2007321197A1; MX2009005249A; WO2008058967A1; RU2009122507A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".

A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (I):

R2

(!)

R1 é heterociclila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, alcoxicarbonila substituída ou não-substituída, alcanoíla substituída ou não-substituída, ou alquila substituída ou não-substituída;

R2 ou R3 é independentemente um do outro hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída, alcóxi substituída ou não-substituída, halogê- nio, ciano, nitro, hidroxila, amino, NR'R", em que R1 e R", independentemen- 10 te um do outro, representam hidrogênio, alquila substituída ou não- substituída, arila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, ou R1 e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros junto com o nitrogênio;

ou R2 e R3 podem formar juntos um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros fundido ao anel ao qual eles são ligados, pelo qual o referido anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros pode ser substituído ou não-substituído;

R4 é alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, aril alquila substituída ou não-substituída ou cicloalquila substituída ou não-substituída;

X é O ou NR8;

R5 ou R8 é independentemente um do outro hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, cicloal- quila substituída ou não-substituída; ou R5 e R8 podem formar juntos um anel carbocíclico de 5 a 7

membros junto com o nitrogênio ao qual o anel pode ser substituído ou não- substituído;

R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, haloalcóxi, ou alcóxi; ou

R6 é arila substituída ou não-substituída ou heteroarila substituí- 5 da ou não-substituída;

Y é N ou CH;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.

A presente invenção da mesma forma se refere a um processo para a preparação destes compostos, ao uso destes compostos e às prepa- rações farmacêuticas que contêm um tal composto I em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

Investigações farmacológicas extensas mostraram que os com- postos I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, têm pro- nunciado seletividade na inibição de CETP (proteína de transferência de és- ter de colesterila). CETP está envolvida no metabolismo de qualquer Iipopro- teína em organismos vivos, e tem um papel principal no sistema de transfe- rência de colesterol reverso. Isto é, CETP tem chamado atenção como um mecanismo para prevenir o acúmulo de colesterol em células periféricas e prevenir arteriosclerose. Na realidade, com respeito ao HDL que tem um pa- pel importante neste sistema de transferência de colesterol reverso, várias pesquisas epidemiológicas mostraram que uma diminuição em CE (éster de colesterila) de HDL no sangue é um dos fatores de risco de doenças da arté- ria coronária. Foi da mesma forma clarificado que a atividade de CETP varia dependendo das espécies animais, em que a arteriosclerose devido ao car- regamento de colesterol quase não é induzida em animais com atividade mais baixa, e ao contrário, facilmente induzida em animais com atividade mais alta, e que hiper-HDL-emia e hipo-LDL (lipoproteína de baixo densida- de)-emia são induzidas no caso de deficiência de CETP, desse modo tor- nando o desenvolvimento de arteriosclerose difícil, que por sua vez levou ao reconhecimento da significação de HDL do sangue, bem como significação de CETP que media a transferência de CE em HDL em LDL do sangue. En- quanto muitas tentativas foram feitas nos anos recentes para desenvolver um fármaco que inibe tal atividade de CETP, um composto tendo uma ativi- dade satisfatória ainda não foi desenvolvido.

Para propósitos de interpretação deste relatório descritivo, as 5 seguintes definições se aplicarão e sempre que apropriados, os termos utili- zados no singular incluirão da mesma forma o plural e vice-versa.

Como usado aqui, o termo "alquila" se refere a uma porção de hidrocarboneto completamente saturada ramificada ou não-ramificada. Pre- ferivelmente, a alquila compreende 1 a 20 átomos de carbono, mais preferi- 10 velmente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 áto- mos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neo- pentila, n-hexila, 3-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n- 15 heptila, n-octila, n-nonila, n-decila e similares. Quando um grupo alquila in- cluir uma ou mais ligações insaturadas, pode ser referido como um grupo alquenila (ligação dupla) ou um grupo alquinila (ligação tripla). Se o grupo alquila puder ser substituído é preferivelmente substituído por 1, 2 ou 3 subs- tituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, 20 cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carba- mimidoíla, alquil-S—, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila, mais preferivelmente selecionado de hidróxi, halogênio, ni- tro, carbóxi, tiol, ciano, alcóxi, ou amino.

O termo "arila" refere-se ao grupo hidrocarboneto aromático mo- 25 nocíclico ou bicíclico tendo 6-20 átomos de carbono na porção de anel. Pre- ferivelmente, a arila é uma (C6-C10) arila. Exemplos não-limitantes incluem fenila, bifenila, naftila ou tetra-hidronaftila, ainda mais preferivelmente fenila, cada das quais pode ser opcionalmente substituída por 1-4 substituintes tal como alquila, haioalquila tal como trifluorometila, cicloalquila, halogênio, hi- 30 dróxi, alcóxi, alquil-C(0)-0~, aril-O—, heteroaril-O-, amino, acila, tiol, alquil- S--, aril-S-, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)-, carbamoíla, alquil-S(O)-, sulfonila, sulfonamido, heterociclila, alquenila, haloalcóxí, cicloalcóxi, alqueni- lóxi, alcoxicarbonila, alquil-SO-, alquil-S02--, amino, amino N-mono- ou dis- substituído (alquila, cicloalquila, arila e/ou aril alquila) ou H2N-SO2;.

Além disso, o termo "arila" como usado aqui, refere-se a um substituinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou múltiplos 5 anéis aromáticos que são fundidos juntos, covalentemente ligados, ou liga- dos a um grupo comum tal como uma porção de metileno ou etileno. O gru- po de ligação comum da mesma forma pode ser uma carbonila como em benzofenona ou oxigênio como em éter difenílico ou nitrogênio como em difenilamina.

Como usado aqui, o termo "alcóxi" refere-se a alquil-0 -, em que

alquila é definida aqui acima. Exemplos representativos de alcóxi incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc- butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, ciclo-hexilóxi- e similares. Preferi- velmente, grupos alcóxi têm cerca de 1-7, mais preferivelmente cerca de 1-4 carbonos.

Como usado aqui, o termo "acila" refere-se a um grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada, ou cí- clica ou uma combinação da mesma, unida à estrutura de origem através da funcionalidade de carbonila. Tal grupo pode ser saturado ou insaturado, e 20 alifático ou aromático. Preferivelmente, R no resíduo de acila é alquila, ou alcóxi, ou arila, ou heteroarila. Quando R for alquila, em seguida a porção é referida a uma alcanoíla. Da mesma forma preferivelmente, um ou mais car- bonos no resíduo de acila pode ser substituído por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contanto que o ponto de ligação à origem permaneça na carbonila. 25 Exemplos incluem, porém não são limitados a, acetila, benzoíla, propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Acila inferior refe- re-se à acila contendo um a quatro carbonos.

Como usado aqui, o termo "acilamino" refere-se a acil-NH--, em que "acila" é definida aqui.

Como usado aqui, o termo "carbamoíla" refere-se a H2NC(O)-,

alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-, heteroaril- NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquil(aril-alquil)- NC(O)- e similares.

Como usado aqui, o termo "sulfonila" refere-se a R-SO2--, em que R é hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, aril-alquila, heteroaril-alquila, aril-O--, heteroaril-O-, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, ou heterociclila.

Como usado aqui, o termo "sulfonamido" refere-se a alquil-

S(O)2-NH-, aril-S(0)2-NH -, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH -, hete- roaril-alquil-S(0)2-NH -, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aril-alquil- S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-alquil-S(0)2-N(alquil)- e similares.

Como usado aqui, o termo "alcoxicarbonila" refere-se a alcóxi-

C(O)-, em que alcóxi é definido aqui.

Como usado aqui, o termo "alcanoíla" refere-se a alquil-C(O)-, em que alquila é definida aqui.

Como usado aqui, o termo "alquenila" refere-se a um grupo hi- drocarboneto linear ou ramificado que tem 2 a 20 átomos de carbono e que contém pelo menos uma ligação dupla. Os grupos alquenila preferivelmente têm cerca de 2 a 8 átomos de carbono.

Como usado aqui, o termo "alquenilóxi" refere-se a alquenil-O—, em que alquenila é definida aqui.

Como usado aqui, o termo "cicloalcóxi" refere-se a cicloalcóxi-O-

-, em que cicloalquila é definida aqui.

Como usado aqui, o termo "heterociclila" ou "heterociclo" se re- fere a um grupo cíclico opcionalmente substituído, completamente saturado ou insaturado, aromático ou não-aromático, por exemplo, que é um sistema 25 de anel de 4 a 7 membros monocíclico, 7 a 12 membros ou bicíclico ou 10 a 15 membros tricíclico, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico con- tendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre onde os 30 heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem da mesma forma ser opcional- mente oxidados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a um heteroátomo ou um átomo de carbono. Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi- dazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazoli- Ia1 tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetra-hidrofurila, 5 tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2 oxopiperidi- nila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, pira- zinila, pirimidinila, piridazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro- 1,1-dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e similares.

Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, di-

hidroidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzo- tiazinila, quinuclidinila, quinolinila, tetra-hidroquinolinila, decaidroquinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, deca-hidroisoquinolinila, benzimidazoli- la, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, benzopirani- 15 Ia, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinil] ou furo[2,3-b]piridinila), di- hidroisoindolila, 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-ila, di-hidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila), ftalazinila e similares.

Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fe- nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e similares.

Quando heterociclila for aromática, esta porção é referida como "heteroarila".

Como usado aqui, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema 25 de anel policíclico monocíclico ou bicíclico ou fundido de 5 -14 membros, tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S. Preferivelmen- te, a heteroarila é um sistema de anel de 5 -10 membros. Grupos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5- imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5- 30 isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4- triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4- piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila. O termo "heteroarila" da mesma forma refere-se a um grupo no qual um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis de arila, cicloali- fático ou heterociclila onde o radical ou ponto de ligação está no anel hete- roaromático. Exemplos não-limitantes incluem porém não são limitados a 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbozalila, 1-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7-, 8-, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-,

7-, 8-, 9-, ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-benzisoquinolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H-furo[3, 2- b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H-

pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 2-, 4-, ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5-, ou 8- pirazino[2,3-d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6-imidazo[2,1-b]tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-,

8-, ou 9-furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H- pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1, 2,4]triazinila, 7- benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-

benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila. Grupos heteroarila fundi- dos típicos incluem, porém não são limitados a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- 30 indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7- benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzotiazolila. Um grupo heteroarila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, pre- ferivelmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico.

O termo "heterociclila" também refere-se a grupos heterocíclicos como definido aqui substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a 5 partir dos grupos que consistem no seguinte:

alquila; haloalquila, hidróxi (ou hidróxi protegido); halo; oxo, isto é, = O; ami- no, amino N-mono- ou dissubstituído (alquila, cicloalquila, arila e/ou aril al- quila) tal como alquilamino ou dialquilamino; alcóxi; cicloalquila; alquenila; carbóxi; heterocicloóxi, em que heterocicloóxi denota um grupo heterocíclico 10 ligado através de uma ponte de oxigênio; alquil-O-C(O)-; mercapto; HSO3 nitro; ciano; sulfamoíla ou sulfonamido; arila; alquil-C(0)-0~; aril-C(0)-0~ aril-S—; cicloalcóxi; alquenilóxi; alcoxicarbonila; arilóxi; carbamoíla; alquil-S-- alquil-SO-, alquil-S02--; formila, isto é, HC(O)--; aril-alquil—; acila tal como alcanoíla; heterociclila e arila substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hi- 15 dróxi, amino, alquil-C(0)-NH-, alquilamino, dialquilamino ou halogênio.

Como usado aqui, 0 termo "cicloalquila" refere-se a grupos hi- drocarboneto opcionalmente substituídos saturados ou monocíclicos insatu- rados, bicíclicos ou tricíclicos de 3-12 átomos de carbono cada dos quais pode ser substituído por um ou mais substituintes tais como alquila, halo, 20 oxo, hidróxi, alcóxi, alquil-C(O)--, acilamino, carbamoíla, alquil-NH-, (al- quil)2N—, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, sulfonila, sulfo- namido, sulfamoíla, heterociclila e similares. Grupos hidrocarboneto monocí- clicos exemplares incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila e similares. Gru- 25 pos hidrocarboneto bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexa- hidroindila, tetra-hidronaftila, deca-hidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, bici- clo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1 jheptila, biciclo[2.2.2]octila e similares. Grupos hidrocar- boneto tricíclico exemplares incluem adamantila e similares.

