TW200403065A - New etonogestrel esters - Google Patents
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Description
200403065 Π) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關（雌性和雄性）避孕，（雌性和雄性）激素 取代療法（h ο 1· m ο n e 】.e p I a c e m e n t t h e 1· a p y) ( H R T )和婦科失調 症的治療/預防等領域。 【先前技術】 男人與女人的避孕方法對於世界性生殖健康具有重要 性。 不過，至今尙無有效用和有效率的男性避孕方法可供 使用。 男性避孕係企圖透過對促性腺素黃體促素（LH)和濾泡 促素（F S H)的壓制而壓制精子生成。此舉導致睾九內睪固 酮之耗乏與精子生成之停止。 助孕素的給用會導致垂體促性腺素的劑量依賴性壓制 且其結果爲睪固酮水平的減少與精子生成的可逆性抑制。 如此，需要外源性雄激素來彌補所減少的睪固酮水平。以 相同的方式，可以完成男性HRT，導致以外源性雄激素（ 其比內源性睪固酮對前列腺更安全）取代睪固酮。 助孕素與雄激素一起作爲男性避孕劑的用途係已知者 (Guerin and R ο 11 e ΐ ( 1 9 8 8 ). International Journal of Andrology 11， 187-199) ^ 不過’特殊依託孕燒（e t ο η 〇 g e s tr e ])醋類對於男性避孕 和男性HRT的用途則尙未被提出。 (2) (2)200403065 此外，助孕素與雌激素一起作爲女性避孕的用途係已 知者（M· Tausk, J.H.H. Thijssen, Tj.B. van Wimersma G r e i d a η υ s ; tc P h a r m a k o 1 o g i e d e r Hormone’，Georg T h i e m e V e r 1 a g，Stuttgart, 1 9 8 8 ) ° 助孕素業經廣泛地用於女性避孕和女性hrt之中。 於避孕上，避孕素-雌激素組合口服避孕劑爲最廣被使用 者。此種組合劑的給用會導致許多種效應：其會阻斷排卵 ，其會干擾子宮內膜的階段性發育而減少成功著床之機率 ，且其會促成子宮頸黏液變成黏稠使其阻礙精子的穿透。 大部份唯助孕素九（progestagen- on ly-pills)(POP’s)都只針 對最後一項效應。 女性HRT的目標爲補充內源性雌激素以治療斷經中 與斷經後病苦（熱潮紅與陰道乾燥），與用以預防長期雌激 素缺乏徵候。後者包括骨質疏鬆，冠狀動脈疾病，尿生殖 器失禁’且也有可能阿茲海默爾氏症和結直腸癌。長期沒 有反對的雌激素給用之缺點爲會伴隨著子宮內膜增生的增 加，其轉而可能增加子宮內膜癌的危險率。爲此理由，乃 配合以長期服藥法共同給用助孕素，係因爲彼等所具減低 子宮內膜上皮的增生活性及誘導分泌性轉換的能力之故。 不過’特殊依託孕烯酯類對於女性避孕，女性HRT 和和婦科失調症的治療/預防之用途則尙未被提出。 本發明述及新穎的依託孕烯酯類，亦即依託孕烯癸酸 酯，依託孕烯十一烷酸酯，和依託孕烯十二烷酸酯，彼等 經§牙異地發現具有比其他依託孕稀醋類更佳的藥物代謝動 -6 - (3) (3)200403065 力學。此等酯類可促成具有長作用期的助孕素之單劑給用 【發明內容】 本發明提出新穎的助孕素酯類，亦即依託孕烯癸酸酯 ’依託孕烯十一烷酸酯，和依託孕烯十二烷酸酯，及彼等 對於男性和女性避孕及男性和女性HRT之用途。 此外’也提出此等酯類對於治療和預防女性婦科失調 症例如子宮內膜炎，月經過多，月經血崩症，月經前徵候 群，和痛經等的用途。 【實施方式】 發明之詳細說明 本發明提出化合物依託孕烯癸酸酯，依託孕烯十一烷 酸醋，和依託孕;)¾十二院酸醋。 本發明涵蓋避孕及/或HRT套組，其包括一避孕及/或 治療有效量的依託孕烯癸酸酯及/或依託孕烯十一烷酸酯 及/或依託孕烯十二烷酸酯，用於男性和女性兩者的避孕 和 HRT。 本發明進一步提出一避孕及/或治療有效量的依託孕 烯癸酸酯及/或依託孕烯十一烷酸酯及/或依託孕烯十二烷 酸酯對於製備避孕及/或HRT所用醫藥品之用途。於一較 佳具體實例中’該醫藥品係用於男性避孕及/或男性HRT 。於另一較佳具體實例中，該醫藥品係用於女性避孕及/ 200403065 ⑷ 或女性HRT。 本發明進一步涵蓋一種避孕及/或H R T的方法，其包 括給一對象施用一避孕及/或治療有效量的依託孕烯癸酸 酯及/或依託孕烯Η--烷酸酯及/或依託孕烯十二烷酸酯。 於一較佳具體實例中，該對象爲一男性對象。於另一較佳 具體實例中，該對象爲一女性對象。 本發明另外提出一種治療有效量的依託孕烯癸酸酯及 /或依託孕烯十一烷酸酯及/或依託孕烯十二烷酸酯對於製 備治療及/或預防女性婦科失調症例如子宮內膜炎，月經 過多，月經血崩症，月經前徵候群，和痛經等所用醫藥品 的用途。 本發明進一步涵蓋一種治療及/或預防女性婦科失調 症例如子宮內膜炎，月經過多，月經血崩症，月經前徵候 群，和痛經的方法，其包括給一女性對象施用一治療有效 量的依託孕烯癸酸酯及/或依託孕烯十一烷酸酯及/或依託 孕烯十二烷酸酯。 本發明化合物可透過諳於此技者所能用到的任何適當 途徑來給用。 於口服情況中，可用固體劑量單位例如錠劑或膠囊。 本發明化合物可以使用藥學可接受的載劑予以調配，例如 在標準參考文獻中所述者，Gennaro et al，Remmington:
The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.， L i p p i n c o 11 W i 11 i a m s & W i 1 k i n s，2 0 0 0，特別參閱 p a r t 5 : P h a l. m a c e υ t i c a 1 M a n u f a c t u r i n g)。可以將本發明化合物和 (5) (5)200403065 藥學可接受的載劑壓製成固體劑量單位，例如九劑，錠劑 ，或壓縮到膠囊或栓藥內。利用藥學上適當的液體，也可 以用溶液、懸浮液、乳液的形式，或噴霧劑，例如鼻噴藥 等形式的注射製劑施用該等化合物。製造劑量單位，例如 錠劑之時，可以使用習用的添加劑例如塡充劑、著色劑、 聚合物黏合劑、潤滑劑、流動增強劑、助流劑和類似者。 一般而言，不會干擾活性化合物的功能之任何藥學可接受 之添加劑都可以使用。本發明化合物也可以包括在植體、 陰道環、貼藥、凝膠、和類似者之內。 可以與組成物一起給用的適當載劑包括以適當量使用 的乳糖，澱粉，纖維素衍生物和類似者，或彼等的混合物 〇 本發明化合物，或其藥學組成物，要給用時的劑量與 給藥法決定於要達到的治療效果且可隨著給藥途徑，要給 用該醫藥品的個別對象之年齡和狀況，及/或其中所採用 的特別避孕藥或HRT療法。典型劑量爲0.001-5毫克/公 斤體重。 