TWI808977B - 胺基嘧啶類化合物及其製備方法和用途 - Google Patents

Abstract

本發明涉及胺基嘧啶類化合物及其製備方法和用途。所述胺基嘧啶類化合物具有式I所示的結構：

該化合物是一種表皮生長因數受體(EGFR)激酶的抑制劑。本發明還涉及含有這些化合物的醫藥組成物，它們的製備方法和它們在製備抗腫瘤藥物中的用途。

Description

胺基嘧啶類化合物及其製備方法和用途

本發明涉及胺基嘧啶類化合物及其製備方法和用途，特別涉及抑制、調節和/或調控表皮生長因數受體(EGFR)激酶的信號傳遞的化合物、它們的製備方法、含有它們的醫藥組成物以及它們的用途。

蛋白激酶是信號傳遞途徑的酶組分，它催化末端磷酸鹽從ATP遷移至蛋白的酪胺酸、絲胺酸和/或蘇胺酸殘基的羥基。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是評估蛋白激酶活動的生理學結果的有價值的工具。哺乳動物的正常或突變蛋白激酶的過表達或不適當表達已經成為廣泛研究的主題，並已經被證實在許多疾病，包括糖尿病、血管生成、銀屑病、再狹窄、眼病、精神分裂症、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、心血管疾病和癌症的發展中起到重要作用。蛋白激酶抑制劑在治療人和動物疾病方面具有特別的用途。

實現細胞調節的主要機制之一是經由跨膜胞外信號傳遞來進行的，該傳遞轉而調控細胞內的生化通路。蛋白質磷酸化代表了一種過程，透過該過程胞內信號在分子與分子間傳播，最終導致細胞應答。蛋白質 磷酸化主要發生在絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸殘基上，因此已經按照其磷酸化位點的特異性對蛋白激酶進行了分類，即絲胺酸/蘇胺酸激酶和酪胺酸激酶。由於磷酸化是細胞內的普遍過程並且由於細胞表型主要受這些通路活性的影響，所以目前認為許多疾病狀態和/或疾病可歸因於激酶級聯分子成分的異常活化或功能突變。

EGFR是受體酪胺酸激酶ErbB受體家族成員。EGFR的過度表達(上調)或過度活動已經與許多癌症相關，包括頭頸部癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、子宮內膜癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、和膠質母細胞瘤。

EGFR作為一種致癌基因產生了針對EGFR小分子抑制劑的抗癌療法。例如針對非小細胞肺癌(NSCLC)的吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特羅凱)。然而，許多患者治療一段時間後就會產生抗藥性，其中一個主要原因是T790M突變。T790M增加了EGFR對ATP的親和力，這是最常見的可逆酪胺酸激酶抑制劑的獲得性抗藥性的機制。不可逆的EGFR抑制劑能夠共價烷基化位於活性中心的半胱胺酸殘基(Cys797)從而克服可逆抑制劑的這種獲得性抗藥性。

在50%-80%的NSCLC病人中，他們的EGFR都過度表達，從而引起癌變。已經應用於臨床的第一代EGFR抑制劑如易瑞沙、特羅凱等，它們對於NSCLC的治療取得了很大成功。但臨床有非常明顯的皮疹和腹瀉等副作用，而且在使用一年後，患者對藥物出現抗藥性。臨床資料顯示，大約有50%的患者獲得性抗藥性源於T790M位點的突變。第二代抑制劑如阿法替尼，與EGFR的結合活性更強，但對T790M突變體的選擇性差，藥物無法 在體內達到其有效濃度。

為了更好的解決第一代抑制劑的耐藥問題及第二代抑制劑的選擇性問題，開發選擇性抑制T790M的第三代抑制劑具有重要意義。

本發明提供了一種較高EGFR T790M選擇抑制性的新型胺基嘧啶類化合物，具有如下式I所示的結構，

其中 R¹為氫原子或

； R²為C_1-6烷基或OR⁸，其中R⁸為氫原子，C_1-8烷基，鹵代C_1-8烷基，C_3-8環烷基，鹵代C_3-8環烷基，C_3-7環烷基-C_1-6烷基，經取代或未經取代之含有1-2個選自N、O和S中的雜原子的4-7員雜環基，經取代或未經取代之含有1-2個選自N、O和S中的雜原子的4-7員雜環基-C_1-8烷基；X為化學鍵、O、S、CO、NR³或CR³，其中R³為氫、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_3-8環烷基、鹵代C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-8烷基-CO或4-6員雜環基；R⁴為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、4-7員雜環基或4-7員橋聯雙環雜環基， 它們可以任選地被1-3個獨立地選自下列的取代基所取代：C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、鹵代C_3-6環烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羥基-C_1-6烷基、胺基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-胺基-C_1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、氰基-C_1-8烷基、胺基、C_1-6烷基-胺基、二(C_1-6烷基)-胺基、C_3-6環烷基-胺基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基-胺基-醯基、二(C_1-6烷基)-胺基-醯基、C_3-6環烷基-胺基-醯基、C_1-6醯基-胺基、經取代或未經取代的雜環基、經取代或未經取代的雜環基-烷基，其中所述取代基可選擇地和它們所連接的碳原子一起形成環；R⁵為由兩個環形成的並環，選自：

所述的並環非必需地由1-3個取代基所取代，所述的取代基為C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、鹵代C_3-6環烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羥基-C_1-6烷基、胺基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-胺基-C_1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、氰基-C_1-8烷基、胺基、C_1-6烷基-胺基、二(C_1-6烷基)-胺基、C_3-6環烷基-胺基、C_1-6烷基-胺基-醯基、二(C_1-6烷基)-胺基-醯基、C_3-6環烷基-胺基-醯基、C_1-6醯基-胺基、經取代或未經取代的雜環基、經取代或未經取代的雜環基-烷基，其中所述取代基可選擇地和它們所連接的碳原子一起形成環；R⁶為氫、鹵素、羥基、腈基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_1-3烷氧基、鹵代C_1-3烷氧基、C_3-6環烷氧基、鹵代C_3-6環烷氧基； Z¹為C-R⁷，Z²為N，或者Z¹為N，Z²為C-R⁷(即其中Z¹和Z²不同時為N)，其中R⁷為氫、鹵素、腈基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基。

在某些實施態樣中，R²為OR⁸，R⁸為C_1-5烷基、鹵代C_1-5烷基、C_3-7環烷基、鹵代C_3-7環烷基或C_3-7環烷基-甲基；較佳地，R²為OR⁸，R⁸為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、環丁基、或環丙基甲基；在某些實施態樣中，X為化學鍵或NR³，其中R³為氫、甲基、乙基、甲氧基乙基；在某些實施態樣中，R⁴為C_1-3烷基，C_3-6環烷基，包含1-2個選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環基或4-7員橋聯雙環雜環基，它們可以任選地被1-3個獨立地選自下列的取代基所取代：C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、鹵代C_3-6環烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羥基-C_1-6烷基、胺基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-胺基-C_1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、氰基-C_1-8烷基、胺基、C_1-6烷基-胺基、二(C_1-6烷基)-胺基、C_3-6環烷基-胺基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基-胺基-醯基、二(C_1-6烷基)-胺基-醯基、C_3-6環烷基-胺基-醯基、C_1-6醯基-胺基、經取代或未經取代的4-7員雜環基；較佳地，R⁴選自下列基團：

。

在某些實施態樣中，R⁵選自下列基團：

。

在某些實施態樣中，R⁶為氫、鹵素、羥基、腈基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、鹵代C_1-3烷氧基。

在某些實施態樣中，Z¹為C-R⁷，Z²為N，或者Z¹為N，Z²為C-R⁷，其中R⁷為氫。

在某些具體實施方案中，在式I中：R¹為氫原子；R²為OR⁸，R⁸為C_1-5烷基、鹵代C_1-5烷基、C_3-7環烷基、鹵代C_3-7環烷基或C_3-7環烷基-甲基；X為化學鍵或NR³，其中R³為氫、C_1-6烷基(例如甲基、乙基)、甲氧基乙基；R⁴為C_1-3烷基，C_3-6環烷基，包含1-2個選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環基或4-7員橋聯雙環雜環基，它們可以任選地被1-3個獨立地選自下列的取代基所取代：C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、鹵代C_3-6環烷氧基、 C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羥基-C_1-6烷基、胺基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-胺基-C_1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、氰基-C_1-8烷基、胺基、C_1-6烷基-胺基、二(C_1-6烷基)-胺基、C_3-6環烷基-胺基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基-胺基-醯基、二(C_1-6烷基)-胺基-醯基、C_3-6環烷基-胺基-醯基、C_1-6醯基-胺基、經取代或未經取代的4-7員雜環基；R⁵為由兩個環形成的並環，選自：

所述的並環非必需地由1-3個取代基所取代，所述的取代基為C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、鹵代C_3-6環烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羥基-C_1-6烷基、胺基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-胺基-C_1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、氰基-C_1-8烷基、胺基、C_1-6烷基-胺基、二(C_1-6烷基)-胺基、C_3-6環烷基-胺基、C_1-6烷基-胺基-醯基、二(C_1-6烷基)-胺基-醯基、C_3-6環烷基-胺基-醯基、C_1-6醯基-胺基、經取代或未經取代的雜環基、經取代或未經取代的雜環基-烷基，其中所述取代基可選擇地和它們所連接的碳原子一起形成環；R⁶為氫、鹵素、羥基、腈基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、鹵代C_1-3烷氧基；Z¹為C-R⁷，Z²為N，或者Z¹為N，Z²為C-R⁷，其中R⁷為氫。在另一些具體實施方案中，在式I中：R¹為氫原子；R²為OR⁸，R⁸為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、環丁基、環丙基甲基；X為化學鍵或NR³，其中R³為氫、C_1-6烷基(例如甲基、乙基)、甲氧 基乙基；R⁴選自下列基團：

。

R⁵選自下列基團：

。

R⁶為氫，鹵素；Z¹為C-R⁷，Z²為N，或者Z¹為N，Z²為C-R⁷，其中R⁷為氫。在又一些具體實施方案中，在式I中：R¹為氫原子；R²為OR⁸，R⁸為甲基、乙基、二氟甲基；X為化學鍵或NR³，其中R³為氫、C_1-6烷基(例如甲基、乙基)；R⁴選自下列基團：

R⁵選自下列基團：

R⁶為氫或鹵素；Z¹為C-R⁷，Z²為N，或者Z¹為N，Z²為C-R⁷，其中R⁷為氫。

在某些實施態樣中，本申請提供了包含上述化合物以及醫藥上可接受的載體或賦形劑的醫藥組成物。在某些實施態樣中，醫藥組成物為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、栓劑、注射劑、溶液劑、混懸劑、膏 劑、貼劑、洗劑、滴劑、擦劑、噴霧劑。

在某些實施態樣中，本申請提供了包含上述化合物和/或醫藥組成物在製備抗腫瘤藥物中的用途。在某些實施態樣中，所述抗腫瘤藥物用於以下病症：頭頸部癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、間變性大細胞淋巴瘤、腎細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃腸道基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤或間皮瘤。

在某些實施態樣中，本申請提供了治療個體中腫瘤的方法，包括向所述個體給予有效量的上述化合物或醫藥組成物，所述的個體較佳為哺乳動物，所述哺乳動物較佳為人。

在某些實施態樣中，給藥方式包括口腔、黏膜、舌下、眼部、局部、腸道外、直腸、腦池、陰道、腹膜、膀胱、鼻部給藥。

在某些實施態樣中，所述腫瘤包括：頭頸部癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、間變性大細胞淋巴瘤、腎細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃腸道基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤或間皮瘤。

在某些實施態樣中，本申請提供了一種製備式I化合物的方法，包括使化合物1與化合物M在鹼性條件下反應，形成化合物2，然後再使化合物2與化合物3在酸性條件下反應形成式I化合物的步驟；

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、Z¹和Z²如前述所定義，較佳地，所述鹼為碳酸鈉或碳酸氫鈉；較佳地，所述酸為甲磺酸或對甲苯磺酸；在某些實施態樣中，所述製備式I化合物的方法包括如下反應步驟：(1)使化合物1與化合物M在鹼性條件下反應，形成化合物2；(2)使化合物2與化合物4在酸性條件下反應形成化合物5；(3)使化合物5與R⁴-X-H在鹼性條件下反應形成化合物6；(4)將化合物6還原為化合物7；(5)使化合物7與化合物8反應，形成式I所示的化合物；

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、Z¹和Z²如前述所定義。

較佳地，在步驟(1)中，所述鹼為碳酸鈉或碳酸氫鈉；較佳地，在步驟(2)中，所述酸為甲磺酸或對甲苯磺酸；較佳地，在步驟(3)中，所述鹼選自二異丙基乙胺、碳酸鈉和三乙胺。

本發明的其它特點和優勢可見下面的詳細敘述。以下實施例和具體實施態樣旨在清楚說明本發明的技術方案及其技術效果和優勢，並非限制本發明的範圍。

作為EGFR激酶抑制劑的化合物的結構

本發明涉及式I化合物或者其醫藥上可接受的鹽、立體異構物、前藥或溶劑合物

其中 R¹為氫原子或

； R²為C_1-6烷基或OR⁸，其中R⁸為氫原子，C_1-8烷基，鹵代C_1-8烷基，C_3-8環烷基，鹵代C_3-8環烷基，C_3-7環烷基-C_1-6烷基，經取代或未經取代之含有1-2個選自N、O和S中的雜原子的4-7員雜環基，經取代或未經取代之含有1-2個選自N、O和S中的雜原子的4-7員雜環基-C_1-8烷基；X為化學鍵、O、S、CO、NR³或CR³，其中R³為氫、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_3-8環烷基、鹵代C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-8烷基-CO或4-6員雜環基；R⁴為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、4-7員雜環基或4-7員橋聯雙環雜環基，它們可以任選地被1-3個獨立地選自下列的取代基所取代：C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、鹵代C_3-6環烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、 羥基-C_1-6烷基、胺基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-胺基-C_1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、氰基-C_1-8烷基、胺基、C_1-6烷基-胺基、二(C_1-6烷基)-胺基、C_3-6環烷基-胺基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基-胺基-醯基、二(C_1-6烷基)-胺基-醯基、C_3-6環烷基-胺基-醯基、C_1-6醯基-胺基、經取代或未經取代的雜環基、經取代或未經取代的雜環基-烷基，其中所述取代基可選擇地和它們所連接的碳原子一起形成環；R⁵為由兩個環形成的並環，選自：

所述的並環非必需地由1-3個取代基所取代，所述的取代基為C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、鹵代C_3-6環烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羥基-C_1-6烷基、胺基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-胺基-C_1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、氰基-C_1-8烷基、胺基、C_1-6烷基-胺基、二(C_1-6烷基)-胺基、C_3-6環烷基-胺基、C_1-6烷基-胺基-醯基、二(C_1-6烷基)-胺基-醯基、C_3-6環烷基-胺基-醯基、C_1-6醯基-胺基、經取代或未經取代的雜環基、經取代或未經取代的雜環基-烷基，其中所述取代基可選擇地和它們所連接的碳原子一起形成環；R⁶為氫、鹵素、羥基、腈基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_1-3烷氧基、鹵代C_1-3烷氧基、C_3-6環烷氧基、鹵代C_3-6環烷氧基；Z¹為C-R⁷，Z²為N，或者Z¹為N，Z²為C-R⁷(即其中Z¹和Z²不 同時為N)，其中R⁷為氫、鹵素、腈基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基。

在某些實施態樣中，R²為OR⁸，R⁸為C_1-5烷基、鹵代C_1-5烷基、C_3-7環烷基、鹵代C_3-7環烷基或C_3-7環烷基-甲基；較佳地，R²為OR⁸，R⁸為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、環丁基、或環丙基甲基。