Como usado aqui, 0 termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2 -,

alquil-NHS(0)2 -, (alquil)2NS(0)2 -, aril-NHS(0)2 -, alquil(aril)-NS(0)2 -, (a- ril)2NS(0)2 -, heteroaril-NHS(0)2 -, aralquil-NHS(0)2 -, heteroaralquil- NHS(0)2-e similares.

Como usado aqui, o termo "arilóxi" se refere tanto a um grupo -- O-arila quanto a um -O-heteroarila, em que arila e heteroarila são definidos aqui.

5 Como usado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flú-

or, cloro, bromo, e iodo.

Como usado aqui, o termo "haloalquila" refere-se a uma alquila como definido aqui, que é substituída por um ou mais grupos halo como de- finido aqui. Preferivelmente, a haloalquila pode ser mono-haloalquila, di- haloalquila ou poli-haloalquila incluindo per-haloalquila. Uma mono- haloalquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo alquila. Grupos di-haloalquila e poli-haloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de grupos halo diferentes dentro da al- quila. Preferivelmente, a poli-haloalquila contém até 12, 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não-limitantes de haloalquila incluem fluo- rometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometi- la, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometi- la, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. Uma per- haloalquila refere-se a uma alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos de halo.

Como usado aqui, o termo "isômeros" refere-se a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Da mesma forma como u- sado aqui, o termo "um isômero ótico" refere-se a qualquer das várias confi- gurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado com- 25 posto da presente invenção e pode incluir isômeros geométricos. É compre- endido que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um áto- mo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens refletidas não sobreponíveis umas das outras. Uma mistu- 30 ra de 1:1 de um par de enantiômeros é uma "mistura racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereoisô- meros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens não refletidas umas das outras. A estereoquí- mica absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn-Ingold- Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resol- 5 vidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro ou levogiratório) que eles giram Iuz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos com- postos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem desse modo dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, e outras formas 10 estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S) -. A presente invenção é pretendida incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas de intermediário. Isômeros oticamente ativos (R) e (S) po- dem ser preparados usando syntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvi- 15 dos usando técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ser de configuração E ou Z. Se o composto conti- ver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas estão da mesma forma destinadas ser incluídas.

Como usado aqui, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"

refere-se aos sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades dos com- postos desta invenção e, que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Exemplos não-limitantes dos sais incluem sais de adição de ácido ou base não-tóxicos, inorgânicos e orgânicos dos compostos da pre- 25 sente invenção. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de base e/ou ácido em virtude da presença de gru- pos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes. Sais de adição de áci- do farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgâni- cos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser de- 30 rivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfú- rico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares. Ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiô- nico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malô- nico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e similares. Sais 5 de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e similares; particular- mente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. 10 Bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exem- plo, aminas primária, secundária, e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e similares, especificamente tais como isopropilamina, trimeti- lamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina. Os sais far- 15 maceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto de origem, uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados rea- gindo-se as formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou 20 K, carbonato, bicarbonato, ou similares), ou reagindo-se as formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apro- priado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos co- mo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos, 25 onde praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontra- das, por exemplo, em Remington's farmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing Companhia, Easton, Pa., (1985), que estão aqui incorporados por referência.

Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitá- vel" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacteria- nos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de atraso de absor- ção, sais, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, tinturas, tais materiais similares e combinações des- tes, como seria conhecido por alguém de experiência ordinária na técnica 5 (vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329, incorporado aqui por referência). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é considerado.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto

da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, ou melhorará sintomas, diminuirá ou retardará o progresso da doença, ou pre- vinirá uma doença, etc. Em uma modalidade preferida, a "quantidade eficaz" 15 refere-se à quantidade que inibe ou reduz a expressão ou atividade de CETP.

Como usado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a um animal. Preferivelmente, o animal é um mamífero. Um indivíduo da mesma forma se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ove- 20 lha, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e similares. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um ser humano.

Como usado aqui, o termo "um distúrbio" ou "uma doença" refe- re-se a qualquer distúrbio ou anormalidade de função; um estado físico ou mental mórbido. Vide DorIand1S Illustrated Medicai Dictionary, (W.B. Saun- dersCO. 27a ed. 1988).

Como usado aqui, o termo "inibição" ou "inibindo" refere-se à redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou uma diminuição significante na atividade de referência de um 30 processo ou atividade biológica. Preferivelmente, a condição ou sintoma ou distúrbio ou doença é mediado por atividade de CETP ou responsivo à inibi- ção de CETP. Como usado aqui, o termo "tratando" ou "tratamento" de qual- quer doença ou distúrbio refere-se em uma modalidade, à melhora da doen- ça ou distúrbio (isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos destes). Em outra modalidade "tra- 5 tando" ou "tratamento" se refere a melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratando" ou "tratamento" refere-se a modular a doença ou distúrbio, fisica- mente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologica- mente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em 10 ainda outra modalidade, "tratando" ou "tratamento" se refere a prevenir ou atrasar o começo ou desenvolvimento ou progresso da doença ou distúrbio.

Quando aqui usado, o termo "um", "uma", "o/a" e termos simila- res usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados para abranger igualmente o 15 singular e plural a menos que de outra maneira indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Recitação de faixas de valores aqui é meramente pretendida servir como um método de taquigrafia de se referir individualmen- te a cada valor separado incluindo-se dentro da faixa. A menos que de outra maneira indicado aqui, cada valor individual está incorporado no relatório 20 descritivo como se fosse individualmente relacionado aqui. Todos os méto- dos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que de outra maneira indicado aqui ou de outra maneira claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou lingua- gem exemplar (por exemplo "tal como") fornecido aqui é pretendido mera- 25 mente melhor esclarecer a invenção e não representar uma limitação no es- copo da invenção de outra maneira reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.

As seguintes modalidades preferidas das porções e símbolos na fórmula I podem ser empregadas independentemente uma da outra para substituir definições mais gerais e desse modo definir modalidades especi- almente preferidas da invenção, onde as definições restantes podem ser mantidas amplas como definido nas modalidades das invenções definidas acima ou abaixo.

Em uma modalidade, a invenção é relacionada a um composto da fórmula I em que

5 R1 é heterociclila, arila, alcoxicarbonila, alcanoíla, ou alquila, em que cada heterociclila ou arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, al- coxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO--, alquil-S02~, amino, H2N- 10 SO2--, alcanoíla, ou heterociclila; e em que cada alcanoíla, alcoxicarbonila, ou alquila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecio- nados a partir de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, ciclo- alquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heteroci- 15 clila;

R2 ou R3 é independentemente um do outro hidrogênio, alquila, alcóxi, ha- logênio, ciano, nitro, hidroxila, amino, NR'R", em que R' e R", independente- mente um do outro, representam hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, ou R1 e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com o ni- 20 trogênio, em que cada alquila, alcóxi, arila ou cicloalquila pode ser não- substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados a partir de haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloal- quila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02~, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heteroci- 25 clila,

ou R2 e R3 podem formar juntos um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros fundidos ao anel ao qual eles são ligados, pelo qual o referido anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros pode ser não- substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados a partir 30 de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carba- moíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila;

R4 é alquila, arila, aril alquila ou cicloalquila, em que cada alquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, 5 alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil- S—, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila, e em que cada arila, aril alquila ou cicloalquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, ha- loalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, 10 alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil- S-, alquil-SO-, alquil-S02~, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila;

X é O ou NR8,

R5 ou R8 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila, arila, ci- cloalquila, em que cada alquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, nitro, car- bóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02~, amino, H2N- SO2-, alcanoíla, heterociclila, ou NR'R", em que R' e R", independentemen- te um do outro, representam hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com o nitro- gênio, e em que cada arila, aril alquila ou cicloalquila pode ser não- substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carba- moíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquíl-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, hete- rociclila, ou NR'R", em que R' e R", independentemente um do outro, repre- sentam hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com 0 nitrogênio, ou R5 e R8 podem formar juntos um anel carbocíclico de 5 a 7 membros junta- mente com o nitrogênio cujo anel pode ser não-substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hi- dróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, al- cóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S--, alquil- SO--, alquil-S02-, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, heterociclila, ou NR'R", em que R' e R" independentemente um do outro, representam hidrogênio, alqui- la, arila ou cicloalquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 5 membros juntamente com o nitrogênio;

R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, ou alcóxi; ou R6 é arila ou heteroarila;

Y é CH.

um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.

Definições Preferidas para R1

Preferivelmente, R1 é heterociclila, arila, alcoxicarbonila, alca- noíla, ou alquila, em que cada heterociclila ou arila é opcionalmente substitu- ida com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil- SO-, alquil-S02~, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila; e em que cada alcanoíla, alcoxicarbonila, ou alquila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, nitro, car- bóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02~, amino, H2N- SO2-, alcanoíla, ou heterociclila. Mais preferivelmente, R1 é heterociclila, alcanoíla ou alcoxicarbonila, em que cada heterociclila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, hi- dróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, al- cóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S—, alquil- SO-, alquil-S02~, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila. É mais pre- ferível que R1 seja um heterociclo contendo N de 5 ou 6 membros, mais pre- ferivelmente um de 5 membros, tal como pirimidila, piridila, pirazinila, tetrazo- íla, triazoíla, pirazoíla, ou alcoxicarbonila, em que cada pirimidila, piridila, pirazinila é opcionalmente substituída com um a três substituintes seleciona- dos a partir de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carba- mimidoíla, alquil-S--, alquil-SO-, alquil-S02--, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila, tal como piperidinila, piperazinila ou morfolinila.

que são cada qual não-substituída ou substituída por C1-C4-Blquila, especi- almente metila ou halo, especialmente metila.

Definições Preferidas para R2 e R3

dentemente um do outro hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidroxila, amino, NR'R", em que R' e R", independentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com o nitrogênio, em que 15 cada alquila, alcóxi, arila ou cicloalquila pode ser não-substituída ou substitu- ída com um a três substituintes selecionados a partir de haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S--, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila, mais preferivel- 20 mente, eles são independentemente um do outro hidrogênio, alquila, haloal- quila, alcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidroxila, amino, NR'R", em que R' e R", independentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila, arila, ci- cloalquila, ou R1 e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros junta- mente com o nitrogênio, preferivelmente R2 ou R3 é independentemente um

5

Um significado preferido de R1 variável é representado pelas

fórmulas

N

ou N-N especialmente

N=N

10

Preferivelmente, em uma modalidade, R2 ou R3 são indepen- do outro hidrogênio ou haloalquila. Preferivelmente, um dentre R2 e R3, pre- ferivelmente R3, é hidrogênio e o outro, preferivelmente R2, é uma porção diferente de hidrogênio. Haloalquila é preferivelmente como definido aqui, mais preferivelmente fluorometila, difluorometila ou trifluorometila, muito 5 mais preferivelmente trifluorometila.

Em outra modalidade, R2 e R3 podem formar um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros fundidos ao anel ao qual eles são li- gados, pelo qual o referido anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros pode ser não-substituído ou substituído com um a três substituin- tes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, car- bóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S--, alquil-SO--, alquil-S02~, amino, H2N- SO2--, alcanoíla, ou heterociclila, preferivelmente eles podem formar um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros fundidos ao anel ao qual eles são ligados, pelo qual 0 referido anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros pode ser não-substituído ou substituído com um a três substi- tuintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alqueni- lóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila e em que o anel aromático ou heteroa- romático é selecionado de fenila, piridila, pirimidila, ou pirazinila. Mais prefe- rivelmente, o anel aromático ou heteroaromático é selecionado a partir de fenila ou piridila, preferivelmente fenila. Se o anel aromático ou heteroaromá- tico for substituído, é preferivelmente substituído por alquila, haloalquila, hi- droxila ou halogênio, mais preferivelmente halogênio tal como F.

Definições Preferidas para R4

Preferivelmente R4 é alquila, arila, aril alquila ou cicloalquila, em que cada alquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, 30 ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxi- carbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila, e em que cada arila, aril alquila ou cicloalquila po- de ser não-substituída ou substituída com um a três substituintes seleciona- dos a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, cia- no, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicar- bonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, 5 alcanoíla, ou heterociclila; preferivelmente, R4 é alquila ou cicloalquila, em que alquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três, preferi- velmente um, substituinte selecionado a partir de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alqueni- lóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, 10 H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila, mais preferivelmente hidróxi, halogê- nio, carbóxi, alcóxi, cicloalcóxi, alcoxicarbonila, ou carbamoíla, preferivel- mente alcoxicarbonila.

