SA516371022B1 - أنابيب غرس داخل العين تحتوي على بروستاميد وطرق لاستخدامها - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بأنابيب غرس implants داخل العين تحتوي على بروستاميد Prostamide حيث تتحلل حيويا في العين biodegrade in the eye وتتسم بالفعالية في تقليل ضغط باطن العين reducing intraocular pressure لفترة طويلة. تحتوي أنابيب الغرس بصفة عامة على بروستاميد، مثل بيماتوبروست bimatoprost ، وثلاث بوليمرات منفصلة قابلة للتحلل الحيوي three distinct biodegradable polymers على الأقل يتم اختيارها من بولي لاكتيد polylactide وبولي (لاكتيد-co-جليكوليد) poly(lactide-co-glycolide) ويتم تحسينها لوضعها في غرفة العين الأمامية anterior chamber ومواءمتها بها، بشكل محدد زاوية الغرفة الأمامية. ويتم وصف طرق لتصنيع واستخدام أنابيب الغرس لتقليل فرط ضغط العين وضغط باطن العين لدى مريض.

Description

— \ — أنابيب غرس داخل العين تحتوي على بروستاميد وطرق لاستخدامها ‎Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof‏ الوصف الكامل

خلفية الاختراع يتم هنا وصف أنابيب غرس داخل العين ‎ALE‏ للتحلل الحيوي ‎biodegradable intraocular‏ ‎implants‏ توفر إطلاقا مستمرا لمادة بيماتوبروست ‎bimatoprost‏ بكمية فعالة ‎Ula dalled‏ تعاني منها العين؛ بشكل محدد مرض الجلوكوما ‎glaucoma‏ وفرط ضغط ‎ocular (pall‏

‎hypertension ©‏ ؛ وحالات مرتبطة بالجلوكوما ‎Jie‏ زيادة ضغط باطن العين ‎elevated‏ ‎pressure‏ +2ال101800. تكون أنابيب الغرس ‎implants‏ ؛ التي يمكن إنتاجها بواسطة عملية تشكيل ‎Fall‏ 671005100؛ بحجم معين ويتم تهيئتها لوضعها في غرفة العين الأمامية حيث يمكن لأنبوب الغرس أن يوصل ‎sale‏ بروستاميد ‎prostamide‏ مباشرة إلى الأنسجة لتنظيم إنتاج الخلط ‎SL‏ وتدفقه للخارج. ومن المهم أن يتم تصميم أنابيب الغرس داخل العين لتزود المريض - بمستويات من البيماتوبروست ‎bimatoprost‏ المقللة لضغط باطن العين لفترة طويلة تدوم لمدة شهرين أو أكثر؛. فضلا عن أن تتسم بحجم معين أيضا يساعد على وضعها داخل زاوية الغرفة الأمامية (التي ‎od‏ أيضا الزاوية القزحية القرنية ‎(iridocorneal angle‏ للعين بدون إصابة بطانة القرنية ‎corneal endothelium‏ وبدون إعاقة الرؤية. وبرغم استحداث أنابيب الغرس 188 لهذا الاختراع لتوصيل بيماتوبروست؛ فيمكن أن تكون مفيدة لتوصيل مستدام لمواد بروستاميد أخرى ‎Vo‏ أيضا. يتم وصف طرق لتصنيع واستخدام أنابيب الغرس المذكورة لمعالجة ‎Ala‏ تعاني منها العين. إن مواد البروستاميد عبارة عن عوامل فعالة لخفض فرط ضغط العين ومفيدة في علاج مجموعة من حالات فرط ضغط العين المتنوعة مثل الجلوكوماء زيادة ضغط باطن العين» وغيرها من نوبات فرط ضغط العين؛ بما في ذلك نوبات فرط ضغط العين قبل الجراحة وبعد عمليات العيون بالليزر (٠ء‏ 4). إنها تنتمي إلى طائفة ممتدة من بروستاجلاندين ‎.)-١( F2a 0-١ prostaglandin‏ ‎٠‏ لقد تم وصف التخليق الحيوي والخصائص الدوائية لمواد بروستاميد بشكل موسع ‎(VT)‏ على ‎Jaa‏ المثال؛ يتم التخليق الحيوي ‎ded‏ بروستاميد طبيعية ‎naturally occurring‏ 5/9/4

— اذ ‎prostamides‏ ؛ ‎Jie‏ بروستاميد ‎(F200 prostamide‏ من أنانداميد ‎anandamide‏ بواسطة مسار يتضمن ‎COX-2‏ بشكل شامل. لا يتم تضمين 0607-1 ( 7 ‎(Yo‏ ‏0 ‎hs 3 WN AN Paka‏ ‎ot N‏ \ 00 3 5 5 40 ‎Q 18 18 7‏ وناج : كل 14 ‎SH‏ ‏18 17 8 13 م ‎oH‏ ‏بروستاجلاندين ‎Fog‏ -إيثاتول أميد (بُعرف ‎Lad‏ باسم بروستاميد ‎{Fao‏ ‏هناك مادة بروستاميد لها استخدامات واسعة النطاق في علاج العيون وهي بيماتوبروست. ومثل © مواد بروستاميد الأمرىء لا تبدي بيماتوبروست تفاعلا ذي مغزى مع المستقبلات الحساسة للبروستاجلاندين ‎(PG) prostaglandin‏ (7؛ ‎,)٠١‏ ومع ذلك؛ فإن بيماتوبروست هي عامل فعال مضاد لارتفاع فرط ضغط العين ‎anti-hypertensive agent‏ وتتسم بفعالية كبيرة في تقليل ضغط باطن العين الزائد لدى المرضى الذين يعانون من جلوكوما زاوية مفتوحة ‎open angle‏ ‎Glaucoma‏ أو فرط ضغط العين ‎aby (AT ؛٠( ocular hypertension‏ وصف ‎Ve‏ بيماتوبروست للاستخدام مع المرضى في صورة محلول للعين ‎Ophthalmic solution‏ معروف بالاسم التجاري ©ل116/81/الاا. في المسار العادي للعلاج؛ يضع المرضى قطرة واحدة من محلول ‎LUMIGAN®‏ يوميا على سطح العين (العيون) المصابة لتقليل ضغط باطن العين الزائد. يُعتقد أن بيماتوبروست يقلل من ضغط باطن العين ‎(IOP) intraocular pressure‏ عن طريق زيادة تدفق الخِلط المائي للخارج عبر المسار العنبي الصلبي ‎.)١ ( uveoscleral pathway‏ ‎Lin Vo‏ يتسم وضع قطرة عين بيماتوبروست ‎beg‏ بانتظام بفعالية كبيرة في تخفيض ضغط باطن ‎pal‏ فإنه يتطلب إدارة يومية من المريض. وسيكون من المفيد بالنسبة لبعض المرضى أن يتمكنوا من الوصول إلى أنظمة توصيل عقار ‎ALE‏ للغرس؛ ‎Jie‏ أنابيب غرس داخل العين» قادرة على توصيل كمية فعالة علاجيا من بيماتوبروست إلى العين بمعدل ثابت لفترة ممتدة وبالتالي تقليل 5/9/4

وه ضغط باطن العين في عين مفرطة الضغط باستمرار لفترات طويلة ‎Jie‏ شهرين أو أكثر. إن أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي؛ بحجم معين ‎bens‏ لوضع مريح آمن في العين؛ ويتم صياغته بشكل ملائم لتوصيل كمية علاجية من بيماتوبروست إلى الأنسجة في العين؛ سيؤدي بكل فعالية إلى التخلص من الحاجة إلى إذعان المريض؛ نظرا لأن المريض لن يكون بحاجة بعد ذلك © لوضع قطرة عين يوميا؛ وبالحفاظ على ضغط باطن العين عند أو تحت مستويات يتم الحصول عليها عادة بالوضع الموضعي المستمر لفتزة ممتدة (مثل شهرين أو أكثر)؛ يمكن لأنبوب غرس داخل العين أن يحسّن من علاج الجلوكوما ويؤدي إلى نتائج علاجية أفضل في بعض المرضى. لقد تم وصف أنابيب الغرس داخل العين التي تتضمن مكوّن بروستاميد وبوليمر قابل للتحلل الحيوي للإطلاق الممتد لبروستاميد مثل بيماتوبروست؛ لعلاج حالة بالعين مثل الجلوكوما (المرجع ‎٠‏ ؟ على سبيل المثال). إن الجلوكوما بشكل عام عبارة عن مرض تقدمي يصيب العين ويتسم ‎Shel‏ عصبي بصري تقدمي مع فقد مصاحب في مجال الرؤية. يمكن أن يصاحب الجلوكوما أيضا زيادة في ضغط باطن العين. وفي ضوء المسببات؛ تم تصنيف الجلوكوما على أنها أولية أو ثانوية. ويمكن أن تكون الجلوكوما الأولية ‎Primary glaucoma‏ في البالغين عبارة عن جلوكوما مفتوحة الزاوية أو ‎Vo‏ جلوكوما مغلقة الزاوية حادة أو مزمنة. تنتج الجلوكوما الثانوية ‎Secondary glaucoma‏ من أمراض العين المسبقة ‎Jie‏ التهاب القزحية ‎Uveitis‏ ؛ ورم باطن العين ‎intraocular tumor‏ أو تضخم ماء العين ‎enlarged cataract‏ إن الأسباب الرئيسية للجلوكوما الأولية غير معروفة حتى الآن. وتتضمن عوامل الخطورة ارتفاع أو زيادة ضغط باطن العين؛ التقدم في ‎coud)‏ وتاريخ العائلة. وترجع ‎sal)‏ أو ارتفاع ضغط باطن ‎٠‏ _ العين إلى انسداد تدفق الخلط المائي للخارج. في الجلوكوما الأولية مفتوحة الزواوية؛ تبدو الغرفة الأمامية وبنيتها التشريحية طبيعية؛ ولكن هناك عقبات في سبيل تصريف الخلط المائي. في الجلوكوما مغلقة الزاوية الحادة أو المزمنة؛ تكون الغرفة الأمامية مسطحة؛ وتتسم زاوية الترشيح بالتضيق؛ ويمكن للقزحية أن تعيق الشبكة التربيقية عند مدخل قناة ‎entrance of the canal‏ شليم ‎.Schlemm‏ يمكن أن يؤدي توسع اليؤبؤ ‎Dilation of the pupil‏ إلى دفع جذر القزحية ‎push the root of the 156 Yo‏ للأمام إزاء الزاوية؛ ويمكن أن يؤدي إلى إعاقة بؤبؤية ‎pupillary‏ ‎ovva‏

‎block‏ وبالتالي يعجّل بنوبة حادة. تكون العيون ذات التضيق في زوايا الغرفة الأمامية عُرضة لنوبات جلوكوما مغلقة الزاوية حادة بدرجات متنوعة من الشدة. وتنجم الجلوكوما الثانوية من أي تداخل مع تدفق الخلط المائي من الغرفة الخلفية إلى الغرفة ‎Ald)‏ وبالتالي؛ إلى قناة شليم ‎Se .canal of Schlemm‏ للمرض الالتهابي ‎Inflammatory disease ©‏ للجزء الأمامي أن يمنع التصريف المائي ‎prevent aqueous‏ 686 بالتسبب في التصاق القزحية الخلفي الكامل ‎complete posterior synechia‏ في قزحية مقببة ‎iris bombe‏ ويمكن أن يعيق حركة الخلط المائي خلال البؤبؤ ‎Le‏ يؤدي إلى زيادة ضغط باطن العين. وهناك أسباب أخرى شائعة ‎Jie‏ الأورام داخل العين ‎intraocular tumors‏ « تضخم ماء العين ‎enlarged cataracts‏ ؛ انسداد الوريد الشبكي المركزي ‎central retinal‏ ‎vein occlusion | ٠‏ ؛ صدمة رضية بالعين ‎trauma to the eye‏ » إجراءات عملياتية؛ ونزيف باطن العين ‎intraocular hemorrhage‏ وبالنظر إلى كل هذه الأنواع ‎laa‏ تحدث الجلوكوما في 967 من كل الأشخاص فوق سن ‎Er‏ ويمكن أن تكون بلا أعراض لسنوات قبل أن تتقدم وتتحول إلى فقد بصري محيطي ملحوظ متبوعا بفقد الرؤية المركزية ‎.central vision loss‏ يمكن اعتبار الجلوكوما بمثابة حالة يُحتمل أن تصيب الجزء الأمامي والخلفي من العين على حد ‎٠‏ مواء نظرا لأن الهدف السريري من علاج الجلوكوما يمكن أن لا ينطوي على تقليل زيادة ضغط باطن العين فحسب بسبب تدفق الخلط العيني المسدود إلى الخارج من الغرفة الأمامية؛ وإنما ينطوي أيضا على منع فقدان أو تقليل حدوث فقدان الرؤية بسبب تضرر أو فقدان الخلايا الشبكية ‎of retinal cells‏ 1055 أو خلايا العصب البصري ‎Optic nerve cells‏ (بمعنى أكثر تحديداء ‎WDA‏ جانجليون ‎(ganglion cells‏ في خلفية العين (بمعنى أكثر تحديداء حماية العصب ‎٠‏ _ البصري ‎(neuroprotection‏ لقد أثبتت التجارب السريرية أن تقليل ‎IOP‏ يمكن أن يساعد في تأخير تقدم الجلوكوما ويرتبط تقليل ‎IOP‏ الثابت بمخاطر ‎ALE‏ للإصابة بتلف العصب البصري وتقدمه ‎.)١-١١( developing and progressing optic nerve damage‏ إن عدم التزام المرضى بالعلاج الموضعي أحد التحديات الرئيسية لمنع فقدان البصر بسبب الجلوكوما. ويكون المرضى الذين لا يتناولون علاجا هم الأكثر عُرضة لمخاطر فقدان البصر ‎YO‏ بسبب الجلوكوما؛ ومع ذلك؛ فإن المرضى الذين يتناولون العلاج بشكل متقطع يكونون ‎Top‏ ‏5/9/4

-- أيضا للمخاطر نظرا لأنه قد تم تحديد أن تذبذب ‎IOP‏ يعتبر عامل خطر محتمل لتقدم المرض في بعض المرضى ‎(VE)‏ ‎ol‏ على ذلك؛ فإن أنظمة توصيل العقار ذات الإطلاق المستمرء ‎Jie‏ أنابيب غرس داخل العين قابلة للتحلل الحيوي؛ التي يمكنها توصيل كمية ‎Aled‏ علاجيا من عقار مضاد لفرط الضغط مثل بيماتوبروست إلى غرفة العين الأمامية ‎Bile‏ بشكل مستمر يمكن أن يساعد في تقليل اعتماد المرضى على الأدوية الموضعية المضادة لفرط ضغط العين أو الأدوية المضادة للجلوكوما الأخرى للتحكم في ضغط باطن العين وإدارة الأعراض المصاحبة للجلوكوما. يقدم الاختراع الحالي أنظمة توصيل عقاقير ويقدم تحسينات إضافية ترتبط ببعض أنابيب الغرس داخل العين القابلة للتحلل الحيوي الموجودة حاليا. لقد اكتشفنا صيغة غرس قابلة للتحلل الحيوي ‎٠‏ تنتفخ بشكل أقل وتتحلل حيويا بشكل أسرع من بعض أنابيب الغرس داخل العين المشابهة؛ ولكنها تطلب كمية فعالة علاجيا من بيماتوبروست بمعدل خطي أو ثابت تقريبا لفترة طويلة (على سبيل ‎(Ji‏ حوالي 60 يوم)؛ وبالتالي تزويد المرضى بتخفيف طويل الأجل من فرط ضغط العين وامكانية حماية المرضى من بعض الآثار العكسية الناجمة عن ضغط باطن العين المرتفع أو الزائد ‎.high or elevated intraocular pressure‏ 5 _مثل تلك السمات تتميز بأنها قيّمة بشكل محدد لأنابيب غرس يتم وضعها في غرفة العين الأمامية (الحيز الممتلئ بالسائل داخل العين بين القزحية ‎iris‏ والسطح القرني الأدنى ‎innermost Jalal‏ ‎corneal surface‏ ؛ بطانة القرنية ‎.(corneal endothelium‏ ونظرا لأن معظم أنابيب الغرس في الغرفة الأمامية أكثر كثافة من الخلط المائي؛ فإنها تميل إلى الاستقرار لأسفل في زاوية الغرفة الأمامية (نقطة الالتقاء ‎junction‏ بين السطح الأمامي للقزحية قن ‎front surface of the‏ ‎٠‏ والسطح الخلفي للقرنية ‎back surface of the cornea‏ ؛ والتي شمى أيضا زاوية القزحية القرنية) بعد الحقن في الغرفة الأمامية؛ حيث يمكن أن تتلامس ويمكن أن تصيب بطانة القرنية. إن أنابيب الغرس الصغيرة قليلة الانتفاخ التي تتحلل بسرعة (بشكل أكثر تحديداء أنابيب الغرس التي تنتفخ لأقل من ¥ أضعاف )> ‎(XY‏ الحجم الأولي عند وضعها في الغرفة الأمامية)؛ ‎Jie‏ تلك التي نصفها هناء يمكن أن تقلل من مخاطر إصابة مريض بأوديما القرنية بسبب التهيج الميكانيكي ‎Yo‏ لبطانة القرنية. ‎Jeg‏ النقيض من ذلك؛ فإن أنابيب الغرس التي تنتفخ لأكثر من ؟ أضعاف (> 5/9/4

١ _ ‎(XY‏ الحجم الأولي عند وضعها في الغرفة الأمامية تتسم بخطر أعلى للتلامس مع خلايا بطانة القرنية وتكوين أوديما القرنية ‎edema‏ ا00107©8. يمكن أن تؤدي أوديما القرنية إلى تضبب القرنية الشفافة بشكل طبيعي ويمكن أن تؤدي إلى فقدان الرؤية إذا تمددت إلى القرنية المركزية. علاوة على ذلك » فإن أنبوب غرس صغير ذي انتفا ‎z‏ أقل حيث يبقى عند أقصى انتفا ‎z‏ لفترة أقصر قبل نقص حجمه يمكن أن يساعد الأطباء على إعطاء أنبوب الغرس إلى مجموعة أكبر من المرضى بأمان؛ بما في ذلك أولئك الذين يعانون من زوايا غرفة أمامية صغيرة أو ضيقة. إن التحلل الحيوي السريع لأنبوب غرس بعد توصيل حمله من العقاقير يعني أن أي مريض يمكنه استقبال واحدة أو أكثر من أنابيب الغرس حسب اللزوم كجزء من علاجهم المستمر بدون الحاجة إلى القلق من ‏أنابيب الغرس المتبقية التي تعرض رؤيتهم وراحتهم للخطر. ‎٠‏ لقد تم الأخذ في الاعتبار هنا كل تلك الاعتبارت؛ بما في ذلك الحجم المثالي لأنبوب الغرس (على سبيل المثال؛ الطول؛ القطر أو العرض» والكتلة الإجمالية) خلال استحداث أنابيب الغرس التي نصفها حاليا. المراجع المستشهد بها: ‎Woodward et al. (2001) “The pharmacology of Bimatoprost (Lumigan®)”‏ ‎Survey of Ophthalmology Vol. 45, Supplement 4, pp. S337-S345. ١

Woodward et al. (2008) “Prostamides (prostaglandin ethanolamides) and their pharmacology "British J. Pharmacology 153:410-419. ‎Woodward et al. (2004) “Bimatoprost: A novel antiglaucoma agent”

Cardiovascular Drug Reviews 22(2): 103-120. ‎U.S. Patent 7,799,336 ٠

U.S. Patent 6,395,787

Coleman et al. (2003) “A 3—Month Randomized Controlled Trial of

Bimatoprost (LUMIGAN®) versus Combined Timolol /[Dorzolamide ‎8/1/4

_ A —_ (Cosopt®) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension”

Ophthalmology 110(12): 2362-8.

Laibovitzet al. (2001) “Comparison of the ocular hypotensive lipid AGN 192024 with timolol. Dosing, efficacy and safety evaluation of a novel compound for glaucoma management” Arch Ophthalmol 119:994-1000. ٠

Cantor (2008) “An update on bimatoprost in glaucoma therapy” Expert

Opin. Pharmacother. 3(12): 1753-1762.

Brubaker et al. (2001) “Effects of AGN 19024, a new ocular hypotensive agent, on aqueous dynamis” Am. J. Ophthalmol. 131:19-24.

Schuster et al. (2000) “Synthetic modification of prostaglandin F2a 0٠ indicates different structural determinants for binding to the prostaglandin

F receptor versus the prostaglandin transporter” Mol. Pharmacology 58:1511-1516.

Collaborative Normal-tension glaucoma study group. The effectiveness of intraocular pressure reduction in the treatment of normal -tension ٠ glaucoma. Am. J. Ophthalmology 1998; 126:498-505.

Heijl et al. (2002) “Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the early manifest glaucoma trial.” Arch.

Ophthalmol. 120:1268-1279.

Kass et al. (2002) “The ocular hypertension treatment study:a ٠ randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open—angle glaucoma” Arch.

Ophthalmol 120:701-713. 5/5/4

‎Caprioli et al. (2008) “Intraocular pressure fluctuation” Ophthalmology‏ .1123-1129 :)115(7 ‎Yu et al. (1997) “Synthesis of prostaglandin E2 ethanolamide from‏ ‎anandamide by cyclooxygenase—2" J.

Biol.

Chem. 272(34):21181-‏ ‎٠‏ .21186 ‎ua olf‏ العام للاختراع يتعلق الكشف الحالي بأنبوب غرس داخل_العين قابل للتحلل الحيوي يحتوي على مادة بيماتوبروست لتقليل ضغط باطن العين ‎(IOP) intraocular pressure‏ لمدة شهرين على الأقل. يمكن أن يكون أنبوب الغرس فعالا في الحفاظ على الضغط داخل باطن العين عند مستوى ‎٠‏ منخفض (بالنسبة لضغط باطن العين في العين قبل استقبال أنبوب الغرس) لمدة ؛ أشهر؛ لمدة ؛-1 ‎١-7 sad «ell‏ شهر أو مدة أطول من ‎VY‏ شهر بعد وضعه في العين. يمكن أن تتباين النسبة المثوية للانخفاض النسبي في 100 في العين بعد استقبال أنبوب الغرس؛ حسب حجم أنبوب الغرس (وبالتالي جمل العقار) والمريض» ولكن يمكن أن تكون أقل من ‎9670-٠١‏ 0؟- ‎(%Y.‏ أو ‎9650-٠١‏ الخط القاعدي ل ‎Janz) IOP‏ باطن العين قبل استقبال أنبوب الغرس) ‎١‏ ويمكن؛ في بعض الحالات؛ أن تبقى عند ‎9670-7٠١0‏ أقل من الخط القاعدي ل ‎IOP‏ لمدة شهرين على ‎sad jell 2-7 (Ji)‏ ؛ أشهر أو أطول؛ وفي بعض الحالات ‎١7-7 sad‏ شهر أو أطول بعد غرس أنبوب غرس واحد. يمكن وضع أنبوب الغرس في منطقة بعين المريض لتقليل ضغط باطن العين وبالتالي معالجة فرط ضغط العين والحالات العينية المصاحبة لضغط باطن العين؛ بما في ذلك الجلوكوما. يكون أنبوب ‎Ye‏ الغرس الذي يحتوي على بيماتوبروست الذي يتم وصفه هنا بحجم معين ويتم صياغته لوضعه في غرفة العين الأمامية؛ ويمكن تهيئته للاستخدام في الجسم الزجاجي للعين (عن طريق الحقن داخل الجسم الزجاجي) عند الحاجة وحسب الضرورة في بعض المرضى الذين يعانون من زاوية غرفة أمامية صغيرة أو ضيقة أو في المرضى الذين يعانون من جلوكوما غلق الزاوية. يمكن تصنيف اتساعات زاوية الغرفة الأمامية وفقا لنظام )1960( ‎Shaffer System (Shaffer RN.‏

“yam ‘Primary glaucomas. Gonioscopy, ophthalmoscopy, and perimetry” Trans ‏اعتبار زوايا فئة‎ Sa .Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 64:112-127) ‏ضيقة. يمكن أن يكون من المفضل معالجة المرضى باستخدام زاوية‎ Y ‏والفئة‎ ١ (Shaffer) als ‏بوضع أنبوب الغرس في الجسم الزجاجي للعين بدلا من الغرفة الأمامية‎ ١ ‏أو الفئة‎ ١ ‏شافر الفئة‎ ‏المرضى‎ Jie ‏لتقليل فرصة سمية القرنية. يمكن أن يكون المرضى الذين يعانون من زوايا مفتوحة؛‎ ©