本發明要在下面的實施例中進一步說明，但該等實施 例絕無意用以限制如申請專利範圍所式的本發明範圍。 實施例-依託孕烯C 7、C 9、C 1 0、C ] 1、C 1 2和C 1 3酯類在 兔子體內的動力學 製備下列依託孕烯酯類並在兔子體內試驗： •依託孕烯庚酸酯 (6) (6)200403065 •依託孕烯壬酸酯 •依託孕烯癸酸酯 •依託孕儲十一院酸醋 •依託孕烯十二烷酸酯 •依託孕烯十三烷酸酯 此外也製備依託孕烯十五烷酸酯。 圖1顯示出此等化合物的化學構造。 另外也包括依託孕烯作爲參比物。 依託孕烯酯類之製備 從醇類製備酯類的通用方法可以參考例如Greene， T · W · et al; “Protective groups in organic synthesis' John W i 1 e y % S ο n s，N Y，1 9 9 9 (t h i l· d e d i t i ο n)。從第三醇類（如 依託孕烯）製備酯類之舉可以用數種技術來完成，例如： 1)第三醇，羧酸、三氟乙酸-酐，DE 1 0 1 3 2 84 ( 1 9 5 6) ;2) 第三醇，酸氯化物，吡啶，Watson; T.G. et al, Steroids 4 1, 2 5 5 ( 1 9 8 3 ); 3)第三醇，羧酸-酐，TIOEt， Shafiee，A. et al, Steroids 41，3 4 9 ( 1 9 8 3 ); 4)第三醇，羧 酸-酐，TsOH，苯，Johnson, A.L·，Steroids，20，263 ( 1 9 72 );和 5)第三醇、羧酸-酐，DMAP，CH2C12， S ha fiee，A. et al，Steroids 41，349 (1983) ° (17α )-13-乙基-1卜亞甲基-]7-[[(卜酮基壬基）氧基]·18，19- 二去甲妊-4-烯-20-炔-3-酮（依託孕烯壬酸酯）之製備 -10- (7) (7)200403065 a )將壬酸（].9 5克）/無水甲苯（8毫升）溶液冷卻到〇 ° C 並用三氟乙酸酐（2.6克）處理。攪拌3 0分鐘之後，加入 (]7a )-13 -乙基-17 -羥基亞甲基-二去甲妊-4-烯-20-炔-3-酮（依託孕烯，2.0克）/無水甲苯（15毫升）並在室 溫下攪拌反應混合物1 7小時。將反應混合物用水，飽和 碳酸氫鈉水溶液，水，和食鹽水萃洗。將有機相以硫酸鈉 脫水並減壓濃縮。將剩餘物以管柱層析術純化（甲苯/乙酸 乙酯 95 : 5)。將產物（2.08克）溶解於乙酸乙酯（40毫升） 中，冷卻到〇 ° C，並與氫氧化鈉水溶液（1 Μ，] 3毫升）攪 拌2小時。用乙酸乙酯萃取該混合物；將合倂有機相用冰 冷的氫氧化鈉水溶液（1 Μ )，水，和食鹽水萃洗，脫水並減 壓濃縮。管柱層析術得到（17 a )-13-乙基-1 1-亞甲基-17· [[(1 -酮基壬基）氧基]-1 8 5 1 9 -二去甲妊-4 -烯-2 0 -炔-3 -酮 (1 · 2 5 克）。1 Η - N M R ( C D C 1 3 ):(抄 P . 7 /1 . 9 · 1 2 )。測得之質量 [Μ + Η]+ 465.3358。計算質量[Μ + Η]+ 465.3363。 以類似上述程序的方式，製備依託孕烯庚酸酯、依託 孕烯癸酸酯、依託孕烯十一烷酸酯、依託孕烯十二烷酸酯 、依託孕烯十三烷酸酯和依託孕烯十五烷酸酯： b) (17〇： )-13-乙基- II-亞甲基-17-[[(卜酮基庚基）氧基]- 18, 19-二去甲妊-4-烯-20-炔-3-酮（依託孕烯庚酸酯）。