KR20240144125A

KR20240144125A - Parp 억제제, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20240144125A
Application number: KR1020247023665A
Authority: KR
Inventors: 용치 뎅; 위안 티안; 옌린 지아; 시준 주
Original assignee: 키테라 (쑤저우) 바이오-파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2021-12-17
Filing date: 2022-12-01
Publication date: 2024-10-02
Also published as: AU2022411308A1; US20250051324A1; CA3241338A1; WO2023109521A1; EP4450498A1; TW202327591A; CN118382624A; JP2024546155A

Abstract

화학식 (I)의 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 PARP 억제제, 바람직하게는 PARP1 선택적 억제제로서 이의 용도.

Description

PARP 억제제, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 용도

본 발명은 PARP 억제제, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 PARP를 억제함으로써 개선될 수 있는 질환의 예방 또는 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)는 NAD+에서 표적 기질로 ADP-리보스 잔기의 전달을 촉매하여, 리보실화를 통해 단백질을 변형시킬 수 있다. 이 폴리(ADP-리보실화)는 다양한 생리학적 및 병리학적 과정에 널리 관여하는 단백질의 번역후 변형이다. PARP는 히스톤, RNA 폴리머라제, DNA 폴리머라제, 및 DNA 리가제를 포함한 다양한 핵 단백질을 폴리(ADP-리보실레이트)화할 수 있다. PARP는 손상된 DNA 단편을 인식함으로써 활성화되어, 핵 단백질의 글리코실화 변형을 야기하며, 이에 의해 DNA 복구 기능을 완료한다. 정상 세포에서, BRCA 경로와 같은 다른 DNA 복구 메커니즘은 또한 DNA 복구를 완료하여, 세포 생존을 허용할 수 있다. 따라서, PARP를 억제하는 것은 정상 세포에서 DNA 복구에 상당한 영향을 미치지 않는다. 일부 암 환자에서, BRCA 유전자가 돌연변이될 때, 종양 세포의 유전자 복구는 주로 PARP 메커니즘에 의존한다. 이들 환자에서, PARP 억제제는 DNA 복구 기능을 차단하여, 종양 세포 세포자멸사를 유발할 수 있다. 최근 몇 년 동안, PARP 억제제는 BRCA 돌연변이를 보유하는 난소암 및 유방암 환자를 치료하는 데 사용되었으며, 상당한 치료 효과를 달성하였다.

현재 승인된 1세대 PARP 억제제는 골수 조혈 기능에 특정 억제 효과를 가지고 있어서, 골수 조혈 기능을 또한 억제하는 화학요법 약물과의 조합 사용이 제한된다.

추가적으로, PARP는 다양한 생리학적 및 병리학적 과정(산화 스트레스 반응, 염증 반응 촉진, 바이러스 감염 악화, 및 글루코스 안정성 제어)을 조절하는 데 관여하므로, PARP 억제제는 또한 산화 스트레스를 특징으로 하는 질환(예를 들어 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury), 염증성 질환, 화상, 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 및 독성 손상); 염증성 질환(천식(asthma), 관절염(arthritis), 대장염(colitis), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 심근경색 후 심장 리모델링(post-myocardial infarction cardiac remodeling), 패혈증(sepsis), 내독소 쇼크(endotoxin shock), 출혈성 쇼크(hemorrhagic shock), 이식편대숙주병(graft-versus-host disease), 뇌척수염(encephalomyelitis), 및 자가면역 신장염(autoimmune nephritis)); 바이러스 감염(항-인간 면역결핍 바이러스-1, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 B형 간염 바이러스, 및 인간 사이토메갈로바이러스 감염); 및 대사 장애(대사 증후군 및 II형 당뇨병(diabetes) 및 당뇨병성 신경학적, 신장 및 눈 합병증과 같은 후속 합병증)를 포함하여 이러한 기능과 관련된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.

본 발명은 PARP를 억제함으로써 개선될 수 있는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 PARP 억제제를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 PARP-1에 대한 선택적 억제 활성을 갖는다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 더 나은 물리화학적 특성(예를 들어 용해도, 물리적 및/또는 화학적 안정성), 개선된 약동학적 특성(예를 들어 개선된 생체이용률, 적합한 반감기, 및 작용 기간), 개선된 안전성(낮은 독성, 예를 들어 감소된 심장 독성, 및/또는 더 적은 부작용), 및 저항성이 발생할 경향이 적은 것과 같은 우수한 특성을 보유한다.

본 발명의 하나의 양태는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는다:

여기서:

는 단일 결합 또는 이중 결합이고;

X는 N 또는 CR⁵이고;

Y는 N 또는 CR⁵'이고;

Z는 CR⁶ 또는 N이고;

가 단일 결합이면, V는 CR⁷R^A 또는 NR^A이고; 가 이중 결합이면, V는 CR^A이고;

R^A는 H, 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

고리 A는 C_3-6 탄화수소 고리, 3- 내지 10-원 헤테로사이클, C_6-10 방향족 고리 또는 5- 내지 14-원 헤테로방향족 고리이고;

R 및 R'은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, R 및 R'은 각각 독립적으로 H, -CN 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, =O, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m>1이면, 2개의 R³ 기는 선택적으로 함께 -C_1-6 알킬렌- 또는 -C_2-6 알케닐렌-을 형성하며, 알킬렌 사슬 및 알케닐렌 사슬은 선택적으로 O, C(=O), C(=O)O, NR, S, S=O 및 S(=O)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 중단되거나;

R³ 및 R^A는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 C_3-6 탄화수소 고리, 3- 내지 10-원 헤테로사이클, C_6-10 방향족 고리 또는 5- 내지 14-원 헤테로방향족 고리를 형성하고;

R⁴는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되며; 2개의 R⁴ 기가 고리 A 상에서 서로 오르토(ortho)이면, 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 3- 내지 10-원 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 헤테로방향족 고리를 형성하거나;

R³ 및 R⁴는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 C_3-6 탄화수소 고리, 3- 내지 10-원 헤테로사이클, C_6-10 방향족 고리 또는 5- 내지 14-원 헤테로방향족 고리를 형성하고;

R⁵, R⁵', R⁶ 및 R⁷은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^a 및 R^b는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

위의 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 알케닐, 알케닐렌, 탄화수소 고리, 환식 하이드로카빌, 헤테로사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 방향족 고리, 헤테로아릴, 헤테로방향족 고리 및 아르알킬은, 각각의 경우에, 각각 선택적으로 할로겐, -OH, =O, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^c, -C(=O)OR^c, -OR^c, -SR^c, -S(=O)R^c, -S(=O)₂R^c, -S(=O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -C(=O)NR^cR^d, -NR^c-C(=O)R^d, -NR^c-C(=O)OR^d, -NR^c-S(=O)₂-R^d, -NR^c-C(=O)-NR^cR^d, -C_1-6 알킬렌-OR^c, -C_1-6 알킬렌-NR^cR^d 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^cR^d로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 환식 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 할로겐, -OH, =O, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;

R^c 및 R^d는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이다.

본 발명의 또 다른 양태는 예방적으로 또는 치료적으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체, 액체 또는 경피 제형의 형태이다.

본 발명의 또 다른 양태는 PARP 억제제(바람직하게는 PARP1 선택적 억제제)로서 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 PARP 억제제(바람직하게는 PARP1 선택적 억제제)로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 PARP(바람직하게는 PARP-1)를 억제함으로써 개선될 수 있는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

도 1은 MDA-MB-436 유방암 마우스 종양 모델에서 종양 성장을 억제하는 데 있어서 화합물 1의 효과를 보여준다.
도 2는 MDA-MB-436 유방암 마우스 종양 모델에서 마우스 체중에 대한 화합물 1의 영향을 보여준다.
도 3은 유방암 PDX 모델에서 종양 성장을 억제하는 데 있어서 화합물 1의 효과를 보여준다.
도 4는 유방암 PDX 모델에서 마우스 체중에 대한 화합물 1의 영향을 보여준다.

정의

문맥에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖도록 의도한 것이다. 본원에서 사용된 기술에 대한 언급은 해당 기술에 대한 변형 또는 당업자에게 명백할 균등한 기술의 대체를 포함하여, 당해 분야에서 일반적으로 이해되는 기술을 지칭하도록 의도한 것이다. 다음의 용어는 당업자에 의해 용이하게 이해될 것으로 여겨지지만, 그럼에도 다음의 정의는 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 제시된다.

본원에서 사용되는 용어 "함유하다", "포함하다(include, comprise)", "갖다" 또는 "관한 것이다(relate to)", 뿐만 아니라 다른 변형은 포괄적이거나 제약을 두지 않으며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 포화 2가 하이드로카빌을 지칭하며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 2가 하이드로카빌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소로서 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1 내지 12개, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C_1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 기(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 지칭하며, 이는 할로겐(이 경우, 기는 "할로알킬"로 지칭될 수 있음)과 같은 하나 이상(예를 들어 1 내지 3개)의 적합한 치환기(예를 들어 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂Cl 또는 -CH₂CH₂CF₃ 등)로 선택적으로 치환된다. 용어 "C_1-4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 사슬(즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 하이드로카빌 기, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 또는 알릴을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 화합물은 순수한 E(반대(entgegen)) 형태, 순수한 Z(함께(zusammen)) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다. 용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 2가 하이드로카빌 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 산소, 질소, 황, 인, 또는 이의 조합과 같은 탄소 이외의 원자로부터 선택된 하나 이상의 백본 원자를 갖는 선택적으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 수치 범위(예를 들어 C_1-6 헤테로알킬)는 사슬 내의 탄소 수를 나타내기 위해 주어질 수 있다(이 예에서, 1 내지 6개의 탄소 원자가 포함됨). 예를 들어, -CH₂OCH₂CH₃ 기는 C₃ 헤테로알킬 기로 지칭된다. 분자의 나머지와의 연결은 헤테로원자 또는 헤테로알킬 사슬 내의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. 용어 "헤테로알킬렌"은 예를 들어 "C_1-6헤테로알킬렌", "C_1-4 헤테로알킬렌" 등을 포함하는 상응하는 2가 기를 지칭하며, 바람직하게는 -CH₂OCH₂-를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "환식 하이드로카빌렌", "환식 하이드로카빌" 및 "탄화수소 고리"는 예를 들어 사이클로프로필(렌) (고리), 사이클로부틸(렌) (고리), 사이클로펜틸(렌) (고리), 사이클로헥실(렌) (고리), 사이클로헵틸(렌) (고리), 사이클로옥틸(렌) (고리), 사이클로노닐(렌) (고리), 사이클로헥세닐(렌) (고리) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 3 내지 10개(적합하게는 3 내지 8개, 보다 적합하게는 3 내지 6개)의 고리 탄소 원자를 갖는 포화(즉, "사이클로알킬렌" 및 "사이클로알킬") 또는 불포화(즉, 고리에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 포화, 비방향족, 단환식 또는 다환식(예를 들어 이환식) 탄화수소 고리(예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 사이클로노닐과 같은 단환식, 또는 스피로, 융합 또는 가교된 환식 시스템(예컨대 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 바이사이클로[5.2.0]노닐 또는 데카하이드로나프탈렌 등)을 포함하는 이환식)를 지칭하며, 이는 하나 이상(예를 들어 1 내지 3개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환된다. 사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C_3-6 사이클로알킬"은 하나 이상(예를 들어 1 내지 3개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환되는, 3 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 비방향족, 단환식 또는 다환식(예를 들어 이환식) 탄화수소 고리(예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 예를 들어 메틸 치환된 사이클로프로필을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)₂, 및 NR'으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자-함유 기를 갖는 포화 또는 불포화, 1가, 단환식 또는 이환식 잔기를 지칭하며 여기서 R'은 수소 원자, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬 기를 나타낸다. 헤테로사이클릴은 탄소 원자 또는 질소 원자(존재하는 경우) 중 임의의 하나를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 특히, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 트리티아닐과 같으나 이에 제한되지 않는, 고리 내에 3 내지 10개의 탄소 원자 및 헤테로원자(들)를 갖는 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 융합된 고리 구조를 포함하며, 융합된 고리 구조와 또 다른 기 사이의 부착점은 융합된 고리 구조 내의 임의의 고리로부터 유래될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 헤테로사이클릴은 또한 헤테로사이클릴-융합된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-융합된 사이클로알킬, 모노헤테로사이클릴-융합된 모노헤테로사이클릴, 모노헤테로사이클릴-융합된 모노사이클로알킬, 예컨대 3- 내지 7-원 (모노)헤테로사이클릴-융합된 3- 내지 7-원 (모노)헤테로사이클릴, 3- 내지 7-원 (모노)헤테로사이클릴-융합된 (모노)사이클로알킬, 3- 내지 7-원 (모노)헤테로사이클릴-융합된 C_4-6(모노)사이클로알킬을 포함하나 이에 제한되지 않고, 예는 피롤리디닐-융합된 사이클로프로필, 사이클로펜틸-융합된 아자사이클로프로필, 피롤리디닐-융합된 사이클로부틸, 피롤리디닐-융합된 피롤리디닐, 피롤리디닐-융합된 피페리디닐, 피롤리디닐-융합된 피페라지닐, 피페리디닐-융합된 모르폴리닐, 또는 를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 가교된 헤테로사이클릴 및 스피로 헤테로사이클릴을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "가교된 헤테로사이클"은 7- 내지 10-원 가교된 헤테로사이클, 8- 내지 10-원 가교된 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 질소-함유 가교된 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 산소-함유 가교된 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 황-함유 가교된 헤테로사이클 등, 예컨대 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 직접적으로 연결되지 않은 2개의 고리 원자를 공유하는 2개의 포화 고리에 의해 형성된, 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자(예를 들어 산소, 질소, 및/또는 황 원자)를 포함하는 고리 구조를 지칭한다. "질소-함유 가교된 헤테로사이클", "산소-함유 가교된 헤테로사이클" 및 "황-함유 가교된 헤테로사이클"은 선택적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 추가로 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "스피로 헤테로사이클"은 5- 내지 10-원 스피로 헤테로사이클, 6- 내지 10-원 스피로 헤테로사이클, 6- 내지 10-원 질소-함유 스피로 헤테로사이클, 6- 내지 10-원 산소-함유 스피로 헤테로사이클, 및 6- 내지 10-원 황-함유 헤테로사이클 등, 예컨대 및 를 포함하나 이에 제한되지 않는, 1개의 고리 원자를 공유하는 2개 이상의 포화 고리에 의해 형성된 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자(예를 들어 산소 원자, 질소 원자, 황 원자)를 포함하는 고리 구조를 지칭한다. "질소-함유 스피로 헤테로사이클", "산소-함유 스피로 헤테로사이클" 및 "황-함유 스피로 헤테로사이클"은 선택적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 추가로 포함한다. 용어 "6- 내지 10-원 질소-함유 스피로 헤테로사이클릴"은 총 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 스피로 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소 원자이다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴" 또는 "방향족 고리"는 공액 π 전자 시스템을 갖는 모든 탄소 단환식 또는 융합된 고리 다환식 방향족 기를 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C_6-14 아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같이 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 아릴은 하나 이상(예컨대 1 내지 3개)의 적합한 치환기(예를 들어 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬 등)로 선택적으로 치환된다.

