RU2650614C2 - Внутриглазные имплантаты, содержащие простамид, и способы их применения - Google Patents
Внутриглазные имплантаты, содержащие простамид, и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2650614C2 RU2650614C2 RU2016116378A RU2016116378A RU2650614C2 RU 2650614 C2 RU2650614 C2 RU 2650614C2 RU 2016116378 A RU2016116378 A RU 2016116378A RU 2016116378 A RU2016116378 A RU 2016116378A RU 2650614 C2 RU2650614 C2 RU 2650614C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- implant
- eye
- lactide
- poly
- weight
- Prior art date
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 467
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 title claims abstract description 181
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 title claims abstract description 178
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 104
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 82
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 52
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 31
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229920003178 (lactide-co-glycolide) polymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 249
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 54
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 27
- -1 alkenylene radical Chemical class 0.000 claims description 25
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 claims description 25
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 23
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 44
- 230000008961 swelling Effects 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 23
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 20
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 19
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 17
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 17
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 12
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 11
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 10
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 9
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 8
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 8
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 8
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 8
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 229940112534 lumigan Drugs 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010068960 Narrow anterior chamber angle Diseases 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 3
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 3
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100027187 Solute carrier organic anion transporter family member 2A1 Human genes 0.000 description 2
- 101710095536 Solute carrier organic anion transporter family member 2A1 Proteins 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 2
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 2
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 2
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002174 soft lithography Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- DMASLKHVQRHNES-UPOGUZCLSA-N (3R)-beta,beta-caroten-3-ol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C DMASLKHVQRHNES-UPOGUZCLSA-N 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 239000004212 Cryptoxanthin Substances 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010074026 Exfoliation glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 1
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GKKWUSPPIQURFM-IGDGGSTLSA-N Prostaglandin E2 ethanolamide Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)NCCO GKKWUSPPIQURFM-IGDGGSTLSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 1
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 1
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 1
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002360 beta-cryptoxanthin Nutrition 0.000 description 1
- DMASLKHVQRHNES-ITUXNECMSA-N beta-cryptoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CCCC2(C)C DMASLKHVQRHNES-ITUXNECMSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940055416 blueberry extract Drugs 0.000 description 1
- 235000019216 blueberry extract Nutrition 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 229940069275 cosopt Drugs 0.000 description 1
- 235000019244 cryptoxanthin Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000004949 exfoliation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 108010068906 gamma-glutamylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007731 hot pressing Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004377 improving vision Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- RITKHVBHSGLULN-CRCLSJGQSA-N γ-glutamylcysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(O)=O RITKHVBHSGLULN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/14—Eye parts, e.g. lenses or corneal implants; Artificial eyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting in contact-lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
- A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для снижения внутриглазного давления (ВГД) в глазу. Биоразлагаемый внутриглазной имплантат для снижения ВГД содержит матрицу из биоразлагаемого полимера, полиэтиленгликоль 3350 и простамид в качестве активного агента, где простамид и полиэтиленгликоль 3350 связаны с указанной матрицей. Указанная матрица содержит a) поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,25-0,35 дл/г; b) поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г, и c) поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г и мольное отношение D,L-лактида к гликолиду примерно 75:25. Простамид составляет от 18 до 22% имплантата по массе Поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой составляет от 18 до 22% имплантата по массе. Поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой составляет от 13,5 до 16,5% имплантата по массе. Поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой составляет от 36 до 44% имплантата по массе. Полиэтиленгликоль 3350 составляет от 3,5 до 6,5% имплантата по массе. Характеристическая вязкость каждого из поли(D,L-лактидных) и поли(D,L-лактид-со-гликолидных) полимеров определена для 0,1% раствора указанного полимера в хлороформе при 25°C. Также, обеспечены способ снижения внутриглазного давления в глазу у млекопитающего, устройство для доставки указанного имплантата в глаз и способ изготовления указанного имплантата. Использование группы изобретений позволяет ускорить биоразложение имплантата с меньшим его набуханием при высвобождении эффективного количества биматопроста с практически линейной или постоянной скоростью в течение продолжительного период времени. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 ил., 1 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/898241, поданной 31 октября 2013 года, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[2] В настоящей заявке описаны биоразлагаемые внутриглазные имплантаты, обеспечивающие продолжительное высвобождение биматопроста в количестве, которое является эффективным для лечения состояния глаз, в частности глаукомы и глазной гипертензии, и состояний, связанных с глаукомой, таких как повышенное внутриглазное давление. Имплантатам, которые можно изготавливать путем экструзии, придают размер и конфигурацию, подходящие для размещения в передней камере глаза, где имплантат может доставлять простамид непосредственно в ткани, регулирующие выработку и отток внутриглазной жидкости. Важно отметить, что внутриглазные имплантаты, описанные в настоящей заявке, не только выполнены с возможностью обеспечения у пациента уровня биматопроста, снижающего внутриглазное давление, в течение продолжительного периода времени, составляющего 2 месяца или более, но также имеют такой размер, который соответствует углу передней камеры (также называемому радужно-роговичным углом) глаза, что позволяет вводить его в глаз, не повреждая эндотелий роговицы и не нарушая поле зрения. Несмотря на то, что имплантаты согласно настоящему изобретению разработаны для доставки биматопроста, они также могут подходить для замедленной доставки других простамидов. Описаны способы изготовления и применения указанных имплантатов для лечения состояния глаз.
[3] Простамиды представляют собой высокоактивные агенты для понижения внутриглазного давления, подходящие для лечения различных состояний, связанных с глазной гипертензией, таких как глаукома, повышенное внутриглазное давление и другие эпизоды, сопровождающиеся глазной гипертензией, включая эпизоды глазной гипертензии после хирургии или лазерной терапии (1, 4). Простамиды принадлежат к постоянно пополняющемуся семейству С-1 амидов простагландина F2α (1-5). Биосинтез и фармакологические свойства простамидов описаны подробно (1-3, 9). Например, природные простамиды, такие как простамиды F2α, образуются в результате биосинтеза из анандамида по пути, в котором задействована исключительно СОХ-2. СОХ-1 не задействована (1, 2, 15).
[4] Одним из простамидов, который нашел широкое применение для лечения глаз, является биматопрост. Как и другие простамиды, биматопрост не вступает во взаимодействие с рецепторами, чувствительными к простагландину (PG), в какой-либо значительной степени (3, 10). Тем не менее, биматопрост представляет собой высокоактивный агент для борьбы с глазной гипертензией и обладает высокой эффективностью в отношении снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией (1, 6-8). Биматопрост, как правило, назначают пациентам для применения в виде офтальмологического раствора, известного под торговой маркой LUMIGAN®. В стандартном курсе терапии пациенты наносят одну каплю раствора LUMIGAN® один раз в день на поверхность пораженного(-ых) глаза(-з) для снижения повышенного внутриглазного давления. Как полагают, биматопрост снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет увеличения оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути (1, 3).
[5] Несмотря на высокую эффективность снижения внутриглазного давления, регулярная ежедневная инстилляция глазных капель биматопроста, тем не менее, требует, чтобы пациент занимался этим ежедневно. Для некоторых пациентов было бы эффективным использование имплантируемых систем доставки лекарственных средств, таких как внутриглазные имплантаты, которые обеспечивают доставку терапевтически эффективного количества биматопроста в глаз с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени и тем самым снижают внутриглазное давление в глазу с гипертензией непрерывно в течение продолжительного периода времени, такого как 2 месяца или более. Биоразлагаемый внутриглазной имплантат, имеющий размер и конфигурацию, подходящий(-ую) для безопасного и удобного размещения в глазу, и полученный надлежащим образом для доставки терапевтического количества биматопроста в ткани глаза, может эффективно закрывать потребность в соблюдении пациентом схемы лечения, так как пропадает необходимость в ежедневном введении глазных капель, и при этом внутриглазное давление поддерживается на уровне, как правило, обеспечиваемом при местном введении, или на более низком уровне непрерывно в течение продолжительного периода времени (такого как 2 месяца или более), внутриглазной имплантат может улучшать эффективность терапии глаукомы и обеспечивать улучшенные терапевтические результаты у некоторых пациентов. Существует описание внутриглазных имплантатов, содержащих простамидный компонент и биоразлагаемый полимер для продолжительного высвобождения простамида, такого как биматопрост, для лечения состояния глаз, такого как глаукома (см., например, ссылку 4).
[6] В общем случае глаукома представляет собой прогрессирующее заболевание глаза, характеризующееся прогрессирующей оптической нейропатией и связанной с ней потерей поля зрения. Глаукома также может быть связана с повышенным внутриглазным давлением. С учетом этиологии выделяют первичную или вторичную глаукому. Первичная глаукома у взрослых может представлять собой открытоугольную глаукому или острую или хроническую закрытоугольную глаукому. Вторичная глаукома возникает в результате предшествующих заболеваний глаз, таких как увеит, внутриглазная опухоль или увеличенная катаракта.
[7] Причины первичной глаукомы в настоящее время неизвестны. Факторы риска включают высокое или повышенное внутриглазное давление, пожилой возраст и семейный анамнез. Увеличенное или повышенное внутриглазное давление вызвано сокращением оттока внутриглазной жидкости. При первичной открытоугольной глаукоме передняя камера и ее анатомические структуры выглядят нормальными, но существуют затруднения при удалении внутриглазной жидкости. При острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера уплощается, камерный угол сужается, и радужная оболочка может заслонять трабекулярную сеть на входе в шлеммов канал. Расширение зрачка может выдавливать корень радужки из угла и приводить к зрачковому блоку и возникновению острого эпизода. Глаза с узкими углами передней камеры предрасположены к острым эпизодам закрытоугольной глаукомы различной степени тяжести.
[8] Вторичная глаукома может быть вызвана каким-либо воздействием на отток внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю камеру и впоследствии в шлеммов канал. Воспалительное заболевание переднего сегмента может предотвращать удаление внутриглазной жидкости за счет инициации полной задней синехии в бомбированной радужке и может нарушать движение внутриглазной жидкости через зрачок, что приводит к повышению внутриглазного давления. Другими распространенными причинами являются внутриглазные опухоли, увеличенная катаракта, окклюзия центральной вены сетчатки, травма глаза, оперативное вмешательство и внутриглазное кровотечение. Если рассматривать все типы в целом, то глаукома возникает примерно у 2% населения после достижения 40-летнего возраста и может протекать годами бессимптомно, а затем прогрессировать и приводить к значительной потере периферического зрения и последующей потере центрального зрения.
[9] Глаукому можно рассматривать как состояние передней и задней камеры глаза, так как клинической задачей при лечении глаукомы может являться не только снижение повышенного внутриглазного давления, связанного с нарушением оттока внутриглазной жидкости из передней камеры, но также предотвращение потери или снижение потери зрения, связанной с повреждением или утратой клеток сетчатки или зрительных нервных клеток (т.е. ганглиозных клеток) в задней камере глаза (т.е. нейропротекция). В клинических испытаниях было показано, что снижение ВГД может способствовать замедлению прогрессирования глаукомы, и постоянное снижение ВГД связано с пониженным риском развития и прогрессирования повреждения зрительных нервов (11-13).
[10] Несоблюдение пациентом схемы местной терапии является одной из основных проблем при предотвращении потери зрения, вызванной глаукомой. Пациенты, которые не принимают лекарственные средства, подвержены наивысшему риску потери зрения, вызванной глаукомой; тем не менее, пациенты, которые принимают лекарственные средства с перерывами, также подвержены риску, так как колебания ВГД также относят к возможным факторам риска, определяющим прогрессирование у некоторых пациентов (14).
[11] Соответственно, системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, такие как биоразлагаемые внутриглазные имплантаты, которые могут обеспечивать непрерывную доставку терапевтически эффективного количества антигипертензивного лекарственного средства, такого как биматопрост, непосредственно в переднюю камеру глаза, могут способствовать снижению зависимости пациента от местных средств для лечения глазной гипертензии или других лекарственных средств против глаукомы при контролировании внутриглазного давления и борьбе с симптомами, связанными с глаукомой.
[12] В настоящем изобретении предложены указанные системы доставки лекарственных средств и дополнительные улучшения, связанные с некоторыми существующими биоразлагаемыми внутриглазными имплантатами. Авторы настоящего изобретения разработали состав в виде биоразлагаемого имплантата, который набухает в меньшей степени и подвержен ускоренному биоразложению по сравнению с некоторыми сравнимыми внутриглазными имплантатами, но при этом делает возможным высвобождение терапевтически эффективного количества биматопроста с практически линейной или постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени (например, примерно 60 дней) и тем самым обеспечивает долгосрочное ослабление глазной гипертензии у пациента и возможно защиту пациента от некоторых нежелательных эффектов, вызываемых высоким или повышенным внутриглазным давлением.
[13] Указанные качества являются особенно ценными для имплантатов, размещаемых в передней камере глаза (заполненном жидкостью пространстве внутри глаза, расположенном между радужкой и наиболее удаленной поверхностью роговицы, эндотелием роговицы). Так как большинство имплантатов передней камеры имеют более высокую плотность по сравнению с внутриглазной жидкостью, они склонны оседать в нижней части угла передней камеры (на месте соединения передней поверхности радужки и задней поверхности роговицы; также называют радужно-роговичным углом) после введения в переднюю камеру, где они могут вступать в контакт и возможно повреждать эндотелий роговицы. Небольшие слабонабухающие быстроразлагаемые имплантаты (т.е. имплантаты, которые при набухании после размещения в передней камере увеличиваются менее чем в 3 раза (<3Х) относительно начального размера), такие как те, что описаны в настоящей заявке, могут снижать риск развития отека роговицы, вызванного механическим раздражением эндотелия роговицы, у пациента. В противоположность этому, имплантаты, которые при набухании после размещения в передней камере увеличиваются более чем в 3 раза (>3Х) относительно начального размера, могут иметь повышенный риск соприкосновения с клетками эндотелия роговицы и возникновения отека роговицы. Отек роговицы может приводить к помутнению прозрачной в обычных условиях роговицы и потере зрения в случае распространения в центральной части роговицы. Кроме того, небольшой слабонабухающий имплантат, сохраняющий максимальный объем после набухания в течение небольшого периода времени перед уменьшением размера, может обеспечивать безопасное введение имплантата лечащим врачом увеличенной популяции пациентов, включая пациентов с небольшим или узким углом передней камеры. Быстрое биоразложение имплантата после доставки содержащегося в нем лекарственного средства означает, что при необходимости пациентам можно вводить один или более дополнительных имплантатов по схеме продолжительной терапии, при этом отсутствуют опасения, связанные с тем, что какие-либо остаточные имплантаты могут нарушать зрение или удобство.
[14] Все указанные факторы, включая оптимальный размер имплантата (например, длину, диаметр или ширину и общую массу), были учтены при разработке имплантатов, описанных в настоящей заявке.
Список литературы:
1. Woodward et al. (2001) "The pharmacology of Bimatoprost (Lumigan®)" Survey of Ophthalmology Vol. 45, Supplement 4, pp, S337-S345.
2. Woodward et al. (2008) "Prostamides (prostaglandin ethanolamides) and their pharmacology" British J. Pharmacology 153:410-419.
3. Woodward et al. (2004) "Bimatoprost: A novel antiglaucoma agent" Cardiovascular Drug Reviews 22(2): 103-120.
4. Патент США №7799336.
5. Патент США №6395787.
6. Coleman et al. (2003) "A 3-Month Randomized Controlled Trial of Bimatoprost (LUMIGAN®) versus Combined Timolol/Dorzolamide (Cosopt®) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension" Ophthalmology 110(12): 2362-8.
7. Laibovitz et al. (2001) "Comparison of the ocular hypotensive lipid AGN 192024 with timolol. Dosing, efficacy and safety evaluation of a novel compound for glaucoma management" Arch Ophthalmol 119:994-1000.
8. Cantor (2008) "An update on bimatoprost in glaucoma therapy" Expert Opin. Pharmacother. 3(12): 1753-1762.
9. Brubaker et al. (2001) "Effects of AGN 19024, a new ocular hypotensive agent, on aqueous dynamics" Am. J. Ophthalmol. 131:19-24.
10. Schuster et al. (2000) "Synthetic modification of prostaglandin F2α indicates different structural determinants for binding to the prostaglandin F receptor versus the prostaglandin transporter" Mol. Pharmacology 58:1511-1516.
11. Collaborative Normal-tension glaucoma study group. The effectiveness of intraocular pressure reduction in the treatment of normal-tension glaucoma. Am. J. Ophthalmology 1998; 126:498-505.
12. Heijl et al. (2002) "Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the early manifest glaucoma trial." Arch. Ophthalmol. 120:1268-1279.
13. Kass et al. (2002) "The ocular hypertension treatment study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma" Arch. Ophthalmol. 120:701-713.
