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CN113166109B - 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN113166109B CN201980071722.7A CN201980071722A CN113166109B CN 113166109 B CN113166109 B CN 113166109B CN 201980071722 A CN201980071722 A CN 201980071722A CN 113166109 B CN113166109 B CN 113166109B
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Abstract

Description

氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及作为腺苷受体拮抗剂的氨基吡啶类化合物、其制备方法、中间体、包含其的药物组合物及其治疗用途。
背景技术
腺苷是一种体内抑制炎症和免疫应答的信号分子，细胞外腺苷主要有2种来源，即细胞内腺苷的转运和细胞外腺嘌呤核苷的水解。腺苷受体是一类G蛋白偶联受体(GPCRs)，该家族受体主要包括四种，分别为A1、A2a、A2b和A3受体。A2a和A2b受体与激活腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的信号分子。
腺苷A2a受体表达于免疫系统中的一些细胞表面，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用，使免疫细胞内cAMP量升高，抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，使机体发生免疫耐受，进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，主要表现在两个方面：(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能；(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。肿瘤细胞利用这些机制来逃避免疫系统的监视和攻击，提高自己的生存率。A2a受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖，将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长，并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。
腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达。腺苷A2a受体的激活可以促使机体产生免疫耐受，促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面的腺苷A2a受体，抑制该受体的激活，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，消除由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。因此，腺苷A2a受体抑制剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。
Corvus公司的CPI-444是对腺苷A2a受体具有拮抗作用的化合物，适应症是肿瘤。在此之前，CPI-444曾用于治疗中枢神经系统疾病的临床试验中。WO2001062233A2公开了氨基吡啶或氨基嘧啶化合物，其对腺苷A2a受体具有拮抗作用并可做为帕金森病或老年痴呆病的治疗剂。WO2003035639A1公开了氨基嘧啶化合物，其对腺苷A2a受体具有拮抗作用并可做为帕金森病或抗抑郁症的治疗剂。WO200357689A1公开了氨基嘧啶化合物，其对腺苷A2a受体具有拮抗作用并可做为抑郁、痴呆、帕金森病、焦虑和疼痛等疾病的治疗剂。WO2005079800A1公开了氨基嘧啶化合物，其对腺苷A2a受体具有拮抗作用并可做为帕金森病或亨廷顿病等疾病的治疗剂。WO2011095625A1公开了一种氨基三嗪化合物，其对腺苷A2a受体具有拮抗作用并可做为运动障碍、中风、或帕金森病的治疗剂。WO2018130184A1公开了氨基三嗪化合物，其对腺苷A2a受体具有拮抗作用并可做为癌症的治疗剂。腺苷是多种生理功能的内源性调节器，例如在中枢神经系统中表现出镇静效果。WO2001062233A2、WO2002014282A1、WO2003035639A1、WO200357689A1、WO2005079800A1和WO2011095625A1所关注的都是中枢神经系统疾病的治疗，所涉及的化合物被设计成能通过血脑屏障，同中枢神经系统中的腺苷A2a受体相互作用。然而，腺苷在肿瘤组织中的浓度比脑中更高，需要更大量的化合物来达到消除免疫抑制，从而达到肿瘤治疗的效果，因此有可能造成中枢神经系统的毒副作用。
WO2002014282A1公开了通式(A)所示的2-氨基吡啶化合物，其对腺苷A2a受体具有拮抗作用并可作为帕金森病、炎性肠疾病的治疗剂：
该专利申请公开了一类带有酰胺基团的化合物，但是该专利申请没有公开这一类化合物对腺苷A1和A2a受体的活性数据以及化合物的脑组织分布的数据。
腺苷A2a受体拮抗剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。为了达到更好的肿瘤治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发用于治疗肿瘤的、特别是具有低中枢神经系统毒副作用的腺苷A2a受体拮抗剂。
发明内容
本发明提供氨基吡啶类化合物，其对腺苷A2a受体具有良好的拮抗作用，对腺苷A1受体具有弱的拮抗作用，因而具有良好的抗肿瘤活性。本发明的化合物还具有多种优异性质，例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如优良的药物暴露量和优良的口服吸收效果)、良好的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)。特别是，一些本发明的化合物具有外周选择性，不会穿过血脑屏障而入脑，因而在发挥抗外周肿瘤效力时具有低的或没有中枢神经系统毒副作用。
本发明的一些方面提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R为
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-6烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基-；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羧基和RaRbN-C(O)-；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；
n选自0、1或2；
p各自独立地选自0、1或2；并且
q各自独立地选自0、1或2；
条件是：
当R为时，p+q≥2并且(R4)p和(R5)q中至少一个为卤素。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于抑制腺苷A2a受体活性。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病。
本发明的另一方面提供预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供制备本发明的化合物的方法。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤，尽管其它未列举的元素或方法步骤不一定存在(即，这些术语也涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”)。
如本文中所使用，术语“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，术语“C1-12烷基”指具有1至12个碳原子的直链或支链的烷基。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”，例如CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个，例如3至6个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指具有3至6个成环碳原子的饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)任意合理的位置插入氧原子的基团，例如为C1-8烷氧基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基、或C1-3烷氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-CH2-OCH3等，所述烷氧基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-3卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-3个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环或多环基团，例如其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等，例如为5-6元杂环基。
如本文中所使用，术语“杂芳基”或“杂芳环”指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环、双环或三环芳族环系，例如具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是含有1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。例如，杂芳基或杂芳环可选自噻吩基(环)、呋喃基(环)、吡咯基(环)、噁唑基(环)、噻唑基(环)、咪唑基(环)、吡唑基(环)、异噁唑基(环)、异噻唑基(环)、噁二唑基(环)、三唑基(环)、噻二唑基(环)等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基(环)、哒嗪基(环)、嘧啶基(环)、吡嗪基(环)、三嗪基(环)等，以及它们的苯并衍生物。
术语“羧基”表示基团-COOH。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的取代基任选地替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基任选地替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组基团，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H、氘D、氚T)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如37Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线(-)、实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键旨在表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键旨在表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学上可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学上可接受盐的碱来形成。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或身体上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”PergamonPress,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
化合物
在第一方面，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R为
X为N或CH；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-6烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基-；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羧基和RaRbN-C(O)-；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；
n选自0、1或2；
p各自独立地选自0、1或2；并且
q各自独立地选自0、1或2；
条件是：
当R为时，p+q≥2并且(R4)p和(R5)q中至少一个为卤素。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-和5-6元杂环基-C1-3烷基-；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-3烷基；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢和甲基；
优选地，Ra为氢，Rb为氢或甲基。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-和RaRbN-C(O)-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-和RaRbN-C(O)-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-和RaRbN-C(O)-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羧基、CH3-OC(O)-、NH2-C(O)-和NH(CH3)-C(O)-；
优选地，R1选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、CH3-OC(O)-、NH2-C(O)-和CH3-NH-C(O)-；
优选地，R1选自氢、溴、氰基、羧基、CH3-OC(O)-、NH2-C(O)-和NH(CH3)-C(O)-。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自5-6元杂环基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、羟基-C1-4烷基-(例如羟基-C1-3烷基-)、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基-；
优选地，所述5-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基、羟基-C1-4烷基-(例如羟基-C1-3烷基-)、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基-；
优选地，所述5-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基-C1-4烷基-(例如羟基-C1-3烷基-)、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基-；
优选地，所述5-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、OH-(CH2)3-、OH-CH(CH3)-CH2-、OH-C(CH3)2-CH2-、CH3O-CH2-、CH3O-CH2CH2-、CH3O-(CH2)3-、CH3CH2O-CH2-、CH3CH2O-CH2CH2-、CH3CH2O-(CH2)3-、CH3CH2CH2O-(CH2)3-、NH2-CH2-、NH2-CH2CH2-、NH(CH3)-CH2-、NH(CH3)-CH2CH2-、N(CH3)2-CH2-、N(CH3)2-CH2CH2-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-CH2CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2CH2-、N(CH3)2-C(O)-CH2-、N(CH3)2-C(O)-CH2CH2-、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-、N(CH3)2-C(O)-、CH3O-CH2O-CH2-、CH3O-CH2O-CH2CH2-、CH3O-CH2O-(CH2)3-、CH3O-CH2CH2O-CH2-、CH3O-CH2CH2O-CH2CH2-、CH3O-CH2CH2O-(CH2)3-、CH3CH2O-CH2CH2O-CH2-和CH3CH2O-CH2CH2O-CH2-CH2-；
优选地，所述5-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、OH-CH(CH3)-CH2-、OH-C(CH3)2-CH2-、CH3O-CH2-、CH3O-CH2CH2-、CH3CH2O-CH2-、CH3CH2O-CH2CH2-、NH2-CH2-、NH2-CH2CH2-、NH(CH3)-CH2-、NH(CH3)-CH2CH2-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-CH2CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2CH2-、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-、CH3O-CH2O-CH2-、CH3O-CH2O-CH2CH2-、CH3O-CH2CH2O-CH2-、CH3O-CH2CH2O-CH2CH2-和CH3CH2O-CH2CH2O-CH2-。
在一些实施方案中，R1为5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
优选地，所述5-6元杂芳基选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基；
优选地，所述5-6元杂芳基选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基；
优选地，所述5-6元杂芳基选自吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基；
优选地，所述5-6元杂芳基选自吡唑基、四唑基和噁二唑基；
优选地，所述5-6元杂芳基选自
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羧基和RaRbN-C(O)-；
优选地，R2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羧基和NH2-C(O)-；
优选地，R2选自氢、氟、氯、溴和氰基；
优选地，R2选自氢、氯和氰基。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R3选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
优选地，R3选自氟、氯、溴和碘；
优选地，R3为氟。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R4选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
优选地，R4选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
优选地，R4选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
优选地，R4为氢或甲基。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R5选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
优选地，R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
优选地，R5选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
优选地，R5为氯或甲基。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
q为1或2。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
q为1。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
p为1或2。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
p为0或1。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
n为1或2。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R为
换言之，所述式(I)的化合物具有式(Ia)的结构：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、n、p和q如上文所定义。
在式(Ia)的化合物的一些实施方案中，R1选自5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基-，并且其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-3烷基。
在式(Ia)的化合物的又一些实施方案中，R1选自5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基-，并且其中Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基和丙基。
在一些优选的实施方案中，R1选自
在式(Ia)的化合物的一些实施方案中，X为N。在另一些实施方案中，X为CH。
在式(Ia)的化合物的一些实施方案中，R2选自氢、卤素和氰基，优选地选自氢、氯和氰基；R3选自卤素，优选为氟。
在式(Ia)的化合物的一些实施方案中，R4为氢；R5选自C1-3烷基，优选为甲基。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基-；
X选自N和CH；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羧基和RaRbN-C(O)-；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
R4选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R5选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；优选地，R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；优选地，R5选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基和异丙基；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-3烷基；
q为1；
p为1；
n为1或2。
在另一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、羟基-C1-4烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羧基、CH3O-C(O)-、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基-；
优选地，R1选自氢、溴、CH3O-C(O)-、氰基、羧基、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-、
X选自N和CH；
R2选自氢、氯和氰基；
R3为氟；
R4为氢；
R5为甲基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基和丙基；
q为1；
p为1；
n为1或2。
在优选的实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、RaRbN-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基-C1-4烷基-和RaRbN-C(O)-C1-3烷基-；
优选地，R1选自氢、NH2-C(O)-、
X选自N和CH；
R2选自氢、氯和氰基；
R3为氟；
R4为氢；
R5为甲基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基和丙基；
q为1；
p为1；
n为1或2。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R为
优选地，R为并且其中R4和R5中至少一个为卤素。
换言之，所述式(I)的化合物具有式(Ib)的结构：
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、p和q如上文所定义；
优选地具有式(Ic)的结构：
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如上文所定义。
在式(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，R1优选地选自任选地被独立地选自下列基团的取代基取代的吡唑基和噁二唑基：羟基-C1-4烷基-(例如羟基-C1-3烷基-)、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-和RaRbN-C(O)-；
更优选地，R1选自任选地被独立地选自下列基团的取代基取代的吡唑基和噁二唑基：羟甲基、羟乙基、OH-(CH2)3-、OH-CH(CH3)-CH2-、OH-C(CH3)2-CH2-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-CH2CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2CH2-、N(CH3)2-C(O)-CH2-、N(CH3)2-C(O)-CH2CH2-、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-和N(CH3)2-C(O)-；
更优选地，R1选自任选地被独立地选自下列基团的取代基取代的羟甲基、羟乙基、OH-CH(CH3)-CH2-、OH-C(CH3)2-CH2-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-CH2CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2CH2-、NH2-C(O)-和NH(CH3)-C(O)-；
更优选地，R1选自任选地被独立地选自下列基团的取代基取代的OH-C(CH3)2-CH2-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-CH2CH2-和NH2-C(O)-；
更优选地，R1选自
在式(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，R2为氢；R3为卤素，优选为氟。
在式(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，R4选自C1-3烷基，优选为甲基；R5选自卤素，优选为氯。
在式(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地为氢。
在式(Ib)的化合物的一些实施方案中，R1选自
R2为氢；R3为卤素；R4选自C1-3烷基；R5选自卤素；且n、p和q各自为1。
在式(Ic)的化合物的一些实施方案中，R1选自
R2为氢；R3为卤素；R4选自C1-3烷基；R5选自卤素；且n为1。
在式(Ib)的化合物的一些实施方案中，R1选自R2为氢；R3为氟；R4为甲基；R5为氯；且n、p和q各自为1。
在式(Ic)的化合物的一些实施方案中，R1选自R2为氢；R3为氟；R4为甲基；R5为氯；且n为1。
在第二方面，本发明提供如下定义的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
其中：
X为N或CH；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-6烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羧基和RaRbN-C(O)-；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2；并且
q选自0、1或2。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-和RaRbN-C(O)-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-和RaRbN-C(O)-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-和RaRbN-C(O)-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羧基、CH3-OC(O)-、NH2-C(O)-和NH(CH3)-C(O)-；
优选地，R1选自氢、溴、氰基、羧基、CH3-OC(O)-、NH2-C(O)-和NH(CH3)-C(O)-。
在另一些实施方案中，R1为氢。
在另一些实施方案中，R1为卤素；优选地，R1为氟、氯、溴或碘；优选地，R1为溴。
在另一些实施方案中，R1为氰基。
在另一些实施方案中，R1为羧基。
在另一些实施方案中，R1为C1-3烷基-OC(O)-；优选地，R1为CH3-OC(O)-。
在另一些实施方案中，R1为RaRbN-C(O)-；优选地，R1选自NH2-C(O)-和NH(CH3)-C(O)-。在另一些实施方案中，R1为NH2-C(O)-。
在另一些实施方案中，R1为NH(CH3)-C(O)-。
在第二方面的另一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；
优选地，R1选自5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-和RaRbN-C(O)-C1-3烷基-；
优选地，R1为5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基；
优选地，R1为5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在此类实施方案中，所述5-6元杂芳基选自吡唑基、三唑基和四唑基；优选地，所述5-6元杂芳基选自吡唑基和四唑基。
在一些优选的实施方案中，R1选自
在另一些优选实施方案中，R1为
在另一些优选实施方案中，R1为
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羧基和RaRbN-C(O)-；
优选地，R2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羧基和NH2-C(O)-；
优选地，R2为氢。
在第二方面一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R3选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
优选地，R3选自氟、氯、溴和碘；
优选地，R3为氟。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R4选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
优选地，R4选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
优选地，R4选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
优选地，R4为氢。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R5选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
优选地，R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
优选地，R5选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
优选地，R5为甲基。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R4为氢，R5为甲基。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基-和5-6元杂环基-C1-3烷基-；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-3烷基；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢和甲基；
优选地，Ra为氢，Rb为氢或甲基。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
n为0或1；优选地，n为1。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
p为0或1。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
q为0或1；优选地，q为1。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