1H-NMR (CDC13):(抄 Ρ·7/1 ·20·23)。測得之質量[Μ + Η] + 437.3027。計算質量[Μ +Η ]+ 437.3050。 c) (I7a )-13-乙基-1卜亞甲基-17-[[(1-酮基癸基）氧基 卜1 8 ; 1 9 -二去甲妊· 4 -烯-2 (Μ夬-3 -酮（依託孕烯癸酸酯）。]Η · -11 - (8) (8)200403065 NMR (CDC13):(抄 P.7/1.26-29)。測得之質量[Μ + Η] + 4 7 9.3 5 0 8。計算質量[Μ + Η]+ 4 7 9.3 5 1 9。 d) (17a )-13·乙基-1卜亞甲基-17-[[(]-酮基十一烷基） 氧基]-1 8 5 ] 9 -二去甲妊-4 -烯-2 0 -炔-3 -酮（依託孕烯十一烷 酸酯）。1 Η - N M R ( C D C 1 3 ):(抄 Ρ . 7 / ] · 3 2 - 3 3 Ρ · 8 /1 · 1 - 2 )。測 得之質量[Μ + Η]+ 4 9 3.3 6 64。計算質量[Μ + Η]+ 4 93.3 67 6 〇 e) (17a )-13-乙基-1卜亞甲基-17-[[(1-酮基十二烷基） 氧基]-1 8，1 9 -二去甲妊-4 -烯-2 0 ·炔-3 -酮（依託孕烯十二烷 酸酯）。1 H-NMR (CDC13):(抄 P · 8 /1 . 5 - 8 )。測得之質量 [Μ+ H]+ 507.3829。計算質量[M + H]+ 507.3832。 f) (17a )-13-乙基-1卜亞甲基-17·[[(1-酮基十三烷基） 氧基]-]8 5 1 9 -二去甲妊-4 -烯-2 0 -炔-3 -酮（依託孕烯十三烷 酸酯）。1 Η - N M R ( C D C 1 3 ):(抄 Ρ · 8 /1 . 1 1 - 1 4 )。測得之質量 [Μ + Η]+ 521.4007。計算質量[Μ + Η]+ 521.3989。 g) (17a )-13-乙基-1卜亞甲基-17-[[(1-酮基十五烷基） 氧基]-1 8 5 1 9 -二去甲妊· 4 -烯-2 0 -炔-3 -酮（依託孕烯十五烷 酸酯）。1 Η - N M R ( C D C 1 3 ):(抄 Ρ . 8 /1 · 1 7 - 2 0 )。測得之質量 [Μ + Η]+ 549.4278。計算質量[Μ+ Η]+ 549.4302。 兔子體內的藥物代謝動力學硏究 爲了測定不同依託孕烯酯類在非經腸施用之後的藥物 代謝動力學型態（Pharmacokinetic profile)，乃選用在未經 閹割的兔子模型肌肉內（i.m·)施藥取代皮下（s.c.)施藥。槪 -12 - (9) (9)200403065 述之，用所述依託孕烯酯類/花生油（濃度4〇毫克/毫升）以 20毫克/公斤注射（第〗天）兔子一次。於第1、2、3、4、5 、6 ' 7 、 8 、 10 、 12 、 14 、 21 、 28 、 35 、 49 、 63 、 77 、 92 、]06、1 20和]3 3天，從耳動脈採取血液到裝有£〇丁a 的管子內。製備EDTA血漿（15〇〇 g，15分鐘）並貯存在一 20。C。使用LC- MSMS測定此等樣品中的母體化合物（依 託孕烯）之量。此新穎檢定的下限値爲〇 · 5毫微莫耳/升， 得到自ο-250毫微莫耳/升的直線曲線。相關係數爲 0.9 9 9 8 〇 如圖2 a中所示者，依託孕烯本身可以導致非常高的 尖峰水平（2 0 0毫微莫耳/升），其在2 8天內遞減到低於1 毫微莫耳/升的依託孕烯水平。