용어 "아르알킬"은 바람직하게는 아릴 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로, 아릴 기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 아르알킬 기는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 특히 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자(예컨대 O, N, 또는 S)를 함유하는 1가 단환식, 이환식 또는 삼환식 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 더욱이, 각각의 경우에, 벤조-융합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 및 이의 벤조 유도체; 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 이들의 벤조 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 융합된 고리 구조를 포함하며, 융합된 고리 구조와 또 다른 기 사이의 부착점은 융합된 고리 구조 내의 임의의 고리로부터 유래될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 헤테로아릴 기는 (모노)헤테로아릴-융합된 (모노)헤테로아릴, (모노)헤테로아릴-융합된 (모노사이클로)아릴, (모노)헤테로아릴-융합된 (모노)헤테로사이클릴 및 (모노)헤테로아릴-융합된 (모노)사이클로알킬, 예를 들어, 5- 내지 6-원 (모노)헤테로아릴-융합된 5- 내지 6-원 (모노)헤테로아릴, 5- 내지 6-원 (모노)헤테로아릴-융합된 페닐, 5- 내지 6-원 (모노)헤테로아릴-융합된 5- 내지 6-원 (모노)헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 (모노)헤테로아릴-융합된 C_4-6(모노)사이클로알킬(예를 들어, 5- 내지 6-원 헤테로아릴-융합된 사이클로부틸, 5- 내지 6-원 헤테로아릴-융합된 사이클로펜틸 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-융합된 사이클로헥실)을 추가로 포함하나 이에 제한되지 않고, 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 위에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. C_1-6 알킬티오의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, tert-부틸티오 및 헥실티오를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "질소 함유 헤테로사이클"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 단환식 또는 이환식 기를 지칭하며, 이는 N, O, C=O, S, S=O 및 S(=O)₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 구성원을 추가로 선택적으로 포함할 수 있다. 질소-함유 헤테로사이클은 질소 원자를 통해 분자의 나머지와 연결된다. 질소-함유 헤테로사이클은 바람직하게는 포화 질소-함유 단환식 고리이다. 특히, 3- 내지 14-원 질소-함유 헤테로사이클은 3-원 질소-함유 헤테로사이클(예컨대 아지리디닐), 4-원 질소-함유 헤테로사이클(예컨대 아제티디닐), 5-원 질소-함유 헤테로사이클(예컨대 피롤릴, 피롤리디닐(피롤리디닐 고리), 피롤리닐, 피롤리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐), 6-원 질소-함유 헤테로사이클(예컨대 피페리디닐(피페리디닐 고리), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐), 7-원 질소-함유 헤테로사이클 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 고리 내에 3 내지 14개의 탄소 원자 및 헤테로원자(그 중 적어도 하나는 질소 원자임)를 갖는 기이다.

용어 "치환된"은 기존 환경 하에서 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않으며 치환이 안정적인 화합물을 생성한다면, 지정된 원자 상의 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 수소가 지시된 기로부터 선택되는 것으로 대체된다는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

치환기가 "선택적으로 치환되는" 것으로 기재되는 경우, 치환기는 (1) 치환되지 않거나, (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 탄소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 경우)는 독립적으로 선택된 선택적인 치환기로 개별적으로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 질소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 경우)는 독립적으로 선택된 선택적인 치환기로 각각 대체될 수 있다.

치환기가 기로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로 기재되는 경우, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "하나 이상"은 합리적으로 하나 또는 하나 초과(예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 10개)를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 부착점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터 유래할 수 있다.

치환기에 대한 결합이 고리 내 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 치환 가능한 해당 고리 내의 고리 형성 원자 중 임의의 것에 결합될 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는, 본 발명의 것과 동일한 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소(예컨대 중수소(D, ²H), 삼중수소(T, ³H)); ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C와 같은 탄소의 동위원소; ³⁶Cl과 같은 염소의 동위원소; ¹⁸F와 같은 불소의 동위원소; ¹²³I 및 ¹²⁵I와 같은 요오드의 동위원소; ¹³N 및 ¹⁵N과 같은 질소의 동위원소; ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O와 같은 산소의 동위원소; ³²P와 같은 인의 동위원소; 및 ³⁵S와 같은 황의 동위원소를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예를 들어 분석)에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 이들의 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유도(substrate receptor occupancy)를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography, PET) 연구에 유용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써, 첨부된 반응식 및/또는 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 공정으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위 원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D₂O, 아세톤-d ₆ 또는 DMSO-d ₆ 을 포함한다.

용어 "입체이성질체"는 적어도 하나의 비대칭 중심을 갖는 이성질체를 지칭한다. 하나 이상(예를 들어 1, 2 3 또는 4개)의 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세믹 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체를 생성할 수 있다. 특정 개별 분자는 기하학적 이성질체(시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물은 급속 평형 상태에서 2 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물(일반적으로 호변이성질체라 칭함)로서 존재할 수 있다. 호변이성질체의 전형적인 예는 케토-에놀 호변이성질체, 페놀-케토 호변이성질체, 니트로소-옥심 호변이성질체, 이민-엔아민 호변이성질체 등을 포함한다. 이러한 모든 이성질체 및 임의의 비율(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99%)의 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(), 실선 웨지() 또는 점선 웨지()를 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선의 사용은 해당 탄소 원자에서 모든 가능한 입체이성질체(예를 들어 특이적 거울상 이성질체, 라세믹 혼합물 등)가 포함된다는 것을 나타내기 위한 것이다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선 웨지 또는 점선 웨지의 사용은 도시된 입체이성질체가 존재함을 나타내기 위한 것이다. 라세미 화합물에 존재하는 경우, 실선 웨지 및 점선 웨지는 절대 입체화학보다는 상대 입체화학을 정의하기 위해 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, R 및 S 거울상 이성질체와 같은 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 회전장애 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있으며, 이들의 혼합물(예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)로 이루어질 수 있다.

본 발명은 단일 다형체로서 또는 임의의 비율의 하나 초과의 다형체의 혼합물로서, 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 포함한다.

또한, 본 발명의 특정 화합물은 유리 형태로, 또는 적절한 경우, 약제학적으로 허용되는 유도체의 형태로 치료에 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 유도체는 이를 필요로 하는 환자에게 투여된 후 본 발명의 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 대사산물 또는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본원에 언급된 "본 발명의 화합물"은 또한 위에 언급된 바와 같은 다양한 유도체 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다.

적합한 산 부가 염은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 구체적 예로는 아스파르테이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이설페이트/설페이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 말레에이트, 말로네이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트 등을 포함한다.

적합한 염기 부가 염은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 구체적 예는 알루미늄, 아르기닌, 콜린, 디에틸아민, 리신, 마그네슘, 메글루민, 칼륨 염 등을 포함한다.

적합한 염에 대한 검토는 문헌["Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]를 참고한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 본 출원의 다양한 화학식의 화합물로부터 유래되는 것을 지칭하며, 이는 생리학적으로-가수분해 가능한 에스테르(생리학적 조건 하에서 가수분해되어 본 발명의 화합물을 유리 산 또는 알코올의 형태로 방출할 수 있음)를 포함한다. 본 발명의 화합물 자체가 또한 에스테르일 수 있다.

본 발명의 화합물은 용매화물(바람직하게는 수화물)로서 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 예를 들어, 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 비율로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물의 대사산물, 즉 본 발명의 화합물의 투여 시 생체내에서 형성된 물질이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어, 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소분해 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산된 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.

또한, 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 화합물의 전구약물이 있으며, 이는 약리학적 활성 그 자체가 거의 또는 전혀 없을 수 있지만, 신체 내로 또는 신체 상에 투여될 때, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체이다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체 내에서 원하는 치료 활성을 갖는 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)] 및 문헌["Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche 편집판, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 "프로-모이어티(pro-moiety)"로서 당업자에게 알려진 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.

본 발명은 보호기를 갖는 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 임의의 과정에서, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있으며, 이에 의해 본 발명의 화합물의 화학적으로 보호된 형태가 생성된다. 이는 통상적인 보호기, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것에 의하여 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약"은 명시된 값의 ±10% 이내, 바람직하게는 ±5% 이내, 보다 바람직하게는 ±2% 이내의 범위를 지칭한다.

화합물

일부 구현예에서, 본 출원은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖는다:

여기서:

는 단일 결합 또는 이중 결합이고;

X는 N 또는 CR⁵이고;

Y는 N 또는 CR⁵'이고;

Z는 CR⁶ 또는 N이고;

R⁴는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되며; 2개의 R⁴ 기가 고리 A 상에서 서로 오르토이면, 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 3- 내지 10-원 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 헤테로방향족 고리를 형성하거나;

R^a 및 R^b는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_3-10 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

위의 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 알케닐, 알케닐렌, 탄화수소 고리, 환식 하이드로카빌, 헤테로사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 방향족 고리 , 헤테로아릴, 헤테로방향족 고리 및 아르알킬은, 각각의 경우에, 각각 선택적으로 할로겐, -OH, =O, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^c, -C(=O)OR^c, -OR^c, -SR^c, -S(=O)R^c, -S(=O)₂R^c, -S(=O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -C(=O)NR^cR^d, -NR^c-C(=O)R^d, -NR^c-C(=O)OR^d, -NR^c-S(=O)₂-R^d, -NR^c-C(=O)-NR^cR^d, -C_1-6 알킬렌-OR^c, -C_1-6 알킬렌-NR^cR^d 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^cR^d로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 환식 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 할로겐, -OH, =O, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;

m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.

일부 구현예에서, 본 출원은 위의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 R^A는 C_1-6 할로알킬(바람직하게는 ), -C(=O)R^a(바람직하게는 ) 및 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 본 출원은 위의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 화합물은 화학식 (I)-1의 구조를 가지며:

바람직하게는, 화합물은 화학식 (II), (III), (IV) 또는 (V)의 구조를 갖는다:

일부 구현예에서, 본 출원은 위의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고; 예를 들어, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이며;

바람직하게는, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 F, -CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고; 예를 들어, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며;

가장 바람직하게는, R¹은 트리플루오로메틸이고, R²는 메틸이거나; R¹ 및 R²는 둘 다 메틸이다.

일부 구현예에서, 본 출원은 위의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 R³은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, =O, -NH₂, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a 또는 -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b이고; m>1이면, 2개의 R³기는 선택적으로 함께 -C_1-4 알킬렌-을 형성하며;

바람직하게는, R³은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 =O, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a 또는 -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b이고; m>1이면, 2개의 R³ 기는 선택적으로 함께 -C_1-4 알킬렌-을 형성하며;

보다 바람직하게는, R³은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 =O, -CN, -CH₃, -CF₃, -CH₂CN, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH 또는 -CH₂OCH₃이고; m>1이면, 2개의 R³기는 선택적으로 함께 -CH₂CH₂-를 형성한다.

일부 구현예에서, R³ 및 R^A는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 C_1-6 할로알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리(바람직하게는 트리아졸 고리)를 형성한다.

일부 구현예에서, 본 출원은 위의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 R⁶ 및 R⁷은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a 및 -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁶ 및 R⁷은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, -F, -OH, -CN, -CH₂OH 및 -CH₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 본 출원은 위의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 은 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

바람직하게는, 은 및 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 본 출원은 위의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 R⁴는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, -S(=O)₂NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b-NR^a-C(=O)-NR^aR^b 또는 -C_1-6 알킬렌-OR^a이며; 2개의 R⁴기가 고리 A 상에서 서로 오르토이면, 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 5- 내지 6-원 헤테로사이클 또는 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리를 형성하고;

바람직하게는, R⁴는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 F, -CN, -CH₃, -CF₃, -S(=O)₂NHCH₃, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)NHCD₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CF₃, -C(=O)NHCH₂CH₂OH, -C(=O)NH(사이클로프로필), -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)(사이클로프로필), -NHC(=O)NHCH₃, -CH₂OH, 또는 이며; 2개의 R⁴ 기가 고리 A 상에서 서로 오르토이면, 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 또는 를 형성하고;

보다 바람직하게는, R⁴는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 F, -CN, -CH₃, -CF₃, -S(=O)₂NHCH₃, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)(사이클로프로필), -NHC(=O)NHCH₃, -CH₂OH, 또는 이며; 2개의 R⁴ 기가 고리 A 상에서 서로 오르토이면, 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 또는 를 형성하거나;

R³ 및 R⁴는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 이미다졸 고리를 형성한다.

일부 구현예에서, 본 출원은 위의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 고리 A는 C_4-6 탄화수소 고리, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, C₆ 방향족 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리이고, 보다 바람직하게는 바이사이클로[1.1.1]펜탄 고리, 피페리딘 고리, 벤젠 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리 또는 피리미딘 고리이고, 가장 바람직하게는 바이사이클로[1.1.1]펜탄 고리, 피페리딘 고리, 벤젠 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리 또는 피리미딘 고리이다.

일부 구현예에서, 본 출원은 위의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 은 또는 이고;

바람직하게는, 은 또는 이다.

본 발명은 다양한 구현예의 임의의 조합으로부터 생성된 화합물을 포괄한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 위의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

약제학적 조성물 및 치료 방법

일부 구현예에서, 본 발명은 예방적으로 또는 치료적으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체, 액체 또는 경피 제형의 형태이다.

일부 구현예에서, 본 발명은 PARP 억제제(바람직하게는 PARP1 선택적 억제제)로서 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 PARP 억제제(바람직하게는 PARP1 선택적 억제제)로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PARP(바람직하게는 PARP-1)을 억제함으로써 개선될 수 있는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

PARP(바람직하게는 PARP-1)를 억제함으로써 개선될 수 있는 질환은 예를 들어, 난소암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 악성 신경교종(malignant glioma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)을 포함하나 이에 제한되지 않는 암이다.

본 발명에서 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 치료제를 투여하는데 사용되는 희석제, 보조 물질, 부형제 또는 비히클을 지칭하며, 이는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합하다.

본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함한 물 및 오일과 같은 멸균 액체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약제학적 조성물이 정맥내로 투여되는 경우 물은 예시적인 담체이다. 생리 식염수 뿐만 아니라 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서, 특히 주사 가능한 용액에 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토오스, 수크로스, 젤라틴, 말토오스, 초크, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원하는 경우, 약제학적 조성물은 또한 소량의 습윤제, 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 경구 제형은 약제학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카르보네이트 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1990)]에 기재되어 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 주사(정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사, 점적 포함) 또는 경피 투여와 같은 적합한 경로를 통해 투여되거나, 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소를 통해, 안과 제형으로서, 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다.

이러한 투여 경로의 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.

이러한 투여 형태는 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 경질 사탕, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌제, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서(elixir) 및 시럽을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.

투여 요법(dosage regimen)은 최적의 원하는 반응을 제공하기 위해 조정할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 시간 경과에 따라 여러 분할된 용량이 투여될 수 있거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 용량이 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 투여량의 값은 완화되는 병태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다는 점에 주목해야 한다. 임의의 특정 대상체의 경우, 특이적 투여 요법은 개인의 필요 및 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 한다는 것이 추가로 이해되어야 한다.

투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성향 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 하루에 체중 kg 당 약 0.0001 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일 범위이다. 70 kg의 인간의 경우, 이는 약 0.007 mg 내지 약 3500 mg/일, 예를 들어 약 0.7 mg 내지 약 700 mg/일의 양일 것이다. 일부 경우에는 위에서 언급한 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 더 충분할 수 있지만, 다른 경우에는 임의의 유해한 부작용을 야기하지 않고 훨씬 더 많은 용량이 사용될 수 있되, 단 이러한 더 많은 용량은 먼저 하루 종일 투여하기 위해 여러 작은 용량으로 나눈다.

약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량 또는 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 적합하게는 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 1 내지 150 mg, 특히 바람직하게는 1 내지 50 mg, 예를 들어 1.5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg 등이다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 해당 용어가 적용되는 장애나 병태 또는 이러한 장애나 병태의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 진행 억제 또는 예방하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 대상체는 질환(예컨대 본원에 기재된 것)을 앓고 있는 인간 대상체(환자로서 지칭됨) 또는 정상 대상체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "비인간 동물"은 비포유동물(예를 들어 조류, 양서류, 파충류)과 같은 모든 척추동물 및 비인간 영장류, 가축 및/또는 길들인 동물(예컨대 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 포유동물을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제를 추가로 포함할 수 있다.