X为N或CH；优选地，X为N。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-和RaRbN-C(O)-C1-3烷基-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羧基、CH3-OC(O)-、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基；
优选地，R1为NH2-C(O)-；并且X选自N和CH；优选地，X为N。
在第二方面的一些实施方案中，本发明提供如上所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-和RaRbN-C(O)-C1-3烷基-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羧基、CH3O-C(O)-、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基；
优选地，R1为NH2-C(O)-；X为N；
R5选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；优选地，R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；优选地，R5选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基和异丙基；优选地，R5为甲基；并且q为1。
在优选的实施方案中，R2为氢。
在优选的实施方案中，R3选自氟、氯、溴和碘；优选地，R3为氟；并且n为1。
在更优选的实施方案中，R2为氢；R3选自氟、氯、溴和碘；优选地，R3为氟；并且n为1。
在一些实施方案中，如上文所述的本发明化合物选自：
制备方法
在第一方面，本发明提供制备其中R1为H、Br、CH3-O-C(O)-、羧基或的式(Ia)的化合物(即，以下反应路线1中的式(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)或(Ia-7)的化合物)的方法：
反应路线1
其中：R2、R3、R4、R5、X、p、q、n如上文所定义，Hal1和Hal2独立地选自卤素，例如Cl、Br或I；Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者
所述方法包括以下步骤：
(1)化合物Ia-1与IN-a反应得到化合物Ia-2；
化合物Ia-1与化合物IN-a发生偶联反应得到化合物Ia-2。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选四(三苯基膦)钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钠。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯以及上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是甲苯、甲醇和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选95℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是1-24小时，例如11小时。
(2)化合物Ia-2与IN-b反应得到化合物Ia-3；
化合物Ia-2与化合物IN-b发生偶联反应得到化合物Ia-3。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选四(三苯基膦)钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯以及上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选95℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是1-24小时，优选12小时。
(3)化合物Ia-3与卤化剂反应得到化合物Ia-4；
化合物Ia-3与卤化剂在溶剂中反应得到化合物Ia-4。所使用的卤化剂可以是例如N-溴代丁二酰亚胺或溴素的溴化剂，优选N-溴代丁二酰亚胺。所使用的溶剂只要其不抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲氧基乙烷等，优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为-20℃到室温，优选室温。反应时间通常是1-6小时，优选2小时。
(4)化合物Ia-4与IN-c反应得到化合物Ia-5；
化合物Ia-4经插羰反应得到化合物Ia-5。所述插羰反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。所述金属催化剂可选自四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯和醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱选自三乙胺和二异丙基乙胺，优选三乙胺。所述插羰反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、甲苯以及上述有机溶剂的混合溶剂，优选甲醇和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。反应温度通常为80-120℃，优选100℃。反应时间通常是12-20小时，优选16小时。
(5)化合物Ia-5经水解反应得到化合物Ia-6；
所述水解反应优选在碱和合适的溶剂中进行。所述碱为无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，优选氢氧化钠。所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环，优选甲醇。反应温度通常为25-60℃，优选60℃。反应时间通常是4-10小时，优选5小时。
(6)化合物Ia-6与IN-d反应得到式(Ia-7)的化合物；
化合物Ia-6与化合物IN-d发生缩合反应得到式(Ia-7)的化合物。所述缩合反应优选在缩合剂的存在下进行。所述缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，优选N,N'-羰基二咪唑。所述缩合反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃。反应温度优选室温(25-30℃)，反应时间通常是2-6小时，优选3小时。
在第二方面，本发明还提供制备其中R1为氰基或NH2-C(O)-的式(Ia)的化合物(即，以下反应路线2中的式(Ia-8)或(Ia-9)的化合物)的方法：
反应路线2
其中：R2、R3、R4、R5、X、p、q、n如上文所定义；
所述方法包括以下步骤：
(1)化合物Ia-4与化合物IN-e反应得到化合物Ia-8；
化合物Ia-4与化合物IN-e发生偶联反应得到化合物Ia-8。所述偶联反应优选在金属催化剂的存在下进行。所述金属催化剂可选自三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯和醋酸钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯。所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和甲苯，优选N,N-二甲基甲酰胺。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。反应温度通常为90-140℃，优选120℃，加热方式优选为微波加热。反应时间通常为1-4小时，优选2小时。
(2)化合物Ia-8反应得到式(Ia-9)的化合物；
化合物Ia-8与碱在溶剂中反应得到式(Ia-9)的化合物。所述碱可选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾，优选碳酸钾。所述反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自甲苯、1,4-二氧六环、二甲亚砜和水，优选二甲亚砜。反应温度优选室温(25-30℃)。反应时间通常为2-10小时，优选2小时。所述反应可以在双氧水存在下进行。
在第三方面，本发明还提供制备式(Ia-10)的化合物的方法，如反应路线3所示：
反应路线3
其中：
R6选自H、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基-C1-6烷基(例如CH3O-CH2CH2-)、RaRbN-C1-6烷基-(例如N(CH3)2-CH2CH2-)、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基-(例如CH3O-CH2CH2O-CH2CH2-)和C1-6烷氧基-C(O)-C1-6烷基-(例如CH3OC(O)-CH2CH2-或CH3CH2OC(O)-CH2-)；并且
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、X、p、q、n如上文所定义；
所述方法包括以下步骤：
化合物Ia-4与化合物IN-f发生偶联反应得到式(Ia-10)的化合物。
所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸铯。所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯以及上述有机溶剂和水的混合溶剂，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选95℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是1-24小时，优选12小时。
根据反应路线4所示的方法，通过式(Ia-10)的化合物(其中R6为C1-6烷氧基-C(O)-C1-6烷基-，例如CH3OC(O)-CH2CH2-或CH3CH2OC(O)-CH2-)的氨解反应，可以得到本发明的式(Ia-11)的化合物：
反应路线4
其中：
R7为RaRbN-C(O)-C1-6烷基-，例如NH2-C(O)-CH2CH2-或NH(CH3)-C(O)-CH2-；并且
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、X、p、q、n如上文所定义。
所述氨解反应可以通过使式(Ia-10)的化合物与NHRaRb(例如NH3或甲胺)在适合的醇(例如甲醇)中反应来进行。
根据反应路线3和4所述的方法，通过用式(Ib-1)的化合物：
代替式(Ia-4)的化合物，可以合成本发明的式(Ib)的化合物：
其中：
R1为RaRbN-C(O)-C1-6烷基-(例如NH2-C(O)-CH2CH2-)；并且
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、p、q、n如上文所定义。
在第四方面，本发明还提供制备其中R1为并且R6为OH-C(CH3)2-CH2-的式(Ia)的化合物(即，以下反应路线5中的式(Ia-13)的化合物)的方法：
反应路线5
其中：R2、R3、R4、R5、X、p、q、n如上文所定义；
所述方法包括以下步骤：
在碱的存在下，化合物Ia-10与2,2-二甲基环氧乙烷在适合的有机溶剂中反应，生成化合物Ia-13。
所述碱可选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾，优选碳酸钾。所述有机溶剂可选自极性非质子溶剂，优选二甲亚砜。所述反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选80℃。所述反应进行合适的时间，例如12小时。
根据反应路线3和5所述的方法，通过用式(Ib-1)的化合物代替式(Ia-4)的化合物，可以合成本发明的式(Ib)的化合物：
其中：
R1为
R6为OH-C(CH3)2-CH2-；并且
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、p、q、n如上文所定义。
在第五方面，本发明还提供制备式(Ia-14)的化合物的方法：
其中：
R6为RaRbN-C(O)-(例如NH2-C(O)-)；并且
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、X、p、q、n如上文所定义；
所述方法包括以下步骤：
(1)化合物Ia-4与化合物反应，得到式(Ia-15)的化合物；
反应路线6
其中：
R8为C1-6烷基-OC(O)-，优选C1-3烷基-OC(O)-，例如EtOC(O)-；并且
R2、R3、R4、R5、X、p、q、n如上文所定义。
所述反应在适合的碱的存在下进行。所述碱可选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾，优选碳酸铯。所述反应可以在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自极性非质子溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应在保护气氛(例如氮气氛)下进行。所述反应在适合的催化剂的存在下进行，所述催化剂例如为碘化亚铜。所述反应在适合的温度下进行，所述温度可以是80-120℃，优选110℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如5小时。
(2)式(Ia-15)的化合物经氨解反应，得到式(Ia-14)的化合物；
所述氨解反应可以如反应路线4所述的进行。
根据上文所述的方法，通过以化合物代替以上步骤(1)中的可以得到式(Ia-16)的化合物：
其中：
R6为RaRbN-C(O)-(例如NH2-C(O)-)；
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、X、p、q、n如上文所定义。
根据上文所述的方法，通过用式(Ib-1)的化合物代替式(Ia-4)的化合物，可以合成本发明的式(Ib)的化合物：
其中：
R1为
R6为RaRbN-C(O)-，例如NH2-C(O)-；并且
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、p、q、n如上文所定义。
在第六方面，本发明还提供制备式(Ia-20)的化合物的方法：
反应路线7
其中：
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、X、p、q、n如上文所定义；
PG为氨基保护基，例如Ts、苯甲酰基、Cbz、Alloc、甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基(Boc)，优选Boc；
Hal3选自卤素，例如Cl、Br或I，优选Cl；
R9为C1-6烷基，优选C1-3烷基，例如Et；
所述方法包括以下步骤：
(1)化合物Ia-6与IN-h反应得到化合物Ia-17；
化合物Ia-6与化合物IN-h发生缩合反应得到化合物Ia-17。所述缩合反应优选在缩合剂的存在下进行。所述缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，优选N,N'-羰基二咪唑。所述缩合反应在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度优选室温(25-30℃)，反应时间例如为12小时。
(2)化合物Ia-17经脱保护反应得到化合物Ia-18；
所述脱保护反应可以通过使化合物Ia-17(例如化合物Ia-17在醇(例如甲醇)中的溶液)在适合的有机溶剂(例如1,4-二氧六环等)中与适合的质子酸(例如盐酸或三氟乙酸等)反应来进行。反应温度优选室温(25-30℃)，反应时间例如为16小时。
(3)化合物Ia-18与IN-i反应得到化合物Ia-19；
化合物Ia-18与化合物IN-i发生取代脱水反应一锅得到化合物Ia-19。所述取代反应优选在碱的存在下进行，所述碱选自三乙胺、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。所述脱水反应优选在脱水剂的存在下进行，所述脱水剂选自4-甲基苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐，优选4-甲基苯磺酰氯。所述取代脱水反应在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自1,4-二氧六环、二氯甲烷，优选1,4-二氧六环。反应温度优选0℃至室温(25-30℃)，反应时间例如为16小时。
(4)化合物Ia-19经氨解反应得到化合物Ia-20；
所述氨解反应可以如反应路线4所述的进行。
根据上文所述的方法，通过用式(Ib-2)的化合物：
代替式(Ia-6)的化合物，可以合成本发明的式(Ib)的化合物：
其中：
R1为
R10为RaRbN-C(O)-(例如NH2-C(O)-)；并且
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、p、q、n如上文所定义。
在第七方面，本发明还提供制备其中R1为的式(Ia)的化合物(即，以下反应路线8中的式Ia-12的化合物)的方法：
其中：R2、R3、R4、R5、X、p、q、n如上文所定义；
所述方法包括以下步骤：
化合物Ia-8与化合物IN-g发生关环反应得到式(Ia-12)的化合物。
所述关环反应在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、正丁醇和甲苯，优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为80-120℃，优选95℃。反应时间通常为24-48小时，优选48小时。
药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物或药物制剂，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物或药物制剂中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。
所述药物组合物可以例如是固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂等的形式。
当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物或药物制剂可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或者通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物或药物制剂。
本发明的化合物在药物组合物或药物制剂中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
在一些实施方案中，本发明提供制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药与一种或多种药学上可接受的载体组合。
治疗方法和用途
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于抑制腺苷A2a受体活性。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述腺苷A2a受体相关疾病为肿瘤，优选地，所述疾病为癌症。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)或质谱(MS)来确定的。1H NMR是用JEOLEclipse400核磁仪测定，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移(δ)以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定采用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B。
采用制备高效液相色谱仪纯化时，采用的仪器型号为Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)。制备型高效液相色谱仪的制备方法如下：
制备方法1：
色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％(v/v)A，90％(v/v)B；16.0min：90％(v/v)A，10％(v/v)B)；流动相A：乙腈；流动相B：0.05％(v/v)甲酸水溶液。
制备方法2：
色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％(v/v)A，90％(v/v)B；16.0min：90％(v/v)A，10％(v/v)B)；流动相A：乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的规格是烟台产GF 254(1mm厚)。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
微波反应使用Biotage Initiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
以下实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～35℃)。
本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、特伯化学等公司。
在常规的合成法以及本发明的化合物和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
缩写 含义
RT 室温
DMF N,N-二甲基甲酰胺
NBS N-溴代丁二酰亚胺
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
TLC 薄层色谱法
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
min 分钟
中间体的制备
中间体制备例1：6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-5-甲酸(In-1)的制备
第一步：5-溴-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(In-1-b)的制备
5,6-二溴吡啶-2-胺(In-1-a)(2g,7.94mmol)、4-氟苯硼酸(1.11g,7.94mmol)和碳酸钠(1.68g,15.88mmol)加入甲苯(40mL)、甲醇(4mL)和水(8mL)中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(459mg,0.4mmol)，于95℃反应11小时。反应完全后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))，得到本步的标题化合物(2g，收率：94.3％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H]+。
第二步：2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-6-胺(In-1-d)的制备
5-溴-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(In-1-b)(1.14g,4.27mmol)、2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-1-c)(1.4g,5.55mmol)和碳酸钾(1.18g,8.54mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(246.9mg,0.21mmol)，于95℃反应12小时。反应完全后，冷却至室温，过滤，浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/2(v/v))，得到本步的标题化合物(1.1g，收率：81.5％)。
MS m/z(ESI):314.1[M+H]+。
第三步：5-溴-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-6-胺(In-1-e)的制备
在0℃下，向2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-6-胺(In-1-d)(2.8g,9.08mmol)的DMF(30mL)溶液中，加入NBS(1.62g,9.08mmol)，于25℃反应2小时。将反应液倒入水中，搅拌10min后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2(v/v))，得到本步的标题化合物(3.0g，收率：83.4％)。
MS m/z(ESI):392.0[M+H]+。
第四步：6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-5-甲酸甲酯(In-1-f)的制备
向不锈钢高压釜中依次加入5-溴-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-6-胺(In-1-e)(1.2g,2.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(119.63mg,0.15mmol)、三乙胺(888.45mg,8.80mmol)、甲醇(3mL)和DMF(10mL)，置换成一氧化碳氛围，于100℃反应16小时。反应冷却至室温，经过滤、洗涤、干燥处理，得到本步的标题化合物(980mg,收率：86.1％)。
MS m/z(ESI):372.1[M+H]+。
第五步：6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-5-甲酸(In-1)的制备
将6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-5-甲酸甲酯(In-1-f)(115mg,0.31mmol)加入甲醇(5mL)中，再加入50％氢氧化钠水溶液(247.17mg,6mmol)，于60℃反应5小时。向反应体系中滴加1N稀盐酸调节pH至4-5，浓缩反应液，剩余物用高效液相色谱仪纯化(制备方法1)，得到标题化合物(60mg,收率：54.2％)。
MS m/z(ESI):358.1[M+H]+。
中间体制备例2：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)烟酸(In-2)的制备
采用中间体制备例1的合成路线，将第二步中的原料2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-1-c)替换为4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉(In-2-a)，得到标题化合物(49mg,收率：50.5％)。
MS m/z(ESI):374.1[M+H]+。
本发明化合物的制备
实施例1：6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺的制备
第一步：5-溴-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(1-2-a)的制备
5,6-二溴吡啶-2-胺(1-1-a)(2g,7.94mmol)、4-氟苯硼酸(1.11g,7.94mmol)和碳酸钠(1.68g,15.88mmol)加入甲苯(40mL)、甲醇(4mL)和水(8mL)中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(459mg,0.4mmol)，95℃反应11小时。反应完全后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))，得到本步的标题化合物(2g，收率：94.3％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H]+。
第二步：6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(1)的制备
5-溴-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(1-2-a)(1.14g,4.27mmol)、4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3-a)(1.5g,5.55mmol)和碳酸钾(1.18g,8.54mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(246.9mg,0.21mmol)，95℃反应12小时。反应完全后，冷却至室温，过滤，浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/2(v/v))，得到标题化合物(1.15g，收率：81.5％)。
MS m/z(ESI):331.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.05(s,1H),8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.06(t,J＝9.2Hz,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(s,2H),2.79(s,3H)。
实施例2：3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)的制备
0℃下，向6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(1)(3g,9.08mmol)的DMF(30mL)溶液中，加入NBS(1.62g,9.08mmol)，25℃反应2小时。反应液倒入水中，搅拌10min后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2(v/v))，得到标题化合物(3.1g，收率：83.4％)。
MS m/z(ESI):409.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.59(s,2H),2.84(s,3H)。
实施例3：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酸甲酯的制备(3)
向不锈钢高压釜中依次加入3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)(1.2g,2.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(119.63mg,0.15mmol)、三乙胺(888.45mg,8.80mmol)、甲醇(3mL)和DMF(10mL)，置换成一氧化碳氛围，100℃反应16小时。反应冷却至室温，经过滤、洗涤、干燥处理，得到标题化合物(980mg,收率：86.1％)。
MS m/z(ESI):389.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.08(s,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,2H),7.35-7.33(m,2H),7.12-7.07(m,2H),3.87(s,3H),2.82(s,3H)。
实施例4：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酸(4)的制备
2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酸甲酯(3)(120mg,0.31mmol)加入甲醇(5mL)中，再加入50％氢氧化钠水溶液(247.17mg,6mmol)，60℃反应5小时。向反应体系中滴加1N稀盐酸调节pH至4-5，浓缩反应液，剩余物用高效液相色谱仪纯化(制备方法1)，得到标题化合物(10mg,收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):375.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(s,1H),8.24-8.09(m,3H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.33(m,5H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),2.82(s,3H)。
实施例5：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟腈(5)的制备
在10mL微波管中，依次加3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)(150mg,0.37mmol)、氰化锌(21.44mg,0.18mmol)和DMF(2mL)，反应溶液中氮气鼓泡5min，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(16.79mg,0.018mmol)和dppf(20.31mg,0.37mmol)，微波加热至120℃反应2小时。反应完全后，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))，得到标题化合物(110mg，收率：84.5％)。
MS m/z(ESI):356.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.08(s,1H),8.24(s,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.25(s,2H),7.13-7.08(m,2H),2.85(s,3H)。
实施例6：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酰胺的制备(6)
向2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟腈(5)(400mg,1.13mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中，依次加入碳酸钾(155.33mg,1.13mmol)和双氧水(2.55g,22.51mmol)，室温反应2小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和亚硫酸钠水溶液洗涤有机相三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/12(v/v))，得到标题化合物(320mg，收率：76.1％)。
