[go: up one dir, main page]

TW200407131A - Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents - Google Patents

Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents Download PDF

Info

Publication number
TW200407131A
TW200407131A TW92123585A TW92123585A TW200407131A TW 200407131 A TW200407131 A TW 200407131A TW 92123585 A TW92123585 A TW 92123585A TW 92123585 A TW92123585 A TW 92123585A TW 200407131 A TW200407131 A TW 200407131A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
cancer
heterocyclic group
optionally substituted
Prior art date
Application number
TW92123585A
Other languages
English (en)
Inventor
John Charles Kath
Joseph Peter Lyssikatos
Hui-Fen Faye Wang
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of TW200407131A publication Critical patent/TW200407131A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

玖、發明說明： 【發明所屬之技術領 發明背景 本發明係有關適用於治療哺詞_ 祕類動物的異常細胞生長 諸如癌症之·的科料衍生物。切料有關使用該 等化合物心療哺乳類動物特別是人類的異常細胞生長之 -種方法，及有關含有該等化合物之藥學組成物。 L先前技3 已知-細胞藉由其DNA的—部份轉形為致癌基因（亦 即當活化時導致形成惡性腫瘤細胞之—基因)之轉形作 用，可變為癌性細胞。許多致癌基因所蝙碼的蛋白質，係 為可造成細胞轉形作用之異常型酪胺酸敎酶。任擇地，前 致癌基因性酪胺酸激酶的過度表現亦可造成增生性病症， 有時產生一惡性表現型。 受體酪胺酸激酶係橫跨細胞膜之酵素，及具有對於生 長因子諸如表皮生長因子之一個細胞外結合領域、一個跨 膜領域及一個作用為激酶以磷酸化蛋白質中的特定酪胺酸 殘基及因而影響細胞增生作用之細胞内部份。其他的受體 絡胺酸激包括c-erB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFR及 VEGFR。已知該等激酶經常在常見的人類癌症諸如乳癌； 胃腸癌諸如結腸、直腸或胃癌；白血病；及卵巢癌、支氣 管癌或胰臟癌中異常地表現。亦顯示具有酪胺酸激酶活性 的表皮生長因子受體(EGFR)，在許多人類癌症中突變及/ 或過度表現，诸如腦、肺、鱗狀上皮細胞、膀脱、胃、乳 200407131 房、頭頸部、食道、婦科及曱狀腺腫瘤。 因此，已認知受體路胺酸激酶的抑制劑適於作為哺乳 類動物的癌症細胞生長之選擇性抑制劑。例如，一祕胺 酸激酶的抑制劑—爾博抑制素(erbstatin)，在無胸腺裸鼠中 5減弱所植人之表現表皮生長因子受體路胺酸激酶(職聯 人類乳房癌的生長，但對於未表現咖受體的另一種癌之 生長並無效應。因此，身為特定受㈣㈣㈣特別是 PDGFr的選擇性抑制劑之本發明的化合物，適用於治療哺 乳類動物的異常細胞生長，特別是癌症。 10 Μ顯示其他不同的化合物諸如苯乙烯衍生物，具有 赂胺酸激酶抑制性質。最近，五個歐洲專利申請案，分別 為EP 0 566 226 A1(於 1993年 10月 20 日公開）、Ep 〇 6〇2 如 A1 (於1994年6月22日公開）、EP 〇奶507 A1(於1995年1月 25日公開）、EP 〇 635 498 A1(於1995w月25日公開）及即〇 15 520 722 A1 (於1992年12月30日公開），提及特定的雙環衍生 物特別是心坐琳衍生物，因其等的_酸激酶抑制性質而 具有抗癌性質。同時，全球專利中請案购92/2()642(於1992 年11月26日公開）提及作為赂胺酸激酶抑制劑之特定的雙_ 單環與雙環芳基與雜芳基化合物。全球專利申請案w〇 20 96/16960(於 1996年6月 6 日公開）、W0 96/〇9294(於 1996年3 月6日公開）、W0 97/30034(於1997年8月21日公開）、w〇 98/02434(於 1998年 1 月 22 日公開）、WO 98/02437(於 1998年 1 月22日公開）及W0 98/0綱(於！998年i月22日公開）亦提及 作為酪胺酸激酶抑制劑之經取代的雙環雜芳香族衍生物， 6 200407131 其適用於同一用途。亦見WO 99/19755、J. Med. Chem. (1998 年）第41期第5457·5465頁乙文及J· Med· Chem· (I999年）第 42期第2373- 2382頁乙文。 L發明内容3 5 發明概要 本發明係有關具化學式1的化合物：
或其藥學上可接受的一鹽類、藥物前體、水合物或溶 劑化物，其中R1、R2與R3中之各者係獨立地選自氫、CrC6 10烷基、C3_C6環炫基、鹵代基、氰基、CF3、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、OCi-C6烷基、〇(：3_(：6環烷基及nr7r8 ; 其中R4為-(CR5R6)nH或_(CR5R6)m (4至10員的雜環 基）；其中η為自1至5之一整數；其中m為自〇至5之一整數； 其中當該4至10員的雜環基為芳香族時，係選擇性地被丨至3 15個Rl取代基取代；及其中當該4至10員的雜環基為非芳香族 時，係選擇性地在任一位置被1至3個以7取代基取代，及選 擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接連接的任一位置被工 至3個R9取代基取代； 其中各R與R係獨立地選自氫或Ci_C6烷基； 7 200407131 其中各R7與R8係獨立地選自氫、CrC6烷基及C3-C6環烷 基；及 其中各R9係獨立地選自鹵代基、氰基、CF3、二氟曱氧 基、三氟甲氧基、OCVC6烷基、0(：3-06環烷基及NR7R8。 5 在本發明的一實施例中，R1、R2與R3中係獨立地選自 氫、CrC6烷基、C3-C6環烷基、鹵代基及氰基。 在本發明的一實施例中，R4為-(CR5R6)mH。 在本發明的另一實施例中，R4為-(CR5R6)m(4至10員的 雜環基），其中m為自0至5之一整數，及其中該4至10員的雜 10 環基係選擇性地被1至3個R1取代基取代。 在本發明的另一實施例中，R4為-(CH2)m (4至10員的雜 環基）’其中m為自0至3之一整數，及其中該4至10員的雜環 基係選擇性地被1至3個R1取代基取代。 本發明進一步有關具化學式1的化合物，其中R4為 15 _(CH2)m(4至10員的雜環基），其中m為自0至3之一整數，及 其中該4至10員的雜環基係選擇性地被1至2個R1取代基取 代0 本發明進一步有關具化學式1的化合物，其中R4為 -(CH2)m(4至10員的雜環基），其中m為自0至2之一整數，及 20 其中該4至10員的雜環基係選擇性地被1個R1取代基取代。 本發明亦有關具化學式1的化合物，其中R4為-(CH2)m (4至10員的雜環基），其中m為1，及其中該4至10員的雜環 基係選擇性地被1個R1取代基取代。 本發明亦有關具化學式1的化合物，其中R4為-(CH2)m 8 (4至8員的雜環基），其中m為1，及其中該4至8員的雜環基 係選擇性地被1個R1取代基取代。 本發明進一步有關具化學式1的化合物，其中“為 _(CH2)m(4至6員的雜環基），其中m為卜及其中該4至6員的 雜環基係選擇性地被HSR1取代基取代。 在一個較佳的實施例中，本發明係有關具化學式1的化 合物’其中R4為-(CH2)m (6員雜環基），其中m為卜及其中 該6員雜環基係選擇性地被h@ri取代基取代。 在一個更佳的實施例中，本發明係有關具化學式1的化 合物，其中R4為-(CH2)m (5員雜環基），其中m為卜及其中 该5員雜環基係選擇性地被丨個义1取代基取代。 在一個最佳的實施例中，本發明係有關具化學式丨的化 曰物’其中R為-(CH2)m (4員雜環基），其中m為1，及其中 该4員雜環基係選擇性地被1個r1取代基取代。 在本發明的另一實施例中，R4為_(CR5R6)m(q1〇員的 雜環基），其中m為自0至5之一整數，及其中該4至1〇員的雜 環基係選擇性地在任一位置被丨至^固^；取代基取代，及選 擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接連接的任一位置被丄 至3個R9取代基取代。 在本發明的另一實施例中，以4為_(CH2)m (4至丨〇員的雜 環基），其中m為自0至3之一整數，及其中該4至1〇員的雜環 基係選擇性地在任一位置被1至3個以7取代基取代，及選擇 性地在並非與一雜原子相鄰或直接連接的任一位置被丨至^ 個R9取代基取代。 200407131 本發明進一步有關具化學式1的化合物，其中R4為 -(CH2)m(4至1〇員的雜環基），其中m為自〇至3之一整數，及 其中該4至1〇員的雜環基係選擇性地在任一位置被丨至二個 R取代基取代，及選擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接 5連接的任一位置被1至2個R9取代基取代。 本舍明進一步有關具化學式1的化合物，其中R4為 _(CH2)m(4至1〇員的雜環基），其中m為自〇至2之一整數，及 其中該4至1〇員的雜環基係選擇性地在任一位置被丨個^取 代基取代’及選擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接連接 10的任一位置被1個R9取代基取代。 本發明亦有關具化學式1的化合物，其中R4為_(CH2)m (4至10員的雜環基），其中㈤為丨，及其中該4至1〇員的雜環 基係選擇性地在任一位置被1個R7取代基取代，及選擇性地 在並非與一雜原子相鄰或直接連接的任一位置被1個R9取 15 代基取代。 本發明亦有關具化學式1的化合物，其中R4為-(CH2)m (4至8員的雜環基），其中m為1，及其中該4至8員的雜環基 係選擇性地在任一位置被1個R7取代基取代，及選擇性地在 並非與一雜原子相鄰或直接連接的任一位置被1個R9取代 20 基取代。 本發明進一步有關具化學式1的化合物，其中R4為 -(CH2)m(4至6員的雜環基），其中m為1，及其中該4至6員的 雜環基係選擇性地在任一位置被1個R7取代基取代，及選擇 性地在並非與一雜原子相鄰或直接連接的任一位置被1個 10 200407131 R9取代基取代。 在一個較佳的實施例中，本發明係有關具化學式丨的化 合物，其中R為-(CH2)m (6員雜環基），其中㈤為j，及其中 忒6員雜環基係選擇性地在任一位置被丨個以7取代基取代， 5及選擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接連接的任一位置 被1個R9取代基取代。 在一個更佳的實施例中，本發明係有關具化學式丨的化 合物，其中R4為-(CH2)m (5員雜環基），其中111為1，及其中 该5員雜環基係選擇性地在任一位置被丨個&7取代基取代， 10及選擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接連接的任一位置 被1個R9取代基取代。 在一個最佳的實施例中，本發明係有關具化學式丨的化 合物，其中R為-(CH2)m (4員雜環基），其中111為1，及其中 該4員雜環基係選擇性地在任一位置被H@R7取代基取代， 15及選擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接連接的任一位置 被1個R9取代基取代。 在一個較佳的實施例中，本發明係有關具化學式丨的化 合物，其中該4至10員的雜環基係選自下列群中：吡咯烷 基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代基及 2〇 氧雜環丁烷基； 在一實施例中，本發明係有關具化學式丨的化合物，其 中R1係選自下列群中：氫、Cl-C6絲、環烧基、錢 基及氰基。 在一實施例中，本發明係有關具化學式丨的化合物，其 11 200407131 中R1基係選自甲基、丁基、乙基、丙基及戊基之CrC6烷基。 在本發明的另一實施例中，CrC6烷基係選自甲基、丁 基、乙基與丙基。 在一個較佳的實施例中，R1基係選自甲基、丁基與乙 5 基之CrC6烷基。 在一個更佳的實施例中，R1基為甲基。 在本發明的另一實施例中，具化學式1的化合物之各R5 與R6係獨立地選自甲基、乙基、丙基與丁基。
在一個較佳的實施例中，R5與R6係獨立地選自甲基與 10 乙基。 在一個更佳的實施例中，R5與R6為曱基。 在本發明的另一個特定實施例中，R4為-(CR5R6)m(4至 8員的雜環基），其中m為自0至3之一整數，及其中該4至8 員的雜環基係選擇性地被1至3個R1取代基取代。 15 在本發明的另一個特定實施例中，R4為-(CR5R6)m(4至
6員的雜環基），其中m為自0至3之一整數，及其中該4至6 員的雜環基係選擇性地被1至3個R1取代基取代。 在本發明的另一個特定實施例中，R4為-(CR5R6)m(6員 雜環基），其中m為自0至3之一整數，及其中該6員雜環基係 20 選擇性地被1至3個R1取代基取代。 在本發明的另一個特定實施例中，R4為-(CR5R6)m(5員 雜環基），其中m為自0至2之一整數，及其中該5員雜環基係 選擇性地被1至3個R1取代基取代。 在本發明的另一個特定實施例中，R4為-(CR5R6)m(4員 12 200407131 雜環基），其中m為自〇至2之一整數，及其中該4員雜環基係 選擇性地被1至3個R1取代基取代。 在本發明的另一個特定實施例中，R4的該雜環基含有i 至4個各選自氧、硫與氮之雜原子，前提在於該々至員的 5雜環不含有2個相鄰的氧或硫原子。 、 在本發明的另一個特定實施例中，R4的該雜環基含有^ 至4個氧原子，前提在於該環不含有2個相鄰的氧原子。 在本發明的另一個特定實施例中，R4的該雜環基含有1 至2個氧原子，前提在於該環不含有2個相鄰的氧原子。 1〇 在本發明的另一個特定實施例中，R4的該雜環基含有！ 個氧原子。 在本t明的另-個特定實施例中，R4的該雜環基含有1 至4個氮原子。 在本發明的另一個特定實施例中，R4的該雜環基含有i 15 至2個氮原子。 在本么明的另一個特定實施例中，R4的該雜環基含有1 個氮原子。 。在本^明的另—個特定實施例中，A·#""*至 20 胃的非芳。香族雜環基），其中m為自〇至1之-整數，及其 ^ 員的雜每基係選擇性地被1至3個R7取代基取代。 8 口沾在^明的另一個特定實施例中，r4為-(CR5R6)m(4至 8貝的非芳香族雜 該4至8員的非芳^ ’其中m為自0至1之—整數，及其中 取代 ^ ^ 杳知雜環基係選擇性地被1至3個R7取代基 13 200407131 在本發明的另一個特定實施例中，R4為-(CR5R6)m(4至 6員的非芳香族雜環基），其中m為自0至1之一整數，及其中 該4至6員的非芳香族雜環基係選擇性地被1至3個R7取代基 取代。 5 在本發明的另一個特定實施例中，R4為-(CR5R6)m(6員 的非芳香族雜環基），其中m為自0至1之一整數，及其中該6 員的非芳香族雜環基係選擇性地被1至3個R7取代基取代。
在本發明的另一個特定實施例中，R4為-(CR5R6)m(5員 的非芳香族雜環基），其中m為自0至1之一整數，及其中該5 10 員的非芳香族雜環基係選擇性地被1至3個R7取代基取代。 在本發明的另一個特定實施例中，R4為_(CR5R6)m(4員 的非芳香族雜環基），其中m為自0至1之一整數，及其中該4 員的非芳香族雜環基係選擇性地被1至3個R7取代基取代。
在本發明的另一個特定實施例中，該4至10員的雜環基 15 係選自下列群中：氮環丁二烯基、噻唑基、喳啉基、吡咯 烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃 基、ϋ底ϋ定基、嗎琳代基、硫代嗎琳代基、被σ秦基、南ϋ底σ秦 基、氧雜環丁烷基、高哌啶基、吲哚滿基、二噚烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、氮雜雙 20 環[2.2.2]己烷基及3Η-吲哚基。 在本發明的另一個特定實施例中，該4至10員的雜環基 係選自下列群中：13比11定基、味吐基、喊。定基、σ比σ坐基、三 嗤基、Π比嗔基、四Τ7坐基、吱喃基、嘆吩基、異噚峻基、嗔 唾基、$嗤基、異喀唾基、U比略基、唆琳基、異。奎琳基、 14 200407131 吲嗓基、苯并咪σ坐基、苯并吱喃基、噌琳基、吲唾基、吲 σ秦基、酜σ秦基、噠嗔基、三σ秦基、異叫丨11朶基、蝶ϋ定基、嗓 呤基、哼二吐基、σ塞二σ坐基、咬咱基、苯并吱咱基、苯并 苯硫基、苯并噻唑基、苯并噚唑基、喳唑啉基、喹哼啉基、 5 萘°定基及咬喃并σ比淀基。 在本發明的另一個特定實施例中，該4至10員的雜環基 係選自下列群中：吡咯烷基、四氫呋喃基、四氳吡喃基、 四氫σ塞喃基、σ底咬基、嗎琳代基、ϋ底嗉基、高f嗪基、氮 環丁二烯基、氧雜環丁烷基、高哌啶基、3-氮雜雙環[3·1·0] 10 己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環[2.2.2]己烷 基、3Η-吲嵘基及喳嗪基。 在本發明的另一個特定實施例中，該4至10員的雜環基 係選自下列群中：吡咯烷基、四氫呋喃基,、四氫吡喃基、 四氫σ塞喃基、嗎琳代基及氧雜環丁烧基。 15 在本發明的另一個特定實施例中，該4至10員的雜環基 係選自下列群中：四氫呋喃基、四氫σ比喃基、四氫嘍喃基、 嗎琳代基及氧雜環丁烧基。 在本發明的另一個特定實施例中，該4至10員的雜環基 係選自下列群中：四氫呋喃基、嗎啉代基、氧雜環丁烷基 20 及4H-#b喃基。 較佳的化合物包括該等選自下列群中者： 1-{2-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喳啉-8-基}-哌啶-4-基胺； (土)_ 1 -{2-[5-(四鼠-咬喃-3 -基氧)苯弁口米唾-1 _基]-σ奎口林 15 200407131 _8-基}-哌啶-4-基胺； 1-{2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烧-3-基甲氧基)_笨并口米。坐小 基]-啥琳-8_基}-0底唆-4-基胺； 1-[2-(5-異丁氧基-苯并味峻小基)_^查琳_8_基]_旅11定_4_ 5 基胺； 1·{2-[5_(四氫^比喃_4_基氧)_苯并咪唑-1_基]_喳琳_8_ 基}-σ底咬-4-基胺； 及前述化合物之藥學上可接受的鹽類、藥物前體、水 合物與溶劑化物。 10 在一個較佳的實施例中，該化合物選自下列群中： 1-{2-[5-(3-嗎啉-4-基_丙氧基)_苯并咪唑^-基卜喳啉_8_ 基}-σ底咬-4-基胺； (+)-1-{2-[5-(四氫-呋喃_3_基氧卜苯并咪唑-丨-基]·喳啉 -8-基卜哌啶-4-基胺； 15 (一 )-1^2^5^四氫·呋喃-3-基氧)-苯并咪唑-丨-基]·喳啉 -8-基}-旅唆-4-基胺； 及前述化合物之藥學上可接受的鹽類、藥物前體、水 合物與溶劑化物。 在另一個較佳的實施例中，該化合物選自下列群中： 2〇 1-{2-[5-(3-嗎琳-4·基-丙氧基)_苯并咪唾小基]_唆琳_8_基卜 哌咬·4·基胺；及前述化合物之藥學上可接受的鹽類、藥物 前體、水合物與溶劑化物。 、 在另-個較佳的實施例中，該化合物選自下列群中： 1_{2-[5·(3-甲基-氧雜環丁院_3_基甲氧基)_苯并咪唾小基]- 16 200407131 喳啉_8_基}_哌啶_4_基胺；及前述化合物之藥學上可接受的 鹽類、藥物前體、水合物與溶劑化物。 在另一個較佳的實施例中，該化合物選自下列群中： 1-[2-(5-異丁氧基-苯并咪唑-1-基）-喳琳_8_基]底啶-4-基 5 胺；及前述化合物之藥學上可接受的鹽類、藥物前體、水 合物與溶劑化物。
在另一個較佳的實施例中，該化合物選自下列群中： 1_{2_[5-(四鼠比喃-4-基乳)_苯弁味嗤-1 -基]_11奎琳-8-基}_口底 啶-4-基胺；及前述化合物之藥學上可接受的鹽類、藥物前 10 體、水合物與溶劑化物。 在一個較佳的實施例中，本發明的化合物係任一前述 化合物的苯磺酸鹽。 本發明亦有關用於治療哺乳類動物的異常細胞生長之 一種方法，其包括對於該哺乳類動物投予有效治療異常細 15 胞生長之一量之具化學式1的化合物。
在本發明之一個較佳的實施例中，異常細胞生長係癌 症。 在本發明的一實施例中，該癌症係選自下列群中：肺 癌、骨癌、胰臟癌、胃癌、皮膚癌、頭或頸部癌症、皮膚 20 或皮内黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、婦科癌症、直腸癌、 肛門區的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、輸卵管癌、子宮内 膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、何傑金氏(Hodgkin)病、 食道癌、小腸癌、内分泌系統的癌症、曱狀腺癌、副甲狀 腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、鱗狀上 17 200407131 皮細胞、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴 瘤、膀脱癌、腎臟或輸尿管的癌症、腎細胞癌、腎盂癌、 中樞神經系統(CNS)的贅生物、原發性中樞神經系統淋巴 瘤、脊趙軸腫瘤、腦癌、腦下垂體腺瘤或前述一或多種癌 5 症之組合。 在本發明之一個較佳的實施例中，該癌症係選自下列 群中：腦癌、鱗狀上皮細胞、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳 癌、頭部癌症、頸部癌症、食道癌、前列腺癌、結腸直腸 癌、肺癌、腎癌、腎臟癌、卵巢癌、婦科癌症及甲狀腺癌。 10 在本發明之一個較佳的實施例中，該癌症係選自下列 群中：前列腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌及卵巢癌。 在本發明之另一個較佳的實施例中，該癌症係選自下 列群中：前列腺癌、乳癌及肺癌。 在一個更佳的實施例中，該乳癌係轉移性乳癌。 15 在一個更佳的實施例中，該肺癌係非小型細胞肺癌。 在本發明的另一實施例中，該異常細胞生長係非癌性 者。 在本發明的一實施例中，該非癌性異常細胞生長係皮 膚或前列腺的良性增生過度。 20 本發明亦有關用於治療哺乳類動物的血管增生、血管 再狹窄化、動脈粥樣硬化或血管生成之一種方法，其包括 對於該哺乳類動物投予有效治療血管增生、血管再狹窄 化、動脈粥樣硬化或血管生成之一量之具化學式1的化合物 或其藥學上可接受的鹽類、藥物前體或水合物。 18 200407131 在一個較佳的實施例中，本發明係有關用於治療與血 管增生或血管生成相關的一疾病之一種方法。
在一實施例中，本發明係有關用於治療哺乳類動物的 一過度增生性病症之一種方法，其包括對於該哺乳類動物 5 投予一治療有效量之具化學式1的化合物或其藥學上可接 受的鹽類、藥物前體或水合物，以及組合投予一種選自下 列群中的抗腫瘤劑：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝 物、插入型抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、 酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗荷爾蒙、 10 血管生成抑制劑及抗雄性激素。 本發明亦有關用於治療一哺乳類動物的異常細胞生長 之一種藥學組成物，其包括有效治療異常細胞生長之一量 之具化學式1的一化合物及一種藥學上可接受的載劑。 在本發明的一實施例中，具化學式1的該藥學組成物係 15 用於治療異常細胞生長諸如癌症。
本發明進一步有關用於製備具化學式1的一化合物之 一種方法： NH.