14. Caprioli et al. (2008) "Intraocular pressure fluctuation" Ophthalmology 115(7): 1123-1129.
15. Yu et al. (1997) "Synthesis of prostaglandin E2 ethanolamide from anandamide by cyclooxygenase-2" J. Biol. Chem. 272(34): 21181-21186.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[15] В настоящем изобретении предложен биоразлагаемый внутриглазной имплантат, содержащий биматопрост, для снижения внутриглазного давления (ВГД) в глазу в течение по меньшей мере 2 месяцев. Имплантат может быть эффективным для поддержания пониженного уровня внутриглазного давления (относительно внутриглазного давления в глазу перед введением имплантата) в течение 4 месяцев, 4-6 месяцев или 6-12 месяцев или более 12 месяцев после размещения в глазу. Относительное снижение ВГД в глазу в процентах после введения имплантата может быть различным в зависимости от размера имплантата (а, следовательно, содержания лекарственного средства) и от пациента, но может быть на 10-20%, 20-30% или 10-50% ниже ВГД на исходном уровне (внутриглазного давления в глазу перед введением имплантата) и в некоторых случаях может сохраняться на уровне 20-30% ниже ВГД на исходном уровне в течение по меньшей мере 2 месяцев, 2-3 месяцев, 4 месяцев или более, а в некоторых случаях 6-12 месяцев или более после введения отдельного имплантата.
[16] Имплантат можно вводить в зрительную область глаза пациента для снижения внутриглазного давления в глазу и лечения тем самым гипертензии и состояний глаза, связанных с повышенным внутриглазным давлением, включая глаукому. Имплантат, содержащий биматопрост, описанный в настоящей заявке, имеет специально подобранный размер и предназначен для размещения в передней камере глаза, но при желании может быть предназначен и для применения в стекловидном теле глаза (путем интравитреальной инъекции), а при необходимости и у некоторых пациентов с небольшим или узким углом передней камеры или у пациентов с закрытоугольной глаукомой. Ширину угла передней камеры можно классифицировать согласно системе Шаффера (Shaffer RN. (1960) "Primary glaucomas. Gonioscopy, ophthalmoscopy, and perimetry" Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 64:112-127). Углы 1 и 2 степени по Шафферу можно рассматривать как узкие. Лечение пациентов, имеющих углы 1 или 2 степени, путем имплантации в стекловидное тело глаза, но не в переднюю камеру, может быть желательным для снижения возможных токсических эффектов в роговице. Пациенты с открытыми углами, такие как пациенты, имеющие углы 3 и 4 степени, можно рассматривать как кандидатов для размещения внутрикамерного имплантата или интравитреального имплантата.
[17] Несмотря на то, что внутриглазные имплантаты или системы доставки лекарственных средств, описанные в настоящей заявке, изначально были разработаны для замедленной доставки биматопроста, их также можно применять для доставки других простамидов, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, имеющие формулу I, приведенные далее.
[18] В общем случае внутриглазной имплантат согласно настоящему изобретению содержит биматопрост в качестве активного ингредиента, матрицу биоразлагаемого полимера и необязательно полиэтиленгликоль или состоит из указанных компонентов. Биматопрост (или другой простамид) может составлять от 5% до 90% по массе имплантата или от 5% до 30% по массе имплантата или 18-22% по массе имплантата, но предпочтительно составляет 20% по массе имплантата. Матрица биоразлагаемого полимера в общем случае содержит смесь по меньшей мере трех различных биоразлагаемых полимеров, независимо выбранных из группы, состоящей из поли(D,L-лактидных) полимеров (PLA) и поли(D,L-лактид-со-гликолидных) полимеров (PLGA). Например, матрица биоразлагаемого полимера может содержать первый, второй и третий биоразлагаемый полимер, которые отличаются друг от друга повторяющимися звеньями, характеристической вязкостью или концевыми группами или любой их комбинацией, или состоит из указанных полимеров. В некоторых случаях матрица биоразлагаемого полимера согласно настоящему изобретению может содержать первый, второй, третий и четвертый биоразлагаемые полимеры, независимо выбранные из группы, состоящей из поли(D,L-лактидных) полимеров (PLA) и поли(D,L-лактид-со-гликолидных) полимеров (PLGA), где первый, второй, третий и четвертый полимеры отличаются друг от друга повторяющимися звеньями, характеристической вязкостью или концевыми группами или их комбинацией. В зависимости от агента обрыва цепи, используемого при синтезе полимера, полимер PLA или PLGA может содержать концевую группу свободной карбоновой кислоты или концевую группу сложного алкильного эфира, и его можно называть полимером PLA или PLGA с кислотной концевой группой или сложноэфирной концевой группой (или с концевой сложноэфирной группой), соответственно.
[19] В одном из вариантов реализации матрица биоразлагаемого полимера содержит первый, второй и третий биоразлагаемые полимеры или состоит из указанных полимеров, где первый биоразлагаемый полимер представляет собой поли(D,L-лактидный) полимер со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,25-0,35 дл/г, второй полимер представляет собой поли(D,L-лактидный) полимер с кислотной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г, и третий полимер представляет собой поли(D,L-лактид-со-гликолидный) полимер со сложноэфирной концевой группой, имеющий мольное отношение D,L-лактид : гликолид, составляющее от 73:27 до 77:23 или примерно 75:25, и характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г, где характеристическая вязкость каждого полимера определена в 0,1% (масс./об.) растворе полимера в хлороформе при 25°С.
[20] Простамид, содержащийся в имплантате, может быть равномерно или неравномерно распределен в матрице биоразлагаемого полимера. Простамид может быть диспергирован внутри матрицы биоразлагаемого полимера.
[21] Как указано выше, имплантат может дополнительно содержать полиэтиленгликоль. Полиэтиленгликоль, содержащийся в имплантате, может иметь среднюю молекулярную массу от 3000 до 20000 г/моль. В одном из вариантов реализации имплантат содержит полиэтиленгликоль 3350 (ПЭГ 3350). Полиэтиленгликоль в общем случае связан с матрицей биоразлагаемого полимера. Например, полиэтиленгликоль может быть диспергирован внутри матрицы биоразлагаемого полимера.
[22] Имплантаты, содержащие простамид, согласно настоящему изобретению предназначены для i) минимизации набухания имплантата в жидкости, наполняющей внутреннюю часть глаза, ii) ускорения разложения имплантата после израсходования содержащегося лекарственного средства, и iii) высвобождения лекарственного средства с по существу постоянной (или практически линейной) скоростью в течение продолжительного периода времени, который может составлять 2 месяца или более после размещения в глазу. Указанные имплантаты рассматривают как хорошо подходящие для долгосрочного снижения внутриглазного давления в глазу, в котором наблюдают гипертензию. Как обсуждалось выше, имплантат имеет размер, соответствующий углу передней камеры (также называемому радужно-роговичным углом) глаза (в частности глаза человека), и не вступает в контакт или не повреждает эндотелий роговицы. Минимизация контакта имплантата с эндотелием роговицы может снижать или устранять возможность развития отека роговицы у пациента, состояния, которое может вызывать нарушение зрения и приводить к возможной потере зрения.
[23] С учетом вышеуказанного, один из вариантов реализации представляет собой биоразлагаемый внутриглазной имплантат для снижения внутриглазного давления или глазной гипертензии у пациента, содержащий матрицу биоразлагаемого полимера и простамид в качестве активного агента, связанный с матрицей биоразлагаемого полимера, где матрица биоразлагаемого полимера содержит или состоит из
a) R203S, который представляет собой поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,25-0,35 дл/г;
b) R202H, который представляет собой поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г;
c) RG752S, который представляет собой поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой, имеющий мольное отношение D,L-лактид : гликолид примерно 75:25 и характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г; и
d) полиэтиленгликоль 3350;
где простамид составляет 20% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой составляет 20% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой составляет 15% имплантата по массе, поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой составляет 40% имплантата по массе, и полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350 составляет 5% имплантата по массе, причем характеристическая вязкость каждого поли(D,L-лактидного) и поли(D,L-лактид-со-гликолидного) полимера измерена в 0,1% растворе полимера в хлороформе при 25°С.
[24] В некоторых вариантах реализации простамид представляет собой соединение, имеющее формулу I. В одном из вариантов реализации простамид представляет собой биматопрост.
[25] Примеры внутриглазных имплантатов для применения в способе лечения состояния глаз согласно настоящему изобретению включают имплантаты, приведенные в таблицах 1 и 2 ниже. Например, внутриглазной имплантат для снижения внутриглазного давления и глазной гипертензии у пациента может содержать 20% по массе биматопроста, 15% по массе R203S, 20% по массе RG858S, 40% по массе RG752S и 5% по массе полиэтиленгликоля 3350. RG858S представляет собой поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 1,3-1,7 дл/г и отношение D,L-лактида к гликолиду, составляющее от 83:17 до 87:13 или примерно 85:15.
[26] Другой вариант реализации представляет собой биоразлагаемый внутриглазной имплантат для лечения состояния глаз у пациента, содержащий 18-22% по массе (масс./масс.) биматопроста, 18-22% по массе R203S, 13,5-16,5% по массе R202H, 36-44% по массе RG752S и 3,5-6,5% по массе полиэтиленгликоля.
[27] Дополнительный вариант реализации представляет собой биоразлагаемый внутриглазной имплантат для лечения состояния глаз у пациента, содержащий 20% по массе (масс./масс.) биматопроста, 20% по массе R203S, 15% по массе R202H, 40% по массе RG752S и 5% по массе полиэтиленгликоля.
[28] Другой вариант реализации представляет собой биоразлагаемый внутриглазной имплантат для лечения состояния глаз у пациента, содержащий 20% по массе (масс./масс.) биматопроста, 15% по массе RG858S, 35% по массе RG752S, 15% по массе RG755S и 15% по массе RG502S. RG755S представляет собой поли(D,L-лактид-со-гликолид), содержащий сложноэфирную концевую группу, имеющий характеристическую вязкость примерно 0,50-0,70 дл/г (при измерении в 0,1% растворе в хлороформе при 25°С) и мольное отношение D,L-лактид : гликолид, составляющее от 73:27 до 77:23 или примерно 75:25. RG502S представляет собой поли(D,L-лактид-со-гликолид), содержащий сложноэфирную концевую группу, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г (при измерении в 0,1% растворе в хлороформе при 25°С) и отношение D,L-лактид : гликолид, составляющее от 48:52 до 52:48 или примерно 50:50.
[29] Другой вариант реализации представляет собой биоразлагаемый внутриглазной имплантат для лечения состояния глаз у пациента, содержащий 20% по массе (масс./масс.) биматопроста, 30% по массе RG858S, 40% по массе RG752S, 5% по массе RG502 и 5% по массе RG502H. RG502H представляет собой поли(D,L-лактид-со-гликолид), содержащий кислую концевую группу, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г (при измерении в 0,1% растворе в хлороформе при 25°С) и отношение D,L-лактид : гликолид примерно 50:50 (такой как, например, RG502H).
[30] Другой вариант реализации представляет собой биоразлагаемый внутриглазной имплантат, содержащий 20% по массе (масс./масс.) биматопроста, 20% по массе RG752S, 50% по массе RG755S, 5% по массе RG502 и 5% по массе RG502H.
[31] Другой вариант реализации представляет собой биоразлагаемый внутриглазной имплантат, содержащий 20% по массе (масс./масс.) биматопроста, 25% по массе RG752S, 50% по массе RG755S и 5% по массе RG502.
[32] Другой вариант реализации представляет собой биоразлагаемый внутриглазной имплантат, содержащий 20% по массе (масс./масс.) биматопроста, 30% по массе RG752S, 20% по массе RG502 и 30% по массе RG858S.
[33] Как указано выше, состав в виде имплантата согласно настоящему изобретению может содержать биматопрост или другой простамид. В некоторых вариантах реализации простамид, содержащийся в имплантате, содержит соединение, имеющее формулу (I)
где пунктирные линии представляют собой простую или двойную связь, которая может иметь цис- или транс-конфигурацию, А представляет собой алкиленовый или алкениленовый радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, где радикал может содержать в цепи один или более оксидных радикалов и замещен одной или более гидрокси-, оксо-, алкилокси- или алкилкарбоксигруппами, причем указанный алкильный радикал содержит от одного до шести атомов углерода; В представляет собой циклоалкильный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, или арильный радикал, выбранный из группы, состоящей из гидрокарбильного арильного и гетероарильного радикалов, содержащих от четырех до десяти атомов углерода, причем гетероатом выбран из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; X представляет собой -N(R4)2, причем R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкильного радикала, содержащего от одного до шести атомов углерода; Z представляет собой =O; один из R1 и R2 представляет собой =O, -ОН или -O(CO)R6, а другой представляет собой -ОН или -O(CO)R6, или R1 представляет собой =O, и R2 представляет собой Н, причем R6 представляет собой насыщенную или ненасыщенную ациклическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, или -(CH2)mR7, причем m равен 0 или представляет собой целое число от 1 до 10, и R7 представляет собой циклоалкильный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, или гидрокарбильный арильный или гетероарильный радикал, такой как определено выше.
[34] В более конкретном варианте реализации простамид, содержащийся в имплантате, представляет собой биматопрост, имеющий следующую химическую структуру:
[35] Другие примеры простамидов (амидов простагландина F2α) могут включать, но не ограничиваются ими, амиды простагландина F2α, описанные в Woodward et al. (2008) "Prostamides (prostaglandin ethanolamides) and their pharmacology" British J. Pharmacology 153:410-419; и Schuster et al. (2000) "Synthetic modification of prostaglandin F2α indicates different structural determinants for binding to the prostaglandin F receptor versus the prostaglandin transporter" Molecular Pharmacology 58:1511-1516; и амиды простагландина F2α, описанные в патентах США №5688819 и 5834498.
[36] Матрица биоразлагаемого полимера, входящая в состав имплантата согласно настоящему изобретению, может высвобождать простамид со скоростью, обеспечивающей замедленное высвобождение терапевтически эффективного количества простамида из имплантата в течение двух месяцев после размещения имплантата в зрительной области глаза. В некоторых случаях имплантат может быть эффективным для снижения внутриглазного давления в глазу в течение по меньшей мере 4 месяцев, 4-6 месяцев или более, 6-12 месяцев или 12-24 месяцев после размещения имплантата в глазу. Имплантат предназначен специально для размещения в передней камере глаза, но может подходить для размещения в других зрительных областях для лечения состояний, таких как глаукома и глазная гипертензия, или для общего снижения ВГД в глазу. Соответственно, имплантат согласно настоящему изобретению можно размещать, например, в передней камере, задней камере или стекловидном теле глаза. В некоторых случаях имплантат можно размещать в подконъюнктивном или субтеноновом пространстве глаза.
[37] Полиэтиленгликоль (ПЭГ) согласно любому из указанных выше вариантов реализации может иметь среднюю молекулярную массу от 3000 до 20000 г/моль. В предпочтительных вариантах реализации полиэтиленгликоль, входящий в состав имплантата, представляет собой ПЭГ 3350. Например, в одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен биоразлагаемый внутриглазной имплантат, содержащий 20% по массе (масс./масс.) биматопроста, 20% по массе R203S, 15% по массе R202H, 40% по массе RG752S и 5% по массе полиэтиленгликоля 3350 (состав 2). Более конкретно имплантат может содержать 18-22% по массе (масс./масс.) биматопроста, 18-22% по массе R203S, 13,5-16,5% по массе R202H, 36-44% по массе RG752S и 3,5-6,5% по массе полиэтиленгликоля.
[38] Внутриглазные имплантаты согласно настоящему изобретению могут быть эффективными в отношении снижения внутриглазного давления в глазу с нормальным давлением или гипертензией в течение продолжительного периода времени. В некоторых вариантах реализации способов согласно настоящему изобретению у пациента может присутствовать глаукома нормального давления (ГНД), где внутриглазное давление находится в диапазоне от 11 до 21 мм рт.ст. Для указанных пациентов могут требоваться даже более низкие значения внутриглазного давления для снижения риска прогрессирующего повреждения зрительного нерва и потери поля зрения, и внутриглазное введение имплантата согласно настоящему изобретению может оказывать благоприятное действие. Таким образом, имплантат согласно настоящему изобретению может быть эффективным для лечения всех форм глаукомы, включая глаукому, характеризующуюся повышенным внутриглазным давлением, а также глаукому низкого давления или нормального давления, так как у указанных пациентов снижение внутриглазного давления также может оказывать благоприятное действие.
