BRPI0516308A2

BRPI0516308A2 - composição fluida, métodos de tratamento de uma doença ou disfunção, métodos de liberação local ou sistêmica de um agente biológico, implantes, método de formação de um implante, kit de agente biológico e usos de uma composição fluida

Info

Publication number: BRPI0516308A2
Application number: BRPI0516308-0A
Authority: BR
Inventors: Eric Dadey; Christopher M Lindemann; Stephen L Warren; Richard L Norton
Original assignee: Qlt Usa Inc
Priority date: 2004-10-04
Filing date: 2005-10-04
Publication date: 2010-06-15
Also published as: EP1804751A2; CA2582374A1; MX2007003789A; NO20072318L; US20060210604A1; WO2006041942A3; WO2006041942A2; JP2008520547A; AU2005294382A1; KR20070083941A

Abstract

A presente invenção fornece uma composição fluida apropriada para uso como implante de liberação controlada. A composição fluida pode ser administrada à região ocular de mamíferos. A composição inclui: (a) polímero termoplástico biocompatível biodegradável que é pelo menos substancialmente insolúvel em meio aquoso, água ou fluido do corpo; (b) agente biológico, seu metabólito, seu sal aceitável como agente biológico ou seu pró-fármaco; e (c) liquido orgânico biocompativel, sob temperatura e pressão padrão, em que o polímero termoplástico é solúvel. A presente invenção também fornece métodos de tratamento médico que incluem a administração da composição fluida à região ocular de mamiferos.

Description

"COMPOSIÇÃO FLUIDA, MÉTODOS DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇAOU DISFUNÇÃO, MÉTODOS DE LIBERAÇÃO LOCAL OU SISTÊMICA DEUM AGENTE BIOLÓGICO, IMPLANTES, MÉTODO DE FORMAÇÃO DE UMIMPLANTE, KIT DE AGENTE BIOLÓGICO E USOS DE UMA COMPOSIÇÃOFLUIDA"

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a uma composição fluidaapropriada para o uso como implante de liberação controlada e a métodos detratamento de doenças ou disfunções que utilizam tal composição. A presenteinvenção refere-se também a métodos liberação local ou sistêmica de umagente biológico, a um implante e a um método de formação de tal implante naregião ocular de um mamífero. A presente invenção refere-se, ainda, a um kitde agente biológico e aos usos da composição fluida da presente invenção.

Antecedentes da Invenção

O tratamento dos olhos contra doenças e/ou feridas requer que oagente biológico específico seja mantido no local de tratamento por um períodode tempo eficaz. Dada a tendência de fluidos corporais naturais, tais como aslágrimas, de lavar rapidamente os componentes dos agentes biológicosaplicados localmente, a terapia ocular local ou o uso da conjuntiva como via deadministração sistêmica têm sido problemáticos.

O uso de insertos oculares para a liberação de fármacos localmentevem sendo descrito há mais de trinta anos (vide, por exemplo, Ness, patente US3.416.530, e Cheng, patente US 4.053.580). Tais insertos originais incluíammateriais que não eram solúveis ou bioerodíveis em fluidos lacrimosos.

Outros documentos descrevem insertos de liberação ocular quedispensam fármacos ao longo de um período de tempo e eventualmente sãocompletamente erodidos, mas nenhuma de tais referências possui capacidadebioadesiva adequada. Vide, por exemplo, Whitaker et al (patente US 3.963.025);Miyata et al (patente US 4.164.559); Cohen et al (patente US 4.179.497); Heller et al(patentes US 4.346.709 e US 4.249.431); Darougar et al (patente US 6.264.971);Wong et al (patente US 6.331.313) e Masters (patente US 6.342.250).

Soluções fluidas de misturas de polímero bioadesivo tambémforam descritas para aumentar o tempo de permanência de colírios (Bowman etal, patente US 6.372.245 e Chiou, patente US 5.283.236). Tais soluções,entretanto, não mantêm contato íntimo com a conjuntiva para atingir rápidoinício de efeitos terapêuticos.

O olho é um órgão anatomicamente complexo que oferece desafios evantagens únicas para a liberação local e sistêmica de agentes biológicos. Ostecidos epiteliais da superfície do olho, da conjuntiva ou da cómea são tecidosúmidos banhados constantemente com lágrimas. Tal fluxo normalmente contínuode umidade é drenado para os dutos lacrimais nasais no canto mediai.

A primeira resposta do olho a um objeto externo é o aumento dalacrimejação, que lava o material externo para fora do olho ou, para agentesbiológicos em forma de colírios, lava o fármaco para os senos. A superfícieinterna da pálpebra, ou conjuntiva da pálpebra, é um tecido úmido altamentevascularizado. Embora a maior parte dos agentes biológicos em forma decolírio seja drenada dos seios para a parte de trás da garganta, parte do agentebiológico será absorvida na vasculatura e tornar-se-á sistêmica, enquanto partepenetrará através da conjuntiva bulbar para a câmara anterior do olho.

Embora o transporte para a circulação sistêmica seja rápido, aeficiência de liberação de colírios é baixa e sempre existe um potencial detoxicidade, pois fármacos aplicados localmente podem obter acesso facilmenteao segmento anterior do olho.

Diversas referências descrevem composições fluidas apropriadaspara uso como implante de liberação controlada, sistemas de liberaçãoprolongada para uso como implantes biodegradáveis e bioerodíveis; em que ascomposições fluidas e os sistemas de liberação prolongada incluem: (a) umpolímero biodegradável e biocompatível; (b) um agente biológico; e (c) umlíquido orgânico biocompatível; em que os implantes resultantes formados insitu incluem: (a) um polímero biodegradável e biocompatível e (b) um agentebiológico. Vide, por exemplo, as patentes US 6.565.874; US 6.528.080; US RE37.950; US 6.461.631; US 6.395.293; US 6.355.657; US 6.261.583; US6.143.314; US 5.990.194; US 5.945.115; US 5.792.469; US 5.780.044; US5.759.563; US 5.744.153; US 5.739.176; US 5.736.152; US 5.733.950; US5.702.716; US 5.681.873; US 5.599.552; US 5.487.897; US 5.340.849; US5.324.519; US 5.278.202; e US 5.278.201. Tais referências não descrevemcomposições fluidas apropriadas para uso como implante de liberaçãocontrolada em que as composições são apropriadas para liberação ocular.

Conseqüentemente, o que é necessário é um veículo de agentebiológico para liberação ocular (tal como transconjuntivo ou transcorneal) deagentes biológicos para terapia local ou sistêmica, ao longo de períodos detempo variáveis, tais como a liberação que ocorre por minutos ou horas.

Descrição Resumida da Invenção

A formulação de acordo com a presente invenção oferece umasérie de vantagens distintas sobre outros sistemas de liberação prolongadaparenteral. Microesferas podem ser fabricadas, por exemplo, utilizandoprocessos assépticos que podem incluir o uso de solventes halogenados. Alémdisso, a razão entre o fármaco e as microesferas é controlada pela eficiência deencapsulação, processo que pode resultar na perda irrecuperável de 25 a 50%do API durante a fabricação do produto de um fármaco. Comparativamente, aformulação de acordo com a presente invenção é composta por ingredientesbiocompatíveis e é preparada por meio da dissolução do polímero biodegradávelapropriado em um solvente biocompatível. A o contrário das microesferas, aformulação de acordo com a presente invenção pode ser esterilizada de formaterminal utilizando técnicas convencionais, inclusive irradiação gama. Oprocesso de fabricação exclusivo e a configuração de produto patenteadaeliminam essencialmente a perda do fármaco durante a fabricação. Além disso,a formulação de acordo com a presente invenção pode liberar grandes doses deAPI em pequenos volumes de injeção, em comparação com doses pequenas emgrandes volumes de injeção para microesferas. De forma mais importante, odepósito obtido com a formulação de acordo com a presente invenção protegeprodutos biofarmacêuticos sensíveis contra a desativação enzimática edegradação in vivo.

A formulação de acordo com a presente invenção é plataforma deliberação amigável para pacientes, em comparação com outros dispositivos dereservatório ou implantáveis. A formulação de acordo com a presente invençãoé injetada por via subcutânea e o implante resultante libera o fármaco ao longode um intervalo de tempo previamente determinado. O implante tipicamentebiodegrada-se na mesma velocidade da liberação do fármaco; o local deinjeção, portanto, essencialmente resolve-se no tempo para a injeção seguinte.Comparativamente, implantes mecânicos devem ser removidos cirurgicamentee substituídos ou preenchidos após o esgotamento do reservatório de fármaco.

Quando utilizado para administrar um agente biológico ao olho, acomposição fluida descrita na presente invenção emprega substâncias em umaquantidade eficaz e apropriada para reduzir a ocorrência e/ou a severidade dairritação ou toxicidade ao olho e tecido circunvizinho. Tal irritação ou toxicidadepode ser causada, por exemplo, pela presença de quantidades relativamentegrandes de solvente orgânico, tal como acetona ou N-metil-2-pirrolidona.

A presente invenção fornece uma composição fluida apropriadapara uso como implante de liberação controlada, em que a composição inclui:(a) um polímero termoplástico biocompatível biodegradável, que é pelo menossubstancialmente insolúvel em meio aquoso, água ou fluido do corpo; (b) umagente biológico, seu metabólito, sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco; e (c) um líquido orgânico biocompatível, sob temperatura e pressãopadrão, em que o polímero termoplástico é solúvel; e em que a composição éapropriada para liberação ocular.

A presente invenção também fornece um método de tratamento deuma doença ou disfunção em mamíferos, em que o método inclui aadministração, à região ocular de um mamífero necessitado de tal tratamento, deuma quantidade eficaz da composição fluida de acordo com a presente invenção.

A presente invenção também fornece um método de liberaçãolocal de um agente biológico através da região ocular de mamíferos, em que ométodo inclui o contato da região ocular do mamífero com a composição fluidade acordo com a presente invenção.

A presente invenção também fornece um método de liberaçãosistêmica de um agente biológico através da região ocular de mamíferos, emque o método inclui o contato da região ocular do mamífero com a composiçãofluida de acordo com a presente invenção.

A presente invenção também fornece um implante que inclui: (a)um polímero termoplástico biocompatível biodegradável, que é pelo menossubstancialmente insolúvel em meio aquoso, água ou fluido corporal; (b) umagente biológico, seu metabólito, sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco; e (c) um líquido orgânico biocompatível, sob temperatura e pressãopadrão, em que o polímero termoplástico é solúvel; em que o implante estálocalizado na região ocular de mamífero e o implante contém uma matrizmicroporosa sólida ou gelatinosa, em que a matriz é um núcleo rodeado porpele e em que o implante é rodeado por tecido corporal.

A presente invenção também fornece um implante que inclui: (a)um polímero termoplástico biocompatível biodegradável, que é pelo menossubstancialmente insolúvel em meio aquoso, água ou fluido corporal; e (b) umagente biológico, seu metabólito, sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco; em que o implante está localizado na região ocular de um mamífero e oimplante contém uma matriz microporosa sólida ou gelatinosa, em que a matriz éum núcleo rodeado por pele e em que o implante é rodeado por tecido corporal.

A presente invenção também fornece um método de formação deum implante in situ na região ocular de um corpo vivo, em que o método inclui:

(a) a injeção de uma composição fluida na região ocular de um paciente, emque a composição fluida pode ser qualquer uma de acordo com a presenteinvenção; e

(b) a dissipação do líquido orgânico biocompatível para produzirum implante biodegradável sólido.

A presente invenção também fornece um kit de agente biológicoapropriado para a formação in situ de um implante biodegradável na regiãoocular, em que o kit inclui: (a) um primeiro recipiente que compreendecomposição fluida apropriada para liberação em uma região ocular, em que acomposição compreende: (i) um polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável que é pelo menos substancialmente insolúvel em meio aquoso,água ou fluido do corpo; e (ii) um líquido orgânico biocompatível, sobtemperatura e pressão padrão, em que o polímero termoplástico é solúvel; (b)um segundo recipiente que compreende um agente biológico, seu metabólito,sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco.

Breve Descrição das Figuras

Realizações da presente invenção podem ser melhorcompreendidas por meio de referência ao relatório descritivo a seguir e àsfiguras anexas que ilustram essas realizações. O esquema de numeração paraas figuras incluídas no presente são tais que o número principal de dadonúmero de referência em uma figura é associado ao número da mesma. Osnúmeros de referência são os mesmos dos elementos que são idênticos aolongo de diferentes figuras. Regiões oculares e superfícies oculares, tais comoos dutos lacrimais (110), podem estar localizadas na Figura 1. Os números dereferência, entretanto, são os mesmos para os elementos que são idênticos aolongo de diferentes figuras. Nas figuras:

A Figura 1 ilustra regiões oculares e superfícies oculares úteis napresente invenção.

A Figura 2 ilustra regiões oculares e superfícies oculares úteis napresente invenção.

A Figura 3 ilustra regiões oculares e superfícies oculares úteis napresente invenção.

A Figura 4 ilustra regiões da mucosa e superfícies da mucosaúteis na presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a liberação ocular de uma composiçãofluida apropriada para uso como implante de liberação controlada. A composiçãoinclui: (a) um polímero termoplástico biocompatível biodegradável que é pelo menossubstancialmente insolúvel em meio aquoso, água ou fluido corporal; (b) um agentebiológico, seu metabólito, seu sal aceitável como agente biológico ou seu pró-fármaco; e (c) um líquido orgânico biocompatível, sob temperatura e pressãopadrão, em que o polímero termoplástico é solúvel. O polímero termoplástico é aomenos substancialmente, de preferência essencialmente, completamente solúvel nosolvente orgânico e é ao menos substancialmente, de preferência completamenteinsolúvel em meio aquoso, fluido do corpo e água. O solvente orgânico é ao menoslevemente solúvel em água, de preferência moderadamente solúvel em água e, depreferência especial, substancialmente solúvel em água. A composição fluida éapropriada como agente biológico para injeção em corpo no qual formará matrizsólida aceitável como agente biológico, que é tipicamente implante corporal únicoou sistema de liberação de fármacos. O implante liberará o agente biológico, seumetabólito, seu sal aceitável como agente biológico ou seu pró-fármaco com umavelocidade controlada. A velocidade de liberação pode ser alterada para que sejamaior ou menor por meio da inclusão de agente modificador da velocidade.

Referências no relatório descritivo a "uma realização","realização", "exemplo de realização" etc. indicam que a realização descritapode incluir característica, estrutura ou função específica, mas cada realizaçãopode não incluir necessariamente a característica, estrutura ou funçãoespecífica. Além disso, tais expressões não se referem necessariamente àmesma realização. Além disso, quando função, estrutura ou característicaespecífica for descrita com relação a uma realização, compreende-se que seencontra dentro do conhecimento dos técnicos no assunto como afetar talfunção, estrutura ou característica com relação a outras realizações, sejam ounão explicitamente descritas.

Da forma utilizada no presente, "ocular" ou "região ocular" (550)designa o olho, tecidos circunvizinhos e fluidos do corpo na região do olho.

Especificamente, a expressão inclui a córnea (350) ou (250), a esclera (310) ou(210), a úvea (320), a conjuntiva (330) (tal como conjuntiva bulbar (220),conjuntiva da pálpebra (230) e conjuntiva tarsal (270)), a câmara anterior (340),saco lacrimal, canais lacrimais (130), dutos lacrimais (110), canto medicai (120),duto nasolacrimal (150) e as pálpebras (tais como pálpebra superior (240) epálpebra inferior (260)). Além disso, a expressão inclui a superfície interna doolho (conjuntiva sobreposta à esclera (310) ou (210)) e a superfície interna daspálpebras (conjuntiva das pálpebras).

Da forma utilizada no presente, "conjuntiva" designa a membranamucosa que forra as superfícies internas das pálpebras e a parte anterior daesclera (310) ou (210). A "conjuntiva da pálpebra" forra a superfície interna daspálpebras e é espessa, opaca e altamente vascular. A "conjuntiva bulbar" éconectada de forma solta, fina e transparente, cobrindo a esclera (310) ou (210)do terço anterior do olho.Da forma utilizada no presente, "córnea" designa a parte anteriortransparente convexa do olho, que compreende um sexto da túnica mais externado globo ocular. Ela permite que a luz passe através dela para o cristalino. Acórnea (350) ou (250) é estrutura fibrosa com cinco camadas: o epitélio da córneaanterior, contínuo com o da conjuntiva; a camada limitadora anterior (membranade Bowman); a própria substancial; a camada limitadora posterior (membrana deDescemet); e o endotélio da câmara anterior (340) (queratoderma). Ela é densa,possui espessura uniforme, é não vascular e projeta-se na forma de cúpula alémda esclera (310) ou (210), que forma os outros cinco sextos da túnica maisexterna do olho. O grau de curvatura da córnea varia entre diferentes indivíduos ena mesma pessoa em idades diferentes; a curvatura é mais pronunciada najuventude que em idade avançada.

Da forma utilizada no presente, "olho" designa um dentre um par deórgãos de visão, contido em órbita óssea na frente do crânio, embutido emgordura orbital e enervado por quatro nervos cranianos: ótico, oculomotor,troclear e abduceno. Associadas ao olho, encontram-se certas estruturasacessórias, tais como os músculos, as fáscias, a sobrancelha, as pálpebras, aconjuntiva (330) e a glândula lacrimal. O globo ocular é composto de segmentosde duas esferas com eixos praticamente paralelos que constituem a túnicaexterna e uma dentre três camadas fibrosas que incluem duas cavidadesinternas separadas pelo cristalino. A cavidade menor anterior ao cristalino édividida pela íris em duas câmaras, ambas cheias com humor aquoso. Acavidade posterior é maior que a cavidade anterior e contém o corpo vítreosimilar a geléia que é dividido pelo canal hialóide. A túnica externa do globoocular consiste da córnea transparente anteriormente, que constitui um quinto datúnica, e da esclera opaca posteriormente, que constitui cinco sextos da túnica.

A túnica pigmentada vascular intermediária consiste da coróide, do corpo ciliar eda íris. A túnica interna de tecido nervoso é a retina. Ondas de luz que passamatravés do cristalino atingem uma camada de varetas e cones na retina, criandoimpulsos que são transmitidos pelo nervo ótico para o cérebro. Os diâmetrostransversal e anteroposterior do globo ocular são levemente maiores que odiâmetro vertical; o globo ocular nas mulheres normalmente é menor que o globonos homens. O movimento dos olhos é controlado por seis músculos: osmúsculos oblíquos inferior e superior e os músculos retos superior, inferior,intermediário e lateral. Também denominado bulbo ocular, bola do olho.

Da forma utilizada no presente, "pálpebra" designa dobra móvelde pele fina sobre o olho, com cílios e glândulas ciliares e de Meibomius aolongo da sua margem. Ela consiste de tecido conectivo solto que contém placafina de tecido fibroso forrado com membrana mucosa (conjuntiva). O músculoorbita! ocular e o nervo oculomotor controlam a abertura e o fechamento dapálpebra. As pálpebras superior e inferior são separadas pela fissura dapálpebra. Denominada pálpebra.

Da forma utilizada no presente, "canto" desgina canto do olho, oângulo entre as margens intermediária e lateral das pálpebras. O cantointermediário (120) abre-se em espaço pequeno que contém a abertura paraduto lacrimal. Também denominado junção da pálpebra.

Da forma utilizada no presente, "muco" designa as secreçõesviscosas e escorregadias de membranas e glândulas mucosas, que contêmmucina, glóbulos brancos do sangue, água, sais inorgânicos e células exfoliadas.

Da forma utilizada no presente, "seio nasal" designa qualquer dasnumerosas cavidades em vários ossos do crânio, forradas com membranamucosa ciliada contínua à da cavidade nasal. A membrana é muito sensível;facilmente irritada, ela pode causar inchaço que bloqueia os seios. O seio nasalpode incluir, por exemplo, o seio frontal (410) ou o seio esferoidal (420).

Da forma utilizada no presente, "lacrimal" refere-se a lágrimas.

Da forma utilizada no presente, "duto lacrimal" designa um dentreum par de canais através dos quais as lágrimas passam do lago lacrimal para osaco lacrimal de cada olho. Também denominado canal lacrimal.

Da forma utilizada no presente, "conjuntiva da pálpebra" designa amembrana mucosa que forra as superfícies internas das pálpebras e a parteanterior da esclera (310) ou (210). A "conjuntiva da pálpebra" forra a superfícieinterna das pálpebras e é espessa, opaca e altamente vascular. A "conjuntivabulbar" é conectada de forma solta, fina e transparente, cobrindo a esclera(310) ou (210) do terço anterior do olho.

Da forma utilizada no presente, "retina" designa membrana detecido nervoso delicado de dez camadas do olho, contínua com o nervo ótico,que recebe imagens de objetos externos e transmite impulsos visuais atravésdo nervo ótico para o cérebro. A retina é mole e semitransparente e contémrodopsina. Ela consiste da camada pigmentada externa e da própria de retinade nove camadas. Estas nove camadas, a partir da mais interna, são amembrana limitadora interna, o estrato ótico, a camada de células gangliares, acamada plexiforme interna, a camada nuclear interna, a camada plexiformeexterna, a camada nuclear externa, a membrana limitadora externa e a camadade hastes e cones. A superfície externa da retina encontra-se em contato coma coróide; a superfície interna com o corpo vítreo. A retina é mais finaanteriormente, onde se estende quase tanto quanto o corpo ciliar, e maisespessa posteriormente, exceto por ponto fino no centro exato da superfícieposterior, onde o foco é melhor. Os fotorreceptores terminam anteriormente naora serrata dentada no corpo ciliar, mas a membrana da retina estende-se aolongo da parte de trás dos processos ciliares, e da íris. A retina torna-senebulosa e opaca se for exposta à luz do sol direta. Vide também membranade Jacob, mácula e disco ótico.

Da forma utilizada no presente, "retinocoróide" designa inflamaçãoda retina e do revestimento coroidal do olho.Da forma utilizada no presente, "esclera" designa a membranaopaca inelastica rígida que cobre os cinco sextos superiores do globo ótico. Elamantém o tamanho e a forma do globo e fixa-se a músculos que movem o globo.

Posteriormente, ela é perfurada pelo nervo ótico e, com a córnea transparente,compõe a mais externa de três túnicas que cobrem o globo ocular.

Da forma utilizada no presente, "seio" designa cavidade ou canal,tal como cavidade no interior de osso, canal dilatado para sangue venoso ouum que permite a saída de material purulento.

Da forma utilizada no presente, "glândula tarsiana" designaqualquer dentre numerosas glândulas sebáceas modificadas sobre assuperfícies internas das pálpebras. Infecções bacterianas localizadas agudasde glândula tarsiana podem causar tersol ou calázio.

Da forma utilizada no presente, "lágrimas" designa fluido alcalino ousalino aquoso secretado pelas glândulas lacrimais para umedeçer a conjuntiva.

Da forma utilizada no presente, "úvea" designa a túnica fibrosa abaixoda esclera (310) ou (210) que inclui a íris, o corpo ciliar e a coróide do olho.

Da forma utilizada no presente, "vasculatura" designa adistribuição de vasos sangüíneos em órgão ou tecido.

Agente Biológico

O(s) agente(s) biológico(s) pode(m) ser apropriado(s) paraliberação local no olho. Alternativamente, o(s) agente(s) biológico(s) pode(m)ser apropriado(s) para liberação sistêmica através do olho.

O agente biológico pode incluir um único agente biológico ou umacombinação de agentes biológicos. Exemplos de categorias de agentesbiológicos que podem ser utilizados, isoladamente ou em combinação, incluem:agente adrenergico; esteróide adrenocortical; supressor adrenocortical; restritorde álcool; antagonista de aldosterona; aminoácido; desintoxicante de amônia;anabolico; analéptico; analgésico; androgênio; antiangiogênico; adjuvante deanestesia; anestesico; anorexígeno; antagonista; supressor da pituitária anterior;anti-helmíntico; agente antiacnes; antiadrenérgico; antialérgico, antiamébico;antiandrógeno; antianêmico; antianginal; ansiolítico; antiartrítico; antiasmático;antiarteriosclerótico; antibacteriano; anticolelítico; anticolelitogênico;anticolinérgico; anticoagulante; anticoccidal; anticonvulsivo; antidepressivo;

antidiabético; antidiarréico; antidiurético; antídoto; antiemético; antiepilético;antiestrógeno; antifibrinolítico; antifúngico; agente antiglaucoma; anti-hemofílico;anti-hemorrágico; anti-histamínico; anti-hiperlipidemia; anti-hiperlipoproteinêmico;anti-hipertensivo; anti-hipotensivo; antiinfeccioso; antiinfeccioso tópico;antiinflamatório; agente antiqueratinizante; antimalária; antimicrobiano;antienxaqueca; antimicótico; antinauseante; antineoplástico; antineutropênico;

agente antiobesidade; antiparasítico; antiparkinsoniano; antiperistáltico;antipneumocístico; antiproliferativo; anti-hipertrofia prostática; antiprotozoário;antiprurítico; antipsicótico; anti-reumático; antiesquistossômico; anti-seborréico;anti-secretório; antiespasmódico; antitrombótico; antitussivo; antiulcerativo;antiurolítico; antiviral; supressor de apetite; agente de terapia de hiperplasia

prostática benigna; regulador de glicose do sangue; inibidor de reabsorçãoóssea; broncodilatador; inibidor da anidrase carbônica; depressivo cardíaco;cardioprotetor; cardiotônico; agente cardiovascular; colerético; colinérgico;auxiliar de diagnóstico da colinergia; diurético; agente dopaminérgico;ectoparasiticida; emético; inibidor de enzimas; estrogênio; fibrinolítico; agentefluorescente; sequestrante de radicais livres de oxigênio; efetivador damobilidade gastrintestinal; glicocorticóide; princípio estimulante das gônadas;estimulante de crescimento capilar; hemostático; antagonista receptor dehistamina H2; hormônio; hipocolesterolêmico; hipoglicêmico; hipolipidêmico;hipotensivo; agente formador de imagens; agente imunizante; imunomodulador;imunorregulador; imunoestimulante; imunossupressor; terapia de impotência;inibidor; queratolítico; agonista de LNRN; tratamento de disfunção do fígado;luteolisina; adjuvante da memória; amplificador do desempenho mental;regulador do temperamento; mucolítico; agente protetor das mucosas; midriático;descongestionante nasal; agente bloqueador neuromuscular; neuroprotetor;antagonista de NMDA; derivado de esterol não-hormonal; oxitócico; ativador deplasminogênio; antagonista do fator ativador de plaquetas; inibidor da agregaçãode plaquetas; tratamento pós-apoplexia e pós-trauma da cabeça;potencializador; progestina; prostaglandina; inibidor do crescimento da próstata;pró-tirotropina; psicotrópico; agente radioativo; regulado; relaxante; agente derepartição; cicatrizante; agente esclerosante; sedativo; sedativo-hipnótico;antagonista de adenosina seletivo; antagonista de serotonina; inibidor deserotonina; antagonista do receptor de serotonina; esteróide; estimulante;supressor; esclerose múltipla sintomática; sinérgico; hormônio da tireóide;inibidor da tireóide; tireomimético; tranqüilizante; tratamento de esclerose lateralamiotrófica; tratamento de isquemia cerebral; tratamento da doença de Paget;tratamento de angina instável; uricossúrico; vasoconstritor; vasodilatador;vulnerário; agente cicatrizante; e inibidor de xantina oxidase.

Agentes biológicos específicos que são exemplos das classes deagentes biológicos descritas acima incluem, mas sem limitar-se a acebutolol;acebutolol; aciclovir; albuterol; alfentanil; almotriptano; alprazolam; amiodarona;amlexanox; anfotericina B; acetato de anecortavo; atorvastatina; atropina;auranofina; aurotioglicose; benazepril; bicalutamida; bretílio; brifentanila;bromocriptina; buprenorfina; butorfanol; buspirona; calcitonina; candesartan;carfentanila; carvedilol; clorfeniramina; clorotiazida; clorfentermina; clorpromazina;clindamicina; clonidina; codeína; ciclosporina; desipramina; desmopressina;dexametasona; diazepam; diclofenaco; digoxina; digidrocodeína; dolasetrona;dopamina; doxepina; doxiciclina; dronabinol; droperidol; diclonina; eletriptano;enalapril; enoxaparina; efedrina; epinefrina; ergotamina; etomidato; famotidina;felodipina; fentanil; fexofenadina; fluconazol; fluoxetina; flufenazina; flurbiprofeno;fluvastatina; fluvoxamina; frovatriptan; furosemida; ganciclovir; tiomalato sódico deouro; granisetrona; griseofulvina; haloperidol; vacina do vírus da hepatite B;hidralazina; hidromorfona; insulina; ipratrópio; isradipina; dinitrato de isossorbida;cetamina; cetorolac; labetalol; levorfanol; lisinoprila; loratadina; lorazepam;losartan; lovastatina; melatonina; metildopa; metilfenidato; metoprolol; midazolam;

mirtazapina; morfina; nadolol; nalbufina; naloxona; naltrexona; naratriptano;

neostigmina; nicardipina; nifedipina; norepinefrina; nortriptilina; octreotida e seus

análogos; olanzapina; omeprazol; ondansetrona; oxibutinina; oxicodona;

oximorfona; oxitocina; fenilefrina; fenilpropanolaimina; fenitoina; pimozida;

pioglitazona; piroxicam; pravastatina; prazosina; proclorperazina; propafenona;

proclorperazina; propiomazina; propofol; propranolol; pseudoefedrina;

piridostigmina; quetiapina; raloxifeno; remifentanila; rhufab V2; rofecoxibe;

repaglinida; risperidona; rizatriptana; ropinirol; somatostatina e seus análogos;

escopolamina; selegilina; sertralina; sildenafil; simvastatina; sirolimo;

espironolactona; sufentanila; sumatriptano; tacrolimus; tamoxifeno; terbinafina;

terbutalina; testosterona; toxóide tétano; tolterodina THC; triamtereno; triazolam;

tricetamida; valsartana; venlafaxina; verapamil; visudina; zaleplona; zanamivir;

zafirlukast; zolmitriptano e zolpidem.

A quantidade de agente biológico a ser colocada com acomposição depende da dosagem de tratamento desejada a ser administada,embora tipicamente o componente agente biológico esteja presente em cerca de0,001% a cerca de 50% em peso da composição fluida e, mais especificamente,em cerca de 0,005 a cerca de 35% em peso da composição fluida.

Em uma realização, a composição fluida de acordo com apresente invenção pode incluir medicação antienxaqueca como agentebiológico. A medicação antienxaqueca pode incluir, por exemplo, naratriptano,zolmitriptano, rizatriptano, frovatriptano, octreatida, sumatriptano ou outroagente biológico de "triptano".Em outra realização, a composição fluida de acordo com apresente invenção pode incluir um agente antiangiogênico como agentebiológico. A composição fluida pode liberar à retinocoróide o agenteantiangiogênico, para tratar efetivamente pacientes com retinopatia diabéticaou degeneração macular.

Em outra realização, a composição fluida de acordo com apresente invenção pode incluir agente imunossupressivo como agentebiológico, para tratar efetivamente pacientes com uveíte.

Em outra realização, a composição fluida de acordo com apresente invenção pode incluir imunossupressivo ou agente antiinflamatóriocomo o agente biológico. A composição fluida pode liberar localmente para aconjuntiva tarsiana (270) o agente imunossupressivo ou antiinflamatório, paratratar eficientemente queratoconjuntivite vernal.

Em outra realização, a composição fluida de acordo com apresente invenção pode incluir medicação para cura de feridas como o agentebiológico. A composição fluida manteria efetivamente o agente biológico emcontato direto com ferida da córnea.

Em outra realização, a composição fluida de acordo com apresente invenção pode incluir agente antiviral, agente antibiótico, agenteantifúngico ou uma de suas combinações. A composição fluida tratariaeficientemente doenças infecciosas (tais como bacterianas, virais ou fúngicas).

Em outra realização, a composição fluida de acordo com apresente invenção pode incluir agente antiviral. A composição fluida liberaria oagente antiviral para a córnea (350) ou (250), de forma a tratar efetivamentepacientes afligidos com conjuntivite da herpes ou blefarite.

Da forma utilizada no presente, "tratar" ou "tratamento" refere-sea: (i) prevenção da ocorrência de condição patológica (tal como profilaxia) ousintomas a ela relacionados; (ii) inibição da condição patológica ou suspensãodo seu desenvolvimento ou sintomas a ela relacionados; ou (iii) alívio dacondição patológica ou sintomas a ela relacionados.

Aprecia-se que os técnicos no assunto compreendam que ostermos "solúvel" e "insolúvel" são termos relativos. Substância que possuisolubilidade em água de cerca de 1 x 10"45 mg/l, por exemplo, é relativamenteinsolúvel em água. Ela possui entretanto alguma (ou seja, discreta e finita)solubilidade em água. É devido a esta terminologia imprecisa que oDepositante emprega os termos "solubilidade que varia de completamenteinsolúvel em qualquer proporção a completamente solúvel em todas asproporções", "ao menos parcialmente hidrossolúvel" e "completamentehidrossolúvel" para descrever o líquido/solvente orgânico.

Também se aprecia que os técnicos no assunto compreendam que asolubilidade de líquido/solvente orgânico em fluidos do corpo pode variar, porexemplo, sobre o fluido do corpo especificado e com o indivíduo especificado.

Como o Depositante não conhece nenhum parâmetro universalmente aceito paradefinir solvente/líquido orgânico em termos da sua solubilidade em fluidos do corpo,o Depositante descreveu o solvente/líquido orgânico em termos da sua solubilidadeem água. Desta forma, ao fazer-se referência à solubilidade de solvente/líquidoorgânico em água, aprecia-se que os técnicos no assunto compreendem que issoserve para fornecer referência e orientações para solvente/líquido orgânico comsolubilidade equivalente em fluidos do corpo. Isso ocorre muito embora secompreenda que nem todos os solventes/líquidos orgânicos possuem a mesmasolubilidade em água que em fluidos do corpo.

A expressão ligação éster designa -OC(=0)- ou -C(=0)0-; aexpressão ligação tioéster designa -SC(=0)- ou -C(=0)S-; a expressão ligaçãoamida designa -N(R)C(=0)- ou -C(=0)N(R)-, a expressão ácido fosfóricodesigna -OP(=0)20-; a expressão éster de ácido sulfônico designa -SO2O- ou -OSO2-, em que cada R é radical orgânico apropriado, tal como hidrogênio,alquila (C1-C20), cicloalquila (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) alquila (C,-C2o), arila,heteroarila, aril alquila (C1-C2o) ou heteroaril alquila (Ci^o).

O termo "aminoácido" compreende os resíduos dos aminoácidosnaturais (tais como Ala, Arg, Asn, Asp, Gys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, lie,Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr e Vai) em forma D ou L, bem comoaminoácidos não naturais (tais como fosfosserina, fosfotreonina, fosfotirosina,hidroxiprolina, gama-carboxiglutamato; ácido hipúrico; ácido octaidroindol-2-carboxílico, estatina, ácidos 1,2,3,4-tetraidroisoquinolino-3-carboxílico,penicilamina, ornitina, citrulina, a-metil-alanina, para-benzoilfenilalanina,fenilglicina, propargilglicina, sarcosina e terc-butilglicina). O termo tambémcompreende aminoácidos naturais e não naturais que contêm grupo protetoramino convencional (tal como acetila ou benziloxicarbonila), bem comoaminoácidos naturais e não naturais protegidos no terminal carbóxi (tais comoalquil (C1-C6), fenil ou benzil éster ou amida; ou como a-metilbenzil amida).

Outros grupos protetores carbóxi e amino apropriados são conhecidos dostécnicos no assunto (vide, por exemplo, Greene, T. W.; Wutz, P. G. M.,Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edição, 1991, Nova Iorque,John Wiley & Sons, Inc., e referências ali mencionadas).

O termo "peptídeo" descreve seqüência de dois a 35 aminoácidos(tal como conforme definido acima no presente) ou resíduos de peptidila. Aseqüência pode ser linear ou cíclica. Peptídeo cíclico, por exemplo, pode serpreparado ou pode resultar a partir da formação de pontes de dissulfeto entredois resíduos de cisteína em seqüência. Preferencialmente o peptídeocompreende de três a vinte ou de cinco a quinze aminoácidos. Derivados depeptídeos podem ser preparados conforme descrito nas Patentes US 4.612.302,US 4.853.371 e US 4.684.620, ou conforme descrito nos Exemplos do presenteabaixo. As seqüências de peptídeos indicadas especificamente no presente sãoescritas com o terminal amino à esquerda e o terminal carbóxi à direita.O termo "sacarídeo" indica qualquer açúcar ou outro carboidrato,especialmente açúcar ou carboidrato simples. Os sacarídeos são componenteestrutural essencial de células vivas e fonte de energia para os animais. Otermo inclui açúcares simples com moléculas pequenas, bem comosubstâncias macromoleculares. Os sacarídeos são classificados de acordocom o número de grupos monossacarídeos que contêm.

O termo "polissacarídeo" indica um tipo de carboidrato quecontém moléculas de açúcar que são ligadas quimicamente entre si, ou seja,por meio de ligação glicosídica. O termo indica qualquer dentre uma classe decarboidratos que são carboidratos compostos de cadeias de açúcares simples.Polissacarídeos são polímeros compostos de diversas unidades demonossacarídeo (açúcar simples).

A expressão "ácido graxo" indica uma classe de ácidosmonocarboxílicos alifáticos que fazem parte de molécula de lipídio e podem serderivados de gordura por meio de hidrólise. A expressão indica qualquer dentremuitas cadeias de ácido carboxílico e lipídio longas encontradas em gorduras,óleos e como componente de fosfolipídios e glicolipídios em membranas decélulas de animais.

O termo "poliálcool" indica hidrocarboneto que inclui um ou maisgrupos hidroxila (tais como dois, três, quatro ou cinco).

O termo "carboidrato" indica componente estrutural essencial decélulas vivas e fonte de energia para animais; inclui açúcares simples commoléculas pequenas, bem como substâncias macromoleculares; sãoclassificadas de acordo com a quantidade de grupos monossacarídeos quecontêm. O termo indica um dentre um grupo de compostos que inclui osaçúcares, amidos e gomas, que contêm seis (ou algum múltiplo de seis)átomos de carbono, unidos com quantidade variável de átomos de hidrogênio ede oxigênio, mas com os dois últimos sempre em proporção para formar água;como dextrose, {CeHi206}. O termo indica composto ou molécula que écomposta de carbono, oxigênio e hidrogênio na razão de 2H: 1C: 10.Carboidratos podem ser açúcares simples, tais como sacarose e frutose, oupolímeros de polissacarídeos complexos, tais como chitina.

Da forma utilizada no presente, "amido" designa ospolissacarídeos complexos presentes em plantas, que consistem desubunidades de repetição de a-(1,4)-D-glicose e ligações a-(1,6)-glicosídicas.

Da forma utilizada no presente, "dextrina" indica polímero deglicose com comprimento de cadeia intermediário produzido por meio dedegradação parcial de amido por calor, ácido, enzima ou suas combinações.

Da forma utilizada no presente, "maltodextrina" ou "polímero deglicose" indica polímero de sacarídeo nutritivo não doce que consiste deunidades de D-glicose ligadas principalmente por uniões a-1,4 e que possui DE(equivalente em dextrose) de menos de 20. Vide, Por exemplo, The UnitedStates Food and Drug Administration (21 C. F. R. parágrafo 184.1444).Maltodextrinas são produtos de amida parcialmente hidrolisados. Produtos dehidrólise de amido são comumente caracterizados pelo seu grau de hidrólise,expresso como equivalente em dextrose (DE), que é o percentual de reduçãode açúcar calculado na forma de dextrose com base em peso seco.

Da forma utilizada no presente, "ciclodextrinas" indica grupo declatratos de ocorrência natural e produtos por meio da ação de amilase deBacillus macerans sobre amido, tais como a, p e y-ciclodextrinas.

Composição Fluida

Segundo a presente invenção, é fornecida composição fluida emque polímero termoplástico biodegradável biocompatível e agente biológico,seu metabólito, seu sal aceitável como agente biológico ou seu pró-fármacosão dissolvidos ou dispersos em solvente orgânico biocompatível.

Mediante contato com meio aquoso, fluido do corpo ou água, acomposição fluida solidifica-se para formar implante ou artigo implantável. Osimplantes e artigos implantáveis que são formados a partir das composições depolímero fluido de acordo com a presente invenção são utilizados paraliberação de fármaco controlada. O agente biológico, seu metabólito, seu salaceitável como agente biológico ou seu pró-fármaco é colocado em contatocom a matriz de polímero solidificada quando a composição fluida passar pelasua transformação em implante ou artigo implantável. Quando o implanteestiver presente no interior de corpo, seu metabólito, seu sal aceitável comoagente biológico ou seu pró-fármaco é liberada de maneira sustentada pormeio de difusão através da matriz de polímero, por dissolução direta nassuperfícies de implante e por degradação e erosão do polímero termoplástico.

Polímero

Os polímeros termoplásticos, biodegradáveis e biocompatíveisutilizados de acordo com a presente invenção podem ser elaborados a partir deuma série de monômeros que formam cadeias de polímero ou unidadesmonoméricas unidas entre si por grupos de ligação. Estes incluem polímeroscom cadeias de polímeros ou estruturas principais que contêm grupos deligação tais como grupos éster, amida, uretano, anidrido, carbonato, uréia,estearamida, acetal, cetal e ortocarbonato, bem como qualquer outro grupofuncional orgânico que possa ser hidrolisado por meio de reação hidrolítica ouenzimática (ou seja, é biodegradável por meio desta ação hidrolítica). Estespolímeros normalmente são formados por meio de reação de monômeros departida que contêm os grupos reagentes que formarão estes grupos de ligaçãode cadeia principal. Álcoois e ácidos carboxílicos, por exemplo, formarãogrupos de ligação éster. Isocianatos e aminas ou álcoois, respectivamente,formarão grupos de ligação uréia ou uretano.

Segundo a presente invenção, alguma fração de um dessesmonômeros de partida será ao menos trifuncional e, preferencialmente,multifuncional. Este caráter multifuncional fornece pelo menos algumaramificação da cadeia de polímero resultante. Quando o polímero selecionadocontiver grupos de ligação éster, por exxemplo, ao longo da sua cadeiaprincipal de polímero, os monômeros de partida normalmente serão ácidoshidroxicarboxílicos, dímeros cíclicos de ácidos hidroxicarboxílicos, trímeroscíclicos de ácidos hidroxicarboxílicos, dióis ou ácidos dicarboxílicos. Ospolímeros de acordo com a presente invenção são obtidos por meio deinclusão de alguma fração de monômero de partida que é pelo menosmultifuncional. Além disso, os polímeros de acordo com a presente invençãopodem incorporar mais de uma unidade multifuncional por molécula depolímero e tipicamente muitas unidades multifuncionais, dependendo daestequiometria da reação de polimerização. Preferencialmente, os polímerosde acordo com a presente invenção incorporam pelo menos uma unidademultifuncional por molécula de polímero. O chamado polímero ramificado ouem forma de estrela é formado quando uma unidade multifuncional éincorporada em cada molécula de polímero. O polímero termoplásticobiocompatível biodegradável de acordo com a presente invenção pode ser umpolímero linear ou ramificado.

Para o polímero de grupo de ligação éster descrito acima, porexemplo, ácido di-hidroxicarboxílico seria incluído com o primeiro tipo demonômero de partida, ou triol e/ou ácido tricarboxílico seria incluído com osegundo tipo de monômero de partida. De forma similar, triol, quatraol, pentaolou hexaol, tal como sorbitol ou glicose, pode ser incluído com o primeiro tipo demonômero de partida. O mesmo raciocínio se aplicaria a poliamidas. Triaminae/ou triácido seria incluído com monômeros de partida de diamina e ácidodicarboxílico. Ácido amino dicarboxílico, ácido diamino carboxílico ou triaminaseria incluída com o segundo tipo de monômero de partida, aminoácido.Qualquer monômero de partida alifático, aromático ou arilalquila que contém osgrupos funcionais especificados pode ser utilizado de acordo com a presenteinvneção para elaborar os polímeros termoplásticos ramificados de acordo coma presente invenção, desde que os polímeros e seus produtos de degradaçãosejam biocompatíveis. As especificações de biocompatibilidade dessesmonômeros de partida são conhecidas na técnica.

Particularmente, os monômeros utilizados para elaborar ospolímeros ramificados termoplásticos biocompatíveis de acordo com a presenteinvenção produzirão polímeros ou copolímeros que são biocompatíveis ebiodegradáveis. Exemplos de polímeros biodegradáveis biocompatíveisapropriados para uso como os polímeros ramificados termoplásticosbiocompatíveis de acordo com a presente invneção incluem poliésteres,polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, polianidridos, poliamidas,poliuretanos, poliesteramidas, polidioxanonas, poliacetais, policetais,policarbonatos, poliortocarbonatos, poliortoésteres, polifosfoésteres,polifosfazenos, poli-hidroxibutiratos, poli-hidroxivaleratos, oxalatos depolialquileno, succinatos de polialquileno, ácido (poli)málico, poli(aminoácidos)e copolímeros, terpolímeros ou combinações ou misturas dos materiais acima.

A composição de polímero de acordo com a presente invençãopode também incluir misturas poliméricas dos polímeros de acordo com apresente invenção com outros polímeros biocompatíveis, desde que nãointerfiram indesejavelmente com as características biodegradáveis dacomposição. Misturas do polímero de acordo com a presente invenção comesses outros polímeros podem oferecer flexibilidade ainda maior no projeto doperfil de liberação preciso desejado para a liberação de fármacos desejados oua taxa precisa de biodegradabilidade desejada para implantes estruturais, taiscomo para aplicações ortopédicas.

Os polímeros ou copolímeros termoplásticos biocompatíveispreferidos de acordo com a presente invenção são aqueles que possuem graumais baixo de cristalização e são mais hidrofóbicos. Estes polímeros ecopolímeros são mais solúveis nos solventes orgânicos biocompatíveis quepolímeros altamente cristalinos, tais como poliglicolídeo ou chitina, quepossuem alto grau de união de hidrogênio. Materiais preferidos com osparâmetros de solubilidade desejados são polilactídeos ramificados,policaprolactonas e seus copolímeros com glicolídeo, em que existem regiõesmais amorfas para aumentar a solubilidade. Geralmente, o polímerotermoplastico biodegradável biocompatível é substancialmente solúvel nossolventes orgânicos, de tal forma que se pode realizar até 50 a 60% em pesode sólidos Preferencialmente, os polímeros utilizados de acordo com apresente invenção essencialmente são completamente solúveis no solventeorgânico, de forma que podem ser realizadas misturas de até 85 a 98% empeso de sólidos. Os polímeros também são ao menos substancialmenteinsolúveis em água, de forma que menos de 0,1 g de polímero por mililitro deágua serão dissolvidos ou dispersos em água. Preferencialmente, os polímerosutilizados de acordo com a presente invenção essencialmente sãocompletamente insolúveis em água, de forma que menos de 0,001 g depolímero por mililitro de água serão dissolvidos ou dispersos em água. Nessenível preferido, a composição fluida com solvente completamente miscível emágua transformar-se-á quase imediatamente no polímero sólido.

Solvente/LíquidoOs líquidos apropriados para uso na composição fluida sãobiocompatíveis e ao menos levemente solúveis em meio aquoso, fluidocorpóreo ou água. O líquido orgânico preferencialmente é ao menosmoderadamente solúvel, de maior preferência muito solúvel e, de preferênciasuperior, solúvel em todas as concentrações em meio aquoso, fluido do corpoou água. Líquido orgânico que é ao menos levemente solúvel em fluido aquosoou corpóreo permitirá a permeação da água para a solução de polímero aolongo de período de tempo que varia de segundos a semanas e causará a suacoagulação ou solidificação. Os líquidos levemente solúveis se difundirãolevemente a partir da composição fluida e tipicamente permitirão atransformação ao longo de período de dias a semanas, tal como cerca de umdia a várias semanas. Os líquidos orgânicos moderadamente solúveis a muitosolúveis se difundirão a partir da composição fluida ao longo de período deminutos a dias, de forma que a transformação ocorrerá rapidamente, mas comespaço suficiente para permitir a sua manipulação como implante flexível apósa sua colocação. Os líquidos orgânicos altamente solúveis se difundirão a partirda composição fluida ao longo de período de segundos até horas, de formaque a transformação ocorrerá quase imediatamente. O líquido orgânico épreferencialmente solvente orgânico prótico polar ou aprótico polar.

Preferencialmente, o solvente orgânico possui peso molecular na faixa decerca de 30 a cerca de 1000.

Embora não se destine a limitar a presente invenção, acredita-seque a transição da composição fluida para sólido seja o resultado da dissipaçãodo líquido orgânico a partir da composição fluida para o meio aquoso ou fluidocorpóreo circunvizinho e a infusão de água do meio aquoso ou fluido corporalcircunvizinho para o líquido orgânico na composição fluida. Acredita-se que,durante esta transição, o polímero termoplástico e o líquido orgânico nacomposição fluida particionem-se em regiões ricas e pobres em polímero. Asregiões pobres em polímero sofrem infusão de água e geram a naturezaporosa da estrutura sólida resultante.

Exemplos de líquidos orgânicos biocompatíveis que podem serutilizados para formar as composições fluidas de acordo com a presenteinvenção incluem compostos orgânicos alifáticos, arila e arilalquila lineares,cíclicos e ramificados que são líquidos ou pelo menos fluidos à temperaturaambiente e fisiológica e contêm grupos funcionais tais como álcoois, cetonas,éteres, amidas, ésteres, carbonates, sulfóxidos, sulfonas e qualquer outrogrupo funcional que seja compatível com tecido vivo.

Líquidos orgânicos biocompatíveis preferidos que são pelo menoslevemente solúveis em fluido corpóreo ou aquoso incluem N-metil-2-pirrolidona,2-pirrolidona; Ci a C15 álcoois, dióis, trióis e tetraóis, tais como étanol, glicerina,propileno glicol, butanol; alquil C3 a C15 cetonas tais como acetona, dietil cetonae metil etil cetona; C3 a C15 ésteres, tais como acetato de metila, acetato deetila e lactato de etila; Ci a C15 amidas, tais como dimetilformamida,dimetilacetamida e caprolactama; C3 a C20 éteres, tais como tetraidrofuran ousolquetal; Tweens, triacetina, carbonato de propileno, sulfóxido de decilmetila,sulfóxido de dimetila, ácido oleico e 1-dodecilazacicloheptan-2-ona. Outroslíquidos orgânicos preferidos são álcool benzílico, benzoato de benzila,dipropileno glicol, tributirina, oleato de etila, glicerina, glicofural, miristato deisopropila, palmitato de isopropila, ácido oleico, polietileno glicol, carbonato depropileno e citrato de trietila. Os solventes de maior preferência são N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, triacetina e carbonato depropileno, devido à sua capacidade de solvatação e sua compatibilidade.

A solubilidade dos polímeros termoplásticos biodegradáveis nosvários líquidos orgânicos diferirá dependendo da sua cristalinidade, da suahidrofilicidade, união de hidrogênio e peso molecular. Os polímeros com pesomolecular mais baixo normalmente se dissolverão mais facilmente nos líquidosorgânicos que os polímeros com alto peso molecular. Como resultado, aconcentração de polímero dissolvido nos diversos líquidos orgânicos diferirá,dependendo do tipo de polímero e do seu peso molecular. Além disso, ospolímeros com peso molecular mais alto tenderão a gerar viscosidades desolução mais altas que os materiais com peso molecular mais baixo.

Geralmente, a concentração do polímero no líquido orgânico deacordo com a presente invenção variará de cerca de 0,01 g por mililitro de líquidoorgânico até concentração saturada. Tipicamente, a concentração saturada estarána faixa de 80 a 95% em peso de sólidos óu 4 a quase 5 g por mililitro de líquidoorgânico, considerando que o solvente pesa cerca de 1 g por mililitro.

Para polímeros que tendem a coagular-se lentamente, mistura desolventes pode ser utilizada para aumentar a taxa de coagulação.

Essencialmente, um componente líquido da mistura de solventes é bomsolvente para o polímero e o outro componente líquido da mistura de solventesé solvente mais pobre ou não solvente. Os dois líquidos são misturados emrazão tal que o polímero ainda seja solúvel mas precipite-se com o mais leveaumento da quantidade de não solvente, tal como água em ambientefisiológico. Por necessidade, o sistema de solvente deve ser miscível com opolímero e água. Exemplo desse sistema de solvente binário é o uso de N-metilpirrolidona e etanol. A adição de etanol à solução de NMP e polímero aumentaa sua taxa de coagulação.

A flexibilidade da composição pode ser substancialmente mantida aolongo da sua vida como implante caso se utilize certo subgrupo do líquidoorgânico da composição. Esse líquido orgânico pode também agir comoplastificante para o polímero termoplástico e, ao menos em parte, podepermanecer na composição em vez de dispersar-se no fluido corpóreo,especialmente quando o líquido orgânico possuir baixa solubilidade em água.

Esse líquido orgânico que possui essas propriedades de plastificação e baixasolubilidade em água pode ser incluído na composição além do líquido orgânicoque é altamente solúvel em água. Na última situação, o primeiro líquido orgânicopreferencialmente se dispersará rapidamente no fluido corporal.

Líquidos orgânicos com baixa solubilidade em água, ou seja, osque formam soluções aquosas de não mais de 5% em peso em água, podemtambém ser utilizados como o líquido orgânico da composição de implante.

Esses líquidos orgânicos podem também agir como plastificantes para opolímero termoplástico. Quando o líquido orgânico possui essas propriedades,ele é membro de subgrupo de solventes orgânicos denominados "líquidosorgânicos plastificantes" no presente. O líquido orgânico plastificante influenciaa flexibilidade e a capacidade de modelagem da composição de implante, deforma a tornar-se mais confortável para o paciente quando implantado. Alémdisso, o líquido orgânico plastificante possui efeito sobre a velocidade deliberação sustentada do agente biologicamente ativo, de forma que avelocidade possa ser aumentada ou reduzida de acordo com a característicado líquido orgânico plastificante incorporado à composição de implante.

Embora o líquido orgânico com capacidade de plastificação e baixasolubilidade em água possa ser utilizado isoladamente como o líquido orgânicoda composição de implante, é preferível utilizá-lo em combinação conformesegue. Ao selecionar-se líquido orgânico com alta solubilidade em água parauso primário na composição de implante, o efeito plastificante pode ser atingidoutilizando segundo líquido orgânico que possui baixa solubilidade em água ecapacidade plastificante. Neste caso, o segundo líquido orgânico é membro dosubgrupo de líquidos orgânicos e, pelo menos em parte, permanecerá nacomposição de implante por período prolongado. Geralmente, acredita-se queo líquido orgânico que age como plastificante facilita o movimento molecular namatriz termoplástica sólida. A capacidade plastificante permite que moléculaspoliméricas da matriz movam-se entre si, de forma a fornecer flexibilidade efácil modelagem. A capacidade plastificante também permite fácil movimentodo agente bioativo, de forma que, em algumas situações, a velocidade deliberação sustentada seja afetada positiva ou negativamente.

Solventes/Líquidos com Alta Solubilidade em Água

Líquido orgânico altamente solúvel em água pode ser geralmenteutilizado na composição de implante, especialmente quando a flexibilidade nãofor importante após a implantação da composição de implante. O uso do líquidoorgânico altamente solúvel em água produzirá implante que possui ascaracterísticas físicas de implante elaborado por meio da inserção direta dacomposição fluida. Esses implantes e as composições fluidas precursoras sãodescritos, por exemplo, nas Patentes US 4.938.763 e US 5.278.201, cujosrelatórios descritivos são incorporados ao presente como referência.

Líquidos orgânicos altamente hidrossolúveis úteis incluem, porexemplo, compostos heterocíclicos substituídos tais como N-metil-2-pirrolidona(NMP) e 2-pirrolidona; ácidos alcanóicos C2 a C10, tais como ácido acético e ácidoláctico, ésteres de ácidos hidróxi tais como lactato de metila, lactato de etila,citrato de alquila e similares; monoésteres de ácidos policarboxílicos tais comoácido succinato de monometila, ácido cítrico monometila e similares; álcoois deéter tais como glicofurol, glicerol formal, isopropilideno glicol, 2,2-dimetil-1,3-dioxolono-4-metanol; Solketal; dialquilamidas, tais como dimetilfomnamida,dimetilacetamida; sulfóxido de dimetila (DMSO) e dimetilsulfona; lactonas, taiscomo epsilon, caprolactona e butirolactona; alquil amidas cíclicas, tais comocaprolactama; e suas misturas e combinações. Os líquidos orgânicos preferidosincluem N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, lactato de etila,glicofurol, glicerol formal e isopropilideno glicol.

Solventes/Líquidos Orgânicos com Baixa Solubilidade em Água

Conforme descrito acima, líquido orgânico com baixa solubilidadeem água pode também ser utilizado na composição de implante.

Preferencialmente, líquido com baixa solubilidade em água é utilizado quandofor desejável ter implante que permaneça flexível e seja extrudável. Além disso,a velocidade de liberação do agente biologicamente ativo pode ser afetada sobalgumas circunstâncias, utilizando líquido orgânico com baixa solubilidade emágua. Tipicamente, essas circunstâncias envolvem a retenção do líquidoorgânico no produto de implante e sua função como plastificante.

Exemplos de líquidos orgânicos com baixa solubilidade em águaincluem ésteres de ácido carbônico e álcoois arila tais como benzoato debenzila; álcoois alquila C4 a Ci0; alcanoatos C2 a C6 de alquila Ci a C6; ésteresde ácido carbônico e álcoois alquila tais como carbonato de propileno,carbonato de etileno e carbonato de dimetila, alquil ésteres de ácidos mono, die tricarboxílico, tais como acetato de 2-etioxietila, acetato de etila, acetato demetila, butirato de etila, malonato de dietila, glutonato de dietila, citrato detributila, succinato de dietila, tributirina, miristato de isopropila, adipato dedimetila, succinato de dimetila, oxalato de dimetila, citrato de dimetila, citrato detrietila, citrato de acetil tributila, triacetato de glicerila; alquil cetonas, tais comometil etil cetona; bem como outros compostos orgânicos líquidos que contêmcarbonila, éter, éster carboxílico, amida e hidróxi que possuem algumasolubilidade em água. Carbonato de propileno, acetato de etila, citrato detrietila, miristato de isopropila e triacetato de glicerila são preferidos devido àbiocompatibilidade e aceitação de agente biológico.

Além disso, misturas dos líquidos orgânicos com alta e baixasolubilidade em água acima que fornecem graus variáveis de solubilidade para omaterial formador de matrizes podem ser utilizadas para alterar a velocidade deendurecimento da composição de implante. Exemplos incluem combinação de N-metil pirrolidona e carbonato de propileno, que fornece solvente mais hidrofóbicoque N-metil pirrolidona isolada e combinação de N-metil pirrolidona e polietilenoglicol, que fornece solvente mais hidrofílico que N-metil pirrolidona isolada.

Os pró-fármacos incluem derivados hidroxila e amino bemconhecidos dos técnicos no assunto, tais como ésteres preparados por meio dareação do composto hidroxila original com ácido carboxílico apropriado ou amidaspreparadas por meio de reação do composto amino original com ácido carboxílicoapropriado. Ésteres aromáticos ou alifáticos simples derivados de grupos hidroxilapendentes sobre os compostos empregados na presente invenção são pró-fármacos preferidos. Em alguns casos, pode ser desejável preparar pró-fármacosdo tipo éster duplo tais como (acilóxi) alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquilésteres. Ésteres apropriados específicos como pró-fármacos incluem metila, etila,propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila e morfolinoetila.

Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry,Biochemistry and Enzymology, de Bernard Testa e Joachim Mayer; VchVerlagsgesellschaft Mbh (agosto de 2003), fornece análise abrangente dereações metabólicas e enzimas envolvidas na hidrólise de fármacos e pró-fármacos. O texto também descreve o significado da biotransformação ediscute os papéis fisiológicos de enzimas hidrolíticas, hidrólise de amidas ehidrólise de lactamas. Referências adicionais úteis no projeto de pró-fármacosempregadas na presente invenção incluem, por exemplo, BiologicalApproaches to the Controlled Delivery of Dnjgs (Anais da Academia deCiências de Nova Iorque, Vol. 507), R. L. Juliano (editor) (February 1988);Design of Biobiological Agent Properties through Prodrugs and Analogs,Edward B. Roche (editor), Amer Biological Agent Assn (MacK) Qunho de 1977);Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery (Drugs and the Biological AgentSciences, Vol. 53), Kenneth B. Sloan (editor), Mareei Dekker (17 de março de1992); Enzyme-Prodrug Strategies for Câncer Therapy, Roger G. Melton(editor), Richard J. Knox (editor), Plenum Press (fevereiro de 1999); Design ofProdrugs, Hans Bundgaard (editor), Elsevier Science (fevereiro de 1986);Textbook of Drug Design and Development, Povl Krogsgaard-Larsen, HansBundgaard (editor), Hardwood Academic Pub (maio de 1991); Conversion ofNon-Toxic Prodrugs to Active, Anti-Neoplastic Drugs Selectively in BreastCâncer Metastases, Basse, Per H. (setembro de 2000); e Marine lipids forprodrugs, of compounds and other biological agent applications, M. Másson, T.Loftsson e G. G. Haraldsson, Die Pharmazie, 55 (3), 172-177 (2000);

Os pró-fármacos empregados na presente invenção podem incluirqualquer grupo funcional apropriado que pode ser dividido química oumetabolicamente por meio de solvólise ou sob condições fisiológicas paraliberar o composto biologicamente ativo. Os grupos funcionais apropriadosincluem, por exemplo, ésteres carboxílicos, amidas e tioésteres. Dependendodo(s) grupo(s) funcional(is) reativo(s) do composto biologicamente ativo, grupofuncional correspondente de precursor ligante apropriado pode ser selecionadoa partir da tabela a seguir, para fornecer, por exemplo, ligação éster, ligaçãotioéster ou ligação amida no pró-fármaco.

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Precursor Ligante e Grupo de Ligação

Composto biologicamente ativo pode ser ligado a precursorligante apropriado para liberar o pró-fármaco. Conforme exibido acima, osgrupos funcionais reativos presentes sobre o composto biologicamente ativotipicamente influenciarão os grupos funcioais que necessitam estar presentessobre o precursor ligante. A natureza do precursor ligante não é crítica, desdeque o pró-fármaco empregado na presente invenção possua propriedadesmecânicas aceitáveis e libere cinéticas para a aplicação terapêuticaselecionada. O precursor ligante é tipicamente radical orgânico divalente quepossui peso molecular de cerca de 25 daltons a cerca de 400 daltons. De maiorpreferência, o precursor ligante possui peso molecular de cerca de 40 daltons acerca de 200 daltons.

O grupo de ligação resultante, presente sobre o pró-fármaco,pode ser biologicamente inativo, ou pode por si próprio possuir atividadebiológica. O grupo de ligação pode também incluir outros grupos funcionais(que incluem grupos hidróxi, grupos mercapto, grupos amina, ácidoscarboxílicos, bem como outros) que podem ser utilizados para modificar aspropriedades do pró-fármaco (tais como para anexar outras moléculas) para opró-fármaco, para modificar a solubilidade do pró-fármaco ou para efetuar abiodistribuição do pró-fármaco.

Especificamente, o grupo de ligação pode ser cadeia dehidrocarboneto divalente, ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada,que contém de um a cinqüenta átomos de carbono, em que um ou mais (talcomo um, dois, três ou quatro) dos átomos de carbono é opcionalmetnesubstituído por (-O-) ou (-NR-), em que R pode ser hidrogênio, alquila,cicloalquil alquila ou aril alquila, em que a cadeia é opcionalmente substituídasobre carbono com um ou mais (tal como um, dois, três ou quatro) substituintesselecionados a partir do grupo de alcóxi, alcóxi substituído, cicloalquila,cicloalquila substituído, alcanoíla, alcanoilóxi, alcoxicarbonila, alquiltio, alquiltiosubstituído, hidroxicarbonila, azido, ciano, nitro, halo, hidróxi, oxo, carbóxi, arila,arila substituído, arilóxi, arilóxi substituído, heteroarila, heteroarila substituído,heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, COOR ou NRR, em que cada R podeser independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquil alquila ou aril alquila.

O termo "alquila" designa cadeia de hidrocarboneto saturadaramificada ou não ramificada mono-radical que contém preferencialmente deum a quarenta átomos de carbono, de maior preferência de um a dez átomosde carbono e, de preferência ainda maior, de um a seis átomos de carbono.Este termo é exemplificado por grupos tais como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, n-hexila, n-decila, tetradecila e similares.

O alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou maisalcóxi, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, arila, heteroarila, heterociclo,cicloalquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, acilamino, nitro,trifluorometila, trifluorometóxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio,alquilsulfinila, alquilsulfonila e ciano.

O termo "alquileno" designa cadeia de hidrocarboneto saturadaramificada ou não ramificada di-radical que contém preferencialmente de um aquarenta átomos de carbono, de maior preferência de um a dez átomos decarbono e, de preferência ainda maior, de um a seis átomos de carbono. Estetermo é exemplificado por grupos tais como metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno, sec-butileno, n-hexileno, n-decileno,tetradecileno e similares.

O alquileno pode ser opcionalmente substituído com um ou maisalcóxi, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, arila, heteroarila, heterociclo,cicloalquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, acilamino, nitro,trifluorometila, trifluorometóxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio,alquilsulfinila, alquilsulfonila e ciano.

O termo "alcóxi" designa os grupos alquil-O-, em que alquila édefinido no presente. Os grupos alcóxi preferidos incluem, por exemplo, metóxi,etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi, 1,2-dimetilbutóxi e similares.

O alcóxi pode ser opcionalmente substituído com um ou maishalo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, arila, heteroarila, heterociclo,cicloalquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, acilamino, nitro,trifluorometila, trifluorometóxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio,alquilsulfinila, alquilsulfonila e ciano.

O termo "arila" indica grupo carbocíclico aromatico insaturado comseis a vinte átomos de carbono que contém um único anel (tal como fenila) oudiversos anéis condensados (fundidos), em que pelo menos um anel éaromatico (tal como naftila, di-hidrofenantrenila, fluorenila ou antrila). Os arilaspreferidos incluem fenila, naftila e similares.

O arila pode ser opcionalmente substituído com um ou maisalquila, alcóxi, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, heteroarila, heterociclo,cicloalquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, acilamino, nitro,trifluorometila, trifluorometóxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio,alquilsulfinila, alquilsulfonila e ciano.

O termo "cicloalquila" designa grupos alquila cíclicos com três avinte átomos de carbono que contêm um único anel cíclico ou diversos anéiscondensados. Esses grupos cicloalquila incluem, por exemplo, estruturas deanéis isolados tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclooctila esimilares, ou diversas estruturas de anéis tais como adamantanila e similares.

O cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um oumais alquila, alcóxi, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, arila, heteroarila,heterociclo, alcanoíla, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, acilamino, nitro,trifluorometila, trifluorometóxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio,alquilsulfinila, alquilsulfonila e ciano.

O termo "halo" indica fluoro, cloro, bromo e iodo. De forma similar,o termo "halogênio" designa flúor, cloro, bromo e iodo.

"Haloalquila" designa alquila conforme definido no presente,substituído por um a quatro grupos halo conforme definido no presente, quepodem ser idênticos ou diferentes. Grupos haloalquila representativos incluem,como forma de exemplo, trifluorometila, 3-fluorododecila, 12,12,12-trifluorododecila, 2-bromooctila, 3-bromo-6-cloroheptila e similares.O termo "heteroarila" é definido no presente como sistema deanéis monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos que contém um, dois ou três anéisaromáticos e contém pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofreem anel aromatico e que podem ser substituídos ou não substituídos, porexemplo, com um ou mais, particularmetne um a três substituintes, tais comohalo, alquila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalquila, nitro,amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinila e alquilsulfonila. Exemplosde grupos heteroarila incluem, mas sem limitar-se a 2H-pirrolila, 3H-indolila,4H-quinolizinila, 4nH-carbazolila, acridinila, benzo[b]tienila, benzotiazolila, □-carbolinila, carbazolila, cromenila, cinaolinila, dibenzo[b,d]furanila, furazanila,furila, imidazolila, imidizolila, indazolila, indolisinila, indolila, isobenzofuranila,isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftiridinila, nafto[2,3-b],oxazolila, perimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila,fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piranila,pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila,quinolila, quinoxalinila, tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, triazolila exantenila. Em uma realização, o termo "heteroarila" indica anel aromaticomonocíclico que contém cinco ou seis átomos de anéis que contém carbono eum, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente apartir do grupo de oxigênio não de peróxido, enxofre e N(Z), em que Z éausente ou é H, O, alquila, fenila ou benzila. Em outra realização, heteroarilaindica heterociclo bicíclico orto-fundido com cerca de oito a dez átomos deanéis dele derivados, particularmente benzo-derivado ou derivado por meio defusão de propileno ou di-radical tetrametileno.

O heteroarila pode ser opcionalmente substituído com um ou maisalquila, alcóxi, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, arila, heteroarila,heterociclo, cicloalquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, amino, alquilamino,acilamino, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, carbóxi, carboxialquila, ceto,tioxo, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila e ciano.

O termo "heterociclo" indica sistema de anéis saturados ouparcialmente insaturados, que contém pelo menos um heteroátomo selecionadoa partir do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmetne substituídocom alquila ou C(=0)ORb, em que Rb é hidrogênio ou alquila. Tipicamente,heterociclo é grupo monocíclico, bicíclico ou tricíclico que contém um ou maisheteroátomos selecionados a partir do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre.Grupo heterociclo pode também conter grupo oxo (=0) fixado ao anel. Exemplosnão limitadores de grupos heterociclos incluem 1,3-di-hidrobenzofuran, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, 2H-pirano, 2-pirazolina, 4H-pirano, cromanil,imidazolidinila, imidazolinila, indolinila, isocromanila, isoindolinila, morfolina,piperazinila, piperidina, piperidila, pirazolidina, pirazolidinila, pirazolinila,pirrolidina, pirrolina, quinuclidina e tiomorfolina.

O heterociclo pode ser opcionalmente substituído com um oumais alquila, alcóxi, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, arila, heteroarila,heterociclo, cicloalquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, amino, alquilamino,acilamino, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, carbóxi, carboxialquila, ceto,tioxo, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila e ciano.

Exemplos de heterociclos de nitrogênio e heteroarilas incluem,mas sem limitar-se a pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina,piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina,quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina,carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina,isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina,piperazina, indolina, morfolino, piperidinila, tetraidrofuranila e similares, bemcomo heterociclos que contêm N-alcóxi-nitrogênio.

Outra classe de heterocíclicos é conhecida como "compostos decoroa", que designam classe específica de compostos heterocíclicos quecontêm uma ou mais unidades de repetição da fórmula [-(CH2)aA-], em que a émaior ou igual a 2 e A em cada ocorrência separada pode ser O, N, S ou P.Exemplos de compostos de coroa incluem, unicamente como forma deexemplo, [-(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-0)4-((CH2)2-NH)2] e similares. Tipicamente,esses compostos de coroa podem conter de quatro a dez heteroátomos e deoito a quarenta átomos de carbono.

O termo "alcanoíla" designa C(=0)R, em que R é grupo alquilaconforme definido anteriormente.

O termo "alcoxicarbonila" designa C(=0)OR, em que R é grupoalquila conforme definido anteriormente.

O termo "amino" indica -NH2 e o termo "alquilamino" indica -NR2,em que pelo menos um R é alquila e o segundo R é alquila ou hidrogênio. Otermo "acilamino" indica RC(=0)N, em que R é alquila ou arila.

O termo "nitro" indica -N02.

O termo "trifluorometila" indica -CF3.

O termo "trifluorometóxi" indica -OCF3.

O termo "ciano" indica -CN.

O termo "hidróxi" indica -OH.

"Substituído" destina-se a indicar que um ou mais hidrogêniossobre o átomo indicado na expressão que utiliza "substituído" é substituído comseleção do(s) grupo(s) indicado(s), desde que a valência normal do átomoindicado não seja excedida e que a substituição resulte em composto estável.Os grupos indicados apropriados incluem, por exemplo, alquila, alcóxi, halo,haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila,alcanoíla, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometila,trifluorometóxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinila,alquilsulfonila e ciano. Quando substituinte for grupo ceto (ou seja, =0) ou tioxo(ou seja, =S), dois hidrogênios sobre o átomo são substituídos.Com relação a qualquer dos grupos acima, que contêm um oumais substituintes, compreende-se, naturalmente, que esses grupos nãocontêm nenhuma substituição ou padrões de substituição que sãoestericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não viáveis. Além disso, oscompostos de acordo com a presente invneção incluem todos os isômerosestereoquímicos decorrentes da substituição desses compostos.

Especificamente, o grupo de ligação pode ser peptídeo divalente,aminoácido, ácido graxo, sacarídeo, polissacarídeo, poliálcool (tal como PEGou PVA), amido, dextrina, maltodextrina, ciclodextrina ou carboidrato. O grupode ligação pode ser, por exemplo, peptídeo divalente, aminoácido, sacarídeo,polissacarídeo ou poliálcool.

Em realização específica da presente invenção, o próprio grupo deligação pode apresentar atividade biológica. O grupo de ligação pode ser, porexemplo, peptídeo bioativo divalente tal como peptídeo de liberação de hormôniodo crescimento (GHRP), hormônio de liberação de hormônios luteinizantes(LHRH), acetato de leuprolida, somatostatina, bombesina, peptídeo de liberaçãode gastrina (GRP), calcitonina, bradiquinina, galanina, hormônio estimulante dosmelanócitos (MSH), fator de liberação de hormônios do crescimento (GRF),amilina, taquiquininas, secretina, hormônio paratireóide (PTH), encefalina,endotelina, peptídeo de liberação do gene calcitonina (CGRP), neuromedinas,proteína relativa ao hormônio paratireóide (PTHrP), glucagon, neurotensina,hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), peptídeo YY (PYY), peptídeo de liberaçãode glucagon (GLP), peptídeo intestinal vasoativo (VIP), peptídeo ativador deadenilato ciclase da pituitária (PACAP), motilin, substância P, neuropeptídeo Y(NPY), TSH e seus análogos e fragmentos. Vide, por exemplo, as PatentesNorte-Americanas n° 6.221.958, 6.113.943 e 5.863.985.

Em realização específica da presente invenção, o grupo deligação pode ser lipofílico. Em outra realização específica da presenteinvenção, o grupo de ligação pode ser hidrofílico.

Classe apropriada de pró-fármacos inclui compostos da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que:

D é radical mono de composto biologicamente ativodescrito no presente;

X1 é ligação éster carboxílico, ligação amida, ligaçãotioéster, ligação éster de ácido fosfórico ou ligação éster de ácido sulfônico; e

L1 é grupo de ligação.Outra classe apropriada de pró-fármacos inclui compostos dafórmula (II):

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que:

cada D é independentemente mono ou di-radical decomposto biologicamente ativo descrito no presente;

cada X1 é independentemente ligação éster carboxílico,ligação amida, ligação tioéster, ligação éster de ácido fosfórico ou ligação ésterde ácido sulfônico;

cada L1 é independentemente grupo de ligação;

X2 é éster carboxílico, amida, tioéster, éster de ácidofosfórico ou éster de ácido sulfônico; e

n é cerca de 1 a cerca de 10.000.

Conforme exibido acima, classe apropriada de pró-fármacos incluipró-fármacos poliméricos de compostos biologicamente ativos descritos nopresente. Dependendo do(s) grupo(s) funcional(is) reativo(s) do compostobiologicamente ativo, uma ou mais posições do composto biologicamente ativopodem ser selecionadas para ligar o precursor ligante ao compostobiologicamente ativo, de forma repetida, de maneira a liberar o pró-fármacopolimérico.

DOSAGENS

A composição fluida é composição líquida ou em gel, apropriadapara injeção na região ocular de pacientes. A quantidade de composição fluidaadministrada dependerá tipicamente das propriedades desejadas do implantede liberação controlada. A quantidade de composição fluida pode influenciar,por exemplo, o período de tempo no qual o agente biológico, seu metabólito oupró-fármaco é liberado do implante com liberação controlada. Além disso, aquantidade de composição fluida administrada dependerá tipicamente do usopretendido específico (tal como natureza e etapa/progresso da doença oudisfunção). Além disso, a quantidade de composição fluida administradadependerá tipicamente da quantidade de implantes com liberação controladaformados (ou seja, do número de composições fluidas administradas).

Especificamente, até cerca de 200, até cerca de 100, até cerca de 50, atécerca de 25 ou até cerca de dez composições fluidas podem ser administradase até cerca de 200, até cerca de 100, até cerca de 50, até cerca de 25 ou atécerca de dez implantes com liberação controlada podem ser formados por meioda administração dessas composições fluidas. Tipicamente, à medida queaumenta a quantidade de composições fluidas administradas, a quantidade decomposição fluida administrada será reduzida. De forma similar, à medida quea quantidade de composições fluidas administradas é reduzida, a quantidadede composição fluida administrada tipicamente aumentará.

Especificamente, a composição pode ser utilizada para formularsistema de liberação por um ano de agente biológico, seu metabólito, sal aceitávelcomo agente biológico ou pró-fármaco. A composição pode também ser utilizadapara formular sistema de liberação por seis meses de agente biológico, seumetabolito, sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco. A composiçãopode também ser utilizada para formular sistema de liberação por três meses deagente biológico, seu metabolito, sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco. A composição pode também ser utilizada para formular sistema deliberação por dois meses de agente biológico, seu metabolito, sal aceitável comoagente biológico ou pró-fármaco. A composição pode também ser utilizada paraformular sistema de liberação por um mês de agente biológico, seu metabolito, salaceitável como agente biológico ou pró-fármaco.

Especificamente, até cerca de 10 ml da composição fluida podemser administrados. Mais especificamente, pode-se administrar até cerca de 5ml, até cerca de 1 ml ou até cerca de 0,5 ml ,da composição fluida.

Ao formar-se diversos implantes de liberação controlada (ou seja,diversas composições fluidas são administradas) conforme descrito acima,cada composição fluida administrada pode incluir a mesma quantidade deagente biológico, seu metabolito, sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco. Alternativamente, ao formar-se diversos implantes de liberaçãocontrolada (ou seja, diversas composições fluidas são administradas) conformedescrito acima, cada composição fluida administrada pode incluir a mesmaquantidade de agente biológico, seu metabolito, sal aceitável como agentebiológico ou pró-fármaco. Cada uma das composições fluidas pode seradministrada em qualquer quantidade apropriada. Especificamente, cada umadas composições fluidas administradas pode ser de até cerca de 10 ml, atécerca de 5 ml, até cerca de 1 ml, até cerca de 0,5 ml ou até cerca de 0,1 ml.

O agente biológico, seu metabolito, seu sal aceitável como agentebiológico ou seu pró-fármaco podem estar presentes em qualquer quantidadeeficaz, apropriada e adequada. O agente biológico, seu metabolito, sal aceitávelcomo agente biológico ou pró-fármaco pode estar presente em até cerca de 70%em peso da composição fluida, até cerca de 60% em peso da composição fluida,até cerca de 40% em peso da composição fluida ou até cerca de 20% em peso dacomposição fluida. Especificamente, o agente biológico, seu metabólito, salaceitável como agente biológico ou pró-fármaco pode estar presente em até cercade 10% em peso da composição fluida, até cerca de 5% em peso da composiçãofluida, até cerca de 1% em peso da composição fluida ou até cerca de 0,1% empeso da composição fluida.

Conforme descrito acima, ao formar-se diversos implantes deliberação controlada (ou seja, diversas composições fluidas são administradas),cada composição fluida administrada pode incluir a mesma quantidade deagente biológico, seu metabólito, sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco. Alternativamente, ao formar-se diversos implantes de liberaçãocontrolada (ou seja, diversas composições fluidas são administradas), cadacomposição fluida administrada pode incluir quantidade diferente de agentebiológico, seu metabólito, sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco.Em qualquer dos casos, a composição fluida administrada pode incluirindependentemente o agente biológico, seu metabólito, seu sal aceitável comoagente biológico ou seu pró-fármaco em até cerca de 10% em peso dacomposição fluida, até cerca de 5% em peso da composição fluida, até cercade 1% em peso da composição fluida ou até cerca de 0,1% em peso dacomposição fluida.

Especificamente, a composição fluida pode possuir um volume demais de cerca de 0,001 ml. Além disso, a composição fluida pode possuir umvolume de até cerca de 20,0 ml. Especificamente, a composição fluida podepossuir volume de cerca de 0,01 ml a cerca de 10,0 ml, cerca de 0,05 ml, acerca de 1,5 ml a cerca de 1,0 ml ou cerca de 0,2 ml a cerca de 0,8 ml.

Especificamente, a composição fluida pode ser formulada paraadministração menos de cerca de uma vez por dia. Mais especificamente, acomposição fluida pode ser formulada para administração menos de cerca deuma vez por semana, menos de cerca de uma vez por mês, mais de cerca deuma vez por ano, cerca de uma vez por semana a cerca de uma vez por anoou cerca de uma vez por mês a cerca de uma vez por ano.

A composição fluida liberará efetivamente o agente biológico, seumetabólito, seu sal aceitável como agente biológico ou seu pró-fármaco atecido de mamífero em dosagem adequada, eficaz, segura e apropriada. Acomposição fluida pode liberar efetivamente o agente biológico, seu metabólito,seu sal aceitável como agente biológico ou seu pró-fármaco a tecido demamífero, por exemplo, em uma dosagem de mais de cerca de 0,001pg/kg/dia, mais de cerca de 0,01 pg/kg/dia, mais de cerca de 0,1 pg/kg/dia oumais de cerca de 1 pg/kg/dia. Alternativamente, a composição fluida podeliberar efetivamente o agente biológico, seu metabólito, seu sal aceitável comoagente biológico ou seu pró-fármaco a tecido de mamífero em uma dosagemde até cerca de 100 mg/kg/dia, até cerca de 50 mg/kg/dia, até cerca de 10mg/kg/dia ou até cerca de 1 mg/kg/dia.

Mais especificamente, a composição fluida pode liberarefetivamente o agente biológico, seu metabólito, seu sal aceitável como agentebiológico ou seu pró-fármaco a tecido de mamífero em dosagem de cerca de0,001 pg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, cerca de 0.01 pg/kg/dia a cerca de50 mg/kg/dia, cerca de 0,1 pg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia ou cerca de 1picograma/kg/dia a cerca de 1 miligrama/kg/dia.

O agente biológico, seu metabólito, seu sal aceitável como agentebiológico ou seu pró-fármaco podem ser liberados do implante com liberaçãocontrolada de qualquer maneira adequada. O agente biológico, seu metabólito,seu sal aceitável como agente biológico ou seu pró-fármaco podem serliberados do implante com liberação controlada com cinética linear ou deprimeira ordem. Alternativamente, o agente biológico, seu metabólito, seu salaceitável como agente biológico ou seu pró-fármaco podem ser liberados doimplante com liberação controlada em ordem zero contínua. Além disso, oagente biológico, seu metabólito, seu sal aceitável como agente biológico ouseu pró-fármaco podem ser liberados do implante com liberação controladacom pouco ou nenhum impulso do fármaco.

A liberação do agente biológico, seu metabólito, sal aceitávelcomo agente biológico ou pró-fármaco ao tecido de mamífero pode sersistêmico e/ou local. Especificamente, a dosagem pode ser fornecidalocalmente. Mais especificamente, a dosagem pode ser fornecida localmentepor período de tempo de até cerca de um ano. Mais especificamente, adosagem pode ser fornecida localmente por período de tempo de até cerca deum mês, até cerca de uma semana ou mais de cerca de um dia.

Além do agente biológico, seu metabólito, sal aceitável como agentebiológico ou pró-fármaco, a composição fluida e/ou o implante de acordo com apresente invenção pode incluir opcionalmente pelo menos um dentre analgésico,anestésico, agente antiinfeccioso, agente antienxaqueca, relaxante muscular ousedativo e hipnótico. O analgésico, anestésico, agente antiinfeccioso, agentegastrointestinal, agente antienxaqueca, relaxante muscular ou sedativo e hipnóticopodem estar presentes em qualquer quantidade apropriada. Vide, por exemplo,Physician's Desk Reference, 55a edição (2001).

Os analgésicos apropriados incluem, por exemplo, acetaminofeno,fenilpropanolamina HCI, maleato de clorfeniramina, bitartrato de hidrocodona, elixirde acetaminofeno, difenidramina HCI, pseudoefedrina HCI, dextrometorfana HBr,guaifenesina, succinato de doxilamina, pamabrona, cloridrato de clonidina,cloridrato de tramadol, carbamazepina, hialuronato de sódio, lidocaína, hilana,Arnica Montana, raiz (arnica da montanha), Calendula officinalis (malmequer),Hamamelis (hamamélis), Millefolium (mil-folhas), Belladonna (beladona), Aconitumnapellus (napelo), Chamomilla (camomila), Symphytum officinale (confrei), Bellisperennis (margarida), Echinacea angustifolia (pinha com folhas estreitas),Hypericum perforatum (erva de São João), Hepar sulphurís calcamum (sulfeto decálcio), cloridrato de buprenorfina, cloridrato de nalbufina, cloridrato depentazocina, ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, cloridrato de naloxona, citrato defentanila transmucosa oral, sulfato de morfina, napsilato de propoxifeno, cloridratode propoxifeno, cloridrato de meperidina, cloridrato de hidromorfona, sistematransdérmico de fentanila, tartrato de levorfanol, prometazina HCI, cloridrato deoximorfona, cloridrato acetato de levometadila, oxicodona HCI, oxicodona, fosfatode codeína, mucato de isometepteno, dicloralfenazona, butalbital, naproxenosódio, diclofenaco de sódio, misoprostol, diclofenaco de potássio, celecoxibe,sulindaco, oxaprozina, salsalato, diflunisal, naproxen, piroxicam, indometacina, tri-hidrato de sódio indometacina, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno, fenprofeno decálcio, cetoprofeno, ácido mefenâmico, nabumetona, tolmetina de sódio,cetorolaco trometamina, trissalicilato de magnésio colina e rofecoxibe.

Os anestésicos apropriados incluem: propofol, halotano,desflurano, midazolam HCI, epinefrina, levobupivacaína, cloridrato de etidocaína,ropivacaína HCI, cloroprocaína HCI, bupivacaína HCI e lidocaína HCI.

Os agentes antiinfecciosos apropriados incluem, por exemplo,trimetoprim, sulfametoxazol, claritromicina, ganciclovir sódio, ganciclovir,lipossomo citrato de daunorubicina, fluconazol, doxorubicina HCI lipossomo,foscarnet sódio, interferona alfa-2b, atovaquona, rifabutun, trimetrexatoglucoronato, itraconazol, ciclofovir, azitromicin, mesilato de delavirdina,efavirenz, nevirapina, lamivudina/zidovudina, zalcitabina, didanosina,estavudina, sulfato de abacavir, amprenavir, sulfato de indinavir, saquinavir,mesilato de saquinavir, ritonavir, nelfinavir, cloridrato de cloroquina,metronidazol, cloridrato de metronidazol, iodoquinol, albendazol, praziquantel,tiabendazol, ivermectina, sulfato de mebendazol, sulfato de tobramicina,tobramicina, azetreonam, cefotetana dissódico, cefotetana, loracarbefe,cefoxitina, meropenem, imipenemand cilastatina, cefazolina, cefaclor,ceftibuteno, ceftizoxima, cefoperazona, cefuroxumeaxetila, cefprozila,ceftazidima, cefotaxima sódio, monoidrato de cefadroxila, cefalexina, cloridratode cefalexina, cefuroxima, cefazolin, nafato de cefamandol, cloridrato decefapima, cefdinir, ceftriaxona sódio, cefixma, cefpodoxima proxetil,diritromicina, eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, estearato deeritromicina, eritromicina, sulfisoxazol acetil, troleandomicina, azitromicina,clindamicina, cloridrato de clindamicina, colistimetato sódio,quinupristina/dalfopristina, cloridrato de vancomicina, amoxicilina,amoxicilina/calvulanato/potássio, penicilina G benzatina, penicilina G procaína,penicilina G potássio, carbenicilina indanila de sódio, piperacilina de sódio,ticarcilina dissódico, clavulanato potássio, ampicilina de sódio/sulbactam sódio,tazobactam sódio, tetraciclina HCI, cloridrato de demeclociclina, hiclato dedoxiciclina, minociclina HCI, monoidrato de doxiciclina, oxitetraciclina HCI,acetato de hidrocortisona, doxiciclina cálcio, lipídio de anfotericina B,flucitosina, griseofulvina, cloridrato de terbinafina, cetoconazol, cloridrato decloroquina, fosfato de cloroquina, pirimetamina, cloridrato de mefloquina,atovaquona e cloridrato de proguanila, sulfato de hidroxicloroquina, cloridratode etambutol, ácido aminossalicílico, rifapentina, rifampina, isoniazida,pirazinamida, etionamida, interferona alfa-n3, famciclovir, cloridrato derimantadina, foscarnet sódio, interferona alfacon-1, ribavirina, zanamivir,cloridrato de amantadina, palivizumab, fosfato de oseltamivir, cloridrato devalaciclovir, mesilato de nelfinavir, estavudina, aciclovir, aciclovir sódio,rifabutina, trimetrexato glucuronato, linezolida, moxifloxacina, cloridrato demoxifloxacina, ciprofloxacina, cloridrato de ciprofloxacina, ofloxacina,levofloxacina, cloridrato de lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina,enoxacina, gatifloxacina, mesilato de trovafloxacina, alatrofloxacina,esparfloxacina, aztreonam, monoidrato/macrocristais de nitrofurantoína,cloridrato de cefepime, fosfomicina trometamina, sulfato de neomicin-sulfato depolimixina B, imipenem, cilastatina, metenamina, mandelato de metenamina,salicilato de fenila, sulfato de atropina, sulfato de hiosciamina, ácido benzóico,cloridrato de oxitetraciclina, sulfametizol, cloridrato de fenazopiridina emonoidrato de fosfato ácido de sódio.

Remédios homeopáticos incluem, por exemplo, cocculus indicus,conium maculatum, ambra grisea e petróleo.

Agentes antienxaqueca apropriados incluem, por exemplo,maleato de timolol, cloridrato de propranolol, mesilato de di-hidroergotamina,tartrato de ergotamina, cafeína, divalproex sódio, acetaminofen, ácidoacetilsalicílico, ácido salicílico, cloridrato de naratriptano, succinato desumatriptano, benzoato de rizatriptano e zolmitriptano.

Relaxantes musculares apropriados incluem, por exemplo, cloretode succinilcolina, brometo de vecurônio, brometo de rapacurônio, brometo derocurônio, dantrolene sódio, ciclobanzaprina HCI, citrato de orfenadrina,clorzoxazona, metocarbamol, ácido acetilsalicíclico, ácido salicílico, metaxalona,carisoprodol, fosfato de codeína, diazepam e cloridrato de tizanidina.

Sedativos e hipnóticos apropriados incluem, por exemplo,mefobarbital, pentobarbital sódio, lorazepam, triazolam, estazolam, diazepam,midazolam HCI, tartrato de zolpidem, melatonina, vitamina B12, ácido fólico,propofol, meperidina HCI, prometazina HCI, difenidramina HCI, zaleplon esuccinato de doxilamina.

Doenças ou Disfunções dos Olhos

A composição fluida descrita no presente pode ser administradalocalmente, por meio da região ocular, para o tratamento de uma ou maisdoenças ou disfunções dos olhos. Doenças ou disfunções dos olhosapropriadas incluem, por exemplo, Retinopatia Externa Oculta Zonal Aguda,Síndrome de Adie, Degeneração Macular Relativa à Idade (AMD), Albinismo,Amaurosis Fugax, Ambliopia, Aniridia, Anisocoroia, Anoftalmos, Afaquia,Oclusão das Artérias, Astimagismo, Carcinoma de Células Basais, Blefarite,Oclusão das Artérias da Retina Ramificada, Oclusão das Veias da RetinaRamificada, Blefaroptose, Blefaroespasmo, Cegueira, Catarata, RetinopatiaCelofane, Oclusão das Veias da Retina Central, Coriorretinopatia do SoroCentral, Calazião, Queimadura Química, Membrana Neovascular Coroidal,Nevus Coroidal, Distrofia de Cogan, Cegueira das Cores, Síndrome de Visãode Computador, Conjuntivite, Distrofia da Córnea, Edema da Córnea, Úlcera daCórnea, Edema Macular Cistóide, Citomegalovírus, Coriorretinite,Coroideremia, Coloboma, Dacriocistite, Retinopatia Diabética, PálpebrasLacrimejantes, Olhos Secos, Diplopia, Distiquiase, Síndrome de RetraçãoDuane, Ectropião, Entropião, Membrana Epi-retinal, Episclerite, Esotropia,Síndrome de Exfoliação, Exotropia, Hemorragia Ocular, Neoplasmas Oculares,Hipermetropia, Lampejos & Flutuantes, Corpo Estranho, Distrofia de Fuchs,Artrite de Células Gigantes, Glaucoma, Síndrome de Fibrose Geral, AtrofiaGirata, Dores de Cabeça, Herpes Simplex, Herpes Zóster, Pressão Ocular Alta,Histoplasmose (Ocular), Hipdropia, Hifema, Hemianopsia, Síndrome deHermanski-Pudlak, Hordeolum, Síndrome de Horner, Pálpebra Virada paraDentro, Neovascularização da íris, Nevus da íris, Irite, Ceratoconus, Síndromede Kearns-Sayer, Queratite, Doenças do Aparelho Lacrimal, Obstrução do DutoLacrimal, Degeneração Macular, Edema Macular, Orifício Macular, RugaMacular, Blefarite Marginal, Miopia, Microftalmos, Miopia, Nistagmus,Astigmatismo, Neovascularização da Córnea, Neovascularização da Cabeçado Nervo Ótico, Nevus (Coroidal), Nevus (íris), Histoplasmose Ocular, RosáceaOcular, Neurite Ótica, Pálpebra Virada para Fora, Oftalmoplegia, AtrofiasÓticas, Neuropatia Ótica, Celulite Orbital, Pinguecula, Olho Rosa, OpacificaçãoCapsular Posterior, Presbiopia, Pterígio, Ptose, Papiledema, Anomalia dePeter, Erosão da Córnea Recorrente, Olhos Vermelhos, Lágrimas da Retina,Deslocamento da Retina, Retinite Pigmentosa, Retinopatia de Prematuros,Fibroplasia Retrolenta (ROP), Rubeose, Oclusão das Veias da Retina,Retinósquise, Esclerite, Estrabismo, Terçol, Hemorragia Subconjuntiva,Escotoma, Estrabismo, Artrite Temporal, Queratite Puntata Superficial deThygeson, Tracoma, Uveíte, Oclusão das Veias e Deslocamento Vítreo.

Quando as composições fluidas descritas no presente foremadministradas localmente, por meio da região ocular, para o tratamento deuma ou mais doenças ou disfunções dos olhos, as composições fluidasincluirão tipicamente um ou mais agentes biológicos conhecidos para otratamento dessas doenças ou disfunções dos olhos. Esses agentesbiológicos apropriados incluem, por exemplo, agentes bloqueadores deacetilcolina (tais como complexo de neurotoxina purificado com botox),agonistas adrenérgicos (tais como alfagan p, nafcon-a), antibióticos (taiscomo politrim, tobradex), agentes antiglaucoma (tais como betimol, betoptics, cosopt; timoptic em ocudose, timoptic, timoptic-xe, azopt, cosopt,daranida, trusopt, lumigan, travatan, xalatan, alfagan P, nafcon-A, rev-olhos), combinações de anti-histamínico e estabilizante das células mastro(tais como elesat, patanol, zaditor), anti-histamínicos e combinações (taiscomo nafcon-A, optivar), antiinfecciosos (tais como politrim, tobradex,ciloxan, quixin, vigamox, zimar, blefamida), agentes antiinflamatórios (taiscomo acular, acular Is, acular pf, voltaren, blefamida, tobradex),lágrimas/lubrificantes artificiais e combinações (tais como lágrimas bion,lacrisert, restase, lágrimas naturais fortes, lágrimas naturais livres),agentes bloqueadores beta adrenérgicos (tais como betimol, betoptic s,cosopt, timoptic em ocudose, timoptic, timoptic-xe), combinações de agentebloqueador beta adrenérgico e inibidor da anidrase carbônico (tais comocosopt), inibidores da anidrase carbônicos (tais como azopt, cosopt,daranida, trusopt), descongestionantes (tais como alfagan p, nafcon-a),agentes para glaucoma (tais como betimol, betoptic s, cosopt, timoptic emocudose, timoptic, timoptic-xe, azopt, cosopt, daranida, trusopt, lumigan,travatan, xalatan, alfagan p, nafcon-a, rev-olhos), lubrificantes (tais comolágrimas bion, lacrisert, restase, lágrimas naturais fortes, lágrimas naturaislivres), estabilizantes de células mastro (tais como alamast), agentes deterapia fotodinâmica (tais como visudina), prostaglandinas (tais comolumigan, travatan, xalatan), simpatomiméticos e combinações (tais comoalfagan p, nafcon-a), vasoconstritores (tais como alfagan p, nafcon-a),vitaminas e combinações (tais como catasod-ocuxtra/optigold/macutein,visutein), antibióticos e combinações (tais como politrim, tobradex),quinolonas (tais como ciloxan, quixin, vigamox, zimar), sulfonamidas ecombinações (tais como blefamida), mióticos (tais como rev-olhos),fármacos antiinflamatórios não esteroidais (tais como acular, acular Is,acular pf, voltaren) e agentes antiinflamatórios esteroidais e combinações(tais como blefamida, tobradex).

A composição fluida e/ou o implante de acordo com a presenteinvenção podem incluir adicionalmente pelo menos um dentre: um agente demodificação da velocidade de liberação para controlar da velocidade de liberaçãodo agente biológico in vivo a partir de uma matriz de implante, um agente formadorde poros, um agente controlador da cristalização biodegradável, um plastificante,um agente de lixiviação, um amplificador de penetração, um agente alterador daabsorção, um agente de opacificação e um colorante.

Agente de Modificação da Velocidade de Liberação

Agentes modificadores da velocidade, plastificantes e agentes delixiviação podem ser incluídos para administrar a velocidade de liberação deagente bioativo e a flexibilidade da matriz. Plastificantes conhecidos, bem comocompostos orgânicos que são apropriados para pseudo-união secundária emsistemas de polímeros, são aceitáveis como modificadores da flexibilidade eagentes de Hxiviação. Geralmente, tais agentes são ésteres de ácidos mono-, di- etricarboxílicos, dióis e polióis, poliéteres, tensoativos não-iônicos, ácidos graxos,ésteres de ácidos graxos, óleos tais como óleos vegetais e similares. Asconcentrações de tais agentes na matriz sólida podem variar em quantidade até60% em peso com relação ao peso total da matriz, preferencialmente até 30% empeso e, de maior preferência, até 15% em peso. Geralmente, estes agentes delixiviação, plastificantes e modificadores da flexibilidade e sua aplicação sãodescritos nas patentes US 5.702.716 e US 5.447.725, cujos relatórios descritivossão incorporados ao presente como referência, com a ressalva de que ospolímeros a serem utilizados são os polímeros biocompatíveis, biodegradáveis etermoplásticos de acordo com a presente invenção.

Agente de modificação da velocidade de liberação pode tambémser incluído na composição fluida para controle da velocidade dedecomposição da matriz de implante e/ou da velocidade de liberação de agentebioativo in vivo a partir da matriz de implante. O agente de modificação davelocidade pode aumentar ou reduzir a velocidade de liberação, dependendoda natureza do agente de modificação da velocidade incorporado à matrizsólida de acordo com a presente invenção. Exemplos de substânciasapropriadas para inclusão como agente de modificação da velocidade deliberação incluem citrato de dimetila, citrato de trietila, heptanoato de etila,glicerina, hexanodiol e similares.

A solução de polímero pode incluir agente de modificação davelocidade de liberação para liberação controlada e sustentada de um agentebioativo a partir da matriz de implante. Embora sem pretender ser limitação dopresente relatório descritivo, acredita-se que o agente de modificação davelocidade de liberação altere a velocidade de liberação de agente bioativo a partirda matriz de implante alterando-se a hidrofobicidade do implante de polímero.

O uso de agente de modificação da velocidade de liberação podeaumentar ou reduzir a liberação do agente bioativo na faixa de várias ordens demagnitude (tais como 1 a 10 a 100), preferencialmente alteração de até dezvezes, em comparação com a liberação de agente bioativo a partir de matrizsólida sem o agente de modificação da velocidade de liberação. Agentes demodificação da velocidade de liberação que são hidrofílicos, tais comopolietileno glicol, podem aumentar a liberação do agente bioativo. Por meio deseleção apropriada do peso molecular de polímero em combinação comquantidade eficaz do agente de modificação da velocidade de liberação, avelocidade de liberação e a extensão de liberação de agente bioativo a partirda matriz de implante podem variar, por exemplo, de relativamente alta pararelativamente baixa.

Os agentes de modificação da velocidade de liberação úteisincluem, por exemplo, substâncias orgânicas que são hidrossolúveis, miscíveisem água ou insolúveis em água (ou seja, imiscíveis em água), em quesubstâncias insolúveis em água são preferidas.

O agente de modificação da velocidade de liberação épreferencialmente composto orgânico que substituirá como a moléculacomplementar para união com valência secundária entre moléculas depolímero e aumenta a flexibilidade e a capacidade das moléculas de polímerode deslizarem entre si. Tal composto orgânico inclui preferencialmente umaregião hidrofóbica e uma região hidrofílica, de forma a efetuar união de valênciasecundária. Prefere-se que agente de modificação da velocidade de liberaçãoseja compatível com a combinação de polímeros e solvente utilizada paraformular solução de polímero. Prefere-se ainda que o agente de modificação davelocidade de liberação seja substância aceitável como agente biológico.

Agentes de modificação da velocidade de liberação úteis incluem,por exemplo, ácidos graxos, triglicérides, outros compostos hidrofóbicossimilares, solventes orgânicos, compostos plastificantes e compostoshidrofílicos. Agentes de modificação da velocidade de liberação apropriadosincluem, por exemplo, ésteres de ácidos mono-, di- e tricarboxílicos, tais comoacetato de 2-etoxietila, acetato de metila, acetato de etila, ftalato de dietila,ftalato de dimetila, ftalato de dibutila, adipato de dimetila, succinato de dimetila,oxalato de dimetila, citrato de dimetila, citrato de trietila, citrato de acetil tributila,citrato de acetil trietila, triacetato de glicerol, sebacato de di(n-butila) esimilares; álcoois poliidróxi, tais como propileno glicol, polietileno glicol,glicerina, sorbitol e similares; ácidos graxos; triésteres de glicerol, tais comotriglicérides, óleo de soja epoxidado e outros óleos vegetais epoxidados; óleosvegetais obtidos a partir de sementes, flores, frutas, folhas ou haste de plantaou árvore, tais como óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de semente dealgodão, óleo de amêndoa, óleo de girassol e óleo de amendoim; esteróis, taiscomo colesterol; álcoois, tais como alcanóis C6-C12, 2-etoxietanol e similares. Oagente de modificação da velocidade de liberação pode ser utilizadoisoladamente ou em combinação com outros desses agentes. Combinaçõesapropriadas de agentes de modificação da velocidade de liberação incluem, porexemplo, glicerina/propileno glicol, sorbitol/glicerina, oxido de etileno/óxido depropileno, butileno glicol/ácido adípico e similares. Agentes de modificação davelocidade de liberação preferidos incluem citrato de dimetila, citrato de trietila,heptanoato de etila, glicerina e hexanodiol.

A quantidade do agente de modificação da velocidade de liberaçãoincluída na solução de polímero variará de acordo com a velocidade desejada deliberação do agente bioativo a partir da matriz de implante. Preferencialmente, asolução de polímero contém cerca de 0,5 a 15%, preferencialmente cerca de 5 a10% de agente de modificação da velocidade de liberação.

Agente Formador de Poros/Aditivo

A composição fluida de acordo com a presente invenção pode serutilizada para implante, injeção ou colocada de outra forma, total ouparcialmente, dentro do corpo. Uma das substâncias biologicamente ativas dacomposição e do polímero de acordo com a presente invenção pode formaruma matriz homogênea, ou uma das substâncias biologicamente ativas podeser encapsulada de alguma forma no interior do polímero. Uma dassubstâncias biologicamente ativas pode ser, por exemplo, encapsulada emprimeiro lugar em microesfera e combinada em seguida com o polímero, de talforma que pelo menos uma parte da estrutura de microesfera seja mantida.Altenativamente, uma das substâncias biologicamente ativas pode sersuficientemente imiscível no polímero de acordo com a presente invenção, paraque seja dispersa na forma de gotículas pequenas, em vez de ser dissolvida nopolímero. Qualquer das formas é aceitável, mas prefere-se que,independentemente da homogeneidade da composição, a velocidade deliberação daquela substância biologicamente ativa in vivo permaneçacontrolada, ao menos parcialmente, em função da hidrólise da união éster dopolímero mediante biodegradação.

Pode-se utilizar aditivos com vantagens no controle adicional dotamanho dos poros na matriz sólida, que influencia a estrutura da matriz e avelocidade de liberação de agente bioativo ou a velocidade de difusão defluidos do corpo. Caso a composição fluida seja impenetrável demais a meioaquoso, água ou crescimento de tecido, por exemplo, pode-se adicionar agenteformador de poros para gerar poros adicionais na matriz. Qualquer materialhidrossolúvel biocompatível pode ser utilizado como aditivo formador de poros.Estes aditivos podem ser solúveis na composição fluida ou simplesmente neladispersos. Eles são capazes de dissolução, difusão ou dispersão para fora damatriz de polímero coagulante, mediante o quê são gerados poros e canaismicroporosos. A quantidade de aditivo formador de poros (e o tamanho departículas dispersas desse agente formador de poros, se apropriado) dentro dacomposição fluida afetará diretamente o tamanho e a quantidade dos poros namatriz de polímero.

Aditivos formadores de poros incluem qualquer substânciaorgânica ou inorgânica aceitável como agente biológico que sejasubstancialmente miscível em água e fluidos do corpo e se dissipará da matrizem formação e formada para meio aquoso, fluidos do corpo ou substânciasimiscíveis em água que se degradam rapidamente em substânciashidrossolúveis. Prefere-se ainda que o aditivo formador de poros seja miscívelou dispersível no solvente orgânico para formar mistura uniforme. Agentesformadores de poros apropriados incluem, por exemplo, açúcares tais comosacarose e dextrose, sais como cloreto de sódio e carbonato de sódio epolímeros tais como hidroxipropil celulose, carboximetil celulose , polietilenoglicol e poli(vinil pirrolidona). O tamanho e a extensão dos poros podem variarao longo de ampla série, por meio de alteração do peso molecular e dopercentual de aditivo formador de poros incorporado à composição fluida.

Conforme indicado, mediante contato com fluido do corpo, osolvente e aditivo formador de poros opcional dissipam-se em fluidos de tecidocircunvizinhos. Isso causa a formação de canais microporosos dentro da matrizde polímero coagulante. Opcionalmente, o aditivo formador de poros podedissipar-se da matriz para os fluidos de tecidos circunvizinhos em velocidademais baixa que a do solvente, ou ser liberado da matriz ao longo do tempo pormeio de biodegradação ou bioerosão da matriz. Preferencialmente, o aditivoformador de poros dissipa-se da matriz de implante coagulante em tempo curtoapós o implante, de tal forma que seja formada matriz com porosidade eestrutura de poros eficaz para realizar o propósito específico do implante, talcomo sistema de barreira para local de regeneração de tecidos, matriz paraliberação prolongada de fármaco ou medicamento e similares.

A porosidade da matriz de polímero sólido pode variar pelaconcentração de ingredientes hidrossolúveis ou miscíveis em água, tais como osolvente e/ou agente formador de poros, na composição polimérica. Altaconcentração de substâncias hidrossolúveis na composição fluida podeproduzir, por exemplo, matriz de polímero que possui alto grau de porosidade.A concentração do agente formador de poros com relação ao polímero nacomposição pode variar para atingir diferentes graus de formação de poros, ouporosidade, na matriz. Geralmente, a composição de polímero incluirá cerca de0,01 a 1 grama de agente formador de poros por grama de polímero.

O tamanho ou diâmetro dos poros formados na matriz do implantepode ser modificado de acordo com o tamanho e/ou distribuição do agenteformador de poros na matriz de polímeros. Agentes formadores de poros quesão relativamente insoluveis na mistura de polímero, por exemplo, podem serincluídos seletivamente na composição de polímero de acordo com o tamanhode partícula, a fim de gerar poros que possuem diâmetro que corresponde aotamanho do agente formador de poros. Agentes formadores de poros que sãosolúveis na mistura de polímero podem ser utilizados para variar o tamanhodos poros e a porosidade da matriz de implante pelo padrão de distribuiçãoe/ou agregação do agente formador de poros na mistura de polímero e matrizde polímero sólido e coagulante.

O diâmetro e a distribuição dos poros na matriz de polímero doimplante podem ser medidos, por exemplo, de acordo com métodos demicroscopia de elétrons de varrimento, por meio do exame de seções cruzadasda matriz de polímero. A porosidade da matriz de polímero pode ser medida deacordo com métodos apropriados conhecidos na técnica, tais comoporosimetria por intrusão de mercúrio, comparações de densidade ougravidade específica, cálculo a partir de fotografias de microscopia de elétronsde varrimento e similares. Além disso, a porosidade pode ser calculada deacordo com a proporção ou o percentual de material hidrossolúvel incluído nacomposição de polímero. Composição de polímero que contém cerca de 30%de polímero e cerca de 70% de solvente e/ou outros componenteshidrossolúveis, por exemplo, gerará implante que possui matriz de polímerocom porosidade de cerca de 70%.

A substância biologicamente ativa da composição e o polímero deacordo com a presente invenção podem formar matriz homogênea, ou asubstância biologicamente ativa pode ser encapsulada de alguma forma nointerior do polímero. A substância biologicamente ativa pode ser, por exemplo,encapsulada em primeiro lugar em microesfera e combinada em seguida com opolímero, de tal forma que pelo menos uma parte da estrutura de microesferaseja mantida. Altenativamente, a substância biologicamente ativa pode sersuficientemente imiscível no polímero de acordo com a presente invenção, paraque seja dispersa na forma de gotículas pequenas, em vez de ser dissolvida nopolímero. Qualquer das formas é aceitável, mas prefere-se que,independentemente da homogeneidade da composição, a velocidade deliberação da substância biologicamente ativa in vivo permaneça controlada, aomenos parcialmente, em função da hidrólise da união éster do polímeromediante biodegradação.

O artigo de acordo com a presente invenção é projetado paraimplante ou injeção no corpo de mamíferos. É particularmente importante queesse artigo resulte em irritação mínima do tecido quando implantado ou injetadoem tecido vasculado. Como dispositivo médico estrutural, as composições depolímero de acordo com a presente invenção fornecem forma física que possuipropriedades químicas, físicas e mecânicas específicas suficientes para aaplicação e composição que se degrada in vivo em resíduos não tóxicos.

O implante formado na solução de polímero injetável biodegradar-se-á lentamente no interior do corpo e permitirá o crescimento de tecido natural esubstituição do impacto à medida que desaparece. O implante formado a partir dosistema injetável liberará o fármaco contido na sua matriz em velocidadecontrolada até esgotar-se o fármaco. Com certas fármacos, o polímero degradar-se-á depois que o fármaco tiver sido completamente liberado. Com outrosfármacos tais como peptídeos ou proteínas, o fármaco será completamenteliberado somente após a degradação do polímero até ponto em que o fármaconão em difusão tenha sido exposto aos fluidos do corpo.

Agente Controlador da Cristalização BiodegradávelAgente controlador da cristalização pode ser opcionalmentecombinado com o polímero para efetuar homogeneidade da massa de polímero, ouseja, distribuição substancialmente uniforme de seções cristalinas do polímero paraatingir massa homogênea que possui as características físicas desejadas demodelagem, coesão e estabilidade para uso efetivo com ossos e outros tecidos. Oagente controlador da cristalização pode apresentar-se na forma de partícula sólidadispersa na composição, tal como sal inorgânico como carbonato de cálcio oufosfato de cálcio, polímero tal como álcool (poli)vinílico, amido ou dextrano e outrasubstância similar. Outros agentes controladores da cristalização úteis são assubstâncias que são fundidas com o polímero durante o processo de composiçãoou solúveis no polímero fundido. Exemplos dessas substâncias incluem compostosorgânicos com baixo peso molecular tais como palmitato de glicerol ou lactato deetila, polímeros tais como poli(etileno glicol) ou poli(lactídeo-co-caprolactona) eoutras substâncias similares. As composições formuladas com agente controladorda cristalização incluem cerca de 40 a 95% em peso do polímero, preferencialmentecerca de 60 a 90% em peso, e cerca de 5 a 60% em peso do agente controlador dacristalização, preferencialmente cerca de 10 a 40% em peso.

Agentes controladores da cristalização apropriados para uso nascomposições do presente podem ser divididos em duas classes principais, asque persistem na forma de particulado sólido na composição fundida e as quese fundem ou dissolvem na composição de polímero fundido.

Agentes controladores da cristalização que persistirão como ]ssólidas, ou cargas, na composição incluem polímeros e sais orgânicos ouinorgânicos. Os sais inorgânicos apropriados incluem, por exemplo, carbonatode cálcio, hidroxiapatita, fosfato de cálcio, apatita de cálcio, sulfato de cálcio,bicarbonato de cálcio, cloreto de cálcio, carbonato de sódio, bicarbonato desódio, cloreto de sódio e outros sais similares. Os sais orgânicos apropriadosincluem, por exemplo, estearato de cálcio, palmitato de cálcio, estearato desódio, outros sais metálicos de derivados de ácidos graxos Cio~C5o e outrossais similares. Os polímeros apropriados para uso na composição quepersistem na forma de partículas ou cargas dispersas na composição incluem,por exemplo, polissacarídeos, derivados de celulose e poli(vinil álcool).

Exemplos de polissacarídeos apropriados incluem, por exemplo, dextrano,maltodextrina, amidos derivados de milho, trigo, arroz e similares, bem comoderivados de amido, tais como amido glicolato de sódio. Exemplos dederivados de celulose apropriados incluem, por exemplo, carboximetil celulosede sódio, carboximetil celulose de sódio reticulada, carboxilmetil celulose,hidroxietil celulose e similares. Álcoois (poli)vinílicos apropriados possuem pesomolecular de cerca de 5000 a 20.000, preferencialmente cerca de 10.000 a15.000, com percentual de hidrólise de cerca de 80 a 100%.

Agentes controladores da cristalização que se fundem oudissolvem no polímero fundido durante a composição podem também serutilizados nas composições de polímeros de acordo com a presente invenção.

Estas composições podem ou não sofrer algum grau de separação de fasesdurante o resfriamento. Agentes controladores da cristalização deste tipoincluem polímeros e compostos orgânicos com baixo peso molecular. Oscompostos com baixo peso molecular apropriados incluem, por exemplo,glicerol, palmitato, estearato de glicerol e outros derivados de glicerol similares,citrato de trietila e outros derivados de ácido cítrico similares, lactato de etila eoutros ésteres similares, e similares.O agente controlador da cristalização é incluído nacomposição em quantidade eficaz para amolecer o polímero atéconsistência moldável e/ou engraxável. Preferencialmente, o agentecontrolador da cristalização é substância sólida não solvente. Agentecontrolador da cristalização pode ser incluído na composição isoladamenteou em combinação com outro agente controlador da cristalização. Exemplode combinação preferida desses agentes é poli(lactídeo-co-caprolactona) eestearato de cálcio.

Amplificador da Penetração

A composição pode compreender adicionalmente amplificadorde penetração eficaz para aumentar a penetração do agente biológico emtecido do corpo e através dele, com relação a composição que não contémo amplificador de penetração. O amplificador de penetração podegeralmente ser qualquer amplificador de penetração e preferencialmente éácido oleico, álcool oleílico, etoxidiglicol, laurocaprama, ácidosalcanocarboxílicos, sulfóxido de dimetila, lipídios polares ou N-metil-2-pirrolidona e, de maior preferência, é ácido oleico ou álcool oleílico. Oamplificador de penetração pode estar presente na composição fluida emqualquer quantidade adequada e apropriada (tal como cerca de 1% empeso a cerca de 10% em peso).

Agente de Alteração da Absorção

Qualquer agente de alteração da absorção adequado eapropriado pode ser empregado na presente invenção. O agente de alteraçãoda absorção pode ser selecionado, por exemplo, a partir do grupo de propilenoglicol, glicerol, uréia, dietil sebacato de sódio, sulfato de laurila, lauril sulfato desódio, etoxilatos de sorbitano, ácido oleico, ésteres de carboxilato depirrolidona, N-metilpirrolidona, N.N-dietil-m-tolumida, sulfóxido de dimetila,sulfóxidos de alquil metila e suas combinações.Agente de Opacificação

Qualquer agente de opacificação adequado e apropriado pode serempregado na presente invenção. O agente de opacificação pode serselecionado, por exemplo, a partir do grupo composto de bário, iodo, cálcio equalquer de suas combinações.

Corante

Corantes podem também ser adicionados à composição líquidaem quantidade eficaz para permitir o monitoramento da biodegradabilidade oubioerosão do filme microporoso ao longo do tempo. Os corantes adequados eapropriados serão não tóxicos, não irritantes e não reativos com o solvente nacomposição líquida. Corantes que foram aprovados pela FDA para uso emcosméticos, alimentos e fármacos incluem: Amarelo D & C n° 7; Vermelho D &C n° 17; Vermelho D & C n° 7, 9 e 34; Vermelho FD & C n° 4; Laranja D & C n°4; Azul FD & C 2; Verde FD & C n° 3 e similares.

Precursor de Implantes Modelável

A composição fluida pode ser formada em precursor de implantesmodelável por meio do seu contato com meio aquoso tal como água ou soluçãosalina, ou contato com fluido do corpo tal como soro do sangue, linfa esimilares de acordo com os métodos descritos na Patente Norte-Americana n°5.487.897, cujo relatório descritivo é incorporado ao presente como referência,com a ressalva de que o polímero termoplastico da patente '897 é polímerobiocompatível, biodegradável e termoplastico conforme descrito no presente.

Resumidamente, o método descrito pela patente '897 converte acomposição fluida com ou sem agente bioativo em estrutura de duas partesque compreende saco externo com conteúdo fluido. O método aplicaquantidade limitada de meio aquoso e similares a quantidade do sistema deagente biológico, de forma que somente a superfície externa do sistema sejaconvertida em sólido, de maneira a formar o saco com conteúdo fluido no seuinterior. O conteúdo fluido do precursor de implante pode variar de consistênciade aquosa para viscosa. O saco externo pode variar de consistência degelatinoso para impressionável, moldável e similar a cera. O dispositivo ouprecursor de implante resultante pode ser aplicado em seguida a local deimplante. Após o implante, o solvente do precursor de implante difunde-se paraos fluidos de tecido circunvizinhos para formar implante que contém matriz depolímero sólido. Preferencialmente, o precursor de implante solidifica-se in situem matriz sólida em até cerca de 0,5 a quatro horas após o implante,preferencialmente em até cerca de uma a três horas, preferencialmente em atécerca de duas horas. Em seguida, quando colocado em local de implante nocorpo, o precursor de implante eventualmente coagula-se em estrutura dematriz microporosa sólida.

Estrutura Porosa

A estrutura porosa das matrizes sólidas, tais como implantesformados in situ, implantes, artigos implantáveis, dispositivos e artigosbiodegradáveis de acordo com a presente invenção, é influenciada pela naturezado solvente orgânico e do polímero termoplástico, pela sua solubilidade emágua, meio aquoso ou fluido do corpo (que pode diferir para cada meio) e pelapresença de substâncias adicionais (tais como meio formador de poros).

Acredita-se que a estrutura porosa seja formada por meio de diversosmecanismos e suas combinações. A dissipação, desembolso ou difusão dosolvente para fora da composição fluida em solidificação para os fluidosadjacentes pode gerar poros, incluindo canais de poros, na matriz de polímero. Ainfusão de meio aquoso, água ou fluido do corpo na composição fluida tambémocorre e, em parte, também é responsável pela criação de poros. Geralmente,acredita-se que a estrutura porosa seja formada durante a transformação dacomposição fluida em implante, artigo e similar. Durante este processo, acredita-se, conforme explicado acima, que o solvente orgânico e o polímerotermoplastico particionem-se na composição fluida em regiões que são ricas epobres em polímero termoplastico. Acredita-se que a partição ocorra comoresultado da interação dinâmica de infusão aquosa e dissipação de solvente. Ainfusão envolve o movimento de meio aquoso, água ou fluido do corpo nacomposição fluida e a dissipação envolve o movimento do solvente orgânico nomeio circunvizinho à composição fluida. As regiões da composição fluida quesão pobres em polímero termoplastico sofrem infusão com mistura de solventeorgânico e água, meio aquoso ou fluido do corpo. Acredita-se que estas regiõeseventualmente tornem-se a rede porosa do implante, artigo e similar.

Tipicamente, a estrutura macroscópica da matriz sólida envolvenúcleo e pele. Tipicamente, o núcleo e a pele são microporosos, mas os porosda pele possuem um tamanho menor que os do núcleo, a menos que se utilizeagente formador de poros separado conforme discutido abaixo.Preferencialmente, a parte de pele externa da matriz sólida contém poros comdiâmetros com tamanho significativamente menor que os poros da parte denúcleo interno. Os poros do núcleo preferencialmente são substancialmenteuniformes e a pele é tipicamente não-porosa funcionalmente, em comparaçãocom a natureza porosa do núcleo. O tamanho dos poros do implante, artigo,dispositivo e similares encontra-se na faixa de c;erca de 4 a 1000 um,preferencialmente o tamanho de poros da camada de pele é de cerca de 1 a500 um. A porosidade dessas matrizes é descrita pela patente US 5.324.519,cujo relatório descritivo é incorporado ao presente como referência.

O implante, artigo, dispositivo microporoso sólido e similarespossuirão porosidade na faixa de cerca de 5 a 95%, conforme medido pelopercentual de sólidos do volume do sólido. O desenvolvimento do grau deporosidade será regido, ao menos em parte, pelo grau de hidrossolubilidade dosolvente orgânico e do polímero termoplastico. Caso a solubilidade em água dosolvente orgânico seja alta e a do polímero seja extremamente baixa ouinexistente, será desenvolvido grau substancial de porosidade, tipicamente daordem de 30 a 95%. Caso o solvente orgânico possua baixa solubilidade emágua e o polímero possua solubilidade em água baixa a não existente, serádesenvolvido grau de porosidade, tipicamente da ordem de 5 a 40%. Acredita-se que o grau de porosidade seja controlado, em parte, pela partição depolímero e solvente quando a composição fluida entrar em contato com meioaquoso e similares. O controle do grau de porosidade é benéfico para ageração de diferentes tipos de artigos, implantes e dispositivos biodegradáveisde acordo com a presente invenção. Caso a resistência seja necessária para oartigo, implante ou dispositivo e similares, por exemplo, pode ser benéfico terbaixo grau de porosidade.

Artigos Biodegradáveis Sólidos

Produtos de liberação de fármacos biodegradáveis podem serpreparados por meio do processo de transformação utilizando água, meioaquoso ou fluido do corpo para causar a solidificação. Geralmente, estesprodutos são matrizes sólidas ex vivo. Caso a matriz sólida ex vivo deva terformato específico, ele pode ser obtido por meio de transformação dacomposição fluida em molde apropriado, seguindo o método precursor deimplantes modeláveis descrito acima. Após a formação do precursor, ele podeser colocado em contato com meio aquoso adicional para completar atransformação. Alternativamente, a composição fluida pode ser colocada emmolde fechado que é permeável a meio aquoso e o molde com composiçãopode ser colocado em contato com meio aquoso, tal como submerso em banhoaquoso. Preferencialmente, a composição fluida neste caso possuiráviscosidade moderada a alta.

Microcápsulas e micropartículas podem ser formadas por meio demétodos conhecidos na técnica. Resumidamente, a preparação demicrocápsulas envolve a formação de emulsão de micelas de veículo e agentebioativo na composição fluida, em que o veículo é não solvente para polímerotermoplástico biocompatível, biodegradável e ramificado de acordo com apresente invenção. As micelas são filtradas e suspensas novamente em meioaquoso. O revestimento de composição fluida sobre as superfícies das micelassolidifica-se em seguida para formar as microcápsulas porosas. Asmicropartículas são formadas em processo similar. Mistura de composiçãofluida e agente bioativo é adicionada em gotas por meio de pulverização,gotejamento, aerossol ou por outros métodos similares a não solvente para acomposição fluida. O tamanho e o formato das gotículas são controlados paraproduzir o tamanho e o formato desejados das micropartículas porosas. Folhas,membranas e filmes podem ser produzidos por meio de moldagem dacomposição fluida sobre não solvente apropriado e manutenção para que tenhalugar a transformação. De forma similar, a viscosidade da composição fluidapode ser ajustada de forma que, quando pulverizada ou em aerossol, sejamformados cordões e não gotículas. Estes cordões podem ser moldados sobrenão solvente para a composição fluida, de forma a produzir membrana ouarmação filamentosa. Além disso, material suturado ou outro material similarpode ser formado por meio de extrusão da composição fluida em banho não desolvente. O orifício de extrusão controlará o tamanho e o formato do produtoextrudado. Os métodos de formação de tais matrizes sólidas ex vivo sãodescritas nas Patentes US 4.652.441, US 4.917.893, US 4.954.298, US5.061.492, US 5.330.767, US 5.476.663, US 5.575.987, US 5.480.656, US5.643.607, US 5.631.020 e US 5.651.990, cujos relatórios descritivos sãoincorporados ao presente como referência, com a ressalva de que os polímerosutilizados são os polímeros termoplásticos biocompatíveis biodegradáveisdescritos no presente.

Tais matrizes sólidas ex vivo podem ser utilizadas de acordo comas suas funções conhecidas. Além disso, os implantes e outros artigos sólidospodem ser inseridos no corpo utilizando métodos conhecidos na técnica, taiscomo por meio de incisão ou por trocarte.

A presente invenção também fornece um implante. O implante incluipolímero termoplástico biocompatível biodegradável que é ao menossubstancialmente insoluvel em meio aquoso, água ou fluido do corpo; e agentebiológico, seu metabólito, seu sal aceitável como agente biológico ou seu pró-fármaco. O implante contém matriz microporosa sólida ou gelatinosa, em que amatriz é núcleo envolvido por pele. O implante pode incluir adicionalmente líquidoorgânico biocompatível, sob temperatura e pressão padrão, no qual o polímerotermoplástico é solúvel. A quantidade de líquido orgânico biocompatível, quandopresente, é preferencialmente menor, tal como de cerca de 0% em peso a cerca de20% em peso da composição. Além disso, a quantidade de líquido orgânicobiocompatível preferencialmente cai ao longo do tempo. O núcleo contémpreferencialmente poros com diâmetros de cerca de 1 a cerca de 1000 um. A pelecontém preferencialmente poros com diâmetros similares aos dos poros de núcleo.Além disso, os poros da pele possuem preferencialmente tamanho tal que a peleseja funcionalmente não-porosa em comparação com o núcleo. O implante podepossuir qualquer formato apropriado e pode possuir qualquer forma apropriada. Oimplante pode ser, por exemplo, sólido, semi-sólido, similar a cera, viscoso ou oimplante pode ser gelatinoso.

Da forma utilizada no presente, "tratamento" ou "tratar" inclui (i)prevenção da ocorrência de condição patológica (tal como tumor sólido) (talcomo profilaxia); (ii) inibição da condição patológica (tal como tumor sólido) oususpensão do seu desenvolvimento; e (iii) alívio da condição patológica (talcomo alívio dos sintomas associados a tumor sólido).

"Metabólito" indica qualquer substância resultante de processosbioquímicos por meio dos quais células vivas interagem com o fármaco originalativo ou outras fórmulas ou compostos de acordo com a presente invenção invivo, quando tal fármaco original ativo ou outras fórmulas ou compostos dopresente são administrados a paciente mamífero. Os metabólitos incluemprodutos ou intermediários de qualquer processo metabólico.

"Processo metabólico" indica seqüência de reações mediadas porenzimas que transformam um composto em outro e fornecem intermediários eenergia para funções celulares. O processo metabólico pode ser linear ou cíclico.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluirquantidade de agente biológico, seu metabólito, sal aceitável como agentebiológico, ou seu pró-fármaco útil na presente invenção ou quantidade dacombinação de agentes biológicos, seus metabólitos, seus sais aceitáveiscomo agentes biológicos ou seus pró-fármacos, por exemplo, para tratar ouevitar a disfunção ou doença subjacente, ou para tratar os sintomas associadosà disfunção ou doença subjacente em hospedeiro. A combinação de agentesbiológicos, seus metabólitos, seus sais aceitáveis como agentes biológicos ouseus pró-fármacos é preferencialmente combinação sinérgica. Sinergia,conforme descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), ocorre quando o efeito dos agentes biológicos, seus metabólitos,seus sais aceitáveis como agentes biológicos ou seus pró-fármacos, quandoadministrados em combinação, é maior que o efeito aditivo dos agentesbiológicos, seus metabólitos, seus sais aceitáveis como agentes biológicos ouseus pró-fármacos quando administrados isoladamente como agente único.Geralmente, efeito sinérgico é mais claramente demonstrado emconcentrações abaixo da ideal dos agentes biológicos, seus metabólitos, seussais aceitáveis como agentes biológicos ou seus pró-fármacos. A sinergia podeapresentar-se em termos de citotoxicidade mais baixa, maior atividade oualgum outro efeito benéfico da combinação em comparação com oscomponentes invididuais.

Da forma utilizada no presente, "sais aceitáveis como agentesbiológicos" designam derivados em que o composto original é modificado pormeio da fabricação de seus sais ácidos ou básicos. Exemplos de sais aceitáveiscomo agentes biológicos incluem, mas sem limitar-se a sais de ácidos orgânicosou minerais de resíduos básicos, tais como aminas; sais álcali ou orgânicos deresíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais aceitáveiscomo agentes biológicos incluem os sais não-tóxicos convencionais ou os saisde amônio quaternário do composto original formados, por exemplo, a partir deácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Esses sais não-tóxicosconvencionais incluem, por exemplo, os derivados de ácidos inorgânicos, taiscomo clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; eos sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como acético, propiônico,succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico,pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico,sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico,etano dissulfônico, oxálico, isetiônico e similares. Especificamente, os saisaceitáveis como agentes biológicos podem incluir os sais que ocorremnaturalmente in vivo em mamíferos.

Os sais aceitáveis como agentes biológicos de acordo com apresente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original quecontenha uma porção básica ou ácida, por meio de métodos químicosconvencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados por meio dareação das formas de ácido ou base livres desses compostos com quantidadeestequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em solventeorgânico, ou em mistura de ambos; geralmente, são preferidos meios não-aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila.Relações de sais apropriados são encontradas em Remington's BiologicalAgent Sciences, 17a edição, Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, pág.1418, cuja descrição é incorporada ao presente como referência.A expressão "aceitável como agente biológico" é empregada nopresente para designar os compostos (tais como agentes quimioterapêuticos)que sejam, dentro do escopo de julgamento médico adequado, apropriadaspara uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais semtoxicidade excessiva, irritação, reação alérgica ou outro problema oucomplicação, compatível com relação risco/benefício razoável.

Kits de Agentes BiológicosA presente invenção fornece kits de agentes biológicos. Esses kitssão apropriados para a formação in situ de implante biodegradável no corpo.

Os kits podem incluir um primeiro recipiente que inclui composição fluida. Acomposição pode incluir um polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável que é ao menos substancialmente insolúvel em meio aquoso,água ou fluido do corpo; e líquido orgânico biocompatível sob temperatura epressão padrão, no qual o polímero termoplástico é solúvel. O kit pode tambémincluir segundo recipiente que inclui agente biológico, seu metabólito, seu salaceitável como agente biológico ou seu pró-fármaco. O kit de agente biológicopode opcionalmente incluir ainda instruções ou indícios impressos para amontagem e/ou uso do kit de agente biológico.

Especificamente, o primeiro recipiente pode incluir uma seringa ouum catéter e o segundo recipiente pode incluir independentemente uma seringaou catéter. Além disso, o primeiro recipiente pode incluir uma seringa, osegundo recipiente pode incluir uma seringa e as duas seringas podem serconfiguradas para conexão direta entre si.

Faixas. Valores e Realizações Específicas

Em realização específica da presente invenção, o polímerotermoplástico biocompatível biodegradável pode possuir uma fórmula queincorpora unidades monoméricas selecionadas a partir do grupo de lactídeos,glicolídeos, caprolactonas, glicerídeos, anidridos, amidas, uretanos,estearamidas, orfo-ésteres, dioxanonas, acetais, cetais, carbonates,fosfazenos, hidroxibutiratos, hidroxivaleratos, oxalatos de alquileno, succinatosde alquileno, aminoácidos e qualquer de tais combinações, e a fórmula contémas unidades monoméricas aleatórias ou em ordem de bloco.

Em outra realização específica da presente invenção, o polímerotermoplástico biocompatível, biodegradável pode ser um polímero ou copolímero deunidades monoméricas de lactídeos, unidades monoméricas de caprolactona,unidades monoméricas de glicolídeos ou qualquer de suas combinações.

Em outra realização específica da presente invenção, o polímerotermoplástico biocompatível, biodegradável pode incluir um polímeroselecionado a partir do grupo de polilactídeos, poliglicolídeos,policaprolactonas, polidioxanonas, policarbonatos, polihidroxibutiratos, oxalatosde polialquileno, polianidridos, poliamidas, poliestearamidas, poliuretanos,poliacetais, policetais, poli-o/Yo-carbonatos, polifosfazenos, polihidroxivaleratos,succinatos de polialquileno, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), quitina,quitosana, poli-orfo-ésteres, poli(metil vinil éter), poliésteres, polialquilglicóis,seus copolímeros, seus copolímeros de bloco, seus terpolímeros, suascombinações e suas misturas.

Em outra realização específica da presente invenção, o polímerotermoplástico biocompatível biodegradável, pode incluir pelo menos um poliéster.

Em outra realização específica da presente invenção, o polímerotermoplástico biocompatível biodegradável pode incluir ser pelo menos umdentre polilactídeo, poliglicolídeo, policaprolactona, seus copolímeros, seusterpolímeros ou qualquer de suas combinações.

Em outra realização específica da presente invenção, o polímerotermoplástico biocompatível, biodegradável pode ser um poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo). Em outra realização específica da presente invenção, o polímerotermoplástico biocompatível, biodegradável pode ser um poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo) que contém um grupo carbóxi-terminal. Em outra realizaçãoespecífica da presente invenção, o polímero termoplástico biocompatível,biodegradável pode ser um poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo) sem um grupocarbóxi-terminal. Em outra realização específica da presente invenção, opolímero termoplástico biocompatível, biodegradável pode ser 50/50 poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo) que contém um grupo carbóxi-terminal. Em outrarealização específica da presente invenção, o polímero termoplásticobiocompatível, biodegradável pode ser 75/25 poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo)sem um grupo carbóxi-terminal.

Em outra realização específica da presente invenção, o polímerotermoplástico biocompatível, biodegradável pode estar presente em até cerca de80% em peso da composição. Em outra realização específica da presenteinvenção, o polímero termoplástico biocompatível, biodegradável pode estarpresente em mais do que cerca de 10% em peso da composição. Em outrarealização específica da presente invenção, o polímero termoplástico biocompatível,biodegradável pode estar presente em cerca de 10% em peso a cerca de 80% empeso da composição. E m outra realização específica da presente invenção, opolímero termoplástico biocompatível, biodegradável pode estar presente em cercade 30% em peso a cerca de 50% em peso da composição.

Em outra realização específica da presente invenção, o polímerotermoplástico biocompatível, biodegradável pode possuir peso molecular médiomaior do que cerca de 15.000. Em outra realização específica da presenteinvenção, o polímero termoplástico biocompatível, biodegradável pode possuirpeso molecular médio de até cerca de 45.000. Em outra realização específicada presente invenção, o polímero termoplástico biocompatível, biodegradávelpode possuir peso molecular médio de cerca de 15.000 a cerca de 45.000.

Em realização da presente invenção, o líquido orgânicobiocompatível pode possuir uma solubilidade em água que varia decompletamente insolúvel em qualquer proporção a completamente solúvel emtodas as proporções. Em outra realização da presente invenção, o líquidoorgânico biocompatível pode ser completamente insolúvel em água irá se difundirnos fluidos corporais. Em outra realização da presente invenção, o líquidoorgânico biocompatível pode ser pelo menos parcialmente hidrossolúvel. Em outrarealização da presente invenção, o líquido orgânico biocompatível pode sercompletamente hidrossolúvel. Em outra realização da presente invenção, o líquidobiocompatível pode ser dispersível em meio aquoso, água ou fluidos corporal.

Em outra realização da presente invenção, o líquido orgânicobiocompatível pode ser um líquido polar prático. Em outra realização da presenteinvenção, o líquido orgânico biocompatível pode ser líquido polar aprótico.

Em outra realização da presente invenção, o líquido orgânicobiocompatível pode ser composto orgânico cíclico, alifático, alifático linear,alifático ramificado ou aromático que é líquido à temperatura ambiente efisiológica e contém pelo menos um grupo funcional selecionado a partir dogrupo dos álcoois, cetonas, éteres, amidas, aminas, alquilaminas, ésteres,carbonatos, sulfóxidos, sulfonas e sulfonatos.

Em outra realização da presente invenção, o líquido orgânicobiocompatível pode ser selecionado a partir do grupo de compostosheterocíclicos substituídos, ésteres de ácido carbônico e álcoois de alquila,ésteres de alquila de ácidos monocarboxílicos, ésteres de arila de ácidosmonocarboxílicos, ésteres de aralquila de ácidos monocarboxílicos, ésteres dealquila de ácidos dicarboxílicos, ésteres de arila de ácidos dicarboxílicos,ésteres de aralquila de ácidos dicarboxílicos, ésteres de alquila de ácidostricarboxílicos, ésteres de arila de ácidos tricarboxílicos, ésteres de aralquila deácidos tricarboxílicos, alquilcetonas, arilcetonas, aralquilcetonas, álcoois,poliálcoois, alquilamidas, dialquilamidas, sulfóxidos de alquila, sulfóxidos dedialquila, alquilsulfonas, dialquilsulfonas, lactonas, alquilamidas cíclicas,alquilaminas cíclicas, amidas aromáticas, aminas aromáticas, suas misturas esuas combinações.

Em outra realização da presente invenção, o líquido orgânicobiocompatível pode ser selecionado a partir do grupo de N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, álcool alifático (C2-C8), glicerol, tetraglicol, glicerol formal, 2,2-dimetil-1,3-dioxolona-4-metanol, acetato de etila, lactato de etila, butirato de etila,malonato de dibutila, citrato de tributila, acetilcitrato de tri-n-hexila, succinato dedietila, glutarato de dietila, malonato de dietila, citrato de trietila, triacetina,tributirina, carbonato de dietila, carbonato de propileno, acetona, metiletilcetona,dimetilacetamida, dimetilformamida, caprolactama, sulfóxido de dimetila,dimetilsulfona, tetrahidrofurano, caprolactama, N,N-dietil-m-toluamida, 1-dodecil-aza-cicloheptan-2-ona, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2-(1 H)-pirimidinona, benzoatode benzila e suas combinações.

Em outra realização da presente invenção, o líquido orgânicobiocompatível pode possuir peso molecular na faixa de cerca de 30 a cercade 500.

Em outra realização da presente invenção, o líquido orgânicobiocompatível pode ser N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, carbonato de propileno,caprolactama, triacetina ou qualquer de suas combinações. Em outrarealização da presente invenção, o líquido orgânico biocompatível pode sero N-metil-2-pirrolidona.

Em outra realização da presente invenção, o líquido biocompatívelpode estar presente em mais do que cerca de 40% em peso da composição.

Em outra realização da presente invenção, o líquido biocompatível pode estarpresente em até cerca de 80% em peso da composição. Em outra realizaçãoda presente invenção, o líquido biocompatível pode estar presente em cerca de50% em peso a cerca de 70% em peso da composição.Exemplos

Liberação Prolongada de Fármacos para os Olhos Utilizando o Sistema deLiberação Atrigel®

Introdução à Tecnologia de Liberação de Fármacos Atrigel®

QLT USA, subsidiária da QLT, Inc., desenvolveu sistema deliberação de fármacos biodegradáveis líquidos (ATRIGEL®) para liberaçãoprolongada de moléculas pequenas, peptídeos e proteínas. O sistema deliberação consiste de polímeros biodegradáveis tais como os copolímeros delactídeo e glicolídeo dissolvidos em solventes biocompatíveis. O fármaco éincorporado a esta solução e a mistura resultante é injetada por via subcutâneautilizando seringas e agulhas padrão. Mediante contato com fluidos do corpo, osistema de liberação ATRIGEL® solidifica-se e captura o fármaco no implantesólido. O fármaco é liberado numa velocidade previamente determinada àmedida que o implante sofre biodegradação.

Utilizando o sistema de liberação ATRIGEL®, Atrix forneceu umasérie de fármacos, que varia de moléculas pequenas até biofarmacêuticosrecombinantes com duração de liberação do fármaco que varia de umasemana a seis meses. Atualmente, Atrix possui uma série de produtosaprovados pela FDA no mercado que utilizam o Sistema de liberaçãoATRIGEL®, que inclui produtos dentais (ATRIDOX®, ATRISORB® eATRISORB® D) e farmacêuticos (ELIGARD® 7,5 mg, ELIGARD® 22,5 mg eELIGARD® 30 mg) e vários em testes clínicos.

Vantagens do Sistema de Liberação ATRIGEL*

O Sistema de liberação ATRIGEL® oferece uma série devantagens distintas sobre outros sistemas de liberação prolongadaparenteral. Microesferas podem ser fabricadas, por exemplo, utilizandoprocessos assépticos que podem incluir o uso de solventes halogenados.Além disso, a razão entre o fármaco e as microesferas é controlada pelaeficiência de encapsulação, processo que pode resultar na perdairrecuperável de 25 a 50% do API durante a fabricação do produto defármaco. Comparativamente, o Sistema de liberação ATRIGEL® écomposto de ingredientes biocompatíveis e é preparado por meio dadissolução do polímero biodegradável apropriado em solventebiocompatível. Ao contrário das microesferas, o Sistema de liberaçãoATRIGEL® pode ser esterilizado de forma terminal utilizando métodosconvencionais, que incluem irradiação gama. O processo de fabricaçãoexclusivo e a configuração de produto patenteada eliminam essencialmentea perda de fármaco durante a fabricação. Além disso, o Sistema deliberação ATRIGEL® pode liberar grandes doses de API em pequenosvolumes de injeção, em comparação com doses pequenas em grandesvolumes de injeção para microesferas. Mais importante, o depósitoATRIGEL® protege biofarmacêuticos sensíveis contra a degradação in vivoe desativação enzimática.

A tecnologia ATRIGEL® é plataforma de liberação amigável parapacientes, em comparação com dispositivos de reservatório ou implantáveis.O produto de fármaco ATRIGEL® é injetado por via subcutânea e o implanteresultante libera o fármaco ao longo de intervalo de tempo previamentedeterminado. O implante tipicamente biodegrada-se na mesma velocidade daliberação do fármaco; o local de injeção, portanto, essencialmente resolve-seno tempo para a injeção seguinte. Comparativamente, implantes mecânicosdevem ser removidos cirurgicamente e substituídos ou reenchidos após oesgotamento do reservatório de fármaco.

Quando utilizado para administrar agente biológico ao olho, oSistema de liberação ATRIGEL® emprega substâncias em quantidade eficaz eapropriada para reduzir a ocorrência e/ou a severidade da irritação ao olho etecido circunvizinho.Exemplo 1

Tolerância do Sistema de Liberação Atrigel® Após Injeção Intraocular

Uma série de estudos clínicos prévios foi conduzida paradeterminar a tolerância do Sistema de liberação ATRIGEL® após aadministração intraocular. Nestes estudos, coelhos brancos da Nova Zelândiareceberam injeção de um dentre três veículos ATRIGEL®. Injeções foramrealizadas diretamente no olho (injeção intravítrea), sob a conjuntiva (injeçãosubconjuntiva) ou através da membrana que cobre os músculos e nervos naparte de trás do globo ocular (injeção abaixo da sub-Tenom). Os coelhos foramobservados periodicamente ao longo de 28 dias para verificar reações locais eacuidade ocular. Além disso, o humor vítreo foi amostrado para determinar oefeito citopatológico de cada veículo ATRIGEL®.

Conforme o esperado com qualquer administração intraocular,observou-se congestão conjuntiva suave para todas as soluções ATRIGEL®;esta reação transitória, entretanto, resolveu-se em 72 horas. A pressãointraocular e acuidade visual permaneceram inalteradas ao longo de todo oestudo. A determinação citopatológica do humor vítreo nos Dias 3, 14 e 28após a dosagem demonstrou que a contagem de glóbulos brancos do sangue(WBCs) e os níveis de proteína foram todos normais. Além disso, nenhumacélula inflamatória ou atípica ou agente infeccioso foi observado em nenhumolho tratado a qualquer momento após a dosagem.

Estes resultados demonstram que o Sistema de liberaçãoATRIGEL® é bem tolerado e aparentemente é inerte após injeção intraocular.De fato, produtos de fármaco ATRIGEL® podem atenuar a reação local decertos fármacos. Em estudo subseqüente, por exemplo, a tolerância deformulação preparada por meio da mistura de veículo ATRIGEL® com irritanteocular conhecido (cloreto de benzetônio) foi comparada com a tolerância desolução aquosa do mesmo material. Observações brutas e avaliaçõescitopatológicas demonstraram que o irritante isolado produziu notável inchaçoda conjuntiva, severa dilatação celular e aquosa e perda quase completa datransparência da córnea um dia após a injeção intravítrea. Entretanto, aformulação de ATRIGEL® e irritante demonstrou inchaço da conjuntiva apenassuave a moderado, dilatação aquosa e celular moderada sem perda detransparência da córnea ao longo do mesmo período de dosagem. Destaforma, o caráter de liberação lenta do depósito de ATRIGEL® expressa tecidoocular sensível a níveis mais baixos do irritante e, desta forma, minimiza aprobabilidade de evento adverso local.

Em conclusão, o Sistema de liberação ATRIGEL® é bemapropriado para a liberação sustentada de agentes terapêuticos aos olhos.

Exemplo 2

Várias formulações de ATRIGEL® que contêm PEG300,mPEG350, PEG400, NMP, triacetina, DMSO bem como DMSO puro e soluçãoaquosa de BEC foram avaliadas por via intravítrea ou subconjuntiva ao longode três dias nos olhos de coelhos. Diversas formulações de ATRIGEL® foramconsideradas aceitáveis para implantação ocular ao longo de curto período detempo, utiizando qualquer via de administração, especificamente incluindoformulações que contêm PEG300, mPEG350, PEG400 e NMP. Foi conduzido,portanto, estudo de irritação a longo prazo com formulações de ATRIGEL® quecontêm PEG300, mPEG350 e NMP utilizando as duas vias de administração.Os resultados do estudo a longo prazo demonstram que a degradação dopolímero ocorre conforme esperado e que nenhuma irritação prolongada éobservada. Desta forma, formulações de ATRIGEL® que contêm PEG300,mPEG350 e NMP podem ser consideradas veículos aceitáveis para implanteintravítreo ou subconjuntivo e subseqüente liberação de fármacos.

O objetivo deste projeto é o de determinar a viabilidade dosistema de liberação ATRIGEL® na forma de veículo de liberação de fármacoscom liberação prolongada aos olhos. Os veículos ATRIGEL serão submetidosa injeção em vários locais no olho e em volta dele com o propósito final doprojeto de identificar veículos e métodos de injeção que são clinicamenteaceitáveis e formam implantes que não interferem com a função do olho nemcausam reação de tecido significativa. Caso esta fase preliminar de trabalhoseja bem sucedida, serão geradas propostas subseqüentes para avaliar aliberação de fármacos ao olho.

Uma série de estudos clínicos prévios em coelhos investigarádiversos métodos e locais de injeção com uma série de veículos ATRIGEL®. Areação de tecido nos locais de injeção e as várias estruturas do olho tambémserão avaliadas. Os locais de injeção incluirão injeção subconjuntiva, que sãoinjeções contra o lado externo do olho e injeções intravítreas através da esclera(a membrana externa espessa) do olho. Espera-se que isso resulte emimplante que seja afixado à esclera e forme batoque para evitar a perda dehumor vítreo. Implante injetado de forma intravítrea possui a vantagem decontato direto com o interior do olho, de forma a permitir a liberação maiseficiente do fármaco. Esta via de administração possui, portanto, potencialsignificativamente mais alto para efeitos adversos.

Os estudos iniciais que investigam estes métodos e locais deinjeção serão realizados com pequenas quantidades de coelhos que serãosacrificados após 72 horas. Após o término dos estudos iniciais e aidentificação de formulações ATRIGEL® aceitáveis, será conduzido estudo deirritação a longo prazo. Em todos os estudos, os coelhos serão observados deperto para verificar efeitos adversos e sofrerão eutanásia, se apropriado.

Observações com lâmpadas ranhuradas para determinar características decâmara anteriores serão graduadas em escala numérica utilizando sistema deavaliação McDonald-Shadduck modificado. A histologia dos locais de injeção ede tecidos fundamentais dos olhos, particularmente a retina, e a citopatologiado humor vítreo também serão avaliadas. O relatório de citopatologia incluirá acontagem de glóbulos brancos do sangue, contagem de proteínas e valores degravidade específica.

Devido à sensibilidade dos tecidos no olho, somente veículosATRIGEL® com os solventes mais biocompatíveis serão utilizados nos estudosiniciais. Os solventes iniciais estudados consistirão de polietileno glicol 300(PEG300), PEG400, monometiléter de polietileno glicol 350 (mPEG350), n-metilpirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetila (DMSO) e triacetato de glicerol(triacetin). Além disso, irritante ocular conhecido, cloreto de benzetônio (BEC),será avaliado para observar reação positiva. Um único polímero, 50/50poli(lactídeo-co-glicolida) (PLGH) com viscosidade inerente de 0,18 dl/g, seráutilizado ao longo de todos os estudos. Será também utilizado volume deinjeção constante de 50 (j.l e agulha de 1,6 cm 25 gauge.

4.1.ATRS917

O primeiro estudo com coelhos in vivo foi encerrado em 19 dejunho de 2003 e avaliou a via de injeção intravítrea com seis formulações deveículo ATRIGEL®. Sutura biodegradável Vicryl foi utilizada como artigo deteste controle. As formulações ATRIGEL® são relacionadas abaixo:

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As formulações de PEG400 (Grupos E e F) foram as mais viscosase um tanto duras para injeção através da agulha 25 gauge, mas todas as injeçõesforam aplicadas suavemente sem dificuldades. Em 24 horas após a injeção, nãohouve irritação associada aos olhos tratados ou anormalidades oftálmicasobservadas para os Grupos A a D. Nos Grupos E e F, um terço dos olhos tratadosexibiram descarga conjuntiva sem a observação de outras anormalidades. Em 72horas após a injeção, não foram observadas irritações ou anormalidadesoftálmicas para os Grupos A, D e E, mas os Grupos B, C e F exibiram um dentretrês olhos possuindo dilatação celular ou aquosa suave sem a observação deoutras anormalidades. Nenhuma reação da pupila foi observada nos animaisdevido ao bloqueio farmacológico associado à solução de dilatação das pupilastropicamida utilizada para ajudar a avaliar a parte posterior do olho. Este resultadotambém será esperado em todos os estudos futuros e a falta de reação da pupilanão é associada aos implantes de ATRIGEL®.

Pressão ocular, gravidade específica, todas as contagens deproteínas e glóbulos brancos do sangue estavam em níveis normais enenhuma célula atípica ou inflamatória ou agente infeccioso foi observado emnenhum dos olhos tratados. As injeções intravítreas foram muito limpas e oorifício de punção foi autovedado com ATRIGEL® quando a agulha foi removidado olho. Necrópsia exibiu os implantes a serem fixados à superfície interna doolho e que não flutuam no humor vítreo.

Os resultados deste estudo sugerem que formulações de ATRIGEL®PEG e mPEG são bem toleradas quando injetadas nos olhos. Nenhuma irritação detecido/ocular significativa foi observada para nenhum artigo de teste. A únicapreocupação que tiveram os oftalmologistas, Biological Test Center (BTC) Labs,que conduziram o estudo foi que o tamanho da injeção era um pouco grande paraimplante de depósito sólido. Eles perceberam que a visão do coelho foi prejudicadacom o uso deste volume de injeção. Como o tamanho do implante não foi apreocupação principal deste estudo, mas sim a irritação ocular e de tecidos, nãootimizamos o volume de injeção. Esta preocupação será abordada à medida queprossegue o desenvolvimento adicional.4.2. ATRS929

Segundo estudo com coelhos in vivo foi encerrado em vinte deagosto de 2003. Foram avaliadas quatro formulações de ATRIGEL® por meiode injeção intravítrea e duas formulações por meio de injeção subconjuntiva.Sutura biodegradável Vicryl 7-0 foi novamente utilizada como artigo de testecontrole. As formulações ATRIGEL® são relacionadas abaixo:

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Os Grupos A até D receberam injeção intravítrea e os Grupos E e

F, por via subconjuntiva. (Obs.: para referência, as formulações dos Grupos E eF também foram avaliadas por via intravítrea em ATRS917.) Segundo BTCLabs, todas as injeções foram realizadas suavemente, sem dificuldades.

Em 24 horas após a injeção, a maior parte dos animais exibiucongestão conjuntiva suave a moderada e inchaço nos olhos tratados (olhosesquerdos). Dilatação celular e aquosa foi observada em três dos olhostratados (dois olhos no Grupo A e um olho no Grupo C). Foram observadascataratas nucleares em três dos olhos tratados (dois olhos no Grupo C e umolho no Grupo D). Nos Grupos C e D (formulações de ATRIGEL® triacetina), oartigo de teste envelopou o cristalino anterior e posteriormente e migrou para onúcleo do cristalino. Observou-se que três dos olhos tratados e um olhocontrole (Grupo A) possuem algumas opacidades dispersas na câmara vítrea.Não foram observadas outras observações oculares anormais.

Em 72 horas após a injeção, apenas um animal, Grupo A, exibiucongestão conjuntiva suave no olho tratado. Nenhuma dilatação celular ouaquosa foi observada após 72 horas e observou-se que somente um olhopossui catarata nuclear no olho tratado de animal do Grupo C. Os artigos deteste em dois dos olhos tratados dos animais do Grupo C foram localizados naparte inferior do globo do segmento posterior; os artigos de teste possuíamformato cônico. Em um animal, pequenos segmentos de 1 a 2 mm do artigo deteste migraram para a região peripapilar da cabeça do nervo ótico. Observou-se que um olho tratado (Grupo D) possui suave inflamação da retina/coroidal.(ATRS917), as injeções foram muito limpas e o orifício de punção foiautovedado com ATRIGEL® quando a agulha foi removida do olho. Necrópsiaexibiu os implantes em grupos A e B a serem fixados à superfície interna doolho e que não flutuam no humor vítreo. Os implantes dos grupos C e D foramencontrados associados ao cristalino e exibiram morfologia similar a filme muitofino. Os implantes dos grupos E e F foram encontrados aderidos à superfícieexterna do olho. Gravidade específica, pressão ocular, glóbulos brancos dosangue e contagens de proteína estavam todos em níveis normais para todasas formulações pesquisadas. Concluiu-se, entretanto, que um animal no GrupoC possui baixa quantidade de células inflamatórias.

Os resultados deste estudo sugerem que triacetina não seriasolvente veículo aceitável para implante de ATRIGEL® ocular. A formulação deNMP exibiu, entretanto, resultados aceitáveis que são comparáveis ao PEG300e 400 injetado por via intravítrea estudado na primeira avaliação in vivo(ATRS917), ou seja, observou-se citopatologia similar e observações oculares.

A baixa irritação ocular/de tecido de implantes PEG300 e 400, que foraminjetados por via subconjuntiva e aderidos à superfície externa do olho, tambémé encorajador e fornece flexibilidade adicional do sistema ATRIGEL® comodispositivo de liberação dos fármacos oculares.

Como ocorre com o estudo de ATRIGEL ocular inicialTerceiro estudo com coelhos in vivo foi encerrado em 23 desetembro de 2003. Foram avaliadas quatro formulações de ATRIGEL® pormeio de injeção intravítrea e duas formulações por meio de injeçãosubconjuntiva. Como ocorreu com os dois estudos in vivo anteriores, suturabiodegradável Vicryl 7-0 foi utilizada como artigo de teste controle. Asformulações ATRIGEL® são relacionadas abaixo:

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Os Grupos A até D receberam injeção intravítrea e os Grupos E eF, por via subconjuntiva. (Obs.: para referência, as formulações dos Grupos E eF também foram avaliadas por via intravítrea em ATRS929.) Segundo BTCLabs, todas as injeções foram realizadas suavemente, sem dificuldades.

Em 24 horas após a injeção, um animal nos Grupos A e E exibiucongestão conjuntiva suave. Todos os animais nos Grupos C, D e F exibirampelo menos congestão conjuntiva, que apresentou coloração vermelhabrilhante com injeção perilimbal acompanhante cobrindo pelo menos 75% dacircunferência da região perilimbal. Inchaço conjuntivo no Grupo C também foipronunciado e, no Grupo F, foi suave. Além das anormalidades observadas noGrupo C, encontrou-se também a perda quase completa da transparência dacórnea com cerca de 76 a 100% de envolvimento da superfície. O Grupo Ctambém exibiu severa dilatação celular e aquosa. Os Grupos C e D exibiraminjeção mínima a moderada dos vasos terciários da íris com leve inchaço doestroma da íris. Além disso, muitas opacidades e mancha observável dosdetalhes do fundo foram observadas no vítreo, bem como inflamaçãocoroidal/da retina suave a moderada. Nenhuma outra observação foi realizadapara os Grupos A, B, E e F em 24 horas após a injeção.

Em 72 horas após a injeção, nenhum animal nos Grupos B, E e Fexibiu observações oculares anormais além da falta de reação da pupila, quetambém era esperada. Um animal no Grupo A exibiu suve hemorragia einflamação da retina. Os animais nos Grupos C e D ainda exibiram congestãoconjuntiva suave a moderada, com os animais do Grupo C também exibindodescarga e inchaço. Os animais do Grupo C também exibiram perda datransparência da córnea, envolvimento da íris, cataratas nucleares e maduras eopacidades que causaram notável borrão dos detalhes do fundo. Odeslocamento da retina, hemorragia e inflamação não puderam ser avaliadosnos Grupos C e D.

As descobertas citopatológicas, conduzidas sobre o humor vítreodos Grupos A até D, indicaram que a gravidade específica e os níveis deproteína foram elevados em dois terços dos animais nos Grupos C e D.Observou-se inflamação significativa em todos os animais nos Grupos C e D eum animal do Grupo A. Todas as células da retina foram consideradas comaparência normal e nenhuma célula atípica ou agente infeccioso foi observado.

Como ocorre com estudos ATRIGEL® ocular iniciais (ATRS917 e939), as injeções foram muito limpas e o orifício de punção foi autovedado comATRIGEL® quando a agulha foi removida do olho. A necrópsia demonstrou queo Grupo B, que continha 40% de polímero, continha implante muito maior que oGrupo D, que somente continha 25% de polímero. Isso se deve parcialmenteao inchaço do polímero mediante solidificação, bem como à própriaconcentração do polímero e esperar-se-ia que a concentração mais alta depolímero produzisse implante maior. Estes implantes de ATRIGEL® injetadospor via intravítrea foram considerados associados ao lado do olho e foi incertose estavam "ancorados" ao olho. Os implantes dos Grupos E e F foramconsiderados aderidos à superfície externa do olho e apresentaram morfologiaplana, similar a disco, em comparação com os implantes injetados por viaintravítrea, que eram de formato esférico.

Os resultados deste estudo sugerem que BEC causou irritaçãoocular significativa, conforme esperado, e que BEC em ATRIGEL® (Grupo D)realmente atenuou a dilatação celular, inchaço conjuntivo, descarga e congestão,mas não reduziu a inflamação real no humor vítreo. A formulação de NMP exibiu amenor irritação dentre o conjunto completo de artigos de teste pesquisados etriacetina causou congestão conjuntiva significativa. Concluiu-se que a formulaçãode DMSO e solvente puro não exibem inflamação acima dos artigos de testepesquisados nos primeiro e segundo estudos in vivo (ATRS 917 e 929).

5. Estudo de Viabilidade de ATRIGEL® de 28 dias. ATRS948

O quarto estudo com coelhos in vivo foi iniciado em 28 de outubrode 2003. O estudo avaliou projetos intravítreos e subconjuntivas de injeçãocom três formulações de veículo ATRIGEL® ao longo de período de 28 dias.Este estudo foi realizado para avaliar a irritação a longo prazo de implantesATRIGEL® oculares, bem como para pesquisar a cinética de degradação dosimplantes. As formulações ATRIGEL® são relacionadas abaixo:

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Os Grupos A-B, E-F e l-J receberam injeção intravítrea e osGrupos C-D, G-H e K-L, por via subconjuntiva. Segundo BTC Labs, todas asinjeções foram realizadas suavemente sem dificuldades.

Em 24 horas após a injeção, a maior parte dos animais nos GruposA, C, D, E, H e K exibiu suave congestão conjuntiva e suave inchaço conjuntivotambém foi observado em animais dos Grupos C, D e E. Além disso, um animalno Grupo D exibiu quantidade abundante de descarga conjuntiva. Dilataçãoaquosa foi observada em um animal do Grupo C e dilatação celular foi observadaem um animal do Grupo A e C. Observou-se envolvimento da íris em um animaldo Grupo A. Não foram observadas outras observações oculares anormais.

Uma semana após o implante, foi observada apenas umaobservação ocular anormal. Isso envolveu a leve perda de transparência dacórnea em um animal do Grupo D. As estruturas subjacentes do olho aindaforam claramente visíveis, embora alguma opacidade fosse evidente,englobando 1 a 25% da córnea. Esta observação anormal foi consideradadevida ao animal esfregando o seu olho, não ao artigo de teste ATRIGEL®.

Momentos de exame de duas, três e quatro semanas após oimplante não revelaram nenhuma observação anormal. Um animal no Grupo J,entretanto, pareceu ter o seu cristalino levemente empurrado para a frente.

Além disso, descobertas citopatológicas, conduzidas sobre o humor vítreo deGrupos A-B, E-F e l-J indicam que a gravidade específica, pressão ocular,glóbulos brancos do sangue e contagens de proteína estavam todos em níveisnormais para essas formulações injetadas por via intravítrea. Além disso, nãoforam observadas células atípicas ou inflamatórias.

A necrópsia de olhos selecionados foi realizada para determinar adegradação do polímero e morfologia do implante nos Dias 14 e 28. No Dia 14,os implantes do Grupo A, E e I foram considerados estruturas moles, similaresa geléia e semitransparentes. Estes implantes de ATRIGEL® injetados por viaintravítrea foram considerados associados ao lado do olho e foi incerto seestavam "ancorados" ao olho. Implantes do grupo C, G e K foram consideradosaderidos ao lado de fora do olho, exibem integridade e mostram sinais dedegradação. No Dia 28, somente um implante foi encontrado correspondenteao Grupo B. Este implante era muito mole, semitransparente e obviamentedegradado. Nenhum outro implante foi encontrado no Dia 28 e não foiobservado nenhum sinal de que implante era anteriormente presente.

Os resultados deste estudo demonstram que são realizadasobservações por 24 horas similares às dos três primeiros estudos de avaliaçãoATRIGEL® ocular a curto prazo. Estas observações são principalmente limitadasa congestão conjuntiva, que é reação típica a injeções intravítreas ousubconjuntivas. Nenhuma irritação prolongada ou citopatologia anormal foiobservada em até 28 dias após o implante. A necrópsia revelou que implantesencontrados no Dia 14 foram obviamente degradados e somente um implante foiencontrado a partir do momento do Dia 28. Este resultado é muito encorajador,pois antecipa-se a degradação completa do polímero neste espaço de tempo.

Além disso, a ausência de irritação até o Dia 28 sugere que os produtos dedegradação do ATRIGEL® não causam irritação e são retirados do olho.

5.2.ATRS1012

O quinto estudo com coelhos in vivo foi iniciado em 18 de agostode 2004. O estudo avaliou a via de injeção sub-Tenon com três formulações deveículo ATRIGEL® ao longo de período de 28 dias. Este estudo foi realizadopara avaliar a irritação a longo prazo de implantes ATRIGEL oculares, bemcomo para pesquisar a cinética de degradação dos implantes. As formulaçõesATRIGEL® são relacionadas abaixo:

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Nos Dias 1 e/ou 3, congestão conjuntiva foi exibida em 17 dentre36 olhos. Congestão conjuntiva foi exibida por seis dentre doze olhos dosadoscom 25% 50/50 PLGH 0.18 em PEG300, sete dentre doze olhos dosados com30% 50/50 PLGH 0.18 em mPEG350 e quatro dentre doze olhos dosados com45% 50/50 PLGH 0.18 em NMP. Um destes olhos, dosado com 25% 50/50PLGH 0.18 em PEG300, também exibiu inchaço conjuntivo no Dia 1. Um olhodosado com 30% 50/50 PLGH 0.18 em mPEG350 exibiu descarga conjuntivano Dia 3; não se observou que este olho apresentasse congestão conjuntivadurante o estudo. Dois olhos dosados com 45% 50/50 PLGH 0.18 em NMPexibiram alguma perda de transparência da córnea perto do local de injeçãoconjuntiva; esta observação ocorreu somente no dia após a injeção (Dia 1).

Nos Dias 1, 3, 7 e/ou 14, observou-se que o artigo de teste vazou oudeslocou-se do local de injeção em nove dentre 36 olhos. Observou-sedeslocamento ou vazamento do artigo de teste em um dentre doze olhos dosadoscom 25% 50/50 PLGH 0.18 em PEG300, três dentre doze olhos dosados com 30%50/50 PLGH 0.18 em mPEG350 e cinco dentre doze olhos dosados com 45% 50/50PLGH 0.18 em NMP. Para estes olhos, o artigo de teste estava presente na áreaconjuntiva, na superfície da córnea e/ou na terceira pálpebra.

No Dia 21, observou-se que todos os olhos restantes dosadoscom uma das duas formulações de artigos de teste de PEG possuem somentequantidade de traço do artigo de teste presente, o artigo de teste foi claramentepresente, com reação vascular normal ao longo dos locais, em todos os olhosrestantes dosados com a formulação NMP.

Descobertas citopatológicas, conduzidas sobre o humor vítreo detodos os Grupos, indicam que a gravidade específica, pressão ocular, glóbulosbrancos do sangue e contagens de proteína estavam todos em níveis normaispara estas formulações injetadas. Além disso, não foram observadas célulasatípicas ou inflamatórias. Na opinião do patologista consultor, descobertas decitologia de fluido foram consistentes com humor vítreo normal.

A necrópsia de olhos selecionados foi realizada para determinar adegradação do polímero e morfologia do implante nos Dias 3, 14 e 28. No Dia3, os implantes foram considerados aderidos à esclera do olho e eram firmes.

No Dia 14, implantes foram considerados aderidos ao lado de fora do olho,exibem integridade e mostram sinais de degradação (maciez). Nenhum outroimplante foi encontrado no Dia 28 e não foi observado nenhum sinal de queimplante era anteriormente presente.Os resultados deste estudo demonstram que observações por 24horas similares são realizadas como as dos quatro primeiros estudos de avaliaçãoATRIGEL® ocular que avaliaram vias intravítrea e subconjuntiva de administração.Estas observações são principalmente limitadas a congestão conjuntiva, que éreação típica a injeções intravítreas, subconjuntivas ou sub-Tenon. Nenhumairritação prolongada ou citopatologia anormal foi observada em até 28 dias após oimplante. A necrópsia revelou que implantes encontrados no Dia 14 foramobviamente degradados e, conforme esperado, nenhum implante foi encontrado apartir do momento do Dia 28. A ausência de irritação até o Dia 28 sugere que acápsula sub-Tenon aceita e tolera implante de ATRIGEL®.

6. Análise

Os resultados dos três primeiros estudos de viabilidade ocular invivo a curto prazo sugerem que PEG300, PEG400, mPEG350 e NMP seriamsolventes veículos apropriados para implante ATRIGEL® intravítreo ousubconjuntivo. Estes solventes veículos exibiram irritação ocular e dos tecidosmínima ao longo de período de três dias, utilizando qualquer via de injeção. Aformulação ATRIGEL® DMSO não exibiu irritação acima dos artigos de testeacima que foram avaliados por via intravítrea e poderá possivelmente ser toleradapor via subconjuntiva, mas a biocompatibilidade de DMSO é questionável. Alémdisso, concluiu-se que triacetina não é compatível com implante ocular devido àmá formação de implante, bem como por questões de irritação.

Sabendo que formulações PEG300, mPEG350 e NMP ATRIGEL®eram compatíveis com implante ocular por três dias, foram realizados doisestudos de irritação a longo prazo com esses veículos ATRIGEL®. Osresultados dos estudos de irritação a longo prazo indicam que nenhumairritação significativa está presente ao longo do período de 28 dias paraimplantes injetados por via intravítrea, subconjuntiva ou sub-Tenon. Além disso,a ausência de implantes ATRIGEL® ao término do estudo revela que adegradação de ATRIGEL processa-se conforme esperado e que o olho nãocaptura os produtos de degradação.

Os resultados do estudo também indicam que implantes injetadospor via intravítrea estão associados à superfície interna do olho e não flutuamno humor vítreo. A necrópsia de olhos injetados por via intravítrea sugere que aautovedação do orifício de injeção com ATRIGEL® faz com que o resto doimplante seja "ancorado" à superfície interna do olho, o que restringiria amovimentação do implante em volta do humor vítreo, causando impedimentoda visão. De forma similar, os implantes injetados por via subconjuntiva e sub-Tenon aderem-se à superfície externa do olho, devido à adesão do implante deATRIGEL®. Isso significa que o transporte de massa do fármaco através damembrana externa do olho seria aumentado devido ao contato de superfície doimplante com o olho. A aceitação indicada das vias de injeção subconjuntiva esub-Tenon também aumenta a flexibilidade do sistema de liberação deATRIGEL®, pois o volume de injeção, a concentração de polímero ou a cargado fármaco poderão aumentar para atender às necessidades de período deliberação de maior duração.

Resumo: Uma série de estudos com animais foi conduzida paradeterminar a tolerância do Sistema de liberação ATRIGEL® após a injeção noolho e em volta dele. Nestes estudos, coelhos receberam injeção de umadentre várias soluções de ATRIGEL®. Injeções foram realizadas diretamente noolho (injeção intravítrea), sob a conjuntiva (injeção subconjuntiva) ou através damembrana que cobre os músculos e nervos na parte de trás do globo ocular(injeção sub-Tenon). Os coelhos foram observados periodicamente paradeterminar reações locais e a perda ou impedimento de visão. Além disso, ofluido no olho foi analisado para determinar qualquer indicação de lesão.

Conforme esperado com a injeção de qualquer material no olho,vermelhidão mínima foi observada para todas as soluções de ATRIGEL®; estavermelhidão, entretanto, desapareceu em 72 horas. A pressão no olhopermaneceu inalterada ao longo de todo o estudo. Mais importante, a visão nãofoi prejudicada. Avaliação do fluido no olho com microscópio demonstrou que acontagem de glóbulos brancos do sangue (WBCs) permaneceu normal aolongo de todo o estudo. Esta contagem normal de WBC indica a falta de lesão,infecção e/ou inflamação no olho. Além disso, análise química demonstrou queas quantidades de material dissolvidas no fluido permaneceram normais.Nenhuma evidência de infecção ou surgimento de agentes infecciosos foiobservado em nenhum olho tratado em qualquer momento durante o estudo.

Estes resultados demonstram que o Sistema de liberaçãoATRIGEL® é bem tolerado e aparentemente é biologicamente inerte apósinjeção no olho e em volta dele. De fato, produtos de fármaco ATRIGEL®reduzirão os efeitos tóxicos de certos fármacos. Em estudo seguinte, porexemplo, formulação preparada por meio da mistura do Sistema de liberaçãoATRIGEL® com composto que produz irritação no olho foi comparada com oefeito do mesmo material dissolvido em água. Observações diretasdemonstraram que o irritante dissolvido em água produziu inchaço significativo,vermelhidão severa e descarga aquosa do olho. Além disso, a cobertura sobrea parte frontal do olho (a córnea) mudou de transparente para opaca. Estaalteração da córnea resultou na perda parcial ou completa da visão. A injeçãodo Sistema de liberação ATRIGEL® que contém o irritante exibiu inchaçoapenas suave a moderado, vermelhidão moderada e a cobertura sobre o olhopermaneceu clara. Esta redução da irritação é atribuída ao Sistema deliberação ATRIGEL® que libera lentamente o irritante para o olho por longoperíodo em comparação com a exposição instantânea do olho a altasconcentrações do irritante da solução aquosa. Esta liberação lenta reduz oefeito tóxico do irritante e minimiza a possibilidade de lesão permanente.

Em conclusão, formulações ATRIGEL® que contêm PEG300,mPEG350 e NMP são veículos aceitáveis para implante intravítreo ousubconjuntivo.

Todas as publicações, patentes e documentos de patentesmencionados no presente são incorporados ao presente como referência,como se incorporados individualmente como referência. A presente invençãofoi descrita com referência a várias realizações e técnicas preferidas eespecíficas. Dever-se-á compreender, entretanto, que muitas variações emodificações podem ser realizadas, permanecendo ainda dentro do espírito edo escopo da presente invenção.

Aprecia-se que certas funções da presente invenção que, porquestões de clareza, são descritas no contexto de realizações separadas,podem também ser fornecidas em combinação, em uma única realização. Poroutro lado, diversas características da presente invenção que, por questões debrevidade, são descritas no presente no contexto de uma única realização,podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquersubcombinação.

Claims

1. COMPOSIÇÃO FLUIDA, apropriada para uso comoimplante de liberação controlada, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) um polímero termoplástico biocompatível biodegradável, que épelo menos substancialmente insolúvel em meio aquoso, água ou fluido corporal;(b) um agente biológico, seu metabólito, sal aceitável comoagente biológico ou pró-fármaco; e(c) um líquido orgânico biocompatível, sob temperatura e pressãopadrão, no qual o polímero termoplástico é solúvel;em que a composição é adequada para liberação ocular.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatível,biodegradável é um polímero linear.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável é um polímero ramificado.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatível,biodegradável possui uma fórmula que incorpora unidades monoméricasselecionadas a partir do grupo de lactídeos, glicolídeos, caprolactonas,glicerídeos, anidridos, amidas, uretanos, estearamidas, o/to-ésteres,dioxanonas, acetais, cetais, carbonatos, fosfazenos, hidroxibutiratos,hidroxivaleratos, oxalatos de alquileno, succinatos de alquileno, aminoácidos equalquer de tais combinações, e a fórmula contém as unidades monoméricasaleatórias ou em ordem de bloco.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável é um polímero ou copolímero de unidades monoméricas delactídeos, unidades monoméricas de caprolactona, unidades monoméricas deglicolídeos ou qualquer de suas combinações.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável compreende um polímero selecionado a partir do grupo depolilactídeos, poliglicolídeos, policaprolactonas, polidioxanonas, policarbonatos,polihidroxibutiratos, oxalatos de polialquileno, polianidridos, poliamidas,poliestearamidas, poliuretanos, poliacetais, policetais, poli-o/fo-carbonatos,polifosfazenos, polihidroxivaleratos, succinatos de polialquileno, poli(ácidomálico), poli(aminoácidos), quitina, quitosana, poli-o/fo-ésteres, poli(metil viniléter), poliesteres, polialquilglicóis, seus copolímeros, seus copolímeros embloco, seus terpolímeros, suas combinações e suas misturas.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável compreende pelo menos um poliéster.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável é pelo menos um dentre polilactídeo, poliglicolídeo,policaprolactona, seus copolímeros, seus terpolímeros ou qualquer de suascombinações.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatível,biodegradável é um poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo).

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável é um poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo) que contém um grupocarbóxi-terminal.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável é poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo) sem um grupo carbóxi-terminal.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável é 50/50 poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo) contendo um grupocarbóxi-terminal.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o polímero termoplástico biocompatível biodegradável é 75/25poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo) sem um grupo carbóxi-terminal.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável está presente em até cerca de 80% em peso da composição.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável está presente em mais de cerca de 10% em peso da composição.

16. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável está presente em cerca de 10% em peso a cerca de 80% empeso da composição.

17. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável está presente em cerca de 30% em peso a cerca de 50% empeso da composição.

18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável possui um peso molecular médio maior do que cerca de 15.000.

19. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatívelbiodegradável possui um peso molecular médio de até cerca de 45.000.

20. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero termoplástico biocompatível biodegradávelpossui um peso molecular médio de cerca de 15.000 a cerca de 45.000.

21. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível possui umasolubilidade em água que varia de completamente insolúvel em qualquerproporção a completamente solúvel em todas as proporções.

22. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível écompletamente insolúvel em água mas irá se difundir no fluido corporal.

23. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível é pelo menosparcialmente hidrossolúvel.

24. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível écompletamente hidrossolúvel.

25. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível é um líquidopolar prótico.

26. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível é um líquidopolar aprótico.

27. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível é um compostoorgânico cíclico, alifático, alifático linear, alifático ramificado ou aromático que élíquido à temperatura ambiente e fisiológica e contém pelo menos um grupofuncional selecionado a partir do grupo dos álcoois, cetonas, éteres, amidas,aminas, alquilaminas, ésteres, carbonates, sulfóxidos, sulfonas e sulfonatos.

28. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível é selecionado apartir do grupo de compostos heterocíclicos substituídos, ésteres de ácidocarbônico e álcoois de alquila, ésteres de alquilas de ácidos monocarboxílicos,ésteres de arila de ácidos monocarboxílicos, ésteres de aralquila de ácidosmonocarboxílicos, ésteres de alquila de ácidos dicarboxílicos, ésteres arila deácidos dicarboxílicos, ésteres de aralquila de ácidos dicarboxílicos, ésteres dealquila de ácidos tricarboxílicos, ésteres de arila de ácidos tricarboxílicos,ésteres de aralquila de ácidos tricarboxílicos, alquilcetonas, arilcetonas,aralquilcetonas, álcoois, poliálcoois, alquilamidas, dialquilamidas, sulfóxidos dealquila, sulfóxidos de dialquila, alquilsulfonas, dialquilsulfonas, lactonas,alquilamidas cíclicas, alquilaminas cíclicas, amidas aromáticas, aminasaromáticas, suas misturas e suas combinações.

29. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível é selecionado apartir do grupo de N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, álcool alifático (C2-Cs),glicerol, tetraglicol, glicerol formal, 2,2-dimetil-1,3-dioxolona-4-metanol, acetatode etila, lactato de etila, butirato de etila, malonato de dibutila, citrato detributila, acetilcitrato de tri-n-hexila, succinato de dietila, glutarato de dietila,malonato de dietila, citrato de trietila, triacetina, tributirina, carbonato de dietila,carbonato de propileno, acetona, metiletilcetona, dimetilacetamida,dimetilformamida, caprolactama, sulfóxido de dimetila, dimetilsulfona,tetrahidrofurano, caprolactama, N,N-dietil-m-toluamida, 1-dodecil-aza-cicloheptan-2-ona, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2-(1H)-pirimidinona, benzoatode benzila e suas combinações.

30. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível possui um pesomolecular na faixa de cerca de 30 a cerca de 500.

31. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido orgânico biocompatível é N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, carbonatode propileno, caprolactama, triacetina ou qualquer de suas combinações.

32. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o líquido orgânico biocompatível é N-metil-2-pirrolidona.

33. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido biocompatível está presente em maisde cerca de 40% em peso da composição.

34. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido biocompatível está presente em atécerca de 80% em peso da composição.

35. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido biocompatível está presente em cercade 50% em peso a cerca de 70% em peso da composição.

36. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o líquido biocompatível é dispersível em meioaquoso, água ou fluido corporal.

37. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o agente biológico é selecionadoindependentemente a partir do grupo que consiste em agente adrenérgico;esteróide adrenocortical; supressor adrenocortical; restritor de álcool;antagonista de aldosterona; aminoácido; desintoxicante de amônia; anabólico;analéptico; analgésico; androgênio; adjuvante de anestesia; anestésico;anorexígeno; antagonista; supressor da pituitária anterior; anti-helmíntico;agente antiacne; antiadrenérgico; antialérgico, antiamébico; antiandrógeno;antianêmico; antianginal; ansiolítico; antiartrítico; antiasmático;antiarteriosclerótico; antibacteriano; anticolelítico; anticolelitogênico;anticolinérgico; anticoagulante; anticoccidai; anticonvulsivo; antidepressivo;antidiabético; antidiarréico; antidiurético; antídoto; antiemético; antiepilético;antiestrógeno; antifibrinolítico; antifúngico; agente antiglaucoma; anti-hemofílico; anti-hemorrágico; anti-histamínico; anti-hiperlipidemia; anti-hiperlipoproteinêmico; anti-hipertensivo; anti-hipotensivo; antiinfeccioso;antiinfeccioso tópico; antiinflamatório; agente antiqueratinizante; antimalária;antimicrobiano; antienxaqueca; antimicótico; antinauseante; antineoplástico;antineutropênico; agente antiobesidade; antiparasítico; antiparkinsoniano;antiperistáltico; antipneumocístico; antiproliferativo; anti-hipertrofia prostática;antiprotozoário; antiprurítico; antipsicótico; anti-reumático; antiesquistossômico;anti-seborréico; anti-secretório; antiespasmódico; antitrombótico; antitussivo;antiulcerativo; antiurolítico; antiviral; supressor de apetite; agente de terapia dehiperplasia prostática benigna; regulador de glicose no sangue; inibidor dereabsorção óssea; broncodilatador; inibidor da anidrase carbônica; depressivocardíaco; cardioprotetor; cardiotônico; agente cardiovascular; colerético;colinérgico; auxiliar de diagnóstico da colinergia; diurético; agentedopaminérgico; ectoparasiticida; emético; inibidor de enzima; estrogênio;fibrinolítico; agente fluorescente; sequestrante de radicais livres de oxigênio;efetivador da mobilidade gastrintestinal; glicocorticóide; princípio estimulantedas gônadas; estimulante de crescimento capilar; hemostático; antagonistareceptor de histamina H2; hormônio; hipocolesterolêmico; hipoglicêmico;hipolipidêmico; hipotensivo; agente formador de imagens; agente imunizante;imunomodulador; imunorregulador; imunoestimulante; imunossupressor;terapia de impotência; inibidor; queratolítico; agonista de LNRN; tratamento dedisfunção do fígado; luteolisina; adjuvante da memória; amplificador dodesempenho mental; regulador do temperamento; mucolítico; agente protetordas mucosas; midriático; descongestionante nasal; agente bloqueadorneuromuscular; neuroprotetor; antagonista de NMDA; derivado de esterol não-hormonal; oxitócico; ativador de plasminogênio; antagonista do fator ativadorde plaquetas; inibidor da agregação de plaquetas; tratamento pós-apoplexia epós-trauma da cabeça; potencializados progestina; prostaglandina; inibidor docrescimento da próstata; pró-tirotropina; psicotrópico; agente radioativo;regulador; relaxante; agente de repartição; cicatrizante; agente esclerosante;sedativo; sedativo-hipnótico; antagonista de adenosina Ai seletivo; antagonistade serotonina; inibidor de serotonina; antagonista do receptor de serotonina;esteróide; estimulante; supressor; esclerose múltipla sintomática; sinérgico;hormônio da tireóide; inibidor da tireóide; tiromimético; tranqüilizante;tratamento de esclerose lateral amiotrófica; tratamento de isquemia cerebral;tratamento da doença de Paget; tratamento de angina instável; uricossúrico;vasoconstritor; vasodilatador; vulnerário; agente cicatrizante; inibidor de xantinaoxidase; e suas combinações.

38. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o agente biológico é selecionadoindependentemente a partir do grupo composto de acebutolol; acebutolol;aciclovir; albuterol; alfentanil; almotriptano; alprazolam; amiodarona;amlexanox; anfotericina B; atorvastatina; atropina; auranofina; aurotioglicose;benazepril; bicalutamida; bretílio; brifentanila; bromocriptina; buprenorfina;butorfanol; buspirona; calcitonina; candesartan; carfentanila; carvedilol;clorfeniramina; clorotiazida; clorfentermina; clorpromazina; clindamicina;clonidina; codeína; ciclosporina; desipramina; desmopressina; dexametasona;dizepam; diclofenaco; digoxina; digidrocodeína; dolasetrona; dopamina;doxepina; doxiciclina; dronabinol; droperidol; diclonina; eletriptano; enalapril;enoxaparina; efedrina; epinefrina; ergotamina; etomidato; famotidina; felodipina;fentanil; fexofenadina; fluconazol; fluoxetina; flufenazina; flurbiprofeno;fluvastatina; fluvoxamina; frovatriptan; furosemida; ganciclovir; tiomalato sódicode ouro; granisetrona; griseofulvina; haloperidol; vacina do vírus da hepatite B;hidralazina; hidromorfona; insulina; ipratrópio; isradipina; dinitrato deisossorbida; cetamina; cetorolac; labetalol; levorfanol; lisinoprila; loratadina;lorazepam; losartan; lovastatina; melatonina; metildopa; metilfenidato;metoprolol; midazolam; mirtazapina; morfina; nadolol; nalbufina; naloxona;naltrexona; naratriptano; neostigmina; nicardipina; nifedipina; norepinefrina;nortriptilina; octreotida; olanzapina; omeprazol; ondansetrona; oxibutinina;oxicodona; oximorfona; oxitocina; fenilefrina; fenilpropanolaimina; fenitoína;pimozida; pioglitazona; piroxicam; pravastatina; prazosina; proclorperazina;propafenona; proclorperazina; propiomazina; propofol; propranolol;pseudoefedrina; piridostigmina; quetiapina; raloxifeno; remifentanila; rofecoxibe;repaglinida; risperidona; rizatriptana; ropinirol; escopolamina; selegilina;sertralina; sildenafil; simvastatina; sirolimo; espironolactona; sufentanila;sumatriptano; tacrolimus; tamoxifeno; terbinafina; terbutalina; testosterona;toxóide tetânico; tolterodina THC; triamtereno; triazolam; tricetamida;valsartana; venlafaxina; verapamil; zaleplona; zanamivir; zafirlukast;zolmitriptano; zolpidem; e suas combinações.

39. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o agente biológico do ciclo celular, o agentebiológico dependente de programação, seu metabólito, seu sal aceitável comoagente biológico ou seu pró-fármaco estão presentes em mais do que cerca de-0,00001% em peso da composição.

40. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o agente biológico do ciclo celular, o agentebiológico dependente de programação, seu metabólito, seu sal aceitável comoagente biológico ou seu pró-fármaco estão presentes em até cerca de 20% empeso da composição.

41. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o agente biológico do ciclo celular, o agentebiológico dependente de programação, seu metabólito, seu sal aceitável comoagente biológico ou seu pró-fármaco estão presentes em cerca de 0,00001%em peso a cerca de 10% em peso da composição.

42. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a dose máxima tolerada (MTD) humana doagente biológico do ciclo celular, do agente biológico dependente deprogramação, seu metabólito ou seu pró-fármaco presentes na composiçãofluida é menor do que a dose máxima tolerada (MTD) humana do agentebiológico do ciclo celular, do agente biológico dependente de programação, seumetabólito ou seu pró-fármaco, presentes em solução.

43. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a dose máxima tolerada (MTD) humana doagente biológico do ciclo celular, do agente biológico dependente deprogramação, seu metabólito ou seu pró-fármaco, presentes na composiçãofluida é pelo menos 50% menor do que a dose máxima tolerada (MTD) humanado agente biológico do ciclo celular, do agente biológico dependente deprogramação, seu metabólito ou seu pró-fármaco presentes em solução.

44. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um dentre:- um agente de modificação da velocidade de liberação paracontrolar a velocidade de liberação do agente biológico in vivo a partir de umamatriz de implante;- um agente formador de poros;- um agente controlador da cristalização biodegradável;- um plastificante;- um agente de lixiviação;- um amplificador da penetração;- um agente de alteração da absorção;- um agente opacificante; e- um colorante.

45. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 44,caracterizada pelo fato de que o agente de modificação da velocidade deliberação é selecionado a partir do grupo de éster de ácido monocarboxílico,éster de ácido dicarboxílico, éster de ácido tricarboxílico, poliidróxi álcool, ácidograxo, triéster de glicerol, esterol, álcool e qualquer de suas combinações.

46. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 44,caracterizada pelo fato de que o agente de modificação da velocidade deliberação é selecionado a partir do grupo de acetato de 2-etoxietila, acetato demetila, acetato de etila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, ftalato de dibutila,adipato de dimetila, succinato de dimetila, oxalato de dimetila, citrato dedimetila, citrato de trietila, citrato de acetil tributila, citrato de acetil trietila,triacetato de glicerol, sebacato de di(n-butila), propileno glicol, polietileno glicol,glicerina, sorbitol, triglicerídeo, óleo de soja epoxidado, colesterol, alcanol (C6-C12), 2-etoxietanol e qualquer de suas combinações.

47. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 44,caracterizada pelo fato de que o agente formador de poros é um açúcar, sal,polímero hidrossolúvel ou líquido orgânico hidrossolúvel.

48. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 44,caracterizada pelo fato de que o agente controlador de cristalizaçãobiodegradável é selecionado a partir do grupo de carbonato de cálcio,hidroxiapatita, fosfato de cálcio, apatita de cálcio, sulfato de cálcio, bicarbonatode cálcio, cloreto de cálcio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, cloretode sódio, estearato de cálcio, palmitato de cálcio, estearato de sódio, dextrano,amido, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose de sódio reticulada,poli(álcool vinílico), palmitato de glicerol, estearato de glicerol, citrato de trietila,lactato de etila, poli(etileno glicol), poli(vinil pirrolidona), poli(lactídeo-co-caprolactona) e suas combinações.

49. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 44,caracterizada pelo fato de que o agente de modificação é selecionado a partirdo grupo de benzoato de benzila, ésteres itálicos, ftalatos de benzila,benzoatos de glicol, trimelitatos, adipatos, azelatos, sebacatos, ésteres deácidos di e tricarboxílicos alifáticos e aromáticos, fosfates orgânicos, óleo degergelim, óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de amêndoa, óleo degirassol, óleo de amendoim e suas combinações.

50. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 44,caracterizada pelo fato de que o agente de alteração da absorção éselecionado a partir do grupo de propileno glicol, glicerol, uréia, dietil sebacatode sódio, sulfato de laurila, lauril sulfato de sódio, etoxilatos de sorbitano, ácidooléico, ésteres de carboxilato de pirrolidona, N-metilpirrolidona, N,N-dietil-m-tolumida, sulfóxido de dimetila, sulfóxidos de alquil metila e suas combinações.

51. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 44,caracterizada pelo fato de que o agente de modificação da velocidade é umasubstância orgânica insolúvel em água.

52. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 51,caracterizada pelo fato de que a substância orgânica insolúvel em água é uméster de ácido mono-, di- ou tricarboxílico.

53. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 44,caracterizada pelo fato de que o agente de opacificação compreende bário,iodo ou cálcio.

54. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o agente biológico, seu metabólito, sal aceitávelcomo agente biológico ou pró-fármaco é incorporado no componente deliberação controlada particulado ou encapsulado.

55. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 54,caracterizada pelo fato de que o componente de liberação controladaparticulado compreende um conjugado no qual o agente biológico, seumetabólito, sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco são unidoscovalentemente a uma molécula carreadora.

56. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 54,caracterizada pelo fato de que o componente de liberação controladaparticulado é uma microestrutura selecionada a partir do grupo demicrocápsula, nanopartícula, ciclodextrina, lipossomo e micela.

57. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 54,caracterizada pelo fato de que o componente de liberação controladaparticulado é uma microestrutura com menos de cerca de 500 um.

58. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 54,caracterizada pelo fato de que o componente de liberação controladaparticulado é uma macroestrutura selecionada a partir do grupo de fibra, filme,haste, disco e cilindro.

59. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 54,caracterizada pelo fato de que o componente de liberação controladaparticulado é uma macroestrutura de pelo menos cerca de 500 um.

60. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que é capaz de formar uma matriz microporosasólida, em que a matriz é um núcleo rodeado por pele e o núcleo contém poroscom diâmetros de cerca de 1 a cerca de 1000 um.

61. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 60,caracterizada pelo fato de que a pele contém poros com diâmetros menores doque os dos poros do núcleo, de forma que a pele é funcionalmente não-porosaem comparação com o núcleo.

62. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que possui um volume de mais de cerca de 0,001 ml.

63. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que possui um volume de até cerca de 20,0 ml.

64. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que possui um volume de cerca de 0,01 ml a cerca de 10,0 ml.

65. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que é formulada para administração de menos decerca de uma vez por semana.

66. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que é formulada para administração a mais de cercade uma vez por ano.

67. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que é formulada para administração de cerca deuma vez por semana a cerca de uma vez por ano.

68. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que libera o agente biológico, seu metabólito, salaceitável como agente biológico ou pró-fármaco ao tecido do mamífero em umadosagem de cerca de 1 pg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia.

69. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 68,caracterizada pelo fato de que a liberação é uma liberação sistêmica.

70. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 68,caracterizada pelo fato de que a liberação é uma liberação local.

71. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 68,caracterizada pelo fato de que a dosagem é liberada localmente por um períodode tempo de até cerca de um ano.

72. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 68,caracterizada pelo fato de que a dosagem é liberada localmente por um período detempo de até cerca de um mês.

73. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 68,caracterizada pelo fato de que a dosagem é liberada localmente por um períodode tempo de até cerca de uma semana.

74. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 68,caracterizada pelo fato de que a dosagem é liberada localmente por um período detempo de mais de cerca de um dia.

75. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende adicionalmente um segundo agente biológico.

76. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OUDISFUNÇÃO em mamíferos, caracterizado pelo fato de que compreende aadministração à região ocular de um mamífero necessitado de tal tratamentode uma quantidade eficaz da composição fluida conforme descrita em uma dasreivindicações 1 a 75.

77. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 76, caracterizadopelo fato de que o mamífero é um ser humano.

78. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 76, caracterizadopelo fato de que a composição fluida é administrada em diversos locais daregião ocular do mamífero.

79. MÉTODO DE LIBERAÇÃO LOCAL DE UM AGENTEBIOLÓGICO através da região ocular de mamíferos, caracterizado pelo fato deque compreende o contato da região ocular do mamífero com a composiçãofluida conforme descrita em uma das reivindicações 1 a 75.

80. MÉTODO DE LIBERAÇÃO SISTÊMICA DE UM AGENTEBIOLÓGICO através da região ocular de mamíferos, caracterizado pelo fato deque compreende o contato da região ocular do mamífero com a composiçãofluida conforme descrita em uma das reivindicações 1 a 75.

81. IMPLANTE, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) um polímero termoplástico biocompatível, biodegradável, que épelo menos substancialmente insolúvel em meio aquoso, água ou fluido corporal;(b) um agente biológico, seu metabólito, sal aceitável comoagente biológico ou pró-fármaco; e(c) um líquido orgânico biocompatível, sob temperatura e pressãopadrão, no qual o polímero termoplástico é solúvel,em que o implante está localizado na região ocular de ummamífero e o implante contém uma matriz microporosa sólida ou gelatinosa,em que a matriz é um núcleo envolvido por pele e em que o implante é rodeadopor tecido corporal.

82. IMPLANTE, de acordo com a reivindicação 81,caracterizado pelo fato de que tem coagulação completa.

83. IMPLANTE, de acordo com a reivindicação 81,caracterizado pelo fato de que é solidificado.

84. IMPLANTE, de acordo com a reivindicação 81,caracterizado pelo fato de que a quantidade de líquido orgânico biocompatíveldecresce ao longo do tempo.

85. IMPLANTE, de acordo com a reivindicação 81,caracterizado pelo fato de que o núcleo contém poros com diâmetros de cercade 1 a cerca de 1000 um.

86. IMPLANTE, de acordo com a reivindicação 81,caracterizado pelo fato de que a pele contém poros com diâmetros menores doque os dos poros do núcleo.

87. IMPLANTE, de acordo com a reivindicação 81,caracterizado pelo fato de que os poros da pele possuem um tamanho tal que apele é funcionalmente não-porosa em comparação com o núcleo.

88. IMPLANTE, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) um polímero termoplástico biocompatível biodegradável, que épelo menos substancialmente insolúvel em meio aquoso, água ou fluido corporal; e(b) um agente biológico, seu metabólito, sal aceitável comoagente biológico ou pró-fármaco;em que o implante está localizado na região ocular de ummamífero e o implante contém uma matriz microporosa sólida ou gelatinosa,em que a matriz é um núcleo envolvido por pele e em que o implante é rodeadopor tecido corporal.

89. IMPLANTE, de acordo com a reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que o núcleo contém poros com diâmetros de cercade 1 a cerca de 1000 um.

90. IMPLANTE, de acordo com a reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que a pele contém poros com diâmetros menores doque os dos poros do núcleo.

91. IMPLANTE, de acordo com a reivindicação 88,caracterizado pelo fato de que os poros da pele possuem um tamanho tal que apele é funcionalmente não-porosa em comparação com o núcleo.

92. MÉTODO DE FORMAÇÃO DE UM IMPLANTE in situ naregião ocular de um corpo vivo, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) a injeção de uma composição fluida na região ocular de umpaciente, em que a composição fluida é conforme descrita em uma dasreivindicações 1 a 75; e(b) a dissipação do líquido orgânico biocompatível para produzirum implante biodegradável sólido.

93. KIT DE AGENTE BIOLÓGICO, apropriado para a formaçãoin situ de um implante biodegradável na região ocular, caracterizado pelo fatode que compreende:(a) um primeiro recipiente que compreende uma composiçãofluida apropriada para a liberação em uma região ocular, em que a composiçãocompreende:(i) um polímero termoplástico biocompatível biodegradável, que épelo menos substancialmente insolúvel em meio aquoso, água ou fluido corporal; e(ii) líquido orgânico biocompatível, sob temperatura e pressãopadrões, no qual o polímero termoplástico é solúvel;(b) um segundo recipiente que compreende um agente biológico,seu metabólito, sal aceitável como agente biológico ou pró-fármaco.

94. KIT, de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelofato de que o primeiro recipiente é uma seringa.

95. KIT, de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelofato de que o segundo recipiente é uma seringa.

96. KIT, de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelofato de que o primeiro recipiente é uma seringa, o segundo recipiente é umaseringa e ambas as seringas são configuradas para conexão direta entre si.

97. KIT, de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelofato de que compreende adicionalmente instruções.

98. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OUDISFUNÇÃO associada à região ocular de mamíferos, caracterizado pelo fatode que compreende a administração à região ocular de um mamíferonecessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz da composição fluidaconforme descrita em uma das reivindicações 1 a 75.

99. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 98, caracterizadopelo fato de que a doença ou disfunção associada à região ocular é umadegeneração macular.

100. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 98, caracterizadopelo fato de que a doença ou disfunção associada à região ocular é câncer.

101. USO DE UMA COMPOSIÇÃO FLUIDA, conforme descritaem uma das reivindicações 1 a 75, caracterizado pelo fato de ser para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou disfunçãoassociada à região ocular de mamíferos.

102. USO, de acordo com a reivindicação 101, caracterizadopelo fato de que a doença ou disfunção associada à região ocular é umadegeneração macular.

103. USO, de acordo com a reivindicação 101, caracterizadopelo fato de que a doença ou disfunção associada à região ocular é câncer.

104. USO DE UMA COMPOSIÇÃO FLUIDA, conforme descritaem uma das reivindicações 1 a 75, caracterizado pelo fato ser para afabricação de um medicamento para a liberação local de um agente biológicoatravés da região ocular de um mamífero.

105. USO DE UMA COMPOSIÇÃO FLUIDA, conforme descritaem uma das reivindicações 1 a 75, caracterizado pelo fato de ser para afabricação de um medicamento para a liberação sistêmica de um agentebiológico através da região ocular de um mamífero.