在某些實施態樣中，X為化學鍵或NR³，其中R³為氫、甲基、乙基、甲氧基乙基。

在某些實施態樣中，R⁴為C_1-3烷基，C_3-6環烷基，包含1-2個選自N、O和S的雜原子的4-7員雜環基或4-7員橋聯雙環雜環基，它們可以任選地被1-3個獨立地選自下列的取代基所取代：C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_3-6環烷氧基、鹵代C_3-6環烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羥基-C_1-6烷基、胺基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-胺基-C_1-6烷基、鹵素、羥基、氰基、氰基-C_1-8烷基、胺基、C_1-6烷基-胺基、二(C_1-6烷基)-胺基、C_3-6環烷基-胺基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基-胺基-醯基、二(C_1-6烷基)-胺基-醯基、C_3-6環烷基-胺基-醯基、C_1-6醯基-胺基、經取代或未經取代的4-7員雜環基；較佳地，R⁴選自下列基團：

。

在某些實施態樣中，R⁵為

。

在某些實施態樣中R⁶為氫、鹵素、羥基、腈基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、鹵代C_1-3烷氧基。

在某些實施態樣中Z¹為C-R⁷，Z²為N，或者Z¹為N，Z²為C-R⁷，其中R⁷為氫。

除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義用於描述本發明的各種術語的含義和範圍。

碳氫基團中碳原子數的最小值和最大值以首碼表示，例如，首碼(C_a-b)烷基表示任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。因此，例如，(C_1-6)烷基是指包含一至六個碳原子的烷基。所述的烷基是支鏈的或直鏈的。

本申請化合物中所述的原子包括其同位素，例如，氫可以是氘或氚。

“烷基”是指直鏈或帶有支鏈的、單價的、飽和脂肪鏈，包括但不限於如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基以及其它類似基團。較佳為C_1-8烷基。更佳為C_1-6烷基。又更佳為C_1-4烷基。

“環烷基”是指飽和的單環或多環烷基，可能與其它基團組合。環烷基包括但不限於如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。較佳為C_3-8環烷基。更佳為C_3-6環烷基。又更佳為C_3-4環烷基。

“烷氧基”是指與一氧原子鍵結的直鏈或帶有支鏈的單價飽和脂肪鏈，包括但不限於如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基以及其它類似基團。較佳為C_1-8烷氧基。更佳為C_1-6烷氧基。又更佳為C_1-4烷氧基。

“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，較佳氟和氯。

“鹵代烷基”是指本文定義的烷基，其中一個或多個氫已經被相同或不同鹵素替換。例舉性的鹵代烷基包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、全氟烷基(例如，-CF₃)等。

“雜環基”是指非芳族單環基團，其中帶有選自N、O、或S的雜原子，其餘環原子是C。雜環基部分的實例包括但不限於：哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啡啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、惡唑烷基、異惡唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環基、噻二唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸等。較佳4-7員雜環基。更佳4-6員雜環基。

一個環狀基團可透過多種方式與另一基團鍵結。如果未明確鍵結方式，則表示包括所有可能的方式。例如，“吡啶基”包括2-、3-、或4-吡啶基，而“噻吩基”包括2-或3-噻吩基。

“藥用鹽”指常規的酸加成鹽或鹼加成鹽，其保留式I化合物 的生物有效性和性質，其由適宜的非毒性有機或無機酸或有機或無機鹼形成。酸加成鹽的例子包括衍生自無機酸和衍生自有機酸的那些鹽，所述無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機酸例如對-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、乳酸、富馬酸等。鹼加成鹽的例子包括衍生自銨、鉀、鈉和四級銨氫氧化物的鹽，例如氫氧化四甲銨。將藥用化合物(即藥物)化學改性成鹽是藥劑師公知的技術，用以獲得化合物的改善的物理和化學穩定性、吸濕性、流動性和溶解性。

作為EGFR激酶抑制劑的化合物的製備方法

本申請還涉及製備式I化合物的方法。本發明的化合物可以由任何常規手段製備。實施例中提供了合成這些化合物的合適的方法。在多步驟合成路線中，反應的次序在特定情況下是可以調整的。

在某些實施態樣中，本申請提供了一種製備式I化合物的方法，包括使化合物1與化合物M在鹼性條件下反應，形成化合物2，然後再使化合物2與化合物3在酸性條件下反應形成式I化合物的步驟；

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、Z¹和Z²如前述所定義。

較佳地，所述鹼為碳酸鈉或碳酸氫鈉；較佳地，所述酸為甲磺酸或對甲苯磺酸。

在某些實施態樣中，所述製備式I化合物的方法包括如下反應步驟：(1)使化合物1與化合物M在鹼性條件下反應，形成化合物2；(2)使化合物2與化合物4在酸性條件下反應形成化合物5；(3)使化合物5與R⁴-X-H在鹼性條件下反應形成化合物6；(4)將化合物6還原為化合物7；(5)使化合物7與化合物8反應，形成式I所示的化合物；

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、Z¹和Z²如前述所定義。

較佳地，在步驟(1)中，所述鹼為碳酸鈉或碳酸氫鈉；較佳地，在步驟(2)中，所述酸為甲磺酸或對甲苯磺酸；較佳地，在步驟(3)中，所述鹼選自二異丙基乙胺、碳酸鈉和三乙胺。

作為EGFR激酶抑制劑的化合物之醫藥組成物

本發明還提供了包括所述作為EGFR激酶抑制劑的化合物 以及醫藥上可接受的載體或賦形劑的醫藥組成物。

在此提到的術語“醫藥上可接受的載體”是指一種醫藥上可接受的物質，成分或者介質，比如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或灌封材料，其參與將本發明涉及的化合物從某一位置、體液、組織、器官(內部或外部)、或身體部分裝載或傳遞到另一位置、體液、器官(內部或外部)、或身體部分。醫藥上可接受的載體可以是介質、稀釋劑、賦形劑或者其它沒有過度毒性或者副作用並能用於接觸動物組織的材料。典型的醫藥上可接受的載體包括糖類、澱粉、纖維素類、麥芽糖、黃蓍膠、明膠、林格氏溶液、海藻酸、生理鹽水、緩衝劑等。

每種醫藥上可接受的載體應該與其它組成成分相容，例如與本發明中提供的化合物形成製劑，對生物活體組織或者器官沒有過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其它問題或併發症，且有較合理的效益風險比。

一些醫藥上可接受的載體的物質包括：(1)糖類，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，比如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素和其衍生物，比如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素；(4)西黃蓍膠粉；(5)麥芽糖；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，比如可哥脂和栓劑蠟；(9)油類，比如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇類，比如丙二醇；(11)多元醇類，比如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)脂類，比如油酸乙酯、月桂酸乙酯；(13)瓊脂膠；(14)緩衝劑，比如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)滅菌無熱原水；(17)生理鹽水；(18)林格氏溶液；(19)醇類，比如乙醇和丙醇；(20) 磷酸緩衝液；(21)其它在藥物劑型中無毒性可相容的物質，比如丙酮。

醫藥組成物可能包括醫藥上可接受的輔料，以模擬生理條件，比如pH調節和緩沖劑、毒性調節劑等等，如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。

藥物成分可製成任何合適的劑型，如固體劑型(例如片劑、膠囊、粉末、顆粒等)和液體劑型(例如水溶液、乳濁液、酏劑、糖漿等)。醫藥組成物的製備方法工藝已眾所周知，可根據常規工藝進行製備，比如在Remington，The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20th edition,Williams & Wilkins PA,USA)(2000)中提供。

在某些實施態樣中，本發明中提供的化合物或醫藥組成物可以被製成適於藥物釋放的劑型，藉由注射途徑給藥(如皮下、靜脈、肌肉、動脈、鞘膜、囊內、框內、心臟內、真皮內、腹膜內、經氣管、表皮、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、胸骨內、和/或輸液)和非注射途徑給藥(如口服，腸道，口腔，鼻，鼻內，黏膜，表皮，貼膏劑，真皮，眼藥，肺部，舌下，直腸，陰道或表皮局部給藥)。

合適的劑型包括(但不局限於)注射用途的劑型比如乳狀液、溶液和懸浮液，口服用途的劑型如片劑、膠囊、丸劑、糖衣丸、粉末和顆粒，局部用藥或經皮膚吸收的劑型如噴劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、藥物貼片和吸入劑，陰道或直腸給藥的劑型如栓劑。這些劑型可根據化合物以及合適的賦形劑在合適條件下製備，製備方法及工藝眾所周知，比如由Remington：在The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20th edition,Williams & Wilkins PA,USA)(2000)提供。

在某些實施態樣中，本申請提供了包含上述化合物以及醫藥上可接受的載體或賦形劑的醫藥組成物。在某些實施態樣中，醫藥組成物為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、栓劑、注射劑、溶液劑、混懸劑、膏劑、貼劑、洗劑、滴劑、擦劑、噴霧劑

作為EGFR激酶抑制劑的化合物及其醫藥組成物的用途

本發明的另一個方面提供了上述化合物和/或醫藥組成物在製備藥物以及治療疾病中的用途。

在某些實施態樣中，本發明提供了上述化合物和/或醫藥組成物在製備抗腫瘤的藥物中的用途。

在某些實施態樣中，本申請提供了包含上述化合物和/或醫藥組成物在製備抗腫瘤藥物中的用途。在某些實施態樣中，所述抗腫瘤藥物用於以下病症：頭頸部癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、間變性大細胞淋巴瘤、腎細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃腸道基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤或間皮瘤。

在某些實施態樣中，本申請提供了一種治療個體中腫瘤的方法，包括向所述個體給予有效量的上述化合物或醫藥組成物，所述的個體較佳為哺乳動物，所述哺乳動物較佳為人。在某些實施態樣中，給藥方式包括口腔、黏膜、舌下、眼部、局部、腸道外、直腸、腦池、陰道、腹膜、膀胱、鼻部給藥。

本發明涉及的化合物或醫藥組成物可藉由任何合適的途徑 進入生物體內，比如藉由口服、靜脈注射、鼻內、外用、肌注、真皮內注射、經皮給藥或皮下途徑。在某些實施態樣中，本發明涉及的化合物或醫藥組成物的給藥方式包括口腔、黏膜、舌下、眼部、局部、腸道外、直腸、腦池、陰道、腹膜、膀胱、鼻部給藥。

在某些實施態樣中，本發明涉及的化合物或醫藥組成物可以與第二活性物質同時進行施用，這樣能在生物體內達到疊加甚至協同的作用。例如，本發明涉及的化合物可以和第二活性物質組合成一個醫藥組成物，或者以單獨的組合物同時施用，或者以單獨的組合物依次施用。能與本發明化合物同時施用、用於治療癌症的第二活性物質包括但不局限於：氟尿嘧啶、阿黴素、柔紅黴素、它莫西芬、亮丙瑞林、戈舍瑞林、氟他米特、尼魯米特、非那雄胺、地塞米松、胺魯米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬醯胺酶、卡介苗、比卡魯胺、博來黴素、臨床、白消安、喜樹鹼、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、秋水仙鹼、環磷醯胺、藥物、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、正定黴素、雙烯雌酚、己烯雌酚、多西紫杉醇、阿黴素、亞德里亞黴素、表柔比星、雌二醇、雌氮芥、依託泊苷、依西美坦、非格司亭、氟達拉濱、氟氫可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他米特、吉西他濱、染料木黃酮、戈舍瑞林、三苯氧胺、替尼泊苷、睾酮、二氯化二茂鈦、拓普泰康、曲妥單抗、維甲酸、長春花鹼、羥基脲、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、干擾素、伊立替康、伊立替康、來曲唑、甲醯四氫葉酸、噴司他丁、光神黴素、甲基苄肼、雷替曲塞卟菲爾、利妥昔鏈脲菌素、蘇拉明、亮丙瑞林、左旋咪唑、環己亞硝脲、氮芥、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、巰乙磺酸鈉、甲胺蝶呤、絲裂黴素、米托坦、 米托蒽醌、尼魯米特、諾考達唑、奧曲肽、鉑、紫杉醇、帕米磷酸、硫鳥嘌呤、三胺硫磷、氯甲烷、拓撲替康二茂鈦、曲妥單抗、維甲酸、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞斌。

在某些實施態樣中，本發明提供的化合物可與非化學方法同時使用進行癌症治療。在某些實施態樣中，本發明提供的化合物可與放射療法同時進行。在某些實施態樣中，本發明提供的化合物可與外科手術、腫瘤熱治療、超聲聚焦療法、冷凍療法或以上幾種療法結合使用。

在某些實施態樣中，本發明提供的化合物可與類固醇同時使用。合適的類固醇包括但不局限於：安西縮松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、皮質甾酮、可的松、羥潑尼縮松、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、雙氟米松、二氟孕甾丁酯、甘草次酸、氟紮可松、氟米松、氟尼縮松、氟氯奈德、膚輕鬆醋酸酯、氟輕鬆醋酸酯、氟可丁丁酯、氟可龍、丙酮縮氟氫羥龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟、醛基縮松、丙酸氯倍他索、哈西縮松、鹵米松、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、甲呱地強龍、甲羥松、甲潑尼松、6-甲氫化潑尼松、在任糠酸鹽、帕拉米松、潑尼松龍、地塞米松、和25-二乙胺醋強的松龍。

在某些實施態樣中，本發明提供的化合物可與免疫治療劑同時使用。合適的免疫治療劑包括：腫瘤細胞多藥抗藥性逆轉劑(比如維拉帕米)、雷帕黴素、黴酚酸酯、沙利度胺、環磷醯胺、環孢黴素、和單克隆抗體類。

下列實施例中所用縮寫之說明。

Boc：三級丁氧羰基

THF：四氫呋喃

TLC：薄層層析法

(Boc)₂O：二(三級丁基)二碳酸酯

DCM：二氯甲烷

MeOH：甲醇

PE：石油醚

EA：乙酸乙酯

LDA：二異丙基胺基鋰

Pd(PPh₃)₄：四(三苯基膦)鈀

DIPEA：二異丙基乙胺

DMAP：4-二甲胺基吡啶

NBS：N-溴琥珀醯亞胺

Pd(dppf)Cl₂：[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀

NMP：N-甲基吡咯烷酮

Xantphos：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽

Pd₂(dba)₃：三(二亞苄基丙酮)二鈀

PBS：磷酸鹽緩衝液

EDTA：乙二胺四乙酸

實施例1

1,2,6-三甲基哌嗪三氟乙酸鹽的製備

第一步：3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯

氬氣保護下，於100mL三口瓶中加入3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(520mg，2.43mmol)和THF(10mL)，降溫至0℃左右，加入NaH(70mg，2.91mmol)，保溫攪拌半小時，滴加CH₃I(690mg，4.86mmol)的THF(1mL)溶液。滴畢保溫攪拌1小時，升至室溫繼續攪拌反應。TLC監測反應，反應完畢後，加入50mL純化水、30mL乙酸乙酯，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取2次，合併有機相，飽和食鹽水(50mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，母液減壓濃縮得510mg產品。

第二步：1,2,6-三甲基哌嗪三氟乙酸鹽

於100mL單口瓶中依次加入3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(4mL)，室溫攪拌反應，TLC監測反應，反應完畢後，將反應液減壓濃縮得1,2,6-三甲基哌嗪三氟乙酸鹽870mg(理論280mg)。

實施例2

順式-1,2,6-三甲基哌嗪三氟乙酸鹽的製備

第一步：順式-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯

於100mL單口瓶中加入順式-2,6-二甲基哌嗪(1.0g，8.76mmol)和二氯甲烷(20mL)，降溫至0-5℃。加入三乙胺(2.22g，21.89mmol)，滴加(Boc)₂O(1.92g，8.76mmol)的DCM(10mL)溶液，滴畢，升溫到室溫攪拌過夜。TLC監測反應，反應完後，將反應液減壓濃縮，柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=30/1，收集產品減壓濃縮得1.9g。

