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CN108883070A - 用于治疗眼病的玻璃体内药物递送系统 - Google Patents

用于治疗眼病的玻璃体内药物递送系统 Download PDF

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CN108883070A
CN108883070A CN201680055318.7A CN201680055318A CN108883070A CN 108883070 A CN108883070 A CN 108883070A CN 201680055318 A CN201680055318 A CN 201680055318A CN 108883070 A CN108883070 A CN 108883070A
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CN
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lactide
biodegradable
ubbelhode
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CN201680055318.7A
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斯图亚特·威廉姆斯
萨恩吉布·达斯
托马斯·纳瓦弟尔
梅丽莎·桑达尔
珍妮特·塔利
露丝玛莱茵·范霍文
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Aerie Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aerie Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本公开教导了精确工程化的可生物降解的药物递送系统以及制造和使用这种系统的方法。在一些方面，本文教导的可生物降解的药物递送系统包含适合于将皮质类固醇递送到人眼后段的玻璃体内眼部植入物。本文所述的玻璃体内眼部植入物具有适合于治疗人眼炎症的期望的延长的药物释放曲线。

Description

用于治疗眼病的玻璃体内药物递送系统
相关申请的交叉引用
本申请要求以下申请的优先权：2015年7月23日递交的美国临时申请No.62/196,269；2016年1月11日递交的美国临时申请No.62/277,281；2016年4月29日递交的美国临时申请No.62/329,763；以及2016年7月5日递交的美国临时申请No.62/358,372，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及药物组合物领域、由药物组合物形成的植入物、形成植入物的方法以及治疗眼病的方法。
背景技术
眼部炎性疾病(例如黄斑水肿、视网膜静脉阻塞和葡萄膜炎)可引起视力模糊、复视、飞蚊症、眼部疼痛、视力丧失，并且可能导致失明。
为了治疗，可以通过玻璃体内注射(IVT)注射皮质类固醇，例如地塞米松或曲安奈德反复推注皮质类固醇(例如TRIESENCE)与白内障形成、眼内压升高、玻璃体飞蚊症、眼内炎、视力下降和视网膜损伤有关。在治疗过程中向患者施用了许多次注射。这种方案对于患者和医疗护理提供者来说是沉重的负担。
已经开发出了玻璃体内植入物，其会在一段时间内递送持续浓度的药物。这些植入物被注射或手术植入眼睛的玻璃体中，以将药物缓释到眼后部。例如，是一种玻璃体内植入物，其被用于缓释地塞米松以治疗各种眼病。然而，充足水平的药物仅持续释放约30-60天，并且必须将新的植入物注射到患者的眼睛中。反复注射可导致疼痛、头痛、结膜血斑、眼内感染、球囊穿孔、眼外肌纤维化、玻璃体脱离、对递送载体的反应、眼内压升高和白内障发展。或者，已经开发出了含有醋酸氟轻松的玻璃体内植入物其释放醋酸氟轻松持续约3年的时间。这种皮质类固醇暴露持续时间对于许多患者来说通常过长，并且可能导致与皮质类固醇相关的不良反应(包括白内障形成和眼内压升高)的风险增加。
因此，医疗领域对于使用具有改善的安全性和功效曲线的缓释递送系统的替代治疗存在很大需求。直接施用到眼后部的改善的缓释药物制剂将很可能改善目前玻璃体内植入物的顺应性和不利事件谱。此外，任何长效释放植入物均高度依赖于聚合物、共聚物、药物-聚合物相互作用、负载均匀性、多孔性、尺寸、表面积与体积之比等的选择，以提供其药物释放和降解特征，而现有技术植入物中使用的制造技术可诱发这些参数中的每一个的内在缺点。
发明概述
本公开通过提供缓释药物制剂解决了本领域的关键需求，该药物制剂可直接给药于眼后部且不具有本领域目前的缺点。
此外，本公开提供了具有高度均匀性、可调节且可重现的尺寸、形状、负载、组成和负载分布的植入物，这提供了具有期望的药物延长释放曲线且适合治疗期望适应症的植入物。在一个具体实施方式中，该植入物用于治疗眼部的炎症适应症。
在某些实施方式中，本公开涉及精确工程化的可生物降解的药物递送系统以及制造和使用此类系统的方法。
在一些实施方式中，使用非润湿模板中的粒子复制(Particle Replication inNon-wetting Template；)技术工程化本文教导的可生物降解的药物递送系统。在一些实施方式中使用的技术允许所公开的药物递送系统具有均一的尺寸、形状和剂量浓度。
此外，本公开提供了使用所教导的精确工程化的可生物降解的药物递送系统来治疗尤其是眼病的方法。
根据本公开可治疗的病症包括水肿、视网膜静脉阻塞和葡萄膜炎。
在某些实施方式中，本公开涉及用于治疗眼病的药物组合物，其包含：可生物降解的聚合物基质和至少一种治疗剂。
在某些实施方式中，本公开提供了用于治疗眼病的药物组合物，其包含：眼部植入物或颗粒悬浮物。在一些方面，眼部植入物或颗粒悬浮物包含可生物降解的聚合物基质，所述可生物降解的聚合物基质包含均匀分散在其中的治疗剂。在一些实施方式中，眼部植入物是“非挤出的”眼部植入物，例如模制植入物。在一些实施方式中，眼部植入物是玻璃体内植入物。
在某些实施方式中，治疗剂是皮质类固醇。在一些实施方式中，皮质类固醇选自地塞米松、醋酸氟轻松及其组合。在一个具体的实施方式中，治疗剂是地塞米松。
在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质含有选自以下的聚合物的混合物：酯封端的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物、酸封端的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物、酯封端的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物和酸封端的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。
在一些实施方式中，以药物组合物(例如玻璃体内植入物或颗粒悬浮物)的重量计，可生物降解的聚合物基质构成：约1μg至约1000μg、约1μg至约500μg、或约1μg至约400、或约1μg至约300μg、或约1μg至约250μg、或约1μg至约200μg、或约1μg至约150μg、或约1μg至约100μg、或约1μg约1μg至约50μg、或约1μg至约40μg、或约1μg至约30μg、或约1μg至约20μg、或约1μg至约10μg、或约1μg至约5μg，包括其间的所有值和子范围。在某些实施方式中，以药物组合物的重量计，可生物降解的聚合物基质构成：约50μg至约1000μg、约50μg至约500μg、或约50μg至约400μg、或约50μg至约300μg、或约50μg至约250μg、约50μg至约200μg、或约50μg至约175μg、或约50μg至约160μg、或约60μg至约75μg、或约120μg至约160μg、或约165μg至约205μg、或约180μg至约220μg。
在某些实施方式中，以药物组合物(例如玻璃体内植入物或颗粒悬浮物)的％w/w计，可生物降解的聚合物基质构成：约1％至约99％w/w、约10％至约90％、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约65％、或约10％至约60％、或约10％至约55％、或约10％至约50％、或约20％至约90％、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约65％、或约20％至约60％、或约20％至约55％、或约20％至约50％、或约30％至约90％、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约65％、或约30％至约60％、或约30％至约55％、或约40％至约90％、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约65％、或约40％至约60％、或约40％至约55％、或约50％至约90％、或约50％至约80％、或约50％至约70％、或约50％至约65％、或约50％至约60％、或约60％至约90％、或约60％至约80％、或约60％至约75％、或约60％至约70％、或约55％至约65％、或约70％至约90％、或约75％至约85％、或约80％至约85％，包括其间的所有值和子范围。
在某些实施方式中，以玻璃体内植入物的％w/w计，可生物降解的聚合物基质构成约1％至约99％w/w、约10％至约90％、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约65％、或约10％至约60％、或约10％至约55％、或约10％至约50％、或约20至约90％、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约65％、或约20％至约60％、或约20％至约55％、或约20％至约50％、或约30％至约90％、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约65％、或约30％至约60％、或约30％至约55％、或约40％至约90％、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约65％、或约40％至约60％、或约40％至约55％、或约50％至约90％、或约50％至约80％、或约50％至约70％、或约50％至约65％、或约50％至约60％、或约60％至约90％、或约60％至约80％、或约60％至约75％、或约60％至约70％、或约55％至约65％，包括其间的所有值和子范围。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含第一聚合物。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的％w/w计，第一聚合物构成：约1％至约100％、或约1％至约90％w/w、或约1％至约80％、或约1％至约70％、或约1％至约60％、或约1％至约50％、或约1％至约40％、或约1％至约30％、或约1％至约20％、或约1％至约10％；或10％至约100％、或约10％至约90％w/w、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约60％、或约10％至约50％、或约10％至约40％、或约10％至约30％、或约10％至约20％；或约15％至约100％、或约15％至约95％、或约15％至约90％、或约15％至约85％、或约15％至约80％、或约15％至约70％、或约15％至约60％、或约15％至约50％、或约15％至约40％、或约15％至约30％、或约15％至约20％或20％至约100％、或约20％至约90％w/w、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约60％、或约20％至约50％、或约20％至约40％、或约20％至约30％；或30％至约100％、或约30％至约90％w/w、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约50％、或约30％至约40％；或40％至约100％、或约40％至约90％w/w、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％、或约40％至约50％；或50％至约100％、或约50％至约90％w/w、或约50％至约80％、或约50％至约70％、或约50％至约60％；或60％至约100％、或约60％至约90％w/w、或约60％至约80％、或约60％至约70％；或70％至约100％、或约70％至约90％、或约70％至约80％；或80％至约100％、或约80％至约90％；或90％至约100％w/w；或约15％；或约30％；或约50％；或约60％；或约70％；或约85％；或约95％，包括其间的所有值和子范围。在一些方面，第一聚合物是PLA或PLGA聚合物。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG503H、RG 504 H、RG 653H、RG 752S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A或DLG 4A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为唯一的聚合物存在于可生物降解的聚合物基质中。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为聚合物的混合物存在于可生物降解的聚合物基质中。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含第一聚合物。在一些方面，以药物组合物(例如玻璃体内植入物或颗粒悬浮物)的％w/w计，第一聚合物构成：约1％至约99％、或约1％至约90％w/w、或约1％至约80％、或约1％至约70％、或约1％至约60％、或约1％至约50％、或约1％至约40％、或约1％至约30％、或约1％至约20％、或约1％至约10％；或10％至约100％、或约10％至约90％w/w、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约60％、或约10％至约50％、或约10％至约40％、或约10％至约30％、或约10％至约20％；或约15％至约100％、或约15％至约95％、或约15％至约90％、或约15％至约85％、或约15％至约80％、或约15％至约70％、或约15％至约60％、或约15％至约50％、或约15％至约40％、或约15％至约30％、或约15％至约20％、或20％至约100％、或约20％至约90％w/w、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约60％、或约20％至约50％、或约20％至约40％、或约20％至约30％；或30％至约100％、或约30％至约90％w/w、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约50％、或约30％至约40％；或40％至约100％、或约40％至约90％w/w、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％、或约40％至约50％；或50％至约100％、或约50％至约90％w/w、或约50％至约80％、或约50％至约70％、或约50％至约60％；或60％至约100％、或约60％至约90％w/w、或约60％至约80％、或约60％至约70％；或约7％至约10％；或约48％至约58％、或约32％至约39％；或约30％至约34％；或约36％至约46％；或约31％至约36％；或约53％至约63％；包括其间的所有值和子范围。在一些方面，第一聚合物是PLA或PLGA聚合物。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG 503H、RG 504H、RG 653H、RG 752S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A或DLG 4A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为唯一的聚合物存在于可生物降解的聚合物基质中。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为聚合物的混合物存在于可生物降解的聚合物基质中。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含第一聚合物。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的重量计，第一聚合物构成：约1μg至约1000μg、约1μg至约500μg、或约1μg至约400μg、或约1μg至约300μg、或约1μg至约250μg、或约1μg至约200μg、或约1μg至约150μg、或约1μg至约100μg、或约1μg至约90μg、或约1μg至约80μg、或约1μg至约70μg、或约1μg至约60μg、或约1μg至约50μg、或约1μg至约40μg、或约1μg至约30μg、或约1μg至约20μg、或约1μg至约10μg，包括其间的所有值和子范围。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的重量计，第一聚合物构成：5μg至约1000μg、约5μg至约500μg、或约5μg至约400μg、或约5μg至约300μg、或约5μg至约250μg、或约5μg至约200μg、约5μg至约150μg、约9μg至约141μg、或约40μg至约141μg、或约74μg至约141μg、或约118μg至约131μg、或约81μg至约87μg、或约74μg至约76μg、或约40μg至约41μg、或约76μg至约80μg、或约129μg至约141μg、或约8至约12μg、或约9μg至约11μg，包括其间的所有值和子范围。在一些方面，第一聚合物是PLA聚合物。在一些方面，第一聚合物是PLA或PLGA聚合物。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG 503H、RG 504H、RG 653H、RG 752S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A或DLG 4A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为唯一的聚合物存在于可生物降解的聚合物基质中。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为聚合物的混合物存在于可生物降解的聚合物基质中。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含第二聚合物。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的％w/w计，第二聚合物构成：约1％至约99％、或约1％至约90％w/w、或约1％至约80％、或约1％至约70％、或约1％至约60％、或约1％至约50％、或约1％至约40％、或约1％至约30％、或约1％至约20％、或约1％至约10％；或10％至约100％、或约10％至约90％w/w、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约60％、或约10％至约50％、或约10％至约40％、或约10％至约30％、或约10％至约20％；或20％至约100％、或约20％至约90％w/w、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约60％、或约20％至约50％、或约20％至约40％、或约20％至约30％；或30％至约100％、或约30％至约90％w/w、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约50％、或约30％至约40％；或40％至约100％、或约40％至约90％w/w、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％、或约40％至约50％；或50％至约100％、或约50％至约90％w/w、或约50％至约80％、或约50％至约70％、或约50％至约60％；或60％至约100％、或约60％至约90％w/w、或约60％至约80％、或约60％至约70％；或70％至约100％、或约70％至约90％w/w、或约70％至约80％；或80％至约100％、或约80％至约90％w/w；或90％至约100％；或约5％；或约15％；或约40％；或约50％；或约60％；或约70％；或约85％；或约90％；或约95％，包括其间的所有值和子范围。在一些方面，第二聚合物是PLA或PLDA聚合物。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG 503H、RG 504H、RG653H、RG 752S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A或DLG 4A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为聚合物的混合物存在于可生物降解的聚合物基质中。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含第二聚合物。在一些方面，以药物组合物(例如玻璃体内植入物或颗粒悬浮物)的％w/w计，第二聚合物构成：约1％至约99％、或约1％至约90％w/w、或约1％至约80％、或约1％至约70％、或约1％至约60％、或约1％至约50％、或约1％至约40％、或约1％至约30％、或约1％至约20％、或约1％至约10％；或10％至约100％、或约10％至约90％w/w、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约60％、或约10％至约50％、或约10％至约40％、或约10％至约30％、或约10％至约20％；或约15％至约100％、或约15％至约95％、或约15％至约90％、或约15％至约85％、或约15％至约80％、或约15％至约70％、或约15％至约60％、或约15％至约50％、或约15％至约40％、或约15％至约30％、或约15％至约20％或20％至约100％、或约20％至约90％w/w、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约60％、或约20％至约50％、或约20％至约40％、或约20％至约30％；或30％至约100％、或约30％至约90％w/w、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约50％、或约30％至约40％；或40％至约100％、或约40％至约90％w/w、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％、或约40％至约50％；或50％至约100％、或约50％至约90％w/w、或约50％至约80％、或约50％至约70％、或约50％至约60％；或60％至约100％、或约60％至约90％w/w、或约60％至约80％、或约60％至约70％；或约8％至约10％；或约22％至约26％；或约30％至约34％；或约38％至约42％；或约31％至约36％；或约27％至约33％；或约39％至约55％；包括其间的所有值和子范围。在一些方面，第二聚合物是PLA或PLGA聚合物。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG 503H、RG 504H、RG 653H、RG752S、DLG 1A或DLG 2A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为聚合物的混合物存在于可生物降解的聚合物基质中。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含第二聚合物。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的重量计，第二聚合物构成：约1μg至约1000μg、约1μg至约500μg、或约1μg至约400μg、或约1μg至约300μg、或约1μg至约250μg、或约1μg至约200μg、或约1μg至约150μg、或约1μg至约100μg、或约1μg至约50μg、或约1μg至约40μg、或约1μg至约30μg、或约1μg至约20μg、或约1μg至约10μg、或约1至约5μg，包括其间的所有值和子范围。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的重量计，第二聚合物构成：约15μg至约1000μg、约15μg至约500μg、或约15μg至约400μg、或约15μg至约300μg、或约15μg至约250μg、或约15μg至约200μg、或约15μg至约150μg、约15μg至约100μg、或约20μg至约95μg、或约20μg至约23μg、或约54μg至约58μg、或约74μg至约76μg、或约93μg至约95μg、或约76μg至约80μg、或约68μg至约74μg、或约51μg至约61μg，包括其间的所有值和子范围。在一些方面，第二聚合物是PLA或PLGA聚合物。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG503H、RG 504H、RG 653H、RG 752S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A或DLG 4A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为聚合物的混合物存在于可生物降解的聚合物基质中。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含第三聚合物。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的％w/w计，第三聚合物构成：约1％至约99％、或约1％至约90％w/w、或约1％至约80％、或约1％至约70％、或约1％至约60％、或约1％至约50％、或约1％至约40％、或约1％至约30％、或约1％至约20％、或约1％至约10％；或10％至约100％、或约10％至约90％w/w、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约60％、或约10％至约50％、或约10％至约40％、或约10％至约30％、或约10％至约20％；或20％至约100％、或约20％至约90％w/w、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约60％、或约20％至约50％、或约20％至约40％、或约20％至约30％；或30％至约100％、或约30％至约90％w/w、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约50％、或约30％至约40％；或40％至约100％、或约40％至约90％w/w、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％、或约40％至约50％；或50％至约100％、或约50％至约90％w/w、或约50％至约80％、或约50％至约70％、或约50％至约60％；或60％至约100％、或约60％至约90％w/w、或约60％至约80％、或约60％至约70％；或70％至约100％、或约70％至约90％w/w、或约70％至约80％；或80％至约100％、或约80％至约90％w/w；或90％至约100％；或约5％；或约15％；或约40％；或约50％；或约60％；或约70％；或约85％；或约90％；或约95％，包括其间的所有值和子范围。在一些方面，第三聚合物是PLA或PLGA聚合物。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG 503H、RG 504H、RG653H、RG 752S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A或DLG 4A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为聚合物的混合物存在于可生物降解的聚合物基质中。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含第三聚合物。在一些方面，以药物组合物(例如玻璃体内植入物或颗粒悬浮物)的％w/w计，第三聚合物构成：约1％至约99％、或约1％至约90％w/w、或约1％至约80％、或约1％至约70％、或约1％至约60％、或约1％至约50％、或约1％至约40％、或约1％至约30％、或约1％至约20％、或约1％至约10％；或10％至约100％、或约10％至约90％w/w、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约60％、或约10％至约50％、或约10％至约40％、或约10％至约30％、或约10％至约20％；或约15％至约100％、或约15％至约95％、或约15％至约90％、或约15％至约85％、或约15％至约80％、或约15％至约70％、或约15％至约60％、或约15％至约50％、或约15％至约40％、或约15％至约30％、或约15％至约20％或20％至约100％、或约20％至约90％w/w、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约60％、或约20％至约50％、或约20％至约40％、或约20％至约30％；或30％至约100％、或约30％至约90％w/w、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约50％、或约30％至约40％；或40％至约100％、或约40％至约90％w/w、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％、或约40％至约50％；或50％至约100％、或约50％至约90％w/w、或约50％至约80％、或约50％至约70％、或约50％至约60％；或60％至约100％、或约60％至约90％w/w、或约60％至约80％、或约60％至约70％；或约8％至约10％；或约22％至约26％；或约30％至约34％；或约38％至约42％；或约31％至约36％；或约27％至约33％；或约39％至约55％；包括其间的所有值和子范围。在一些方面，第三聚合物是PLA或PLGA聚合物。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG 503H、RG 504H、RG 653H、RG 752S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A或DLG 4A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为聚合物的混合物存在于可生物降解的聚合物基质中。