HU192567B - Process for preparing benzamidine derivatives - Google Patents
Process for preparing benzamidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU192567B HU192567B HU842938A HU293884A HU192567B HU 192567 B HU192567 B HU 192567B HU 842938 A HU842938 A HU 842938A HU 293884 A HU293884 A HU 293884A HU 192567 B HU192567 B HU 192567B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- resulting
- water
- ether
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
- C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új benzamidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó 3—9 szénatomos alkilcsoport, és
X jelentése oxigénatom vagy egy közvetlen kötés.
Abban az esetben, ha X közvetlen kötést jelent, az amidino-csoport az alkanol-csoporthoz képest parahelyzetű.
E vegyületek mikroba-ellenes hatással rendelkeznek és így különösen ember- és állatgyógyászatban antiszeptikus hatású gyógyszerekként vagy közömbös felületeken fertőtlenítőszerként, továbbá tartósítószerként használhatók.
A találmány szerinti eljárásban a kiindulási (IV) általános képletű (nitro-fenil)-alkanolt vagy (nitro-fenoxi)-alkanolt katalitikusán hidrogénezzük, majd a megfelelő (V) általános képletű anilint savas közegben nátrium-nitrittel kezeljük. A kapott diazónium vegyületből Sandmeyer reakcióban réz(I)-cianiddel benzonitril-szárniazékot állítunk elő, amelyből alkoholos kezeléssel előállított iminoészter intermedieren keresztül, az iminoészter ammóniával történő reagáltatásával kapjuk az (I) általános képletű amidint. Az eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Abban az esetben, ha X közvetlen kötést jelent, a (IV) általános képletű (nitro-fenil)-alkanolt a (II) általános képletű fenil-alkanolból állítjuk elő. Előzetesen azonban a hidroxil-csoportot acetil-kloriddal végzett acetilezéssel védjük. Füstölgő salétromsavval végzett nitrálás után az alkoholt hidrogén-klorid metanolos oldatával való kezeléssel kapjuk.
Az egyenes szénláncot tartalmazó (II) általános képletű fenil-alkanolt kereskedelemben szerezhetjük he, egyéb esetekben különböző módon állíthatjuk elő. így például a (II)’ képletű szekunder fenil-alkoholtfenil-acetaldehidből - a 2. reakcióvázlaton bemutatott úton magnézium-vegyülettel és ezt a reakciót követő hidrolízissel állítjuk elő. A (II)’ általános képletben Rj jelentése 1-8 szénatomos alkil-csoport.
(II)’ általános képletű primér elágazó fenil-alkanolt benzil-cianidból - a 3. reakcióvázlaton bemutatott úton állítunk elő. Vízmentes közegben fenil-acetonitrilt nátrium-hidriddel, majd alkil-halogeniddel, például alkil-bromiddal kezelünk, és a kapott szimmetrikus dialkilezett fenil-acetonitrilból alkoholos közegben bázissal, majd savanyítással állítjuk elő a megfelelő savszármazékot. Ezt a vegyületet tionil-kloriddal, majd katalizátor, például piridin vagy (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, vízmentes közegben etanollal kezeljük, és a kapott (VIII) általános képletű etil-észtert vízmentes oldószerben kevert hidriddel redukáljuk. így (II) általános képletű alkoholt kapunk.
Abban az esetben, ha X oxigénatomot jelent, a (IV) általános képletű (nitro-fenoxi)-alkanolt a (Hl) általános képletű nitro-fenolból állítjuk elő. A (III) általános képletű nitro-fenolt bázikus közegben alkil-dihalogeniddel kezeljük, és a kapott (IX) általános képletű (niíro-fcnoxi)-alkil-halogenidet savas közegben acetilezzük, majd a (X) általános képletű acetil-származékot elszappanosítjuk (4. reakcióvázlat).
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
Abban az esetben, ha a terméket olaj formájában kapjuk, magmágneses magrezonancia (NMR) spektrumával jellemezzük. A felvételeket 60 MHz-en deutero-kloroformban készítettük, és belső standardként hexametil-diszil oxánt használtunk.
A spektrumadatok leírásánál a következő rövidítéseket használjuk:
s: szingulett qa: kvartett d: dublett m: mul.tiplett :: triplett J: kapcsolási állandó
1. példa
4j3-Hidroxí-propil)-benzamidin-hidroklorid (SR 41326 A) előállítása
a) 3-(4-Nitro-fcnil)-l-propanol
Keverés közben 171,5 g 3 -fenil-1 -propanolhoz 1 óra alatt 95 ml acetil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyás közben forraljuk és a fejlődött hidrogén-kloridot és az acetil-klorid feleslegét eltávolítjuk. Miután a reakcióelegy már visszahült szobahőmérsékletre, keverés közben 1 óra alatt 800 ml, —25 °C-ra hűtött füstölgő salétromsavba csepegtetjük úgy, hogy a hőmérsékletet közben —15 és —20 °C között tartjuk. Ezután 1,5 1 tört jeget tartalmazó vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor vízzel, háromszor 10 %-os nátrium-karbonát oldattal, majd ismét háromszor vízzel mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 800 ml metanolban felvesszük és 0 °C-on 1 órán át hidrogén-kloridot vezetünk át rajta, végül 14 órán át visszafolyás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és éter keverékében vesszük fel. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel kétszer, háromszor telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd háromszor vízzel mossuk.
Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárcljuk. így 259 g narancs színű olajat kapunk, melyet 3 kg szilikagélen kloroformmal kromatografálunk. Hozam: 218 g (95 %) narancs színű olaj.
b) 4-(3-Hidroxi-propil)-anilin
218 g 3-(4-nitro-fenil)-l-propanolt 500 ml metanolban oldunk és 10 g előzőleg 10 ml vízzel nedvesített 10 %-os szénhordozós palládiumot adunk hozzá.
Keverés közben 40 bar nyomáson 1 β órán át hidrogénezzük, majd celiten szűrjük és metanollal mossuk.
A szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A kapott 168 g barna olajat háromszor, összesen 6 kg alrmínium-oxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. így 49,2 g (27 %) világos barna porszerű terméket kapunk, melynek olvadáspontja 43-45 °C.
c) 4-(3-Hidroxi-propil)-benzonitril
49,07 g b) pont szerinti terméket 87 ml koncentrált sósavhoz - melyhez ezt megelőzően 400 g tört jeget adunk — öntünk. Majd 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten 23,15 g nátrium-nitrit 80 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, és ezt követően 300 ml 10 %-os nátrium-karbonát oldatta semlegesítjük.
A réz(I)-cianid oldatot az alábbi módon állítjuk elő.
40,35 g réz(I)-kloridot 150 ml vízben szuszpendálunk és 54 g nátrium-cianid 80 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Hő fejlődik és a réz(I)-klorid feloldódik, az ol-x
192 567 dat pedig elszíntelenedik. Az így kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük és 200 ml benzolt adunk hozzá, majd erős keverés közben 40 perc alatt 0 °C hőmérsékletű diazónium sót tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá és további 40 percen át keveijük. Állandó keverés közben szobahőfokra engedjük felmelegedni, majd keverés nélkül 50 °C hőmérsékletre melegítjük, utána pedig szobahőfokra hűtjük vissza. A reakcióelegyet háromszor extraháljuk éterrel, az egyesített extraktumokat kétszer vízzel, kétszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 51 g sötét barna színű olajat toluollal és 1500 g szilikagéllel készített oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 9 : 1 térfogatarányű toiuoiéter elegyet használunk. így vörös olajként 41,6 g (79 %) terméket kapunk. NMR spektroszkópiai adatok (ppm):
1,7-2,2 (2H m, -CH2CH2CH2-OH), 2,4 (1H, s,-OH),
2,8 (2H, t, í = 7Hz, CN-C6H4-CH2-CH2), 3,6 (2H,t, J = 6Hz, -CH2CH2-OH), 73 (2H, d, J = 9Hz, CH2-höz képest orto-helyzetű H-k), 7,6 (2H, d, J - 9Hz, CN-hez képest orto-helyzetű H-k).
d) Etil-4-(3-hidroxi-propil)-fenil-formimidáthidro-k{orid
30,6 g c) pont szerinti vegyületet 300 ml abs. alkoholban feloldunk és 0 °C-on 5 órán át hidrogén-kloridot vezetünk át az oldaton. Ezután 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 1 1 éterrel kicsapjuk. A keveréket 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szűrjük és a csapadékot éterrel mossuk, majd vákuum exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így rózsaszínű por alakjában 40 g (86 %) terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 104-105 ®C (bomlik).
e) SR 41326 A g d) pont szerinti vegyületet 400 ml abs. alkoholban feloldunk, és 0 °C hőmérsékleten 5 órán át ammónia gázt vezetünk át az oldaton. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük és 48 órán át állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 500 ml desztillált vízben felvesszük. A kapott elegyet acetát formájú Amberlite IRA 400 gyanta 450 ml-ével 1 órán át keverjük, majd szűrjük, a szűrőn lévő anyagot háromszor 300 ml vízzel mossuk. A szűrletet savi formában lévő Bio-Rex 70 gyanta 400 ml-ével keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot háromszor 500 ml vízzel mossuk.
A gyantára kötött amidint 5 %-os vizes sósav 500 ml-es adagjaival eluáljuk. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk, és a kapott sárga kristályos anyagot alkoholban felvesszük, majd az alkoholt lepároljuk (ezt háromszor megismételjük). A maradékot 1 1 éterben vesszük fel és hidegen kristályosítjuk. A sárga port szűrjük, éterrel mossuk és vákuum exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Így halványsárga porként 20,1 g (57 %) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 195-205 °C.
2. pclda
4-(2-Hidroxi-butil)-benzamidin hidroklorid (CM 41092 A ) előállítása
a) ] -Fenil-2-butanol
2,92 g magnézium forgácshoz 7,5 ml etil-bromid 50 ml vízmentes éterrel készült oldatát nitrogén-atmoszférában csepegtetjük, olyan sebességgel, hogy a rendszer enyhén visszafolyás közben forrjon. A reakcióelegyet további 2 órán át nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd 9,4 ml fenil-acetaldehidet csepegtetünk hozzá és szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután 200 ml 20 %-os 0 °C hőmérsékletű ammónium-k lórid oldatba öntjük és háromszor extraháljuk éténél. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel háromszor mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és igy 12,2 g halványsárga olajat kapunk.
b) 4-(2-Hidroxi-butil)-benzonitril
Az 1. példa a) pontja szerinti módon l-{4-nitrofenil)-2-butanolt állítunk elő. NMR spektromkópiai adatai (ppm):
0,9 (3H, aszimmetrikus t, J=7Hz, -CH3), 1,2-1,8 (3H, feloldatlan jelek, CH) OH (-CIL-CHJ, 2,6-2,9 (2H n, CN-C6H4-CH,), 3,4-3,9 (1H, m, CH,-CH) OH (CH,), 7,3 (2H,d, J=9Hz,CÍL-höz képest orto-helyzetű H-k), 8,1 (2H, d, J=9Hz, CN-hez orto-helyzetű H-k).
Az 1. példa b) és c) pontjai szerinti módon 4—(2— -hidroxi-butil)-benzonitrilt állítunk elő. NMR spektroszkópiai adatai (ppm):
0,8 (3H,aszimmetrikus t,J=6Hz,—CH2—CH3),1,25 (2H, qa, J=6Hz, -CH) OH (-CH2-CH3), 2,5-2,8 (2H, m, CN-C6H,-CH2), 3,2-3,8 (lH,m,CH2-CH)OH(-CH2)
4,5 (1H, d, J=6Hz, -OH), 7,4 (2H, d, J=9Hz, CH-2-höz képest orto-helyzetű H-k), 7,7 (2H,d, J=9Hz, CN-hez képest orto-helyzetű H-k).
c) Etil4-(2-hidroxi-butil)-fenil-formiinidát hidrokloid
Az 1. példa d) pontja szerinti módon állítjuk elő, és rtanol-éter oldószerelegyből kristályosítjuk át, olvadáspontja: 118—122 °C (bomlik).
d) CM 41092 A
Az 1. példa e) pontja szerinti módon állítjuk elő, és etanol-éter oldószerelegyből kristályosítjuk át, olvadáspontja: 159-161 °C.
3. példa
4-[2-Hidroxi-l,I-dí-(n-propil )-etil] benzamídin hidroklorid (SR 41946 A) előállítása
a) 1,1 -Di-(n-propil)-fenil-acetonitiil
250 ml dimetil-formamidban 52,4 g nátrium-hidridet szuszpendálunk, majd keverés közben nitrogén-atmoszférában 47 ml benzil-cianidot adunk hozzá és 35 percen át keveijük. A reakcióelegyet ezután jeges-fürdővel lehűtjük és lassan 145 ml n-propil-bromidot adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 1 víz-jég keverékbe öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel háromszor mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így sárga olajként 50,4 g (63 %) terméket kapunk, melynek forráspontja: 72—80 °C/133 Pa.
b) 1 ,l-Di-(n-propil)-fenil-ecetsav
25,1 g a) pont szerinti vegyületet 65 ml glikolban feloldunk és 15,5 g kálium-hidroxid szemcséket adunk hozzá. Keverés közben melegítjük és kezdetben 2 ml vizet desztillálunk le, majd visszafolyás közben 40 órán át forraljuk keverés közben. Ezután 1,5 1 vízbe - melyhez előzőleg jeget adunk — öntjük. Hexánnal kétszer extraháljuk, a vizes fázist celiten szüljük, és a szűrletet koncentrált sósavval pH = 1 -re savanyítjuk. 48 órán át jégszekrényben állni hagyjuk, a kivált fehér csapadékot szüljük,
-3192 567 vízzel mossuk és 50 : 50 térfogatarányú metanol — víz elegyböl átkristályosítjuk. A kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 18,75 g(68 %) szürkés-fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 97-100 °C.
c) Etil-1 ,l-di-(n-propil)-fenil-acetát
A reakciót nitrogén-atmoszférában végezzük, 8,8 g
b) pont szerinti vegyülethez keverés közben 10 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A keverést 2 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután 0 °C-on 50 ml abs. alkoholt és 3,5 ml abs. piridint adunk hozzá, és 1 órán át keverjük, majd visszafolyás közben 15 órán át forraljuk. Hűtés után az alkoholt kidesztilláljuk, és a maradékot víz-éter keverékben felvesszük. Háromszor éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, egyszer vízzel, kétszer n sósavval és háromszor vízzel mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk. így 9,8 g (99 %) narancs színű olajat kapunk. NMR spektroszkópiai adatai (ppm):
0,6—1,4 (13H,feloldatlan jelek,-CO2CH2CH3,(-CH2-CH2-CH3)2), 0,8-2,2 (4H, feloldatlan jelek, (-CH7-CH2-CH3 )2),4,1 (2H,qa,J = 7Hz,-CO2-CH2-CH3), 7,3 (5H, aromás H-k).
d) 1,1 -Di-(n-propil)-fe nil-e tanol
Nitrogén-atmoszférában 3,2 g litium-alumínium-hidridet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 9,8 g c) pont szerinti vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá úgy, hogy közben enyhén visszafolyás közben forrásban legyen. A reakcióelegyet 4 órán át — változatlanul nitrogén-atmoszférában — visszafolyás közben forraljuk, majd lehűtjük. 10 ml vizet és 100 ml 15 %-os kénsavat adunk hozzá és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel háromszor mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a kapott 8,30 g sárga olajat 250g szilikagélen 50 : 50 térfogatarányú kloroform-hexán eleggyel kromatografáljuk. így 7,91 g (97 %) halványsárga olajat kapunk. NMR spektroszkópiai adatai (ppm): 0,5-1,8 (15H, feloldatlan jelek, alifás lánc hidrogénjei (14H ♦ OH), 3,7 (2H, s, -CH2-0H), 7,25 (5H, s, aromás H-k).
e) SR41946 A
Az 1. példa e) lépése szerinti módon állítjuk elő a jelen példa d) lépése szerinti termékből és etanol-éter elegy bői kristályosítjuk át. Olvadáspontja: 110—115 °C.
4. példa
4-(4-Hidroxi-butoxi}-benzarnidin (CM 40847 Aj előállítása
a) l-(4-Nitro-fenoxi)-4-bróm-bután
4-Nitro-fenol 275 ml vízzel készített oldatához 83 ml
1,4-dibróm-butánt adunk, majd 49,5 ml 10 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá keverés közben. A keverést folytatjuk és 24 órán át visszafolyás közben forraljuk. Ekkor lehűtjük és éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumokat hatszor n nátrium-hidroxid oldattal, majd háromszor vízzel mossuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk és az oldatlan anyagot kiszűijük. A szürletet szárazra párol4 juk és a maradékot 6,66 Pa-os vákuumban pumpával szívatjuk, majd hexánnal kezeljük és a kapott kristályos anyagot szűrjük, hexánnal mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. így 75 g (55 %) paszta-szerű, krémszínű terméket kapunk.
b) 1 -(4-Nitro-fenoxi)4-acetil-oxi-bután g a) pont szerinti vegyületet 80 ml jégecetben felölelünk és 45 g vízmentes nátrium-acetátot adunk hozzá. A 'eakcióelegyet keverés közben 15 órán át visszafolyás köbben forraljuk, majd 1 liter jeges víz és 500 ml éter keverékébe öntjük, és szilárd nátrium-karbonáttal pH-ját pH = 7,5-re állítjuk be. Éterrel háromszor extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat vízzel háromszor mossuk, majd az éteres fázist magnézium-szulfáton szántuk. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot vákuumbár pumpával szívatjuk. így 70 g (100 %) narancsszínű olajat kapunk.
c) l-(4-Nitro-fenoxi)-4-butarrol g b) pont szerinti vegyületet 300 ml metanolban feloldunk, 30 ml 10 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd keveréssel 4 órán át visszafolyás közben forraljuk. A metanolt lepároljuk, a maradékot víz-éter keverékben felvesszük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesitelt éteres extraktumokat telített nátrium-klorid oldattal háromszor mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott kristályos anyagot hexánnal kezeljük, szűrj ük ,t hexánnal mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. így 48,8 g halványsárga kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 53-55 °C.
d) CM 40847
A c) lépés termékéből az 1. példában ismertett módon sorra az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
- 4-(4-hidroxi-butoxi)-anilin, olvadáspontja: 56—58 °C,
- 4-(4-hidroxi-butoxi)-benzonitril, olvadáspontja: 54-58 °C,
- CM 40847 A (hidroklorid), ol vadáspontja :210-213 °C,
Az 1. táblázatban szereplő találmány szerinti vegyületeket hasonló módon áUítottuk elő. E vegyületekethidrokbridjuk olvadáspontjával jellemezzük, melyet etanoléter elegyböl történő átkristályosítás után mérünk.
1. Táblázat (I) általános képletű vegyületek
| Vegyület jele | A szubszt. helyzete | X | A-OH | Előállítási mód (példa sorszáma) | Olvadás- pont (°C) |
| SP. 41613 A | P | 7 | (ch2)4oh | 1 | 178-180 |
| SR 41947 A | P | - | (CH2),s0H | 1 | 210-215 |
| SR 41149 A | P | -n- | CH2-CH(0H) c3h7 | 2 | 85-90 |
| CM 40721 A | P | 0 | -(CH2)3OH | 4 | 161-163 |
| CM 40940 A | P | 0 | -(CH2)s0H | 4 | 180-185 |
| SR 41579 A | m | 0 | -(CH2)4OH | 4 | 141-143 |
| SR41616 A | 0 | 0 | ~(ch2)4oh | 4 | 152-154 |
| SR 42748 A | P | - | -C(CH3/2CH2OH 3 | 181 |
192 567
A találmány szerinti vegyületek baktérium ellenes hatását különböző törzseken, az alábbiak szerint határoztuk meg.
A vizsgálandó vegyület különböző hígításait baktérium -inokulummal hozzuk érintkezésbe. Az érintkezési periódus végén a baktérium szuszpenzió és a vegyület keverékéből egy alikvot részt olyan agar-agar táptalajra viszünk, amely a vegyület baktérium ellenes hatását közömbösítő szert tartalmaz:
Meghatározzuk azt a minimális - pg/ml-ben kifejezett — baktericid koncentrációt, amelynél nagyobb koncentrációk esetén a baktériumok nem növekednek.
A vizsgálat során az alábbi baktérium törzseket használjuk:
- Escherichia coli CNCM 54125, — Klebsiella pneumoniae R030, (kapszuláris) — Pseudomonas aeruginosa CNCM A22,
- Streptococcus faecalis CNCM 5855, — Staphylococcus aureus CNCM 53154
A 2-es sorszámú törzset Wogel Fergusson táptalajon, a többieket pedig tripszines szója agai Difco (TSA) táptalajon tartjuk.
A Wogel Fergusson táptalaj összetétele:
Nátrium-klorid 2 g
Kálium-szulfát 1 g
Magnézium-szulfát 0,25 g
Szacharóz 20 g
Élesztőkivonat 2 g
Agar 15 g
Desztillált vízzel 1 literre kiegészítve, 120 °C-on 15 percig sterilizálva.
A telepeket 37 °C-on 24 óra hosszat tenyésztjük, majd üveggyöngyökkel és 1000 ml desztillált vízben 1 g triptont, valamint 8,5 g nátrium-kloridot tartalmazó oldat 10 ml-nyi oldatával összegyűjtjük.
A kapott szuszpenziót keverjük, és a fény-transzmiszszló intenzitását (%-ban kifejezve) 620 nm hullámhosszon spektrofotometriásán mérjük. Eredményeinket az alábbiakban foglaljuk össze:
1. sz. törzs: 70 %
2. sz. törzs: 80 %
3. sz. törzs: 70 %
4. sz. törzs: 60 %
5. sz. törzs: 60%
A baktérium-inokulum olyan szuszpenziónak felet meg, amelynek koncentrációja 1/20-a ezen baktérium szuszpenziónak.
Üregeket tartalmazó lemezekre a vizsgált anyag különböző hígításait helyezzük. A vizsgált vegyület különböző hígításaival több helyű inokulátort használva különböző baktérium szuszpenziókat kezelünk. 20 perces érintkezési időszak után Petri-csészébe helyezett olyan agar-agar (TSA) táptalajra, mely a vegyület hatását közömbösítő szert — 1000 ml TSA-ban (Difco) 20 g lubrol W-t, 2,5 g Tween 80-t és 2,5 g nátrium-tioszulfátot — tartalmaz, az inokulátorral alikvot részeket viszünk. A közömbösítő szer hatékonyságát minden vizsgált vegyület esetén olyan módon ellenőrizzük, hogy a vizsgált vegyület hígításának alikvot részét a táptalajra helyezzük. Szárítás után a megfelelő inokulumot ugyanarra a helyre visszük. Agar-agar táptalajon közömbösítő szerrel és anélkül inokuhim-kontrollt készítünk. Az eredményeket — melyeket a 2. táblázatban foglaltunk Össze — 37 °C-on végzett 48 órás inkubáció után határozzuk meg.
2. Táblázat
A minimális baktericid koncentráció értékeket (MBC) μτη/ml-ben fejezzük ki
| A vegyület jele | Baktérium törzs | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| SR416J3 A | 10000 | 10000 | 15000 | 10000 | 5000 |
| SR 41946 A | 4000 | 5000 | 4000 | 2000 | 2000 |
| SR 42748 A | 10000 | 10000 | <5000 | 20000 | 10000 |
| SR 41149 A | 5000 | 6000 | 6000 | 20000 | 20000 |
| CM 40721 A | 8000 | 8000 | 8000 | 8000 | 8000 |
| CM 40847 A | 5000 | 5000 | 5000 | 5000 | 5000 |
| 3R41616 A | 7500 | 5000 | 5000 | 15000 | 15000 |
| CM 40940 A | 16000 | 15000 | 15000 | 20000 | 15000 |
| SR 41579 A | 8000 | 8000 | 8000 | 10000 | 15000 |
A fenti eredmények azt szemléltetik, hogy a találmány szerinti vegyületek hatása a vizsgált baktérium törzsek mindegyikére hasonló szintű. A találmány szerinti vegyületek hatásának átlagos szintje a baktericid hatású fenil-etil-alkohollal összehasonlítva - melyet mind antiszeptikus, mind pedig tartósító szerként használnak — magasabb. Továbbá e vegyületek vízben oldódnak, s így alkalmazásuk — különösen galénikus készítmények esetén - egyszerűbb.
A találmány szerinti vegyületek toleranciáját tengeri malacokon tanulmányoztuk. Az állatok szőrzetét a hát középvonalának valamelyik oldalán leborotváljuk és ezt minden két napban megismételjük. A találmány szerinti vegyület vizes vagy alkoholos oldatának 0,2 ml-nyi meny nyiségével a leborotvált területen hatos csoportokat kezelünk. Amennyiben alkoholos oldatokat alkalmazunk, az állatok kontroll csoportját az egyik oldalon alkohollal kezeljük.
A bőr tolerancia előzetes vizsgálata céljából 3 hétig hetente 6 napon át, a 7. nap kivételével, naponta egyszer végzünk kezelést. Megállapítjuk eritéma, bőr-errupció vagy hiperkeratózis jelenlétét és ezek rögzített skála szerinti intenzitását.
A bőr érzékenységi tesztet 2 hetes szünet után ugyanazokon az állatokon végezzük. A kezelés 1 hétig tart, az előzővel megegyező módon. A helyi toleranciavizsgálatánál ismertetett szempontok és skála szerint értékelünk. Tengeri malacokon továbbá vizsgálatot végeztünk a találmány szerinti vegyületek fototoxikus és fotoallergiás hatásának meghatározása céljából. A vizsgálati módszert az irodalom ismerteti (J. Unkovic, C. Mazue, J. Girard: Sciences ct Techníques de l’Animal de laboratoire, Vol. 8 (3), 149 — 160 (1983), mely L. C. Harber és munkatársai (Arch. Dermatol., 1967, Vol. 96, 646-656) és L. J. Vinson és munkatársai (J. Soc. Cosm. Chem., 1966, Vol. 17, 123-130) által leírt módszer alkalmazása.)
A vizsgált vegyületek egyikénél sem mutatkozik tengeri malacokon gyengének a tolerancia, velük szembeni érzékenység, és fototoxikus vagy fotoallergiás hatás sem mutatható ki. A jó mikróbaellenes hatású és jól tolerálható találmány szerinti vegyületeket számos módon humán célokra kozmetikában és gyógyászatban, valamint állatgyógyászati célokra vagy élelmiszernövények terüle5
192 567 tén antiszeptikus, tartósító vagy fertőtlenítő szerekként, — különösen antiszeptikus gyógyászati készítmények előállítására, például impetigo, akné, dermatózís gyulladásos formái, fertőzött nyitott sebek, zárt fertőzések — például furunkulus, körömágy gyulladás és ótvaros rühesség - kezelésére használhatjuk.
E vegyületeket előreláthatóan megelőzési célokra például sebészeti területen sebész és az asszisztencia kézelőkészítésére alkalmas készítmény előállítására - is használhatjuk. f
Továbbá állatgyógyászati célokra vagy antiszeptikus szerként (például emlőmirigy gyulladás megelőzésére) vagy fertőtlenítő szerként (eszközök, istállók és más állatok tartására szolgáló helyiségek fertőtlenítésére és ezekhez hasonló célokra), valamint éíelmiszernövények területen is használhatjuk e vegyületeket.
Figyelembe véve jó tolerabiliíásukat és csekély toxicitásukat, megelőző szerként nemcsak farmakológiai és kozmetológiai területen, hanem élelmiszernövények területén is használhatjuk a találmány szerinti vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületek különböző galénikus készítményeire az alábbiakban adunk példákat, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
5. példa
Habzó, detergens, antiszeptikus folyadék készítmény
SR41Ő13A 3g
Alkildimetil-karboxil-metilamin 15 g (30 %-os oldatban) (Amonyl®,
Seppic gyártmány)
Dinátriunr-EDTA 0,1 g
Propilén-glikol 10 g
Nátrium-hidroxid vagy tejsav pH = 5,8-ra elegendő menynyiségben
Tisztított víz elegendő mennyiségben 100 g-hoz.
(30 %-os oldatban) (Amonyl®,
Seppic gyártmány)
Etilén-oxid (Propilén-glikol kondenzátum 1 g (Pluronic®, L62, Atochem gyártmány, átlagmolsúly 2500)
Nátrium-hidroxid pH = 6,5-re elegendő mennyiségben. 70 °-os etil-alkohol elegendő mennyiségben 100 g-hoz.
9. példa
Megelőző hatású shampoo készítmény Montopol 200 (Seppic gyártmány, 20 g kálium-palmitát és polipeptidek komplexe, sűrűség d20 = 1,08-1,09)
Nátrium-alkil-szulfátok 2 g
Comperlan KD®, (Henkel gyártmány, 5 g kókusz-zsírsav-dietanolamid)
3,7 Dimetil-l,6-oktadién-3-il-acetát. 0,200 g
SR 41946 A 0,150 g
Nátrium-hidroxid pH = 7-re elegendő mennyiségben. Tisztított víz elegendő mennyiségben 100 g-hoz.
10. példa
Megelőző hatású emulziós krém készítmény
Süi ű vazelin olaj 6g
Cetosztearil-alkohol és metoxilezett 9 g cetosztearil-alkohol keveréke Vízmentes mononátrium-foszfát 0β00 g
Dinátriuin-EDTA 0,010 g
Vazelin 15 g
SR 41946 A 0,150 g
Foszforsav pH = 4,5-re elegendő mennyiségben. Tisztított víz elegendő mennyiségben 100 g-hoz.
6. példa
Habzó, detergens, antiszeptikus folyadék készítmény SR 41946 A 2g
Nátrium-paraffin-szulfonát 15 g
Nátrium-hidroxid vagy tejsav pH = 5,2-re elegendő menynyiségben
Tisztított víz elegendő mennyiségben 100 g-hoz.
7. példa
Közömbös felület fertőtlenítésére alkalmas készítmény SR41579 A 5g
Dodecil-dimetil-karboxi-diinetilamin 20 g (Amonyl®, Seppic gyártmány)
Dinátrium-EDTA 2 g
Tejsav pH = 3,5-re elegendő mennyiségben.
Tisztított víz elegendő mennyiségben 100 g-hoz.
5. példa
Antiszeptikus hatású alkoholos oldat készítmény SR 41946 A 2g
Alkildimetil-karboxi-metilamin 20 g
11. példa
Kozmetikai megelőző hatású krém készítmény
Kcllagén 0,500 g
Karboxi-polimetilén (Carbopol 934, 0,400 g
Goodrich Chem. (Co. gyártmány)
Hidrogénezett lanolin 4g
Perhidroszkvalén 20 g
Polimetoxilezett szorbit monopalmitát 2 g
SR 41946 A 0,150 g
Tejsav vagy nátrium-hidroxid pH = 6,5-re elegendő menynyiségben.
Tisztított víz elegendő mennyiségben 100 g-hoz.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű benzamidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — ahol a képletbenA jelentése egyenes vagy elágazó 3—9 szénatomos alkilcsoport, ésX jelentése oxigénatom vagy egy közvetlen kötés, és abban az esetben, ha X közvetlen kötést jelent, az amidin o-csoport az alkanol-cso porthoz képest para-helyzetű — azzal jellemezve, hogy192 567 — egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol a képletben X és A jelentése a fentiekkel megegyező. — katalitikusán hidrogénezünk, a kapott am'lin-származékot- savas közegben nátrium-nitrittel diazotáljuk. az így kapott diazónium vegyületet — réz(l)-cianiddal kezeljük, és a kapott benzonitril-származékot- valamely alkohollal kezeljük, a kapott imidátot — ammóniával reagáltatjuk, és a kapott amidint- kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá ala- 1 ki tjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyűletek előállítására, melyekben X oxigénatomot jelent és -A-OH a következő csoportok valamelyikét jelenti: -(CH2)3OH,CH2-CHOH-CH2-CH3-C(C3H7)2CH2OH, -(CH2)4OH, -(CH2)5OH, -CH2-CH(OH)-n-C3H7 vagy —C(CH3)2CH2OH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyűletek előállítására, amelyekben X oxigénatomot jelent, és -A-OH a következő csoportok valamelyikét jelenti:(CH2)3OH, ~(CH2)4OH vagy -(CH2)5OH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő vegyületeket reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8312824A FR2550192B1 (fr) | 1983-08-03 | 1983-08-03 | Nouveaux derives de la benzamidine a activite antimicrobienne, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34724A HUT34724A (en) | 1985-04-28 |
| HU192567B true HU192567B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=9291379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842938A HU192567B (en) | 1983-08-03 | 1984-08-01 | Process for preparing benzamidine derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4720581A (hu) |
| EP (1) | EP0136195B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6054351A (hu) |
| KR (1) | KR920000373B1 (hu) |
| AR (1) | AR242556A1 (hu) |
| AT (1) | ATE27952T1 (hu) |
| AU (1) | AU563648B2 (hu) |
| CA (1) | CA1238922A (hu) |
| CS (1) | CS246088B2 (hu) |
| DD (1) | DD220025A5 (hu) |
| DE (1) | DE3464362D1 (hu) |
| DK (1) | DK158662C (hu) |
| ES (1) | ES8504112A1 (hu) |
| FI (1) | FI77020C (hu) |
| FR (1) | FR2550192B1 (hu) |
| GR (1) | GR82449B (hu) |
| HU (1) | HU192567B (hu) |
| IL (1) | IL72480A (hu) |
| MA (1) | MA20180A1 (hu) |
| NO (1) | NO157618C (hu) |
| NZ (1) | NZ209092A (hu) |
| PT (1) | PT79003B (hu) |
| SU (1) | SU1319784A3 (hu) |
| YU (1) | YU127684A (hu) |
| ZA (1) | ZA845682B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2504361Y2 (ja) * | 1990-12-14 | 1996-07-10 | 大和ハウス工業株式会社 | 建物の配管固定構造 |
| DE4447361A1 (de) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Schuelke & Mayr Gmbh | Biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| EP1602646A4 (en) * | 2003-02-19 | 2010-07-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | PROCESS FOR PREPARING CYCLIC BENZAMIDINE DERIVATIVES |
| CA2572894C (en) * | 2004-07-05 | 2010-06-29 | Dong Wha Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | An improved process for preparing n-hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-phenoxy]-pentoxy}-benzamidine |
| CN111362834B (zh) * | 2020-02-26 | 2021-04-02 | 湖南大学 | 一种具有抗耐药性的抗菌脒类低聚物及其制作方法和用途 |
| CN114773250A (zh) * | 2021-08-02 | 2022-07-22 | 湖南大学 | 具有抗耐药性的抗菌脒类低聚物及其制作方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2934438A (en) * | 1958-03-20 | 1960-04-26 | Michener Harold David | Preservation process with alkyl guanidines |
| US3769427A (en) * | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Armour Pharma | Pharmaceutical compositions and methods of using same |
| IT1153988B (it) * | 1981-10-05 | 1987-01-21 | Medea Res Srl | Composizioni ad attivita' antimicrobica |
-
1983
- 1983-08-03 FR FR8312824A patent/FR2550192B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-07-13 AT AT84401494T patent/ATE27952T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 EP EP84401494A patent/EP0136195B1/fr not_active Expired
- 1984-07-13 DE DE8484401494T patent/DE3464362D1/de not_active Expired
- 1984-07-17 CA CA000459095A patent/CA1238922A/en not_active Expired
- 1984-07-17 US US06/631,753 patent/US4720581A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-18 AU AU30790/84A patent/AU563648B2/en not_active Ceased
- 1984-07-19 YU YU01276/84A patent/YU127684A/xx unknown
- 1984-07-20 IL IL72480A patent/IL72480A/xx unknown
- 1984-07-20 MA MA20404A patent/MA20180A1/fr unknown
- 1984-07-23 ZA ZA845682A patent/ZA845682B/xx unknown
- 1984-07-24 DK DK362384A patent/DK158662C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-30 CS CS845841A patent/CS246088B2/cs unknown
- 1984-07-31 GR GR75458A patent/GR82449B/el unknown
- 1984-07-31 DD DD84265830A patent/DD220025A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-31 PT PT79003A patent/PT79003B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 KR KR1019840004587A patent/KR920000373B1/ko active IP Right Grant
- 1984-08-01 HU HU842938A patent/HU192567B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 JP JP59160306A patent/JPS6054351A/ja active Pending
- 1984-08-02 NZ NZ209092A patent/NZ209092A/en unknown
- 1984-08-02 FI FI843061A patent/FI77020C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 AR AR84297437A patent/AR242556A1/es active
- 1984-08-02 ES ES534828A patent/ES8504112A1/es not_active Expired
- 1984-08-02 NO NO843114A patent/NO157618C/no unknown
- 1984-08-03 SU SU843781801A patent/SU1319784A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5089251A (en) | Aromatic derivatives and their use as antimicrobial agents | |
| US4691043A (en) | Benzoic acid derivatives process for preparation and application as drugs, disinfectants or preservatives | |
| HU192567B (en) | Process for preparing benzamidine derivatives | |
| IE68670B1 (en) | Hydroxyalkane carboxylic acid derivatives their production and use | |
| EP1102536B1 (de) | Verwendung von Oxathiazolonen als Mikrobizide | |
| JPS62116545A (ja) | 殺菌性ωアミノアルカノ−ル置換芳香族誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
| US8729312B2 (en) | Derivatives of novel peroxides, method of preparation thereof and use thereof in human medicine as well as in cosmetics for the treatment or prevention of acne | |
| JPS6045175B2 (ja) | 新規なヒドロキシ安息香酸エステルおよびこれを有効成分とする工業製品の防腐防バイ剤 | |
| JPH0930920A (ja) | 尋常性ざ瘡用皮膚外用剤 | |
| JPS6045174B2 (ja) | 新規なヒドロキシ安息香酸エステルおよびこれを有効成分とする工業製品の防腐防バイ剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |