[go: up one dir, main page]

SU1319784A3 - Способ получени фармацевтически приемлемых солей производных бензамидина - Google Patents

Способ получени фармацевтически приемлемых солей производных бензамидина Download PDF

Info

Publication number
SU1319784A3
SU1319784A3 SU843781801A SU3781801A SU1319784A3 SU 1319784 A3 SU1319784 A3 SU 1319784A3 SU 843781801 A SU843781801 A SU 843781801A SU 3781801 A SU3781801 A SU 3781801A SU 1319784 A3 SU1319784 A3 SU 1319784A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
water
ether
product
couple
sodium
Prior art date
Application number
SU843781801A
Other languages
English (en)
Inventor
Мосс Мадлен
Демарн Анри
Филол Робер
Original Assignee
Санофи (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи (Фирма) filed Critical Санофи (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1319784A3 publication Critical patent/SU1319784A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных амидинов, в частности произвлдных бензамидина (ПБ) общей формулы HN С(га) - CfeH,- X - А - ОН, где А - н- или изоалкил-Сз-С ; X - кислород или пр ма  св зь, при условии, если X - пр ма  св зь, то амидинова  группа находитс  в пара-положении по отношению к группе алканола. ПБ обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в качестве, антисептиков и дезинфицирующих средств в медицине. Дл  вы влени  ак- 4тивности среди указанного класса соединений были получены новые ПБ. Их синтез ведут гидрированием нитроза- мещенного фенилалканола с последующей последовательной обработкой полученного производного анилина нитритом натри  в кислой среде, цианидом меди, этанолом с HCI и аммиаком. Испытани  ПБ показьшают, что они про вл ют высокую антимикробную активность и имеют низкую токсичность, хорошо растворимы в воде, что. позвол ет использовать их в виде водных препаратов в противоположность известному фенэтиловому спирту. 3 табл. i СО со со 00 4; см

Description

1 131 Изобретение относитс  к области биологически активных соединений, в частности к способу получени  новых производных бензамидина, соответствующих общей формуле
-Х--А-ОН
(I)
NHn
где А - пр ма  или разветвленна 
алкильна  цепь, содержаща  3-8 атомов углерода; X - атом кислорода или пр ма  св зь, причем, когда X - пр ма  св зь, амидинова  группа находитс  в пара-° положении по отношению к группе алканола,
которые про вл ют антимикробную активность , поэтому ,могут быть использованы как антисептики при лечении людей и животных, как дезинфицирующие средства на инертных наружных поверхност х или же как консервирующие средства дл  продуктов с наружн применением.
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых соединений , про вл ющих высокую антимикробную активность, низкую токсичность , хорошо растворимых в воде.
Пример 1. Хлоргидрат 4-(3- -оксипропил)-бензамидина: SR41326 А
а). 3-(4-Нитрофенил)-1-пропанол.
К 171,5 г З-фенил-1-пропанола добавл ют за один час при перемешивании 95 мл хлористого ацетила. Нагревают 2 ч при флегме,сол ную кислоту , котора  выдел етс , и избыток хлористого адетила удал ют.Когда ре- акдионна  смесь возвращаетс  к комнатной температуре, ее выливают капл  за каплей, перемешива , в 800 мл концентрированной азотной кислоты ( oi 1,49), охлажденной до -25 С, присоединение продолжаетс  1 ч, в течение которого температуру поддерживают между -15 и -20°С„ Затем выливают в 1,5 л воды, к которой добавлен измельченный лед, потом экстрагируют 3 раза простым эфиром, промывают 3 раза водой, 3 раза 10%-ньпч раствором карбоната натри , затем 3 раза водой. Эфирные фазы сушат на сульфате магни , зате{1 выпаривают досуха при пониженном давлении. 0с4 -2
таток поглощают в 800 мл метанола, затем барб.отируют газообразную сол ную кислоту 1 ч при 0°С, потом нагревают в течение 14 ч при флегме.
После выпаривани  растворител  ввод т в смесь вода-простой эфир, декан- тируют водную фазу, промывают 2 раза водой, 3 раза насыщенным раствором бикарбоната натри , затем 3 раза водои; потом сушат эфирную фазу на
сульфате магни , затем выпаривают до-суха при пониженном давлении.
Получают 259 г оранжевого масла, которое очищают хроматографией на
3 кг силикагел  в хлороформе; рекуперируют 218 г оранжевого масла; выход 95%.
в)., 4-(3-Оксипропил)-анилин.
218 г 3-(4-нитрофенил)-1-пропанола раствор ют в 500 мл метанола, добавл ют 10 г 1П%-ного паллади  на угле, предварительно увлажненного 10 мл воды.
Гидрирование осуществл ют при давении 40 бар и при перемешивании, оно продолжаетс  1 ч 30 мин. Затем фильтруют на цеолите, промывают метаноом , вьшаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить 168 г масла каштанового цвета. Последнее очищают трем  последовательными хромато- графи ми на 6 кг (всего) окиси алюмини , использу  дихлорметан в качестве растворител  дл  элюировани .
Получают 49,2 г порошка светло-каштанового цвета; т.пл. (Fc) 43-45 С,- выход 27%...
с). 4-(3-Оксипропил)-бензонитрил.
49,07 г продукта, полученного выше , выливают в 87 мл концентрированной сол ной кислоты, к которой присоединены 400 г измельченного льда. . Поддержива  температуру между О и5С,
добавл ют капл  за каплей раствор 25,15 г нитрита натри  в 80 мл воды, затем после 10 мин перемешивани  нейтрализуют при помощи 300 мл 10%-ного раствора карбоната натри .
Получают раствор цианида меди: 40,35 г хлористой меди суспендируют в 150 мл воды, добавл ют раствор 54 г цианида нйтри  в 80 мл воды. Наблюдают выделение тепла, хлориста  медь
раствор етс ,, раствор обесцвечиваетс . К этому раствору, охлажденному до О С и соединенному с 200 мл бензола , добавл ют капл  за каплей в течение 40 мин при интенсивном перемешивании раствор диазони , охлажденный до О С. После АО мин дополнительного перемешивани  довод т до комнатной температуры, при перемешивании, нагревают до 50°С без перемешивани  и довод т до комнатной температуры. Экстрагируют 3 раза простым эфиром , промывают 2 раза водой, затем насыщенным раствором хлористого натри  . Эфирные фазы сушат на сульфате магни  и выпаривают досуха при пони- женном давлении. Получают 51 г масла темно-каштанового цвета. Последнее очищают хроматографией на 1500 г си ликагел . Колонна изготовл етс  в толуоле, растворителем дл  элюиро- вани   вл етс  смесь толуол-эфир (9/1 по объему). Получают 41,6 г чистого продукта в форме красного масла; выход 79%
ЯМР-спектр, ч/млн: 2Н между 1,7 и 2,2 (м, -CHj-CHj-CHj-OH); 1Н при 2,4 (s, -ОН); 2Н при 2,8 (т; j 7 Гц, j N-C H -CHj-CH); 2 Н при .3,6 (т; j 6 Гц, -СНг-СН- -ОН); 2Н при 7,3 (d; j 9 Гц, Н орто СН); 2Н при 7,6 (d; j 9 Гц, Н орто CN).
d), Хлоргидрат 4-(3-оксипропил)- -фенилэтилформидат.
30,6 г полученного выше продукта раствор ют в -300 мл абсолютного спирта , барботируют газообразную сол ную кислоту при в течение 5ч, затем оставл ют на 24 ч при комнатной температуре, растворители выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток осаждают в 1 л простого эфира . Оставл ют при перемешивании в течение 1 ч при ОС, затем фильтруют, промьтают эфиром и сушат в вакууме в эксикаторе на фосфорном ангидриде. Получают 40 г розового порошка;т.пл, 1 04-105°С с разложением, выход 86%.
е). SR 41326 А.
40 г полученного вьш1е продукта раствор ют в 400 мл абсолютного спирта . Барботируют газообразный аммиак при 0°С в течение 5 ч, затем оставл ют при комнатной температуре при перемешивании и оставл ют на 48 ч в состо нии поко . Затем выпаривают растворители досуха при пониженном давлении и остаток поглощают в
5 Элюиров ание амидина из смолы осуществл ют част ми из 500 мл 5%-ной сол ной кислоты в воде. Затем вьша- ривают растворитель при пониженном давлении, получают желтые кристаллы, W которые поглощают спиртом, потом выпаривают спирт (3 раза). Остаток поглощают в 1 л простого эфира и растирают в холодном виде, получают жел- тый порошок, который фильтруют, про- 5 мывайт простым эфиром и сушат в ваку уме в эксикаторе на фосфорном ангидриде . Получают 20,1 г ожид аемого продукта в форме порошка светло-желтого цвета; Fc 195-205 С, выход 57% 20 Вычислено,%: С 55,94; Н 6,99; N 13,05; CI 16,55.
Найдено,%: С 55,55; Н 6,96; N13,20; С1 16,36.
Пример 2. Хлоргидрат 4-(2- -оксибутил)-бензамидина: СМ41092А. а), 1-Фенил-2-бутанол. К 2,92 г магни  в токарных опилках добавл ют в атмосфере азота капл  за каплей, при скорости, достаточ- ной дл  поддержани  слабой флегмы, раствор из 7,5 мл бромистого этила в 50 мл безводного простого эфира. Все врем  в атмосфере азота перемешивают в течение 2 ч при комнатной 35 температуре, затем добавл ют капл  за каплей 9,4 мл фенилацетальдегида и оставл ют на 2 ч при комнатной температуре при перемешивании.
40 Затем провод т разложение в 200 мл 20%-ного хлористого аммони , охлажденного до , и экстрагируют 3 раза простым эфиром. После трех промывок водой эфирные фазы сушат на суль45 фате магни  и вьшаривают при пониженном давлении. Получают 12,2 г слегка желтого масла.
в).4-(2-Оксибутил)-бензонитрил. Работа  как в примере 1а, полу50 чают 1-(4-нитрофенил)-2-бутанол.
ЯМР-спектр, ч/млн: ЗН при 0,9 (т, асимметрический,, J 7 Гц, -СН ; ЗН между 1,2 и 1,8 (блок, -СН(ОН)- 500 мл дистиллированной воды. Пере- -QH-i-CH,); 2Н между 4,6 и 2,9 (м, мешивают 1 ч с 450 мл смолы амберли- СЫ-С Нч-СН); 1Н между 3,4 и 3,9 та IRA-400 в форме ацетата, затем (м, (ОН)-СН); 2Н при 7,3 фильтруют и промывают 3 раза при по- (d, J 9 Гц, Н орто СН); 2Н при мощи 300 мл воды. Потом перемешива- 8,1 (d, J 9 Гц, Д орто CN).
,
3197844
ют фильтраты с 400 мл смолы Бис- Рекс-70 в кислой форме, затем фильтруют и промьгоают 3 раза при помощи 500 мл воды.
5 Элюиров ание амидина из смолы осуществл ют част ми из 500 мл 5%-ной сол ной кислоты в воде. Затем вьша- ривают растворитель при пониженном давлении, получают желтые кристаллы, W которые поглощают спиртом, потом выпаривают спирт (3 раза). Остаток поглощают в 1 л простого эфира и растирают в холодном виде, получают жел- тый порошок, который фильтруют, про- 5 мывайт простым эфиром и сушат в вакууме в эксикаторе на фосфорном ангидриде . Получают 20,1 г ожид аемого продукта в форме порошка светло-желтого цвета; Fc 195-205 С, выход 57%. 20 Вычислено,%: С 55,94; Н 6,99; N 13,05; CI 16,55.
Найдено,%: С 55,55; Н 6,96; N13,20; С1 16,36.
Пример 2. Хлоргидрат 4-(2- -оксибутил)-бензамидина: СМ41092А. а), 1-Фенил-2-бутанол. К 2,92 г магни  в токарных опилках добавл ют в атмосфере азота капл  за каплей, при скорости, достаточ- ной дл  поддержани  слабой флегмы, раствор из 7,5 мл бромистого этила в 50 мл безводного простого эфира. Все врем  в атмосфере азота перемешивают в течение 2 ч при комнатной 35 температуре, затем добавл ют капл  за каплей 9,4 мл фенилацетальдегида и оставл ют на 2 ч при комнатной температуре при перемешивании.
Затем провод т разложение в 200 мл 20%-ного хлористого аммони , охлажденного до , и экстрагируют 3 раза простым эфиром. После трех промывок водой эфирные фазы сушат на сульфате магни  и вьшаривают при пониженном давлении. Получают 12,2 г слегка желтого масла.
в).4-(2-Оксибутил)-бензонитрил. Работа  как в примере 1а, получают 1-(4-нитрофенил)-2-бутанол.
Потом получают, как в примере 1в и 1с 4-(2-оксибутил)-бензонитрш1.
ЯМР-спектр, ч/млн: ЗН при 0,8 (т, асимметрический, J 6 Гц, -СМ -СН,,); 2Н при 1,25 (q, J 6 Гц, -СН(ОН)-СНг-СНз); 2Н между 2,5 и 2,8 (т, СК-СбН4-СН); 1Н между :i, 2 и 3,8 (т, СН.-СН(ОН)-СН2); 1Н при 4,5 (d, J 6 Гц, -ОН); 2Н при 7,4 (d, J 9 Гц, Н орто СН); 2Н при 7,7 (d, J 9 Гц, Н орто CN).
с). Хлоргидрат 4-(2-оксибутш1)- -этнлформимидата,
Полученный по принципу работы, описанному в примере Id, этот продукт перекристаллизовывают из смеси этанол - простой эфир; Рс 118-122°С с разложением.
d). СМ 41092 А.
Продукт получают по примеру 1е; FC 159-161°С, растворитель перекристаллизации: этанол-простой эфир
Вычислено,%: С 57,77; Н 7,44; N 12,25; С1 15,54.
Найдено,%: С 57,22; Н 7,59; N 11,91; С1 15,38.
П р и м е р 3. Хлоргидрат 4-(2- окси-1,1-ди-n-пpoпилэтил)бeнзaмиди- нa: SR 41946 А.
а). 1,1-Ди-п-пропилфенилацетони- трил.
Получают суспензию из 52,4 г гидрида натри  в 250 мл диметилформами- да. В атмосфере азота, поддержива  механическое перемешивание, добавл ют 47 мл цианистого бензила, через 35 мин охлаждают в лед ной бане, затем очень медленно добавл ют 145 мл бромистого п-пропйла. Поддерживают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре.
Вьтивают в 2 л воды, смешанной со льдом, затем экстрагируют 2 раза про1СТЫМ эфиром, промывают 3 раза водой и 45 7,3 (s, Н ароматический). )сушат эфирные фазы на сульфите магни  d). 1,1-Ди-п-пропилфенилэтанол
30 простой эфир, экстрагируют 3 раз простым эфиром, проывают 2 раза сьщенным раствором бикарбоната н ри , 1 раз водой, 2 раза нормаль сол ной кислотой, потом 3 раза в
35 Затем сушат эфирные фазы на сульф магни  и выпаривают досуха при п лсенном давлении.
Получают 9,82 г оранжевого ма выход 99%.
ЯМР-спектр, ч/млн: 1ЗН между и 1,4 (блок, -COj-CHj-CHj, (-СН )); 4Н между и 2,2 (блок, ( СН,)); 2Н при (q, J 7 Гц, ,); 5Н
40
после выпаривани  простого эфира. Остаток перегон ют в вакууме; т.кип. 72-80 с при 0,01 мм рт.ст. Получают 50,4 г желтого масла; выход 63%,
в). 1,1-Ди-п-пропилфенилуксусна  кислота.
В 65 мл гликол  раствор ют 25,1 г Полученного вьште продукта и добавл ют 15,5 г кали  в таблетках. Нагрева  при перемешивании, перегон ют сначала 2 мл воды, затем поддерживают нагревание при флегме при пере- мепшвании в течение 40 ч и выливают
197846
в 1,5 л воды, соединенной со льдом. Экстрагирулт 2 раза гексаном,фильтруют водную фазу на цеолите и подкисл ют до рН 1 при помощи концент5 рированной сол ной кислоты. Образо- ванньй бельш осадок оставл ют на 48 ч в холодильнике, фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанол-вода (50/50 по объему).
О Образованные кристаллы фильтруют, пром1 тают водой и сушат в вакууме.
7,3 (s, Н ароматический). d). 1,1-Ди-п-пропилфенилэтанол
Получают 18,75 г серовато-белых ристаллов; т.пл. 97-100°С; выход 68%.
с), 1,1-Ди-п-пропилфенилэтилацетат.
Следующую реакцию осуществл ют в атмосфере азота. К 8,8 г предьщу- его продукта добавл ют капл  за аплей и при перемешивании 10 мл
лористого тионила. Поддерживают пеемешивание 2 ч при комнатной температуре , затем охлаждают и экстрагиуют избыток хлористого тионила при пониженном давлении. Потом добавл ют при 0°С 50 мл абсолютного спирта и 3,5 мл безводного пиридина, после 1 ч перемешивани  нагревают 15 ч при флегме, затем охлаждают, вьтари- вают спирт и помещают в смесь водапростой эфир, экстрагируют 3 раза простым эфиром, проывают 2 раза на- сьщенным раствором бикарбоната натри , 1 раз водой, 2 раза нормальной сол ной кислотой, потом 3 раза водой.
Затем сушат эфирные фазы на сульфате магни  и выпаривают досуха при пони- лсенном давлении.
Получают 9,82 г оранжевого масла; выход 99%.
ЯМР-спектр, ч/млн: 1ЗН между 0,6 и 1,4 (блок, -COj-CHj-CHj, ( )); 4Н между и 2,2 (блок, ( СН,)); 2Н при 4,1 (q, J 7 Гц, ,); 5Н при
3,2 г гидрида алюминийлити  суспендируют в 50 мл бензводного тетра- гидрофурана в атмосфере азота. До50 бавллют капл  за каплей, поддержива  слабую, флегму, раствор 9,8 г продукта , полученного в части с), в 50 мл тетрагидрофурана, затем нагревают 4 ч при флегме все врем  в атмосфере
55 азота. После охлаждени  провод т разложение при помощи 10 мл воды и 100 М.П 15%-ной серной кислоты. Экстрагируют 3 раза простым эфиром, промывают 3 раза водой, сушат эфирные
фазы на сульфате магни  и выпаривают .досуха при пониженном давлении.
Получают 8,30 г желтого масла, . которое очищают хроматографией на 25.0 г силикагел , использу  в качестве растворител  дл  элюировани  смесь хлороформ-гексан (50-50 по объему ) . Отбирают в этом случае 7,91 г слегка желтого масла; выход 97%.
ЯМР-спектр, ч/млн: 15Н между 0,5 и 1,8 (блок, 14Н алифатических цепей + ОН); 2Н при 3,7 (s; -gi.,-OH); 5Н при 7,25 (s, Н ароматические).
е), SR 41946 А.
Осуществл ют стадии синтеза, описанные в примере 1, чтобы получить SR 41946 А; т.пл. 110-115 с, растворитель перекристаллизации смесь этанол - простой эфир.
Вычислено,%: С 63,27; Н 8,79; N 9,84; С1 12,48.
Найдено,%: С 63,47; Н 8,70; N 9,42; С1 12,75.
Пример4; Хлоригдрат 4-(4- -оксибутилокси)-бензамидин:СМ 40847 А.
а). 1-(4-Нитрофенокси)-4-бромбутан.
К раствору 4-нитрофенола в 275 мл :воды добавл ют 83 мл 1,4-дибромбута- на, затем капл  за каплей 49,5 мл 10 Н натри  при перемешивании. Нагревают при флегме при перемешивании в течение 24 ч. После охлаждени  экстрагируют 3 раза простым эфиром, про
выпаривают досуха, остаток получают в вакууме. Получают 70 г оранжево го масла; выход 100%.
c)f 1-(4-Нитрсфенокси)-4-бутанол 70 г полученного выше продукта раствор ют в 300 мл метанола, добавл ют 30 мл 10 Н. натри , затем нагре вают при флегме в течение 4 ч при перемешивании. После вьшаривани  to метанола остаток поглощают в смеси вода-простой эфир, экстрагируют три раза простым эфиром, промывают три раза насьш1енным раствором хлористого натри . Затем сушат эфирные фазы 15 на сульфате магни  и выпаривают досу ха. Образованные кристаллы растирают в гексане, фильтруют, промывают гек- саном и сушат в вакууме в эксикаторе Получают 48,8 г слегка желтых крис- 20 таллов; т.пл. 53-55 С. d). СМ 40847.
Работа , как в примере 1, получают следующие соединени :
4-(4-оксибутилокси)-анилин5 25 т.пл, 56-58°С;
4-(4-оксибутш1окси)-бензонитрил,
т.пл. 54-58 С;
СМ 40847 А, т.пл. 210-213°С. Вычислено,%: С 53,98; Н 6,95; 30 N 11,45, С1 14,52.
Найдено,%: С 53,80; Н 7,02; N11,3 С1 14,40.
Использу  аналогичные способы
-приготовлени , получают предлагаемые
мывают Ь раз нормальным натрием, зао % ч35 соединени ,
тем J раза водой. Эфирные фазы сушат
характеристика которьк дана в табЛо1 (точка плавлени  измерена -после перекристаллизации из смеси этанол-простой эфир).
на сульфате натри  и вьтаривают,фильтруют нерастворимую часть. Фильтрат вьтаривают досуха и остаток получают в вакууме (0,05 мм рт.ст.). После растирани  в гексане получают кристаллы , которые фильтруют, промьшают гексаном и сушат в вакууме в эксикаторе, )1олучают 75 г пастообразного продукта кремового цвета; выход 55%.
в). 1-(4-Нитрофенокси)-4-ацетилок- сибутан.
75 г предыдущего продукта раствор ют в 80 мл лед ной уксусной кислоты , добавл ют 45 г безводного ацета- та наноситс  на поверхность агарта натри , затем нагревают при флегме в течение 15 ч при перемешивании. Реакционную смесь выливают в 1л лед ной воды, к которой добавлены 500 мл простого эфира, и нейтрализуют до рН 7,5 твердым карбонатом натри . После трех экстракций простым ,эфиром и трех промывок водой сушат эфирные фазы на сульфате магни  и
агаровой питательной среды, содерж щей нейтрализующее средства дл  ан - бактерийной активности продукта.
Удерживаема  бактерицидна  кон- 55 центраци   вл етс  минимальной кон центрацией продукта, при которой бактерии больше не распростран ютс Эта концентраци  выражена в мг/мл и отражена в табл.3.
выпаривают досуха, остаток получают в вакууме. Получают 70 г оранжево го масла; выход 100%.
c)f 1-(4-Нитрсфенокси)-4-бутанол. 70 г полученного выше продукта раствор ют в 300 мл метанола, добавл ют 30 мл 10 Н. натри , затем нагревают при флегме в течение 4 ч при перемешивании. После вьшаривани  метанола остаток поглощают в смеси вода-простой эфир, экстрагируют три раза простым эфиром, промывают три раза насьш1енным раствором хлористого натри . Затем сушат эфирные фазы на сульфате магни  и выпаривают досуха . Образованные кристаллы растирают в гексане, фильтруют, промывают гек- саном и сушат в вакууме в эксикаторе. Получают 48,8 г слегка желтых крис- таллов; т.пл. 53-55 С. d). СМ 40847.
Работа , как в примере 1, получают следующие соединени :
4-(4-оксибутилокси)-анилин5 т.пл, 56-58°С;
4-(4-оксибутш1окси)-бензонитрил,
т.пл. 54-58 С;
СМ 40847 А, т.пл. 210-213°С. Вычислено,%: С 53,98; Н 6,95; N 11,45, С1 14,52.
Найдено,%: С 53,80; Н 7,02; N11,30; С1 14,40.
Использу  аналогичные способы
35 соединени ,
40
характеристика которьк дана в табЛо1 (точка плавлени  измерена -после перекристаллизации из смеси этанол-простой эфир).
Данные элементного анализа пред- . лагаемых соединений указаны в табл.2,
Исследование бактерицидной активности .
4S Бактерийную прививку провод т путем контакта с различными растворами испытуемого продукта за фиксированное врем . К концу контакта кратна  часть смеси бактерийной суспензии/продукагаровой питательной среды, содержащей нейтрализующее средства дл  анти- - бактерийной активности продукта.
Удерживаема  бактерицидна  кон- 55 центраци   вл етс  минимальной концентрацией продукта, при которой бактерии больше не распростран ютс . Эта концентраци  выражена в мг/мл и отражена в табл.3.
Бактерийные источники выбирают следующие:
1- Escherichia
2CNCM 54125;
Clebsiella pneumonial capsulee030;
3- Pseudomonas
aeryginosa GNCM A22;
4-; Streptococcus
faecolus CNCM 5855;
5- Starhylococcus
aureus CNCM 53154.
Второй из них культивируетс  на .среде Worgel Tergusson, другие - на Trypfic Soy Agar - Difco (ISA).
После 24 ч культивировани  при 37 С -набирают проросшие микробы при помощи стекл нных шариков и 10 мл разбавител , содержащего 1 г триптоРезультаты приведены в табл.З, Результаты показывюат, что соединени  формулы 1 имеют уровень активности , который можно сравнить со все , ми испытуемьвми бактерийными источниками .
По сравнению с фенилэтиловым спир том - бактерицидным продуктом, примен емым как в качестве антисептика, fO так и в качестве консервирующего
С1)едства, предлагаемые продукты имею наивысший средний уровень активности и5 кроме того, раствО эимы в воде,что
значительно облегчает их применение, J5 особенно в галеновых препаратах.
Толерантность соединений формулы I исследуют на морской свинке. У животных выстригают шерсть с обеих стйрон средней линии спины, стрижна и 8,5 г хлористого натри  в 1000 мл20 ку повтор ют при необходимости через дистиллированной воды. Перемешивают образованную суспензию и измер ют на спектрофотометре процентное количество светопередачи при 620 нм: источкаждые 2 дн . Группам из 6 животных нанос т в выстриженное место 0,2 мл водного или спиртового раствора соединени  формулы I. В случае применик 1 - 70%; 2 - 80%; 3 - 70%; 4-60%; 25 нени  спиртового раствора контроль
5 - 60%.
Бактерийна  прививка соответствуе суспензии при 1/20е этой бактерийной суспензии.
Пластинки, включающие ампулы, получают различные разбавлени  исследуемого продукта. Эти разбавлени  исследуемого продукта привод т в контакт с различными бактерийными суспензи ми при помощи многоразового местного инокул тора типа Steers. После 20-минутного контакта аликвотные части перенос т при помощи этоГо инокул тора на поверхность агар-агарово среды (TSA), помещенной в чашки Петри , содержащей нейтрализующее сред- .ство активности, а именно 20 г Zub- rol W, 2,5 г Tween-80 и 2,5 f- тио- Гсульфата натри  в 1000 мл TSA (Dif- :со)в Контрольньй образец эффективности нейтрализующего средства рейлн- зуют дл  каждого исследуемого продук та, помеща  на поверхность питательной среды аликвотное количество разбавител  исследуемого продукта. После сушки соответствующий материгш дл  прививки помещают в то же место. Контрольный образец материала дл  прививки получают на агар-агаровой среде с нейтрализующим средством и без него. Считывание производ т после 48 ч инкубации при 37 С.
31978410
Результаты приведены в табл.З, Результаты показывюат, что соединени  формулы 1 имеют уровень активности , который можно сравнить со все- , ми испытуемьвми бактерийными источниками .
По сравнению с фенилэтиловым спиртом - бактерицидным продуктом, примен емым как в качестве антисептика, fO так и в качестве консервирующего
С1)едства, предлагаемые продукты имеют наивысший средний уровень активности и5 кроме того, раствО эимы в воде,что
значительно облегчает их применение, J5 особенно в галеновых препаратах.
Толерантность соединений формулы I исследуют на морской свинке. У животных выстригают шерсть с обеих стйрон средней линии спины, стрижку повтор ют при необходимости через
каждые 2 дн . Группам из 6 животных нанос т в выстриженное место 0,2 мл водного или спиртового раствора соединени  формулы I. В случае приме
па  группа животных получает спирт в бок.
Дл  исследовани  предварительной кожной толерантности обработка примен етс  1 раз в день, 6 дней из I 7-ми. Продолжительность опыта 3 недели. Наблюдени  кожных-покровов касаютс  присутстви  эритемы, кожной сыпи или гиперкератоза, интенсивност которых градуируют по определенной шкале.
Испытание кожной сенсибилизации осуществл ют на тех же животных после двухнедельного перерыва. Обработку продолжают одну неделю, она идентична предьщущей. Оценку производ т по тем же критери м и той же шкале, которую используют дл  г стной толерантности .
Таким же образом по известным методикам исследуют, имеют ли соединени  формулы.I фототоксическое или фотоаллергическое действие у морской свинки.
Ни один из исследованных продуктов не Показал плохрй толерантности, плохого сенсибилизирующего действи  и плохого фототоксического или фотоаллергического действи  у морской свинки.
Соединени  формулы 1, которые имеют хорошие антимикробную активность и толерантность, могут быть
111
использованы как антисептики, консервирующие или дезинфицирующие срества дл  лечени  людей, животных, в косметике и сельском хоз йстве.
В частности, они могут использо- ватьс  как антисептики в препаратах с терапевтической целью, например, при лечении импетиго, угрей, инфекционных дерматозов, инфекционных открытых ран, закрытых инфекций, та- ких как фурункулы, панариций, им- петигинозные чесотки и т.д. Можно также предусматривать использование с предупредительной целью, например дл  обработки хирургического пол , дл  обработки рук хирурга или обслуживающего персонала.
В ветеринарии предлагаемые продукты могут использоватьс  или в качестве антисептиков (например,при предупреждении маститов), или в качестве дезинфицирующих средств (дезинфекци  материала, хлевов и т.д.).
Хороша  толерантность и слаба  токсичность этих продуктов позвол ют использовать их в качестве консервирующих средств не только в фармацевтике и косметологии, но также при консервировании сельскохоз йственных продуктов.
Галеновые препараты соединений формулы 1 готов т в зависимости от способа применени .
П р и м е р 5. Пен щийс  моющий жидкий антисептический препарат, г:
SR 41613 П3
Алкилдиметилкарбок- .симетиламин (30%-ный раствор)15
Вторичный кислый тетрацемат натри  0,1 Пропиленгликоль 10 Гидроокись натри  или молочна  кислота - количество дл  достижени  рН 5,8 Очищенна  вода До 100
П р и м е р 6. Пен щийс  моющий идкий антисептический препарат,г: SR 41946 А2
Парафинсульфонат натри 15
Гидроокись натри  или молочна  кислота - количество, достаточное дл  достижени  рН5,2 Очищенна  вода До 100
12
Пример. Дезинфицирующее едство дл  инертной поверхности, SR 41579 А5
Додецилдиметил- карбоксидиметиламин 20 Вторичный кислый тетрацеман натри  2 Молочна  кислота - количество, достаточное дл  достижени  рН3,5 Очищенна  вода До 100
5 О 5
35
20
25
30
40
45
0
5
П р и м е р 8. Спиртовый антисептический раствор, г:
SK 41946 А2
Алкилдиметилкарбоксиметиламин (30%-ный
раствор)0,5
Конденсат окиси
этилена и пропиленгликол  L 62 1
Очищенна  вода До 100
Пример 9. Предлагаемый продукт может использоватьс  в качестве консервирующего средствав шампуне,г :
Пальмитат кали  и аминокислоты 20 Апкилсульфаты натри 2
Диэтаноламид
копра5
Линолилацетат 0,200 SR 41946 А0,150
Гидроокись натри  до достижени  рН7 Очищенна  вода До 100 Пример 10. Предлагаемый продукт может использоватьс  в качестве консервирующего средства в креме- эмульсии, г:
Густое вазелиновое масло6 Смесь цетосте- арилового спирта и оксиметили- рованного цето- стеарилового
спирта9
Безводн лй мононатриевый фосфат 0,300 Вторичный кислый тетрацетат натри  0,010 Вазелин15
SR 41946 А0,150
Фосфонова  кислота - до достижени  рН 4,5 Очищенна  вода До 100
П р и м ер 11. Предлагаемый продукт может использоватьс  в качестве консервирующего средства в креме дл  применени  в косметологии, г:
Коллаген0,500
Карбоксиполиметилен 9340,400
Гидрированный
ланолин4
Пергидросквален 20
Монопальмитат
полиоксиметилированнбго сорбита 2
SR 41946 А 0,150
Молочна  кислота
или гидроокись
натри  до достижени  рН. 6,5
Очищенна  вода До 100
Таким образом, предлагаемый спо- соб позвол ет получить новые соединени , обладак цие высокой антимикробной активностью, низкой токсичностью которые хорошо растворимы в воде, что позвол ет без проблем включать их в водные или частично водные препараты . Фенэтиловый спирт,используемый согласно известному способу,требует поисков растворимого в нем эк- цнпиента и исследовани  его свойств
Форму л. а и 3 о б р е те н и   . Способ получени  фармацевтически приемлемых солей производных бензами цина общей формулы
Х-А-ОН
А - пр ма  или разветвленна  апкильна  цепь,содержаща  3-8 атомов углерода, X - кислород или пр ма  св зь, при условии, что, когда X пр ма  св зь, амидинова  группа находитс  в.пара- - положении по отношению к группе алканола,
личающийс  тем, что
инени  общей формулы
О )- X - А - ОН
OgN
где А, X имеют указанные значени , гидрируют с получением соответствующих производных анилина, которые обрабатывают нитритом натри  в кислой среде с получением соответствующего диазони , который подтвергают взаимодействию с цианидом меди, с получением бензонитрила, который перевод т в хлоргидрат имидоэфира действием этанола и сол ной кислоты а затем полученный имидоэфир обрабатывают аммиаком с получением целевого продукта в виде соли.
Таблица 1
ТЯН
Х-А-ОН
(I)
1613 А 41947 А 41149 А 40721 А 40940 41579 А
пара пара пара пара пара мета
О
О
о
СзН7
1 1
2 4
4 4
178-180 210-215 85-90 161-163 180-185 141-143
Составитель Н.Куликова Редактор Н.Егорова Техред ЛоОлийнык Корректор А 3имокосов
2537/59
Тираж 371Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д.А/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул.Проектна ,4

Claims (1)

  1. Форму л.а и з о б р е те н и я . Способ получения фармацевтически приемлемых солей производных бензамицина общей формулы среде с получением соответствующего диазония, который подтвергают взаимо· действию с цианидом меди, с получением бензонитрила, который переводят 30 в хлоргидрат имидоэфира действием этанола и соляной кислоты, а затем полученный имидоэфир обрабатывают аммиаком с получением целевого продукта в виде соли.
    Таблица 1 Н\7®УХ-А-°Н ч«нг
    Продукт Положение X А - ОН Получен по примеру Т.пл. С 1 г . 3 4 5 6 SR 41613 А пара - (сн2)4он 1 178-180 SR 41947 А пара - ' (сн2)5он 1 210-215 SR 41149 А пара - сн2-сн(он)псэн7 2 85-90 СМ 40721 А пара 0 ~(сн2)эон 4 161-163 см 40940 пара 0 -(СНг)50Н 4 180-185 SR 41579 А мета 0 -(СН2)4ОН 4 141-143
    16 ·
    Продолжение табл. 1.
    1 3 4 5
    SR 41616 А орто . О -(СН2)40Н 4 152-154
    SR 42748 А . пара - -С(СНД СН20Н 3 181
    Таблица 2
    Соединение Вычислено Найдено,% С I и 1 N С1 57,77 7,44 12,25 15,54 SR 41613 А 57,48 7,45 12,18 15,43 SR 41947 А 59д38 7,84 7,64 11д55 14Д64 Ϊ4,87 58,94 1Ϊ,47 SR 41149 А 59д38 77д84 11д55 14Д64 59,Ϊ3 7,79 ϊϊ,56 14,62 SR 40721 А 52д06 6Д51 12Д14 15д40 5Ϊ.82 6,47 1Ϊ,86 Ϊ5,20 SR 40940 А 55д71 7Д35 10д83 13д73 55,81 7,30 10,84 14,08 SR 41579 53,98 6,95 11,45 14,52 А 53,75 7,07. 11,21 14,43 SR 41616 А 53д98 6Д95 11д45 ΪΪ,4Ϊ 14д52 53,75 6,93 14,76 SR 42748 А 57д75 7Д49 12д25 15д52 57,89 7,44 11,97 Ϊ5,42 Табл и ц а 3 — ------------- — — —,---------- ---- ---г------- --Л..------Л ___ Продукт Бактерийные источники мг/кг 1 J 2 I 3 1 4 SR 14613 А 10000 10000 15000 10000 5000 250 SR 41946 А 4000 5000 4000 2000 2000 500-1000 SR 41149. А 5000 6000 6000 20000 20000 500-1000 СМ 40721 А 8000 8000 8000 8000 8000 250 СМ 40847 А 5000 5000 5000 5000 5000 250
    17 1319784 18
    Продолжение табл.З
    Продух Г Бактерийные источники .г ------------1 1 11 1 1 1 1 I I 1 1'1 1 1 Ш 1 1 1’1 1 1 1 . .-------------- мг/кг ’ I 2 Ί п SR 41616 А 7500 5000 5000 15000 15000 250 СМ 40940 А 16000 15000 15000 20000 15000 250 SR 41579 А 8000 8000 8000 10000 15000 250 SR 42748 А 10000 10000 *5000 20000 10000 .250 Фенилэтиловый спирт 15000 15000 15000 15000 20000
SU843781801A 1983-08-03 1984-08-03 Способ получени фармацевтически приемлемых солей производных бензамидина SU1319784A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8312824A FR2550192B1 (fr) 1983-08-03 1983-08-03 Nouveaux derives de la benzamidine a activite antimicrobienne, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1319784A3 true SU1319784A3 (ru) 1987-06-23

Family

ID=9291379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843781801A SU1319784A3 (ru) 1983-08-03 1984-08-03 Способ получени фармацевтически приемлемых солей производных бензамидина

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4720581A (ru)
EP (1) EP0136195B1 (ru)
JP (1) JPS6054351A (ru)
KR (1) KR920000373B1 (ru)
AR (1) AR242556A1 (ru)
AT (1) ATE27952T1 (ru)
AU (1) AU563648B2 (ru)
CA (1) CA1238922A (ru)
CS (1) CS246088B2 (ru)
DD (1) DD220025A5 (ru)
DE (1) DE3464362D1 (ru)
DK (1) DK158662C (ru)
ES (1) ES534828A0 (ru)
FI (1) FI77020C (ru)
FR (1) FR2550192B1 (ru)
GR (1) GR82449B (ru)
HU (1) HU192567B (ru)
IL (1) IL72480A (ru)
MA (1) MA20180A1 (ru)
NO (1) NO157618C (ru)
NZ (1) NZ209092A (ru)
PT (1) PT79003B (ru)
SU (1) SU1319784A3 (ru)
YU (1) YU127684A (ru)
ZA (1) ZA845682B (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2142939C1 (ru) * 1996-10-28 1999-12-20 Эл Джи Кемикал Лтд. Избирательно действующие ингибиторы тромбина и фармацевтическая композиция на их основе
RU2159228C2 (ru) * 1994-07-13 2000-11-20 Берингер Ингельгейм КГ Производные замещенного бензамидина
RU2167857C2 (ru) * 1995-04-27 2001-05-27 Др. Карл Томэ ГмбХ Производные фениламидина, их таутомеры и стереоизомеры, их смеси, их соли, фармацевтическая композиция с антитромботическим и антиагрегаторным действием
RU2197478C2 (ru) * 1997-11-20 2003-01-27 Тейдзин Лимитед Производные бифениламидина
RU2481104C1 (ru) * 2012-01-11 2013-05-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) Антимикробное, противовоспалительное и анальгезирующее средство на основе n-4-нитрофенилбензамидина

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2504361Y2 (ja) * 1990-12-14 1996-07-10 大和ハウス工業株式会社 建物の配管固定構造
DE4447361A1 (de) * 1994-12-21 1996-06-27 Schuelke & Mayr Gmbh Biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung
KR20050104376A (ko) * 2003-02-19 2005-11-02 에자이 가부시키가이샤 고리형상 벤즈아미딘 유도체의 제조방법
AU2005260326B2 (en) * 2004-07-05 2008-10-23 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. An improved process for preparing N-hydroxy-4-{5- [4- (5-isopropyl-2-methyl-l, 3-thiazol-4-yl) -phenoxy] -pentoxy }-benzamidine
CN111362834B (zh) * 2020-02-26 2021-04-02 湖南大学 一种具有抗耐药性的抗菌脒类低聚物及其制作方法和用途
CN114933550B (zh) * 2021-08-02 2023-07-28 湖南大学 具有聚苯基吲哚脒类抗菌拟肽及其制作方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2934438A (en) * 1958-03-20 1960-04-26 Michener Harold David Preservation process with alkyl guanidines
US3769427A (en) * 1970-10-01 1973-10-30 Armour Pharma Pharmaceutical compositions and methods of using same
IT1153988B (it) * 1981-10-05 1987-01-21 Medea Res Srl Composizioni ad attivita' antimicrobica

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Unkovic Y., Mazuc G., Girard I. Sciences et Techniques. De 1 animal de laboratoire, 8(3), 1983, p. 149- -160. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2159228C2 (ru) * 1994-07-13 2000-11-20 Берингер Ингельгейм КГ Производные замещенного бензамидина
RU2167857C2 (ru) * 1995-04-27 2001-05-27 Др. Карл Томэ ГмбХ Производные фениламидина, их таутомеры и стереоизомеры, их смеси, их соли, фармацевтическая композиция с антитромботическим и антиагрегаторным действием
RU2142939C1 (ru) * 1996-10-28 1999-12-20 Эл Джи Кемикал Лтд. Избирательно действующие ингибиторы тромбина и фармацевтическая композиция на их основе
RU2197478C2 (ru) * 1997-11-20 2003-01-27 Тейдзин Лимитед Производные бифениламидина
RU2481104C1 (ru) * 2012-01-11 2013-05-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) Антимикробное, противовоспалительное и анальгезирующее средство на основе n-4-нитрофенилбензамидина

Also Published As

Publication number Publication date
DK362384D0 (da) 1984-07-24
DK158662B (da) 1990-07-02
KR850001730A (ko) 1985-04-01
HUT34724A (en) 1985-04-28
AU563648B2 (en) 1987-07-16
CS246088B2 (en) 1986-10-16
DK362384A (da) 1985-02-04
ES8504112A1 (es) 1985-04-16
IL72480A (en) 1987-10-30
FI843061A7 (fi) 1985-02-04
MA20180A1 (fr) 1985-04-01
EP0136195B1 (fr) 1987-06-24
DE3464362D1 (en) 1987-07-30
ZA845682B (en) 1985-02-27
ES534828A0 (es) 1985-04-16
FI843061A0 (fi) 1984-08-02
CS584184A2 (en) 1985-12-16
DD220025A5 (de) 1985-03-20
KR920000373B1 (ko) 1992-01-13
PT79003B (fr) 1986-06-18
AR242556A1 (es) 1993-04-30
GR82449B (ru) 1984-12-13
FI77020B (fi) 1988-09-30
PT79003A (fr) 1984-08-01
US4720581A (en) 1988-01-19
CA1238922A (en) 1988-07-05
FR2550192A1 (fr) 1985-02-08
FR2550192B1 (fr) 1986-04-04
NO157618B (no) 1988-01-11
JPS6054351A (ja) 1985-03-28
AU3079084A (en) 1985-02-07
YU127684A (en) 1986-12-31
ATE27952T1 (de) 1987-07-15
EP0136195A1 (fr) 1985-04-03
DK158662C (da) 1990-12-10
NO843114L (no) 1985-02-04
HU192567B (en) 1987-06-29
NZ209092A (en) 1987-03-06
IL72480A0 (en) 1984-11-30
FI77020C (fi) 1989-01-10
NO157618C (no) 1988-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4206215A (en) Antimicrobial bis-[4-(substituted-amino)-1-pyridinium]alkanes
DE2708331C2 (ru)
US4670592A (en) Bisbiguanide compounds
SU1319784A3 (ru) Способ получени фармацевтически приемлемых солей производных бензамидина
US4386103A (en) Dichloroamino acid derivatives useful as potent germicidal and fungicidal agents
KR910007365B1 (ko) 항세균 활성을 갖는 벤조산 유도체의 제조방법
DD221456A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten von hydroxylamine
US4107313A (en) α,α-Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]xylenes and antibacterial and antifungal uses
JPH0211581A (ja) ２―アダマンチル―４―イソチアゾリン―３―オン、その製法、殺細菌剤および殺真菌剤
US4372954A (en) Moroxydine phenoxyisobutyrates and method of use
JPH0260645B2 (ru)
KR810000932B1 (ko) 비스-피리디늄 알칸의 제조방법
US3770817A (en) Alkylaminoalkylsulfinic acid salts
JPS5862159A (ja) ピロール誘導体並びにそれを有効成分とする抗菌，抗かび剤
PL233259B1 (pl) Indolilooctany 1-alkilochininy, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze
JPS6344503A (ja) 除草剤
JPS6348264A (ja) ４，４’−ビピリジニウム第４級塩およびそれを有効成分とする除草剤
JPS6045174B2 (ja) 新規なヒドロキシ安息香酸エステルおよびこれを有効成分とする工業製品の防腐防バイ剤
JPH0144182B2 (ru)