É preferido que R4 seja metila, etila ou n-propila, mais preferi- velmente metila ou etila. Este é particularmente o caso se X for NR8. É da mesma forma preferido que R4 seja cicloalquila tal como ciclopentila ou ci- clo-hexila, preferivelmente ciclo-hexila. Este é particularmente o caso se X for O.

Definições Preferidas para X

Em uma modalidade, X é O.

Em outra modalidade, X é NR8.

Definições Preferidas para R5 e R8

Preferivelmente, em uma primeira modalidade, R5 ou R8 é inde- pendentemente um do outro hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, em que cada alquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três substitu- 25 intes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02~, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, heterociclila, ou NR'R", em que R1 e R", independentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ou R1 e R" formam um 30 anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com o nitrogênio, e em que cada arila, aril alquila ou cicloalquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hi- dróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, al- cóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S--, alquil- SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, heterociclila, ou NR'R", em que R' e R", independentemente um do outro, representam hidrogênio, alqui- 5 Ia, arila ou cicloalquila, ou R1 e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com o nitrogênio, mais preferivelmente R5 ou R8 é independentemente um do outro hidrogênio, alquila ou cicloalquila, em que cada alquila ou cicloalquila pode ser não-substituída ou substituída, preferi- velmente não-substituída, com um a três substituintes selecionados a partir 10 de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alqueni- la, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, al- quil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, heterociclila, ou NR'R", em que R' e R", independentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 15 membros juntamente com o nitrogênio; mais preferivelmente R5 ou R8 é independentemente um do outro hidrogênio, metila, etila, ciclopentila, ou ci- clo-hexila.

É preferido que um dentre R5 e R8 seja hidrogênio e o outro se- ja uma porção diferente de hidrogênio.

Em outra modalidade, R5 e R8 podem formar juntos um anel

carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com o nitrogênio cujo anel pode ser não-substituído ou substituído, preferivelmente não-substituído, com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halo- gênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloal- 25 cóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil- SO^-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, heterociclila, ou NR'R", em que R' e R" independentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros jun- tamente com o nitrogênio, mais preferivelmente alquila, haloalquila, hidróxi, 30 halogênio, amino, ou NR'R", em que R' e R" independentemente um do ou- tro, representam hidrogênio, alquila, fenila ou cicloalquila, ou R' e R" formam um anel de pirrolidinila ou piperidinila juntamente com o nitrogênio. Mais pre- 10

15

20

25

ferivelmente, o anel formado por R5 e R8 é selecionado a partir de um anel saturado, mais preferivelmente pirrolidinila ou piperidinila.

Definições Preferidas para R6 e R7

Preferivelmente, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, ou alcóxi; ou R6 é arila ou heteroarila. Mais preferivelmente, R6 e R7 são independentemente hidrogê- nio, alquila, haloalquila, halogênio, ou alcóxi. Ainda mais preferivelmente, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila, tal como trifluorometila.

Em uma modalidade, um dentre R6 e R7 é hidrogênio e o outro é um grupo como definido aqui diferente de hidrogênio.

Em outra modalidade preferida, R6 e R7 são os mesmos e são como definidos aqui, preferivelmente trifluorometila.

As posições de R6 e R7 no anel de fenila são preferivelmente como segue:

R2

Definições Preferidas para Y

Preferivelmente, Y é CH.

Qualquer átomo de carbono assimétrico nos compostos da pre- sente invenção pode estar presente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, pre- ferivelmente na configuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com liga- ções insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis- (Z)- ou trans- (E). Portanto, os compostos da presente invenção podem estar na forma de um dos possíveis isômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastere- ômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.

Qualquer mistura resultante de isômeros pode ser separada na base das diferenças fisicoquímicas dos componentes, nos isômeros geomé- tricos ou óticos puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por croma- tografia e/ou cristalização fracionária.

Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou interme- diários podem ser resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com uma base ou ácido oticamente ativo, e liberar o composto básico ou ácido oticamente ativo. Em particular, a porção de imidazolila pode desse modo ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas óticos, por exemplo, por cristalização fracionária de um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido tartárico de dibenzoíla, ácido tartárico de diacetila, ácido di-0,0'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produ- tos racêmicos podem da mesma forma ser resolvidos por cromatografia qui- ral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um absorvente quiral.

Finalmente, compostos da presente invenção são obtidos na forma livre, como um sal dos mesmos, ou como derivados de pró-fármaco dos mesmos.

Quando um grupo básico estiver presente nos compostos da presente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais de adição de ácido dos mesmos, em particular, sais de adição de ácido com a porção de imidazolila da estrutura, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos. Estes são formados, com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos adequados incluem porém não são limitados a, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou halídrico. Ácidos orgânicos adequados incluem porém não são limitados a, ácidos carboxíli- cos, tais como ácidos (CrC4)alcanocarboxílicos, por exemplo, são não- substituídos ou substituídos por halogênio, por exemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maleico ou fumárico, tais como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, lático, málico, tartárico ou cítrico, tal como ami- noácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico, ácidos sulfônicos or- gânicos, tais como ácidos (Ci-C4)alquilsulfônicos, por exemplo, ácido meta- nossulfônico; ou ácidos arilsulfonicos que são não-substituídos ou substituí- dos, por exemplo, por halogênio. Preferidos são sais formados com ácido clorídrico, ácido metanossulfônico e ácido maleico.

5 Quando um grupo ácido estiver presente nos compostos da pre-

sente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal de álcali, se- melhante a sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino-terroso, se- melhante a sais de cálcio e magnésio; sais de amônio com bases orgânicas, 10 por exemplo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de fr/s(hidroximetil)metilamina, sais de diciclo-hexilamina e sais de /V-metil-D- glucamina; sais com aminoácidos semelhantes a arginina, Iisina e similares. Sais podem ser formados usando métodos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferi- 15 or. A partir das soluções do último, os sais podem ser precipitados com éte- res, por exemplo, éter dietílico. Sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais podem da mesma forma ser usados para purificação dos compostos obtidos.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estiverem presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem da mesma forma formar sais internos.

A presente invenção da mesma forma fornece pró-fármacos dos compostos da presente invenção que converte in vivo aos compostos da presente invenção. Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que é 25 modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tal como hidró- lise, metabolismo e similares, em um composto desta invenção seguindo administração do pró-fármaco a um indivíduo. A conveniência e técnicas en- volvidas na preparação e utilização de pró-fármacos são bem-conhecidas por aqueles versados na técnica. Pró-fármacos podem ser divididos concei- 30 tualmente em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos portadores. Vide The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, pró-fármacos bioprecursores são compostos inativos ou têm baixa atividade comparada ao composto de fármaco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos protetores e são convertidos a uma forma ativa por metabo- lismo ou solvólise. Igualmente, a forma de fármaco ativa e quaisquer produ- 5 tos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipi- camente, a formação de composto de fármaco ativo envolve um processo metabólico ou reação que é um dos tipos que segue:

1. Reações oxidativas, tal como oxidação de álcool, carbonila, e funções de ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos 10 de carbono alicíclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação de ligações duplas carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais conten- do nitrogênio, oxidação de silicone, fósforo, arsênico, e enxofre, N- desalquilação oxidativa, O- e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxida- tiva, bem como outras reações oxidativas.

2. Reações redutivas, tais como redução de grupos carbonila,

redução de grupos alcoólicos e ligações duplas carbono-carbono, redução de grupos de funções contendo nitrogênio, e outras reações de redução.

3. Reações sem mudança no estado de oxidação, tal como hi- drólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples carbono- 20 nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não-aromáticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atômicas resultando de reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.

Pró-fármacos portadores são compostos de fármaco que contêm 25 uma porção de transporte, por exemplo, que aumenta a captação e/ou libe- ração localizada em sítio(s) de ação. Desejavelmente para um tal pró- fármaco portador, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de trans- porte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco, e qualquer porção de transporte liberada é a- 30 ceitavelmente não-tóxica. Para pró-fármacos onde a porção de transporte é pretendida realçar a captação, tipicamente a liberação da porção de trans- porte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que fornece liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. Vide, Cheng e outros, US20040077595, pedido Ser. N0 10/656,838, incorporado aqui por referência. Tais pró-fármacos por- tadores são frequentemente vantajosos para fármacos oralmente adminis- 5 trados. Pró-fármacos portadores, por exemplo, podem ser usados para me- lhorar uma ou mais das seguintes propriedades: Iipofilicidade aumentada, duração aumentada de efeitos farmacológicos, sítio-especificidade aumen- tada, toxicidade diminuída e reações adversas, e/ou melhoria em formulação de fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade a água, supressão de 10 uma propriedade fisioquímica ou organoléptica indesejável). Por exemplo, lipofilicidade, pode ser aumentada por esterificação de grupos hidróxi com ácidos carboxílicos lipofílicos, ou de grupos ácido carboxílico com álcoois, por exemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemis- try, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001.

Pró-fármacos exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos

carboxílicos livres e derivados de S-acila e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, em que acila tem um significado como definido aqui. Preferidos são deriva- dos de éster farmaceuticamente aceitáveis conversíveis por solvólise sob condições fisiológicas ao ácido carboxílico de origem, por exemplo, alquil 20 ésteres inferiores, cicloalquila ésteres, alquenil ésteres inferiores, benzil és- teres, alquil ésteres inferiores mono- ou dissubstituídos, tais como os ésteres co-(amino, mono- ou di-alquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior)- alquil inferior, os ésteres a-(alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior ou di- alquilaminocarbonila inferior)- alquil inferior, tal como o pivaloiloximetil éster 25 e similares convencionalmente usados na técnica. Além disso, aminas foram mascaradas como derivados substituídos de arilcarboniloximetila que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bund- gaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, fármaco contendo um grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol e similares, foi mascarado com 30 grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi foram mascarados como ésteres e éteres. EP 039,051 (Sloan e Little) descreve pró-fármacos de ácido hidroxâmico de base de Mannich, sua preparação e uso.

Devido à relação íntima entre os compostos, os compostos na forma de seus sais e os pró-fármacos, qualquer referência aos compostos da presente invenção deve ser entendida como referindo-se da mesma for- 5 ma aos pró-fármacos correspondentes dos compostos da presente inven- ção, quando apropriado e vantajoso.

Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem da mesma forma ser obtidos na forma de seus hidratos, ou in- cluem outros solventes usados para sua cristalização.

Os compostos da presente invenção têm valiosas propriedades

farmacológicas. Os compostos da presente invenção são úteis como inibido- res para proteína de transferência de éster de colesterila (CETP). CETP é um glicopeptídeo de 74KD, é segregado pelo fígado e é um elemento fun- damental na facilitação da transferência de lipídios entre as várias lipoproteí- 15 nas em plasma. A função primária de CETP é redistribuir ésteres de coleste- rila (CE) e triglicerídeos entre lipoproteínas. Vide, Assmann, G e outros, "H- DL cholesterol and protective factors in atherosclerosis," Circulation, 109: 1118-1114 (2004). Porque mais triglicerídeos em plasma origina em VLDLs e mais CEs são formados em partículas de HDL na reação catalisada por 20 Iecitina : colesterol aciltransferase, atividade CETP resulta em uma transfe- rência de massa líquida de triglicerídeos de VLDLs a LDLs e HDLs e uma transferência de massa líquida de CEs a partir de HDLs a VLDLs e LDLs. Desse modo, CETP potencialmente diminui níveis de HDL-C, aumenta ní- veis de LDL-colesterila (LDL-C) e reduz tamanhos de partículas de HDL e 25 LDL, e a inibição de CETP pode ser uma estratégia terapêutica para elevar HDL-colesterila (HDL-C), têm um impacto favorável no perfil de lipoproteína, e reduz o risco de doenças cardiovasculares. Desta maneira, os compostos da presente invenção como inibidores de CETP são úteis para o atraso de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença que é mediada por 30 CETP ou responsiva à inibição de CETP. Distúrbios, condições e doenças que podem ser tratados com os compostos da presente invenção incluem porém não são limitados a, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfali- poproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, cardiopatia coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, 5 trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose de an- gioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade, infec- ção ou embrionização de ovo de schistosoma, ou endotoxemia etc..

Adicionalmente, a presente invenção fornece:

- um composto da presente invenção como descrito aqui acima para uso como um medicamento;

- o uso de um composto da presente invenção como descrito aqui acima para a preparação de uma composição farmacêutica para o atra-

so de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por CETP, ou responsiva à inibição de CETP.

- o uso de um composto da presente invenção como descrito aqui acima para a preparação de uma composição farmacêutica para o atra- so de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionada a

partir de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular peri- férica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hiper- colesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, cardiopatia coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto

cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose de angioplastia, hiper- tensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade, ou endotoxemia etc.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pelos pro-

cedimentos descritos nas seguintes seções.