실시예

본 발명은 다음의 실시예와 관련하여 추가로 기재되지만, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 의도가 아니다.

본 발명의 실시예에서의 실험 방법은 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 통상적인 조건 하에 또는 원료 또는 상업 제품의 제조사가 권장하는 조건에 따라 수행하였다. 특정 출처가 언급되지 않은 시약은 시중에서 이용 가능한 통상적인 시약이었다. 모든 증발은 진공 하에 회전 증발기를 사용하여 수행하였다. 분석 샘플은 실온에서 진공(1 내지 5 mm Hg) 하에 건조시켰다. 박층 크로마토그래피(prep-TLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분리는 분취용 실리카 겔 플레이트에서 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제는 SEPAFLASH 사전 포장된 실리카 겔 컬럼을 사용하여 수행하였고, 혼합된 용매 시스템은 부피비로 보고되었다.

화합물의 구조는 핵 자기 공명 분광법(NMR) 또는 질량 분석법(MS)으로 확인하였다.

NMR 스펙트럼은 Varian NMR System 400MHz 고해상도 NMR 기기를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 백만분율 단위(ppm)로 주어진다. 분석용 용매는 중수소화 클로로포름(CDCl₃), 육중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d ₆ ) 또는 중수소화 메탄올(CD₃OD)이었다. 테트라메틸실란(TMS)은 내부 표준물로서 사용하였다. ¹H NMR 스펙트럼 피크의 다중도는 다음과 같이 약칭된다: s는 단일선, bs는 넓은 단일선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선, dd는 이중 이중선 등.

사용된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS) 기기는 전자분무 이온화를 사용한 Agilent 1260 시리즈 6135 질량 분석기였고, 분석 방법은 다음과 같았다:

Agilent LC-MS 1260-6135, 컬럼: Agilent ZORBAX SB-C18(50 mm x 2.1 mm x 5 μm); 컬럼 온도: 25℃; 유속: 1.5 mL/분; 이동상: 2.5분에 걸쳐 95% [물 + 0.1% 트리플루오로아세트산] 및 5% [아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산]에서 5% [물 + 0.05% 트리플루오로아세트산] 및 95% [아세토니트릴 + 0.05% 트리플루오로아세트산]까지의 구배.

사용된 고성능 액체 크로마토그래피 기기는 Hanbang 50 ml 이진 반분취용 액체 크로마토그래피 시스템, 컬럼 유형: Hedera ODS-2 250*10 mm*10 μm; 이동상: 상 A [물 + 0.1% 트리플루오로아세트산], 상 B [아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산]이었다;

사용된 박층 크로마토그래피 실리카 겔 플레이트는 Huanghai GF254 실리카 겔 플레이트였다.

달리 명시되지 않는 한, 실시예의 반응은 질소 분위기 하에 수행하였다.

실시예에서 반응 진행은 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)으로 모니터링하였다.

본 발명에 사용된 약어는 다음 의미를 갖는다:

실시예 1: N-메틸-5-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (1))의 제조

단계 1. 화합물 (1)-2의 제조

6-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트((1)-1)(3 g), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(5.8 g) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(91.3 mg)를 아세토니트릴(15 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징(purging)하고 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응물을 10% KF 수용액으로 ??칭(quenching)하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 보라색 액체 (1)-2(3.1 g, 수율 89.6%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 267.2 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 (1)-3의 제조

화합물 (1)-2(3.1 g)를 AcOH(30 mL)에 용해시키고, 3M HCl(16 mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 완료 후, 혼합물을 농축하고, 수성 KOH 및 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH를 8-9로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 액체 (1)-3(3.05 g, 수율 100%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 239.2 [M+H]⁺.

단계 3. 화합물 (1)-4의 제조

화합물 (1)-3(750 mg)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(75 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 농축하여 황색 고체 (1)-4(580 mg, 수율 89%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 209.2 [M+H]⁺.

단계 4. 화합물 (1)-5의 제조

화합물 (1)-4(580 mg) 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드(1.1 g)를 THF(15 mL)에 용해시키고 5분 동안 0℃에서 반응시켰다. 이어서, DIPEA(260 mg)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 진행시켰다. 완료 후, 반응물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체 (1)-5(950 mg, 수율 100%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 319.2 [M+H]⁺.

단계 5. 화합물 (1)-6의 제조

화합물 (1)-5(4.7 g)를 DMF(305 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(10.68 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 20:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 고체 (1)-6(2.3 g, 수율 52%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 301.2 [M+H]⁺.

단계 6. 화합물 (1)-7의 제조

화합물 (1)-6(100 mg)을 THF(3 mL)에 용해시키고, LiAlH4(25.3 mg)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 수행하였다. 완료 후, 반응물을 10수화물 황산나트륨으로 ??칭하고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄-메탄올(10:1)로 세척하였다. 여액을 농축하고 분취용 실리카 겔 플레이트 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 20:1)로 정제하여 밝은 황색 고체 (1)-7(50 mg, 수율 58%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 259.2 [M+H]⁺.

단계 7. 화합물 (1)-8의 제조

화합물 (1)-7(50 mg) 및 DMF(1.5 mg)를 DCM(2 mL)에 용해시켰다. 염화티오닐(138 mg)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 0.5시간 동안 수행하였다. 완료 후, 혼합물을 농축하여 조질 회색 고체 (1)-8(70 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI m/z: 277.2 [M+H]⁺.

단계 8. 화합물 (1)의 제조

조질 생성물 (1)-8, (1)-R(48 mg), KI(6 mg) 및 DIPEA(0.21 mL)를 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고 75℃에서 20분 동안 반응시켰다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 (1)(2.4 mg, 수율 2.8%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 461.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.58(s, 1H), 8.39(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.42 - 7.37(m, 1H), 3.72(s, 2H), 2.86 - 2.70(m, 5H), 2.62 - 2.54(m, 4H), 2.53 - 2.50(m, 6H).

실시예 2: N-메틸-5-(4-((4-메틸-2-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (2))의 제조

단계 1~7. 화합물 (2)의 제조

4-아미노-5-브로모피리딘-2-카르복실레이트((2)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (2)를 화합물 (1)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 461.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.00(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.18(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.23(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 3.40(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.04(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.83 - 2.79(m, 3H), 2.79 - 2.73(m, 4H).

실시예 3: 5-(3-(시아노메틸)-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (3))의 제조

단계 1. 화합물 (3)-2의 제조

2-(시아노메틸)피페라진-1-일 tert-부틸 카르보네이트((3)-1)(760 mg)를 1,4-디옥산(10 mL)에 용해시켰다. 이어서, 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(728.7 mg), Pd₂(dba)₃(617 mg), RuPhos(629 mg) 및 탄산세슘(3.3 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 20:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일 (3)-2(1.1 g, 수율 90%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 361.2 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 (3)-3의 제조

화합물 (3)-2(1.1 g)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 수성 메틸아민(5 mL, 40% wt)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 90℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 완료 후, 혼합물을 농축하여 황색 오일 (3)-3(920 mg, 수율: 83%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 360.2 [M+H]⁺.

단계 3. 화합물 (3)-4의 제조

화합물 (3)-3(580 mg)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(4 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 수행하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 암모니아를 사용하여 수성 상을 약 pH 10으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 옅은 황색 오일 (3)-4(280 mg, 수율 67%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 260.1 [M+H]⁺.

단계 4. 화합물 (3)의 제조

화합물 (1)-8(20 mg)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해시켰다. 화합물 (3)-4(28.1 mg), DIPEA(28 mg) 및 요오드화칼륨(18 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 농축하여 옅은 황색 고체 (3)(2.7 mg, 수율 1%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 500.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.31(s, 1H), 8.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81(s, 2H), 7.30 - 7.27(m, 1H), 4.02(d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.82(d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.57(dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.47(dd, J = 12.4, 3.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.28(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.02(d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.99 - 2.94(m, 1H), 2.90(q, J = 3.2 Hz, 3H), 2.85(m, 1H), 2.74 - 2.62(m, 2H).

실시예 5: 5-(3-(2-하이드록시에틸)-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (5))의 제조

단계 1. 화합물 (5)-2의 제조

메틸 2-(1-BOC-2-피페라지닐) 아세테이트((5)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (5)-2를 화합물 ((3)-2)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 394.2 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 (5)-3의 제조

염화리튬 일수화물(491 mg) 및 수소화붕소나트륨(615 mg)을 메탄올-테트라하이드로푸란(4 mL, v/v 2:1)에 용해시켰다. 이 용액을 빙욕에서 메탄올-테트라하이드로푸란(8 mL, v/v 2:1) 중 (5)-2(400 mg)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응을 빙욕에서 1시간 동안 수행하였다. 반응물을 물로 ??칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 황색 고체 (5)-3(70 mg, 수율 19%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 366.2 [M+H]⁺.

단계 3~5. 화합물 (5)의 제조

(5)-3을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (5)를 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 505.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.20(s, 1H), 8.57(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29(d, J = 2.9 Hz, 2H), 5.20(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81(dd, J = 142.3, 14.7 Hz, 4H), 3.30(s, 3H), 3.15(d, J = 22.0 Hz, 3H), 2.88 - 2.64(m, 4H), 2.59(d, J = 4.5 Hz, 2H).

실시예 6: 5-(3-(하이드록시메틸)-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (6))의 제조

단계 1~5. 화합물 (6)의 제조

메틸 N-1-Boc-2-피페라진-카르복실레이트((6)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (6)을 화합물 (5)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 491.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.31(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.17(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.05(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.34(dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.25(m, 1H), 5.22 - 5.17(m, 1H), 3.90(d, J = 26.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.55(m, 1H), 3.52 - 3.44(m, 2H), 3.16 - 3.11(m, 1H), 3.09 - 3.03(m, 1H), 2.90 - 2.81(m, 2H), 2.80 - 2.75(m, 2H), 2.68 - 2.61(m, 3H), 2.56 - 2.51(m, 3H), 2.37 -2.30(m, 1H).

실시예 8: 5-(3-(메톡시메틸)-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (8))의 제조

단계 1~4. 화합물 (8)의 제조

tert-부틸 2-(메톡시메틸)피페라진-1-카르복실레이트((8)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (8)을 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 505.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.10(s, 1H),8.59(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39(t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.25(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.17(d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.58(m, 2H), 3.50(dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 2H), 3.35(s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.12(dt, J = 12.8, 7.0 Hz, 2H), 2.78(dd, J = 4.2, 2.8 Hz, 5H), 2.51(s, 3H).

실시예 9: N-메틸-5-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (9))의 제조

단계 1~4. 화합물 (9)의 제조

tert-부틸 2-트리플루오로메틸피페라진-1-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (9)를 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 529.1 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.22(s, 1H), 8.60(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39(q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.34(m, 1H), 4.18(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.08(d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.92(m, 1H), 3.90 - 3.83(m, 1H), 3.63 - 3.52(m, 2H), 3.26 - 3.12(m, 2H), 3.03(d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.78(t, J = 4.0 Hz, 6H).

실시예 10: N-메틸-5-(2-메틸-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (10))의 제조

단계 1~4. 화합물 (10)의 제조

tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트((10)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (10)을 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 475.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.79(s, 1H), 8.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 5.2 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.10(dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.59(m, 2H), 3.50 - 3.40(m, 1H), 3.27(td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.01(d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.98 - 2.93(m, 1H), 2.91(q, J = 3.2 Hz, 3H), 2.77(dt, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 2.55(dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.38(td, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 1.25(d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 11: N-메틸-5-(3-메틸-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (11))의 제조

단계 1~4. 화합물 (11)의 제조

N-1-Boc-2-메틸피페라진((11)-1)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (11)을 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 475.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.21(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.42 - 8.35(m, 1H), 8.27(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.30(m, 1H), 4.15(d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.72(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.61(d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.45(d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.99(t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.75(m, 7H), 2.62(d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.28(m, 2H), 1.18(d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 12: N-메틸-5-(8-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피콜린아미드(화합물 (12))의 제조

단계 1~4. 화합물 (12)의 제조

tert-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트((12)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (12)를 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 487.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.37(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.10 - 8.00(m, 2H), 7.90(s, 1H), 7.81 - 7.74(m, 1H), 7.10(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.78(s, 2H), 3.50 - 3.43(m, 2H), 3.42 - 3.33(m, 2H), 3.20(d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.02(d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.93 - 2.84(m, 3H), 2.18 - 2.03(m, 2H), 1.92 - 1.81(m, 2H).

실시예 13: N-메틸-4-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드(화합물 (35))의 제조

단계 1. 화합물 (13)의 제조

화합물 (1)-8(30 mg) 및 N-메틸-4-(피페라진-1-일)벤젠설폰아미드((13)-1)(27 mg)를 무수 아세토니트릴(3 mL)에 용해시켰다. 이어서, KI(18 mg) 및 DIPEA(42 mg)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응을 중지하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 혼합물을 분취용 실리카 겔 플레이트 상에서 정제하여 백색 고체 (13)(15.5 mg, 수율 28%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 496.5 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.18(s, 1H), 8.58(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.53(m, 2H), 7.11(q, J = 5.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.02(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.31-3.25(m, 4H), 2.87-2.67(m, 3H), 2.55(t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35(d, J = 5.0 Hz, 3H).

실시예 14: N-메틸-1'-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-비피리딘]-6-카르복사미드(화합물 (14))의 제조

단계 1~3. 화합물 (14)의 제조

1'-(tert-부틸) 6-메틸 3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1',6(2'H)-디카르복실레이트((14)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (14)를 화합물 (3)의 합성 경로에서 단계 2-4와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 458.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.21(s, 1H), 8.74 - 8.64(m, 2H), 8.57(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98(s, 2H), 7.70(s, 1H), 6.68 - 6.31(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.21 - 3.17(m, 2H), 2.81(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.77(q, J = 3.5 Hz, 3H), 2.72(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.53(s, 2H).

실시예 15: 4-메틸-7-((4-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 (15))의 제조

단계 1. 화합물 (15)-1의 제조

화합물 (1)-8(450 mg)을 아세토니트릴(6 mL)에 용해시키고, 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(606 mg), DIEA(630 mg) 및 KI(27 mg)를 첨가하였다. 반응을 질소 보호 하에 80℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 백색 고체 (15)-1(350 mg, 수율 50.4%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 427.2 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 (15)-2의 제조

화합물 (15)-1(350 mg)을 CH₂Cl₂(1 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 빙욕 하에 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 암모니아를 사용하여 pH를 약 10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질 황색 유성 생성물 (15)-2(230 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI m/z: 327.1 [M+H]⁺.

단계 3. 화합물 (15)의 제조

6-브로모-1,2-디하이드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온((15)-R)(30 mg)을 NMP(1 mL)에 용해시키고, (15)-2(92.58 mg) 및 DIEA(54.95 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사에 적용한 다음, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 (15)(1.0 mg, 수율 1.5%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 459.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.21(s, 1H), 8.58(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.70(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 4.29(s, 2H), 3.74 - 3.57(m, 2H), 3.17(d, J = 5.2 Hz, 6H), 2.76(d, J = 6.9, 3.3 Hz, 2H), 2.51(s, 3H).

실시예 17: 2-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-4-온(화합물 (17))의 제조

단계 1. 화합물 (17)-1의 제조

메틸 2-브로모-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트(900 mg)를 사염화탄소(10 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(746 mg) 및 디벤조일 퍼옥사이드(92.3 mg)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE-EA = 10:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 고체 (17)-1(900 mg, 수율: 74.9%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 315.9 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 (17)-2의 제조

화합물 (17)-1(900 mg)을 무수 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 벤질아민(520 mg) 및 탄산칼륨(671 mg)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 4시간 동안 수행하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE-EA = 1:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 고체 (17)-2(720 mg, 수율: 74%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 340.9 [M+H]⁺.