[39] Имплантат может быть эффективным для снижения внутриглазного давления в глазу на 10-20%, 20-30% и возможно на 30-40% или более (при повышенной скорости высвобождения лекарственного средства) относительно внутриглазного давления (ВГД) в глазу перед введением имплантата в течение 2 месяцев или более, 4 месяцев или более и возможно 6 месяцев или более после размещения имплантата в глазу. Указанные имплантаты могут быть эффективными также для снижения риска развития, отсрочки проявления или замедления прогрессирования глаукоматозного повреждения глаза пациента. Глаукоматозное повреждение глаза может включать нарушение функции и/или структуры зрительного нерва и гибель ганглиозных клеток, которая может приводить к потере периферического поля зрения и в конечном счете потере центрального зрения, что приводит к полной слепоте. Повышенное ВГД является основным фактором риска потери поля зрения при глаукоме.
[40] Соответственно, имплантаты, описанные в настоящей заявке, могут быть эффективными для лечения пациента, страдающего от или имеющего поставленный диагноз состояния глаз, выбранный из глаукомы, открытоугольной глаукомы, первичной открытоугольной глаукомы, закрытоугольной глаукомы (иногда называемой узкоугольной глаукомой), глаукомы нормального давления, глаукомы низкого давления, псевдоэксфолиативной глаукомы, врожденной глаукомы или пигментной глаукомы. Один или более имплантатов согласно настоящему изобретению также могут подходить для снижения и тем самым для лечения глазной гипертензии или повышенного внутриглазного давления. Например, имплантат согласно настоящему изобретению может быть эффективным для снижения внутриглазного давления у пациента с открытоугольной глаукомой, закрытоугольной глаукомой или глазной гипертензией. Пациент может представлять собой человека или млекопитающее, отличное от человека. Способ в общем случае включает стадию размещения имплантата в глаз, пораженный состоянием глаза.
[41] Как следствие возможности высвобождать терапевтически эффективное количество биматопроста в течение продолжительного периода времени (например, в течение 60 дней или более), можно ожидать, что имплантаты согласно настоящему изобретению могут снижать внутриглазное давление у пациента в течение продолжительных периодов (например, в течение 4 месяцев или более) в отсутствие необходимости проведения частых внутриглазных инъекций или регулярной инсталляции глазных капель на поверхность глаза, что может требоваться в случае местной терапии. Соответственно, в некоторых формах настоящего изобретения имплантаты, описанные в настоящей заявке, применяют в качестве монотерапии (т.е. используют отдельно для контролирования ВГД без применения вспомогательных глазных капель против гипертензии) для снижения внутриглазного давления у пациента и для лечения тем самым состояния глаз, такого как описано в настоящей заявке. Тем не менее, имплантат согласно настоящему изобретению при желании можно применять в двойной терапии совместно с таким же или отличающимся терапевтическим агентом, который наносят местно.
[42] Таким образом, один из вариантов реализации представляет собой способ лечения состояния глаз у пациента, включающий размещение биоразлагаемого внутриглазного имплантата согласно настоящему изобретению в глазу(-ах), пораженном(-ых) состоянием глаз, для лечения тем самым состояния глаза(-з). Имплантат предпочтительно размещают в передней камере глаза, но его можно размещать и в задней камере (т.е. в области глаза, расположенной непосредственно позади радужки в ресничной борозде) или в стекловидном теле глаза. Размещение в стекловидном теле (интравитреальное введение) может быть предпочтительным для пациентов с узким углом передней камеры, таких как пациенты, имеющие угол 1 или 2 степени по Шафферу, где радужка расположена весьма близко к трабекулярной сети на предельном уровне, начиная с которого может происходить нарушение оттока внутриглазной жидкости, которое приводит к повышению внутриглазного давления. Пациентам, имеющим угол 1 или 2 степени по Шафферу, следует вводить интравитреальные имплантаты вместо внутрикамерных имплантатов для снижения возможного токсического эффекта в роговице. Угол 0 степени по Шафферу рассматривают как закрытый, при этом радужка полностью закрывает трабекулярную сеть, что приводит к высокому внутриглазному давлению и возможному повреждению зрительного нерва и слепоте. Пациенты, которым может подходить или которые могут переносить максимальное увеличение диаметра внутрикамерного имплантата при набухании примерно до 400 мкм или более, в общем случае имеют угол 3 или 4 степени по Шафферу (широко открытый), тогда как пациентам, имеющим угол 1 и 2 степени, подходят только имплантаты, имеющие максимальный диаметр при набухании, составляющий от примерно 200 мкм до менее чем примерно 400 мкм.
[43] Имплантат предпочтительно обеспечивает терапевтически эффективную дозу простамида в глазу(-ах) в течение по меньшей мере двух месяцев после размещения в глазу и облегчает состояние глаз или по меньшей мере один признак или симптом или фактор риска, связанный с состоянием глаз, в течение по меньшей мере 1 месяца или по меньшей мере 2 или 4 месяцев после размещения имплантата в передней камере глаза. При желании в глазу можно размещать более одного имплантата. Например, в передней камере или стекловидном теле глаза можно размещать два имплантата для доставки более высокой дозы простамида. Например, в одном из способов в глаз можно вводить 20 мкг биматопроста путем одновременного размещения двух 50 мкг имплантатов (каждый из которых содержит 20% биматопроста по массе) в переднюю камеру глаза, но не одного 100 мкг имплантата. За счет использования более мелких имплантатов может появляться возможность улучшения переносимости имплантатов в глазу и дополнительного снижения риска приведения в контакт имплантата с эндотелием роговицы, за счет чего снижается или даже устраняется вероятность утраты плотности клеток эндотелия роговицы и появления отека роговицы.
[44] Одним из примеров внутриглазного имплантата, содержащего простамид, согласно настоящему изобретению является экструдированный внутриглазной имплантат, содержащий состав 2, такой как приведено далее в таблице 1. В некоторых вариантах реализации имплантат содержит любой из составов 2-8 и имеет размер, подходящий для размещения в передней камере глаза. Имплантат для передней камеры предпочтительно соответствует углу передней камеры и не вступает в контакт или не натирает эндотелий роговицы после размещения в глазу.
[45] Как отмечалось выше, примеры состояния глаз, подходящих для указанного способа, включают повышенное внутриглазное давление, глазную гипертензию и глаукому, включая, например, открытоугольную глаукому или закрытоугольную глаукому. Несмотря на то, что при помощи способа согласно настоящему изобретению можно доставлять различные простамиды, имплантаты, описанные в настоящей заявке, особенно подходят для доставки биматопроста (и, таким образом, содержат его в качестве единственного активного агента).
[46] Один из вариантов реализации представляет собой способ снижения внутриглазного давления в глазу млекопитающего, включающий размещение биоразлагаемого внутриглазного имплантата согласно настоящему изобретению в глазу млекопитающего, при этом имплантат обеспечивает простамид в глазу в количестве, которое является эффективным для снижения внутриглазного давления в глазу. В некоторых формах указанного способа млекопитающее представляет собой пациента-человека, у которого наблюдают повышенное внутриглазное давление, глазную гипертензию или глаукому, и имплантат размещают в передней камере пораженного(-ых) глаза(-з) пациента. Имплантат может быть эффективным для снижения внутриглазного давления в глазу в течение по меньшей мере двух месяцев после размещения в передней камере глаза. В некоторых случаях имплантат может снижать внутриглазное давление в глазу в течение 6-12 месяцев или более чем 12 месяцев после размещения имплантата в глазу. В одном из вариантов реализации простамид, обеспечиваемый имплантатом, представляет собой биматопрост. Предпочтительно имплантат имеет размер и состав, подходящий для размещения в передней камере глаза, и не вступает в контакт и/или не повреждает эндотелий роговицы после размещения в передней камере глаза, такого как, например, глаз человека. Недопущение контакта имплантата с эндотелием роговицы может снижать риск снижения плотности клеток эндотелия роговицы и проявления отека роговицы в глазу.
[47] В настоящем изобретении также предложен способ снижения или понижения внутриглазного давления у пациента, включающий размещение биоразлагаемого внутриглазного имплантата в глазу пациента, за счет чего происходит снижение внутриглазного давления в глазу в течение продолжительного периода времени, такого как, например, по меньшей мере один месяц, два месяца или по меньшей мере четыре месяца. В некоторых случаях у пациента может присутствовать открытоугольная глаукома или более конкретно первичная открытоугольная глаукома и/или глазная гипертензия. Имплантат, применяемый в способе, может представлять собой любой имплантат, содержащий простамид, описанный в настоящей заявке. В предпочтительном варианте реализации способ включает размещение экструдированного внутриглазного имплантата, содержащего состав 2, в глазу пациента. Имплантат можно размещать, например, в передней камере, стекловидном теле или задней камере глаза. В некоторых случаях имплантат можно специально размещать в углу передней камеры (радужно-роговичном углу) глаза и более конкретно в нижней части радужно-роговичного угла глаза.
[48] Примеры медицинского благоприятного действия, которые могут обеспечивать способы лечения согласно настоящему изобретению, могут включать, но не ограничиваются ими, снижение внутриглазного давления. В некоторых случаях способ может замедлять или подавлять прогрессирование глаукомы или глаукоматозного повреждения в глазу и/или замедлять или отсрочивать потерю поля зрения у пациента по сравнению с пациентами, которым не вводят имплантат.
[49] Имплантаты согласно настоящему изобретению можно вводить в глаз при помощи различных способов с использованием подходящего устройства доставки глазного имплантата. Один из примеров может включать устройство, раскрытое в патенте США №6899717.
[50] В одном из вариантов реализации имплантат размещают в глазу(-ах) с использованием устройства внутриглазной доставки, содержащего продолговатый корпус и канюлю, выходящую из корпуса в продольном направлении, где указанная канюля имеет ближний конец и дальний острый конец и канал, проходящий вдоль канюли, причем канал имеет внутренний диаметр, достаточный для введения имплантата и прохождения имплантата через канал в глаз пациента. Устройство может дополнительно содержать выталкивающий стержень или плунжер, функционально связанный с активируемым потребителем соединительным элементом, для выдавливания имплантата через канал в глаз.
[51] Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой устройство для доставки биоразлагаемого внутриглазного имплантата в глаз пациента, содержащее любой внутриглазной имплантат, такой как описано в настоящей заявке, продолговатый корпус и канюлю, выходящую из корпуса в продольном направлении, где указанная канюля имеет ближний конец, дальний острый конец и канал, проходящий вдоль канюли, причем канал имеет внутренний диаметр, достаточный для введения внутриглазного имплантата и прохождения имплантата через канал в глаз пациента. Канюля может представлять собой иглу 25 калибра, 26 калибра, 27 калибра, 28 калибра, 29 калибра или 30 калибра или может быть описана иным образом, как имеющая внутренний и внешний диаметры, эквивалентные игле 25 калибра, 26 калибра, 27 калибра, 28 калибра, 29 калибра или 30 калибра. Кроме того, игла может представлять собой тонкостенную или ультратонкостенную иглу.
[52] В настоящем изобретении также предложены способы изготовления биоразлагаемого внутриглазного имплантата, содержащего простамид, который высвобождает терапевтически эффективное количество простамида в глаз в течение по меньшей мере 60 дней (двух месяцев). Способ в общем случае включает объединение простамида, по меньшей мере трех биоразлагаемых полимеров и необязательно полиэтиленгликоля для получения комбинации компонентов, смешение комбинации для получения перемешанной смеси, нагревание перемешанной смеси и последующую экструзию нагретой смеси для получения нити и нарезание нити для получения имплантата, подходящего для размещения в зрительной области глаза пациента. Например, имплантат может быть нарезан таким образом, чтобы иметь длину (размер), подходящую(-ий) для размещения в передней камере или стекловидном теле глаза пациента. Каждый из компонентов можно объединять в виде сухого порошка или сухого твердого вещества. Стадия смешения, таким образом, может включать смешение сухих порошков. По меньшей мере три биоразлагаемых полимера могут быть выбраны из группы, состоящей из поли(D,L-лактидных) полимеров (PLA) и поли(D,L-лактид-со-гликолидных) полимеров (PLGA). Например, по меньшей мере три биоразлагаемых полимера могут состоять из первого, второго и третьего биоразлагаемых полимеров, которые отличаются друг от друга повторяющимися звеньями, характеристической вязкостью и/или концевыми группами. В некоторых случаях по меньшей мере три биоразлагаемых полимера могут состоять из первого, второго, третьего и четвертого биоразлагаемых полимеров, которые отличаются друг от друга. Первый, второй, третий и необязательно четвертый биоразлагаемые полимеры могут быть выбраны из полимеров PLA и PLGA с кислотной концевой группой и сложноэфирной концевой группой. Например, первый, второй, третий и необязательно четвертый биоразлагаемые полимеры, применяемые для изготовления имплантатов при помощи способа, описанного выше, могут быть выбраны из группы, состоящей из биоразлагаемых полимеров RESOMER® R203S, R202H, RG502, RG502H, RG752S, RG755S и RG858S, где RG502 представляет собой поли(D,L-лактид-со-гликолид), содержащий сложноэфирную концевую группу и имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г и отношение D,L-лактид : гликолид примерно 50:50, RG502H представляет собой поли(D,L-лактид-со-гликолид), содержащий кислую концевую группу и имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г и отношение D,L-лактид : гликолид примерно 50:50, и RG755S представляет собой поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,50-0,70 дл/г и отношение D,L-лактид : гликолид примерно 75:25. В одном из вариантов реализации полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 3350 (ПЭГ 3350).
[53] Таким образом, один из вариантов реализации представляет собой способ изготовления биоразлагаемого внутриглазного имплантата, включающий смешение простамида с а) поли(D,L-лактидом) со сложноэфирной концевой группой, имеющим характеристическую вязкость 0,25-0,35 дл/г, b) поли(D,L-лактидом) с кислотной концевой группой, имеющим характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г, и с) поли(D,L-лактид-со-гликолидом) со сложноэфирной концевой группой, имеющим характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г и мольное отношение D,L-лактида к гликолиду примерно 75:25, и полиэтиленгликолем 3350, экструзию смеси для получения нити и последующее нарезание нити на фрагменты, имеющие длину, подходящую для размещения в передней камере или стекловидном теле глаза, и получения тем самым внутриглазного имплантата, где простамид составляет примерно 20% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой составляет примерно 20% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой составляет примерно 15% имплантата по массе, поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой составляет примерно 40% имплантата по массе, и полиэтиленгликоль 3350 составляет примерно 5% имплантата по массе.
[54] Дополнительный вариант реализации представляет собой внутриглазной биоразлагаемый имплантат, изготовленный при помощи любого из способов, описанных выше.
[55] Если конкретно не указано иное, то характеристическая вязкость полимеров PLA и PLGA, приведенная в настоящем описании, измерена в 0,1% растворе полимера в хлороформе при 25°С.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[56] На ФИГ. 1 показано суммарное высвобождение in vitro биматопроста (в виде процента от общего количества биматопроста, содержащегося в имплантате) со временем из экструдированного имплантата, содержащего состав 1 или состав 2 (см. таблицу 1), после помещения имплантата в 0,01 М фосфатный буферный солевой раствор (рН 7,4) при 37°С. Каждая точка соответствует среднему значению по 3-4 образцам. Масса каждого имплантата в указанном исследовании составляла примерно 50 мкг, длина составляла примерно 1,05 мм, диаметр примерно 200 мкм.
[57] На ФИГ. 2А и В показано изменение диаметра и длины (т.е. набухание) экструдированного имплантата, содержащего состав 1 или состав 2, со временем в 0,01 М фосфатном буферном солевом растворе (рН 7,4) при 37°С. Начальная масса имплантатов составляла примерно 50 мкг, начальная длина и диаметр имплантатов в указанных исследованиях составляли примерно 1,05 мм и примерно 200 мкм, соответственно.
[58] На ФИГ. 3 показано набухание и разложение экструдированных имплантатов, содержащих состав 1 или состав 2, in vitro со временем после помещения имплантатов в фосфатный буферный солевой раствор (рН 7,4) при 37°С. Изображения имплантатов получали при 150Х увеличении в различные моменты времени, проводили измерения длины и диаметра. Начальная длина каждого имплантата составляла 1,05 мм, диаметр составлял 200 мкм, начальная общая масса каждого имплантата составляла примерно 50 мкг.
[59] На ФИГ. 4 показано снижение ВГД в глазу собаки после внутрикамерной инъекции имплантата, содержащего биматопрост.
[60] На ФИГ. 5 показано изменение диаметра зрачка в глазу собаки со временем после внутрикамерной инъекции имплантата, содержащего биматопрост.
[61] На ФИГ. 6 показано изменение средней плотности клеток эндотелия роговицы в глазу после введения экструдированного имплантата, содержащего биматопрост, в переднюю камеру. Один имплантат помещали в правый глаз каждой собаки из 2, 3, 4 и 5 групп. Каждый имплантат содержал состав 1 с 20, 30, 40 или 50 мкг биматопроста, что указано в скобках. Общая масса инъецируемого имплантата примерно в 5 раз (5Х) превышала массу биматопроста, так как каждый имплантат содержал примерно 20% биматопроста по массе (см. состав 1 в таблице 1). Соответственно, животным из 2, 3, 4 и 5 групп вводили имплантаты с массой примерно 100, 150, 200 и 250 мкг, соответственно. По оси х отложено время после введения дозы.
[62] На ФИГ. 7 показано поперечное сечение глаза млекопитающего.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[63] Для задач настоящего описания используют следующие термины, такие как определено в указанном разделе, если согласно контексту не указано, что слово имеет отличающееся значение.
[64] Термины
[65] Согласно настоящему описанию «внутриглазной имплантат» и «система внутриглазной доставки лекарственного средства» относятся к устройству или элементу, которое(-ый) имеет структуру, размер или иную конфигурацию, подходящую для размещения в глазу, и может доставлять терапевтическое количество лекарственного средства в глаз. Внутриглазные имплантаты и системы доставки лекарственных средств согласно настоящему изобретению в общем случае являются биосовместимыми с физиологическими условиями в глазу и не вызывают нежелательных побочных эффектов или иммунологической реакции. Имплантаты предпочтительно являются полностью биоразлагаемыми. Внутриглазные имплантаты можно размещать в глазу, не нарушая зрение. Неограничивающие примеры включают экструдированные нити или стержни, содержащие матрицу биоразлагаемого полимера и активный агент, такой как биматопрост, связанный с полимерной матрицей, и нарезанные на фрагменты, имеющие длину и диаметр, подходящие для размещения в зрительной области глаза, такой как передняя камера.
[66] «Внутрикамерный имплантат» представляет собой внутриглазной имплантат, который имеет структуру, размер или иную конфигурацию, подходящую для размещения в передней камере глаза. Передняя камера глаза относится к заполненному жидкостью пространству внутри глаза, расположенному между радужкой и наиболее удаленной поверхностью роговицы (эндотелием роговицы). Внутрикамерный имплантат предпочтительно соответствует углу передней камеры, месту соединения передней поверхности радужки и задней поверхности роговицы и не вступает в контакт с эндотелием роговицы и тем самым не вызывает повреждение, воспаление или отек роговицы или раздражение радужки.
[67] «Интравитреальный» имплантат представляет собой внутриглазной имплантат, который имеет размер, подходящий для размещения в стекловидном теле глаза.
[68] Согласно настоящему описанию «связанный с матрицей биоразлагаемого полимера» может обозначать одно или более из: смешение, диспергирование, сочетание, покрытие или заключение внутрь. Как правило, простамид нековалентно связан с полимерной матрицей и диспергирован внутри и/или по матрице.
[69] Согласно настоящему описанию «зрительная область» или «зрительный участок» в общем случае относится к любой области глазного яблока, включая переднюю и заднюю область глаза и в общем случае включает, но не ограничивается ими, любые функциональные (например, отвечающие за зрение) или структурные ткани, присутствующие в глазном яблоке, или ткани или клеточные слои, которые частично или полностью определяют внутреннюю или внешнюю часть глазного яблока. Конкретные примеры зрительных областей глаза включают переднюю камеру, заднюю камеру, полость стекловидного тела, стекловидное тело, сосудистую оболочку глаза, супрахориоидальное пространство, конъюнктиву, подконъюнктивное пространство, подтеноновое пространство, надвлагалищное пространство, внутрироговичное пространство, надроговичное пространство, склеру, плоскую часть ресничного тела, бессосудистые зоны после хирургии, пятно сетчатки и сетчатку.
[70] Согласно настоящему описанию «состояние глаза» представляет собой заболевание, болезнь или медицинское состояние, которое поражает или затрагивает глаз или одну из частей или областей глаза. Состояние глаза можно классифицировать как состояние передней или задней области глаза. В общих чертах глаз включает глазное яблоко и ткани и жидкости, наполняющие глазное яблоко, окологлазные мышцы (такие как косые и прямые мышцы) и часть зрительного нерва, расположенную внутри глазного яблока или рядом с ним. Примеры состояний глаза, включенные в объем настоящего изобретения, включают повышенное внутриглазное давление, глазную гипертензию и глаукому. Глаукому у пациента можно дополнительно классифицировать как открытоугольную глаукому или закрытоугольную глаукому. В частности у пациента может быть диагностирована первичная открытоугольная глаукома.
[71] Состояние передней области глаза представляет собой заболевание, болезнь или состояние, которое поражает или затрагивает переднюю (т.е. находящуюся в передней части) область или передний участок глаза, такие как окологлазные мышцы, веко или ткани или жидкости глазного яблока, расположенные перед задней стенкой капсулы хрусталика или ресничных мышц. Таким образом, состояние передней области глаза поражает или затрагивает, главным образом, конъюнктиву, роговицу, переднюю камеру, радужку, ресничное тело, заднюю камеру, хрусталик или капсулу хрусталика и кровяные сосуды и нервы, которые васкуляризируют или иннервируют переднюю область или участок глаза. Глаукому также можно рассматривать как состояние передней области глаза, так как клинической задачей лечения глаукомы может являться снижение гипертензии водной жидкости в передней камере глаза (т.е. снижение внутриглазного давления).
[72] Состояние задней области глаза представляет собой заболевание, болезнь или состояние, которое поражает или затрагивает, главным образом, заднюю область или участок глаза, такую как сосудистая оболочка глаза или склера (в положении позади плоскости, проходящей от задней стенки к капсуле хрусталика), стекловидное тело, камера стекловидного тела, сетчатка, зрительный нерв (т.е. диск зрительного нерва) и кровяные сосуды и нервы, которые васкуляризируют или иннервируют заднюю область или участок глаза. Глаукому также можно рассматривать как состояние задней области глаза, так как терапевтической задачей является предотвращение потери или снижение потери зрения, вызванной повреждением или утратой клеток сетчатки или клеток зрительного нерва (т.е. нейропротекция).
[73] Внутриглазное давление относится к давлению жидкости в глазу и определяется разницей скорости секреции и оттока внутриглазной жидкости. Примерно 90% секретируемой внутриглазной жидкости выходит через трабекулярную сеть в передней камере. Появление препятствий для оттока может приводить к повышенному внутриглазному давлению. У некоторых популяций или групп пациентов с глаукомой нормального давления (т.е. нормотензивной глаукомой) ВГД может составлять от примерно 11 до 21 мм рт.ст. У некоторых групп пациентов или пациентов с повышенным внутриглазным давлением или глазной гипертензией ВГД может составлять более чем 20 или 21 мм рт.ст. при измерении с использованием тонометра. Можно ожидать, что имплантаты согласно настоящему изобретению могут снижать внутриглазное давление у пациентов с глаукомой нормального давления и гипертензивной глаукомой.
[74] Термин «биоразлагаемый полимер» и «биоразлагаемый внутриглазной имплантат» относится к полимеру или внутриглазному имплантату, который разлагается in vivo, где разложение полимера или имплантата происходит во время или после высвобождения терапевтического агента. Термины «биоразлагаемый» и «биоразрушаемый» являются эквивалентными, и в настоящем описании их используют взаимозаменяемо. Биоразлагаемый полимер может представлять собой гомополимер, сополимер или полимер, содержащие более двух различных полимерных звеньев. Примерами биоразлагаемых полимеров, включенных в объем настоящего изобретения, являются поли(D,L-лактидные) полимеры и поли(D,L-лактид-со-гликолидные) сополимеры.
[75] Термины «лечить», «лечение» или «способ лечения», используемые в настоящем описании, относятся к снижению или нормализации или предотвращению состояния глаза, травмы или повреждения глаза или ускорению исцеления пораженной или поврежденной ткани глаза. Лечение может быть эффективным для облегчения по меньшей мере одного признака или симптома состояния глаза или фактора риска, связанного с состоянием глаза.
[76] Термин «терапевтически эффективное количество», используемый в настоящем описании, относится к уровню или количеству агента, требуемому для излечения состояния глаза или для снижения или предотвращения травмы или повреждения глаза в отсутствие значительных отрицательных или нежелательных побочных эффектов глаза или области глаза.
[77] «Активный агент», «лекарственное средство», «терапевтический агент», «терапевтически активный агент» и «фармацевтически активный агент» относятся к химическому соединению, которое оказывает терапевтическое действие у пациента, которому его вводят, и которое можно применять для лечения состояния глаза у пациента. Одним из примеров терапевтически активного агента и терапевтического агента в контексте настоящего изобретения является биматопрост. В предпочтительных вариантах реализации терапевтическое действие представляет собой действие, обеспечивающее снижение внутриглазного давления (ВГД), которое можно выявлять путем введения соединения в глаз и оценки возможного снижения внутриглазного давления после введения.
[78] Если отсутствуют дополнительные определения, то «пациент» относится к субъекту-человеку или млекопитающему, отличному от человека, нуждающемуся в лечении состояния глаз. Например, пациента можно дополнительно определять как пациента-человека. Термин «млекопитающее» включает пациента-человека и млекопитающее, отличное от человека. Неограничивающие примеры млекопитающих, отличных от человека, которые могут представлять собой субъектов для любых способов, раскрытых в настоящем изобретении, могут включать лошадей, собак, обезьян, свиней, кроликов и т.д.
[79] Термин «биосовместимый» и «совместимый» обозначает совместимый с живой тканью или живой системой. Биосовместимые имплантаты и полимеры оказывают незначительное токсическое действие или не оказывают его вообще, не являются вредными или не вступают в физиологическое взаимодействие с живой тканью и не вызывают иммунологическую реакцию.
[80] «Суммарный профиль высвобождения» обозначает общий суммарный процент активного агента (такого как биматопрост), высвобождаемого из имплантата в зрительную область in vivo со временем или в конкретную среду высвобождения in vitro со временем.
[81] «Подходящий или имеющий размер (или конфигурацию), подходящий(-ую) для введения, имплантации или размещения в (или внутри) зрительной области» при использовании в отношении имплантата обозначает имплантат, который имеет такой размер (пространственные измерения), что его можно вводить, имплантировать или размещать в глазу, не вызывая избыточного повреждения ткани или не нарушая физически зрение пациента, которому имплантируют или вводят имплантат.
Описание
[82] Внутриглазные имплантаты, предложенные в настоящем описании, могут быть эффективными для лечения состояния глаз пациента, включая состояние глаз, связанное с повышенным внутриглазным давлением, и более конкретно для облегчения по меньшей мере одного признака или симптома или фактора риска глаукомы. Способ в общем случае включает размещение биоразлагаемого внутриглазного имплантата в зрительной области глаза(-з) пациента, пораженного(-ых) состоянием глаз. Один из вариантов реализации представляет собой способ снижения внутриглазного давления у пациента, страдающего от повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии или глаукомы, включающий размещение биоразлагаемого внутриглазного имплантата, содержащего простамид, согласно настоящему изобретению в глазу пациента для снижения тем самым внутриглазного давления в глазу. Контролируемое и замедленное введение простамида, такого как биматопрост, в глаз посредством применения одного или более внутриглазных имплантатов, содержащих простамид, описанных в настоящей заявке, может улучшать способ лечения глаукомы за счет снижения внутриглазного давления у пациента, страдающего от глаукомы или глазной гипертензии, в течение продолжительного периода времени, такого как 4, 5 или 6 месяцев или более после размещения имплантата в глазу. Инъекция одного или двух имплантатов согласно настоящему изобретению в глаз пациента может снижать суточные колебания внутриглазного давления (ВГД) в глазу в течение примерно двух месяцев или более по сравнению с суточными колебаниями в глазу, в который один раз в день местно вводят биматопрост.
[83] Согласно приведенному выше описанию имплантаты содержат или состоят из простамида и матрицы биоразлагаемого полимера, которая предназначена для высвобождения простамида со временем в течение продолжительного периода времени, такого как 60 дней или более. Полиэтиленгликоль, такой как ПЭГ 3350, можно необязательно включать в состав имплантата. Простамид может содержать соединение, имеющее формулу I. В предпочтительном варианте реализации простамид представляет собой биматопрост.
[84] Внутриглазные имплантаты предназначены для обеспечения терапевтически эффективного количества простамида непосредственно в зрительной области глаза, предпочтительно в передней камере, в течение 2-4 месяцев или более. Таким образом, после единственного введения имплантата терапевтически эффективное количество простамида становится доступным в участке, где это требуется, и поддерживается в течение продолжительного периода времени, что тем самым отличается от необходимости повторяемого введения инъекций или как в случае вводимых самостоятельно глазных капель от необходимости ежедневного введения доз.
[85] Имплантат может быть монолитным, т.е. содержать активный агент (например, биматопрост), однородно распределенный в полимерной матрице. В качестве альтернативы активный агент может быть распределен в полимерной матрице неоднородно. Например, имплантат может включать фрагмент, имеющий более высокую концентрацию простамидного соединения по сравнению со вторым фрагментом имплантата.
[86] Один из примеров внутриглазного имплантата (т.е. системы доставки лекарственных средств), включенного в объем настоящего изобретения, представляет собой экструдированный биоразлагаемый внутриглазной имплантат, имеющий размер, подходящий для имплантации в переднюю камеру глаза, где имплантат содержит или состоит из 20% по массе (масс./масс.) биматопроста, 5% по массе ПЭГ 3350, 20% по массе R203S, который представляет собой поли(D,L-лактидный) полимер со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,25-0,35 дл/г, 15% по массе R202H, который представляет собой поли(D,L-лактидный) полимер с кислотной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г, и 40% по массе RG752S, который представляет собой поли(D,L-лактид-со-гликолидный) полимер со сложноэфирной концевой группой, имеющий мольное отношение D,L-лактид : гликолид примерно 75:25 и характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г, где характеристическая вязкость каждого полимера измерена в 0,1% (масс./об.) растворе в хлороформе при 25°С. Имплантат может обеспечивать замедленное высвобождение терапевтически эффективного количества биматопроста в глаз в течение двух месяцев или более.
[87] В некоторых вариантах реализации внутриглазной имплантат имеет размер и состав, подходящий для размещения в передней камере глаза (т.е. для внутрикамерного введения). Имплантат, имеющий размер, подходящий для размещения в передней камере глаза и обеспечивающий доставку терапевтически эффективного количества биматопроста в глаз млекопитающего в течение продолжительного периода времени, согласно настоящему изобретению в общем случае имеет массу от 20 мкг до 200 мкг, длину от 0,5 до 3,0 мм и диаметр от 0,1 до 0,5 мм (или другое наименьшее измерение, как в случае нецилиндрических имплантатов). В некоторых вариантах реализации имплантат, имеющий размер, подходящий для размещения в передней камере (внутрикамерный имплантат) может иметь массу (т.е. имеет общую массу) от примерно 30 до примерно 150 мкг и содержит от примерно 6 мкг до примерно 30 мкг биматопроста или другого простамида. В предпочтительном варианте реализации внутрикамерный имплантат имеет общую массу от 30 до 150 мкг и диаметр от 150 мкм до 300 мкм и длину от 0,5 мм до 2,5 мм. В более предпочтительном варианте реализации биоразлагаемый внутрикамерный имплантат согласно настоящему изобретению имеет общую массу от 30 мкг до 100 мкг и диаметр от 150 мкм до 300 мкм и длину от 0,5 мм до 2,5 мм. В некоторых вариантах реализации имплантат имеет диаметр или ширину от примерно 150 до примерно 300 мкм, длину от примерно 1,0 мм до примерно 2,5 мм и общую массу от примерно 30 мкг до примерно 100 мкг. В некоторых вариантах реализации имплантат имеет диаметр или ширину от 150 до примерно 300 мкм, длину от 1,0 мм до 2,5 мм и общую массу от 30 мкг до 75 мкг или от 30 до 90 мкг. Имплантат может представлять собой экструдированный имплантат (т.е. имплантат можно изготавливать при помощи способа экструзии). В некоторых вариантах реализации имплантат изготавливают при помощи способа экструзии, и он имеет диаметр или ширину от 150 до 300 мкм, длину от 0,50 до 2,5 мм и общую массу от 30 до 100 мкг.
[88] Таким образом, внутрикамерный имплантат согласно настоящему изобретению может иметь общую массу 20-120 мкг, 30-100 мкг, 30-90 мкг, 30-75 мкг или 30-50 мкг. Неограничивающие примеры включают экструдированные имплантаты, содержащие примерно 6 мкг, 10 мкг, 15 мкг или 20 мкг (±5%) биматопроста и имеющие общую массу, составляющую примерно 30 мкг, 50 мкг, 75 мкг или 100 мкг (±5%), соответственно. В определенных формах экструдированный имплантат может иметь диаметр примерно 200 мкм или 250 мкм (±5%) (перед размещением в глаз или другую жидкость или текучую среду) и длину примерно 2,3 мм, 1,5 мм или 1,0 мм (±5%). Предпочтительно имплантат можно вводить и инъецировать в глаз с использованием ультра-тонкостенной иглы 27, 28 или 30 калибра. Иглы небольшого диаметра, такие как указано выше, могут быть желательными для доставки имплантатов в переднюю камеру глаза. Имплантаты, имеющие конкретный размер, описанные в настоящей заявке, могут обладать дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что они соответствуют углу передней камеры глаза и не повреждают роговицу (например, не вызывают отек) и не раздражают радужку. В одном из вариантов реализации внутрикамерный имплантат имеет диаметр от примерно 200 мкм до примерно 300 мкм и длину от примерно 1,0 до 2,3 мм. Имплантат, имеющий размер, подходящий для размещения в передней камере глаза, согласно настоящему изобретению и любому из вышеуказанных вариантов реализации может содержать 20% (масс./масс.) биматопроста, 20% (масс./масс.) R203S, 15% (масс./масс.) R202H, 40% (масс./масс.) RG752S и 5% (масс./масс.) полиэтиленгликоля (ПЭГ) 3350. Имплантаты имеют размер и состав, подходящий для размещения в передней камере согласно настоящему изобретению, т.е. предотвращают контакт с эндотелием роговицы (имплантат не вступает в контакт с эндотелием роговицы) после размещения в передней камере глаза. Контакт с эндотелием роговицы может приводить к утрате клеток эндотелия роговицы (к снижению плотности) и проявлению отека роговицы. Риск указанных нежелательных эффектов в общем случае увеличивается при увеличении размера имплантата. В случае более крупных имплантатов повышается вероятность контакта с эндотелием роговицы, например, за счет касания передней части эндотелия по линии Швальбе.
[89] Один из вариантов реализации представляет собой экструдированный биоразлагаемый внутриглазной имплантат согласно настоящему изобретению, имеющий размер, подходящий для размещения в передней камере глаза, где имплантат имеет диаметр от 150 до 300 мкм, длину от 0,50 до 3 мм и общую массу от 25 до 100 мкг. Другой вариант реализации представляет собой экструдированный биоразлагаемый внутриглазной имплантат согласно настоящему изобретению, имеющий размер, подходящий для размещения в передней камере глаза, где имплантат имеет диаметр от 150 до 250 мкм (±5%), длину от 0,75 до 2 мм и общую массу от 50 до 75 мкг. Имплантат согласно одному из вариантов реализации, как правило, содержит 20% по массе биматопроста в качестве активного агента совместно с матрицей биоразлагаемого полимера, содержащей или состоящей из i) поли(D,L-лактида) со сложноэфирной концевой группой, ii) поли(D,L-лактида) с кислотной концевой группой и iii) поли(D,L-лактид-со-гликолида) со сложноэфирной концевой группой, имеющего отношение D,L-лактид : гликолид примерно 75:25 и характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г, где характеристическая вязкость измерена в 0,1% растворе полимера в хлороформе при 25°С. В более конкретном варианте реализации поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой имеет характеристическую вязкость 0,25-0,35 дл/г, и поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой имеет характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г.
[90] В стекловидном теле глаза можно размещать относительно более крупные имплантаты, имеющие общую массу в диапазоне 250-5000 мкг и диаметр в диапазоне от 0,5 мм до 3 мм и длину в диапазоне от 5 до 10 мм. При желании имплантат, имеющий размер, подходящий для размещения в передней камере, также можно применять для размещения в стекловидном теле глаза.
[91] Размер и геометрию имплантата также можно использовать для контролирования скорости высвобождения, продолжительности лечения и концентрации лекарственного средства в месте имплантации. Более крупные имплантаты доставляют пропорционально более высокую дозу, но в зависимости от отношения площади поверхности к массе могут иметь более низкую скорость высвобождения. Конкретный размер и форму имплантата выбирают таким образом, чтобы они подходили для места имплантации, а также соответствовали размеру иглы, используемой для инъекции имплантата в глаз.
[92] Можно изготавливать имплантаты согласно настоящему изобретению, имеющие различную форму, включая стержень, пластину, пленку, капсулу или прессованную таблетку, но предпочтительно форму экструдированного стержня. Экструдированный стержень может иметь цилиндрическую или нецилиндрическую форму. Имплантаты могут быть монолитными, т.е. содержать активный агент или агенты, однородно распределенный(-е) в полимерной матрице.
[93] Имплантат согласно настоящему изобретению при желании может обеспечивать по существу постоянную скорость высвобождения простамида из имплантата в течение срока службы имплантата. Например, может быть желательным высвобождение простамида в количестве от 0,01 мкг до 2 мкг в день до высвобождения 80-100% содержащегося лекарственного средства. Тем не менее, скорость высвобождения можно увеличивать или снижать в зависимости от состава матрицы биоразлагаемого полимера. Кроме того, профиль высвобождения простамидного компонента может включать один или более линейных участков.
[94] Терапевтически эффективное количество биматопроста для снижения внутриглазного давления в глазу пациента может соответствовать скорости высвобождения биматопроста в глаз, составляющей от примерно 50 до 500 нг/день. Имплантат, имеющий состав 2, например, (таблица 1), имеющий общую массу примерно 25 мкг и содержащий примерно 20% по массе биматопроста (т.е. примерно 5 мкг биматопроста) может высвобождать примерно 50 нг биматопроста в день после размещения в глазу. Имплантат, имеющий состав 2 с общей массой 250 мкг и содержащий примерно 50 мкг биматопроста, может высвобождать примерно 500 нг биматопроста в день после размещения в глазу.
[95] Высвобождение простамида из матрицы биоразлагаемого полимера может являться результатом нескольких процессов, включая диффузию из полимера, разложение полимера и/или разрушение или разложение полимера. Некоторые факторы, влияющие на кинетику высвобождения активного агента из имплантата, могут включать размер и форму имплантата, размер частиц активного агента и растворимость активного агента, отношение активного агента к полимеру(-ам), способ изготовления, площадь пораженной поверхности и скорость разрушения полимера(-ов). Например, полимеры могут разлагаться в результате гидролиза (помимо прочих механизмов), и, тем самым, любые изменения состава имплантата, увеличивающие поглощение воды имплантатом, вероятно приводят к увеличению скорости гидролиза, за счет чего увеличивается скорость разложения и разрушения полимера и, таким образом, увеличивается скорость высвобождения активного агента. Относительная средняя молекулярная масса полимерной композиции, применяемой в составе имплантата, имеет такую же значимость для контролирования биоразложения полимера и, следовательно, для увеличения продолжительности профиля высвобождения имплантата. Для модуляции профиля высвобождения в имплантат можно включать одинаковые или различные полимеры, имеющие различную молекулярную массу.
[96] Кинетика высвобождения имплантатов, описанных в настоящей заявке, может зависеть отчасти от площади поверхности имплантата. Более высокая площадь поверхности может обеспечивать воздействие внутриглазной жидкости на увеличенное количество полимера и активного агента и может приводить к ускоренному разрушению полимерной матрицы и растворению частиц активного агента в жидкости. Таким образом, размер и форму имплантата также можно использовать для контролирования скорости высвобождения, продолжительности лечения и концентрации активного агента в месте имплантации. Как обсуждается в настоящем описании, матрица, входящая в состав внутриглазного имплантата, может разлагаться со скоростью, которая является эффективной для замедленного высвобождения количества биматопроста или другого простамида в течение двух месяцев после имплантации в глаз.
[97] Скорость высвобождения активного агента, такого как биматопрост, из имплантата можно определять эмпирически при помощи различных способов. Одобренный USP способ исследования растворения или высвобождения можно использовать для измерения скорости высвобождения (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). Например, в способе непрерывного погружения взвешенный образец системы доставки лекарственных средств (например, имплантат) добавляют в измеренный объем раствора, содержащего 0,9% NaCl в воде (или другой соответствующей среды высвобождения, такой как фосфатный буферный солевой раствор), где объем раствора является таким, чтобы концентрация лекарственного средства после высвобождения составляла менее 20% и предпочтительно менее 5% от концентрации насыщенного раствора. Смесь выдерживают при 37°С и медленно перемешивают для обеспечения высвобождения лекарственного средства. Зависимость количества лекарственного средства, высвобождаемого в среду, от времени можно определять при помощи различных способов, известных в данной области техники, таких как спектрофотометрия, ВЭЖХ, масс-спектроскопия и т.д.
[98] Внутриглазные имплантаты, описанные в настоящей заявке, содержат смесь по меньшей мере трех различных биоразлагаемых полимеров, выбранных из группы, состоящей из поли(D,L-лактидных) полимеров (PLA) и поли(D,L-лактид-со-гликолидных) полимеров (PLGA). Три полимера могут различаться концевыми группами, характеристической вязкостью или повторяющимися звеньями или любой их комбинацией.
[99] Поли(D,L-лактид) или PLA может быть определен номером СAS 26680-10-4 и представлен следующей формулой:
[00098] Поли(D,L-лактид-со-гликолид) или PLGA может быть определен номером CAS 26780-50-7 и представлен следующей формулой:
[00099] Таким образом, поли(D,L-лактид-со-гликолид) содержит один или более блоков повторяющихся звеньев D,L-лактида (х) и один или более блоков повторяющихся звеньев гликолида (у), где размер и количество соответствующих блоков могут быть различными. Процентное мольное содержание каждого повторяющегося звена в поли(лактид-со-гликолидном) сополимере (PLGA) может независимо составлять 0-100%, 50-50%, примерно 15-85%, примерно 25-75% или примерно 35-65%. В некоторых вариантах реализации D,L-лактид может составлять от примерно 50% до примерно 85% полимера PLGA в пересчете на количество молей. Остальную часть полимера могут по существу составлять повторяющиеся звенья гликолида. Например, гликолид может составлять от примерно 15% до примерно 50% полимера PLGA в пересчете на количество молей.
[000100] Более конкретно, по меньшей мере три различных биоразлагаемых полимера, содержащихся во внутриглазном имплантате согласно настоящему изобретению, независимо выбраны из группы, состоящей из:
a) поли(D,L-лактида), содержащего кислую концевую группу и имеющего характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г при измерении в 0,1% растворе в хлороформе при 25°С (такого как, например, R202H);
b) поли(D,L-лактида), содержащего сложноэфирную концевую группу и имеющего характеристическую вязкость 0,25-0,35 дл/г при измерении в 0,1% растворе в хлороформе при 25°С (такого как, например, R203S);
c) поли(D,L-лактид-со-гликолида), содержащего кислую концевую группу, имеющего характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г (при измерении в 0,1% растворе в хлороформе при 25°С) и мольное отношение D,L-лактид : гликолид примерно 50:50 (такого как, например, RG502H);
d) поли(D,L-лактид-со-гликолида), содержащего сложноэфирную концевую группу, имеющего характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г (при измерении в 0,1% растворе в хлороформе при 25°С) и мольное отношение D,L-лактид : гликолид примерно 50:50 (такого как, например, RG502);
e) поли(D,L-лактид-со-гликолида), содержащего сложноэфирную концевую группу, имеющего характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г (при измерении в 0,1% растворе в хлороформе при 25°С) и мольное отношение D,L-лактид : гликолид примерно 75:25 (такого как, например, RG752S);
f) поли(D,L-лактид-со-гликолида), содержащего сложноэфирную концевую группу, имеющего характеристическую вязкость 0,50-0,70 дл/г (при измерении в 0,1% растворе в хлороформе при 25°С) и мольное отношение D,L-лактид : гликолид примерно 75:25 (такого как, например, RG755S); и
g) поли(D,L-лактид-со-гликолида), содержащего сложноэфирную концевую группу, имеющего характеристическую вязкость 1,3-1,7 дл/г (при измерении в 0,1% растворе в хлороформе при 25°С) и мольное отношение D,L-лактид : гликолид примерно 85:15 (такого как, например, RG858S).
[000101] Если конкретно не указано иное, характеристическую вязкость полимеров PLА и PLGA, приведенную в настоящем описании, определяли в 0,1% (масс./об.) растворе полимера в хлороформе (CHCl3) при 25°С. Биоразлагаемые полимеры PLA и PLGA, такие как биоразлагаемые полимеры RESOMER® R203S, R202H, RG752S, RG755S и RG858S, коммерчески доступны в источниках, таких как Evonik Industries, AG, Германия (Evonik Rohm Pharma GmbH) и Sigma-Aldrich.
[000102] Биматопрост описан, например, в патентах США №6403649 и 5688819.
[000103] Помимо биматопроста и по меньшей мере трех различных биоразлагаемых полимеров некоторые имплантаты согласно настоящему изобретению дополнительно содержат полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 300 Да до 20000 Да. Например, имплантат может содержать полиэтиленгликоль 3350 (ПЭГ 3350) или в качестве альтернативы полиэтиленгликоль 20000 (ПЭГ 20K).
[000104] Простамидный компонент имплантата может присутствовать в дисперсной или порошковой форме и может быть заключен, включен или распределен однородно или неоднородно в матрице биоразлагаемого полимера. В имплантатах, предложенных в настоящем описании, простамид, как правило, составляет примерно 20% имплантата в пересчете на массу (масс./масс.). Другими словами, простамид составляет примерно 20% имплантата по массе. Более конкретно, простамид может составлять (т.е. присутствует в количестве или составляет) от 18% до 22% имплантата по массе.
[000105] Помимо биматопроста или другого простамида, внутриглазные имплантаты и другие системы доставки лекарственных средств (например, микросферы), предложенные в настоящем описании, могут необязательно содержать один или более буферных агентов, консервантов, антиоксидантов или других вспомогательных веществ или их комбинации. Подходящие водорастворимые буферные агенты включают без ограничений карбонаты, фосфаты, бикарбонаты, цитраты, бораты, ацетаты, сукцинаты щелочных и щелочноземельных металлов и т.д., такие как фосфат, цитрат, борат, ацетат, бикарбонат, карбонат натрия и т.д. Указанные агенты, для того, чтобы быть эффективными, присутствуют в количествах, достаточных для поддержания рН системы от 2 до 9 и более предпочтительно от 4 до 8. Подходящие водорастворимые консерванты включают бисульфит натрия, бисульфат натрия, тиосульфат натрия, аскорбат, хлорид бензалкония, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути, борат фенилртути, нитрат фенилртути, парабены, метилпарабен, поливиниловый спирт, бензиловый спирт, фенилэтанол и т.д. и их смеси. Указанные буферные агенты, консерванты, антиоксиданты и другие вспомогательные вещества могут присутствовать в количества от 0,001 до 10% по массе имплантата.
[000106] Примеры антиоксидантов включают аскорбат, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол, маннит, восстановленный глутатион, различные каротиноиды, цистеин, мочевую кислоту, таурин, тирозин, супероксиддисмутазу, лютеин, зеаксантин, криптоксантин, астаксантин, ликопен, N-ацетилцистеин, карнозин, гамма-глутамилцистеин, кверцитин, лактоферрин, дигидролипоевую кислоту, цитрат, экстракт гинкго билоба, чайный катехины, экстракт черники, витамины Е или сложные эфиры витамина Е и ретинилпальмитат.
[000107] Имплантат согласно настоящему изобретению может содержать один тип простамидного соединения (например, биматопрост) в качестве единственного активного агента или может содержать комбинацию двух или более простамидов.
[000108] Биоразлагаемые имплантаты согласно настоящему изобретению можно стерилизовать путем гамма-облучения или пучком электронов и вводить или размещать в переднюю камеру или стекловидное тело глаза при помощи различных способов и устройств, включая устройства доставки, оборудованные иглой, которые могут вводить имплантат в зрительную область глаза. Эффективная доза облучения для стерилизации может составлять примерно 20-30 кГр. Один из примеров устройства, которое можно применять для введения имплантата в глаз, раскрыт в публикации патента США №6899717. Глазной аппликатор или инъецирующее устройство в общем случае содержит иглу соответствующего размера. Более мелкие иглы являются предпочтительными для минимизации повреждения глаза (например, иглы 25, 27, 28 или 30 калибра). В некоторых вариантах реализации ручной аппликатор содержит иглу из нержавеющей стали 25-30 калибра, рычаг, привод и плунжер или выталкивающий стержень, способствующий выдавливанию имплантата из устройства в глаз. Некоторые варианты реализации включают размещение двух имплантатов в зрительную область глаза, такую как, например, передняя камеры или стекловидное тело глаза.