MS m/z(ESI):374.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(s,1H),8.23(s,1H),8.15-8.13(m,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.49(m,4H),7.36-7.32(m,2H),7.12-7.07(m,2H),2.83(s,3H)。
实施例7：2-氨基-6-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酰胺(7)的制备
2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酸(4)(300mg,0.31mmol)、N,N'-羰基二咪唑(67.48mg,0.47mmol)加入四氢呋喃(5mL)和DMF(1.4mL)中，室温反应3小时后，加入甲胺的四氢呋喃溶液(2M,0.8mL)，室温反应3小时。反应液倒入水中，饱和碳酸钠水溶液调节pH至7-8，经静置、抽滤、高效液相色谱仪纯化(制备方法2)，得到标题化合物(25mg,收率20.7％)。
MS m/z(ESI):388.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.15-8.01(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.41-7.31(m,4H),7.09(t,J＝9.2Hz,2H),2.87-2.74(m,6H)。
实施例8：6-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(8)的制备
3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)(150mg,0.37mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(8-1)(99.14mg,0.48mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，氮气置换三次，再加入Pd(dppf)Cl2(14.95mg,0.018mmol)和碳酸铯(238.97mg,0.73mmol)，95℃反应12小时。反应完全后，冷却至室温，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/15(v/v))，得到标题化合物(120mg,收率：79.8％)。
MS m/z(ESI):411.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),8.14-8.11(m,2H),7.87(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.04(s,2H),3.90(s,3H),2.83(s,3H)。
实施例9：6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)-3-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺的制备
2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟腈(5)(45mg,0.13mmol)溶于DMF(1mL)中，依次加入叠氮化钠(9.88mg,0.15mmol)和氯化铵(8.13mg,0.15mmol)，95℃反应48小时。反应完全后，冷却至室温，反应液用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)，得到标题化合物(30mg,收率：59.5％)。
MS m/z(ESI):399.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.09(s,1H),8.43(s,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.62(m,3H),7.39-7.36(m,2H),7.13-7.09(m,2H),2.55(s,1H)2.83(s,3H)。
实施例10：4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(10)的制备
第一步：4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(10-2)的制备
将4,6-二氯吡啶-2-胺(10-1)(1.5g,9.20mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)和水(6mL)的混合溶剂中，依次加入4-氟苯硼酸(1.42g,10.10mmol)、碳酸钾(2.58g,18.70mmol)和Pd(dppf)Cl2(369mg,0.46mmol)，氮气置换，于90℃反应12小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5(v/v))，得到标题化合物(1.1g，收率：53.7％)。
MS m/z(ESI):223.0[M+H]+。
第二步：5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(10-3)的制备
将4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(10-2)(8g,35.93mmol)加入到无水DMF(100mL)中，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(6.65g,37.36mmol)，于室温反应2小时。反应液加水稀释，过滤，将过滤后的残余物用乙酸乙酯/石油醚＝1/10(v/v)打浆纯化，得到本步的标题化合物(8g，收率：67.8％)。
MS m/z(ESI):300.9[M+H]+。
第三步：4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(10)的制备
将5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(10-3)(1.8g,5.97mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)的混合溶剂中，依次加入4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)(1.94g,7.18mmol)、碳酸钾(1.65g,11.94mmol)和Pd(dppf)Cl2(254mg,0.31mmol)，氮气置换3次，于80℃反应过夜。反应完毕后，将反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1(v/v))，得到标题化合物(1.4g，收率：64.3％)。
MS m/z(ESI):365.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(s,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),6.96(t,J＝8.8Hz,2H),6.71(s,1H),6.55(s,2H),2.75(s,3H)。
实施例11：6-氨基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基喹唑啉-6-基)异烟腈(11)的制备
在10mL微波管中，依次加入4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(10)(170mg,0.47mmol)、锌粉(3.0mg,0.47mmol)、氰化锌(55mg,0.47mmol)和DMF(2mL)，向反应溶液中鼓氮气5min，向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg,0.05mmol)、dppf(56mg,0.1mmol)，在微波中于140℃反应5小时。冷却至室温，将反应混合物倒入20mL水中，搅拌5min，用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用饱和盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))，得到标题化合物(160mg，收率：95.6％)。
MS m/z(ESI):356.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.11(s,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),7.10-6.79(m,4H),2.81(s,3H)。
实施例12：2-氨基-6-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酰胺(12)的制备
第一步：5-溴-6-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-胺(12-2)的制备
用3,5-二氟苯硼酸(12-1)代替中间体制备例1第一步中的4-氟苯硼酸，以类似中间体制备例1第一步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(1.4g，收率：93.2％)。
MS m/z(ESI):285.0[M+H]+。
第二步：6-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(12-3)的制备
用5-溴-6-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-胺(12-2)代替实施例1第二步中的5-溴-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(1-2-a)，以类似实施例1第二步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(1.1g，收率：83.4％)。
MS m/z(ESI):349.1[M+H]+。
第三步：3-溴-6-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(12-4)的制备
用6-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(12-3)代替实施例2中的6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(1)，以类似实施例2所述的方法，合成得到本步的标题化合物(1.2g，收率：82.7％)。
MS m/z(ESI):427.0[M+H]+。
第四步：2-氨基-6-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟腈(12-5)的制备
用3-溴-6-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(12-4)代替实施例5中的3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)，以类似实施例5所述的方法，合成得到本步的标题化合物(0.63g，收率：81.3％)。
MS m/z(ESI):374.1[M+H]+。
第五步：2-氨基-6-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酰胺(12)的制备
用2-氨基-6-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟腈(12-5)代替实施例6中的2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-烟腈(5)，以类似实施例6所述的方法，合成得到标题化合物(32mg，收率：27.2％)。
MS m/z(ESI):392.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.09(s,1H),8.25(s,1H),8.19(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,3H),7.21(tt,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.01-6.92(m,2H),2.86(s,3H)。
实施例13：2-氨基-6-(2-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酰胺(13)的制备
采用实施例12的合成路线，将第一步中的原料3,5-二氟苯硼酸(12-1)替换为2-氟苯硼酸，得到标题化合物(50mg，收率：36.2％)。
MS m/z(ESI):374.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04(s,1H),8.27(s,1H),8.21(s,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.84-7.77(m,2H),7.53-7.50(m,4H),7.39-7.36(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.02-6.97(m,1H),2.67(s,3H)。
实施例14：2-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酰胺(14)的制备
采用实施例12的合成路线，将第一步中的原料3,5-二氟苯硼酸(12-1)替换为3-氟苯硼酸，得到标题化合物(50mg，收率：34.2％)。
MS m/z(ESI):374.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(s,1H),8.24-8.13(m,3H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.64-7.51(m,4H),7.26-7.03(m,4H),2.82(s,3H)。
实施例15：2-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(15)的制备
第一步：6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(15-2)的制备
用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H吡唑(15-1)代替实施例8中的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(8-1)，以类似实施例8中所述的方法，合成得到本步的标题化合物(0.4g，收率：76％)。
MS m/z(ESI):397.1[M+H]+。
第二步：2-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(15)的制备
6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(15-2)(200mg,0.50mmol)、2-溴代乙酰胺(15-3)(104mg,0.75mmol)和碳酸钾(140mg,1.01mmol)加入DMF(4mL)中，室温反应16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到的剩余物用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)，得到标题化合物(35mg,收率14.5％)。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),8.16(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.36-7.30(m,3H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.05(s,2H),4.81(s,2H),2.83(s,3H)。
实施例16：3-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(16)的制备
第一步：N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-乙胺(16-2)的制备
向50mL圆底烧瓶中，依次加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(15-1)(388mg,2.0mmol)、2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐(16-1)(700mg,3.0mmol)和乙腈(10mL)，搅拌条件下加入碳酸铯(1.3g,4.0mmol)，于80℃反应12小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，向剩余物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机相用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到本步的标题化合物(452mg,收率：85.2％)。
