DE4240806A1

DE4240806A1 - Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 14alpha,17alpha-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol

Info

Publication number: DE4240806A1
Application number: DE19924240806
Authority: DE
Inventors: Clemens Dr Guenther; Ralph Dr Lipp; Ulrich Dr Taeuber; Jutta Dr Riedl
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1992-12-01
Filing date: 1992-12-01
Publication date: 1994-06-09

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) enthält.

14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol ist eine Substanz der Formel

Es ist bekanntlich eine pharmakologisch wirksame Verbindung mit außergewöhnlich starker östrogener Wirksamkeit (WO 88/01275).

Es wurde nun gefunden, daß 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) sehr gut zur Herstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches verwendet werden kann.

Transdermal zu applizierende Arzneimittel haben bekanntlich den Vorzug, daß sie über einen längeren Zeitraum hin eine gleichmäßigere Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen, als dies in der Regel bei anders - wie zum Beispiel oral - zu applizierenden Mitteln möglich ist. Diese Eigenschaften lassen sich in einer Reihe von endokrinen Erkrankungen vorteilhaft ausnutzen. Für in Wasser schwer lösliche Steroidhormone, wie zum Beispiel die Östrogene ist es aber in der Regel recht problematisch, transdermale Systeme zu erstellen, die eine zur Therapie ausreichende Penetration des Wirkstoffs durch die Haut gewährleisten.

Es wurde nun gefunden, daß es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Mittels überraschen derweise möglich ist, eine therapeutisch ausreichende sehr gleichmäßige Penetrations geschwindigkeit der Steroidhormone durch die Haut zu erzielen, während dies bei den bekannten Steroidhormone enthaltenden transdermal zu applizierenden Mitteln nur bedingt möglich ist (EP-A 137278 und EP-A 275716).

Geeignete Gestagene für das erfindungsgemäße Mittel sind beispielsweise das Norethisteron, Levonorgestrel, Gestoden, 3-Keto-desogestrel und deren Ester. Die erfin dungsgemäßen Kombinationspräparate enthalten neben 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol vorzugsweise 1 bis 3 - insbesondere 1 bis 2 Gestagen(e).

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate kann der Wirkstoff oder das Wirkstoff gemisch in geeigneten flüchtigen Lösungsmitteln und/oder penetrationsverstärkenden Mitteln gelöst oder suspendiert werden. Die erhaltenen Lösungen oder Suspensionen können mit den üblichen Hilfsstoffen, wie Matrixbildnern und Bakteriziden versetzt und gegebenenfalls nach Sterilisation in übliche Dosierbehältnisse abgefüllt werden. Ander erseits ist es aber auch möglich, diese Lösungen oder Suspensionen unter Einbeziehung von Emulgatoren und Wasser zu Lotionen oder Salben weiterzuverarbeiten. Man kann auch - gegebenenfalls unter Zugabe von Treibgas - Sprays herstellen, die in den üblichen Dosierbehältnissen abgefüllt werden können.

Geeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder niedere Carbonsäureester wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether, wie Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Benzin oder auch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Trichlortrifluorethan und Trichlorfluormethan. Es bedarf keiner Erläuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind.

Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Ethanol, 1,2-Propandiol oder Benzylalkohol, gesättigte und ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Mineralöl, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure oder Ölsäure, Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlen stoffatomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen.

Fettsäureester, die sich für das erfindungsgemäße Mittel eignen, sind beispielsweise solche der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec.- Butylester, Isobutylester oder tert.-Butylester dieser Säuren. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure, wie deren Methylester und insbesondere deren Isopropylester. Geeignete Dicarbonsäurediester sind beispielsweise das Diisopropyladipat, Diisobutyladipat und Diisopropylsebacat.

Weitere penetrationsverstärkende Mittel sind Phosphatidylderivate, wie das Lecitin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie zum Beispiel Diethylenglycolmonoethylether. Es bedarf keiner näheren Erläuterung, das auch Gemische dieser penetrationsverstärkenden Mittel zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels geeignet sind.

Die Konzentration, in welcher der Wirkstoff- oder das Wirkstoffgemisch optimalerweise in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, beträgt für 14α,17α-Ethanoestra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol üblicherweise 0,01 bis 25 Gewichtsprozent. Bei den Gestagenen ist die Konzentration naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs und der ange strebten Einzeldosis abhängig, sie muß im Einzelfall mittels der dem Fachmann geläufigen Vorversuche, wie zum Beispiel der Bestimmung der erreichbaren Blutplasmakon zentrationen an Wirkstoff, bei ausgewählten erfindungsgemäßen Mitteln ermittelt werden. Im allgemeinen werden auch hier Wirkstoffkonzentrationen von 0,01 bis 25 Gewichts prozent Östrogen im erfindungsgemäßen Mittel ausreichend sein. Das Gewichtsverhältnis von 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol zu dem oder den Gestagen(en) liegt bei den Kombinationspräparaten bei 5 : 1 bis 1 : 20.

Die therapeutisch erforderliche transdermale Tagesdosis für 14α,17α-Ethanoestra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol beträgt maximal 250 µg; somit benötigt man bei einer TTS- Fläche von 25 cm² einen mittleren percutanen Fluß von 420 ng/cm²/Stunde. In in vitro- Studien konnte mit geeigneten Formulierungen gezeigt werden, daß sich dieser mit den erfindungsgemäßen Mitteln um das ca. 10-fache übertreffen läßt.

Eine sehr gleichmäßige Applikation mit eingestellter Dosierung des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches kann man erzielen, wenn man den Wirkstoff oder das Gemisch in ein transdermales therapeutisches System (TTS) einbettet. Geeignete transdermale therapeutische Systeme sind solche, die man üblicherweise zur percutanen Applikation von Wirkstoffen anwendet (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).

So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System verwenden, welches aus

a) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an der Deckschicht haftenden, das 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende, für diese Komponenten durchlässigen selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder
b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehenen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, das 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol, gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschicht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, oder
c) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an oder in der Deckschicht befindlichen, das 14α,17α-Ethanoestra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol, gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Arzneimittelreservoir(e), ein bis drei für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht(en) einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleber-Schicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.

Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a) stellt ein einfaches Matrix system dar. Es kann beispielsweise von runder, ovaler oder rechteckiger Form sein und wie folgt hergestellt werden.

Eine Lösung oder Suspension von bis zu 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoff gemisch, 0-40 Gewichtsprozent eines penetrationsverstärkenden Mittels, 30-70 Ge wichtsprozent eines medizinisch üblichen Klebers aufgefüllt mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittels zu 100 Gewichtsprozent wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen. Nach dem Trocknen kann auf diese Schicht eine zweite und gewünschtenfalls später sogar eine dritte gegebenenfalls Wirkstoff, penetrationsver stärkende Mittel und Kleber enthaltende Schicht aufgetragen und getrocknet werden. Dann wird das Matrixsystem mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen.

Verwendet man einen medizinisch üblichen Matrixbildner, der nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaftkleber abdecken oder umgeben.

Geeignete Lösungsmittel und penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise die bereits erwähnten Flüssigkeiten dieser Art. Als medizinisch übliche Kleber eignen sich beispielsweise Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrol-Butadien- Kopolymere sowie natürliche oder synthetische Kautschuke. Als weitere Matrixbildner kommen Celluloseether, Polyvinylverbindungen oder Silikate in Betracht. Zur Erhöhung der Klebrigkeit können der erhaltenen Matrix die üblichen Additive, wie zum Beispiel klebrig machende Harze und Öle zugesetzt werden.

Als Schutzschicht eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.

Als Deckschicht kann man bei diesem System beispielsweise 10 bis 100 µm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert verwenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 µm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm².

Bei mehrschichtigen Matrixsystemen kann beispielsweise in die an der undurchlässigen Deckschicht aufgetragenen Matrix das 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und gegebenenfalls die Penetrationsverstärker eingebracht werden, während die darunter befindliche Schicht oder Schichten die Estrogene und gegebenenfalls ebenfalls Penetrationsverstärker enthält. Andererseits ist es aber auch möglich, in einem solchen transdermalen System mehrere wirkstoffhaltige Matrizes nebeneinander anzuordnen.

Ein transdermales therapeutisches Matrixsystem gemäß Variante b kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt hergestellt werden.

Eine Abdeckung wird mit einem Hauthaftkleber beschichtet. Dann klebt man auf diese pro TTS ein bis drei ausgestanzte Areale einer mit einer undurchlässigen Abdeckung versehenen, das 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol, gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschichten so auf, daß die Abdeckung einen ausreichenden Rand zur Befestigung auf der Haut und bei mehreren Arealen auch ausreichende Zwischenräume besitzt und versieht sie mit einer abziehbaren Schutzschicht. Die in diesem Matrixsystem verwendeten Materialien können die gleichen sein, wie in denjenigen der Variante a.

Ein transdermales therapeutisches Reservoirsystem gemäß Variante c kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt dargestellt werden:

Eine undurchlässige Folie wird durch Wärme und/oder Zug so verformt, daß eine bis drei 0,1 bis 3 ml fassende Ausbuchtungen entstehen. Diese wird mit einer wirkstoffhaltigen Lösung oder Suspension enthaltend 1-50 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch mit einem penetrationsverstärkenden Mittel gefüllt. Die wirkstoffhaltige Lösung oder Suspension kann auch mit bis zu 10 Gewichtsprozent Matrixbildner verdickt sein.

Als Abdeckung des Reservoirs zur Haut hin dient eine aufgeschweißte oder aufgeklebte durchlässige Polymerschicht, auf welche eine durchlässige Hauthaftkleberschicht und eine abziehbare Schutzschicht angebracht wird.

Es können bei diesem System die oben erwähnten penetrationsverstärkenden Mittel angewendet werden. Als durchlässige Polymerschicht wird beispielsweise eine 20 bis 200 µm dicke Folie aus Celluloseestern, Celluloseethern, Siliconen oder Polyolefinver bindungen verwendet. Durch Variation dieser Polymerschicht läßt sich die Diffusionsge schwindigkeit des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches innerhalb weiter Grenzen variieren.

Als Kleber und Schutzschicht eigenen sich die gleichen Materialien, die bei dem transdermalen therapeutischen System gemäß Variante a beschrieben sind.

Bei der Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen mit zwei oder drei nebeneinander angeordneten wirkstoffhaltigen Matrixschichten oder Arzneimittel reservoiren ist es oft zweckmäßig in dem einen das 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol und in dem anderen das oder die Gestagene einzubringen. In derartigen Fällen können die wirkstoffhaltigen Matrixsysteme oder Arzneimittelreservoire nicht nur unterschiedliche Wirkstoffe sondern zusätzlich auch noch unterschiedliche penetrationsverstärkende Mittel enthalten.

Im Falle der Matrixsysteme gemäß Variante a oder b muß man für einen ausreichenden Abstand der Areale Sorge tragen, um eine Diffusion der Wirkstoffe in das jeweils andere Areal zu unterbinden. Im Falle der Reservoirsysteme gemäß Variante c ist es möglich, die einzelnen Reservoire mit unterschiedlich durchlässigen Polymerschichten zu versehen, um so den Diffusionsfluß der einzelnen Wirkstoffe den jeweiligen Bedürfnissen anzupassen.

Weitere Merkmale der erfindungsgemäßen transdermalen Systeme seien anhand der beigefügten, nicht maßstabgerechten Zeichnungen erläutert.

Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch ein einfaches rundes Matrixsystem gemäß Variante a ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deckschicht 1 und der arzneimittelhaltigen Matrixschicht 2.

Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch ein Matrixsystem gemäß Variante b ohne die abziehbare Schutzschicht. Fig. 3 zeigt die Aufsicht auf dieses System. Das System besteht aus der Abdeckung 3, die mit einer Haftkleberschicht 4 versehen ist. An dieser Haftkleberschicht sind mittels undurchlässiger Abdeckungen 5 und 7 zwei arzneimittel haltige Matrixschichten 6 und 8 befestigt.

Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein rundes einkammeriges Reservoirsystem gemäß Variante c ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deckschicht 9, dem Arzneimittelreservoir 10, der durchlässigen Polymerschicht 11 und der Hauthaftkleberschicht 12.

Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch ein rundes zweikammeriges Reservoirsystem gemäß Variante c ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deck schicht 13, den beiden halbkreisförmigen Arzneimittelreservoiren 14 und 15, der durchlässigen Polymerschicht 16 und der Hauthaftkleberschicht 17.

Neben transdermalen therapeutischen Systemen eignen sich auch weitere galenische Zubereitungen zur transdermalen Applikation von 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol.

Ein Emulsionsgel zur transdermalen Applikation besteht beispielsweise aus dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, penetrationsverstärkenden Mitteln, Emulgatoren (wobei ambiphile Vertreter der penetrationsverstärkenden Mittel als Emulgatoren dienen können) und gegebenenfalls Matrixbildnern. Eine typische Rezeptur besteht aus 0,1-25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-10 Gewichtsprozent Emulgator, 0-5 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0 bis 50 Gewichtsprozent penetrationsverstärkenden Mitteln und Wasser zu 100 Gewichtsprozent. Das Mittel wird in üblicher Weise emulgiert, und erforderlichenfalls mit den üblichen Antioxidantien, Konservierungsstoffen etc. versetzt.

Einphasige Gele erhält man beispielsweise durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs oder des Wirkstoffgemisches in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, gegebenenfalls unter Zusatz von penetrationsverstärkenden Mitteln und Verdicken mit Matrixbildnern.

Typische Rezepturen für solche Gele enthalten 0,01-25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 1-20 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0 bis 40 Gewichtsprozent penetrationsverstärkende Mittel ergänzt mit dem Lösungsmittel zu 100 Gewichtsprozent.

Auch diese Gele können gewünschtenfalls Antioxidantien, Konservierungsstoffe etc. enthalten.

Eine typische Sprayrezeptur ist beispielsweise folgende:

1-25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-20 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0-60 Gewichtsprozent penetrationsverstärkende Mittel ergänzt mit Lösungsmitteln und gegebenenfalls Treibmitteln zu 100%. Verwendet man Druckgas packungen, so kann das Treibmittel entfallen.

Die erfindungsgemäßen 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-haltigen Mittel zur transdermalen Applikation können zur Behandlung der gleichen Erkrankungen ange wendet werden, wie die vorbekannten, beispielsweise oral zu applizierenden Mittel, die hochwirksame Östrogene enthalten. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen gegebenenfalls gestagenhaltigen Präparate auch zur Konzeptionsverhütung Anwendung finden. Besondere Vorteile haben die erfindungsgemäßen Mittel bei der Behandlung von Erkrankungen, die eine Langzeitbehandlung mit relativ hoher Dosierung der Wirkstoffe erfordern. Hier kann die Applikationsfrequenz wesentlich verringert werden und ein wesentlich gleichmäßiger Blutplasmaspiegel erzielt werden. Vorteilhaft ist ferner, daß gastrointestinale Nebenwirkungen nicht zu erwarten sind und die erste Leberpassage umgangen wird.

Diese Vorteile lassen die gestagenfreien Monotherapeutika der vorliegenden Erfindung als besonders geeignet erscheinen. Beispielsweise zur Hormonersatztherapie bei klimakterischen Beschwerden, atrophischer Vaginitis, Caurosis vulvae, Behandlung östrogenabhängiger Tumore zur Osteoporose-Prophylaxe oder -Behandlung, oder zur Behandlung anderer Erkrankungen, bei deren Therapie eine Östrogensubstitution indiziert ist.

