TR201802759T4 - Prostamid içeren intraoküler implantlar ve kullanım yöntemleri. - Google Patents

Abstract

Gözde biyobozunan ve gözdeki intraoküler basıncı sürekli bir periyot boyunca azaltmada etkili olan prostamid içeren intraoküler implantlardır. Bu implantlar genel olarak bimatoprost gibi bir prostamid ve polilaktid ve poli(laktid-ko-glikolid) polimerlerinden seçilen en az üç farklı biyobozunur polimeri içerir ve gözün ön kamarası, özellikle ön kamara açısına yerleşim ve bununla uyumluluk için optimize edilir. Bir hastada oküler hipertansiyonu ve intraoküler basıncı azaltmak üzere implantların yapımına ve kullanımına yönelik yöntemler açıklanır.

Description

TARFNAME PROSTAMID IÇEREN INTRAOKÜLER IMPLANTLAR VE KULLANIM YÖNTEMLERI ILGILI BASVURULARAK ÇAPRAZ REFERANS Bu basvuru, tüm içeriginin buraya referans olarak eklendigi, 31 Ekim 2013ite basvurusu yapttan U.S. Provizyonel Basvuru No. 61/898,241'in faydalarjijtalep ALT YAPI Burada, oküler bir durum, özellikle glokom ve oküler hipertansiyon ve yüksek intraoküler basmiç gibi glokom ile iliskili durumlarln tedavisinde etkili bir miktarda uzatrlmîs bimatoprost saIFmF saglayan biyobozunur intraoküler implantlar açtklanî. Bir ekstrüzyon prosesi ile üretilebilen bu implantlar, implantIi prostamidi direkt olarak göz siîißEüretimini ve dSa akßmEregüle eden dokulara uygulayabildigi gözün ön kamarasßia yerlestirilecek sekilde boyutlandi. ve konfigüre edilir. Önemli oldugu üzere burada açRlanan intraoküler implantlar sadece, 2 ay veya daha uzun süren sürekli bir periyot boyunca intraoküler basmc: düsürücü bimatoprost seviyelerine sahip bir hasta saglamak için tasarlanmaz, ayni Izamanda kornea epiteline zarar vermeden ve görmeyi engellemeden gözün ön kamara aç si l(aynl Zamanda iridokorneal aç lolarak da adlandirilir) içine sigacak sekilde boyutlandinilin. Bimatoprost uygulamas iiçin gelistirilmelerine ragmen bu bulus ile uyumlu implantlar, diger prostamidlerin sürekli uygulamasi için de faydali olabilir. Oküler bir durumu tedavi etmek üzere bu implantlarm yapEmasIia ve kullan [[masmia yönelik yöntemler açtElanE Prostamidler, glokom, yüksek intraoküler basIiç ve ameliyat sonrasüve lazer sonraslîoküler hipertansif epizotlar da dahil diger oküler hipertansif epizotlar gibi çesitli oküler hipertansif durumlarn tedavisinde faydalü olan güçlü oküler hipotansif ajanlardl (1, 4). Bunlar, sürekli büyüyen prostaglandin F2,, C-1 amidler ailesine aittir (1-5). Prostamidlerin biyosentezi ve farmakolojisi ayrIJitJD olarak açtklanmßtî (1-3, 9). Örnegin prostamid F2Ol gibi dogal olarak görülen prostamidler, sadece COX-2'yi içeren bir yolak ile anandamidden biyosentezlenir. COX-1 yer almaz (1, 2, 15).

Pn'isii'igI-.milin IQU- etanolamld (ayrica l'mstamid 173:.. olarak da bilinir) Oküler terapide yaygmi olarak kullanman bir prostamid bimatoprosttur. Diger prostamidler gibi bimatoprost da, prostaglandin (PG) duyarlüreseptörler ile anlamlEbir etkilesim sergilemez (3, 10). Bununla birlikte bimat0prost, güçlü bir oküler anti-hipertansif ajandl ve açik açmglokom veya oküler hipertansiyonu olan hastalarda yüksek intraoküler baslicii azaltütnasmida oldukça etkilidir (1, 6-8). Bimatoprost tipik olarak, hastalar taraflidan LUMIGAN® markasjile bilinen oftalmik bir solüsyon formunda kullanürnak üzere reçete edilir. Normal terapi sürecinde Hastalar, yüksek intraoküler basanL azaltmak amacLyIa etkilenen gözlerin yüzeyine her gün bir damla LUMIGAN® solüsyonu uygular.

Bimatoprostun, üveoskleral yol araciligiyla göz sivisinin d Sari iakisini artt narak intraoküler basmcmOP) düsürdügüne inanilmaktadn (1, 3). intraoküler basmcmi azaltitmasmida oldukça etkili iken bimatoprost göz damlalarmm düzenli olarak her gün damlatltnasü hasta tarafndan günlük yönetim gerektirir. BazE hastalarmi, böylelikle hipertansif gözdeki intraoküler basmcEZ ay veya daha fazla olmak üzere daha uzun süreler boyunca sürekli olarak azaltmak amacßila terapötik olarak etkili bir miktarda bimatoprostu göze uzun bir periyot boyunca sabit bir hzda uygulayabilen, intraoküler implantlar gibi implante edilebilir ilaç uygulama sistemlerine erisebilmesi avantaji. i olacaktir. Göze güvenli ve rahat bir sekilde yerlestirilecek sekilde boyutland iiilan ve konfigüre edilen ve terapötik bir miktardaki bimatoprostu gözdeki dokulara uygulayacak sekilde uygun biçimde formüle edilen biyobozunur intraoküler bir implant, hastanli günlük göz damlalarnjuygulamasma gerek kalmayacak olmasi nedeniyle hasta uyumuna yönelik gereksinimi etkili bir sekilde elimine edecektir ve intraoküler bas nic ,i uzun bir periyot boyunca (2 ay veya daha fazla olmak üzere) Sürekli olarak topikal uygulama ile tipik olarak elde edilen seviyelerde veya bu seviyelerin altinda muhafaza ederek intraoküler bir implant glokom terapisini gelistirebilir ve bazEhastalarda daha iyi terapötik sonuçlar elde edilmesini saglayabilir. Glokom gibi oküler bir durumu tedavi etmek üzere bimatoprost gibi bir prostamidin uzatttmß saliînmla yönelik biyobozunur bir polimeri ve prostamid bilesenini içeren intraoküler implantlar açKIanmStE (örnegin Referans 4).

Glokom genel olarak, ilgili görme alani Ikayiplari iile birlikte progresif optik nöropati ile karakterize edilen progresif bir göz hastaligidiri. Glokom ayrica, artmis intraoküler basinç ile iliskili olabilir. Etiyolojisine göre glokom primer veya sekonder olarak smifiandnfimstn Yetiskinlerdeki primer glokom, açk açiliî glokom veya akut veya kronik açEi kapanmasE glokomu olabilir. Sekonder glokom, üveit, intraoküler tümör veya genislemis katarakt gibi önceden var olan oküler hastaltklardan kaynaklan m.

Primer glokomun altmda yatan nedenler henüz bilinmemektedir. Risk faktörleri, yüksek veya yükselmis intraoküler basnç, ilerlemis yas ve aile öyküsünü içerir.

Artmis veya yükselmis intraoküler basiniç, göz sivsnn disa akisini ni engellenmesinden kaynaklanir. Primer açik açili iglokomda ön kamara ve anatomik yapilari normal gözükür, ancak göz 5 v 3 ni ni tahliyesi engellenir. Akut veya kronik aç kapanmas iglokomunda ön kamara sigdiri, filtrasyon aç 3 daralin ve iris, Schlemm kanal igirisindeki trabeküler agi itikayabilir. Göz bebeginin büyümesi, iris kökünü, açgia karsü ileri dogru ittirebilir ve pupiller blok olusturabilir ve bu sekilde akut ataga zemin hazîlayabilir. Ön kamara açüarEdar olan gözler, çesitli siddet derecelerindeki akut açE kapanmasü glokomu ataklarma yatkmdl.

Sekonder glokom, göz smßlimi arka kamaradan ön kamaraya ve akabinde Schlemm kanaIIiia akßmda engellenme olmasmdan kaynaklanl Ön segmentin inflamatuar hastalEgÇ iris bombesinde tam arka sinesiye neden olarak göz sîlßj kaçisini engelleyebilir ve göz sivisiniini göz bebegi araciligiyla hareketini engelleyebilir, bu da yükselmis intraoküler basinca neden olur. Diger yayg ni nedenler, intraoküler tümörler, genislemis kataraktlar, santral retinal ven tikanikligr, gözde travma, ameliyat prosedürleri ve intraoküler hemorajidir. Tüm tipler birlikte degerlendirildiginde glokom, 40 yasiîi üzerindeki tüm kisilerin yaklasik %273inde görülür ve fark edilebilir periferik görme kayb] akabinde merkezi görme kaybma dogu ilerlemeden önce yÜJarca asemptomatik olabilir.

Glokom, glokom tedavisinin klinik amacmili ön kamaradan dßarüengellenmis göz sýßE akßj nedeniyle yükselmis intraoküler bashcjazaltmak degil ayn: zamanda gözün arkas nida optik sinir hücrelerinde (yani ganglion hücreleri) veya retina hücrelerinde hasardan veya kayiptan kaynaklanan görme kaybinin önleyebilmek veya görme kayb rii ni görülme durumunu azaltabilmek oldugundan (yani nörolojik korunma) potansiyel olarak ön ve arka oküler durum olarak kabul edilebilir. Klinik çalßmalar, lOP'nin azaltlmasmimi, glokom ilerlemesinin geoiktirilmesine yardmncü olabildigini ve sürekli IOP azalmasnm, optik sinir hasarmm gelismesine ve ilerlemesine iliskin azalmiîs risk ile iliskili oldugunu göstermistir (11-13).

Hastanm topikal tedaviye uymamasj glokomdan kaynaklanan görme kaybmili önlenmesindeki majör zorluklardan biridir. Ilaç kullanmayan hastalar, glokom nedeniyle yüksek görme kaybi iriski tas ri; ancak ilaçlar rii lara sira alan hastalar da, IOP dalgalanmasinin, bazi ihastalarda ilerlemeye yönelik olas irisk faktörü olarak tanimlanmasi nedeniyle risk altimdadin (14).

Buna baglEiolarak bimatoprost gibi anti-hipertansif bir ilacn terapötik olarak etkili bir miktariî'iEdirekt olarak gözün ön kamarasiia sürekli bir sekilde uygulayabilen biyobozunur intraoküler implantlar gibi sürekli salînljiilaç uygulama sistemleri, intraoküler baslicjkontrol etmek ve glokom ile iliskili semptomlarEyönetmek üzere hastanm topikal oküler anti-hipertansiflere veya diger anti-glokom ilaçlara bagiInlÜJgmIi azaltüîmasîjla yard Ithblabilir.

Mevcut bulus, bu tür ilaç uygulama sistemlerini saglar ve var olan bazü biyobozunur intraoküler implantlara göre ek gelismeler sunar. Kars last nilabilir bazi intraoküler implantlara göre daha az sisen ve daha hizli biyobozunan ancak terapötik olarak etkili miktardaki bimatoprostu, sürekli bir periyot boyunca (yaklasrk 60 gün) neredeyse lineer veya sabit bir oranda salan, böylelikle hastalarda uzun süreli oküler hipertansiyon rahatlamasm saglayan ve muhtemelen hastalarü yüksek veya yükselmis intraoküler baslicmi neden oldugu advers etkilerden koruyan biyobozunur bir implant formülasyonu kesfedilmistir.

Bu tür girisimler özellikle, gözün ön kamarasßia (göz içinde iris ile kornea epiteli olan en iç korneal yüzey arasindaki slv idolu bosluk) yerlestirilen implantlar için degerlidir. Çogu ön kamara implantlarinin, göz sivisinidan daha yogun olmas i nedeniyle bunlar, ön kamaraya enjeksiyon sonrasinda ön kamara açisina (irisin ön yüzeyi ile korneanin arka yüzeyi arasTiidaki baglantr; aynF zamanda iridokorneal açEolarak da adlandlmj) kötü bir sekilde yerlesme egilimindedir, burada bunlar, kornea epiteline temas edebilir ve muhtemelen buna zarar verebilir. Burada açtklananlar gibi küçük, az sisen, hiîlü sekilde bozunan implantlar (yani, ön kamaraya yerlestirildiginde baslangg boyutunun 3 katiidan (<3X) daha az sisen implantlar), kornea epitelinin mekanik irritasyonu nedeniyle hastanm kornea ödemi gelistirme riskini azaltabilir. Buna karsm ön kamaraya yerlestirildiginde baslangiç boyutunun 3 katindan daha fazla (>3X) sisen implantlar, daha yüksek kornea endotelyal hücresine dokunma ve kornea ödemi olusturma riskine sahiptir. Kornea ödemi, normalde saydam olan korneada bulanikliga neden olabilir ve santral korneaya dogru genislemesi halinde görme kaybi ile sonuçlanabilir. Ayrica Boyut olarak küçülmeden önce daha kisa bir süre maksimum sisme durumunda kalan küçük, az sisen bir implant, doktorlarn implanti: küçük veya dar ön kamara açîarlia sahip olanlar da dahil daha genis bir hasta popülasyonuna güvenli bir sekilde uygulamasmüsaglayabilir. Ilaç yükünü uyguladßtan sonra bir implantmi hâl: bir sekilde biyobozunmasü hastanm, görmelerini veya rahatlarmiE tehlikeye atan rezidüel implantlar hakkmda endiselenmelerine gerek olmadan devam eden terapilerinin bir parçasEolarak gerektikçe bir veya birkaç ek implant alabildigi anlamîta gelir.

Implantin optimal boyutu (örnegin, uzunlugu, çapi iveya genisligi ve toplam kütlesi) da dahil tüm bu faktörler, halihazirda açiklanan implantlarni gelistirilmesinde dikkate al nim st n.

AlmtEyapftan referanslar: 1. Woodward et al. (2001) "The pharmacology of Bimatoprost (Lumigan®)" 2. Woodward et al. (2008) "Prostamides (prostaglandin ethanolamides) and 3. Woodward et al. (2004) "Bimatoprost A novel antiglaucoma agent" Cardiovascular Drug Reviews 22(2):103-120. 4. U.S. Patent 7,799,336 . U.S. Patent 6,395,787 6. Coleman et al. (2003) “A 3-M0nth Randomized Controlled Trial of Bimatoprost (LUMIGAN®) versus Combined TimoloI/Dorzolamide (Cosopt®) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension" 7. Laibovitz et al. (2001) "Comparison of the ocular hypotensive lipid AGN 192024 with timolol. Dosing, efficacy and safety evaluation of a novel 8. Cantor (2008) "An update on bimatoprost in glaucoma therapy" Expert agent, on aqueous dynamis" Am. J. Ophthalmol. 131:19-24. .80huster et al. (2000) "Synthetic modification of prostaglandin F2d indicates different structural determinants for binding to the prostaglandin F receptor versus the prostaglandin transporter" Mol. Pharmacology 11.COIlaborative Normal-tension glaucoma study group. The effectiveness of intraocular pressure reduction in the treatment of normal-tension 12.Heijl et al. (2002) "Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the early manifest glaucoma trial." Arch. 13.Kass et al. (2002) "The ocular hypertension treatment study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma" Arch.

Ophthalmol 120:?01-713. 14.Caprioli et al. (2008) "Intraocular pressure fluctuation" Ophthalmology .Yu et al. (1997) "Synthesis of prostaglandin E2 ethanolamide from KISA AÇIKLAMA Mevcut tarifname, bir gözdeki intraoküler basncHUOP) en az 2 ay azaltmaya yönelik bimatoprost içeren biyobozunur intraoküler bir implantjsaglar. Implant, göze yerlestirildikten sonra gözdeki intraoküler basIiCj4 ay, 4-6 ay veya 6-12 ay boyunca veya 12 aydan daha uzun bir süre düsük seviyede (implantn takttmasmdan önce gözdeki intraoküler basiîiica göre) tutmada etkili olabilir.

Implantm taktlrnasiîidan sonra bir gözdeki lOP'deki nispi azalma yüzdesi, implantm boyutuna (ve bu nedenle ilaç yüküne) ve hastaya baglE olarak degisebilir, ancak baslangiç lOP (implantin takilmasinidan önce gözdeki bazi durumlarda tek bir implantin implante edilmesinden sonra en az 2 ay, 2-3 ay, 4 ay veya daha uzun bir süre ve bazi idurumlarda 6-12 ay veya daha uzun bir süre baslangiç IOP degerinin %20-30 alt nida kalabilir.

Implant, gözdeki intraoküler basiicüazaltmak ve böylelikle oküler hipertansiyon ve glokom da dahil yüksek intraoküler basmç ile iliskili oküler durumlarjtedavi etmek üzere bir hastanli gözünün oküler bölgesine yerlestirilebilir. Burada açtklanan bimatoprost içeren implant, gözün ön kamarasîjla yerlesim için spesifik olarak boyutlandiIEE ve formüle edilir, ancak istenmesi halinde ve küçük veya dar ön kamara açßîiia sahip bazühastalarda veya açDkapanmasj glokomu olan hastalarda gerekli olabildigi üzere gözün camsj cisminde (intravitreal enjeksiyon yoluyla) kullanim için adapte edilebilir. Ön kamara açis i genislikleri, Shaffer Sistemine (Shaffer RN. (1960) "Primary glaucomas.

Gonioscopy, ophthaimoscopy, and perimetry" Trans Am Acad Ophthalmol aç[[ar, dar olarak kabul edilebilir. Shaffer Derece 1 ve Derece 2 açisina sahip hastalarm, kornea toksisite sansIiEazaltmak amacjila implantiîi ön kamara yerine gözün camsücismine yerlestirilmesi ile tedavi edilmesi tercih edilebilir.

Shaffer Derece 3 ve 4 açüarüolan hastalar gibi açik açilhrjolan hastalar, intrakameral implant veya intravitreal implant için adaylar olabilir.

Baslangiçta bimatoprostun sürekli uygulanmasi. için gelistirilirken burada açiklanan intraoküler implantlar veya ilaç uygulama sistemleri, bunlarla s ninl i olmamak üzere asagida verilen Formüle (I) sahip bilesikler de dahil diger prostamidlerin uygulanmasîçin faydaiFolabiiir.

Genel olarak bu tarifname ile uyumlu intraoküler bir implant, aktif ajan olarak bimatoprost, biyobozunur polimer bir matriks ve istege baglüolarak polietilen glikol içerir veya bunlardan olusur. Bimatoprost (veya diger prostamid), implantm ag Eltkça %5 ila %QO'mEveya implantIJi agEIRça %5 ila %30'unu veya implantm agilkça %18-22'sini olusturabilir, ancak tercihen implantm agmltkça (PLA) polimerler ve poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA) polimerlerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen en az üç farkli biyobozunur polimer kar s m ni i içerecektir. Örnegin biyobozunur polimer matriks, birbirinden tekrarlama birimleri, içsel viskoziteleri veya uç gruplari veya bunlarm herhangi bir kombinasyonu bakmnlidan farliJE gösteren birinci, ikinci ve üçüncü biyobozunur polimerleri içerebilir veya bunlardan olusabilir. BazEdurumlarda mevcut tarifnameye göre biyobozunur polimer matriks, poli(D,L-Iaktid) (PLA) polimerler ve poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA) polimerlerden olusan gruptan bagiînsâ olarak seçilen birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü biyobozunur polimerleri içerebilir, burada birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü biyobozunur polimerler birbirlerinden, tekrarlama birimleri, içsel viskoziteleri veya uç gruplar: veya bunlarmi herhangi bir kombinasyonu bakînmdan farklmk gösterir.

Polimerin sentezi esnas nda kullanilan zincir sonland nma ajan na bagli olarak bir PLA veya PLGA polimer, serbest karboksilik asit uç grubuna veya alkil ester uç grubuna sahip olabilir ve burada sirtasiyla asit uçlu veya ester uçlu (veya ester baslikli) PLA veya PLGA polimer olarak refere edilebilir.

Bir düzenlemede biyobozunur polimer matriks, birinci, ikinci ve üçüncü biyobozunur polimerleri içerir veya bunlardan olusur, burada birinci biyobozunur polimer, polimerdir, ikinci polimer, 0.16-024 dI/g'lik içsel viskoziteye sahip asit uçlu poli(D,L-laktid) polimerdir ve üçüncü polimer, 73:27 ila 77:23 veya yaklasR sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid) polimerdir, burada her polimerin içsel viskozitesi, 25°Cide kloroform içindeki %0.1 w/v polimer solüsyonu için belirlenir.

Implantlîi içerdigi prostamid, biyobozunur polimer matrikste homojen veya homojen olmayan bir sekilde dagIJIlabilir. Prostamid, biyobozunur polimer matriks içinde dagtmabilir.

YukarEla belirtildigi üzere implant ayrßa polietilen glikol içerebilir. Implantm içerdigi polietilen glikol, 3000 ile 20,000 g/mol olan ortalama molekül aginl ginia sahip olabilir. Bir düzenlemede implant, polietilen glikol içerir.

Polietilen glikol genel olarak, biyobozunur polimer matriks ile iliskili olacakt ri. Örnegin polietilen glikol, biyobozunur polimer matriks içinde dag tl Iabilir.

Bu tarifname ile uyumlu prostamid içeren implantlar, i) implantli gözün sümolu iç ksmjida sismesini minimize etmek, ii) ilaç yükünün tüketilmesinden sonra implant parçalanmasjiühâlandîmak ve iii) ilac: büyük ölçüde sabit (veya lineere yakit) oranda, göze yerlestirilme sonraslida 2 ay veya daha uzun süre olabilen uzun bir periyot boyunca salmak üzere formüle edilir. Bu tür implantlar, hipertansif bir gözde intraoküler basncm uzun süreli azaltImasüiçin oldukça uygun olarak kabul edilir. Önceden tartSEldEgj üzere implant, kornea endotelyumu ile temas etmeden veya buna zarar vermeden gözün (özelikle insan gözü) ön kamara açlSlna (ayn izamanda iridokorneal açiiolarak adlandirilir) sigacak sekilde boyutlandinilir. Implant ile kornea endotelyumu arasmdaki temasin minimize edilmesi, hastan ni, görmeyi bozabilen ve muhtemelen görme kaybTtia yola açabilen bir durum olan kornea ödemi gelistirme olasmgmtazaltabilir veya elimine edebilir.

Bu baglamda bir düzenlemei bir hastada intraoküler bashcmi veya oküler hipertansiyonun azalttlh'iasmia yönelik biyobozunur intraoküler bir implanttE, bu implant, biyobozunur polimer matriks ve biyobozunur polimer matriks ile iliskili aktif ajan olarak prostamid içerir, biyobozunur polimer matriks, asagilakileri içerir veya bunlardan olusur R2038, b) 0.16-024 dl/g'lik içsel viskoziteye sahip asit uçlu poli(D,L-laktid) olan R202H, içsel viskoziteye sahip ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glikolid) olan RG?528 d) Polietilen glikol 3350; burada prostamid, implantin ag nlikça %20'sini olusturur, ester uçlu poli(D,L- laktid), implantmi agirlllkça %20'sini olusturur, asit uçlu poli(D,L-Iaktid), implant ni agirllkça %15'ini olusturur, ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glikolid), implantni agirlikça %40”lni iolusturur ve polietilen glikol (PEG) 3350, implantin aginlikça birine yönelik içsel viskoziteler, 25°C'de kloroform içindeki %O.1 polimer solüsyonu için ölçülür.

Baz: düzenlemelerde prostamid, Formüle (l) sahip bir bilesiktir. Bir düzenlemede prostamid, bimatoprosttur.

Bu tarifname ile uyumlu oküler bir durumu tedavi etme yönteminde kullan [limaya yönelik intraoküler implantlar ni örnekleri,, asagidaki Tablolar 1 ve 2'de verilenleri içerir. Örnegin bir hastada intraoküler basinç ve oküler hipertansiyonun azaltilmasirta yönelik intraoküler bir implant, agirilikça %20 glikolid oranlia sahip ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glik0lid)“dir.

Bir baska düzenleme, bir hastanm gözündeki oküler bir durumun tedavi edilmesine yönelik biyobozunur intraoküler bir implanttl, bu implant, agEIRça Ek bir düzenleme, bir hastanin gözündeki oküler bir durumun tedavi edilmesine yönelik biyobozunur intraoküler bir implanttiî, bu implant, agFrlmça %20 (w/w) RG7528 ve agmltlâça %5 polietilen glikol içerir.

Bir baska düzenleme, bir hastanm gözündeki oküler bir durumun tedavi edilmesine yönelik biyobozunur intraoküler bir implanttl, bu implant, agEIEça grubuna, yaklas'k O.50-0.70 dl/g'lik (25°C'de kloroform içindeki %0.1 solüsyon olan D,L-Iaktid:glik0lid molar oranina sahip bir poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid)'dir. solüsyon için ölçüldügü üzere) içsel viskoziteye ve 48:52 ila 52:48 veya yaklasR 50:50 olan D,L-laktid:glik0lid oran a sahip bir poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid),dir.

Bir baska düzenleme, bir hastanm gözündeki oküler bir durumun tedavi edilmesine yönelik biyobozunur intraoküler bir implanttE, bu implant agmlRça 016-024 dI/g,lik (25°C,de kloroform içindeki %O.1 solüsyon için ölçüldügü üzere) içsel viskoziteye ve yaklask olan D,L- laktidzglikolid oran na sahip bir poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid)'dir.

Baska bir düzenleme, aglTlrRça %20 (w/w) bimatoprost, aglTllrRça %20 RG7528, biyobozunur intraoküler bir implanttl.

Bir baska düzenleme, agîltlgça %20 (w/w) bimatoprost, agllERça %25 RG7528, agîlmça %50 RG7558 ve agEIEça %5 RGSOZ içeren biyobozunur intraoküler bir implanttE.

Baska bir düzenleme, agirlikça %20 (w/w) bimatoprost, aginlikça %30 RG752S, bir implanttFr.

YukarEla verildigi üzere bu tarifnameye göre bir implant, bimatoprost veya baska bir prostamid içerebilir. BazEldüzenlemelerde implantlIi içerdigi prostamid, Formüle (l) sahip bir bilesigi içerir burada kesikli baglar, cis veya trans konfigürasyonda olabilen tekli veya çift bag. i temsil eder, A, iki ila alti-karbon atomuna sahip alkilen veya alkenilen radikalidir, bu radikal, bir veya birkaç oksit radikali ile engellenebilir ve bir veya birkaç hidroksi, okso, alkiloksi veya alkilkarboksi grubu ile sübstitüe edilebilir, burada söz konusu alkil radikali, bir ila altükarbon atomu içerir; B, üç ila yedi karbon atomuna sahip sikloalkil radikali veya dört ila on karbon atomuna sahip hidrokarbil aril ve heteroaril radikallerinden olusan gruptan seçilen aril radikalidir, burada heteroatom, nitrojen, oksijen ve sülfür atomlar mdan olusan gruptan seçilir; X, -N(R4)2'dir, burada R4 bagimslz olarak, hidrojen ve bir ila alt l karbon atomuna sahip düsük alkil radikalinden olusan gruptan seçilir; Z, =O”dur; R1 ve Rz'den biri, :0, -OH veya -O(CO)R6 grubudur ve digeri, -OH veya - O(CO)R6'dIl veya R1, =O'dur ve R2, H'dir, burada RS, 1 ila yaklask 20 karbon atomuna sahip doymus veya doymamis asiklik hidrokarbon grubu veya - (CH2)mR7'dir, burada mi 0 veya 1 ila 10 arasmda bir tamsayßlî ve R7, yukarEja tanînlandgüüzere üç ila yedi karbon atomuna sahip sikloalkil radikali veya hidrokarbil aril veya heteroaril radikalidir.

Daha spesifik bir düzenlemede implantlni içerdigi prostamid, asagidaki kimyasal yapiya sahip bimatoprosttur: Bimatoprosl CAS Kayit No. 155206-00-1 Prostamidlerin (prostaglandin [:20 amidler) diger örnekleri, bunlarla snmli olmamak üzere Woodward et al. (2008) "Prostamides (prostaglandin ethanolamides) and their pharmacology" British J. Pharmacology 153:410-419 ve Schuster et al. (2000) "Synthetic modification of prostaglandin F2d indicates different structural determinants for binding to the prostaglandin F receptor versus the prostaglandin transporter" Molecular Pharmacology 58:1511- 1516'da açtlîlanan prostaglandin FZG amidleri ve U.S. Patenti Bu tarifnameye göre bir implantIJt biyobozunur polimer matriksi, implantm gözün oküler bir bölgesine yerlestirildigi süreden itibaren iki aylik bir periyot b yunca implanttan terapötik olarak etkili bir miktarda prostamid sal mini lsürdürecek bir oranda prostamid salabilir. Baz idurumlarda implant, bir gözdeki intraoküler basmcm, implantm bir göze yerlestirilmesinden sonra en az 4 ay, 4-6 ay veya daha uzun bir süre, 6-12 ay veya 12 ila 24 ay boyunca azalttlmasmida etkili olabilir. Implant, gözün ön kamaraslia yerlesim için Spesifik olarak tasarlani ancak, glokom ve oküler hipertansiyon gibi durumlarjtedavi etmek üzere veya genel olarak gizdeki lOP'yi azaltmak üzere diger oküler bölgelere yerlesim için de uygun olabilir. Buna bagljolarak bu tarifnameye göre bir implant örnegin, gözün ön kamarasma, arka kamarasmia veya camsücismine yerlestirilebilir.

Bazi durumlarda bir implant, gözdeki subkonjunktival veya subtenon bosluga yerlestirilebilir.

Yukarßlaki düzenlemelerden herhangi birindeki polietilen glikol (PEG), 3,000 ila ,000 g/mol olan ortalama molekül kütlesine sahip olabilir. Tercih edilen düzenlemelerde implanttaki polietilen glikol PEG 3350`dir. Örnegin bir düzenlemede mevcut bulus, agllkça %20 (w/w) bimatoprost, agElERça %20 glikol içeren biyobozunur intraoküler bir implantüsaglar.

Daha genel olarak implant, ag I Eça %18-22 (w/w) bimatoprost, agîltkça %18- Bu tarifnameye göre intraoküler implantlar, normotansif veya hipertansif bir gözdeki intraoküler bas nicni uzun bir periyot boyunca azaltilmasinda etkili olabilir. Mevcut yöntemlerin bazüdüzenlemelerinde bir hasta, intraoküler basnç 11 ila 21 mm Hg arasiida degismek üzere normal tansiyonlu glokoma (NTG) sahip olabilir. Bu tür hastalar, progresif optik sinir hasarüve görme alanükaybj riskini azaltmak amacßlla daha düsük göz basnçlarmEgerektirebilir ve bu tarifnameye göre bir implantmi intraoküler uygulamasmdan faydalanabilir.

Dolayßwla bu tarifnameye göre bir implant, bu hastalarm da intraoküler basmçtaki daha fazla düsüsten potansiyel olarak faydalanabilmesi nedeniyle düsük tansiyonlu veya normal tansiyonlu glokomun yanDsma yüksek intraoküler basinç ile karakterize edilen glokom da dahil tüm formlar ndaki glokomun tedavi edilmesinde etkili olabilir.

Implant, bir gözdeki intraoküler basiTiicîi implantTl takilmasindan önce gözdeki intraoküler basmca (IOP) göre implantn göze yerlestirilmesinden sonra 2 ay veya daha uzun, 4 ay veya daha uzun ve potansiyel olarak 6 ay veya daha fazla (daha yüksek ilaç salEn oranlarjile) azaltJInasIida etkili olabilir. Bu tür implantlar ayrîia, bir hastanm gözünde glokoma baglEhasar gelisme riskinin azaltmnasi: bu hasarli baslangîcnm geciktirilmesi veya hasarli ilerlemesinin yavaslatllmasinda etkili olabilir. Gözde glokoma bagli i hasar, optik sinir fonksiyonunda ve/veya yapisinda hasar ive ganglion hücresi ölümünü içerebilir, bu da periferik görme alanlarinin kaybina ve son olarak total körlüge neden olan merkezi görme kaybTta yol açabilir. Yüksek IOP, glokoma baglîalan kaybiîiçin majör risk faktörüdür.