Geralmente, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais e esquemas. Em todos estes Esquemas as variantes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, X e Y têm o significado como mencionado aqui a menos que de outra maneira definido.

Síntese geral de compostos da fórmula (I) é esboçada nos se- guintes Esquemas:

Esquema 1

o

R2.

R3" 'l\T 'OH R3" 'N" 'OH R3' 'NT "Cl R3 N Cl

J N OH R3 N OH R3 N C

A-I A-Il A-Ill A-IV

A partir de piridona (A-I)1 halogenação com um reagente apro- priado tal como N-bromossucinimida e bromo a -20~30°C em solventes iner- tes tal como diclorometano produz o composto A-II. Tratamento com um re- agente apropriado tal como cloreto de fosforila a -20~30°C produz o com- 10 posto A-lll. Realce de Halogênio-metal pode ser realizado com reagentes de alquil metal tal como n-butil lítio, e formilação com um agente de formilação tal como Ν,Ν-dimetilformamida produz o composto A-IV.

Esquema 2

Ac2O or AcCI Vilsmeier cat.DMAP ____peagente

SL - Θα -

2 H

H

B-I B-Il

O composto A-Vl pode ser preparado a partir do composto B-I 15 ou B-Il1 que pode ser comprado ou ser preparado como mostrado no Es- quema 1. Uma aril amina apropriadamente substituída B-I é tratada com ani- drido acético (Ac2O) ou cloreto de acetila (AcCI) com quantidade catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) em CH2CI2 para proporcionar o compos- to B-Il correspondente. Ciclização tipo Vilsmeier do composto B-Il por trata- 20 mento com cloreto de fosforila (POCI3) em DMF produziu o composto A-Vl correspondente [vide por exemplo: Meth-Cohn e outros, J. Chem. Soc., Per- kin Trans. 1 1520 (1981) ].

Esquema 3 ο

R2

R3 N

Br

mCPBA

Formulação R2

R3 N οι

H

B-Ill

I _ "

O

B-IV B-V

A-IV

Alternativamente, o composto A-IV pode ser preparado a partir

do composto B-lll. Um brometo de arila apropriadamente substituído B-Ill é tratado com ácido m-cloroperbenzóico (m-CPBA) em CH2CI2 para proporcio- nar os intermediários correspondentes B-IV. Cloração de intermediários B-IV 5 por tratamento com cloreto de fosforila (POCI3) pode produzir os intermediá- rios correspondentes B-V [vide por exemplo: Grig-Alexa e outros, Synlett 11, 2000 (2004)]. Conversão de átomo de bromo em intermediários B-V para grupo formila pode ser realizada com n-BuLi e DMF para produzir o compos- to A-IV. Alternativamente, a formilação pode ser empregada com monóxido 10 de carbono e formiato de sódio ou hidrogênio, na presença de catalisador de paládio [vide por exemplo: Okano e outros, Buli. Chem. Soc. Jap. 67, 2329 (1994) ].

Esquema 4

tal como boro-hidreto de sódio ou hidreto de alumínio e lítio produz o álcool correspondente (A-V). Depois da conversão de grupo álcool para um grupo de saída, por exemplo, conversão para metanossulfonato, cloreto ou brome- to, uma amina secundária pode ser alquilada na presença de uma base tal como di-isopropiletilamina, trietilamina ou carbonato de potássio para produ- 20 zir o Composto A-VlI.

R6 R7

A-IV

A-V

A-Vl

Redução de grupo de aldeído usando um reagente de redução Esquema 5

A-Vl A-Vll A-Vlll

O composto desejado A-Vll pode ser preparado a partir do com- posto A-Vl por tratamento com agentes de nucleófilo, tal como cianeto de potássio ou cianeto de cobre em um solvente tal como dimetilformamida ou 5 dimetilssulfóxido a 100 - 180°C, tipicamente 110°C. Às vezes, uma reação é realizada usando-se acetato de paládio como um catalisador. O produto é normalmente isolado por trabalho extrativo padrão e cromatografia instantâ- nea em sílica-gel. O composto desejado A-Vlll pode ser preparado a partir do composto correspondente A-Vll por reação com reagentes apropriados, 10 tal como alquil Iftio ou reagente de Grignard em um solvente tal como tetra- hidrofurano ou éter de dietila a -78°C - temperatura ambiente, tipicamente - 78°C. Depois da preparação ácida, o produto é normalmente isolado por preparação extrativa padrão e cromatografia instantânea em sílica-gel.

A8-A7 (2-3)

O composto desejado I pode ser preparado a partir do composto

A-Vlll por uma seqüência de aminação redutiva. O composto A-Vlll e um excesso de amina (preferivelmente 1,1 equivalente) em um solvente polar (preferivelmente diclorometano) são tratados com reagente ácido, tal como tetracloreto de titânio, ácido acético ou trifluoreto de boro em temperatura 20 entre cerca de O0C a 40°C. A imina resultante é reduzida por tratamento com um reagente de redução (preferivelmente boro-hidreto de triacetóxi de sódio) em um solvente polar apropriado (preferivelmente etanol) em uma tempera- tura entre 0°C a 80°C (preferivelmente temperatura ambiente) para fornecer o composto desejado I. Esquema 6

-IO0C -70°C

A-Vlll A-IX A-X I

R" = Br. Cl, OMs

O composto desejado A-IX pode ser preparado a partir do com- posto correspondente A-Vlll por tratamento com um reagente de redução, tal como hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de 5 triacetóxi de sódio (preferivelmente, boro-hidreto de sódio) em um solvente tal como tetra-hidrofurano ou álcool (preferivelmente etanol) em uma tempe- ratura entre O0C a 80°C (preferivelmente temperatura ambiente) para forne- cer o composto desejado A-IX.

O composto desejado A-X pode ser preparado a partir do com- posto correspondente A-IX por tratamento com um reagente apropriado, tal como cloreto de p-toluenossulfonila ou cloreto de metanossufonila (preferi- velmente cloreto de metanossulfonila) e um excesso (preferivelmente 3 e- quivalentes) de uma base (preferivelmente di-isopropiletilamina) em um sol- vente (preferivelmente tolueno) em uma temperatura entre 0°C a 40°C (pre- ferivelmente temperatura ambiente) para fornecer o composto desejado. Al- ternativamente, o composto desejado A-X pode ser preparado a partir do composto correspondente A-IX por reação com reagentes de halogenação (preferivelmente tetrabrometo de carbono) e reagente de fosfina, tal como trifenilfosfina ou 1,2-difenilfosfinoetano (preferivelmente trifenilfosfina) em um solvente (preferivelmente tetra-hidrofurano) em uma temperatura entre -10°C a 70°C (preferivelmente temperatura ambiente) para fornecer o composto desejado.

O composto desejado I pode ser preparado a partir do composto correspondente A-X por reação com amina apropriada (R5NH2) em um sol- vente (preferivelmente dimetilsulfóxido) em uma temperatura entre 0°C a 80°C (preferivelmente temperatura ambiente) para fornecer o composto de- sejado. Esquema 7

R6 R7

R6 _ R7

R3 IN Cl

R2

R3

R5

A-Vl

A-Xl

O composto desejado A-Xl pode estar preparado a partir do

composto correspondente A-Vll por seqüência de reação de Heck. O com- posto A-Vl e um excesso de acrilato de metila (preferivelmente 2 equivalen- 5 tes) em um solvente polar (preferivelmente dimetilformamida) são tratados com quantidade catalítica (preferivelmente 0,1 equivalente) de paládio, tal como acetato de paládio em temperatura entre cerca de 80°C a 140°C (pre- ferivelmente 120°C) para fornecer o composto desejado.

tes) de uma amina apropriada em um solvente (preferivelmente tetra- hidrofurano) são tratados com um excesso (preferivelmente 2 equivalentes) de ácido de Lewis (preferivelmente perclorito de lítio) em temperatura entre cerca de 0°C à temperatura ambiente (preferivelmente temperatura ambien- te) para fornecer o composto desejado I.

Misturas de diastereômero e racematos obtidas podem ser sepa-

radas nos isômeros puros ou racematos de uma maneira conhecida com base nas diferenças fisicoquímicas dos componentes, por exemplo, por cris- talização fracionária ou por cromotagrafia quiral ou separação de HPLC u- sando fases estacionárias quirais. Racematos obtidos podem, portanto, ser 20 resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo por recristalização de um solvente oticamente ativo, cromatografia em absorven- tes quirais, com a ajuda de micro-organismos adequados, por clivagem com enzimas imobilizadas específicas, por meio da formação de compostos de inclusão, por exemplo, usando éteres coroas quirais, apenas um enantiôme- 25 ro a ser complexado, ou por conversão em sais diastereoméricos, por exem- plo, por reação de um racemato de substância final básico com um ácido

O composto A-Xl e um excesso (preferivelmente 10 equivalen- oticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo ácido tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo ácido canforsulfônico, e separa- ção da mistura de diastereômero obtida desta maneira, por exemplo na base de suas solubilidades diferentes, nos diastereômeros dos quais o enantiôme- 5 ro desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados. O enantiô- mero mais ativo é vantajosamente isolado.

Em compostos de partida e intermediários que são convertidos aos compostos da invenção de uma maneira descrita aqui, grupos funcionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi, são opcional- 10 mente protegidos por grupos de proteção convencionais que são comuns na química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi protegi- dos são aqueles que podem ser convertidos sob condições moderadas em grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi sem a estrutura molecular sendo des- truída ou outras reações colaterais ocorrendo.

O propósito de introduzir grupos de proteção é proteger os gru-

pos funcionais de reações indesejadas com componentes de reação sob as condições usadas para realizar uma transformação química desejada. A ne- cessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação particular são conhecidas por aqueles versados na técnica e dependem da natureza do 20 grupo funcional a ser protegido (grupo hidróxi, grupo amino, etc.), da estrutu- ra e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e das condi- ções de reação.

Grupos de proteção bem-conhecidos que alcançam estas condi- ções e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley e Sons, Inc., NY (1999).

As reações mencionadas acima são realizadas de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, tal como são inertes aos reagentes e são solventes do mesmo, de catalisado- res, agentes de condensação ou os referidos outros, respectivamente e/ou atmosferas inertes, em baixas temperaturas, temperatura ambiente ou tem- peraturas elevadas, preferivelmente em ou próximas do ponto de ebulição dos solventes usados, e em pressão atmosférica ou superatmosférica. Os solventes preferidos, catalisadores e condições de reação são mencionados nos Exemplos ilustrativos anexos.

A invenção também inclui qualquer variante dos presentes pro-

cessos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio do mesmo é usado como material de partida e as etapas restantes são realiza- das, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condi- ções de reação, ou em que os componentes de reação são usados na forma de seus sais ou antípodas oticamente puros.

Os compostos da invenção e intermediários podem da mesma forma ser convertidos um ao outro de acordo com métodos geralmente co- nhecidos por si próprio.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veí- culo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser for- mulada para rotinas particulares de administração tal cõmo administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas em uma forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou su- positórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ou e- mulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais tal como esterilização e/ou podem conter dilu- entes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tampona- mento, bem como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizadores, a- gentes umectantes, emulsificadores e tampões etc.

Preferivelmente, as composições farmacêuticas são comprimi- dos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com

a) diluente, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol,

sorbitol, celulose e/ou glicina;

b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos da mesma forma

c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose só-

5 dica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado

d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou

e) absorventes, corantes, sabores e adoçantes.

Comprimidos podem ser película revestida ou entérica revestida

de acordo com métodos conhecidos na técnica.

Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições 15 pretendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes preservantes para fornecer preparações farmaceutica- 20 mente distintas e saborosas. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desin- 25 tegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de liga- ção, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma a- 30 ção prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de atraso de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apre- sentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é mis- turado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fos- fato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o in- grediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo 5 de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

Composições injetáveis são preferivelmente suspensões ou so- luções isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir de suspensões ou emulsões gordurosas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conser- 10 vantes, de estabilização, de umectação ou de emulsificação, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem da mesma forma conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos de misturação, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, 15 e contêm cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.

Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis 20 através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos es- tão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcional- mente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa predeterminada e controlada durante um período 25 prolongado de tempo, e significa proteger dispositivo à pele.

Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para liberação por aerossol ou similares. Tais sistemas de liberação tópicos serão em particular apropri- 30 ados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes de sol, loções, sprays e similares. Eles são desse modo particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem-conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizadores, estabilizadores, agentes de realce de tonici- dade, tampões e conservantes.