Die transdermale Anwendung von Gestagenen in sequentieller oder kontinuierlicher Kombination mit 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol bietet besondere Vorteile, beispielsweise zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Präventation der Osteoporose, zur Zyklusregulierung und zur Zyklusstabilisation, zur transdermalen Kontrazeption und zur Behandlung anderer Erkrankungen, bei denen eine kombinierte Östrogen/Gestagensubstitution indiziert ist.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. In ihnen wurden folgende Handelsprodukte verwendet:

Polyesterfolie von 0,074 mm Dicke (Skotchpak®1009 des Herstellers 3M; Polypropylenfolie (Celgard®2500) des Herstellers Celanese, Linerfolie Skotchpak® 1022 und 1360 vom Hersteller 3M; Transferkleber 9871 vom Hersteller 3M, Polyacrylat- Kleber vom Typ Sichello®J 6610-21 des Herstellers Henkel KG, Polyacrylat-Kleber des Typs Gelva®788 des Herstellers Monsanto, Silikonklebstoff vom Typ X-7-2960 des Herstellers Dow Corning und Hydroxypropylcellulose des Typs Klucel®HXF des Herstellers Hercules.

Beispiel 1

In 62,4 g einer 50%igen Lösung von Silikonklebstoff in Benzin werden unter Rühren nacheinander

0,8 g 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8,0 g 1,2 Propandiol

eingetragen. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungs vorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung des flüchtigen Lösemittels ein gleichmäßiger Film von 40 g/m² Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einem fluorpolymerbeschichteten Polyester-Liner kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in runde Einzelpflaster von 10 cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch dieses Pflaster ohne Polyester-Liner. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 0,08 mg/cm² im Mittel.

Beispiel 2

In 170 g einer 50%igen Lösung von Polyacrylester-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander

5,0 g 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und
10,0 g Isopropylmyristat

unter Rühren gelöst. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung mittels einer Be schichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 100 g/m² Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

Der Gehalt an 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol beträgt im Mittel 0,5 mg/cm².

Beispiel 3

Zu 112 g einer 50%igen Lösung von Polyacrylester-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander

3,5 g 3-Keto-desogestrel
3,5 g 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol und
7,0 g 1,2-Propandiol mit 10% 1-Dodecanol

unter Rühren gelöst bzw. suspendiert. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 70 g/m² Fest stoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner- Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

Der Gehalt an 3-Keto-desogestrel und 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol liegt gleichermaßen bei je 0,35 mg/cm².

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 werden zwei unterschiedliche segmentartige Matrixsysteme hergestellt, die die in Fig. 2 und 3 dargestellte Formgebung haben. Das Matrixsystem I besteht aus der mit einer Polyesterfolie 7 versehenen Matrixschicht 8 folgender Zusammensetzung

1,0 mg 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
5,0 mg Isopropylmyristat und
44 mg Acrylatkleberfeststoff

und hat eine Fläche von 5 cm².

Das Matrixsystem II besteht aus der mit einer Polyesterfolie 5 versehenen Matrixschicht 6 folgender Zusammensetzung

2,0 mg Gestoden
10,0 mg Isopropylmyristat und
88 mg Acrylatkleberfeststoffe

und hat eine Fläche von 10 cm².

Beide Matrixsysteme werden auf eine mit Hauthaftkleber beschichtete Abdeckfolie aufgeklebt, wie Fig. 3 zeigt. Nach Kaschieren und Ausstanzen entstehen so Pflaster der in Fig. 2 und 3 gezeigten Art.

Beispiel 5

Eine Polyesterfolie von 7,4 cm Durchmesser wird mittels Zug und Wärme so verformt, daß eine runde Ausbuchtung von 10 cm² Fläche entsteht. Diese wird mit 1 ml einer Sus pension von

2,5 mg Norethisteron-acetat und
2,5 mg 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol

in 1,2-Propandiol, welches 10% Laurinsäure enthält, gefüllt. Eine Polypropylen- oder Celluloseacetatbutyrat-Folie wird am Rand aufgeschweißt. Je nach Druck pro Zeiteinheit liegt die Siegeltemperatur zwischen 70°C und 100°C. Auf die durchlässige Poly merschicht wird Haftkleberfolie transferiert. Das Pflaster wird mit einem Liner versehen und in Aluminiumfolie verpackt.

Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein Pflaster dieser Art ohne Liner.

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 wird eine Polyesterfolie so verformt, daß zwei halbkreisförmige, durch einen Steg voneinander getrennte Ausbuchtungen von je 7,5 cm² Fläche entstehen.

Reservoir I wird mit 0,75 ml einer Suspension von

1,5 mg 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol in 1,2-Propandiol

und Reservoir II mit 0,75 ml einer solchen von

3,0 mg Levonorgestrel in 1,2-Propandiol

gefüllt. Die weitere Fertigstellung des Pflasters erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben. Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch ein derartiges Pflaster ohne Liner.

Beispiel 7

In 76,78 g Ethanol (96 vol-%ig) oder Isopropanol werden nacheinander

0,2 g 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
0,02 g Gestoden
10,0 g 1,2-Propandiol und
10,0 g Isopropylmyristat

gelöst. Dann setzt man der Lösung 3 g Hydroxypropylcellulose zu und entfernt aus ihr die Luft. Nach 2 Stunden Quellzeit wird das Gel in Aluminiumtuben mit dreifacher Innenschutzlackierung abgefüllt.

Die Gehaltsbestimmung ergibt eine homogene Wirkstoffverteilung im Gel mit Werten von 95% bei 105% des Sollwertes.

Beispiel 8

20,00 g 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol werden in 1000 g Isopropylmyristat gelöst, sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Arzneiflaschen a 5 ml abgefüllt.

Claims

1. Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es 14α,17α- Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) enthält.

2. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Gestagen(e) Norethisteron, Levonorgestrel, Gestoden, 3-Keto-desogestrel oder Ester dieser Verbindungen verwendet werden.

3. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist.

4. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das transdermale therapeutische System aus

a) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an der Deckschicht haftenden, das 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und gewünschtenfalls penetrations verstärkende Mittel enthaltende, für diese Komponenten durchlässigen selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder
b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer undurchlässigen Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, das 14α,17α-Ethanoestra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol, gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschicht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, oder
c) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an oder in der Deckschicht befindlichen, das 14α,17α-Ethanoestra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Arzneimittelreservoir(e), ein bis drei für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht(en) einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleber-Schicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.

5. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirkstoffhaltige Matrixschicht oder ein Arzneimittelreservoir enthält.

6. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es zwei oder drei wirkstoffhaltige Matrixschichten oder Arzneimittelreservoire enthält.

7. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltigen Matrixschichten oder die Arzneimittelreservoire unterschiedliche Wirkstoffe enthalten.

8. Verwendung von 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) zur Herstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches.

9. Verwendung von 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Gestagen(e) Norethisteron, Levonorgestrel, Gestoden, 3-Keto-desogestrel oder Ester dieser Verbindungen verwendet werden.

10. Verwendung von 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist.

11. Verwendung von 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein transdermales therapeutisches System gemäß Patentanspruch 4 bis 7 ist.

12. Verwendung von gestagenfreien Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 7 zur Hormonersatztherapie bei klimakterischen Beschwerden, atrophischer Vaginitis, Craurosis vulvae, zur Behandlung östrogenabhängiger Tumore, zur Osteoporose-Prophylaxe oder -Behandlung, oder zur Behandlung anderer Erkrankungen, bei deren Therapie eine Östrogensubstitution indiziert ist.

13. Verwendung von Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 7, gegebenenfalls in Kombination mit gestagenhaltigen Mitteln zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Prävention der Osteoporose, zur Zyklusregulierung, zur Zyklusstabilisation, zur transdermalen Kontrazeption und zur Behandlung anderer Erkrankungen, bei denen eine kombinierte Östrogen/Gestagensubstitution indiziert ist.