第二步：順式-3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯

以順式-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯和CH₃I為原料，製備過程參見實施例1第一步。

第三步：順式-1,2,6-三甲基哌嗪三氟乙酸鹽合成

以順式-3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例1第二步。

實施例3

(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷三氟乙酸鹽的製備

以(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯和CH₃I為起始原料，製備過程參見實施例1。

實施例4

1-乙基-2,6-二甲基哌嗪三氟乙酸鹽的製備

第一步：4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸三級丁酯

以3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯和C₂H₅I為原料，二甲基甲醯胺(DMF)為溶劑，80℃反應7-8小時。製備過程參見實施例1第一步。

第二步：1-乙基-2,6-二甲基哌嗪三氟乙酸鹽

以4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸三級丁酯原料，合成過程參見實施例1第二步。

實施例5

(S)-1-乙基-2-甲基哌嗪三氟乙酸鹽的製備

以(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯和C₂H₅I為原料，製備過程與實施例1相同。

實施例6

(R)-1-乙基-2-甲基哌嗪三氟乙酸鹽的製備

以(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯和C₂H₅I為原料，DMF為溶劑，製 備過程參見實施例1。

實施例7

(S)-1,2-二甲基哌嗪三氟乙酸鹽的製備

以(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例1。

實施例8

(R)-1,2-二甲基哌嗪三氟乙酸鹽的製備

以(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例1。

實施例9

(R)-1,3-二甲基哌嗪的製備

氬氣保護下，向250mL三口瓶中加入四氫鋁鋰(1.36g，36mmol)降溫至0℃左右，滴加THF(100mL)，滴畢，然後滴加(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(3.60g，18mmol)的THF(10mL)溶液，控制溫度在-5~0℃，滴畢，升溫至60℃回流反應2小時。TLC監控反應。原料反應完全，降溫至0℃左右，依次緩慢滴加水(1.37mL)，氫氧化鈉水溶液(2N，1.37mL)，水(2.74mL)淬滅反應，攪拌5分鐘，過濾，濾餅用15mL甲醇淋洗，濾液40℃減壓濃縮，得2g無色油狀物。粗品經柱層析純化，以中性氧化鋁為吸附劑，以DCM/MeOH=20/1沖提，收集產品並濃 縮，得1.3g無色油狀物，產率：65%。

實施例10

N,1-二甲基吡咯烷-3-胺的製備

以3-(甲基胺基)吡咯烷-1-羧酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例9。

實施例11

N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺的製備

第一步：三級丁基甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺基甲酸酯

於100mL三口瓶中加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺(1.0g，6.98mmol)和DCM(15mL)。冰浴降溫至0℃。加入三乙胺(1.41g，13.96mmol)，攪拌0.5小時，然後滴加(Boc)₂O(1.53g，6.98mmol)的DCM(5mL)溶液，滴畢後升溫至室溫攪拌反應。TLC監控反應。反應完畢後，將反應液減壓濃縮乾，粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=30/1，收集產品並減壓濃縮得1.4g。

第二步：N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺

以三級丁基甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺基甲酸酯為原料， 製備過程參見實施例9。

實施例12

N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙胺三氟乙酸鹽的製備

第一步：(2-(哌啶-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯

氬氣保護下，於100mL單三口瓶中加入1-(2-胺基乙基)哌啶(500mg，3.84mmol)和THF(10mL)，降溫至0-5℃，滴加(Boc)₂O(1.05g，4.81mmol)的THF(2mL)溶液，滴畢後升溫到室溫攪拌反應。TLC監測反應，反應完後，加入50mL純化水、50mL乙酸乙酯，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(40mL)萃取1次，合併有機相，飽和食鹽水(50mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液濃縮得891mg產品。

第二步：甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯

氬氣保護下，於100mL三口瓶中加入DMF(10mL)和NaH(220mg，5.50mmol)，冰鹽浴降溫至0-5℃左右，滴加(2-(哌啶-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(890mg，3.67mmo)的DMF(5mL)溶液，滴加完畢後保溫攪拌1小時。然後滴加CH₃I(780mg，5.50mmol)的DMF(1mL)溶液。滴加完畢後保溫攪拌1小時，升溫至室溫反應1天。TLC監測反應，反應完全後加入50mL氯化銨水溶液、40mL乙酸乙酯，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取2次，合併有機相，飽和食鹽水(50mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得 粗品。粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=30/1，收集產品，減壓濃縮得140mg。

第三步：N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙胺三氟乙酸鹽

於100mL單口瓶中依次加入甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(130mg，0.54mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌反應，TLC監測反應，反應完畢後，將反應液減壓濃縮得148mg N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙胺三氟乙酸鹽，產品無需純化，直接用於下一步合成。

實施例13

N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺三氟乙酸鹽的製備

以1-(2-胺基乙基)吡咯烷為原料，製備過程參見實施例12。

實施例14

N-甲基-2-嗎啉乙-1-胺三氟乙酸鹽的製備

第一步：(2-嗎啉乙基)胺基甲酸三級丁酯

氬氣保護下，於100mL單三口瓶中依次加入1-(2-胺基乙基)嗎啉(500mg，3.84mmol)、二氧六環10mL、碳酸鈉(814mg，7.68mmol)和水(2mL)，冰鹽浴降溫至0℃。滴加(Boc)₂O(992mg，4.55mmol)的二氧六環(1mL)溶液，滴畢後攪拌反應。TLC監測反應，反應完全後， 加入純化水(50mL)、乙酸乙酯(40mL)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(40mL)萃取1次，合併有機相，飽和食鹽水(50mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得885mg產品。

第二步：甲基(2-嗎啉乙基)胺基甲酸三級丁酯

以(2-嗎啉乙基)胺基甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例12第二步。

第三步：N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺三氟乙酸鹽

以甲基(2-嗎啉乙基)胺基甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例12第三步。

實施例15

1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪三氟乙酸鹽的製備

第一步：4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯

向100mL單口瓶中依次加入哌嗪-1-羧酸三級丁酯(1.0g，5.37mmol)，四氫-4H-吡喃-4-酮(1.07g，10.7mmol)和甲醇(20mL)，分批加入氰基硼氫化鈉(507mg，8.06mmol)，加畢，加入0.5mL醋酸，室溫攪拌反應6-7小時。TLC監測反應。反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶 液淬滅反應，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取3次，合併有機相，濃縮。粗品經柱層析純化，用DCM/MeOH=20/1沖提，收集產品並濃縮，得到1.5g無色油狀物。

第二步：1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪三氟乙酸鹽

向100mL單口瓶中依次加入4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.5g，5.55mmol)和二氯甲烷(20mL)，攪拌下加入三氟乙酸(6mL)，加畢，室溫攪拌反應2-3小時。TLC監控反應。反應完全後，濃縮。加入甲基三級丁基醚(20mL)攪打5分鐘，過濾，烘乾，得1.75g白色固體。

實施例16

N1-(三級丁基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺的製備

以N-Boc-(甲胺基)乙醛和三級丁胺為原料，三乙醯氧基硼氫化鈉為還原劑，氯仿為溶劑，製備過程參見實施例15。

實施例17

1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪三氟乙酸鹽的製備

以N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮和1-甲基哌嗪為原料，製備過程參見實施例15。

實施例18

1-甲基-4,4'-聯哌啶鹽酸鹽的製備

第一步：三氟甲磺酸1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酯

氬氣保護下，向250mL三口瓶中加入THF(30mL)，降至-78℃，滴加LDA(30.4mL，60.8mmol)，控制溫度在-78℃，滴加1-甲基哌啶-4-酮(4.0mL，30.4mmol)的THF(10mL)溶液，滴畢，升溫至-10℃反應30分鐘。降至-78℃，滴加N,N-雙(三氟甲磺醯基)苯胺(16.29g，45.63mmol)的THF(50mL)溶液，加畢，升至室溫反應1-2小時。TLC監控反應。反應完全後，反應液濃縮。粗品經柱層析純化，用PE/EA=5/1(中性氧化鋁)沖提，收集產品，濃縮，得8.0g淡黃色油狀物，產率：74.07%。

第二步：1'-甲基-1',2',3,3',6,6'-六氫-(4,4'-聯吡啶)-1(2H)-甲酸三級丁酯

氬氣保護下，向100mL單口瓶中依次加入三氟甲磺酸1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酯(1.0g，4.08mmol)、N-三級丁氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(2.5g，8.1mmol)、碳酸鈉(865mg，8.1mmol)、Pd(PPh₃)₄(940mg，0.81mmol)、甲苯(24mL)、乙醇(4mL)和水 (4mL)，加畢，升至120℃反應7-8小時。TLC監控反應。反應完全後，加入5mL水，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取3次，合併有機相，濃縮。粗品經柱層析純化，用DCM/MeOH=10/1沖提，濃縮，得500mg淡黃色油狀物，產率：44.24%。

第三步：1'-甲基-(4,4'-聯哌啶)-1-羧酸三級丁酯

向100mL單口瓶中依次加入1'-甲基-1',2',3,3',6,6'-六氫-(4,4'-聯吡啶)-1(2H)-甲酸三級丁酯(500mg，1.79mmol)和甲醇(20mL)，攪拌下加入Pd/C(200mg，50%)，加畢，室溫加氫攪拌反應14-16小時。過濾，濾液濃縮，得450mg黃色油狀物，產率：88.75%。

第四步：1-甲基-4,4'-聯哌啶鹽酸鹽

向100mL單口瓶中依次加入1'-甲基-(4,4'-聯哌啶)-1-羧酸三級丁酯(450mg,1.59mmol)和二氯甲烷(10mL)，攪拌下加入三氟乙酸(5mL)，加畢，室溫攪拌反應2-3小時。反應液濃縮。向剩餘物中加入甲基三級丁基醚(20mL)和濃鹽酸(2mL)，濃縮，得到380mg類白色固體，產率：93.82%。

實施例19

N,1-二甲基哌啶-3-胺的製備

以3-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例 9。

實施例20

N,1'-二甲基-[1,4'-聯哌啶]-4-胺的製備

第一步：(1'-甲基-[1,4'-聯哌啶]-4-基)胺基甲酸三級丁酯

以哌啶-4-基胺基甲酸三級丁酯和1-甲基-哌啶-4-酮為原料，製備過程參見實施例15第一步。

第二步：N,1'-二甲基-[1,4'-聯哌啶]-4-胺

以(1'-甲基-[1,4'-聯哌啶]-4-基)胺基甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例9。

實施例21

N1,N1,N4-三甲基-環己烷-1,4-二胺的製備

以(4-氧代環己基)胺基甲酸三級丁酯和二甲胺鹽酸鹽為原料，製備過程參見實施例20。

實施例22

N-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己-1-胺

以(4-氧代環己基)胺基甲酸三級丁酯和1-甲基哌嗪為原料，製備過程參見實施例20。

實施例23

N-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)環己烷-1-胺

第一步：(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯

以N-三級丁氧羰基環己-3-烯胺基-4-硼酸頻哪醇酯和1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基三氟甲磺酸酯為原料，製備過程參見實施例18第二步。

第二步：(4-(1-甲基哌啶-4-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯

以(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例18第三步。

第三步：N-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)環己烷-1-胺

以(4-(1-甲基哌啶-4-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例9。

實施例24

N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺三氟乙酸鹽

第一步：甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯

於100mL的單口瓶中加入N1，N2-二甲基乙-1，2-二胺(4g，45mmol)，冰浴降溫至0℃左右，然後滴加(Boc)₂O(5g，23mmol)的DCM(20mL)溶液，滴畢升溫至25℃攪拌反應4小時。減壓濃縮，向剩餘物中加飽和碳酸鈉溶液，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，減壓過濾，濾液於45℃減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，用 DCM/MeOH=30/1沖提，收集產品，減壓濃縮得2.1g黃色油狀物。

第二步：甲基(2-(N-甲基乙醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯

於100mL的三口瓶中依次加入甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(2.15g，11.4mmol)、DCM(10mL)和三乙胺(2.3g，23mmol)，冰鹽浴降溫到-5至-0℃，緩慢滴加醋酸酐(1.4g，14.7mmol)，滴畢，升溫至25℃攪拌反應1小時。向反應體系中加入水(20mL)，DCM(30mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水(20mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，減壓過濾，濾液於45℃減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=50/1，收集產品，減壓濃縮得2.3g黃色油狀物。

第三步：N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺三氟乙酸鹽

於100mL單口瓶中依次加入甲基(2-(N-甲基乙醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(2.4g，0.01mol)和DCM(10mL)，攪拌下滴加三氟乙酸(3.0g，0.26mol)，於25℃攪拌反應3小時。反應液於50℃減壓濃縮，加入無水乙醇(10mL×2)濃縮2次，向剩餘物加入甲基三級丁基醚攪拌，過濾，濾餅減壓乾燥得3.1g綠色油狀物。

實施例25

環丙基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯

第一步：N-(2-(環丙基胺基)乙基)鄰苯二甲醯亞胺

於100mL單口瓶中依次加入N-(2-乙醛基)鄰苯二甲醯亞胺，環丙胺(663mg，11.6mmol)和氯仿(30mL)，室溫攪拌1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.73g，31.7mmol)，加畢室溫反應5-6小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH>8，水相用DCM(100mL×3)萃取3次，合併有機相，減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=50/1，收集產品，減壓濃縮得1.0g淡黃色固體，產率：28.7%。

第二步：環丙基(2-(鄰苯二甲醯亞胺-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯

於100mL單口瓶中依次加入N-(2-(環丙基胺基)乙基)鄰苯二甲醯亞胺(1.0g，4.34mmol)、DCM(20mL)、DIPEA(616mg，4.78mmol)和(Boc)₂O(1.04g，4.78mmol)。25℃攪拌反應3-4小時。向反應體系中加入水(50mL)，DCM(30mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水(20mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，減壓過濾，濾液於45℃減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=50/1，收集產品，減壓濃縮得1.0g白色固體，產率：69.9%。

第三步：(2-胺基乙基)(環丙基)胺基甲酸三級丁酯

於100mL的單口瓶中依次加環丙基(2-(鄰苯二甲醯亞胺-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.0g，3.0mmol)和無水乙醇(100mL)，攪拌下加入肼水合物(1.89g，30mmol)，25℃攪拌反應2-3小時。過濾，濾液於45℃減壓濃縮，得700mg黃色油狀物，產率：115%。

第四步：環丙基(2-甲醯胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯

於100mL單口瓶中依次加入(2-胺基乙基)(環丙基)胺基甲酸三級丁酯(650mg，3.25mmol)和甲酸乙酯(15mL)，25℃攪拌反應15小時。減壓濃縮得700mg黃色油狀物，產率：94.5%。

第五步：環丙基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯

氬氣保護下，於100mL單口瓶中依次加入環丙基(2-甲醯胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯(700mg，3.07mmol)和四氫呋喃(15mL)，緩慢滴加甲硼烷(二甲硫醚)(3mL)，65℃攪拌反應3小時。降至室溫，減壓濃縮。向剩餘物中加入無水乙醇(15mL)、碳酸鉀(1.0g)，25℃攪拌反應15小時。過濾，濾液減壓濃縮，向剩餘物中加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取3次，合併有機相，減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=30/1，收集產品，減壓濃縮得210mg淡黃色油狀物，產率：31.9%。

實施例26

2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-甲基-1-胺

以甲基(2-氧代乙基)胺基甲酸三級丁酯和3，3-二氟吡咯烷鹽酸鹽為原料，製備過程參見實施例15。

實施例27

N-甲基-N-(3-(甲基胺基)丙基)乙醯胺三氟乙酸鹽

以N1，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺為原料，製備過程參見實施例24。

實施例28

異丙基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯

第一步：2-(2-(異丙基胺基)乙基)鄰苯二甲醯亞胺

於100mL三口瓶中依次加入N-異丙基乙二胺、鄰苯二甲酸酐(4.5g，0.03mol)、對甲苯磺酸(500mg，3mmol)和甲苯(20mL)，升溫至115℃回流反應4H。降至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH>8，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水(20mL×3) 洗3次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，減壓過濾，濾液於45℃減壓濃縮，得4.2g淡黃色油狀物。