단계 3. 화합물 (17)-3의 제조

화합물 (17)-2(720 mg)를 테트라하이드로푸란(7 mL) 및 물(3.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(273 mg)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 수행하였다. 이어서, 혼합물을 희석된 염산으로 산성화하고 농축하여 조질 무색 유성 생성물 (17)-3을 수득하였다. MS-ESI m/z: 326.9 [M+H]⁺.

단계 4. 화합물 (17)-4의 제조

화합물 (17)-3을 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)에 용해시키고, EDCI(707 mg), HOBT(293 mg), DIPEA(658 mg) 및 DMAP(53 mg)를 첨가하였다. 반응을 65℃에서 4시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM-MeOH = 25:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 고체 (17)-4(200 mg, 수율: 30%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 308.9 [M+H]⁺.

단계 5~7. 화합물 (17)-7의 제조

(17)-4를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (17)-7을 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 555.1 [M+H]⁺.

단계 8. 화합물 (17)의 제조

화합물 (17)-7(20 mg)을 메탄설폰산(1 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 암모니아를 사용하여 수성 상의 pH를 약 10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM-MeOH = 10:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 농축하여 밝은 황색 고체 (17)(1.8 mg, 수율 11%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 465.1 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.18(s, 1H), 8.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 7.69 - 7.66(m, 1H), 4.30(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.53 - 3.42(m, 4H), 2.86 - 2.73(m, 2H), 2.55(d, J = 5.2 Hz, 4H).

실시예 18: 4-메틸-7-((4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 (18))의 제조

단계 1. 화합물 (18)의 제조

5-(피페라진-1-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온((18)-1)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (18)을 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 460.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.22(s, 1H), 10.92(s, 1H), 10.35(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69(s, 2H), 3.52 - 3.38(m, 4H), 2.84 - 2.70(m, 3H), 2.55 - 2.52(m, 4H).

실시예 19: 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-7-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 (19))의 제조

단계 1. 화합물 (19)의 제조

2-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘(10 mg)을 NMP(1 mL)에 용해시키고, (15)-2(19.67 mg) 및 탄산칼륨(15.14 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 (19)(6.3 mg, 수율 24.4%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 473.1 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.23(s, 1H), 8.70(d, J = 1.0 Hz, 2H), 8.58(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.86(t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.70(s, 2H), 3.40-3.20(m, 4H), 2.77(q, J = 3.5 Hz, 3H).

실시예 20: 6-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴(화합물 (20))의 제조

단계 1. 화합물 (20)의 제조

5-시아노-2-플루오로피리딘을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (20)을 화합물 (19)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 429.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.22(s, 1H), 8.57(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.55(m, 6H), 2.77(q, J = 3.5 Hz, 4H), 2.48(s, 3H).

실시예 21: 5-(3-시아노-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (21))의 제조

단계 1. 화합물 (21)-2의 제조

Tert-부틸 2-시아노피페라진-1-카르복실레이트((21)-1)(260 mg)를 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시키고, 메틸 5-브로모피콜리네이트(169 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(228 mg), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(234 mg) 및 탄산세슘(1.22 g)를 첨가하였다. 반응을 100℃에서 3시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE-EA = 1:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 유성 생성물 (21)-2(300 mg, 수율: 69%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 347.2 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 (21)-3의 제조

화합물 (21)-2(300 mg)를 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 메틸아민(2 mL, 40% wt)의 수용액을 첨가하였다. 반응을 50℃에서 1시간 동안 밀봉된 튜브에서 수행하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM-MeOH = 20:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체 (21)-3(150 mg, 수율: 50%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 346.2 [M+H]⁺.

단계 3. 화합물 (21)-4의 제조

화합물 (21)-3(100 mg)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 암모니아를 사용하여 수성 상의 pH를 약 10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질 밝은 황색 유성 생성물 (21)-4를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI m/z: 246.2 [M+H]⁺.

단계 4. 화합물 (21)의 제조

화합물 (1)-8(20 mg)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해시키고, 조질 생성물 (21)-4, DIPEA(28 mg) 및 요오드화칼륨(2.4 mg)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 농축하여 백색 고체 (21)(1.0 mg, 수율: 3%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 486.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.27(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.45(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.48(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.32(s, 1H), 4.16(d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.90(d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.82(d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.11(dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.83(m, 2H), 2.78(q, J = 4.0 Hz, 6H).

실시예 23: 5-(3-메틸-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (23))의 제조

단계 1~4. 화합물 (23)의 제조

메틸 5-브로모피콜리네이트를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (23)을 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 461.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.15(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.29 - 8.24(m, 1H), 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.61(m, 2H), 7.41 - 7.33(m, 1H), 7.29(s, 1H), 3.67 - 3.53(m, 2H), 3.21 - 3.10(m, 5H), 2.84 - 2.78(m, 1H), 2.78 - 2.72(m, 3H), 2.67 - 2.60(m, 1H), 1.24 - 1.21(m, 3H).

실시예 24: N-메틸-5-(4-(1-(8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (24))의 제조

단계 1. 화합물 (24)-1의 제조

화합물 (1)-7(1 g)을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시킨 후, 활성화된 이산화망가니즈(5.05 g)를 첨가하였다. 반응을 50℃에서 3시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 고체를 여과 제거하고, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 20:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 고체 (24)-1(550 mg, 수율 55%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 257.1 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 (24)-2의 제조

화합물 (24)-1(550 mg)을 무수 테트라하이드로푸란(11 mL)에 용해시키고, 브롬화메틸마그네슘(5.4 mL, THF 중 1 M)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응을 25℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH를 대략 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 20:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체 (24)-2(558 mg, 수율 95%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 273.1 [M+H]⁺.

단계 3. 화합물 (24)-3의 제조

화합물 (24)-2(558 mg)를 염화티오닐(10 mL)에 용해시키고 반응을 25℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 황색 고체 (24)-3(590 mg)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 291.0 [M+H]⁺.

단계 4: 화합물 (24)의 제조

화합물 (24)-3(568.4 mg)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, (1)-R(500.0 mg), DIPEA(1.14 mL) 및 요오드화칼륨(57.1 mg)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 16시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 20:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 고체 (24)(340.0 mg, 수율 42%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 475.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.21(s, 1H), 8.63(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 - 8.35(m, 1H), 8.25(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.67(m, 1H), 3.34 - 3.27(m, 4H), 2.82 - 2.68(m, 5H), 2.69 - 2.56(m, 2H), 2.48 - 2.43(m, 3H), 1.38(d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 90 및 91: (R)-N-메틸-5-(4-(1-(8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (90)) 및 (S)-N-메틸-5-(4-(1-(8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (91))의 제조

화합물 (24)(340 mg)를 키랄 HPLC로 분리하여 2개의 입체이성질체 화합물, 화합물 (90) 및 화합물 (91)을 수득하였다.

실시예 25: 5-(4-(시아노(8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (25))의 제조

단계 1. 화합물 (25)의 제조

화합물 (24)-1(25 mg)을 테트라하이드로푸란(1 mL)에 용해시키고, 트리메틸실릴 시아나이드(11.6 mg) 및 요오드화아연(1.6 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 다음 0℃에서 5분 동안 교반하였다. (1)-R(23.6 mg) 및 트리에틸아민(9.9 mg)의 메탄올 용액(2 mL)을 적가하고, 반응을 50℃에서 16시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 포화 탄산칼륨 수용액으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 15:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 농축하여 백색 고체 (25)(1.2 mg, 수율 2.5%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 486.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.26(s, 1H), 8.68(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43(q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.82(s, 1H), 3.58 - 3.47(m, 4H), 2.81 - 2.70(m, 5H), 2.61 - 2.54(m, 2H), 2.52 - 2.51(m, 3H).

실시예 26: N-메틸-6-(3-메틸-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드(화합물 (26))의 제조

단계 1 화합물 (26)-1의 제조

메틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트(200 mg) 및 tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(243.7 mg)를 디메틸설폭사이드(4 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(480.5 mg)를 첨가하였다. 반응을 100℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체 (26)-1(200.6 mg, 수율 51%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 337.2 [M+H]⁺.

단계 2~4. 화합물 (26)의 제조

(26)-1을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (26)을 화합물 (3)의 합성 경로에서 단계 2-4와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 476.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.53(s, 1H), 8.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.85(m, 1H), 7.80(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.12(m, 2H), 4.02(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.48(d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.37(m, 1H), 3.22(dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 3.03(d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.92 - 2.85(m, 3H), 2.82(dt, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.67(m, 1H), 2.39(ddd, J = 11.6, 9.6, 3.2 Hz, 1H), 1.24(d, J = 6.0 Hz, 3H).

실시예 28: N-메틸-5-(3-메틸-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복사미드(화합물 (28))의 제조

단계 1~4. 화합물 (28)의 제조

메틸 5-브로모피리미딘-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (28)을 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 476.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.16(s, 1H), 8.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.47(m, 3H), 7.67(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.42(d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.95(m, 1H), 2.81(dd, J = 12.4, 8.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.68(m,6H), 2.66 - 2.54(m, 1H), 2.34 - 2.23(m, 1H), 1.13(d, J = 6.0 Hz, 3H).

실시예 29: 5-(4-((7,8-디메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (29))의 제조

단계 1~3. 화합물 (29)-3의 제조

메틸 6-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (29)-3을 화합물 (1)의 합성 경로에서 단계 1-3과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 195.1 [M+H]⁺.

단계 4. 화합물 (29)-4의 제조

화합물 (29)-3(400 mg) 및 2-(디에틸포스포릴)프로판산(432.9 mg)을 DMF(10 mL)에 용해시킨 후, EDCI(790 mg), DMAP(503.3 mg) 및 트리에틸아민(625.3 mg)을 첨가하였다. 반응을 60℃에서 16시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 고체 (29)-4(323.3 mg, 수율 41%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 387.1 [M+H]⁺.

단계 5. 화합물 (29)-5의 제조

화합물 (29)-4(323.3 mg)를 테트라하이드로푸란(160 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(341.6 mg, 60% wt)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 8시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 20:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체 (29)-5(76 mg, 수율 39%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 233.1 [M+H]⁺.

단계 6~8. 화합물 (29)의 제조

(29)-5를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (29)를 화합물 (1)의 합성 경로에서 단계 6-8과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 407.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.74(s, 1H), 8.47 - 8.35(m, 2H), 8.26(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 3.33(t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.77(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.57 - 2.53(m, 4H), 2.49(d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.13(d, J = 1.2 Hz, 3H).

실시예 51: (R)-N-메틸-5-(3-메틸-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (51))의 제조

단계 1~4. 화합물 (51)의 제조

(R)-1-N-Boc-2-메틸피페라진((51)-1)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (51)을 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 475.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.19(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.47-8.27(m, 1H), 8.25(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.43 - 7.34(m, 1H), 4.12(d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.70(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.59(d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.06 - 2.88(m, 2H), 2.84-2.64(m, 7H), 2.61(s, 1H), 2.40-2.20(m, 1H), 1.16(d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 52: (S)-N-메틸-5-(3-메틸-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (52))의 제조

단계 1~4. 화합물 (52)의 제조

(S)-1-N-Boc-2-메틸피페라진((52)-1)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (52)를 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 475.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.19(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.47-8.27(m, 1H), 8.25(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.43 - 7.34(m, 1H), 4.12(d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.70(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.59(d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.06 - 2.88(m, 2H), 2.84-2.64(m, 7H), 2.61(s, 1H), 2.40-2.20(m, 1H), 1.16(d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 53: (S)-N-메틸-5-(2-메틸-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (53))의 제조

단계 1~4. 화합물 (53)의 제조

(S)-4-N-tert-부틸옥시카르보닐-2-메틸피페라진((53)-1)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (53)을 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 475.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.84(s, 1H), 8.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74(m, 1H), 7.17(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.06(m, 1H), 3.80 - 3.63(m, 2H), 3.48 - 3.40(m, 1H), 3.31 - 3.20(m, 1H), 3.01(d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.97 - 2.93(m, 1H), 2.93 - 2.89(m, 3H), 2.81 - 2.72(m, 1H), 2.55(dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.32(m, 1H), 1.25(d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 54: (R)-N-메틸-5-(2-메틸-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (54))의 제조

단계 1~4. 화합물 (54)의 제조

(R)-4-N-tert-부틸옥시카르보닐-2-메틸피페라진((54)-1)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (54)를 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 475.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.84(s, 1H), 8.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74(m, 1H), 7.17(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.06(m, 1H), 3.80 - 3.63(m, 2H), 3.48 - 3.40(m, 1H), 3.31 - 3.20(m, 1H), 3.01(d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.97 - 2.93(m, 1H), 2.93 - 2.89(m, 3H), 2.81 - 2.72(m, 1H), 2.55(dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.32(m, 1H), 1.25(d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 55 및 56: N-메틸-8-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[3',4':4,5]이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복사미드 및 N-메틸-7-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복사미드의 제조

단계 1. 화합물 (55)-1의 제조

메틸 4,5-디아미노피리딘-카르복실레이트(900 mg) 및 벤질옥시카르보닐-글리신(1.24 g)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, EDCI(1.67 g), HOBt(1.98 g) 및 TEA(1.45 g)를 첨가하였다. 반응을 40℃에서 3시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 물에 붓고 여과하여, 조질 백색 고체(800 mg)를 생성하였다. MS-ESI m/z: 359.35 [M+H]⁺. 조질 생성물(500 mg)을 아세트산(5 mL)에 용해시키고 120℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 10:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 유성 생성물 (55)-1(320 mg, 수율: 67%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 341.34 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 (55)-2의 제조

화합물 (55)-1(300 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(574 mg) 및 1,2-디브로모에탄(497 mg)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 5시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 혼합물을 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 20:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체 (55)-2(220 mg, 수율: 68%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 367.38 [M+H]⁺.

단계 3. 화합물 (55)-3의 제조

화합물 (55)-2(220 mg)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 메틸아민(2 mL, 40% wt)의 수용액을 첨가하였다. 반응을 90℃에서 1시간 동안 밀봉된 용기에서 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 10:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 유성 생성물 (55)-3(180 mg, 수율 82%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 366.39 [M+H]⁺.

단계 4. 화합물 (55)-4의 제조

화합물 (55)-3(180 mg)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐(20 mg)을 첨가하였다. 반응을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 농축하여 백색 고체 (55)-4(90 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI m/z: 232.26 [M+H]⁺.

단계 5. 화합물 (55) 및 (56)의 제조

화합물 (55)-4(90 mg)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, (1)-8(60 mg), DIPEA(130 mg) 및 요오드화칼륨(54 mg)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 10:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 농축하여 백색 고체 (55)(18 mg) 및 백색 고체 (56)(16 mg)(수율 33%)을 수득하였다.

(55): MS-ESI m/z: 472.44 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.26(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.83-8.63(m, 1H), 8.63(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.74(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.35(t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.01(d, J = 10.0 Hz, 4H), 3.10(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.87-2.67(m, 3H).

(56): MS-ESI m/z: 472.44 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.26(s, 1H), 8.87(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.87-8.67(m, 1H), 8.63(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.31(t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.00(d, J = 3.3 Hz, 4H), 3.14 - 3.06(m, 2H), 2.85(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.88-2.78(m, 3H).

실시예 57: N-메틸-5-(3-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피콜린아미드(화합물 (57))의 제조

단계 1~4. 화합물 (57)의 제조

메틸 5-브로모피콜리네이트를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (57)을 화합물 (3)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 487.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.28(s, 1H), 8.51(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29(d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.56(s, 2H), 2.99(d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.71(m, 6H), 2.56 - 2.54(m, 1H), 2.42 - 2.39(m, 2H), 2.14 - 2.04(m, 4H), 1.98 - 1.89(m, 2H).