MS m/z(ESI):266.2[M+H]+。
第二步：3-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(16)的制备
用N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-乙胺(16-2)代替实施例8中的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(8-1)，以类似实施例8所述的方法，合成得到标题化合物(30mg，收率：25.0％)
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(t,J＝4.4Hz,2H),7.60-7.58(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.02(s,2H),4.24(t,J＝6.8Hz,2H),2.82(s,3H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H),2.19(s,6H)。
实施例17：6-(4-氟苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(17)的制备
第一步：1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(17-2)的制备
用1-溴-2-甲氧基乙烷(17-1)代替实施例16第一步中的2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐(16-1)，以类似实施例16第一步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(480mg,收率：86.3％)。
MS m/z(ESI):253.2[M+H]+。
第二步：6-(4-氟苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(17)的制备
用1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)-1H-吡唑(17-2)代替实施例8中的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(8-1)，以类似实施例8所述的方法，合成得到标题化合物(60mg，收率：34.2％)
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.78-7.76(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.09-7.05(m,2H),6.02(s,2H),4.31(t,J＝5.2Hz,2H),3.75(t,J＝5.2Hz,2H),3.26(s,3H),2.83(s,3H)。
实施例18：6-(4-氟苯基)-3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(18)的制备
第一步：1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(18-2)的制备
用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(18-1)代替实施例16第一步中的2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐(16-1)，以类似实施例16第一步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(920mg,收率：73.2％)。
MS m/z(ESI):297.2[M+H]+。
第二步：6-(4-氟苯基)-3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(18)的制备
用1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(18-2)代替实施例8中的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(8-1)，以类似实施例8所述的方法，合成得到标题化合物(39mg，收率：32.4％)
MS m/z(ESI):499.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(t,J＝4.4Hz,2H),7.59(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.02(s,2H),4.31(t,J＝5.4Hz,2H),3.83(t,J＝5.4Hz,2H),3.53(dd,J＝5.6,3.6Hz,2H),3.42(dd,J＝5.6,3.6Hz,2H),3.20(s,3H),2.82(s,3H)。
实施例19：2-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(19)的制备
第一步：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(19-2)的制备
用2-溴乙酸乙酯(19-1)代替实施例16第一步中的2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐(16-1)，以类似实施例16第一步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(450mg，收率：85.3％)。
MS m/z(ESI):281.2[M+H]+。
第二步：2-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(19-3)的制备
用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(19-2)代替实施例8中的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(8-1)，以类似实施例8所述的方法，合成得到本步的标题化合物(234mg，收率：75.3％)
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+。
第三步：2-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(19)的制备
向10mL的圆底烧瓶中，依次加入2-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(19-3)(100mg,0.21mmol)、甲胺的甲醇溶液(2.0mL,4.0mmol,2.0M)和甲醇(2mL)，于65℃反应4小时，静置反应液，冷却至室温，然后浓缩，所得剩余物用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)，得到标题化合物(50mg，收率：50.9％)。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.15(s,1H),7.91-7.82(m,4H),7.62-7.60(m,2H),7.35-7.31(m,2H),6.95-7.90(m,2H),6.40(s,1H),4.94(s,2H),4.88(s,2H),2.86(d,J＝5.2Hz,3H),2.82(s,3H)。
实施例20：3-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(20)的制备
第一步：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(20-2)的制备
用3-溴丙酸甲酯(20-1)代替实施例16第一步中的2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐(16-1)，以类似实施例16第一步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(480mg,收率：86.5％)。
MS m/z(ESI):281.2[M+H]+。
第二步：3-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(20-3)的制备
用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(20-2)代替实施例8中的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(8-1)，以类似实施例8所述的方法，合成得到本步的标题化合物(218mg，收率：86.4％)。
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+。
第三步：3-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(20)的制备
用3-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(20-3)代替实施例19第三步中的2-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(19-3)，用氨的甲醇溶液代替实施例19第三步中的甲胺的甲醇溶液，以类似实施例19第三步所述的方法，合成得到标题化合物(25mg，收率：15.8％)。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.15(s,1H),7.88-7.79(m,4H),7.60-7.58(m,2H),7.35-7.32(m,2H),6.95-6.91(m,2H),5.70(s,1H),5.44(s,1H),5.18(br,2H),4.56-4.53(m,2H),2.91-2.88(m,2H),2.82(s,3H)。
实施例21：1-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(21)的制备
将6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(15-2)(200mg,0.50mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(21-1)(108mg,1.50mmol)和碳酸钾(207mg,1.50mmol)加入DMSO(4mL)中，于80℃密闭反应12小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，将得到的剩余物用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)，得到标题化合物(32mg,收率23％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),8.13-8.08(m,2H),7.88(s,1H),7.77(t,J＝4.4Hz,2H),7.59(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.03(s,2H),4.76(s,1H),4.07(s,2H),2.82(s,3H),1.11(s,6H)。
实施例22：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)烟酰胺(22)的制备
第一步：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)烟腈(22-1)的制备
用3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-胺(In-2-c)代替实施例5中的3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)，以类似实施例5所述的方法，合成得到本步的标题化合物(0.5g，收率：65.4％)。
MS m/z(ESI):355.1[M+H]+。
第二步：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)烟酰胺(22)的制备
用2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)烟腈(22-1)代替实施例6中的2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-甲腈(5)，以类似实施例6所述的方法，合成得到标题化合物(120mg，收率：53.2％)。
MS m/z(ESI):373.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.70(d,J＝4.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.47-7.39(m,4H),7.37-7.31(m,3H),7.07(dd,J＝12.0,5.6Hz,2H),2.57(s,3H)。
实施例23：1-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(23)的制备
第一步：1-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(23-2)的制备
向10mL微波管中，依次加入3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)(100mg，0.24mmol)、1H-吡唑-3-甲酸乙酯(23-1)(50mg,0.36mmol)、碳酸铯(157mg,0.48mmol)和DMF(2mL)，鼓吹氮气5min后，向其中加入碘化亚铜(46mg,0.24mmol)、反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(34mg,0.24mmol)，鼓吹氮气3min后，在微波中于110℃反应5小时。冷却至室温，将反应混合物倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取3次，将有机相饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，所得剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))，得到本步的标题化合物(82mg,收率：72.5％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+。
第二步：1-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(23)的制备
向25mL的圆底烧瓶中，依次加入1-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(23-2)(80mg,0.17mmol)、氨的甲醇溶液(0.5mL,3.5mmol,7.0M)和甲醇(1mL)，于65℃反应4小时。冷却至室温，浓缩反应液，所得剩余物用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)，得到标题化合物(40mg，收率：66.7％)。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.08(s,1H),8.54(d,J＝2.8Hz,1H),8.21-8.06(m,3H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),7.40-7.34(m,3H),7.13-7.06(m,4H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),2.84(s,3H)。
实施例24：1-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(24)的制备
第一步：1-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(24-2)的制备
用1H-吡唑-4-甲酸乙酯(24-1)代替实施例23第一步中的1H-吡唑-3-甲酸乙酯(23-1)，以类似实施例23第一步中所述的方法，合成得到本步的标题化合物(95mg，收率：71.3％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+。
第二步：1-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(24)的制备
用1-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(24-2)代替实施例23第二步中的1-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(23-2)，以类似实施例23第二步中所述的方法，合成得到标题化合物(30mg，收率：43.0％)。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(s,1H),8.81(s,1H),8.22(s,2H),8.01(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.37-7.34(m,2H),7.22(s,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),6.82(s,2H),2.85(s,3H)。
实施例25：5-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(25)的制备
第一步：2-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酰基)肼基甲酸叔丁酯(25-2)的制备
向50mL的圆底烧瓶中，依次加入2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酸(4)(2.0g,5.35mmol)、羰基二咪唑(1.7g,10.7mmol)和DMF(10mL)，于25℃反应4小时。向反应体系中加入肼基甲酸叔丁酯(25-1)(1.32g,10.0mmol)，于25℃反应12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，搅拌10min，静置，抽滤，干燥，得到本步的标题化合物(2.4g,收率：91.7％)。
MS m/z(ESI):489.2[M+H]+。
第二步：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酰肼(25-3)的制备
向50mL的圆底烧瓶中，加入2-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酰基)肼基甲酸叔丁酯(25-2)(2.4g,4.91mmol)和甲醇(20mL)，向其中滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(8mL,32mmol,4.0M)，于25℃反应16小时。浓缩反应液，向所得剩余物中加入30mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH值至7-8之间，静置，抽滤，将过滤残余物干燥，得到本步的标题化合物(1.62g,收率：85.2％)。
MS m/z(ESI):389.2[M+H]+。
第三步：5-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(25-5)的制备
向50mL的圆底烧瓶中，依次加入2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酰肼(25-3)(1.0g,2.58mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.67g,5.16mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，冷却至0℃，向其中缓慢滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(25-4)(0.46g,3.35mmol)，滴毕于25℃反应4小时。再次冷却至0℃，向其中依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.67g,5.16mmol)和4-甲基苯磺酰氯(0.74g,3.87mmol)，于25℃反应12小时。向反应混合物中加入水，淬灭反应，浓缩反应液，所得剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))，得到本步的标题化合物(0.53g,收率：43.3％)。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+。
第四步：5-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(25)的制备
向25mL的圆底烧瓶中，依次加入5-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(25-5)(100mg,0.22mmol)、氨的甲醇溶液(1mL,7.0mmol,7.0M)和甲醇(2mL)，于65℃反应4小时。冷却至室温，浓缩反应液，所得的剩余物用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)，得到标题化合物(49mg,收率：50.5％)。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.10(s,1H),8.73(s,1H),8.38(s,1H),8.33(s,1H),8.18(s,1H),7.84-7.61(m,4H),7.41-7.38(m,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),2.85(s,3H)。
实施例26：1-(6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(26)的制备
采用实施例24的合成路线，将第一步中的原料3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)替换为5-溴-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-6-胺(In-1-e)，得到标题化合物(40mg，收率：66.7％)。
MS m/z(ESI):423.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.75(br,1H),7.41-7.34(m,2H),7.26(br,1H),7.24-7.18(m,2H),7.11(d,J＝3.6Hz,2H),7.00(br,2H),2.36(s,3H)。
实施例27：1-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(27)的制备
采用实施例24的合成路线，将第一步中的原料3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)替换为3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-胺(22-3)，得到标题化合物(40mg，收率：66.7％)。
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.81(s,1H),8.71(s,1H),8.21(s,2H),7.98(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.37-7.33(m,3H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),6.76(s,2H),2.58(s,3H)。
实施例28：5-(6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(28)的制备
采用实施例25的合成路线，将第一步中的原料2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酸(4)替换为6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-5-甲酸(In-1)，得到标题化合物(49mg,收率：50.5％)。
MS m/z(ESI):425.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.63-7.61(m,3H),7.41-7.39(m,2H),7.20(t,J＝0.8Hz,2H),7.13(s,1H),6.99(s,1H),2.39(s,3H)。
实施例29：5-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(29)的制备
采用实施例25的合成路线，将第一步中的原料2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)烟酸(4)替换为2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)烟酸(In-2)，得到标题化合物(49mg,收率：50.5％)。
MS m/z(ESI):441.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.74(s,1H),8.72(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.37(m,4H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),2.58(s,3H)。
实施例30：3-(4-(6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(30)的制备
采用实施例20的合成路线，将第二步中的原料3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)替换为5-溴-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-6-胺(In-1-e)，得到标题化合物(25mg，收率：15.8％)。
MS m/z(ESI):451.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12(s,1H),7.87(s,1H),7.62(s,1H),7.44(br,1H),7.32-7.29(m,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.06(s,1H),6.95(br,1H),6.95(s,1H),6.16(s,2H),4.34(t,J＝6.8Hz,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.34(s,3H)。
实施例31：3-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(31)的制备
采用实施例20的合成路线，将第二步中的原料3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)替换为3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-胺(In-2-c)，得到标题化合物(25mg，收率：15.8％)。
MS m/z(ESI):467.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(d,J＝4.4Hz,1H),8.14(d,J＝0.4Hz,1H),7.88(dd,J＝3.6,1.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.41(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.10-7.02(m,2H),5.97(s,2H).4.37(t,J＝8.8Hz,2H),2.71(t,J＝8.8Hz,2H),2.56(s,3H)。
实施例32：1-(4-(6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(32)的制备
第一步：2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-[3,4’-联吡啶]-6-胺(32-1)的制备
用5-溴-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-6-胺(In-1-e)代替实施例8中的3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)，以类似实施例8所述的方法，合成得到本步的标题化合物(218mg，收率：76.4％)。
MS m/z(ESI):380.1[M+H]+。
第二步：1-(4-(6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(32)的制备
用2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-[3,4’-联吡啶]-6-胺(32-1)代替实施例21中的6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(15-2)，以类似实施例21所述的方法，合成得到标题化合物(32mg，收率：23％)。
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.08(s,1H),7.86(s,1H),7.63(s,1H),7.32(dd,J＝8.0,5.6Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),6.16(s,2H),4.78(s,1H),4.06(s,2H),2.34(s,3H),1.11(s,6H)。
实施例33：1-(4-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(33)的制备
采用实施例32的合成路线，将第一步中的原料5-溴-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-6-胺(In-1-e)替换为3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-胺(In-2-c)，得到标题化合物(25mg，收率：17.8％)。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.78(s,1H),8.10(s,1H),7.83-7.79(m,4H),7.48-7.41(m,3H),7.31(s,1H),6.96(s,2H),4.19(s,2H),3.48(s,1H),2.60(s,3H),1.26(s,6H)。
生物学测试
实验例1.对腺苷A1、A2a受体的竞争抑制常数(Ki)的测定
实验用试剂：
CGS-15943：Sigma，C199
[3H]-DPCPX：PerkinElmer，NET974250UC
[3H]-CGS-21680：PerkinElmer，NET1021250UC
A1受体细胞膜(人源)：PerkinElmer，ES-010-M400UA
A2a受体细胞膜(人源)：PerkinElmer，RBHA2AM400UA
Microscint 20cocktail闪烁液：PerkinElmer，6013329
PEI(Poly ethyleneimine)：Sigma，P3143
对照化合物1：按照现有技术方法合成。
仪器与耗材：
MicroBeta2 Reader：PerkinElmer
Unifilter-96GF/C过滤板(Perkin Elmer，6005174)
96孔板：Agilent，5042-1385
A1实验缓冲液：25mM HEPES，5mM MgCl2，1mM CaCl2，100mM NaCl，pH7.4
A1洗涤缓冲液：25mM HEPES，5mM MgCl2，1mM CaCl2，100mM NaCl，pH7.4
A2a实验缓冲液：50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，1mM EDTA，pH7.4
A2a洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl，154mM NaCl，pH7.4
实验方法：
采用A1实验缓冲液稀释A1受体细胞膜至0.025μg/μl，采用A2a实验缓冲液稀释A2a受体细胞膜至0.05μg/μl，得到A1受体细胞膜稀释液和A2a受体细胞膜稀释液。
以DMSO梯度稀释待测化合物和CGS15943，将1μl待测化合物、高值对照(0.5％DMSO)、低值对照(1000nM CGS15943)加至96孔板，每孔加入100μl A1受体细胞膜稀释液(含2.5μg细胞膜)，得到A1检测板；按照同样的步骤，在96孔板的每孔中加入100μl A2a受体细胞膜稀释液(含5.0μg细胞膜)，得到A2a检测板。
在A1检测板中加入100μl放射性同位素标记配体[3H]-DPCPX(A1实验缓冲液稀释，工作浓度1.0nM)，在A2a检测板中加入100μl放射性同位素标记配体[3H]-CGS-21680(A2a实验缓冲液稀释，工作浓度6.0nM)，使用胶带封闭A1和A2a检测板，室温条件下，分别孵育1h和2h。
准备Unifilter-96GF/C过滤板，在Unifilter-96GF/C过滤板的每孔中加入50μl0.3％PEI，室温条件下孵育不少于0.5h。
孵育结束后，转移A1检测板和A2a检测板中的反应液至两块Unifilter-96GF/C过滤板中，并使用对应的预冷的洗涤缓冲液洗涤，然后烘干过滤板，封闭过滤板底部后加入50μl Microscint 20cocktail闪烁液，封闭过滤板顶部后，使用计数器MicroBeta2 Reader读板。
数据分析：使用如下公式计算抑制率：抑制率％＝100-(实验孔信号值-低值对照信号平均值)/(高值对照信号平均值-低值对照信号平均值)*100；采用EXCEL XLfit拟合IC50；竞争性抑制常数(Ki)的计算公式为：Ki＝IC50/(1+同位素标记配体浓度/Kd)；Kd为同位素标记的配体的解离常数。
本发明化合物对腺苷A2a、A1受体的竞争抑制常数(Ki)的测定结果详见表1：
表1：本发明化合物对腺苷A2a、A1受体的竞争抑制常数(Ki)
结果表明，本发明的化合物对腺苷A2a受体具有良好的亲和力，对腺苷A1受体的亲和力较弱，而且对腺苷A2a受体具有很好的选择性，例如本发明化合物6、7、12、13和22含有酰胺基团，和对照化合物1相比，本发明化合物对腺苷A2a受体的活性以及选择性有明显优势。
实验例2：大鼠药代动力学(PK)和脑组织分布研究
分别通过静脉注射(IV)和灌胃(PO)给予雄性SD大鼠本发明的化合物和对照化合物2，考察药代动力学特点。
将本发明的化合物和对照化合物2(按照现有技术方法合成)进行IV和PO给药，IV和PO的给药剂量分别是1mg/kg和5mg/kg，本发明化合物IV给药的溶媒为5％DMSO:5％Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯):90％生理盐水的混合物，对照化合物2IV的溶媒为10％DMSO:10％Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯):80％生理盐水的混合物。化合物PO给药的溶媒为0.5％MC(甲基纤维素钠)。在IV给药前(0h)以及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24或更长的时间点(例如增加32和48h时间点)收集血液，在PO给药前(0h)以及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24或更长的时间点(例如增加32和48h时间点)收集血液，血液采用EDTA.K2抗凝、离心后得到血浆样品。在PO给药后0.25、0.5、1和8h(每个时间点取3只)取脑组织匀浆，血浆及脑组织匀浆样品均保存于-80℃。血浆样品和脑组织匀浆液经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。应用WinNonlin 6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，结果见表2和表3。
表2：IV给药的化合物在大鼠体内的药代动力学参数
结果表明本发明的化合物6和19-21通过IV给药在大鼠体内具有优良的药物暴露量(AUClast)，是对照化合物2暴露量的4.5-12.9倍，最大血药浓度(Cmax)是对照化合物的1.4-3.6倍。
表3：PO给药的化合物在大鼠体内的药代动力学参数
结果表明，本发明的化合物6和化合物19-21通过PO给药在大鼠血浆中具有优良的药物暴露量，血浆AUClast与脑AUClast的比值均大于70。本发明的化合物透过血脑屏障的能力较弱，特别是化合物20在脑组织中仅有极少暴露量，而对照化合物2透过血脑屏障的能力明显更强。
经计算，与静脉给药相比，大鼠口服化合物6的生物利用度为73.9％，化合物19的生物利用度为95.2％，化合物21的生物利用度为68.5％，而对照化合物2的生物利用度仅为46.5％，表明本发明的化合物(例如化合物6、19和21)在大鼠体内具有优良的口服吸收效果。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (42)

1.化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R为
X为N或CH；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-6烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基-；
所述“5-6元杂芳基”为具有5或6个环原子的单环环系，含有至少一个选自N、O和S的杂原子，且5元杂芳基含有1、2、3或4个碳原子，6元杂芳基含有2、3、4或5个碳原子；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羧基和RaRbN-C(O)-；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；
n选自0、1或2；
p各自独立地选自0、1或2；并且
q各自独立地选自0、1或2；
条件是：
当R为时，p+q≥2并且(R4)p和(R5)q中至少一个为卤素。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-和RaRbN-C(O)-。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R1选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-和RaRbN-C(O)-。
4.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R1选自氢、卤素、氰基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-和RaRbN-C(O)-。
5.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R1选自氢、卤素、氰基、羧基、CH3-OC(O)-、NH2-C(O)-和NH(CH3)-C(O)-。
6.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R1选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、CH3-OC(O)-、NH2-C(O)-和CH3-NH-C(O)-。
7.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R1选自氢、溴、氰基、羧基、CH3-OC(O)-、NH2-C(O)-和NH(CH3)-C(O)-。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R1选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、羟基-C1-4烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基-。
9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述5-6元杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基-。
10.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述5-6元杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基-。
11.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述5-6元杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、OH-(CH2)3-、OH-CH(CH3)-CH2-、OH-C(CH3)2-CH2-、CH3O-CH2-、CH3O-CH2CH2-、CH3O-(CH2)3-、CH3CH2O-CH2-、CH3CH2O-CH2CH2-、CH3CH2O-(CH2)3-、CH3CH2CH2O-(CH2)3-、NH2-CH2-、NH2-CH2CH2-、NH(CH3)-CH2-、NH(CH3)-CH2CH2-、N(CH3)2-CH2-、N(CH3)2-CH2CH2-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-CH2CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2CH2-、N(CH3)2-C(O)-CH2-、N(CH3)2-C(O)-CH2CH2-、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-、N(CH3)2-C(O)-、CH3O-CH2O-CH2-、CH3O-CH2O-CH2CH2-、CH3O-CH2O-(CH2)3-、CH3O-CH2CH2O-CH2-、CH3O-CH2CH2O-CH2CH2-、CH3O-CH2CH2O-(CH2)3-、CH3CH2O-CH2CH2O-CH2-和CH3CH2O-CH2CH2O-CH2-CH2-。
12.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述5-6元杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、OH-CH(CH3)-CH2-、OH-C(CH3)2-CH2-、CH3O-CH2-、CH3O-CH2CH2-、CH3CH2O-CH2-、CH3CH2O-CH2CH2-、NH2-CH2-、NH2-CH2CH2-、NH(CH3)-CH2-、NH(CH3)-CH2CH2-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-CH2CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2-、NH(CH3)-C(O)-CH2CH2-、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-、CH3O-CH2O-CH2-、CH3O-CH2O-CH2CH2-、CH3O-CH2CH2O-CH2-、CH3O-CH2CH2O-CH2CH2-和CH3CH2O-CH2CH2O-CH2-。
13.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述5-6元杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
14.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述5-6元杂芳基选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基。
15.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述5-6元杂芳基选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基。
16.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述5-6元杂芳基选自吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基。
17.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述5-6元杂芳基选自吡唑基、四唑基和噁二唑基。
18.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述5-6元杂芳基选自
19.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R1选自
20.权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R为
21.权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、羟基-C1-4烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-C1-6烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基-；
X选自N和CH；
R2选自氢、氯和氰基；
R3为氟；
R4为氢；
R5为甲基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基和丙基；
q为1；
p为1；且
n为1或2。
22.权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R1选自氢、卤素、氰基、羧基、C1-3烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基-。
23.权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R1选自氢、卤素、氰基、羧基、CH3O-C(O)-、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-和5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RaRbN-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-C1-3烷基-、RaRbN-C(O)-和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基-。
24.权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中，R1选自氢、溴、CH3O-C(O)-、氰基、羧基、NH2-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-、
25.权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R为并且其中R4和R5中至少一个为卤素。
26.权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R为
27.权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R1选自
R2为氢；
R3为卤素；
R4选自C1-3烷基；
R5选自卤素；且
n、p和q各自为1。
28.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述化合物选自：
29.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，以及一种或多种药学上可接受的载体。
30.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，或者权利要求29所述的药物组合物在制备用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的药物中的用途。
31.权利要求30所述的用途，其中所述药物通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
32.权利要求30或31所述的用途，其中所述腺苷A2a受体相关疾病为肿瘤。
33.制备式(Ia-8)的化合物的方法，其包括以下步骤：
化合物Ia-4与化合物IN-e反应得到化合物Ia-8；
R2、R3、R4、R5、X、p、q、n如权利要求1-24中任一项所定义。
34.制备式(Ia-9)的化合物的方法，其包括以下步骤：
化合物Ia-8与碱在溶剂中反应得到式(Ia-9)的化合物；
R2、R3、R4、R5、X、p、q、n如权利要求1-24中任一项所定义。
35.制备式(Ia-10)的化合物的方法，其包括以下步骤：
化合物Ia-4与化合物IN-f发生偶联反应得到式(Ia-10)的化合物；
R6选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、RaRbN-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基-和C1-6烷氧基-C(O)-C1-6烷基-；并且
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、X、p、q、n如权利要求1-24中任一项所定义。
36.权利要求35所述的方法，其中R6选自H、甲基、CH3O-CH2CH2-、N(CH3)2-CH2CH2-、CH3O-CH2CH2O-CH2CH2-、CH3OC(O)-CH2CH2-和CH3CH2OC(O)-CH2-。
37.制备式(Ia-11)的化合物的方法，其包括以下步骤：
式(Ia-10)的化合物与NHRaRb反应得到式(Ia-11)的化合物；
R6为C1-6烷氧基-C(O)-C1-6烷基-；
R7为RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；并且
R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、X、p、q、n如权利要求1-24中任一项所定义。
38.权利要求37所述的方法，其中R6为CH3OC(O)-CH2CH2-或CH3CH2OC(O)-CH2-。
39.权利要求37所述的方法，其中R7为NH2-C(O)-CH2CH2-或NH(CH3)-C(O)-CH2-。
40.权利要求37-39中任一项的方法，其中式(Ia-10)的化合物与NHRaRb在适合的醇中进行反应。
41.权利要求40的方法，其中NHRaRb为NH3或甲胺。
42.权利要求40的方法，其中所述醇为甲醇。
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