Jala ‏مرشحين لتناول أنبوب غرس داخل الغرفة أو أنبوب غرس‎ of ‏بزوايا شافر الفئة © والفئة‎ ‏الجسم الزجاجي.‎ ‏وبينما يتم تطويرها للتوصيل المستدام لمادة بيماتوبروست؛ فإن أنابيب الغرس داخل العين؛ أو‎ ‏أنظمة توصيل العقار؛ الموصوفة هنا يمكن أن تكون مفيدة لتوصيل مواد بروستاميد أخرى أيضاء‎ ‏بما في ذلك؛ على سبيل المثال وليس الحصرء المركبات ذات الصيغة | المذكورة أدناه.‎ - ‏وبصفة عامة؛ يشتمل أنبوب غرس داخل العين وفقا لهذا الكشف أو يتكون من بيماتوبروست‎ « biodegradable polymer matrix ‏كعامل فعال؛ مصفوفة بوليمرية قابلة للتحلل الحيوي‎ ‏يشتمل البيماتوبروست (أو‎ of ‏يمكن‎ polyethylene glycol ‏واختياريا بولي إيثيلين جليكول‎ 9630 ‏أو من 965 إلى‎ coll ‏بروستاميد آخر) على من 965 إلى 9640 بالوزن من أنبوب‎ ‏بالوزن من أنبوب الغرس؛ أو من 9677-18 بالوزن من أنبوب الغرس؛ ولكن يُفضل 9670 بالوزن‎ Vo ‏من أنبوب الغرس. ستشتمل المصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي بصفة عامة على خليط من‎ ‏ثلاث بوليمرات قابلة للتحلل الحيوي المختلفة على الأقل التي يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ poly(D,L-lactide) (PLA) (assy-L D) ‏المجموعة التي تتكون من بوليمرات بولي‎ poly(D,L-lactide-co—glycolide) ‏وبوليمرات بولي (0؛ 1-لاكتيد-00-جليكوليد)‎ ‏يمكن أن تشتمل المصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي أو‎ Jl ‏على سبيل‎ ٠ (PLGA) ٠ ‏تتكون من بوليمر قابل للتحلل الحيوي أول وثاني وثالث تختلف عن بعضها بعضا من حيث وحدة‎ ‏أو المجموعة النهائية؛ أو أي مزيج منها. في‎ cinherent viscosity ‏تكرارهاء اللزوجة الذاتية‎ ‏بعض الحالات؛ يمكن أن تشتمل المصفوفة البوليمرة القابلة للتحلل الحيوي وفقا للكشف الحالي‎ ‏على بوليمر قابل للتحلل الحيوي أول وثاني وثالث ورابع يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة‎ ‏-لاكتيد-00-‎ ١ ‏وبوليمرات بولي (ناء‎ (PLA) ‏1-لاكتيد)‎ D) ‏التي تتكون من بوليمرات بولي‎ Yo 5/9/4

-١١- ‏حيث يختلف البوليمر الأول والثاني والثالث والرابع عن بعضها بعضا من‎ (PLGA) (ad Sila ‏حيث وحدة تكرارها؛ اللزوجة الذاتية؛ أو المجموعة النهائية؛ أو أي مزيج منها. حسب عامل إنهاء‎ ‏مجموعة ذات طرف‎ PLGA ‏أو‎ PLA ‏السلسلة المستخدم خلال تخليق البوليمر؛ يمكن أن يكون ل‎ alkyl ji ‏أو مجموعة ذات طرف ألكيل‎ free carboxylic 8000 $a ‏حمض كربوكسيليك‎ acid— aes ‏ذي طرف‎ PLGA ‏أو‎ PLA ‏65162؛ ويمكن الإشارة إليها هنا بأنها بوليمر‎ 600 © ‏(أو متوجة بإستر) بالترتيب.‎ ester-end ‏أو طرف إستر‎ 0 ‏في أحد التجسيدات؛ تشتمل المصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي أو تتكون من بوليمر قابل‎ ‏للتحلل الحيوي أول وثاني وثالث؛ حيث يكون البوليمر القابل للتحلل الحيوي عبارة عن بوليمر بولي‎ ‏ديسي لتر/جرام؛ يكون البوليمر‎ + Vom Yo ‏(نا 1-لاكتيد) ذي طرف إستر له لزوجة ذاتية تبلغ‎ ,14- VT ‏الثاني عبارة عن بوليمر بولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي طرف حمض له لزوجة ذاتية تبلغ‎ ٠ ‏ديسي لتر/جرام؛ و يكون البوليمر الثالث عبارة عن بوليمر بولي (نا؛ 1-لاكتيد -60 -جليكوليد) ذي‎ ‏تتراوح من من ؟7:‎ glycolide ‏جليكوليد‎ : lactide ‏طرف إستر بنسبة مولية من لا 1- لاكتيد‎ ‏ديسي لتر/جرام» حيث‎ + YET ‏ولزوجة ذاتية تبلغ‎ (Yo sve ‏أو حوالي‎ YY avy ‏إلى‎ ١ ‏بالوزن/الحجم من محلول البوليمر في‎ % ١,١ ‏يتم تحديد اللزوجة الذاتية لكل بوليمر بنسبة‎

Aggie ‏درجة‎ Yo ‏عند‎ chloroform ‏كلوروفورم‎ Vo ‏يمكن أن يتم توزيع البروستاميد المتضمّن في أنبوب الغرس بشكل متجانس أو غير متجانس خلال‎ ‏المصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي. يمكن تشتيت البروستاميد في المصفوفة البوليمرية‎ ‏القابلة للتحلل الحيوي.‎ ‏كما هو مبين أعلاه؛ يمكن أن يشتمل أنبوب الغرس أيضا على بولي إيثيلين جليكول. يمكن أن‎ 3٠٠١ ‏يكون للبولي إيثيلين جليكول المتضمّن في أنبوب الغرس متوسط وزن جزيئي يتراوح من من‎ ٠ ‏جم/مول. في أحد التجسيدات؛ يحتوي أنبوب الغرس على بولي إيثيلين جليكول‎ 70.06٠6 ‏إلى‎ ‏سيرتبط البولي إيثيلين جليكول بصفة عامة‎ (PEG 3350) YYo. polyethylene glycol ‏يمكن تشتيت البولي إيثيلين جليكول‎ JB ‏بالمصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي. على سبيل‎ ‏في المصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي.‎ 5/1/4

_— \ \ _ يتم صياغة أنابيب الغرس التي تحتوي على بروستاميد وفقا لهذا الكشف من أجل ‎)١‏ تقليل انتفاخ أنبوب الغرس في الجزء الداخلي الممتلئ بالسائل بالعين « ‎Y‏ ( تسريع تحال أنبوب الغرس عقب نضوب حمولة العقار» و 9) إطلاق العقار عند معدل ثابت (أو شبه خطي ‎(near linear‏ بشكل كبير لفترة ممتدة يمكن أن تكون شهرين أو أكثر عقب الوضع في العين. يتم اعتبار أنابيب الغرس 0 المذكورة مناسبة جدا لتقليل طول الأجل لضغط باطن العين في عين تعاني من فرض الضغط. طبقا لما تم مناقشته مسبقاء يكون أنبوب الغرس بحجم معين للمواءعمة في زاوية الغرفة الأمامية (التي يُطلق عليها أيضا اسم زاوية القزحية القرنية ‎(iridocorneal angle‏ للعين (بشكل محدد عين بشرية ‎(human eye‏ بدون تلامس أو بدون إصابة بطانة القرنية. يمكن أن يؤدي تقليل التلامس بين أنبوب الغرس وبطانة القرنية إلى تقليل أو التخلص من إمكانية إصابة المريض ‎٠‏ بأوديما قرنية؛ وهي ‎Alla‏ يمكن أن تضعف الرؤية ومن الممكن أن تؤدي إلى فقدان الرؤية. في هذا الصدد؛ هناك تجسيد يرتبط بأنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي لتقليل ضغط باطن العين أو فرط ضغط العين لدى مريض؛ يشتمل أنبوب الغرس على مصفوفة بوليمرية قابلة للتحلل الحيوي وبروستاميد في صورة العامل الفعال المرتبط بالمصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي؛ تشتمل المصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي أو تتكون من: ‎٠‏ () 2035»؛ وهي عبارة عن بولي ‎D)‏ ا-لاكتيد) ‎poly(D,L-lactide)‏ ذي طرف إستر ‎ester end‏ له لزوجة ذاتية تبلغ ‎«Fo Yo‏ ديسي لتر /جرام؛ (ب) ‎(R202H‏ وهي عبارة عن بولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي طرف حمض له لزوجة ذاتية تبلغ لمحتن ديسي لتر/جرام؛ (ج) 467525 وهي عبارة عن بولي (ناء ٠-لاكتيد‏ -60 -جليكوليد) ‎poly(D,L-lactide—co—‏ ‎glycolide) | ٠٠‏ ذي طرف إستر بنسبة مولارية من 00 ا- لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي ‎Vo ive‏ ولزوجة ذاتية تبلغ ‎YE VT‏ + ديسي لتر /جرام؛ و (د) بولي إيثيلين جليكول ‎٠‏ 5؟؟؛ حيث يشتمل البروستاميد على ‎967١0‏ من أنبوب الغرس بالوزن؛ يشتمل بولي (0؛ ا-لاكتيد) ذي طرف الإستر على ‎967٠‏ من أنبوب الغرس بالوزن 3 يشتمل بولي ‎L « D)‏ -لاكتيد) ذي طرف

س١‏ الحمض على 9015 من أنبوب الغرس بالوزن؛ يشتمل بولي (0؛ 1-لاكتيد -00-جليكوليد) ذي طرف الإستر على 96460 من أنبوب الغرس بالوزن؛ وحيث يشتمل البولي إيثيلين جليكول ( ‎PEG)‏ ‏0 على 965 من أنبوب الغرس ‎ils‏ حيث حيث يتم قياس اللزوجة المتأصلة لكل من البولي ‎D)‏ 1-لاكتيد) وبولي (0؛ 1-لاكتيد- 0©-جليكوليد) ل 960,1 من المحلول لبوليمر في 0 كلوروفورم عند ‎YO‏ درجة مثوية. في بعض التجسيدات؛ يكوّن البروستاميد عبارة عن مركب له الصيغة ا. في أحد التجسيدات؛ يكوّن البروستاميد عبارة عن بيماتوبروست. تتضمن أمثلة لأنابيب غرس داخل العين للاستخدام في طريقة لعلاج ‎Alla‏ بالعين وفقا لهذا الكشف تلك التي تم ذكرها في الجدولين ‎oY)‏ أدناه على سبيل المثال؛ يمكن أن يشتمل أنبوب غرس ‎٠‏ داخل العين لتقليل ضغط باطن العين وفرط ضغط العين في مريض على ‎707١0‏ بالوزن من بيماتوبروست» 96159 بالوزن 2035 9670 بالوزن 868585 ‎964٠0‏ بالوزن ‎(RG752S‏ ‏و7605 بالوزن بولي ‎cpl)‏ جليكول ‎.¥YVo.‏ 468585 عبارة عن بولي ‎D)‏ 1- لاكتيد -260- جليكوليد) ذي طرف إستر له لزوجة ذاتية تبلغ ‎VV),‏ ديسي لتر/جرام ونسبة من لا ا-لاكتيد إلى جليكوليد تتراوح من ‎١١7 AY‏ إلى ‎٠7 AY‏ أو حوالي 825: ‎No‏ ‎١‏ هناك تجسيد ‎AT‏ هو أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي لعلاج ‎Ala‏ بعين المريض؛ يشتمل أنبوب الغرس على 9677-18 بالوزن (بالوزن/الوزن) بيماتوبروست» 9677-18 بالوزن ‎(R203S‏ م3 ‎7,-١‏ 901 بالوزن ‎(R202H‏ 412-76 بالوزن 67525 3 ‎—Y,0‏ 961,5 بالوزن بولي (يثيلين جليكول. هناك تجسيد إضافي هو أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي لعلاج حالة بعين المريض؛ ‎٠‏ يشتمل أنبوب الغرس على 9670 بالوزن (بالوزن/الوزن) بيماتوبروست؛ 9670 بالوزن 2035؛ بالوزن ‎(R202H‏ 9640 بالوزن ‎(RGT528‏ 5 %0 بالوزن بولي إيثيلين جليكول. هناك تجسيد آخر هو أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي لعلاج حالة بعين المريض؛ أنبوب الغرس يشتمل على ‎967٠‏ بالوزن (بالوزن/الوزن) بيماتوبروست» 9615 بالوزن ‎RG858S‏ ‏608 بالوزن 467525 ‎96٠5‏ بالوزن 467555 و١١90‏ بالوزن 465025. . يكون

‎-١ ¢—‏ عبارة عن ‎(DD)‏ ا-لاكتيد -00-جليكوليد) ذي مجموعة ذات طرف إسترء لزوجة ذاتية تبلغ حوالي 6+ 70-5,5 ديسي لتر/جرام (طبقا لقياس ذلك ل ‎760,١‏ من محلول في كلوروفورم عند ‎YO‏ درجة مثوية)؛ ونسبة مولارية من لا ا-لاكتيد: جليكوليد تتراوح من ‎١7 VY‏ إلى ‎YY‏ ‎oY‏ أو ‎Yo vo dim‏ يكون 465025 عبارة عن (0؛ 1- لاكتيد-0©-جليكوليد) ذي ‎ic gana 5‏ ذات طرف (ستر 3 لزوجة 3 اتية تتراوح من لمحتن ديسيبل جرام (طبقا لقياس ذلك ل ‎706١‏ من محلول في كلوروفورم عند ‎YO‏ درجة مثوية)؛ ونسبة لا 1-لاكتيد: جليكوليد تتراوح من ‎oY fA‏ إلى 18:87 أو حوالي 0 5: 20 هناك تجسيد آخر هو أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي لعلاج ‎Alla‏ بعين المريض؛ يشتمل أنبوب الغرس على ‎967٠‏ بالوزن (بالوزن/الوزن) بيماتوبروست»؛ 9670 بالوزن 668585؛ ‎964000٠‏ بالوزن 867525 65 بالوزن ‎(RG502‏ و65 بالوزن ا86502. يكون ‎RG502H‏ ‏عبارة عن ‎(DD)‏ 1-لاكتيد-00-جليكوليد) ذي مجموعة ذات طرف حمض» لزوجة ذاتية تبلغ لمحتن ديسي لتر /جرام (طبقا لقياس ذلك ل ) « % من محلول في كلوروفورم عند ‎Yo‏ درجة مثوية)؛ ونسبة من 0؛ 1-لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي ‎Je) 5٠ :5٠‏ سبيل المثال ‎(RG502H‏ ‏هناك تجسيد آخر هو أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي يشتمل على ‎٠‏ 967 بالوزن ‎١٠‏ (بالوزن/الوزن) بيماتوبروست؛ ‎907٠‏ بالوزن 5 .75 بالوزن 5 ‎7١‏ بالوزن ‎%o 5 ++ 2‏ بالوزن ‎RG502H‏ ‏هناك تجسيد آخر هو أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي يشتمل على ‎967٠‏ بالوزن (بالوزن/الوزن) بيماتوبروست؛ 9675 بالوزن 5 .765 بالوزن 15 و9765 بالوزن ‎.RG502‏ ‎٠‏ هناك تجسيد ‎AT‏ هو أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي يشتمل على ‎967٠0‏ بالوزن (بالوزن/الوزن) بيماتوبروست؛ ‎9/67٠‏ بالوزن 5 ‎%Y.‏ بالوزن 62 و .9079 بالوزن 5

“yoo ‏طبقا لما هو مذكور أعلاه؛ يمكن أن تحتوي صيغة أنبوب غرس وفقا لهذا الكشف على‎ ‏بيماتوبروست أو بروستاميد آخر. في بعض التجسيدات؛ يشتمل البروستاميد المتضمّن في أنبوب‎ :)!( ‏الغرس على مركب له الصيغة‎ 2 ‏هم‎ ‏د‎

0 حيث تشير الروابط بالخط المتقطع إلى رابطة فردية أو مزدوجة حيث يمكن أن تكون في صورة سيس أو ترانس. تشير ‎A‏ إلى ألكيلين ‎Jalkylene‏ شق ألكينيلين ‎alkenylene‏ به من ؟ إلى + ذرات كربون؛ حيث يمكن مقاطعة الشق بواحد أو أكثر من شقوق أكسيد وبه استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات هيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛ أكسو ‎oxo‏ ؛ الكيلوكسي ‎alkyloxy‏ أو ألكيل كربوكسي ‎alkylcarboxy‏ حيث يشتمل شق الألكيل على من ‎١‏ إلى + ذرات كربون؛ تشير 8 إلى

‎٠‏ شق سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به من © إلى ‎١7‏ ذرات كربون» أو شق أريل» يتم اختياره من ‎de send)‏ التي تتكون من شقوق هيدروكربيل أريل ‎hydrocarbyl aryl‏ وأريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها من ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون حيث يتم اختيار الذرة غير المتجانسة من المجموعة التي تتكون من 30 نيتروجين ‎nitrogen atoms‏ أكسجين ‎oxygen‏ و سلفر ‎sulfur‏ تشير )2 إلى ‎-N(R4)2‏ حيث يتم اختيار ‎RE‏ بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون ‎Vo‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ وشق ألكيل صغرى ‎lower alkyl radical‏ به من ‎١‏ إلى 6 ذرات كربون؛ تشير ‎NZ‏ ©0-؛ تشير إحدى المجموعتين 1 و2 إلى ‎“OH =O‏ أو مجموعة 0- 06 )؛ وتشير الأخرى إلى ١ا0-‏ أو 60(56) ©-. أو تشير 1 إلى ©- وتشير 2» إلى ا حيث ‎RG‏ هي مجموعة هيدروكربون غير حلقية مشبعة أو غير مشبعة بها من ‎١‏ إلى حوالي ‎٠‏ ذرةٍ كربون؛ أو ‎Mua —(CH2)mMR7‏ هي صفر أو عدد صحيح من ‎١‏ إلى ١٠؛‏ و7 هي ‎٠‏ شق سيكلو ألكيل؛ به من ؟ إلى ‎١‏ ذرات كربون؛ أو شق هيدروكربيل أريل أو أريل غير متجانسة؛ طبقا لما هو محدد أعلاه. 0/1/4

“yi ‏عن بيماتوبروست؛‎ Hae ‏في تجسيد أكثر تحديداء يكوّن البروستاميد المتضمّن في أنبوب الغرس‎ ‏حيث يكون له الصيغة الكيميائية التالية:‎ 0

Ho AANA : oS oy

Ws ‏بيمأتوبروست‎ ‎155206-00-1 ‏هو‎ CAS ‏رقم تسجيل‎ ‏(أميدات لبروستاجلاندين‎ prostamides ‏يمكن أن تتضمن أمثلة أخرى لمواد بروستاميد‎ ‏على سبيل المثال وليس الحصرء أميدات لبروستاجلاندين‎ (prostaglandin F2q amides ©

Woodward et al. (2008) “Prostamides ‏الموصوفة في المراجع:‎ © (prostaglandin ethanolamides) and their pharmacologyBritish J.

Schuster et al. (2000) “Synthetic ¢Pharmacology 153:410-419 modification of prostaglandin F2a indicates different structural determinants for binding to the prostaglandin F receptor versus the ٠ ‏وأميدات‎ sprostaglandin transporter” Molecular Pharmacology 58:1511-1516

OAYEEAA ‏بروستاجلاندين 720 الموصوفة في البراءات الأمريكية رقم 2184814 و‎ ‏يمكن للمصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي لأنبوب الغرس وفقا لهذا الكشف أن تطلق‎ ‏بروستاميد بمعدل يساعد على إطلاق كمية فعالة علاجيا من البروستاميد من أنبوب الغرس لفترة‎ ‏شهرين من الزمن حيث يتم وضع أنبوب الغرس بمنطقة بالعين. في بعض الحالات؛ يمكن أن‎ ١ ‏يكون أنبوب الغرس فعالا لتقليل الضغط داخل باطن العين لفترة ؛ أشهر على الأقل؛ ؛-1 أشهر‎ ‏شهر بعد وضع أنبوب الغرس في العين. يتم تصميم‎ VE ‏إلى‎ ١١ ‏شهرء أو‎ ١7-7 ‏أو أطول»‎ ‏أنبوب الغرس بشكل محدد لوضعه في غرفة العين الأمامية؛ ولكن يمكن أن يكون مناسبا للوضع‎ 5/5/4

-١١- ‏في مناطق بالعين لعلاج حالات مثل الجلوكوما وفرط ضغط العين, أو بصفة عامة تقليل 100 في‎ ‏العين. بناء على ذلك؛ يمكن وضع أنبوب غرس وفقا لهذا الكشف؛ على سبيل المثال؛ في الغرفة‎ ‏الأمامية؛ الغرفة الخلفية؛ أو الجسم الزجاجي للعين. في بعض الحالات؛ يمكن وضع أنبوب غرس‎ ‏في حيز تحت الملتحمة أو تحت محفظة تنون في العين.‎ ‏في أي من التجسيدات‎ (PEG) polyethylene glycol ‏يمكن أن يكون للبولي إيثيلين جليكول‎ © ‏جم/مول. في تجسيدات مفضلة؛‎ ٠0000٠6 ‏إلى‎ Toren ‏السابقة متوسط كتلة جزيئية تتراوح من‎ ‏على سبيل المثال؛ في أحد‎ JPEG 3350 ‏يكون البولي إيثيلين جليكول في أنبوب الغرس هو‎ ‏بالوزن‎ 967٠ ‏التجسيدات يقدم الاختراع أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي يشتمل على‎ ‏بالوزن‎ 96460 (R202H ‏بالوزن 42035 9615 بالوزن‎ 967١0 ‏(بالوزن/الوزن) بيماتوبروست»‎ ‏يمكن أن‎ dale ‏(الصيغة 7). بصفة‎ 7725٠ ‏و9650 بالوزن بولي إيثيلين جليكول‎ (RGT52S ٠ ‏يشتمل أنبوب الغرس على 9677-18 بالوزن (بالوزن/الوزن) بيماتوبروست» 9677-18 بالوزن‎ %7,0-Y,0 3 467525 ‏بالوزن‎ 412-77 (R202H ‏بالوزن‎ 90١ ,-١ 3,5١ (R203S ‏بالوزن بولي إيثيلين جليكول.‎ ‏يمكن أن تكون أنابيب الغرس داخل العين وفقا لهذا الكشف فعالة لتقليل ضغط باطن العين في‎ ‏العين ذات الضغط العادي أو ذات الضغط المرتفع لفترة ممتدة. في بعض التجسيدات وفقا للطرق‎ VO normal tension glaucoma ‏الحالية؛ يمكن أن يعاني مريض من جلوكوما التوتر العادي‎ ‏يمكن أن يتطلب‎ .Mercury ‏مم زئبق‎ 7١ ‏إلى‎ ١١ ‏)؛ حيث يتراوح ضغط باطن العين من‎ NTG) progressive ‏العصب البصري التقدمي‎ (ali ‏لتقليل خطر‎ Ji ‏ضغط عين‎ ad ‏هؤلاء المرضى‎ ‏؛ ويمكن أن يستفيدوا من إعطاء أنبوب‎ Visual field loss ‏وفقدان مجال الرؤية‎ optic nerve ‏غرس داخل العين وفقا لهذا الكشف. وبالتالي» يمكن أن يكون أنبوب غرس وفقا لهذا الكشف فعالا‎ ٠ ‏في علاج الجلوكوما في كل صورهاء بما في ذلك الجلوكوما التي تتسم بضغط باطن العين؛ فضلا‎ ‏عن جلوكوما التوتر المنخفض أو التوتر العادي؛ نظرا لأن هؤلاء المرضى أيضا يمكنهم الاستفادة‎ ‏من انخفاض إضافي في ضغط باطن العين.‎ =X 9670-1١ ‏يمكن أن يكون أنبوب الغرس فعالا في تقليل الضغط داخل باطن العين بنسبة‎ ‏أعلى)؛ بالنسبة لضغط باطن‎ Jie ‏ويمكن بنسبة 9640-70 أو أكثر (بمعدلات إطلاق‎ HY YO 0/1/4

م١-‏ العين ‎(IOP) intraocular pressure‏ قبل استقبال أنبوب الغرس» ‎sad‏ شهرين أو أكثرء ؛ أشهر أو أكثر؛ ومن الممكن 6 أشهر أو أكثر؛ بعد وضع أنبوب الغرس في العين. يمكن أن تكون أنابيب الغرس المذكورة مفيدة في تقليل مخاطر الإصابة بتلف جلوكومي ‎glaucomatous‏ ‏6 في عين ‎(mpd)‏ تأخير بدئه؛ أو إبطاء تقدمه. ويمكن أن يتضمن التلف الجلوكومي © في العين تلف وظيفة ‎damage to the function‏ و/أو ‎dy,‏ العصب البصري ‎structure of‏ ‎the optic nerve‏ ووفاة خلايا جانجليون ‎ganglion cell death‏ ؛ حيث يمكن أن تؤدي إلى فقدان المجالات البصرية المحيطية ‎loss of peripheral visual fields‏ وأخيرا فقدان الرؤية المركزية بما يؤدي إلى العمى الكامل ‎blindness‏ ا1018. إن المرضى الذين يعانون من فرط ضغط العين ‎[OP‏ يمتلون عامل خطورة كبير لفقدان المجال الجلوكومي ‎glaucomatous‏ ‎field loss ٠‏ بناء على ذلك؛ يمكن أن تكون أنابيب الغرس الموصوفة حاليا فعالة في علاج مريض يعاني من أو تم تشخيص حالته ‎al‏ مصاب ‎Alay‏ في العين يتم اختيارها من الجلوكوماء جلوكوما الزاوية المفتوحة ‎open angle glaucoma‏ ؛ جلوكوما زاوية مفتوحة من الدرجة الأولى» جلوكوما إغلاق زاوية ‎glaucoma‏ 80916-01050176 (يُشار إليها أحيانا باسم جلوكوما زاوية مغلقة)؛ جلوكوما ‎jg Veo‏ طبيعي ‎normal-tension glaucoma‏ « جلوكوما ‎jig‏ ضعيف ‎low-tension‏ ‎glaucoma‏ ¢ جلوكوما تقشيرية زائفة ‎pseudoexfoliative glaucoma‏ ؛ جلوكوما تطورية ‎developmental glaucoma‏ ؛ أو جلوكوما خضابية ‎.pigmentary glaucoma‏ يمكن أن يكون واحدة أو أكثر من أنابيب الغرس الحالية مفيدة في تقليل وبالتالي علاج فرط ضغط العين أو زيادة ضغط العين. على سبيل ‎JE‏ يمكن أن يكون أنبوب غرس ‎Ey‏ لهذا الكشف فعالا في ‎٠‏ تقليل ضغط باطن العين لدى مريض يعاني من جلوكوما زاوية مفتوحة؛ جلوكوما زاوية مغلقة؛ أو فرط ضغط العين. يمكن أن يكون المريض بشر أو كائن ثديي غير البشر. ستشتمل الطريقة بصفة عامة على خطوة وضع أنبوب الغرس في العين لمصابة بالحالة. نظرا لقدرة أنابيب الغرس وفقا لهذا الكشف على إطلاق كمية فعالة علاجيا من بيماتوبروست لفتزة ممتدة ‎Te Jie)‏ يوم أو أطول)؛ من المتوقع أن تكون قادرة إلى تقليل ضغط باطن العين في ‎YO‏ مريض لفتزة طويلة (على سبيل المثال ؛ أشهر أو أكثر) بدون الحاجة إلى حقن متكرر داخل 5/9/4