或其藥學上可接受的一鹽類、藥物前體、水合物或溶 19 200407131 劑化物，其中r1、r2與R3中之各者係獨立地選自氫、Ci_c6 烷基、c^C6環烷基、_代基、氰基' CF3、二氟曱氧基、 三氟甲氧基、0Cl-C6烧基、OC3_C6環烷基及胤^ ;
5基）；其中11為自1至5之一整數；其中m為自〇至5之一整數； 其中當該4至1〇員的雜環基為芳香族時，係選擇性地被丨至3 個R1取代基取代，及其中當該4至10員的雜環基為非芳香族 時，係選擇性地在任一位置被1至3個R7取代基取代，及選 擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接連接的任一位置被i 10至3個R9取代基取代； 其中各R5與R6係獨立地選自氫或CrC6烷基； 其中各R7與R8係獨立地選自氫、CrC6烷基及C3-C6環烷 基；及 其中各R9係獨立地選自鹵代基、氰基、CF3、二氟甲氧 15 基、三氟甲氧基、〇CrC6烷基、OC3-C6環烷基及NR7R8 ; 該方法包括以一種酸處理具化學式2的一化合物：
而付具化學式1的一化合物。 本發明亦有關用於治療哺乳類動物的一過度增生性病 20 407131 症之藥學組成物，其包括一治療有效量之具化學式1的一 5物或其藥學上可接受的鹽類、藥物前體或水合物，以 及種藥學上可接受的載劑。在一實施例中，該藥學組成 物係用於治療癌症，諸如腦、肺、鱗狀上皮細胞、膀胱、 5 田 js 月姨臟、乳房、頭部、頸部、腎部、腎臟、卵巢、前列 腺、結腸直腸、食道、睪丸、婦科或甲狀腺之癌症。在另 只施例中，該藥學組成物係用於治療一種非癌症的過度 增生性病症，諸如皮膚的良性增生過度(如牛皮癬）、血管再 狹乍化或前列腺的良性增生過度（如良性前列腺肥大 10 (BPH))。 本發明亦有關用於治療哺乳類動物的胰臟炎與腎臟疾 =(包括增生性血管球性腎炎及糖尿病引發的腎疾病）之一 藥學組成物，其包括一治療有效量之具化學式丨的一化合物 或其藥學上可接受的鹽類、藥物前體或水合物，以及一種 15藥學上可接受的載劑。 本發明亦有關用於預防哺乳類動物的胚細胞著來之〆 藥學組成物，其包括-治療有效量之具化學式丨的―化合物 或其藥學上可接受的鹽類、藥物前體或水合物，以及一禮 藥學上可接受的載劑。 2〇 纟發明亦有關用於預防哺乳類動物中與血管增生、如 I再狹窄化、動脈粥樣硬化或血管生成相關的—疾病之〆 藥學組成物，其包括-治療有效量之具化學式化合物 ，其藥學上可接受的鹽類、藥物前體或水合物，以及一禮 藥學上可接受的載劑。在-實施例中，該藥學組成物係用 21 200407131 於治療選自下列群中的一疾病：腫瘤血管生成作用；^性 發炎疾病諸如風濕性關節炎；動脈粥樣硬化；皮膚病諸如 牛皮癬、濕疹及皮硬化症；糖尿病；糖尿病性視網膜病變； 早發性視網膜病變；老年性黃斑部病變；血管瘤；神經膠 5貝瘤，黑色素瘤；卡波濟氏(Kaposi)肉瘤及卵巢癌；乳癌· 肺癌；胰臟癌；前列腺癌；結腸癌及表皮樣癌。 本發明亦有關用於治療哺乳類動物的一過度增生性病 症之一種方法，其包括對於該哺乳類動物投予一治療有效 里之具化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽類、藥物前 10體1水合物。在一實施例中，該方法係有關治療癌症，諸 、鱗狀上皮細胞、膀胱、胃、胰臟、乳房、頭部、頸 部、食道、前列腺、結腸直腸、肺、腎部、腎臟、卵巢、 睪丸、婦科或甲狀腺之癌症。在另一實施例中，該方法係 μ ^治療-種非癌症的過度增生性病症，諸如皮膚的良性 :生過度(如牛皮癣)、血管再狹窄化讀列腺的良性增生過 X (如良性前列腺肥大(BPH))。 :今放月邳有關用於治療哺乳類動物的一過度增生性 :之-種方法，其包括對於該哺乳類動物投予一二療有 20 C1的一化合物或其藥學上可接受的鹽類、藥 或水4 ’及組合投予—治療有效量之選自下列群 插劑:有絲分裂抑制劑、燒基化劑、抗代謝物 相橒ϋ 生長因子抑制、細__制劑、酵素 ”、構_卩咖、生物反應 成抑制舰抗雜財。 “了^、血官j 22 200407131 本發明亦有關用於治療魏類動物的騰臟炎與腎臟疾 病之-種方法，其包括對於該哺乳類動物投予一治療有效 量之具化學式化合物或錢學上可接受的鹽類、藥物 前體或水合物。 5 本發明亦有關用於預防哺乳類動物的胚細胞著床之一 種方法，其包括對於該哺乳類動物投予一治療有效量之具 化學式1的-化合物或其藥學上可接受的鹽類、藥物前體或 水合物。 本發明亦有關用於治療哺乳類動物中與血管增生或血 10管生成相關的-疾病之-種方法，其包括對於該哺乳類動 物投予一治療有效量之具化學式丨的一化合物或其藥學上 可接受的鹽類、藥物前體或水合物。在一實施例中，該方 法係用於治療選自下列群巾m腫瘤血管生成作 用，k性發炎疾病諸如風濕性關節炎；動脈粥樣硬化丨皮 ^膚病諸如牛皮癬、濕療及皮硬化症；糖尿病；糖尿病性視 、、’罔膜病麦，早發性視網膜病變；老年性黃斑部病變；血管 瘤，神經膠質瘤；黑色素瘤；卡波濟氏(Kaposi)肉瘤及印巢 Ί礼癌’肺癌，胰臟癌；前列腺癌；結腸癌及表皮樣癌。 々°本發明的方法，可藉由具化學式1的-化合物及該化 口物之藥學上可接受的鹽類、藥物前體與水合物加以治療 之病患’例如包括經診斷罹患下列病症的病患：牛皮癖、 2脈粥樣硬化、良性前列腺肥大(BPH)、肺癌、骨癌、 MML、胰臟癌、皮膚癌、頭頸部的癌症、皮膚或皮内愛 色素瘤、子宮癌、印巢癌、直腸癌、肛門區的癌症、胃癌、、、、 23 200407131 結腸癌、乳癌、睪丸癌、婦科腫瘤（如子宮肉瘤、輸卵管癌、 子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌或陰門癌）、何傑金氏 (Hodgkin)^ . ^ . 腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌）、軟組織肉瘤、尿道癌、陰 5莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童時期的實體性 腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管的癌症(如 腎細胞癌、腎盂癌）、中樞神經系統(CNS)的賢生物(如原發 性中樞神經系統淋巴瘤、脊趙軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、 腦下垂體腺瘤）。 ^ 1〇 树明«關驗抑制哺乳_物的異常細胞生長之 一藥學組成物’其包括一量之具化學式！的-化合物或其藥 學上可接受的鹽類、溶劑化物或藥物前體，以及一量之一 種化予/α療劑，其中该化合物、鹽類、溶劑化物或藥物前 體以及該化學治療劑的量—起可有效地抑制異常細胞生 15長。許多的化學治療劑係技藝中目前所知者。在-實施例 中，該化學治療劑係選自下列群中：有絲分裂抑制劑、炫 土化Μ域谢物、插人型抗生素、生長因子抑制劑、細 胞週麟制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節 劑、抗荷爾蒙如抗雄性激素。 、本發明進-步有_於抑制哺乳類動物的異常細胞生 長或治療—過度增生性病症之—種方法，其包括對於該哺 動物投予-治療有效量之具化學式1的-化合物或其 藥子上可接文的鹽類、溶劑化物或藥物前體，及與一放射 療法、，且合使用’其中該化合物、鹽類、溶劑化物或藥物前 24 200407131 ，的量與該放射療法之组合，可有效抑制哺乳類動物的里 :==治療過度增生性病症。用於投予放射療法: 中所知者，及該等技術可與此述的療法組合使 用。可依據在此所述者，決定本發明的化合物在該組合療 法中之投藥作用。 ’、 ^就殺死及/或抑制異常細胞生長之目的而言，據信· 學式1的化合物可使得該等細胞對於輕射療法的感受性增 加因此，本發明進_步有關用於強化一哺乳類動物的異 常細胞對於輕射療法的感受性之一種方法，其包括對於該 10哺乳類動物投予—量之具化學式1的-化合物或其藥學上 可接受的鹽類、藥物前體或溶劑化物，其量可有效地強化 異常細胞對於輕射療法的感受性。可依據在此所述之用於 確定該等化合物的有效量之方式，而決定該方法中之化合 物、鹽類或溶劑化物的用量。 15 本發明亦有關用於抑制一哺乳類動物的異常細胞生長 之一種方法與一種藥學組成物，其包括一量之具化學式1的 一化合物或其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，或其經同 位素標記的一衍生物；及包括一量之一或多種選自抗血管 生成劑、訊息轉導作用抑制劑及抗增生劑之物質。 20 抗血官生成劑諸如基質-金屬蛋白酶-2 (MMP-2)抑制 劑、基質-金屬蛋白酶_9 (MMP-9)抑制劑及環氧化酶II (COX-II)抑制劑，可與此述之具化學式丨的一化合物與藥學 組成物併用。適用的COX—H抑制劑之實例包括 CELEBREX™ (愛利科昔博（alec〇xib))、維德科昔博 25 200407131 (valdecoxib)與羅福科昔博(rofec〇xjb)。適用的基質金屬蛋白 酶抑制劑之實例係述於WO 96/33172(於1996年1 〇月24曰公 開）、WO 96/27583(於1996年3月 7 日公開）、第97304971.1號 歐洲專利申請案(於1997年7月8日提出申請）、第99308617.2 5號歐洲專利申請案（於1999年10月29日提出申請）、wo 98/07697(於 1998年2月 26 日公開）、WO 98/03516(於 1998年1 月29曰公開）、WO 98/34918(於1998年8月13曰公開）、WO 98/34915(於 1998年8月 13 日公開）、WO 98/33768(於 1998年8 月6日公開）、WO 98/30566(於1998年7月16日公開）、第 10 6〇6,〇46號歐洲專利公報(於i"4年7月13日公開）、第931，788 號歐洲專利公報(於1999年7月28日公開）、WO 90/05719(於 1990年5月31曰公開）、w〇 99/52910(於1999年10月21曰公 開）、WO 99/52889(於 1999年 10月 21 日公開）、WO 99/29667 (於1999年6月17日公開）、pct國際專利申請案 15 PCT/IB98/01113(於1998年7月21日提出申請）、歐洲專利申 請案99302232.1(於1999年3月25曰提出申請）、英國專利申 請案9912961.1(於1999年6月3日提出申請）、第60/148,464 號美國暫准申請案（於1999年8月12日提出申請）、第 5,863，料9號美國專利(於1999年1月26曰頒證）、第5,861，510 20號美國專利（於1999年1月19日頒證）及第780,386號歐洲專 利公報(於1997年6月25曰公開），所有皆在此完整地併入本 案以為參考資料。較佳的MMP-2與MMP-9抑制劑，係該等 具有極微或全無抑制MMP-1之活性者。相對於其他的基質-金屬蛋白酶（亦即 MMP_1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、 26 200407131 MMP-6、MMP-7、MMP-8、mmP-10、MMP-ll、MMP-12 及ΜΜΡ-Π)而言，以選擇性抑制MMp_2&/或MMp_9者為更 佳。 適用於本發明之MMP抑制劑的一些特定實例為 AG-3340、RO 32-3555、RS 13姻3〇及下列清單中所引述的 化合物： -LL4-(4-氣-苯氧基苯磺醯基]_(1_羥基胺基甲醯基_環 戊基)-胺基]-丙酸； < 10 3外-3-[[4_(4_氟-苯氧基苯石黃醯基胺基]_8•氧雜产 [3.2.1]辛烧-3-羧酸經基醯胺； 衣 (2R，SR) H4_(2_氯_4_氟_节氧基)_苯石黃酿基 甲基-σ底咬-2-綾酸經基醯胺； 4-[4-(4-氟-苯氧基)_苯韻基胺基]四氫n 羥基醯胺； 夂 15 3|(4|苯氧基)-苯石黃醯基]_(1名基胺基甲 四 丁基)-胺基]-丙酸； 土_% 4-[4-(4氣-苯氧基苯石黃醯基胺基]_四氫』比喊、 羥基醯胺； (R) 3-[4-(4_氯-苯氧基)_苯磺醯基胺基]_四氫^比 20 酸經基醯胺； 後 (2R，3R) 1例4|2_甲基-节氧私苯伽基]1輕義 -3-甲基-嗓唆-2-綾酸經基醯胺； 3 [[4-(4-氟_苯氧基>苯磺醯基]_(丨_羥基胺基甲醯義1 甲基-乙基)-胺基]_丙酸； 27 200407131 3 [[4 (4-氣-本氧基)-本績酿基]經基胺基甲酿基-四 氫-σ比喃-4-基)-胺基]-丙酸； 3_外-3-[[4_(4·氯苯氧基>苯磺醯基胺基]各氧雜_雙環 [3·2·1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺； 3_内_3-[[4_(4_氟·苯氧基>苯磺醯基胺基]各氧雜-雙環 [3·2·1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺； 及(R) 3_[4_(4_說-苯氧基)苯績醯基胺基]-四氫_吱喃 羧酸羥基醯胺； 及該化合物之藥學上可接受的鹽類與溶劑化物。 其他的抗血管生成劑，包括其他的COX—H抑制劑與其 他的MMP抑制劑，亦可用於本發明中。 具化學式1之一化合物亦可與訊息轉導作用抑制劑併 用，諸如可抑制表皮生長因子受體(EGFR)反應之藥劑，如 15
EGFR抗體、EGF抗體及本身為EGFR^制劑之分子；血管 内皮生長因子（VEGF)抑制劑，諸如VEGF受體與可抑制
VEGF的分子；及erbB2受體抑制劑，諸如與純犯受體結合 的有機分子或抗體，例如HERCEPTIN™(美國加州南舊金山 之Genentech有限公司） EGFR抑制劑係述於例如WO 95/19970(於1995年7月27 20日公開）、WO 98/14451(於1998年4月9日公開）、WO 98/02434(於1998年1月22日公開）及第5,747,498號美國專利 (於1998年5月5日頒證），及該等物質可如此述地用於本發明 中。EGFR抑制劑包括但不限於單株抗體C225、抗egfr 22Mab(美國紐約州紐約之imci〇ne Sysrem公司）及 28 200407131 ABX-EGF(Abgenix 抗體）化合物 ZD-1839(AstraZeneca 公 司）、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim公司）、MDX-447(美 國紐澤西州安南達爾（Annandale)之Medarex公司）及 OLX-103(美國紐澤西州白屋站（Whitehouse Station)之 5 Merck & Co.公司）、VRCTC-310(Ventech Research公司）及 EGF融合毒素（美國麻州霍普金頓（Hopkinton)之Seragen有 限公司）。其等與其他的EGFR抑制劑可用於本發明中。 VEGF抑制劑例如SU-5416與SU-6668(美國加州南舊金 山之Surgen有限公司），亦可與本發明的化合物組合使用。 10 VEGF抑制劑係述於例如w〇 99/24440(於1999年5月20曰公 開）、PCT國際專利中請案PCT/IB99/00797(於1999年5月3曰 提出申請）、WO 95/21613(於1995年8月17日公開）、WO 99/61422(於1999年12月2曰公開）、第5,834,504號美國專利 (於 1998年 11 月 10 日頒證）、w〇 98/50356(於 1998年 11 月 12 15曰公開）、第5,883，113號美國專利(於1999年3月16曰頒證）、 第5,886,020號美國專利（於1999年3月23日頒證）、第
5,792,783號美國專利（於1998年8月11日頒證）、WO 99/10349(於1999年3月 4 曰公開）、WO 97/32856(於 1997年9 月12曰公開）、WO 97/22596(於1997年6月26曰公開）、WO 20 98/54093(於 1998年 12月 3 曰公開）、WO 98/02438(於 1998年 1 月22曰公開）、WO 99/16755(於1999年4月8曰公開）及WO 98/02437(於1998年1月22日公開），所有皆在此完整地併入 本案以為參考資料。適用於本發明之一些特定的VEGF抑制 劑之其他實例為IM862(美國華盛頓州科克蘭（Kirkland)之 29 200407131
Cytran公司）；美國加州南舊金山之Genentech有限公司之抗 VEGF早株抗體—IMC-1C11 ImClone抗體；及自 Ribozyme 公司（美國科羅拉多州波爾德(Boulder))與Chiron公司（美國 加州愛茉莉維爾（Emeryville))之一種合成核酶一血管酵素 5 (angi〇Zyme)。其等與其他的VEGF抑制劑可如此述地用於本 發明中。 erbB2受體抑制劑諸如GW-282974(Glax〇 Wellcome pk〇 及單株抗體AR-209(美國德州伍藍德（Woodlands)的Aronex 藥學有限公司）及2B-l(Chiron公司），可進一步與本發明的 10 化合物組合使用，例如該等述於WO 98/02434(於1998年1 月22日公開）、WO 99/35146(於1999年7月15日公開）、WO 99/35132(於 1999年7月 15 日公開）、WO 98/02437(於 1998年 1 月22日公開）、WO 97/13760(於1997年4月17日公開）、WO 95/19970(於1995年7月27曰公開）、第5,587,458號美國專利 15 (於1996年12月24日頒證)及第5,877,305號美國專利（於1999 年3月2曰頒證），所有皆在此完整地併入本案以為參考資 料。適用於本發明的erbB2受體抑制劑亦述於1999年1月27 曰提出申請之第60/117,341號美國暫准申請案，及述於1999 年1月27日提出申請之第6〇/117,346號美國暫准申請案，二 20者皆在此完整地併入本案以為參考資料。述於前述PCT申 請案、美國專利與美國暫准申請案之erbB2受體抑制劑化合 物與物質，以及其他抑制erbB2受體之化合物與物質，可依 據本發明而與本發明的化合物併用。 本發明的化合物亦可與適用於治療異常細胞生長或癌 30 ^其他_併用’該等藥劑包括但不限於可強化抗腫瘤 免疫反應之藥劑，諸如細胞毒性淋巴球抗原4 (CTLA句抗體 2其他可_爪^的_;及抗增生性藥劑，諸如法呢 土蛋白質轉移酶抑制劑’及αν们抑制劑諸如抗體 祕辛(Vitaxin) ’及_5抑制劑等。可用於本發明中之特 定的CTLA4抗體，包括該等述於第術113,647號美國暫准申 於1998年12月23日提出中請)者，其在此完整地併入本 案以為參考資料；然而其他的CTLA4抗體可用於本發明中。 10 —具化學式1的一化合物或其藥學上可接受的鹽類、藥物 别體與溶劑化物亦可各自獨立地及進-步用於治標性的新 佐㈣法巾’以減|績此述疾翻關的癥狀以及與異 生長相關的癥狀。該等療法可為一種單一療法，或 與化學療法及/或免疫療法組合使用 太務日H 亡M m丄人▲丨_ 15 方法 本發明亦有關用於製備具化學式丄的一 化合物之一種 “、、、田胞生長與“過度增生性疾病，，等詞係以可互換 的方式用於本申請案中。 除非另外說明之，否則如用於此之“異常細胞生長”係 指獨立於正制機制（如接觸抑制作狀喪失）之細胞生 2〇 =仙。其包括下列各者的異常生長個：⑴藉由表現-大變的路胺酸激酶或過度表現一受體路胺酸激酶而增生之 腫瘤細胞(腫瘤）；（2)其中發生異常迦胺酸激酶的活化作 1之其他增生性疾病的良性與惡性細胞；⑷藉由受體胳胺 酸激_增生之任—腫瘤；（5)藉由異常型絲胺 酸/酥胺酸激 31 200407131 1活化作用所增生之任一腫瘤；及⑹其中發生異常型嘴胺 ^胞胺酸_的活化作用之其他增生性疾病的良性與惡 除非另外說明之，如用於此之“治療，，_詞係指逆轉、 =、抑制該詞所適用的病症或病況或該病症或病況的一 s夕種瘢狀之惡化，或加以預防。除非另外說明之，如 治療作用”—詞係指治療之動作，而“治療,，係如上 “Me”—詞係指f基，“Et”-詞係指乙基 10係指乙醯基。 s〇1 除非另外說明之，如用於此之，，域基”—詞係指氣代 ，、氣代基、演代基及销基。較佳的鹵代基為 、 氯代基與溴代基。 15 除非另外說明之，如用於此之，，烷基，，一詞係指具有直 鏈刀支或環狀部份（包括稠合與橋接雙環及螺環狀部份） ^述部份的組合之飽和單價烴自由基…烧基若要具有 曩狀°卩份，則該基必須具有至少3個碳原子。 除非另外說明之，如用於此之“環烷基，，一詞係指環狀 烷基部份，其中烷基係如上所界定。不應將“環烷基，，一詞 之使用，解釋為“烧基”一詞係侷限為非環狀部份。 除非另外說明之，如用於此之“烯基，，一詞係包括具有 至少一個碳-碳雙鍵的烷基部份，其中烷基係如上所界定， 及包括該烯基部份的E與Z異構物。 除非另外說明之，如用於此之“炔基，，一詞係係包括具 32 200407131 有至少一個碳-碳三鍵的烷基部份，其中，，烷基，，係如上所界 定。 除非另外說明之，如用於此之“烧氧基”一詞係指氧广 基’其中“烷基，，係如上所界定。 5 除非另外說明之，如用於此之“芳基，，一詞係包括藉由 移除一個氫而自一芳香族烴所衍生之一有機自由基，諸如 苯基與萘基。 如用於此之“4至10員的雜環基，，一詞係包括含有丨至# 個各選自氧、硫與氮的雜原子之芳香族與非芳香族雜環 1〇 基’其中各雜環基在其環系統中具有4至10個原子，前提在 於該基的環不含有2個相鄰的氧或硫原子。非芳香族雜環美 包括在其環系統中僅具有4個原子之基，但芳香族雜環基在 其環系統中必須具有至少5個原子。雜環基包括笨并稠合的 環系統。4員雜環基的一實例為氮環丁二烯基(衍生自氮環 15 丁二烯）。5員雜環基的一實例為噻唑基，而10員雜環基的 一實例為喳啉基。 非芳香族雜環基的實例為吡咯烷基、四氫呋喃基、二 氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫 噻喃基、哌啶基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、嘍噚烷基、 2〇哌嗉基、高哌嗉基、氮環丁二烯基、氧雜環丁烷基、環硫 烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、噻庚烷基、氧雜氮雜箪 基、二氮雜箪基、噻氮雜革基、四氫吡啶基、2_吡 咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚滿基、2H_吡喃基、4H•吡喃基、 一哼烧基、1，3-二噚茂烧基、0比唑琳基、二σ塞烧基、二嘆茂 33 200407131 院基、二氫Π比喃基、二氫嗔吩基、二氫吱喃基、Π比tr坐琳基 "米唾啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙 環[4.1·〇]庚烷基、氮雜雙環[2·2·2]己烷基、3H-吲哚基及喹 α秦基。 5 芳香族雜環基的實例為17比咬基、咪吐基、嘴咬基、°比 σ坐基、三嗤基、^比σ秦基、四u坐基、吱喃基、σ塞吩基、異σ夸 唾基、噻唑基、噚唑基、異噻唑基、吡咯基、喳啉基、異 0奎琳基、σ引π朶基、苯并味ϋ坐基、笨并吱喃基、增琳基、。引 唾基、吲嗉基、酞嗉基、噠嗉基、三嗉基、異吲哚基、蝶 10 唆基、嘌呤基、嘮二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱 基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噚唑基、喹唑啉基、 4噚啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。在該定義的範疇内亦 包括螺環部份，包括1-氧雜-6-氮雜-螺[2_5]辛-6-基。自上述 基所衍生的前述基，在可能的情況下可為與碳連接者或與 15 氮連接者。例如，自吡咯所衍生之一基，可為吡咯_1_基(與 氮連接）或吡咯-3-基(與碳連接)。其中2個環碳原子被氧代基 (=〇)部份所取代之雜環基之一實例為1，1_二氧代_硫代嗎啉 基。 除非另外說明之，如用於此之“藥學上可接受的鹽類，， 20 一詞，係指可存在於具化學式1的化合物中的酸性或鹼性基 之鹽類。具化學式1的化合物若為鹼性，則可與各種的無機 與有機酸形成廣泛種類的鹽類。可用於製備具化學式丨的兮 鹼性化合物之藥學上可接受的酸加成鹽類之酸，係該等开j 成無毒的酸加成鹽類者，亦即含有藥學上可接受的陴離子 34 200407131 之鹽類，諸如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、 硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸 鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、 二氫氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依抱酸酯 5 (estolate)、依西酸醋（esylate)、乙基琥拍酸鹽、反式丁烯二 酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基胺 苯亞胂酸鹽、己基間二羥基苯酸鹽、哈胺、氫溴化物、氫 氯化物、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月 桂酸鹽、蘋果酸鹽、順式丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺 10 酸鹽、甲基硫酸鹽、莫卡酸酯(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、 油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽（雙萘水揚酸鹽）、棕櫚酸鹽、 泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水揚酸鹽、 硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、 8-氯茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽及戊酸鹽。因為本發明的單一化 15 合物可包括一個以上的酸性或鹼性部份，本發明的化合物 在單一化合物中可包括單、二或三酸根鹽類。 本發明的化合物若為酸性，則可與各種藥學上可接受 的陽離子形成鹼鹽。該等鹽類的實例包括鹼金屬或鹼土金 屬鹽類，及特別是本發明化合物的鈣、鎂、鈉與鉀鹽。 20 在本發明的範疇内，包括上述具化學式1的化合物之藥 物前體。一般而言，該等藥物前體係具化學式1的化合物之 官能性衍生物，其在體内即可轉變為所需之具化學式1的化 合物。用於選擇及製備適宜的藥物前體衍生物之習知程 序，係述於例如由H. Bundgaard編輯的“藥物前體之設計 35 200407131 (Design of Prodmgs)’’乙書⑻奶淪公司於⑽ 5 10 15 20 -藥物前體可為i具生物活性物f(該物,, 或“母體分m_學上科活性的衍生物，^要 體内進行轉化作用以釋出活性藥物，及其輪送性質^ 體藥物。體内的轉化作用例如可為—些代謝過程的沾果 諸如-羧酸、魏或硫酸酉旨之化學或酵素水解作用、，。在 易受影響的官能度之還原作用或氧化作用。 3…、 本發明的化合物可具有一或多個不對稱碳中心 此能以對映異構物與非對映異構物形式存在。庫瞭解= 的該等異才 =及其混合物，皆涵蓋於本發明的範嘴内。有 *在$具化學幻的化合物巾，#使料如（⑶ 詞時’ Μ歧5在喊t大於丨的錢 ^ 同。例如，當喊叫嫩WW心等詞： Η:，— R疋義乾膂内的類似部份中之任一者。 ” /、化予式1的特定化合物可具有不對稱中心，及因此 =同的對映異構形式存在。具化學式1的化合物之所有的 學異構物與立體展 、光 具化學幻的介人 於本發明的範嘴内。就 種跡1 S物而言’本發明包括一外消旋物、—或多 用途。、d—或多種非對映異構形式或其混合物之 本發明係有&有2物亦伽互嶋物形式存在。 有的4等互變異構物及其混合物之用途。 式包素標記的化合物，其等係與化學 仁其中之一或多個原子係被原子質量或 36 200407131 質量數不同於自然中常見的原子質量或質量數之一原子所 置換。可納入本發明的化合物中之同位素實例，包括氫、 碳、氮、氧、填、氟及氯之同位素，其分別諸如：2氫、3氫、 13碳、14碳、15氮、18氧、17氧、31構、32構、35硫、18貌及36氯。 5 含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之本發明的 化合物、其藥物前體及該化合物或該藥物前體之藥學上可 接受的鹽類，係涵蓋於本發明的範疇之内。本發明之經同 位素標記的特定化合物，例如該等納入放射性同位素諸如3 氫與14碳者，係適用於藥物及/或受質之組織分布分析。就 10 其等在製備與偵測上之容易性而言，以氚標記（即3氫)與碳 -14(即14碳）同位素係為特佳者。更進一步，若以諸如氘（即 2氫)之較重的同位素取代，可因較高的代謝安定性例如增加 活體内之半衰期或降低所需之劑量，而提供治療上的優 點，因此其在一些情況下係為較佳者。一般可藉由下列流 15 程圖及/或實例與製備作用中所揭露之製程，藉由以即可取 得之經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑，而 製備本發明具化學式1之經同位素標記的化合物。 本發明亦涵蓋含有具化學式1的化合物之藥物前體之 藥學組成物，及藉由投予具化學式1的化合物之藥物前體而 20 治療增生性病症或異常細胞生長之方法。可將具有游離胺 基、醯胺基、輕基或羧酸基之具化學式1的化合物，轉變為 藥物前體。藥物前體所包括之化合物，係其中一胺基酸殘 基或一個由二或多個（如二、三或四個）胺基酸殘基所組成的 多肽鏈，經由一個醯胺或酯鍵結而共價連結成為具化學式1 37 200407131 的化口物之4固私離胺基、經基或竣酸基。該胺基酸殘基 匕括仁不限於-般由二個字母符號所顯示之天然存在的加 種胺基酸，亦可包括4_經基脯胺酸、經基離胺酸、帝莫辛 (demosine)、異帝莫辛（dem〇sine)、3_甲基組織胺酸、戍胺 5酸、/3-丙胺酸、r-胺基丁酸、瓜胺酸、高耽胺酸、高絲胺 酸、鳥胺酸及甲硫胺酸礙。亦涵蓋其他類型的藥物前體。 例如’可將游離羧基衍生為醯胺或烷基醋。如输雛以 Drug DenVery Reviews (1996年）第19期第115頁乙文所概述 者，可使用包括但不限於半琥讀鹽、麟酸醋、二甲基胺 1〇基乙酸醋及膦醯基氧曱基氧幾基之基，而衍生游離經基。 亦包括羥基與胺基之胺基甲酸酿藥物前體，諸如經基之碳 酸鹽藥物前體、磺酸酯與硫酸酯。亦包括(醯基氧）甲基與(醯 基氧）乙基形式之祕的魅作用，其巾 被包括但不限於醚、胺與鲮酸官能度之基取代之—種烷基 15西旨’或者其中醯基為上述的-種胺基酸醋。該類型的藥物 前體係述於J. Med. Chem. (1996年）第39期第1〇頁乙文。游 離胺亦可衍生為醯胺類、磺醯胺類或膦醯胺類。所有的該 等藥物前體部份可納入之基，係包括但不限於鍵、胺與= 酸官能度。 ^ 20 38 200407131
第1流裎I
【實施方式;J 發明之詳細描述 5 轉照料製備本發_化合物之通用合成方法，係 提供於第5,990，146號美國專利(於丨9"年丨丨月23日頒證)(授 予Warner-Lambert公司）及PCT公開申請案w〇 99/16755(於 1999年4月8日公開）(授予Merck公司）及WO 01/40217(於 2001年7月7日頒證)(授予Pfizer公司）。前述的專利與專利申 10 清案在此完整地併入本案以為參考貧料。 任擇地，依據第1流程圖，可藉由第1流程圖所概述之 方法，自2-氯-8-苄基氧喳啉(1)與一適宜的2-胺基硝基苯(J) 39 200407131 製備本發明的化合物。取代基Ri、R2、R3&R4係如本發明 的概要說明部份就具化學式丨的化合物所界定者。自丨與了之 經鈀催化的胺化作用而得κ。自硝基還原作用與經由催化性 氫化作用移除节基，而得苯并咪唑L，然後可將其轉變成為 對應的三氟甲基磺酸鹽Μ。以胺Ν進行之第二個經鈀催化的 胺化作用產生哌啶基喳啉〇,後續移除特_丁基氧羰基之作 用產生所欲產物1。 10 本發明的化合物可具有不對稱碳原子。非對映異構混 合物可基於其等的物理化學差異’藉由嫻熟技藝者所知之 方法，例如藉由層析法或分級結晶作用，而分離成個別的 非對映立體異構物。對映異構物之分離，可藉由與一適宜 的光學活性化合物(如_)反應，將對映異構混合物轉變為 將非對映異構物分離及將個別的非對 15 =:㈣如水解)為對應的純的對映異構物。所有的該 t構物’包括非對映異構物混合物及純的對映異構物， ^視為本發明的一部份。 八予弋的化a物係為鹼性，及可與各種的無機盘: 機酸形成廣泛種類的蹄_ 、 ^ 風頰。雖然該等鹽類必須為藥學上· 接受技樂於動物者，實 20 —级 R丨斤、上通常先從反應混合物中分離 樂于上不接受__式之具化學式m化合物，然後藉 一驗性試儀倾將騎化為_驗化合物 ’之後將游
驗轉化為藥學上可接A 牧又的酸加成鹽類。藉由以位於一含 溶劑基質或-適宜有機溶劑諸如甲醇或乙醇中之實質 之所選擇的無機或有機酸，處理該驗性化合物，即可 40 200407131 本發明的驗性化合物之酸加成鹽類。在小心地蒸發除去溶 劑之際，即可製得所欲的固態鹽類。亦可藉由在該游離驗 於一有機溶劑中的一溶液中，添加一適宜的無機或有機 酸，而自該溶液中沈澱所欲的酸式鹽。 可藉由下列程序，試驗具化學式1的化合物之活性。 通用的PGT激酶ELISA法
Sigma公司，型錄編號a_2383 Sigma公司，型錄編號A_3294 Gibco-BRL 公司 型錄編號14190-136 nUNC公司，型錄編號439454 Sigma公司，型錄編號M-1028 Sigma公司，型錄編號p_〇275 Kirkegaard & Perry 公司 型錄編號50-76-05 Sigma公司，型錄編號P-1379 OSI藥學公司 :50 mM HEPES，pH值為 7.3 ; 125 使用下列試劑與儲存液： 腺嘌呤核苷三磷酸(ATP) 牛血清(BSA) 10 杜貝可(Dulbecco)PBS(dPBS)
MaxiSorp 平皿 氯化鎂 聚-麵胺酸-酪胺酸(PGT) 15 TMB Micowell基材
Tween 20 HRP-PY54 抗體 磷酸化緩衝液(PB) 20 mM氯化鈉；24 mM氯化鎂； 清洗緩衝液(WB) : dPBS + 0.1% Tween 20(聚氧乙烯脫 水山梨糖醇）；及 阻斷緩衝液：位於dPBS中之3% BSA與0.05°/〇 Tween 41 20 ° 200407131 分析鞋序： (a) 就平皿塗覆作用而言，在Nunc MaxiSorp平皿的各孔 中添加100微升之以dPBS稀釋的聚-麩胺酸_酪胺酸 (PGT)(不同的濃度）。該平皿於37它培養過夜。然後棄置浮 5於上層的PGT，及以清洗緩衝液清洗該平皿3次。 (b) 然後以PB將PDGF酵素稀釋至一適宜濃度，及在各 孔中添加25微升的該儲存液。 (c) 然後以PB將ATP(自20 mM儲存液)稀釋至一適宜濃 度(0.5 nM至2 μΜ)。藉由在分析平皿的各孔中添加25微升 10 的ΑΤΡ溶液，而起始磷酸化反應。在振動下，在室溫中繼續 培養約10分鐘。 (d) 藉由吸出反應混合物而終止該反應。以清洗緩衝液 清洗該平皿4次。 (e) HRP-PY54抗體在阻斷緩衝液中稀釋至一適宜濃 15 度。然後在各孔中添加50微升的該溶液，接著在室溫中繼 續培養25至35分鐘。將含有抗體的溶液吸出，及以清洗緩 衝液清洗該平皿4次。 ⑴反應程度係由450 nm的吸光度測定之。首先，藉由 在各孔中添加50微升的TMB溶液而顯現顏色，讓反應繼續 20 進行，直至具有正向訊號的孔達到約〇·6至1·2 〇D45〇單位為 止。然後藉由在各孔中添加50微升的0.91V[硫酸而終止顯色 作用。背景對照組係不具有PGT但具有其他所有組份之 孔。如上述，較佳訊號一般位於〇_6至1.2 OD單位之範圍， 及實質上無背景值。 42 200407131 可藉由下列程序，測定本發明的化合物在抑制PDGF/5 受體方面之體外活性。 可在測量化合物抑制外源受質聚-麩胺酸-酪胺酸 (PGT，Sigma™，4:1)的能力之一分析中，使用一種重組型 5 酵素，以測量酪胺酸激酶活性的抑制作用。使用桿狀病毒 (baculovirus)表現系統，人類PDGF召受體的細胞質領域(胺 基酸559-1106)(Ishikawa等人於Nature第 338期第 557-562頁 (1989年）乙文）係以穀胱甘肽S_轉移酶(GST)融合蛋白質形 式於Sf9昆蟲細胞中表現。然後使用榖胱甘肽瓊脂膠糖親和 10 管柱，自該等細胞的溶胞產物中純化該蛋白質。 在經PGT受質塗覆（每孔0.625微克PGT)的96孔平皿 中，進行酵素分析。試驗化合物係於二甲基亞颯(DMSO) 中稀釋，然後添加至PGT平皿，藉此分析中的dmSO最終濃 度為1.6%(體積/體積）。重組型酵素係於磷酸化緩衝液(5〇 15 mM HEPES，pH值為7.3，125 mM 氯化鈉，24 mM氯化鎮） 中稀釋。藉由添加ATP至10 μΜ之最終濃度而起始反應。在 振動下’在室溫中培養10分鐘之後，將反應吸出，及以清 洗緩衝液(含有0.1% Tween_20之PBS)清洗該平孤。藉由與 辣根過氧化酶(HRP)綴合型PY_54抗體(Transducti〇n Lab公 20司）一起培養，以TMB過氧化酶(TMB為3,3，，5,5，-四甲基聯 苯胺）顯色，及於BioRad™微平皿讀數器上於45〇 nm加以偵 測，而量化經鱗酸化的PGT量。以所降低的吸光度之形式， 债測試驗化合物對於激酶酵素活性之抑制作用，而抑制訊 號達50%(在分析條件下)所需的化合物濃度，係以該試驗化 43 200407131 合物的IC5G數值報導之。 為測量化合物抑制存在於細胞中之全長型蛋白質的 PDGFyS酪胺酸激酶活性之能力，可使用經人類1>1)(}17召轉 移感染（Westermark、Bengt等人於PNAS第87期第丨28_132頁 5 (199〇年）乙文）的豬主動脈内皮(pae)細胞。在具有1〇%胎牛
血清(FBS)之相同培養基(漢姆氏(Ham) F12)中，接種細胞及 讓其黏著於96孔的培養皿達6至8小時。清洗細胞，再度添 加血清貧竭型培養基，及讓其培養過夜。在投予化合物之 前，在細胞中再度添加血清貧竭型培養基。溶於DMSO中 10的試驗化合物係於培養基中加以稀釋(最終的DMSO濃度為 0.5%(體積/體積)）。在1〇分鐘的培養期間結束後，在培養基 中添加PDGF_BB(最終為100奈克/毫升)及培養8分鐘。以經 HEPES缓衝的鹽溶液（HBSS)清洗細胞，及於50微升的 HNTG緩衝液(20 mM HEPES，pH值為7.5，150 mM氯化鈉， 15 0.2% Triton™ X-100, 10%甘油，加上0.2 mM苯基曱基磺醯
基氟化物(PMSF)，1微克/毫升的抑胃酶素，1微克/毫升的 亮肽素，1微克/毫升的抑肽酶，2 mM焦填酸納，2 mM原泛 酸鈉）中溶解，及以50微升的HG稀釋缓衝液（20 mM HEPES，pH值為7.5，10%甘油，〇.2mM苯基甲基磺醯基氟 20 化物(PMSF)，1微克/毫升的抑胃酶素，1微克/毫升的亮肽 素，1微克/毫升的抑肽酶，2 mM焦磷酸鈉，2 mM原泛酸鈉) 加以稀釋。使用ELISA分析測量PDGF0的磷酸化程度。經 蛋白質A塗覆的96孔平皿係以SuPerbl〇ck(pierce&司）加以 阻斷，及在每孔中塗覆0.5微克的抗PDGF0P-2O抗體(Santa 44 200407131
Cruz公司，型錄編號SC-339)。 在添加溶胞產物之前，自平孤中將未結合的抗體清洗 除去。溶胞產物(50微升)與PDGF /3抗體在室溫中培養2小時 之後，如上述藉由HRP綴合型PY-54抗體與TMB顯色，及於 5 BioRad™微平孤讀數器上於450 nm加以偵測，而量化與 PDGF万結合的磷酸酪胺酸。相對於經PDGF-BB刺激的對照 組而言，該化合物在所採用的條件下抑制經PDGF-BB刺激 的自磷酸化反應達50%之能力，係以試驗化合物的IC5G值報 導之。本發明的化合物，包括如下所引述之實例，使用前 10 述程序所得之IC5〇值一般位於1至1000 nM之範圍。 可藉由下列程序，測定本發明的化合物抑制 KDR/VEGF受體之體外活性。 可在測量化合物抑制外源受質聚-麩胺酸_酪胺酸 (PGT，Sigma™，4:1)的能力之一分析中，使用一種重組型 15 酵素，以測量本發明的化合物抑制酪胺酸激酶活性之能 力。使用桿狀病毒(baculovirus)表現系統，人類KDR/VEGF 受體的激酶領域（胺基酸805-1350)係以穀胱甘肽S-轉移酶 (GST)融合蛋白質形式於Sf9昆蟲細胞中表現。然後使用穀 胱甘肽瓊脂膠糖親和管柱，自該等細胞的溶胞產物中純化 20該蛋白質。在經pGT受質塗覆(每孔0.625微克PGT)的96孔平 皿中，進行酵素分析。試驗化合物係於二甲基亞颯(DMs〇) 中稀釋’然後添加至PGT平皿，藉此分析中的DMSO最終濃 度為1.6。/。(體積/體積）。重組型酵素係於磷酸化緩衝液(5〇 mMHEPES ’ pH值為7.3，125mM 氯化鈉，24mM氯化鎮） 45 200407131 中稀釋。藉由添加ATP至10 //Μ之最終濃度而起始反應。 在振動下，在室溫中培養30分鐘之後，將反應吸出，及以 清洗緩衝液(含有0.1% Tween-20之PBS)清洗該平皿。藉由 與辣根過氧化酶(HRP)綴合型PY-54抗體(Transduction Lab 5 公司）一起培養，以TMB過氧化酶(TMB為3,3，，5,5，-四甲基 聯苯胺）顯色，而量化經磷酸化的PGT量，及該反應於 BioRad™微平皿讀數器上於450 nm加以量化。以降低的吸 光度之形式，偵測試驗化合物對於激酶酵素活性之抑制作 用’而抑制訊號達50%所需的化合物濃度，係以該試驗化 10 合物的IC%數值報導之。 為測量化合物抑制存在於細胞中之全長型蛋白質的 KDR酿胺酸激酶活性之能力，可使用經人類kdr轉移感染 (Waltenberger等人於 J· Biol· Chem·第 269期第 26988 頁（1994 年）乙文）的豬主動脈内皮(PAE)細胞。在具有10%胎牛血清 15 (FBS)之相同培養基(漢姆氏(Ham) F12)中，接種細胞及讓其 黏著於96孔的培養皿。清洗細胞，再度添加含有〇1%(體積 /體積）牛血清白蛋白（BSA)的血清貧竭型培養基，及讓其培 養小時。在投予化合物之前，在細胞中再度添加血清貧竭 型培養基(不含有BSA)。將溶於DMSO中的試驗化合物在培 2〇 養基中加以稀釋(最終的DMSO濃度為0.5%(體積/體積)）。在 2小時的培養期間結束後，在培養基中添加VEGF165(最終為 50奈克/毫升)及培養8分鐘。清洗細胞，及HNTG緩衝液(2〇 mM HEPES，pH值為7.5，150 mM氣化納，0.2% Triton™ X-100，10%甘油，加上〇·2 mM苯基甲基磺醯基氟化物 46 200407131 (PMSF)，1微克/毫升的抑胃酶素，1微克/毫升的亮肽素，1 微克/毫升的抑肽酶，2 mM焦磷酸鈉，2 mM原泛酸鈉）中溶 解。使用ELISA分析測量KDR的磷酸化程度。96孔平皿中 的各孔係以1微克的山羊抗兔抗體加以塗覆。自平孤中將未 5 結合的抗體清洗除去，剩餘的位址以抗flk-1 C-20抗體（各平 皿〇·5微克，Santa Cruz公司）加以阻斷。在添加溶胞產物之 前，自平m中將未結合的抗體清洗除去。溶胞產物(5〇微升） 與flk-1抗體抗體培養2小時之後，如上述藉由HRP綴合型 PY-54抗體與TMB顯色，而量化與KDR結合的磷酸酪胺酸。 10 相對於經VEGF刺激的對照組而言，該化合物在所採用的條 件下抑制經VEGF刺激的自構酸化反應達50%之能力，係以 試驗化合物的IC5G值報導之。 使用商品取得之低溫保存型細胞液（Tissue Transformation Technologies公司，20 毫克/毫升蛋白質，批 15號HHC-0255) ’而進行人類肝細胞液的培養作用。將人類肝 細胞液緩慢地解;東，及於1〇〇 mM填酸钾緩衝液(pfj值為7·4) 中稀釋至最終的蛋白質濃度為3el毫克/毫升，及加溫至37 C。藉由添加溶解於甲醇中之化合物儲存液而起始培養作 用。將曱醇的總濃度維持於1〇/。以下。在反應起始之後，輕 20緩地混合培養物，收集〇分鐘的試樣量，及以含有一内部標 準的等體積乙腈加以驟冷。在5、1〇、15與30分鐘之後續時 點收集，及依相同方式加以驟冷。將試樣離心，使用被分 析物的尖峰區域反應相對於内部標準之比例，以 HPLC/MS/MS分析上清液。針對於數據擬合一線性回歸， 47 200407131 及自該直線的斜率計算半衰期。將對照組培養物納入，以 監測各日之間的變異及非胞液調節的損失。本發明的化合 物在上述的人類肝細胞液分析中具有安定性。 可藉由促成將化合物輸送至作用位址之任一方法，而 達成本發明化合物（此後稱作“活性化合物，，)之投藥作用。該 等方法包括口服途徑、非經腸注射作用（包括靜脈内注射、 皮下注射、肌内注射、血管内注射、灌注式注射）、眼内、 腹膜内、囊内、陰道内、局部及直腸投藥作用。 活性化合物的投藥量將依所治療的個體、病症或病況 1〇的嚴重性、投藥速率、化合物的素質及開立處方醫師的裁 Ϊ而定。然而，每日的有效劑量係位於每公斤體重約〇 〇〇1 至、、4 100¾克之範圍，較佳約1至35毫克/公斤/日，其可置於 單或刀開的劑篁中。就70公斤的人士而言，該量約為005 至7克/日，較佳約為0.2至2.5克/日。在一些情況下，低於前 15述範圍下限的劑量水平可能已绰綽有餘；而在其他情況 下’可能採用更高的劑量而不至於造成有害的副作用，前 提在於先該等較高劑量分成在一天中投藥的數個較小劑 量。 ’舌性化合物能以單一療法形式施用，或可組合使用一 或夕種的其他抗腫瘤劑，例如該等選自下列群中者：有絲 分裂抑制劑例如長春花鹼；烷基化劑例如順氯氨鉑、碳化 氣氨鉑及環磷醯胺；抗代謝物例如5-氟尿嘧啶、胞喷咬、 阿技伯糖苷及羥基尿素，或例如第239362號歐洲專利申請 案所揭路之較佳抗代谢物諸如N-(5-[N-(3,4-二氣-二甲美4 48 200407131 氧代喧唾琳-6-基甲基)-M-甲基胺基]-2_嚷吩甲酿基)心麵胺 酸中之一者；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；插入型 抗生素例如亞德里亞黴素與博萊黴素；酵素例如干擾素； 及抗荷爾蒙，例如抗雌性激素諸如N〇lvadexTM (泰莫辛又 5 (tamoxifen))，或例如抗雄性激素諸如Cas〇dexTM (4_氛基 -3-(4-氟笨基磺醯基)-2_羥基甲基_3、三氟甲基）丙醯苯 胺）。可藉由同時、依序或分開投予該治療的個別化合物之 方式，而達成該聯合性治療作用。 該藥學組成物例如可為適用於口服投藥之一旋劑、勝 1〇囊、藥丸、粉末、持續釋出型配方、溶液、懸浮液的形式； 適用於非經腸注射之一無菌的溶液、懸浮液或乳化液之形 式；適用於局部投藥之一油膏或乳霜形式；或適用於直腸 才又樂之一检劑形式。δ亥藥學組成物可位於適用於確切劑量 的單一投藥作用之單位劑型中。該藥學組成物將包括一習 15知的藥學載劑或赋形劑，及包括本發明的一化合物以作為 活性成份。此外，其可包括其他的醫學或藥學藥劑、載體 或佐劑等。 例示性的非經腸投藥形式，包括活性化合物位於無菌 水溶液諸如丙二醇或右旋糖的水溶液中之溶液或懸浮液。 20 若為所欲者，可適宜地緩衝該等劑型。 適宜的藥學載劑包括惰性稀釋劑或填料、水及各種有 機溶劑。若為所欲者，該藥學組成物可含有附加成份，諸 如調味劑、黏合劑、賦型劑等。因而，就口服投藥作用而 言’含有各種赋形劑諸如擰檬酸之旋劑，可與各種崩解劑 49 200407131 諸如澱粉、褐藻酸與特定的複合矽酸鹽以及與黏合劑諸如 蔗糖、明膠與阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑諸如硬脂 酸鎮、月桂基硫酸納及滑石，通常適用於製錠用途。類似 類型的固態組成物，亦可用於軟式與硬式填充明膠膠囊 5中。用於該方面之較佳物質包括乳糖以及高分子量聚乙二 醇。當口服投藥作用需要含水懸浮液及/或酏劑時，其中的 活性化合物可與各種的增甜劑或調味劑、著色物質或染料 混合，及若為所欲者，可與乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑 諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其組合物混合。 10 15 20 用於製備具有一特定量的活性成份之各種藥學組成物 之方法，係為嫻熟技藝者所知或將瞭解者。如見雷明頓製 藥學（Remington’s Pharmaceutical Sciences)乙書第 15版（美 國負州伊斯頓(Easton)之Mack出版公司於1975年出版）。 如下所提供的實例與製備作用，係進一步說明與例示 本發明的化合物及用於製備該等化合物之方法。應瞭解本 發明的範4並雜任-方面受限於τ列實例與製備作用的 範二在下列實例巾，具有單-手徵性巾心、的分子係以_ 外消旋混合物形式存在，除非另外說明之。該等具有二或 ^固手徵㈣叫分子，係財對映異構物之—外消旋現 口物形式存在’除非另外說明之。可藉㈣熟技藝者所知 的方法’製得單—的對映異構物/非對映異構物。
0.827 在乾燥的氮氣環境下，將2,8+林二醇(133·3克 50 200407131 莫耳）溶於800毫升無水DMF中。在該溶液中依序添加碳酸 鉀（183克，1.32莫耳)與节基溪（11〇毫升，〇 9〇9莫耳），將該 /谷液加/見至65 C及於该溫度反應過夜。將反應混合物導入9 升的水中，所產生的溶液在環境溫度攪拌5·5小時，之後將 5其過濾。以水清洗固體物，加以收集及懸浮於甲苯中，及 最後在真空中濃縮該溶液而得142克8_苄基氧_2_喳啉_2_ 醇在乾燥的氮氣環境下，將該物質（142克，0.565莫耳） 洛於500¾升DCE中。在該溶液中逐滴添加乙二醯氯(99毫 升，1.13莫耳），然後添加丨毫升DMF。在添加完成之後，該 10反應在環境溫度攪拌30分鐘，之後將反應加溫至84χ：。反 應混合物在該溫度攪拌1〇小時，然後在真空中濃縮。將所 得的殘餘物分溶於DCM與飽和的碳酸氫鈉水溶液之間。以 飽和的碳酸氫鈉水溶液再度清洗DCM層，以硫酸鈉乾燥， 加以過濾及於真空中濃縮而得一褐色固體物。該固體物自 15甲苯中再結晶，而得二批(68.3克與38.3克)8-苄基氧-2-氯_ 唆琳。 可藉由Carling等人於J· Med· Chem.第42(14)期（1999年) 第2706頁乙文與Mase等人於J. 〇rg· Chem.第66(20)期（2001 年）第6775頁乙文中所見之方法，製備旅啶_4_基_胺基曱酸 2〇 特-丁基醋。 可藉由第1流程圖中所概述之方法，自中間產物H(第1 例）製備具化學式1的化合物，及由第2例之1_[2_(5_環丙基曱 氧基-苯并咪唑-1_基)_喳啉_8-基]_哌啶基胺的製備作用 例示之0 51 200407131 第1例 Π-「2-(5-羥基-笨并咪唑-1-基喹啉-8-基1-哌啶-4-基丨-胺基 曱酸特-丁基酯（化合物Η)之製備作用 第2流程圖
NHBOC
化合物Β之製備作用 二氟i_甲石黃酸8-(特-丁基-二曱基曱石夕烧基革L)-口奎^口林-2-基S旨 在乾燥的氮氣(N2)環境下，將2,8-喳啉二醇（A)(20.0 克，124毫莫耳)溶於500毫升二氣甲烷(DCM)中。在該溶液 中添加咪唑(20.3克，298毫莫耳），接著添加特-丁基二甲基 52 10 200407131 甲矽烷基氣(2〇·6克，137毫莫耳）與4-二甲基胺基吡啶（1·5〇 克，12.4毫莫耳）。該反應混合物於環境溫度授拌過夜，之 後將其分溶於二氯甲烷與1°/❶硫酸氫鈉(NaHS〇4)水溶液之 間。保存二氯甲烷層及以1%硫酸氫鈉水溶液再清洗2次， 5然後以飽和的碳酸氫鈉(NaHC〇3)水溶液清洗，及最後以鹽 水清洗。以硫酸鈉(NaJO4)乾燥二氯甲烷層，加以過濾及 於真空中濃縮，而得白色固體形式的粗製產物(4〇克）。在乾 燥的氮氣環境下，將該固體物溶於5〇〇毫升的無水四氫呋喃 (THF)中。在該溶液中添加N-苯基-雙（三氟甲石黃醯亞胺） 10 (48·7克’ 136耄莫耳），及將該溶液冷卻至〇°C。在該溶液中 缓慢地添加氫化鈉（3.2克，136毫莫耳）(位於油中之60〇/〇 者）。在添加完成之後，將反應混合物加溫至環境溫度。在 1小時之後’再度添加1克氫化納(位於油中之者），及再 攪拌30分鐘。該混合物於真空中濃縮，以二氯甲烷加以處 15理。逐滴緩慢地添加水〇·〇毫升），以將任何未反應的氫化 鈉驟冷，然後以0.1N氫氧化鈉(NaOH)水溶液萃取該反應混 合物2次，然後以鹽水清洗之。以硫酸鈉乾燥二氯曱烷層， 加以過濾及於真空中濃縮，而得57克黃色油形式的粗製三 氟甲基磺酸鹽B。 20 也金教g之製備作i 基-一甲羞二f石夕烧基氣)-°奎琳-2_果1-(4-甲氣基-2-j肖基-苯基胺 在乾燥的氮氣環境下，將三氟_曱磺酸8_(特_ 丁基-二甲 基-曱矽烷基氧)-喳啉_2_基酯Β(9·81克，241毫莫耳)與4_甲 53 200407131 氧基硝基-笨胺(4.86克，28.9毫莫耳)溶於100毫升二哼烷 中。在該溶液中添加碳酸铯(CS2CO3)(11.0克，33.7毫莫耳）、 外消旋'2，-雙（二苯基膦基)_1，1，_聯萘(BINAP)(900毫克， L45毫莫耳)及三（二亞苄基丙酮）二鈀(〇)(883毫克，0.964毫 5莫耳），將反應混合物加熱至l〇〇°C，及於該溫度反應4小 時。將現合物冷卻至環境溫度，在真空中濃縮，以二氯曱 烧加以處理，加以過濾及於真空中濃縮，而得一紅色固體 物。该固體物在以己烷/二氯甲烷(3 :丨）洗提之閃蒸矽膠上 進行層析，而得7.25克紅色固體形式的C。 10 製備作用 基-二甲j-甲矽烷基氧)_唉琳_2_基·μ4·甲氣基· 笨 在乾燥的氮氣環境下，將（[8-(特-丁基-二甲基_曱矽烷 基氧)-喳啉-2-基]-(4-甲氧基_2_硝基-苯基)_胺〇(219克，51·3 15毫莫耳）溶於200毫升乙醇(EtOH)與70毫升四氫呋喃中。在 該溶液中添加10%碳上鈀(2.18克），接著逐滴添加1〇毫升無 水的肼。反應混合物於環境溫度攪拌2小時，之後過濾通過 Celite™，及以二氯甲烷清洗CeliteTM。混合後的濾液於真 空中濃縮，將所得的殘餘物分溶於二氯甲烷與飽和的碳酸 2〇氫鈉水/谷液之間。再度以飽和的碳酸氫納溶液清洗該二氯 甲烷層，然後以鹽水清洗之，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及於 真空中濃縮，而得18.3克棕褐色固體形式的標題化合物D。 化厶物E之製備作用 2-〜甲氣基-笨并咪唑-1-基V喳啉各蜂 54 200407131 在乾燥的氮氣環境下，將特-丁基_二甲基_甲石夕 烷基氧)-喹啉-2-基]-4-甲氧基-苯-1，2-胺!：)(18.3克，461毫莫 耳)溶於4G毫升2_甲氧基乙醇中。在該溶液中添加甲脉乙酸 鹽（5.28克，50_7耄莫耳）’將反應混合物加熱至125。〇，及於 5該溫度反應丨·5小時。在真空下蒸發除去溶劑，所得的固體 物以乙基醚(EkO)加以研製，在真空中乾燥而得is·3克粉紅 色固體形式的E。 叙合物F之製備作用 磺酸 1〇 在乾燥的氮氣環境下，將2-(5-甲氧基-苯并咪唑―丨—基)— 喳啉-8-醇Ε(13·9克，47.8毫莫耳)溶於1〇〇毫升的無水四氫呋 喃中。在該溶液中添加Ν-苯基-雙（三氟甲磺醯亞胺)(2〇·3 克，47.8¾莫耳）’然後將該溶液冷卻至〇。〇。在該溶液中緩 慢地添加氫化鈉（1·31克，54.9毫莫耳)(位於油中之6〇%者）。 15在添加完成之後，將反應混合物加溫至環境溫度。在30分 益里之後，再度添加5〇〇毫克氫化鈉（位於油中之6〇%者），接 著添加3·50克Ν-苯基-雙（三氟曱磺醯亞胺），及該反應混合 物於環境溫度攪拌1小時。然後在真空下除去溶劑，所得的 殘餘物以二氣甲烷加以處理。在該溶液中缓慢地添加1〇毫 20升的水，以分解任何未反應的氫化鈉。將混合物分溶於二 氯甲烷與〇·1Ν氫氧化鈉水溶液之間。再度以〇1>1氫氧化鈉 水溶液清洗二氯曱烷層，接著以鹽水清洗之，以硫酸鎂 (MgS〇4)乾燥，加以過濾及於真空中濃縮，而得20.7克粉紅 色固體形式的粗製F，其立即用於下一個反應中。 55 200407131 化合物G之製備作用 Π-[2-(5-[氧基-茉莽咪唑基1_哌啶-4-某丨-胺 某甲酸特-丁基酯 在乾燥的氮氣環境下，將三氟-甲磺酸2-(5_甲氧基-苯 5 并咪唑-1-基)-喳琳-8-基酯F(15.0克，35.4毫莫耳)與。底啶_4_ 基-胺基甲酸特-丁基酯（14.2克，70_9毫莫耳)溶於2〇〇毫升二 4烧中。在該溶液中添加碳酸絶（16.2克，49.6毫莫耳）、外 消旋_2,2’_雙（二苯基膦基)-1，1’-聯萘（1.28克，2.12毫莫耳) 及三(二亞苄基丙酮）二鈀(0)(1.29克，1.41毫莫耳），將反應 ίο 混合物加熱至ioo°c及於該溫度反應過夜。將混合物冷卻至 環境溫度，加以過濾及於真空中濃縮，而得一橘色泡沫體。 該泡沫體在以自乙酸乙酯/二氯甲烷（1 : 5)至乙酸乙酯/二氯 甲烧(7 : 3)的一梯度洗提之閃蒸石夕膠上進行層析，而得12.3 克微黃色固體形式的G。 15 化合物Η之製備作用 U-f2-(5-經基-笨并球嗤-1-基)·υ垄啦_8_基ι_〇^^_4-基丨-胺基 曱酸特-丁基酯 在乾燥的氮氣環境下，將{1-[2-(5-曱氧基-苯并咪唑-1-基)-喳啉-8-基]-哌啶-4-基}-胺基甲酸特-丁基酯g(8.40克， 20 17·7毫莫耳)溶於5〇毫升的三氟乙酸(TFA)中。反應混合物於 環境溫度攪拌15分鐘，之後在真空中濃縮而得一黃色油。 將該油分溶於二氣甲烷與0.1N氫氧化鈉水溶液之間。再度 以0.1N氫氧化鈉水溶液清洗二氯甲烷層。以硫酸鈉乾燥該 二氯甲烷層，加以過濾及於真空中濃縮，而得5.85克黃色 56 200407131 固體形式之1_[2_(5_曱氧基_苯并0米唑小基)_σ奎啉冬基]_采 啶-4-基胺。c.I. m/z 374 [Μ+1] ; 4 NMR (CDC13) δ 8·66 (s， 1Η) ’ 8.37 (d，J=8.9 Ηζ，1Η)，8.30 (d，J=8.7 Ηζ，1Η)，7.68 (d， J=8.9 Hz，1H)，7.47 (m，2H)，7.35 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.25 (m， 5 1H) ’ 7.06 (dd，J=2.5、8·9 Hz，1H)，3.91 (s，3H)，3.88 (m， 2H)，2.90 (m，3H)，2·05 (m，2H)，i 83 (m，2H)，工 5〇 扣& 2H)。 ’ 在乾燥的氮氣環境下，將l-[2_(5_甲氧基_苯并咪唑 基)-喳啉-8-基]-哌啶-4_基胺(500毫克，11〇毫莫耳）溶於1〇 H)毫升的二氯甲院中。在該溶液中添加三漠化卿〇〇毫升， 3.30毫莫耳），該混合物於環境溫度_過夜。然後再添加 200毫升的三漠㈣，及㈣該混合物2小時。將反應混合 物倒在碎冰上，藉由小心地添加碳酸鈉(Na2C〇3)而將所得 溶液的pH值調整為9。過濾該漿狀物，依序以水與乙基喊清 15洗固體物，然後在真空中濃縮而得黃色固體形式之1-[8_(4 胺基底σ定-1-基)_σ查琳_2_基]-1H-苯并咪唾_5_醇。CI m/z 360 [M+l] ; 4 NMR (DMSO) 69.07 (s，1H)，8 67 ⑷ J=8 9 Hz，1H)，8.48 (d，J=8.9 Hz，1H)，8·10 (d，j=8 9 Hz，1H)，7 % (d，J=7.4 Hz，1H) ’ 7.45 (m，1H)，7.26 (d，j=7 4 Hz，1H)，7 〇1 20 (d，J=2.2 Hz，1H)，6.95 (dd5 J=2.2、8.9 Hz，1H)，3.72 (m， 2H)，2.76 (m，3H)，1.88 (m，2H)，1.65 (m，2H)。 ’ 在乾燥的氮氣環境下，將HH4-胺基+定小基)_喧琳 -2-基]-1H-苯并味唾-5-醇(460毫克’ U〇毫莫耳)溶於5毫升 的無水DMF中。在該溶液中添加二养丁基碳酸氯醋⑽ 57 200407131 毫克’ 1.30毫莫耳），及該反應混合物於環境溫度攪拌過夜。 該反應混合物然後在真空中濃縮’及分溶於二氣甲烧與飽 和的碳酸氫納水溶液之間。以硫酸納乾燥該_氣曱产声， 加以過渡及於真空中濃縮，而得一黃色固體物。該固體物 5 在以乙酸乙酯洗提之閃蒸矽膠上進行層析，而得273毫克黃 色固體形式的Η。 第2例 環丙基甲氧基-苯并哮唑哌啶_4二 基胺之製備作用 10 在乾燥的氮氣環境下，將U-[2-(5-羥基-苯并咪唑-；μ 基）-喳啉-8_基]-哌啶-4-基卜胺基甲酸特_ 丁基酯H(2〇〇毫 克’ 0.435¾莫耳）溶於1.5¾升的無水£>MF中。在該溶液中 依序添加碳酸鉋（170毫克，0.520毫莫耳)與溴化環丙基甲烷 (46毫升，〇_48毫莫耳）。之後將反應混合物加熱至65。〇，及 15於該溫度攪拌4小時。將混合物冷卻至環境溫度，及分溶於 水與乙酸乙酯之間。以水再清洗該乙酸乙酯層4次，然後以 鹽水清洗之。以硫酸鈉乾燥該乙酸乙酯層，加以過濾及於 真空中濃縮，所得的綠色油在以甲醇/二氯甲烷(〇<^^)(2 : 98)洗提之閃蒸矽膠上進行層析，而得一綠色油。在乾燥的 2〇氮氣環境下，將該油溶於L5毫升的三氟乙酸中。反應混合 物於環境溫度攪拌10分鐘，之後在真空中濃縮，將所得的 殘餘物分溶於二氯甲烷與(UN氫氧化鈉水溶液之間。以鹼 性鹽水(PH值為1〇)清洗二氯甲烷層，以硫酸鈉乾燥，加以 過濾及於真空中濃縮，而得118毫克黃色固體形式的 58 200407131 %丙基甲氧基-本并味唾―丨—基)^奎琳-8-基]-呢。定_4_其胺〔 m/z 414 [M+1]，· 4 NMR (CDC13)5 8.63 (s，1H)，8 37 (己 J=8.9 Hz，1Η)，8.27 (d，J=8.7 Hz，1H)，7.65 (d，j=8 7 出 1H)，7.44 (m，2H)，7.30 (d，J=2.5 Hz，1H)，7.24 (m，1H)， 5 7·09 (dd，J=2.5、8·9 Hz，1H)，3.87 (m，4H)，2·87 (m，3h) 2.03 (m，2H) ’ 1·81 (m，2H)，1.56 (brs，2H)，i 32 ( •(瓜，1U)， 〇·66 (m5 2H)，0.39 (m，2H)。 第3例 u>(5-環丙基甲氧基-茉舁唑咄其4 ίο基胺之製備作用 藉由將1當量的苯磺酸與1當量的環丙美甲& 基-苯并咪唑-1-基)-喳啉-8-基]-哌啶_4_基胺反應，而製$ 1·[2-(5-環丙基甲氧基-苯并咪唑·丨-基)·喳啉_8_基]•哌啶 基胺的苯磺酸鹽。使用有機化合物的鹽類製備作用中所採 15 用的任一已知技術，以回收該產物。 第4例 U2-丨5-(3-嗎啉-4_基_丙氣某笨莽哚普上^琳_8_暮卜 1 唆-4-基胺之製備作用 如第2例所述之方式製備^{2-15-(3-嗎啉_4_基_丙氧 20基)_苯并咪唑-1-基]-喳啉_8_基}-哌啶-4-基胺，及經測定 LRMS (MH+)為487.2。 第5例 1ί±Η_{2_[5·(四氫 哌啶-4-基胺之製備作用 59 200407131 如第2例所述之方式製備（土 (四氫-吱喃-3-基 氧）_苯并咪唑-1-基]-喳啉-8·基卜哌吟/ ^基胺，及經測定 LRMS (MH+)為430.4。可使用一般括翁 *者所知之技術，將 吵叫四氫-呋喃_3_基氧)苯并咪唑七基]-喳啉基卜哌 5 啶-4-基胺的外消旋物分離成為其對映異構物 第6例 U„^r『5_(3甲基-氧雜環丁烧-3-基曱氣某莱并口米峻小基ι_ 喳啉-8-基}-哌啶-4-基胺之製備作用
如第2例所述之方式製備1-{2_[5-(3-甲基-氧雜環丁烷 10 -3·基甲氧基)-苯并味嗅-1-基]-π金琳冬基}-σ辰咬冬基胺，及 經測定LRMS (ΜΗ+)為 444.4。 第7例 U~2-(5-異丁氧基-苯并咪嗤-1-某奎啦_8_某i_q底咬_4_基胺 之製備作用 15 如第2例所述之方式製備1_[2-(5-異丁氧基-苯并咪唑 -1-基)』奎琳-8-基]辰咬-4-基胺，及經測定LRMS (MH+)為 410.0 〇 第8例 丄-{2_「5-(四氫^比喃-4-基氧V苯并哚吨_1_其ι_4你_8_基丨-政 20 啶-4-基胺之製備作用 如第2例所述之方式製備1_{2-[5-(四氫-吡喃—4-基氧)_ 苯并咪唑-1-基]琳-8-基卜呢啶_4_基胺，及經測定[RMS (MH+)為444.4。 60 200407131 L圖式簡單說明3 (無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無) (· 61

Claims (1)

  1. 200407131 拾、申請專利範圍： h 一種具化學式1的化合物： NH〇
    或其藥學上可接受的一鹽類、藥物前體、水合物或 5 溶劑化物，其中R1、R2與R3中之各者係獨立地選自氫、 CrC6烷基、c3-C6環烷基、鹵代基、氰基、CF3、二氟甲 氧基、三氟甲氧基、〇CrC6烷基、0CVC6環烷基及 nr7r8 ; 其中R4為-(CR5R6)nH或-(CR5R6)m (4至10員的雜環 10 基）；其中η為自1至5之一整數；其中m為自〇至5之—整
    數；其中當該4至10員的雜環基為芳香族時，係選擇性 地被1至3個R1取代基取代；及其中當該4至10員的雜 基為非芳香族時，係選擇性地在任一位置被1至3個r7 取代基取代，及選擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接 15 連接的任一位置被1至3個R9取代基取代； 其中各R5與R6係獨立地選自氫或CrC6烷基； 其中各R7與R8係獨立地選自氫、CrC6烷基及C3-C6 環烷基；及 其中各R9係獨立地選自鹵代基、氰基、CF3、二氣 62 甲氧基、二氟甲氧基、〇c广C6烷基、〇C3_C6環烷基及 NR7R8。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為-(CR5R6)nH。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為-(CR5R6)m(4 至忉員的雜環基），其中m為自〇至5之一整數，及其^該 、員的雜環基係選擇性地在任一位置被1至3個R7取 代基取代，及選擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接連 接的任一位置被1至3個R9取代基取代。 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中該4至1〇員的雜環 係選自下列群中：舊烧基、四氫吱喃基、四氣口比喃基、 四氯°塞喃基、嗎啉代基及氧雜環丁烷基。 5·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R4的該雜環基含 有1個氧原子。 6·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R4為-(CR5R6、（4 員的非芳香族雜環），其中m為自〇至丨之一整數，及其中 該4員的非芳香族雜環基係選擇性地在任一位置被丨至） 個R取代基取代，及選擇性地在並非與一雜原子相鄰或 直接連接的任一位置被1至3個R9取代基取代。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中該4至1〇員的雜環 基係選自下列群中：氮環丁二烯基、噻唑基、喳啉基、 吡咯烷基、四氳呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四 氫噻喃基、哌啶基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗉基、 高哌嗉基、氧雜環丁烷基、高哌啶基、吲哚滿基、二噚 烧基、3_氮雜雙環[3丄0]己烷基、3_氮雜雙環[4·1〇]庚燒 63 200407131 基、氮雜雙環[2·2·2]己烷基及3H-吲哚基。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中該4至1〇員的雜環 基係選自下列群中：四氫呋喃基、嗎啉代基、氧雜學丁 烷基及4Η-吡喃基。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列群中· 1-{2-[5-(3-嗎琳-4·基-丙氧基)-苯并味基]_嗜琳 -8-基}-哌啶-4-基胺； (土 )_1-{2_[5-(四氫吱喃·3·基氧)_苯并味嗤+基] 啉_8-基}-哌啶-4-基胺； (+)-1-{2-[5_(四氫吱喃·3_基氧)_苯并味唾基]口查 啉_8-基}-哌啶-4-基胺； (-)-1-{2-[5_(四氫-呋喃-3-基氧)_苯并咪唑_丨_基]•喳 琳-8-基底咬-4-基胺； 1-{2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烷基甲氧基)_苯并咪 唾-1-基]-峻琳-8-基}-°底咬-4_基胺； 1-[2-(5-異丁氧基-苯并咪唑q•基)_喳啉_8_基]_哌啶 基胺； 1-{2-[5-(四氫-吡喃-4-基氧)-苯并咪唑—丨-基卜喳啉 _8-基}-旅啶-4-基胺； 及前述化合物之藥學上可接受的鹽類、藥物前體、 水合物與溶劑化物。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其係選自下列群中： 1-{2-[5-(3-嗎啉-4-基·丙氧基)_苯并咪唑—卜基]•喳啉一8_ 基哌啶-4-基胺；1-{2-[5-(3-曱基-氧雜環丁烷_3_基甲氧 64 ίΓ并林1舟棘8部嗓。定_4_基胺，·及前述化 :1上可接受的鹽類、藥物前體、水合物與溶劑 申物i細Π)奴化合物，其巾_為苯續酸 種用於治療哺乳類動物的異常細胞 ，其包括有效治療異常細胞生長之一量之如:;專： 範圍第1項的—化人^Ι B 戈甲"月專利 13 D ’及—種樂學上可接受的載劑。 10 •組=於治療哺乳類動物的—過度增生性病症之藥學 其包括—轉有效量之具化學式1的—化合物 上可接受的鹽類、藥物前體或水合物，及組合 15 =種選自下列群中的抗腫瘤劑：有絲分裂抑制劑、 院基化劑、抗代謝物、插入型抗生素、生長因子抑制劑、 細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應 調節劑、抗荷«、血管生成抑制劑及抗雄性激素。 14· 一種驗製備具化學式1的-化合物之方法： NHU
    或/、藥予上可接文的一鹽類、藥物前體、水合物或 溶劑㈣’其中Rl'R2與R3中之各者係獨立地選自氫、 65 200407131 CrC6炫基、CVC6環烷基、齒代基、氰基、CR、二氟曱 氧基、三氟甲氧基、0CrC6烧基、0C3-C4烧基及nr7r8 ; 其中R4為-(CR5R6)nH或-(CR5R6)m (4至1〇員的雜環 基）；其中η為自1至5之一整數；其中m為自〇至$之一整 數；其中當該4至1〇員的雜環基為芳香族時，係選擇性 地被1至3個R取代基取代；及其中當該4至10員的雜琴 基為非芳香族時，係選擇性地在任一位置被丨至3個汉7 取代基取代，及選擇性地在並非與一雜原子相鄰或直接 ίο 連接的任一位置被1至3個R9取代基取代； 其中各R5與R6係獨立地選自氫或Ci_C6烷基； 其中各R7與R8係獨立地選自氫、Cl_C6烷基及C3_C6 環燒基；及 其中各R9係獨立地選自鹵代基、氰基、CF3、二氟 甲氧基、三氟甲氧基、Oq-Cs烷基、〇(：3-06環烷基及 NR7r8 , 其包括以一種酸處理具化學式2的一化合物：
    其中R1、R2、R3與R4係如上述具化學式丨的化合物 所界疋’而得具化學式1的一化合物。 66 200407131 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
TW92123585A 2002-08-28 2003-08-27 Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents TW200407131A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40652402P 2002-08-28 2002-08-28
US41704702P 2002-10-08 2002-10-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200407131A true TW200407131A (en) 2004-05-16

Family

ID=31981411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW92123585A TW200407131A (en) 2002-08-28 2003-08-27 Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Country Status (40)

Country Link
US (1) US7071337B2 (zh)
EP (1) EP1594858B1 (zh)
JP (1) JP4551771B2 (zh)
KR (2) KR20070086768A (zh)
CN (1) CN1319966C (zh)
AP (1) AP2005003237A0 (zh)
AR (1) AR041055A1 (zh)
AT (1) ATE445610T1 (zh)
AU (1) AU2003250499B2 (zh)
BR (1) BRPI0313942C1 (zh)
CA (1) CA2495577C (zh)
CR (1) CR7698A (zh)
CU (1) CU23413B7 (zh)
CY (1) CY1110580T1 (zh)
DE (1) DE60329715D1 (zh)
DK (1) DK1594858T3 (zh)
DO (1) DOP2003000694A (zh)
EA (1) EA008448B1 (zh)
EC (1) ECSP055633A (zh)
ES (1) ES2333219T3 (zh)
GE (1) GEP20064005B (zh)
HN (1) HN2003000257A (zh)
HR (1) HRP20050191B1 (zh)
IL (1) IL166832A (zh)
IS (1) IS2738B (zh)
MA (1) MA27389A1 (zh)
MX (1) MXPA05001256A (zh)
MY (1) MY139357A (zh)
NO (1) NO20051303L (zh)
NZ (1) NZ538427A (zh)
OA (1) OA12916A (zh)
PA (1) PA8580301A1 (zh)
PE (1) PE20050131A1 (zh)
PL (1) PL377678A1 (zh)
PT (1) PT1594858E (zh)
RS (1) RS20050180A (zh)
SI (1) SI1594858T1 (zh)
TW (1) TW200407131A (zh)
UY (1) UY27952A1 (zh)
WO (1) WO2004020431A2 (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004001470A1 (es) * 2003-06-24 2005-05-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento de preparacion de derivados de [(benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-il]-piperidin-4-ilamina, utiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, por desproteccion del grupo boc con un alcoxido de metal en presencia de un equivalente d
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2007004183A (es) * 2004-10-07 2007-06-07 Pfizer Prod Inc Derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferacion.
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
CN107056943B (zh) 2005-09-07 2021-06-08 安进弗里蒙特公司 活化素受体样激酶-1的人单克隆抗体
RS20080525A (en) 2006-05-09 2009-09-08 Pfizer Products Inc., Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2008124323A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN103936743B (zh) * 2008-05-21 2018-04-24 因西特控股公司 2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的盐及与其相关的制备方法
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8859775B2 (en) 2010-09-02 2014-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as LPA receptor antagonists
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
TWI569799B (zh) * 2012-09-21 2017-02-11 安羅格製藥股份有限公司 抑制組成型活性磷酸化ｆｌｔ３激酶的方法
KR20140040594A (ko) 2012-09-26 2014-04-03 아로그 파마슈티칼스, 엘엘씨 돌연변이체 c-kit의 억제 방법
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
GEP20207108B (en) * 2014-10-31 2020-05-11 Farma Jenosaiens Substituted 2,4 diamino-quinoline as new anticancer agents
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
DK3452465T3 (da) * 2016-05-04 2021-02-08 Genoscience Pharma Substituerede 2,4-diaminoquinolinderivater til anvendelse til behandling af proliferative sygdomme
WO2018085292A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating flt3 mutated proliferative disorders associated mutations
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN114702428B (zh) * 2019-12-09 2023-11-28 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
CN114981298B (zh) 2019-12-12 2024-08-20 听治疗有限责任公司 用于预防和治疗听力损失的组合物和方法
WO2022019998A1 (en) * 2020-07-20 2022-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
CA3186319A1 (en) * 2020-07-20 2022-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
JP2023536920A (ja) * 2020-08-05 2023-08-30 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 塩誘導性キナーゼ阻害剤
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
EP4430047A1 (en) 2021-11-08 2024-09-18 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
CN114409632B (zh) * 2022-02-22 2024-04-30 北京鲲达宇科技有限公司 2-取代氨基-3-苯并咪唑取代的喹啉衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US5990146A (en) 1997-08-20 1999-11-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
WO2001040214A1 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bryostatin analogues, synthetic methods and uses
JP2008002005A (ja) * 2006-06-21 2008-01-10 Shimada Shoji Kk 衣服用パッド

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004020431A3 (en) 2004-05-13
MY139357A (en) 2009-09-30
BRPI0313942C1 (pt) 2021-05-25
DK1594858T3 (da) 2009-12-14
CY1110580T1 (el) 2015-04-29
EA008448B1 (ru) 2007-06-29
AU2003250499A1 (en) 2004-03-19
CU23413B7 (es) 2009-09-08
PE20050131A1 (es) 2005-03-21
IL166832A (en) 2011-03-31
PT1594858E (pt) 2009-12-14
MA27389A1 (fr) 2005-06-01
SI1594858T1 (sl) 2010-01-29
BRPI0313942B1 (pt) 2019-06-04
KR20070086768A (ko) 2007-08-27
EP1594858B1 (en) 2009-10-14
NZ538427A (en) 2007-04-27
JP2006501309A (ja) 2006-01-12
EP1594858A2 (en) 2005-11-16
US7071337B2 (en) 2006-07-04
PL377678A1 (pl) 2006-02-06
KR100816166B1 (ko) 2008-03-21
EA200500174A1 (ru) 2005-08-25
WO2004020431A2 (en) 2004-03-11
CA2495577C (en) 2010-06-15
NO20051303L (no) 2005-05-18
MXPA05001256A (es) 2005-06-08
ES2333219T3 (es) 2010-02-18
DE60329715D1 (de) 2009-11-26
UY27952A1 (es) 2004-03-31
OA12916A (en) 2006-10-13
HK1078571A1 (zh) 2006-03-17
IS2738B (is) 2011-06-15
HRP20050191A9 (hr) 2013-11-22
CR7698A (es) 2007-11-23
HN2003000257A (es) 2004-12-01
JP4551771B2 (ja) 2010-09-29
HRP20050191A2 (en) 2005-10-31
AR041055A1 (es) 2005-04-27
CN1678604A (zh) 2005-10-05
IS7660A (is) 2005-01-20
ATE445610T1 (de) 2009-10-15
HRP20050191B1 (hr) 2013-12-20
BRPI0313942B8 (pt) 2020-08-04
AP2005003237A0 (en) 2005-03-31
KR20050036984A (ko) 2005-04-20
BR0313942A (pt) 2005-07-12
ECSP055633A (es) 2005-04-18
CN1319966C (zh) 2007-06-06
DOP2003000694A (es) 2004-02-29
CA2495577A1 (en) 2004-03-11
PA8580301A1 (es) 2005-05-24
RS20050180A (en) 2007-08-03
AU2003250499B2 (en) 2009-04-23
US20050124599A1 (en) 2005-06-09
GEP20064005B (en) 2006-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200407131A (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
JP6286472B2 (ja) プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
JP4377962B2 (ja) 抗癌剤として有用なトリアゾロピラジン誘導体
TWI359142B (en) Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
JP6192708B2 (ja) Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
JP4181502B2 (ja) 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体
TWI808977B (zh) 胺基嘧啶類化合物及其製備方法和用途
EA013678B1 (ru) Энантиомерно чистые аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы
TW200806675A (en) Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
KR20180052623A (ko) 신규 화합물
KR20110022589A (ko) 혈관 내피 성장 인자 수용체에 대한 특이적 억제제
JP2021176878A (ja) Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
JP7660801B2 (ja) 脳透過性ｂｔｋ又はｈｅｒ２阻害剤としての化合物およびその製造方法と応用
EA018964B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K-АЛЬФА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
WO2022105908A1 (zh) Egfr抑制剂及其制备方法与在药学上的应用
CN104487420A (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的异喹啉-5-甲酰胺衍生物
CN115803325A (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
CN111303123A (zh) 2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用
KR20210038906A (ko) 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
CN104703599A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的氨基异喹啉衍生物
CN111848584A (zh) 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用
AU2012223281A1 (en) Derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds
EP4225753B1 (en) Potent and selective compounds as serotonin 1b receptor modulators
KR20180052631A (ko) 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
MXPA02003796A (es) Derivados de 4-aminopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.