실시예 69: N,6'-디메틸-1'-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-비피리딘]-6-카르복사미드(화합물 (69))의 제조

단계 1~3: 화합물 (69)의 제조

1'-(tert-부틸) 6-메틸 6'-메틸-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1',6(2'H)-디카르복실레이트((69)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (69)를 화합물 (14)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 472.4 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.18(s, 1H), 8.74 - 8.65(m, 2H), 8.55-8.61(m, 1H), 8.04 - 7.96(m, 2H), 7.70-7.76(m, 1H), 6.40 - 6.35(m, 1H), 3.95 - 3.90(m, 2H), 3.19(s, 1H), 3.01 - 2.91(m, 2H), 2.84 - 2.80(m, 3H), 2.73-2.79(m , 3H), 2.28(s, 1H), 1.94-2.05(m, 1H) , 1.13(m , 3H).

실시예 70: N-메틸-5-(2-메틸-1-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드(화합물 (70))의 제조

단계 1: 화합물 (70)-1의 제조

화합물 (69)-2(49 mg)를 무수 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 탄소 상 wt 10% 습윤 팔라듐을 첨가하였다. 반응을 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 농축하여 조질 생성물 (70)-1(50 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI m/z: 334.4 [M+H]⁺.

단계 2~3: 화합물 (70)의 제조

((70)-1)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (70)을 화합물 (69)의 합성 경로에서 단계 2-3과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 474.50 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.19(s, 1H), 8.69(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56-8.62(m, 1H), 8.49-8.55(m, 1H), 7.92-7.99(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.74 - 7.68(m, 1H), 4.22(d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.84(d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.72(d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.18(m, 1H), 2.98-3.1(m, 1H), 2.85 - 2.73(m, 6H), 2.62-2.67(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.79 - 1.59(m, 3H), 1.17(m, 3H).

실시예 71: N-메틸-5-(1-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드(화합물 (71))의 제조

단계 1~3: 화합물 (71)의 제조

((14)-2)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (71)을 화합물 (70)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 460.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.24(s, 1H), 8.74 - 8.67(m, 1H), 8.57(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.82(m, 1H), 7.67(s, 1H), 3.68(s, 2H), 3.19 - 3.10(m, 1H), 2.94(d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.69(m, 6H), 2.22 - 2.10(m, 2H), 1.86 - 1.66(m, 4H).

실시예 72: 5-(2-시아노-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (72))의 제조

단계 1~4: 화합물 (72)의 제조

tert-부틸 3-시아노피페라진-1-카르복실레이트((72)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (72)를 화합물 (21)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 486.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.62(s, 1H), 8.55(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.60(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 3.81(d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.15(d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.05 - 2.95(m, 2H), 2.83 - 2.74(m, 6H), 2.69(s, 1H), 2.58 - 2.53(m, 1H), 2.38 - 2.30(m, 1H), 2.21 - 2.12(m, 1H).

실시예 73: 5-(2-(시아노메틸)-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (73))의 제조

단계 1~4: 화합물 (73)의 제조

tert-부틸 3-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트((73)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (73)을 화합물 (72)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 500.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.28(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.42(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.49 - 7.40(m, 1H), 4.63(s, 1H), 3.78(s, 1H), 3.67(d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.10(m, 1H), 3.05 - 2.64(m, 9H), 2.43 - 2.24(m, 3H).

실시예 74: 5-(2-(메톡시메틸)-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (74))의 제조

단계 1~4: 화합물 (74)의 제조

tert-부틸 3-(메톡시메틸)피페라진-1-카르복실레이트((74)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (74)를 화합물 (73)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 505.3 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.98(s, 1H), 8.63(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78(q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.08 - 4.00(m, 1H), 3.87(t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.67(m, 2H), 3.50(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.35(dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.27(s, 3H), 3.20(dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.10(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.00(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.90(d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.43(dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 2.39-2.32(m, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 2.10-2.02(m, 1H).

실시예 75: 5-(2-(하이드록시메틸)-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (75))의 제조

단계 1~4: 화합물 (75)의 제조

tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트((75)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (75)를 화합물 (21)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 491.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.23(s, 1H), 8.56(d, J = 10.2 Hz, 2H), 8.26(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.51(dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.27 - 6.01(m, 1H), 4.14 - 3.94(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.45(s, 3H), 3.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.61(m, 7H), 2.18 - 1.93(m, 2H).

실시예 76: N-메틸-5-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드(화합물 (76))의 제조

단계 1~4: 화합물 (76)의 제조

tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트((76)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (76)을 화합물 (21)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 529.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.34(s, 1H), 8.57(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43(q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.07(m, 1H), 3.81 - 3.68(m, 2H), 3.63(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.26(m, 2H), 3.15(d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.96(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.68(m, 5H), 2.47 - 2.44(m, 1H), 2.31 - 2.20(m, 1H).

실시예 77: 5-(3,3-디메틸-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (77))의 제조

단계 1~4: 화합물 (77)의 제조

tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트((77)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (77)을 화합물 (21)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 489.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.20(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.36(q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.39(d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.31 - 3.24(m, 2H), 3.21(s, 2H), 2.81 - 2.73(m, 6H), 2.54 - 2.50(m, 2H), 1.17(s, 6H).

실시예 78: N-메틸-5-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피콜린아미드(화합물 (78))의 제조

단계 1~4: 화합물 (78)의 제조

tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트((78)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (78)을 화합물 (21)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 487.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.17(s, 1H), 8.55(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40(q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 3.45(s, 3H), 3.26(s, 2H), 2.91(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.78(dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 5H), 0.77 - 0.59(m, 4H).

실시예 79: N-메틸-5-(1-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드(화합물 (79))의 제조

단계 1~3: 화합물 (79)의 제조

메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트((79)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (79)를 화합물 (14)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 459.5 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.22(s, 1H), 9.07(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.89(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.81(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.59(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 3.81(s, 2H), 3.26(s, 2H), 2.82(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.78(q, J = 3.5 Hz, 3H), 2.72(d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.66(s, 2H).

실시예 80 및 81: N,3'-디메틸-1'-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-비피리딘]-6-카르복사미드(화합물 (80)) 및 N,5'-디메틸-1'-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-비피리딘]-6-카르복사미드(화합물 (81))의 제조

단계 1. 화합물 (80)-2의 제조

2개의 이중 결합 이성질체를 함유하는 화합물 ((80)-1)(250 mg), (6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)보론산(157.2 mg), Pd(PPh₃)₄(83 mg), Na₂CO₃(153 mg) 및 LiCl(61 mg)을 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 수행하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하였다. 용리액을 수집하고 농축하여 밝은 황색 유성 생성물(100 mg, 수율: 41%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 333.40 [M+H]⁺.

단계 2~4. 화합물 (80) 및 화합물 (81)의 제조

2개의 이중 결합 이성질체를 함유하는 ((80)-2)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (80) 및 화합물 (81)을 화합물 (14)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

화합물 (80): MS-ESI m/z: 472.4 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.28(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.66(d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.74(s, 1H), 6.21(s, 1H), 3.83(d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.72(d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 3.14(s, 2H), 2.99(s, 1H), 2.81(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.78(d, J = 3.4 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.9 Hz, 3H).

화합물 (81): MS-ESI m/z: 472.4 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.23(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.46(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.77(d, J = 49.1 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 3.61(m, 2H), 3.14(m, J = 4.6 Hz, 2H), 3.01(m, 2H), 2.81(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.78(m, 3H), 1.23 - 1.16(s, 3H).

실시예 82: N-메틸-1'-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-5-카르복사미드(화합물 (82))의 제조

단계 1~3: 화합물 (82)의 제조

1'-(tert-부틸) 5-메틸 3',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1',5(2'H)-디카르복실레이트((82)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (82)를 화합물 (14)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 458.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.22(s, 1H), 8.93(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66 - 8.51(m, 2H), 8.13(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.71(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 3.79(s, 2H), 3.37(s, 2H), 3.21(s, 2H), 2.80 - 2.75(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.73 - 2.61(m, 2H).

실시예 83: 5-메틸-2-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-4-온(화합물 (83))의 제조

단계 1~7: 화합물 (83)의 제조

메틸 2-브로모-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트((83)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (83)을 화합물 (17)의 합성 경로에서 단계 1-7과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 479.1 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.26(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.69(s, 1H), 4.38(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.49 - 3.44(m, 4H), 2.99(s, 3H), 2.77(q, J = 3.5 Hz, 3H), 2.56(t, J = 5.1 Hz, 4H).

실시예 84: 4-메틸-7-((4-(2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 (84))의 제조

단계 1. 화합물 (84)의 제조

6-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온((84)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (84)를 화합물 (15)의 합성 경로에서 단계 3과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 473.4 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.5(s, 1H) 8.66(d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 6.99(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 4.31(s, 2H), 3.73(d, J = 11.5 Hz, 4H), 3.12(d, J = 26.9 Hz, 2H), 2.86(d, J = 50.8 Hz, 2H), 2.64(s, 2H), 2.33(d, J = 40.0 Hz, 3H), 2.06(s, 3H).

실시예 85: 5-(4-((7-시아노-8-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (85))의 제조

단계 1. 화합물 (85)-2의 제조

((85)-1)(50 mg) 및 2-시안아세틸 클로라이드(53 mg)를 THF(2 mL)에 용해시키고 0℃에서 5분 동안 반응시켰다. DIPEA(66 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 복귀시키고 2시간 동안 계속 반응시켰다. 종료 시, 물을 첨가하여 반응물을 ??칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 9:1]로 정제하고, 용리액을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체 ((85)-2)(40 mg, 수율: 64%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 244.1 [M+H]⁺.

단계 2~4. 화합물 (85)의 제조

메틸 6-아세틸-5-아미노니코티네이트((85)-2)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (85)를 화합물 (1)의 합성 경로에서 단계 6-8과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 418.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.58(s, 1H), 8.71(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.35(t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.01(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.93(s, 3H), 2.69(t, J = 5.0 Hz, 4H).

실시예 86: (S)-5-(2-시아노-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (86))의 제조

단계 1~4. 화합물 (86)의 제조

tert-부틸 (S)-3-시아노피페라진-1-카르복실레이트((86)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (86)을 화합물 (21)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 486.1 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.35(s, 1H), 8.63(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56(q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.42(s, 1H), 3.85 - 3.70(m, 3H), 3.16(d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.01(d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.82 - 2.76(m, 5H), 2.56(dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.32(m, 1H).

실시예 87: (R)-N-메틸-5-(3-메틸-4-((4-메틸-2-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드((화합물 (87))의 제조

단계 1. 화합물 (87)의 제조

((2)-7) 및 (51)-4를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (87)을 화합물 (2)의 합성 경로에서 단계 7과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 475.4 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.25(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.39(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36(m, 2H), 4.09(d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.73(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.66(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.58(d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.02(t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.84(m, 2H), 2.82 - 2.75(m, 4H), 2.74 - 2.70(m, 3H), 2.70 - 2.65(m, 1H), 1.16(d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 88: (R)-N-메틸-5-(2-메틸-4-((4-메틸-2-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드((화합물 (88))의 제조

단계 1. 화합물 (88)의 제조

((2)-7) 및 (54)-4를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (88)을 화합물 (2)의 합성 경로에서 단계 7과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 475.4 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.87 - 11.74(m, 1H), 9.12(s, 1H), 8.38(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.23(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.36(dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.25(s, 1H), 3.79(d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.07(m, 1H), 2.99(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79(d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.72(d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.42(dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.26(m, 1H), 1.20(d, J = 6.5 Hz, 3H).

실시예 89: N-메틸-1'-((4-메틸-2-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-비피리딘]-6-카르복사미드((화합물 (89))의 제조

단계 1. 화합물 (89)의 제조

((2)-7) 및 (14)-3을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (89)를 화합물 (2)의 합성 경로에서 단계 7과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 458.4 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.30(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.77 - 8.68(m, 1H), 8.06 - 7.95(m, 2H), 7.40(s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.04(d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.57(s, 1H), 3.25(d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.82(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.77 - 2.74(m, 1H), 2.74 - 2.70(m, 3H), 2.65 - 2.60(m, 2H).

실시예 92: (S)-5-(3-시아노-4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드((화합물 (92))의 제조

단계 1~4. 화합물 (92)의 제조

tert-부틸 (S)-2-시아노피페라진-1-카르복실레이트((92)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (92)를 화합물 (21)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 486.1 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.30(s, 1H), 8.62(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.33(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.33(s, 1H), 4.23 - 4.11(m, 2H), 3.95 - 3.80(m, 3H), 3.19 - 3.08(m, 2H), 2.94 - 2.81(m, 3H), 2.81 - 2.74(m, 4H).

실시예 93: 6-플루오로-N-메틸-5-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드((화합물 (93))의 제조

단계 1~3. 화합물 (93)의 제조

tert-부틸 4-(2-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (93)을 화합물 (21)의 합성 경로에서 단계 2-4와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 479.5 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.18(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.42(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.64 - 7.52(m, 1H), 3.73- 7.68(m, 3H), 3.19(s, 4H), 2.77(t, J = 4.0 Hz, 6H), 2.60(s, 3H).

실시예 94: 5-(4-((4-플루오로-3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드((화합물 (94))의 제조

단계 1. 화합물 ((94)-2)의 제조

3목 플라스크에서, 에틸 n-프로피오네이트(3.82 g) 및 초건조 테트라하이드로푸란(150 mL)을 첨가하고 혼합물을 -78℃로 질소 보호 하에 냉각시켰다. 리튬디이소프로필아미드(2 M, 28.12 mL)를 반응 시스템에 적가한 후, ((94)-1)(2.24 g, 40 mL)의 테트라하이드로푸란 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 반응시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트(20:1-10:1)]로 정제하였다. 황색 고체 ((94)-2)를 수득하였다((94)-2)(540 mg, 수율: 22.5%). MS-ESI m/z: 256.2 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 ((94)-3)의 제조

고압멸균기에서, ((94)-2)(520 mg), Pd(dppf)Cl₂(149 mg), 트리에틸아민(618 mg), N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 및 메탄올(5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 일산화탄소 분위기(2 MPa) 하에 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트(10:1-3:1)]로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체 ((94)-3)(270 mg, 수율: 56.4%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 236.3 [M+H]⁺.

단계 3. 화합물 ((94)-4)의 제조

반응 플라스크에서, ((94)-3)(270 mg) 및 테트라하이드로푸란(6 mL)을 첨가하였다. 빙욕 하에, LiBH₄(1.73 mL, THF 중 2 M)의 테트라하이드로푸란 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄-메탄올(100:1-10:1)]로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체 ((94)-4)(150 mg, 수율: 63.1%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 208.4 [M+H]⁺.

단계 4. 화합물 ((94)-5)의 제조

반응 플라스크에서, ((94)-4)(150 mg) 및 염화티오닐(5 mL)를 첨가하고 혼합물을 70℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 고체 ((94)-5)(165 mg, 수율: 100%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 226.3 [M+H]⁺.

단계 5. 화합물 (94)의 제조

반응 플라스크에서, ((94)-5)(165 mg), (1)-R(240 mg), 탄산칼륨(250 mg) 및 아세토니트릴(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄-메탄올(100:1-10:1)] 및 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 (94)(60 mg, 수율: 20.3%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 410.3 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 11.91(s, 1H), 8.42-8.37(m, 1H), 8.27(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.26(dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.62(s, 2H), 3.38-3.33(m, 4H), 2.78(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.56-2.53(m, 4H), 2.02(d, J = 2.4 Hz, 3H).