A presente invenção fornece composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, visto que água pode facilitar a degradação de al- guns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é am- plamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular a ar- mazenagem a longo prazo para determinar as características tal como a vida de prateleira ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Vide, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80. Na verdade, água e calor acele- ram a decomposição de alguns compostos. Desse modo, o efeito de água sobre uma formulação pode ser de grande significância visto que a umidade é comumente encontrada durante a fabricação, manuseio, empacotamento, armazenagem, expedição, e uso de formulações.

Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes contendo baixa umida- de ou anidros e condições de baixa umidade. Composições farmacêuticas e 20 formas de dosagem que compreendem Iactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária são preferivelmen- te anidras se o contato substancial com a umidade durante a fabricação, empacotamento, e/ou armazenagem for esperado.

Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e ar- 25 mazenada tal que sua natureza anidra é mantida. Adequadamente, compo- sições anidras são preferivelmente empacotadas usando materiais conheci- dos para prevenir a exposição à água tal que eles podem ser incluídos em kits de formulário adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, porém não são limitadas a, folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipi- 30 entes de dose unitária (por exemplo, frasconetes), pacotes com bolhas, e pacotes de tiras.

A invenção também fornece composições farmacêuticas e for- mas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo decomporá. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizadores" in- cluem, porém não são limitados a, antioxidantes tal como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.

A invenção da mesma maneira refere-se a uma combinação de um composto de formula (I), (I A) ou (I B), respectivamente, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo com um outro princípio ativo.

A combinação pode ser feita, por exemplo, com os princípios

ativos seguintes, selecionados a partir do grupo que consiste em um:

(i) inibidor de HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

(ii) antagonista do receptor de angiotensina Il ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo,

(iii) inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um

sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

(iv) bloqueador do canal de cálcio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

(v) inibidor de aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamente

aceitável do mesmo,

(vi) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

(vii) inibidor da enzima conversora de angiotensi- na/endopeptidase neutra (ACE/NEP) dual ou um sal farmaceuticamente a-

ceitável do mesmo,

(viii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

(ix) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do

mesmo,

(x) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e

(xi) um mímico de ApoA-I.

Um antagonista do receptor de angiotensina Il ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é entendido ser um ingrediente ativo que liga-se ao subtipo do receptor AT1 do receptor de angiotensina Il porém não resulta na ativação do receptor. Como uma conseqüência da inibição do re- ceptor AT1, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como anti-hipertensivos ou para tratar insuficiência cardíaca congestiva.

tos que têm aspectos estruturais diferentes, essencialmente preferidos são aqueles não-peptídicos. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste em valsartana, Iosarta- na, candesartana, eprosartana, irbesartana, saprisartana, tasosartana, telmi- sartana, o composto com a designação E-1477 da seguinte fórmula

A classe dos antagonistas do receptor AT1 compreende compos-

COOH

j

o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula

N NH \ /

N = N

»

e o composto com a designação ZD-8731 da seguinte fórmula ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Antagonista de receptor AT1, preferido são aqueles agentes que foram comercializados, ainda mais preferido é valsartana ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

Inibidores de HMG-Co-A redutase (também chamados inibidores

de □-hidróxi-D-metilglutaril-co-enzima-A redutase) são entendidos ser aque- les agentes ativos que podem ser usados para diminuir os níveis de lipídio incluindo colesterol no sangue.

A classe de inibidores de HMG-Co-A redutase compreende 10 compostos que têm aspectos estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita a partir dos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, di- hidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, me- vastatina, pravastatina, rivastatina, sinvastatina, e velostatina, ou, em cada 15 caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Inibidores de HMG-Co-A redutase preferidos são aqueles agen- tes que foram comercializados, ainda mais preferidos são fluvastatina e pita- vastatina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I à an- 20 giotensina Il com os assim chamados inibidores de ACE (da mesma forma chamados inibidores da enzima conversora de angiotensina) é uma variante bem-sucedida para o regulamento da pressão sanguínea e desse modo da mesma forma torna disponível um método terapêutico para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.

A classe de inibidores de ACE compreende compostos que têm

aspectos estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita a partir dos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste em ala- cepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, ena- lapril, enaprilate, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quina- pril, ramipril, espirapril, temocapril, e trandolapril, ou, em cada caso, um sal 5 farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foram comercializados, ainda mais preferidos são benazepril e enalapril.

A classe de CCBs compreende essencialmente di-hidropiridinas (DHPs) e não-DHPs tais como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamil.

Um CCB útil na referida combinação é preferivelmente um DHP

representativo selecionado a partir do grupo que consiste em anlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e é preferivel- mente um não DHP representativo selecionado a partir do grupo que consis- 15 te em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamil, mibefradil, ani- pamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. Todos estes CCBs são terapeuticamente usados, por e- xemplo, como fármacos anti-hipertensivos, antiangina de peito ou antiarrít- micos.

CCBs preferidos compreendem anlodipina, diltiazem, isradipina,

nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e verapamil, ou, por exemplo dependentes de CCB específicos, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Especialmente preferido como DHP é anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o besilato, do mesmo. Um 25 representativo especialmente preferido de não-DHPs é verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o cloridrato, do mesmo.

Inibidor de aldosterona sintase é uma enzima que converte corti- costerona em aldosterona hidroxilando-se a cortocosterona para formar 18- OH-corticosterona e 18-OH-corticosterona em aldosterona. A classe de ini- 30 bidores de aldosterona sintase é conhecida por ser aplicada para o trata- mento de hipertensão e aldosteronismo primário compreende tanto os inibi- dores de aldosterona sintase esteróide quanto não-esteróide, o último sendo o mais preferido.

Preferência é dada a inibidores de aldosterona sintase comerci- almente disponíveis ou aqueles inibidores de aldosterona sintase que foram aprovados pelas autoridades de saúde.

A classe de inibidores de aldosterona sintase compreende com-

postos que têm aspectos estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste nos inibidores de aromatase não-esteróides anastrozol, fadrozol (inclusive o (+)-enantiômero do mesmo), bem como o inibidor de aromatase esteróide 10 exemestane, ou, em cada caso onde aplicável, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

O inibidor de aldosterona sintase não-esteróide mais preferido é o (+)-enantiômero do cloridrato de fadrozol (patentes US 4617307 e 4889861) de fórmula

HCI

Um antagonista de aldosterona esteróide preferido é eplerenona

da fórmula

espironolactona.

Um inibidor da enzima conversora de angiotensina/endopetidase dual (ACE/NEP) é, por exemplo, omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilato, ou, se apropriável, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo, bosen-

tana (cf. EP 526708 A), além disso, tezosentana (cf. WO 96/19459), ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

quimicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2, 2-dimetil-3- oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)fenil]-octanamida. Este representante é especificamente descrito em EP 678503 A. Especialmente preferido é o sal de hemifumarato do mesmo.

Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado a partir do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotia- zida, e clorotalidona. O mais preferido é hidroclorotiazida.

Um mímico de ApoA-I é, por exemplo, peptídeo de D4F, especi- almente de fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F

Preferivelmente, as quantidades conjuntamente terapeuticamen- te eficazes dos agentes ativos de acordo com a combinação da presente invenção podem ser administradas simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, separadamente ou em uma combinação fixa.

A estrutura dos agentes ativos identificada por genérico ou no-

mes comerciais podem ser tirados da edição atual do compêndio standard "The Merck Index" ou a partir das bases de dados, por exemplo IMS LifeCi- cle (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspondente do mesmo está por este meio incorporado por referência. Qualquer pessoa ver- sada na técnica é completamente permitida identificar os agentes ativos e,

5

Um inibidor de renina é, por exemplo, um inibidor de renina não-

peptídico tal como o composto de fórmula baseado nestas referências, da mesma maneira permitida fabricar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos teste padrão, tanto in vitro quanto in vivo.

Além disso, as combinações como descrito acima podem ser administradas a um indivíduo por administração (uso) simultânea, separada ou seqüencial. Administração (uso) simultânea pode ocorrer na forma de uma combinação fixa com dois ou mais ingredientes ativos, ou administran- do-se simultaneamente dois ou mais compostos que são formulados inde- pendentemente simultaneamente. A administração (uso) seqüencial preferi- velmente significa administração de um (ou mais) compostos ou ingredientes ativos de uma combinação em um ponto de tempo, outros compostos ou ingredientes ativos em um ponto de tempo diferente, isto é, de uma maneira cronicamente alternada, preferivelmente tal que a combinação mostra mais eficiência que os únicos compostos administrados independentemente (es- pecialmente mostrando sinergismo). Administração (uso) separada preferi- velmente significa administração dos compostos ou ingredientes ativos da combinação independentemente uma da outra em pontos de tempo diferen- tes, preferivelmente significando que dois compostos são administrados tal que nenhuma sobreposição de níveis de sangue mensuráveis de ambos compostos estão presentes de uma maneira sobreposta (ao mesmo tempo).

Da mesma forma as combinações de duas ou mais das combi- nações seqüenciais, separadas e simultâneas são possíveis, preferivelmente tal que a combinação compostos-fármacos mostra um efeito terapêutico em comum que excede o efeito encontrado quando a combinação composto- 25 fármacos é usada independentemente em intervalos de tempo tão grandes que nenhum efeito mútuo sobre sua eficiência terapêutica pode ser consta- tado, um efeito sinérgico especialmente preferido.

Adicionalmente, a presente invenção fornece:

- uma composição farmacêutica ou combinação da presente in- venção para uso como um medicamento;

- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção para o retardo do progresso e/ou tratamento de um dis- túrbio ou doença mediado por CETP ou responsivo à inibição de CETP.

- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção para o retardo do progresso e/ou tratamento de um dis- túrbio ou doença selecionado a partir de hiperlipidemia, arteriosclerose, ate- 5 rosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemi-

a, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperco- Iesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, cardiopatia coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardíaco tais como infarto do miocárdio, acidente 10 vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reesteno- se de angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesi- dade ou endotoxemia etc.

A composição farmacêutica ou combinação da presente inven- 15 ção pode ser em dosagem unitária de cerca de 1-1000 mg de ingredientes ativos para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, preferivelmente cerca de 5- 500 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou as combinações das mesmas, é dependente das espécies do indivíduo, do peso corporal, idade e condição 20 individual, do distúrbio ou doença ou da severidade dos mesmos a ser trata- dos. Um médico, clínico ou veterinário de experiência ordinária pode facil- mente determinar a quantidade eficaz de cada dentre os ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doen- ça.

As propriedades de dosagem citadas acima são demonstráveis

em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, macacos ou órgão isolados, tecidos e pre- parações dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser apli- cados in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções 30 aquosas, e in vivo enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intrave- nosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre cerca de concentrações de 10'3 molar e 10'9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar de- pendendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1 - 500 mg/kg, prefe- rivelmente entre cerca de 1 -100 mg/kg.

O efeito de CETP inibidor dos compostos da presente invenção 5 pode ser determinado usando os ensaios ou modelos teste conhecidos na técnica. Por exemplo, EP1115695B1 descreve ambos os ensaios de ativida- de de CETP in vitro e in vivo, os conteúdos dos quais estão por este meio incorporados por referência. Em particular, os seguintes ensaios são usados.

(1) Ensaio in vitro de CETP:

Kit de Atividade de CETP (#RB-RPAK) foi adquirido de Roar Bi-

ochemical, Inc. (New York, NY, USA). Para cada cavidade de uma placa de meia área de NBS de 96 cavidades (Costar #3686), 1,2 ng/cavidade da so- lução doadora, 1 μΙ_ da solução aceptora e 5 μι de solução de composto diluídos em DMSO a 100% são adicionados em 38 μΙ_ de tampão contendo 15 10 mM de Tris, 150 mM de NaCI e 2 mM de EDTA, pH 7,4. Em seguida, a placa é selada com Seladores Thermowell® (Costar #6524) e seguido por uma misturação em um agitador de placa por MICROPLATE MIXER MPX-96 (IWAKI) em força 3 durante 10 segundos em temperatura ambiente. Depois de 10 min de incubação a 37°C, a reação é iniciada adicionando-se 5 μΙ_ de 20 solução de rhCETP (Cardiovascular target, New York, NY, USA) e misturada no agitador de placa durante 10 segundos, em seguida a intensidade de flu- orescência em 0 min é medida por um ARVO SX (Perkin Elmerr, USA) em comprimento de onda de excitação de 465 nm e comprimento de onda de emissão de 535 nm. Depois de uma incubação de 120 min a 37°C, a inten- 25 sidade de fluorescência é novamente medida. A inibição de atividade de rh- CETP por um composto é calculada pelo seguinte cálculo. % de inibição = {1-(F120 - F0)/(f 120 - fO)} x 100 F: intensidade de fluorescência medida com composto em 0 ou 120 min. f: intensidade de fluorescência medida sem composto em 0 ou 120 min.