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含第三聚合物。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的重量计，第三聚合物构成：约1μg至约1000μg、约1μg至约500μg、或约1μg至约400μg、或约1μg至约300μg、或约1μg至约250μg、或约1μg至约200μg、或约1μg至约150μg、或约1μg至约100μg、或约1μg至约50μg、或约1μg至约40μg、或约1μg至约30μg、或约1μg至约20μg、或约1μg至约10μg、或约1至约5μg，包括其间的所有值和子范围。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的重量计，第二聚合物构成：约15μg至约1000μg、约15μg至约500μg、或约15μg至约400μg、或约15μg至约300μg、或约15μg至约250μg、或约15μg至约200μg、或约15μg至约150μg、约15μg至约100μg、或约20μg至约95μg、或约20μg至约23μg、或约54μg至约58μg、或约74μg至约76μg、或约93μg至约95μg、或约76μg至约80μg、或约68μg至约74μg、或约51μg至约61μg，包括其间的所有值和子范围。在第三方面，第三聚合物是PLA或PLGA聚合物。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG503H、RG 504H、RG 653H、RG 752S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A或DLG 4A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为聚合物的混合物存在于可生物降解的聚合物基质中。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含第一聚合物和第二聚合物。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的％w/w比计，第一聚合物和第二聚合物构成：约1％/99％至约99％/1％、或约5％/95％至约95％/5％、或约10％/90％至约90％/10％、或约15％/85％至约85％/15％、或约20％/80％至约80％/20％、或约25％/75％至约75％/25％、或约30％/70％至约70％/30％、或约35％/65％至约65％/35％、或约40％/60％至约60％/40％、或约45％/55％至约55％/45％、或约50％/50％。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的％w/w比计，第一聚合物和第二聚合物构成：约95％/5％、或约85％/15％、或约75％/25％、或约70％/30％、或约60％/40％、或约50％/50％、或约30％/70％、或约25％/75％、或约10％/90％。在一些方面，第一聚合物和第二聚合物是PLA聚合物、PLGA聚合物或其组合。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG 503H、RG 504S、RG 504H、RG 653H、RG 752S、DLG 1A或DLG 2A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为唯一的聚合物存在于可生物降解的聚合物基质中。在一些方面，第一聚合物和第二聚合物可以是PLA聚合物的混合物。在一些方面，第一聚合物和第二聚合物可以是PLGA聚合物的混合物。在一些方面，可生物降解的聚合物基质可以包括PLA聚合物和PLGA聚合物的混合物。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质由第一聚合物和第二聚合物组成。在一些方面，以可生物降解的聚合物基质的重量计，第一聚合物和第二聚合物构成：约1μg至约1000μg；和约1μg至约500μg；或约1μg至约400μg；或约1μg至约300μg；或约1μg至约300μg；或约1μg至约200μg；或约50μg至约400μg；或约50μg至约300μg；或约50μg至约200μg；或约50μg至约190μg；或约50μg至约180μg；或约50μg至约170μg；或约50μg至约160μg；或约100μg至约200μg；或约100μg至约190μg；或约100μg至约180μg；或约100μg至约170μg；或约100μg至约180μg；或约100μg至约170μg；或约100μg至约160μg；或约130μg至约160μg；或约139μg至约153μg；或约135μg至约145μg；或约149μg至约151μg；或约133μg至约136μg；或约152μg至约160μg；或约136μg至约148μg；或约60μg至约72μg。在一些方面，第一聚合物和第二聚合物是PLA聚合物、PLGA聚合物或其组合。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG 503H、RG 504S、RG 504H、RG 653H、RG 752S、DLG 1A或DLG2A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为唯一的聚合物存在于可生物降解的聚合物基质中。在一些方面，第一聚合物和第二聚合物可以是PLA聚合物的混合物。在一些方面，第一聚合物和第二聚合物可以是PLGA聚合物的混合物。在一些方面，可生物降解的聚合物基质可以包括PLA聚合物和PLGA聚合物的混合物。
在某些实施方式中，以可生物降解的聚合物基质的含量计，玻璃体内植入物包含：约1μg至约1000μg、或约1μg至约900μg、或约1μg至约800μg、或约1μg至约700μg、或约1μg至约600μg、或约1μg至约500μg、或约1μg至约450μg、或约1μg至约400μg、或约1μg至约350μg、或约1μg至约300μg、或约1μg至约250μg、或约1μg至约200μg、或约1μg至约150μg、或约1μg至约100μg、或约1μg至约90μg、或约1μg至约80μg、或约1μg至约70μg、或约1μg至约60μg、或约1μg至约50μg、或约1μg至约40μg、或约1μg至约30μg、或约1μg至约20μg。在某些实施方式中，以可生物降解的聚合物基质的含量计，玻璃体内植入物包含：约50μg至约400μg；或约50μg至约300μg；或约50μg至约200μg；或约50μg至约190μg；或约50μg至约180μg；或约50μg至约170μg；或约50μg至约160μg；或约100μg至约200μg；或约100μg至约190μg；或约100μg至约180μg；或约100μg至约170μg；或约100μg至约180μg；或约100μg至约170μg；或约100μg至约160μg；或约130μg至约160μg；或约139μg至约153μg；或约135μg至约145μg；或约149μg至约151μg；或约133μg至约136μg；或约152μg至约160μg；或约136μg至约148μg；或约60μg至约72μg。在一些方面，第一聚合物和第二聚合物是PLA聚合物、PLGA聚合物或其组合。在一些方面，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些方面，PLGA聚合物是RG 502S、RG 503H、RG 504S、RG 504H、RG 653H、RG 752S、DLG 1A或DLG 2A。在一些方面，PLA聚合物或PLGA聚合物可以作为唯一的聚合物存在于可生物降解的聚合物基质中。在一些方面，第一聚合物和第二聚合物可以是PLA聚合物的混合物。在一些方面，第一聚合物和第二聚合物可以是PLGA聚合物的混合物。在一些方面，可生物降解的聚合物基质可以是PLA聚合物和PLGA聚合物的混合物。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质含有一种或多种聚合物，其中所述一种或多种聚合物是可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物、可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物或其组合，其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约80-90重量％，并且其中所述至少一种治疗剂占所述药物组合物的约10-20重量％。在一些实施方式中，可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物是PLA聚合物。在一些实施方式中，PLA聚合物是R 203S或R 207S。在一些实施方式中，可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物是PLGA聚合物。在一些实施方式中，PLGA聚合物是RG 503H、RG 504H、RG 504S或858S。
在某些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含两种或更多种聚合物的混合物，其中所述聚合物之一是可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，并且所述聚合物之一是可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并且其中所述至少一种治疗剂占所述药物组合物的约35-45重量％。在一些实施方式中，可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物是PLA聚合物。在一些实施方式中，PLA聚合物是R 203S或R 205S。在一些实施方式中，PLA聚合物是R 203S或R205S。在一些实施方式中，可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物是PLGA聚合物。在一些实施方式中，PLGA聚合物是RG 502S、RG 503H、RG 504H、RG 653H、RG 752S、DLG 1A或DLG 2A。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)85±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)15±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物ii)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 752S聚合物。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)60±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)40±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 653H聚合物。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)50±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 502S聚合物。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)15±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)85±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG503H聚合物。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)30±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)70±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 504H聚合物。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)50±5重量％的特性粘度为0.55-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)50±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 205S聚合物，并且聚合物ii)是RG 653H聚合物。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)95±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)5±5重量％的特性粘度为0.05-0.15dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 205S聚合物，并且聚合物ii)是DLG 1A聚合物。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)50±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)50±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLGA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是RG 502S聚合物，并且聚合物ii)是RG 502H聚合物。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有唯一的聚合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述唯一的聚合物包含：特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，唯一的聚合物是PLGA聚合物。在一些方面，唯一的聚合物是RG 502S聚合物。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)85±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLGA聚合物，并且聚合物ii)是PLA聚合物。在一些方面，聚合物i)是RG 502S聚合物，并且聚合物ii)是R 203S聚合物。
在一些方面，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以所述聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)85±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)50±5重量％的特性粘度为0.15-0.25dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是DLG 2A聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如玻璃体内植入物)含有聚合物的混合物，以所述药物组合物的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)53±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)9±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 752S聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如玻璃体内植入物)含有聚合物的混合物，以所述药物组合物的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)35±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)24±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 653H聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如玻璃体内植入物)含有聚合物的混合物，以所述药物组合物的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)32±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)32±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 502S聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如玻璃体内植入物)含有聚合物的混合物，以所述药物组合物的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)41±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)40±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 504H聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如玻璃体内植入物)含有聚合物的混合物，以所述药物组合物的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)33±5重量％的特性粘度为0.55-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)33±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 205S聚合物，并且聚合物ii)是RG 653H聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如玻璃体内植入物)含有聚合物的混合物，以所述药物组合物的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)58±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)30±5重量％的特性粘度为0.05-0.15dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 205S聚合物，并且聚合物ii)是DLG 1A聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如玻璃体内植入物)含有聚合物的混合物，以所述药物组合物的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)8±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)48±10重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 503H聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如颗粒悬浮物)含有聚合物的混合物，以可生物降解的聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)25-75±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)25-75±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 504S聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如颗粒悬浮物)含有聚合物的混合物，以可生物降解的聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)25-75±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)25-75±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 503H聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如颗粒悬浮物)包含以药物组合物的重量％计约85±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，可生物降解的聚合物是RG 504H聚合物或RG 504S聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如颗粒悬浮物)包含以药物组合物的重量％计约85±5重量％的特性粘度为1.3-1.7dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，可生物降解的聚合物是RG 858S聚合物。
在一些方面，药物组合物(例如颗粒悬浮物)包含以药物组合物的重量％计约85±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，可生物降解的聚合物是R 203S。
在一些方面，药物组合物(例如颗粒悬浮物)包含以药物组合物的重量％计约85±5重量％的特性粘度为1.3-1.7dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，可生物降解的聚合物是R 207S。
在一些方面，药物组合物(例如颗粒悬浮物)含有聚合物的混合物，以所述药物组合物的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)50±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些实施方式中，聚合物i)是R 203S。在一些实施方式中，聚合物ii)是R 504S。
在某些方面，以治疗剂的含量计，药物组合物包含：约1％至约99％、或约1％至约90％w/w、或约1％至约80％、或约1％至约70％、或约1％至约60％、或约1％至约50％、或约1％至约40％、或约1％至约30％、或约1％至约20％、或约1％至约10％；或10％至约100％、或约10％至约90％w/w、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约60％、或约10％至约50％、或约10％至约40％、或约10％至约30％、或约10％至约20％；或20％至约100％、或约20％至约90％w/w、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约60％、或约20％至约50％、或约20％至约40％、或约20％至约30％；或30％至约100％、或约30％至约90％w/w、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约50％、或约30％至约40％；或40％至约100％、或约40％至约90％w/w、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％、或约40％至约50％、或约20％至约35％w/w、或约25％至约35％w/w、或约25％、或约26％、或约27％、或约28％、或约29％、或约30％、或约31％、或约32％、或约33％、或约34％、或约35％、或约36％、或约37％、或约38％、或约39％、或约40％的药物组合物。
在某些方面，以治疗剂的含量计，玻璃体内植入物包含：约1％至约100％、或约1％至约90％w/w、或约1％至约80％、或约1％至约70％、或约1％至约60％、或约1％至约50％、或约1％至约40％、或约1％至约30％、或约1％至约20％、或约1％至约10％；或10％至约100％、或约10％至约90％w/w、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约60％、或约10％至约50％、或约10％至约40％、或约10％至约30％、或约10％至约20％；或20％至约100％、或约20％至约90％w/w、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约60％、或约20％至约50％、或约20％至约40％、或约20％至约30％；或30％至约100％、或约30％至约90％w/w、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约50％、或约30％至约40％；或40％至约100％、或约40％至约90％w/w、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％、或约40％至约50％、或约20％至约35％w/w、或约25％至约35％w/w、或约25％、或约26％、或约27％、或约28％、或约29％、或约30％、或约31％、或约32％、或约33％、或约34％、或约35％、或约36％、或约37％、或约38％、或约39％、或约40％的药物组合物。
在某些实施方式中，以组合物的％w/w计，治疗剂构成：约1％至约90％、或约1％至约80％、或约1％至约70％、或约1％至约60％、或约1％至约55％、或约1％至约50％、或约1％至约45％、或约1％至约40％、或约1％至约35％、或约1％至约30％、或约1％至约25％、或约1％至约20％、或约1％至约15％、或约1％至约10％、或约1％至约5％、或约5％至约90％、或约5％至约80％、或约5％至约70％、或约5％至约60％、或约5％至约55％、或约5％至约50％、或约5％至约45％、或约5％至约40％、或约5％至约35％、或约5％至约30％、或约5％至约25％、或约5％至约20％、或约5％至约15％、或约5％至约10％、或约10％至约90％、或约10％至约80％、或约10％至约70％、或约10％至约60％、或约10％至约55％、或约10％至约50％、或约10％至约45％、或约10％至约40％、或约10％至约35％、或约10％至约30％、或约10％至约25％、或约10％至约20％、或约10％至约15％、或约15％至约90％、或约15％至约80％、或约15％至约70％、或约15％至约60％、或约15％至约55％、或约15％至约50％、或约15％至约45％、或约15％至约40％、或约15％至约35％、或约15％至约30％、或约15％至约25％、或约15％至约20％、或约20％至约90％、或约20％至约80％、或约20％至约70％、或约20％至约60％、或约20％至约55％、或约20％至约50％、或约20％至约45％、或约20％至约40％、或约20％至约35％、或约20％至约30％、或约20％至约25％、或约30％至约90％、或约30％至约80％、或约30％至约70％、或约30％至约60％、或约30％至约55％、或约30％至约50％、或约30％至约45％、或约30％至约40％、或约30％至约35％、或约40％至约90％、或约40％至约80％、或约40％至约70％、或约40％至约60％、或约40％至约55％、或约40％至约50％、或约40％至约45％、或约45％至约90％、或约45％至约80％、或约45％至约75％、或约45％至约70％、或约45％至约65％、或约45％至约60％、或约45％至约55％、或约45％至约50％、或50％至约90％、或约50％至约80％、或约50％至约70％、或约50％至约60％、或约50％至约55％、或约25％至约40％、或约28％至约35％、或约30％至约33％。
在某些实施方式中，以治疗剂的含量计，药物组合物包含：约1μg至约1000μg；或约1μg至约700μg；或约1μg至约500μg；或约1μg至约400μg；或约1μg至约300μg；或约1μg至约200μg；或约1μg至约100μg；或约1μg至约90μg；或约1μg至约80μg；或约1μg至约70μg；或约1μg至约60μg；或约1μg至约50μg；或约1μg至约40μg；或约1μg至约30μg；或约1μg至约20μg；或约1μg至约10μg；或约10μg至约100μg；或约10μg至约50μg；或约10μg至约90μg；或约10μg至约80μg；或约10μg至约70μg；或约10μg至约60μg；或约10μg至约50μg；或约10μg至约40μg；或约10μg至约30μg；或约10μg至约20μg；或约100μg至约700μg；或约100μg至约600μg；或约100μg至约500μg；或约100μg至约400μg；或约200μg至约400μg；或约250μg至约350μg。
在某些实施方式中，以治疗剂的含量计，玻璃体内植入物包含：约1μg至约1000μg；或约1μg至约900μg；或约1μg至约800μg；或约1μg至约700μg；或约1μg至约600μg；或约1μg至约500μg；或约1μg至约400μg；或约1μg至约300μg；或约1μg至约200μg；或约1μg至约100μg；或约1μg至约90μg；或约1μg至约80μg；或约1μg至约70μg；或约1μg至约60μg；或约1μg至约50μg；或约1μg至约40μg；或约1μg至约30μg；或约1μg至约20μg；或约1μg至约10μg；或约10μg至约100μg；或约10μg至约90μg；或约10μg至约80μg；或约10μg至约70μg；或约10μg至约60μg；或约10μg至约50μg；或约10μg至约40μg；或约10μg至约30μg；或约10μg至约20μg；或约100μg至约600μg；或约100μg至约500μg；或约100μg至约400μg；或约200μg至约400μg；或约250μg至约350μg。
在某些实施方式中，以治疗剂的含量计，所述颗粒悬浮物包含：约1μg至约1000μg；或约1μg至约900μg；或约1μg至约800μg；或约1μg至约700μg；或约1μg至约600μg；或约1μg至约500μg；或约1μg至约400μg；或约1μg至约300μg；或约1μg至约200μg；或约1μg至约100μg；或约1μg至约90μg；或约1μg至约80μg；或约1μg至约70μg；或约1μg至约60μg；或约1μg至约50μg；或约1μg至约40μg；或约1μg至约30μg；或约1μg至约20μg；或约1μg至约10μg；或约10μg至约1000μg；或约10μg至约900μg；或约10μg至约800μg；或约10μg至约700μg；或约10μg至约600μg；或约10μg至约500μg；或约10μg至约400μg；或约10μg至约300μg；或约10μg至约200μg；或约100μg至约1000μg；或约100μg至约900μg；或约100μg至约800μg；或约100μg至约700μg；或约100μg至约600μg；或约100μg至约500μg；或约100μg至约400μg；或约200μg至约800μg；或约300μg至约800μg；或约400μg至约800μg；或约500μg至约800μg；或约600μg至约800μg。