실시예 95: N-(메틸- d ₃ )-5-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드((화합물 (95))의 제조

단계 1. 화합물 (95)의 제조

N-(메틸-d ₃ )-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드((95)-1)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (95)를 화합물 (1)의 합성 경로에서 단계 8과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 464.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.23(s, 1H), 8.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.27(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 3.38 - 3.26(m, 6H), 2.83 - 2.72(m, 2H), 2.57- 2.52(m, 3H).

실시예 96: N-(2-하이드록시에틸)-5-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드((화합물 (96))의 제조

단계 1. 화합물 (96)-2의 제조

화합물 ((96)-1)(100 mg)을 DMF(2 mL)에 용해시킨 후, 에탄올아민(38 mg), HATU(237 mg) 및 디이소프로필에틸아민(201 mg)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 진행시켰다. 반응 종료 후, 상 분리를 위해 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 크로마토그래픽 플레이트 [용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 1:2]에서 정제하여, 백색 고체 ((96)-2)(100 mg, 수율: 88%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 351.2 [M+H]⁺.

단계 2~3. 화합물 (96)의 제조

5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피콜린산((96)-2)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (96)을 화합물 (21)의 합성 경로에서 단계 3-4와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 491.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.23(s, 1H), 8.58(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.78(t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 3.56 - 3.45(m, 2H), 3.39 - 3.26(m, 6H), 2.85 - 2.74(m, 3H), 2.58 - 2.55(m, 3H).

실시예 97: 5-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피콜린아미드((화합물 (97))의 제조

단계 1. 화합물 (97)-1의 제조

화합물 ((96)-1)(400 mg)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시켰다. DMF(20 mg) 및 옥살릴 클로라이드(330 mg)를 빙욕 하에 적가하고, 반응을 실온에서 20분 동안 진행시켰다. 이어서, 혼합물을 농축하여 조질 생성물 ((97)-1)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 2. 화합물 (97)-2의 제조

조질 생성물 ((97)-1)(200 mg)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해시키고, DIPEA(238 mg)를 첨가하였다. 트리플루오로에틸아민(121.6 mg)을 빙욕 하에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 ??칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 15:1]로 정제하여 백색 고체 ((97)-2)(30 mg)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 389.2 [M+H]+.

단계 3~4. 화합물 (97)의 제조

(97)-2를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (97)을 화합물 (96)의 합성 경로에서 단계 2-3과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 529.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.24(s, 1H), 8.92(t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.67(m, 1H), 7.43(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.96(m, 2H), 3.73(s, 2H), 3.44 - 3.36(m, 3H), 3.31(s, 1H), 2.83 - 2.74(m, 4H), 2.63 - 2.55(m, 3H).

실시예 98: N-에틸-5-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드((화합물 (98))의 제조

단계 1~3. 화합물 (98)의 제조

((97)-1) 및 EtNH₂를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (98)을 화합물 (97)의 합성 경로에서 단계 2-4와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 475.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.23(s, 1H), 8.58(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.40(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 3.31 - 3.2(m, 8H), 2.87 - 2.73(m, 2H), 2.60- 2.55(m, 3H), 1.25 - 1.08(m, 3H).

실시예 99: N-사이클로프로필-5-(4-((8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드((화합물 (99))의 제조

단계 1~3. 화합물 (99)의 제조

((97)-1)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (99)를 화합물 (97)의 합성 경로에서 단계 2-4와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 487.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.23(s, 1H), 8.58(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.40(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 3.72(s, 1H), 3.31 - 3.2(m, 9H), 2.87 - 2.73(m, 1H), 2.60- 2.55(m, 3H), 1.25 - 1.08(m, 4H).

실시예 100: 5-(4-((7-(디플루오로메틸)-8-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드((화합물 (100))의 제조

단계 1. 화합물 ((100)-1)의 제조

화합물 ((29)-3)(1 g)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 디에틸 (2-클로로-2-옥소에틸)포스포네이트(3.3 g)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민(2.61 g)을 천천히 적가하고, 혼합물을 실온으로 되돌렸다. 반응 종료 후, 반응물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: EA/PE =(10%-40%)]로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 진 노랑색 액체 ((100)-1)(860 mg, 수율 44.8%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 373.2 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 ((100)-2)의 제조

화합물 ((100)-1)(410 mg) 및 탄산칼륨(760.9 mg)를 N,N-디메틸아세트아미드(15 mL)에 용해시키고 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 혼합물을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: DCM/MeOH = 20:1]로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체 ((100)-2)(150 mg, 수율:62.5%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 219.2 [M+H]⁺.

단계 3. 화합물 ((100)-3)의 제조

화합물 ((100)-2)(50 mg), 소듐 트리플루오로메탄설피네이트(63.3 mg) 및 Mn(OAc)₃·2H₂O(184.3 mg)를 아세트산(2 mL)에 용해시키고 50℃에서 15분 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 농축하고, 실리카 겔 플레이트 크로마토그래피 [용리액: PE/EA = 1:1]로 정제하여 갈색 고체 ((100)-3)(16 mg, 수율 26.2%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 269.2 [M+H]⁺.

단계 4~6. 화합물 (100)의 제조

((100)-3)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (100)을 화합물 (1)의 합성 경로에서 단계 6-8과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 443.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.10(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.42 - 8.37(m, 1H), 8.27(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.47 - 7.33(m, 1H), 3.75 - 3.65(m, 3H), 2.81- 2.75(m, 4H), 2.72- 2.65(m, 4H), 2.61 - 2.54(m, 3H), 2.49 - 2.45(m, 3H).

실시예 101: 5-(4-((4-플루오로-8-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드((화합물 (101))의 제조

단계 1. 화합물 ((101)-2)의 제조

화합물 ((101)-1)(200 mg)을 디클로로메탄(6 mL)에 현탁시켰다. 빙욕 조건 하에, 보론 트리플루오라이드 에테레이트(990 mg) 및 제논 디플루오라이드(233.6 mg)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 진행시켰다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH를 ~7로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: DCM/MeOH = 20:1]로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 옅은 황색 고체 ((101)-2)(90 mg, 수율: 42%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 305.2 [M+H]⁺

단계 2~4. 화합물 (101)의 제조

((100)-2)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (101)을 화합물 (1)의 합성 경로에서 단계 6-8과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 479.4 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.60 - 12.04(m, 1H), 8.41(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 3.37(s, 4H), 2.78(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.69 - 2.60(m, 7H).

실시예 102: 5-(4-((4-플루오로-2-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드((화합물 (102))의 제조

단계 1. 화합물 ((102)-2)의 제조

3목 플라스크에서, 에틸 아세테이트(3.52 g) 및 초건조 테트라하이드로푸란(150 mL)을 첨가하고 -78℃로 질소 보호 하에 냉각시켰다. 리튬디이소프로필아미드(2 M, 30.0 mL)를 반응 시스템에 적가한 후, ((102)-1)(2.39 g, 40 mL)의 테트라하이드로푸란 용액을 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 반응시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 20:1]로 정제하여 황색 고체 ((102)-2)(570 mg, 수율:23.7%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 242.2 [M+H]⁺.

단계 2. 화합물 ((102)-3)의 제조

반응 플라스크에서, ((102)-2)(492 mg), 소듐 트리플루오로메탄설피네이트(955 mg), 및 아세트산(10 mL)을 첨가한 후, Mn(OAc)₃·2H₂O(2.19 g)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 건조시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 20:1]로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체 ((102)-3)(140 mg, 수율: 22.2%)을 수득하였다. MS-ESI m/z: 310.0 [M+H]⁺.

단계 3. 화합물 ((102)-4)의 제조

반응 플라스크에서, ((102)-3)(119 mg, 0.39 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(27 mg), tert-부틸디메틸[(트리부틸스탄닐)메톡시]실란(335 mg) 및 1,4-디옥산(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 질소 보호 하에 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% KF 수용액을 천천히 적가하여 반응물을 ??칭하였다. 침전된 고체를 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 30:1]로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체 ((102)-4)(90 mg, 수율: 62.5%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 376.1 [M+H]⁺.

단계 4. 화합물 ((102)-5)의 제조

반응 플라스크에서, ((102)-4)(90 mg), 테트라하이드로푸란(3 mL) 및 염산의 수용액(2M, 1 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄-메탄올 = 100:1]로 정제하였다. 용리액을 수집하고 용매를 감압 하에 증발시켜 옅은 황색 고체 ((102)-5)(51 mg, 수율: 81.5%)를 수득하였다. MS-ESI m/z: 262.1 [M+H]⁺.

단계 5~6. 화합물 (102)의 제조

((102)-5)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (102)를 화합물 (1)의 합성 경로에서 단계 7-8과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 464.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.75(s, 1H), 8.50-8.45(m, 1H), 8.34(d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 4.53(s, 1H), 4.13-4.02(m, 2H), 3.43-3.31(m, 4H), 3.25-3.16(m, 3H), 2.80(d, J = 5.2 Hz, 3H).

실시예 103: 5-(4-((8-플루오로-7-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드((화합물 (103))의 제조

단계 1~5. 화합물 (103)의 제조

5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민((103)-1)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 (103)을 화합물 (102)의 합성 경로에서 단계 1 및 단계 3-6과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 411.4 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.02(s, 1H), 8.48(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.41(dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.69(s, 2H), 3.44-3.34(m, 4H), 2.79(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.58-2.56(m, 4H), 2.07(d, J = 2.8, 3H).

실시예 104: (R)-5-(4-((7-(디플루오로메틸)-8-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드((화합물 (104))의 제조

단계 1. 화합물 (104)의 제조

((100)-5)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (104)를 화합물 (1)의 합성 경로와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 457.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.08(s, 1H), 8.56(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34(m, 1H), 4.13(d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.70(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.59(d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.43(d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.06 - 2.87(m, 2H), 2.78(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.71(s, 3H), 2.69 - 2.56(m, 3H), 1.17(d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 105: (R)-5-(4-((7-(디플루오로메틸)-8-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드((화합물 (105))의 제조

단계 1. 화합물 (105)의 제조

((100)-5)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (105)를 화합물 (1)의 합성 경로에서 단계 8과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 457.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.19(s, 1H), 8.56(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.35(m, 1H), 8.20(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75(d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.54(m, 2H), 3.20 - 3.04(m, 2H), 2.94(d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.78(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.72(d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.40- 2.35(m, 2H), 2.30 - 2.20(m, 1H), 1.14(d, J = 6.5 Hz, 3H).

실시예 106: 1'-((7-(디플루오로메틸)-8-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-비피리딘]-6-카르복사미드((화합물 (106))의 제조

단계 1. 화합물 (106)의 제조

((100)-5)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (106)을 화합물 (1)의 합성 경로에서 단계 8과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 440.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.13(s, 1H), 8.70 - 8.67(m, 2H), 8.56(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 2H), 7.70(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23(m, 1H), 6.42(s, 1H), 3.77(s, 2H), 3.32-3.29(m, 2H), 3.17(dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 2H), 2.81(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.71(s, 3H), 2.58-2.54(m, 2H).

실시예 107: (R)-5-(4-((7,8-디메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (107))의 제조

단계 1: 화합물 (107)의 제조

(29)-7 및 (51)-4를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (107)을 화합물 (29)의 합성 경로에서 단계 8과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 421.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.70(s, 1H), 8.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38(q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.70(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.59(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.38(m, 2H), 3.02 - 2.91(m, 1H), 2.84 - 2.69(m, 4H), 2.64 - 2.55(m, 1H), 2.52 - 2.51(m, 3H), 2.34 - 2.24(m, 1H), 2.13(s, 3H), 1.19(d, J = 6.0 Hz, 3H).

실시예 108: (S)-5-(4-((7,8-디메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(화합물 (108))의 제조

단계 1: 화합물 (108)의 제조

(29)-7 및 (52)-4를 출발 물질로 사용하여, 화합물 (108)을 화합물 (29)의 합성 경로에서 단계 8과 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI m/z: 421.2 [M+H]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.70(s, 1H), 8.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38(q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.70(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.59(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.38(m, 2H), 3.02 - 2.91(m, 1H), 2.84 - 2.69(m, 4H), 2.64 - 2.55(m, 1H), 2.52 - 2.51(m, 3H), 2.34 - 2.24(m, 1H), 2.13(s, 3H), 1.19(d, J = 6.0 Hz, 3H).

생물학적 검정

실험예 1: PARP 효소 활성 검정 및 포획 검정

1. PARP 효소 활성 검정

실험 재료: PARP1 검정 키트, 구체적으로 384-웰 화학발광 검정 키트(카탈로그 번호: #80551)는 미국 소재의 BPS Bioscience에서 구입하였다.

실험 원리: PARP는 NAD+에서 표적 기질로 ADP-리보스 잔기의 전달을 촉매하여 리보실화를 통해 단백질을 변형시킬 수 있다. 이 실험은 PARP1에 의해 히스톤의 폴리(ADP-리보실화)를 검출함으로써 PARP1 효소 활성을 측정한다.

시약 및 테스트 화합물 준비: 키트에 포함된 10x 검정 완충액을 증류수를 사용하여 1x로 희석하였다. 테스트 화합물(스톡 농도 10 mM)을 DMSO 용액을 사용하여 10 μM로 희석한 다음 1:3 비율로 연속으로 희석하였다. 연속으로 희석된 화합물을 1x 검정 완충액을 사용하여 10-배 추가로 희석하였다.

실험 방법: 절차는 키트의 지침에 따라 수행하였다:

1. 5x 히스톤 혼합물을 PBS를 사용하여 1x로 희석하고, 25 μL를 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.

2. 인큐베이션 후, 세척을 위해 PBST(0.05% Tween 20) 100 μL를 각 웰에 첨가하고, 3회 반복하였다. 이어서, 차단 용액 100 μL를 각 웰에 첨가하고 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다.

3. 인큐베이션 후, 웰을 PBST로 3회 세척한 다음, 10x 검정 완충액 1.25 μL, 10x PARP 검정 혼합물 1.25 μL, 활성화 DNA(5x) 2.5 μL 및 증류수 7.5 μL를 각 웰에 첨가하였다.

4. 그런 다음, 희석된 테스트 화합물 2.5 μL를 각 웰에 첨가하였다. 양성 대조군 및 음성 대조군에는 동일한 농도의 DMSO를 함유하는 1x 검정 완충액을 첨가하였다.

5. 다음으로, 2.5 ng/μL PARP1 효소 10 μL를 테스트 화합물 및 양성 대조군에 첨가한 반면, 1x 검정 완충액 10 μL를 음성 대조군에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.

6. 스트렙타비딘-HRP를 차단 용액과 1:50으로 희석하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 희석된 스트렙타비딘-HRP 용액 25 μL를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.

7. 인큐베이션 후, 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 동일한 부피의 혼합된 기질 A 및 기질 B 50 μL를 첨가하였다. 발광 신호를 Synergy HTX 다중 모드 판독기에서 즉시 판독하였다.

8. 데이터 분석은 GraphPad Prism 8.0 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 억제율 % = 100 * (양성 대조군의 평균 발광 신호 - 화합물의 발광 신호) / (양성 대조군의 평균 발광 신호 - 음성 대조군의 평균 발광 신호). IC₅₀ 값은 억제율 백분율에 대한 화합물 농도의 로그를 플롯팅함으로써 수득하였다.

테스트 결과: PARP1에 대한 화합물의 효소 억제 효과는 표 1에 제시되어 있다.

표 1: PARP1에 대한 화합물의 효소 억제 활성

2. PARP1/PARP2 포획 검정

실험 재료 및 시약:

완충액 제조:

10 mM 인산칼륨(pH=7.9), 50 mM 염화나트륨, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 0.05% 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르, 1 mM 디티오트레이톨.