第二、三、四、五步：異丙基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯

以2-(2-(異丙基胺基)乙基)鄰苯二甲醯亞胺為原料，製備過程參見實施例25第二、三、四、五步。

實施例29

N1，N1二異丙基-N2-甲基乙二胺

以N1，N1-二異丙基乙二胺為原料，製備過程參見實施例11。

實施例30

1-(1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙-2-基)哌嗪

第一步：4-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯

於100mL單口瓶中依次加入哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2.5g，13.4 mmol)，碳酸鉀(2.78g，20.1mmol)和DMF(60mL)，攪拌10分鐘，然後加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(2.86g，14.7mmol)，室溫攪拌反應過夜。向反應體系中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取3次，合併有機相，減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=30/1，收集產品，減壓濃縮得1.0g黃色油狀物，產率：30.3%。

第二步：4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯

氬氣保護下，於100mL三口瓶中依次加入4-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.22g，4.06mmol)和四氫呋喃(40mL)，冰浴降至0℃，滴加四氫鋁鋰(310mg，8.13mmol)的四氫呋喃溶液，0℃攪拌反應2小時。加入飽和氯化銨水溶液，水相用DCM(100mL×2)萃取2次，合併有機相，減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析(中性氧化鋁)純化，沖提液：DCM/MeOH=20/1，收集產品，減壓濃縮得1.0g無色油狀物，產率：96.2%。

第三步：(1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯

氬氣保護下，於100mL單口瓶中依次加入4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(780mg，3.02mmol)、咪唑(617mg，9.06 mmol)和DMF(20mL)，攪拌溶解後，加入三級丁基二甲基氯矽烷(1.0g，6.04mmol)，油浴升溫至80℃攪拌反應4-5小時。降溫至室溫，反應體系中加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取3次，合併有機相，減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=20/1，收集產品，減壓濃縮得1.4g淡黃色油狀物，產率：125%。

第四步：1-(1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙-2-基)哌嗪

於100mL單口瓶中依次加入(1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.4g，3.76mmol)和DCM(20mL)，降溫至0℃，滴加三氟乙酸(5mL)，0℃攪拌反應4-5小時。加入飽和碳酸鈉水溶液調pH>7，水相用DCM(80mL×3)萃取3次，合併有機相，減壓濃縮得1.0g淡黃色油狀物，產率：98.0%。

實施例31

(2S，6R)-1，2，6三甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪三氟乙酸鹽

以(2R，6S)-1，2，6-三甲基哌嗪三氟乙酸鹽和N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，製備過程參見實施例15。

實施例32

1-異丙基-4-(哌啶-4-基)哌嗪三氟乙酸鹽

以1-異丙基哌嗪和N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，製備過程參見實施例15。

實施例33

(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸烯丙酯鹽酸鹽

第一步：4-(三級丁基)(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1，4-二甲酸1-烯丙酯

於100mL三口瓶中依次加入順式-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2g，9.34mmol)、吡啶(1.47g，18.6mmol)和DCM(10mL)，降溫至0℃，滴加氯甲酸烯丙酯(1.68g，14mmol)的DCM溶液，升溫至室溫反應過夜。反應體系加入水(20mL)，靜置分層，有機相濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，沖提液：PE/EA=5/1，收集產品，減壓濃縮得1.2g無色油狀物，產率：43.2%。

第二步：(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸烯丙酯鹽酸鹽

於100mL單口瓶中依次加入4-(三級丁基)(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1，4-二甲酸1-烯丙酯(1.1g，3.69mmol)和DCM(10mL)，攪拌 下加入三氟乙酸(5mL)，室溫反應2-3小時。減壓濃縮。加入濃鹽酸(1mL)和乙醇(5mL)，繼續濃縮。向剩餘物中加入異丙醚(10mL)攪拌10分鐘，過濾，濾餅乾燥得640mg黃色固體，產率：74.15%。

實施例34

N1-乙基-N1，N2-二甲基乙二胺鹽酸鹽

以N1，N2-二甲基乙二胺為原料，製備過程參見實施例2。

實施例35

順式-2,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉三氟乙酸鹽

以順式-2,6-二甲基嗎啉和N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，製備過程參見實施例15。

實施例36

3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-甲基丙-1-胺

以3-(甲基胺基)丙醇為原料，製備過程參見實施例30第三步。

實施例37

4-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶

以2-(哌啶-4-基)乙-1-醇為原料，製備過程參見實施例30第三步。

實施例38

(R)-N，1-二甲基吡咯烷-3-胺

以(R)-3-胺基吡咯烷-1-甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例11。

實施例39

N-甲基-2-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)乙胺三氟乙酸鹽

以N-Boc-(甲胺基)乙醛和(2S，6R)-1，2，6三甲基哌嗪三氟乙酸鹽為原料，製備過程參見實施例15。

實施例40

2-(4-環丙基哌嗪-1-基)-N-甲基乙胺鹽酸鹽

以N-Boc-(甲胺基)乙醛和1-環丙基哌嗪為原料，製備過程參見實施例15。

實施例41

1-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽

以1-(哌嗪-1-基)乙酮和N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，製備過程參見實施例15。

實施例42

以1-(哌嗪-1-基)乙酮和N-Boc-(甲胺基)乙醛為原料，製備過程參見實施例15。

實施例43

1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪

以1-甲基-4-哌啶酮和哌嗪-1-甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例15。

實施例44

2-(二甲基胺基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽

第一步：N，N-二甲胺基乙醯氯鹽酸鹽

氬氣保護下，於100mL三口瓶中依次加入N，N-二甲基甘胺酸(1g，10mmol)，乙腈(15mL)和DMF(5d)，室溫滴加草醯氯(1.23g，10mmol)，油浴升溫至30℃反應3小時。降溫至室溫。反應液無需處 理，直接用於下一步反應。

第二、三步：2-(二甲基胺基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽

以N，N-二甲胺基乙醯氯鹽酸鹽和哌嗪-1-甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例33。

實施例45

N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺三氟乙酸鹽

第一步：4-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯

於100mL單口瓶中依次加入N，N-二甲基-2-氯乙醯胺(200g，1.65mmol)，THF(10mL)、三乙胺(334mg，2當量)和哌嗪-1-甲酸三級丁酯(337mg，1.1當量)，室溫攪拌反應。TLC監控反應，反應完成後，將反應液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=20/1，收集產品，減壓濃縮得410mg。

第二步：N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺三氟乙酸鹽

於100mL單口瓶中依次加入4-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯，DCM(10mL)和三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌反 應，TLC監測反應，反應完成後，將反應液減壓濃縮乾得600mg三氟乙酸鹽。

實施例46

4-(二乙基胺基)哌啶

以二乙胺和N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，製備過程參見實施例15。

實施例47

異丙基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸烯丙酯鹽酸鹽

第一步：(2-(異丙基胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯

以異丙胺和N-Boc-(甲胺基)乙醛為原料，製備過程參見實施例15第一步。

第二、第三步：異丙基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸烯丙酯鹽酸鹽

以(2-(異丙基胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯和氯甲酸烯丙酯為原料，製備過程參見實施例33。

實施例48

N1-異丙基-N1，N2-二甲基乙二胺

第一步：甲基(2-(異丙基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯

以異丙胺和N-Boc-(甲胺基)乙醛為原料，製備過程參見實施例15第一步。

第二、第三步：N1-異丙基-N1，N2-二甲基乙二胺

以甲基(2-(異丙基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯和CH₃I為原料，製備過程參見實施例2第二、三步。

實施例49

N，1，2，6-四甲基哌啶-4-胺三氟乙酸鹽

第一步：(2，6-二甲基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯

於100mL三口瓶中依次加入2，6-二甲基吡啶-4-胺(1g，8.2mmol)，DCM(20mL)三乙胺(1.66g，16.4mmol)和DMAP(0.1g， 0.82mmol)，室溫攪拌下滴加(Boc)₂O(1.79g，8.2mmol)的DCM(5mL)溶液，滴完後室溫攪拌反應1-2小時。向反應體系中加入純化水(50mL)和DCM(30mL)，過濾，濾液靜置分層，水相用DCM萃取2次，合併有機相，飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=25/1，收集產品，減壓濃縮得750mg白色固體。

第二步：(2，6-二甲基吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯

氬氣保護下，於100mL三口瓶依次加入DMF(30mL)和NaH(406mg，10.13mmol)，冰水浴降溫至0-5℃，滴加(2，6-二甲基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(750mg，3.38mmol)的DMF(5mL)溶液，滴加完成後0-5℃反應1小時。滴加CH₃I(720mg，1.5當量)的DMF(5mL)溶液，升溫至室溫攪拌反應1-2小時。反應完全後，降溫至0-10℃，滴加純化水(15mL)，乙酸乙酯萃(20mL×3)取3次，合併有機相，飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得900mg淡黃色液體。

第三步：4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1，2，6三甲基吡啶鎓

於50mL反應釜中依次加入(2，6-二甲基吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(400mg，1.69mmol)、DMF(10mL)和CH₃I(1.2g，8.47 mmol)，油浴升溫到75-80℃，密閉條件下攪拌反應7-8小時。降溫到室溫，無需處理，直接用於下一步反應。

第四步：(1，2，6-三甲基-1，2，3，4-四氫吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯

於250mL三口瓶中依次加入上步反應液、乙醇(30mL)和水(3mL)，冰水浴降溫到0-5℃，分批加入NaBH₄(241mg，6.37mmol)，升溫至室溫攪拌反應過夜。向反應體系中加入純化水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=10/1，收集產品，減壓濃縮得110mg油狀產品。

第五步：(1，2，6-三甲基哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯

於100mL單口瓶依次加入(1，2，6-三甲基-1，2，3，4-四氫吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(110mg，0.43mmol)、甲醇(10mL)和Pd/C(20mg)，置換氫氣三次，室溫攪拌反應2-3小時。過濾，濾液減壓濃縮得115mg油狀產品。

第六步：N，1，2，6-四甲基哌啶-4-胺三氟乙酸鹽

於100mL三口瓶中依次加入(1，2，6-三甲基哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(115mg，0.45mmol)和DCM(5mL)，室溫攪拌下滴加三氟乙酸(3mL)，滴加完畢後室溫攪拌反應。反應完成後，減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解後繼續減壓濃縮得180mg剩餘物。無需處理，直接用於下一步反應。

實施例50

1-異丙基-N-甲基哌啶-4-胺

以甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯和丙酮為原料，製備過程參見實施例15。

實施例51

4-哌啶基哌啶

以N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮和哌啶為原料，製備過程參見實施例15。

實施例52

1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌嗪

以1-(2-羥乙基)哌嗪為原料，製備過程參見實施例30第三步。

實施例53

N，N-二乙基-N'-甲基乙二胺三氟乙酸鹽

以乙二胺和N-Boc-(甲胺基)乙醛為原料，製備過程參見實施例15。

實施例54

1-羥乙基哌啶

於100mL三口瓶加入2-溴乙醇(1g)和DCM(24mL)，磁力攪拌下加入哌啶(2mL)，室溫反應過夜。減壓濃縮，往剩餘物中加入甲基三級丁基醚(10mL)，攪拌，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=10/1，收集產品，減壓濃縮得570mg產品。

實施例55

N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺三氟乙酸鹽

以N-Boc-(甲胺基)乙醛和甲基哌嗪為原料，製備過程參見實施例15。

實施例56

N-異丙基-N，N'-二甲基乙二胺鹽酸鹽

以N，N'-二甲基乙二胺為原料，製備過程參見實施例2。

實施例57

4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)哌啶

以3-甲氧基吡咯烷和N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，製備過程參見實施例15。

實施例58

4-(4-甲氧基哌啶-1-基)哌啶鹽酸鹽

以4-甲氧基哌啶和N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，製備過程參見實施例15。

實施例59

4-(3-甲氧基吖啶-1-基)哌啶

以3-甲氧基吖啶鹽酸鹽和N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，製備過程參見實施例15。

實施例60

4-(四氫吡喃-4-基)哌啶

以四氫吡喃酮為原料，製備過程參見實施例18。

實施例61

1-(3-氧雜環丁基)-4-(哌啶-4-基)哌嗪三氟乙酸鹽

以1-(3-氧雜環丁基)哌嗪三氟乙酸鹽和N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，製備過程參見實施例15。

實施例62

1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

第一步：N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-溴丁醯胺

於100mL三口瓶中依次加入1-苄基哌啶-4-胺(2.5g，1.0當量)、DCM(30mL)和吡啶(1.5當量)，降溫至0℃，然後滴加4-溴丁醯氯(1.2當量)，0℃反應，TLC監控反應進程。反應結束後，加入飽和的碳酸鉀溶液(30mL)，DCM(30mL×2)萃取2次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，梯度沖提，沖提液：DCM/MeOH=80/1→25/1，收集產品，減壓濃縮得4g油狀物。

第二步：1-(1-苄基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

100mL單口瓶中加入N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-溴丁醯胺(4g，1.0當 量)和THF(30mL)，降溫到0℃，然後將鈉氫(2.0當量)分批加入上述體系，保持室溫反應，TLC監測反應，加入飽和的碳酸鉀溶液(30mL)，DCM(30mL×2)萃取2次，合併有機相，飽和食鹽水洗2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，母液減壓濃縮乾得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=100/1→25/1沖下產品點，減壓濃縮乾得1.6g油狀物。

第三步：1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

於100mL單口瓶中加入1-(1-苄基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(1.6g，1.0當量)和甲醇(30mL)，攪拌溶解後加入10% Pd/C和甲酸銨(6.5當量)，加熱回流反應，TLC監測反應進程，過濾，濾液減壓濃縮得1.1g油狀物直接用於下一步。

實施例63

1-(四氫呋喃-3-基)哌嗪

以二氫-3(2H)-呋喃酮和哌嗪-1-甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例15。

實施例64

1-(3-甲氧基環戊基)哌嗪

第一步：4-(3-氧代環戊-1-烯-1-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯

於250mL單口瓶中依次加入1，3-環戊二酮(7g，38mmol)，哌嗪-1-甲酸三級丁酯(7.4g，75mmol)和DCM(100mL)，室溫攪拌24小時。反應液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提劑：DCM/MeOH=10/1，收集產品，減壓濃縮得12g白色固體。

第二步：4-(3-羥基環戊基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯

於1L三口瓶中加入氫化鋁鋰(6.8g，180mmol)和四氫呋喃(200mL)，冰鹽浴降溫到-5至0℃，滴加4-(3-氧代環戊-1-烯-1-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(12g，45mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液，0℃反應30分鐘。冰鹽浴降溫到-5至0℃下向反應液中緩慢滴加水，DCM(50mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水(100mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，減壓過濾，濾液45℃減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提劑：DCM/MeOH=10/1，收集產品，減壓濃縮得1.76g紅棕色固體。

第三步：4-(3-甲氧基環戊基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯

於100mL單口瓶中加入4-(3-羥基環戊基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.73g，6.4mmol)和DMF(50mL)，攪拌溶解，冰鹽浴降溫到-5至0 ℃，分批加三級丁醇鈉(1.23g，12.8mmol)，保溫反應30分鐘。加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水(20mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，減壓過濾，濾液45℃減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提劑：DCM/MeOH=50/1，收集產品，減壓濃縮得1.25g黃色油狀物。

第四步：1-(3-甲氧基環戊基)哌嗪

於100mL單口瓶中加入4-(3-甲氧基環戊基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.25g，4.4mmol)和DCM(20mL)，攪拌溶解，滴加三氟乙酸(10g，88mmol)，室溫反應2小時。反應液於50℃減壓濃縮，向剩餘物中加入無水乙醇(10mL)，50℃減壓濃縮，向剩餘物中加異丙醚，室溫磁力攪拌1小時，析出白色固體，過濾，濾餅於50℃鼓風乾燥得1.6g白色固體。