在某些实施方式中，药物组合物通过玻璃体内注射施用如下总治疗剂含量每只眼：约1μg至约1000μg；或约1μg至约900μg；或约1μg至约800μg；或约1μg至约700μg；或约1μg至约600μg；或约1μg至约500μg；或约1μg至约400μg；或约1μg至约300μg；或约1μg至约200μg；或约1μg至约100μg；或约1μg至约90μg；或约1μg至约80μg；或约1μg至约70μg；或约1μg至约60μg；或约1μg至约50μg；或约1μg至约40μg；或约1μg至约30μg；或约1μg至约20μg；或约1μg至约10μg；或约10μg至约1000μg；或约10μg至约900μg；或约10μg至约800μg；或约10μg至约700μg；或约10μg至约600μg；或约10μg至约500μg；或约10μg至约400μg；或约10μg至约300μg；或约10μg至约200μg；或约100μg至约1000μg；或约100μg至约900μg；或约100μg至约800μg；或约100μg至约700μg；或约100μg至约600μg；或约100μg至约500μg；或约100μg至约400μg；或约200μg至约400μg；或约250μg至约350μg、或约200μg至约800μg；或约300μg至约800μg；或约400μg至约800μg；或约500μg至约800μg；或约600μg至约800μg；或约250μg至约750μg；或约270μg至约700μg。
在某些实施方式中，用于治疗眼病的药物组合物被制造成眼部植入物。在其他实施方式中，用于治疗眼病的药物组合物被制造成杆状眼部植入物。在特定实施方式中，眼部植入物是维度为约150μm×150μm×3150μm的杆状眼部植入物、维度为约225μm×225μm×2925μm的杆状植入物或维度为约300μm×300μm×6000μm的杆状植入物。在其他实施方式中，眼部植入物是维度为约225μm×225μm×4000μm的杆状眼部植入物、维度为200μm×200μm×4500μm的杆状植入物、维度为约225μm×225μm×6000μm的杆状植入物、维度为约320μm×320μm×6000μm的杆状植入物、维度为约300μm×300μm×4500μm的杆状植入物、或维度为约311μm×395μm×6045μm的杆状植入物。在其它实施方式中，眼部植入物是具有约265μm×265μm×4500μm的维度、约255μm×255μm×4500μm的维度或约238μm×238μm×4500μm的维度的杆状眼部植入物。
在某些实施方式中，用于治疗眼病的药物组合物被制造成杆状眼部植入物，且其中所述植入物在施用到人眼后部后不少于4个月内降解并释放治疗剂最少约4个月。在一些实施方式中，植入物在约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约3年、约4年或约5年内降解。在一些实施方式中，治疗剂释放约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、2年、3年、4年或约5年。
在某些实施方式中，本公开提供了用于治疗眼病的眼部植入物。在一些方面，眼部植入物包含可生物降解的聚合物基质，所述可生物降解的聚合物基质包含均匀分散在其中的治疗剂。在一些实施方式中，眼部植入物是“非挤出的”眼部植入物，例如模制植入物。
在某些实施方式中，治疗剂是皮质类固醇。在另一实施方式中，皮质类固醇选自地塞米松、醋酸氟轻松及其组合。在一个具体的实施方式中，治疗剂是地塞米松。
因此，在一个实施方式中，本公开提供了治疗有需要的受试者的眼病的方法，所述方法包括：a)将药物组合物施用到所述受试者的眼后部，其中所述药物组合物包含可生物降解的聚合物基质和均匀分散在其中的至少一种皮质类固醇，其中所述药物组合物释放皮质类固醇至少约4个月(例如约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月等)，并由此治疗所述眼病。在一些实施方式中，所述眼部以炎症为特征。在一些实施方式中，所述眼病是黄斑水肿(macular edema)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion)或葡萄膜炎(uveitis)。在一些实施方式中，皮质类固醇是地塞米松或醋酸氟轻松或其组合。
在另一个实施方式中，本公开提供了治疗有需要的受试者的眼病的方法，所述方法包括：a)将至少一个玻璃体内植入物施用到所述受试者的眼后部，其中所述玻璃体内植入物包含可生物降解的聚合物基质和均匀分散在其中的至少一种皮质类固醇，其中所述玻璃体内植入物释放皮质类固醇至少约4个月(例如约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月等)，并由此治疗所述眼病。在一些实施方式中，所述眼部以炎症为特征。在一些实施方式中，所述眼病是黄斑水肿、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。在一些实施方式中，皮质类固醇是地塞米松或醋酸氟轻松或其组合。
在另一个实施方式中，本公开提供了治疗有需要的受试者的眼部炎症的方法，所述方法包括：a)将至少一个玻璃体内植入物施用到所述受试者的眼后部，其中所述玻璃体内植入物包含可生物降解的聚合物基质和均匀分散在其中的至少一种皮质类固醇，其中从药物组合物释放皮质类固醇持续至少约4个月(例如约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月等)，并由此治疗所述眼病。在一些实施方式中，皮质类固醇是地塞米松或醋酸氟轻松或其组合。在一些实施方式中，所述眼病是黄斑水肿、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。
在一些方面，本公开提供了通过经由玻璃体内注射将药物组合物(例如，可生物降解的杆状玻璃体内植入物或颗粒悬浮物)施用到受试者来治疗受试者的眼部炎症的方法。在一些方面，药物组合物被直接递送到受试者眼睛的玻璃体内。在一个特定的方面，本公开的药物组合物不从其初始位置大幅迁移。在其他方面，药物组合物可以从其初始位置大幅移动。在所公开方法的实施方式中，在经由玻璃体内注射植入药物组合物后，眼部炎症持续至少约4个月得到控制，所述药物组合物的初始治疗剂含量范围为约：1-1000μg、1-900μg、1-800μg、1-700μg、1-600μg、每只眼1-500μg、每只眼1-400μg、每只眼1-300μg、每只眼1-200μg、每只眼1-150μg、每只眼1-140μg、每只眼1-130μg、每只眼1-120μg、每只眼1-110μg、每只眼1-100μg、每只眼1-90μg、每只眼1-80μg、每只眼1-70μg、每只眼1-60μg、每只眼1-50μg、每只眼1-40μg、每只眼1-30μg、每只眼1-20μg或每只眼1-10μg。在一些实施方式中，药物是皮质类固醇(例如地塞米松或醋酸氟轻松)，并且随着时间的推移皮质类固醇从药物组合物中释放，从而治疗眼部炎症。
在某些实施方式中，眼部植入物被制造成杆状眼部植入物。在特定实施方式中，杆状眼部植入物具有约150μm×150μm×1500μm的维度、约225μm×225μm×2925μm的维度或约300μm×300μm×6000μm的维度。在其他实施方式中，杆状眼部植入物具有约225μm×225μm×4000μm的维度或约200μm×200μm×4500μm的维度或约225μm×225μm×6000μm的维度、约320μm×320μm×6000μm的维度、约300μm×300μm×4500μm的维度、或约311μm×395μm×6045μm的维度。在其他实施方式中，杆状眼部植入物具有约265μm×265μm×4500μm的维度、约255μm×255μm×4500μm的维度或约238μm×238μm×4500μm的维度。
在某些实施方式中，杆状眼部植入物在人眼后部中在不少于4个月(例如，约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月等)内降解并释放治疗剂持续超过4个月(例如，约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月等)。
在某些实施方式中，药物组合物被制造成颗粒悬浮物。在特定实施方式中，颗粒具有约12.5μm×12.5μm×25μm的维度、约25μm×25μm×25μm的维度、约25μm×25μm×50μm的维度、约50μm×50μm×30μm的维度或约50μm×50μm×50μm的维度。
在某些实施方式中，颗粒悬浮物在人眼后部中在不少于4个月(例如约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月等)内降解并且释放治疗剂持续超过4个月(例如约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月等)。
在某些实施方式中，公开了用于递送可生物降解的植入物的工具套装。所述工具套装包括用于向患者嵌入治疗的针和用于治疗所述患者的可生物降解的植入物，其中所述可生物降解的植入物被配置成具有比所述针的内径小的最大线性横截面维度。
在一些实施方式中，眼部植入物是杆状植入物，其包含介于约100μm至约500μm之间的最短维度和约1500μm至约8000μm的最长维度。在一些实施方式中，杆状眼部植入物具有约175-275μm×175-275μm×3500-5000μm的维度。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约150μm×150μm×1500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有约225μm×225μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有约300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约200μm×200μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有约225μm×225μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有约225μm×225μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有约320μm×320μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有约300μm×300μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；或者具有约311μm×395μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约175μm×215μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有约225μm×240μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有395μm×311μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有205μm×305μm×3500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有约250μm×250μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状植入物，每个维度±50μm；或具有约300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状植入物，每个维度±50μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约265μm×265μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；具有约255μm×255μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm；或具有约238μm×238μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±50μm。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约150μm×150μm×1500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有约225μm×225μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有约300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约200μm×200μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有约225μm×225μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有约225μm×225μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有320μm×320μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；或具有300μm×300μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有约311μm×395μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约175μm×215μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有约225μm×240μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有395μm×311μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有205μm×305μm×3500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有约250μm×250μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；或具有约300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约265μm×265μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；具有约255μm×255μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm；或具有约238μm×238μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±40μm。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约150μm×150μm×1500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；具有225μm×225μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；或具有300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约200μm×200μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；具有约225μm×225μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；具有约225μm×225μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；具有320μm×320μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；具有300μm×300μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；或具有约311μm×395μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约175μm×215μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；具有约225μm×240μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；具有395μm×311μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；具有205μm×305μm×3500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；具有约250μm×250μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；或具有约300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约265μm×265μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；具有约255μm×255μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm；或具有约238μm×238μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±30μm。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约150μm×150μm×1500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；具有225μm×225μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；或具有300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约200μm×200μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；具有约225μm×225μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；具有约225μm×225μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；具有320μm×320μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；或具有300μm×300μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；或具有约311μm×395μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约175μm×215μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；具有约225μm×240μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；具有395μm×311μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；具有205μm×305μm×3500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；具有约250μm×250μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；或具有约300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约265μm×265μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；具有约255μm×255μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm；或具有约238μm×238μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±20μm。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约150μm×150μm×1500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；具有225μm×225μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；或具有300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约200μm×200μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；具有约225μm×225μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；具有约225μm×225μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；具有320μm×320μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；或具有300μm×300μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；或具有约311μm×395μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约175μm×215μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；具有约225μm×240μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；具有395μm×311μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；具有205μm×305μm×3500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；具有约250μm×250μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；或具有约300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约265μm×265μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；具有约255μm×255μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；或具有约(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm；具有约238μm×238μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10μm。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约150μm×150μm×1500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；具有225μm×225μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；或具有300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约200μm×200μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；具有约225μm×225μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；具有约225μm×225μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；具有320μm×320μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；具有300μm×300μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；或具有约311μm×395μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约175μm×215μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；具有约225μm×240μm×2925μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；具有395μm×311μm×6045μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；具有205μm×305μm×3500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；具有约250μm×250μm×4000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；或具有约300μm×300μm×6000μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约265μm×265μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；具有约255μm×255μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm；或具有约238μm×238μm×4500μm(W×H×L)的维度的杆状眼部植入物，每个维度±5μm。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约12.5μm×12.5μm×25μm(W×H×L)±10μm的维度的颗粒悬浮物；具有约25μm×25μm×25μm(W×H×L)±10μm的维度的颗粒悬浮物；具有约25μm×25μm×50μm(W×H×L)±10μm的维度的颗粒悬浮物；具有约50μm×50μm×30μm(W×H×L)±10μm的维度的颗粒悬浮物；或具有约50μm×50μm×50μm(W×H×L)±10μm的维度的颗粒悬浮物。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约12.5μm×12.5μm×25μm(W×H×L)±5μm的维度的颗粒悬浮物；具有约25μm×25μm×25μm(W×H×L)±5μm的维度的颗粒悬浮物；具有约25μm×25μm×50μm(W×H×L)±5μm的维度的颗粒悬浮物；具有约50μm×50μm×30μm(W×H×L)±5μm的维度的颗粒悬浮物；或具有约50μm×50μm×50μm(W×H×L)±5μm的维度的颗粒悬浮物。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗眼病的药物组合物，其中所述组合物被制造成具有约12.5μm×12.5μm×25μm(W×H×L)±2μm的维度的颗粒悬浮物；具有约25μm×25μm×25μm(W×H×L)±2μm的维度的颗粒悬浮物；具有约25μm×25μm×50μm(W×H×L)±2μm的维度的颗粒悬浮物；具有约50μm×50μm×30μm(W×H×L)±2μm的维度的颗粒悬浮物；或具有约50μm×50μm×50μm(W×H×L)±2μm的维度的颗粒悬浮物。
在一些实施方式中，植入物的体积可以为180,000,000立方微米或202,500,000立方微米或316,012,500立方微米或292,612,500立方微米或254,898,000立方微米或33,750,000立方微米或148,078,125立方微米或742,598,025立方微米。在一些实施方式中，各植入物之间的体积可以相差约0.1％至约10％。本公开提供了包含植入物的组合物、包含植入物的工具套装、使用上述植入物的方法以及包含具有所述立方微米体积的植入物的系统。
在某些实施方式中，药物制剂排除了不具有以下体积的植入物：180,000,000立方微米±10％或202,500,000立方微米±10％或316,012,500立方微米±10％或292,612,500立方微米±10％或254,898,000立方微米±10％或33,750,000立方微米±10％或148,078,125立方微米±10％或742,598,025立方微米±10％。一些实施方式排除了不具有以下维度的植入物：约150μm×约150μm×约1,500μm、或约200μm×约200μm×约4500μm、或约238μm×约238μm×约4500μm、或约225μm×约225μm×约4000μm、或约255μm×约255μm×约4500μm、或约265μm×约265μm×约4500μm、或约225μm×约225μm×约2925μm、或约311μm×约395μm×约6045μm。本文教导的一些实施方式排除了不是通过基于模具的方法(例如通过技术制造)制造的植入物。