실험 방법:

1. PARP1, PARP2 및 GST-Tb 항체를 포함하는 4x 효소 반응 혼합물을 완충액으로 제조하고 효소 반응 혼합물 4 μL를 384-웰 플레이트에 첨가하였다.

2. 4x PARP1 및 PARP2 프로브 반응 혼합물을 완충액으로 제조하고 프로브 반응 혼합물 4 μL를 384-웰 플레이트에 첨가하였다.

3. 일련의 구배 희석된 화합물을 제조하고 희석된 화합물 4 μL를 384-웰 플레이트에 첨가하고, 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다.

4. 인큐베이션 후, 4x NAD 반응 혼합물 4 μL를 384-웰 플레이트에 첨가하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.

5. 인큐베이션 후, 플레이트를 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다.

6. 데이터 분석: 억제율 백분율을 다음과 같이 계산하였다: 억제율(%) = (화합물 그룹 판독 - 블랭크 그룹 판독) / (비히클 대조군 판독 - 블랭크 그룹 판독).

테스트 결과: PARP1 및 PARP2 포획에 대한 화합물의 억제 효과는 각각 표 2-1 및 2-2에 제시되어 있다.

표 2-1: PARP1 포획에 대한 화합물의 억제 효과

표 2-2: PARP2 포획에 대한 화합물의 억제 효과

실험 결론: 본 출원의 실시예 화합물은 PARP1 효소 활성에 대한 유의한 억제 효과를 나타낸다. PARP1 및 PARP2에 대한 포획 검정에서, 실시예 화합물은 PARP2에 비해 PARP1 기능을 억제하는 데 있어서 분명한 선택성을 보여준다.

실험예 2: 세포 증식 검정

실험 재료: MDA-MB-436 또는 UWB1.289 세포주를 Cobioer Biosciences Co. Ltd.(중국 난징시 소재)에서 구입하였다. STR 식별 결과는 완전 일치하였고, 마이코플라즈마 테스트는 음성이었다. MDA-MB-436 세포를 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1% 인슐린 및 16 μg/mL 글루타티온을 함유하는 DMEM 완전 배지에서 배양하였고; UWB1.289 세포를 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 RMPI1640 완전 배지에서 배양하였다.

실험 방법:

1. MDA-MB-436 또는 UWB1.289 세포를 로그 성장 단계에 도달할 때까지 전술한 배지에서 배양하였다(배양 조건: 37℃, 공기 중 5.0% CO₂). 이어서, 세포를 0.25% EDTA를 함유하는 트립신으로 소화시키고, 1000 rpm으로 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 세포 배양 배지를 첨가하고, 계수 후 세포 현탁액을 2 x 10⁴/mL로 조정하였다. 웰 당 세포 현탁액 135 μL를 취하고 96-웰 세포 배양 플레이트에서 16시간 동안 배양하였다(배양 조건: 37℃, 공기 중 5.0% CO₂).

2. 10 mM의 농도로 저장된 테스트 화합물을 DMSO로 2.5배 희석한 다음 1:3 구배(9개 구배)로 연속으로 희석하였다. 구배 희석된 샘플을 무혈청 배지로 40배 추가로 희석하고, 각각 15 μL씩 96-웰 세포 배양 플레이트에 첨가하였다. 양성 대조군은 동일한 농도의 DMSO를 함유하는 무혈청 배지를 받았고, 음성 대조군은 세포가 없는 배지를 받았다. 이어서, 세포를 추가 7일 동안 배양하였다.

3. 배양 기간 후, 세포 배양 플레이트를 실온에서 30분 동안 두었다. 이어서, CellCounting-Lite 2.0 시약(Vazyme, #DD1101) 100 μL를 각 웰에 첨가하고, 완전히 혼합하고, 실온에서 10분 동안 암실에서 인큐베이션하였다. 발광 신호는 Synergy HTX 다중 모드 판독기를 사용하여 판독하였다.

4. 데이터 분석은 GraphPad Prism 8.0 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 억제율(%)은 100 * (양성 대조군의 평균 발광 신호 - 화합물의 발광 신호)/(양성 대조군의 평균 발광 신호 - 음성 대조군의 평균 발광 신호)로 계산하였다. IC₅₀ 값은 억제율 백분율에 대한 화합물 농도의 로그를 플롯팅함으로써 수득하였다.

테스트 결과: UWB1.289 난소암 세포의 증식에 대한 화합물의 억제 활성은 표 3에 제시되어 있다.

표 3: 세포 증식에 대한 억제 활성

MDA-MB-436 유방암 세포의 증식에 대한 화합물의 억제 활성은 표 4에 제시되어 있다.

표 4: 세포 증식에 대한 억제 활성

실험 결론: 본 출원의 실시예에서 화합물은 UWB1.289 난소암 세포 및 MDA-MB-436 유방암 세포의 증식에 대한 강한 억제 활성을 나타낸다.

실험예 3: 간 마이크로솜 대사 검정

실험 재료: 혼합된 CD1 마우스 간 마이크로솜 효소 단백질은 Xenotech(#M1000)에서 구입하였고, NADPH는 Abmole(#M9076)에서 구입하였다.

실험 방법:

1. 간 마이크로솜 효소 반응 시스템에, 포스페이트 완충액 210 μL를 첨가한 후, 20 mg/mL의 농도의 간 마이크로솜 효소 12.5 μL를 첨가하였다. 이어서, 10 mM 농도의 NADPH 25 μL를 시스템에 첨가하고, 잘 혼합하고, 37℃ 수조에서 10분 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다.

2. 10 mM의 농도로 저장된 테스트 화합물을 DMSO를 사용하여 100 μM로 희석하였다. 이어서, 희석된 테스트 화합물 2.5 μL를 반응 시스템에 첨가하고, 잘 혼합하고, 37℃ 수조에서 진탕하면서 인큐베이션하였다.

3. 0.5, 5, 10, 20, 30 및 60분에, 효소 반응 혼합물 25 μL를 취하고 내부 표준물로서 덱사메타손을 함유하는 차가운 아세토니트릴 125 μL에 첨가하였다. 혼합물을 4000 g으로 20분 동안 원심분리하고, 상청액을 동일한 부피의 증류수와 혼합하였다. 이어서, 혼합된 샘플을 액체 크로마토그래피-질량 분석법에 의한 정량적 분석에 적용하였다.

4. 시험관내 약물 대사 반감기 및 약물 제거율의 계산:

t_1/2 = -0.693/k.(k: 인큐베이션 시간 대비 잔류 약물 백분율의 자연 로그의 선형 회귀 기울기).

시험관내 약물 제거율 = (0.693/t_1/2) * (효소 반응 부피 / 간 마이크로솜 효소 함량).

테스트 결과: 표 5를 참조한다.

표 5: 마우스 간 마이크로솜 효소 제거율 데이터

*AZD5305(Jeffrey W. Johannes et al., J. Med. Chem., 2021, 64, 14498-14612 참조)는 참조 화합물로서 사용하였고, 다음 구조를 갖는다:

테스트 결과는 본 출원의 실시예 화합물이 우수한 약동학적 특성을 나타냄을 보여준다.

실험예 4: 마우스에서의 약동학 평가

테스트 목적: 본 출원의 실시예 화합물의 약동학을 마우스에서 테스트하였다. 마우스 혈장 내 약물 농도를 측정함으로써, 본 발명의 화합물의 약동학적 거동을 연구하여 약동학적 특성을 평가하였다.

테스트 동물: 6-8주령 수컷 ICR(CD1) 마우스

실험 방법:

경구 위관 영양 약물 제조: 먼저 적절한 양의 테스트 화합물을 칭량하고 DMSO(Macklin cas: 67-68-5)에 용해시켜 20 mg/mL 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액 75 μL를 Solutol(Sigma cas: 70142-34-6) 150 μL에 첨가한 후 20% Captisol(Selleck cas: 182410-00-0) 1.275 mL를 첨가하여 1 mg/mL의 최종 약물 농도를 생성하였다.

정맥내 주사 약물 제조: 먼저 적절한 양의 테스트 화합물을 칭량하고 DMSO(Macklin cas: 67-68-5)에 용해시켜 30 mg/mL 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액 15 μL를 Solutol(Sigma cas: 70142-34-6) 150 μL에 첨가한 후 20% Captisol(Selleck cas: 182410-00-0) 1.335 mL를 첨가하여 0.3 mg/mL의 최종 약물 농도를 생성하였다.

절차: 실험 전에 마우스를 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 밤새 금식시켰다. 투약 2시간 후에 음식을 보충하였다. 마우스에 테스트 화합물의 정맥내 주사 또는 경구 위관 영양 후 상이한 시점에 혈액 샘플을 수집하였고, 혈장 내 화합물 농도를 측정하였다. 항응고제로서 헤파린 나트륨과 함께 안와 정맥총(orbital venous plexus)을 통해 모세관 샘플링 튜브를 사용하여 각 동물에서 혈액 대략 50 μL를 수집하였다. 혈액 샘플을 얼음 위에 두고, 3500 r/분으로 10분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, 수집된 혈장 20 μL를 내부 표준물로서 200 nM 덱사메타손(Selleck cas: 50-02-2)을 함유하는 아세토니트릴(Merck cas: 75-05-8) 200 μL에 첨가하였다. 혼합물을 8000 r/분으로 20분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 상청액 150 μL를 새로운 원심분리 튜브로 옮기고, 0.1% 포름산(Fisher cas: 207868) 150 μL를 첨가하였다. 혼합물을 잘 혼합하고, 샘플 5 μL를 액체 크로마토그래피-질량 분석법(Q-TOF LC/MS)에 의한 정량적 분석에 적용하였다.

표준 곡선 결정:

1. 테스트할 혈장 샘플에서 예상되는 화합물 농도를 다루기 위해 테스트 화합물을 DMSO로 연속적으로 희석하였으며, 블랭크 샘플(DMSO만 함유)을 포함하였다.

2. 다양한 농도의 각 희석된 샘플 2 μL를 정상 ICR 마우스 혈장 18 μL에 첨가하고, 혼합한 다음, 내부 표준물로 200 nM 덱사메타손(Selleck cas: 50-02-2)을 함유하는 아세토니트릴(Merck cas: 75-05-8) 200 μL에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 원심분리하였다(8000 r/분). 상청액 150 μL를 새로운 원심분리 튜브로 옮기고, 0.1% 포름산(Fisher cas: 207868) 150 μL를 첨가하였다. 혼합물을 잘 혼합하고, 샘플 5 μL를 액체 크로마토그래피-질량 분석법(Q-TOF LC/MS)에 의한 정량적 분석에 적용하였다.

3. 가로 좌표 상에서 희석 후 테스트 화합물의 농도 및 세로 좌표 상에서 내부 표준물(덱사메타손)에 대한 화합물 신호의 비율을 사용하여 최종 표준 곡선을 플롯팅하였다. GraphPad Prism 8 소프트웨어(R2 > 0.9900)를 사용한 선형 회귀를 사용하여 표준 곡선을 생성하였다.

데이터 분석: 약동학 매개변수의 계산: ICR 마우스에 정맥내 주사 또는 경구 위관 영양 후 상이한 시점에 혈장 내 테스트 화합물의 농도는 위의 표준 곡선에 기반하여 결정하였고, 약동학 매개변수(T_1/2, Cmax, AUC 등)는 Phoenix WinNonlin 8.1 비구획 분석 모델을 사용하여 계산하였다.

테스트 결과: 표 6을 참조한다.

표 6: 경구 위관 영양(PO, 10 mpk) 후 마우스의 약동학 데이터

실험 결론: 마우스에서 본 출원의 실시예 화합물의 노출 및 반감기는 참조 화합물 AZD5305의 노출 및 반감기보다 유의하게 우수하였다.

실험예 5: 래트에서의 약동학 평가

테스트 목적: 본 출원의 실시예 화합물의 약동학을 래트에서 테스트하였다. 래트 혈장 내 약물 농도를 측정함으로써, 본 발명의 화합물의 약동학 거동을 연구하여 약동학적 특성을 평가하였다.

테스트 동물: 6-8주령 수컷 SD 래트

실험 방법:

경구 위관 영양 약물 제조: 먼저 적절한 양의 테스트 화합물을 칭량하고 DMSO(Macklin cas: 67-68-5)에 용해시켜 100 mg/mL 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액 100 μL를 Solutol(Sigma cas: 70142-34-6) 200 μL에 첨가한 후, 20% Captisol(Selleck cas: 182410-00-0) 1.7 mL를 첨가하여, 5 mg/mL의 최종 약물 농도를 생성하였다.

정맥내 주사 약물 제조: 먼저 적절한 양의 테스트 화합물을 칭량하고 DMSO(Macklin cas: 67-68-5)에 용해시켜 60 mg/mL 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액 50 μL를 Solutol(Sigma cas: 70142-34-6) 100 μL에 첨가한 후, 20% Captisol(Selleck cas: 182410-00-0) 850μL를 첨가하여, 3 mg/mL의 최종 약물 농도를 생성하였다.

절차: 실험 전에 래트를 물에 자유롭게 접근하게 하면서 밤새 금식시켰다. 투약 2시간 후에 음식을 보충하였다. 래트에 테스트 화합물의 정맥내 주사 또는 경구 위관 영양 후 상이한 시점에 혈액 샘플을 수집하였고, 혈장 내 화합물 농도를 측정하였다. 항응고제로서 헤파린 나트륨과 함께 안와 정맥총을 통해 모세관 샘플링 튜브를 사용하여 각 동물에서 혈액 대략 50 μL를 수집하였다. 혈액 샘플을 얼음 위에 두고, 3500 r/분으로 10분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, 수집된 혈장 20 μL를 내부 표준물로서 200 nM 덱사메타손(Selleck cas: 50-02-2)을 함유하는 아세토니트릴(Merck cas: 75-05-8) 200 μL에 첨가하였다. 혼합물을 8000 r/분으로 20분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 상청액 150 μL를 새로운 원심분리 튜브로 옮기고, 0.1% 포름산(Fisher cas: 207868) 150 μL를 첨가하였다. 혼합물을 잘 혼합하고, 샘플 5 μL를 액체 크로마토그래피-질량 분석법(Q-TOF LC/MS)에 의한 정량적 분석에 적용하였다

표준 곡선 결정:

2. 다양한 농도의 각 희석된 샘플 2 μL를 정상 SD 래트 혈장 18 μL에 첨가하고, 혼합한 다음, 내부 표준물로 200 nM 덱사메타손(Selleck cas: 50-02-2)을 함유하는 아세토니트릴(Merck cas: 75-05-8) 200 μL에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 원심분리하였다(8000 r/분). 상청액 150 μL를 새로운 원심분리 튜브로 옮기고, 0.1% 포름산(Fisher cas: 207868) 150 μL를 첨가하였다. 혼합물을 잘 혼합하고, 샘플 5 μL를 액체 크로마토그래피-질량 분석법(Q-TOF LC/MS)에 의한 정량적 분석에 적용하였다

데이터 분석: 약동학 매개변수의 계산: SD 래트에 정맥내 주사 또는 경구 위관 영양 후 상이한 시점에 혈장 내 테스트 화합물의 농도는 위의 표준 곡선에 기반하여 결정하였고, 약동학 매개변수(T1/2, Cmax, AUC 등)는 Phoenix WinNonlin 8.1 비구획 분석 모델을 사용하여 계산하였다.

테스트 결과: 표 7을 참조한다.

표 7: 경구 위관 영양(PO, 1 mpk) 후 래트의 약동학 데이터

테스트 결과는 본 출원의 실시예 화합물이 유리한 약동학적 특성을 나타냄을 보여준다.

실험예 6: 생체내 효능 검정

1. 마우스 CDX 종양 모델

테스트 목적: 마우스에서 인간 유방암(MDA-MB-436) 세포주의 피하 이종이식편 모델에서 화합물의 효능을 평가하였다.