實施例65

1-(3-氧雜環丁基)哌嗪三氟乙酸鹽

以3-氧雜環丁酮和1-Boc-哌嗪為原料，製備過程參見實施例15。

實施例66

N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺三氟乙酸鹽

以4-N-三級丁氧羰基-4-N-甲基胺基哌啶和四氫吡喃酮為原料，製備過 程參見實施例15。

實施例67

1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡咯烷-3-胺

以3-N-Boc-N-甲基胺基吡咯烷和2-溴乙基甲基醚為原料，製備過程參見實施例45。

實施例68

1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸鹽

以4-N-三級丁氧羰基-4-N-甲基胺基哌啶和2-溴乙基甲基醚為原料，製備過程參見實施例45。

實施例69

1-N-乙基-N-甲基哌啶-4-胺

以4-N-三級丁氧羰基-4-N-甲基胺基哌啶和碘乙烷為原料，製備過程參見實施例1。

實施例70

1-甲基-6-(三氟甲基)吲唑-5-硼酸頻哪醇酯的製備

第一步：2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺

向100mL單口瓶中依次加入1-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(3g，14mmol)、乙醇(30mL)、Pd/C(100mg)。室溫加氫反應12-14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到2.6g淡黃色油狀物，產率：101.5%。

第二步：4-溴-2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺

向100mL單口瓶中依次加入2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(2.6g，14mmol)和乙腈(40mL)，降溫至10℃，分批加入NBS(2.9g，16mmol)。加畢，25℃反應1.5小時。加入50mL飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取3次，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品。粗品經柱層析純化，用PE/EA=6/1沖提，收集產品並濃縮，得3.43g淡黃色油狀物，產率：91.5%。

第三步：5-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑

向100mL單口瓶中依次加入4-溴-2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(3.43g，13.55mmol)和乙酸(130mL)，滴加亞硝酸鈉(1.02g，14.91mmol)的水溶液(3.5mL)。加畢，室溫反應12-14小時。向反應液中加入飽和碳 酸鈉水溶液(PH>7)，過濾，收集濾餅，用30mL石油醚攪打20分鐘，過濾，烘乾，得2.2g淡黃色固體，產率：61.6%。

第四步：5-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑

向100mL三口瓶中依次加入5-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(2.2g，8.33mmol)、四氫呋喃(20mL)，降溫至0℃，加入氫化鈉(433mg，10.83mmol)。加畢，保溫0℃攪拌反應30分鐘。控制溫度在0℃，滴加碘甲烷(1.77g，12.5mmol)的THF(4mL)溶液，滴畢，升溫至室溫攪拌反應2小時。加入20mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯(60mL×3)萃取3次，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品。粗品經柱層析純化，以PE/EA=10/1沖提，收集產品並濃縮，得600mg淡黃色固體，產率：26.1%。

第五步：1-甲基-6-(三氟甲基)吲唑-5-硼酸頻哪醇酯

氬氣保護下，向100mL單口瓶中依次加入5-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(500mg，1.79mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(685.2mg，2.69mmol)、乙酸鉀(352.5mg，3.58mmol)、Pd(dppf)Cl₂(131.6mg，0.179mmol)和二氧六環(15mL)，加畢，升溫至100℃反應7小時。反應體系降溫至室溫，向反應液中加入20mL水，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取3次，合併有機相，濃縮，得到粗品。粗品經柱層析純化，用PE/EA =10/1沖提，收集產品並濃縮，得300mg淡黃色油狀物，產率：51.1%。

實施例71

1-甲基-7-氟吲唑-5-硼酸頻哪醇酯的製備

第一步：5-溴-2,3-二氟苯甲醛

於100mL三口瓶中依次加入2,3-二氟苯甲醛(1g，7.04mmol)和濃硫酸(50mL)，室溫攪拌溶解，得棕黃色反應液。分批緩慢加入NBS(1.05g，5.90mmol)，加畢，升溫到45-50℃反應2-3小時。將反應液緩慢滴加入200mL冰水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取2次，合併有機相，用飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，得280mg。原料回收。

第二步：5-溴-7-氟-1H-吲唑

於100mL三口瓶中依次加入5-溴-2,3-二氟苯甲醛(200mg)和肼水合物(10mL)，升溫到100-110℃，攪拌反應3-4小時，降溫到室溫，加入30mL純化水、30mL乙酸乙酯，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，用PE/EA=4/1沖提，收集產品並濃縮得32mg。

第三步：1-甲基-5-溴-7-氟-1H-吲唑

以5-溴-7-氟-1H-吲唑為原料，製備過程參見實施例70第四步。

第四步：1-甲基-7-氟吲唑-5-硼酸頻哪醇酯

以1-甲基-5-溴-7-氟-1H-吲唑為原料，製備過程參見實施例70第五步。

實施例72

1-甲基-7-(三氟甲基)吲唑-5-硼酸頻哪醇酯的製備

以2-甲基-6-(三氟甲基)苯胺為起始原料，製備過程參見實施例70第二、三、四、五步。

實施例73

1-甲基-6-氟吲唑-5-硼酸頻哪醇酯的製備

以4-溴-5-氟-2-甲基苯胺為原料，製備過程參見實施例70第三、四、五步。

實施例74

1,3-二甲基吲唑-6-硼酸頻哪醇酯的製備

以6-溴-3-甲基-1H-吲唑為原料，製備過程參見實施例70第四、五步。

實施例75

1-甲基-3-氟吲唑-6-硼酸頻哪醇酯的製備

第一步：1-甲基-6-溴-3-氟-1H-吲唑

於100mL單口瓶中依次加入6-溴-1-甲基-1H-吲唑(2g，9.48mmol)、氟試劑(Selectflour)(4.4g，12.32mmol)和乙腈(40mL)，油浴升溫至100℃攪拌反應。TLC監測反應。反應完畢後，降溫至室溫，加入純化水(60mL)、乙酸乙酯(80mL)，萃取分液，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘。過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，用PE/EA=10/1沖提，收集產品並減壓濃縮得白色固體620mg。

第二步：1-甲基-3-氟吲唑-6-硼酸頻哪醇酯

以1-甲基-6-溴-3-氟-1H-吲唑為原料，製備過程參見實施例70第五步。

實施例76

2-甲基-2H-吲唑-6-硼酸頻哪醇酯的製備

以6-溴-2-甲基-2H-吲唑為原料，製備過程參見實施例70第五步。

實施例77

苯並噻唑-5-硼酸頻哪醇酯的製備

以5-溴苯並噻唑為原料，DMF為溶劑，製備過程參見實施例70第五步。

實施例78

苯並噻唑-6-硼酸頻哪醇酯的製備

以6-溴苯並噻唑為原料，DMF為溶劑，製備過程參見實施例70第五步。

實施例79

2-甲基-苯並噻唑-6-硼酸頻哪醇酯的製備

以6-溴-2-甲基苯並噻唑為原料，製備過程參見實施例70第五步。

實施例80

1-乙基吲唑-5-硼酸頻哪醇酯的製備

以5-溴吲唑和C₂H₅I為原料，製備過程參見實施例70第四、五步。

實施例81

1-異丙基吲唑-5-硼酸頻哪醇酯的製備

以5-溴吲唑和碘代異丙烷為原料，製備過程參見實施例70第四、五步

實施例82

1-異丙基吲唑-6-硼酸頻哪醇酯的製備

以6-溴吲唑和碘代異丙烷為原料，製備過程參見實施例70第四、五步

實施例83

4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺

於100mL三口瓶中加入2-(二甲基胺基)乙醇(718mg，8.06mmol)和DMF(30mL)，冰水浴降溫至0-5℃，分批加入三級丁醇鉀(1.5g，13.4mmol)，保溫反應30分鐘，然後加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(500mg，2.69mmol)，保溫反應20分鐘。TLC監控反應至原料反應完全，降溫至室溫。加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃(50mL×3)取3次，合併有機相，飽和食鹽水(20mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，減壓過濾，濾液於45℃減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提劑：DCM/MeOH=10/1，收集產品，減壓濃縮得265mg棕色油狀物。

實施例84

N-(4-胺基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(二甲基胺基)-N-甲基乙醯胺

第一步：(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

向250mL單口瓶中依次加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(5g，27mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.33g，2.7mmol)和DCM(50mL)，攪拌10分鐘，然後加入三乙胺(5.4g，53.75mmol)和(Boc)₂O(5.87g，27mmol)，滴畢，室溫反應4.5小時。加入水(30mL)，用DCM萃取3次(40mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗3次(20mL×3)，無水硫酸鈉 乾燥30分鐘，減壓過濾，濾液於45℃減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提劑：PE/EA=10/1，收集產品，減壓濃縮得5.34g棕黃色固體。

第二步：(2-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

向100mL反應釜中依次加入(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.7g，5.9mmol)、甲胺鹽酸鹽(1.2g，17.8mmol)、碳酸鈉(3.15g，29.7mmol)、碘化鉀(986mg，5.9mmol)和NMP(30mL)，油浴升溫至60℃反應7小時。降溫至室溫，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水(20mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥0.5小時，減壓過濾，濾液於45℃減壓濃縮得1.9g紅棕色固體粗品。

第三步：(4-(2-氯-N-甲基乙醯胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

氬氣保護下，向100mL的三口瓶中依次加(2-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.7g，6mmol)、碳酸鉀(4g，28.6mmol)、30mL四氫呋喃和氯乙醯氯(1.9g，17mmol)，油浴升溫至70℃反應3小時。向反應液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次，飽和食鹽水(20mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥0.5小時，減壓過濾，濾液於45℃減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提劑： PE/EA=1/1，收集產品，減壓濃縮得1.5g淡黃色固體。

第四步：(4-(2-(二甲基胺基)-N-甲基乙醯胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

向100mL的反應釜中依次加(4-(2-氯-N-甲基乙醯胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.5g，4mmol)、二甲胺鹽酸鹽(982mg，12mmol)、碳酸鉀(2.8g，20mmol)和丙酮(30mL)，油浴升溫至50℃反應15小時。向反應液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次，飽和食鹽水(20mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥0.5小時，減壓過濾，濾液於45℃減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提劑：DCM/MeOH=10/1，收集產品，減壓濃縮得1.2g紅棕色油狀物。

第五步：N-(4-胺基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(二甲基胺基)-N-甲基乙醯胺

向100mL的單口瓶中加入(4-(2-(二甲基胺基)-N-甲基乙醯胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.2g，3.1mmol)和DCM(20mL)，攪拌溶解，然後滴加三氟乙酸(7.2g，62.8mmol)，室溫反應2.5小時。向反應液中加入水(30mL)，分批加碳酸鈉固體調pH>8，乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水(20mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥0.5小時，減壓過濾，濾液於45℃減 壓濃縮得673mg黃色固體。

實施例85

N-(4-胺基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-(二甲基胺基)-N-甲基丙醯胺

以(2-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯和氯丙醯氯為原料，製備過程參見實施例84。

實施例86

5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N1-甲基-2-硝基苯-1，4-二胺

第一步：4-氟-2-二氟甲氧基硝基苯

氬氣保護下，向100mL單口瓶中依次加入5-氟-2-硝基苯酚(3g，19.1mmol)、二氟氯乙酸鈉(3.8g，28.6mmol)、碳酸鉀(5.28g，38.2mmol)和DMF(100mL)，升溫至80℃反應7-8小時。降溫至室溫，加入冰水，水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取3次，合併有機相，減壓濃縮。粗品經柱層析純化，沖提劑：PE/EA=20/1，收集產品，減壓濃縮得3.26g淡黃色油狀物，產率：82.5%。

第二步：2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺

向100mL單口瓶中依次加入4-氟-2-二氟甲氧基硝基苯(3.26g，15.7mmol)、Pd/C(800mg，20%)和甲醇(50mL)，置換氫氣2次，室溫加氫反應2-3小時。過濾，濾液減壓濃縮得2.6g無色油狀物，產率：93.5%。

第三步：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺

向100mL三口瓶中加入濃硫酸(15mL)，降溫至0℃，加入2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(2.56g，14.4mmol)，0℃反應15分鐘，然後分批加入硝酸鉀(1.60g，15.9mmol)，0℃反應2-3小時。將反應液緩慢倒入冰的碳酸鈉水溶液中調pH>7，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取2次，合併有機相，減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，沖提劑：PE/EA=10/1，收集產品，減壓濃縮得1.8g淡黃色固體，產率：56.3%。

第四步：5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N1-甲基-2-硝基苯-1，4-二胺

氬氣保護下，向100mL單口瓶中依次加入2-(二氟甲氧基)-4-氟-5- 硝基苯胺(1g，4.5mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙二胺(2.3g，22.5mmol)、DIPEA(2.9g，22.5mmol)和NMP(20mL)。升溫至100℃反應4-5小時。降溫至室溫，向反應體系中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取3次，合併有機相，減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析(中性Al₂O₃)純化，沖提劑：DCM/MeOH=50/1，收集產品，減壓濃縮得1.2g淡紅色油狀物，產率：88.2%。

實施例87

5-(乙氧基)-N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N1-甲基-2-硝基苯-1，4-二胺

以5-氟-2-硝基苯酚和C₂H₅I為原料，製備過程參見實施例86。

實施例88

4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺

第一步：4-氟-2-(三氟甲氧基)硝基苯

向250mL三口瓶中加入20mL濃硫酸，冰鹽浴降溫到-5至0℃，加入間氟三氟甲氧基苯(10g，60mmol)，然後分批加入硝酸鉀(5.9g，60mmol)，0℃攪拌反應1小時。將反應液緩慢倒入冰水中，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL×3)洗3 次，無水硫酸鈉乾燥0.5小時，減壓過濾，濾液於45℃減壓濃縮得8.5g淡黃色油狀物。

第二、三步：4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺

以4-氟-2-(三氟甲氧基)硝基苯為原料，製備過程參見實施例86第二、三步。

實施例89

第一步：1，5-二氟-3-甲氧基-2-硝基苯

於100mL單口瓶中加入60mL甲醇，冰水浴降溫到0-10℃，分批加入金屬鈉(2.6g，112.94mmol)，攪拌溶解，得2N甲醇鈉的甲醇溶液，氬氣保存備用。

於另一乾燥250mL三口瓶中依次加入1,3,5-三氟-2-硝基苯(10g，56.47mmol)和甲醇(100mL)，攪拌溶解，降溫到0-5℃。將上述製備的甲醇鈉甲醇溶液滴加入體系，加畢，保溫反應2-3小時。滴加入2N HCl水溶液調pH到中性，將反應液倒入200mL純化水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水(100mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得10g粗品，粗品用石油醚 (30mL)室溫攪拌、攪打，過濾，濾液減壓濃縮得4g油狀產品，經柱層析純化，以PE/EA=10/1沖提，收集產品減壓濃縮得2.2g產品。

第二步：2，4-二氟-6-甲氧基苯胺

於250mL單口瓶中依次加入1，5-二氟-3-甲氧基-2-硝基苯(4.3g，1當量)，甲醇(50mL)，乙酸銨(3.5g，2當量)和Pd/C(430mg，0.1當量)，置換氫氣3次，室溫攪拌反應，TLC監測反應，反應結束後過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：PE/EA=20/1，收集產品，減壓濃縮得3.8g產物。

第三步：2，4-二氟-6-甲氧基-3-硝基苯胺

向100mL三口瓶中加入濃硫酸(20mL)，冰鹽浴降溫至0℃左右，加入2，4-二氟-6-甲氧基苯胺(3.8g，1當量)，攪拌溶解，然後分批加入硝酸鉀(2.42g，1當量)，保溫反應。TLC監控反應進程。反應結束後將反應液倒入冰水中，用碳酸鈉固體調pH>7，乙酸乙酯(100mL×2)萃取2次，合併有機相，飽和食鹽水(100mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：PE/EA=10/1，收集產品，減壓濃縮得2.1g產物。

實施例90

4-胺基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯甲醯胺

第一步：4-胺基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸

於100mL三口瓶加入濃硫酸(10mL)，冰鹽浴降溫至0℃，分批加入4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1.1g，6.58mmol)，加完後保溫攪拌30分鐘。然後分批加入硝酸鉀(700mg，1.05當量)，保溫反應，TLC監控反應進程。反應結束後，將反應液倒入冰水(500mL)，用碳酸鈉固體調pH=3-4之間，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水(500mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮，向剩餘物中加入DCM(30mL)攪打，過濾，濾餅乾燥得1.1g固體。

第二步：4-胺基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯甲醯胺

向100mL單口瓶中依次加入4-胺基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(400mg，1.89mmol)，DMF(20mL)，EDCI(543mg，1.5當量)，HOBt(384mg，1.5當量)，三乙胺(574mg，3當量)和N1，N1，N2-三甲基乙二胺(386mg，2當量)，油浴升溫到50-55℃攪拌反應。TLC監控反應進程，反應結束後，自然降溫到室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯 (50mL×4)萃取4次，合併有機相後，用飽和食鹽水(50mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮乾得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=10/1，收集產品，減壓濃縮得370mg產物。

實施例91. 中間體A1製備

於100mL三口瓶中依次加入1-甲基吲唑-5-硼酸(300mg，1.70mmol)、4,6-二氯嘧啶(330mg，2.216mmol)、碳酸鈉(360mg，3.41mmol)和乙腈/水=4/1(15mL)。氬氣保護下，加入四(三苯基膦)鈀(200mg，0.171mmol)，油浴升溫至65-70℃反應約7小時，自然降溫至室溫。加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL)，攪拌5分鐘，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取2次。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥半小時。過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經柱層析純化，用PE/EA=6/1沖提。收集產品並減壓濃縮得中間體A1：330mg。

實施例92-112. 中間體A2-A22的製備

使用市售或實施例70-82製備的硼酯或硼酸化合物和4,6-二氯嘧啶或2,4-二氯嘧啶為原料，參照實施例91合成中間體A1的方法製備中間體A2-A22.(表1)

表1 中間體A2-A22

實施例113. 中間體B1製備

N-(5-胺基-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺

第一步：(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

於100mL三口瓶中加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3g，16mmol)、DCM(50mL)、吡啶(2.5g，32.2mmol)和DMAP(0.19g，1.6mmol)，滴加(Boc)₂O(3.5g，0.016mol)的DCM溶液(10mL)，滴畢後40℃反應，反應完畢後減壓濃縮，加入100mL水、100mL乙酸乙酯，攪拌分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合併有機相，有機相用水(100mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得產品3.6g，產率：78%。

第二步：(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

於250mL單口瓶中依次加入(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(2.1g，07.3mmol)、DMF(50mL)、N-甲基哌嗪(808mg，8.06mmol)和DIPEA(1.03g，8.03mmol)，室溫攪拌反應，反應完畢後加入150mL飽和氯化銨水溶液、50mL乙酸乙酯，攪拌分液，水相棄去，有機相水洗至中性，飽和食鹽水(30mL×2)洗2遍，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮，經柱層析純化，用PE/EA=5/1→1/1和DCM/MeOH=10/1梯度沖提，收集產品並減壓濃縮得2.65g，產率：98%。

第三步：(5-胺基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯

於250mL單口瓶中，加入(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(2.65g，7.23mmol)、甲醇(10mL)和10% Pd/C(265mg)，室溫加氫攪拌反應，反應完畢後，過濾，濾液減壓濃縮，得2.35g產品，產率：96.7%。

第四步：(5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯

向250mL三口瓶中加入(5-胺基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(2.3g，6.8mmol)和THF(20mL)，降溫至0℃，滴加丙烯醯氯(680mg，7.5mmol)，滴畢後自然升至室溫反應，反應完畢後，用飽和碳酸氫鈉調pH至中性，加入DCM(20mL)、水(20mL)分液，水相棄去，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得2.3g產品，產率：100%。

第五步：N-(5-胺基-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺

向250mL單口瓶中加入(5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.9g，6.88mmol)、4mol/L的鹽酸(16mL)和THF(30mL)，室溫攪拌反應，反應完畢後用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至中性，加入20mL水、20mL DCM，分液，水相用DCM(20mL×2)萃取2次，合併有機相，有機相用水(20mL×2)洗2次，飽和食鹽水(20mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，母液減壓濃縮乾，經柱層析純化，用DCM/MeOH=30/1沖提，收集產品並減壓濃縮得472mg。

實施例114. 中間體B2製備

N-(5-胺基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

將N,N,N'-三甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪，中間體B2的製備過程參見實施例113。

實施例115. 中間體B3製備

N-(5-胺基-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

將3-(二甲胺基)氮雜環丁烷鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪，中間體B3的製備過程參見實施例113。

實施例116. 中間體B4製備

N-(5-胺基-4-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯醯胺

第一步：4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺

於100mL單口瓶中依次加入85%硫酸(39mL)和4-溴-2-甲氧基苯胺(5g，24.8mmol)，降溫至0-5℃，分批加入硝酸胍(3.2g，26.1mmol)，加畢，恆溫反應45分鐘。將反應液倒入冰的50%氫氧化鈉水溶液(100mL，pH>8)，控制溫度在5-10℃攪拌，過濾，濾餅用100mL水淋洗，烘乾。粗品用50mL正己烷攪打20分鐘，過濾，濾餅烘乾得4.9g黃色固體，產率：80.19%。

第二步：(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

於250mL單口瓶中依次加入4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4.9g，19mmol)、二氯甲烷(50mL)、三乙胺(4.0g，38mmol)、DMAP(243mg，1.9mmol)和(Boc)₂O(5.21g，23mmol)，在25℃攪拌反應4小時。加入100mL水淬滅反應，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取2次，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品。粗品經柱層析純化，以PE/EA=10/1沖提，收集產品濃縮得1.4g黃色固體，產率：20.31%。

第三步：(2-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

氬氣保護下，於100mL單口瓶中依次加入(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(500mg，1.44mmol)、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(322mg，1.44mmol)、乙腈(40mL)、碳酸鈉(306mg， 2.88mmol)、水(8mL)和Pd(PPh₃)₄(167mg，0.144mmol)，在80℃攪拌反應3.5小時。反應體系降溫至室溫，加入50mL水，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品。粗品經柱層析純化，以DCM/MeOH=20/1沖提，收集產品並濃縮，得480mg黃色固體，產率：91.5%。

第四步：(5-胺基-2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯

於100mL單口瓶中依次加入(2-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(480mg，1.32mmol)、四氫呋喃(20mL)和Pd/C(50mg)。室溫加氫攪拌反應12-14小時。過濾，減壓濃縮，得到340mg淡黃色油狀物，產率：76.8%。

第五步：(5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯

以(5-胺基-2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯為原料，製備過程參見實施例113第四步。

第六步：N-(5-胺基-4-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯醯胺

於100mL單口瓶中依次加入(5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(300mg，0.77mmol)和二氯甲烷(20mL)，滴加三氟乙酸(4mL)。加畢，室溫反應30分鐘。向反應液中加入50mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，得170mg淡灰色固體，產率：76.6%。

實施例117. 中間體B5製備

N-(5-胺基-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯醯胺

第一步：3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸

於500mL三口瓶中加入4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(5g，29.9mmol)和乙酸乙酯(200mL)，冰鹽浴降溫至0℃，滴加TFAA(5mL)的乙酸乙酯(5mL)溶液。恆溫攪拌反應2小時，然後升溫至室溫繼續攪拌反應2小時。加入200mL水，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取2次，合併有機相，飽和食鹽水(100mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，抽氣過濾，濾液減壓濃縮得7.8g產品。

第二步：5-甲氧基-2-硝基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸

於100mL三口瓶中加入3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸(1g，3.8mmol)和濃硫酸(10mL)，冰鹽浴降溫至0℃，分批加入硝酸鉀(840mg，5.7mmol)，保溫攪拌反應1小時。將反應液緩慢滴加入100mL冰水中，再加入100mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取2次，合併有機相，飽和食鹽水(50mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，抽氣過濾，濾液減壓濃縮得500mg產品。

第三步：2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-硝基苯基)乙醯胺

於100mL三口瓶中依次加入5-甲氧基-2-硝基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸(500mg，1.622mmol)、30mL二氯甲烷、N-甲基哌嗪(325mg，3.245mmol)、EDCI(436mg，2.271mmol)、HOBt(313mg，2.044mmol)和三乙胺(656mg，6.49mmol)，室溫攪拌反應約2小時，將反應液調pH至中性，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘。抽氣過濾，濾液減壓濃縮得250mg棕黃色油狀產品。

第四步：N-(5-胺基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺

以2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-硝基苯基)乙醯胺為原料，製備過程參見實施例113第三步。

第五步：N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)丙烯醯胺

以N-(5-胺基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺為原料，製備過程參見實施例113第四步。

第六步：N-(5-胺基-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯醯胺

於250mL單口瓶中依次加入N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)丙烯醯胺(410mg，0.99mmol)、乙腈(30mL)和碳酸鉀(683mg，4.95mmol)水溶液(30mL)，室溫攪拌反應過夜。反應完後加入30mL水、50mL二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取2次，合併有機相，飽和食鹽水(30mL×2)洗2次。無水硫酸鈉乾燥30分鐘，抽氣過濾，濾液減壓濃縮得290mg產品。

實施例118. 中間體B6製備

N-(3-胺基-6-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

第一步：1,3-二氟-5-甲氧基-2-硝基苯

以1，3，5-三氟-2-硝基苯為原料，製備過程參見實施例89第一步。

第二步：N1-(3-氟-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1，N2，N2-三甲基乙烷-1,2-二胺

於100mL三口瓶中依次加入1,3-二氟-5-甲氧基-2-硝基苯(1.27g，6.72mmol)和DMF(50mL)，攪拌溶解，然後加入DIPEA(1.13g，1.3當量)和N,N,N'-三甲基乙二胺(686mg，1當量)，油浴升溫到50-55℃回流反應4-5小時。自然降溫到室溫，將反應液倒入150mL純化水中，用乙酸乙酯(100mL，50mL，50mL)萃取三次，合併有機相後，飽和氯化鈉(50mL×2)洗兩次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得1.8g油狀粗品。

第三步：N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺

於100mL單口瓶中依次加入N1-(3-氟-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1.8g，6.63mmol)和甲醇(36mL)，攪拌溶解，再加入180mg Pd/C，加氫條件下室溫攪拌反應5-6小時。過濾去掉Pd/C，濾液減壓濃縮得1.7g產品。

第四步：N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-氟-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

於100mL三口瓶中加入N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(920mg，3.81mmol)和無水THF(20mL)，攪拌溶解。反應體系降溫到0-5℃。滴加丙烯醯氯(379mg，1.1當量)的THF溶液(1mL)，加畢後保溫反應30分鐘。將反應液倒入100mL飽和碳酸氫鈉水溶液中，用DCM(50mL×3)萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，用DCM/MeOH=20/1→10/1梯度沖提，收集產品，減壓濃縮得596mg灰色固體。

第五步：N-(6-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-氟-4-甲氧基 -3-硝基苯基)丙烯醯胺

於100mL三口瓶中加入N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-氟-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(519mg，1.76mmol)和濃硫酸(10mL)，攪拌溶解，反應體系降溫到0-5℃。分批緩慢添加硝酸鉀(195mg，1.93mmol)到體系，加畢後，保溫攪拌反應30分鐘，然後升溫到室溫攪拌反應1-2小時。將反應液緩慢滴加入200mL冰水中淬滅，用碳酸鈉固體調節pH到中性，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，收集產品減壓濃縮得137mg產品。

第六步：N-(3-胺基-6-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺

於100mL三口瓶中依次加入N-(6-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-氟-4-甲氧基-3-硝基苯基)丙烯醯胺(137mg，0.4mmol)、Fe(135mg，6當量)、氯化銨(127mg，6當量)、無水乙醇(8mL)和純化水(2mL)，油浴升溫到90-100℃反應2-3小時。自然降溫到室溫，將反應液加入30mL純化水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得 粗品，粗品經柱層析純化，用DCM/MeOH=5/1沖提，收集產品，減壓濃縮得90mg產品。

實施例119. 中間體C1製備

N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-胺

於250mL單口瓶中依次加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2g，10.75mmol)、中間體A1(2.38g，9.77mmol)、1,4-二氧六環(100mL)和甲磺酸(2.82g，29.32mmol)。油浴升溫至回流，攪拌反應約4小時，自然降溫至室溫。室溫攪拌30分鐘，過濾，濾餅用石油醚淋洗，40-45℃鼓風乾燥2-3小時，得3.8g黃色固體。

實施例120-149. 中間體C2-C31製備

以中間體A和經取代的硝基苯胺化合物為原料，應用中間體C1合成方法，製備中間體C2-C31.(表2)

實施例150. N-(2-(2-二甲基胺基乙基-甲胺基)-4-甲氧基-5-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)丙烯醯胺(終產物1)

於100mL三口瓶中依次加入中間體A1(200mg，0.82mmol)、異丁醇(15mL)、中間體B2(218mg，0.74mmol)和甲磺酸(102mg，1.06mmol)。油浴升溫至105-110℃，回流反應約1.5小時，自然降溫至室溫。將反應液減壓濃縮。粗產品經柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水=20/1/0.1沖提，收集產品並減壓濃縮，剩餘物加正己烷攪打，抽氣過濾，濾餅於40℃烘2小時得淺白色固體108mg。

MS(ESI⁺)m/z=501.33[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.13(s,1H),8.76(s,1H),8.70(s,1H),8.60(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.02(s,1H),6.37-6.50(m,1H),6.25(d,J=16.9Hz,1H),5.76(d,J=10.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.84(s,3H),2.88(brs,2H),2.73(s,3H),2.33(brs,2H),2.21(s,6H)。

實施例151-166. 終產物2-17的製備

應用上述終產物1的合成方法，用中間體A和B製備終產物2-17(表3)。

實施例167. 終產物18製備

N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基-5-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)丙烯醯胺(終產物18)

第一步：N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-胺

於100mL單口瓶中加入N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-胺(中間體C1)(400mg，1.014mmol)和DMF(20mL)，室溫攪拌下加入1-乙基哌嗪(150mg，1.319mmol)、DIPEA(196mg，1.521mmol)。油浴升溫至45-50℃攪拌反應，TLC監測反應進程。反應完全後，加入水50mL、乙酸乙酯30mL，分液，水相用乙酸 乙酯(30mL×2)萃取2次，合併有機相，有機相用水(50mL×2)洗2次，飽和食鹽水(50mL×2)洗2次。無水硫酸鈉乾燥30分鐘，抽氣過濾，減壓濃縮乾得粗品。粗品經柱層析純化，用DCM/MeOH=10/1→5/1梯度沖提，收集產品並減壓濃縮得390mg，反應體系中加入的鹼可以是TEA或Na₂CO₃/KI。

第二步：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N1-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺

於100mL單口瓶中依次加入N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-胺(390mg，0.798mmol)、DCM(10mL)、THF(10mL)和10% Pd/C(80mg)，室溫加氫攪拌反應約10小時。過濾，濾液減壓濃縮得300mg。或使用鐵粉和NH₄Cl作為還原劑，乙醇和水作為溶劑，85-90℃攪拌反應還原硝基。

第三步：N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基-5-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)丙烯醯胺

於100mL單口瓶中加入4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N1-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(300mg，0.654mmol) 和THF溶液(10mL)，冰鹽浴降溫，滴加丙烯醯氯(65mg，0.72mmol)，滴畢，體系由清液變渾濁，TLC監測反應，原料反應完後加入30mL飽和碳酸氫鈉溶液，再加入二氯甲烷30mL，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取2次，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗2次。無水硫酸鈉乾燥30分鐘，抽氣過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，用DCM/MeOH=10/1沖提，收集產品並減壓濃縮，剩餘物用正己烷攪打，抽氣過濾，濾餅在45℃中鼓風乾燥2小時，得淺黃色固體76mg。

MS(ESI⁺)m/z=459.21[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03(s,1H),8.75(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.35(s,1H),8.17(d,J=0.8Hz,1H),8.08(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.38(s,1H),6.89(s,1H),6.58-6.70(m,1H),6.23(dd,J=1.6,17.2Hz,1H),5.73(d,J=10.8Hz,1H),4.08(s,3H),3.85(s,3H),2.87(t,J=4.3Hz,4H),2.58(brs,4H),2.40-2.42(m,2H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).

實施例168-411. 終產物19-262製備

以中間體C和市售或實施例1-69合成的胺或醇為原料，運用合成終產物18(實施例167)的方法製備終產物19-262.(表4)

實施例412-430.

以中間體C和市售或實施例1-69合成的帶有保護基的胺為原料，運用合成終產物18(實施例167)的方法製備帶有保護基的終產物。氬氣保護下，帶有保護基的終產物經Pd(PPh₃)₄/TES，以DCM或DCM/MeOH為溶劑，室溫攪拌脫保護基；或經酸如TFA或HCl，DCM為溶劑，室溫攪拌脫保護基得終產物263-281。(表5)

實施例431. 終產物282製備

N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-乙基-5-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)丙烯醯胺(終產物282)

第一步：2-溴-4-氟-5-硝基苯胺

向250mL單口瓶中依次加入2-溴-4-氟苯胺(10g，52.9mmol)和濃硫酸(100mL)，控制溫度在30℃攪拌1小時。降溫到-5至-10℃，分批加入硝酸鉀(5.61g，55.5mmol)，加畢，0℃反應2小時，原料反應完全後，將反應液倒入冷的50%氫氧化鈉水溶液中(pH>7)，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品經柱層析純化，以PE/EA=10/1沖提，收集產品並減壓濃縮，得到6.0g淡黃色固體，產率：48.8%。

第二步：2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺

向100mL單口瓶中依次加入2-溴-4-氟-5-硝基苯胺(1.0g，4.27mmol)、N-甲基哌嗪(2.13g，21.3mmol)、DIPEA(2.75g，21.3mmol)和NMP(20mL)，加畢，升溫至120℃反應1.5小時，TLC監測反應。原料反應完全後，降溫至室溫，將反應液倒入100mL水中，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取2次，合併有機相，減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，用DCM/MeOH=50/1沖提，收集產品並減壓濃縮，得到1.4g淡紅色固體，產率：104.4%。

第三步：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-2-乙烯基苯胺

氬氣保護下，向100mL單口瓶中依次加入2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺(1.3g，4.14mmol)、乙烯基硼酸(956mg，6.21mmol)，醋酸鈀(278mg，1.24mmol)、三苯基膦(542mg，2.07mmol)，碳酸銫(13.5g，41.4mmol)、甲苯(40mL)和水(10mL)。加畢，升溫至100℃攪拌反應2-3小時。原料反應完全後降溫至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取2次，合併有機相，濃縮得粗品。粗品經柱層析純化，以DCM/MeOH=50/1沖提，收集產品並減壓濃縮，得490mg淡紅色油狀物，產率：45.4%。

第四步：(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-2-乙烯基苯基)嘧啶-4-胺

以4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-2-乙烯基苯胺和中間體A1為原料，製備過程參見實施例150，得到460mg淡紅色固體，產率：55.7%。

第五步：6-乙基-N1-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺

以(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-2-乙烯基苯基)嘧啶-4-胺為原料，製備過程參見實施例167第二步。得到120mg淡紅色固體，產率：58.4%。

第六步：N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-乙基-5-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)丙烯醯胺

以6-乙基-N1-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺為原料，製備過程參見實施例167第三步，得40mg淡黃色固體，產率：21.1%。

MS(ESI⁺)m/z=497.25[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05(s,1H),8.96(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz, 1H),7.96(s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.09(d,J=9.2Hz,2H),6.60-6.67(m,1H),6.24(d,J=16.8Hz,1H),5.75(d,J=10.8Hz,1H),4.07(s,3H),2.86(s,4H),2.61-2.70(m,6H),2.26(s,3H),1.10(t,J=7.6Hz,3H).

實施例432. 終產物283製備

N-(2-(4-嗎啉基哌啶-1-基)-4-乙基-5-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)丙烯醯胺(終產物283)

以2-溴-4-氟-5-硝基苯胺和4-嗎啉基哌啶為原料，運用合成終產物282的方法製備終產物283。

MS(ESI⁺)m/z=567.26[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04(s,1H),8.95(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),8.15(d,J=0.4Hz,1H),8.06(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.73(d,J=6.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.06(s,1H),6.67-6.73(m,1H),6.25(dd,J=1.6,13.6Hz,1H),5.75(dd,J=1.2,9.6Hz,1H),4.08(s,3H),3.60(s,4H),3.05(s,4H),2.67(t,J=9.2Hz,2H),2.57-2.60(m,2H),2.57(s,2H),2.27(t,J=8.8Hz,1H),1.88(d,J=8.4Hz,2H),1.70-1.76(m,2H),1.10(t,J=6.0Hz,3H).

實施例433. 終產物284製備

N-(2-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)丙烯醯胺(終產物284)

第一步：(4-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

以(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯和3-(二甲胺基)吡咯烷雙鹽酸鹽為原料，製備過程參見實施例113第二步。

第二步：1-(4-胺基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺

於100mL單口瓶中依次加入(4-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(210mg，1.91mmol)、DCM(10mL)和三氟乙酸(4mL)，室溫攪拌30分鐘。反應完全後，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至鹼性，用二氯甲烷(30mL×3)萃取3次，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，抽氣過濾，減壓濃縮，粗品經柱層析純化，用DCM/CH₃OH=30/1沖提，收集產品並減壓濃縮，得110mg紅色油狀物.

第三步：N-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-胺

以1-(4-胺基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺和中間體A1為原料，製備過程參見實施例150。

第四步：(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-N1-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺

以N-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-胺為原料。製備過程參見實施例167第二步。

第五步：N-(2-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)丙烯醯胺

以(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-N1-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺為原料。製備過程參見實施例167第三 步。

MS(ESI⁺)m/z=513.23[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.41(s,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.46(s,1H),8.16(s,1H),8.06(d,J=9.0Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.22(s,1H),6.46-6.52(m,2H),6.21(d,J=18.0Hz,1H),5.70(d,J=10.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.84(s,3H),3.36-3.41(m,1H),3.20-3.28(m,3H),2.66(d,J=25.6Hz,1H),2.24(d,J=65.3Hz,6H),2.08(d,J=5.1Hz,1H),1.72(m,1H).

實施例434-439.

以中間體A和實施例83-90合成的硝基苯胺為原料按照合成終產物284方法製備終產物285-290。(表6)

實施例440. 終產物291製備

N-(4-環丙氧基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(終產物291)

第一步：2，4-二氟苯胺

於100mL單口瓶中依次加入2，4-二氟-1-硝基苯(1g)，甲醇(10mL)和Pd/C(100mg)，置換氫氣三次，室溫攪拌反應2-3小時。過濾，濾液減壓濃縮得810mg產品。

第二步：2，4-二氟-5-硝基苯胺

於100mL三口瓶中加入2，4-二氟苯胺(630mg，4.88mmol)和濃硫酸(10mL)，冰水浴降溫到0-5℃。分批緩慢加入硝酸鉀(542mg，1.1當量)，保溫反應1-2小時。將反應液緩慢滴加入純化水(200mL)，用碳酸鈉固體調節pH到中性，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓 濃縮得750mg產品。

第三步：4-環丙氧基-2-氟-5-硝基苯胺

向100mL三口瓶中加入2，4-二氟-5-硝基苯胺(650mg)和DMF(20mL)，冰水浴降溫到0-5℃，加入環丙醇(216.8mg，1當量)。然後分批緩慢加入三級丁醇鈉(466mg，1.3當量)保溫反應1-2小時。將反應液倒入純化水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：PE/EA=10/1，收集產品，減壓濃縮得392mg產品。

第四步：5-環丙氧基N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N1-甲基-4-硝基苯-1，2-二胺

於100mL三口瓶中依次加入4-環丙氧基-2-氟-5-硝基苯胺(300mg)、DMF(5mL)、N1,N1,N2-三甲基乙二胺(433mg，3當量)和DIPEA(548mg，3當量)，磁力攪拌溶解，油浴升溫至50-60℃，攪拌反應6-7小時。反應結束後，自然降溫到室溫，加入純化水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=20/1，收集產品，減壓濃縮得292mg產品。

第五步：N-(4-環丙氧基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙醯胺

向100mL三口瓶中加入5-環丙氧基N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N1-甲基-4-硝基苯-1，2-二胺(310mg)和乙酸乙酯(25mL)，室溫攪拌下滴加三氟乙酸酐(243mg，1.1當量)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液，滴加完畢後，室溫攪拌反應1小時。加入純化水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得300mg產品。

第六步：N-(5-胺基-4-環丙基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-2，2，2-三氟乙醯胺

於100mL單口瓶中依次加入N-(4-環丙氧基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(300mg)、甲醇(10mL)和Pd/C(30mg)，置換氫氣三次，室溫反應2-3小時。過濾，濾液減壓濃縮得300mg油狀產品。

第七步：N-(4-環丙氧基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-2，2，2-三氟乙 醯胺

氬氣保護下，於100mL三口瓶中依次加入N-(5-胺基-4-環丙基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(80mg)、中間體A1(54mg，1當量)、碳酸銫(144mg，2當量)、Xantphos(26mg，0.2當量)、甲苯(10mL)和Pd₂(dba)₃(20mg，0.1當量)，油浴升溫到90-95℃，攪拌反應8-10小時。降溫至室溫，反應液減壓濃縮得粗產品，粗產品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=10/1，收集產品，減壓濃縮得80mg產品。

第八步：5-環丙氧基-N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯-1，2，4-三胺

於100mL單口瓶中加入N-(4-環丙氧基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(80mg)和乙醇/水=1/1的1N啶啶溶液(8mL)，室溫攪拌反應8-10小時。加入純化水(30mL)，乙酸乙酯(30mLL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液： DCM/MeOH=10/1，收集產品，減壓濃縮得50mg產物。

第九步：N-(4-環丙氧基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺

以5-環丙氧基-N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N1-甲基-N4-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯-1，2，4-三胺為原料，按照實施例167第三步合成方法製備終產物291。

MS(ESI⁺)m/z=527.06[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.25(s,1H),9.19(s,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),8.12(dd,J=8.9,1.0Hz,1H),7.75(d,J=8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),6.62-6.68(m,1H),6.23(dd,J=17.0,1.5Hz,1H),5.71(dd,J=12.0,1.5Hz,1H),4.08(s,3H),3.93-3.96(m,1H),2.98(s,2H),2.71(s,3H),2.36-2.49(m,2H),2.20(brs,6H),0.76-0.82(m,4H).

實施例441. 終產物292製備

N-(4-環丙氧基-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(終產物292)

以2，4-二氟苯胺和中間體A3為原料，按照合成終產物291的方法製備終產物292。

MS(ESI⁺)m/z=527.26[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.15-9.19(m,3H),8.85(s,1H),8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.71(d,J=8.9Hz,1H),7.44(d,J=5.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.68-6.75(m,1H),6.32(d,J=17.1Hz,1H),5.78(d,J=10.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.93(brs,1H),2.93(t,J=6.0Hz,2H),2.71(s,3H),2.35(t,J=5.6Hz,2H),2.18(s,6H),0.76-0.80(m,4H).

實施例442. 終產物293製備

N-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(終產物293)

第一步：((5-甲氧基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

於100mL三口瓶中加入中間體C1(300mg，0.76mmol)、碳酸鉀 (726mg，9當量)、1-三級丁氧羰基-4-甲胺基哌啶(489mg，3當量)、碘化鉀(758mg，6當量)和DMF(20mL)，油浴升溫到50-60℃，攪拌反應3天，降溫至室溫，加入純化水(20mL)，DCM(20mL)，分液，水相用DCM(30mL×4)萃取4次，合併有機相，飽和食鹽水(30mL×3)洗3次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提液：DCM/MeOH=50/1，收集產品，減壓濃縮得340mg紅色固體。

第二步：2-甲氧基-N4-甲基-N1-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)-5-硝基-N4-(哌啶-4-基)苯-1，4-二胺

於100mL單口瓶中加入(5-甲氧基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(340mg，0.6mmol)和DCM(5mL)，攪拌溶解後，向體系中滴加三氟乙酸(4mL)，滴畢室溫攪拌反應。TLC監控反應，反應結束後，將體系濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH=9，DCM(30mL×3)萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，抽氣過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，沖提劑：DCM/MeOH=10/1，收集產品，減壓濃縮得120mg產品。

第三步：1-(4-((5-甲氧基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙酮

於100mL三口瓶中加入2-甲氧基-N4-甲基-N1-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)-5-硝基-N4-(哌啶-4-基)苯-1,4-二胺(120mg，0.25mmol)、三乙胺(50mg，2當量)和DCM(15mL)，攪拌溶解。降溫至0-5℃，向體系中滴加醋酸酐(30mg，1.2當量)，滴畢升至室溫攪拌。TLC監控反應進程，反應結束後，加入純化水(20mL)，乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL×2)洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得100mg粗品。

第四、五步：N-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺

以1-(4-((5-甲氧基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-硝基苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙酮為原料，按照實施例167第二、三步合成方法製備終產物293。

MS(ESI⁺)m/z=555.30[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.14(s,1H),8.75(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.18(s,1H),8.09(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.43(s,1H),6.95(s,1H),6.61-6.68(m,1H),6.26(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),5.74(d,J=11.6Hz,1H),4.38(d, J=12.8Hz,1H),4.09(s,3H),3.85(s,3H),3.79-3.84(m,1H),2.92-2.97(m,2H),2.63(s,2H),2.44-2.48(m,2H),1.98(s,3H),1.74-1.78(m,2H),1.37-1.50(m,2H).

實施例443. 終產物294製備

N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-甲氧基-5-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)丙烯醯胺(終產物294)

第一步：2,2,2-三氟-N-(4-甲醯基-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙醯胺

氬氣保護下，於100mL三口瓶中依次加入5-甲氧基-2-硝基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸(1g，3.24mmol)、DCM(10mL)和2滴DMF，室溫攪拌下滴加草醯氯(824mg，2當量)的DCM溶液(1mL)，保溫攪拌1小時至體系全部澄清。將反應液轉入100mL單口瓶，減壓濃縮至剩餘三分之一，加入甲苯20mL，室溫減壓濃縮。氬氣保護下，將剩餘物轉入100mL三口瓶，降溫至0-5℃，加入四三苯基膦(374mg)，然後緩慢 滴加三丁基氫化錫(1400mg)，約30分鐘，滴畢，保溫攪拌反應2小時，再升溫到室溫反應過夜。反應完畢後，將反應液減壓濃縮，經柱層析純化，用PE/EA=5/1沖提，收集產品並減壓濃縮得446mg，產率：47%。

第二步：2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基苯胺

於100mL三口瓶中依次加入2,2,2-三氟-N-(4-甲醯基-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙醯胺(100mg，0.34mmol)、甲醇(5mL)、1-2滴醋酸、N-甲基哌嗪(34mg，0.34mmol)，室溫攪拌下分批加入氰基硼氫化鈉(64mg，1.0mmol)約10分鐘，加畢，室溫攪拌反應約6-7小時。反應完畢後，加入1N氫氧化鈉水溶液(5mL)室溫攪拌，TLC監控反應，反應完畢後，加入20mL純化水，20mL乙酸乙酯，攪拌5分鐘，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取2次，合併有機相，用飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥30分鐘，減壓濃縮得粗品，粗品經柱層析純化，用DCM/MeOH=50/1→10/1梯度沖提，收集產品並減壓濃縮得30mg。

第三步：N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-胺

以2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基苯胺和中間體A1 為原料，製備過程參見實施例150。

第四、五步：N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-甲氧基-5-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)丙烯醯胺

以N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-胺為原料，製備過程參見實施例167第二、三步。

MS(ESI⁺)m/z=513.16[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.62(s,1H),8.81(s,1H),8.66(s,1H),8.63(d,J=0.5Hz,1H),8.50(d,J=0.5Hz,1H),8.17(d,J=0.5Hz,1H),8.08(dd,J=1.5,9.0Hz,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.01(s,1H),6.30-6.36(m,1H),6.23(dd,J=2.0,17.01H),5.79(dd,J=1.5,10.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.84(s,3H),3.59(s,2H),2.30-2.50(m,8H),2.19(s,3H).