在某些实施方式中，本公开提供了一种眼部植入物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占总植入物的约55％w/w至约65％w/w，并且治疗剂占约35％w/w至约55％w/w。在一些实施方式中，生物相容性聚合物基质包含PLA和PLGA。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)85±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)15±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些实施方式中，聚合物i)是R 203S，并且聚合物ii)是RG 752S聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，植入物是具有约200μm×约200μm×约4500的维度的杆状植入物。在一些实施方式中，植入物包含每个植入物约86μg-约92μg量的地塞米松。在一些实施方式中，植入物的体积为180,000,000立方微米±10％。在一些方面，将植入物设计和构造成允许在27号针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了一种眼部植入物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占总植入物的约55％w/w至约65％w/w，并且治疗剂占约35％w/w至约55％w/w。在一些实施方式中，生物相容性聚合物基质包含PLA和PLGA。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)60±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)40±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些实施方式中，聚合物i)是R 203S，并且聚合物ii)是RG 653H聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，植入物是具有约200μm×约200μm×约4500的维度的杆状植入物。在一些实施方式中，植入物包含每个植入物约90μg至约100μg量的地塞米松和约225μg至约245μg量的可生物降解的聚合物基质。在一些实施方式中，植入物的体积为180,000,000立方微米±10％。在一些方面，将植入物设计和构造成允许在27号针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了一种眼部植入物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占总植入物的约55％w/w至约65％w/w，并且治疗剂占约35％w/w至约55％w/w。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)50±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些实施方式中，聚合物i)是R 203S，并且聚合物ii)是RG 502S聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，植入物是具有约200μm×约200μm×约4500的维度的杆状植入物。在一些实施方式中，植入物包含每个植入物约76μg至约94μg量的地塞米松和约225μg至约245μg量的可生物降解的聚合物基质。在一些实施方式中，植入物的体积为180,000,000立方微米±10％。在一些方面，将植入物设计和构造成允许在27号针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了一种眼部植入物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占总植入物的约55％w/w至约65％w/w，并且治疗剂占约35％w/w至约55％w/w。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)30±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)70±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些实施方式中，聚合物i)是R 203S，并且聚合物ii)是RG 504H聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，植入物是具有约200μm×约200μm×约4500的维度的杆状植入物。在一些实施方式中，植入物包含每个植入物约89μg至约112μg量的地塞米松和约225μg至约245μg量的可生物降解的聚合物基质。在一些实施方式中，植入物的体积为180,000,000立方微米±10％。在一些方面，将植入物设计和构造成允许在27号针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了一种眼部植入物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占总植入物的约55％w/w至约65％w/w，并且治疗剂占约35％w/w至约55％w/w。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)50±5重量％的特性粘度为0.55-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)50±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些实施方式中，聚合物i)是R 205S，并且聚合物ii)是RG 653H聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，植入物是具有约200μm×约200μm×约4500的维度的杆状植入物。在一些实施方式中，植入物包含每个植入物约73μg至约85μg量的地塞米松和约225μg至约245μg量的可生物降解的聚合物基质。在一些实施方式中，植入物的体积为180,000,000立方微米±10％。在一些方面，将植入物设计和构造成允许在27号针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了一种眼部植入物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占总植入物的约55％w/w至约65％w/w，并且治疗剂占约35％w/w至约55％w/w。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)95±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)5±5重量％的特性粘度为0.05-0.15dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些实施方式中，聚合物i)是R 205S，并且聚合物ii)是DLG1A聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，植入物是具有约200μm×约200μm×约4500的维度的杆状植入物。在一些实施方式中，植入物包含每个植入物约89μg至约97μg量的地塞米松和约225μg至约245μg量的可生物降解的聚合物基质。在一些实施方式中，植入物的体积为180,000,000立方微米±10％。在一些方面，将植入物设计和构造成允许在27号针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了一种眼部植入物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占总植入物的约55％w/w至约65％w/w，并且治疗剂占约35％w/w至约55％w/w。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质含有聚合物的混合物，以聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)15±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)85±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些实施方式中，聚合物i)是R 203S，并且聚合物ii)是RG502S聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，植入物是具有约225μm×约225μm×约4000的维度的杆状植入物。在一些实施方式中，植入物包含每个植入物约50μg至约58μg量的地塞米松和约110μg至约130μg量的可生物降解的聚合物基质。在一些实施方式中，植入物的体积为202,500,000立方微米±10％。在一些方面，将植入物设计和构造成允许在25号针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了颗粒悬浮物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占所述颗粒的约80％w/w至约90％w/w，并且所述治疗剂占约10％w/w至约20％w/w。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含约85±5％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物是RG504H聚合物或RG504S聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，颗粒具有约25μm×约25μm×约25或约25μm×约25μm×约50的维度。在一些实施方式中，颗粒的体积为15,625-31,250立方微米±10％。在一些方面，将颗粒设计和构造成允许在27号针或更小的针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了颗粒悬浮物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占所述颗粒的约80％w/w至约90％w/w，并且所述治疗剂占约10％w/w至约20％w/w。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含约85±5％的特性粘度为1.3-1.7dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，可生物降解的聚合物是RG858S聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，颗粒具有约50μm×约50μm×约50的维度。在一些实施方式中，颗粒的体积为125,000立方微米±10％。在一些方面，将颗粒设计和构造成允许在27号针或更小的针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了颗粒悬浮物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占所述颗粒的约80％w/w至约90％w/w，并且所述治疗剂占约10％w/w至约20％w/w。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含约85±5％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，可生物降解的聚合物是R 203S。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，颗粒具有约25μm×约25μm×约50的维度。在一些实施方式中，颗粒的体积为31,250立方微米±10％。在一些方面，将颗粒设计和构造成允许在27号针或更小的针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了颗粒悬浮物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占所述颗粒的约80％w/w至约90％w/w，并且所述治疗剂占约10％w/w至约20％w/w。在一些实施方式中，可生物降解的聚合物基质包含约85±5％的特性粘度为1.3-1.7dL/g的可生物降解的聚(D,L-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，可生物降解的聚合物是R 207S。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，颗粒具有约25μm×约25μm×约50的维度。在一些实施方式中，颗粒的体积为31,250立方微米±10％。在一些方面，将颗粒设计和构造成允许在27号针或更小的针中施用。在某些实施方式中，本公开提供了眼部植入物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占总植入物的约55％w/w至约65％w/w，并且所述治疗剂占约35％w/w至约55％w/w。在一些实施方式中，药物组合物含有聚合物的混合物，以可生物降解的聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)25-75±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)25-75±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 504S聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，颗粒具有约25μm×约25μm×约50的维度。在一些实施方式中，颗粒的体积为31,250立方微米±10％。在一些方面，将颗粒设计和构造成允许在27号针或更小的针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了眼部植入物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占总植入物的约55％w/w至约65％w/w，并且所述治疗剂占约35％w/w至约55％w/w。在一些实施方式中，药物组合物含有聚合物的混合物，以可生物降解的聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)25-75±5％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)25-75±5％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些方面，聚合物i)是PLA聚合物，并且聚合物ii)是PLGA聚合物。在一些方面，聚合物i)是R 203S聚合物，并且聚合物ii)是RG 503H聚合物。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，颗粒具有约25μm×约25μm×约50的维度。在一些实施方式中，颗粒的体积为31,250立方微米±10％。在一些方面，将颗粒设计和构造成允许在27号针或更小的针中施用。
在某些实施方式中，本公开提供了眼部植入物，其包含：A)可生物降解的聚合物基质；和B)均匀分散在其中的至少一种治疗剂，其中所述生物相容性聚合物基质占总植入物的85％w/w至约92％w/w，并且所述治疗剂占约8％w/w至约15％w/w。在一些实施方式中，药物组合物含有聚合物的混合物，以可生物降解的聚合物基质的重量％计，所述聚合物的混合物包含：i)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和ii)50±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。在一些实施方式中，聚合物i)是R 203S。在一些实施方式中，聚合物ii)是R 504S。在一些实施方式中，治疗剂是地塞米松。在一些实施方式中，颗粒具有约25μm×约25μm×约50的维度。在一些实施方式中，颗粒的体积为31,250立方微米±10％。在一些方面，将颗粒设计和构造成允许在27号针或更小的针中施用。
在一些实施方式中，颗粒技术可用于本公开中，以制造最宽维度上尺寸范围为10微米或更大的植入物，这取决于设计为模具腔的尺寸(如本文和通过引用并入本文的现有技术所进一步描述的)。
重要的是，对于眶内眼科应用，将植入物的密度制造为大于待在其中放置植入物的流体环境(例如房水等)的密度，使得植入物沉降且保持在患者视野之外，且该植入物也留在眼中。
此外，具有较小总体维度(例如，10立方微米相比于100立方微米)的表面积与体积之比较大的颗粒会更快降解。同样，例如总体体积等于100×100×2000微米的植入物的10立方微米颗粒的集合要比100×100×2000微米的植入物更密切符合其所植入的空间的形状。
在一些实施方式中，植入物具有的最大横截面维度为10微米且密度大于房水、玻璃体液等的密度，使得该植入物由于重力而沉降。在一些实施方式中，植入物具有的最大横截面维度为20微米且密度大于房水、玻璃体液等的密度，使得该植入物由于重力而沉降。在一些实施方式中，植入物具有的最大横截面维度为50微米且密度大于房水、玻璃体液等的密度，使得该植入物由于重力而沉降。在一些实施方式中，植入物具有的最大横截面维度为100微米且密度大于房水、玻璃体液等的密度，使得该植入物由于重力而沉降。在一些实施方式中，植入物具有的最大横截面维度为200微米且密度大于房水、玻璃体液等的密度，使得该植入物由于重力而沉降。在一些实施方式中，植入物具有的最大横截面维度为500微米且密度大于房水、玻璃体液等的密度，使得该植入物由于重力而沉降。
在一些实施方式中，本公开提供了治疗有此需要的人的眼病的方法，所述方法包括：将至少一个玻璃体内植入物施用到玻璃体液。在某些实施方式中，玻璃体内植入物被配制以在第28天达到所述玻璃体液中地塞米松的浓度为至少约150ng/g。在一些实施方式中，第28天时地塞米松的浓度为约150ng/g至约5000ng/g。在某些实施方式中，玻璃体内植入物被配制以维持所述玻璃体液中地塞米松的浓度为至少约100ng/g持续至少约45天。在一些实施方式中，维持玻璃体中地塞米松的浓度持续至少约56天。在一些实施方式中，维持玻璃体中地塞米松的浓度持续至少约90天。在一些实施方式中，所述眼病是黄斑水肿、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。
在一些实施方式中，所述方法需要施用至少一个玻璃体内植入物，所述玻璃体内植入物包含：i)可生物降解的聚合物基质，其包含：a)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和b)50±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；以及ii)均匀分散在所述聚合物基质内的地塞米松，其量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。在一些实施方式中，玻璃体内植入物包含约42μg地塞米松。在一些实施方式中，所述方法需要将6个玻璃体内植入物施用到玻璃体液。在一些实施方式中，将地塞米松以约300μg的量施用到玻璃体。
在一些实施方式中，所述方法需要施用至少一个玻璃体内植入物，所述玻璃体内植入物包含：i)可生物降解的聚合物基质，其包含：a)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和b)50±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；以及ii)均匀分散在所述聚合物基质内的地塞米松，其量为所述玻璃体内植入物的约12±5重量％。在一些实施方式中，将地塞米松以约700μg的量施用到玻璃体。
用于治疗或预防眼科病症的本公开的方法包括在眶内嵌入多于5个装载缓释药物的可生物降解的聚合物基植入物，以治疗或预防眼科病症2周以上。用于治疗或预防眼科病症的本公开的方法包括在眶内嵌入多于10个装载缓释药物的可生物降解的聚合物基植入物，以治疗或预防眼科病症2周以上。用于治疗或预防眼科病症的本公开的方法包括在眶内嵌入多于25个装载缓释药物的可生物降解的聚合物基植入物，以治疗或预防眼科病症2周以上。用于治疗或预防眼科病症的本公开的方法包括在眶内嵌入多于50个装载缓释药物的可生物降解的聚合物基植入物，以治疗或预防眼科病症2周以上。用于治疗或预防眼科病症的本公开的方法包括在眶内嵌入多于100个装载缓释药物的可生物降解的聚合物基植入物，以治疗或预防眼科病症2周以上。用于治疗或预防眼科病症的本公开的方法包括在眶内嵌入多于500个装载缓释药物的可生物降解的聚合物基植入物，以治疗或预防眼科病症2周以上。用于治疗或预防眼科病症的本公开的方法包括在眶内嵌入多于1,000个装载缓释药物的可生物降解的聚合物基植入物，以治疗或预防眼科病症2周以上。用于治疗或预防眼科病症的本公开的方法包括在眶内嵌入多于10,000个装载缓释药物的可生物降解的聚合物基植入物，以治疗或预防眼科病症2周以上。用于治疗或预防眼科病症的本公开的方法包括在眶内嵌入多于100,000个装载缓释药物的可生物降解的聚合物基植入物，以治疗或预防眼科病症2周以上。用于治疗或预防眼科病症的本公开的方法包括在眶内嵌入多于1,000,000个装载缓释药物的可生物降解的聚合物基植入物,以治疗或预防眼科病症2周以上。
这些小植入物集合中各植入物的比例和聚合物组成在单剂量内在植入物之间可以发生变化，这样得到的植入物集合的聚集物降解曲线使活性剂的递送超过2周、超过1个月、超过3个月、超过4个月、超过6个月、超过9个月和超过12个月。
本文公开的这种植入物的递送包括通过21号针或更小的针递送。在一些实施方式中，针是22号、23号、24号、25号、26号或27号或更小。
在一个实施的递送方法中，针是28号、29号、30号、31号、32号、33号或34号针。
在一些方面，眼部植入物被配制用于治疗以炎症为特征的眼病。
在一些方面，眼部植入物的尺寸和结构被设计成允许用针施用以进行递送。在一些实施方式中，针是27号。在一些实施方式中，针是25号。
本公开的一些实施方式的一个重要方面是均匀性和控制总尺寸至本文讨论的容许限度内以尽可能使用最小的针号。植入物在总体最大植入物横截面宽度与针内直径之间具有10-50微米的间隙(clearance)。在其它实施方式中，总体最大植入物横截面宽度与针内直径之间的植入物-针间隙应在20-40微米之间。在其它实施方式中，总体最大植入物横截面宽度与针内直径之间的植入物-针间隙应不小于40微米。在其它实施方式中，总体最大植入物横截面宽度与针内直径之间的植入物-针间隙应不小于30微米。在其它实施方式中，总体最大植入物横截面宽度与针内直径之间的植入物-针间隙应不小于20微米。在其它实施方式中，总体最大植入物横截面宽度与针内直径之间的植入物-针间隙应不小于10微米。本领域普通技术人员应理解：可以设计植入物的三维形状以最大化针的内开口的体积或促进治疗或植入物期望的负载、嵌入、组织沉积或其它参数。在一些实施方式中，本公开的模具和植入物被设计为圆柱形植入物。在一些实施方式中，圆柱形植入物被制造为横截面直径比针的内径小不低于30微米。在一些实施方式中，利用加成制造技术来制造植入物、模具或由其制造模具的母版(master)。
在一个特定的实施方式中，通过包括以下步骤的方法制造眼部植入物：1)提供模具，其中所述模具包含形成于其中的多个凹陷区域；2)在所述多个凹陷区域中布置一定体积的液体材料；3)形成多个基本均匀的植入物；和4)从有图案的模板收集植入物，其中每个所述植入物基本上模拟凹陷区域。
一些实施方式包括用于施用可生物降解的缓释眼部植入物的工具套装，其包含：(a)至少一种可生物降解的缓释眼部植入物；其中所述至少一种可生物降解的缓释眼部植入物包含均匀分散在可生物降解的聚合物基质内的至少一种治疗剂；和(b)包含针或针状装置的一次性眼部植入物施加器。
在一些方面，根据本公开生产的植入物展示出具有非常低的植入物间变异性的治疗剂释放曲线。本公开的一些植入物所展示的治疗剂释放曲线在各植入物之间是一致的，且表现出统计学上不显著的变化。因此，通过植入物的实施方式表现出的药物释放曲线展示出在置信区间内且不具有生物相关性的变异系数。
在一些方面，给定构型的植入物中的治疗剂含量高度一致。在具体的实施方式中，本公开的植入物具有在给定构型的植入物中不显著变化的治疗剂含量。在一个实施方式中，具有给定构型的植入物的治疗剂含量不以统计学显著的方式相互变化。
在一个方面，本文教导的用于治疗眼病的药物组合物被制造成眼部植入物。
一方面，本文教导的用于治疗眼病的药物组合物被制造成眼部植入物，并且所述制造不包括热熔挤出。
附图说明
图1示出了表1A中的地塞米松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％TritonX-100的1X PBS中在37℃下测量地塞米松释放。图1A示出了针对植入物ENV-1R-0119-7-1至ENV-1R-0119-7-7测量的地塞米松的体外释放。图1B示出了针对植入物ENV-1R-0119-7-12至ENV-1R-0119-7-16测量的地塞米松的体外释放。图1C示出了针对植入物ENV-1R-0119-7-8、ENV-1R-0119-7-9和ENV-1R-0119-17-1至ENV-1R-0119-17-1测量的地塞米松的体外释放。
图2示出了表1B中的地塞米松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％TritonX-100的1X PBS中在37℃下测量地塞米松释放。
图3示出了表1C中的地塞米松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％TritonX-100的1X PBS中在37℃下测量地塞米松释放。
图4示出了表1D中的地塞米松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％TritonX-100的1X PBS中在37℃下测量地塞米松释放。图4A示出了针对制剂ENV-1R-119-42-1至ENV-1R-119-42-3测量的地塞米松的体外释放。图4B示出了针对制剂ENV-1R-119-42-4至ENV-1R-119-42-7测量的地塞米松的体外释放。图4C示出了针对制剂ENV-1R-119-42-8至ENV-1R-119-42-10测量的地塞米松的体外释放。图4D示出了示出了针对制剂ENV-1R-119-42-11至ENV-1R-119-42-14测量的地塞米松的体外释放。
图5示出了表1E中的地塞米松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％TritonX-100的1X PBS中在37℃下测量地塞米松释放。
图6示出了表1F中的地塞米松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％TritonX-100的1X PBS中在37℃下测量地塞米松释放。图6A示出了针对制剂ENV-1D-0209-1-22、ENV-1D-0209-1-5和ENV-1D-0209-1-6测量的地塞米松的体外释放。图6B示出了针对制剂ENV-1D-0209-1-7和ENV-1D-0209-1-8测量的地塞米松的体外释放。图6C示出了针对制剂ENV-1D-0209-1-1、ENV-1D-0209-1-2、ENV-1D-0209-1-20和ENV-1D-0209-1-21测量的地塞米松的体外释放。图6D示出了针对制剂ENV-1D-0209-1-3和ENV-1D-0209-1-4测量的地塞米松的体外释放。图6E示出了针对制剂ENV-1D-0209-1-17至ENV-1D-0209-1-19测量的地塞米松的体外释放。图6F示出了针对制剂ENV-1D-0209-1-9至ENV-1D-0209-1-11测量的地塞米松的体外释放。图6G示出了针对制剂ENV-1D-0209-1-12和ENV-1D-0209-1-13测量的地塞米松的体外释放。图6H示出了针对制剂ENV-1D-0209-1-14测量的地塞米松的体外释放。图6I示出了针对制剂ENV-1D-0209-1-15和ENV-1D-0209-1-16测量的地塞米松的体外释放。
图7示出了表1G中的地塞米松植入物制剂的体外释放研究。在1X PBS(实线)或含有0.1％Triton X-100的1X PBS(虚线)中在37℃下测量地塞米松释放。图7A示出了针对制剂ENV-1D-0209-10-1至ENV-1D-0209-10-3测量的地塞米松的体外释放。图7B示出了针对制剂ENV-1D-0209-10-4和ENV-1D-0209-10-5测量的地塞米松的体外释放。图7C示出了针对制剂ENV-1D-0209-10-6至ENV-1D-0209-10-8测量的地塞米松的体外释放。图7D示出了针对制剂ENV-1D-0209-10-9和ENV-1D-0209-10-10测量的地塞米松的体外释放。图7E示出了针对制剂ENV-1D-0209-10-11至ENV-1D-0209-10-14测量的地塞米松的体外释放。图7F示出了针对制剂ENV-1D-0209-10-15至ENV-1D-0209-10-17测量的地塞米松的体外释放。图7G示出了针对制剂ENV-1D-0209-10-18至ENV-1D-0209-10-20测量的地塞米松的体外释放。图7H示出了针对制剂ENV-1D-0209-10-21测量的地塞米松的体外释放。
图8示出了表1H中地塞米松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％Triton X-100的1X PBS中在37℃下测量地塞米松释放。
图9示出了表1I中的地塞米松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％TritonX-100的1X PBS中在37℃下测量地塞米松。
图10示出了表3A中的醋酸氟轻松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％Triton X-100的1X PBS中在37℃下测量醋酸氟轻松释放。
图11示出了表3B中的醋酸氟轻松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％Triton X-100的1X PBS中在37℃下测量醋酸氟轻松释放。
图12示出了表3C中的醋酸氟轻松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％Triton X-100的1X PBS中在37℃下测量醋酸氟轻松释放。
图13示出了表3D中的醋酸氟轻松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％Triton X-100的1X PBS中在37℃下测量醋酸氟轻松释放。图13A示出了针对制剂ENV-1R-0119-49-1至ENV-1R-0119-49-4和ENV-1R-0119-49-7至ENV-1R-0119-49-7的测量的醋酸氟轻松的体外释放。图13B示出了针对制剂ENV-1R-0119-49-5、ENV-1R-0119-49-6和ENV-1R-0119-49-10至ENV-1R-0119-49-13测量的醋酸氟轻松的体外释放。
图14示出了表3E中的醋酸氟轻松植入物制剂的体外释放研究。在含有0.1％Triton X-100的1X PBS中在37℃下测量醋酸氟轻松释放。图14A示出了针对制剂ENV-1R-0119-51-2至ENV-1R-0119-51-4、ENV-1R-0119-51-7至ENV-1R-0119-51-9和ENV-1R-0119-51-16测量的醋酸氟轻松的体外释放。图14B示出了针对制剂ENV-1R-0119-51-5、ENV-1R-0119-51-6、ENV-1R-0119-51-10至ENV-1R-0119-51-13和ENV-1R-0119-51-21测量的醋酸氟轻松的体外释放。图14C示出了针对制剂ENV-1R-0119-51-14和ENV-1R-0119-51-15测量的醋酸氟轻松的体外释放。
图15示出了表5A中的地塞米松颗粒悬浮物制剂的体外释放研究。在1X PBS(实线)和含有0.1％Triton X-100的1X PBS(虚线)中于37℃下测量地塞米松释放。
图16示出了表5B中的地塞米松颗粒悬浮物制剂的体外释放研究。在1X PBS(实线)和含有0.1％Triton X-100的1X PBS(虚线)中在37℃下测量地塞米松释放。
图17示出了表5C中的地塞米松颗粒悬浮物制剂的体外释放研究。在1X PBS中在37℃下测量地塞米松释放。
图18示出了表5D中的地塞米松颗粒悬浮物制剂的体外释放研究。在1X PBS中在37℃下测量地塞米松释放。
图19示出了具有以下维度的地塞米松颗粒悬浮物的说明性扫描电子显微图：A)12.5×12.5×25μm；B)25×25×25μm；C)25×25×50μm；和D)50×50×50μm。
图20示出了以下地塞米松植入物的说明性扫描电子显微图：A)维度为225μm×225μm×4000μm；和B)装载在25G针中。
图21示出了以下地塞米松植入物的说明性扫描电子显微图：A)维度为200μm×200μm×4500μm；和B)装载在27G超薄壁(UTW)针中。
图22示出了来自非临床研究ENVRES-PRE-002：第1组，单次双侧施用在玻璃体内颗粒悬浮物中的700μg地塞米松的眼部药代动力学。
图23示出了来自非临床研究ENVRES-PRE-002：第2组，单次双侧施用在玻璃体内颗粒悬浮物中的700μg地塞米松的眼部药代动力学。
图24示出了来自非临床研究ENVRES-PRE-002：第3组，单次双侧施用在玻璃体内颗粒悬浮物中的700μg地塞米松的眼部药代动力学。
图25示出了来自非临床研究ENVRES-PRE-002：第4组，单次双侧施用在玻璃体内颗粒悬浮物中的270μg地塞米松的眼部药代动力学。
图26示出了来自非临床研究ENV1105-PRE-003：单次双侧施用ENV1105玻璃体内植入物的各种制剂之后，所有组和所有基质的眼部和系统药代动力学。在以下时间测量数据：A)施用后一周；B)施用后一个月；C)施用后三个月；和D)施用后五个月。
图27示出了来自非临床研究ENV1105-PRE-003：单次双侧施用ENV1105玻璃体内植入物的各种制剂之后，玻璃体液中地塞米松浓度的眼部药代动力学。
图28示出了来自非临床研究ENV1105-PRE-003：单次双侧施用ENV1105玻璃体内植入物的各种制剂之后，具有植入物的玻璃体液中地塞米松浓度的眼部药代动力学。
图29示出了来自非临床研究ENV1105-PRE-003：单次双侧施用ENV1105玻璃体内植入物的各种制剂之后，视网膜(“黄斑”打孔)中地塞米松浓度的眼部药代动力学。
图30示出了来自非临床研究ENV1105-PRE-003：单次双侧施用ENV1105玻璃体内植入物的各种制剂之后，脉络膜(“黄斑”打孔)中地塞米松浓度的眼部药代动力学。
图31示出了来自非临床研究ENV1105-PRE-003：单次双侧施用ENV1105玻璃体内植入物的各种制剂之后，视网膜/脉络膜中(剩余的)地塞米松浓度的眼部药代动力学。
图32示出了来自非临床研究ENV1105-PRE-003：单次双侧施用ENV1105玻璃体内植入物的各种制剂之后，房水中地塞米松浓度的眼部药代动力学。
图33示出了来自非临床研究ENV1105-PRE-003：单次双侧施用ENV1105玻璃体内植入物的各种制剂之后，血浆中地塞米松浓度的眼部药代动力学。
图34示出了使用本文公开的玻璃体内植入物实现的人玻璃体和视网膜/脉络膜中地塞米松的浓度和持续时间与针对测量的地塞米松的浓度和持续时间的比较。
详细说明
本文提供了用于治疗眼病的药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物包含：可生物降解的聚合物基质和包含在所述聚合物基质中的治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂均匀分散在整个聚合物基质中。
如本文所述，已制造和/或考虑到植入物形式的多种药物组合物，从而产生了高度有效的药物活性产品，该产品包括眼部治疗性处理，包括缓释眼部植入物。
在各种实施方式中，这些药物组合物包含分散在整个聚合物基质中的治疗剂，所述聚合物基质形成眼植入物。
在一个具体的实施方式中，本公开的药物组合物包含：i)可生物降解的聚合物或可生物降解的聚合物的共混物，和ii)治疗剂，例如有效用于治疗眼病的药物。
定义
“约”是指如此限定的数字、参数或特征加或减一定百分比(例如±5％)，本领域技术人员将理解从使用该术语的科学语境看这是合适的。此外，由于涉及本文使用的量的所有数字、数值和表述会经历本领域中遇到的各种测量的不确定性，因此除非另外指出，所有呈现的值可以被理解为用术语“约”修饰。
在本文中使用时，不使用数量词修饰可以包括复数指示物，除非另外明确地限制到一个指示物，或者如果对于本领域技术人员而言从句子的上下文可明显看出是指单数指示物。
在本文中公开了数值范围的情况下，这一范围是连续的，包括该范围的最小值和最大值以及介于所述最小值和最大值之间的每个值。另外，在范围是指整数的情况下，包括在这一范围的最小值和最大值之间的每个整数。另外，在提供多个范围来描述特点或特征的情况下，可以组合这些范围。也就是说，除非另外指明，本文所公开的所有范围应被理解为涵盖其中包含的任何和所有子范围。例如，“1-10”的规定范围应被视为包括在最小值1和最大值10之间的任何和所有子范围。
在本文中使用时，术语“聚合物”意在涵盖均聚物(具有仅一种类型重复单元的聚合物)和共聚物(具有多于一种类型重复单元的聚合物)两者。
“可生物降解的聚合物”是指在生理条件下在体内降解的一种或多种聚合物。治疗剂的释放与可生物降解的聚合物随时间的降解同时发生或在其之后发生。
术语“可生物降解的”和“可生物蚀解的”在本文中可互换使用。可生物降解的聚合物可以是均聚物、共聚物或包含多于两种不同聚合物单元的聚合物。
在本文中使用时，术语“聚合物基质”是指聚合物的均匀混合物。换句话说，基质不包括以下混合物，该混合物其中的一部分在成分、密度等方面不同于另一部分。例如，基质不包括以下组合物，该组合物包含核和一个或多个外层；也不包括以下组合物，该组合物包含药物贮库和一个或多个围绕该药物贮库的部分。聚合物的混合物可为相同类型，例如两种不同的PLA聚合物，或不同类型，例如PLA聚合物与PLGA聚合物的组合。
“眼病”是指影响或涉及眼部区域的疾病、不适或病症。
术语“热熔融挤出”或“热熔融挤出的”在本文用于描述这样的方法，其中共混的组合物被加热和/或压制成熔融(或软化)状态，随后迫使其通过孔口，其中挤出产物(挤出物)形成为其最终形状，其中其在冷却后凝固。
术语“非挤出的植入物”或“非热熔挤出的植入物”是指不以利用挤出步骤的方法，例如，通过在模具腔中模制，制造的植入物。
“缓释”或“控释”是指以持续速率从植入物释放至少一种治疗剂或药物。缓释意味着治疗剂不是以不可预测的方式从植入物偶发性地释放。术语“缓释”可包括与展开(deployment)相关的部分“突发现象”。在一些示例性实施方式中，可能期望至少一种治疗剂的初始爆发，然后是更加缓慢的释放。释放速率可为稳态(通常称为“定时释放”或0级动力学)，即至少一种治疗剂在预定的时间以平稳量释放(有或没有初始爆发期)，或可为梯度释放。例如，缓释在给定的时期或相比于局部施用可具有基本恒定的释放。
“治疗有效量”是指治疗眼病所需的治疗剂的水平或量；在被施用治疗剂的受试者中产生治疗响应或期望效果的治疗剂的水平或量。因此，治疗剂(例如曲伏前列素)的治疗有效量为有效减轻眼病的至少一种症状的量。
眼部解剖学
在具体的实施方式中，本文所述的植入物是玻璃体内植入物，其被制造用于放置在人眼的后部处或后部中。在一个实施方式中，本文所述的植入物是玻璃体内植入物。
在这些实施方式中，治疗剂从植入物的缓释实现了患者眼睛玻璃体中的药物浓度在缓释期间显著降低炎症。此外，在一些实施方式中，放置在患者眼睛的玻璃体处或玻璃体内的玻璃体内植入物实现的眼后部中的药物浓度在植入物的缓释期间在48小时或更久的任何连续期不会波动至低于治疗水平，从而克服了与局部施用范例和现有技术的植入物相关的固有问题。
可生物降解的聚合物
在某些实施方式中，将本文所述的植入物在尺寸、形状、组成及其组合方面工程化，以提供植入物与人眼虹膜角膜角度的最大近似。在某些实施方式中，植入物由聚合物材料制成。
在一些实施方式中，用于形成本文所述植入物的聚合物材料是可生物降解的。在一些实施方式中，聚合物材料可以是聚乳酸、乙醇酸和它们的共聚物的任何组合，其提供随着时间的推移缓释到眼中的治疗剂。
用于植入物中的合适的聚合物材料或组合物包括与眼睛相容的，即生物相容的那些材料，以致于不会对眼睛的功能或生理学造成实质干扰。这种聚合物材料可以是可生物降解的、可生物蚀解的或可生物降解且可生物蚀解的。
在具体的实施方式中，可用聚合物材料的实例包括但不限于衍生自和/或包括有机酯和有机醚的这类材料，其在降解时产生生理上可接受的降解产物。另外，本公开也可以使用衍生自和/或包括酐、酰胺、原酸酯等的聚合材料本身或与其他单体的组合。聚合物材料可以是加聚物或缩聚物。聚合物材料可以是交联的或非交联的。对于一些实施方式，除了碳和氢之外，聚合物可以包括氧和氮中的至少一种。氧可以以氧基形式存在，例如羟基或醚、羰基，例如，非氧代羰基，例如羧酸酯等。氮可以以酰胺、氰基和氨基的形式存在。
在一个实施方式中，羟基脂族羧酸的聚合物(均聚物或共聚物)和多糖可用于植入物中。聚酯可以包括以下的聚合物：D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸，聚己内酯、它们的共聚物及其组合。
用于本公开的实施方式中的聚合物或聚合物材料的一些特征可以包括生物相容性、与所选择的治疗剂的相容性、易于在制备本文所述的治疗剂递送系统中使用所述聚合物、在生理环境中期望的半衰期和亲水性。
在一个实施方式中，用于制造植入物的可生物降解的聚合物基质是合成的脂族聚酯，例如乳酸和/或乙醇酸的聚合物，并且包括聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚-(D-丙交酯)、聚-(L-丙交酯)、聚乙醇酸(PGA)和/或共聚物聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。
已知PLGA和PLA聚合物经由骨架水解(本体溶蚀)而降解，并且最终的降解产物是无毒且被认为是天然代谢化合物的乳酸和乙醇酸。乳酸和乙醇酸经由Krebs循环通过转化成二氧化碳和水而被安全地消除。
PLGA通过乙醇酸和乳酸的环状二聚体的无规开环共聚合而合成。乙醇酸或乳酸的连续单体单元通过酯键连接在一起。丙交酯与乙交酯的比例可以变化，从而改变产物的生物降解特征。可以通过改变比例调整聚合物的降解时间。重要的是，药物释放特征受药物递送系统中的生物降解速率、分子量和结晶度的影响。通过改变和定制可生物降解的聚合物基质，可以改变药物递送谱。
PLA、PGA和PLGA主要通过在周围组织中存在水的情况下，在整个聚合物基质中非酶促水解其酯键而裂开。PLA、PGA和PLGA聚合物具有生物相容性，因为它们在体内发生水解以产生原始单体、乳酸和/或乙醇酸。乳酸和乙醇酸是无毒的，且经由Krebs循环通过转化成二氧化碳和水而被安全地消除。PLA、PGA和PLGA聚合物的生物相容性已经在动物和人的非眼部和眼部组织中进一步检测。发现表明这些聚合物耐受性良好。
PLA、PGA和PLGA可以包括末端酯或酸。
可以在本公开的实施方式中使用的PLA聚合物的实例包括可从EvonikIndustries获得的产品系列，其被命名为但不限于，R 207S、R 202S、R202H、R 203S、R 203H、R 205S、R 208、R 206和R 104。合适的PLA聚合物的实例包括当使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量时特性粘度范围为约0.15dL/g至约2.2dL/g的酸和聚酯封端的聚合物。
合成各种分子量和各种特性粘度的PLA是可能的。例如但不限于，在一个实施方式中，可以使用具有约1.8dl/g至约2.2dl/g的特性粘度的PLA，诸如R208S。在另一个实施方式中，可以使用具有约0.25dl/g至约0.35dl/g的特性粘度的PLA，例如R203S。在又一个实施方式中，可以使用具有约0.55dl/g至约0.75dl/g的特性粘度的PLA，例如R205S。
产品名称(例如R 203S和R208S)中以“R”标识的Resomers为具有以下通式结构(1)的聚(D,L-丙交酯)或PLA：
这些聚合物可以是以产品名称中的末端“S”标识的酯封端的聚合物，或以末端“H”标识的酸封端的聚合物。
可以在本公开的实施方式中使用的PLGA聚合物的实例包括来自EvonikIndustries的产品系列，其被命名为但不限于，RG 502、RG 502S、RG 502H、RG 503、RG 503H、RG 504、RG 504H、RG 505、RG 506、RG 653H、RG 752H、RG 752S、RG 753H、RG 753S、RG 755、RG 755S、RG 756、RG 756S、RG 757S、RG 750S、RG 858和RG858S。这种PLGA聚合物包括当使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量时特性粘度范围为约0.14dL/g至约1.7dL/g的酸和聚酯封端的聚合物。在本公开的各种实施方式中使用的示例性聚合物可包括D,L-丙交酯与乙交酯的摩尔比从约50:50至约85:15的变化，包括但不限于50:50、65:35、75:25和85:15。
合成具有各种D,L-丙交酯-乙交酯比例的各种分子量的PLGA是可能的。在一个实施方式中，可以使用具有约0.16dl/g至约0.24dl/g的特性粘度的PLGA，诸如RG752S。在另一个实施方式中，可以使用具有约0.32dl/g至约0.44dl/g的特性粘度的PLGA，例如RG653H。在又一个实施方式中，可以使用具有约0.32dl/g至约0.44dl/g的特性粘度的PLGA，例如RG653H。在又一个实施方式中，可以使用具有约0.16dl/g至约0.24dl/g的特性粘度的PLGA，例如RG502S。在又一个实施方式中，可以使用具有约0.32dl/g至约0.44dl/g的特性粘度的PLGA，例如RG503H。在又一个实施方式中，可以使用具有约0.45dl/g至约0.60dl/g的特性粘度的PLGA，例如RG504H。
可以在本公开的实施方式中使用的PLGA聚合物的其他实例包括由LakeshoreBiomaterials生产的那些，其被命名为但不限于DLG 1A、DLG 3A或DLG 4A。这种DLG聚合物包括当使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量时特性粘度范围为约0.0.5dL/g至约1.0dL/g的酸(A)和酯(E)封端的聚合物。在本公开的各种实施方式中使用的示例性聚合物可包括D,L-丙交酯与乙交酯的摩尔比从约1:99至约99:1的变化，包括但不限于50:50、65:35、75:25和85:15。
合成具有各种D,L-丙交酯-乙交酯比例的各种分子量的DLG是可能的。在一个实施方式中，可以使用具有约0.05dl/g至约0.15dl/g的特性粘度的DLG，诸如1A。在另一个实施方式中，可以使用具有约0.15dl/g至约0.25dl/g的特性粘度的DLG，诸如2A。
以产品名称(例如RG752S)中的“RG”或“DLG”标识的Resomers是具有通式结构(2)的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或PLGA：
聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或PLGA共聚物可以以不同的丙交酯:乙交酯比例合成，例如丙交酯:乙交酯比例为75:25。这些共聚物可以是以产品名称中的末端“S”标识的酯封端的PLGA共聚物，或以产品名称中的末端“H”标识的酸封端的PLGA共聚物。
在另一个实施方式中，用于制造植入物的可生物降解的聚合物基质是聚乙二醇(PEG)。可以合成各种分子量和各种特性粘度的PEG。聚合物基质可以由PEG构成，或者PEG可以与本文公开的其他聚合物相组合而存在。
在另一个实施方式中，本文所述的聚合物共混物可以以颗粒悬浮物形式使用。在一个实施方式中，通过山梨糖醇修饰的透明质酸(HS/山梨糖醇)载体递送聚合物悬浮物。
用于形成本公开的植入物的聚合物具有与植入物相关的独立的性质，当组合时，提供缓释治疗有效量的治疗剂所需的性质。
控制治疗剂释放速率的一些主要聚合物特征是分子量分布、聚合物端基(即酸或酯)以及聚合物基质中聚合物和/或共聚物的比例。本公开通过操纵一种或多种前述性质而提供了具有期望的治疗剂释放特征的聚合物基质的实例，以开发合适的眼部植入物。
被包括以形成植入物的聚合物基质的可生物降解的聚合物材料通常具有酶促或水解不稳定性。水溶性聚合物可以通过水解或可生物降解的不稳定交联键交联，以提供有用的水不溶性聚合物。取决于单体的选择、是否使用均聚物或共聚物、使用聚合物的混合物以及聚合物是否包含酸端基，稳定性程度可以大幅变化。
与对于控制聚合物的生物降解并因此控制植入物的缓释曲线同等重要的是植入物中使用的聚合物组合物的相对平均分子量。可以包括不同分子量的相同或不同的聚合物组合物以调节至少一种治疗剂的释放曲线。
在本公开的一个实施方式中，本发明植入物的聚合物选自本文公开的可生物降解的聚合物，其在存在房水时不大幅溶胀。作为实例但不限于，PLGA聚合物在用作药物递送植入物的基质材料时溶胀，而基于PLA的聚合物混合物在房水存在时不大幅溶胀。因此，在本公开的一些实施方式中，PLA聚合物基质材料是聚合物基质材料。
颗粒悬浮物
在一些方面，本发明组合物包含液体制剂和递送系统。因此，本发明组合物可被理解为包括溶剂、悬浮物、乳剂等，例如眼科疗法中使用的含其它液体的组合物。
在具体的实施方式中，液体制剂是颗粒悬浮物。在本文中使用时，颗粒悬浮物是微粒化的药物组合物，其被配制成在含有必需赋形剂(例如递送载体)的水相中的悬浮物。颗粒通常比本文公开的植入物小，并且可以改变形状。例如，本公开的某些实施方式使用基本上圆柱形的颗粒。药物递送系统可以包含具有预定尺寸分布的这类颗粒的群体。在一些实施方式中，悬浮物可以包含具有期望的直径测量的颗粒群体。
如上所述，本文所述的聚合物共混物可以以颗粒悬浮物形式使用。因此，在一些实施方式中，上文公开的PLA、PGA和PLGA聚合物以及治疗剂可被配制成用于眼部施用的颗粒悬浮物。本文所述的颗粒悬浮物中可以使用另外的剂，包括但不限于生育酚(例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚)。颗粒悬浮物可以包括一种聚合物或聚合物的共混物。
在一些实施方式中，颗粒具有任何维度均小于100μm的尺寸。在一些实施方式中，最大维度可以为10μm至约100μm、或者约12.5μm至约50μm、或者约25μm至约50μm。在其他实施方式中，最小维度可以为10μm至约100μm、或者约12.5μm至约25μm。
在一些实施方式中，以治疗剂的含量计，颗粒包含约1％至约90％、或约1％至约80％、或约1％至约70％、或约1％至约60％、或约1％至约50％、或约1％至约40％、或约1％至约30％、或约1％至约20％、或约1％至约10％、或约10％至约50％、或约10％至约40％、或约10％至约30％、或约10％至约25％、或约10％至约23％、或约10％至约20％、或约15％至约35％、或约15％至约30％、或约15％至约25％。
递送载体可用于经由玻璃体内注射的本文所述的颗粒悬浮物的施用。例如，透明质酸(HA)递送载体可用来配制用于施用颗粒悬浮物的可注射载体，例如US 7,582,311和US7,651,703中所述那种，其通过引用整体并入本文。透明质酸(HA)是由N-乙酰-D-葡糖胺和β-葡萄糖醛酸组成的聚阴离子多糖。HA的独特粘弹性质及其生物相容性和非免疫原性导致其用于许多临床应用中，包括：在关节炎中补充关节液；在眼部手术作为手术辅助物；以及促进手术创伤的愈合和再生。最近，HA已被探讨用作各种施用途径(包括眼、鼻、肺、不经肠道和局部施用)的药物递送剂。
在一些实施方式中，通过水溶液递送颗粒悬浮物。在一个实施方式中，通过含有山梨糖醇和透明质酸(HA/山梨糖醇)载体的水溶液递送颗粒悬浮物。在一些实施方式中，水溶液包含约0.1-99％的HA和约1-99％的山梨糖醇、或约0.1-50％的HA和约20-90％的山梨糖醇、或约0.1-10％的HA和约40-60％的山梨糖醇。在某些实施方式中，水溶液包含约1％的HA和约50％的山梨糖醇。
药物释放曲线操纵
可生物降解的植入物和颗粒悬浮物的药物释放速率取决于几个因素。例如，植入物的表面积、治疗剂含量和治疗剂的水溶性以及聚合物降解的速度。对于均聚物例如PLA，药物释放还取决于(a)丙交酯立体异构体组成(即L-丙交酯相对于D,L-丙交酯的量)和(b)分子量。决定PLGA共聚物降解速率的另外三个因素是：(a)丙交酯:乙交酯比例，(b)丙交酯立体异构体组成(即L-丙交酯相对于D,L-丙交酯的量)和(c)分子量。
丙交酯:乙交酯比例和立体异构体组成通常被认为对PLGA降解最重要，因为它们决定了聚合物的亲水性和结晶度。例如，乳酸(lactic acid)与乙醇酸(glycolic acid)的比例为1:1的PLGA比PLA或PGA的降解得快，并且通过增加丙交酯或乙交酯的含量可降低降解速率。降解时间为几周到几年的聚合物可以简单地通过调节丙交酯:乙交酯比例和丙交酯立体异构体组成来制造。
PGA、PLA和PLGA的多功能性允许构建递送系统以调节药物释放，从而治疗多种眼部疾病。
将PGA、PLA和PLGA聚合物的多功能性与本公开的制造技术(即，technology(Envisia Therapeutics Inc.)颗粒制造)相结合时，则可产生许多定制的、高度一致且可预测的药物释放曲线，其基于现有技术(例如挤出)是不可能实现的。
也就是说，利用本发明的基于模具的颗粒制造技术，可以制造这样的的植入物，所述植入物展示出的药物释放曲线在各植入物之间具有高度可再现性特征。本公开的各种植入物所展示出的药物释放曲线在各植入物之间是一致的，且表现出统计学上不显著的变异。因此，植入物的实施方式显示出的药物释放曲线展示出在置信区间内且不影响治疗递送的变异系数。能够产生显示出如此高度一致的药物负载或释放的植入物是相对于现有技术的改进。
药物释放动力学
来自基于PLA和PLGA的聚合物基质药物递送系统的药物释放通常遵循伪一级或平方根动力学。
药物释放受许多因素影响，包括：聚合物组成、治疗剂含量、植入物形态、孔隙率、弯曲度、表面积、制造方法以及与下沉条件的偏差等等，仅举几例。在本公开的实施方式中使用的本发明的基于模具的制造技术能够以现有技术方法不能实现的方式来操纵植入物的形态、孔隙度、弯曲度和表面积。例如，通过本发明方法可实现的高度一致的药物释放曲线、高度一致的植入物形态以及高度一致的均匀药物分散体，是不能通过现有技术操作者使用基于挤出的制造方法来得到的。
通常，治疗剂释放分三个阶段发生：(a)从表面初始爆发释放治疗剂，(b)然后是一段扩散释放期，其取决于治疗剂的固有溶解(通过内部孔扩散到周围介质中)，和最后(c)与聚合物基质的生物降解有关的治疗剂释放。快速实现高治疗剂浓度，随后是较长的连续较低剂量释放期，这使得这种递送系统理想地适合急性发作疾病，所述急性发作疾病需要负荷剂量的治疗剂，以及经1天至3个月的期间逐渐减少剂量。
基于PLGA的药物递送系统最近的进展允许两阶段的释放特征，具有初始高的(爆发)治疗剂释放速率，然后是在较长时期基本上持续的0-级(线性)动力学释放(即，来自聚合物基质的治疗剂释放速率是稳定的且不依赖于周围环境中的治疗剂浓度)。另外，当期望治疗诸如升高的IOP的慢性疾病时，可以将这些治疗剂递送系统设计成从一开始就具有遵循零级动力学的基本稳态释放。
治疗剂
用于本公开的各种实施方式中的合适的治疗剂可参见食品和药物管理局颁布的橙皮书(Orange Book)，其列出了批准用于治疗眼部疾病(包括黄斑水肿、视网膜静脉阻塞和葡萄膜炎)的治疗剂。
在一些实施方式中，根据本公开可使用的治疗剂包括：皮质类固醇，皮质类固醇前药，皮质类固醇类似物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯和多晶型物，以及它们的组合。
实例包括地塞米松和醋酸氟轻松。
地塞米松的化学结构(3)如下所示：
IUPAC名称：(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮
醋酸氟轻松的化学结构(4)如下所示：
IUPAC名称：(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-二氟-11-羟基-8-(2-羟基乙酰基)-6,6,9,13-四甲基-5,7-二氧戊环[10.8.0.02,9.04,8.013,18]二十碳-14,17-二烯-16-酮
药物组合物
在一些实施方式中，药物组合物由可生物降解的聚合物基质和至少一种治疗剂组成。
可生物降解的聚合物基质由满足期望的特征的聚合物组成。例如，期望的特征可以包括特定的治疗剂释放速率或特定的作用持续时间。可生物降解的聚合物基质可以由一种聚合物、两种聚合物或许多聚合物(例如三种、四种、五种聚合物或更多种聚合物)组成。
在一些实施方式中，组合物可包含利用相同单体的聚合物，例如包含各种聚(D,L-丙交酯)均聚物的组合物或包含各种聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物的组合物。然而，即使组合物的聚合物使用相同的单体，聚合物也可以具有不同的其他特征，例如D,L-丙交酯与乙交酯的摩尔比或特性粘度。
在其他实施方式中，组合物可以包含利用不同单体的聚合物，例如包含聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物和聚(D,L-丙交酯)均聚物的组合物。然而，即使组合物的聚合物使用不同的单体，聚合物也可以具有相似的其他特征，例如特性粘度。
在一个实施方式中，药物组合物包含可生物降解的聚合物基质和均匀分散在整个聚合物基质中的至少一种治疗剂。
在一个实施方式中，治疗剂是地塞米松，并且药物组合物是植入物。
在一个实施方式中，治疗剂是醋酸氟轻松，并且药物组合物是植入物。
在一个实施方式中，治疗剂是地塞米松，并且药物组合物是颗粒悬浮物。
在各方面，用于制造眼部植入物的前述模具腔可以与所述的维度相差±50μm，或±40μm，或±30μm，或±20μm，或±10μm，或±5μm。
在一些实施方式中，将治疗剂与可生物降解的聚合物基质共混以形成药物组合物。药物组合物中使用的治疗剂的量取决于若干因素，例如：可生物降解的聚合物基质选择、治疗剂选择、释放速率、期望的释放持续时间、药物组合物的配置和眼部PK，仅举几例。
例如，总植入物的治疗剂含量可占总植入物药物组合物的约0.1重量％至约60.0重量％。在一些实施方式中，治疗剂占药物组合物的约10.0重量％至约50.0重量％。在其他实施方式中，治疗剂占药物组合物的约20.0重量％至约40.0重量％。在其他实施方式中，治疗剂占药物组合物的约30.0重量％至约40.0重量％。在其他实施方式中，治疗剂占药物组合物的约30.0重量％至约35.0重量％。在其他实施方式中，治疗剂占药物组合物的约30.0重量％。或者在其他实施方式中，治疗剂占药物组合物的约33.0重量％。在其他实施方式中，治疗剂占药物组合物的约15.0重量％至约20.0重量％。或者在其他实施方式中，治疗剂占药物组合物的约33.0重量％。在一个具体的实施方式中，地塞米松占药物组合物的约20.0重量％。
在一些实施方式中，通过将一种或多种聚合物和治疗剂溶解在合适的溶剂中以产生均匀溶液来制备药物组合物。例如，可以使用丙酮、醇、乙腈、四氢呋喃、氯仿和乙酸乙酯作为溶剂。也考虑使用本领域已知的其它溶剂。然后使溶剂蒸发，留下均匀的膜。可以无菌过滤溶液，然后蒸发溶剂。
眼部植入物的制造
可以使用各种方法来制造植入物或颗粒悬浮物。方法包括但不限于溶剂浇铸、相分离、界面方法、模塑、压塑、注塑、挤出、共挤出、热挤出、模切、热压及其组合。在某些实施方式中，优选在聚合物模具中模塑植入物。
在具体的实施方式中，通过技术(Liquidia Technologies,Inc.)颗粒制造来制造本公开的植入物。具体而言，通过在模具腔中模塑用来制备植入物的材料来制造植入物。
模具可以是基于聚合物的模具，并且模具腔可以成形为任何期望的形状和维度。独特的是，由于植入物和颗粒在模具腔中形成，所以植入物在形状、尺寸和组成方面是高度均匀的。由于本发明药物组合物的每种植入物在物理方面和组成方面的一致性，所以本发明的药物组合物提供高度均匀的释放速率和剂量范围。用于制造本公开的植入物的方法和材料进一步描述和公开于本申请人的授权专利和共同待决的专利申请中，其中如下每一篇申请均通过引用整体并入本文：美国专利号8,518,316；8,444,907；8,420,124；8,268,446；8,263,129；8,158,728；8,128,393；7,976,759；美国专利申请公开号2013-0249138,2013-0241107,2013-0228950,2013-0202729,2013-0011618,2013-0256354,2012-0189728,2010-0003291,2009-0165320,2008-0131692；以及2013年3月28日递交的待决美国申请号13/852,683和2013年7月25日递交的待决美国申请号13/950,447。
模具腔可成形为各种形状和尺寸。例如，腔可成形为棱柱形、矩形棱柱、三棱柱、锥体、正方锥体、三角锥体、圆锥体、圆柱形、圆环、或杆。模具内的腔可以具有相同的形状或可以具有不同的形状。在本公开的某些方面，植入物的形状为圆柱体、矩形棱柱或杆。在一个具体实施方式中，植入物为杆。
模具腔的维度可以从纳米到微米到毫米维度和更大。对于本公开的某些实施方式，模具腔的维度在微米到毫米范围内。例如，腔可以具有介于约50nm和约750μm之间的最小维度。在一些方面，最小的模具腔维度可以介于约100μm和约300μm之间。在其它方面，最小的模具腔维度可以介于约125μm和约250μm之间。在其他方面，最小的模具腔维度可以介于约10μm和约100μm之间。在一些方面，最小的模具腔维度可以介于约12.5μm和约50μm之间，例如25μm和30μm。模具腔也可以具有介于约750μm和约10,000μm之间的最大维度。在其他方面，最大的模具腔维度可以介于约1000μm和约5000μm之间。在其他方面，最大的模具腔维度可以介于约1000μm和约3500μm之间。仍然在其他方面，最大模具腔维度可以介于约25μm和约100μm之间。在一些方面，最小的模具腔维度可以介于约25μm和约50μm之间，例如25μm和30μm。
在一个实施方式中，利用维度为12.5μm×12.5μm×25μm(W×H×L)的模具腔来制造本公开的颗粒。
在一个实施方式中，利用维度为25μm×25μm×25μm(W×H×L)的模具腔来制造本公开的颗粒。
在一个实施方式中，利用维度为25μm×25μm×50μm(W×H×L)的模具腔来制造本公开的颗粒。
在一个实施方式中，利用维度为50μm×50μm×30μm(W×H×L)的模具腔来制造本公开的颗粒。
在一个实施方式中，利用维度为50μm×50μm×50μm(W×H×L)的模具腔来制造本发明的颗粒。
在一个实施方式中，利用维度为140μm×140μm×1325μm(W×H×L)的通常为杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在另一实施方式中，利用维度为225μm×225μm×2965μm(W×H×L)的杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在另一实施方式中，利用维度为395μm×311μm×6045μm(W×H×L)的通常为杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在一个实施方式中，利用维度为100μm×100μm×1500μm(W×H×L)的通常为杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在另一实施方式中，利用维度为150μm×150μm×3150μm(W×H×L)的杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在另一实施方式中，利用维度为180μm×180μm×3000μm(W×H×L)的通常为杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在一个实施方式中，利用维度为200μm×200μm×2000μm(W×H×L)的通常为杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在另一实施方式中，利用维度为200μm×200μm×1000μm(W×H×L)的杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在另一实施方式中，利用维度为225μm×225μm×2700μm(W×H×L)的通常为杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在另一实施方式中，利用维度为250μm×250μm×1500μm(W×H×L)的通常为杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在另一实施方式中，利用维度为200μm×200μm×4500μm(W×H×L)的通常为杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在另一实施方式中，利用维度为265μm×265μm×4500μm(W×H×L)的通常为杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
在另一实施方式中，利用维度为255μm×255μm×4500μm(W×H×L)(W×H×L)的通常为杆状的模具腔来制造本公开的植入物。
制造后，植入物和颗粒可保留在阵列上加以储存，或可立即收集以用于储存和/或使用。本文所述的植入物和颗粒可以使用无菌工艺制造，或者可以在制造之后进行灭菌。因此，本公开涵盖包含储存阵列的工具套装，所述工具套装上附着有制造的植入物和颗粒。这些储存阵列/植入物工具套装为大规模运输和分配所制造的植入物提供了便利的方法。
在其他实施方式中，可以通过应用加成制造技术来制造植入物和颗粒。诸如在美国公开的申请US2013/0295212等中公开的加成制造可用于制造PRINT工艺中使用的主模板，用于制造本文另外公开的PRINT方法中使用的模具，或用于直接制造植入物。
在一个具体的实施方式中，通过以下方法制造植入物和颗粒：i)将聚合物和活性剂溶解在溶剂例如丙酮中；ii)将溶液浇铸成薄膜；iii)干燥所述膜；iv)将所述薄膜对折；v)在基材上加热经折叠的薄膜以形成基材；vi)将基材上的薄膜置于具有模具腔的模具上；vii)向模具-薄膜-基材组合施加压力，并且在一些实施方式中，进行加热，使得薄膜进入模具腔；ix)冷却；x)从模具中移除基材以提供基本上模拟模具腔的尺寸和形状的植入物。
递送装置
在一些实施方式中，递送装置可以用于将植入物或颗粒嵌入眼中以治疗眼部疾病。
合适的装置可以包括针或针状施加器。在一些实施方式中，植入物的最小维度范围可以为约50μm至约750μm，因此可以使用规格为约15号至约30号的针或针状施加器。在某些实施方式中，需要的规格是15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30号。在一个实施方式中，对于最小维度为265μm的植入物，装置使用25号针。在另一个实施方式中，对于最小维度为395μm的植入物，装置使用21或22号针。在又一个实施方式中，对于颗粒悬浮物或对于最小维度为200μm的植入物，装置使用27号针。递送植入物可以是具有合适尺寸的针的注射器，或者可以是具有针状施加器的注射器样植入物。在一个实施方式中，装置使用内径为300+/-10微米的27号超薄壁针。
递送途径包括点状(punctual)、玻璃体内、结膜下、晶(状)体、巩膜内、穹窿、眼球筋膜囊下球部(anterior sub-Tenon’s)、脉络膜上、眼球筋膜囊下后部(posterior sub-Tenon’s)、视网膜下、前房和后房，仅举几例。
在一些实施方式中，将一个或多个植入物递送到患者眼睛的前房以治疗青光眼和/或眼内压升高。
工具套装
在一些实施方式中，植入物和递送装置可组合并作为工具套装形式使用。
植入物可与递送装置分开包装，并在临使用前装载到递送装置中。
或者，可在包装之前将植入物装载到递送植入物中。在这种情况下，一但工具套装被打开，则递送植入物随时可用。
可将各组分单独灭菌并组合成工具套装，或者可以在组合成工具套装之后灭菌。
此外，如前所述，工具套装可包含其上结合有植入物的阵列。
使用眼部植入物进行治疗
在本公开的一个方面中，提供了治疗眼睛炎症的方法。该方法包括将可生物降解的植入物置于眼中，使植入物降解，释放有效降低眼部炎症的治疗剂，从而治疗水肿、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎等等。
在本公开的多个方面中，眼睛是动物的眼睛。例如，狗、猫、马、牛(或任何农业牲畜)或人。
治疗过程
在治疗过程中，可生物降解的聚合物基质降解，从而释放治疗剂。一旦治疗剂已经完全释放，预期聚合物基质也消失。聚合物基质完全降解可比治疗剂完全释放花费更长的时间。聚合物基质降解可以与治疗剂释放以相同的速率发生。
目前对炎症的治疗需要患者每天在其眼睛中滴液或接受多次甾体注射到眼睛中。本公开的药物组合物设计为缓释有效量的治疗剂，因此不需要每天滴液和多次甾体注射。
例如，药物组合物可被设计为释放有效量的治疗剂持续约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在一些方面，药物组合物被设计为释放有效量的治疗剂持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更久。在其他方面，药物组合物被设计为释放有效量的治疗剂持续3个月、4个月、5个月、6个月或更久。
在一个实施方式中，药物组合物以重复的方式给药。该给药方案规定：在第一剂药物组合物植入物释放其药物负载之后给予第二剂药物组合物植入物。该给药方案还规定：在第一剂植入物的聚合物基质充分降解之前，不给予第四剂药物组合物植入物。在一个实施方式中，在施用第三剂植入物之前第一剂植入物完全降解。
以下非限制性实施例阐释了本发明的某些方面。
实施例
提供以下实施例来阐释本公开的实施方式。
实施例
实施例1.植入物制造
制备一系列聚合物基质/治疗剂共混物，然后制造植入物。使用两种不同的方法来生产聚合物基质/治疗剂共混物，其中治疗剂是均匀分散在整个聚合物基质中的治疗剂：(1)热熔挤出；和(2)溶剂混合。
1.1热熔混合-将聚合物粉末加入含有微粒化地塞米松的容器中。将容器加热至高于聚合物的Tg，此时使用金属抹刀将材料混合成浓稠、粘性、均匀的糊状物。
1.2溶剂混合-将丙酮直接加入到聚合物粉末中并使聚合物溶解。然后将聚合物溶液无菌过滤并直接加入到微粒化的地塞米松中。蒸发丙酮，从而留下均匀材料的薄膜。
实施例2.模具的制造
Envisia Therapeutics利用非润湿模板中的粒子复制技术制造了一系列各种维度的模板化模具。
所使用的模具包括：a)维度为225×225×2925μm的杆状；b)维度为200×200×4500μm的杆状；和c)维度为225×225×4000μm的杆状；d)维度为311×395×6045μm的杆状；e)维度为25×25×50μm的杆状；f)维度为12.5×12.5×25μm的立方体状；g)维度为25×25×25μm的立方体状；和h)维度为50×50×50μm的立方体状。
实施例3.地塞米松植入物制造
利用使用实施例1.1中描述的方法获得的聚合物基质/治疗剂共混物和实施例2中描述的模具制造一系列植入物。治疗剂是地塞米松。将一部分聚合物基质/治疗剂共混物铺展在PET片上并加热。一旦加热，将共混物用实施例2的具有期望维度的模具覆盖。使用辊子施加轻压以将共混物铺展在模具区域上。然后使用下表中的参数使模具/共混物层压物通过市售的热层压机。共混物流入模具腔并呈现模具腔的形状。使共混物冷却至室温，并在模具腔中形成单独的植入物。然后移除模具，从而留下置于膜上的二维植入物阵列。使用镊子从PET膜上移除各个植入物。共混物组成和通过上述方法产生的模具设计位于下表1A-1H中。
表1A-SDSA 25的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计
ENV-1R-0119-7-1 502S/502H(50/50) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-2 RG 502 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-3 RG 502H 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-4 RG 503/RG 502H 50/50 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-5 RG 203/RG502S 50/50 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-6 RG 203/RG502H 50/50 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-7 RG 203/RG502S 70/30 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-8 DLG 3A 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-9 DLG 4A 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-10 RG752S 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-11 RG752H 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-12 755S 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-13 RG 752/PEG 400 95/5 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-14 RG 752H/PEG 400 95/5 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-15 752S/755S 80/20 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-7-16 752H/755S 80/20 225x225x2925μm
表1B-SDSA 34的共混物组成和模具设计
表1C-SDSA 39的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计
ENV-1R-0119-36-1 205/2A(50/50) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-36-2 208/2A(50/50) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-36-3 205/203(70/30) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-36-4 205/1A(50/50) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-36-5 205/1A(70/30) 225x225x2925μm
表1D–SDSA 41的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计
ENV-1R-0119-42-1 504H/203S(50/50) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-2 504H/203S(70/30) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-3 504H/203S(85/15) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-4 503H/203S(50/50) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-5 503H/203S(70/30) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-6 503H/203S(85/15) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-7 503H/203S(30/70) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-8 653H/203S(50/50 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-9 653H/203S(70/30 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-10 653H/203S(85/15 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-11 203/208(85/15) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-12 203/207(85/15) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-13 203/205(85/15) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-42-14 203/2A(70/30) 225x225x2925μm
表1E-SDSA 53的共混物组成和模具设计
表1F-SDSA 70的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计(um)
ENV-1D-0209-1-1 503H/205S(30/70) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-2 503H/205S(10/90) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-3 503S/205S(30/70) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-4 503S/205S(15/85) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-5 503H/203S(85/15) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-6 503H/203S(70/30) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-7 503S/203S(70/30) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-8 503S/203S(85/15) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-9 502S/208/203(10/23/67) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-10 502S/208/203(10/40/50) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-11 502S/208/203(10/50/40) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-12 502S/205/203(10/60/30) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-13 502S/205/203(10/70/20) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-14 502S/205(20/80) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-15 205/1A(95/5) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-16 205/2A(90/10) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-17 205/653H(95/5) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-18 205/653H(85/15) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-19 205/653H(70/30) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-20 503H/205S(90/10) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-21 503H/205S(85/15) 225x225x4000
ENV-1D-0209-1-22 503H/203S(90/10) 225x225x4000
表1G-SDSA 75&76的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计
ENV-1D-0209-10-1 203/752S(85/15) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-2 203/752S(70/30) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-3 203/752S(50/50) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-4 504H/203S(85/15) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-5 504H/203S(70/30) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-6 203/755S(85/15) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-7 203/755S(70/30) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-8 203/755S(50/50) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-9 752S/755S(80/20) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-10 752S/755S(65/35) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-11 203/1A(95/5) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-12 203/1A(80/20) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-13 205/1A(95/5) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-14 205/2A(90/10) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-15 205/653H(85/15) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-16 205/653H(70/30) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-17 205/653H(50/50) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-18 203/653H(85/15) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-19 203/653H(60/40) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-20 203/653H(50/50) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-10-21 203/502S(50/50) 200x200x4500μm
表1H-SDSA 97的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计
ENV-1D-0209-12-1 203/752S(85/15) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-12-2 203/752S(85/15) 200x200x4500μm
ENV-1D-0209-12-3 203/752S(85/15) 200x200x4500μm
表1I-所选制剂的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计
RES-DME-0015-6-19 203/653H(60/40) 200x200x4500μm
RES-DME-0005-27-2 203/504H(30/70) 200x200x4500μm
实施例4.地塞米松含量的分析
使用Phenomenex Luna苯基-己基，3μm粒度，4.6×100mm分析柱，通过RP-HPLC测量地塞米松含量。流动相由梯度为纯水中的0.1％TFA和乙腈中的0.1％TFA组成，以1.0mL/min经5分钟。在245nm处测量类固醇的UV吸光度。下表2A-2I中提供了实施例3(表1A-1I)中描述的制剂的地塞米松含量。
表2A-SDSA 25的地塞米松含量
表2B-SDSA 39的地塞米松含量
表2C-SDSA 34的地塞米松含量
表2D-SDSA 41的地塞米松含量
表2E-SDSA 53的地塞米松含量
表2F-SDSA 75&76的地塞米松含量
表2G-SDSA 70的地塞米松含量
表2H-所选制剂的地塞米松含量
实施例6.所选植入物制剂的体外释放分析
测定实施例3的植入物的地塞米松体外释放。将单个植入物置于2mL HPLC小瓶中，并在37℃下在1mL含有0.1％TRITON-X表面活性剂的1X PBS中孵育。在每个感兴趣的时间点，移除培养基以供分析。然后用1mL新鲜培养基替换培养基。通过实施例4的HPLC方法分析移除的培养基中释放的地塞米松。表1A-1I中的地塞米松植入物制剂的体外释放曲线请参见图1-9。
以上数据表明：植入物可被配制为持续4-6个月释放地塞米松。
实施例7.醋酸氟替卡松植入物制造
使用由实施例1.1中描述的方法获得的聚合物基质/治疗剂共混物和实施例2中描述的模具来制造一系列植入物。治疗剂是醋酸氟轻松。如实施例3所述制造植入物。下表3A-3E中提供了醋酸氟轻松植入物。
表3A：SDSA 27的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计
ENV-1R-0119-33-1 208/2A 85/15 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-33-2 208/2A 70/30 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-33-3 203/2A 50/50 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-33-4 203/2A 70/30 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-33-5 203/2A 85/15 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-33-6 203 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-33-7 203/1A 95/5 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-33-8 502S 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-33-9 502S/502H 85/15 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-33-10 502S/502H 95/5 225x225x2925μm
表3B：SDSA 35的共混物组成和模具设计
表3C：SDSA 46的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计
ENV-1R-0119-44-1 504H/203S(50/50) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-44-2 504H/203S(70/30) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-44-3 504H/203S(85/15) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-44-4 503H/203S(50/50) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-44-5 503H/203S(70/30) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-44-6 503H/203S(85/15) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-44-7 503H/203S(30/70) 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-44-8 653H/203S(50/50 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-44-9 653H/203S(70/30 225x225x2925μm
ENV-1R-0119-44-10 653H/203S(85/15 225x225x2925μm
表3D：SDSA 56的共混物组成和模具设计
表3E：SDSA59的共混物组成和模具设计
实施例8.醋酸氟轻松含量的分析
使用Phenomenex Luna苯基-己基，3μm粒度，4.6×100mm分析柱，通过RP-HPLC测量醋酸氟轻松含量。流动相由梯度为纯水中的0.1％TFA和乙腈中的0.1％TFA组成，以1.0mL/min经5分钟。在244nm处测量类固醇的UV吸光度。下表4中提供了实施例7(表3A-3E)中描述的制剂的醋酸氟轻松含量。
表4：醋酸氟轻松含量
实施例9.包含醋酸氟轻松的所选植入物制剂的体外释放分析
测定实施例3的植入物的醋酸氟轻松体外释放。将单个植入物置于2mL HPLC小瓶中，并在37℃下在1mL含有0.1％TRITON-X表面活性剂的1X PBS中孵育。在每个感兴趣的时间点，移除培养基以供分析。然后用1mL新鲜培养基替换培养基。通过反相HPLC分析移除的培养基中的醋酸氟轻松。表3A-3E中的醋酸氟轻松植入物制剂的体外释放请参见图10-14。
以上数据表明：植入物可被配制为持续4-6个月可控制地释放醋酸氟轻松。
实施例10.地塞米松颗粒制造
使用溶剂混合实施例1的聚合物基质/治疗剂共混物和实施例2的模具制造一系列颗粒。使聚合物基质/治疗剂在塑料片上形成干膜。然后将共混物用实施例2的具有期望维度的模具覆盖。然后使用PRINT工艺形成颗粒。下表5A-5D中提供了地塞米松颗粒。
表5A：SDSA 51/52的共混物组成和模具设计
表5B：SDSA 47/48的共混物组成和模具设计
表5C：SDSA 43的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计
ENV-1R-0159-57-A 203/504S(75/25) 25x25x50μm
ENV-1R-0159-57-B 203/504S(50/50) 25x25x50μm
ENV-1R-0159-57-C 203/504S(25/75) 25x25x50μm
ENV-1R-0159-57-D 203/503H(75/25) 25x25x50μm
ENV-1R-0159-57-E 203/503H(50/50) 25x25x50μm
ENV-1R-0159-57-F 203/503H(25/75) 25x25x50μm
ENV-1R-0159-57-G 504S/203/503S(60/20/20) 25x25x50μm
ENV-1R-0159-57-H 504S/203/503S(33.3/33.3/33.3) 25x25x50μm
ENV-1R-0159-57-I 504S/203/503H(60/20/20) 25x25x50μm
ENV-1R-0159-57-J 504S/203/503H(33.3/33.3/33.3) 25x25x50μm
表5D：SDSA38的共混物组成和模具设计
样品ID Resomer聚合物名称 模具设计
ENV-1R-0159-44-A 203 50x50x50μm
ENV-1R-0159-44-B 503S 50x50x50μm
ENV-1R-0159-44-C 503H 50x50x50μm
ENV-1R-0159-44-D 504S 50x50x50μm
ENV-1R-0159-44-E 858S 50x50x50μm
实施例11.地塞米松含量的分析
使用Phenomenex Luna苯基-己基，3μm粒度，4.6×100mm分析柱，通过RP-HPLC测量地塞米松含量。流动相由梯度为纯水中的0.1％TFA和乙腈中的0.1％TFA组成，以1.0mL/min经5分钟。在244nm处测量类固醇的UV吸光度。下表6中提供了实施例10(表5A-5E)中描述的制剂的地塞米松含量。表6中还提供了另外的制剂。
表6.地塞米松含量
*理论上的
实施例12.包含地塞米松的颗粒悬浮物制剂的体外释放分析
测定实施例8的颗粒的地塞米松体外释放。将在水中的颗粒短暂离心以除去上清液，然后重新悬浮于1％的透明质酸溶液中。通过重量分析确定颗粒浓度，然后将2.5-5mg颗粒加入50mL试管中，并在37℃下在50mL含有0.1％TRITON-X表面活性剂的1X PBS或1XPBS中孵育。在每个感兴趣的时间点，取出1mL培养基以供分析。通过实施例4的HPLC方法分析移除的培养基中释放的地塞米松。表4A-4D中的制剂的体外释放数据示于图15-18中。
以上数据表明：PRINT颗粒悬浮物可被配制为持续4-6个月释放地塞米松。
实施例13.ENV1105地塞米松玻璃体内植入物的非临床研究
本实施例展示了本公开的一个实施方式，称为ENV1105，其是用于治疗糖尿病性黄斑水肿的地塞米松玻璃体内植入物。上述实施例3的表1A-1I中提供了地塞米松玻璃体内植入物的实施方式。
ENV1105地塞米松玻璃体内植入物是使用生物相容性PLGA和/或PLA基药物递送系统的可注射地塞米松植入物制剂。该植入物被设计用于经由玻璃体内注射的眼科施用，持续作用时间为4-6个月。药物递送系统由作为粘合剂并释放改性剂的PLGA和/或PLA的共混物组成，并且被设计用于缓慢侵蚀植入物，同时释放地塞米松。
ENV1105持续4-6个月的持续治疗效果和生物利用度受多种因素控制，包括施用途径、植入物侵蚀和药物地塞米松的物理化学性质。
本实施例阐释了ENV1105玻璃体内植入物的各种制剂的功能性。
ENV1105的表征和概述
ENV1105是在PLA和/或PLGA基药物递送系统中的含有皮质类固醇地塞米松的生物相容性植入物制剂。在非临床研究中施用的ENV1105植入物的特征可以在实施例3-11中找到。
ENV1105植入物可被装载到一次性植入物施加器的针中并被直接递送到玻璃体内。在某些方面，ENV1105被设计为持续约4-6个月递送治疗浓度的地塞米松。
在玻璃体内施用之后，各种构造的ENV1105植入物在白化兔中的功效和耐受性研究中耐受良好。以下数据将支持这种概括。
玻璃体内嵌入之后，ENV1105植入物被保留在玻璃体中，保持基本固定，不引起明显的不适，并且随时间推移分解。
ENV1105实施方式的潜在作用机制
不希望受限于特定的作用机制理论，以下说明提供了本文公开的ENV1105眼部植入物的一种可能的作用机制。
皮质类固醇抑制对各种刺激剂的炎症反应。它们抑制水肿、纤维素沉积、毛细血管扩张、白细胞迁移、毛细血管增殖、成纤维细胞增殖、胶原沉积和与炎症相关的瘢痕形成。
皮质类固醇活性由糖皮质激素受体(GR)的细胞内激活介导。皮质类固醇配体的结合导致与配体结合的GR从细胞胞质溶胶转运到细胞核中，在细胞核中它起转录因子的作用并与应答基因的启动子区域中的糖皮质激素应答元件结合或与其他转录因子直接相互作用。由于促炎分子产生的下调，这些作用导致随之而来的抗炎效应。在眼睛中，皮质类固醇被认为是通过诱导磷脂酶A2抑制蛋白(统称为脂皮质蛋白)起作用。人们假定这些蛋白质通过抑制其共同前体花生四烯酸的释放来控制炎症的有效介体(例如前列腺素和白细胞三烯)的生物合成(Walner 1986)。地塞米松(一种皮质类固醇)已显示出通过抑制多种炎性细胞因子来抑制炎症，从而导致炎性细胞迁移、毛细血管渗漏、纤维素沉积和水肿减少。
经由玻璃体内注射单次施用后，通过以持续的方式将地塞米松有效递送至眼睛的靶区域，ENV1105实施方式能够降低与糖尿病性黄斑水肿相关的眼部炎症持续约4-6个月。
眼部制剂中地塞米松的非临床药理学
2009年，地塞米松首先在美国被批准为玻璃体内植入物，其商品名为OZURDEX，用于视网膜静脉阻塞。从那以后，OZURDEX还被FDA批准用于非感染性葡萄膜炎，最近被FDA批准用于糖尿病性黄斑水肿。在NOVADUR固体聚合物药物输送系统中，OZURDEX被配制为含有0.7mg地塞米松的玻璃体内植入物。NOVADUR系统含有不含防腐剂的PLGA(聚乳酸-共-乙醇酸)玻璃体内聚合物基质。
表8：地塞米松和各种皮质类固醇的Ki值
化合物 Ki值(mol/L)
泼尼松龙 3.4x 10-9±7.3x 10-10
倍他米松 1.7x 10-9±3.2x 10-10
地塞米松 1.9x 10-9±2.3x 10-10
合成的糖皮质激素地塞米松被广泛用于全身性和眼部炎性病症。虽然对包括葡萄膜炎在内的某些类型的眼后段眼病有效，但是全身性皮质类固醇疗法导致高发生率的严重不良事件，并且在可能的情况下被避免。广泛的临床经验证实了皮质类固醇用于治疗眼前段炎症的功效(Gaudio 2004)。然而，局部递送皮质类固醇(包括地塞米松)对于治疗眼后部疾病通常是无效的，因为眼表面的紧密细胞连接和血-视网膜屏障阻止了药物到达靶组织。因此，直接玻璃体内注射是眼后段疾病最广泛使用的施用途径。这种施用方式的缺点是需要频繁注射，因为地塞米松是一种小分子，其被迅速清除出玻璃体中，预计在人体中的玻璃体半衰期为5.5小时。为了克服这个限制，已经开发了用于玻璃体内使用的缓释制品。糖皮质激素(例如地塞米松)通过影响多种信号转导通路(包括VEGF)发挥其抗炎作用。通过与细胞质糖皮质激素受体结合，高剂量的皮质类固醇增强了抗炎基因的激活，而在较低浓度下，它们在抑制激活的抗炎基因中起作用(Chang-Lin 2011)。
虽然关于OZURDEX在人类中的功效存在许多公开的数据，但几乎没有非临床药理学数据已被公开。现有数据表明：地塞米松在VEGF诱导的血管渗漏的兔模型中是有效的(Edelman 2005)。
地塞米松眼部制剂的药代动力学
地塞米松是一种合成的糖皮质激素，其在兔、猴或人的眼部组织中具有最低限度的代谢或没有代谢，且地塞米松不与合成的黑色素结合。在由PLGA基质材料组成的NOVADUR固体聚合物药物输送系统中，OZURDEX被配制成含有0.7mg地塞米松的玻璃体内植入物。PLGA和PLA已经是用于药物递送目的的广泛研究的聚合物。可生物降解的聚酯家族已被视为具有可控的生物降解性、卓越的生物相容性和高安全性的少数合成的可生物降解聚合物之一。FDA已批准PLGA和PLA供人体使用。已知PLGA和PLA经由骨架水解(本体溶蚀)而降解，并且降解产物乳酸和乙醇酸最终经由Krebs循环代谢成二氧化碳和水(OZURDEX NDA 22-315，Anderson 1997)。
OZURDEX NDA 22-315中所述的数据表明：建立了来自植入物的地塞米松释放的体外(缓冲液中的植入物)与体内的相关性。在兔中，大部分地塞米松(>70％)在给药后从植入物释放约1个月。在一项单独的研究中，经28天，与片段化的植入物相比，地塞米松在兔中的体内释放不受完整施用的影响；在第28天之前，两种植入物制剂都释放了近100％的地塞米松(Bhagat 2014)。
相比之下，OZURDEX NDA 22-315描述了：在猴子中，大部分地塞米松(>90％)在给药后从植入物释放约3个月。在一项单独发表的猴子研究中，持续6个月在视网膜和玻璃体液中检测到了地塞米松，在前两个月期间达到峰值(Chang-Lin 2011)。
ENV1105的非临床耐受性和药代动力学
在白化兔中进行ENV1105、ENVRES-PRE-002和ENV1105-PRE-003的两项非临床耐受性和药代动力学研究，以评估施用ENV1105的各种制剂后地塞米松暴露的持续时间。向新西兰白兔(2只雄性/组/终止时间点)施用单次双侧玻璃体内注射ENV1105或OZURDEX，随后追踪达1个月、2个月、3个月和/或5个月。通过裂隙灯检眼镜检查和间接检眼镜检查来检验动物。
支持ENVRES-PRE-002的生物分析方法
通过三种方法中的两种处理眼部组织(包括房水、玻璃体液和视网膜)，并分析地塞米松或FA。通过ELISA和HPLC量化眼部组织样品中存在的地塞米松。通过HPLC和质谱法量化眼部组织中存在的FA。在分析之前，通过手动移除或离心从玻璃体液样品中分离植入物或颗粒。将玻璃体液和房水组织样品按原样进行分析，或者用ACN稀释以进行LC MS/MS或用PBS稀释以进行ELISA。通过使用95％甲醇，然后在乙腈(ACN)中重构，从视网膜组织样品中提取地塞米松或FA。
支持ENV1105-PRE-003的生物分析方法
Covance Laboratories(Durham，NC)使用液-液提取以及高效液相色谱和串联质谱(LC-MS/MS)在白化兔基质中由开发了合格的地塞米松生物分析方法。在兔房水、玻璃体液、含植入物的玻璃体液、视网膜、脉络膜和血浆中的方法具有可靠应答范围、选择性、遗留(carryover)评估、以及精确性和准确性。下表9中提供了在ENV1105-PRE-003研究中检测的制剂。
来自ENVRES-PRE-002药代动力学研究的眼部药代动力学和耐受性
经由玻璃体内注射，向新西兰白兔(2只雄性/组/终止时间点)单次双侧施用颗粒悬浮物(50μL，0.7mg/眼睛)或6个地塞米松植入物(0.27mg/眼睛)或者两种不同的醋酸氟轻松剂植入物制剂(0.0407mg/眼睛；0.0579mg/眼睛)之一中的一种植入物。追踪动物长达3个月，在第2个月和第3个月收集眼部基质(视网膜/脉络膜、玻璃体液和房水)以确定眼部药代动力学。在第2天、第3天、第6天、第10天，每周一次直至第28天，然后每两周一次直至第3个月进行眼部检查以确定耐受性。下表10提供了所设计研究的总结。
所有制剂普遍耐受良好，其中观察报告限于与注射程序有关的发现。下表11和图22-25中提供了药代动力学数据。
表11：来自ENVRES-PRE-002非临床研究的眼部药代动力学数据
注：BLQ:低于定量限；NA:不适用
地塞米松在视网膜/脉络膜中以高浓度存在(第4组，Cmax为28146ng/mL)，在玻璃体液中以较低浓度存在(第4组，Cmax为3075ng/mL)，在房水中以非常低的浓度存在(第4组，Cmax为5.9ng/mL)，并在第28天或第56天达到峰值。可量化水平的醋酸氟轻松存在于视网膜/脉络膜和玻璃体液样品中(第5组，Cmax分别为3954ng/g和298ng/g)，并且在第84天(第5组)和第28天或第56天(第6组)达到峰值。在稍后的时间点眼部组织中存在地塞米松和FA表明：在白化兔中检测物成功缓释持续长达3个月。
来自ENV1105-PRE-003药代动力学研究的眼部耐受性以及眼部和全身药代动力学
向新西兰白兔(2只雄性/组/终止时间点)施用ENV1105或OZURDEX的单次双侧施用。追踪动物长达5个月，其中在第1周、第1个月、第2个月、第3个月和/或第5个月收集眼部基质(眼房水、玻璃体液、视网膜(“黄斑”打孔)、脉络膜(“黄斑”打孔)和视网膜/脉络膜(剩余的))和血浆以确定药代动力学。将玻璃体液分成2个样品，其中一个包含剩余的植入物，另一个则不含。在第1周、第1个月、第2个月、第3个月、第4个月和/或第5个月进行眼部检查以确定耐受性。研究设计的总结如下表12所示。
所有制剂普遍耐受良好，其中观察报告限于与注射程序有关的发现。下表13、14、15和16以及图26-33中提供了浓度数据。
表13：来自ENV1105-PRE-002非临床研究的地塞米松浓度数据：第1周
注：BLQ:低于定量限；NA:不适用
表14：来自ENV1105-PRE-002非临床研究的地塞米松浓度数据：第1个月
注：BLQ:低于定量限；NA:不适用
表15：来自ENV1105-PRE-002非临床研究的地塞米松浓度数据：第3个月
注：BLQ:低于定量限；NA:不适用；ND：无数据
表16：来自ENV1105-PRE-002非临床研究的地塞米松浓度数据：第5个月
注：BLQ:低于定量限；NA:不适用
迄今为止收集的数据表明：在第1周和第1个月时，玻璃体液、含有植入物的玻璃体液、视网膜和脉络膜中的地塞米松浓度在所有组中均处于或高于治疗相关浓度。在第3个月之前，几乎没有或没有地塞米松保留在施用OZURDEX的眼睛中，在那时，玻璃体样品中没有可检测的地塞米松，只有个别视网膜和脉络膜样品中可检测到地塞米松。相比之下，在第3个月时，在所有ENV1105组中，含有植入物样品的玻璃体液中都保留了高浓度，这表明：在3个月时，植入物尚未释放所有检测物；在第1组、第2组、第4组中，在玻璃体液、视网膜和脉络膜中也可检测到地塞米松。目前仅第1组和第2组的第5个月数据可用，其中在第2组样品中含有植入物的玻璃体液中和视网膜/脉络膜中观察到了可检测的地塞米松；其他样品低于定量限。图34示出了使用本文公开的玻璃体内植入物实现的人玻璃体和视网膜/脉络膜中地塞米松的浓度和持续时间与针对测量的地塞米松的浓度和持续时间的比较。
在第1周和第1个月期间，在OZURDEX组的大部分样品中观察到了房水中的地塞米松暴露，其在来自所有ENV1105组的所有其他样品中通常检测不到。这表明：与OZURDEX相比，在ENV1105施用后，前段中的地塞米松暴露减少。
在OZURDEX组中，在第1个月时，在4个血浆样品中的2个中检测到了地塞米松；而在所有时间点，在来自所有组的所有其他样品中，地塞米松均低于定量限。这些数据显示：与ENV1105相比，OZURDEX施用后全身暴露略有增加，因为ENV1105剂量施用后没有可量化的血浆样品。
来自这两项研究的数据表明：ENV1105保留和释放地塞米松长达约5个月，而OZURDEX在第3个月的时间点没有保留地塞米松。趋势表示：ENV1105植入物将继续释放地塞米松持续约6个月。
预示性实施例1.患有糖尿病性黄斑水肿的患者中的ENV1105研究
在随机、积极的比较物对照研究中评估临床效力和安全性，其中用OZURDEX(玻璃体内地塞米松700μg)或含有较小剂量地塞米松(相较于经由OZURDEX施用至患者的地塞米松)的ENV1105处理患有糖尿病性黄斑水肿的受试者。按照指示每6个月施用一次OZURDEX，ENV1105亦然。经6个月评估最佳矫正视力(BCVA)字母较基线的平均变化以及较基线≥15个BCVA字母的获得。对所有不良事件进行追踪和评估，包括眼压(IOP)升高和白内障形成的不良事件。基于如上所述的BCVA字母的平均变化或≥15个BCVA字母的获得的功效评估显示出：在给予ENV1105的患者中，通过BCVA测量的黄斑水肿的非劣性或更优的控制。然而，观察到：与给予OZURDEX的患者相比，给予ENV1105的患者中IOP升高、白内障形成和系统性高血压这些不良事件的发生率较低。与OZURDEX相关的不良事件获自2014年9月修订的“Highlights of Prescribing Information”，其在如下http://www.allergan.com/assets/pdf/ozurdex_pi.pdf可得。
IOP升高不良事件经常表征为IOP升高超过10mmHg，这通常适用于上述实施例1。关于OZURDEX，已显示：约28％使用OZURDEX的患者中发生IOP升高的不良事件，而所研究患者群体的安慰剂组中IOP升高的发生率为4％。地塞米松剂量低于OZURDEX中所含地塞米松(700μg)、同时显示出非劣性或更优治疗效果的ENV1105显示出：安全性得到改善，且IOP升高不良事件的发生率低于OZURDEX的发生率。当在与OZURDEX相同的患者群体中研究ENV1105时，该患者群体中超过10mmHg的IOP升高水平低于28％。
另外，在任何时候，高于≥30mmHg的IOP升高也被认为是临床上不期望的。关于OZURDEX，已显示：约15％使用OZURDEX的患者中发生IOP升高≥30mmHg的不良事件，而所研究患者群体的安慰剂组中IOP升高的发生率为2％。地塞米松剂量低于OZURDEX中所含地塞米松(700μg)、同时显示出非劣性或更优治疗效果的ENV1105显示出：安全性得到改善，且IOP升高不良事件的发生率低于OZURDEX的发生率。当在与OZURDEX相同的患者群体中研究ENV1105时，该患者群体中高于≥30mmHg的IOP升高水平低于15％。
此外，在任何时候，白内障形成也被认为是临床上不期望的。关于OZURDEX，已显示：约68％使用OZURDEX的患者中发生白内障形成不良事件(包括在基线时有phakic的患者中的白内障、白内障核、白内障囊下、晶状体混浊)，而所研究患者群体的安慰剂组中白内障形成的发生率为21％。地塞米松剂量低于OZURDEX中所含地塞米松(750μg)、同时显示出非劣性或更优治疗效果的ENV1105显示出：安全性得到改善，且白内障形成不良事件的发生率低于OZURDEX的发生率。当在与OZURDEX相同的患者群体中研究ENV1105时，该患者群体中的白内障形成水平低于68％。
最后，在任何时候，系统性高血压也被认为是临床上不期望的。关于OZURDEX，已显示：约13％使用OZURDEX的患者中发生高血压不良事件，而所研究患者群体的安慰剂组中白内障形成的发生率为6％。地塞米松剂量低于OZURDEX中所含地塞米松(700μg)、同时显示出非劣性或更优治疗效果的ENV1105显示出：安全性得到改善，且高血压不良事件的发生率低于OZURDEX的发生率。当在与OZURDEX相同的患者群体中研究ENV1105时，该患者群体中的高血压水平低于13％。
预示性实施例2.地塞米松植入物制造
利用使用实施例1.1中描述的方法获得的聚合物基质/治疗剂共混物以及维度为265×265×4500μm和255×255×4500μm的模具制造一系列植入物。治疗剂是地塞米松。将一部分聚合物基质/治疗剂共混物铺展在PET片上并加热。一旦加热，将共混物用上述模具覆盖。使用辊子施加轻压以将共混物铺展在模具区域上。然后使模具/共混物层压物通过市售的热层压机。共混物流入模具腔并呈现模具腔的形状。使共混物冷却至室温，并在模具腔中形成单独的植入物。然后移除模具，从而留下置于膜上的二维植入物阵列。使用镊子从PET膜上移除各个植入物。
265×265×4500μm和255×255×4500μm的植入物显示出：在含有0.1％ TRITON-X表面活性剂的1X PBS中体外释放地塞米松持续约4至约6个月。
本文已经描述了示例性实施方式。如其它地方所述，所描述的这些实施方式仅用于说明目的，而不是限制性的。其它实施方式也是可能的，并为本公开所涵盖，从本文所包含的教导中将容易得出这些其它实施方式。因此，本公开的宽度和范围不应受限于任何上述实施方式，而应该仅根据由本公开内容支持的权利要求和特征及其等同形式来限定。此外，本公开的实施方式可包括制剂、化合物、方法、系统和装置，其还可包括来自任何其它所公开的制剂、化合物、方法、系统和装置的任何和所有要素/特征，包括其制造和用途。换言之，来自一个和/或另一个所公开实施方式的特征与来自其它所公开实施方式的特征可互换，这又对应于其它实施方式。所公开实施方式的一个或多个特征/要素可除去，且仍然产生可取得专利的主题(并因此，产生本公开的更多实施方式)。此外，本公开一些实施方式与现有技术的区别可为明确地缺少现有技术中包含的一个和/或另一个特征、功能、成分或结构(即，涉及这些实施方式的权利要求可包括“否定性限定”或“否定性附带条件”)。
通过引用并入
本文引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利公开和专利申请通过引用以其整体并入用于所有目的。然而，对本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利公开和专利申请的提及不是，也不应被视为，承认或任何形式的暗示其在全球任何国家构成有效的现有技术或形成公知常识的一部分。

Claims (151)

1.一种用于治疗眼病的药物组合物，其包含：
A)可生物降解的聚合物基质；和
B)均匀分散在所述聚合物基质内的至少一种治疗剂；且
其中所述药物组合物被配制用于针对受试者的眼睛的玻璃体内施用；且
其中所述药物组合物被配制以持续至少约4个月释放所述治疗剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种治疗剂是皮质类固醇。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述皮质类固醇选自：地塞米松、醋酸氟轻松及其组合。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种治疗剂是醋酸氟轻松。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种治疗剂是地塞米松。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述治疗剂占所述药物组合物的约35重量％至约45重量％。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述治疗剂在所述药物组合物中的存在量为约50μg至约112μg。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物、可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物或其混合物。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含两种或更多种聚合物的混合物，其中所述聚合物之一是可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，并且所述聚合物之一是可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并且其中所述至少一种治疗剂占所述药物组合物的约35-45重量％。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含特性粘度为0.25-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和特性粘度为0.05-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)85±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)15±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)60±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)40±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)50±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)30±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)70±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)50±5重量％的特性粘度为0.55-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)50±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)95±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)5±5重量％的特性粘度为0.05-0.15dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)25-75±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)25-75±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)25-75±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)25-75±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：85±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：85±5重量％的特性粘度为1.3-1.7dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
21.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：85±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：85±5重量％的特性粘度为1.3-1.7dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)15±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)85±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)53±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)9±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约35-45重量％。
25.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)35±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)24±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约35-45重量％。
26.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)32±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)32±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约35-45重量％。
27.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)41±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)40±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约35-45重量％。
28.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)33±5重量％的特性粘度为0.55-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)33±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约35-45重量％。
29.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)58±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)30±5重量％的特性粘度为0.05-0.15dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约35-45重量％。
30.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)8±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)48±10重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约35-45重量％。
31.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约80-90重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)25-75±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)25-75±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约10-20重量％。
32.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约80-90重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)25-75±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)25-75±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约10-20重量％。
33.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约80-90重量％，
其中所述可生物降解的聚合物基质是特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的，且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约10-20重量％。
34.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约80-90重量％，
其中所述可生物降解的聚合物基质是特性粘度为1.3-1.7dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的，且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约10-20重量％。
35.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约80-90重量％，
其中所述可生物降解的聚合物基质是特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的，且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约10-20重量％。
36.根据权利要求1所述的药物组合物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约80-90重量％，
其中所述可生物降解的聚合物基质是特性粘度为1.3-1.7dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的，且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述药物组合物的约10-20重量％。
37.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物被制造成玻璃体内植入物或制造成颗粒悬浮物。
38.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物被制造成杆状眼部植入物。
39.权利要求38所述的药物组合物，其中所述杆状眼部植入物具有约100μm至约500μm的最短维度和约1,500μm至约8,000μm的最长维度。
40.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述杆状眼部植入物具有约175-275μm×175-275μm×3,500-5,000μm的维度。
41.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述杆状眼部植入物具有约200μm×200μm×4,500μm的维度，每个维度±10％。
42.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述杆状眼部植入物具有约225μm×225μm×4,000μm的维度，每个维度±10％。
43.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是具有约180,000,000立方微米±10％的体积或约202,500,000立方微米±10％的体积的杆状眼部植入物。
44.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是具有约200μm×200μm×4,500μm的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10％，并且其中所述至少一种治疗剂是量为73μg至约112μg的地塞米松。
45.权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是具有约225μm×225μm×4,000μm的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10％，并且其中所述至少一种治疗剂是量为50μg至约58μg的地塞米松。
46.权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是包含颗粒的颗粒悬浮物，所述颗粒具有约10μm至约100μm的维度。
47.权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是包含颗粒的颗粒悬浮物，所述颗粒具有约25μm×25μm×25μm的维度，每个维度±10％。
48.权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是包含颗粒的颗粒悬浮物，所述颗粒具有约25μm×25μm×50μm的维度，每个维度±10％。
49.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述杆状眼部植入物在施用到所述受试者的眼睛之后不到约4个月不会大幅降解。
50.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制造成包含颗粒的颗粒悬浮物，并且其中所述颗粒在施用到所述受试者的眼睛之后不到约4个月内降解。
51.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述眼病是黄斑水肿、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。
52.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物释放所述治疗剂持续约5个月。
53.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物释放所述治疗剂持续约6个月。
54.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述眼部植入物在约5个月内降解。
55.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述眼部植入物在约6个月内降解。
56.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述颗粒在施用到所述受试者的眼睛之后约5个月内降解。
57.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述颗粒在施用到所述受试者的眼睛之后约6个月内降解。
58.一种用于治疗眼病的玻璃体内植入物，其包含：
A)可生物降解的聚合物基质；和
B)均匀分散在所述聚合物基质内的至少一种治疗剂；并且
其中所述玻璃体内植入物持续至少约4个月释放所述治疗剂。
59.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述至少一种治疗剂是皮质类固醇。
60.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述皮质类固醇选自：地塞米松、醋酸氟轻松及其组合。
61.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述至少一种治疗剂是醋酸氟轻松。
62.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述至少一种治疗剂是地塞米松。
63.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述治疗剂占所述玻璃体内植入物的约35重量％至约45重量％。
64.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述治疗剂在所述玻璃体内植入物中的存在量为约50μg至约112μg。
65.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物、可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物或其混合物。
66.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含两种或更多种聚合物的混合物，其中所述聚合物之一是可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，并且所述聚合物之一是可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并且其中所述至少一种治疗剂占所述药物组合物的约35-45重量％。
67.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含特性粘度为0.25-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和特性粘度为0.05-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
68.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)85±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)15±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
69.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)60±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)40±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
70.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)50±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
71.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)30±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)70±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
72.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)50±5重量％的特性粘度为0.55-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)50±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
73.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)95±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)5±5重量％的特性粘度为0.05-0.15dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
74.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)15±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)85±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
75.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)53±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)9±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
76.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)35±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)24±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
77.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)32±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)32±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
78.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)41±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)40±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
79.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)33±5重量％的特性粘度为0.55-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)33±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
80.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)58±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)30±5重量％的特性粘度为0.05-0.15dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35重量％至约45重量％。
81.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)8±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)48±10重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
82.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述玻璃体内植入物是杆状的。
83.根据权利要求82所述的玻璃体内植入物，其中所述杆状植入物具有约100μm至约500μm的最短维度和约1,500μm至约8,000μm的最长维度。
84.权利要求82所述的玻璃体内植入物，其中所述杆状植入物具有约175-275μm×175-275μm×3,500-5,000μm的维度。
85.根据权利要求82所述的玻璃体内植入物，其中所述杆状眼部植入物具有约200μm×200μm×4,500μm的维度，每个维度±10％。
86.根据权利要求82所述的玻璃体内植入物，其中所述杆状眼部植入物具有约225μm×225μm×4,000μm的维度，每个维度±10％。
87.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述植入物是具有约180,000,000立方微米±10％的体积或约202,500,000立方微米±10％的体积的杆状眼部植入物。
88.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述组合物是具有约200μm×200μm×4,500μm的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10％，并且其中所述至少一种治疗剂是量为73μg至约112μg的地塞米松。
89.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述玻璃体内植入物是具有约225μm×225μm×4,000μm的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10％，并且其中所述至少一种治疗剂是量为50μg至约58μg的地塞米松。
90.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述玻璃体内植入物持续约5个月释放所述治疗剂。
91.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述玻璃体内植入物持续约6个月释放所述治疗剂。
92.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述玻璃体内植入物在施用到受试者眼睛的玻璃体之后不少于4个月内降解。
93.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述玻璃体内植入物在施用到受试者眼睛的玻璃体之后约5个月降解。
94.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述玻璃体内植入物在施用到受试者眼睛的玻璃体之后约6个月内降解。
95.根据权利要求58所述的玻璃体内植入物，其中所述眼病是黄斑水肿、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。
96.一种用于递送可生物降解的植入物的工具套装，其包含：
A)用于向患者嵌入治疗的针；和
B)用于治疗所述患者的可生物降解的植入物，其中所述可生物降解的植入物被配置成具有比所述针的内径小的最大线性横截面维度。
97.一种治疗有此需要的受试者的眼部炎症的方法，所述方法包括：
A)将至少一种药物组合物施用到所述受试者的眼睛的玻璃体中，
其中所述药物组合物包含：
i)可生物降解的聚合物基质；和
ii)均匀分散在所述聚合物基质内的至少一种治疗剂；且
其中所述药物组合物释放所述治疗剂持续至少约6个月。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述治疗剂是皮质类固醇。
99.根据权利要求97所述的方法，其中所述皮质类固醇选自：地塞米松、醋酸氟轻松及其组合。
100.根据权利要求97所述的方法，其中所述治疗剂是醋酸氟轻松。
101.根据权利要求97所述的方法，其中所述治疗剂是地塞米松。
102.根据权利要求97所述的方法，其中所述药物组合物是玻璃体内植入物或颗粒悬浮物。
103.根据权利要求97所述的方法，其中所述治疗剂占所述药物组合物的约35重量％至约45重量％。
104.根据权利要求97所述的方法，其中所述治疗剂占所述药物组合物的约10重量％至约20重量％。
105.根据权利要求97所述的方法，其中所述治疗剂在所述药物组合物中的存在量为约50μg至约112μg。
106.根据权利要求97所述的方法，其中施用到所述受试者的眼睛的总治疗剂含量为约250μg至约350μg。
107.根据权利要求97所述的方法，其中所述药物组合物是玻璃体内植入物，并且施用到所述受试者的眼睛的总治疗剂含量为约250μg至约350μg。
108.根据权利要求97所述的方法，其中施用到所述受试者的眼睛的总治疗剂含量为约270μg至约700μg。
109.根据权利要求97所述的方法，其中所述药物组合物是颗粒悬浮物，并且施用到所述受试者的眼睛的总治疗剂含量为约270μg至约700μg。
110.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质包含可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物、可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物或其混合物。
111.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质包含两种或更多种聚合物的混合物，其中所述聚合物之一是可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，并且所述聚合物之一是可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中所述可生物降解的聚合物基质占所述药物组合物的约55-65重量％，并且其中所述至少一种治疗剂占所述药物组合物的约35-45重量％。
112.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质包含特性粘度为0.25-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和特性粘度为0.05-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
113.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)85±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)15±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
114.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)60±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)40±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
115.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)50±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
116.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)30±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)70±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
117.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)50±5重量％的特性粘度为0.55-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)50±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
118.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)95±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)5±5重量％的特性粘度为0.05-0.15dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
119.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质包含：
i)15±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)85±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的。
120.根据权利要求97所述的方法，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)53±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)9±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
121.根据权利要求97所述的方法，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)35±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)24±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
122.根据权利要求97所述的方法，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)32±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)32±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
123.根据权利要求97所述的方法，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)41±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)40±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
124.根据权利要求97所述的方法，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)33±5重量％的特性粘度为0.55-0.75dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)33±5重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
125.根据权利要求97所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)58±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)30±5重量％的特性粘度为0.05-0.15dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35重量％至约45重量％。
126.根据权利要求97所述的方法，
其中所述可生物降解的聚合物基质占所述玻璃体内植入物的约55-65重量％，并含有如下聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含：
i)8±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
ii)48±10重量％的特性粘度为0.32-0.44dL/g的可生物降解的聚(D,L--共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
并且
其中所述至少一种治疗剂的存在量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％。
127.根据权利要求97所述的方法，其中所述玻璃体内植入物是杆状的。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述杆状植入物具有约100μm至约500μm的最短维度和约1,500μm至约8,000μm的最长维度。
129.根据权利要求127所述的方法，其中所述杆状植入物具有约175-275μm×175-275μm×3,500-5,000μm的维度。
130.根据权利要求127所述的方法，其中所述杆状植入物具有约200μm×200μm×4,500μm的维度，每个维度±10％。
131.根据权利要求127所述的方法，其中所述杆状眼部植入物具有约225μm×225μm×4,000μm的维度，每个维度±10％。
132.根据权利要求127所述的方法，其中所述玻璃体内植入物是具有约180,000,000立方微米±10％的体积或约202,500,000立方微米±10％的体积的杆状眼部植入物。
133.根据权利要求97所述的方法，其中所述玻璃体内植入物是具有约200μm×200μm×4,500μm的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10％，并且其中所述至少一种治疗剂是量为73μg至约112μg的地塞米松。
134.根据权利要求97所述的方法，其中所述玻璃体内植入物是具有约225μm×225μm×4,000μm的维度的杆状眼部植入物，每个维度±10％，并且其中所述至少一种治疗剂是量为50μg至约58μg的地塞米松。
135.根据权利要求97所述的方法，其中所述玻璃体内植入物在施用到人眼睛的玻璃体之后不少于6个月内降解。
136.根据权利要求97所述的方法，其中所述眼部炎症与黄斑水肿、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎有关。
137.一种治疗有此需要的人的眼病的方法，所述方法包括：
A)将至少一个玻璃体内植入物施用到玻璃体液，所述玻璃体内植入物包含：
i)可生物降解的聚合物基质，其包含：
a)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
b)50±5重量％的特性粘度为0.16-0.24dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
和
ii)均匀分散在所述聚合物基质内的地塞米松，其量为所述玻璃体内植入物的约35-45重量％；并且
其中所述玻璃体内植入物被配制以在第28天时达到所述玻璃体液中地塞米松的浓度为至少约150ng/g，并且
其中所述玻璃体内植入物被配制以维持所述玻璃体液中地塞米松的浓度为至少约100ng/g持续至少约45天。
138.根据权利要求137所述的方法，其中第28天时地塞米松的浓度为约150ng/g至约5000ng/g。
139.根据权利要求137的方法，其中维持所述玻璃体中地塞米松的浓度持续至少约56天。
140.根据权利要求137所述的方法，其中维持所述玻璃体中地塞米松的浓度持续至少约90天。
141.根据权利要求137所述的方法，其中所述玻璃体内植入物包含约42μg地塞米松。
142.根据权利要求137所述的方法，其中将6个玻璃体内植入物施用到所述玻璃体液。
143.根据权利要求137所述的方法，其中将地塞米松以约300μg的量施用到所述玻璃体。
144.根据权利要求137所述的方法，其中将地塞米松以约270μg的量施用到所述玻璃体。
145.根据权利要求137所述的方法，其中所述眼病是黄斑水肿、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。
146.一种治疗有此需要的人的眼病的方法，所述方法包括：
A)将至少一个玻璃体内植入物施用到该人眼睛的玻璃体液，所述玻璃体内植入物包含：
i)可生物降解的聚合物基质，其包含：
a)50±5重量％的特性粘度为0.25-0.35dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；和
b)50±5重量％的特性粘度为0.45-0.60dL/g的可生物降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述特性粘度是使用Ubbelhode 0c号玻璃毛细管粘度计在25℃下在CHCl3中以0.1％w/v测量的；
ii)均匀分散在所述聚合物基质内的地塞米松，其量为所述玻璃体内植入物的约12±5重量％；并且
其中所述玻璃体内植入物被配制以在施用后第28天时达到所述玻璃体液中地塞米松的浓度为至少约150ng/g，并且
其中所述玻璃体内植入物被配制以维持所述玻璃体液中地塞米松的浓度为至少约100ng/g持续施用后至少约45天。
147.根据权利要求146所述的方法，其中第28天时所述玻璃体液中地塞米松的浓度为约150ng/g至约5000ng/g。
148.根据权利要求146所述的方法，其中维持所述玻璃体中地塞米松的浓度持续至少约56天。
149.根据权利要求146所述的方法，其中维持所述玻璃体中地塞米松的浓度持续至少约90天。
150.根据权利要求146所述的方法，其中将地塞米松以约700μg的量施用到所述玻璃体液。
151.根据权利要求146所述的方法，其中所述眼病是黄斑水肿、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。
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