“va ‏العين أو وضع منتظم لقطرات العين على سطح العين كما هو ضروري بالعلاج الموضعي. بناء‎ ‏على ذلك في بعض صور الاختراع الحالي؛ يتم استخدام أنابيب الغرس الموصوفة هنا كعلاج‎ ‏دون استخدام قطرات عين مساعدة‎ IOP ‏بمفرده للتحكم في‎ andi ‏(بمعنى أكثر تحديداء‎ amg

Bla ‏بالعين‎ Ala ‏مضادة لفرط ضغط العين) لتقليل ضغط باطن العين في مريض وبالتالي علاج‎ ‏لهذا الكشف؛ عند الحاجة؛‎ By ‏لما هو مبين هنا. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام أنبوب غرس‎ 0 ‏في علاج مزدوج جنبا إلى جنب مع العامل العلاجي المماثل أو المختلف الذي يتم وضعه‎ ‏موضعيا.‎ ‏هناك تجسيد عبارة عن طريقة لعلاج حالة بعين المريض» تشتمل الطريقة على وضع‎ ull ‏أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي وفقا لهذا الكشف في العين (العينين) المصابتين‎ ‏بحالة مرضية؛ وبالتالي علاج الحالة المرضية بالعين (العينين). يُفضل أن يوضع أنبوب الغرس‎ Vs ‏في غرفة العين الأمامية؛ ولكن يمكن وضعه في الغرفة الخلفية (بمعنى أكثر تحديدا منطقة بالعين‎ ‏تقع خلف القزحية مباشرة في الشق الهدبي) أو الجسم الزجاجي للعين. يُفضل الوضع في الجسم‎ ‏الزجاجي (الوضع داخل الجسم الزجاجي) لدى المرضى الذين يعانون من زوايا غرفة أمامية ضيقة‎ ‏حيث تقترب القزحية على نحو وثيق من‎ oF ‏أو‎ ١ ‏المرضى الذين يعانون من زوايا شافر الفئة‎ Jie ‏للخارج بما يؤدي إلى‎ SL ‏الشبكة التربيقية قرب الحد الذي تبدأ عنده في إعاقة تدفق الخلط‎ ١ ‏و؟ أنابيب غرس داخل الجسم الزجاجي‎ ١ ‏ارتفاع ضغط باطن العين. ويستقبل مرضى شافرة الفئة‎ ‏بدلا من أنبوب غرس داخل غرفة العين لتقليل فرص سمية القرنية. يتم اعتبار فئة شافر صفر أنها‎ ‏يؤدي إلى ارتفاع ضغط‎ Le ‏تشير إلى زاوية مغلقة؛ حيث تسد القزحية الشبكة التربيقية بالكامل‎ ‏باطن العين وإمكانية تلف العصب البصري والإصابة بالعمى. إن المرضى الذين يمكنهم مواءمة أو‎ ‏تحمل انتفاخات أقصى قطر لأنبوب غرس داخل غرفة العين تبلغ حوالي 5080 ميكرو متر أو أكثر‎ ٠ ‏سيكون لديهم بصفة عامة زوايا شافر من الفئة © أو ؛ (زوايا مفتوحة على اتساعها)؛ بينما الزوايا‎ ‏و7 يمكن أن لا تستوعب سوى أنابيب غرس بانتفاخ أقصى قطر يبلغ حوالي‎ ١ ‏المصنفة شافر فئة‎ ‏ميكرو متر إلى أقل من حوالي 50860 ميكرو متر.‎ ٠ ‏إلى العين‎ prostamide ‏من بروستاميد‎ bade ‏سيوفر أنبوب الغرس بشكل مفضل جرعة فعالة‎ ‏(العيون) لشهرين على الأقل بعد الوضع في العين؛ وسيقلل الحالة بالعين؛ أو على الأقل علامة أو‎ YO

Cy. ‏أو عامل خطورة مرتبط بحالة بالعين؛ لمدة شهر واحد على الأقل أو شهرين على الأقل أو‎ pm ‏؛ أشهر عقب وضع أنبوب الغرس في غرفة العين الأمامية. ويمكن إذا لزم الأمر أن يتم وضع‎ ‏أكثر من أنبوب غرس واحد في العين. على سبيل المثال؛ يمكن وضع اثنين من أنابيب الغرس في‎ ‏الغرفة الأمامية أو الجسم الزجاجي للعين لتوصيل جرعة أكبر من بروستاميد . على سبيل المثال؛‎ ‏ميكرو جرام بيماتوبروست ؛ عن طريق‎ ٠١ ‏في إحدى الطرق؛ يمكن إعطاء جرعة للعين قدرها‎ ‏(كل منها تحتوي على 960 بالوزن من‎ aba Seon ‏وضع أنبوبي غرس يحملان‎ وركيم-٠٠١ ‏في غرفة العين الأمامية بالتزامن بدلا من استخدام‎ (bimatoprost ‏بيماتوبروست‎ ‏جرام في أنبوب غرس مفرد. باستخدام أنبوبي غرس صغيرين؛ يمكن تحسين تقبل أنابيب الغرس‎ ‏في العين وبالتالي تقليل خطر تلامس أنبوب غرس مع بطانة القرنية وهو ما يقلل أو يؤدي‎ ‏ا للتخلص تماما من احتمال أن تصاب العين بفقدان في كثافة خلايا بطانة القرنية وبدء الأوديما‎ ٠ . ‏القرنية‎ ‏هناك مثال لأنبوب غرس داخل العين يحتوي على بروستاميد وفقا لهذا الكشف عبارة عن أنبوب‎ ‏أدناه.‎ ١ ‏غرس داخل العين يتم تشكيله بالبتق يشتمل على صيغة ؟؛ كما هو مذكور في الجدول‎ ‏ويكون بحجم معين لوضعه‎ AY ‏في بعض التجسيدات؛ يشتمل أنبوب غرس على أي من الصيغ‎ ‏في غرفة العين الأمامية. إن أنبوب غرس الغرفة الأمامية سيتم بشكل مفضل وضعها في زاوية‎ Vo ‏الغرفة الأمامية بدون التلامس أو الاحتكاك مع بطانة القرنية بعد الوضع في العين.‎ ‏تتضمن أمثلة لحالة بالعين وفقا لهذه الطريقة زيادة ضغط باطن العين؛‎ line ‏طبقا لما هو مذكور‎ ‏فرط ضغط العين؛ وجلوكوما؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال جلوكوما زاوية مفتوحة أو جلوكوما‎ ‏زاوية مغلقة. بينما يمكن توصيل مواد بروستاميد متنوعة بالطريقة الحالية؛ فإن أنابيب الغرس‎ ‏الموصوفة هنا مفيدة بشكل خاص لتوصيل بيماتوبروست (ولذا ستحتوي تلك المادة في صورة‎ ٠ ‏العامل الفعال الوحيد).‎ ‏عن طريقة لتقليل فرط ضغط العين في عين أحد الكائنات الثديية؛ حيث‎ Sle ‏هناك تجسيد‎ ‏تشتمل الطريقة على وضع أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي وفقا لهذا الكشف في عين‎ ‏الكائن الثديي؛ حيث تقدم أنبوب الغرس بروستاميد إلى العين بكمية فعالة لتقليل ضغط باطن‎ ‏العين. في بعض صور هذه الطريقة؛ يكون الكائن الثديي هو مريض بشري يعاني من زيادة ضغط‎ _ © ‏أ‎ yy

باطن العين, فرط ضغط العين, أو جلوكوما؛ ويتم وضع أنبوب الغرس في الغرفة الأمامية للعين (العيون) المصابة لدى المريض. يمكن أن يكون أنبوب الغرس فعالا لتقليل ضغط باطن العين لمدة شهرين على الأقل بعد الوضع في غرفة العين الأمامية. في بعض الحالات؛ يمكن أن يقلل أنبوب ‎ual)‏ ضغط باطن العين لمدة ‎١7-7‏ شهر أو أكثر من ‎١١‏ شهر بعد وضع أنبوب الغرس. في 0 أحد التجسيدات؛ يكوّن البروستاميد الذي يتم توفيره بواسطة أنبوب الغرس عبارة عن بيماتوبروست. يُفضل أن يكون أنبوب الغرس بحجم معين ويتم صياغته للوضع في غرفة العين الأمامية ولا تتلامس و/أو تصيب البطانة القرنية بعد الوضع في الغرفة الأمامية لعين؛ على سبيل المثال؛ عين الإنسان. إن التخلص من التلامس بين أنبوب الغرس والبطانة القرنية يمكن أن يقلل من خطورة

تقليل كثافة الخلايا البطانية القرنية وبدء ظهور أوديما القرنية في العين.

‎٠‏ يقدم الكشف الحالي أيضا طريقة لتقليل أو تخفيض ضغط باطن العين لدى مريض؛ حيث تشتمل الطريقة على وضع أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي في عين المريض؛ وبالتالي تقليل ضغط باطن العين لفترة ممتدة؛ على سبيل المثال شهر واحد على الأقل؛ شهرين؛ أو ؛ أشهر على الأقل. في بعض الحالات؛ يمكن للمريض أن يعاني من جلوكوما زاوية مفتوحة؛ أو بشكل أكثر تحديدا جلوكوما زاوية مفتوحة من الدرجة الأولى؛ و/أو فرط ضغط العين. يمكن أن يكون أنبوب

‎Vo‏ الغرس المستخدم في الطريقة أي أنبوب غرس يحتوي على بروستاميد الموصوفة هنا. في تجسيد مفضل؛ تشتمل الطريقة على أنبوب غرس داخل العين ‎Gull Rae‏ يشتمل على الصيغة ؟ في عين المريض. يمكن وضع أنبوب الغرس في الغرفة الأمامية؛ الجسم الزجاجي؛ أو الغرفة الخلفية للعين مثلا. في بعض الحالات؛ يمكن وضع أنبوب الغرس بشكل محدد في زاوية الغرفة الأمامية (ناوية القزحية القرنية) ‎call‏ وبشكل أكثر تحديدا في زاوية القزحية القرنية السفلية للعين.

‎٠‏ تتضمن أمثلة للآثار المفيدة طبيا التي يمكن إنتاجها بواسطة طرق العلاج الحالية؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ تخفيضا لضغط باطن العين. في بعض الحالات؛ يمكن أن تعمل الطريقة على تأخير أو تثبيط تقدم الجلوكوما أو التلف الجلوكومي في العين» و/أو تأخير أو تأجيل فقدان مجال الرؤية في مريض؛ مقارنة بالمرضى الذين لا يستقبلون أنبوب غرس.

‏أ

"١ ‏يمكن إدخال أنابيب الغرس وفقا للاختراع الحالي في العين بواسطة مجموعة مختلفة من الطرق‎ ‏باستخدام وسيلة توصيل أنبوب غرس داخل العين مناسبة. يمكن أن يتضمن أحد الأمثلة الوسيلة‎ .189441117 ‏التي تم الكشف عنها في البراءة الأمريكية رقم‎ ‏في أحد التجسيدات؛ يتم وضع أنبوب الغرس في العين (العينين) باستخدام جهاز توصيل داخل‎ cannula ‏وكانيولا تمتد طوليا‎ elongate housing ‏العين؛ يشتمل الجهاز على مبيت طولي‎ © ‏في المبيت؛ تتضمن الكانيولا طرفا قريبا وطرفا حادا بعيدا وبها‎ extending longitudinally ‏تجويف ممتد بداخلهاء يتضمن التجويف قطرا داخليا يكفي لاستقبال أنبوب الغرس ويسمح بمرور‎ ‏أنبوب الغرس خلال التجويف إلى عين المريض. يمكن أن يشتمل الجهاز أيضا على ذراع دفع أو‎ ‏كباس يتم توصيله بفعالية برابطة يشغلها المستخدم لحقن أنبوب الغرس خلال التجويف إلى العين.‎ ‏هناك تجسيد آخر وفقا للاختراع الحالي عبارة عن جهاز لتوصيل أنبوب غرس داخل العين قابل‎ ٠ ‏للتحلل الحيوي في عين أحد المرضى؛ حيث يشتمل الجهاز على أنبوب غرس داخل العين وفقا‎ ‏مبيت طولي وكانيولا تمتد طوليا من المبيت؛ تتضمن الكانيولا طرفا‎ clin ‏لأي من تلك الموصوفة‎ ‏ويمتد تجويف خلاله؛ يكون للتجويف قطر داخلي يكفي لاستقبال أنبوب‎ dag ‏قريباء طرفا حادا‎ ‏الغرس داخل العين ويسمح بانتقال أنبوب الغرس خلال التجويف إلى عين المريض. يمكن أن‎

Fo ‏مقياس 99 أو مقياس‎ (YA ‏مقياس‎ YY ‏مقياس‎ YT ‏تكون الكانيولا إيرة بمقياس *7 مقياس‎ ٠ ‏أو يمكن وصفها خلاف ذلك بأنها ذات أقطار داخلية وخارجية متساوية لتلك الخاصة بإبرة بمقياس‎ ‏يمكن أن تكون الإبرة؛‎ Te ‏مقياس‎ JY ‏مقياس‎ TA ‏مقياس‎ YY ‏مقياس‎ (TT ‏مقياس‎ (YO thin—wall or ultra—thin—wall laa ‏عبارة عن إبرة رفيعة أو رفيعة‎ ld ‏بالإضافة إلى‎ .needle ‏يقدم الكشف الحالي أيضا طرقا لتكوين أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي يحتوي على‎ ٠ ‏يوم على الأقل‎ Te ‏من بروستاميد في عين لمدة‎ Ladle ‏بروستاميد سيقوم بإطلاق كمية فعالة‎ ‏لللتحلل الحيوي‎ ALE ‏(شهرين). تشتمل الطريقة بصفة عامة على دمج بروستاميد؛ ثلاث بوليمرات‎ ‏على الأقل؛ واختياريا بولي إيثيلين جليكول لتكوين مزيج من المكونات؛ مزج المزيج لتكوين خليطا‎ ‏لتكوين فتيلة؛ ثم‎ extruding ‏ممزوجا؛ تسخين الخليط الممزوج؛ ثم تشكيل الخليط الساخن بالبثق‎ (JED ‏تقطيع الفتيلة لتكوين أنبوب غرس مناسب للوضع في منطقة بعين المريض. على سبي‎ vo 5/9/4

اس

يمكن تقطيع أنبوبع غرس بطول مناسب (بحجم مناسب) للوضع في الغرفة الأمامية أو الجسم الزجاجي لعين المريض. يمكن أن يتم دمج كل من المكونات كمساحيق جافة ‎dry powders‏ أو كمواد صلبة جافة ‎Ldry solids‏ بالتالي يمكن أن تشتمل خطوة المزج على مزج مسحوق جاف. يمكن اختيار ثلاث بوليمرات قابلة للتحلل الحيوي على الأقل من المجموعة التي تتكون من © بوليمرات بولي (0؛ 1-لاكتيد) ‎(PLA)‏ وبوليمرات بولي (0؛ 1-لاكتيد -60 -جليكوليد) ‎.(PLGA)‏ ‏على سبيل ‎(JB‏ يمكن أن تتكون البوليمرات القابلة للتحلل الحيوي الثلاث على الأقل أن تتكون من بوليمر قابل للتحلل الحيوي أول وثاني وثالث تختلف عن بعضها بعضا من حيث وحدتها ‎Sad)‏ )6 لزوجتها ‎ASIA‏ و/أو مجموعة ذات طرف. في بعض الحالات؛ يمكن أن تتكون ثلاث بوليمرات قابلة للتحلل الحيوي على الأقل من بوليمر قابل للتحلل الحيوي أول وثاني وثالث ورابع ‎٠‏ تختلف عن بعضها بعضاء يمكن أن يتم اختيار البوليمر القابل للتحلل الحيوي الأول والثاني ‎cull‏ واختياريا الرابع من بوليمرات ‎PLGA 5 PLA‏ ذات طرف حمض وذات طرف إستر. على سبيل المثال؛ يمكن اختيار البوليمر القابل للتحلل الحيوي الأول والثاني والثالث واختياريا الرابع المستخدمة لتكوين أنابيب الغرس وفقا للطرق الموصوفة أعلاه وذلك من المجموعة التي تتكون من بوليمرات قابلة للتحلل الحيروي ‎(RG502H 6502 (R202H 2035 : RESOMER®‏ ‎ua (RG858S 5 867555 867525 ٠‏ 6502 يكون عبارة عن ‎DD)‏ 1-لاكتيد-00- جليكوليد) ذي مجموعة ذات طرف إستر ولزوجة ذاتية تبلغ 74-011 ديسي لتر/جرام ونسبة ا ‎-٠‏ لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي ‎cov :5 ٠‏ 4650211 يكون عبارة عن ‎١ D)‏ -لاكتيد-00- جليكوليد) ذي مجموعة ذات طرف حمض ولزوجة ذاتية تبلغ 74-0,136,» ديسي لتر /جرام؛ ونسبة ا 1-لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي ‎RGT55S8 500 :* ٠‏ هي بولي ‎«D)‏ 1-لاكتيد-00- ‎٠‏ جليكوليد) ذي طرف إستر له لزوجة ذاتية تبلغ ‎٠‏ 0,5 -2,70 ديسي لتر/جرام ونسبة نا 1-لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي ‎Ve‏ 75. في أحد التجسيدات؛ يكون البولي إيثيلين جليكول عبارة عن بولي

إيثيلين جليكول ‎Yor‏ ‏بالتالي؛ هناك تجسيد عبارة عن طريقة لتكوين أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي يشتمل على خلط بروستاميد مع أ) بولي ‎Lb)‏ ,00-لاكتيد) ذي طرف إستر له لزوجة ذاتية تبلغ 2,75 - ‎YO YO‏ ,2 ديسي لتر/جرام, ب) بولي ‎L)‏ ,10-لاكتيد) ذي طرف حمض له لزوجة ذاتية تبلغ 2,17 -

"١ ‏,0-لاكتيد-0©-جليكوليد) ذي طرف إستر له لزوجة ذاتية‎ L) ‏ديسي لتر/جرام, وج) بولي‎ 4 :75 ‏ديسي لتر/جرام ونسبة مولارية من ا ,0-لاكتيد إلى جليكوليد تبلغ حوالي‎ ١,7 5-17 ‏تبلغ‎ ‏بالبثق للخليط لتكوين فتيلة؛ متبوعا بتقطيع الفتيلة‎ JS, PFO ٠ ‏ومع بولي إيثيلين جليكول‎ YO ‏إلى طول مناب للوضع في الغرفة الأمامية أو الجسم الزجاجي لعين وبالتالي لتكوين أنبوب غرس‎ ‏من أنبوب الغرس بالوزن؛ يشتمل بولي‎ 967٠ ‏حيث يشتمل البروستاميد على حوالي‎ gal) ‏داخل‎ 5

(0؛ 1-لاكتيد) ذي طرف الإستر على حوالي ‎967٠0‏ من أنبوب الغرس بالوزن؛ يشتمل بولي ‎D)‏ ‏1-لاكتيد) ذي طرف الحمض على حوالي 9615 من أنبوب الغرس بالوزن؛ يشتمل بولي ‎LD)‏ ‏لاكتيد- 0©-جليكوليد) ذي طرف إستر على حوالي 9648 من أنبوب الغرس بالوزن؛ ويشتمل البولي إيثيلين جليكول ‎٠‏ 375 على حوالي 965 من أنبوب الغرس بالوزن.

‎٠‏ هناك تجسيد آخر هو أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي يتم تكوينه بواسطة أي من الطرق الموصوفة أعلاه. ما لم يُشار خلاف ذلك؛ يتم قياس اللزوجة الذاتية لبوليمرات ‎PLGA 5 PLA‏ المذكورة هنا ل ‎760,١‏ ‏من المحلول لبوليمر في كلوروفورم عند ‎YO‏ درجة مئوية. شرح مختصر للرسومات

‏_ريبين الشكل ‎١‏ الإطلاق التراكمي للبيماتوبرومست ‎cumulative release of bimatoprost‏ (كنسبة ‎A she‏ لإجمالي كمية البيماتوبروست المحمّل في أنبوب الغرس ‎(implant‏ في المختبر على مدار الوقت من أنبوب غرس مشكّل بالبثق ‎extruded‏ الصيغة ‎١‏ أو الصيغة ¥ (انظر الجدول ‎»)١‏ عقب وضع أنبوب الغرس في محلول منظم بالفوسفات ‎phosphate buffered saline‏ تركيزه ‎١.0٠‏ مولار (الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ 7,4) عند ‎YY‏ درجة مثوية. تشير كل نقطة بيانات

‎٠٠‏ إلى متوسط ‏ إلى ؛ عينات منتسخة مكررة. كان كل أنبوب من أنابيب الغرس في هذه الدراسة بوزن حوالي ‎٠٠‏ ميكرو جرام وبطول حوالي ‎٠.١5‏ ملليمتر وبقطر حوالي ‎Veo‏ ميكرو متر. يبين الشكلان ؟أ و7ب التغير في القطر والطول (بمعنى أكثر تحديداء الانتفاخ ‎(swelling‏ ‏أنبوب غرس مشكّل ‎Gill‏ له الصيغة ‎١‏ أو الصيغة ‎١‏ على مدار الوقت في محلول ملحي منظم بالفوسفات تركيزه ‎Vee ١.0٠‏ (الرقم الهيدروجيني ‎(VE‏ عند ‎TV‏ درجة مثئوية. وبلغ وزن البدء

‎5/9/4

اج \ —

لأنابيب الغرس حوالي ‎5٠0‏ ميكرو جرام؛ وبلغ طول البدء وقطر أنابيب الغرس في هذه الدراسات

حوالي ‎٠,١5‏ ملليمتر وحوالي ‎Yoo‏ ميكرو مترء بالترتيب.

يبين الشكل © انتفاخ وتحلل أنابيب الغرس ‎ARE‏ بالبثق التي لها الصيغة ‎١‏ أو الصيغة ‎١‏ في

المختبر على مدار الوقت عقب وضع أنابيب الغرس في محلول ملحي منظم بالفوسفات (الرقم

© الهيدروجيني ؛,7) عند ‎TY‏ درجة مئوية. تم تسجيل صور أنبوب الغرس عند تكبير بلغ 1560 6ل

عند نقاط زمنية متنوعة وتم قياس الأطوال والأقطار. بلغ طول كل أنبوب غرس في البداية ‎Veo‏

‎«ladle‏ وقطره ‎٠٠0٠0‏ ميكرو مترء وبلغ إجمالي وزن البداية لكل أنبوب غرس حوالي ‎5٠‏ ميكرو

‏جرام.

‏يبين الشكل ؛ الانخفاض في ‎IOP‏ في عين كلب عقب الحقن بأنبوب غرس يحتوي على ‎٠‏ بيماتوبروست في داخل غرفة العين.

‏يبين الشكل © التغير في قطر ‎sie‏ العين في عين كلب على مدار الوقت عقب الحقن بأنبوب

‏غرس يحتوي على بيماتوبروست في داخل غرفة العين.

‏يبين الشكل + التغير في متوسط ‎BEES‏ الخلايا البطانية القرنية في عين بعد استقبالها لأنبوب غرس

‏مشكّل بالبثق يحتوي على بيماتوبروست في الغرفة الأمامية. تم وضع أنبوب غرس في العين ‎Vo‏ اليمنى لكل كلب في المجموعات ؟ و و؛ و. اشتمل كل أنبوب غرس على الصيغة ‎١‏ واحتوى

‏على ‎Fe 7١‏ 40 أو ‎5٠١‏ ميكرو ‎aba‏ من بيماتوبروست؛ كما هو مبين بين القوسين. بلغ

‏إجمالي وزن أنبوب الغرس المحقون حوالي © أضعاف )0( وزن بيماتوبروست؛ نظرا لأن كل

‏أنبوب غرس اشتمل على حوالي 9670 بالوزن من بيماتوبروست (انظر الصيغة ‎١‏ المبينة في

‏الجدول ‎.)١‏ بناء على ذلك؛ استقبلت الحيوانات في المجموعات ‎١‏ و و؟؛ و أنابيب غرس بوزن ‎YS‏ حوالي ‎YOu 5 700 do 6٠٠٠‏ ميكرو جرام؛ بالترتيب. ويبين المحور السيني 815-* زمن

‏يبين الشكل ‎١‏ مقطعا عرضيا لعين كائن 3 ‎.mammalian eye‏

‎8/1/4

الوصف التفصيلى: لأغراض هذا الوصف؛ نستخدم المصطلحات التالية حسب تعريفها في هذا القسم؛ ما لم يشير سياق الكلمات إلى معنى مختلف. 0 المصطلحات طبقا للاستخدام هناء يشير مصطلحا "أنبوب غرس داخل العين ‎"intraocular implant‏ و"نظام توصيل ‎jie‏ داخل العين ‎"intraocular drug delivery system‏ إلى وسيلة أو عنصر يتم بنائه أو تصميمه بحجم معين أو خلاف ذلك تهيئته ليوضع في العين ويكون قادرا على توصيل مستوى علاجي من عقار إلى العين. إن أنابيب الغرس داخل العين وأنظمة توصيل العقاقير وفقا للكشف الحالي تتوافق حيويا بصفة عامة مع الظروف الفسيولوجية للعين ولا تتسبب في أي آثار جانبية عكسية أو تفاعل مناعي. يُفضل أن تكون أنابيب الغرس قابلة للتحلل الحيوي بالكامل. يمكن وضع أنابيب الغرس داخل العين في أحد العينين بدون مقاطعة رؤية العين. تتضمن أمثلة غير حصرية فتائل أو قضبان مشكّلة بالبثق تشتمل على مصفوفة بوليمرية قابلة للتحلل الحيوي وعامل فعال» مثل بيماتوبروست؛ مرتبط بالمصفوفة البوليمرية؛ ولها قطر وتقطع إلى طول مناسب ‎Vo‏ للوضع في منطقة بالعين؛ مثل الغرفة الأمامية ‎.anterior chamber‏ إن "أنبوب الغرس داخل غرفة العين” عبارة عن أنبوب غرس داخل العين يتم بناؤه أو تصميمه بحجم معين أو خلاف ذلك تهيئته ليوضع في الغرفة الأمامية للعين. تشير غرفة العين الأمامية إلى حيز ممتلئ بالسائل داخل العين بين القزحية والسطح القرني الأبعد للخارج (بطانة القرنية ‎(corneal endothelium‏ يُفضل أن يتواءم أنبوب الغرس ‎Jada‏ العين في زاوية الغرفة الأمامية؛ ‎YS‏ ملتقى السطح الأمامي للقزحية والسطح الخلفي للقرنية؛ بدون تلامس مع بطانة القرنية وبالتالي بدون التسبب في صدمة ‎43a)‏ للقرنية ‎corneal trauma‏ » التهابها ‎inflammation‏ « أو أوديما ‎edema‏ ¢ أو احتكاك بالقزحية ‎Jris chaffing‏ يشير أنبوب غرس ‎JAN‏ الجسم الزجاجي " إلى أنبوب غرس داخل العين يتم تصميمه بحجم معين لوضعه في الجسم الزجاجي للعين ‎.vitreous body of the eye‏ 5/1/4

ا" طبقا للاستخدام هناء يشير مصطلح 'مرتبط بالمصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي" إلى أي واحدة أو أكثر من مختلط بها أو مشتت فيها أو مقترن فيها أو يغطيها أو يحيط بها. وعادة ما يكوّن البروستاميد مرتبط بشكل غير تساهمي مع المصفوفة البوليمرية ويتم تشتيته في و/أو خلال المصفوفة ‎matrix‏ . طبقا للاستخدام ‎clin‏ يشير مصطلح "منطقة بالعين” أو 'موقع ‎"ally‏ بصفة عامة إلى منطقة بمقلة العين؛ ‎Ley‏ في ذلك الجزء الأمامي والخلفي من العين؛ والتي تتضمن؛ على سبيل المثال وليس الحصرء أي أنسجة وظيفية (على سبيل المثال؛ للرؤية) أو بنائية توجد في مقلة العين؛ أو أنسجة أو طبقات خلوية تبطن جزئيا أو كليا الجزء الخارجي أو الداخلي من مقلة العين.. تشتمل الأمثلة المحددة لمناطق العين على الغرفة الأمامية ‎anterior chamber‏ « الغرفة الخلفية ‎posterior‏ ‎chamber | ٠‏ ¢ التجويف الزجاجي ‎vitreous cavity‏ ؛ الجسم الزجاجي ‎vitreous body‏ ؛ المشيمية ‎choroid‏ ¢ المنطقة فوق المشيميات ‎suprachoroidal space‏ ¢ الملتحمة ‎conjunctiva‏ ¢ المنطقة تحت الملتحمة ‎subconjunctival space‏ ؛ المنطقة أدنى محفظة تنون ‎sub—tenon space‏ ؛ المنطقة فوق الصلبة ‎episcleral space‏ ؛ المنطقة داخل القرنية ‎intracorneal space‏ ؛ المنطقة فوق القرنية ‎epicorneal space‏ ؛ الصلبة ‎sclera‏ ؛ مسطح ‎Ye‏ بارس ‎pars plana‏ ؛ المناطق اللاوعائية المستحثة جراحيا ‎surgically—induced avascular‏ ‎regions‏ ؛ البقعة ‎macula‏ « وشبكية العين ‎retina‏ ‏طبقا للاستخدام هناء يشير مصطلح ‎A‏ بالعين" إلى مرض» داء؛ أو حالة طبية تؤثر في أو تتضمن العين أو أحد أجزائها أو مناطقها. يمكن تصنيف حالة بالعين كحالة في خلفية أو واجهة العين. وبشكل عام؛ تتضمن العين مقلة العين والأنسجة والسوائل التي تكوّن ملة العين؛ العضلات ‎٠‏ المحيطة بالعين (مثل العضلات المائلة والمستقيمة ‎(Oblique and rectus muscles‏ وجزء من العصب البصري الذي يقع ضمن في مقلة الحين أو بجوارها. تشتمل أمثلة لحالة عين في مدى هذا الكشف على فرط ضغط العين؛ زيادة ضغط باطن العين؛ وجلوكوما. يمكن أن يتم تصنيف الجلوكوما لدى مريض أيضا بأنها جلوكوما زاوية مفتوحة أو زاوية مغلقة. يمكن أن يتم تشخيص حالة مريض بشكل محدد على أنه مصاب بجلوكوما زاوية مفتوحة من الدرجة الأولى. 5/9/4

CYA

إن حالة بواجهة العين هي مرض أو داء أو حالة تؤثر أو تتضمن منطقة أو موقع أمامي بالعين (بمعنى أكثر تحديدا واجهة العين ‎(front of the eye‏ مثل ‎dae‏ محيط العين ‎periocular‏ ‎muscle‏ ؛ جفن العين ‎eye lid‏ أو نسيج بمقلة العين ‎eye ball tissue‏ أو سائل أمام الجدار الخلفي لكبسولة العدسة ‎lens capsule‏ أو العضلات الهدبية ‎ciliary muscles‏ ‎oo‏ وبالتالي؛ فإن حالة بواجهة العين تؤثر في أو تتضمن الملتحمة؛ القرنية؛ الغرفة الأمامية؛ القزحية؛ الجسم الهدبي؛ الغرفة الخلفية؛ العدسة أو كبسولة العدسة والأوعية الدموية والأعصاب التي تكون أوعية أو أعصاب في منطقة أو موقع بواجهة العين. يمكن اعتبار الجلوكوما أيضا بأنها حالة بواجهة العين نظرا لأنه يمكن أن يتمثل أحد الأهداف السريرية لعلاج الجلوكوما في تقليل ضغط سائل مائي في غرفة العين الأمامية (بمعنى أكثر تحديداء تقليل ضغط باطن العين). ‎٠‏ يشير مصطلح حالة بخلفية العين إلى مرض أو داء أو حالة تؤثر بشكل رئيسي في أو تتضمن منطقة أو موقع بخلفية العين مثل مشيمية أو الصلبة (في موضع خلف مستوى عبر الجدار الخلفي لكبسولة العدسة)؛ الجسم الزجاجيء الغرفة الزجاجية؛ ‎All‏ العصب البصري (بمعنى أكثر ‎yan‏ القرص البصري)؛ والأوعية الدموية والأعصاب التي تكون أوعية أو أعصاب بمنطقة أو موقع بخلفية العين. يمكن أيضا اعتبار الجلوكوما حالة بخلفية العين لأن الهدف العلاجي هو منع ‎١‏ #قدان أو تقليل حوث فقدان الرؤية نظرا لتلف بالخلايا الشبكية أو خلايا العصب البصري (بمعنى أكثر تحديداء الحماية العصبية ) أو فقدانها. يشير ضغط باطن العين إلى ضغط المائع في العين ويتم تحديده بواسطة الفرق في معدل إفراز الخلط ‎Sl)‏ وتدفقه للخارج. يخرج حوالي 96960 من الخلط المائي المفرّز خلال الشبكة التربيقية في الغرفة الأمامية. يمكن أن تؤدي مقاومة التدفق للخارج إلى زيادة ضغط باطن العين. يمكن ‎٠‏ لبعض المجموعات أو مجموعات المرضى الذين يعانون من جلوكوما التوتر العادي (بمعنى أكثر تحديداء جلوكوما الضغط العادي) أن يكونوا مصابين ب 100 بنسبة من حوالي ‎١١‏ إلى ‎YY‏ مم ‎Mercury Ga‏ بعض مجموعات المرضى أو المرضى الذين يعانون من زيادة ضغط باطن العين أو فرط ضغط العين قد يعانون من ‎IOP‏ أكبر من ‎Yo‏ أو ‎7١‏ مم زئبق؛ طبقا لقياس ذلك بمقياس توتر العين. من المتوقع لأنابيب الغرس وفقا للكشف الحالي أن تتمكن من تقليل ضغط ‎YO‏ باطن العين في كل من مرضى جلوكوما الضغط العادي وجلوكوما الضغط المرتفع.

yee ‏غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي” إلى‎ sls ‏يشير مصطلح "بوليمر قابل للتحلل الحيوي”‎ ‏أو أنبوب غرس داخل العين يتحلل في جسم الكائن الحي؛ وحيث يحدث تآكل البوليمر أو‎ als ‏أنبوب غرس على مدار الوقت بالتزامن مع أو عقب إطلاق العامل العلاجي. إن المصطلحان "قابل‎ ‏للتحلل الحيوي” و'قابل للتأكل الحيوي" متساويان ويتم استخدامهما بالتبادل هنا. يمكن لبوليمر قابل‎ ‏للتحلل الحيوي أن يكون عبارة عن بوليمر متجانس؛ بوليمر مشترك؛ أو بوليمر يشتمل على أكثر‎ © ‏من اثنين من الوحدات البوليمرية المختلفة. وأمثلة البوليمرات القابلة للتحلل الحيوي في مدى هذا‎ ‏,0-لاكتيد-00-‎ L) ‏,0-لاكتيد) وبوليمرات مشتركة بولي‎ L) Js ‏الكشف هي بوليمرات‎ ‏جليكوليد).‎ ‏طبقا للاستخدام هنا إلى تقليل أو حل أو منع‎ alld ‏"علاج"؛ أو‎ Cally ‏تشير المصطلحات‎ ‏حالة بالعين؛ إصابة بالعين أو تلف بالعين؛ أو تعزيز معالجة أنسجة مصابة أو تالفة بالعين. يمكن‎ ٠ ‏أن تكون المعالجة فعالة لتقليل علامة أو عرض واحد على الأقل لحالة بالعين أو عامل خطر‎ ‏مرتبط بحالة بالعين.‎ ‏إن مصطلح "كمية فعالة علاجيا" طبقا لاستخدامها هنا يشير إلى مستوى أو كمية العامل المطلوب‎ ‏لعلاج حالة بالعين؛ أو تقليل أو منع إصابة بالعين أو تلف بدون التسبب في آثار جانبية سلبية أو‎ ‏حكسية كبيرة بالعين أو منطقة بالعين.‎ ٠ ‏"عامل فعال علاجيا"» و"عامل فعال‎ (ade ‏"عامل‎ lie’ ‏يشير مصطلح "عامل فعال"؛‎ ‏صيدليا” إلى المركب الكيميائي الذي ينتج أثرا علاجيا في المريض الذي يتناوله ويمكن استخدامه‎ ‏لعلاج حالة بعين المريض. وهناك مثال لعامل فعال علاجيا والعامل العلاجي في سياق الاختراع‎ ‏الحالي هو بيماتوبروست. في التجسيدات المفضلة؛ يكون العامل العلاجي هو عامل تقليل ضغط‎ ‏تحديده عن طريق وضع المركب في‎ (Sa ‏الذي‎ (IOP) intraocular pressure ‏باطن العين‎ Ye ‏العين وتقييم ما إذا كان ضغط باطن العين يقل بعد الإعطاء.‎ ‏ما لم ينص خلاف ذلك؛ يشير مصطلح "مريض" إلى خاضع للعلاج بشري أو كائن ثديي غير‎ ‏يمكن تصنيف مريض أيضا على أنه‎ oJ ‏بشري بحاجة للعلاج من حالة بالعين. على سبيل‎ ‏تديي" كلا من مرضى بشر وكائنات تديية غير بشرية.‎ GI ‏مريض بشري. ويتضمن المصطلح‎

ل يمكن أن تشتمل الأمثلة غير الحصرية لكائنات ثديية غير بشرية يمكن أن تكون خاضعة للعلاج لأي من الطرق التي يتم الكشف عنها حاليا على أحصنة؛ كلاب؛ قرود؛ خنازير»؛ أرانب وما شابه. يشير مصطلح "متوافق حيويا”" ومصطلح 'متوافق” إلى التوافق مع نسيج حي أو نظام حي. إن أنابيب الغرس والبوليمرات المتوافقة حيويا تنتج آثار سمية ضئيلة أو منعدمة؛ ولا تتسبب في إصابة 0 الأنسجة الحية أو التفاعل معها فسيولوجيا؛ ولا تتسبب في أي تفاعل مناعي. ويشير مصطلح 'منحنى الإطلاق التراكمي 0101116 ‎"Cumulative release‏ إلى إجمالي النسبة المثوية التراكمية لعامل فعال (مثل بيماتوبروست) تم إطلاقه من أنبوب غرس إلى منطقة بالعين في جسم الكائن الحي بمرور الوقت أو إلى وسط إطلاق محدد في المختبر بمرور الوقت. يشير مصطلح ‎lid‏ (أو مهيا" أو بحجم معين للإيلاج؛ الغرس + أو الوضع في (أو إلى) ‎٠‏ منطقة بالعين" ‎Led‏ يتعلق بأنبوب غرس إلى أنبوب غرس له حجم معين (أبعاد) بحيث يمكن ‎ced‏ غرسهاء أو وضعها في عين بدون التسبب في تلف نسيجي مفرط أو إضعاف مادي للرؤية الحالية للمريض التي عُرس أو أدخل فيها أنبوب الغرس. يمكن أن تكون أنابيب الغرس داخل العين التي يتم الكشف عنها حاليا فعالة في علاج حالة بعين المريض؛ بما في ذلك حالة بعين مصحوبة بزيادة ضغط باطن العين؛ وبشكل أكثر تحديدا في ‎١‏ تقليل علامة أو عرض واحد على الأقل؛ أو عامل خطورة؛ للجلوكوما. تشتمل الطريقة بصفة عامة على وضع أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي في منطقة بعين (عيون) المريض تتأثر بحالة بالعين. هناك تجسيد هو طريقة لتقليل ضغط باطن العين في مريض يعاني من زيادة ضغط باطن العين, فرط ضغط العين, أو الجلوكوما؛ حيث تشتمل على وضع أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي يحتوي على بروستاميد وفقا لهذا الاختراع في عين المريض وبالتالي تقليل ‎Yo‏ ضغط باطن العين. إن الإعطاء المقنن والمستمر لمادة بروستاميد ‎Jie‏ بيماتوبروست في العين خلال استخدام الواحد أو أكثر من أنابيب الغرس داخل العين التي تحتوي على بروستاميد الموصوفة هنا يمكن أن يحسن من علاج الجلوكوما عبر تقليل ضغط باطن العين لدى المرضى الذين يعانون من الجلوكوما أو فرط ضغط العين لفترة زمنية ممتدة؛ ‎Jie‏ ؛ أو © أو 6 أشهر أو أكثر عقب وضع أنبوب الغرس في العين. إن حقن واحد أو أكثر من أنابيب الغرس وفقا للكشف

لوب الحالي في عين مريض يمكن أن يقلل من التأرجح النهاري في ضغط باطن العين ‎(IOP)‏ في العين لحوالي شهرين أو أكثر مقارنة بالتأرجح النهاري في عين عولجت بإعطاء مادة بيماتوبروست في العين موضعيا مرة واحدة في اليوم. طبقا لما هو موصوف أعلاه؛ تشتمل أنابيب الغرس أو تتكون من بروستاميد ومصفوفة بوليمرية © قابلة للتحلل الحيوي يتم صياغتها لإطلاق البروستاميد على فترة زمنية؛ ‎Jie‏ 60 يوما أو أكثر. يمكن اختياريا تضمين بولي إيثيلين جليكول, مثل بولي إيثيلين جليكول ‎725٠‏ في أنبوب الغرس. يمكن أن يشتمل البروستاميد على مركب له الصيغة ا. في تجسيد مفضل؛ يكوّن البروستاميد عبارة عن بيماتوبروست. من المقرر أن تقدم أنابيب الغرس داخل العين كمية فعالة علاجيا من البروستاميد مباشرة إلى ‎٠‏ منطقة بالعين؛ يُفضل الغرفة الأمامية؛ ‎sad‏ 7-؛ أشهر أو أكثر. وبالتالي؛ بإدارة مفردة لأنبوب الغرس؛ سيتم توفير كمية فعالة ‎Ladle‏ عند الموقع حيث هناك حاجة إليها وسيتم الاحتفاظ بها لمدة زمنية ممتدة؛ بدلا من إخضاع المريض إلى إصابات متكررة؛ أو في ‎Alla‏ قطرة عين يتم إعطاؤها ذاتياء عبء الجرعات اليومية. يمكن أن يكون أنبوب الغرس أحادي؛ بمعنى أكثر تحديدا يتضمن العامل الفعال (على سبيل المثال ‎VO‏ بيماتوبروست) يتم توزيعه بشكل متجانس خلال المصفوفة البوليمرية ‎polymeric matrix‏ كبديل لذلك؛ يمكن توزيع العامل الفعال بنمط غير متجانس في المصفوفة البوليمرية. على سبيل المثال؛ يمكن لأنبوب غرس أن يتضمن جزءًا له تركيز أعلى من مركب البروستاميد بالنسبة لجزء 0 من أنبوب الغرس. هناك مثال لأنبوب غرس داخل العين (بمعنى أكثر تحديداء نظام توصيل عقار) في مدى الاختراع ‎٠‏ الحالي حيث يكون عبارة عن أنبوب غرس داخل العين مشكّل بالبثق قابل للتحلل الحيوي بحجم معين للغرس في الغرفة الأمامية للعين؛ يشتمل أنبوب الغرس أو يتكون من 96760 بالوزن (بالوزن/الوزن) بيماتوبروست, 709 بالوزن بولي إيثيلين جليكول ‎Vou‏ 7670 بالوزن 2035 , الذي يكون عبارة عن بوليمر بولي ‎Lb)‏ ,لا- لاكتيد) ذي طرف إستزله لزوجة ذاتية تبلغ 2,76 - ديسي لتر/جرام, 9615 بالوزن ‎R202H‏ الذي يكون عبارة عن بوليمر بولي ‎L)‏ ,0- أ

ال لاكتيد) ذي طرف حمض له لزوجة ذاتية تبلغ ‎YE)‏ + ديسي لتر/جرام, و9640 بالوزن 585, الذي يكون عبارة عن بولي ‎L)‏ ,0-لاكتيد-0©-جليكوليد) ذي طرف إستربنسبة مولارية من ‎L‏ ,0- لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي 75: ‎YO‏ ولزوجة ذاتية تبلغ ‎YET‏ ديسي لتر/جرام» حيث يتم قياس لزوجة ذاتية لكل بوليمر ل ‎700.١‏ بالوزن/الحجم من محلول في 0 كلوروفورم عند ‎YO‏ درجة مئوية. يمكن أن يدعم أنبوب الغرس إطلاق كمية ‎Ald‏ علاجيا من بيماتوبروست في العين لفترة شهرين أو أكثر. في بعض التجسيدات؛ يكون أنبوب الغرس داخل العين بحجم معين ويتم صياغته للوضع في غرفة العين الأمامية (بمعنى أكثر تحديداء للإعطاء داخل غرفة العين). بصفة عامة؛ يتسم أنبوب غرس بحجم معين لوضعه في الغرفة الأمامية للعين وقادر على توصيل كمية فعالة علاجيا من ‎Ve‏ بيماتوبروست إلى عين كائن تديي لفترة ممتدة وفقا لهذا الكشف بوزن إجمالي يتراوح من ‎٠١0‏ ميكرو جرام إلى ‎Yoo‏ ميكرو جرام»؛ وطول من من ‎١5‏ إلى حوالي ‎ladle 5,٠‏ وقطر من ‎١١‏ إلى (أو ‎ad‏ أصغر ‎AT‏ حسب الضرورة لأنابيب غرس غير أسطوانية ‎non-cylindrical‏ ‏85ام0). في بعض التجسيدات؛ يمكن لأنبوب غرس بحجم معين لوضعه في الغرفة الأمامية (أنبوب غرس داخل غرفة العين) أن يزن (بالتالي له وزن إجمالي) من حوالي ‎١0‏ إلى حوالي ‎Vou‏ ‎٠‏ ميكرو ‎aba‏ ويحتوي على من حوالي ‎١‏ ميكرو جرام إلى حوالي ‎٠١‏ ميكرو جرام من بيماتوبروست أو بروستاميد آخر.في تجسيد مفضل؛ يكون أنبوب الغرس داخل غرفة العين بوزن إجمالي يتراوح من ٠؟‏ إلى ‎١٠5٠١‏ ميكرو متر وبقطر يتراوح من ‎١5١‏ ميكرو متر إلى ‎٠٠١0‏ ميكرو ‎jie‏ وبطول يتراوح من ‎١,5‏ ملليمتر إلى 7,5 ملليمتر. في تجسيد أكثر تفضيلا؛ الأنبوب داخل غرفة العين القابل للتحلل الحيوي ‎By‏ لهذا الكشف يتسم بوزن ‎(lea)‏ يتراوح من ‎١0‏ ميكرو جرام إلى ‎٠٠١‏ ‎Yo‏ ميكرو جرام وقطر من ‎١5١‏ ميكرو متر إلى ‎Veo‏ ميكرو متر وطول من ‎v0‏ ملليمتر إلى ‎V,0‏ ‏ملليمتر. في بعض التجسيدات؛ يتسم أنبوب الغرس بقطر أو عرض يتراوح من حوالي ‎١5١‏ إلى حوالي ‎٠60‏ ميكرو ‎ie‏ ¢ وطول من حوالي ‎٠١‏ ملليمتر إلى حوالي 7,5 ملليمتر؛ وإجمالي وزن من حوالي ‎Te‏ ميكرو جرام إلى حوالي ‎٠٠١‏ ميكرو جرام. في بعض التجسيدات؛ يتسم أنبوب الغرس بقطر أو عرض يتراوح من ‎١٠١‏ إلى حوالي ‎Ven‏ ميكرو متر؛ وطول من ‎٠١‏ ملليمتر إلى ‎alle Yio YO‏ وإجمالي وزن من ‎Te‏ ميكرو جرام إلى ‎Vo‏ ميكرو جرام؛ أو ‎١‏ إلى 90 ميكرو 8/7/4

الا _

جرام. يمكن أن يكون أنبوب الغرس عبارة عن أنبوب غرس مشكّل بالبثق (بمعنى أكثر تحديداء أنبوب غرس يمكن إنتاجه بواسطة عملية بالتشكيل بالبثق). في بعض التجسيدات؛ يتم تكوين أنبوب الغرس بعملية بالتشكيل ‎Gill‏ ويكون بقطر أو عرض يتراوح من ‎١5١‏ إلى 00 ميكرو

متر؛ وطول من ‎von‏ إلى ‎Yoo‏ ملليمتر, واجمالي وزن من ‎١0‏ إلى ‎٠٠١‏ ميكرو جرام. بالتالي؛ يمكن أن يكون لأنبوب غرس داخل غرفة العين وفقا لهذا الكشف وزن إجمالي يتراوح من ‎٠١-٠٠‏ ميكرو جرام, ‎٠٠١-٠7١‏ ميكرو جرام, ‎90-7١‏ ميكرو جرام, ‎75-7٠‏ ميكرو جرام, أو ‎١-٠‏ ميكرو جرام. تتضمن أمثلة غير حصرية لأنابيب غرس مشكّلة بالبثق تحتوي على حوالي 7 ميكرو جرام, ‎٠١‏ ميكرو جرام, ‎١١‏ ميكرو جرام, أو ‎٠١‏ ميكرو ‎aha‏ (+1652) بيماتوبروست ولها وزن إجمالي يتراوح من حوالي 70 ميكرو جرام, ‎on‏ ميكرو جرام, ‎Vo‏ ميكرو جرام, أو ‎٠٠١‏ ‎Ye‏ ميكرو جرام (+9652) ؛ بالترتيب. في صور معينة؛ يمكن أن يكون لأنبوب الغرس المشكّل بالبثق قطر يتراوح من حوالي ‎Yoo‏ ميكرو متر أو ‎You‏ ميكرو متر (+1652) (قبل وضعه في العين أو بيئة سائل أو مائع أخرى) وطول يتراوح من حوالي “,7 ملليمتر, ‎١,5‏ ملليمتر ؛ أو ‎٠١‏ ملليمتر (9652). يمكن من المفضل استقبال أنبوب غرس فيء وحقنه في العين خلال» إبرة فائقة الرفع مقياس ‎7١7‏ أو 78 أو ‎Fe‏ يمكن أن تكون الإبر ذات القطر الصغير كهذه مرغوبة لتوصيل أنابيب ‎VO‏ غرس إلى غرفة العين الأمامية. يمكن أن تكون أنابيب الغرس ذات الحجم المحدد الموصوف هنا لها فائدة إضافية هي المواءمة داخل العين بدون التسبب في صدمة رضية للقرنية (على سبيل ‎(JE‏ أوديما) وبدون احتكاك بالقزحية. في أحد التجسيدات؛ يكون أنبوب الغرس ‎Jah‏ غرفة العين بقطر يتراوح من حوالي ‎٠٠١0‏ ميكرو متر إلى حوالي ‎0٠0‏ ميكرو متر , وطول من حوالي ‎٠‏ إلى حوالي 7,7 ملليمتر. يمكن لأنبوب غرس بحجم معين للوضع في الغرفة الأمامية للعين وفقا لهذا الكشف وفقا ‎GY‏ من التجسيدات ‎ald‏ أن يشتمل على ‎967٠0‏ (بالوزن/الوزن) بيماتوبروست, ‎967٠0‏ (بالوزن/الوزن) 42035, ‎96٠5‏ (بالوزن/الوزن) 420271, 97646 (بالوزن/الوزن) 467525, و9650 (بالوزن/الوزن) بولي إيثيلين جليكول ‎٠+‏ 3325. تتسم أنابيب الغرس بحجم معين ويتم صياغتها لوضعها في الغرفة الأمامية وفقا لهذا الكشف لتجنب التلامس مع بطانة القرنية (بمعنى أكثر تحديداء حيث لا يتلامس أنبوب الغرس مع بطانة القرنية) بعد ‎YO‏ الوضع في الغرفة الأمامية للعين. يمكن أن يؤدي التلامس مع بطانة القرنية إلى فقدان خلايا

أ

يوس بطانية للقرنية (تقليل الكثافة) وبدء ظهور أدويما القرنية. إن خطورة ‎Jie‏ هذه التأثيرات العكسية ‎Lam‏ بصفة عامة مع زيادة حجم أنبوب الغرس. ومع أنابيب الغرس الأكبرء هناك احتمال أكبر للتلامس مع بطانة القرنية؛ بمعنى أكثر تحديدا البطانة أمام خط شوالب. هناك تجسيد يقدم أنبوب غرس داخل العين مشكّل بالبثق قابل للتحلل الحيوي وفقا لهذا الكشف © يتسم بحجم معين لوضعه في غرفة العين ‎Al)‏ حيث يكون أنبوب الغرس بقطر يتراوح من ‎٠‏ إلى 700 ميكرو متر, وطول يتراوح من ‎١,5٠‏ إلى ؟ ملليمتر؛ ووزن من ‎٠٠١ Ye‏ ميكرو جرام. هناك تجسيد آخر عبارة عن أنبوب غرس داخل العين قابل للتحل الحيوي وفقا لهذا الكشف يتسم بحجم معين لوضعه في غرفة العين الأمامية؛ حيث يتسم أنبوب الغرس بقطر من ‎٠‏ إلى ‎You‏ ميكرو متر (+70592) , وطول من ‎١,75‏ إلى ؟ ملليمتر , ووزن إجمالي من ‎Ov‏ ‎٠‏ إلى ‎Vo‏ ميكرو جرام. عادة ما سيشتمل أنبوب الغرس وفقا لأي تجسيد على 9670 بالوزن من بيماتوبروست في صورة العامل الفعال جنبا إلى جنب مع مصفوفة بوليمرية قابلة للتحلل الحيوي تشتمل على أو تتكون من ‎(i‏ بولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي طرف إسترء ‎(ii‏ بولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي طرف حمض» 5 ‎(ili‏ بولي (0؛ 1-لاكتيد - 0©-جليكوليد) ذي طرف إستر له نسبة 0 1-لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي ‎Yo ive‏ ولزوجة ذاتية تبلغ ‎TEST‏ ديسي لتر/جرام»؛ حيث يتم قياس ‎١‏ اللزوجة الذاتية ل ‎0,١‏ 96 من المحلول لبوليمر في كلوروفورم عند ‎YO‏ درجة مئوية. في تجسيد أكثر تحديداء يتسم بولي (0ا؛ ا-لاكتيد) ذي طرف إستر بلزوجة ذاتية تبلغ ‎Yom Yo‏ ديسي لتر/جرام وبولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي طرف حمض بازوجة ذاتية تبلغ 75-0176 ديسي لتر /جرام. يمكن أن يكون الجسم الزجاجي للعين قادرا على استيعاب أنابيب غرس أكبر نسبيا بإجمالي أوزان ‎٠‏ تتراوح من ‎5000-”5+١‏ ميكرو جرام؛ وأقطار تتراوح من 0 ملليمتر إلى ¥ ملليمتر وأطوال تتراوح من من © إلى ‎٠١‏ ملليمتر. يمكن أيضاء عند اللزوم؛ استخدام أنبوب غرس بحجم معين لوضعه في الغرفة الأمامية في الجسم الزجاجي لعين. يمكن استخدام حجم أنبوب الغرس وخصائصه الهندسية للتحكم في معدل ‎(BUY)‏ فتزةٍ العلاج؛ وتركيز العقار بموقع الغرس. ستقوم أنابيب الغرس الأكبر بتوصيل جرعة أكبر بشكل متناسب؛ ‎YO‏ ولكن حسب نسبة السطح إلى ‎ABH‏ ويمكن أن تكون بمعدل إطلاق أبطأً. يتم اختيار الحجم

و والشكل المحدد لأنبوب الغرس ليناسبان موقع الغرس؛ ويمكن أيضا أن يتسق ذلك مع حجم الإبرة المستخدمة لحقن أنبوب الغرس في العين. يمكن إنتاج أنابيب الغرس ‎Wy‏ لهذا الاختراع بمجموعة مختلفة من الأشكال؛ بما في ذلك قضيب؛ ‎GS)‏ غلاف رقيق؛ لوح رقائقي أو لوح مضغوط؛ ولكن يُفضل في صورة قضيب مشكّل بالبثق. 0 يمكن أن يكون قضيب مشكّل ‎BL‏ أسطواني أو غير أسطواني من حيث الشكل. يمكن أن تكون أنابيب الغرس أحادية؛ بمعنى أكثر تحديدا تتضمن العامل أو العوامل الفعالة التي يتم توزيعها بشكل متجانس خلال المصفوفة البوليمرية ‎polymeric matrix‏ يمكن أن يقدم أنبوب غرس وفقا لهذا الكشف معدلا ثابتا بشكل كبير من إطلاق البروستاميد من أنبوب الغرس على نحو مرغوب فيه على ‎Jas‏ عمر أنبوب الغرس. على سبيل المثال؛ يمكن أن ‎Ve‏ يكون من المرغوب فيه إطلاق البروستاميد بكمية تتراوح بين 009 ميكرو جرام و ؟ ميكرو جرام في اليوم حتى ‎960٠00-86‏ من إطلاق حمل العقار. ومع ذلك؛ يمكن أن يتغير معدل الإطلاق بحيث يزيد أو ينقص حسب صياغة المصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي. وبالإضافة إلى ‎cell‏ يمكن أن يتضمن منحنى إطلاق مكوّن البروستاميد واحدا أو أكثر من الأجزاء الخطية. يمكن لكمية فعالة علاجيا من بيماتوبروست لتقليل الضغط داخل باطن عين المريض أن تناظر .- معدل إطلاق بيماتوبروست في العين بنسبة تتراوح من حوالي ‎٠‏ © إلى ‎٠ ٠‏ 5 نانو جرام/يوم. يمكن لأنبوب غرس وفقا للصيغة ‎oY‏ على سبيل المثال (الجدول ١)؛‏ بوزن إجمالي يتراوح من حوالي ‎Yo‏ ‏ميكرو جرام ويشتمل على حوالي ‎967١0‏ بالوزن من بيماتوبروست (بمعنى أكثر تحديداء حوالي * ميكرو جرام من بيماتوبروست) أن يطلق حوالي ‎٠٠‏ نانو جرام من بيماتوبروست في اليوم عقب الوضع في العين. يمكن لأنبوب له الصيغة ؟ بوزن إجمالي يتراوح من حوالي ‎You‏ ميكرو جرام ‎٠‏ ويشتمل على حوالي ‎5٠+‏ ميكرو جرام من بيماتوبروست أن يطلق حوالي 900 نانو جرام من بيماتوبروست في اليوم عقب الوضع في العين. إن إطلاق البروستاميد من مصفوفة بوليمرية قابلة للتحلل الحيوي يمكن أن يكون دالة لعدة عمليات؛ بما في ذلك نشر ‎call)‏ تحلل البوليمر و/أو تآكل أو تحلل البوليمر. يمكن لبعض العوامل التي تؤثر في الخصائص الحركية لإطلاق عامل فعال من أنبوب الغرس أن تتضمن حجم أ

و وشكل أنبوب الغرس؛ حجم جسيمات العامل الفعال؛ ذوبانية العامل الفعال؛ نسبة العامل الفعال إلى البوليمر ‎(Shes)‏ طريقة التصنيع؛ مساحة السطح المعرضة؛ ومعدل التآكل_للبوليمر (البوليمرات) ‎erosion rate of the polymer(s)‏ . على سبيل المثال؛ يمكن تحلل البوليمرات بواسطة التحلل المائي ‎hydrolysis‏ (ضمن آليات ‎(al‏ وبالتالي فإن أي تغير في تركيبة أنبوب © الغرس ‎lay‏ من امتصاص الماء بواسطة أنبوب الغرس سيزيد بشكل محتمل من معدل التحلل المائي؛ وبالتالي زيادة معدل تحلل البوليمر وتآكله؛ وبالتالي زيادة معدل إطلاق العامل الفعال. ويعتبر متوسط الوزن الجزيئي النسبي لتركيبة البوليمر المستخدمة في أنبوب الغرس على نفس القدر من أهمية التحكم في التحلل الحيوي للبوليمر وبالتالي منحنى الإطلاق الممتد لأنبوب الغرس. يمكن تضمين أوزان جزيئية مختلفة لبوليمرات متماثلة أو مختلفة في أنبوب غرس لتعديل منحنى ‎٠‏ الإطلاق. يمكن أن تتوقف الخصائص الحركية للإطلاق لأنابيب الغرس الموصوفة هنا جزئيا على المساحة السطحية لأنابيب الغرس. يمكن أن تبدي مساحة سطح أكبر مزيدا من البوليمر والعامل الفعال إلى ‎Jil‏ العين؛ ويمكن أن تتسبب في تآكل أسرع للمصفوفة البوليمرية وذوبان العامل الفعال في السائل. بالتالي؛ يمكن أيضا استخدام حجم وشكل أنبوب الغرس في التحكم في معدل الإطلاق؛ ‎Vo‏ فترة العلاج؛ وتركيز العامل الفعال عند موقع الغرس. طبقا لما تم مناقشته هناء يمكن أن تتحلل مصفوفة أنبوب الغرس داخل العين بمعدل فعال لدعم إطلاق كمية من البيماتوبروست أو بروستاميد آخر لشهرين بعد الغرس في العين. يمكن أن يتم تحديد معدل إطلاق عامل فعال؛ ‎Jie‏ بيماتوبروست؛ من أنبوب غرس بشكل تجريبي باستخدام طرق مختلفة. يمكن استخدام طريقة معتمدة ‎USP‏ لاختبار إذابة أو إطلاق لقياس معدل ‎٠‏ الإطلاق (23 ‎NF 18 )1995( «USP‏ الصفحات ‎.)١798-178560‏ على سبيل ‎JE‏ ‏باستخدام طريقة تغطيس لانهائية؛ يتم إضافة عينة تم وزنها من نظام توصيل العقار (على سبيل المثال أنبوب غرس) إلى حجم مقاس من محلول يحتوي على 960,9 من كلوريد الصوديوم ‎Sodium chloride‏ في ماء (أو وسط إطلاق ملائم آخر مثل محلول ملحي منظم بالفوسفات) ؛ حيث يكون حجم المحلول بحيث يكون تركيز العقار بعد الإطلاق أقل من ‎967٠0‏ ويُفضل أقل من ‎YO‏ 9650 من المحلول. يتم الاحتفاظ بالخليط عند ‎YY‏ درجة مئوية وتقليبه ببطء لضمان إطلاق العقار. 0/1/4

— 7 اذ

يمكن حساب كمية العقار التي يتم إطلاقها إلى الوسط ‎AS‏ زمنية بواسطة عدة طرق معروفة في

المجال؛ على سبيل المثال بشكل طيفي ضوئيء؛ بواسطة ‎spectrophotometrically‏ ؛ قياس

الطيف الكتلي ‎mass spectroscopy‏ ؛ إلخ.

تشتمل أنابيب الغرس داخل العين الموصوفة هنا على خليط من ثلاث بوليمرات قابلة للتحلل © الحيوي مختلفة على الأقل يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من بوليمرات بولي ‎D)‏ ا-

لاكتيد) ‎(PLA)‏ وبوليمرات بولي ‎«D)‏ 1-لاكتيد -00-جليكوليد) ‎(PLGA)‏ يمكن أن تكون هناك

اختلافات بين البوليمرات الثلاث من حيث المجموعة النهائية؛ اللزوجة الذاتية ‎inherent‏

‎«viscosity‏ أو وحدة ‎hall‏ أو أي مزيج منها.

‏يمكن أن يتم تحديد بولي (0ا ٠-لاكتيد)؛‏ أو ‎(PLA‏ بواسطة رقم 26680-10-4 ‎CAS‏ ويمكن ‎٠‏ تمثيله بالصيغة التالية:

‎Q ‎O Ld % 1 ‏ب‎ ‎0 ‎CAS ‏بواسطة رقم‎ (PLGA ‏-لاكتيد -00-جليكوليد)؛ أو‎ LD) ‏يمكن أن يتم تحديد بولي‎ ‏ويمكن تمثيله بالصيغة التالية:‎ 26780-50-7 0 ١ 0 0 0 * “1 0 0 0 /. 0 5/9/4

م

وبالتالي فإن بولي ‎LD)‏ -لاكتيد -0©-جليكوليد)؛ يشتمل على واحدة أو أكثر من وحدات التكرار

‎GD 2 (x)‏ ا-لاكتيد وواحدة أو أكثر من وحدات تكرار (ل) ‎Ss‏ حيث يمكن أن يتباين حجم

‏وعدد الوحدات المناظرة. ويمكن أن تتراوح النسبة المولارية لكل وحدة تكرار في بوليمر مشترك بولي

‏الاكتيد-60©- جليكوليد) ‎(PLGA)‏ من صفر ‎90٠٠ ٠-‏ .969-85 حوالي 90688-19؛ حوالي

‎Yo ©‏ 9675؛ أو حوالي 9615-75 بشكل مستقل. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تتراوح نسبة

‏0 1-لاكتيد من حوالي +965 إلى حوالي 9685 من بوليمر ‎PLGA‏ على أساس مولاري. يمكن

‏أن يكون توازن البوليمر هو وحدات تكرار الجليكوليد بشكل أساسي. على سبيل المثالء يمكن أن

‏يتراوح الجليكوليد من حوالي 9615 إلى حوالي ‎٠‏ 965 من بوليمر ‎PLGA‏ على أساس مولاري.

‏وبشكل أكثر تحديداء يتم اختيار ثلاث بوليمرات قابلة للتحلل مختلفة على الأقل في أنبوب غرس ‎٠‏ داخل العين ‎Wy‏ لهذا الكشف بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من:

‏بولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي مجموعة ذات طرف حمض ولزوجة ذاتية تبلغ ‎=e‏ 74 ديسي

‏لتر/جرام؛ طبقا لقياس ذلك ل 960,1 من محلول في كلوروفورم عند 15 درجة مثوية (على سبيل

‎;(R202H ‏المثال‎

‏بولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي مجموعة ذات طرف إستر ولزوجة ذاتية تبلغ 0,78 - ‎١78‏ ديسي 19 لتر/جرام؛ طبقا لقياس ذلك ل 960,1 من محلول في كلوروفورم عند 15 درجة مثوية (على سبيل

‎;(R203S ‏المثال‎

‏بولي (0؛ ا1-لاكتيد-0©-جليكوليد) ذي مجموعة ذات طرف حمض» لزوجة ذاتية تبلغ 17ر2 -

‏54 ديسي لتر/جرام (طبقا لقياس ذلك ل 960,1 من محلول في كلوروفورم عند ‎YO‏ درجة

‏مئوية)؛ ونسبة مولارية من ‎oD‏ 1-لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي 50: 50 (على سبيل المثال ‎;(RG502H ٠‏

‏بولي ‎(DD)‏ 1-لاكتيد-0©-جليكوليد) ذي مجموعة ذات طرف إسترء لزوجة ذاتية تبلغ 17ر2 -

‏54 ديسي لتر/جرام (طبقا لقياس ذلك ل 960,1 من محلول في كلوروفورم عند ‎YO‏ درجة

‏مئوية)؛ ونسبة مولارية من ‎oD‏ 1-لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي 50: 50 (على سبيل المثال

‎;(RG502

‎oVV4

‎q —‏ اذ بولي (ثاء 1-لاكتيد -60 -جليكوليد) ذي ‎ic gana‏ ذات طرف إسترء لزوجة ذاتية تبلغ 7\,— ‎Y¢‏ ,+ ديسي لتر /جرام (طبقا لقياس ذلك ل ) « % من محلول في كلوروفورم عند ‎Yo‏ درجة مثوية)؛ ونسبة مولارية من 19 1-لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي دلا: ‎Yo‏ (على سبيل المثال ‎;(RG7528‏ ‏2 بولي (ثاء 1-لاكتيد -60 -جليكوليد) ذي ‎ic gana‏ ذات طرف إسترء لزوجة ذاتية تبلغ 6 - اد ديسي لتر /جرام (طبقا لقياس ذلك ل ) « % من محلول في كلوروفورم عند ‎Yo‏ درجة مثوية)؛ ونسبة مولارية من 19 1-لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي دلا: ‎Yo‏ (على سبيل المثال

بولي ‎DY‏ 1-لاكتيد-00©-جليكوليد) ذي مجموعة ذات طرف إسترء لزوجة ذاتية تبلغ ‎١,1,7‏ ‎٠‏ ديسي لتر/جرام (طبقا لقياس ذلك ل ‎960,١‏ من محلول في كلوروفورم عند ‎YO‏ درجة ‎(Asie‏ ‏ونسبة مولارية من انا 1-لاكتيد: جليكوليد تبلغ حوالي ‎١١ he‏ (على سبيل المثال ‎(RG858S‏ ‏ما لم يُنص خلاف ذلك؛ فإن ‎ad‏ اللزوجة الذاتية لبوليمرات ‎PLGA 5 PLA‏ المشار إليها في هذا الكشف يتم تحديدها ل ‎١,١‏ 976 (بالوزن/الحجم) من محلول البوليمر في الكلوروفورم (011013) عند ‎Yo‏ درجة_مثوية. ‎Alin‏ بوليمرات ‎PLGA; PLA‏ _القابلة للتحلل الحيوي ‎Jie‏ بوليمرات ‎®RESOMER Vo‏ قابلة للتحلل الحيوي ‎«R202H «R203S‏ 5 5 ‎RG858S‏ تجاريا من مصادر مثل شركات ‎Evonik Industries, AG, Germany‏ ‎.Sigma-Aldrich 5 ((Evonik Rohm Pharma GmbH)‏ يتم وصف بيماتوبروست؛ على سبيل ‎JE‏ البراءة الأمريكية رقم 14 و ‎LOTAAMYA‏ ‏بالإضافة إلى بيماتوبروست وثلاث بوليمرات مختلفة قابلة للتحلل الحيوي على ‎(JAY‏ تتضمن ‎Yo‏ بعض أنابيب الغرس وفقا لهذا الكشف بولي إيثيلين جليكول له وزن جزيئي يبلغ ‎70٠‏ دالتون إلى دالتون. على سبيل المثال؛ يمكن لأنبوب غرس أن يشتمل على بولي إيثيلين جليكول ‎7٠‏ ء أو ‎Jag‏ لذلك بولي إيثيلين جليكول ‎Nove‏ ‏يمكن أن يكون مكون البروستاميد وفقا لأنبوب الغرس في صورة دقائقية أو مسحوق؛ ويمكن احتجازه» وتضمينه؛ أو توزيعه بشكل متجانس أو غير متجانس خلال المصفوفة البوليمرية القابلة 5/9/4

مو للتحلل الحيوي. في أنابيب الغرس التي يتم وصفها ‎ella‏ عادة ما يشتمل البروستاميد على حوالي ‎"٠‏ من أنبوب الغرس على وزن على أساس الوزن (بالوزن/الوزن). بعبارة أخرى» سيكوّن البروستاميد حوالي 9670 بالوزن من أنبوب الغرس. بشكل عام؛ يمكن أن يشتمل البروستاميد (بمعنى أكثر تحديدا يوجد بكمية تبلغ أو يكوّن) 9618 و9677 من أنبوب الغرس بالوزن. © بالإضافة إلى بيماتوبروست أو أنابيب غرس داخل العين أخرى؛ يمكن أن يتضمن البروستاميد وأنظمة توصيل العقار الأخرى ‎Jo)‏ سبيل ‎JB‏ كريات) التي يتم الكشف عنها هنا واحدا أو أكثر من عوامل تنظيم؛ مواد حافظة؛ مواد مضادة للأكسدة؛ أو سواغات ‎(eal‏ أو أمزجة منها. تتضمن عوامل تنظيم ‎ALE‏ للذوبان في الماء مناسبة؛ على سبي المثال وليس الحصر؛ مركبات كربونات قلوية ‎alkali carbonates‏ وقلوية أرضية ‎earth‏ 06ا81)»8؛ مركبات فوسفات ‎phosphates ٠‏ ؛ مركبات بيكربونات ‎bicarbonates‏ ؛ مركبات سيترات 011181685 ؛ مركبات بورات ‎borates‏ ؛ مركبات أسيتات ‎acetates‏ ؛ مركبات سكسينات 5000108165 وما شابه؛ مثل صوديوم فوسفات ‎sodium phosphate‏ ؛ سيترات ‎citrate‏ ؛ بورات ‎borate‏ ؛ أسيتات ‎acetate‏ ؛ بيكبرونات ‎bicarbonate‏ ؛ كربونات ‎carbonate‏ وما شابه. وتوجد هذه العوامل بشكل مفيد بكمية تكفي للحفاظ على رقم هيدروجيني للنظام بين ‎١‏ و1 وبشكل ‎١‏ أكثر تفضيلا ؛ إلى 8. تتضمن المواد الحافظة المناسبة القابلة للذوبان في الماء صوديوم بيسلفيت ‎sodium bisulfite‏ ؛ صوديوم بيسلفات ‎sodium bisulfate‏ ؛ صوديوم ثيو سلفات ‎sodium‏ ‎thiosulfate‏ ؛ أسكوربات ‎ascorbate‏ « بنزالكونيوم كلوريد ‎benzalkonium chloride‏ « كلوروبوتانول ‎chlorobutanol‏ « ثيمروسل ‎«thimerosal‏ فينيل مركوريك أسيتات ‎phenylmercuric acetate‏ » فينيل مركوريك بورات ‎phenylmercuric borate‏ « فينيل ‎Yo‏ مركوريك نيترات ‎phenylmercuric nitrate‏ » مركبات بارابن ‎parabens‏ » ميثيل بارابن ‎methylparaben‏ ؛ كحول بوتي فينيل ‎polyvinyl alcohol‏ » كحول بنزيتي ‎benzyl alcohol‏ « فينيل إيثانول ا1601800/ا060؛ وما شابه وخلائط منها. يمكن أن توجد عوامل التنظيم؛ المواد الحافظة؛ المواد المضادة للأكسدة؛ السواغات الأخرى بكميات تتراوح من ‎١000١‏ إلى ‎96٠١0‏ بالوزن من أنبوب الغرس. 5/9/4 gy ‏حمض‎ ¢ ascorbate ‏أسكوربات‎ antioxidants ‏تتضمن أمثلة للعوامل المضادة للأكسدة‎ « mannitol ‏مانيتول‎ « alpha-tocopherol ‏ألفا -توكوفيرول‎ « ascorbic acid ‏أسكوربيك‎ ‎various ‏؛ مركبات شبه كاروتينية متنوعة‎ reduced glutathione ‏جلوتاثيون مختزل‎ ‏؛ تيروزين‎ taurine ‏تورين‎ «uric acid ‏؛ حمض يوريك‎ cysteine ‏سيستيين‎ carotenoids ‏؛ زياكسا نثين‎ lutein ‏؛ لوتين‎ superoxide dismutase ‏؛ سوبر أكسيد داي سموتاز‎ tyrosine © ‏ليكوبين‎ «astaxanthin ‏أستاكسانثين‎ + cryptoxanthin ‏؛ كريبتوكسانثين‎ zeaxanthin ‏-جلوتاميل‎ Lela ‏؛‎ carnosine ‏؛ كارنوسين‎ acetyleysteine ‏-سيستيين‎ ليتيسأ-١‎ « lycopene ‏؛‎ lactoferrin ‏»؛ لاكتوفيرين‎ quercitin ‏كورسيتين‎ « gamma-—glutamylcysteine ‏سيستيين‎ ‏؛ خلاصة الجنكة بيلوبا‎ citrate ‏؛ سيترات‎ dihydrolipoic acid ‏حمض داي هيدروليبويك‎ ‏؛ خلاصة التوت‎ tea catechins ‏؛ ومواد الكاتشين في الشاي‎ Ginkgo Biloba extract ٠ retinyl ‏وريتنيل بالميتات‎ «BE ‏فيتامين‎ esters ‏أو إسترات‎ BE ‏؛ فيتامينات‎ bilberry extract palmitate ‏يمكن أن يشتمل أنبوب غرس وفقا لهذا الاختراع على نوع واحد من مركب بروستاميد (على سبيل‎ ‏بيماتوبروست) كعامل فعال وحيد أو يمكن أن يشتمل على مزيج من اثنين أو أكثر من‎ (JB ‏مركبات بروستاميد.‎ VO ‏يمكن تعقيم أنابيب الغرس القابلة للتحلل الحيوي وفقا للاختراع الحالي بواسطة أشعة جاما أو أشعة‎ ‏حزمة إلكترونات ويتم إدخالها أو وضعها في الغرفة الأمامية أو الجسم الزجاجي بإحدى العينين‎ ‏بواسطة مجموعة مختلفة من الطرق والوسائل؛ بما في ذلك وسائل توصيل مجهزة بإبرة قادرة على‎ -7١ ‏حقن أنبوب الغرس في منطقة بالعين. يمكن أن تتراوح جرعة فعالة من الأشعة للتعقيم حوالي‎ ‏كيلو جراي. هناك مثال لوسيلة يمكن استخدامها لإدخال أنبوب غرس في العين يتم الكشف‎ YY ‏ستشتمل وسيلة الوضع أو الحقن في العين‎ TARA ‏عنها في منشور البراءة الأمريكية رقم‎ ‏بصفة عامة على إبرة بحجم ملائم. يُفضل الإبر الأصغر لتقليل الصدمة الرضية للعين (على سبيل‎ ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تشتمل وسيلة الوضع‎ .)7١ ‏أو‎ OYA CTY (Yo ‏المثال إبر بمقياس‎ ‏مشغل؛ مكبس أو ذراع دفع‎ lye ‏الكفية على إبرة بمقياس 70-75 من الصلب المقاوم للصداًء‎ 5/9/4

وه

لتعزيز حقن أنبوب الغرس من الوسيلة في العين. تشتمل بعض التجسيدات على وضع أنبوبي

غرس في منطقة بالعين؛ على سبيل ‎(JE‏ الغرفة الأمامية أو الجسم الزجاجي للعين. لتوفير التأثير العلاجي المطلوب ‎le)‏ سبيل المثال؛ التقليل طويل الأجل لضغط باطن العين) لدى ‎ane‏ بما في ذلك مريض يعاني من جلوكوما؛ يمكن وضع أنبوب غرس ‎Ey‏ للاختراع الحالي 0 في غرفة العين الأمامية. تشير الغرفة الأمامية إلى الحيز داخل العين بين القزحية وسطح القرنية الأدنى للداخل (بطانتها). ومع ذلك؛ في بعض المرضىء مثل أولئك الذين يعانون من زاوية غرفة أمامية ضيقة؛ يمكن أن يكون من المفضل وضع أنبوب الغرس في الجسم الزجاجي للعين. تتضمن المواقع الأخرى الممكنة لأنبوب غرس الحيز تحت الملتحمة؛ الحيز تحت محفظة ‎pst‏ والغرفة الخلفية التي تكون عبارة عن الحيز داخل العين بين خلفية القزحية والسطح الأمامي للجسم ‎٠‏ الزجاجي. تتضمن الغرفة الخلفية الحيز بين العدسة والبروز الهدبية التي تنتج الخلط المائي الذي يغذي القرنية؛ القزحية والعدسة ويحافظ على ضغط باطن العين. بالإشارة إلى الشكل ‎oY‏ يتم بيان هذه المناطق العينية وغيرها ‎)٠٠١(‏ في صورة مقطع عرضي. تتضمن المناطق المحددة للعين ‎)٠٠١(‏ على القرنية ‎(VY) cornea‏ والقزحية ‎(Veg) iris‏ تتضمن الغرفة الأمامية ‎.)٠١( anterior chamber‏ وخلف القزحية ‎Behind the iris‏ (؛١٠)‏ هناك الغرفة الخلفية ‎(V+ A) posteriorchamber | ٠‏ والعدسة ‎.)١١١( lens‏ وفي الغرفة الأمامية؛ هناك زاوية الغرفة الأمامية ‎(V1 Y) anterior chamber angle‏ والشبكة التربيقية ‎trabecular meshwork‏ ‎.)١١6(‏ كما هو مبين أيضاء هناك ظهارة القرنية ‎corneal epithelium‏ (8١١)؛‏ الصلبة ‎)١١١( 3‏ زجاجي 9(71060005١١)؛‏ المناطق الهدبية 200165 ‎«(VY +) ciliary‏ والبروز الهدبية ‎(VY) ciliary zonules‏ إن الجزء الخلفي من العين يشكل ‎AB‏ مقلة العين ‎٠‏ في الخلف (خلف العدسة)؛ ويتضمن الجسم الزجاجي ‎vitreous‏ ؛ الشبكية ‎retina‏ ؛ والعصب

البصري ‎.optic nerve‏ يمكن أن يتضمن الغرس الوصول إلى المنطقة المستهدفة في منطقة العين باستخدام الإبرة ‎needle‏ أو وسيلة الغرس. بمجرد الدخول في المنطقة المستهدفة؛. على سبيل المثال؛ الغرفة الأمامية أو التجويف الزجاجي؛ يمكن الضغط على مرفاع على وسيلة كفية لدفع قضيب ‎push‏ ‎Yo‏ 00 نحو تشغيل مكبس أو ذراع دفع أو وسيلة أخرى مناسبة للأمام. وبينما يتحرك المكبس للأمام؛ 5/9/4

اسه يمكنه دفع أنبوب الغرس أو أنبوب غرس في المنطقة المستهدفة. يمكن أن يؤثر موقع أنبوب ‎Gul‏ في مكونات تركيز العقار المحيط بأنبوب الغرس؛ وهو ما يؤثر في معدلات الإطلاق (على سبيل ‎(JE‏ يمكن أن يؤدي أنبوب غرس يوضع في الجسم الزجاجي؛ هلام لزج؛ إلى معدل إطلاق أبطأ مقارنة بالوضع في الخلط المائي (بمعنى أكثر تحديداء ماء غير لزج ‎NON-Viscous‏ ‏© 08182)). في بعض صور الطريقة لعلاج مريض وثقا لهذا الكشف؛ يمكن أن يكون من المرغوب فيه وضع أنبوب الغرس في الجسم الزجاجي الأمامي. بالنسبة للوضع في الجسم الزجاجي؛ يمكن أن يكون الجسم الزجاجي الأمامي مثاليا نظرا لأنه يبقى لزجا خلال فترة عمر المريض. ونتيجة لذلك؛ فإن البيئة اللزجة تحتجز أنبوب الغرس وتحافظ على أنبوب الغرس بجوار الأنسجة المستهدفة (بمعنى أكثر تحديداء؛ الجسم الهدبي ‎(ciliary body‏ لزيادة النشاد الدوائي للبروستاميد. على النقيض من ذلك؛ يمكن أن يتحول الجسم الزجاجي في الخلفية إلى سائل مع التقدم في السن ولا يوفر بالضرورة أنبوب غرس معقول قرب الجسم الهدبي لتحسين الأداء الدوائي لأنبوب الغرس. يمكن استخدام تقنيات متنوعة لتكوين أنابيب الغرس داخل العين القابلة للتحلل الحيوي. تتضمن التقنيات المفيدة طرق تشكيل بالبثق (على سبيل المثال؛ تشكيل ‎Gills‏ مصهور على الساخن ‎hot‏ ‎«(melt extrusion‏ طرق ضغط ‎compression methods‏ ؛ كبس كريات ‎pellet‏ ‎Vo‏ 01655100 -؛ قولبة بالمذيب ‎solvent casting‏ ¢ تقنية الطباعة ‎technology‏ 01101 « الإبراز على الساخن ‎hotembossing‏ ؛ طرق قولب الطباعة ‎soft lithography molding «lull‏ « طرق قولبة بالحقن ‎injection molding‏ طرق الكبس بالحرارة ‎heat press‏ » وما شابه. وكما هو مبين ‎lias‏ يمكن تهيئة أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي وفقا لهذا الكشف كقضيب ‎rod‏ ؛ رقاقة ‎wafer‏ ؛ لوح رقائقي ‎sheet‏ ؛ غلاف رقيق ‎film‏ أو لوح مضغوط ‎compressed tablet ٠‏ يمكن سحق الأغلفة أو الرقاقات المقولبة إلى جسيمات دقيقة؛ ‎Cua‏ ‏يمكن أن تكون مفيدة في بعض الاستخدامات. يمكن أيضا استخدام كريات دقيقة قابلة للتحلل الحيوي تم تكوينها عن طريق طريقة مستحلب وتتضمن أي من الصيغ الموصوفة هنا في طريقة وفقا لهذا الكشف. يُفضل أن يكون أنبوب الغرس داخل العين وفقا لهذا الكشف عبارة عن أنبوب غرس صلب على شكل قضيب يتم تكوينه بواسطة عملية تشكيل بالبثق (قضيب مشكّلة ‎(‘extruded rod Gly‏ 5/9/4

وه ويكون بحجم معين للوضع في غرفة العين الأمامية. إن الطرق المتعلقة بتكوين أنبوب غرس داخل العين يحتوي على بيماتوبروست بواسطة عملية تشكيل بالبثق مألوفة لدى المهرة في المجال. ‎Shi‏ ‏على سبيل ‎(JB)‏ البراءتين الأمريكيتين ‎V E08 TY uA‏ و 114/7005 ‎.١7‏ يمكن تكوين أنبوب غرس مشكّل ‎Falls‏ (على سبيل ‎(JB‏ قضيب مشكّل بالبثق) بواسطة طريقة تشكيل بالبثق ‎oo‏ المفرد أوالمزدوج. يمكن أن يؤثر اختيار التقنية والتعامل مع متغيرات التقنية المستخدمة لإنتاج أنابيب الغرس في معدلات إطلاق العقار. يمكن أن تؤدي طرق الضغط في درجة حرارة الغرفة إلى أنبوب غرس ذي جسيمات دقيقة منفصلة من العقار وبوليمر مشتت. يمكن أن تؤدي طريقة التشكيل بالبثق إلى أنابيب غرس ذات تشتت أكثر تجانسا على نحو تقدمي لعقار في مصفوفة بوليمرية مستمرة» حيث تزيد درجة حرارة الإنتاج. يمكن أن يسمح استخدام طرق التشكيل ‎Gull‏ ‎٠‏ ا لتصنيع واسع النطاق لأنابيب الغرس ويمكن أن يؤدي إلى أنابيب غرس ذات تشتيت متجانس للعقار في المصفوفة البوليمرية. يجب أن تكون درجة الحرارة المستخدمة خلال طريقة تشكيل بالبثق عالية بما يكفي لتنعيم البوليمر ‎oS‏ بدرجة منخفضة بما يكفي لتجنب الفقد الكبير لنشاط البروستاميد. في هذا ‎onal)‏ يمكن لطرق التشكيل بالبثق أن تستخدم درجة حرارة بين 00 درجة مئوية ‎١١١‏ درجة مئوية؛ أو حتى ‎١‏ بشكل مفضل من ‎٠٠‏ درجة ‎se‏ إلى 860 درجة مئوية, أو حتى بشكل مفضل من 55 درجة مثوية إلى ‎7١0‏ درجة مئوية, بشكل محدد لإنتاج أنابيب غرس تشتمل على بيماتوبروست. على سبيل ‎JED‏ إن درجة حرارة التشكيل بالبثق المستخدمة لتكوين أنبوب غرس يحتوي على بيماتوبروست أو أنبوب غرس آخر يحتوي على بروستاميد يمكن أن تتراوح من ‎Tr‏ درجة مئوية إلى 75 درجة مئوية؛ أو من ‎Tr‏ درجة مئوية إلى ‎7١‏ درجة مئوية. يمكن تفضيل درجات حرارة ‎٠‏ منخفضة كهذه لمجموعة مختلفة من مواد بروستاميد ‎Ly‏ في ذلك بيماتوبروست من أجل الحفاظ على فعاليتها كأفضل ما يكون من خلال أنبوب الغرس النهائي المشكّل بالبثق. يمكن أن تؤدي طرق التشكيل بالبثق المختلفة إلى أنابيب غرس ذات خصائص مختلفة؛ بما في ‎celia‏ على غير سبيل الحصر؛ تجانس مشتت العامل الفعال في المصفوفة البوليمرية. على سبيل المثال» يمكن أن يؤدي استخدام وحدة تشكيل بالبثق بكباس؛ وحدة تشكيل بالبثق بمسمار ملولب ‎Yo‏ واحدء ووحدة تشكيل ‎Fully‏ بمسمارين مزدوجين إلى إنتاج أنابيب غرس ذات تشتيت للعامل الفعال أ too

Gully ‏بصورة تقدمية أكثر تجانسا. عند استخدام طريقة تشكيل بالبثق واحدة؛ فإن متغيرات التشكيل‎ ‏وجد)؛ سرعة التشكيل بالبثق؛‎ of) ‏درجة الحرارة؛ معدل التغذية» زمن التدوير؛ معدل السحب‎ Jie

Aafia) ‏خصائص القالب الهندسية؛ وصقل سطح القالب ستؤثر في منحنى إطلاق أنابيب الغرس‎ ‏بماكينة بثق ذات كباس أو‎ Gull ‏لإنتاج أنابيب غرس بواسطة طرق التشكيل‎ Ay ‏في صورة‎ ‏بمسمارين مزدوجين؛ يتم أولا خلط العقار والبوليمرات؛ بما في ذلك أي بولي إيثيلين جليكول عند‎ © ‏الضرورة» عند درجة حرارة الغرفة ثم تسخينها إلى درجة حرارة ملائمة لإضفاء ليونة على الخليط أو‎ ١ ‏دقائق؛‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏شبه مصهورة لفتزة زمنية تتراوح من صفر إلى ساعة واحدة؛‎ Alla ‏تحويله إلى‎ ‏دقائق. يتم بعد ذلك تشكيل‎ ٠ ‏دقيقة. أو‎ ١١ ‏دقيقة إلى‎ 0 (sla ٠-١ dads 9١ ‏إلى‎ dads ‏درجة مئوية و80 درجة مئوية. في بعض النماذج‎ ٠٠ ‏أنابيب الغرس بالبثق عند درجة حرارة بين‎ 15-736 ‏البديلة؛ يمكن أن تتراوح درجة حرارة التشكيل بالبثق من 15-750 درجة مئوية؛ أو من‎ ٠ ‏يتم إضافة مزيج‎ elle ‏درجة مئوية. في بعض طرق التشكيل بالبثق لماكينات بثق بمسمار‎ ‏المسحوق للعامل الفعال والبوليمر إلى ماكينة تشكيل بالبثق ذات مسمار ملولب واحد أو اثنين‎ ‏درجة مثوية؛ ويتم تشكيل المزيج بالبثق‎ ١0-5١ ‏مجهزين مسبقا عند درجة حرارة تتراوح من‎ ‏مباشرة كفتيلة أو قضيب بزمن بقاء أدنى في ماكينة البثق. يتم عندئذ تقطيع الفتيلة المشكّلة بالبثق‎ ‏إلى طول مناسب لوضعها في الغرفة الأمامية أو الجسم الزجاجي للعين. إن إجمالي وزن أنبوب‎ Vo ‏الغرس سيتناسب بالطبع مع طول وقطر أنبوب الغرس. ويمكن تقطيع أنابيب الغرس إلى وزن‎ ‏مستهدف مرغوب؛ وبالتالي جرعة من البيماتوبروست. على سبيل المثال؛ يمكن تقطيع أنبوب‎ ‏ميكرو جرام‎ ١٠5١و‎ ٠١ ‏غرس داخل غرفة العين وفقا لهذا الكشف إلى وزن مستهدف بين‎ ‏ميكرو‎ ٠0 ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن تقطيع أنبوب غرس إلى وزن مستهدف يبلغ‎ .)9652( ‏ميكرو جرام (+9652)؛ حيث يكون 9670 من‎ ٠٠١ ‏ميكرو جرام (+9652)؛ أو‎ VO ‏جرام (+9652)؛‎ ٠ ‏أنبوب الغرس بالوزن عبارة عن بيماتوبروست.‎ ‏يمكن لطرق الضغط أن تستخدم قيم ضغط تتراوح من 100-0 رطل لكل بوصة مربعة؛ بشكل‎ ‏باسكال ؛ وتستخدم قيم‎ lage ١,5 ‏مفضل 5-0,4,»؛ ميجا باسكال ؛ والأكثر تفضيلا حتى حوالي‎

Yo ‏درجة مئوية؛ والأكثر تفضيلا حوالي‎ ١١١ ‏درجات حرارة تتراوح من صفر درجة مئوية إلى‎ ‏درجة مثوية.‎ Yo 0/1/4

في أحد التجسيدات؛ تتضمن طريقة تكوين أنابيب الغرس إذابة البوليمرات الملائمة والبروستاميد العلاجي في مذيب. سيتوقف اختيار المذيب على البوليمرات والعوامل العلاجية المختارة. بالنسبة لأنابيب الغرس الموصوفة ‎cla‏ بما في ذلك العامل العلاجي مثل بيماتوبروست؛ تعتبر مادة داي كلورو ميثان ‎(DCM) dichloromethane‏ بمثابة مذيب ملائم. ‎(Ke‏ أن تتضمن مذيبات أخرى © ميثيلين كلوريد وإيثيل أسيتات. بمجردٍ أن يتم إذابة البوليمرات والعامل (العوامل) العلاجية؛ يتم صب الخليط الناتج في قالب ذي شكل ملائم. بمجرد الصبء فإن المذيب المستخدم لإذابة البوليمرات والعامل (العوامل) العلاجية يتم تبخيره عند درجة حرارة بين ‎٠١‏ و١‏ ؟ درجة مئوية؛ يُفضل حوالي ‎dap Yo‏ مئوية. يمكن تجفيف البوليمر عند درجة حرارة الغرفة أو حتى تحت التفريغ. على سبيل المثال؛ يمكن تجفيف البوليمرات بالقولبة بما في ذلك العوامل العلاجية تحت ‎٠‏ التفريغ. بمجرد تجفيف البوليمرات بالقولبة؛ يمكن معالجتها في أنبوب غرس باستخدام أي طريقة معروفة في المجال لعمل ذلك. في تجسيد توضيحي؛ يمكن تقطيع البوليمر المقولب المجفف و/أو سحقه إلى قطع أو جسيمات صغيرة وتشكيله بالبثق إلى بنيات على شكل قضبان مستديرة أو مربعة عند درجة حرارة بين ‎9٠‏ و80 ‎Aggie dan‏ وبالمقارنة مع أنابيب الغرس الحالية؛ يُفضل أن يتم تحليل أنبورب غرس وققا لهذا الاختراع بالكامل ‎No‏ بشكل كبير في أقل من © شهور؛ أقل من ‎٠١‏ شهور؛ أو أقل من ‎VY‏ شهر بعد الوضع في العين. يتم تحليل أنبوب غرس بالكامل بشكل كبير عندما لا يبقى أكثر من 965 من الكتلة الأصلية لأنبوب الغرس في العين أو عندما ينخفض الوزن الجزيئي للبوليمرات التي تحللت إلى أقل من ‎٠١‏ دالتون. يمكن؛ على سبيل المثال؛ قياس معدل التحلل وبالتالي الزمن ‎Lidl‏ به لأنبوب غرس في المختبر لأنبوب الغرس في ‎PBS‏ تركيزه ‎١.0٠‏ مولار (الرقم الهيدروجيني ‎(VE‏ ظل ‎Ye‏ الرج الثابت عند ‎TY‏ درجة مئوية. بالمقارنة مع أنابيب الغرس الحالية؛ عند وضع أنبوب غرس وثقا لهذا الاختراع في أحد العينين» يُفضل أن ينتفخ إلى قطر لا يزيد عن أربع أضعاف قطره الأصلي و/أو إلى طول لا يزيد عن ضعفي طوله الأصلي. يمكن أن يكون أنبوب غرس داخل العين وفقا لهذا الكشف؛ سواء يوضع في الغرفة الأمامية أو ‎YO‏ الجسم الزجاجي للعين؛ فعالا في تقليل ضغط باطن العين ‎TY sad‏ أشهرء أو ‎9-١‏ أشهرء أو أ

و حتى ‎١7-١‏ شهر أو أكثر بعد الوضع في العين بدون التسبب في أوديما القرنية. يشتمل أحد التجسيدات على طريقة لتأخير؛ إبطاء؛ أو تثبيط فقدان مجال بصري أو لتحسين الرؤية في عين مريض يعاني من جلوكوما؛ حيث تشتمل على وضع أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي وفقا لهذا الكشف في الغرفة الأمامية أو الجسم الزجاجي للعين؛ وبالتالي تقليل ضغط باطن العين © باستمرار لمدة ؛-7١‏ شهر أو ‎١7-7‏ شهر. يقدم الكشف ‎Ja‏ أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي لتقليل ضغط باطن العين ‎(IOP)‏ حيث يشتمل على مصفوفة بوليمرية قابلة للتحلل الحيوي؛ بولي إيثيلين جليكول ‎You‏ ‏وبروستاميد في صورة العامل الفعال» حيث يكوّن البروستاميد وبولي إيثيلين جليكول ‎75٠0‏ ‏مرتبطين بالمصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي؛ التي تشتمل على بولي ‎DD)‏ 1-لاكتيد) ذي ‎٠‏ طرف إستر له لزوجة ذاتية تبلغ 735-75 ديسي لتر/جرام؛ بولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي طرف حمض له لزوجة ذاتية تبلغ 5-17 ‎١7‏ ديسي لتر/جرام؛ و_بولي (0؛ 1-لاكتيد -0©-جليكوليد) ذي طرف إستر له لزوجة ذاتية تبلغ 75-0176 ديسي لتر/جرام ونسبة مولارية من 0 - لاكتيد إلى جليكوليد حوالي ‎(Yo iY‏ حيث يكوّن البروستاميد ‎١8‏ إلى 9677 من أنبوب الغرس ‎esl‏ يكون بولي (0؛ ا-لاكتيد) ذي طرف الإستر ‎١8‏ إلى 9677 من أنبوب الغرس بالوزن؛ ‎Vo‏ يكون بولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي طرف الحمض ‎١3,5‏ إلى 9617,5 من أنبوب الغرس بالوزن؛ يكون بولي (0؛ 1-لاكتيد-00-جليكوليد) ذي طرف الإستر 776 إلى 9644 من أنبوب الغرس بالوزن؛ وحيث أن البولي إيثيلين جليكول ‎775٠‏ يكوّن 3,5 إلى 966,5 من أنبوب الغرس بالوزن؛ حيث يتم تحديد اللزوجة الذاتية لكل من البولي ‎D)‏ 1-لاكتيد) وبوليمرات بولي ‎٠ DD)‏ -لاكتيد - ©0-جليكوليد) ل ‎700.١‏ من المحلول لبوليمر في كلوروفورم عند ‎YO‏ درجة مئوية. في تجسيد ‎came Yo‏ يكوّن البروستاميد ‎967١0‏ من أنبوب الغرس بالوزن؛ يكوّن بولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي طرف إستر 96780 من أنبوب الغرس بالوزن؛ يكوّن بولي (0؛ 1-لاكتيد) ذي طرف حمض 9615 من أنبوب الغرس بالوزن؛ يكوّن بولي (0؛ 1-لاكتيد -00-جليكوليد) ذي طرف إستر 9640 من أنبوب الغرس بالوزن؛ ويكوّن البولي إيثيلين جليكول ‎375٠‏ نسبة 965 من أنبوب الغرس بالوزن. في بعض التجسيدات؛ يكون أنبوب الغرس المحدد أعلاه على شكل قضيب ويتم تكوينه بواسطة ‎Yo‏ عملية تشكيل بالبثق بالانصهار؛ يتسم أنبوب الغرس المكرّن بقطر أو عرض يتراوح من ‎١5١‏ إلى أ

‎A —_‏ _ ميكرو مترء وطول من ‎١,560‏ إلى ‎Yoo‏ ملليمتر؛ واجمالي وزن من ‎٠0‏ إلى ‎٠٠١‏ ميكرو جرام؛ حيث لا يتلامس أنبوب الغرس مع بطانة القرنية بعد الوضع في الغرفة الأمامية للعين. يُفضل أن يكون أنبوب الغرس فعالا في تقليل الضغط داخل باطن العين لمدة شهرين أو أكثر بعد الوضع في العين. في إحدى صور أنبوب الغرس؛ يكون البروستاميد عبارة عن بيماتوبروست. هه المثال

‏تصنيع واختبار أنابيب غرس داخل غرفة العين تشتمل على بيماتوبروست ومصفوفة بوليمرية قابلة للتحلل الحيوي

‏شرعنا في تحديد أنبوب غرس صلب قابل للتحلل الحيوي داخل غرفة العين حيث لا يطلق مستوى فعال علاجيا من بيماتوبروست لفتزة ممتدة (يُفضل شهرين أو أكثر) فحسب؛ وإنما سيتواءم أيضا

‎٠‏ مع زاوية غرفة العين الأمامية بدون إصابة بطانة القرنية أو خدش القزحية. لقد أدركنا أنه من المهم تجنب إصابة بطانة القرنية حيث يمكن أن يؤدي ذلك إلى التهاب ومن الممكن إلى عتامة القرنية وأوديما القرنية؛ بسبب احتمالات الإصابة الرضية الميكانيكية التي تؤثر في بطانة القرنية بسبب أنبوب الغرس. وبناء على ذلك؛ تم الأخذ في الاعتبار حجم أنبوب الغرس وبالتالي قطر (أو عرض) وطول أنبوب الغرس بعناية خلال استحداث أنبوب الغرس.

‎٠5‏ وتضمنت الخصائص الأخرى التي أخذت في الاعتبار: ‎)١(‏ معدل ومدة إطلاق العقار من أنبوب الغرس؛ يُفضل منحنى إطلاق عقار خطي؛ ‎(Y)‏ مدى انتفاخ أنبوب الغرس عند وضعه في وسط ‎Se‏ (مقارنة بالحيز الأولي لأنبوب الغرس)؛ من المرجح أن تتواءم صيغ بوليمر تمتص سائل أقل في زاوية الغرفة الأمامية وتبقى متوائمة مع هذا الحيز خلال عمر أنبوب الغرس؛ و(©) الزمن الذي يستغرقه أنبوب الغرس في التحلل بالكامل بعد اكتمال إطلاق العقار (بمعنى أكثر تحديداء زمن

‎٠‏ التحلل الحيوي لأنبوب الغرس). بشكل مثالي؛ لا يبقى أنبوب الغرس في العين طويلا بعد نضوب إمداده من العقار؛ ولكنه يتحلل ويتم التخلص منه في العين بعد نفاد حمولته من العقار. لقد تم تصنيع أنابيب الغرس داخل غرفة العين التي تحمل بيماتوبروست في هذه الدراسة بواسطة التشكيل ‎Elly‏ بالانصهار الساخن في وحدة تركيب دقيقة/ماكينة تشكيل بالبثق بمسمارين ملولبين من طراز ‎Haake‏ أو ‎.DSM‏ يمكن أن تتضمن الطرق الأخرى الممكنة الضغط المباشر؛ التشكيل

‏أ

PP

بالبثق بماكينة ذات مسمار ملولب ‎candy‏ الصب بواسطة مذيب؛ القولبة بالحقن؛ الطباعة الملساء؛ الإبراز على ‎cal‏ تقنية الطباعة. كانت أنابيب الغرس المشكّلة بالبثق في هذه الدراسة على شكل قضبان؛ ولكن يمكن تصنيعها بأي شكل هندسي عن طريق تغيير ‎QE‏ التشكيل بالبثق أو الضغط. تم استخدام البوليمرات القابلة للتحلل الحيوي (مثل بوليمرات ‎(RESOMER®‏ التي يتم © تصميمها بواسطة رقم البوليمر في الجداول ‎(Ld‏ طبقا للحالة التي جاءت بها من مزودي البوليمرات ‎.Evonik Industries Jie‏ تم تصنيع أنابيب الغرس من خلال دمج بيماتوبروست مع بوليمرات ‎ALE‏ للتحلل الحيوي في حاوية من الصلب المقاوم للصدأ ذات كريتي صلب مقاوم للصداً ‎٠١‏ ملليمتر وخلطهما لمدة ‎١١‏ دقيقة في خلاط من طراز ‎Turbula‏ تم إزالة الحاوية من الخلاط وتم تقليب مزيج المسحوق باستخدام ملعقة ‎٠‏ صيدلاني. تم فحص مزيج المسحوق للتأكد من تجانسه وتم تكرار خطوة الخلط. تم إعداد وسيلة التركيب الدقيق/ماكينة ‎Fl‏ ذات المسمارين الملولبين وفقا لتعليمات الشركة المصنئّعة. تم تجهيز ناتج ماكينة البثق بميكرومتر ليز ووسيلة سحب للتحكم في سمك الفتيلة المشكّلة بالبثق. تم السماح لوسيلة التركيب الدقيق/ماكينة ‎Sl)‏ ذات المسمارين الملولبين بمعايرة درجة حرارة التشكيل بالبثق؛ ثم تم التغذية بمزيج المسحوق إلى مسامير التشكيل بالبثق الملولبة بمعدل حافظ على حمل وعزم ‎Vo‏ ثابتين. تم تشكيل فتيلة بالبثق في ماكينة دليلية وتقطيعها إلى أنابيب غرس (قضبان) فردية بطول معين للحصول على وزن مستهدف (+969) وجرعة عقار مرغوبين لأنبوب الغرس. على سبيل ‎(J‏ يمكن تصنيع أنابيب غرس بها ‎٠١‏ ميكرو جرام؛ ‎١١‏ ميكرو جرام؛ و١٠‏ ميكرو جرام من بيماتوبروست عن طريق تقطيع الفتائل المشكّلة بالبثق إلى وزن مستهدف يبلغ ‎5٠‏ + 7,5 ميكرو جرام (965)؛ 5لا + 725ا,؟ ميكرو جرام )%0(( و١١٠٠‏ + © ميكرو جرام (765)؛ بالترتيب. ‎٠‏ يقدم الجدولان ‎١‏ و7 ‎Ladle‏ لتركيبة (الصيغة) العقار والبوليمر لبعض أنابيب الغرس التي تم تكوينها واختبارها خلال هذه الدراسة. تم مسبقا وصف الصيغة ‎١‏ في منشور طلب البراءة الأمريكي رقم ‎.70٠1/018795775‏ ويبين الجدول * النتائج الخاصة ببعض أنابيب الغرس. بالنسبة لكل أنبوب ‎Bd ape‏ بقياس ‎)١‏ معدل إطلاق البيماتوبروست من أنبوب الغرس في المختبر بمرور الوقت إلى وسط إطلاق يتكون من محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎phosphate buffered‏ ‎(PBS) saline Yo‏ تركيزه ‎0.0٠‏ مولارء الرقم الهيدروجيني 7,4 عند ‎TV‏ درجة مئوية (حيث تم

مه حسابه ورسم منحنى لذلك لأنابيب غرس متكررة في صورة متوسط إجمالي النسبة ‎Lia)‏ لإطلاق بيماتوبروست بمرور الوقت)؛ (7) درجة ومدى انتفاخ أنبوب الغرس على مدار الوقت في محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎(PBS) phosphate buffered saline‏ تركيزه ‎0٠‏ مولارء الرقم الهيدروجيني 7,4 عند ‎TV‏ درجة مئوية و ؟) معدل تحلل أنبوب الغرس في محلول ملحي منظم © بالفوسفات ‎(PBS)‏ تركيزه ‎١.0٠‏ مولارء الرقم الهيدروجيني 7,4 عند ‎TV‏ درجة مثوية. تم تحديد عمر أنبوب الغرس المقدّر في المختبر لصيغة كل أنبوب غرس بناء على نتائج التحلل. بالنسبة للاختبار في جسم الكائن الحي؛ تم وضع أنابيب الغرس في قارورة وتعقيمها بواسطة جرعة إشعاع جاما تتراوح من ‎(AYO‏ 560 كيلو جري. لقد أخبرتنا الدراسات السابقة بأن أنابيب الغرس التي تحتوي على أكثر من 96760 بالوزن من ‎٠‏ بيماتوبروست غالبا ما تنتج ‎"EY‏ من إطلاق بيماتوبروست عند الغمر في وسط إطلاق معين ‎Jie‏ ‏5. من ‎dal‏ بالنبسة لأنابيب الغرس التي تحتوي على أقل من 960 بالوزن من بيماتوبروست؛ أحيانا ما يتم تأخير إطلاق البيماتوبروست بما يؤدي إلى فترة تأخير غير مرغوبة بين زمن وضع أنبوب الغرس في وسط إطلاق وزمن بدء كميات كبيرة من البيماتوبروست في الظهور في الوسط. وبناء على ذلك؛ لأغراض صياغة أنبوب الغرس ال داخل غرفة العين ‎١‏ للإطلاق المستدام والحصول على منحنى إطلاق العقار المستهدف المرغوب؛ تضمنت كل أنابيب الغرس التي تم تحضيرها لهذه الدراسة ‎707١0‏ بالوزن من بيماتوبروست. كما هو مبين عبر النتائج المذكورة أدناه؛ قمنا بتحديد صيغة بوليمر (الصيغة رقم ‎)١‏ يمكن أن توفر الإطلاق المستمر للبيماتوبروست في المختبر بمعدل شبه خطي (خصائص الإطلاق الحركية ذات الترتيب النصفي تقريبا) لحوالي ‎T‏ يوم بدون تأثير دفق أولي أو فترة تأخير (الشكل ‎.)١‏ كان ‎"٠‏ . معدل الإطلاق أسرع قليلا من أنبوب الغرس الذي له الصيغة ‎.١‏ علاوة على ذلك؛ يمثل أنبوب الغرس الذي له الصيغة ‏ تحسنا كبيرا مقارنة بالصيغة ‎١‏ لأسباب تم مناقشتها ‎coll‏ وبشكل محدد لأنابيب غرس داخل غرفة العين تميل إلى الاستقرار إلى أسفل في زاوية غرفة العين الأمامية. من المدهش ‎Wl‏ وجدنا أنه بتعديل نسب الثلاث بوليمرات القابلة للتحلل ‎(R203S)‏ 467525 ‎(R202H‏ الموجودة في ‎Wella‏ لتوصيل عقار البوليمر الثلاث الأصلية (الصيغة ١)؛‏ يمكننا ‎YO‏ بشكل كبير تقليل عمر أنبوب الغرس في المختبر (الجدول 7( مع الاحتفاظ بالمعدل شبه الخطي

_— \ جم لإطلاق العقار في الفترة حوالي ‎٠١‏ يوم تقريبا التي راقبنا فيها الصيغة ‎١‏ (الشكل ‎)١‏ مسبقا. كما هو مبين في الجدول © فإن أنبوب غرس يتضمن الصيغة ‏ يتحلل أسرع في المختبر من أنبوب غرس يتضمن الصيغة ‎١‏ بمقدار مرتين. علاوة على ذلك؛ فإن التعديل المعتدل في تركيبة البوليمر من الصيغة ‎١‏ إلى الصيغة ‎١‏ قد حسن ‎Lay‏ من سلوك الانتفاخ لأنبوب الغرس (الشكلين ؟أ © و”7ب). كما هو مبين في الشكلين "أ و"ب؛ فإن أنبوب الغرس الذي يتضمن الصيغة ¥ يبلغ أقصى قطر انتفاخ يتراوح من حوالي ‎55٠‏ إلى ‎٠00‏ ميكرو متر وأقصى طول يبلغ حوالي 1,0 ملليمتر بعد شهرين تقريبا من وضعه في ‎PBS‏ (الرقم الهيدروجيني 7,4 ‎YY‏ درجة مثوية) وبدأ التلامس بعد ذلك حيث يستمر أنبوب الغرس الذي يتضمن الصيغة ‎١‏ في الانتفاخ حتى بعد شهرين؛ مما يجعله ينمو بصورة أكبر من حيث الطول والقطر على مدار الثلاث إلى الأربع أشهر ‎٠‏ التالية التي يتم أخذ القياسات فيها. تتضح الفروق في معدل التحلل وسلوك الانتفاخ للأنابيب ذات الصيغة ‎١‏ والصيغة ¥ بصريا أيضا في صور مجهرية لأنابيب الغرس المبينة في الشكل ‎Ly‏ أخذنا في الاعتبار خصائص الانتفاخ البطيء والتحلل الريع للصيغة ؟ لتكون مثالية لأنبوب غرس داخل غرفة العين التي ستستقر بشكل نهائي أو يتم وضعها بشكل محدد في زاوية العين الأمامية لمريض يعاني من جلوكوما أو فرط ضغط العين. علاوة على ذلك؛ فإن إطلاق البيماتوبروست شبه الخطي ‎Vo‏ طويل الأجل الملحوظ بالنسبة لأنبوب الغرس المذكور في المختبر قد أكد أن أي أنبوب غرس مشكّل بالبثق ذي الصيغة 7 سيكون فعالا في تقليل الضغط داخل باطن العين لفترة زمنية؛ ربما تطول لشهرين أو أكثر؛ بعد الوضع في غرفة العين الأمامية. تم إجراء اختبار إطلاق العقار في المختبر عن طريق تحضين أنابيب الغرس في * مللي لتر من ‎PBS‏ بتركيز ‎6,0١‏ مولارء الرقم الهيدروجيني ¢ ‎Vv,‏ (أنبوب غرس واحد لكل قارورة) في حمام ‎A)‏ ما مهتز ثم إعداده عند ‎TV‏ درجة ‎YEP‏ و ‎٠‏ لفة في الدقيقة. ثم ‎ae ad‏ عند ‎YE‏ ساعة ثم كل أسبوع للشهر الأول؛ ثم كل أسبوعين بعد ذلك. تم استبدال وسط الإطلاق بوسط حديث خلال كل نقطة زمنية لأخذ العينات؛ وتم حساب تركيز البيماتوبروست في ‎PBS‏ باستخدام ‎HPLC‏ يبين الشكل ‎١‏ خصائص إطلاق البيماتوبروست لأنابيب الغرس ذات الصيغة ‎١‏ و7 (الشكل ‎.)١‏ تشير ‎Ls‏ البيانات إلى متوسط إطلاق © إلى ؛ عينات أنابيب غرس متكررة.

اج تم إجراء اختبار تحلل البوليمرات في المختبر عن طريق تحضين أنابيب الغرس في ‎PBS‏ بتركيز 6 مولارء الرقم الهيدروجيني 7,4 في ‎plea‏ ماء مهتز تم إعداده عند ‎TY‏ درجة مثئوية. بالنسبة لكل صيغة؛ تم تحضين ‎٠١‏ أنبوب غرس كل منها بطول + ملليمتر تقريبا في ثلاثيات لفترة تبلغ ‎A‏ ‏أسابيع. تم أخذ العينات أسبوعيا. تم تحديد ذروة الوزن الجزيئي ‎(MW) molecular weight‏ © باستخدام جهاز نظام تحديد المواقع العالمي ‎(GPC) Global Positioning System‏ مجهز ‎(RU alls‏ وبولي ستيرين ‎polystyrene‏ كعامل قيسي. تم حساب ثوابت معدل الانحلال من منحنيات الخصائص الحركية من الفئة الأولى لتحديد ثوابت معد تحلل البوليمر في المختبر لكل الصيغ. يبين الجدول ؟ تصنيف الرتب الخاصة بالصيغ بناء على إجمالي ثوابت معدل الخصائص الحركية وأزمنة العمر المعملي المقدرة (11000) لكل صيغة أنبوب غرس. يشير الاختصار ‎٠‏ 1000 إلى الزمن الذي يُتوقع عنده هبوط الأوزان الجزيئية للبوليمرات في أنبوب الغرس إلى أقل من ‎٠٠٠١‏ دالتون. بالنسبة لدراسة انتفاخ أنبوب الغرس (الأشكال ‎IY‏ ب» و والجدول 7)؛ تم تحضين كل أنبوب غرس في حوالي 5080 ميكرو لتر من ‎PBS‏ (الرقم الهيدروجيني ‎VE‏ تركيز )10( في أطباق اختبار عين دقيقة ذات 9576 عين وتم وضعها في فرن تهجين من طراز ‎Sheka N Bake‏ ‎Hybridization Ye‏ تم ضبطه على درجة ‎YY‏ درجة مثوية و٠٠‏ لفة في الدقيقة. تم تسجيل صور أنبوب الغرس عند تكبير ‎X ١5٠0‏ عند كل نقطة زمنية وتم قياس الأطوال والأقطار بواسطة ‎.Keyence Digital Microscope‏ تم تسجيل الصور عند البدء؛ ثم أسبوعيا للشهر الأول وكل أسبوعين بعد ذلك. تم إجراء دراسة حيوانات في جسم الكائن الحي على كلاب بيجل عادية لتقييم فعالية أنابيب الغرس ‎YS‏ في جسم الكائن ‎al)‏ وتقبلها وسلامتها. تم تقييم أربع صيغ (الجدول ؛) في مجموعات الكلاب ؟ و و؛ ‎oy‏ استقبلت المجموعة ‎١‏ أنابيب غرس إرضائية. وتم حساب جرعة كل صيغة بشكل مفرد كأنبوب غرس ‎ke‏ به ‎٠0‏ ميكرو جرام (جرعة)؛ أربع كلاب لكل صيغة؛ وعيون مرافقة كعينات مقارنة. تم أخذ قياسات ‎TOP‏ والسلامة أسبوعيا لمدة ؟ أشهر؛ ثم كل أسبوعين حتى + أشهر. تم تقييم الفعالية عبر ‎IOP‏ وقطر البؤبؤ؛ والتقبل عبر كثافة الخلايا البطانية القرنية ‎Yo‏ المركزية؛ وسمك القرنية وتوسع الغرفة الأمامية وخلاياها؛ والسلامة عبر الخصائص النسيجية 5/9/4

سجن

للعين في الأشهر الست. بالنسبة للفعالية» عملت الصيغ الأربع جميعا على تقليل ‎IOP‏ وقطر

‎usd‏ (وأصبح الكلاب بهم انقسام فتيلي مع التعرض لبيماتوبروست) (الشكلان ؛ و*). إن

‏الانخفاض في قطر البؤبؤ لدى الكلاب علامة على تعرض بيماتوبروست للغرفة الأمامية.

‏وبقدر ما تم وصف أنابيب الغرس في الجدول ‎of‏ لم يكن هناك اختلافات بين العيون المعالجة © والعيون غير ‎dalled)‏ بالنسبة لقياسات التقبل التالية: كثافة الخلايا البطانية القرنية المركزية؛ سمك

‏القرنية المركزء ولا توسع الغرفة الأمامية وخلاياها. كان مقياس السلامة الرئيسي هو الأنسجة؛ ولم

‏تكن هناك تغيرات كبيرة أو عكسية في بنية أنسجة العين. تؤكد هذه النتائج لأنابيب الغرس المذكورة

‏(الجدول 4 ) أن الجرعات المفردة داخل غرفة العين للصيغ الجديدة باستخدام هذا الاختراع تثبت

‏فعالية وتقبل وسلامة ممتازة.

‎٠‏ إن أي انخفاض في كثافة الخلايا البطانية القرنية في العين عقب الحقن بأنبوب غرس في الغرفة الأمامية يدل على أن أنبوب الغرس يصيب بطانة القرنية. يحدث هذاء على سبيل المثال؛ عندما لا يتواءم أنبوب الغرس مع زاوية الغرفة الأمامية لكبر حجمه الشديد بما يتسبب في استقراره واحتكاكه ببطانة القرنية؛ أو؛ حتى لو تواءم في الزاوية؛ لانتفاخ أنبوب الغرس بدرجة يبدأ معها في التلامس مع بطانة القرنية والاحتكاك بها. وتهيج بطانة القرنية بهذه الطريقة يؤدي في نهاية المطاف إلى فقد

‎ABS Vo‏ الخلايا البطانية عند المركز البؤري ‎All‏ ومن الممكن أن يؤدي ذلك إلى الإصابة بعتامة البؤرة» أوديما القرنية؛ وتكوّن أوعية عصبية قرنية. تم قياس كثافة الخلايا البطانية القرنية البؤرية في الكلاب ‎cell density was measured in dogs‏ بعد تى ف بف 11و77 أسبوع من الحقن داخل غرفة العين بأنبوب غرس وزنها ١٠٠-ميكرو‏ جرام؛ ١5١-ميكرو‏ جرام؛ ١٠7-ميكرو‏ جرام؛ أو ‎Seo‏ جرام (وزن إجمالي) حيث تم تحضير تلك الأنابيب الغرس بواسطة عملية

‎٠‏ تشكيل بالبثق وتشتمل على الصيغة ‎.١‏ استقبلت الحيوانات المعالجة (المجموعة ‎(0-Y‏ أنبوب غرس وحيد في الغرفة الأمامية بالعين اليمنى بينما لم تتم معالجة العين اليسرى. لم تستقبل مجموعة من الكلاب؛ هي المجموعة ‎١١‏ أي حقن في اي من العينين. كما هو مبين ‎ULE‏ ‏بحلول الأسبوع ‎YT‏ تم ملاحظة انخفاض في كثافة الخلايا البطانية القرنية في الحيوانات التي استقبلت أنابيب غرس بوزن ١5١-ميكرو‏ جرام؛ ١٠7-ميكرو‏ جرام؛ و١٠ ‎Se Yo‏ جرام. على

‎Yo‏ النقيض من ذلك»؛ لم يكن هناك انخفاض كبير سريريا في كثافة الخلايا البطانية القرنية في الكلاب

_ جم التي استقبلت أنابيب غرس بوزن ‎٠٠١‏ ميكرو جرام ‎lls‏ احتوت على ‎٠١0‏ ميكرو جرام من بيماتوبروست؛ كما هو مبين بالشكل ‎LT‏ تبين هذه النتائج أن حجم أنبوب الغرس داخل غرفة العين عاملا مهما لتوافق أنبوب الغرس مع غرفة العين الأمامية؛ وتؤكد أن أنبوب الغرس سيتواءم في زاوية الغرفة الأمامية ولن يتسبب في أي آثار عكسية مثل الأوديما أو العتامة بعد وضعه في العين 2 بفترة طويلة. الجدول ‎:1١‏ صيغ توصيل مستمرة تحتوي على بيماتوبروست ) ‎o—)‏ ( لإنتا ‎z‏ أنابيب غرس داخل غرفة العين مشكّلة بالبثق. قم الصيغة بيماتوبروست لبوليمر» السواغ (76بالوزن/الوزن)

PEQ 68585467525 R202H 2039 ‏(0"بالوزن/الوزن)‎ ‎3350 نت" 0 انا 0 0 الجدول ": ‎Ara‏ توصيل مستثمرة تحتوي على بيماتوبروست ) ‎A="‏ ( لإنتا ‎z‏ أنابيب غرس داخل غرفة العين مشكّلة بالبثق قم الصيغة. ليماتوبروست البوليمر (76بالوزن/الوزن) ‎RG502H 6502 67555 67529 509‏ 68589 لوزن) ب 11 1 1 1 ‎CC 7 0‏ أ

الجدول *: الخصائص المعملية لأنابيب غرس داخل غرفة العين منتقاة تم إنتاجها بواسطة عملية تشكيل بالبثق صيغة أنبوب أبعاد أنبوب غرس ‎sad all)‏ إطلاق العقار العمر انتفاخ أنبوب الغرس في الغرس * الطول) وإجمالي الوزن في المختبر . ‎ead]‏ المختبر (أقصى انتفاخ) 0 #لاالنسبة للحجم الأولي ‎You‏ ميكرو متر كبا القطر: ‎XY, =VY,V‏ ‎Tae ١‏ يوم ‎١٠١٠-8‏ ‎١5١ ial‏ ميكرو جرام الطول: ‎١,١‏ ” ‎YOu‏ ميكرو متر ‎٠,١ X‏ القطر: د لس ال ‎Tae Y‏ يوم 1-46 ‎١5١ ial‏ ميكرو جرام الطول: ‎X,Y‏ ‎You‏ ميكرو متر كبا القطر: ‎XY, =VY,V‏ م 1 يوم 1-46 ‎١5٠١ pall‏ ميكرو جرام الطول: ‎XY,‏ ‎Yoo 7‏ ميكرو متر ‎YF OX‏ القطر: >؛ ‎x‏ الطول: ‎Ter‏ يوم -ج 4 يمد ‎٠٠‏ ميكرو جرام 02 ‎X‏ ‎1٠ :‏ ميكرو ‎YF X fe‏ القطر: >؛ ‎X‏ الطول: ‎Ter‏ يوم -ج 4 يمد ‎٠٠‏ ميكرو جرام 02 ‎X‏ ‏الجدول ؛: أنابيب غرس داخل العين مشكّلة بالبثق تحتوي على بيماتوبروست تُستخدّم لدراسة في جسم الكائن الحي في الكلاب 0/1/4

- جم مجموعة [قم الصيغة جرعة البنية أبعاد أنبوب ‏ إجمالي (ميكرو جرام) الأنبوب لغرس الغرس (ميكرو ‎(ds)‏ 4( ‎١‏ جرعةٌ إرضائية: ‎dic‏ ضيب القطر: ‎IA, Y‏ من % 7555 ويا لاه 7 من % 7525 ‎RG‏ ‏م © الطول: ‎V, Ev‏ نب ‎MW‏ 9% - 8 ب ‎Yo Y Y‏ ضيب القطر: ‎YoY‏ ‎٠ YoY‏ الطول: ‎١,117‏ ‎y‏ 1 ول ضيب القطر: 4 بالا ‎٠‏ ‏الطول: ‎١,5١7‏ ‏2 ل ‎tain? Yo‏ القطر: ‎٠١‏ ‏جخ أ الطول: - . ‎١,5‏ ‎EPO: Ye.‏ القطر: 9,1 4 أ الطول: ‎١,547‏ ‏أ

Claims (1)

1. له عناصر الحماية intraocular ‏للتحلل الحيوي لتقليل ضغط باطن العين‎ GB ‏أنبوب غرس داخل العين‎ .١

   ‎(IOP) pressure‏ في ‎cope‏ يشتمل أنبوب الغرس ‎implant‏ على مصفوفة بوليمرية ‎ALE‏ للتحلل

   ‎polyethylene glycol ‏؛ بولي إيثيلين جليكول‎ biodegradable polymer matrix ‏الحيوي‎

   ‎(FV‏ وبروستاميد في صورة ‎Jalal)‏ الفعال؛ حيث يرتبط البروستاميد ‎prostamide‏ وبولي

   ‏© ليثيلين جليكول ‎Yoo polyethylene glycol‏ بالمصفوفة البوليمرية القابلة للتحلل الحيوي

   ‎biodegradable polymer matrix‏ ؛ حيث يشتمل على

   ‎ds (I‏ (0اء ا-لاكتيد) ‎poly(D,L-lactide)‏ ذي طرف إستر ‎ester end‏ له لزوجة ذاتية

   ‎inherent viscosity‏ تبلغ ‎Yo—o, Yo‏ ,+ ديسي لتر /جرام؛

   ‏ب) بولي (0اء ‎poly(D,L-lactide) (assy-L‏ ذي طرف حمض ‎al acid end‏ لزوجة ذاتية ‎inherent viscosity | ٠‏ تبلغ 74-0176 ديسي لتر /جرام» و

   ‏ج) بولي (0ا؛ ٠-لاكتيد‏ - 0 -جليكوليد) ‎poly(D,L-lactide—co-glycolide)‏ ذي طرف إستر

   ‎ester end‏ له لزوجة ذاتية ‎inherent viscosity‏ تبلغ ‎YE - VT‏ ديسي لتر/جرام ونسبة

   ‏مولارية من 0 ا-لاكتيد إلى جليكوليد حوالي 75: ‎(Yo‏

   ‎OSs ‏بالوزن»‎ implant ‏إلى 9677 من أنبوب الغرس‎ ١8 prostamide ‏يكوّن البروستاميد‎ Gua ‏إلى 9077 من‎ ١١ ester end ‏ذي طرف إستر‎ poly(D,L-lactide) (assy-L ‏(0ء‎ ds Vo

   ‏أنبوب الغرس ‎implant‏ بالوزن؛ يكوّن بولي ‎D)‏ ا- لاكتيد) ‎poly(D,L-lactide)‏ ذي طرف

   ‏الحمض ‎١,*‏ إلى ,9611 من أنبوب الغرس ‎implant‏ بالوزن؛ يكوّن بولي (لا؛ 1-لاكتيد -

   ‏©0©-جليكوليد) ‎poly(D,L-lactide—co-glycolide)‏ ذي طرف الإستر ‎YT‏ إلى 90645 من

   ‏أنبوب الغرس ‎implant‏ بالوزن؛ وحيث يكوّن البولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ ‎FTO Y.‏ نسبة من 5,© إلى 967,5 من أنبوب الغرس ‎implant‏ بالوزن؛ حيث يتم تحديد اللزوجة

   ‏الذاتية لكل من بوليمرات البولي ‎D)‏ 1-لاكتيد) ‎poly(D,L-lactide)‏ وبوليمر ‎ds‏ (ناء ا-

   ‎assy‏ -60 -جليكوليد) ‎V1 poly(D,L-lactide—co—glycolide)‏ ,+ % من المحلول لبوليمر في

   ‏كلوروفورم ‎chloroform‏ عند ‎YO‏ درجة مثوية.

   ‎5/9/4

   —oA- ‏يكوّن البروستاميد‎ Cun) ‏أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي وفقا لعنصر الحماية‎ ." ‏بالوزنء يكوّن بولي (0اء 1-لاكتيد)‎ implant ‏الغرس‎ wl ‏من‎ 9670 prostamide implant ‏من أنبوب الغرس‎ 9070 ester end ‏ذي طرف إستر‎ poly(D,L-lactide) 76١١ acid 600 ‏ذي طرف حمض‎ poly(D,L-lactide) ‏بالوزن؛ يكوّن بولي (0ا 1-لاكتيد)‎ ‏1-لاكتيد -00-جليكوليد) -ا,0)لزاوم‎ DY ‏بالوزن؛ يكوّن بولي‎ implant ‏من أنبوب الغرس‎ 5 implant ‏من أنبوب الغرس‎ 96450 ester end ‏ذي طرف إستر‎ lactide—co—glycolide) ‏نسبة 965 من‎ YYo. polyethylene glycol ‏بالوزن» وحيث يكوّن البولي إيثيلين جليكول‎ ‏بالوزن.‎ implant ‏أنبوب الغرس‎ ‏حيث يكون أنبوب‎ F ‏أو عنصر الحماية‎ ١ ‏وفقا لعنصر الحماية‎ implant ‏أنبوب الغرس‎ .© ‏الغرس 10001801 على شكل قضيب ويتم تكوينه بعملية تشكيل ببثق المصهور الساخن ويكون‎ Cie ‏ميكرو متر إلى 700 ميكرو‎ ١٠5١ ‏بقطر أو عرض يتراوح من‎ implant ‏أنبوب الغرس‎ ‏ميكرو جرام إلى‎ 5٠ ‏ملليمتر؛ وإجمالي وزن يترواح من‎ Yio ‏ملليمتر إلى‎ 5٠ ‏وطول يتزاوح من‎ ‏ميكرو جرام.‎ ٠ Vo ‏وفقا لأي من عناصر الحماية ١-7؛ حيث لا يتلامس أنبوب الغرس‎ implant ‏؛؟. أنبوب الغرس‎ ‏مع البطانة القرنية بعد وضعه في الغرفة الأمامية للعين.‎ implant ‏من عناصر الحماية ١-؛؛ حيث يكون أنبوب الغرس‎ GY ‏وفقا‎ implant ‏أنبوب الغرس‎ Lo ‏لتقليل الضغط داخل العين لشهرين أو أكثر بعد الوضع في العين.‎ Yad implant ٠ ‏وفقا لأي من عناصر الحماية ١-5؛ حيث يكون البروستاميد‎ implant ‏أنبوب الغرس‎ LY (1) ‏عبارة عن مركب له الصيغة‎ 56 5/9/4 odo : 2 ‏مي‎ ‏بم‎ ‎= ‏حيث تشير الروابط بالخط المتقطع إلى رابطة فردية أو مزدوجة حيث يمكن أن تكون في صورة‎ alkenylene ‏أو شق ألكينيلين‎ alkylene ‏إلى ألكيلين‎ A ‏تشير‎ ctrans ‏أو ترانس‎ Cis ‏سيس‎ ‏من‎ SST ‏حيث يمكن مقاطعة الشق بواحد أو‎ carbon atoms ‏ذرات كربون‎ 6١ ‏به من ؟ إلى‎ ‏وبه استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات هيدروكسي‎ oxide radicals ‏شقوق أكسيد‎ © cua alkylcarboxy ‏أو ألكيل كربوكسي‎ alkyloxy ‏الكيلوكسي‎ ¢ oxo ‏أكسوا‎ » hydroxy 8 ‏68+500؛ تشير‎ atoms ‏إلى + ذرات كربون‎ ١ ‏المذكور على من‎ alkyl ‏يشتمل شق الألكيل‎ ‏أو شق أريل‎ «carbonatoms ‏ذرات كربون‎ ١7 ‏به من © إلى‎ cycloalkyl ‏إلى شق سيكلو ألكيل‎ ‏وأريل‎ hydrocarbyl ‏يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من شقوق هيدروكربيل أريل‎ caryl ‏حيث يتم اختيار‎ carbonatoms ‏ذرات كربون‎ ٠١ ‏بها من ؛ إلى‎ heteroaryl ‏غير متجانسة‎ Ve oxygen ‏أكسجين‎ nitrogen ‏الذرة غير المتجانسة من المجموعة التي تتكون من 53 نيتروجين‎ ‏بشكل مستقل من المجموعة التي‎ RA ‏حيث يتم اختيار‎ N(R4)2- ‏تشير “7# إلى‎ esulfur ‏؛ سلفر‎ +1 ‏تشير إحدى المجموعتين‎ ¢O= ‏؛ تشير >2 إلى‎ carbon atoms ‏تتكون من ذرات كربون‎ 0 - ‏أو‎ OH- ‏أو مجموعة -60(86) ©؛ وتشير الأخرى إلى‎ OH ‏و2 إلى -0؛‎ ‏حيث 46 هي مجموعة هيدروكربون غير‎ H ‏إلى‎ R2 ‏أو تشير 81 إلى -0 وتشير‎ (CORE No ‏58113160بها من‎ or unsaturated acyclic hydrocarbon ‏حلقية مشبعة أو غير مشبعة‎ ‏حيث 177 هي صفر أو عدد صحيح‎ (CH2)MRT7- ‏؛ أو‎ carbon atoms ‏ذرةٍ كربون‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏أو‎ «carbon atoms ‏ذرات كربون‎ ١ ‏و07 هي شق سيكلو ألكيل؛ به من ؟ إلى‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏من‎ ‏طبقا لما هو‎ heteroaryl ‏أو أريل غير متجانسة‎ hydrocarbyl aryl ‏شق هيدروكربيل أريل‎ ‏محدد أعلاه.‎ Yo ‏من عناصر الحماية ١-5؛ حيث يكون البروستاميد‎ GY ‏أنبوب الغرس 10101801 وفقا‎ LY .bimatoprost ‏عبارة عن بيماتوبروست‎ prostamide 5/1/4

   -2م- ‎Sea oA‏ لتوصيل أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي ‎biodegradable‏ إلى عين مريض؛ يشتمل الجهاز على أنبوب غرس ‎implant‏ داخل العين وفقا لعنصر الحماية ‎٠‏ مبيت ‎elongate housing yh‏ وكانيولا ‎cannula‏ تمتد طوليا في المبيت؛ تتضمن الكانيولا 38 طرفا قريبا وطرفا حادا بعيدا وبها تجويف ممتد بداخلها؛ يتضمن ‎Cay atl)‏ قطرا داخليا 0 يكفي لاستقبال أنبوب الغرس ‎implant‏ ويسمح بمرور أنبوب الغرس ‎implant‏ خلال التجويف إلى عين المريض. 4 الجهاز وفقا لعنصر الحماية ‎(A‏ حيث تكون الكانيولا ‎cannula‏ عبارة عن إبرة بمقياس ‎Yo‏ ‎YT‏ لخت لا 4 أو ‎.٠١‏ ‎ye‏ ‎LY‏ طريقة لتصنيع أنبوب غرس داخل العين قابل للتحلل الحيوي وفقا لعنصر الحماية ‎Eun)‏ ‏تشتمل الطريقة خلط البروستاميد ‎prostamide‏ مع بوليمرات بولي ‎L)‏ ,10 -لاكتيد) ‎poly(D,L—‏ ‎lactide)‏ وبولي ‎L)‏ ,10-لاكتيد-60- جليكوليد) ‎poly(D,L-lactide-co—glycolide)‏ ‏وبولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ 7560 تشكيل الخليط بالبثق لتكوين فتيلة؛ متبوعا بتقطيع الفتيلة إلى طول مناسب لوضعها في الغرفة الأمامية أو الجسم الزجاجي للعين وبالتالي تكوين أنبوب غرس داخل العين.

   ‎RSPR Wn CR JR‏ الح ان ‎ES‏ 1 ا هام الصيغة ‎-١‏ بيماتويروست 3076 2038 9612 و0752 ‎TY‏ + ‎OY + 4‏ ء 233505 ‎ee‏ ‏2 ا 8 ‎rs‏ : ٍ ‎»Y dag! a‏ سماتوير وت ‎HT»‏ « ووسع .كيس ‎RGTE2s‏ انوج ‎PEG-A380 « We 4‏ عو 1 ++ 1 = ‎a \‏ 2 ‎A & > > \‏ 1 « ‎ki Ie r N‏ ¥ 4 إْ ‎a‏ ‏| - ؛؛ 3 ا 7 ‎wi N‏ ا ا 1 تبي ‎Nal‏ + ‎Ya £4 "ow BY Yorn‏ صر 7 > 0 4 3 الزمن (باليوم) الشكل ‎١‏ ‎CAAA‏

   الصبيقة ‎١‏ يت الصيغة ¥ اسلا ‎eae‏ وااو لا ببببسبمسنسثت حم أ ل فت لس ٍ سسا ‎PT‏ ‎REE‏ 3 ممًمٍسلسسسششسسشسلسسس تت ؟ سس ‎soo Se Ui‏ تحب ااي 4 ‎New‏ 3 صصح وين قرغ ‎١‏ --ةة ‎will‏ ً# ود ‎Yao‏ يا ‎Yoo Ee Te Ae dae AY 4. Ys‏ همش الزمن (باليوم) الشكل ؟! ‎ovvs‏

   © يي ‎J‏ ¥ ¥ ‎av od‏ بد ‎A x‏ أ ‎I‏ د ا : ف & 1 لل ‎TC AY ws‏ [|ذنذااااانن م الات سسا ال ‎x,‏ لي انا ان ّ 0 : ال ب * صف ‎Ya‏ حا ‎TEC YRS‏ ولا ‎Yoo 6 Te AL tas‏ صقن الزمن (باليوم) الشكل أب أ

   ١ Sagal + Raga ١ ‏اليد‎ 1 7 Tar اا ا ‎ee]‏ ا را ‎A‏ ام الحم ‎BRERA AREER‏ 3 ‎ER Laren) RRR‏ حال ا 3 ‎TI ١ ; sie ee 1:‏ ‎SEE EEE Ge EEE‏ السب ٍ ا ‎{RR}‏ ‎ON ay cS a Ei :‏ ; ‎Mad FE 0 | a.‏ == ا ‎LL‏ {x ‏تح 08 3 8 أ الما‎ SE ‏الس‎ 1 = a Ww 0 NN ‏ا‎ ‎1 fo N NN 8 ‏اا 0 ا‎ : NS ‏ا ا اللهوم ثم‎ Lee . 3 ARE ‏ا 5 ا‎ {x ‏ا ا الإو«‎ TE - # 3 fi EN Eo EER RE TE HRY FE WE f aad ‏ل‎ ‎1 Co DEE 3 7 0 ‏م‎ = 3 EE 0: 3 Lf Ef (SAR 3 A er : RE Sd SEEN EE a a Ser § ‏اله‎ Semen i E NN 3 Lx ‏د رم‎ A 8 ‏ل‎ : ‏يقالن‎ ' 1 ٍْ ! ‏ال نض‎ A fon RR : Ha Nas 8 ‏ل‎ SEITEN Nn 6 + Rs ‏ا ااي‎ RRR: RRR LAR Loa 3 ROR INN 1 ‏ا‎ ‎Ears. @24292 = er Na on : SH 8 ERTS ESE I ay Eo Eiki NN ~ ® 3 Fenn a Ra Eo Nee : ESR 5 BL gg . = ‏لهام ا اج مج 5 اا ا “ا ا لج‎ of # ‏والصيغة * الأنيوب غرس بيماتويروست‎ ١ ‏سلوك الانتفاخ للصيغة‎ * ‏الشكل‎

   — ‏اج أ‎ i k : 2 a OF 3 Fas ‏الصيقة‎ Br ————— a ——] EE 1 ْ' : ْ TX BN Be A E

   1. JIC ‏ااا ع ا ا‎ | ٠ : 7 EINE ‏ل" 5 ل ال اط ب‎ 1 + a A 3 ‏من هتيج‎ 1 “1 : : ¥ 3 Na 3 FE » db 4 3 ‏بج‎ i pie ‏ا الا‎ Fo & EEE ‏أ ا —— لسن ااانا اللا كلا‎ X Srey 5 ‏امتحما ا ا‎ x k } ‏ا‎ 8 8 5 oo TN 1 3 8 HE SES SE | x §i 5 Fon ‏يا © بن‎ A : EE ١ 8 ‏ىر إل‎ 1 IE 0 ‏لاا‎ A NE ‏أ‎ ‎a I J EX & : 3 ‏ل‎ N ‏الدمال ل ا‎ de IR ‏ب‎ NEY Lr una ‏الج لحي لا اه اا ا يجي م حي ل ا ل‎ ‏ا ا % 8 الخد الها احا‎ ES 1ا ‏لما ا خن‎ = hi § 8 5 3 1 vo rw 0 ‏عب ار‎ 2 3 JC 4 k AA ha SI OEE BEE EI ‏ل 2 اش‎ HS Saf ‏ل اسم اا‎ ١ 01 3 % 0 4 i Swe ‏الل ا - 3 & احا ل‎ a « Fo & 3 : - Yar DARE ‏ا‎ Ny oe sie Ea FT ‏م ال‎ 5 3 x 3 ey k RE SS > Aan ‏م اين‎ 3 3 8 = | Xi ‏م‎ Si NE 4 + NE ‏مي‎ 3 1 © ‏ا ل انا ا ل‎ ْ = ‏ان‎ aa ‏"لايك احتئك‎ N SE NEA a ¥ + x 0 8 3 ‏ب‎ ; a ; 23 ‏؟‎ "ْ Na Eg 6-08 A ‏ا اح‎ + ] ow | i ERSTE ON * + ‏الصيغة رم‎ ْ ‏الغ‎ i VALE [Ea 1 Yi ‏و ا اد ——— ال‎ EEE ‏اس سس اا ا الا‎ k ER 3 2. 3 3 ; SE ‏مق‎ ٍ . } i : ‏عي ها‎ N £3 oR Rast 1 8 ْ 1 i ES aks Ral ْ ‏م‎ : ; BFE EN E 0" Fad; gant ‏و4‎ Engrg SS SS SES SSS Sag Mee a Fe ‏جا جد‎ Ue AWRY TH wus TE a og E08 oa ow ‏ا ام‎ 0 ‏اج ا ا اح‎ * ci ‏وخر ا ¢ ال‎ x « ‏ان اليم ا‎ "8411 8 ‏يح‎ TEER ‏ا‎ RIFE J SR Res WR A ‏مهد ا‎ ‏الطبيعية‎ Bosgle ‏في كلاب‎ BOP ‏جماعية الصيغ بيعاتو بروسث ¥ اي وليه لتفليل‎ A Mae ‏بين‎ ‏الع الم 8 : ا‎ RR ‏لاي اذاه 1 لجيج ا‎ i ‏ا ا ل بس‎ REL A ‏لحصانية عند + اشهر لصساتج السيقة‎ RY ‏دير < #ء. كان هناك فرق بو‎ PRANGIVA ‏باستقام‎ ‎0: * J 5 5 1 ‏أ‎

   : ‎١ 'ً ١ QUE a SN SR‏ > 1 ل ‎a 1 ¥ 1 0 HS ‎{ & Fd ‎IS 1 He) Fd ‎a tac b: Y Tg H

   ‎. ‏دا جه لهاع ا‎ SU H ‎& 1 11 SaaS PE / ; : ‏1 ا ل 8 : : = 4 ‎£3 rg peel tcc Sr ‏ل سسا‎ 3 Fifi ‎I} $a sd N‏ 1 ب ‏إْ سو “و ‎Ly‏ بن ! ‎EEE: of UU |‏ مد ‎SUD : IRI SR‏ و ؟ ب ‎= ‏اا اا % ل‎ H ‎i 1 HES IFA Fa N ‎i‏ ا ‎Hi i id Pi‏ ل ل ‎Ey re —— . ‏بين‎ Pd —— ‎= ENE ‏الصيقة‎ SELLS ْ ‏1 ااا 3 2 ٍ مج ‏0 ¥ 9 الا ال ‎Te‏ 32 د ‎RE BR‏ ا لخ ‏إْ ‎i‏ الصيفة 6 ري 11 | 3 ‎* 21 ‏بي الكل‎ 2 i H ‏السسسد تس د سد سس سس ا اذ 3 المح ‎Flag Prose 1 : 0 Di‏ 5 ‎= Re T “gr Ege gid i EE ‏ّم 0 مي للا‎ ‎: Sen ef 3 ْ ‎1: EER 0 ْ ‎Ae QE SI. a | ' ‎4 i & Whigs JOR ral H ‎§ ً 4 5 1 ‏نج جب اه‎ > i ‎te ‏: ا + ‎1 Wo ‏الحمقة‎ : ‎Yer, [ bh H ‎Mes aaa SANE ‏لغ‎ VE ‏هت‎ WEY ENN ‏كد‎ ve Toga ‏د‎ BOT ‏ب‎ amon {MY ‏الزمن‎ ‎hd . 1 1 2 a 8 : - ‏عمال اراد 1 م‎ . ; y I J 1 Nt ERT CaF a rs Be PE PL < ‏اال ال كال‎ ‏الطبيعية‎ Bragle ‏في كلاب‎ adel ‏وا و لتيل حجم‎ YY ‏بين مقارلة جاعية لصيخ ببماتوبروست‎ ‏عدا الت ال ل‎ 1 rs FEAR ‏ا‎ > © Foye YE ale ‏حسانية‎ § Aa ‏كان تق #رقي شق‎ JE EE p= $ LAN OVA ‏باستقدام‎ ‎+ Adal! ‏لصال»‎ ‎- i ; 0 a 18 ‏إل‎ ‏أ‎ ay ‏كلاب اال و ا مل حن‎ ERS ‏لطقة الخ‎ LER ARE ‏ل‎ ‎alae sn lige 13 ‏الأمبرع‎ SNE ‏في كلاب لوال‎ 48 AX LEN LAR WN Ba 2a SREY rl ‏الأمامية‎ REAR ‏علب إعطاءم البوب كرس يعتوى على بيمالوبروسات في‎ (Sana A NTA ‏سوال ال كه ا ءا لمحن لامي الود ادع‎ aw ‏ال اللا‎ ne : AE ‏ع بجا وم ا‎ ‏عرسي‎ oat pet Asal Gal ‏القن على التسيغة + وتم لتشيرها بحملية تشكيل شتلق استقيلك‎ Boss on ‏برا‎ ‏البملى‎ Sad ‏فى‎ daly LE Feary { { { { { { 1 «id § reo 2 i 1 od i i Rte . ; pod H i : 0 8 i 3 i h Ede nd H 3 8 H © ERs 3 H ‏ا‎ ‎١ ‏السثل.‎ 8 i PRE CU (II d : i AN nt ‏جه‎ DARE DPPU 1 3 asd ‏حت ا لات‎ NERC SITING SE ‏الست‎ ‎3 H oe ‏ا ريع‎ TIA ‏جم ماع اعد وله‎ weet TI ‏الاح وي دان مع‎ fl Hy 28 ‏لل ا ا مح ان‎ a Beal H A ‏اد اح‎ NT Ar mas asi ‏مكل يا‎ N H Sites SOA ARR Saas cr Senn WRLC 5 3 feo ‏ل امت ال لمان‎ Serr ee ‏لي د‎ TA ‏مشر رام ا‎ Xe SN 08 + << hy 3 RA a rn Cans ve EAE ‏ال‎ ‎Ey Ld a = i : 0 ‏حجن ا > # لاع يي‎ - ‏هت 1 ا‎ ER SE ‏أي‎ > EL REE SU 3 ANG RV FE ‏مكاي لبر انا‎ 4 Ferd a 1 ‏انتم و‎ ‏ااا محا ا كر ل‎ 1 ‏مه‎ a Ne : REECE i ‏جه‎ SST eR We TN ‏ل‎ Sfp 0 0 ‏ا‎ ‏يدك‎ A css Jp Sed ade t > 01 Bg od anna FEE aie hd H ads ‏ركيم‎ ATE YS { H ‏اعد‎ ERE CR ‏الجر اد‎ ‏المجرعة # لق لخن ميق حم ا‎ i ‏اير مقي منود‎ VAR pap i EL SRC SP) 1 ‏د‎ : 1 ‏ل‎ g ‏الت‎ ‏ب‎ a Aa 0 ‏و‎ . 0 ‏ال اا ا ا‎ {Ean ‏الزمن‎

   ER

   A. 0 ih ae bed Jr & TTT, Ny AR , elo ‏ا م‎ ls NE Na ‏كما‎ : 2 ve a 7 ‏ل ب حت‎ Co Pp ‏سس‎ 2 RGSS ‏اح حا‎ ‏بت‎ ASSIS rr Sk eee 4 Fe IN Cr Ny NN RN RNG ‏د‎ (NNSA DY ‏اا م ل‎ SN NZ ca SR NZ PERE JAN Ll NA dh A tet ted Pp WW 0 ‏أ حلا ات ال رط ال‎ ‏و ال‎ NG WHEE PAYS : HORS "oN AA ‏ا * 0 1 ااا اصن انا اال ا سحيب‎ 3 V ‏الشكل‎ ‎0/1/4

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