實施例444. 終產物295製備

(E)-4-(二甲基胺基)-N-(2-乙醯基-4-甲氧基-5-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丁-2-烯醯胺(終產物295)

第一步：(4-(1-丁氧基乙烯基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

氬氣保護下，向100mL單口瓶中依次加入(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.4g，4.04mmol)、1-(乙烯氧基)丁烷(4.04g，40.4mmol)、三乙胺(531.2mg，5.26mmol)、正丁醇(60mL)和Pd(PPh₃)₄(468mg，0.404mmol)。升溫至110℃反應12小時。降溫至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取3次，合併有機相，濃縮，得到粗品。粗品經柱層析純化，用PE/EA=100/1沖提，收集產品並減壓濃縮，得到1.4g淡黃色油狀物，產率：94.6%。

第二步：(4-乙醯基-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯

向100mL單口瓶中依次加入(4-(1-丁氧基乙烯基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.4g，3.8mmol)、四氫呋喃(30mL)和3 N HCl(12mL)，加畢，室溫攪拌反應1小時。原料反應完全，加入50mL飽和碳酸鈉水溶液調pH>7，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取3次，合併有機相，濃縮，得到1.0g淡黃色油狀物，產率：84.7%。

第三步：1-(4-胺基-5-甲氧基-2-硝基苯基)乙-1-酮

向100mL單口瓶中依次加入(4-乙醯基-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.0g，3.22mmol)、二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(8mL)。加畢，室溫反應1小時，加入60mL飽和碳酸鈉水溶液調pH>7，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取2次，合併有機相，濃縮，得到520mg淡黃色固體，產率：76.8%。

第四步：1-(5-甲氧基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-硝基苯基)乙-1-酮

以1-(4-胺基-5-甲氧基-2-硝基苯基)乙-1-酮(162mg，0.771mmol)和中間體A1為原料，DME為溶劑，製備過程參見實施例150。

第五步：1-(2-胺基-5-甲氧基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)乙-1-酮

向100mL單口瓶中依次加入1-(5-甲氧基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-硝基苯基)乙-1-酮(100mg，0.24mmol)、四氫呋喃/二氯甲烷=1/1(20mL)和Pd/C(10mg)。加畢，室溫加氫反應10小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到70mg淡黃色固體，產率：75.4%。

第六步：(E)-4-(二甲基胺基)-N-(2-乙醯基-4-甲氧基-5-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丁-2-烯醯胺

向50mL單口瓶中依次加入反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(220mg，1.70mmol)、乙腈(3mL)和1滴DMF，室溫下滴加草醯氯(600mg，4.76mmol)，加畢，升溫至45℃反應0.5-1小時，原料反應完全，減壓濃縮，得到200mg黑色油狀物。

向100mL單口瓶中依次加入1-(2-胺基-5-甲氧基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)乙-1-酮(70mg，0.18mmol)和二氯甲烷(10mL)，降溫至0-5℃，滴加(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯氯(80.7mg，0.549mmol)的乙腈溶液(2mL)。加畢，室溫反應30分鐘，向反應液中加入30mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取3次，合併有機相，減壓濃縮得到粗品。粗品經薄層製備板純化，得6mg淡黃色固體，產率：7%。

MS(ESI⁺)m/z=500.12[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.54(s, 1H),9.51(s,1H),9.12(s,1H),8.79(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J=8.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.52(s,1H),6.74-6.80(m,1H),6.21(d,J=15.5Hz,1H),4.10(s,3H),3.99(s,3H),3.10(d,J=11.0Hz,2H),2.64(s,3H),2.20(s,6H).

實施例445. 終產物296的製備

應用CN102083800A中實施例92的方法合成該專利中已知化合物(終產物296)(見表7)

實施例446：細胞增殖抑制實驗

本實驗採用celltiter-Glo(CTG)法測量前述製備的化合物在3個腫瘤細胞株NCI-H1975、PC-9和A-431中增殖抑制作用，並計算50%抑制濃度IC₅₀。

1 實驗設計

在所選細胞上測定化合物，並設定溶媒對照，共檢測9個濃度，每個濃度3個複孔。

2 試劑和耗材

1)2.1胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)

2)CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega,Cat#G7572)

3)96孔透明平底黑壁板(Corning®,Cat# 3340)

3 儀器

EnVision多標記微孔板檢測儀，PerkinElmer，2104-0010A；CO₂培養箱，Thermo Scientific，Model 3100 Series；生物安全櫃，Thermo Scientific，Model 1300 Series A2；倒置顯微鏡，Olympus，CKX41SF；冰箱，SIEMENS，KK25E76TI。

4 實驗方法 第一天：細胞培養和接種

1)收穫處於對數生長期的細胞並採用細胞計數儀進行細胞計數。用台盼藍排斥法檢測細胞活力，確保各細胞系活力在90%以上。

2)用完全培養液稀釋調整細胞濃度，添加90μL細胞懸浮液至96孔板(T0板和待測藥板)中使細胞密度達到指定的濃度。

3)96孔板中的細胞置於37℃、5%CO₂、95%濕度條件下培養過夜。

第二天：T0讀板

1)向T0板中補入10μL培養液。

2)融化CTG試劑並平衡細胞板至室溫30分鐘。

3)每孔加入等體積的CTG溶液。

4)在定軌搖床上振動2分鐘使細胞裂解。

5)將細胞板放置於室溫10分鐘以穩定冷光信號。

6)用EnVision讀取冷光值。

加藥

1)藥物稀釋。將待測化合物溶解並分裝，進行梯度稀釋，得到10倍溶液。

2)加藥。在已接種細胞的96孔板中每孔加入10μL藥物溶液，每個細胞濃度設置三個複孔。被測化合物在A-431上的最高濃度為30μM，9個濃度，3倍稀釋；在NCI-H1975及PC-9上的最高濃度為1.111μM，9個濃度，3倍稀釋。

3)培養。將已加藥的96孔板中的細胞置於37℃、5% CO₂、95%濕度條件下繼續培養3天，分別進行CTG檢測分析。

第三天：終點讀板

1)融化CTG試劑並平衡細胞板至室溫30分鐘。

2)每孔加入等體積的CTG溶液。

3)在定軌搖床上振動2分鐘使細胞裂解。

4)將細胞板放置於室溫10分鐘以穩定冷光信號。

5)用EnVision讀取冷光值。

5 資料處理

使用GraphPad Prism 5.0軟體分析資料，利用非線性S曲線回歸來擬合數據得出劑量-效應曲線，並由此計算IC₅₀值。

細胞存活率(%)=(Lum_待測藥-Lum_{培養液對照})/(Lum_細胞對照-Lum_{培養液對照})×100%.

6 實驗結果

注：NC表示未計算；NT表示未測試。

結論：本發明實施例終產物對EGFR突變型NCI-H1975細胞具有很強的抑制活性，對野生型A-431細胞抑制活性較低，對野生型/突變型細胞具有很好的選擇性。

實施例447：P-gp受質評價實驗

1.試驗設計 細胞培養

1)使用含L-穀胺醯胺的高糖DMEM培養基，添加10%胎牛 血清、0.1mg/mL鏈黴素和0.6μg/mL青黴素。

2)MDCKII-MDR1培養於T-75細胞培養瓶。培養箱設置為37℃、5% CO2、保證相對濕度95%。細胞匯合度達到70-90%時可用於接種Transwell。

3)細胞接種前，向Transwell上室每孔中加入50μL細胞培養基，下層培養板內加入25mL細胞培養基。將培養板置於37℃、5% CO2培養箱內培養1小時後可用於接種細胞。

4)使用5mL PBS輕輕清洗細胞。棄掉PBS，加入1.5mL含EDTA的胰酶，於37℃培養5到10分鐘至細胞完全脫落。加入含血清的培養基終止消化。

5)吸取細胞懸浮液轉移至圓底離心管，於120×g離心10分鐘。

6)使用培養基重新懸浮細胞，終濃度為1.56×10⁶個細胞/mL。

MDCKII-MDR1細胞接種

1)將細胞懸浮液以50μL每孔加入到96孔Transwell培養板上室中，最終接種密度為5.45×10⁵個細胞/cm²。

2)接種後48小時開始換液，培養4-7天，隔一天換一次培養基。

細胞單層膜完整性的評價

1)MDCKII-MDR1和MDCKII經過4-7天培養後，應完全匯合並完成分化。此時，可應用於穿透試驗。

2)用電阻儀(Millipore，USA)測量單層膜電阻，記錄每孔電阻。

3)測定結束後，將Transwell培養板放回培養箱。

4)電阻值的計算：測定電阻值(ohms)x膜面積(cm²)=TEER值(ohm．cm²)

若TEER值<42ohms．cm²，則該孔不能用於穿透試驗。

藥物穿透試驗

1)從培養箱中取出MDCKII-MDR1 Transwell培養板。使用HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)緩衝液潤洗細胞單層膜兩次，37℃條件下培養30分鐘。

2)測定化合物由頂端到基底端的運輸速率。向上層小室(頂端)每孔加入100μL含待測化合物或對照藥的HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)緩衝液，下層小室(基底端)每孔加入300μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)緩衝液。

3)測定化合物由基底端到頂端的運輸速率。向上層小室(頂端)每孔加入100μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)緩衝液，下層小室(基底端)每孔加入300μL含待測化合物或對照藥的HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)緩衝液。

4)將上下的運輸裝置合併後，37℃條件下培養2小時。

5)培養完成後，分別從Transwell培養板上室和下室每孔取樣80μL加入到新的樣品管中。向樣品管內加入3倍體積含內標的乙腈(200nM阿普唑侖，200nM拉貝洛爾，200nM雙氯芬酸，100nM甲苯磺丁脲)，渦旋5分鐘後，於4,000g離心15分鐘。吸取上清液70μL，與等體積水稀釋之後進行LC-MS/MS分析。所有樣品進行三平行製備。

6)用螢光黃的滲漏評價培養2小時後細胞單層膜的完整性，使用HBSS(25mM HEPES,pH 7.4)稀釋螢光黃儲備液至最終濃度100μM。在上側的Transwell插板的每個孔中加入螢光黃溶液100μL，下側接收板的每個孔中加300μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)。37℃下培養30 分鐘後，分別從每孔上下層吸出80μL溶液至一個新的96孔板中。使用酶標儀，激發波長485nm和發射波長530nm條件下進行螢光測定。

2.資料處理

資料計算均使用Excel進行，化合物的表觀滲透係數(P_app，單位：cm/s)用以下公式計算得出：

公式中膜面積為Transwell-96孔板膜面積(0.143cm²)；培養時間單位為秒(s)。

外排率使用以下的公式計算得出：

Claims (10)

1. 一種式I所示的化合物或者其醫藥上可接受的鹽或立體異構物，

   

   其中，在式I中，R¹為氫原子或

   

   ；R²為C_1-6烷基或OR⁸，其中R⁸為氫原子，C_1-8烷基，鹵代C_1-8烷基，C_3-8環烷基，鹵代C_3-8環烷基，C_3-7環烷基-C_1-6烷基，經取代或未經取代之含有1-2個選自N、O和S中的雜原子的4-7員雜環基，或者經取代或未經取代之含有1-2個選自N、O和S中的雜原子的4-7員雜環基-C_1-8烷基；X為化學鍵、O、CO、NR³或CR³，其中R³為氫或C_1-6烷基；R⁴選自下列基團：

   

   

   

   ；R⁵選自下列基團：

   

   ； R⁶為氫、鹵素、羥基、腈基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基、C_1-3烷氧基、鹵代C_1-3烷氧基、C_3-6環烷氧基、或鹵代C_3-6環烷氧基；Z¹為C-R⁷，Z²為N，或者Z¹為N，Z²為C-R⁷，其中R⁷為氫、鹵素、腈基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基、C_3-6環烷基、或鹵代C_3-6環烷基。
2. 根據請求項1所述的化合物或者其醫藥上可接受的鹽或立體異構物，其中，在式I中，R²為OR⁸，其中R⁸為C_1-5烷基、鹵代C_1-5烷基、C_3-7環烷基、鹵代C_3-7環烷基或C_3-7環烷基-甲基。
3. 根據請求項1或2所述的化合物或者其醫藥上可接受的鹽或立體異構物，其中，在式I中，X為化學鍵或NR³，其中R³為氫、甲基、乙基、或甲氧基乙基。
4. 根據請求項1或2所述的化合物或者其醫藥上可接受的鹽或立體異構物，其中，在式I中，R⁶為氫、鹵素、羥基、腈基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、或鹵代C_1-3烷氧基。
5. 根據請求項1或2所述的化合物或者其醫藥上可接受的鹽或立體異構物，其中，在式I中，Z¹為C-R⁷，Z²為N，或者Z¹為N，Z²為C-R⁷，其中R⁷為氫。
6. 根據請求項1或2所述的化合物或者其醫藥上可接受的鹽或立體異構物，在式I中，R¹為氫原子；R²為OR⁸，其中R⁸為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、環丁基、或環丙基甲基； X為化學鍵或NR³，其中R³為氫、甲基或乙基；R⁴選自下列基團：

   

   

   ； R⁵選自下列基團：

   

   ；R⁶為氫或鹵素；Z¹為C-R⁷，Z²為N，或者Z¹為N，Z²為C-R⁷，其中R⁷為氫。
7. 一種選自下列的化合物或者其醫藥上可接受的鹽或立體異構物：

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   
8. 一種製備請求項1至6中任一項所述的化合物的方法，該方法包括使化合物1與化合物M在鹼性條件下反應，形成化合物2，然後再使化合物2與化合物3在酸性條件下反應形成式I化合物的步驟；

   

   ，其中，R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、Z¹和Z²如請求項1至6中任一項所定義，或者，所述製備式I化合物的方法包括如下反應步驟：(1)使化合物1與化合物M在鹼性條件下反應，形成化合物2；(2)使化合物2與化合物4在酸性條件下反應形成化合物5； (3)使化合物5與R⁴-X-H在鹼性條件下反應形成化合物6；(4)將化合物6還原為化合物7；(5)使化合物7與化合物8反應，形成式I所示的化合物；

   

   ，其中，R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、Z¹和Z²如請求項1至6中任一項所定義。
9. 一種包含如請求項1至7中任一項所述的化合物或者其醫藥上可接受的鹽或立體異構物以及醫藥上可接受的載體或賦形劑的醫藥組成物。
10. 一種根據請求項1至7中任一項所述的化合物或者其醫藥上可接受的鹽或立體異構物和/或請求項9所述的醫藥組成物在製備抗腫瘤藥物中的用途；所述抗腫瘤藥物應用於以下病症：頭頸部癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、間變性大細胞淋巴瘤、腎細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃腸道基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤或間皮瘤。