[000109] Для обеспечения предполагаемого терапевтического эффекта (например, долгосрочного снижения внутриглазного давления) у пациента, включая пациента, страдающего от глаукомы, имплантат согласно настоящему изобретению можно размещать в передней камере глаза. Передняя камера относится к пространству внутри глаза между радужкой и наиболее удаленной частью поверхности роговицы (эндотелием). Тем не менее, для некоторых пациентов, таких как пациенты с узким углом передней камеры, может быть предпочтительным размещение имплантата в стекловидном теле глаза. Другие возможные места размещения имплантата включают подконъюнктивное пространство, подтеноновое пространство и заднюю камеру, которая представляет собой пространство внутри глаза между задней частью радужки и передней частью стекловидного тела. Задняя камера включает пространство между хрусталиком и ресничными отростками, которые вырабатывают внутриглазную жидкость, которая подпитывает роговицу, радужку и зрачок и поддерживает внутриглазное давление. Согласно фигуре 7 показано поперечное сечение указанных и других зрительных областей глаза (100). Конкретные области глаза (100) включают роговицу (102) и радужку (104), которые окружают переднюю камеру (106). Позади радужки (104) находится задняя камера (108) и хрусталик (110). Внутри передней камеры находится угол передней камеры (112) и трабекулярная сеть (114). Также показаны эпителий роговицы (118), склера (116), стекловидное тело (119), ресничные связки (120) и ресничные отростки (121). Задняя часть глаза занимает две задние трети глазного яблока (позади хрусталика) и включает стекловидное тело, сетчатку и зрительный нерв.
[000110] Способ имплантации может включать введение иглы или имплантационного устройства в целевой участок зрительной области. После достижения целевого участка, например, передней камеры или полости стекловидного тела, можно нажимать рычаг ручного устройства для того, чтобы привод выдавливал вперед плунжер или выталкивающий стержень или другое подходящее средство. Продвигающийся вперед плунжер может выдавливать имплантат в целевой участок. Расположение имплантата может влиять на градиент концентрации лекарственного средства вокруг имплантата и, таким образом, влияет на скорость высвобождения (например, имплантат, размещенный в стекловидном теле, представляющем собой густой гель, может обеспечивать пониженную скорость высвобождения по сравнению с имплантатом, размещенным во внутриглазной жидкости (т.е. невязкой воде)). В некоторых формах способа лечения пациента согласно настоящему изобретению может быть желательным размещение в передней части стекловидного тела. В случае размещения в стекловидном теле передняя часть стекловидного тела может оказаться идеальной, так как она сохраняет вязкость на протяжении всей жизни пациента. В результате указанная вязкая среда окружает имплантат и поддерживает имплантат по соседству с целевыми тканями (т.е. с ресничным телом) для максимизации фармакологической активности простамида. В противоположность этому, задняя часть стекловидного тела может разжижаться с возрастом и не во всех случаях обеспечивает достаточную близость имплантата к ресничному телу для оптимизации фармакологических характеристик имплантата.
[000111] Для изготовления биоразлагаемых внутриглазных имплантатов можно применять различные способы. Подходящие способы включают способы экструзии (например, экструзию горячего расплава), способы прессования, прессование гранул, формование окунанием в раствор, технологию печати, горячее тиснение, способы литья путем мягкой литографии, способы инжекционного литья, способы горячего прессования и т.д. Как обсуждалось ранее, биоразлагаемый внутриглазной имплантат согласно настоящему изобретению может иметь конфигурацию стержня, капсулы, пластины, пленки или прессованной таблетки. Литые пленки или пластины можно измельчать до микрочастиц, которые могут подходить для некоторых применений. Биоразлагаемые микросферы, полученный при помощи эмульсионного способа и имеющие любой состав, описанный в настоящей заявке, также могут находить применение в способе согласно настоящему изобретению.
[000112] Предпочтительно внутриглазной имплантат согласно настоящему изобретению представляет собой твердый стержневидный имплантат, полученный при помощи способа экструзии (экструдированный стержень) и имеющий размер, подходящий для размещения в передней камере глаза. Способы изготовления внутриглазного имплантата, содержащего биматопрост, путем экструзии известны специалистам в данной области техники. См., например, заявки на патент США №2008/0145403 и 2005/0244464. Экструдированный имплантат (например, экструдированный стержень) можно изготавливать при помощи способов одинарной или двойной экструзии. Выбор способа и регулирование параметров способа, применяемых для изготовления имплантатов, могут влиять на скорость высвобождения лекарственного средства. Способы прессования при комнатной температуре могут обеспечивать имплантат, содержащий раздельные микрочастицы лекарственного средства и находящийся между ними полимер. Способы экструзии могут обеспечивать имплантаты со значительно более однородным распределением лекарственного средства в непрерывной полимерной матрице при увеличении температуры изготовления. Применение способов экструзии может обеспечивать крупномасштабное изготовление имплантатов и приводить к получению имплантатов с однородным распределением лекарственного средства в полимерной матрице.
[000113] Температура во время способа экструзии должна быть достаточно высокой для размягчения полимера, но достаточно низкой, чтобы предотвращать значительную потерю активности простамида. С учетом этого, в способах экструзии можно применять температуру от 50°С до 130°С, но более предпочтительно температура экструзии составляет от 50°С до 80°С или еще более предпочтительно от 55°С до 70°С, в частности в случае изготовления имплантатов, содержащих биматопрост. Например, температура экструзии при изготовлении имплантата, содержащего биматопрост, или имплантата, содержащего другой простамид, может составлять от 60°С до 75°С или от 60°С до 70°С. Низкие температуры, такие как указано выше, могут быть предпочтительными для наилучшего сохранения активности различных простамидов, включая биматопрост, в конечном экструдированном имплантате.
[000114] При помощи различных способов экструзии можно изготавливать имплантаты с различными характеристиками, включая, но не ограничиваясь ими, однородность распределения активного агента в полимерной матрице. Например, при помощи поршневого экструдера, одношнекового экструдера и двухшнекового экструдера можно изготавливать имплантаты со значительно более однородным распределением активного агента. При использовании одного способа экструзии параметры экструзии, такие как температура, скорость подачи, время циркуляции, скорость вытягивания (если его применяют), скорость экструзии, геометрия формы и качество поверхности формы, влияют на профиль высвобождения изготавливаемых имплантатов.
[000115] В одном из вариантов изготовления имплантатов при помощи способов поршневой или двухшнековой экструзии сначала смешивают лекарственное средство и полимеры, включая полиэтиленгликоль, если его используют, при комнатной температуре, а затем нагревают до соответствующей температуры для размягчения смеси или перевода смеси в полурасплавленное состояние в течение периода времени от 0 до 1 часа, от 1 до 10 минут, от 1 минуты до 30 минут, 1-5 минут, от 5 до 15 минут или 10 минут. Затем имплантаты экструдируют при температуре от 50°С до 80°С. В некоторых вариантах температура экструзии может находиться в диапазоне 60-75°С или 60-65°С. В некоторых способах шнековой экструзии порошковую смесь активного агента и полимера добавляют в одно- или двухшнековый экструдер, предварительно нагретый до температуры от 50°С до 130°С, и непосредственно экструдируют в виде нити или стержня при минимальном времени удерживания в экструдере. Затем экструдированную нить нарезают на фрагменты, имеющие длину, подходящую для размещения в передней камере или стекловидном теле глаза. Очевидно, что общая масса имплантата пропорциональна длине и диаметру имплантата, и имплантаты можно нарезать для обеспечения желаемой целевой массы и соответственно дозировки биматопроста. Например, внутрикамерный имплантат согласно настоящему изобретению можно нарезать до достижения целевой массы от 20 до 150 мкг (±5%). В некоторых вариантах реализации имплантаты нарезают до достижения целевой массы 50 мкг (±5%), 75 мкг (±5%) или 100 мкг (±5%), где биматопрост составляет 20% по массе имплантата.
[000116] В способах прессования можно применять давление 50-150 psi (345-1035 кПа), более предпочтительно 70-80 psi (480-550 кПа), еще более предпочтительно примерно 76 psi (525 кПа) и температуру от 0°С до 115°С, более предпочтительно примерно 25°С.
[000117] В одном из вариантов реализации способ изготовления имплантатов включает растворение соответствующих полимеров и терапевтического простамида в растворителе. Выбор растворителя зависит от выбранных полимеров и терапевтических агентов. В случае имплантатов, описанных в настоящей заявке, содержащий терапевтический агент, такой как биматопрост, соответствующим растворителем является дихлорметан (ДХМ). Другие растворители могут включать метиленхлорид и этилацетат. После растворения полимеров и терапевтического(-их) агента(-ов) полученную смесь выливают в заготовку соответствующей формы. После литья растворитель, применяемый для растворения полимеров и терапевтического(-их) агента(-ов), выпаривают при температуре от 20°С до 30°С, предпочтительно примерно при 25°С. Полимер можно сушить при комнатной температуре или в печи с использованием вакуума. Например, литые полимеры, содержащие терапевтические агенты, можно сушить путем выпаривания в вакууме. После сушки литых полимеров их можно перерабатывать в имплантат при помощи любого способа, известного в данной области техники. В одном из типовых вариантов реализации высушенный литой полимер можно нарезать и/или измельчать на более мелкие фрагменты или частицы и экструдировать с образованием структур в виде стержня круглого или квадратного сечения при температуре от 50°С до 80°С.
[000118] По сравнению с существующими имплантатами имплантат согласно настоящему изобретению предпочтительно по существу полностью разлагается менее чем за 5 месяцев, менее чем за 10 месяцев или менее чем за 12 месяцев после размещения в глазу. Имплантат по существу полностью разлагается, если в глазу остается не более 5% исходной массы имплантата, или если молекулярная масса полимеров после разложения становится ниже 1000 дальтон. Скорость разложения и, следовательно, предполагаемый срок службы имплантата in vitro можно измерять, например, с использованием имплантата в 0,01 М PBS (рН 7,4) при постоянном встряхивании при 37°С.
[000119] По сравнению с существующими имплантатами имплантат согласно настоящему изобретению при размещении в глазу предпочтительно набухает таким образом, что диаметр превышает исходный диаметр не более чем в четыре раза, и/или длина превышает исходную длину не более чем в два раза.
[000120] Внутриглазной имплантат согласно настоящему изобретению при размещении в передней камере или стекловидном теле глаза может быть эффективным для снижения внутриглазного давления в глазу в течение 2-6 месяцев или 2-9 месяцев или даже 2-12 месяцев или более после размещения в глазу и при этом не вызывает отек роговицы. Один из вариантов реализации включает способ отсрочки, замедления или подавления потери поля зрения или улучшения зрения в глазу пациента, пораженном глаукомой, включающий размещение биоразлагаемого внутриглазного имплантата согласно настоящему изобретению в передней камере или стекловидном теле глаза, что тем самым непрерывно снижает внутриглазное давление в глазу в течение 4-12 месяцев или 6-12 месяцев.
[000121] В настоящем изобретении предложен биоразлагаемый внутриглазной имплантат для снижения внутриглазного давления (ВГД) в глазу, содержащий матрицу биоразлагаемого полимера, полиэтиленгликоль 3350 и простамид в качестве активного агента, где простамид и полиэтиленгликоль 3350 связаны с матрицей биоразлагаемого полимера, содержащей поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,25-0,35 дл/г, поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г, и поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г и мольное отношение D,L-лактида к гликолиду примерно 75:25, причем простамид составляет от 18 до 22% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой составляет от 18 до 22% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой составляет от 13,5 до 16,5% имплантата по массе, поли(D,L--лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой составляет от 36 до 44% имплантата по массе, и полиэтиленгликоль 3350 составляет от 3,5 до 6,5% имплантата по массе, при этом характеристическая вязкость каждого из поли(D,L-лактидных) и поли(D,L-лактид-со-гликолидных) полимеров определена в 0,1% растворе полимера в хлороформе при 25°С. В конкретном варианте реализации простамид составляет 20% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой составляет 20% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой составляет 15% имплантата по массе, поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой составляет 40% имплантата по массе, и полиэтиленгликоль 3350 составляет 5% имплантата по массе.
[000122] В некоторых вариантах реализации имплантат, определенный выше, имеет форму стержня и получен при помощи способа экструзии горячего расплава такого, что изготовленный имплантат имеет диаметр или ширину от 150 до 300 мкм, длину от 0,50 до 2,5 мм и общую массу от 30 до 100 мкг, причем имплантат не вступает в контакт с эндотелием роговицы после размещения в передней камере глаза. Имплантат предпочтительно является эффективным для снижения внутриглазного давления в глазу в течение 2 месяцев или более после размещения в глазу. В одной из форм имплантата простамид представляет собой биматопрост.
Пример
Изготовление и исследование внутрикамерных имплантатов, содержащих биматопрост и матрицу биоразлагаемого полимера
[000123] Была поставлена задача предложить твердый биоразлагаемый внутрикамерный имплантат, который не только высвобождает терапевтически эффективное количество биматопроста в течение продолжительного периода времени (предпочтительно в течение двух месяцев или более), но также соответствует углу передней камеры глаза и не повреждает эндотелий роговицы или не раздражает радужку. Было обнаружено, что важно предотвращать повреждение эндотелия роговицы, так как оно может приводить к воспалению и возможно к помутнению роговицы и отеку роговицы, которые могут быть вызваны механическим повреждением эндотелия роговицы имплантатом. Соответственно, размер имплантата, а, следовательно, и диаметр (или ширину) и длину имплантата точно рассчитывали при разработке имплантата.
[000124] Другие рассматриваемые свойства включали 1) скорость и продолжительность высвобождения лекарственного средства из имплантата; предпочтительным являлся линейный профиль высвобождения лекарственного средства; 2) степень набухания имплантата при размещении в водной среде (по сравнению с начальным размером имплантата); полимерные составы, которые поглощают или абсорбируют меньшее количество жидкости с большей вероятностью будут соответствовать углу передней камеры и оставаться совместимыми с указанным пространством на протяжении срока службы имплантата; и 3) время полного разложения имплантата после завершения высвобождения лекарственного средства (т.е. время биоразложения имплантата). В идеальном варианте имплантат не сохраняется в глазу в течение продолжительного времени после израсходования содержащегося лекарственного средства, но разлагается и удаляется из глаза вскоре после исчерпания содержащегося лекарственного средства.
[000125] Внутрикамерные имплантаты, содержащие биматопрост, для указанного исследования изготавливали путем экструзии горячего расплава в двухшнековом микросмесителе/экструдере Haake или DSM. Другие возможные способы могут включать прямое прессование, одношнековую экструзию, литье окунанием в раствор, инжекционное литье, мягкую литографию, горячее тиснение и технологию печати. Экструдированные имплантаты в указанном исследовании имели форму стержня, но им можно придавать любую геометрическую форму путем изменения экструзионной или прессовой матрицы. Биоразлагаемые полимеры (такие как полимеры RESOMER®, обозначенные ниже в таблицах номером полимера) использовали в том виде, в каком их получали у поставщика полимеров, такого как Evonik Industries.
[000126] Имплантаты изготавливали путем объединения биматопроста с биоразлагаемыми полимерами в контейнере из нержавеющей стали, содержащем два 10-мм шара из нержавеющей стали, и перемешивали в течение 15 минут с использованием смесителя Turbula. Контейнер удаляли из смесителя и порошковую смесь растирали шпателем. Исследовали однородность порошковой смеси и повторяли процедуру смешения. Настраивали двухшнековый микросмеситель/экструдер согласно инструкциям производителя. К выходу экструдера подключали лазерный микрометр и устройство для вытягивания для контролирования толщины экструдируемой нити. Оставляли двухшнековый микросмеситель/экструдер для установления равновесия при температуре экструзии; затем на шнеки экструдера подавали порошковую смесь со скоростью, которая поддерживала постоянную нагрузку и крутящий момент. Нить экструдировали в направляющий механизм и нарезали на отдельные имплантаты (стержни), имеющие определенную длину, для достижения тем самым желаемой целевой массы (±5%) и содержания лекарственного средства в имплантате. Например, имплантаты, содержащие 10 мкг, 15 мкг и 20 мкг биматопроста, можно изготавливать путем нарезания экструдированных нитей до целевой массы, составляющей 50±2,5 мкг (5%), 75±3,75 мкг (5%) и 100±5 мкг (5%), соответственно.
[000127] В таблицах 1 и 2 приведены лекарственное средство и полимерная композиция (состав), входящие в состав некоторых имплантатов, изготовленных и испытываемых в указанном исследовании. Состав 1 был описан ранее в опубликованной заявке на патент США №2011/0182966. В таблице 3 приведены результаты для некоторых имплантатов. Для каждого имплантата измеряли 1) скорость высвобождения биматопроста из имплантата in vitro со временем в среду высвобождения, состоящую из 0,01 М фосфатного буферного солевого раствора (PBS), рН 7,4, при 37°С (проводили расчеты и строили графики зависимости среднего общего высвобождения биматопроста в процентах для нескольких имплантатов от времени), 2) степень и уровень набухания имплантата со временем в 0,01 М фосфатном буферном солевом растворе (PBS), рН 7,4, при 37°С, и 3) скорость разложения имплантата в 0,01 М фосфатном буферном солевом растворе (PBS), рН 7,4, при 37°С. Оценочный срок службы имплантата in vitro определяли для каждого состава имплантата на основании результатов разложения. В случае исследования in vivo имплантаты помещали в пробирку и стерилизовали с использованием 25-40 кГр дозы гамма-излучения.