Os valores de IC50 são determinados a partir da curva de dose-

efeito por software Origin. Os valores de IC50, especialmente a partir de cer- ca de 0,1 nMa cerca de 50 μΜ, são determinados para os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

(2) Efeitos sobre os níveis de HDL de plasma em hamster.

Os efeitos dos compostos sobre o nível do colesterol HDL em hamsters, são investigados pelo método previamente relatado com algumas 5 modificações (Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147,154). Em sumário, os hams- ters Sírios machos (10-11 semanas de idade, SLC, Shizuoka, Japão) são alimentados com uma dieta com alto teor de colesterol durante duas sema- nas. Em seguida, os animais são dosados isoladamente com o composto suspenso com solução de carboxil metil celulose. Os níveis de colesterol 10 HDL são medidos usando-se kit comercialmente disponível (Wako Pure Chemical, Japão) depois da precipitação de apolipoproteína B lipoproteínas contendo (apoB) com 13% de polietileno glicol 6000.

(3) Preparação de pró-apolipoproteína Al humana (pró-apoAI)

O cDNA de pró-apoAI humana (NCBI número de acesso: 15 NM_000039) é clonado a partir de cDNA Quick-Clone® de fígado humano (Clontech, CA) e inserido em um vetor de pET28a (Novagen, Alemanha) pa- ra expressão bacteriana. A proteína expressa como uma proteína de fusão com rótulo 6xHis em terminal de N em BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) é purificada usando Quelante HiTrap (GE Healtcare, CT).

(4) Preparação de Microemulsão Doadora

A microemulsão contendo pró-apoAI como uma partícula doado- ra, é preparada seguindo os seguintes relatórios prévios (J. Biol. Chem., 280:14918-22). Trioleato de glicerila (62,5 ng, Sigma, MO), 3-sn- fosfatidilcolina (583 ng, Wako Pure Chemical Industries, Japão), e colesterila 25 BODIPY® FL Ci2 (250 ng, Invitrogen, CA) é dissolvida em 1 mL de clorofór- mio. A solução é evaporada, em seguida o solvente residual é removido em vácuo por mais de 1 h. A mistura de lipídeo secada é dissolvida em 500 μί do tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCI (pH 7,4) contendo 150 mM de Na- Cl e 2 mM de EDTA) e sonicado a 50°C com uma micro-extremidade (Ml- 30 CROSON® ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY) uma força de saída 006 durante 2 min. Depois da sonicação, a solução é resfriada a 40°C, adicionada a 100 pg de pró-apoAI humana, e sonicada em força de saída 004 durante 5 min a 40°C. A solução, microemulsão BODIPY- CE como uma molécula doadora é armazenada a 4°C, depois de filtração através de um filtro de PVDF de 0,45 μιη.

(5) Ensaio de atividade de CETP in vitro em plasma humano:

5 Amostras de plasma de EDTA humano de homens saudáveis é

adquirida do New Drug Development Research Center, Inc. A solução doa- dora é preparada por uma diluição de microemulsão doadora com tampão de ensaio. Plasma humano (50 μ!_), tampão de ensaio (35 μΙ_) e composto teste dissolvido em dimetilsulfóxido (1 μ[_) são adicionados a cada cavidade 10 de placa de base plana preta de meia área de 96 cavidades. A reação é ini- ciada pela adição de solução doadora (14 μΙ_) em cada cavidade. As intensi- dades de fluorescência são medidas a cada 30 min a 37°C com comprimen- to de onda de excitação de 485 nm e comprimento de onda de emissão de 535 nm. A atividade de CETP (Fl/min) é definida como as mudanças de in- 15 tensidade de fluorescência a partir de 30 a 90 min. O valor de IC50 é obtido pela equação logística (Y=Base + (Topo-Base)/(1+(x/ICso) Hill slope) usando software Origin, versão 7.5 SR3. Os compostos de fórmula I exibem ativida- de inibidora com um valor de IC50 na faixa a partir de aproximadamente de 0,001 a 100 μΜ, especialmente de 0,01 a 10 μΜ.

Os compostos da presente invenção ou um sal farmaceutica-

mente aceitável dos mesmos têm atividade inibidora de CETP superior em mamíferos (por exemplo, ser humano, macaco, bovino, cavalo, cão, gato, coelho, rato, camundongo e similares), e podem ser usados como inibidores de atividade de CETP. Além disso, utilizando a atividade inibidora de CETP 25 superior de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, os compostos da presente invenção são úteis como agentes farmacêuticos eficazes para a profilaxia ou tratamento de ou retar- dar a progressão evidente às doenças nas quais CETP está envolvida (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular pe- 30 riférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hi- percolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular/, cardiopatia coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardíaco, tais como, infarto miocárdico, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose de angioplastia, hiper- tensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, tais como, diabetes meli- 5 to tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia, etc.), particularmente como agentes profiláticos ou terapêuticos para hiperli- pidemia ou doenças arterioscleróticas.

Abreviações Ac: Acetila dba: dibenzilidenacetona

DMAP: A/,/S/-dimetilaminopiridina DME: dimetoxietano DMF: A/,A/-dimetilformamida dppf: 1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno 15 ESI: ionização por eletrovaporização EtOAc, AcO Et: acetato de etila h: horas

HPLC: cromatografia líquida de alta pressão

I PA: 2-propanol iPr: isopropila

LC: cromatografia líquida LHMDS: hexametildissilamida de lítio min: minutos

MS: espectrometria de massa NMR: ressonância magnética nuclear sat.: saturado THF: tetra-hidrofurano tol: tolila

UPLC: Cromatografia líquida de ultra performance EXEMPLOS

Os seguintes exemplos entende-se que ilustram a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações a ela. As temperaturas são determinadas em graus centígrados. Se não mencionadas de outra ma- neira, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferi- velmente entre cerca de 15 mm de Hg e 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confir- 5 mada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e caracte- rísticas espectroscópicas, por exemplo, MS, IL, NMR. As abreviações usa- das são aquelas convencionais na técnica. Os compostos nos seguintes e- xemplos constatou-se ter valores de IC50 na faixa de cerca de 0,1 nM a cer- ca de 100.000 nM para CETP.

Condição de UPLC Geral

Coluna: WatersACQUITY UPLC BEH C18, 1,7 μΜ Fase móvel: CH3CN/H20 (0,1% de TFA)

Preparação dos Materiais de Partida

Exemplo a: Preparação de 3-bromo-2-cloro-5-trifluorometilpiridina

ção a porção a uma solução de 5-(trifluorometil)piridin-2-ol (30,00 g, 0,18 mol) em DMF (180 mL), e a mistura resultante é agitada durante 2 horas. A mistura é vertida em água (1200 mL), e o precipitado é coletado por filtração.

O cristal é secado em vácuo para produzir o produto como um sólido branco (1o cristal: 28,10 g). O filtrado é extraído com EtOAc, e a camada orgânica é concentrada. O resíduo é vertido em água, e o precipitado é coletado por filtração. O cristal é secado em vácuo para produzir 3-bromo-5- (trifluorometil)piridin-2-ol como um sólido amarelo.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,86 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 13,17 (br, 1H).

0,16 mol) e oxicloreto de fósforo (IN) (POCI3; 75 mL) é agitada a 100°C du-

Etapa 1:

A/-bromossucinimida (NBS, 39,00 g, 0,22 mol) é adicionada por-

Etapa 2:

Uma mistura de 3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-ol (37,75 g, rante 5 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura é ver- tida em gelo-água, e extraída duas vezes com CH2CI2· A camada orgânica combinada é lavada com NaHCO3 aq., salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura bruta é purificada por cromatografia de 5 coluna instantânea para produzir 3-bromo-2-cloro-5-trifluorometilpiridina co- mo um sólido branco.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,17 (m, 1H), 8,62 (d, 1H).

Exemplo b: Preparação de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-{2-[2-(tetra- hidropiran-2-ilóxi)etil]-2/-/-tetrazol-5-il}amina

metila (48,8 g, 0,34 mol), e Cs2CO3 (112,0 g, 0,34 mol) em acetonitrilo (700 mL) é agitada e refluxada durante 7 horas. A mistura é resfriada a 50 °C, e filtrada. O filtrado resultante é concentrado para produzir a mistura de 5- amino-2-metiltetrazol e 5-amino-1-metiltetrazol.

til)benzaldeído (43,0 g, 0,18 mol) em tolueno (600 mL) é agitada e refluxada durante 45 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada. NaBH4 (8,12 g, 0,22 mol) é adicionado porção a porção lentamente a solução de EtOH (500 mL)do resíduo resultante, e a 20 mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Depois da adi- ção de NH4CI aq. sat. e água, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cristaliza- ção (50 mL de /-PrOHiH2O. 3:7) para produzir [3,5-bis(trifluorome- 25 til)fenilmetil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina.

Exemplo c: Preparação de [3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5-trifluorome- tilpiridin-3-ilmetil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina

Mel

Cs2CO3

10

Uma mistura de 5-aminotetrazol (24,4 g, 0,29 mol), iodeto de

15

Uma mistura do produto bruto e 3,5-bis(trifluorome- n-BuLi (solução de 1,57M em hexano; 64 mL, 0,10 mol) é adi- cionado gota a gota a uma solução de 3-bromo-2-cloro-5-trifluorometilpiridina (20,00 g, 0,077 mol), DMF (7,72 mL, 0,10 mol) em tolueno (400 mL) a -65°C. Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, a mistura é resfriada 5 bruscamente por adição de HCI a 1N e extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica é lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magné- sio, filtrada e concentrada para produzir 2-cloro-5-trifluorometilpiridina-3- carbaldeído bruto.

Em uma solução de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina-3-carbaldeído 10 bruto em etanol (60 mL), tetraboro-hidreto de sódio (2,90 g, 0,077 mol) é a- dicionado porção a porção e agitado durante 30 min em temperatura ambi- ente. Depois de adicionar solução de cloreto de amônio sat., a mistura é ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução de cloreto de amônio sat., salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e 15 concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para produzir 2-cloro-5-trifluorometilpiridin-3-ilmetanol.

Cloreto de metanossulfonila (3,4 mL, 0,044 mol) e A/,A/-di- isopropiletilamina (7,8 mL, 0,045 mol) são adicionados gota a gota a uma solução de 2-cloro-5-trifluorometilpiridin-3-ilmetanol (3,72 g, 0,018 mol) em 20 tolueno (90 mL) a 0 °C, e a mistura é agitada durante 12 horas em tempera- tura ambiente. A mistura é diluída com água, e solução aquosa de NaHCO3 sat., a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combina- da é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e con- centrada para produzir 2-cloro-3-clorometil-5-trifluorometilpiridina bruto.

Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0M em THF; 25,2 mL, 0,025 mol)

é adicionado gota a gota a uma solução de N-[3,5- bis(trifluorometil)fenilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (7,15 g, 0,022 mmol) em THF (60 mL), e a mistura é agitada durante 30 min em temperatu- ra ambiente. Esta solução é adicionada gota a gota a uma solução de 2- cloro-3-clorometil-5-trifluorometilpiridina bruto em DMF (60 mL) a -40 0C1 e a mistura é agitada durante 3 horas à mesma temperatura. Depois de aquecer até a temperatura ambiente, a mistura é resfriada bruscamente por adição 5 de solução de cloreto de amônio sat. e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)(2-metil-2/-/- 10 tetrazol-5-il)amina.

1H-NMR (400 MHz1 CDCI3) : 4,21 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,72-7,79 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).

Exemplo d: preparação de 3-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridina-2-carbonitrilo

Em uma solução de [3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5-

trifluorometilpiridin-3-ilmetil)(2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amina (775 mg, 1,5 mmol) em tolueno (10mL), cianeto de potássio (292 mg, 4,5 mmols), difenil- fosfinobutano (255 mg, 0,6 mmol), acetato de paládio (67 mg, 0,3 mmol) e N,N,N',N'-tetrametil-etano-1,2-diamina (1,2 mL, 7,5 mmol) são adicionados 20 em temperatura ambiente, e agitados a 130°C durante 2 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio,- filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel para produzir 3-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2- 25 metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridina-2-carbonitrilo.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 4,20 (s, 3H), 4,93 (s, 4H), 7,71 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,84 (s, 1H). Exemplo e: preparação de Ácido 3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico

Em uma solução de 3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridina-2-carbonitrilo (69 mg, 0,14 5 mmol) em etanol (2,5mL)/H20 (0,5 mL), hidróxido de potássio (76 mg, 1,4 mmol) é adicionado em temperatura ambiente, e agitado a 100°C durante 2 horas. Depois de adicionar 1 mol/L de HCI aq. a 0°C, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para proporcionar o 10 composto do título como um sólido amorfo branco.

1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): 4,18 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 528; UPLC: Tempo de Retenção = 3,96 min.

Exemplo f: Preparação de metóxi-metil-amida de ácido 3-{[(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil- piridina-2-carboxílico

Em uma solução agitada de ácido 3-{[(3,5-bis-trifluorometil- benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridina-2- carboxílico (685 mg, 1,3 mmol) em DMF (12 mL), cloridrato de N1O- 20 dimetilamina (506 mg, 5,2 mmols) são adicionados, e em seguida WSCD (1,2 g, 5,2 mmols) e HOAt (809 mg, 5,2 mmols) é adicionado. Depois de agi- tar em temperatura ambiente durante noite, a mistura reacional é diluída com solução de NaHCO3 saturada, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cro- matografia de coluna em sílica-gel (AcOEt/hexano = 1/3) para proporcionar 720 mg do composto do título.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 3,32 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,76 (s, 4H), 7,70 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). ES-MS: M+ = 571; UPLC: RT= 2,11 min.

Exemplo a: Preparação de 1-(3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridin-2-il)-propan-1 -ona

F F

Em uma solução agitada de metóxi-metil-amida de ácido 3- {[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5- trifluorometil-piridina-2-carboxílico (420 mg, 0,77 mmol) em THF (8 mL), EtMgBr em solução de THF de 0,97M (1,58 mL, 1,54 mmol) é adicionado a 15 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C durante 30 min antes de adicionar NH4CI aq. sat. A camada aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com NH4CI aq. sat. e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cro- matografia de coluna em sílica-gel (AcOEt/hexano = 1/4) para proporcionar 20 1-(3-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5- trifluorometil-piridin-2-il)-propan-1-ona.

ES-MS: M+ = 541; UPLC: Tempo de Retenção = 2,31 min.

Exemplo h: Preparação de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridin-2-il)-ciclo-hexil-metanona Em uma solução agitada de metóxi-metil-amida de ácido 3- {[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5- trifluorometil-piridina-2-carboxílico (230 mg, 0,40 mmol) em THF (5 mL), c- HexMgBr em solução de THF de 1,0 M (1,58 mL, 1,54 mmol) é adicionado a 5 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C para 30 min antes de adicionar NH4CI aq. sat. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgâ- nicas combinadas são lavadas com NH4CI aq. sat., e salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purifi- cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (AcOEt/hexano = 1/4) para 10 proporcionar o composto do título.

1,21-1,29 (m, 1H), 1,33-1,40 (m, 4H), 1,70-1,75 (m, 1H), 1,78-1,84 (m, 4H), 3,70-3,75 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). ES-MS: M+H = 595; UPLC: Tempo de Re- tenção = 2,47 min.

Exemplo i: Preparação de metil éster de ácido (E)-3-(3-{[(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil- piridin-2-il)-acrílico

F F

Em uma solução de [3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5- trifluorometilpiridin-3-ilmetil)(2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amina (560 mg, 1,08 mmol) em DMF (10 mL), metilacrilato (194 μί, 2,16 mmols), brometo de te- trabutilamônio (1,0 g, 3,24 mmols), acetato de paládio (24 mg, 0,11 mmol), trietilamina (0,45 mL, 3,24 mmol) e difenilfosfino ferroceno (180 mg, 0,32 mmol) são adicionados. Depois de agitar a 120°C durante 4 h sob atmosfera de nitrogênio, a mistura reacional é diluída com H2O, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vá- 5 cuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (AcO- Et/hexano = 1/4) para proporcionar o composto do título.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 3,79 (s, 3H), 4,23 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 569; UPLC: Tempo de Retenção = 2,22 min.

Exemplo 1: Preparação de 1-(3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridin-2-il)-propan-1-ol

F

Em uma solução agitada de 1-(3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridin-2-il)-propan-1- ona (140 mg, 0,26 mmol) em EtOH (4 mL), boro-hidreto de sódio (1,58 mL, 15 1,54 mmol) é adicionado a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C durante 30 min, antes de adicionar NH4CI aq. sat. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NH4CI aq. sat., e salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo, para proporcionar o composto do título.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0,95 (t, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,70-4,79 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). ES-MS: M+H = 543; UPLC: Tempo de Retenção = 2,13 min. Exemplo 2: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1-ciclo- hexilamino-propil)-5-trifluorometil-piridin-3-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- 25 amina Em uma solução agitada de 1-(3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridin-2-il)-propan-1-ol (35 mg, 0,13 mmol) em tolueno, cloreto de metanossulfonila (20 uL, 0,26 mmol) e di-isopropiletilamina (45 uL, 0,26 mmol) são adicionados. A mistura 5 reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 aq. sat., e salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo.

Em uma solução da mistura resultante em DMSO, ciclo- 10 hexilamina (64 mg, 0,65 mmol) e di-isopropiletilamina (110 uL, 0,65 mmol) são adicionadas. Depois de agitar a 50°C, a mistura reacional é diluída com H2O, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia 15 de coluna em sílica-gel (AcOEt/hexano = 1/3) para proporcionar 18 mg do composto do título.

1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): 0,78 (t, 3H), 1,05-1,09 (m, 5H), 1,57-1,76 (m, 7H), 2,04-2,11 (m, 1H), 3,95 (t, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,77 (q, 2H), 4,84 (s, 2H),

7,52 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 624; UPLC: Tempo de Retenção = 1,98 min.

Exemplo 3: Os seguintes compostos são preparados de acordo com o méto- do do exemplo 1 usando reagentes e condições apropriados.

Exemplo 3-1: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-[2-(1-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-piridin-3-ilmetil]-amina 1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): 0,73 (t, 3Η), 1,24-1,30 (m, 6Η), 1,69-1,76 (m,

1 Η), 2,15-2,23 (m, 1Η), 2,31-2,35 (m, 2Η), 2,44-2,47 (m, 2Η), 4,20 (s, 3Η),

4,76 (d, 2Η), 4,86 (d, 2Η), 5,00 (d, 2H), 5,04 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610; UPLC: Tempo de Reten- ção = 1,94 min.

Exemplo 3-2: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{2-[1-(ciclo-hexil-

metil-amino)-propil]-5-trifluorometil-piridin-3-ilmetil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-

amina

1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): 0,73 (t, 3H), 1,24-1,30 (m, 6H), 1,69-1,76 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,31-2,35 (m, 2H), 2,44-2,47 (m, 2H), 4,20 (s, 3H),

4,76 (d, 2H), 4,86 (d, 2H), 5,00 (d, 2H), 5,04 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610; UPLC: Tempo de Reten- ção = 1,94 min.

Exemplo 3-3: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-[2-(1 -pirrolidin-1 -il-propil)-5-trifluorometil-piridin-3-ilmetil]-amina

1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0,66 (t, 3H), 1,66 (bs, 4H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,50-2,56 (m, 2H), 4,54-4,57 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,77 (s, 2Η), 4,89 (d, 2H), 5,05 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,80 (s, 1H),

8,77 (s, 1H). ES-MS: M+H = 596

Exemplo 3-4: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(1- ciclopentilamino-propil)-5-trifluorometil-piridin-3-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)-amina

F F

1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0,78 (t, 3H), 1,16-1,42 (m, 6H), 1,62 (bs, 4H), 2,69-2,75 (m, 1H), 3,82-3,88 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 4,82 (s, 2H),

7,53 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610 Exemplo 3-5: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{2-[1-((R)-3- dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-propil]-5-trifluorometil-piridin-3-ilmetil}-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amina

1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0,64-0,69 (m, 3H), 1,57-2,02 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,22 (t, 0,5H), 2,28 (t, 0,5H), 2,81-2,85 (m, 0,5H), 3,00-3,04 (m, 0,5H), 3,62-3,67 (m, 1H), 4,19 (s, 1,5H), 4,20 (s, 1,5H), 4,73 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,75(s, 1H). ES-MS: M+H = 639

Exemplo 3-6: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-{2-[1-((S)-3- dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-propil]-5-trifluorometil-piridin-3-ilmetil}-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amina F

/

I

\

Ή-NMR (400 ΜΗζ, CDCI3): 0,64-0,69 (m, 3Η), 1,57-2,02 (m, 6Η), 2,10 (s, 3Η), 2,14 (s, 3Η), 2,22 (t, 0,5Η), 2,28 (t, 0,5Η), 2,81-2,85 (m, 0,5Η), 3,00-3,04 (m, 0,5Η), 3,62-3,67 (m, 1Η), 4,19 (s, 1,5Η), 4,20 (s, 1,5Η),4,73 (d, 1 Η), 4,80 (d, 1Η), 4,89 (d, 1Η), 5,04 (d, 1Η), 7,59 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,79 (s, 1H),

8,75(s, 1H). ES-MS: M+H = 639

Exemplo 4: Preparação de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(ciclo-hexil- metóxi-metil)-5-trifluorometil-piridin-3-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina

metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridin-2-il)-ciclo-hexil- 10 metanona (47 mg, 0,08 mmol) em EtOH (2 mL), boro-hidreto de sódio (6 mg, 0,16 mmol) é adicionado a O0C. A mistura reacional é agitada a 0°C durante 30 min antes de adicionar NH4CI aq. sat. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NH4CI aq. sat., e salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em 15 vácuo.

0,09 mmol) é adicionado. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 10 min, iodo de metila (6 μί, 0,09 mmol) é adicionado. A mistura reacional é diluída com H2O, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas 20 orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (AcOEt/hexano = 1/3) para proporcio-

Em uma solução agitada de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-

Em uma solução da mistura resultante em DMSO, NaH (4 mg, nar o composto do título.

Exemplo 5: Preparação de metil éster de ácido 3-(3-{[(3,5-bis-trifluorometil-

benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-

metilamino-propiônico

Em uma mistura de metil éster de ácido (E)-3-(3-{[(3,5-bis-

trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil- piridin-2-il)-acrílico (50 mg, 0,08 mmol) e metilamina, solução de THF de 2,0 M (0,5 mL), UCI04 (10 mg, 1,0 mmol) é adicionada. Depois de agitar duran- te a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada em 10 vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (A- cOEt/hexano = 1/1) para proporcionar o composto do título.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 2,42 (s, 3H), 3,01 (d, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,20 (s, 3H),4,66-4,70 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,87 (d, 2H), 4,96 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). ES-MS: M+H = 600; UPLC: Tempo de Retenção = 1,85 min.

Exemplo 6: Preparação de metil éster de ácido 3-(3-{[(3,5-bis-trifluorometil-

dimetilamino-propiônico

Em uma mistura de metil éster de ácido (E)-3-(3-{[(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5-trifluorometil-

piridin-2-il)-acrílico (70 mg, 0,12 mmol) e dimetilamina, solução de THF de 2,0 M (1,0 mL), LÍCI04 (26 mg, 0,24 mmol) é adicionada. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 semana, a mistura reacional é concen- trada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em síli- ca-gel (AcOEt/hexano = 1/1) para proporcionar o composto do título.

UPLC: Tempo de Retenção = 1,87 min.

Exemplo 7: Síntese de [3,5-Bis(trifluorometil)fenilmetil]-[2-(1-ciclo-hexilami- nopropil)-7-fluoroquinolina-3-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina

cloreto de fosforila (78,4 mL) a 0-10 °C, é adicionado gota a gota lentamente a uma mistura de 3-fluoroacetanilida (18,5 g, 0,12 mol), e a mistura resultan- te é agitada a 100°C durante 14 horas. A mistura é vertida sobre gelo-água e 15 extraída duas vezes com CH2CI2. A camada orgânica combinada é secada, filtrada e concentrada. O cristal é coletado e lavado com CH2CI2, para pro- duzir 2-cloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldeído como um pó marrom.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,45 (ddd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).

(2,3 g, 0,011 mmol) em etanol (50 mL), tetraboro-hidreto de sódio (0,5 g, 0,013 mmol) é adicionado porção a porção e agitado durante 30 min em temperatura ambiente. Depois de adicionar solução de cloreto de amônio 25 sat., a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com solução de cloreto de amônio sat., salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, para produzir 2-cloro-7-fluoroquinolin-3-

H-NMR (400 MHz, CDCI3): 2,74 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,21 (s, 3H), 4,38 (dd, 1H), 4,76 (d, 2H), 4,77 (d, 2H), 4,92 (d, 2H), 5,07 (d, 2H),

7,64 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). ES-MS: M+H = 614;

Etapa 1:

O

Um reagente de Vilsmeier preparado a partir de DMF (23 mL) e

Etapa 2:

OH

F

N Cl

Em uma solução de 2-cloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldeído bruto ilmetanol bruto.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 4,93 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,29 (s. 1H).

Etapa 3:

Cloreto de metanossulfonila (1,7 mL, 0,022 mmol) e N,N-di-

isopropiletilamina (3,8 mL, 0,022 mmol) são adicionados gota a gota a uma solução de 2-cloro-7-fluoroquinolin-3-ilmetanol bruto (0,011 mol) em tolueno (60 mL) a 0 °C, e a mistura é agitada durante 30 min em temperatura ambi- ente. A mistura é diluída com água e solução aquosa de NaHCO3 sat., e em 10 seguida a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica com- binada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir 2-cloro-3-clorometil-7-fluoroquinolina bruto.

Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0M em THF; 9,5 mL, 0,010 mol) é adicionado gota a gota a uma solução de A/-[3,5-bis(trifluorometil)fenilmetil]- N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (2,4 g, 0,007 mmol) em THF (24 mL), e a mistura é agitada durante 30 min em temperatura ambiente. Esta solução é adicionada gota a gota a uma solução de 2-cloro-3-clorometil-7- fluoroquinolina bruto em DMF (30 mL) a -40 0C, e a mistura é agitada duran- te 3 horas à mesma temperatura. Depois de aquecer até a temperatura am- biente, a mistura é resfriada bruscamente por adição de solução de cloreto de amônio sat. e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgâ- nica combinada é lavada com água e salmoura, secada em sulfato de mag- nésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-7- fluoroquinolin-3-ilmetil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina.

1H-NMR (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 4,19 (s, 3H), 4,90 (s, 4H), 7,34 (m, 1H),

7,65 (dd, 1H), 7,70-7,76 (m, 4H), 7,97 (s. 1H). Etapa 4:

Em uma solução de 3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-7- fluoroquinolin-3-ilmetil)(2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amina (68 mg, 0,13 mmol) em tolueno (4mL), cianeto de potássio (26 mg, 0,39 mmol), difenilfosfinobutano 5 (23 mg, 0,05 mmol), acetato de paládio (6 mg, 0,03 mmol) e tetrametiletile- nodiamina (0,2 mL, 1,3 mmol) são adicionados em temperatura ambiente, e a mistura é agitada a 130°C durante 2,5 horas. Depois de resfriar em tempe- ratura ambiente, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, fil- 10 trada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 3-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)-amino]-metil}-7-fluoroquinolin-2-carbonitrilo.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 4,19 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,75-7,82 (m, 3H), 8,24 (s, 1H).

Etapa 5:

Em uma solução agitada de 3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-7-fluoroquinolin-2-carbonitrilo (36 mg, 0,07 mmol) em THF (1 mL), 0,1 mL de EtMgBr (solução de THF de 0,97M, 0,09 mmol) é adicionado a O0C. A mistura reacional é agitada a 0°C durante 30 min, antes de adicionar NH4CI aq. sat. A camada aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com NH4CI aq. sat., e sal- moura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (AcO- Et/hexano = 1/4) para proporcionar 3-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil- 5 2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-2-etilcarbonil-7-fluoroquinolina.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,20 (t, 3H), 3,32 (q, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 5H), 8,03 (s. 1H).

Etapa 6:

Em uma solução agitada de 3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-2-etilcarbonil-7-fluoroquinolina (26 mg, 0,05 mmol) em EtOH (1,5 mL), boro-hidreto de sódio (4 mg, 0,1 mmol) é adi- cionado a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 min, antes de adicionar NH4CI aq. sat. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NH4CI aq. sat., e salmou- ra, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo, pa- ra proporcionar o álcool correspondente. O álcool obtido é empregado sem purificação. Em uma solução agitada do álcool em tolueno, cloreto de meta- nossulfonila (7 pL, 0,1 mmol) e di-isopropiletilamina (16 pL, 0,1 mmol) são adicionados. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combi- nadas são lavadas com NaHC03 aq. sat., e salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo, para proporcionar 1-[3- ({[3,5-bis(trifluorometil)fenilmetil]-(2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amino]metil}-7- fluoroquinolin-2-il)propil]mesilato bruto, que é usado para a próxima reação sem purificação. Uma suspensão de 1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenilmetil]- (2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amino]metil}-7-fluoroquinolin-2-il)propil]mesilato (27 mg, 0,044 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,50 mL), ciclo-hexilamina (0,50 mL) em DMSO é agitada a 50°C durante 16 horas. A mistura reacional é res- friada em temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila. A ca- 5 mada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, fil- trada e concentrada. O produto bruto é purificado por PTLC em sílica, para produzir 3,5-bis(trifluorometil)fenilmetil]-[2-(1-ciclo-hexilaminopropil)-7-fluoro- quinolina-3-ilmetil]-(2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amina. m/z de ESI-MS: 592 [M+1]+

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,84 (t, 3H), 1,02-1,10 (m, 5H), 1,50- 1,68 (m, 8H), 2,04 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,72 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,96 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 4H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).

Claims

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 69</formula> R1 é heterociclila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não- substituída, alcoxicarbonila substituída ou não-substituída, alcanoíla substitu- ida ou não-substituída, ou alquila substituída ou não-substituída; R2 ou R3 é independentemente um do outro hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída, alcóxi substituída ou não-substituída, halogênio, ciano, nitro, hidroxila, amino, NR'R", em que R1 e R", independentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros junto com o nitrogê- nio; ou R2 e R3 podem formar juntos um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros fundido ao anel ao qual eles são ligados, pelo qual o referido anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros pode ser substituído ou não-substituído; R4 é alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não- substituída, aril alquila substituída ou não-substituída ou cicloalquila substitu- ída ou não-substituída; X é O ou NR8; R5 ou R8 é independentemente um do outro hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, cicloalquila substitu- ída ou não-substituída; ou R5 e R8 podem formar juntos um anel carbocíclico de 5 a 7 membros junto com o nitrogênio ao qual o anel pode ser substituído ou não-substituído; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, haloalcóxi, ou alcóxi; ou R6 é arila substituída ou não-substituída ou heteroarila substituída ou não- substituída; Y é N ou CH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é heterociclila, arila, alcoxicarbonila, alcanoíla, ou alquila, em que cada heterociclila ou arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, al- coxicarbonila, carbamoíla, alquil-S—, alquil-SO-, alquil-S02--, amino, H2N- SO2--, alcanoíla, ou heterociclila; e em que cada alcanoíla, alcoxicarbonila, ou alquila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecio- nados a partir de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, ciclo- alquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S--, alquil-SO--, alquil-S02-, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heteroci- clila; R2 ou R3 é independentemente um do outro hidrogênio, alquila, alcóxi, ha- logênio, ciano, nitro, hidroxila, amino, NR'R", em que R' e R", independente- mente um do outro, representam hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com 0 ni- trogênio, em que cada alquila, alcóxi, arila ou cicloalquila pode ser não- substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloal- quila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S--, alquil-SO-, alquil-S02—, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heteroci- clila, ou R2 e R3 podem formar juntos um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros fundido ao anel ao qual eles são ligados, pelo qual o referido anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros pode ser não- substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carba- moíla, alquil-S--, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila; R4 é alquila, arila, aril alquila ou cicloalquila, em que cada alquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil- S—, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila, e em que cada arila, aril alquila ou cicloalquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, ha- loalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil- S--, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila; X é O ou NR8, R5 ou R8 é independentemente um do outro hidrogênio, alquila, arila, ciclo- alquila, em que cada alquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, al- coxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02~, amino, H2N- SO2-, alcanoíla, heterociclila, ou NR'R", em que R1 e R", independentemen- te um do outro, representa hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com o nitro- gênio, e em que cada arila, aril alquila ou cicloalquila pode ser não- substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carba- moíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, hete- rociclila, ou NR'R", em que R' e R", independentemente um do outro, repre- senta hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ou R1 e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com o nitrogênio, ou R5 e R8 podem formar juntos um anel carbocíclico de 5 a 7 membros junta- mente com o nitrogênio cujo anel pode ser não-substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hi- dróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, al- cóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S--, alquil- SO--, alquil-S02--, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, heterociclila, ou NR'R", em que R' e R" independentemente um do outro, representa hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 mem- bros juntamente com o nitrogênio; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, haloalcóxi, ou alcóxi; ou R6 é arila ou heteroarila; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é heterociclila, alcanoíla ou alcoxicarbonila, em que cada heterociclila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil- S--, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R1 é pirimidila, piridila, pirazinila, tetrazoíla, triazoíla, pirazoíla, ou alcoxicar- bonila, em que cada pirimidila, piridila, pirazinila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, hidróxi, halogê- nio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcó- xi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil- SO^-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila, tal como piperidinila, piperazinila ou morfolinila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 ou R3 é independentemente um do outro hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidroxila, amino, NR'R", em que R' e R", inde- pendentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila, arila, cicloal- quila, ou R1 e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com o nitrogênio, preferivelmente haloalquila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das as reivindica- ções anteriores, em que um dentre R2 e R3, preferivelmente R3, ê hidrogênio e o outro, preferivel- mente R2, é uma porção diferente de hidrogênio.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 e R3 podem formar juntos um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros fundido ao anel ao qual eles são ligados, pelo qual o referido anel aromático ou heteroaromático de 5 a 7 membros pode ser não- substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carba- moíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila e em que o anel aromático ou heteroaromático é selecionado a partir de fenila, piridila, pirimidila, ou pirazinila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R4 é alquila ou cicloalquila, em que cada alquila pode ser não-substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados a partir de hidróxi, ha- logênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, ci- cloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, al- quil-S02~, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R5 ou R8 é independentemente um do outro hidrogênio, alquila ou cicloal- quila, em que cada alquila ou cicloalquila pode ser não-substituída ou substi- tuída com um a três substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S—, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, heterociclila, ou NR1R", em que R' e R", inde- pendentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila, arila ou ciclo- alquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamen- te com o nitrogênio; mais preferivelmente R5 ou R8 é independentemente um do outro hidrogênio, metila, etila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que um dentre R5 e R8 é hidrogênio e o outro é uma porção diferente de hidro- gênio.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R5 e R8 podem formar juntos um anel carbocíclico de 5 a 7 membros junta- mente com o nitrogênio cujo anel pode ser não-substituído ou substituído com um a três substituintes selecionados a partir de alquila, haloalquila, hi- dróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, al- cóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil- SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, heterociclila, ou NR'R", em que R' e R" independentemente um do outro, representam hidrogênio, alqui- la, arila ou cicloalquila, ou R' e R" formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros juntamente com 0 nitrogênio; e em que o anel formado por R5 e R8 é selecionado de pirrolidinila ou piperidinila.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, ha- loalquila, halogênio, ou alcóxi.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R6 e R7 são hidrogênio, alquila ou haloalquila, tal como trifluorometila.

14. Método de inibir atividade de CETP em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz do composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

15. Método de tratar um distúrbio ou uma doença em um indiví- duo mediado por CETP ou responsivo à inibição de CETP1 em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efi- caz do composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 13.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, em que o distúr- bio ou a doença é selecionada a partir de hiperlipidemia, arteriosclerose, ate- rosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemi- a, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperco- Iesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, cardiopatia coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reesteno- se de angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesi- dade, ou endotoxemia etc.

17. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um ou mais veículos farmaceuti- camente aceitáveis.

18. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos sele- cionados a partir do grupo consistindo em um: (i) inibidor de HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) antagonista do receptor de angiotensina Il ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, (iii) inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iv) bloqueador do canal de cálcio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (v) inibidor de aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vi) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vii) inibidor da enzima conversora de angiotensi- na/endopeptidase neutra (ACE/NEP) dual ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, (viii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ix) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (x) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (xi) um mímico de ApoA-I.

19. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para uso como um medicamento.

20. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por CETP ou responsivo à inibição de CETP.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, em que o distúrbio 20 ou a doença é selecionado a partir de hiperlipidemia, arteriosclerose, ateros- clerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercoles- terolemia familiar, distúrbio cardiovascular, cardiopatia coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reesteno- se de angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesi- dade, ou endotoxemia etc.