테스트 화합물: 올라파립(Olaparib), 화합물 1

실험 동물: 암컷 NOD SCID 마우스, 4-5주령, Nanjing Jicui에서 구입.

사육 및 관리: 실험 동물은 케이지 당 5마리 이하씩 개별 환기 케이지(IVC)를 사용하여 SPF-등급, 온도 및 습도 제어되는 클린 룸에서 사육하였다. 온도/습도는 (23±3)℃/40-70%의 범위 내에서 제어하였다. 사료 및 물: SPF-등급 마우스 사료, 코발트-60 조사로 멸균됨. 식수는 한외여과 및 고압멸균 처리하였다. 동물은 멸균된 음식 및 물에 자유롭게 접근하였다. 동물 식별: 귀 태그.

종양 세포주 및 종양 모델: MDA-MB-436 세포(Nanjing Cobioer Biotechnology Co., Ltd., Cat. No: CBP60385)를 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1% 인슐린 및 16 μg/mL 글루타티온을 함유하는 DMEM 완전 배지에서 시험관내 배양하였다(37℃, 5% CO₂). 세포가 생체내 효능 실험에 대한 요건을 충족하면, 이들을 수집하고, 계수하고, PBS 세포 현탁액으로 제조하였다. 각 마우스(5-6주령 NOD SCID)의 오른쪽 옆구리에 0.9 x 10⁷개의 세포를 피하 접종하였다. 접종 후 1주에 3회 종양 부피를 측정하고 계산하였다. 종양 부피가 대략 200-300 mm³에 도달하면, 투여를 위해 마우스를 그룹화하였다.

실험 그룹: 실험은 다음 그룹으로 나누었다: 비히클 대조군; 올라파립 100 mg/kg 그룹; 화합물 1 0.1 mg/kg 그룹; 화합물 1 0.3 mg/kg 그룹; 및 화합물 1 1.0 mg/kg 그룹. 모든 그룹은 1일 1회 위관 영양에 의해 경구로 투여받았다. 종양 부피 및 체중을 투여 후 주 3회 측정하고, 마우스를 활동, 음용 및 섭식 거동에 대해 관찰하였다. 투여 28일 후, 종양 부피를 사용하여 종양 성장 억제율(TGI%)을 계산하였고, 엑셀 등과 같은 소프트웨어를 사용하여 종양 억제 효과를 통계적으로 분석하였다.

TGI={1-(치료군에서 투여 종료 시 종양 부피 - 치료군에서 그룹화 시 종양 부피)/(대조군에서 투여 종료 시 종양 부피 - 대조군에서 그룹화 시 종양 부피)}x100%

테스트 결과: 표 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 종양 성장의 용량 의존적 억제를 나타내었다. 0.1 mg/kg의 화합물 1의 종양 억제 효과는 100 mg/kg의 올라파립의 종양 억제 효과와 필적할만하였다. 0.3 mg/kg 및 1.0 mg/kg 용량의 화합물 1은 치료 28일 후 종양 성장을 완전히 억제하였다. 치료군과 비히클 대조군 사이에 체중의 유의한 차이는 없었다. 구체적인 결과는 도 1 및 2에 제시되어 있다.

표 8: 28일 투여 후 MDA-MB-436 유방암 마우스 모델에서의 종양 성장 억제율

2. 인간 유방암 PDX 마우스 모델

테스트 목적: NOD SCID 마우스에서 유방암 BR-05-0044E의 피하 이종이식편 종양 모델에서 테스트 화합물의 생체내 효능을 평가하였다.

테스트 화합물: 화합물 1

실험 동물: 6-8주령, 체중 18-20 그램의 암컷 NOD SCID 마우스를 Beijing Charles River Laboratory Animal Technology Co., Ltd에서 제공받았다. 동물은 실험 전에 3-7일 동안 실험 환경에 적응시켰다. 동물은 케이지 당 4마리 마우스씩 IVC 케이지(개별 환기 케이지)에서 SPF-등급 동물실에서 사육하였다. 모든 케이지, 침구 및 식수는 사용 전에 멸균 처리하였다. 케이지, 사료 및 물은 주 2회 교체하였다. 사육 환경 및 조명 조건은 다음과 같았다: 온도: 20-26℃, 습도: 40-70%, 조명 주기: 12시간 밝음, 12시간 어둠.

PDX 모델 확립: 인간 유방암 BR-05-0044E 모델은 초기에 외과적으로 제거된 임상 샘플에서 유래되었다. 종양 조직을 마우스에서 확장한 후, 20-30 mm³ BR-05-0044E 종양 조직 블록을 각 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였다. 종양 성장을 모니터링하고, 평균 종양 부피가 대략 150-200 mm³에 도달하면, 투여를 위해 마우스를 무작위로 그룹화하였다. 동물을 칭량하고, 투여 전에 종양 부피를 측정하였다. 무작위 그룹화는 종양 부피에 기반하였다(무작위 블록 설계).

실험군: 시험은 다음 그룹으로 나누었다: 1.비히클 대조군, 2. 화합물 1 0.1 mg/kg, 3. 화합물 1 0.3 mg/kg, 4. 화합물 1 1.0 mg/kg. 모든 그룹은 1일 1회 위관 영양에 의해 경구로 투여받았다. 정기적인 검사는 종양 성장 및 동물의 일상적인 거동(예컨대 활동, 음식 및 물 섭취, 체중 변화(주 2회 측정), 외모 또는 다른 이상)에 대한 약물 치료의 영향을 관찰하는 것을 포함하였다. 각 그룹에서 사망한 동물 수 및 부작용을 기록하였다.

실험 지표: 실험 지표는 종양 성장이 억제, 지연 또는 치유되었는지 평가하는 것이었다. 종양 직경은 캘리퍼를 사용하여 주 2회 측정하였다. 종양 부피는 다음 식을 사용하여 계산하였다: V = 0.5a x b ², 여기서 a 및 b는 각각 종양의 길이 및 너비를 나타낸다.

종양을 억제하는 데 있어서 화합물의 효능은 종양 부피 및 종양 성장 억제율(TGI)에 의해 평가하였다. TGI(%)는 다음과 같이 계산하였다: TGI(%) = {1-(치료군에서 투여 종료 시 평균 종양 부피 - 치료군에서 투여 시작 시 평균 종양 부피)/(비히클 대조군에서 투여 종료 시 평균 종양 부피 - 비히클 대조군에서 투여 시작 시 평균 종양 부피)}x100%.

테스트 결과: BR-05-0044E FP5 유방암 마우스 PDX 모델에서, 화합물 1(0.1, 0.3, 1.0 mg/kg)을 21일 동안 1일 1회 위관 영양에 의해 경구로 투여하였다. 모든 테스트된 용량은 종양 성장을 완전히 억제하였고, 치료군 마우스의 종양은 완전히 사라졌다. 투여 종료 후, 마우스를 추가 2주 동안 관찰하였고, 치료군에서 종양 성장은 관찰되지 않았다. 약물 치료군과 비히클 대조군 사이에 체중의 유의한 차이는 없었다. 구체적 결과는 표 9, 도 3 및 도 4에 제시되어 있다.

표 9: 투여 21일 후 유방암 PDX 모델에서 종양 성장 억제율

실험예 7: 래트 망상적혈구에 대한 화합물의 효과

테스트 목적: 말초 혈액 망상적혈구에 대한 화합물의 효과를 평가하여 골수 조혈 기능에 대한 영향을 결정하였다.

테스트 화합물: 올라파립, 화합물 1

실험 동물: 수컷 Sprague Dawley 래트는 Beijing Charles River Laboratory Animal Technology Co., Ltd에서 구입하였다. 사육 및 관리: 실험 동물은 케이지 당 5마리 이하의 래트씩 개별 환기 케이지(IVC)를 사용하여 SPF-등급, 온도 및 습도 제어되는 클린룸에서 사육하였다. 온도/습도는 (23±3)℃/40-70%의 범위 내에서 제어하였다. 사료 및 물: SPF-등급 래트 사료, 코발트-60 조사로 멸균됨. 식수는 한외여과 및 고압멸균 처리하였다. 동물은 멸균된 음식 및 물에 자유롭게 접근하였다. 동물 식별: 귀 태그.

실험 방법: 실험은 다음 5개 그룹으로 나누었다: 비히클 대조군; 올라파립 100 mg/kg; 화합물 1 0.1 mg/kg; 화합물 1 0.3 mg/kg; 및 화합물 1 1.0 mg/kg. 모든 치료는 4일 동안 1일 1회 위관 영양에 의해 경구로 투여받았다. 치료 전 및 후에 혈액 샘플을 수집하여 말초 혈액 망상적혈구 계수를 측정하였다.

테스트 결과: 표 10은 투여 4일 후 래트에서 말초 혈액 망상적혈구의 변화를 보여준다. 래트에서 투여 4일 후, 100 mg/kg의 올라파립은 말초 혈액 망상적혈구를 유의하게 감소시켰으며(p<0.01), 이는 골수 조혈 기능에 대한 억제 효과를 나타낸다. 화합물 1 0.1 mg/kg, 화합물 1 0.3 mg/kg 및 화합물 1 1.0 mg/kg은 말초 혈액 망상적혈구에 대한 유의한 효과가 없었다(p>0.05). 약역학 결과와 조합하여, 화합물 1은 올라파립과 비교하여 더 큰 치료 창을 입증하였다.

표 10: 래트에서 말초 혈액 망상적혈구에 대한 화합물의 효과

본원에 기재된 것들 외에도 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본원에서 언급된 모든 특허, 출원, 저널 기사, 책 및 임의의 다른 개시내용을 포함한 각 참고문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

Claims

화학식 (I)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물:

여기서:
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는 N 또는 CR⁵이고;
Y는 N 또는 CR⁵'이고;
Z는 CR⁶ 또는 N이고;
가 단일 결합이면, V는 CR⁷R^A 또는 NR^A이고; 가 이중 결합이면, V는 CR^A이고;
R^A는 H, 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 C_3-6 탄화수소 고리, 3- 내지 10-원 헤테로사이클, C_6-10 방향족 고리 또는 5- 내지 14-원 헤테로방향족 고리이고;
R 및 R'은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, R 및 R'은 각각 독립적으로 H, -CN 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R³은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, =O, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m>1이면, 2개의 R³ 기는 선택적으로 함께 -C_1-6 알킬렌- 또는 -C_2-6 알케닐렌-을 형성하며, 알킬렌 사슬 및 알케닐렌 사슬은 선택적으로 O, C(=O), C(=O)O, NR, S, S=O 및 S(=O)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 중단되거나;
R³ 및 R^A는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 C_3-6 탄화수소 고리, 3- 내지 10-원 헤테로사이클, C_6-10 방향족 고리 또는 5- 내지 14-원 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R⁴는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되며; 2개의 R⁴ 기가 고리 A 상에서 서로 오르토(ortho)이면, 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 3- 내지 10-원 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 헤테로방향족 고리를 형성하거나;
R³ 및 R⁴는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 C_3-6 탄화수소 고리, 3- 내지 10-원 헤테로사이클, C_6-10 방향족 고리 또는 5- 내지 14-원 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R⁵, R⁵', R⁶ 및 R⁷은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^a 및 R^b는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_3-10 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
위의 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 알케닐, 알케닐렌, 탄화수소 고리, 환식 하이드로카빌, 헤테로사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 방향족 고리, 헤테로아릴, 헤테로방향족 고리 및 아르알킬은, 각각의 경우에, 각각 선택적으로 할로겐, -OH, =O, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 아르알킬, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^c, -C(=O)OR^c, -OR^c, -SR^c, -S(=O)R^c, -S(=O)₂R^c, -S(=O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -C(=O)NR^cR^d, -NR^c-C(=O)R^d, -NR^c-C(=O)OR^d, -NR^c-S(=O)₂-R^d, -NR^c-C(=O)-NR^cR^d, -C_1-6 알킬렌-OR^c, -C_1-6 알킬렌-NR^cR^d 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^cR^d로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 알킬, 알킬렌, 할로알킬, 환식 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 할로겐, -OH, =O, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
R^c 및 R^d는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 환식 하이드로카빌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이다.
제1항에 있어서, R^A가 C_1-6 할로알킬(바람직하게는 ), -C(=O)R^a(바람직하게는 ) 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 화학식 (I)-1의 구조를 가지며:

바람직하게는, 화합물이 화학식 (II), (III), (IV) 또는 (V)의 구조를 갖는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물:
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이며; 예를 들어, R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;
바람직하게는, R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 F, -CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며; 예를 들어, R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고;
가장 바람직하게는, R¹이 트리플루오로메틸이고, R²가 메틸이거나; R¹ 및 R²가 둘 다 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, =O, -NH₂, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a 또는 -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b이며; m>1이면, 2개의 R³ 기가 선택적으로 함께 -C_1-4 알킬렌-을 형성하고;
바람직하게는, R³이, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 =O, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -C_1-6 알킬렌-CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a 또는 -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b이며; m>1이면, 2개의 R³ 기가 선택적으로 함께 -C_1-4 알킬렌-을 형성하고;
보다 바람직하게는, R³이, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 =O, -CN, -CH₃, -CF₃, -CH₂CN, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH 또는 -CH₂OCH₃이며; m>1이면, 2개의 R³ 기가 선택적으로 함께 -CH₂CH₂-를 형성하거나;
R³ 및 R^A가 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 C_1-6 할로알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리(바람직하게는 트리아졸 고리)를 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, -C_1-6 알킬렌-OR^a 및 -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁶ 및 R⁷이, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 H, -F, -OH, -CN, -CH₂OH 및 -CH₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 이 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는, 이 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 환식 하이드로카빌, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, -S(=O)₂NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b 또는 -C_1-6 알킬렌-OR^a이고; 2개의 R⁴ 기가 고리 A 상에서 서로 오르토이면, 2개의 R⁴ 기가 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 5- 내지 6-원 헤테로사이클 또는 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리를 형성하며;
바람직하게는, R⁴가, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 F, -CN, -CH₃, -CF₃, -S(=O)₂NHCH₃, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)NHCD₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CF₃, -C(=O)NHCH₂CH₂OH, -C(=O)NH(사이클로프로필), -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)(사이클로프로필), -NHC(=O)NHCH₃, -CH₂OH, 또는 이고; 2개의 R⁴ 기가 고리 A 상에서 서로 오르토이면, 2개의 R⁴ 기가 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 또는 를 형성하며;
보다 바람직하게는, R⁴가, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 F, -CN, -CH₃, -CF₃, -S(=O)₂NHCH₃, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)(사이클로프로필), -NHC(=O)NHCH₃, -CH₂OH, 또는 이고; 2개의 R⁴ 기가 고리 A 상에서 서로 오르토이면, 2개의 R⁴ 기는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 또는 를 형성하거나;
R³ 및 R⁴는 이들이 부착된 기와 함께 선택적으로 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 이미다졸 고리를 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 C_4-6 탄화수소 고리, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, C₆ 방향족 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리이고, 보다 바람직하게는 바이사이클로[1.1.1]펜탄 고리, 피페리딘 고리, 벤젠 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리, 또는 피리미딘 고리이고, 가장 바람직하게는 바이사이클로[1.1.1]펜탄 고리, 피페리딘 고리, 벤젠 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 또는 피리미딘 고리인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이 또는 이고;
바람직하게는, 이 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물:
예방적으로 또는 치료적으로 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 바람직하게는 고체, 액체 또는 경피 제형의 형태인, 약제학적 조성물.
PARP 억제제(바람직하게는 PARP1 선택적 억제제)로서 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소 표지된 화합물 또는 전구약물 또는 제12항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
제13항에 있어서, 약제가 암의 치료를 위한 것이며, 바람직하게는, 암이 난소암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 악성 신경교종(malignant glioma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.