依託孕烯庚酸酯也會產生 高初始依託孕烯水平（1 2 0毫微莫耳/升）。依託孕烯壬酸酯 產生較低的尖峰水平與延長的持續期，其中的血淸依託孕 細水平问於1笔微旲耳/升。在與圖2 a中的其他兩種醋比 較之下，依託孕烯十一烷酸酯可得到在初始尖峰水平（8 天之後最大値13毫微莫耳/升）與作用持續期（有92天以上 高於1毫微莫耳/升）之間的最佳平衡。 如圖2b中所不者’依託孕稀癸酸醋在5天之後產生 24毫微莫耳/升的初始尖峰水平，而依託孕烯十二烷酸酯 在8天之後產生9毫微莫耳/升的初始尖峰水平。至於依 託孕烯十三烷酸酯，沒有觀察到初始依託孕烯尖峰水平。 從圖2 a和2 b可以看出較佳的依託孕烯酯類爲依託孕 烯癸酸酯，依託孕烯Η--烷酸酯，和依託孕烯十二烷酸酯 -13- (10) 200403065 【圖式簡單說明】 圖1 依託孕烯庚酸酯，依託孕烯壬酸酯，依託孕烯癸酸酯 ，依託孕烯Η--烷酸酯，依託孕烯十二烷酸酯，依託孕烯 十三烷酸酯，和依託孕烯十五烷酸酯的化學構造。
圖2a 一次肌肉內（IM)注射依託孕烯，依託孕烯庚酸酯，依 託孕烯壬酸酯和依託孕烯十一烷酸酯對於雄未經閹割的兔 子體內血漿依託孕烯水平之影響。N = 3的平均値和SEM。 圖2b
一次肌肉內（IM)注射依託孕烯庚酸酯，依託孕烯壬酸 酯，依託孕烯癸酸酯，依託孕烯十一烷酸酯，依託孕烯十 二烷酸酯，依託孕烯十三烷酸酯對於雄未經閹割的兔子體 內血漿依託孕烯水平之影響。N == 3的平均値和S E Μ。 ‘14-
Claims (1)
- (1) (1)200403065 拾、申請專利範圍 1 . 一種依託孕烯十一烷酸酯。 2 . —種依託孕烯癸酸酯。 3.—種避孕及/或H RT套組，其包括一避孕及/或治療 有效量的依託孕烯十一烷酸酯及/或依託孕烯癸酸酯及/或 依託孕烯十二烷酸酯。 4 .如申請專利範圍第3項之套組，其係用於男性避孕 及/或男性HRT。 5 ·如申請專利範圍第3項之套組，其係用於女性避孕 及/或女性H R Τ。 6 · —種一避孕及/或治療有效量的依託孕烯十一烷酸 酯及/或依託孕烯癸酸酯及/或依託孕烯十二烷酸酯對於製 備避孕及/或H RT所用醫藥品之用途。 7 .如申請專利範圍第6項之用途，其中該醫藥品係用 於男性避孕及/或男性HRT。 8 ·如申請專利範圍第6項之用途，其中該醫藥品係用 於女性避孕及/或女性HRT。 9 · 一種治療有效量的依託孕烯十一烷酸酯及/或依託 孕烯癸酸酯及/或依託孕烯十二烷酸酯於製備用於治療及/ 或預防女性婦科失調症之藥物的用途。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之用途，其中該女性婦科 失調症係選自下列的群組：子宮內膜炎，月經過多，月經 血崩症，月經前徵候群及痛經。 1 1 .—種用於治療及/或預防女性婦科失調症之組套， -15- (2) 200403065 其包含治療有效量的依託孕烯癸酸酯及/或依託孕烯十一 烷酸酯及/或依託孕烯十二烷酸酯以有效地治療及/或預防 該失調症。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之組套，其中該女性婦科 失調症係選自下列的群組：子宮內膜炎，月經過多，月經 血崩症，月經前徵候群及痛經。 1 3 .依託孕烯十二烷酸酯。-16-
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