[000128] В предыдущих исследованиях было показано, что имплантаты, содержащие более 30% по массе биматопроста, часто обеспечивают «взрывное» высвобождение биматопроста после погружения в конкретную среду высвобождения, такую как PBS. С другой стороны, в случае имплантатов, содержащих менее 20% по массе биматопроста, высвобождение биматопроста иногда происходит с задержкой, что приводит к появлению периода задержки между временем размещения имплантата в среде высвобождения и временем появления значительных количеств биматопроста в среде. Соответственно, для обеспечения внутрикамерного имплантата с замедленным высвобождением и достижения целевого профиля высвобождения лекарственного средства все имплантаты, полученные для указанного исследования, содержали 20% по массе биматопроста.
[000129] Согласно приведенным ниже результатам был выявлен полимерный состав (состав №2), который может обеспечивать замедленное высвобождение биматопроста in vitro с практически линейной скоростью (кинетика высвобождения примерно половинного порядка) в течение примерно 60 дней в отсутствие значительного начального «взрывного» эффекта или периода задержки (фигура 1). Скорость высвобождения значительно превышает скорость при использовании имплантата, имеющего состав №1. Более того, имплантат, имеющий состав №2, обеспечивает значительное улучшение по сравнению с составом №1 по причинам, обсуждаемым далее, в частности по сравнению внутрикамерными имплантатами, которые оседают в нижней части угла передней камеры глаза.
[000130] Неожиданно было обнаружено, что за счет регулирования относительного содержания трех биоразлагаемых полимеров (R203S, RG752S и R202H) в исходной системе доставки лекарственных средств, содержащих три полимера (состав 1), можно значительно снижать время жизни имплантата in vitro (таблица 3) и при этом поддерживать практически линейную скорость высвобождения лекарственного средства в течение примерно 60-дневного периода, который наблюдали ранее для состава 1 (фигура 1). Как показано в таблице 3, имплантат, имеющий состав 2, разлагается in vitro практически в два раза быстрее по сравнению с имплантатом, имеющим состав 1. Кроме того, незначительное изменение полимерной композиции состава 2 по сравнению с составом 1 также улучшало характеристики набухания имплантата (фигуры 2А и В). Как показано на фигурах 2А и В, имплантат, имеющий состав 2, имеет максимальный диаметр набухания, составляющий от примерно 550 до 600 мкм, и максимальную длину примерно 1,5 мм примерно через два месяца после размещения в PBS (рН 7,4, 37°С), а после этого начинает сжиматься, тогда как имплантат, имеющий состав 1, продолжает набухать даже через два месяца, увеличивается и по диаметру, и по длине в течение следующих 3-4 месяцев, в которые проводили измерения. Различия скорости разложения и характеристик набухания имплантатов, имеющих составы 1 и 2, также наглядно видны на микроскопических изображениях указанных имплантатов, показанных на фигуре 3. Характеристики состава 2, такие как низкое набухание и быстрое разложение, рассматривают как идеальные для внутрикамерного имплантата, который в конечном счете оседает или специально размещается в углу передней камеры глаза пациента с глаукомой или глазной гипертензией. Кроме того, практически линейное долгосрочное высвобождение биматопроста, наблюдаемое для указанного имплантата in vitro, позволяет предположить, что экструдированный имплантат, имеющий состав 2, может быть эффективным для снижения внутриглазного давления в глазу в течение продолжительного периода времени, возможно в течение двух месяцев или более, после размещения в передней камере глаза.
[000131] Исследование высвобождения лекарственного средства in vitro проводили путем инкубации имплантатов в 2 мл 0,01 М PBS, рН 7,4 (1 имплантат в пробирке) на встряхиваемой водяной бане, установленной на 37°С, при 50 об./мин. Образцы отбирали через 24 часа, а затем каждую неделю в течение первого месяца и раз в две недели после этого. Среду высвобождения заменяли на свежую среду во время каждого отбора пробы и проводили количественную оценку концентрации биматопроста в PBS путем ВЭЖХ. Профили высвобождения биматопроста для имплантатов, имеющих состав 1 и 2 (таблица 1), показаны на фигуре 1. Точки на графике соответствуют среднему высвобождению для 3-4 образцов имплантатов.
[000132] Исследование разложения полимера in vitro проводили путем инкубации имплантатов в 0,01 М PBS, рН 7,4, на встряхиваемой водяной бане, установленной на 37°С. Для каждого состава 20 имплантатов длиной примерно 6 мм инкубировали в трех повторностях в течение 8 недель. Каждую неделю отбирали образцы. Максимальную молекулярную массу (ММ) определяли путем ГПХ с использованием детектора RI и полистирола в качестве стандарта. Константы скорости разложения вычисляли по кривым кинетики 1-го порядка для определения констант скорости разложения полимера in vitro для всех составов. Классификация составов на основании всех данных констант скорости и оценочный срок службы in vitro (t1000) для каждого состава имплантата приведены в таблице 3. t1000 соответствует времени, после которого ожидаемая молекулярная масса полимеров, входящих в состав имплантата, снижается менее чем до 1000 дальтон.
[000133] Для исследования набухания имплантата (фигуры 2А, 2В и 3 и таблица 3) каждый имплантат инкубировали примерно в 400 мкл PBS (рН 7,4, 0,01 М) в 96-луночных планшетах для исследования Microwell и помещали в гибридизационную печь Shake N Bake, установленную на 37°С и 50 об./мин. Изображения имплантатов получали со 150Х увеличением в каждый момент времени и измеряли длину и диаметр при помощи цифрового микроскопа Keyence. Изображения получали в начале исследования, затем каждую неделю в течение первого месяца и раз в две недели затем.
[000134] Исследование здоровых собак биглей in vivo проводили для оценки эффективности, переносимости и безопасности имплантатов in vivo. Проводили оценку четырех составов (таблица 4) с использованием собак в группах 2, 3, 4 и 5. Группе 1 вводили имплантаты с плацебо. Каждый состав вводили односторонне (OD) в виде отдельного 20 мкг (дозировка) имплантата; каждый состав вводили четырем собакам; второй глаз использовали в качестве контроля. Измерения ВГД и безопасности проводили еженедельно в течение 3 месяцев, затем раз в две недели в течение до 6 месяцев. Эффективность оценивали по ВГД и диаметру зрачка, переносимость - по плотности клеток эндотелия центральной части роговицы и толщине роговицы и клеточной опалесценции и реакции в передней камере; и безопасность - по гистологии глаза через 6 месяцев. Если рассматривать эффективность, то все четыре состава снижали ВГД и диаметр зрачка (после воздействия биматопроста у собак наблюдали сужение зрачка) (фигуры 4 и 5). Снижение диаметра зрачка у собак является показателем действия биматопроста в передней камере.
[000135] Что касается имплантатов, описанных в таблице 4, то различия следующих показателей переносимости в обработанном и необработанном глазах отсутствовали: плотность клеток эндотелия центральной области роговицы, толщина центральной области роговицы и клеточная опалесценция и реакция в передней камере. Первичным показателем безопасности являлась гистология, значительные или нежелательные изменения структуры тканей глаза отсутствовали. Указанные результаты, полученные для указанных имплантатов (таблица 4), показывают, что внутрикамерное введение одной дозы новых составов согласно настоящему изобретению обладает превосходной эффективностью, переносимостью и безопасностью.
[000136] Снижение плотности клеток эндотелия роговицы в глазу после инъекции имплантата в переднюю камеру указывает на то, что имплантат повреждает эндотелий роговицы. Это происходит, например, если имплантат не соответствует углу передней камеры в случае, когда он является слишком крупным, что приводит к его оседанию и раздражению эндотелия роговицы, или когда он соответствует углу, но при этом набухает до такой степени, что он вступает в контакт и раздражает эндотелий роговицы. Раздражение эндотелия роговицы таким образом в конечном счете приводит к снижению плотности клеток эндотелия в фокальном центре роговицы и возможно к очаговому затемнению, отеку роговицы и неоваскуляризации роговицы.
[000137] Плотность клеток эндотелия в центре роговицы измеряли у собак через 2, 5, 10, 16 и 26 недель после внутрикамерной инъекции 100 мкг, 150 мкг, 200 мкг или 250 мкг (общая масса) имплантата, изготовленного при помощи способа экструзии и содержащего состав 1. Животным (из групп 2-5) вводили один имплантат в переднюю камеру правого глаза, при этом лечение левого глаза не проводили. Одной группе собак, группе 1, инъекцию не проводили ни в один глаз. Как показано на фигуре 6, к 26 неделе снижение плотности клеток эндотелия роговицы наблюдали у животных, которым вводили 150 мкг, 200 мкг и 250 мкг имплантаты. В противоположность этому, клинически значимое снижение плотности клеток эндотелия роговицы у собак, которым вводили 100 мкг имплантат, который содержал 20 мкг биматопроста, отсутствовало, что показано на фигуре 6. Указанные результаты показывают, что размер внутрикамерного имплантата является важным фактором для совместимости имплантата с передней камерой глаза и подтверждения того, что имплантат соответствует углу передней камеры и не вызывает нежелательные эффекты, такие как отек или затемнение, в течение продолжительного периода времени после размещения в глазу.
Claims (24)
1. Биоразлагаемый внутриглазной имплантат для снижения внутриглазного давления (ВГД) в глазу, содержащий матрицу из биоразлагаемого полимера, полиэтиленгликоль 3350 и простамид в качестве активного агента, где простамид и полиэтиленгликоль 3350 связаны с указанной матрицей из биоразлагаемого полимера, содержащей
a) поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,25-0,35 дл/г;
b) поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г, и
c) поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой, имеющий характеристическую вязкость 0,16-0,24 дл/г и мольное отношение D,L-лактида к гликолиду примерно 75:25;
где простамид составляет от 18 до 22% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой составляет от 18 до 22% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой составляет от 13,5 до 16,5% имплантата по массе, поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой составляет от 36 до 44% имплантата по массе, и полиэтиленгликоль 3350 составляет от 3,5 до 6,5% имплантата по массе, причем характеристическая вязкость каждого из поли(D,L-лактидных) и поли(D,L-лактид-со-гликолидных) полимеров определена для 0,1% раствора указанного полимера в хлороформе при 25°C.
2. Биоразлагаемый внутриглазной имплантат по п. 1, отличающийся тем, что простамид составляет 20% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) со сложноэфирной концевой группой составляет 20% имплантата по массе, поли(D,L-лактид) с кислотной концевой группой составляет 15% имплантата по массе, поли(D,L-лактид-со-гликолид) со сложноэфирной концевой группой составляет 40% имплантата по массе, и полиэтиленгликоль 3350 составляет 5% имплантата по массе.
3. Имплантат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный имплантат имеет форму стержня и получен методом экструзии горячего расплава, при этом указанный имплантат имеет диаметр или ширину от 150 до 300 мкм, длину от 0,50 до 2,5 мм и общую массу от 30 до 100 мкг.
4. Имплантат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный имплантат не контактирует с эндотелием роговицы после размещения в передней камере глаза.
5. Имплантат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный имплантат является эффективным для снижения внутриглазного давления в течение 2 мес или более после размещения в глазу.
6. Имплантат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что простамид представляет собой соединение, имеющее формулу (I)
где пунктирные линии соответствуют простой или двойной связи, которая может быть в цис- или транс-конфигурации, А представляет собой алкиленовый или алкениленовый радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, где указанный радикал может содержать в цепи один или более оксидных радикалов и может быть замещен одной или более гидрокси-, оксо-, алкилокси- или алкилкарбоксигруппами, при этом указанный алкильный радикал содержит от одного до шести атомов углерода; В представляет собой циклоалкильный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, или арильный радикал, выбранный из группы, состоящей из гидрокарбильного арильного и гетероарильного радикалов, содержащих от четырех до десяти атомов углерода, причем гетероатом выбран из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; X представляет собой -N(R4)2, где R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкильного радикала, содержащего от одного до шести атомов углерода; Z представляет собой =O; один из R1 и R2 представляет собой =O, -ОН или группу -O(CO)R6, а другой представляет собой -ОН или -O(CO)R6, или R1 представляет собой =O, a R2 представляет собой Н, причем R6 представляет собой насыщенную или ненасыщенную ациклическую углеводородную группу, содержащую от 1 до примерно 20 атомов углерода, или -(CH2)mR7, где m равен 0 или представляет собой целое число от 1 до 10, и R7 представляет собой циклоалкильный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, или гидрокарбильный, арильный или гетероарильный радикал, такой как определено выше.
7. Имплантат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что простамид представляет собой биматопрост.
8. Способ снижения внутриглазного давления в глазу у млекопитающего, включающий размещение биоразлагаемого внутриглазного имплантата по п. 1 или 2 в глазу млекопитающего, где указанный имплантат тем самым обеспечивает содержание простамида в глазу, эффективное для снижения внутриглазного давления в глазу.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой пациента-человека с повышенным внутриглазным давлением, глазной гипертензией или глаукомой.
10. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что имплантат размещают в передней камере глаза пациента.
11. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что имплантат является эффективным для снижения внутриглазного давления в глазу в течение по меньшей мере двух месяцев после размещения в передней камере глаза.
12. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что простамид представляет собой биматопрост.
13. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что имплантат получен методом экструзии и имеет диаметр или ширину от 150 до 300 мкм, длину от 0,50 до 2,5 мм и общую массу от 30 до 100 мкг.
14. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что имплантат не контактирует с эндотелием роговицы после размещения в передней камере глаза.
15. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что имплантат размещают в глазу(-ах) с применением устройства внутриглазной доставки, содержащего продолговатый корпус и канюлю, выходящую из корпуса в продольном направлении, где указанная канюля имеет ближний конец и дальний острый конец и канал, проходящий вдоль канюли, причем канал имеет внутренний диаметр, достаточный для введения имплантата и прохождения имплантата через канал в глаз пациента.
16. Устройство для доставки биоразлагаемого внутриглазного имплантата в глаз пациента, содержащее внутриглазной имплантат по п. 1, продолговатый корпус и канюлю, выходящую из корпуса в продольном направлении, где указанная канюля имеет ближний конец и дальний острый конец и канал, проходящий вдоль канюли, причем канал имеет внутренний диаметр, достаточный для введения внутриглазного имплантата и прохождения имплантата через канал в глаз пациента.
17. Устройство по п. 16, отличающееся тем, что канюля представляет собой иглу 25 калибра, 26 калибра, 27 калибра, 28 калибра, 29 калибра или 30 калибра.