Buna baglEolarak halihazmda açiklanan implantlar, glokom, açk açEglokom, primer açik aç]]:igl0kom, açEkapanmasüglokomu (bazen kapalüaçilijglokom olarak da refere edilir), normal tansiyonlu glokom, düsük tansiyonlu glokom, psödoeksfolyatif glokom, gelisimsel glokom veya pigmenter glokomdan seçilen oküler bir durumdan sikayet eden veya bu durum tanisinin konuldugu bir hastanin tedavi edilmesinde etkili olabilir. Mevcut implantlardan biri veya birkaç' i ayni zamandai oküler hipertansiyon veya yüksek intraoküler bas nc ni azaltilmasinda ve böylelikle tedavi edilmesinde faydal iolabilir. Örnegin bu tarifnameye göre bir implant, açik açili iglokom, açi ikapanmas iglokomu veya oküler hipertansiyonu olan bir hastada intraoküler bas non azaltmnaslida etkili olabilir. Hasta insan veya insan dßEbir memeli olabilir. Yöntem genel olarak, implantmi oküler durumdan etkilenen gözün oküler bir bölgesine yerlestirilmesi adînmüçerecektir.

Terapötik olarak etkili bir miktardaki bimatoprostu uzun bir periyot (örnegin 60 gün veya daha uzun) boyunca salabilme kapasiteleri nedeniyle bu tarifname ile uyumlu implantlarîii, bir hastadaki intraoküler basncj topikal terapi ile gerekli olabildigi üzere oküler yüzeye sik intraoküler enjeksiyonlara veya düzenli göz damlasi damlat Imas ne gerek olmadan uzun periyotlar (örnegin 4 ay veya daha uzun) boyunca azaltabiimesi beklenir. Buna bagli iolarak mevcut bulusun baz i formlarihda burada açklanan implantlar, bir hastadaki intraoküler bas-mc? azaltman ve böylelikle burada açklanan oküler bir durumu tedavi etmek üzere monoterapi olarak kullanim (yani, birlesik antihipertansif göz damlalar: kullanEl'madan lOP'yi kontrol etmek üzere tek baslia kullanmI). Bununla birlikte bu tarifname ile uyumlu bir implant, istenmesi halinde topikal olarak uygulanan aynEveya farklEterapötik ajan ile birlikte ikili terapide kullan Jabilir.

Dolayisiyla bir düzenleme, bir hastadaki oküler durumun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemdir, bu yöntem, bu harifnameye göre biyobozunur intraoküler bir implantirii, oküler durumdan etkilenen gözlere yerlestirilmesini, böylelikle gözlerdeki oküler durumun tedavi edilmesini içerir. Implant tercihen, gözün ön kamarasma yerlestirilir, ancak gözün arka kamaraslia (yani, siliyer sulkusta irisin hemen arkaslidaki göz bölgesi) veya camsEcismine yerlestirilebilir. Camsj cisme (intravitreal yerlesim) yerlesim, Shaffer Derece 1 veya 2 açilhrjolan hastalar gibi dar ön kamara açilarmia sahip hastalarda tercih edilebilir, burada iris, göz sýBIimi diîsa akßînüengellemeye baslamak üzere esige yaklasan trabeküler aga çok yaklasE, bu da intraoküler basmcm yükselmesi ile sonuçlanir. Shaffer Derece 1 ve 2 hastalari,l kornea toksisitesi sansini iazaltmak üzere intrakameral implant yerine intravitreal implantlar kullanmalidir. 0 olan bir Shaffer derecesi, kapal iaç iolarak kabul edilir, burada iris, trabeküler ag i tamamen kapat ri, bu da yüksek intraoküler basinca ve optik sinir hasari ve körlük potansiyeline neden olur. Yaklask 400 pm veya daha fazla maksimal intrakameral implant çapEsismelerine uyum saglayabilen veya bunlarEtolere edebilen hastalar genel olarak Shaffer Derece 3 ila 4 (genis açik) açitara sahip olacakken, Shaffer Derece 1 ve 2 olan açüar sadece, yaklasik 200 um ila yaklasik 400 um'den az maksimum çap sismesine sahip implantlarj barmdîabilir.

Implant tercihen, göze yerlestirildikten sonra prostamidin terapötik olarak etkili bir dozunu gözlere en az iki ay boyunca saglayacaktir ve implantin ön kamaraya yerlestirilmesinden sonra oküler durumu veya en az bir belirti veya semptomu veya oküler durum ile iliskili risk faktörünü en az 1 ay veya en az 2 veya 4 ay boyunca azaltacaktm. istenmesi halinde birden fazla implant göze yerlestirilebilr. Örnegin iki implant, daha fazla prostamid dozunu uygulamak üzere gözün ön kamarasîiia veya camsücismine yerlestirilebilir. Örnegin bir yöntemde göz, 100 ug'lik tek bir implant kullanilmasE yerine 50 ug'lik iki implantm (her biri, agIlEça %20 bimatoprost içerir) gözün ön kamarasmia aynj anda yerlestirilmesi yoluyla 20 ug bimatoprost ile dozlanabilir. Daha küçük iki implantm kullanînîrnuhtemelen, implantlarm gözde tolere edilebilme durumunu gelistirebilir ve ayr da implantini kornea endotelyumu ile temas etme riskini azaltabilir, böylelikle gözün, kornea endotelyal hücre yogunlugu kaybi ive kornea ödemi baslangicini yasayacak olma sansim azalt il veya elimine eder.

Bu tarifnameye göre prostamid içeren intraoküler bir implantn bir örnegi, asag maki Tablo 1'de verildigi üzere Formülasyonu 2 içeren ekstrüde intraoküler bir implanttE. BazEldüzenlemelerde bir implant, Formülasyonlardan 2-8 herhangi birini içerir ve gözün ön kamarasma yerlestirilecek sekilde boyutlandEJE. Ön kamara implant: göze yerlestirildikten sonra kornea epiteli ile temas etmeden veya buna sürtünmeden tercihen ön kamara açBEiçine sgacaktü Önceden bahsedildigi üzere bu yönteme göre oküler bir durumun örnekleri, yüksek intraoküler basinç, oküler hipertansiyon ve örnegin açik açili iglokom veya aç ikapanmasi glokomu da dahil glokomu içerir. Çesitli prostamidler, mevcut yöntem ile uygulanabilirken burada aç klanan implantlar özellikle bimatoprost uygulamasüiçin faydalEolacaktI (ve bu nedenle tek aktif ajan olarak içerecektir).

Bir düzenleme, bir memelinin gözündeki oküler basîiicmi azaltIrnasîiia yönelik bir yöntemdir, bu yöntem, bu tarifnameye göre biyobozunur intraoküler bir implantm memelinin gözüne yerlestirilmesini içerir, böylelikle implant göze, gözdeki oküler basmcm azaltitmasmda etkili bir miktarda prostamid saglar. Bu yöntemin bazü formlarIJida memeli, yüksek intraoküler basnca, oküler hipertansiyona veya glokoma sahip insan hastadir ve implant, hastanni etkilenen gözlerinin ön kamaraSina yerlestirilir. Implant, gözün ön kamaras nia yerlestirildikten sonra gözdeki intraoküler bas nicirti en az iki ay azalt Imas nda etkili olabilir. Baz“idurumlarda implant, implantm göze yerlestirilmesinden sonra gözdeki intraoküler basIicE 6-12 ay veya 12 aydan daha uzun bir süre azaltabilir. Bir düzenlemede implant tarafndan saglanan prostamid, bimatoprosttur. Tercihen implant, gözün ön kamarasma yerlestirilecek sekilde boyutlandEÜJI ve formüle edilir ve örnegin insan gözü gibi bir gözün ön kamarasma yerlestirildikten sonra kornea epiteli ile temas etmez ve/veya buna zarar vermez. Implant ile kornea endotelyumu arasindaki temasm ortadan kaldirllmasi, gözde kornea endotelyal hücre yogunlugu azalmasl Ive kornea ödemi baslanglcl riskini azaltabilir.

Mevcut tarifname aynîzamanda, bir hastaki intraoküler basmicm azaItTmasTlia veya düsürülmesine yönelik bir yöntemi saglar, bu yöntem hastanli gözüne biyobozunur intraoküler bir implantmi yerlestirilmesini, böylelikle gözdeki intraoküler baslîtcm, örnegin en az bir ay, iki ay veya en az dört ay gibi uzun bir periyot boyunca azalttlmasmEiçerir. BazEdurumlarda hasta, açK açmjglokoma veya daha spesifik olarak primer açü's aÇJD glokoma ve/veya oküler hipertansiyona sahip olabilir. Yöntemde kullanman implant, burada açRlanan prostamid içeren implantlardan herhangi biri olabilir. Tercih edilen bir düzenlemede yöntem, Formülasyonu 2 içeren ekstrüde intraoküler bir implantini hastanin gözüne yerlestirilmesini içerir. Implant, örnegin gözün ön kamarasina, camsl cismine veya arka kamarasina yerlestirilebilir. Bazi !durumlarda implant spesifik olarak gözün ön kamara açlslna (iridokorneal açi), ve daha da spesifik olarak gözün inferior iridokorneal açßma yerlestirilebilir.

Mevcut tedavi yöntemleri ile üretilebilen tEbbi olarak faydaljletkilerin örnekleri, bununla sliîlüolmamak üzere intraoküler basnçtaki azalmayEiçerebilir. Bazj durumlarda yöntem muhtemelen, implant takÜTnayan hastalar ile karstlastîttdgmda gözdeki glokom veya glokoma baglEhasarm ilerlemesini geciktirebilir veya inhibe edebilir ve/veya bir hastadaki görme alanEkaybIi] geciktirebilir veya erteleyebilir.

Mevcut bulusun implantlar igöze, uygun oküler implant uygulama cihazi kullanilarak çesitli yöntemler ile yerlestirilebilir. Bir örnek, U.S. Patent 6,899,717'de açtklanan cihazjçerebilir.

Bir düzenlemede implant gözlere, intraoküler bir uygulama aparatEkullanüjarak yerlestirilir, bu aparat uzun bir gövdeyi ve gövdeden boylamasmia uzanan bir kanülü içerir, kanül, proksimal bir uca ve distal sivri bir uca sahiptir ve bunlarIJi içinden uzanan bir lümene sahiptir, bu lümen, implantmi takmnaslia ve implantln Iümen araciligiyla hastan ni gözüne geçmesine izin vermeye yeterli olan bir iç çapa sahiptir. Aparat ayrica, implantln Iümen araclig yla göze takilmasina yönelik kullanict tarafindan çalistinilan bir baglanti ile islevsel olarak bagiroian bir itme çubugunu veya pistonu içerebiiir.

Mevcut bulusun bir baska düzenlemesi, biyobozunur intraoküler bir implantjbir hastanm gözüne uygulamaya yönelik bir aparattl, bu aparat, burada açtklananlardan herhangi birine göre intraoküler bir implant: uzun bir gövdeyi ve gövdeden boylamasma uzanan bir kanülü içerir, kanül, proksimal bir uca ve distal sivri bir uca sahiptir ve bunlarIi içinden uzanan bir lümene sahiptir, bu lümen, implantln takilmas na ve implantln Iümen araciligiyla hastanin gözüne çevrilmesine izin vermeye yeterli olan bir iç çapa sahiptir. Kanül, 25 gauge, 26 esdeger iç ve dis çaplara sahip olacak sekilde açiklanin. Igne ayrica, ince duvarlEveya ultra ince duvarlEbir igne olabilir.

Mevcut tarifname aynEizamanda, prostamidin terapötik olarak etkili bir miktarnj bir göze en az 60 gün (iki ay) boyunca salacak olan prostamid içeren biyobozunur intraoküler bir implantn yapmn yöntemlerini saglar. Yöntem genel olarak, bilesenlerin bir kombinasyonunu olusturmak üzere bir prostamid, en az üç biyobozunur polimer ve istege baglü olarak polietilen glikolü ri kombine edilmesi, karStIJInS bir karSBij olusturmak üzere kombinasyonun karistlr'ilmasl, karlstinilmls' kariSlmini s ti'lmasi,i akabinde bir filament olusturmak üzere isitiilan karisimin ekstrüde edilmesi ve bir hasta gözünün oküler bir bölgesine yerlestirlmeye uygun bir implanti olusturmak üzere filamentin kesilmesini içerir. Örnegin implant, hastanin gözünün ön kamarasTta veya camsEcismine yerlestirilmeye uygun bir uzunlukta kesilebilir (boyutland Eßbilir).

Bilesenlerden her biri, kuru tozlar veya kuru kat]1ar olarak kombine edilebilir.

Karßtîma adEnEbu nedenle, kuru toz karStEma islemini içerebilir. Biyobozunur en az üç polimer, poli(D,L-laktid) (PLA) polimers ve poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA) polimerlerden olusan gruptan seçilebilir. Örnegin biyobozunur en az üç polimer, birbirlerinden tekrarlama birimleri, içsel viskoziteleri ve/veya uç gruplar: bakimindan farkl lik gösteren birinci, ikinci ve üçüncü biyobozunur polimerlerden olusabilir. Bazi durumlarda biyobozunur en az üç polimer, birbirinden farkli olan birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü biyobozunur polimerlerden olusabilir. Birinci, ikinci, üçüncü ve istege baglîolarak dördüncü biyobozunur polimerler, asit uçlu ve ester uçlu PLA ve PLGA polimerlerden seçilebilir. Örnegin yukarda açtklanan yönteme göre implantlarüyapmak amacßila kullanman birinci, ikinci, üçüncü ve istege baglüolarak dördüncü biyobozunur polimerler, RESOMER® ve RG8588'den olusan gruptan seçilebilir, burada RG502, bir ester uç grubuna laktidzglikolid oran nia sahip poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid)'dir, RGSOZH, asit uç laktid:glikolid oran na sahip poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid)'dir ve RG7558, 0.50-0.7O dI/g'lik içsel viskoziteye ve yaklasik 75:25 olan bir D,L-Iaktidzglikolid oranina sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid)'dir. Bir düzenlemede polietilen glikol, polietilen glikol .

Dolayßgila bir düzenleme, biyobozunur intraoküler bir implantîi yapBiIJia yönelik olarak bir prostamidin a) 025-035 dl/g'lik içsel viskoziteye sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid), b) 0.16-0.24 dI/g”lik içsel viskoziteye sahip asit uçlu bir D,L-Iaktid ila glikolid molar oranîta sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid-ko- glikolid) ve polietilen glikol 3350 ile karßtîttmasmü bir filament olusturmak üzere karisim ni ekstrüde edilmesini, akabinde filamentin, böylelikle intraoküler bir implant olusturmak üzere gözün ön kamarasima veya cams lcismine yerlestirilmeye uygun uzunlukta kesilmesini içeren bir yöntemdir, burada prostamid, implantiTl agîlikça yaklask %2075ini olusturur, ester uçlu poli(D,L- laktid), implantiîii agmlkça yaklasik %20'sini olusturur, asit uçlu poli(D,L-Iaktid), implantm agiltkça yaklask %15`ini olusturur, ester uçlu poli(D,L-laktid-ko- glikolid), implantn agEIRça yaklastlî %40'müolusturur ve polietilen glikol 3350, implantm yaklastk %5'ini olusturur.

Bir diger düzenleme, yukarmla açlilanan yöntemlerden herhangi biri ile yapIan biyobozunur intraoküler bir implanttin.

Aksi belirtilmedikçe burada verilen PLA ve PLGA polimerlere yönelik içsel viskozite, 25°C'de kloroform içindeki %01 polimer solüsyonu için ölçülür.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, implantD 37°C'de 0.01 M fosfat tamponlu salin (pH 7.4) içine yerlestirilmesinden sonra bimatoprostun zaman içinde Formülasyona 1 veya Formülasyona 2 (bakim Tablo 1) sahip ekstrüde bir implanttan in vitro kümülatif salim mi I(implanta yüklenen toplam bimatoprost miktar nijri yüzdesi olarak) gösterir. Her veri noktasi,i3 ila 4 kopyal numunelerin ortalamasini temsil eder. Bu çal smadaki implantlardan her biri yaklasik 50 ug agiriligindadiri ve yaklasik 1.05 mm'lik bir uzunluga ve yaklasik 200 um'lik bir çapa sahiptir.

Sekil 2A ve B, 37°C'de 0.01 M fosfat tamponlu salin (pH 7.4) içinde Formülasyona 1 veya Formülasyona 2 sahip ekstrüde bir implantiî'i çapEve uzunlugunda zaman içinde meydana gelen degisikligi (yani sisme) gösterir.

Implantlari baslangß agilgü yaklask 50 ug*dir ve bu çalSmalardaki implantlarm baslangm uzunlugu ve çapü smasßila yaklasik 1.05 mm ve yaklask 200 um'dir.

Sekil 3, implantlarîii 37°C'de fosfat tamponlu salin (pH 7.4) içine yerlestirilmesinden sonra Formülasyona 1 veya Formülasyona 2 sahip ekstrüde implantlarin zaman içinde in vitro sismesini ve parçalanmasini igösterir. Implant görüntüleri, çesitli zaman noktalarinda 150X büyütmede kaydedilmistir ve uzunluklar ve çaplar ölçülmüstür. Her implant baslangiçta 1.05 mm uzunlukta ve 200 um çapmdadî ve her implantIi baslanggtaki toplam agîilgjyaklask 50 Sekil 4, bimatoprost içeren bir implantmi intrakameral enjeksiyonu sonrasîiida köpek gözünde IOP'deki azalmangösterir.

Sekil 5, bimatoprost içeren bir implantin intrakameral enjeksiyonu sonras nda köpek gözünde gözbebegi çapindaki degisikligi gösterir.

Sekil 6, ön kamaraya bimatoprost içeren ekstrüde bir implantn takilmasindan sonra bir gözde ortalama kornea endotelyal hücre yogunlugundaki degisikligi gösterir. Bir implant, Gruplar 2, 3, 4 ve 5'te her köpegin sag gözüne yerlestirilmistir. Her implant, parantezlerde gösterildigi üzere Formülasyon 1 ve , 30, 40 veya 50 ug bimatoprost içerir. Enjekte edilen implantIJi toplam agîlgÇ her implantiît agmlüiça yaklasE %20 bimatoprost içermesi nedeniyle (bakmâ Tablo 1'deki Formülasyon 1) bimatoprost agmltgmmi yaklasüî 5 katEI (5X). Buna bagli olarak Gruplar 2, 3, 4 ve 5'teki hayvanlara s riasiyla yaklas R dozlamadan itibaren geçen süreyi gösterir.

Sekil 7, memeli gözünün enine kesitini gösterir.

DETAYLI AÇIKLAMA Tanmnlar Bu tarifnamenin amaçlarma yönelik olarak kelime içerigi farkljbir anlamjifade etmedikçe bu bölümde tanînlanan asagîlaki terimler kullanJInStE Terimler Burada kullanildigi iüzere “intraoküler implant” ve “intraoküler ilaç uygulama sistemi”, göze yerlestirilecek sekilde yaoWandiTWan, boyutlandîlan veya konfigüre edilen ve ilacm terapötik bir seviyesini göze uygulayabilen bir cihaza veya elemana refere eder. Mevcut tarifname ile uyumlu intraoküler implantlar ve ilaç uygulama sistemleri genel olarak gözün fizyolojik kosullarü ile biyo- uyumludur ve advers yan etkilere veya immünolojik reaksiyona neden olmaz. implantlar tercihen tamamen biyobozunurdur. Intraoküler implantlar bir göze, gözün görüsü bozulmadan yerlestirilebilir. Smllayîcü olmayan örnekler, biyobozunur polimer bir matriksi ve bimatoprost gibi polimer matriks ile iliskili aktif bir ajan i içeren ve ön kamara gibi gözün oküler bir bölgesine yeriestiriimeye uygun bir uzunluga ve çapa sahip ekstrüde filamentleri veya çubuklarüçerir. yapüandîitan, boyutlandlüan veya konfigüre edilen intraoküler bir implantti.

Gözün ön kamarasü gözün içinde iris ile en iç kornea yüzeyi (kornea endotelyumu) arasmda süt ile dolu bosluga refere eder. Intrakameral bir implant tercihen, kornea endotelyumu ile temas etmeden ve böylelikle kornea travmasi, inflamasyonu veya ödemi veya iris hasar riia neden olmadan irisin ön yüzeyi ile korneanin arka yüzeyinin baglantisi olan ön kamara aç 3 nia uyacakt n. boyutlandiriian intraoküler bir implantt n.

Burada kullanildgü üzere “biyobozunur polimer matriks ile Iliskili”, bununla karßtiîil'mß, bunun içinde dagEtElmS, buna baglanmß, bunu kaplayan veya çevreleyen anlamlarlidan herhangi birini ifade edebilir. Genellikle prostamid, polimer matriks ile kovalent olmayan bir sekilde iliskilidir ve matriks içinde ve/veya boyunca dag [tmz Burada kullanildigi iüzere “oküler bölge” veya “oküler alan”, gözün ön ve arka segmenti de dahil göz yuvarinin herhangi bir bölgesine refere eder ve genel olarak bunlarla sininli i olmamak üzere göz yuvarimda bulunan her türlü fonksiyonel (örnegin görme için) veya yastal dokulariîveya göz yuvarTiiTt iç kßmm: veya dß ksmnü kßmen veya tamamen kaplayan dokularü veya hücresel katmanlarü içerir. Gözdeki oküler bölgelerin spesifik örnekleri, ön kamara, arka kamara, vitreus boslugu, camsj cisim, koroid, suprakoroidal bosluk, konjunktiva, subkonjunktival bosluk, sub-tenon bosluk, episkleral bosluk, intrakorneal bosluk, epikorneal bosluk, sklera, pars plana, cerrahi olarak indüklenmis avasküler bölgeler, maküla ve retinayüçerir.

Burada kullan ldigi iüzere “oküler durum", gözü veya gözün k simlar ndan veya bölgelerinden birini etkileyen veya tutan bir hastalik, rahatsizlik veya tibbi bir durumdur. Oküler bir durum, ön veya arka oküler durum olarak sTiiTland mlabilir.

Genel olarak göz, göz yuvarmEve göz yuvarmEolusturan dokularüve sîlüîarü perioküler kaslarE(0blik ve rektus karlarEgibi) ve göz yuvarEiçinde veya buna bitisik olan optik sinirin bir kâmhjiçerir. Bu tarifname kapsammdaki oküler durumun örnekleri, yüksek intraoküler basEiiç, oküler hipertansiyon ve glokomu içerir. Bir hastadaki glokom ayrßa, açk açmglokom veya açjkapanmasj glokomu olarak smmandîüabilir. Bir hastaya spesifik olarak primer açÜ: aÇJD glokom tanisi konulabilir. Ön oküler durum, perioküler kas, göz kapagi iveya lens kapsülü veya siliyer kaslarin ön ila arka duvar mda bulunan göz yuvar idokusu veya sivisi gibi ön (yani, gözün ön kismi) oküler bölge veya alan ietkileyen veya bunu içeren bir hastalik, rahatsültk veya durumdur. Dolaysgila anterior oküler durum ilk olarak, konjunktiva, kornea, ön kamara, iris, kirpiksi cisim, arka kamara, lens veya lens kapsülü ve anterior oküler bölgeyi veya alaanaskülarize veya inerve eden kan damarlarEve siniri etkiler veya bunlarüiçerir. Glokom aynüzamanda, glokom tedavisinin klinik amacmm, gözün ön kamaraslidaki aköz sm: hipertansiyonunun azaltüîmasü (yani, intraoküler basmcm azaltImasDi olabildiginden anterior oküler durum olarak da kabul edilebilir.

Posterior oküler durum çogunlukla, koroid veya sklera (lens kapsülünün arka duvarindan geçen bir düzleme göre posterior konumda), vitröz, vitreus boslugu, retina, optik sinir (yani optik disk) ve posterior oküler bölge veya alan i vaskülarize veya inerve eden kan damarlarFlve sinirler gibi posterior oküler bir bölge veya alanEetkileyen veya içeren bir hastalE, rahatsâlk veya durumdur.

Glokom ayn: zamanda, terapötik amacm, retina hücreleri veya Optik sinir hücrelerinde hasar veya kaym nedeniyle görme kaybDIji ortaya çkmashj önlemek veya azaltmak (yani nörolojik koruma) oldugundan posterior oküler bir Intraoküler bas niç, gözdeki sivi bas nic na refere eder ve göz s vis lsalg Ianma ve disari iat Ima oranindaki fark ile belirlenir. Salgilanan göz s v 3 mm yaklas I( yüksek intraoküler basmca neden olabilir. Normal tansiyonlu (yani normotansif) glokomu olan bazEpopülasyonlar veya hasta gruplar: yaklastk 11 ila 21 mm Hg olan IOP degerine sahip olabilir. Yüksek oküler basmc: veya oküler hipertansiyonu olan bazEhasta gruplarjveya hastalar, tonometre ile ölçüldügü üzere 20 veya 21 mm Hg'den daha büyük lOP degerlerine sahip olabilir. Mevcut tarifname implantlarliîi, normotansif ve hipertansif glokom hastalarnda intraoküler basmcEazaltabilmesi beklenir. parçalanan bir polimere veya intraoküler implanta refere eder ve burada polimer veya implantin zaman içindeki erozyonu, terapötik ajanin saliml ile ayn ianda veya sonrasinda meydana gelir. “Biyobozunur” ve “biyoas riilrl* terimleri esdegerdir ve burada birbirinin yerine kullan]}abilir. Biyobozunur bir polimer, bir homopolimer, kopolimer veya ikiden fazla farklE polimerik birim içeren bir polimer olabilir. Bu tarifname kapsamlidaki biyobozunur polimerleirn örnekleri, poli(D,L-Iaktid) polimerler ve poli(D,L-laktid-ko-glikolid) kopolimerleridir.

Burada kullanldgüüzere “tedavi etmek , tedavi etme" veya “tedavi" terimleri, oküler bir durum, oküler yaralanma veya hasarîii azaltttmasma veya iyilestirilmesine veya önlenmesine veya yaralanmß veya hasar görmüs oküler dokunun iyilesmesinin desteklenmesine refere eder. Tedavi, oküler durumun en az bir belirtisinin veya semptomunun veya oküler durum ile iliskili risk faktörünün azaltilmasinda etkili olabilir.

Burada kullanÜDEgEüzere “terapötik olarak etkili miktar” terimi, göz veya göz bölgesinde önemli olumsuz veya advers yan etkilere neden olmadan oküler bir durumun tedavi edilmesi veya oküler yaralanma veya hasarmi azaltü'masEveya önlenmesi için gerekli olan ajan seviyesine veya miktarDa refere eder. olarak aktif ajan”, uygulandigi hastada terapötik bir etki olusturan ve hastadaki oküler durumun tedavisi için kullan labilen kimyasal bilesige refere eder. Mevcut bulus baglamlnida terapötik olarak aktif bir ajan veya terapötik ajanlni bir örnegi, bimatoprosttur. Tercih edilen düzenlemelerde terapötik etki, bilesigin bir göze uygulanmasDve intraoküler baslicli uygulama sonrasmda düsüp düsmediginin degerlendirilmesi yoluyla tan mnlanabilen intraoküler basncE (IOP) düsürücü etkidir.

Aksi belirtilmedikçe bir “hasta”, oküler duruma yönelik tedaviye ihtiyaç duyan bir insan özne veya insan dSîrnemeliye refere eder. Örnegin bir hasta ayria insan hasta olarak siniflandlrilabilir. “Memeli” terimi, insan hastalar Ive insan disi memelileri içerir. Halihazlrda aç klanan yöntemlerden herhangi birine yönelik özneler olabilen insan disi imemelilerin sinlrlayici olmayan örnekleri, atlar, köpekler, maymunlar, domuzlar, tavsanlar ve benzerlerini içerebilir. anlam ma gelir. Biyouyumlu implantlar ve polimerler, aza veya sm] toksik etkiler olusturur, zararljdegildir veya canlEdoku ile fizyolojik olarak reaktif degildir ve immünolojik bir reaksiyona neden olmaz. veya zaman içinde in vitro olarak spesifik bir salim ortamina salinan aktif bir ajanin (bimatoprost gibi) kümülatif toplam yüzdesi anlam na gelir.

Bir implanta iliskin olarak “oküler bir bölgeye (veya içine) eklenme, implantasyon veya yerlesim için uygun olan (veya konfigüre edilen) veya boyutlandîttan ifadesi, implantli implante edildigi veya yerlestirildigi hastanm var olan görmesini fiziksel olarak bozmadan veya asIEidoku hasarha neden olmadan göze eklenebilecek, implante edilebilecek veya yerlestirilebilecek sekilde boyuta (boyutlara) sahip bir implant anlamma gelir.

Açiklama Halihazirda aç klanan intraoküler implantlar, yüksek intraoküler basinç ile iliskili oküler bir durum da dahil bir hastanm gözündeki oküler bir durumun tedavi edilmesinde ve daha spesifik olarak glokomun en az bir belirtisinin veya semptomunun veya risk faktörünün azalttimasmida etkili olabilir. Yöntem genel olarak, oküler durumdan etkilenen hastanm gözlerindeki oküler bir bölgeye biyobozunur intraoküler bir implantin yerlestirilmesini içerir. Bir düzenleme, yüksek intraoküler basmç, oküler hipertansiyon veya glokomdan sikayet eden bir hastada intraoküler basîjicli azaltmnasîiia yönelik olarak, böylelikle gözdeki intraoküler basinci i azaltmak amaciyla bu bulusa göre prostamid içeren biyobozunur intraoküler bir implantin hastanin gözüne yerlestirilmesini içeren bir yöntemdir. Bimatoprost gibi bir prostamidin, burada açiklanan prostamid içeren intraoküler implantlar n bir veya birkaç n n kullanilmasi yoluyla göze kontrollü ve sürekli uygulamasi,i glokom veya oküler hipertansiyondan sikayet eden bir hastada intraoküler basmcm, implantli göze yerlestirilmesinden sonra 4, 5 veya 6 ay veya daha fazla süre olmak üzere uzun bir süre azalttlmasjyoluyla glokom tedavisini gelistirebilir. Mevcut tarifnamedeki bir veya iki implantii bir hastann gözüne enjeksiyonu muhtemelen, gözdeki intraoküler basnçtaki (IOP) günlük dalgalanmayü bir göze günde bir kez topikal bimatoprost uygulamasjile tedavi edilen bir gözdeki günlük dalgalanma ile karshstjmgîiida yaklastk iki ay veya daha uzun süre azaltabilir.

Yukarida aç'kland g iüzere implantlar, bir prostamid ve prostamidi 60 gün veya daha uzun bir süre olmak üzere uzun bir zaman periyodu boyunca salacak sekilde formüle edilen biyobozunur polimer bir matriksi içerir veya bunlardan olusur. PEG 3350 gibi polietilen glikol istege bagli'olarak implanta eklenebilir.

Prostamid, Formüle (l) sahip bir bilesigi içerebilir. Tercih edilen bir düzenlemede prostamid, bimatoprosttur. intraoküler implantlar, terapötik olarak etkili bir miktardaki prostamidi direkt olarak gözün oküler bir bölgesine, tercihen ön kamarasîiia 2-4 ay veya daha uzun bir süre boyunca saglamayj hedefler. DolayBglla implantîii tek bir uygulamasi ile terapötik olarak etkili bir miktardaki prostamid, gerekli oldugu bölgede mevcut olacaktin ve hastan rii tekrarli Enjeksiyonlara veya kendi kendine uygulanabilen göz damlalari durumunda günlük dozlama yüküne tabi tutulmas i yerine uzun bir zaman periyodu boyunca muhafaza edilecektir.

Implant monolitik olabilir, yani, aktif ajan (örnegin bimat0prost), polimerik matriks boyunca homojen olarak dagmühbilir. Alternatif olarak aktif ajan, polimer matrikste homojen olmayan bir yapIa dagIJIabilir. Örnegin bir implant, implantm ikinci kßm na göre prostamid bilesiginin daha fazla konsantrasyonuna sahip bir kßmüçerebilir.

Mevcut bulus kapsamindaki intraoküler implantini (yani, ilaç uygulama sistemi) bir örnegi, gözün ön kamarasinia implante edilecek sekilde boyutland nilms ekstrüde biyobozunur intraoküler bir implantt ri, bu implant, agirlikça %20 (w/w) viskoziteye sahip ester uçlu poli(D,L-laktid) polimer olan R203S, agîltkça %15 0.16- polimer olan olan RG7528 içerir veya bunlardan olusur, burada her polimerin içsel viskozitesi, 25°C'de kloroform içindeki %0.1 w/v solüsyon için ölçülür. Implant, göze terapötik olarak etkili bir miktardaki bimatoprost salEnnDiki ay veya daha uzun bir süre boyunca sürdürebilir.

Bazi düzenlemelerde intraoküler implant, gözün ön kamarasima yerlesim (yani intrakameral uygulama) için boyutlandiTiiiiT ve formüle edilir. Gözün ön kamarasiîia yerlesim için boyutlandiîitan ve terapötik olarak etkili bir miktardaki bimatoprostu memeli gözüne bu tarifnameye göre uzun bir süre boyunca uygulayabilen bir implant genel olarak toplam agElEk bakînmdan 20 pg ila 200 ug, uzunluk bakmndan 0.5 ila yaklasik 3.0 mm ve çap bakînmidan 0.1 ila 0.5 mm'dir (veya silindirik olmayan implantlar için uygun olabildigi üzere diger en küçük boyut). Baz: düzenlemelerde ön kamaraya yerlestirilecek sekilde boyutlandlrllan bir implant (intrakameral bir implant), yaklas I( 30 ila yaklas'k 150 pg aginliginida olabilir (bu nedenle bu miktarda toplam ag nliga sahiptir) ve yaklasik 6 ug ila yaklasik 30 pg bimatoprost veya baska bir prostamid içerebilir.

Tercih edilen bir düzenlemede intrakameral implant, 30 ila 150 pg olan toplam uzunlugundadm. Daha çok tercih edilen bir düzenlemede bu tarifnameye göre biyobozunur intrakameral implant, 30 pg ila 100 pg olan toplam agElEga sahiptir düzenlemelerde implant, yaklastk 150 ila yaklasik 300 pm çapmda veya genisliginde, yaklasik 1.0 mm ila yaklasik 2.5 mm uzunlugunda ve yaklastR 30 pg ila yaklas lt 100 pg toplam agirligindadiri. Baz idüzenlemelerde implant, 150 ila yaklasik 300 pm çapinda veya genisliginde, 1.0 mm ila 2.5 mm uzunlugunda ve 30 iJg ila 75 pg veya 30 ila 90 pg toplam agirligindadir. Implant, ekstrüde bir implant olabilir (yani implant, ekstrüzyon prosesi ile üretilebilir). Baz i düzenlemelerde implant, ekstrüzyon prosesi ile olusturulur ve 150 ila 300 pm toplam ag IlEgmdadE. olmayan örnekler, yaklasik 6 pg, 10 pg, 15 pg veya 20 pg (±%5) bimatoprost agEligEia sahip ekstrüde implantlarEiçerir. Belirli formlarda ekstrüde implant, yaklasik 200 um veya 250 um (±%5) çapina (göze veya baska bir likit veya sivi' i ortama yerlestirilmeden önce) ve yaklasik 2.3 mm, 1.5 mm veya 1.0 mm (±%5) uzunluguna sahip olabilir. Tercihen implant, göze 27, 28 veya 30 gauge ultra ince duvarliîbir igne araciiig _yla takilabilir ve enjekte edilebilir. Bunlar gibi küçük çapIEigneler, implantlarii gözün ön kamarasiia uygulama için istenebilir.

Burada açiklanan belirli boyuta sahip implantlar, kornea travmasna (örnegin ödem) neden olmadan ve irise hasar vermeden gözün ön kamara açßma yerlesmeye iliskin ek bir avantaja sahip olabilir. Bir düzenlemede intrakameral implant, yaklasÜg 200 um ila yaklasük 300 um çapmda ve yaklasük 1.0 ila yaklasik 2.3 mm uzunlugundadm. Bu tarifnameye göre ve yukardaki düzenlemelerden herhangi birine göre bir gözün ön kamarasina yerlestirilecek sekilde boyutlandiriilan bir implant, %20 (w/w) bimatoprost, %20 (w/w) R203S, 3350 içerebilir. implantlar, gözün ön kamarasma yerlestirildikten sonra kornea endotelyumu ile temasü önlemek amacßila (yani böylece implant, kornea endotelyumu ile temas etmez) bu tarifname ile uyumlu olarak ön kamaraya yerlesim için boyutlandiîm ve formüle edilir. Kornea endotelyumu ile temas, kornea endotelyal hücrelerin kaybE(y0gunluk azalmasi) ve kornea ödeminin baslamasEile sonuçlanabilir. Bu tür advers etkilere yönelik riskler genel olarak, artan implant boyutu ile artar. Daha büyük implantlar ile örnegin Schwalbe çizgisine anterior olan endotelyuma dokunularak kornea endotelyumu ile temas Bir düzenleme, gözün ön kamarasina yerlestirilecek sekilde boyutlandirilan bu tarifnameye göre ekstrüde biyobozunur intraoküler bir implanttin, böylelikle toplam agEIigmdadE. Bir baska düzenleme, gözün ön kamaraSIiia yerlestirilecek sekilde boyutland Han bu tarifnameye göre ekstrüde biyobozunur ila 75 ug toplam agiligmidadmlki düzenlemeden birine göre implant genellikle, i) ester uçlu poli(D,L-Iaktid), ii) asit uçlu poli(D,L-laktid) ve iii) yaklasik 75:25 olan D,L-Iaktid:glikolid oran Da ve 0.16-0.24 dI/g”lik içsel viskoziteye sahip ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glikolid) içeren veya bunlardan olusan biyobozunur polimer bir matriks ile iliskili aktif ajan olarak agirlikça %20 bimatoprost içerecektir, burada içsel viskozite, 25°C'de kloroform içinde %O.1 polimer solüsyonu için ölçülür.

Daha spesifik bir düzenlemede ester uçlu poli(D,L-Iaktid), 0.25-0.35 dI/g”lik içsel viskoziteye sahiptir ve asit uçlu poli(D,L-laktid), O.16-0.24 dl/gtlik içsel viskoziteye sahiptir. mm ila 3 mm arasîlida ve boylarüö ila 10 mm araslîida olan nispeten daha büyük implantlarEbarhdBabilir. istenmesi halinde ön kamaraya yerlestirilecek sekilde boyutlandnlms bir implant aynllzamanda, gözün camsl cismine yerlesim için kullanilabilir.

Implantm boyutu ve geometrisi aynHzamanda, saIFm oranm tedavi süresi ve implantasyon bölgesindeki ilaç konsantrasyonunu kontrol etmek amacyla kullanttabilir. Daha büyük implantlar, oransal olarak daha fazla olan bir dozu uygulayabilir ancak yüzey ila kütle oranIia baglüolarak daha yavas bir salIh oranma sahip olabilir. Implantm belirli boyutu ve sekli, implantasyon bölgesine uyacak sekilde seçilir ve aynEzamanda implantîji göze enjekte edilmesi için kullanElan igne ile uyumlu olabilir.

Bu bulusun implantlari,i çubuk, levha, film, pul veya slklstinilmls tablet de dahil çesitli sekillerde üretilebilir ancak tercihen, ekstrüde bir çubuk formundad n.

Ekstrüde bir çubuk, sekil bakimindan silindirik olabilir veya silindirik olmayabilir.

Implantlar monolitik olabilir yani, polimerik matrikste homojen olarak dag Im 3. aktif ajana veya ajanlara sahip olabilir.

Bu tarifnameye göre bir implant istendigi üzere, implantm kullanmn ömrü boyunca implanttan büyük ölçüde sabit oranda prostamid sallInEsaglayabilir. Örnegin prostamidin, ilaç yükünün %80-100'ü salnana kadar günde 0.01 pg ile 2 ug arasîjidaki bir miktarda salnmasj istenebilir. Ancak sallIin oran] biyobozunur polimer matriksin formülasyonuna baglEolarak arts veya düsüs seklinde degisebilir. Ayrßa prostamid bileseninin saIEn profili, bir veya birkaç lineer kismi içerebilir.

Bir hastan ni gözündeki intraoküler basincini azalt lmasiriia yönelik bimatoprostun terapötik olarak etkili miktari-,i gözde yaklask 50 ila 500 ng/gün bimatoprost saliî'n oranmia karsilik gelebilir. Örnegin toplam agllgüyaklastk 25 ug olan ve agîlikça yaklastk %20 bimatoprost (yani yaklask 5 ug bimatoprost) içeren Formülasyona 2 göre bir implant (Tablo 1), göze yerlestirilmesinden sonra günde yaklastR 50 ng bimatoprost salabilir. Toplam ag EIEgEyaklasüî 250 pg olan ve yaklasEK 50 ug bimatoprost içeren Formülasyon 2 implant] göze yerlestirilmesinden sonra günde yaklasm 500 ng bimatoprost salabilir.

Biyobozunur polimer matriksten prostamid salimi,i polimerden difüzyon, polimerin parçalanmasi ile/veya polimerin erozyonu veya parçalanmasi da dahil birkaç prosesin bir fonksiyonu olabilir. Implanttan aktif ajanTii salmn kinetiklerini etkileyen bazE faktörler, implantn boyutu ve sekli, aktif ajan partiküllerinin boyutu, aktif ajani çözünürlügü, aktif ajani-ji polimerlere oranj üretim yöntemi, açtkta kalan yüzey alanEve polimerlerin erozyon oranmEiçerebilir. Örnegin polimerler, hidroliz (diger mekanizmalar arasmidan) ile parçalanabilir ve bu nedenle implant tarafindan su almnmiüarttîlan implant bilesimindeki herhangi bir degisiklik, muhtemelen hidroliz oranmiü arttîiacakti, böylelikle polimer parçalanma ve erozyon oran. Iartar ve bu sekilde aktif ajan salimi Iartar.

Polimerin biyobozunmasiniin ve bu nedenle implantini uzat lmis salim profilinin kontrol edilmesi ile esit oranda önemli olan, implantta kullanilan polimerik bilesimin nispi ortalama molekül ag ril g d ri. Ayni iveya farkli polimerlerin farki i molekül agirliklari, salim profilini modüle etmek amaciyla implanta eklenebilir.

Burada açRlanan implantlarli saliî'n kinetikleri, kßmen implantlarm yüzey alanma bagljolabilir. Daha genis bir yüzey alan: oküler smüiçin daha fazla polimer ve aktif ajan açga çügarabilir ve polimer matriksin erozyonunun ve süt: içinde aktif ajan partiküllerinin çözünmesinin daha hiîlüolmasiîia neden olabilir.

Bu nedenle implantmi boyutu ve sekli aynüzamanda, saliIn oranü tedavi süresi ve implantasyon bölgesindeki aktif ajan konsantrasyonunu kontrol etmek amacg/la kullanIabilir. Burada açtklandEgDüzere intraoküler implant matriksi, bimatoprost veya baska bir prostamid miktarinin göze implantasyon sonras iki ay boyunca salinmasinl sürdürmede etkili bir oranda parçalanabilir.

Bimatoprost gibi aktif bir ajann bir implanttan saIlTn orani? çesitli yöntemler ile ampirik olarak belirlenebilir. Çözünme veya saliIin testine yönelik USP onayIEbir yöntem, saIIh oranmEölçmek amacýla kullanttabilir (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). Örnegin sonsuz batma yöntemi kullanEarak tartEtmS bir ilaç uygulama sistemi numunesi (örnegin implant), su (veya fosfat tamponlu salin gibi diger uygun salih ortamL) içinde %09 NaCI içeren bir solüsyonun ölçülmüs bir hacmine eklenir, bu solüsyon hacmi, saliIn sonraslidaki ilaç konsantrasyonu 37°C”de muhafaza edilir ve ilaç salimini isaglamak üzere yavasça karistiriiliri.

Zamanin bir fonksiyonu olarak ortama salinan ilaç miktari, spektrofotometrik olarak, HPLC, kütle spektroskopisi ve benzeri olmak üzere teknikte bilinen çesitli yöntemler ile ölçülebilir.

Burada açtklanan intraoküler implantlar, poli(D,L-laktid) (PLA) polimerler ve poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA) polimerlerden olusan gruptan seçilen en az üç farkljbiyobozunur polimer karSînîijiçerir. Üç polimer arasmdaki farklar, uç grup, içsel viskozite veya tekrarlama birimi veya bunlarm herhangi bir kombinasyona göre olabilir.

Poli (D,L-laktid) veya PLA, CAS Numarasi i26680-10-4 ile tanimlanabilir ve asagidaki formül ile temsil edilebilir: tanimlanabilir ve asagidaki formül ile temsil edilebilir: Dolayiîsßila poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid), D,L-Iaktid tekrar birimlerinin (x) bir veya birkaç blogunu ve glikolid tekrar birimlerinin (y) bir veya birkaç blogunu içerir, burada ilgili bloklarm boyutu ve sayßjdegisebilir. Poli(laktid-k0-glikolid) (PLGA) kopolimerindeki her tekrar biriminin molar yüzdesi bagimsiz olarak %0-100, düzenlemelerde D,L-Iaktid, molar bazda PLGA polimerin yaklasik %50'si ile yaklasik %85? olabilir. Polimer dengesi esas olarak glikolid tekrar birimleri olabilir. Örnegin glikolid, molar bazda PLGA polimerin yaklask %15'i ila yaklastk %50'si olabilir.

Daha spesifik olarak bu tarifnameye göre intraoküler bir implanta eklenen en az üç farklEbiyobozunur polimer bagiîinsü olarak asagdakilerden olusan gruptan seçilir: a) asit uç grubuna ve 25°C'de kloroform içindeki %0.1 solüsyon için ölçüldügü üzere 0.16-024 dI/g'lik içsel viskoziteye sahip poli(D,L- laktid) (örnegin R202H gibi); b) ester uç grubuna ve 25°C'de kloroform içindeki %0.1 solüsyon için ölçüldügü üzere 0.25-0.35 dI/g'lik içsel viskoziteye sahip poli(D,L- laktid) (örnegin RZOSS gibi); o) asit uç grubu, 0.16-024 dl/g'lik içsel viskozite (25°C'de kloroform içindeki %0.1 solüsyon için ölçüldügü üzere) ve yaklasER 50:50 olan bir D,L-laktidzglikolid molar oranIJia sahip poli(D,L-laktid-k0-glikolid) (örnegin RG502H gibi); d) ester uç grubu, 016-024 dl/g'lik içsel viskozite (25°C'de kloroform içindeki %01 solüsyon için ölçüldügü üzere) ve yaklasik 50:50 olan D,L-Iaktid:glikolid molar oranma sahip poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (örnegin RG502 gibi); e) ester uç grubu, 016-024 dI/g*lik içsel viskozite (25°C'de kloroform içindeki %01 solüsyon için ölçüldügü üzere) ve yaklasEE 75:25 olan D,L-Iaktidzglikolid molar oranmia sahip poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (örnegin RG7528 gibi); f) ester uç grubu, 050-070 dl/g'lik içsel viskozite (25°C'de kloroform içindeki %01 solüsyon için ölçüldügü üzere) ve yaklasik 75:25 olan D,L-Iaktidzglikolid molar oranlnia sahip poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (örnegin RG755S gibi); ve g) ester uç grubu, 1.3-1.7 dI/g'lik içsel viskozite (25°C'de kloroform içindeki %01 solüsyon için ölçüldügü üzere) ve yaklastk 85:15 olan D,L-Iaktidzglikolid molar oranmia sahip poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (örnegin RG8588 gibi).

Aksi belirtilmedikçe bu tarifnamede refere edilen PLA ve PLGA polimerlerin içsel viskozitelerii 25°C'de kloroform (CHCI3) içindeki %01 (w/v) polimer solüsyonu için belirlenir. RESOMER® Biyobozunur Polimerler R2038, R202H, Evonik Industries, AG, Almanya (Evonik Rohm Pharma GmbH) ve Sigma- Aldrich gibi kaynaklardan ticari olarak temin edilebilir.

Bimatoprost ve en az üç farkljbiyobozunur polimere ek olarak bu tarifnameye göre bainmplantlar ayrna, 300 Da ila 20,000 Da olan molekül agjltgna sahip polietilen glikol içerir. Örnegin bir implant, polietilen glikol veya alternatif olarak polietilen glikol içerebilir.

Implantm prostamid bileseni, parçacERIJ veya toz formunda olabilir ve biyobozunur polimer matriks taraf nidan tutulabilir, bunun içine gömülebilir veya tamaminda homojen veya homojen olmayan bir sekilde dagitilabilir. Halihaz rda açiklanan implantlarda prostamid genellikle, agirlik ila agirlik (w/w) baz riida implantm yaklasik %20'sini olusturacaktFr. Diger bir deyisle prostamid, implantTii agîlikça yaklasim %20'sini olusturacaktî. Daha genel olarak prostamid, implantm agIIEça %18 ve %22'sini olusturabilir (yani, bu miktarlarda bulunabilir veya bu miktarlartolusturur).

Bimatoprost veya bir baska prostamide ek olarak burada açiklanan intraoküler implantlar ve diger ilaç uygulama sistemleri (örnegin mikrosferler) istege baglj olarak bir veya birkaç tamponlama ajani, koruyucu, antioksidan veya baska eksipiyanlari veya bunlarri kombinasyonlariniiiiçerebilir. Suda çözünebilen uygun tamponlama ajanlari,i sinirlama olmaksizin alkali ve toprak alkali karbonatlar, fosfatlar, bikarbonatlar, sitratlar, boratlar, asetatlar, süksinatlar ve benzerlerini örnegin sodyum fosfat, sitrat, borat, asetat, bikarbonat, karbonat ve benzerlerini içerir. Bu ajanlar avantajlEolarak, sistemin pH degerini 2 ila 9 arasmda ve daha çok tercih edildigi üzere 4 ila 8 arasnda tutmaya yetecek miktarlarda bulunur. Suda çözünebilen uygun koruyucular, sodyum bisülfit, sodyum bisülfat, sodyum tiyosülfat, askorbat, benzalkonyum klorid, klorobütanol, timerosal, fenilmerkürik asetat, fenilmerkürik borat, fenilmerkürik nitrat, parabenler, metilparaben, polivinil alkol, benzil alkol, feniletanol ve benzerlerini ve karisimlarini i içerir. Bu tamponlama ajanlari,i koruyucular, antioksidanlar ve diger eksipiyanlar, implantin ag nlikça %0.001 ila 10'u kadar olan miktarlarda bulunabilir.

Antioksidan ajanlarli örnekleri, askorbat, askorbik asit, alfa-tokoferol, mannitol, indirgenmis glutatyon, çesitli karotenoidler, sistein, ürik asit, taurin, tirozin, süperoksit dismutaz, Iutein, zeaksantin, kriptoksantin, astaksantin, Iikopen, N- asetilsistein, karnozin, gama-glutamilsistein, kersitin, Iaktoferrin, dihidrolipolik asit, sitrat, Ginkgo Biloba ekstraktEi çay katesinleri, yaban mersini ekstrakt] E vitamini veya E vitamini esterleri ve retinil palmitatüçerir.

Bu bulusa göre bir implant, tek aktif ajan olarak tek tip prostamid bilesigi (örnegin bimatoprost) içerebilir veya iki veya daha fazla prostamidin kombinasyonunu içerebilir.

Mevcut bulusun biyobozunur implantlariîi gama veya elektron demeti radyasyonu ile sterilize edilebilir ve gözün oküler bölgesine implantütakabilen igneli uygulama cihazlarüda dahil çesitli yöntemler ve cihazlar ile gözün ön kamarasma veya camsjcismine taklabilir veya yerlestirilebilir. Sterilizasyona yönelik radyasyonun etkili dozu yaklasik 20-30 kGy olabilir. Bir implantmi göze takilmasEiçin kullanilabilen bir cihazît bir örnegi, U.S. Patent Yaym No. 6,899,717'de açtklanE. Oküler aplikatör veya enjeksiyon cihazügenel olarak, uygun sekilde boyutlandirilmis bir igne içerecektir. Gözde travmayi minimize etmek amac yla daha küçük igneler (örnegin 25, 27, 28 veya 30 gauge igne) tercih edilir. Baz idüzenlemelerde elde tasinabilir bir aplikatör, 25-30 gauge paslanmaz çelik igne, kol, aktüatör ve implantTii cihazdan göze takilmasrnî desteklemek üzere bir piston veya itme çubugunu içerir. Bazüdüzenlemeler, örnegin gözün ön kamarasEi/eya camsEcismi gibi gözün oküler bir bölgesine iki implantiîi yerlestirilmesini içerir.

Glokomdan sikayet eden de dahil bir hastada hedeflenen terapötik etkiyi (örnegin intraoküler basliçta uzun süreli azalma) saglamak amacwla mevcut bulusa göre bir implant, gözün ön kamarasina yerlestirilebilir. Ön kamara, göz içinde iris ile en iç kornea yüzeyi (endotelyum) arasindaki bosluga refere eder.

Ancak dar bir ön kamara açisi iolan hastalar gibi baz ihastalarda implantni gözün camsi icismine yerlestirilmesi tercih edilebilir. Bir implanta yönelik diger olasi iokasyonlar, subkonjunktival bosluk, subtenon boslugu ve göz içinde irisin arkasEile vitrözün ön yüzü araslidaki bosluk olan arka kamarayjiçerir. Arka kamara, lens ile kornea, iris ve Iensi destekleyen ve intraoküler baslicj muhafaza eden göz siîißmiüüreten kirpiksi çtRDtiPar arasmdaki boslugu içerir.

Sekil 7 referans aliîtdtgmda gözün (100) bu ve diger oküler bölgeleri enine kesitte gösterilmektedir. Gözün (100) belirli bölgeleri, ön kamaray] (106) çevreleyen kornea (102) ve irisi (104) içerir. Irisin (104) arkasmda arka kamara (108) ve lens (110) bulunur. Ön kamara içinde ön kamara açßE(112) ve trabeküler ag (114) yer aIE. Aynüzamanda, kornea epitelyumu (118), sklera gösterilir. Gözün arka kamarasi, göz yuvarlnin (lensler arkasinda)arka üçte ikilik kismidir ve vitröz, retina ve optik siniri içerir. implantasyon yöntemi, oküler bölgedeki hedef bölgeye igne veya implantasyon cihainle ulasmnasliüiçerebilir. Hedef bölge örnegin ön kamara veya camsj cisim içinde elde tasDabilir cihaz üzerindeki bir kola, bir aktüatörün pistonu veya itme çubugunu veya uygun diger bir aracEileri dogru ittirmesini saglamak amacwla basüabilir. Piston ileri dogru hareket ettikçe implantEiveya implant: hedef bölgeye dogru ittirebilir. Implant lokasyonu, implantüçevreleyen ilaci) konsantrasyon gradyanlarlnll etkileyebilir ve bu nedenle salm oranlarini (örnegin, vitröz veya viskoz jele yerlestirilen bir implant, göz svsna (yani viskoz olmayan su) yerlesim ile kars Iast nldig riida daha yavas bir sallm oran i ile sonuçlanabiiir) etkileyebilir. Bu tarifnameye göre bir hastanîii tedavi edilmesine yönelik yöntemin baz: formlariida implantm anterior vitröze yerlestirilmesi istenebilir. Vitröz yerlesimi için anterior vitröz, hastann yasam: boyunca viskoz kalmasE nedeniyle ideal olabilir. Sonuç olarak viskoz ortam implantEtutar ve implantEi farmakolojik prostamid aktivitesini maksimize etmek amaciyla hedef dokulara (yani, kirpiksi cisim) bitisik olarak muhafaza eder.

Buna karsmi posterior vitröz, yas ile birlikte sßlüîasabilir ve implantli farmakolojik performansini optimize etmek üzere kirpiksi cisme makul bir implant yakinlig. I saglamasina gerek yoktur.

Biyobozunur intraoküler implantlarii yapmak amaciyla çesitli teknikler kullanilabilir. Faydali teknikler, ekstrüzyon yöntemleri (örnegin seak eriyik ekstrüzyon), skstima yöntemleri, pellet presleme, solvent dökme, baskj teknolojisi, smak kabartma, yumusak Iitografi kaliplama yöntemleri, enjeksiyon kalmlama yöntemleri, BD pres yöntemleri ve benzerlerini içerir. Önceden açEKIandEgEüzere bu tarifnameye göre biyobozunur intraoküler bir implant, bir çubuk, pul, levha, film veya SEStBIms tablet olarak konfigüre edilebilir. Dökme filmler veya levhalar, mikropartiküller halinde ögütülebilir, bu da baz: uygulamalarda faydalEolabilir. Bir emülsiyon yöntemi ile olusturulan ve burada açtklanan formülasyonlardan herhangi birine sahip olan biyobozunur mikrosferler ayni zamanda bu tarifnameye göre bir yöntemde kullan Iabilir.

Tercihen bu tarifnamenin intraoküler implanti, bir ekstrüzyon prosesi ile olusturulan çubuk seklinde sert bir implanttm (ekstrüde çubuk) ve gözün ön kamarasiîia yerlesim için boyutlandiImI. Ekstrüzyon prosesi ile bimat0prost içeren intraoküler bir implantmi yapmnmia yönelik yöntemler, teknikte uzman Ekstrüde bir implant (örnegin ekstrüde çubuk), tek veya iki ekstrüzyon yöntemi ile yapilabilir. Teknik seçimi ve implantlarü üretmek için kullanman teknik parametrelerinin manipülasyonu, ilacm salmn oranlarnj etkileyebilir. Oda sicakligindaki sikistiiima yöntemleri, ayri iilaç ve polimer mikropartiküllerinin serpistirildigi bir implant ile sonuçlanabilir. Ekstrüzyon yöntemleri, üretim sicakligi arttiild kça kesintisiz bir polimer matriks içinde ilac ni progresif olarak daha homojen dagiidrgrimplantiar ile sonuçlanabilir. Ekstrüzyon yöntemlerinin kullanEnÇ büyük ölçekli implant üretimine olanak saglayabilir ve ilacmi polimer matriks içinde homojen olarak dagidtgümplantlar ile sonuçlanabilir.

Ekstrüzyon yöntemi esnaslida kullanilan sEaklE, polimeri yumusatacak kadar yüksek ancak prostamid aktivitesinde büyük kaybj önleyecek kadar düsük olmam& Bu baglamda ekstrüzyon yöntemleri, 50°C ila 130°C`lik sBaklÜglarj kullanabilir ancak daha çok tercih edildigi üzere ekstrüzyon sicakligi,i özellikle bimat0prost içeren implantlarin üretimi için 50°C ile 80°C veya daha çok tercih edildigi üzere 55°C ila 70°C arasindadir. Örnegin bimat0prost içeren bir implant i veya baska bir prostamid içeren implant iyapmak için kullanilan ekstrüzyon sicakligi, 60°C ila 75°C veya 60°C ila 70°C olabilir. Bunlar gibi düsük sicakliklar, nihai ekstrüde implanttaki güçlerini en iyi sekilde korumak amacßila bimat0prost da dahil çesitli prostamidler için tercih edilebilir.

FarklEekstrüzyon yöntemleri, bunlarla snEIEolmamak üzere aktif ajanli polimer matriks içindeki dagJJBimm homojenligi de dahil farklEkarakteristikleri olan implantlarE saglayabilir. Örnegin bir piston ekstrüder kullanüarak, tek vidalj ekstrüder ve çift vidaljekstrüder, aktif ajanm progresif olarak daha homojen bir dagmînma sahip implantlarjüretebilir. Bir ekstrüzyon yöntemi kullanmghda sicaklik, besleme orani, sirkülasyon süresi, çekme orani '(varsa), ekstrüzyon hizi, kal p geometrisi ve kalip yüzey Cilasi gibi ekstrüzyon parametreleri, üretilen implantlarin saiim profili üzerinde etkiye sahip olacakt n.

Bir piston veya çift vidalEekstrüzyon yöntemleri ile implantlarin üretilmesine iliskin bir varyasyonda gerekli olmasjhalinde herhangi bir polietilen glikol de dahil ilaç ve polimerler ilk olarak oda sßakIEgIida karStImI ve akabinde, karßiInEyumusatmak ve karßîh] yarjerimis bir duruma dönüstürmek üzere 0 dakika veya 10 dakika uygun siraklga em.. implantlar akabinde, 50°C ile 80°C arasindaki bir sicaklikta ekstrüde edilir. Bazi varyasyonlarda ekstrüzyon sicakligi, 60-75°C veya 60-65°C arasinda degisebilir. Bazi vidali iekstrüzyon yöntemlerinde aktif ajan ve polimerin toz karisimi,i önceden 50°C ila 130°C'ye ayariaans tek veya çift vidaiiîekstrüdere eklenir ve ekstrüderde kalma süresi minimum olmak üzere direkt olarak filament veya çubuk seklinde ekstrüde edilir.

Ekstrüde filament akabinde gözün ön kamarasma veya vitrözüne yerlestirilmeye uygun bir uzunlukta kesilir. Implantiîi toplam ag Eltgü implantiIi uzunlugu ve çapj ile orantili: olacaktE ve implantlar, istenen hedef agilkta ve bu nedenle bimatoprost dozajnda kesilebilir. Örnegin bu tarifname ile uyumlu intrakameral bir implant, 20 ile 150 ug (±%5) arasindaki hedef agEIEEta kesilebilir. Baz: hedef agirilikta kesilebilir, burada implant ni ag riI kça %20”si bimatoprosttur.

Sikistirma yöntemleri, 50-150 psi, daha çok tercih edildigi üzere 70-80 psi, daha çok tercih edildigi üzere yaklasik 76 psi olan bas riiçlar ikuilanabiiir ve O°C ila 115°C, daha çok tercih edildigi üzere yaklasik 25°C olan snaklklarlullanabilir.

Bir düzenlemede Implantlarli yapmnlia yönelik yöntem, uygun polimerlerin ve terapötik prostamidin bir solvent içinde çözülmesini içerir. Solvent seçimi, seçilen polimerlere ve terapötik ajanlara bagID olacaktî. Bimatoprost gibi terapötik bir ajanEiiçeren burada açÜglanan implantlar için diklorometan (DCM) uygun bir solventtir. Diger solventler, metilen klorid ve etil asetatEiçerebilir.

Polimerler ve terapötik ajanlar çözüldügünde, ortaya çkan karSEn, uygun sekildeki bir kalma dökümlenir. Dökümlendiginde polimerleri ve terapötik ajanlari çözmek amaciyla kullanilan solvent, 20°C ile 30°C arasinda, tercihen °C olan bir sicaklikta buharlastinlin. Polimer, oda 5 deki g nida veya vakumda kurutulabilir. Örnegin terapötik ajanlari içeren dökme polimerler, vakumda buharlastirma ile kurutulabilir. Dökme polimerler kurutuldugunda bunlar, teknikte bunun yapmnüiçin bilinen herhangi bir yöntem kullanttarak bir implant halinde islenebilir. Örnek bir düzenlemede kurutulmus dökme polimer, küçük parçalar veya partiküller halinde kesilebilir ve/veya ögütülebilir ve 50°C ile 80°C araslî'idaki bir sßakltkta yuvarlak veya kare çubuk seklindeki yapEar olarak ekstrüde edilebilir.

Var olan implantlar ile karsilastlrlldlglnda bu bulusun bir implantl, göze yerlestirilmesinden sonra tercihen 5 aydan az, 10 aydan az veya 12 aydan az bir sürede büyük ölçüde tamamen parçalanin. Bir implant, orijinal implant kütlesinin %5”inden fazla olmayan bir szmmiFn gözde kalmasFldurumunda veya parçalanan polimerin molekül agîllgiiji 1000 Daltoniun altma düsmesi durumunda büyük ölçüde tamamen parçalani. Parçalanma oranjve sonuç olarak bir implantm in vitro öngörülen kullanmi süresi örnegin, implant için 37°Cide sürekli çalkalama ile içinde ölçülebilir.

Var olan implantlar ile karsmastimghda bu bulusun implant: göze yerlestirildiginde tercihen, orijinal çap ni ni dört katinidan fazla olmayan bir çapa ve/veya orijinal uzunlugunun iki katindan fazla olmayan bir uzunluga kadar Bu tarifnamenin intraoküler implantl, gözün ön kamaraslna veya vitrözüne yerlestirilmesinden bagEnsü olarak, gözdeki intraoküler baslicji kornea ödemine neden olmadan göze yerlestirilmesinden sonra 2-6 ay veya 2-9 ay veya 2-12 ay veya daha uzun bir süre boyunca azaltJInasIida etkili olabilir. Bir düzenleme, görme alan Ekaybmm geciktirilmesine, yavaslattlîmaslia veya inhibe edilmesine yönelik olarak veya glokomu olan bir hastanIJi gözündeki görmenin düzeltilmesine yönelik olarak bu tarifnameye göre biyobozunur intraoküler bir implantm, gözün ön kamarasma veya camsücismine yerlestirilmesini, böylelikle gözdeki intraoküler baslicîit, 4-12 ay veya 6-12 ay boyunca sürekli olarak azaltilmasini içeren bir yöntemi içerir.

Mevcut tarifname, bir gözde intraoküler basincin (IOP) azaltilmasina yönelik olarak biyobozunur polimer matriks, polietilen glikol 3350 ve aktif ajan olarak bir prostamid içeren biyobozunur intraoküler bir implantjsaglar, burada prostamid poli(D,L-laktid), 0.16-024 dl/g'lik içsel viskoziteye sahip asit uçlu poli(D,L-laktid) molar oranma sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid) içeren biyobozunur polimer matriks ile iliskilidir, prostamid, implantli agmltkça %18 ila 22'sini olusturur, ester uçlu poli(D,L-Iaktid), implant ni aglrllkça %18 ila 22'sini olusturur, asit uçlu poli(D,L-Iaktid), implantin ag nl kça %135 ila 16.5'ini olusturur, ester uçlu poIi(D,L-Iaktid-ko-glikolid), implantin agirlikça %36 ila 44'ünü olusturur ve polietilen glikol 3350, implantmi agmlikça %35 ila 6.5'ini olusturur, poli(D,L- laktid) ve poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid) polimerlerinden her birinin içsel viskozitesi, °C'de kloroform içindeki %0.1 polimer solüsyonu için belirlenir. Spesifik bir düzenlemede prostamid, implantli agîltkça %20,sini olusturur, ester uçlu poli(D,L-laktid), implantli agilkça %20'sini olusturur, asit uçlu poli(D,L-laktid), implantm agîlmça %151ini olusturur, ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glikolid), implantm aglltkça %40'IiE0lusturur ve polietilen glikol 3350, implantli ag EIKça Bazl düzenlemelerde yukarida aç klanan implant, çubuk seklinde degildir ve uzunlugunda ve 30 ila 100 ug toplam ag nl ginda olacak sekilde sicak eriyik ekstrüzyon prosesi ile olusturulur, böylelikle implant, gözün ön kamarasria yerlestirildikten sonra kornea endotelyumu ile temas etmez. Implant tercihen, gözdeki intraoküler basmcli göze yerlestirildikten sonra 2 ay veya daha uzun bir süre boyunca azaltmnaslida etkilidir. Implantn bir formunda prostamid, bimatoprosttu r.

Bimatoprost ve biyobozunur polimer matriks içeren intrakameral implantlarFn üretimi ve test edilmesi Sadece terapötik olarak etkili bir seviyede bimatoprostu uzun bir periyot (tercihen iki ay veya daha uzun) boyunca salacak olan ancak aynüzamanda kornea endotelyumunu zedelemeden veya irise hasar vermeden gözün ön kamarasma yerlesecek sert biyobozunur intrakameral bir implantütanmlamak üzere girisimlerde bulunulmustur. Muhtemelen kornea endotelyumunda implantm neden oldugu mekanik travma nedeniyle imflamasyona ve muhtemelen kornea opaklgha ve kornea ödemine yol açabilmesi nedeniyle kornea endotelyumunda hasarin önlenmesinin önemli oldugunun fark na varilmistir. Buna bagli iolarak implant n boyutu ve bu nedenle implantin çap i (veya genisligi) ve uzunlugu, implant gelistirme esnas nda dikkatli bir sekilde degerlendirilmistir.

Degerlendirilen diger özellikler, 1) implanttan ilaç salmnmili oranüve süresi; lineer bir ilaç salmn profili tercih edilir; 2) aköz ortama yerlestirildiginde implantîji sisme derecesi (implantD baslanggtaki boyutuna göre); daha az sßitalan veya absorbe eden polimer formülasyonlamlîi ön kamara açßha sEgma ve implantIJi kullanEn ömrü boyunca bu bosluk ile uyumlu kalma olasmgtdaha fazladI ve 3) implantin, ilaç salimi tamamland ktan sonra tamamen parçalanmasi için geçen süreyi (yani, implantin biyozbozunma süresi) içermistir. Ideal olarak implant, ilaç tedariki tüketildikten uzun süre sonra gözde kalmaz ancak ilaç tedariki bittikten kisa süre sonra parçalan n ve gözden elimine edilir.

Bu çalßmadaki bimatoprost intrakameral implantlar: Haake veya DSM çift vidaIEmikro-bilesik yapDIekstrüderde sEtak eriyik ekstrüzyon ile yathiStE.

OlasEdiger yöntemler, direkt stkßtîma, tek vidalüekstrüzyon, solvent dökme, enjeksiyon kaliblama, yumusak litografi, sßak kabartma ve basküteknolojisini içerebilir. Bu çalSmadaki ekstrüde implantlar, çubuk seklindedir ancak ekstrüzyon veya smßtmma kaimmm degistirilmesi ile herhangi bir geometrik sekilde yapmabilirler. Biyobozunur polimerler (asagöaki Tablolardaki polimer numarasDile gösterilen RESOMER® polimerleri gibi), Evonik Industries gibi polimer tedarikçilerinden alindigi sekilde kullan lmlst ri. implantlar, 10 mm'lik paslanmaz çelik iki bilyesi olan paslanmaz çelik kap içinde bimatoprostun biyobozunur polimerler ile kombine edilmesi ve Turbula kargtmîziîsmda 15 dakika karstilmasjyoluyla yaplmsti. Kap, karßtliîtîilan almmiîstî ve toz karSEn, bir spatül ile karStEJInStE. Toz kariîsîn, homojenlik yönünden kontrol edilmistir ve karßtlma prosedürü tekrar edilmistir. Çift vidalj mikro-bilesik yapßlekstrüder, üretici talimatlarlia göre kurulmustur. Ekstrüderin çÜKSÇ ekstrüde filamentin kalmltgiîiükontrol etmek amacgila lazer mikrometre ve çekici ile donatüîmistî. Çift vidalümikro-bilesik yapßîekstrüder, ekstrüzyon sicakligina dengelenmistir; akabinde toz karisim, sabit bir yük ve torku koruyan bir oranda ekstrüzyon vidalar nia beslenmistir. Bir filament, kilavuz bir mekanizmaya ekstrüde edilmistir ve implant için istenen hedef aginligi i(±%5) ve ilaç dozajmiiî elde etmek üzere spesifik bir uzunlugu olan tekli implantlar (çubuklar) halinde kesilmistir. Örnegin 10 pg, 15 pg ve 20 pg bimatoprost içeren ve 100 ± 5 pg (%5) olan hedef bir agmltkta kesilmesi yoluyla yapülabilir.

Tablolar 1 ve 2, bu çalßma esnasiIida yapIan ve test edilen implantlardan baztlarmm ilaç ve polimer bilesimini (Formülasyon) özetlemektedir. açiklanmistir. Tablo 3, implantlardan bazilarina yönelik sonuçlari özetlemektedir. Her implant için 1) 37°C'de 0.01M fosfat tamponlu salinden (PBS), pH 7.4 olusan bir salim ortamina implanttan zaman içinde in vitro olarak bimatoprost salim orani i(k0pyai iimpiantlar için zaman içinde ortalama toplam bimatoprost salmnj yüzdesi olarak hesaplanmsti ve grafiklenmistir), 2) implantm, 37°C'de , pH 7.4 içinde zaman içinde sisme derecesi ve boyutu ve 3) 37°C'de 0.01M fosfat tamponlu salin (PBS), pH 7.4 içinde implantli parçalanma oranüölçülmüstür. Bir implantîji tahmin edilen in vitro kullanEn süresi, her bir implant formülasyonu için parçalanma sonuçlarina göre belirlenmistir. In vivo test için implantlar bir sise içine yerlestirilmistir ve 25 ila 40 kGy olan bir gama radyasyonu ile sterilize edilmistir. Önceki çal smalar, aginlikça %30idan fazla bimatoprost içeren implantlarlni, PBS gibi spesifik bir saIlTn ortamina batmrimasrüzerine genellikle “ani” bimatoprost saIlI'nE olusturdugunu göstermistir. Diger taraftan aglIIEKça %20”den az bimatoprost içeren implantlar için bimatoprost salînjbazen geciktirilir, bu da implantlîi salih ortamIJia yerlestirildigi zaman ile önemli miktarlarda bimatoprostun ortamda görülmeye baslandEgEzaman arashda istenmeyen bir gecikme süresi ile sonuçlanE. Buna baglEolarak intrakameral sürekli saIIinlj implantm formüle edilmesi ve istenen hedef ilaç saint profilinin elde edilmesi amaçlarina yönelik olarak bu çalisma için hazinlanan tüm implantlar, aglnlikça Asagkjaki sonuçlar ile gösterildigi üzere baslangçtaki ani salm1 etkisi veya gecikme periyodu olmaksüm yaklastk 60 gün boyunca Iineere yakm bir oranda (yaklastk yarjdereceden salmi kinetikleri) in vitro olarak bimatoprostun sürekli salEnmE saglayabilen bir polimer formülasyonu (Formülasyon No. 2) tan Ehlanm Sti (Sekil 1). SaIlIh oranü Fomülasyona No. 1 sahip implanttan biraz daha hill] Ayrica Formülasyona No. 2 sahip implant, özellikle gözün ön kamara açßmia inferior olarak yerlesme egiliminde olan intrakameral implantlar için asagida tart Silan nedenlerden ötürü Formülasyona No. 1 göre önemli bir gelismeyi temsil eder.

Orijinal üç polimer ilaç uygulama sisteminde (Formülasyon 1) bulunan ile Formülasyon 1 için önceden gözlemlenen (Sekil 1) yaklastk 60 günlük periyot boyunca ilaç salmnülineere yakIi oranda tutulurken implantii in vitro kullanEn ömrünün (Tablo 3) çarpmü sekilde azaltmabildigi beklenmedik bir sekilde bulunmustur. Tablo 3“te gösterildigi üzere Formülasyona 2 sahip bir implant, Formülasyona 1 sahip implanta göre in vitro olarak neredeyse iki kat hâIEparçalan E. AyrIIta polimer bilesiminde Formülasyondan 1 Formülasyona 2 dogru orta dereceli bir ayar, implantIJi sisme davranSnE da gelistirmistir (Sekiller 2A ve B). Sekiller 2A ve B'de gösterildigi üzere Formülasyona 2 sahip implant, PBS (pH 7.4, 37°C) içine yerlestirildikten yaklasik iki ay sonra yaklas'l( 550 ila 600 um'lik maksimum sisme çapina ve yaklasik 1.5 mm'lik maksimum uzunluga ulasirken ve sonrasinda küçülmeye baslarken, Formülasyona 1 sahip implant, ölçümlerin aliT'idFgFi sonraki 3 ila 4 ay boyunca çap ve uzunluk bakînmdan daha da büyüyerek iki ay sonra dahi sismeye devam eder.

Formülasyona 1 ve 2 yönelik parçalanma oran: ve sisme davranßmdaki farklmkglar aynjzamanda Sekil 3'te gösterilen bu implantlara air mikroskop görüntülerinde de görsel olarak belirgindir. Formülasyonun 2 düsük sisme, hâl] parçalanma karakteristiklerinin, glokom veya oküler hipertansiyonu olan bir hastaniîi gözünün ön kamara açßma sonuç olarak yerlesecek veya spesifik olarak konulacak intrakameral bir implant için ideal oldugu kabul edilmistir.

Ayrica bu implant için in vitro olarak gözlenen lineere yakin uzun süreli bimatoprost salimi,i Formülasyona 2 sahip ekstrüde bir implantirii, gözdeki intraoküler basmçm, gözün ön kamarasiriia yerlestirildikten sonra uzun bir süre, muhtemelen iki ay kadar uzun veya daha fazla süre boyunca düsürülmesinde etkili olacagEileri sürülmüstür.

In vitro ilaç salih testi, 37°C ve 50 rpm'e ayarlanan çalkalamalEsu banyosunda 2 mL içinde implantlarm inkübe edilmesi yoluyla gerçeklestirilmistir. 24 saatte ve akabinde ilk ay boyunca her hafta ve sonrasinda haftada iki kez bir numune alinmistir. Salim ortami,“ her numuneleme zaman noktas nda yeni ortam ile degistirilmistir ve PBS içindeki bimatoprost konsantrasyonu, HPLC kullanilarak ölçülmüstür. Formülasyona 1 ve 2 (Tablo 1) sahip implantlara yönelik bimatoprost salim profilleri, Sekil 1'de gösterilir. Veri noktalari,, 3 ila 4 kopyal. iimplant numunelerinin ortalama sal mini` i temsil eder.

In vitro polimer parçalanma testi, implantlarli 37°C,ye ayarlanmg çalkalamalj su banyosunda 0.01 M PBS pH 7.4 içinde inkübe edilmesi yoluyla gerçeklestirilmistir. Her formülasyon için her biri yaklasik 6 mm uzunlugunda olan 20 implant, üç kopya halinde 8 haftalk bir süre boyunca inkübe edilmistir.

Numuneler her hafta almmßtm. Pik molekül agElEgE(MW), R.I. detektörü olan GPC ve standart olarak polistiren kullan Barak belirlenmistir. Parçalanma oran] sabitleri, tüm formülasyonlara yönelik in vitro polimer parçalanma oranlarirt'i belirlemek üzere 1. dereceden kinetik egrilerinden hesaplanmistri.

Formülasyonlarin toplam kinetik oran sabitlerine dayali derece s nasi Ive her implant için tahmin edilen in vitro kullanrm ömürleri (tmoo), Tablo 3'te özetlenmektedir. T1000, implanttaki polimerlerin molekül aglltklarliîii 1000 Dalton'un alma düsmesinin beklendigi zaman :emsil eder.

Implant sisme çalßmasE(Sekiller 2A, 28 ve 3 ve Tablo 3) için her implant, Microwell 96 Gözlü Analiz Plakalarîtda yaklasik içinde inkübe edilmistir ve 37°C ve 50 rpm'ye ayarlanan Shake N Bake Melezleme Etüvüne yerlestirilmistir. Implant görüntüleri, her zaman noktasinda 150X büyütmede kaydedilmistir ve uzunluklar ve çaplar, Keyence Dijital Mikroskop ile ölçülmüstür. Görüntüler baslangiçta, ilk ay boyunca her hafta ve sonrasmda haftada iki kez kaydedilmistir.

Beagle türü normal köpeklerdeki in vivo hayvan çalßmasi: implantlarm in vivo etkinligini, tolere edilebilirligini ve güvenligini degerlendirmek amacgila yürütülmüstür. Dört formülasyon (Tablo 4) köpek gruplar32, 3, 4 ve 5'te degerlendirilmistir. Grup 1'e plasebo implantlar takJInStE. Her formülasyon, 20- ug'lik (dozaj) tek implant seklinde tek tarafID olarak dozlanmßtî (OD); formülasyon bas nia dört köpek düsmüstür; diger gözler kontrol olarak kullanilmistir. IOP ve Güvenlik ölçümleri, 3 ay boyunca her hafta, akabinde 6 aya kadar haftada iki kez yap Im st n. Etkinlik, lOP ve gözbebegi çapi iile; tolere edilebilirlik, santral kornea endotelyal hücre yogunlugu ve kornea kalinligi ive ön kamara bulanikligi ive hücreleri ile ve güvenlik, 6 aydaki oküler histoloji ile degerlendirilmistir. Etkinlige iliskin olarak dört formülasyonun tamamü IOP ve gözbebegi çaplij(köpekler, bimatoprost maruziyeti ile miyotik hale gelmistir) azaltmiîstî (Sekiller 4 ve 5). Köpeklerde gözbebegi çapiidaki azalma, ön kamaraya bimatoprost uygulandtgmm bir göstergesidir.

Tablo 4'te açÜKlanan implantlarda oldugu gibi asaglaki tolere edilebilirlik ölçümlerine yönelik olarak tedavi edilen ve diger gözler arasmda hiçbir farkIJJR olmamßtîz santral kornea endotelyal hücre yogunlugu, santral kornea kalIilEgü ön kamara bulanikligi ve hücreleri. Birincil güvenlik ölçümü histolojidir ve oküler dokularin yapsnida önemli veya advers olan hiçbir degisiklik yoktur. Bu implantlar (Tablo 4) ile elde edilen bu sonuçlar, bu bulus kullanilarak yeni formülasyonlarih tekli intrakameral dozlariTiiTii, mükemmel etkinlik, tolere edilebilirlik ve güvenlik sergiledigini gösterir.

Bir implantm ön kamaraya enjeksiyonu sonrasmda gözdeki kornea endotelyal hücre yogunlugundaki azalma, implantîji kornea endotelyumuna zarar verdigini gösterir. Bu durum örnegin, implantli, çok büyük olmasEnedeniyle ön kamara açßma sEgamamasD durumunda meydana gelir, bu da bunun kornea endotelyumuna dayanmasina ve sürtünmesine neden olur veya aç riiini içine sigmis olmasi ihalinde dahi implant, kornea endotelyumu ile temas etmeye ve buna sürtünmeye baslayacak ölçüde siser. Kornea endotelyumunun bu sekildeki iritasyonu sonuç olarak, korneaniTii fokal merkezinde endotelyal hücre yogunlugunda kayba ve muhtemelen fokal opaklEga, kornea ödemine ve kornea neovaskülarizasyonuna yol açar.

Fokal kornea endotelyal hücre yogunlugu köpeklerde, Formülasyonu 1 içeren (toplam agiIlEk) bir implantli intrakameral enjeksiyonundan 2, 5, 10, 16 ve 26 hafta sonra ölçülmüstür. Tedavi edilen hayvanlarda (Gruplar 2-5) sag gözün ön kamarasina bir implant takilirken sol göz tedavi edilmeden b nak Im st ri.

Köpeklerin bir grubunda (Grup 1), her iki göze enjeksiyon yap Imam st ri. Sekil 6 implantlarin takildigi ihayvanlarda kornea endotelyal hücre yogunlugunda bir azalma gözlenmistir. Buna karsn Sekil 6'da gösterildigi üzere 20 pg bimatoprost içeren 100-ug^lik implantm takildtgüköpeklerde kornea endotelyal hücre yogunlugunda klinik olarak önemli bir azalma olmamßtm. Bu sonuçlar, intrakameral implant boyutunun, implantîil gözün ön kamarasüile uyumlulugu için ve implantn, ön kamara açgna sEgmasmiüve göze yerlestirildikten sonra ödem veya opaklÜî gibi advers etkilere neden olmamasIiEsaglamak için önemli bir faktör oldugunu gösterir.

Tablo 1: Ekstrüde intrakameral implantlarln üretimine yönelik Bimatoprost Içeren Sürekli DagFtFm Formülasyonlarf(1-5) Formülasyon Bimatoprost Polimer, eksipiyan %wlw 45 10 20 5 15 40 5 40 20 5 Tablo 2: Ekstrüde intrakameral implantlarmi üretimine yönelik Bimatoprost Içeren Sürekli Dagttin FormülasyonlarE(6-8) Formülasyon Bimatoprost Polimer %wlw 15 15 15 40 5 5 30 50 5 5 50 5 20 30 Tablo 3: Ekstrüzyon prosesi ile üretilen seçilmis intrakameral implantlarîîi in vitro özellikleri Implant Implant In vitro In vitro Baslangg Formülasyonu boyutlar: ilaç kullanim (çap x salih ömrü uzunluk) ve süresi t1ooo(ay) toplam aglIIEK 1 250 pm x 2.3 mm 150 ”g -60 Gun 9-11 2 250 pm x 2.3 mm 150 pg -60 Gun 4-6 250 pm x 2.3 ~60 mm 150 iJg Gün 3 250 pm x 2.3 mm 150 pg -60 Gun 3-4 4 250 pm x 2.3 mm 150 pg -60 Gun 3-4 boyutuna göre in vitro implant (maksimum) Uzunluk: 1.2X Uzunluk: 1.2X Uzunluk: 1.0X Uzunluk: <0.5X Uzunluk: <0.5X Tablo 4: Köpeklerde in vivo çalSma için kullanilan bimatoprost içeren ekstrüde intrakameral implantlar Köpek Formülasyon Bimatoprost Implant 1 Plasebo: %625 O Çubuk RG7558, %25 RG 7528, RG502H.

Implant Toplam Boyutlar: Implant (mm) AgEIEgD Uzunluk: ~1.43 Köpek Formülasyon Grubu No.

Bimatoprost Implant Morfolojisi Implant Toplam Boyutlar: Implant Uzunluk: Uzunluk: ~0248 Uzunluk: ~1.50 ~0249 Uzunwk: ~4.59 ~1016 Ortalama Toplam Salim (°/) Zaman (Günler) + Formülasyon 1 -ii- Formülasyon 2 Zaman (Günler) SEKIL 2A 1'80 200 + Formülasyon 1 + Formülasyon 2 Uzunluk (pm) Zaman (Günler) Formülasyon 1 Formülasyon 2 (150X) (150X) (150X) (150x) Bimatoprost Implant Formülasyonlarina 1 ve 2 yönelik sisme davranisi Formülasyon No. 2 lPIa/sebo 1 J l [I I Formülasyon No. 8 Formülasyon No. 6 Formülasyon No. 7 Zaman (Ay) Normal Beagle türü köpeklerde bimatoprost formülasyonlarinin 2, 8, 7 ve 8. IOP azalmasina iliskin ANOVA kullanilarak gruplar arasi karsilastini'iasi; t = p<0.05. 4 ayda formülasyon 8 lehine istatistiksel olarak anlamli bir fark vardir.

Plasebo Formülasyon No.7 . . Formülasyon Noß PD-% Fark (SE ve MSE) Formülasyon No. 2 Zaman (Ay) Normal Beagle türü köpeklerde bimatoprost fonnülasyonlarinin 2. 6, 7 ve 8 gözbebegi boyutundaki azalmaya iliskin ANOVA kullanilarak gruplar arasi karsilastirmasi; t = p<0.05. 0.25 ve 0.5. aylarda formülasyori 2 lehine istatistiksel olarak anlamli bir fark vardir. ...629.220 Eng& m0 F n50 :o: înm anma: o& 00 m &:0 !ci En %29_ cs 00 m .::0 il .una anma: o& 00 m %6 :T 2:55.? 325.. .595.22 mucamtax .ww :::unu «Emioo Ecem caucömEcmEga cacmEE_ :23_ amoâoumEE «2.35me ..5 ::new

Claims (4)

1. ISTEMLER Bir gözde intraoküler bas nic ni (IOP) azaltilmasina yönelik biyobozunur intraoküler bir implant olup, özelligi bu implantin, biyobozunur bir polimer matriks, polietilen glikol 3350 ve aktif ajan olarak prostamid içermesidir, prostamid ve polietilen glikol 3350, asagIakileri içeren biyobozunur polimer matriks ile iliskilidir: a) 025-035 dl/g'lik içsel viskoziteye sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid), b) 0.16-024 dl/g'lik içsel viskoziteye sahip asit uçlu poli(D,L-laktid) ve glikolid molar oranina sahip ester uçlu poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid); burada prostamid, implantirii agini kça %18 ila 22'sini olusturur, ester uçlu poli(D,L-Iaktid), implantm agmiikça %18 ila 22'sini olusturur, asit uçlu poli(D,L-laktid), implantmi aglltkça %135 ila 16.5'ini olusturur, ester uçlu poli(D,L-laktid-ko-glikolid), implantm agîltkça %36 ila 44'ünü olusturur ve polietilen glikol 3350, implantii agilikça %35 ila 6.5`ini olusturur, burada poli(D,L-laktid) ve poli(D,L-Iaktid-ko-glikolid) polimerlerinden her birinin içsel viskozitesi, 25°C'de kloroform içindeki %0.1 polimer solüsyonu için belirlenir.
2. Istem 1'e göre biyobozunur intraoküler bir implant olup, özelligi prostamidin, implantini aginlikça %20'sini olusturmas ,iester uçlu poli(D,L- laktid)'in implantini ag rilikça %20'sini olusturmas,i asit uçlu poli(D,L- laktid-ko-glikolid)'in implantm agmlmça %40'Eijolusturmasjve polietilen glikol 3350inin implantîii ag Ilkça %57ini olusturmasîili.
3. Istem 1 veya istem 2'nin implantjolup, özelligi implantm çubuk seklinde olmasEve sDak eriyik ekstrüzyon prosesi ile olusturulmasßî ve burada uzunlugunda ve 30 ug ila 100 ug toplam agElERtadE.
4. 4. Istemler 1-3lten herhangi birinin implantFolup, özelligi implantîti, gözün ön kamarasia yerlestirildikten sonra kornea epiteli ile temas etmemesidir. . Istemler 1-4'ten herhangi birinin implantiiolup, özelligi implantim, bir gözdeki intraoküler bas nic ni, göze yerlestirildikten sonra 2 ay veya daha uzun süre azaltilmasinda etkili olmas (il il. . Istemler 1-5'ten herhangi birinin implantE olup, özelligi prostamidin, formüle (I) sahip bir bilesik olmasmli: burada kesikli baglar, Cis veya trans konfigürasyonunda olabilen tekli veya çift bagEtemsil eder, A, iki ila altEkarbon atomuna sahip alkilen veya alkenilen radikalidir, bu radikal, bir veya birkaç oksit radikali ile engellenebilir ve bir veya birkaç hidroksi, okso, alkiloksi veya alkilkarboksi grubu ile sübstitüe edilebilir, burada söz konusu alkil radikali, bir ila alt ikarbon atomu içerir; B, üç ila yedi karbon atomuna sahip bir sikloalkil radikali veya dört ila on karbon atomuna sahip ariI ve heteroaril radikallerinden olusan gruptan seçilen bir ariI radikalidir, burada heteroatom, nitrojen, oksijen ve sülfür atomlarridan olusan gruptan seçilir; X, -N(R4)2'dir, burada R4 bagîhsâ olarak, hidrojen ve bir ila altükarbon atomuna sahip düsük alkil radikalinden olusan gruptan seçilir; Z, =O'dur; R1 ve R2'den biri, :0, -OH veya -O(CO)R6 grubudur ve digeri, -OH veya -O(CO)R6'dI veya R1, :O'dur ve R2, Hldir, burada R6, 1 ila yaklasER 20 karbon atomuna sahip doymus veya doymamß asiklik hidrokarbon grubu veya - (CH2)mR7'dir, burada m, 0 veya 1 ila 10 arasinda bir tamsayidir ve R7, üç ila yedi karbon atomuna sahip sikloalkil radikali veya yukarEla tanEnlandEgEüzere hidrokarbil aril veya heteroaril radikalidir. . Istemler 1-5'ten herhangi birinin implantü olup, özelligi prostamidin bimatoprost olmasmî. . Bir memelinin gözündeki oküler basmcm azaItIrnaSIiia yönelik bir yöntemde kullan [Ünaya yönelik istem 1 veya sitem 2'ye göre biyobozunur oküler implant olup, özelligi yöntemin, biyobozunur intraoküler implant ni memelinin bir gözüne yerlestirilmesini içermesidir, böylelikle implant göze, gözdeki oküler basincin azalt'lmasinida etkili miktarda prostamid . istem 8'e göre kullan Bria yönelik biobozunur oküler implant olup, özelligi memelinin, yüksek intraoküler basmca, oküler hipertansiyona veya glokoma sahip insan hasta olmasld ri ve/veya burada implant, hastan ni gözünün ön kamarasima yerlestirilir ve/veya burada implant, gözdeki intraoküler bas ricini, gözün ön kamarasinia yerlestirildikten sonra en az iki ay boyunca azaltirnasnda etkilidir ve/veya burada prostamid, bimatoprosttur. 10.Istemler 8-9'dan herhangi birine göre kullanEna yönelik biyobozunur oküler implant olup, özelligi implantirii, bir ekstrüzyon prosesi ile olusturulmasidir ve burada implant, 150 ila 300 um çap veya genislikte, 11.Istemler 8-10'dan herhangi birine göre kullanma yönelik biyobozunur oküler implant olup, özelligi implantm, gözün ön kamarasna yerlestirildikten sonra kornea epiteli ile temas etmemesidir. 12.Istemler 8-11'den herhangi birine göre kullan ma yönelik biyobozunur oküler implant olup, özelligi implantn gözlere, intraoküler uygulama aparatü kullanüarak yerlestirilmesidir, bu aparat, uzun bir gövdeyi ve gövdeden boylamasmia uzanan bir kanülü içerir, bu kanül, proksimal bir uca ve distal sivri bir uca sahiptir ve bunlarIi içinden uzanan bir lümene sahiptir, bu lümen, implantîji takürnaslia ve implantli Iümen aracIEgglla hastanin gözüne çevrilmesine izin vermeye yeterli olan bir Iç çapa sahiptir. 13.Biy0bozunur intraoküler implantD bir hastanm gözüne uygulanmasna yönelik bir aparat olup, özelligi aparatm, istem 'i'e göre intraoküler bir implant: uzun bir gövdeyi ve gövdeden boylamasmia uzanan bir kanülü içermesidir, kanül, proksimal bir uca ve distal sivri bir uca ve bunlari) içinden uzanan bir lümene bunlarrii içinden uzanan bir lümene, bu gözüne çevrilmesine izin vermeye yeterli olan bir iç çapa sahiptir. gauge, 28 gauge, 29 gauge veya 30 gauge igne olmasHI. 15.Istem 1,e göre biyobozunur intraoküler bir implantîii yapirtnmia yönelik bir yöntem olup, özelligi yöntemin, prostamidin poli(D,L-laktid) ve poli(D,L- laktid-ko-glikolid) polimerleri ve polietilen glikol 3350 ile karßtîüinas: bir filament olusturmak üzere karßîtnli ekstrüde edilmesi, akabinde filamentin, böylelikle intraoküler bir implant olusturmak üzere bir gözün ön kamarasüveya oamsjcismi için uygun olan bir uzunlukta kesilmesini içermesidir.