18. Способ изготовления биоразлагаемого внутриглазного имплантата по п. 1, включающий смешение простамида с поли(D,L-лактидными) и поли(D,L-лактид-со-гликолидными) полимерами и полиэтиленгликолем 3350, экструзию указанной смеси с получением нити и последующее нарезание нити на фрагменты, имеющие длину, подходящую для размещения в передней камере или стекловидном теле глаза, с получением тем самым внутриглазного имплантата.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361898241P | 2013-10-31 | 2013-10-31 | |
| US61/898,241 | 2013-10-31 | ||
| PCT/US2014/063569 WO2015066548A1 (en) | 2013-10-31 | 2014-10-31 | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016116378A RU2016116378A (ru) | 2017-12-01 |
| RU2650614C2 true RU2650614C2 (ru) | 2018-04-16 |
Family
ID=51982758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016116378A RU2650614C2 (ru) | 2013-10-31 | 2014-10-31 | Внутриглазные имплантаты, содержащие простамид, и способы их применения |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9492316B2 (ru) |
| EP (5) | EP3669865A1 (ru) |
| JP (2) | JP6482547B2 (ru) |
| KR (1) | KR102307281B1 (ru) |
| CN (2) | CN105682645B (ru) |
| AU (3) | AU2014342017B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016009575B1 (ru) |
| CA (1) | CA2926515C (ru) |
| CL (1) | CL2016001041A1 (ru) |
| CY (2) | CY1119961T1 (ru) |
| DK (2) | DK3351239T3 (ru) |
| ES (2) | ES2805880T3 (ru) |
| HK (1) | HK1258014A1 (ru) |
| HU (2) | HUE036554T2 (ru) |
| IL (2) | IL244859B (ru) |
| MX (2) | MX2016005508A (ru) |
| MY (1) | MY177958A (ru) |
| NO (1) | NO3102476T3 (ru) |
| PH (1) | PH12016500767A1 (ru) |
| PL (2) | PL3062775T3 (ru) |
| PT (2) | PT3062775T (ru) |
| RU (1) | RU2650614C2 (ru) |
| SA (1) | SA516371022B1 (ru) |
| SG (2) | SG11201603383VA (ru) |
| SI (2) | SI3062775T1 (ru) |
| TR (1) | TR201802759T4 (ru) |
| UA (1) | UA119853C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015066548A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201602556B (ru) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7431710B2 (en) | 2002-04-08 | 2008-10-07 | Glaukos Corporation | Ocular implants with anchors and methods thereof |
| US8846073B2 (en) * | 2006-12-19 | 2014-09-30 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
| EP3412260B1 (en) | 2009-05-18 | 2020-08-26 | Dose Medical Corporation | Drug eluting ocular implant |
| US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
| CA2926515C (en) * | 2013-10-31 | 2020-11-24 | Allergan, Inc. | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |
| WO2015085251A1 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Envisia Therapeutics Inc. | Intracameral implant for treatment of an ocular condition |
| JP6655610B2 (ja) | 2014-05-29 | 2020-02-26 | グローコス コーポレーション | 制御された薬物送達機能を備えるインプラント及びそれを使用する方法 |
| AU2016230026B2 (en) | 2015-03-06 | 2020-07-09 | Envisia Therapeutics, Inc. | Implant applicators and methods of administering implants |
| CN108883070A (zh) | 2015-07-23 | 2018-11-23 | 爱瑞制药公司 | 用于治疗眼病的玻璃体内药物递送系统 |
| WO2017015675A1 (en) * | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Envisia Therapeutics, Inc. | Glaucoma treatment via intracameral ocular implants |
| WO2017040853A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
| US9808531B2 (en) | 2015-09-22 | 2017-11-07 | Graybug Vision, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of ocular disorders |
| US11564833B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-01-31 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| AU2017252294B2 (en) | 2016-04-20 | 2021-12-02 | Glaukos Corporation | Bioresorbable ocular drug delivery device |
| CN109561822B (zh) | 2016-05-31 | 2022-03-04 | 酷拉公司 | 可植入眼压传感器和使用方法 |
| CA3036993A1 (en) * | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Implant applicators |
| US20190192341A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-06-27 | Allergan, Inc. | Sustained-Release Implants for Lowering Intraocular Pressure with Extended Duration of Effect |
| CA3104468A1 (en) * | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Cella Therapeutics, Llc | Sustained-release drug delivery systems comprising an intraocular pressure lowering agent, a c-type natriuretic peptide compound, an natriuretic peptide receptor-b compound, a tie-2 agonist, or neurotrophic agent for use for treating glaucoma or ocular hypertension |
| US20200069577A1 (en) * | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Yunxiang Liu | Ophthalmic formulations, process for preparing the same and method for administering the same |
| AU2019400857A1 (en) * | 2018-12-21 | 2021-08-12 | Re-Vana Therapeutics Ltd | Coated ocular implants |
| EP3969070A4 (en) * | 2019-05-13 | 2022-07-06 | University of Pittsburgh - of the Commonwealth System of Higher Education | POLYMER-BASED IMPLANT FOR RETINAL THERAPY AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
| CA3144406A1 (en) | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Layerbio, Inc. | Ocular device delivery methods and systems |
| IL295357A (en) | 2020-02-06 | 2022-10-01 | Ocular Therapeutix Inc | Preparations and methods for the treatment of eye diseases |
| AU2021305247A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-02-23 | Allergan, Inc. | Posterior chamber delivery device for sustained release implant |
| TW202216159A (zh) * | 2020-07-21 | 2022-05-01 | 美商歐樂根公司 | 具高負載前列腺素醯胺之眼內植入物 |
| CA3218251A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Perfuse Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular diseases |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040054374A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | David Weber | Methods and apparatus for delivery of ocular implants |
| US20100104654A1 (en) * | 2008-10-27 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
| US20110182966A1 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Allergan, Inc. | Intracameral sustained release therapeutic agent implants |
| WO2011109384A2 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Allergan, Inc. | Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure |
| RU2435797C2 (ru) * | 2005-07-15 | 2011-12-10 | Эвоник Рём ГмбХ | Резорбируемые блоксополимеры простых и сложных полиэфиров и их применение для изготовления медицинских имплантатов |
Family Cites Families (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3749776A (en) | 1970-08-28 | 1973-07-31 | Allergan Pharma | Method for blocking prostaglandin activity |
| US6309669B1 (en) | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
| CA1311686C (en) | 1986-06-25 | 1992-12-22 | John Weldon Shell | Controlled release bioerodible drug delivery system |
| US4997652A (en) | 1987-12-22 | 1991-03-05 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
| US4853224A (en) | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
| US5034413A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins |
| US5028624A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-02 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins |
| US4994274A (en) | 1989-07-27 | 1991-02-19 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 11,15-diacyl prostaglandins and method of using |
| CA2021316C (en) | 1989-07-27 | 2000-10-24 | Ming Fai Chan | Intraocular pressure reducing 11-acyl prostaglandins |
| US5164188A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
| US5688819A (en) | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5834498A (en) | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US6602900B2 (en) | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| MY113268A (en) | 1992-12-29 | 2002-01-31 | Insite Vision Incorporated | Plasticized bioerodible controlled delivery system |
| US5716981A (en) | 1993-07-19 | 1998-02-10 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| US5443505A (en) | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
| US5545665A (en) | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
| US6124344A (en) | 1993-12-28 | 2000-09-26 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5516522A (en) | 1994-03-14 | 1996-05-14 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University | Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same |
| US6294563B1 (en) | 1994-10-27 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof |
| US5585401A (en) | 1994-12-09 | 1996-12-17 | The Reents Of The University Of California | Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma |
| US6369116B1 (en) | 1995-06-02 | 2002-04-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for treating glaucoma |
| US5741810A (en) | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US6395787B1 (en) | 2000-02-08 | 2002-05-28 | Allergan Sales, Inc. | Ocular hypotensive lipids |
| US7708711B2 (en) | 2000-04-14 | 2010-05-04 | Glaukos Corporation | Ocular implant with therapeutic agents and methods thereof |
| US20040175410A1 (en) | 2000-04-26 | 2004-09-09 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release device and method for ocular delivery of carbonic anhydrase inhibitors |
| US6726918B1 (en) | 2000-07-05 | 2004-04-27 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye |
| PE20020146A1 (es) | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| JP4927298B2 (ja) | 2000-07-14 | 2012-05-09 | アラーガン、インコーポレイテッド | α−２−アドレナリンアゴニスト成分を含有する組成物 |
| EP1339438B1 (en) | 2000-11-29 | 2005-10-19 | Allergan Inc. | Preventing transplant rejection in the eye |
| EP1387671A1 (en) | 2001-05-03 | 2004-02-11 | MASSACHUSETTS EYE & EAR INFIRMARY | Implantable drug delivery device and use thereof |
| US20030220376A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders |
| GB0122318D0 (en) | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2496797C (en) | 2002-08-29 | 2012-01-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandin |
| EP1581181B1 (en) | 2002-11-06 | 2008-12-24 | ALZA Corporation | Controlled release depot formulations |
| US20040137059A1 (en) * | 2003-01-09 | 2004-07-15 | Thierry Nivaggioli | Biodegradable ocular implant |
| US20090148527A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
| US7169807B2 (en) | 2004-04-09 | 2007-01-30 | Allergan, Inc. | 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists |
| US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
| US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
| US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
| US9498457B2 (en) * | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
| US8147865B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US8685435B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Extended release biodegradable ocular implants |
| US20050244463A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
| US20060182781A1 (en) | 2004-04-30 | 2006-08-17 | Allergan, Inc. | Methods for treating ocular conditions with cyclic lipid contraining microparticles |
| US20050244469A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
| US20070212395A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Allergan, Inc. | Ocular therapy using sirtuin-activating agents |
| US20230026451A1 (en) * | 2004-04-30 | 2023-01-26 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
| US20050244458A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
| US7589057B2 (en) | 2004-04-30 | 2009-09-15 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems |
| US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
| US8673341B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
| US20050282902A1 (en) | 2004-06-22 | 2005-12-22 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
| US7101904B2 (en) | 2004-08-10 | 2006-09-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US7473738B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-01-06 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Lactam polymer derivatives |
| BRPI0516308A2 (pt) | 2004-10-04 | 2010-06-15 | Qlt Usa Inc | composição fluida, métodos de tratamento de uma doença ou disfunção, métodos de liberação local ou sistêmica de um agente biológico, implantes, método de formação de um implante, kit de agente biológico e usos de uma composição fluida |
| CN101437478A (zh) * | 2004-10-04 | 2009-05-20 | Qlt美国有限公司 | 聚合送递制剂的眼部送递 |
| US7101906B2 (en) | 2004-11-16 | 2006-09-05 | Allergan, Inc. | 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents |
| US7183324B2 (en) | 2004-11-23 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents |
| CA2593661A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Allergan, Inc. | Substituted cyclopentanes or cyclopentanones for the treatment of ocular hypertensive conditions |
| PL1856042T3 (pl) | 2005-03-10 | 2012-11-30 | Allergan Inc | Podstawione gamma laktamy jako środki terapeutyczne |
| ATE515263T1 (de) | 2005-05-06 | 2011-07-15 | Allergan Inc | Substituierte beta-lactame und deren verwendung in der medizin |
| US8039507B2 (en) | 2005-06-29 | 2011-10-18 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted gamma lactams |
| CA2602440A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-04-05 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for the intraocular transport of therapeutic agents |
| US20090082321A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Steroid containing drug delivery systems |
| US7863318B2 (en) | 2005-11-03 | 2011-01-04 | Allergan, Inc. | Prostaglandins and analogues as agents for lowering intraocular pressure |
| PE20080142A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Beta-agonistas enantiomericamente puros y sus procedimientos de preparacion |
| CA2645867A1 (en) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as prostaglandin ep2 agonists |
| US7439372B2 (en) | 2006-05-03 | 2008-10-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| US7491844B2 (en) | 2006-05-04 | 2009-02-17 | Allergan, Inc. | Therapeutic cyclopentane derivatives |
| US20070293873A1 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Allergan, Inc. | Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants |
| US20070298073A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US8802128B2 (en) | 2006-06-23 | 2014-08-12 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US20080097335A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-04-24 | Allergan, Inc. | Ocular implant delivery assemblies |
| US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
| US8846073B2 (en) | 2006-12-19 | 2014-09-30 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
| US8231892B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-31 | Allergan, Inc. | Biodegradable drug delivery system |
| US20090081277A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods for treating ocular conditions |
| US7740604B2 (en) | 2007-09-24 | 2010-06-22 | Ivantis, Inc. | Ocular implants for placement in schlemm's canal |
| WO2009143288A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Yale University | Biodegradable sustained-release polymeric microparticulates comprising a hydrophobic drug and determined for ophthalmic use |
| US20100098772A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-22 | Allergan, Inc. | Drug delivery systems and methods for treating neovascularization |
| US9095506B2 (en) | 2008-11-17 | 2015-08-04 | Allergan, Inc. | Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof |
| CN104306103B (zh) * | 2009-01-23 | 2017-04-19 | 马缇医疗股份有限公司 | 一种或多种药剂的持续释放递送 |
| US20100247606A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Allergan, Inc. | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions |
| EP2512389B1 (en) | 2009-12-16 | 2015-09-02 | Allergan, Inc. | Intracameral devices for sustained delivery |
| KR20140028016A (ko) | 2011-04-22 | 2014-03-07 | 알러간, 인코포레이티드 | 통증을 치료하기 위한 지방산 아마이드 하이드롤라제 저해제 |
| WO2012149278A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Allergan, Inc. | Sustained release latanoprost implant |
| CA2926515C (en) * | 2013-10-31 | 2020-11-24 | Allergan, Inc. | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |
| US20190192341A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-06-27 | Allergan, Inc. | Sustained-Release Implants for Lowering Intraocular Pressure with Extended Duration of Effect |
| TW202216159A (zh) * | 2020-07-21 | 2022-05-01 | 美商歐樂根公司 | 具高負載前列腺素醯胺之眼內植入物 |
-
2014
- 2014-10-31 CA CA2926515A patent/CA2926515C/en active Active
- 2014-10-31 SG SG11201603383VA patent/SG11201603383VA/en unknown
- 2014-10-31 KR KR1020167013510A patent/KR102307281B1/ko active Active
- 2014-10-31 SI SI201430627T patent/SI3062775T1/en unknown
- 2014-10-31 RU RU2016116378A patent/RU2650614C2/ru active
- 2014-10-31 HU HUE14802985A patent/HUE036554T2/hu unknown
- 2014-10-31 ES ES17204626T patent/ES2805880T3/es active Active
- 2014-10-31 MX MX2016005508A patent/MX2016005508A/es active IP Right Grant
- 2014-10-31 US US14/529,526 patent/US9492316B2/en active Active
- 2014-10-31 SG SG10201800978UA patent/SG10201800978UA/en unknown
- 2014-10-31 WO PCT/US2014/063569 patent/WO2015066548A1/en active Application Filing
- 2014-10-31 DK DK17204626.0T patent/DK3351239T3/da active
- 2014-10-31 UA UAA201604694A patent/UA119853C2/uk unknown
- 2014-10-31 PL PL14802985T patent/PL3062775T3/pl unknown
- 2014-10-31 ES ES14802985.3T patent/ES2661666T3/es active Active
- 2014-10-31 TR TR2018/02759T patent/TR201802759T4/tr unknown
- 2014-10-31 MY MYPI2016000734A patent/MY177958A/en unknown
- 2014-10-31 AU AU2014342017A patent/AU2014342017B2/en active Active
- 2014-10-31 DK DK14802985.3T patent/DK3062775T3/en active
- 2014-10-31 EP EP20155608.1A patent/EP3669865A1/en not_active Withdrawn
- 2014-10-31 EP EP21200887.4A patent/EP4046628A1/en not_active Withdrawn
- 2014-10-31 EP EP24168728.4A patent/EP4406535A3/en active Pending
- 2014-10-31 CN CN201480059987.2A patent/CN105682645B/zh active Active
- 2014-10-31 SI SI201431594T patent/SI3351239T1/sl unknown
- 2014-10-31 PT PT148029853T patent/PT3062775T/pt unknown
- 2014-10-31 PT PT172046260T patent/PT3351239T/pt unknown
- 2014-10-31 EP EP17204626.0A patent/EP3351239B1/en active Active
- 2014-10-31 EP EP14802985.3A patent/EP3062775B1/en active Active
- 2014-10-31 JP JP2016527321A patent/JP6482547B2/ja active Active
- 2014-10-31 HU HUE17204626A patent/HUE050902T2/hu unknown
- 2014-10-31 CN CN201910745429.6A patent/CN110302138B/zh active Active
- 2014-10-31 BR BR112016009575-8A patent/BR112016009575B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-31 PL PL17204626T patent/PL3351239T3/pl unknown
-
2015
- 2015-03-18 NO NO15710770A patent/NO3102476T3/no unknown
-
2016
- 2016-04-03 IL IL244859A patent/IL244859B/en active IP Right Grant
- 2016-04-14 ZA ZA2016/02556A patent/ZA201602556B/en unknown
- 2016-04-25 PH PH12016500767A patent/PH12016500767A1/en unknown
- 2016-04-27 SA SA516371022A patent/SA516371022B1/ar unknown
- 2016-04-27 MX MX2020002381A patent/MX2020002381A/es unknown
- 2016-04-29 CL CL2016001041A patent/CL2016001041A1/es unknown
- 2016-11-14 US US15/350,471 patent/US9980974B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-27 CY CY20181100242T patent/CY1119961T1/el unknown
- 2018-05-25 US US15/989,794 patent/US20180271878A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-10 HK HK19100383.4A patent/HK1258014A1/zh unknown
- 2019-02-12 JP JP2019022290A patent/JP6814829B2/ja active Active
- 2019-08-28 IL IL268976A patent/IL268976B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-11 AU AU2020201778A patent/AU2020201778B2/en active Active
- 2020-03-27 US US16/832,700 patent/US20210030766A1/en not_active Abandoned
- 2020-06-25 CY CY20201100577T patent/CY1123077T1/el unknown
-
2021
- 2021-08-20 US US17/408,055 patent/US20220218721A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-04 AU AU2022200742A patent/AU2022200742B2/en active Active
-
2023
- 2023-08-09 US US18/231,955 patent/US20240108635A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040054374A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | David Weber | Methods and apparatus for delivery of ocular implants |
| RU2435797C2 (ru) * | 2005-07-15 | 2011-12-10 | Эвоник Рём ГмбХ | Резорбируемые блоксополимеры простых и сложных полиэфиров и их применение для изготовления медицинских имплантатов |
| US20100104654A1 (en) * | 2008-10-27 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
| US20110182966A1 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Allergan, Inc. | Intracameral sustained release therapeutic agent implants |
| WO2011109384A2 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Allergan, Inc. | Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240108635A1 (en) | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof | |
| DK2902018T3 (en) | Reduction of intraocular pressure with intracameral bimatoprost implants | |
| AU2024227541A1 (en) | Sustained-release implants for lowering intraocular pressure with extended duration of effect | |
| US20250000695A1 (en) | Intraocular implant with high loading of a prostamide | |
| NZ718992B2 (en) | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |