[go: up one dir, main page]

SK8692002A3 - Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases - Google Patents

Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases Download PDF

Info

Publication number
SK8692002A3
SK8692002A3 SK869-2002A SK8692002A SK8692002A3 SK 8692002 A3 SK8692002 A3 SK 8692002A3 SK 8692002 A SK8692002 A SK 8692002A SK 8692002 A3 SK8692002 A3 SK 8692002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
propionic acid
acetyl
phenyl
methyl
pyrrolidin
Prior art date
Application number
SK869-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Louis Stanley Chupak
Allen Jacob Duplantier
Wan Fang Lau
Anthony John Milici
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK8692002A3 publication Critical patent/SK8692002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú nepeptidylovú štruktúru a pôsobia ako účinné inhibitory väzby veľmi neskorého antigénu-4 (VLA-4; α4βχ; CD49d/CD29) na proteíny, napríklad na adhezívnu molekulu-1 vaskulárnych buniek (VCAM-1), HepII/IIICS doménu (CS-1 oblasť) fibronektínu a osteopontínu. Ako také sú použiteľné pri inhibícii bunkovej adhézie a v dôsledku adhézie vznikajúcich alebo s touto adhéziou súvisiacich patogénnych procesov následne mediovaných VLA-4. Zlúčeniny a farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné použiť pri liečbe mnohých zápalových, autoimunitných a respiračných ochorení, predovšetkým pri liečbe astmy.
Doterajší stav techniky
Jedným z najzákladnejších spôsobov nezbytných pre normálnu obranu hostiteľa je regulovaná doprava leukocytov von z vaskulatúry. Tento systém je navrhnutý tak, aby umožňoval normálnu recirkuláciu leukocytov, avšak pretože umožňuje rýchly výron leukocytov v miestach poranenia, je jedným z centrálnych patogénnych mechanizmov zápalových, respiračných a autoimunitných ochorení cicavcov. Bunková adhézia je kľúčovým faktorom tohto procesu a pre vynález je osobitne relevantná väzba bunka/bunka a bunka/matrica hematopoietických buniek obsahujúcich VLA-4.
01-1338-02-Ma
VLA-4 je člen nadrodiny makromolekulárnych receptorov bunkového povrchu, označovaných ako integriny, čo sú nekovalentné heterodimérické komplexy skladajúce sa z a podjednotky a β podjednotky (Hemier, Ann. Rev. Immunol., 8, str. 365, 1990). Identifikovalo sa devätnásť rôznych podjednotiek a a označili sa ako oíi až αιο, oíl, αΜ, ax, otD, aLRi, oíiib, oív a aE; a deväť rôznych podjednotiek β, ktoré sa označili ako βχ až β8. Každú molekulu integrinu je možné zaradiť do určitej podrodiny na základe typu jej a a β podjednotiek.
Integrin α4βι, VLA-4, je integrin konštitutívne exprimovaný všetkými leukocytmi (tzn.
monocytmi, lymfocytmi, ba z of i'lmi, eosinofilmi, žírnymi bunkami a makrofágmi) s výnimkou polymorfonukleárnych leukocytov.
Naviazanie tohto integrinu na jeden z jeho ligandov má celý rad známych funkcií bunkovej adhézie a aktivácie (Hemier, Ann. Rev. Immunol., 8, str. 365, 1990; Walsh a kol., Clin. and Exp. Allergy, 25, str. 1128, 1995; Huhtala a kol., J. Celí Biol., 129, str. 867, 1995). Je najmä receptorom pre cytokin-indukujúci proteín povrchu endoteliálnych buniek, ktorý je známy ako adhezívna molekula-1 vaskulárnych buniek (VCAM-1), pre alternatívne zostrihnuté formy proteínu extracelulárnej matrice fibronektínu (FN) obsahujúcej CS-1 doménu (Ruegg a kol., J. Celí Biol., 177, str. 179, 1991;
Wayner a kol., J. Celí Biol., 105, str. 1873, 1987; Kramer a kol., J. Biol. Chem., 264, str. 4684, 1989; Gehisen a kol., Science, 24, str. 1228, 1988) a pre proteín extracelulárnej matrice osteopontín (Bayless, K. I. a kol., J. Celí Science, 111, str. 1165 až 1174, 1998). Význam interakcií VLA-4 bunkovej adhézie sa určil použitím špecifických monoklonálnych protilátkových (mAb) antagonistov a podjednotky VLA-4, pričom toto použitie
01-1338-02-Ma ukázalo, že inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie bránia alebo inhibujú celý rad rôznych zápalových, respiračných a autoimunitných patologických stavov (Chisholm a kol., Eur. J. Immunol., 23, str. 682, 1993;
Lobb a kol.,
J. Clin. Invest, 94, str. 1722, 1994; Richards a kol., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol., 15, str.
172, 1996;
Soiluhanninen a kol., J. Neuroimmunol., 72, str.
95, 1997;
Sagara a kol.
, Int. Árch. Allergy Immunol.,
112, str. 287,
1997; Fryer a kol.,
J. Clin. Invest., 99, str. 2036, 1997).
Okrem toho inhibícia týchto patologických procesov činidlami inými ako sú protilátky, bola potvrdená na zvieracích modeloch po liečbe syntetickým CS-1 peptidovým inhibítorom alebo malomolekulárnym peptidovým inhibítorom
VLA-4 str.
str.
str.
Med.,
(Ferguson a kol., Proc Natl. Acad. Sci., 88,
8072, 1991 ; Wahl a kol. , J. Clin. Invest, 94,
655, 1994; Molossi a kol. ., J. Clin. Invest., 95,
2601, 1995; Abraham a kol., Am. J. Respir. Crit. Čare
156, str. 696, 1997; Jackson a kol., J. Med. Chem.,
40, str. 3359, 1997).
Štúdie mAb a peptidových VLA-4 antagonistov už boli uvedené hore. Pri definícii väzbového miesta pre α4βι bolo pozorované, že sa lymfoidné bunky môžu rozdielne miesta na fibronektíne (Bernardi viazať a kol., na
J.
dve
Celí
Biol., 105, str. 489, 1987). Jedna zložka tejto bunkovej väzbovej aktivity už bola skôr identifikovaná ako tripeptid Arg-Gly-Asp (RGD), ktorý sa viaže na integrín α5βι (VLA5).
sa stanovila minimálna aminokyselinová sekvencia
Následne potrebná na naviazanie a antagonizáciu aktivity
VLA-4 na leukocytoch za účelom alternatívneho zostrihu vo fibronektíne (Humphries a kol., J.
Biol. Chem.,
266, str. 6886, 1987; Garcia-Pardo a kol.,
J. Immunol.,
144, str. 3361, 1990; Komoriya a kol., J.
Biol. Chem.,
266,
01-1338-02-Ma str. 15075, 1991). Zistilo sa, že VLA-4 väzbová doména v CS-1 oblasti fibronektínu (FN) obsahuje oktapeptid: Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr, a rovnako tak dva prekrývajúce sa pentapeptidy: Glu-Ile-Leu-Asp-Val a Leu-Asp-Val-Pro-Ser. Všetky tieto peptidy inhibujú FN-dependentnú bunkovú adhéziu, čo predtým viedlo k záveru, že minimálnou aminokyselinovou sekvenciou potrebnou na inhibiciu bude Leu-Asp-Val (LDV). V skutočnosti sa zistilo, že LDV minimálna inhibičná sekvencia je rovnako účinná ako celodížkový CS-1 fragment pri naviazaní aktivovanej formy VLA-4 (Wayner a kol., J. Celí Biol., 116, str. 489, 1992).
Predpokladá sa, že sa na proteíny extracelulárnej matrice v rozpoznávacom mieste Arg-Gly Asp (RGD) viažu rôzne integríny. Boli pripravené cyklické peptidy na báze RGD, o ktorých sa dá povedať, že sú schopné inhibovať ako α4βι, tak α5βι naviazaním na FN (Nowlin a kol., J. Biol. Chem., 268, str. 20352, 1993; PCT/US91/04862), a to i napriek tomu, že primárnym rozlišovacím miestom na FN pre α4βι je LDV. Cyklický peptid môže byť reprezentovaný všeobecným vzorcom (0.0.1):
Arg---(j)ys—Asp---TPro—Cys (0.0.1) , kde TPro znamená 4-tioprolín.
Ďalšími peptidylovými inhibítormi VLA-4 sú inhibítory uvedené v Arrhenius a kol., CS-1 Peptidomimetics, WO 95/15973 spoločnosti Cytel Corporation a dva patenty US uvedené ďalej, z ktorých je odvodená. Reprezentatívnou zlúčeninou opísaného typu je peptid všeobecného vzorca (0.0.2) :
01-1338 - 02-Ma
N- f enylacetyl-Leu-Asp-Phe-NCy3 (0.0.2), v ktorom sa NCy3 neobmedzujúcim spôsobom zvoli z morfolínamidoskupiny; tiomorfolinamidoskupiny; 4-(tiadioxo)piperidinamidoskupiny; a D-2-(karboxamid)pyrolidínamidoskupiny; piperidinamidoskupiny; a substituovanej piperidinamidoskupiny.
WO 95/15973..US 5 821 231..US 5 936 O65..Cytel Corporation
Ďalšia práce Arrhenius a kol. zahŕňajúca cyklické CS-1 peptidomimetiká je opísaná vo WO 96/06108 spoločnosti Cytel Corporation, ktorá je odvodená od ďalej uvedeného patentu US.
WO 96/06108......US 5 869 448......Cytel Corporation
Arrheniova skupina rovnako objavila nepeptidylové inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej väzby, pozri He a kol. WO 98/42656. Tu opísané inhibítory majú všeobecný vzorec (0.0.3) :
(0.0.3)
Typickým inhibítorom je inhibítor reprezentovaný všeobecným vzorcom (0.0.4):
01-1338-02-Ma
98/42656...Cytel Corporation
(0.0.4)
Leu-Asp-Val Tripeptid bol použitý inhibítorov VLA-4 dependentnej bunkovej Adams a kol., WO 96/22966 spoločnosti inhibítory sú reprezentované všeobecným ako jadro skupiny adhézie opísanej v Biogen, Inc. Tieto vzorcom (0.0.5):
(0.0.5) /
kde R1 môže znamenať 4-(Ν'-(2-metylfenyl)močovina)fenylmetylovú skupinu; Y môže znamenať C=0; R2 môže znamenať atóm vodíka; R3 môže znamenať izobutyl; a R14 môže znamenať
1,3-benzodioxol-5-ylovú skupinu.
Typickým inhibitorom tohto typu je napríklad inhibítor všeobecného vzorca(0.0.6):
WO .96/22966 ..........
(0.0.6)
Biogen, Inc.
01-1338-02-Ma
Adamsova skupina rovnako objavila semi-peptidické inhibítory bunkovej adhézie na liečbu zápalových a autoimunitných ochorení, pozri Lin a kol., WO 97/03094. Tieto inhibítory môžu byť reprezentované všeobecným vzorcom (0.0.7) :
Z- (Y1) - (Y2) - (Y3)n-X (0.0.7), kde Z môže znamenať 4-(Ν'-(2-metylfenyl)močovina)fenylacetylovú skupinu; (Y1) - (Y2) - (Y3) n reprezentuje sériu aminokyselín tvoriacich peptidový reťazec; a X môže znamenať hydroxylovú skupinu. Typický inhibitor tohto typu reprezentuje všeobecný vzorec (0.0.8):
(0.0.8) ŕ
WO 97/03094..........
Biogen, Inc.
Adamsova skupina rovnako potvrdila, pozri Zheng a kol., WO
98/04247, že existujúce
Ilb/IIIa integrinové inhibičné zlúčeniny je možné meniť na VLA-4 inhibičné zlúčeniny a že Ilb/IIIa inhibičné zlúčeniny je možné pripraviť kombináciou unikátneho
VLA-4 integrínového lešenia s determinantom Ilb/IIIa špecifickosti. Na tieto inhibítory bunkovej adhézie je možné pozerať ako na zlúčeniny všeobecného vzorca:
VLA-4 špecifickosti, ktorý
A-B, sa kde A zahŕňa determinant významne nepodieľa na
Ilb/IIIa integrínovej inhibičnej aktivite a B znamená
01-1338 - 02-Ma integrínové lešenie odvodené z Ilb/IIIa inhibitoru. Rovnako je tu opísaný trojrozmerný farmakoforový model zlúčeniny majúcej VLA-4 inhibičnú aktivitu. Takto odvodenými reprezentatívnymi inhibítormi sú zlúčeniny všeobecného vzorca (0.0.9) a (0.0.10):
(0.0.9)
(0.0.10)
WO 98/04247..........
Biogen, Inc.
Pozri rovnako Singh a kol., WO 98/04913, ktorý opisuje trojrozmerný farmakoforový model zlúčeniny majúcej VLA-4 inhibičnú aktivitu obsahujúcej znaky definované tabuľkou tolerancií a trojrozmerných súradníc x, y a z. Reprezentatívnym príkladom je nasledujúca zlúčenina, ktorá môže byť reprezentovaná všeobecným vzorcom (0.0.11):
(0.0.11)
01-1338-02-Ma
WO 98/04913 .......... Biogen, Inc.
Ďalší typ inhibítoru VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie je inhibítor, ktorý je opísaný v Head a kol., Anti-inflammatory Tyrosine Derivatives, WO 98/54207 a ktorý môže byť reprezentovaný všeobecným vzorcom (0.0.12):
(0.0.12), kde R1 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu alebo aromatickú skupinu; X2 znamená -C(=O)-; -C(=O)O~; -C(=O)NH-; alebo -S(=O)2-; a R7 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu. Typická zlúčenina tohto typu inhibítoru môže byť reprezentovaná všeobecným vzorcom (0.0.13):
(0.0.13) t
WO 98/54207 .......... Celltech Therapeutics Ltd.
01-1338-02-Ma
Headova skupina rovnako objavila príbuznú skupinu inhĺbitor VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, ako je to opísané v Head a kol., Phenylalanine Derivatives Useful As Pharmaceutical Agents, WO 99/37618, ktoré majú všeobecný vzorec (0.0.14):
(0.0.14) kde Ľ znamená väzbový atóm alebo skupinu; A znamená reťazec -[C (R7) (R8) ] P-Y-[C (R9) (R10) ]q; a L2 znamená väzbovú skupinu zvolenú z -C(=O)-; -C(=O)O-; -C(=S)-; -S(=O)2 alebo -C (=0) N (R11) - . Príkladom tohto typu inhibítoru je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.15):
(0.0.15) t
VIO 99/35163 .......... Celltech Therapeutics, Ltd.
01-1338 - 02-Ma
Ďalšiu blízko príbuznú skupinu VLA-4 inhibítorov, ktorú objavila Headova skupina, opisuje Head a kol., Novel Phenylalanine Derivatives Useful as Integrin Antagonists, WO 99/37618, a môže byť charakterizovaná všeobecným vzorcom (0.0.16) :
(0.0.16)
Reprezentatívnymi príkladmi týchto inhibítorov sú zlúčeniny všeobecného vzorca (0.0.17):
(0.0.17)
WO 99/37618.......... Celltech Therapeutics, Ltd.
Ešte ďalšia príbuzná skupina zlúčenín, ktorá bola objavená Headovou skupinou ako skupina inhibítorov VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, je opísaná v Head a kol., Phenylalanine Derivatives As Inhibitors of Alpha4
01-1338-02-Ma
Integrins, WO 99/43642, a môže byť charakterizovaná všeobecným vzorcom (0.0.18):
(0.0.18)
Opísané typy inhibítorov sú ilustrované všeobecným vzorcom (0.0.19) :
(0.0.19) /
WO 99/43642.......... Celltech Therapeutics, Ltd.
Na počiatkoch objavovania inhibítorov VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie sa rovnako podieľal Pleiss a Thorsett a ich spolupracovníci, ako je napríklad opísané v Thorsett a kol., Inhibitors of Leukocyte Adhesion, WO 96/01544 spoločnosti Athena Neurosciences, ľne. Tieto inhibítory zahŕňajú inhibítory, ktoré blokujú bunkovú adhéziu mediovanú VLA-4 a ktoré sa používajú pri liečbe
01-1338 - 02-Ma rôznych zápalových ochorení, najmä zápalových ochorení mozgu.
Nepeptidové, tzn. malomolekulové inhibítory VLA-4, boli rovnako objavené skupinou Pleissa a Thorsetta, ako je to opísané v Thorsett, Carbamoyloxy Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06390 spoločnosti Athena Neurosciences, Inc. Inhibítory tohto typu môžu byť reprezentované všeobecným vzorcom (0.0.20):
(0.0.2((0.0.20) , kde R1 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne všetky substituované; R2 má podobný význam ako R1 a môže byť skombinovaný s R1 a s -S(=0)2-zvyškom za vzniku prípadne substituovanej heterocyklickéj skupiny; R3 má podobný význam ako R1 a prípadne s atómom dusíka, na ktorom je naviazaný R2, a s atómom uhlíka, na ktorom je naviazaný R3, tvoria prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu; R7 znamená -H alebo alkylovú skupinu; Ar znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu; a R5' znamená -O-Z-NR8R8' alebo -O-Z-R12, kde Z znamená -C(=O) alebo -S(=O)2, R8 a R8' znamená -H alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, alebo môžu byť R8 a R8' spojené za
-1338 - 02-Ma vzniku pripadne substituovanej heterocyklickej skupiny a R12 znamená prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu.
Reprezentatívnym príkladom hore opísaných
VLA-4 inhibítorov je zlúčenina (0.0.21):
(0.0.21)
WO 99/06390..........
Athena Neurosciences, Inc.
V Yednock a Pleiss Alpha-9 Integrin Antagonists and Anti-inflammatory Compositions Thereof, WO 99/06391 spoločnosti Athena Neurosciences, Inc., je opísané použitie inhibičných zlúčenín hore uvedenej WO 99/06390 pri spôsoboch liečby ochorení, ktoré zahŕňajú naviazanie a-9 integrínu, predovšetkým adhezívnych makrofágov alebo neutrofilov. Ochorenia, ktoré je možné označiť ako citlivé na liečbu, zahŕňajú precitlivenosť a oklúziu dýchacích ciest, ktoré sa vyskytujú v spojení s chronickou astmou, proliferáciu buniek hladkého svalstva pri ateroskleróze, angioplasty v dôsledku vaskulárnej oklúzie, fibrózu a glomerulárne zjazvenie ako výsledok renálneho ochorenia, aortálnu stenózu, hypertrofiu synoviálnych membrán pri reumatickej artritíde a zápal a zjazvenie, ku ktorým dochádza spoločne s rozvojom ulceratívnej kolitídy, a Crohnovu chorobu.
01-1338-02-Ma
Thorsettova a Pleissova skupina objavila skupinu inhibitorov VLA-4, ktorá je opísaná v Thorsett a kol., Substituted Phenylalanine Type Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06431 spoločnosti Athena Neurosciences, Inc. a Američan Horne Products Corporation, a ktorá môže byť reprezentovaná všeobecným vzorcom (0.0.22):
(0.0.22) t
kde R1, R2, R3, R7 a Ar majú v podstate WO 99/06390; a R5 rovnaký význam, aký znamená prípadne člen zvolený z množiny zahŕňajúcej -NHC(=0)R; skupinu; arylovú skupinu; heteroarylovú alkoxyskupinu-NRR'; alkenylovú skupinu; heteroaryloxyskupinu; skupinu; skupinu;
vo je opísaný substituovaný alkoxyarylovú skupinu; -NRR'; alkynylovú skupinu; alkoxyheterocyklickú tetrazolylovú alkenylsulfonylaminoskupinu; alkoxyskupinu;
S(=0)2-arylovú -NRC(=0)NRR';
aryloxyskupinu ;
skupinu; O-heterocyklickú skupinu; -NRS (=0)2-alkylovú a1kyny1su1fony1aminos kup i nu ; amidínovú skupinu;
skupinu;
-NRC(=O)OR,· cyklylovú skupinu);
-C(=O)NRR'; -NRC(=O)R'; S (=0) 2-heteroarylovú skupinu; aminokarbonyl-(W-formylheteroalkyl-C(=0)NH-heterocyklylovú skupinu.
Zlúčenina, ktorá inhibitorov má všeobecný ilustruje opísaný typ VLA-4 vzorec (0.0.23):
01-1338-02-Ma
(0.0.23) /
WO 99/06431.......... Athena Neurosciences, Inc.
Príbuzná skupina inhibítorov, ktorú rovnako objavila Thorsettova a Pleissova skupina, je opísaná v Thorsett a kol., Dipeptide and Related Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06432 spoločností Athena Neurosciences., Inc. a Američan Horne Products Corporation. Inhibičné zlúčeniny tohto typu sú charakterizované všeobecným vzorcom (0.0.24):
(0.024) , kde R1, R2, R3 a R7 majú v podstate rovnaký význam, aký bol opísaný hore, v súvislosti s prihláškami WO 99/06390 a WO 99/06431; a R5 znamená -ALK-X alebo =CH-Y, kde X a Y sú definované pomocou širokého spektra skupín, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
Príkladom tohto typu VLA-4 inhibítoru je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.25):
01-1338-02-Ma
(0.0.25) /
WO 99/06432..........
Athena Neurosciences, Inc.
Ďalšia príbuzná skupina VLA-4 inhibičných zlúčenín, ktorú objavila Thorsettova a Pleissova skupina, je opísaná v Dappen a kol., Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06433 spoločností Athena Neurosciences, Inc. a Američan Horne Products Corporation. Inhibičné zlúčeniny tohto typu sú charakterizované všeobecným vzorcom (0.0.26):
(0.0.26) kde R1, R2, R3 a R7 majú v podstate rovnaké významy, aké boli opísané hore, v súvislosti s prihláškami WO 99/06390, WO 99/06431 a WO 99/06432; a X znamená -H; -OH; acylaminoskupinu; -C(=O)OH; a prípadne substituovanú alkylovú skupinu; alkoxyskupinu; arylovú skupinu;
aryloxyskupinu;
aryloxyarylovú skupinu;
karboxyalkýlovú skupinu;
karboxycykloalkýlovú skupinu;
karboxyarylovú skupinu;
karboxyheteroarylovú skupinu;
karboxyheterocyklickú skupinu; a cykloalkylovú skupinu.
01-1338-02-Ma
Typ VLA-4 inhibítoru opísaného v bezprostredne predchádzajúcom odseku môže byť reprezentovaný zlúčeninou všeobecného vzorca (0.0.27):
(0.027) ,
WO 99/06433.......... Athena Neurosciences, Inc.
Ešte ďalšia skupina VLA-4 inhibičných zlúčenín, ktorú objavila Thorsettova a Pleissova skupina je opísaná v Ashwell a kol., 4-Amino-Fenylalanine Type Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06434 spoločností Athena Neurosciences, Inc. a Američan Horne Products Corporation. Inhibičné zlúčeniny tohto typu sú charakterizované všeobecným vzorcom (0.0.28):
(0.028), kde R1, R2, R3 a R7 majú v podstate rovnaké významy, aké boli opísané hore, v súvislosti s prihláškami WO 99/06390, WO 99/06431, WO 99/06432 a WO 99/06433; a R znamená -H, alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu; X znamená atóm
01-1338-02-Ma kyslíka, atóm síry alebo NR; a Y znamená NRR' alebo heterocyklickú skupinu, pričom všetky môžu byť pripadne substituované širokou škálou rôznych skupín.
Tento ďalší typ VLA-4 inhibítoru môže byť ilustrovaný zlúčeninou všeobecného vzorca (0.0.29):
(0.029)
WO 99/06434 .......... Athena Neurosciences, Inc.
Ďalšia skupina VLA-4 inhibítorov štruktúrne príbuzná hore opísaným skupinám VLA-4 inhibítorov, ktorú rovnako objavila Thorsettova a Pleissova skupina je opísaná v Thorsett a kol., Dipeptide Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06435 spoločností Athena Neurosciences, Inc. a Američan Horne Products Corporation. Inhibičné zlúčeniny tohto typu sú charakterizované všeobecným vzorcom (0.0.30):
(0.0.30’ /
kde R1, R2, R3 a R7 majú v podstate rovnaké významy, aké boli opísané hore, v súvislosti s prihláškami WO 99/06390,
01-1338-02-Ma
WO 99/06431, WO 99/06432, WO 99/06433 a WO 99/06434; R5 má v podstate rovnaký význam, aký bol opísaný hore, v súvislosti s prihláškou WO 99/06432; a R4 znamená -H; a prípadne substituovanú alkylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu; arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu; heterocyklickú skupinu; a R1 a R2 môžu spoločne, alebo R2 a R3 môžu spoločne, alebo R3 a R4 môžu spoločne tvoriť cykloalkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu.
Tento typ VLA-4 inhibítoru môže byť ilustrovaný zlúčeninou všeobecného vzorca (0.0.31):
HeCx
(0.0.31) /
WO 99/06435..........
Athena Neurosciences, Inc.
Ešte ďalšia skupina štruktúrne príbuzných inhibitorov VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, ktorú objavila Thorsettova a Pleissova skupina, je opísaná v Thorsett a kol., Benzyl Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06436 spoločností Athena Neurosciences, Inc. a Američan Horne Products Corporation. Inhibičné zlúčeniny tohto typu sú charakterizované všeobecným vzorcom (0.0.32):
01-1338-02-Ma
(0.0.32) , kde R1, R2, R3 a R7 majú v podstate rovnaké významy, aké boli opísané hore, v súvislosti s prihláškami WO 99/06390, WO 99/06431, WO 99/06432, WO 99/06433 a WO 99/06434; a Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu. Tento typ VLA-4 inhibítoru môže byť ilustrovaný zlúčeninou všeobecného vzorca (0.0.33):
(0.0.33) /
WO 99/06436 .......... Athena Neurosciences, Inc.
Existuje ďalší opis zlúčenín, ktoré sú štruktúrne príbuzné so zlúčeninami opísanými v prihláškach WO 99/06390, WO 99/06431, WO 99/06432, WO 99/06433, WO 99/06434, WO 99/06435 a WO 99/06436, ale odlišujú sa od nich obmedzujúcou podmienkou, ktorá je uvedená v Thorsett a kol., Sulfonylated Dipeptide Compounds Which Inhibit Leukocyte Adhesion Mediated by VLA-4, WO 99/06437. Tromi takými inhibičnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (0.0.34) až (0.0.36):
01-1338-02-Ma
(0.0.36)
WO 99/06437.......... Athena Neurosciences, Inc.
Stilzova a Wehnerova skupina objavila odlišnú triedu zlúčenín, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu v prípade VLA-4 mediovanej bunkovej adhézie. Tieto inhibičné zlúčeniny sú opísané napríklad v Stilz a kol., 5-Ring Heterocycles As Inhibitors of Leukocyte Adhesion and As VLA-4 Antagonists, EP 842 943 spoločnosti Hoechst AG., a môžu byť charakterizované všeobecným vzorcom (0.0.37):
(0.0.37) ŕ
01-1338-02-Ma kde R znamená 4-aminofenylovú skupinu, 4-guanidino-fenylovú skupinu, 4-aminometylfenylovú skupinu, 3-amino-propylovú skupinu alebo 3-guanidinopropylovú skupinu; R1 znamená metylovú skupinu alebo benzylovú skupinu; R2 znamená -H, metylovú skupinu, etylovú skupinu, pripadne substituovanú benzylovú skupinu alebo naftylmetylovú skupinu; R3 znamená mono-, di- alebo tripeptid; R4 znamená -H, metylovú skupinu alebo butylovú skupinu; a R5 znamená -H, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu. Reprezentatívnou zlúčeninou spadajúcou do rozsahu hore opísanej triedy VLA-4 inhibítorov je skupina všeobecného vzorca (0.0.38):
(0.0.38) /
EP 842 943 .......... Hoechst AG.
Stilzova a Wehnerova skupina rovnako objavila inhibičné zlúčeniny, ktoré sú štruktúrne blízke zlúčeninám opísaným v hore uvedenom EP 842 943 a ktoré sú opísané v Stilz a kol., Heterocycles As Inhibitors of Leukocyte Adhesion and As Antagonists of VLA-4, EP 842 944. Tieto zlúčeniny môžu byť charakterizované všeobecným vzorcom (0.0.39) :
-1338 - 02-Ma
(0.0.39) /
kde R4 znamená metylovú skupinu alebo 4-R3-fenylovú skupinu, v ktorej R3 znamená 4,5-dihydroimidazol-2-ylovú skupinu alebo -C(=0)NH2; R2 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo naftylovú skupinu; a R4 znamená -H, etylovú skupinu, n-butylovú skupinu alebo izobutylovú skupinu. Reprezentatívnym príkladom tohto typu inhibičných zlúčenín· je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.40):
(0.0.40)
EP 842 944 .......... Hoechst AG.
Ďalšie inhibičné zlúčeniny, ktoré sú štruktúrne blízke zlúčeninám opísaným v hore uvedenom EP 842 944, sú opísané
01-1338-02-Ma
v. Stilz a kol., EP 842 945, a môžu byť charakterizované všeobecným vzorcom (0.0.41):
(0.0.41) , kde R znamená 4-R2-fenylovú skupinu, v ktorej R2 znamená -CN, -N02, prípadne substituovanú -NH2C(=O)NH alebo -NH2C(=0)NHCH2; a R2 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu. Reprezentatívnym príkladom tohto typu inhibičných zlúčenín je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.42):
(0.0.42) t
EP 842 945.......... Hoechst AG.
Stilzova a Wehnerova skupina rovnako ďalej objavila inhibitory VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, ktoré sú opísané vo Wehner a kol., Imidazolidine Derivatives with
-1338 - 02-Ma
VLA-4 Antagonist Activity Useful for the Treatment of Diseases Mediated by Leukocyte Adhesion, EP 903 353 spoločnosti Hoechst Marion Roussel Deutschland GmBH. Zlúčeniny tohto typu sú charakteristické všeobecným vzorcom (0.0.43):
M~R5
(0.0.43) /
kde A znamená prípadne substituovanú alkylénovú skupinu, alkenylénovú skupinu, fenylénovú skupinu, fenylalkylénovú skupinu alebo alkylénfenylovú skupinu; L a M znamenajú väzbu alebo znamenajú -CH2-; X znamená prípadne substituovanú -CH(R7)- alebo -C(=CHR7)-, kde R7 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, indazolylovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu; R1 znamená -H, cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu; -C(=O)R6 alebo -SO2R6, kde Rs znamená -H, cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu; R2 znamená -NH2, -C(=O)NH2 alebo -C(=O)OH; R3 znamená -H, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu; a R5 znamená -C(=O)OH, tetrazolylovú skupinu, -SO3H alebo -SO2NH2.
01-1338-02-Ma
Typickým VLA-4 inhibítorom spadajúcim do hore opísanej triedy zlúčenín je inhibitor všeobecného vzorca (0.0.44):
(0.0.44) t
EP 903 353....Hoechst Marion Roussel Deutschland GmBH
Ďalšia skupina inhibičných zlúčenín blízko štruktúrne príbuzných s hore opísanými zlúčeninami, ktorá bola objavená Stilzovou a Wehnerovou skupinou, je opísaná vo Wehner a kol., Substituted Imidazoline Derivatives with VLA-4 Antagonist Activity, EP 918 059. Uvedená skupina môže byť ilustrovaná všeobecným vzorcom (0.0.45):
(0.0.45)
01-1338 - 02-Ma .28 kde R znamená metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu; R1 znamená terc-butylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, benzylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu; R3 znamená adamantylovú skupinu, -CH (CH3) CH2C (=0) OH, prípadne substituovanú -CH (fenyl) CH2C (=0) OH alebo -CH (fenyl) C (=0) OH; a R4 znamená -H alebo izobutylovú skupinu. Príkladom zlúčeniny, ktorá ilustruje túto triedu VLA-4 inhibítorov, je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.46):
(0.0.46) ,
EP 918 059....Hoechst Marion Roussel Deutschland GmBH
Ešte ďalšia trieda VLA-4 inhibítorov, ktorú objavila Chenova skupina, je opísaná napríklad v Chen a kol; „Novel N-Aroylphenylalanine Derivatives As Integrin Antagonists, WO 99/10312 spoločnosti F. Hoffmann-La Roche AG. Táto trieda inhibítorov môže byť ilustrovaná všeobecnými vzorcami (0.0.47) a (0.0.48):
01-1338-02-Ma
(0.0.47) (0.0.48) kde existujú dve podtriedy zlúčenín, ktoré sa líšia rôznymi hore znázornenými kruhmi A. Kruhy A a B môžu byť ďalej nahradené rôznymi heterocyklickými kruhmi, pričom výhodný je ortosubstituovaný kruh B. Reprezentatívnym príkladom zlúčeniny spadajúcej do tejto triedy inhibítorov je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.49):
CH3 (0.0.49) /
WO 99/10312
F. Hoffmann-La Roche AG.
Blízko príbuzná skupina inhibítorov, objavená Chenovou skupinou, je opísaná v Chen a kol., WO 99/10313 spoločnosti F. Hoffmann-La Roche AG., a môže byť ilustrovaná všeobecnými vzorcami (0.0.50) a (0.0.51):
01-1338-02-Ma
(0.0.50) (0.0.51) t
kde existujú dve podtriedy zlúčenín rozlišitelné rovnakým spôsobom ako v prípade hore uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (0.0.47) a (0.0.48). Ďalej je možné tri R skupiny naviazané na amidovú väzbu skombinovať za vzniku kvartérneho centra. Typickou zlúčeninou reprezentujúcou VLA-4 inhibítory tejto triedy je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.52) :
OH (0.0.52)
WO 99/10313..........F. Hoffmann-La Roche AG.
Ešte ďalšia trieda inhibítorov VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, ktorú objavil Hagmann a jeho spolupracovníci, je opísaná napríklad v Durette a Hagmann,
01-1338-02-Ma „Heterocyclic Amide Compounds As Celí Adhesion Inhibitors, WO 98/53814 spoločnosti Merck & Co., Inc. Táto trieda zlúčenín môže byť ilustrovaná všeobecným vzorcom(0.0.53):
(0.0.53) kde X znamená -C(=O)OH alebo kyselinový izoster; Y znamená -C(=O) alebo -S(=O)2; R1 až R8 sa zvolia z rôznych v danom odbore známych substituentov; a A, B a Z sa zvolia tak, aby vytvorili heterocyklické skupiny rozdielnych typov a veľkostí kruhov. Príkladom inhibičnej zlúčeniny, ktorá reprezentuje túto triedu je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.54):
(0.0.54) /
WO 98153814 .......... Merck & Co., Inc.
Ďalšia trieda štruktúrne príbuzných inhibičných zlúčenín, ktorú objavila Hagmannova skupina, je opísaná v Durette a kol., „Biarylalkanoic Acids As Celí Adhesion Inhibitors, WO 98/53817 spoločnosti Merck & Co., Inc., a
01-1338-02-Ma môže byť ilustrovaná všeobecnými vzorcami (0.0.55) a (0.0.56):
kde X, Y a R1 až R7 majú v podstate rovnaký význam, ako v hore uvedenom všeobecnom vzorci (0.0.53) s tou výnimkou, že R2 a R3 môžu spoločne s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoriť 4členný až 7členný kruh obsahujúci 0 až 2 ďalšie heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka; a Rb znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkynylovú skupinu, arylalkylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu. Reprezentatívny príklad zlúčenín spadajúcich do rozsahu tejto triedy VLA-4 inhibítorov je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.57):
(0-0.57) t
WO 98/63817..........
Merck & Co., Inc.
Ďalšia trieda inhibičných zlúčenín obj avená zlúčeninami, ktoré boli opísané v bezprostredne
Hagmannovou skupinou a blízko štruktúrne príbuzná so
01-1338-02-Ma predchádzajúcom odseku, je opísaná v Durette a kol., „Sulfonamides as Celí Adhesion Inhibitors, WO 98/53818 spoločnosti Merck & Co.,
Inc. Tieto zlúčeniny môžu byť ilustrované všeobecnými vzorcami (0.0.57) a (0,0.58):
R Q Γ^ΙΙΙίΠΟ acW 1 acld 2 (0.0.58) kde Rb a R1 až R7 majú rovnaké významy ako v hore definovanom všeobecnom vzorci (0.0.55) a (0.0.56).
Reprezentatívnou inhibičnou zlúčeninou spadajúcou do rozsahu hore opísanej triedy je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.59) :
(0.0.59) f
WO 98/53818 .......... Merck & Co. , Inc.
Ešte ďalšia trieda VLA-4 inhibičných zlúčenín štruktúrne príbuzná s hore opísanými zlúčeninami, ktorá bola objavená Hagmannovou skupinou, je opísaná v Delaszlo, „Azapeptide Acids as Celí Adhesion Inhibitors, WO 99/20272. Táto trieda inhibítorov môže byť ilustrovaná všeobecným vzorcom (0.0.60):
01-1338 - 02-Ma
(0.0.60) t
kde m a n znamenajú 0 až 2; a X, Y a R1 až R6 majú rovnaké významy ako v hore definovaných všeobecných vzorcoch (0.0.55) a (0.0.56). Reprezentatívne inhibičné zlúčeniny spadajúce do rozsahu hore opísanej triedy je možné definovať všeobecnými vzorcami (0.0.61) a (0.0.62):
(0.0.61)
WO 99/20272..........
Merck & Co., Inc.
Ďalšia trieda inhibitorov VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, ktorú objavila Hagmannova skupina, je opísaná v Delaszlo a Hagmann, „4-Substituted-4-Piperidine Carboxamide
Derivátives Useful in the Treatment of Asthma,
Inflammation and Multiple
Sclerosis,
WO 99/25685 spoločnosti
Merck & Co.,
Inc. Zlúčeniny tejto triedy môže ilustrovať všeobecný vzorec (0.0.63):
O
R
(0.0.63;
01-1338-02-Ma kde X znamená väzbu alebo substituovaný atóm uhlíka; Z znamená -C(=O)OH alebo kyselinový izoster; L znamená -C(=O)-, -S (=0)2-; a R1 až R5 majú rovnaké významy ako v hore definovanom všeobecnom vzorci (0.0.55) a (0.0.56). Typickou VLA-4 inhibičnou zlúčeninou tejto triedy je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.64):
(0.0.64)
WO 99/25685.........Merck & Co., Inc.
Ďalšia trieda VLA-4 inhibítorov blízko štruktúrne príbuzná hore opísaným zlúčeninám je opísaná v Chang a kol., „Cyclic Amino Acids as Celí Adhesion Inhibitors, WO 99/26615 spoločnosti Merck & Co., Inc. Inhibičné zlúčeniny tejto triedy ilustruje všeobecný vzorec (0.0.65):
(0.0.65) r
kde R určuje velkosť kruhu a X, Y a R1 až R7 majú rovnaké významy ako v hore definovanom všeobecnom vzorci (0.0.55) a (0.0.56). Reprezentatívnym príkladom inhibičnej zlúčeniny tejto triedy je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.66):
01-1338-02-Ma
(0.0.66) /
WO 99/26615..........
Merck & Co., Inc.
Bola objavená trieda inhibítorov VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, ktorá sa líši od inhibítorov opísaných vo WO 98/53814 iba koncovou aminokyselinou, ktorou je v tomto prípade β-aminokyselina. Z toho vyplýva, že na definíciu zlúčenín je možné použiť hore uvedený všeobecný vzorec (0.0.53). Tieto β-aminokyseliny sú opísané v Durette a kol., „Substituted β-Alanine Derivatives as Celí Adhesion Inhibitors, WO 99/26921 spoločnosti Merck & Co., Inc. Typické inhibítory tohto typu sú ilustrované všeobecnými vzorcami (0.0.67) a (0.0.68):
(0.0.67) (0.0.68)
WO 99/26921 ..........
Merck & Co., Inc.
01-1338-02-Ma
Ďalšia trieda inhibítorov VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, ktorá je štruktúrne príbuzná s hore opísanými
zlúčeninami a ktorou objavila Hagmannova skupina, je opísaná v a Chang a kol., „Substituted Pyrrole Derivates as Celí Adhesion Inhibitors, WO 99/26922 spoločnosti Merck & Co., Inc. Túto triedu inhibítorov ilustruje všeobecný vzorec (0.0.69):
R\ R7 R’--Y 0 R’ O R4 (0.0.69) /
kde Y a R1 až R7 majú rovnaké významy ako v hore
definovanom všeobecnom vzorci (0.0.55) a (0.0.56), a X a Z majú rovnaký význam, aký je definovaný hore, pre všeobecný vzorec (0.0.63), s tou výnimkou, že tieto výrazy sú opačné, pretože -X-Z- vo všeobecnom vzorci (0.0.63) bol zmenený vo všeobecnom vzorci (0.0.69) na -Z-X-. Príkladom inhibičných zlúčenín spadajúcich do tejto triedy je zlúčenina ilustrovaná všeobecným vzorcom (0.0.70):
(0.0.70)
01-1338-02-Ma
WO 99/26922 .......... Merck & Co., Inc.
Ďalšia trieda VLA-4 inhibičných zlúčenín, ktorú objavila Hagmannova skupina a ktorá je blízko príbuzná hore opísaným zlúčeninám, je opísaná v Delaszlo a Hagmann, Para-Aminomethylaryl Carboxamide Derivatives, WO 99/26923 spoločnosti Merck & Co., Inc., a môže byť reprezentovaná všeobecným vzorcom (0.0.71):
(0.0.71) , kde L, X, Z a R1 až R6 majú rovnaké významy ako v hore definovanom všeobecnom vzorci (0.0.55) a (0.0.56). Ar znamená 1,4 substituovaný arylový alebo heteroarylový zvyšok. Typickú zlúčeninu spadajúcu do rozsahu tejto triedy VLA-4 inhibítorov ilustruje všeobecný vzorec (0.0.72):
(0.0.72)
WO 99/26923 ..........
Merck & Co., Inc.
01-1338-02-Ma
VLA-4 antagonistov,
Von Matt, VLA-4
Iná skupina objavila novú triedu ktorá je opísaná vo Wattanasin a Antagonists, WO 99/37605 spoločnosti zlúčeniny tejto novej triedy môžu všeobecným vzorcom (0.0.73):
Novartis. Inhibičné byť reprezentované
R1
(0.0.73) , kde Y znamená -C(=O)-, -S(=O)2- alebo -P(=O)2-; Z znamená
-(CH2)n-, -CHR- alebo -NR-; W znamená -CH- alebo -N-; X znamená -C(=O)OH alebo kyselinový izoster; a R1 až R4 znamenajú širokú škálu bežných substituentov. Reprezentatívnym príkladom VLA-4 inhibítorov z tejto triedy je zlúčenina, ktorú ilustruje všeobecný vzorec (0.0.74):
(0.0.74)
WO 99/37605..........
Novartis
Ďalšia skupina objavila ešte ďalšiu novú triedu zlúčenín, ktorá inhibuje VLA-4 dependentnú bunkovú adhéziu a ktorá je opísaná v Astles a kol., Substituted Anilides and Their Use in the Treatment of Various Disease States Including Inflammation, Arthriťis, and Atherosclerosis,
01-1338-02-Ma
WO 99/23063 spoločnosti Rhone-Poulenc Rorer Ltd. Túto triedu VLA-4 inhibítorov môže reprezentovať všeobecný vzorec (0.0.75) :
(0.0.75) /
kde X1, X2 a X3 znamenajú -N- alebo -CR-; Ar1 znamená
arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu; L2 znamená
prípadne substituovanú alkylénovú väzbu; Y znamená
karboxyskupinu, kyselinový bioizoster alebo -C(=O)NRR; a R1 znamená -H, atóm halogénu, -OH, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu. Reprezentatívnym príkladom inhibičnej zlúčeniny, ktorá zodpovedá tejto triede, je zlúčenina ilustrovaná všeobecným vzorcom (0.0.76):
(0-0.76) ,
WO 99/23063 ..........
Rhone-Poulenc Rorer Ltd.
Ďalšia trieda VLA-4 inhibítorov, ktoré sú blízko štruktúrne príbuzné zlúčeninám opísaným v bezprostredne predchádzajúcom odseku, je opísaná v Artles a kol., Biaryl β-Alanine Derivatives Useful as VLA-4 Antagonists, WO 99/33789 spoločnosti Rhone-Poulenc Rorer Ltd. Členy
01-1338-02-Ma tejto triedy inhibítorov môže reprezentovať všeobecný vzorec (0.0.77):
(0.0.77); kde X1, X2 a Y majú rovnaké významy ako v hore definovanom všeobecnom vzorci (0.0.75). R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkynylovú skupinu. Reprezentatívnym príkladom inhibičnej zlúčeniny spadajúcej do tejto triedy je zlúčenina ilustrovaná všeobecným vzorcom (0.0.78):
(0.0.78)
WO 99/33789.......... Rhone-Poulenc Rorer Ltd.
Ešte ďalšia skupina objavila novú triedu inhibítorov VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, ktorá je opísaná v Lobl a kol. , Cyclic Peptide Inhibitors of p! and β2 Integrin-Mediated Adhesion, WO 96/40781 spoločnosti
01-1338-02-Ma
Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Týmito inhibítormi sú cyklické peptidy, ktoré obsahujú voľnú kyselinu.
WO 96/40781.......... Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Ďalšia trieda VLA-4 inhibítorov, objavená rovnakou skupinou, je opísaná v Lobl a kol., Inhibitors of αιβ4 Mediated Celí Adhesion, WO 98/58902 spoločnosti Tanabe Seiyaku Co.,,Ltd. a spoločnosti Pharmacia & Upjohn Company. Členy tejto ďalšej triedy VLA-4 inhibítorov je možné reprezentovať všeobecným vzorcom (0.0.79):
(0.0.79) f kde R1 znamená kyselinu alebo amid; X znamená fenylovú skupinu; a Z znamená amid alebo metylénéter. Reprezentatívnym príkladom inhibičnej zlúčeniny z tejto triedy je zlúčenina všeobecného vzorca (0.0.80):
(0.0.80)
01-1338-02-Ma
WO 98/58902 .......... Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Ďalšia trieda VLA-4 inhibítorov, objavená rovnakou skupinou, je opísaná v Sircar a kol., Inhibitors of a4 Mediated Celí Adhesion, WO 99/36393 spoločnosti Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Členy tejto triedy VLA-4 inhibítorov je možné charakterizovať všeobecným vzorcom (0.0.81):
(0.0.81) r
kde R1 až R6, s výnimkou R4, sú zvolené z širokého spektra bežných substitučných skupín; R4 znamená kyselinu, kyselinový izoster alebo amid; A znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu; Q znamená väzbu, -C(=O)- alebo substituovanú alkylénovú skupinu; n znamená 0 až 2; a W znamená -0-, -S-, -CH=CH- alebo -N=CH-. Reprezentatívne členy tejto triedy VLA-4 inhibítorov sú ilustrované všeobecným vzorcom (0.0.82):
(0.0.82)
WO 99/36393 ..........
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
01-1338-02-Ma
Ešte ďalšia skupina objavila novú triedu inhibítorov VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, ktorá je opísaná v Kogan a kol., Process to Inhibit Binding of the Integrin alpha 4 beta 1 to VCAM-1 or Fibronectin, WO 96/00581 spoločnosti Texas Biotechnology Corporation. Táto trieda VLA-4 antagonistov zahŕňa cyklické peptidy s 5 až 13 zvyškami modelovanými za. časťou.CS1 peptidu, ktoré rovnako obsahujú volnú kyselinu.
WO 96/00581.......... Texas Biotechnology Corporation
Ešte ďalšia skupina objavila novú triedu VLA-4 antagonistov, ktoré sú opísané v
Dutta,
Fibronectin
Adhesion Inhibitors,
WO 96/20216 spoločnosti Zeneca
Limited. Táto trieda VLA-4 antagonistov zahŕňa cyklické peptidy, ktoré obsahujú volnú kyselinu.
WO 96/00581..........
Zeneca Limited
Príbuzná trieda VLA-4 antagonistov, objavená rovnakou skupinou, je opísaná v Dutta, Cyclic Tetrapeptide Dimers Useful As Fibronectin Inhibitors, WO 97/02289 spoločnosti Zeneca Limited. Táto trieda VLA-4 antagonistov zahŕňa cyklické dimerické peptidy, v ktorých peptid 1 a peptid 2 nezávisle reprezentuje tetrapeptid a ktoré sú vo vzájomne paralelnej alebo antiparalelnej orientácii danej dvoma väzbovými zvyškami L1 a L2.
WO 97/02289.......... Zeneca Limited
Ďalšia príbuzná trieda VLA-4 antagonistov, objavená rovnakou skupinou, je opísaná v Dutta, Cyclic Octapeptide Derivatives That Are Integrin Antagonists, WO 97/49731 spoločnosti Zeneca Limited. Táto trieda VLA-4 antagonistov
01-1338 - 02-Ma zahŕňa rôzne cyklické oktapeptidy obsahujúce voľnú kyselinu.
WO 97/49731.......... Zeneca Limited
Rovnaká skupina objavila rovnako nepeptidovú triedu VLA-4 antagonistov, ktorá je opísaná v Brittain a Johnstone, „Chemical Compounds, WO 99/24398 spoločnosti Zeneca Limited. Členy tejto triedy môže reprezentovať všeobecný vzorec (0.0.83):
(0.0.83) , kde Y znamená -O-, -S- alebo -S(=0)2-; R1 znamená močovinu; R11 znamená kyselinu alebo kyselinový izoster; a m znamená 0 alebo 1 a pokiaľ m znamená 0, potom n znamená 1 až 4, a pokiaľ m znamená 1, potom n znamená 0. Reprezentatívny člen tejto triedy VLA-4 antagonistov je ilustrovaný všeobecným vzorcom (0.0.84):
(0.0.84)
01-1338-02-Ma *
WO 99/24398.......... Zeneca Limited
Žiadny z hore diskutovaných odkazov neopisuje ani nenavrhuje zlúčeniny podlá vynálezu.
Navzdory hore opísanému pokroku, dosiahnutému v oblasti techniky týkajúcej sa inhibítorov VLA-4 mediovanej bunkovej adhézie, si odborník v danom odbore rýchlo uvedomí, že tieto peptidylové inhibítory majú sklon k slabšej absorpcii, slabšej rozpustnosti a sú vystavované metabolizmu in vivo (ako pri systemickom podaní, tak pri lokálnom podaní priamo do plúc), ktorý zhoršuje ich schopnosť vhodne ovplyvňovať priebeh zápalového, respiračného alebo autoimunitného ochorenia.
Tie z hore opísaných VLA-4 antagonistov, ktoré sú nepeptidové, tzn. ktoré je možné považovať za malé molekuly, sú teda schopné eliminovať nedostatky hore diskutovaných peptidových činidiel. Avšak malomolekulové VLA-4 antagonisty, ktoré sú v danom odbore známe a podrobne opísané hore, nevykazujú dostatočne vysokú úroveň požadovanej účinnosti pri udržaní nízkej úrovne akceptovateľných vedľajších účinkov a pri zodpovedajúcich spracovateľských farmakokinetických a adsorpčných profiloch na to, aby mohli byť považované za vhodné terapeutické činidlá na liečbu tu diskutovaných chorôb a stavov. V danom odbore teda stále existuje potreba nájsť nepeptidylové alebo semipeptidylové terapeutické činidlá, ktoré môžu účinne liečiť tieto patologické stavy alebo brániť ich vzniku.
01-1338-02-Ma
Podstata vynálezu
Vynález sa týka kompozícií, ktoré inhibujú VLA-4 dependentnú bunkovú adhéziu u cicavcov. Vynález sa teda týka zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0):
R4 (1.0.0) a jej farmaceutický prijateľných solí a ďalších jej prekurzorových.derivátov (proliečiv), kde:
A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu, ako sú tu definované; kde uvedená alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina sú prípadne substituované 0 až 3 R9; alebo znamená člen z množiny skladajúcej sa z nasledujúcich radikálov:
AX-NHC (=0) NH-A2- ;. A1-NHC (=0) O-A2- ; AX-OC(=0) NH-A2- ; A1-NHSO2NH-A2-; AX-NHC (=0)-A2-; Ax-C (=0) NH-A2-; A1-NHSO2-A2-; A1-SO2NH-A2-; A1-(CH2)r-A2-;
AX-CH (R1)-O-A2-; A1- (CH2) rO-A2-; Ax-0 (CH2) r-A2- ;
A1- (CH2) rNH-A2-; AX-NH (CH2) r-A2-; a A1-(CH2) rS (=0) q-A2-; kde A1 a A2 sa nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, kde uvedená arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová
01-1338-02-Ma skupina alebo heterocyklylová skupina je substituovaná 0 až 3 R9,· sa nezávisle zvolí z nasledujúcich skupín:
(1.1.0) hr (1.1-3) hr (1.1.1) XN. A ; (1-1.4) (1.1.2) N. X Xn (1.1.5)
. .N. V. .N. A* Xľ hr
(1.1.6) (1-1.7) (1.1.8)
\ *X N-X vs N-N \
(1-1.9) (1.1.10) (1,1.11)
X A
(1.1.12) (1.1.13) Y (1.1.14)
Ά hh •
(1.1.15) (1.1.16) (1.1.17)
*· ,x. f V χγ ΎΥ
Y χ<Χ V
(1.1.18) (1.1.19) (1.1.20)
\ ’X> \ Xh
(1.1.21) (1.1.22) (1.1.23) /
kde symbol označuje miesto naviazania zvyšku reprezentovaného jednotlivými parciálnymi vzorcami
01-1338-02-Ma (1.1.0) až (1.1.23) na zvyšok „CR2R3 vo všeobecnom vzorci (1.0.0); a symbol označuje miesto naviazania zvyšku reprezentovaného jednotlivými parciálnymi vzorcami „E vo všeobecnom vzorci (1.0.0);
každý z všeobecných vzorcov až (1.1.23) výnimkou všeobecných vzorcov môže byť prípadne, substituovaný R9;
(1.1.10), (1.1.17) (1.1.23),
E znamená jednoduchú väzbu; -O-; -NR10-; -CH=CH-;
-C=C-; -S(=O)q-; -CR1:LR12NR10-; alebo -CRnR12-;
X znamená -O-; -C(=O)-; -S(=O)q~; alebo -NR10-;
X1, X2 a X3 sa každý nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej CH; CR9; alebo atóm dusíka;
Y znamená -S (=0)2- j ednoduchú vä zbu; • / -C(=O)- z -C(=S) alebo
k znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
m znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 1;
n znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 1 za predpokladu, že p musí byť zvolené ako 1, pokiaľ má B
štruktúru parciálneho vzorca (1.1.0) až (1.1.11);
q znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
r znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2 ;
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka
substituovanú 0 alebo 1 atómom fluóru; CF3; OCF3;
alebo kyanoskupinou;
01-1338-02-Ma
R2 a R3 sa nezávisle zvolia zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami- uhlíka substituovanú 0 až 3 R13; alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R13; karbocyklický kruhový systém s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 R13; heterocyklylový kruh, ako je tu definovaný, substituovaný 0 až 3 R13; alkyl-OR5 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú 0 až 3 R13; alkyl-SRs s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú 0 až 3 R13; alkyl-SO2R5 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú 0 až 3 R13; a heteroarylový kruh, ako je tu definovaný, substituovaný 0 až 3 R13; arylový kruh, ako je tu definovaný, substituovaný 0 až 3 R13;
- za predpokladu, že pokiaľ R2 a R3 majú každý hore definovaný význam; alebo spolu tvoria, ako je definované ďalej; alebo jeden z nich má spoločne s R4 ďalej definovaný význam, potom druhý z týchto substituentov znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
R2 a R3 spolu môžu tvoriť cykloalkylový alebo heterocyklylový kruh substituovaný 0 až 3 R13; alebo
R2 alebo R3 spolu môžu, spoločne s R4 a atómom uhlíka a atómom dusíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť tu definovanú heteroarylovú alebo heterocyklylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R13;
R4 znamená atóm vodíka; alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú R13; alebo R4 môže tvoriť spoločne s R2 alebo R3 karbocyklický alebo heterocyklylový kruh;
01-1338-02-Ma
R5
R6 znamenajú nezávisle atóm vodíka; skupinu až 6 atómami alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylovú skupinu s atómami uhlíka; alkynylovú skupinu s 2 až 6 arylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu; alebo heterocyklylovú alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, heteroarylovú skupina alebo sú substituované 0 až 3 R13;
uhlíka; CF3;
heteroarylovú kde uvedená
R7 skupinu; skupinu; skupina, cykloalkylové oiyujjxuq, heterocyklylová skupina alkynylová skupina znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; (CH2)kOR5; (CH2) kC (=0) R5; (CH2)kC(=O)NR6R5;
(CH2) kNReC (=0) R5;
(CH2)kNR6R5; atóm substituovanú substituovanú substituovanú (CH2) kNR6C (=0) OR5; (CH2) kNR6SO2R5 ;
fluóru; CF3;
R9; :
R9;
R9;
až až až až
R9;
substituovanú
R8 cykloalkylový alebo môže R7 spoločne s R11 heterocyklylový kruh;
alebo
OCF3; arylovú heterocyklylovú heteroarylovú cykloalkýlovú môže R7 tvoriť skupinu skupinu skupinu skupinu spolu s heterocyklylový kruh; alebo tvoriť cykloalkylový kruh alebo
R8 znamená atóm vodíka; atóm fluóru; kyanoskupinu; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R9 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; kyanoskupinu; (CH2)k0H; C(=0)RS; (CH2) kC (0) NR5RS ; (CH2)kNR5R6;
(CH2) kNR5SO2RG; CF3 ; OCF3 ; SO2NR5R6 ; (CH2) mC (=0) OR5 ;
pokiaľ je R9 naviazaný na nasýtený atóm uhlíka, potom
01-1338-02-Ma môže znamenať =0 alebo =S; a pokial je R9 naviazaný na atóm síry, potom môže znamenať =0;
R10 znamená atóm vodíka; C(=0)R5; C(=0)0R5; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylovú skupinu; heterocyklylovú skupinu; heteroarylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu; alebo SO2R5;
znamenajú nezávisle atóm vodíka;
alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami vodíka; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; NR6C(=O)R5; NR6SO2R5; NRsR5, CF3; atóm fluóru; arylovú skupinu; - heterocyklylovú skupinu; heteroarylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu; cykloalkoxyskupinu; alebo R11 môže spolu s R12 tvoriť cykloalkylový alebo heterocyklylový kruh;
R13 sa nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu; CF3; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu;
heterocyklylovú skupinu;
hydroxys kupinu;
kyanoskupinu; alkoxyskupinu s až 6 atómami cykloalkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka;
cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; -NR6R5; -C(=O)NR5R6; S02Rs;
C(=0)R5; NR5SO2R6; NR5C(=0)Rs; C (=0) NR5SO2Re ;
NR5C(=O)OR6; a SO2NR6R5.
Vynález sa rovnako týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich jednu alebo viac hore opísaných zlúčenín podlá vynálezu, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom pre uvedenú zlúčeninu(y), kde množstvo uvedenej zlúčeniny(n) je zastúpené množstvom účinným na prevenciu, inhibíciu,
01-1338-02-Ma supresiu alebo redukciu bunkovej adhézie a následných alebo súvisiacich patogénnych procesov následne mediovaných VLA-4.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícii, ktoré okrem zlúčenín podľa vynálezu obsahujú ďalej jedno alebo viac terapeutických činidiel zvolených zo skupiny zahŕňajúcej protizápalové kortikosteroidy, nesteroidné protizápalové činidlá, bronchodilatátory, protiastmatické činidlá a imunosupresívne činidlá.
Vynález zápalových, inhibíciou asociovaných
VLA-4, pričom tento účinného množstva sa ďalej týka spôsobu autoimunitných alebo bunkovej adhézie a patogénnych procesov cicavcom, ktorí spôsob zahŕňa farmaceutických túto liečbu kompozície podľa vynálezu môžu liečby alebo prevencie respiračných ochorení konsekventných alebo následne mediovaných podanie terapeuticky kompozícií podľa vynálezu potrebujú. Farmaceutické byť použité pri liečbe rôznych zápalových, autoimunitných a respiračných ktoré bez obmedzenia zahŕňajú astmu, roztrúsenú reumatickú artritídu, osteoartritídu, ochorení, sklerózu, čriev, psoriázu, odhojenie štepu transplantácii orgánu, aterosklerózu mediované alebo asociované VLA-4.
zápalové nasledujúcom po a iné ochorenia ochorenia
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú bunkovú adhéziu a následné patogénne procesy mediované VLA-4. Tieto zlúčeniny, ktoré sú teda použiteľné na liečbu rôznych zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb, ilustruje všeobecný vzorec (1.0.0):
01-1338-02-Ma
(1.0.0)
V prípade zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) koncová skupina, označená ako A, znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R9; alebo je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce radikály: AX-NHC (=0)NH-A2-, AXNHC (=0) O-A2-, A1-0C (=0) NH-A2-, A1-NHSO2NH-A2-, AX-NHC(=O) -A2-, Ax-C (=0) NH-A2-, AX-NHSO2-A2-, AX-SO2NH-A2-, A1- (CH2)rO-A2-, Ax-0(CH2)r-A2-, A1-(CH2)r-A2-, kde A1 a A2 sa každý nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkynylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu; kde uvedená arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina sú substituované 0 až 3 R9.
Výraz „alkylová skupina, ako je tu uvedený s odkazom na „A a rovnako v ďalších kontextoch uvedených v tomto opise a bez ohľadu na to, či je uvedený samostatne alebo v kombinácii, označuje alkylový radikál s priamym reťazcom alebo vetveným reťazcom obsahujúci naznačený počet atómov uhlíka, spravidla od 1 do 6, ale často od 1 do 4. Príklady takých radikálov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom metylový radikál, etylový radikál, n-propylový radikál, izopropylový radikál, n-butylový radikál, izobutylový radikál, sekbutylový radikál, terc-butylový radikál, pentylový radikál, izoamylový radikál a hexylový radikál.
01-1338-02-Ma
Výraz „cykloalkylová skupina, ako je tu uvedený s odkazom na „A a rovnako v ďalších kontextoch uvedených v tomto opise a bez ohľadu na to, či je uvedený samostatne alebo v kombinácii, označuje cyklický alkylový radikál obsahujúci od 3 do 6 atómov uhlíka. Príklady takých cykloalkylových radikálov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropylo.vý radikál, cyklobutylový radikál, cyklopentylový radikál a cyklohexylový radikál.
Výraz „arylová skupina, ako je tu uvedený s odkazom na „A a rovnako v ďalších kontextoch uvedených v tomto opise, označuje karbocyklickú aromatickú skupinu, ktorá sa zvolí z množiny v podstate skladajúcej sa z fenylovej skupiny, naftylovej skupiny, indenylovej skupiny, indanylovej skupiny a fluórenylovej skupiny. Avšak je výhodné, pokiaľ „A znamená „arylovú skupinu, ktorou je fenylová skupina.
Výraz „heteroarylová skupina, ako je tu uvedený s odkazom na „A a rovnako v ďalších kontextoch uvedených v tomto opise, znamená heterocyklickú aromatickú skupinu, ktorá sa zvolí z množiny v podstate skladajúcej sa z furylovej skupiny, tienylovej skupiny, pyrolylovej skupiny, oxazolylovej skupiny, izoxazolylovej skupiny, tiazolylovej skupiny, izotiazolylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, imidazolinylovej skupiny, pyrazolylovej skupiny, pyrazolinylovej skupiny, oxadiazolylovej skupiny, tiadiazolylovej skupiny, triazolylovej skupiny, pyridylovej skupiny, pyrazinylovej skupiny, pyridazinylovej skupiny, pyrimidinylovej skupiny, triazinylovej skupiny, pyranylovej skupiny, para-tiazinylovej skupiny, indolylovej skupiny, izoindolylovej skupiny, 3H-indolylovej skupiny, indolinylovej skupiny, benzo [b] furanylovej skupiny, 2,3dihydrobenzofuranyľovej skupiny, benzo[b] tiofenylovej
01-1338-02-Ma skupiny, 1H-indazolylovej skupiny, benzimidazolylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, benztiazolylovej skupiny, purinylovej skupiny, chinolinylovej skupiny, izochinolinylovej cinolinylovej chinazolinylovej naftyridinylovej skupiny, skupiny, skupiny, skupiny, skupiny, skupiny,
4H-chinolizinylovej ftalazinylovej chinoxalinylovej skupiny, 1,8pteridinylovej skupiny, karbazolylovej skupiny, akridinylovej skupiny, fenazinylovej skupiny, fenotiazinylovej skupiny, fenoxazinylovej skupiny a pyrazolo[1,5-c]triazinylovej skupiny.
Je výhodné, pokial „A znamená „heteroarylovú skupinu, ktorou je furylová skupina, tienylová skupina, pyrolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, indolylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzimidazolylová skupina alebo chinolinylová skupina. Najvýhodnejšie znamená „A pyridylovú skupinu.
Výrazy „heterocylická skupina a „heterocyklylová skupina, ako sú tu uvedené s odkazom na „A a rovnako v ďalších kontextoch uvedených v tomto opise, označuje nearomatický 3členný až lOčlenný karbocyklický kruh, v ktorom aspoň jeden alebo viac atómov uhlíka v kruhu môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z atómu dusíka, atómu kyslíka alebo atómu síry. Výhodne sú prítomné dva a výhodnejšie viac ako jeden heteroatóm, s výnimkou atómu dusíka, keď môžu byť prítomné až štyri atómy dusíka. Heterocyklylová skupina môže obsahovať jeden alebo dva kondenzované kruhy a ďalej môže zahŕňať kruh kondenzovaný s arylovým kruhom. Pri výhodnej realizácii je „heterocyklylová skupina zvolená zo skupiny zahŕňajúcej oxiranylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrazoli01-1338-02-Ma dinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, tetrazolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu a benzodioxolanovú skupinu, najmä 1,3-benzodioxol-5-ylovú skupinu.
Avšak je výhodné, pokiaľ „A znamená „heterocyklylovú skupinu, ktorú predstavuje pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina alebo morfolinylová skupina.
Pokial je „A definovaný ako zvyšok zvolený z hore definovanej alkylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny alebo heterocyklylovej skupiny, potom môže byť substituovaný 0 až 3 R9. Voľba „0 má iba označovať neprítomnosť substituentov a to, že substitúcia je len prípadná. Pokiaľ je zvyšok substituovaný, potom výhodne obsahuje dva substituenty a výhodnejšie iba jeden substituent.
Pokial sa ako substituent použije R9, potom sa nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; kyanoskupinu; hydroxyskupinu; C(=O)R5; C(O)NRSR6; NR5R6; NR5SO2R6; CF3; OCF3; SO2NRsR6, C(=O)OR5; pričom pókial je R9 naviazaný na nasýtený atóm uhlíka, potom môže znamenať =0 alebo =S; a pokial je R9 naviazaný na atóm síry, potom znamená =0; pričom R5 a R6 majú významy, ktoré sú definované hore. Avšak výhodný je jeden substituent, a tým je atóm fluóru, atóm chlóru, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxyskupina, cyklohexylová skupina, acetylová skupina, cyklopropyloxyskupina alebo F3C-.
01-1338 - 02-Ma
Výraz „alkoxyskupina, ako je tu použitý v odkazu na referenciu substituentov „R9 skupiny A a rovnako v ďalších kontextoch uvedených v tomto opise a bez ohľadu na to, či je uvedený samostatne alebo v kombinácii, označuje alkyléterový radikál, kde výraz „alkyl je definovaný hore. Príklady vhodných alkyléterových radikálov neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu a terc-butoxyskupinu.
Výraz „cykloalkoxyskupina, ako je tu použitý v odkaze na referencii substituentov „R9 skupiny „A a rovnako v ďalších kontextoch uvedených v tomto opise a bez ohľadu na to, či je uvedený samostatne alebo v kombinácii, označuje cykloalkyléterový radikál, kde výraz „cykloalkyl je definovaný hore. Príklady vhodných cykloalkoxyradikálov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropyloxyskupinu, cyklobutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu.
Výhodným významom „A je dvoj valenčný radikál, ktorý je členom zvoleným z množiny zahŕňajúcej nasledujúce radikály: A1-NHC (=0) NH-A2-; AX-NHC (=0) 0-A2-; A1-0C (=0) NH-A2-; A1-NHSO2NH-A2-; AX-NHC(=0)-A2-; Ax-C (=0) NH-A2-; A1-NHSO2-A2-; Ax-SO2NH-A2-; A1-(CH2) r-A2-; AX-CH (R1) -0-A2-; A1-(CH2) rO-A2-;
A1-O(CH2)r-A2-; A1-(CH2) rNH-A2-; AX-NH (CH2) r-A2-; a
A1-(CH2) rS (=0) q-A2-; kde sa A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu; kde je uvedená arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina substituovaná 0 až 3 R9. Alkylová skupina,
01-1338-02-Ma cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina, ktoré sú naviazané na jednu alebo obidve strany ureidoradikálu, sa zvolí v súladu s hore uvedenou definíciou pre 0 až 3 substituenty R9. Je výhodné, pokial je arylová skupina kovalentne naviazaná na obidve strany ureidoradikálu a ďalej je výhodné, pokiaľ je touto arylovou skupinou fenylová skupina. Najvýhodnejšie je, pokiaľ má fenylová skupina jeden substituent, ktorým je výhodne atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina alebo F3C-. Príklady výhodných významov „A sú znázornené v parciálnych všeobecných vzorcoch (4.0.0) až (4.0.11):
(4.0.10)
Zložkou zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), ktorá bezprostredne susedí so zložkou „A, je jednoduchá väzba alebo metylénový alebo etylénový mostiaci prvok, kde n = 0, 1, resp. 2. Je výhodné, pokial n = 1 a pokiaľ je tu
01-1338-02-Ma prítomný metylénový mostík. Z hore uvedeného vyplýva, že v kontexte s hore uvedenými preferenciami pre význam „A zložky a pridaním metylénového mostíka môžu byť nasledujúce najvýhodnejšie zakončenia, ktoré zahŕňajú zložku „A, reprezentované nasledujúcimi parciálnymi vzorcami (4.1.0) až (4.1.23) :
01-1338-02-Ma
4- hydrcxyfenyl-
3- metoxy-4-(Ν'-fenylmočovina)- fenylmetyl-
4- (Ν'-fenylmočovina)fenylmetyl-
4- [Ν' -(2-metylfenyl)močovina]fenylmetyl4-[N1-(2-metoxyfenyl) močovina]fenylmetyl-
3- metoxy-4- [Ν' - (2-metylfenyl) močovina]fenylmetyl-
4- [Ν' -(2-pyridyl)močovina]fenylmetyl-
6-metoxy-5-[Ν' -(2-metylfenylmočovina]-2-pyridylmetyl-
(4.1.0) (4.1.1) (4.1 U) (4.1.3) (4.1.4) (4.1.5) (4.1.6) (4.1.7)
01-1338-02-Ma
6-metoxy-5-[Ν' -(2-metylfenyl)močovinaJ-2-pyridylmetyl4- [Ν' -.(3-metyl-2-pyridyl) -
močovina]fenylmetyl3-metoxy-4-[Ν' -(3-metyl-2-pyridyl)močovina]fenylmetyl-
3- metoxy-4-[N1-(2-pyridyl)močovina]fenylmetyl-
4- [N1-(2-pyridyl)močovina]fenylmetyl-
4-[Ν' -(2-fluórofenyl) močovina]fenylmetyl4-[Ν' -(2-chlórfenyl) močovina]fenylmetyl4-[Ν' -(2-chlórfenyl)močovina]-3-metoxyfenylmetyl4-[N1-(4-izopropylfenyl)močovina]fenylmetyl6-metoxy-5-[Ν' -(o-toluyl)močovina]-2-pyridylmetyl4-[N1-(3-cyklopentyl-2-pyridyl)-močovina]fenylmetyl-
(4.1.7) (4.1.8) (4.9.9) (4.1.10) (4.1.11) (4.1.12) (4.1.13) (4.1.14) (4.1.15) (4.1.16) (4.1.17)
01-1338-02-Ma (4.1.18)
4-[Ν' -(2-cyklopentyl)močovina]fenylmetyl4-[N1-(3-cyklopropyloxy-2-pyridyl)močovina]fenylmetyl4-[Ν' -(o-toluyl)močovina]pyrid-5-ylmetyl4-[3-(4-metylpyridin-3-yl)ureido]fenylmetyl4-[3-(2,6-dichlórfenyl)ureido]fenylmetyl4-[3-(2,6-dimetylfenyl)ureido]fenylmetyl-
(4.1.19) (4.1.20) (4.1.21) (4.1.22) (4.1.23)
Ďalej budú uvedené parciálne štruktúrne vzorce, kde je výhodný metylénový mostík rovnako výhodne naviazaný na N,N'-difenylureidoskupinu v para polohe k miestu naviazania dvojväznej ureidoskupiny na obsiahnutú fenylovú skupinu.
Zložkou „Y všeobecného vzorca (1.0.0) môže byť C(=O)-; -C(=S)-; alebo -S(=O)2-. Avšak celkovo je najvýhodnejšie, pokiaľ „Y znamená karbonylový zvyšok, tzn. pokiaľ „Y znamená zvyšok -C(=O)-.
Nasledujúcou zložkou zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) je -NR4CR2R3-. V tejto zložke sa R2 a R3 každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0
01-1338 - 02-Ma až 3 R13; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R13; karbocyklického kruhového systému s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaného 0 až 3 R13; heterocyklického kruhu, ako je tu definovaný, substituovaného 0 až 3 R13; alkyl-OR5 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú 0 až 3 R13; alkylSR5 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú 0 až 3 R13; alkyl-SO2R5 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú 0 až 3 R13;
heteroarylového kruhu, ako je tu definovaný, substituovaného 0 až 3 R13; a arylového kruhu, ako je tu definovaný, substituovaného 0 až 3 R13. R2 a R3 spolu rovnako môžu podlá prípadnej definície R2 a R3 tvoriť cykloalkylový alebo heterocyklylový kruh substituovaný 0 až 3 R13. Napríklad v prípade, keď R2 a R3 spolu tvoria spi.rocyklickú cyklopropylovú, 'cyklobutylovú alebo cyklopentylovú skupinu, potom výsledné zlúčeniny podlá vynálezu zahŕňajú zvyšky, napríklad parciálnych vzorcov (1.2.0) až (1.2.2):
Ďalšou výhodnou podskupinou zlúčenín podlá vynálezu je podskupina, ktorá sa vytvorí, pokial R2 alebo R3 spoločne s R4 ä atómami uhlíka a dusíka, na ktoré sú naviazané, tvoria heteroarylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu, ako sú tu definované. Uvedená heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina môžu byť zasa substituované 0 až 3
01-1338-02-Ma
R13. V súlade s hore uvedenou podmienkou, pokial sa R2 alebo R3 berú spoločne s R4, potom druhý z týchto substituentov musí znamenať atóm vodíka alebo metylovú skupinu. Táto podskupina môže byť reprezentovaná nasledujúcim parciálnym vzorcom (1.3.0):
(1.3.0) /
kde symbol označuje miesto naviazania zvyšku reprezentovaného parciálnym vzorcom (1.3.0) na zvyšok „Y vo všeobecnom vzorci (1.0.0); a symbol naviazania zvyšku „B vo reprezentovaného všeobecnom vzorci označuje miesto parciálnym (1.0.0), vzorcom definovaný
Substituent ktorý je (1.1.22). prítomnosť jedného z R2 Obidva nemôžu byť bol zvolený spoločne heteroarylovú alebo (1.3.0), ktorý parciálnymi vzorcami (1.1.0) až „R2/3 označuje substituentu alebo R3 substituentu.
prítomné, pretože jeden alebo druhý už s R4 tak, že spoločne tvoria heterocyklylovú skupinu parciálneho vzorca je reprezentovaný:
Je zrejmé, že keď znamenať atóm vodíka, je prítomný R2 alebo R3, potom bude alkylovú skupinu alebo metylovú skupinu.
Z hore uvedeného vyplýva, že táto podskupina skupiny ,,-NR4CR2R3B- reprezentovaná parciálnym vzorcom (1.3.0)
01-1338-02-Ma zahŕňa neobmedzujúcim spôsobom realizácie reprezentované parciálnymi vzorcami (1.3.1) až (1.3.20):
(1.3.5)
(1-3.9)
(1.3.13)
(1.3.18) kde symbol
(1.3.8) (1.3.11)
(1.3.15)
(1.3.19) (1.3.20) označuje miesto naviazania zvyšku, ktorý reprezentuje každý z parciálnych vzorcov (1.3.1) až (1.3.20) na zvyšok „Y vo všeobecnom vzorci (1.0.0); a symbol označuje miesto naviazania zvyšku, ktorý je reprezentovaný každým parciálnym vzorcom (1.3.1) až (1.3.20) na zvyšok „E vo všeobecnom vzorci (1.0.0).
01-1338-02-Ma
Pokial ide o prípadný substituent R13, ktorý môže byť prítomný na substituentoch R2 a R3 zložky B, môže chýbať, pokial je zvolený ako „0”. Je výhodné, pokial R13 chýba alebo pokial je prítomný ako jeden substituent zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu; CF3; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu; heterocyklylovú skupinu; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
karbocyklický kruhový systém s 3 až 14 atómami uhlíka;
cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; -NR6R5; -C(=O)NRSR6; SO2R5; C(=O)R5; NR5SO2R6; NRSC(=O)R6, C (=0) NRsSO2R6; NR5C(=O)OR6; a SO2NR5. Pokial ide o prípadný substituent R13, ale rovnako pokial ide o zvyšok tohto opisu, označuje výraz „alkynyi, samotný alebo v kombinácii, alkynylový radikál obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka s priamym reťazcom alebo vetveným reťazcom, výhodne obsahujúcim 2 až 4 atómy uhlíka. Príklady takých radikálov neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú etynylovú skupinu (acetylenylovú skupinu), propynylovú skupinu, propargylovú skupinu, butynylovú skupinu, hexynylovú skupinu, decynylovú skupinu apod.
Pokial ide o definícii R13, výraz „alkenyl, samotný alebo v kombinácii, znamená alkenylový radikál obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka s priamym reťzcom alebo vetveným reťazcom, výhodne obsahujúci 2 až 4 atómy uhlíka. Príklady takých radikálov neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú etenylovú skupinu, E- a Z-propenylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, E- a Z-butynylovú skupinu, E- a Z-izobutenylovú skupinu a E- a Z-pentenylovú skupinu.
01-1338-02-Ma
Výraz „karbocyklický kruhový systém s 3 až 14 atómami uhlíka, ako je uvedený v definícii R2 a R3 a rovnako tak v ďalších kontextoch v opisnej časti, použitý samotný alebo v kombinácii, znamená uvedenú cykloalkylovú skupinu a cykloalkenylovú skupinu skladajúcu sa z jedného, dvoch alebo troch kondenzovaných kruhov celkom obsahujúcich 3 až 14 atómov uhlíka. Výraz „cykloalkyl znamená cyklický alkylový radikál obsahujúci 3 až 8 atómov uhlíka, výhodne 3 až 6 atómov uhlíka. Príklady takých cykloalkylových radikálov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu apod. Výraz „cykloalkenyl na druhej strane označuje cyklický karbocyklus obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka, výhodne 5 alebo 6 atómov uhlíka, a jednu alebo viac dvojných väzieb. Príklady takých cykloalkenylových radikálov neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú cyklopentenylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu a cyklopentadienylovú skupinu.
Pokial sú dva alebo tri kruhy kondenzované, potom jeden z kruhov môže byť cykloalkylový kruhový systém, pričom ďalší jeden alebo dva kruhy môžu byť cykloalkenylovými kruhovými systémami.
Je výhodné, pokial jeden z R2 a R3 znamená atóm vodíka, pričom druhý sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu a izobutylovú skupinu; hydroxymetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu; alylovú skupinu, propenylovú skupinu, E- a Z-izobutenylovú skupinu a E- a Z-pentenylovú skupinu; cyklopropylmetylovú skupinu, cyklopentylmetylovú skupinu a cyklohexylmetylovou skupinu; cyklohexenylmetylovú skupinu, benzylovú skupinu,
01-1338-02-Ma benzyloxymetylovú skupinu a fenoxymetylovú skupinu; 2-(metyltio)etylovú skupinu; 3-(hydroxypropyltio)metylovú skupinu; 2-(metylsulfonyl)etylovú skupinu; 4-(acetylamino)butylovú skupinu; 4-(metylsulfonylamino)butylovú skupinu; a 4-(etoxykarbonylamino)butylovú skupinu.
Ďalšia zložka „B skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) je jedna z dôležitejších častí molekuly a je kľúčovým elementom pri poskytovaní neočakávane dobrých biologických vlastností vykazovaných zlúčeninami podľa vynálezu. „B skupina zahŕňa člen zvolený z množiny skladajúcej sa z parciálnych vzorcov (1.1.0) až (1.1.22):
01-1338-02-Ma
(1.1.4)
(1.1.7)
(1.1.10) (1.1.11)
(1.1.12) (1.1.13) (1.1.14)
(1.1.16)
(1.1.18)
(1.1.20) (1.1.21)
kde symbol označuj e miesto naviazania zvyšku symbol označuje miesto naviazania zvyšku reprezentovaného každým parciálnym vzorcom (1.1.0) až (1.1.22) na zvyšok „CR2R3 vo všeobecnom vzorci (1.0.0); a
01-1338-02-Ma reprezentovaného každým parciálnym vzorcom (1.1.0) až (1.1.22) na zvyšok „E vo všeobecnom vzorci (1.0.0).
Všetky hore uvedené parciálne vzorce (1.1.0) až (1.1.22) sú znázornené ako fragmenty spôsobom opísaným hore, kde miesta naviazania na každom z koncov príslušného fragmentu sú označené symbolom a .
V parciálnych vzorcoch definovaných hore zložka B zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) zvyšku „X môže znamenať atóm kyslíka; atóm síry (q = 0) a atóm síry, na ktorý sú naviazané, dva atómy kyslíka (q = 2), tzn. sulfonylovú skupinu; alebo NH (R10 znamená atóm vodíka) alebo atóm dusíka, ktorý je substituovaný (R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; heterocyklylovú skupinu; het.eroarylovú skupinu; alebo arylovú skupinu) . Avšak je výhodné, pokiaľ „X znamená jednoduchý atóm kyslíka, atóm síry alebo NH.
Na zložku B v zlúčeninách všeobecného vzorca (1.0.0) sú naviazané zostávajúce štruktúrne prvky, ktoré môžu byť reprezentované parciálnym vzorcom (1.4.0):
R7 R8
K ^OR fi_4.cn
Najskôr je potrebné poznamenať, že zvyšok, reprezentovaný parciálnym vzorcom (1.4,0), je priamo naviazaný na zložku B v celej zlúčenine všeobecného vzorca (1.0.0),. E znamená jednoduchú väzbu; atóm kyslíka; -NR10-; -CH=CH-; alebo -CR^R12-.
01-1338-02-Ma
Pokial sa použije substituent R10, potom sa nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, C(=O)R5; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylovú skupinu; heterocyklylovú skupinu; heteroarylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu; alebo SO2R6.
Pokiaľ sa použijú nezávisle zvolia zo alkylovú skupinu alkoxyskupinu s NR6RS; CF3; atóm substituenty R11 skupiny až až fluóru;
a R12, potom sa zahŕňajúcej atóm vodíka;
atómami uhlíka; hydroxyskupinu; uhlíka; N R6 COR5; NR6SO2R5;
atómami arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu; cykloalkoxyskupinu. cykloalkylový kruh nezávisle skupinu; cykloalkylovú
R11 môže spoločne s heterocyklylovú skupinu; a R12 tvoriť
R5 alkylovú skupinu;
alebo heterocyklylový kruh.
zo skupiny zahŕňajúcej atóm skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; CF3;
cykloalkylovú skupinu: heteroarylovú alebo heterocyklylovú skupinu.
a R6 sa zvolia vodíka;
arylovú skupinu;
až 6 atómami uhlíka, arylová heteroarylovú cykloalkoxyskupina majú
Vo významoch týchto nezávisle
Alkylová skupina s 1 alkoxyskupina s 1 až 6 atómami heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina a ktoré sú detailnejšie definované hore, skupín je výhodné, pokial sa R11 a R12 množiny skladajúcej skupiny, propylovej izobutylovej skupiny, cyklopropylovej skupiny, skupiny, piperidinylovej skupiny a pyridylovej skupiny.
sa z metylovej skupiny, metoxyskupiny, fenylovej skupiny, morfolinylovej uhlíka, skupina, skupina, významy, zvolia z etylovej skupiny, skupiny, butylovej cyklopropoxyskupiny,
V častiach zlúčenín podlá vynálezu reprezentovaných hore uvedeným parciálnym vzorcom (1.4.0) za zvyškom E
01-1338 - 02-Ma nasleduje prípadný metylénový mostík (-CH2-)mz kde m znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 1.
Ďalšia zložka všeobecného vzorca (1.0.0) je reprezentovaná ,,-(CR7R8)P- , kde „p sa zvolí z celého čísla 0 a 1, za predpokladu, že „p musí byť zvolené ako 1, pokial sa „B zvolí ako parciálny vzorec (1.1.0) až (1.1.11).
Substituent R7 sa zvolí z množiny skladajúcej sa z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; NHC(=O)R5; NHSO2R5; NRSR5, atómu fluóru; CF3; OCF3; arylovej skupiny; heterocyklylovej skupiny; heteroarylovej skupiny; cykloalkylovej skupiny; alebo môže R7 spoločne s R8 tvoriť cykloalkylový kruh alebo heterocyklylový kruh. Substituent R8 sa zvoli z atómu vodíka; atómu fluóru; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo z alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Záverečnou zložkou všeobecného vzorca (1.0.0) je „-C(=O)OR skupina, v ktorej R znamená atóm vodíka.
Zložka reprezentovaná parciálnym vzorcom (1.4.0) neobmedzujúcim spôsobom zahŕňa realizácie, ktoré sú reprezentované parciálnymi vzorcami (1.4.1) až (1.4.20):
01-1338-02-Ma
OH
w0H
(1.4.7)
^0H
(1.4.10)
OH
(1.4.13)
O (1.4.17)
OH O
(1.4.19)
O (1.4.20)
Do rozsahu vynálezu rovnako spadajú farmaceutický prijateľné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0).
Výraz „farmaceutický prijateľné deriváty, ako je tu v
01-1338-02-Ma celom texte použitý, označuje hocijakú farmaceutický prijateľnú sol zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Do rozsahu vynálezu ďalej spadá ľubovoľná ďalšia zlúčenina, ktorá je po podaní pacientovi schopná priamo alebo nepriamo poskytnúť zlúčeninu všeobecného vzorca (1.0.0). Také zlúčeniny sú označované ako proliečivá, a na prípravu týchto proliečiv zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) je v súčasnosti k dispozícii celý rad postupov.
Výraz „pacient, ako je tu v rámci celého textu prihlášky vynálezu uvedený, označuje cicavca vrátane človeka. A kde je . výraz „bunka použitý v súvislosti s cicavčou bunkou, zahŕňa aj ľudské bunky, ako je to tu špecifikované.
Do rozsahu vynálezu ďalej spadajú metabolity alebo zvyšky zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), ktoré vykazujú takú biologickú aktivitu, že sú schopné inhibovať bunkovú adhéziu a konsekvenčné alebo asociačné patogenické procesy následne mediované VLA-4. Inhibičné aktivity a VLA-4 špecifickosť syntetizovaných zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) podľa vynálezu je možné stanoviť pri použití in vitro a in vivo testov, ktoré sú detailnejšie opísané ďalej.
Požadovanú biologickú aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) je možné rovnako zvýšiť naviazaním vhodných funkčných skupín, ktoré budú zosilňovať existujúce biologické vlastnosti zlúčeniny, zvyšovať selektivitu zlúčeniny v prospech existujúcich biologických aktivít alebo doplňovať existujúce biologické aktivity o ďalšie požadované biologické aktivity. Také modifikácie sú v danom odbore známe a je možné medzi nich zaradiť zlepšenie
01-1338-02-Ma biologického prieniku do daného biologického systému, napríklad krvi, lymfatického systému a centrálnej nervovej sústavy; zlepšenie orálnej dostupnosti; zvýšenie rozpustnosti, ktoré umožnia podanie formou injekcie; úpravu metabolizmu; a úpravu rýchlosti vylučovania zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0).
Ostatné chemické a biologické výrazy, ktoré sú použité v hore uvedených definíciách a v celom opise, je možné považovať za bežné a odborníkom v danom odbore známe výrazy. Tu definované výrazy môžu byť použité samotné alebo v ľubovoľnej kombinácii. Výhodné a výhodnejšie dĺžky reťazcov radikálov, ktoré majú hore uvedené špecifikácie, môžu byť použité i vo všetkých týchto kombináciách.
Teraz bude nasledovať vymenúvanie výhodných a výhodnejších zlúčenín zodpovedajúcich hore uvedeným výhodným subgenerickým a výhodnejším subgenerickým definíciám zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), ktorého účelom je ďalšie priblíženie vynálezu.
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho vzorca (1.1.0):
kyselina 3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl] -2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-{2-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]-4,5-dihydrooxazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[2-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3 -o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydrooxazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(2-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}-4,5-dihydrooxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3- [2- (l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]-4,5-dihydrotiazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(2-(1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol-5-yl)propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[2-(l-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5 -yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4-metyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-(2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydrotiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 3-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino) metyl] -4,5-dihydro-3H-imidazol-4-ylJpropiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{2-[({[3-metoxy-4- (3-o-tolylureido) fenyl] acetyl}metylamino) metyl]·-4,5-dihydrooxazol-5-ylJpropiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.1):
kyselina 3-[2-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-{2 - [1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyljamino)etyl] -4,5-dihydrooxazol-4-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[2-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(2-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}-4,5-dihydrooxazol-4-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[2-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]-4,5-dihydrotiazol-4-ylJpropiónová;
kyselina 2-metyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol-4-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(2-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol-4-yl)propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[2-(1-{[3-metoxy-4 -(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) -4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metyl-4,5-dihydrooxazol-4 -yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-(2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino) metyl] -4,5-dihydrotiazol-4-yl}propiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{2-[({ [3-metoxy-4 -(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydrooxazol-4-ylJpropiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.2):
kyselina 3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-5-yl] -2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[2-(l-{2-[3-metoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-5-yl] propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(1-[2-[3-metoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl) oxazol-5-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2,2-difluór-3-{2-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridín-3-yl]acetyl}amino)etyl]oxazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[2-(1-{[6-(3 - fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl)pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{2-[ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]oxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(2-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}oxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[2-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiazol-5-yl[propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(2-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[2-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridín-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4-metyloxazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl] tiazol-5-yl}propiónová;
kyselina 3-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl] -3H-imidazol-4-yl}propiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-(2- [ ({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]oxazol-5-ylJpropiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.3) :
kyselina 3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-4-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3 -(2-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridín-3-yl]acetyl}amino)etyl]oxazol-4-yl}propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2,2-dimetyl-3-[2-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-4-y1]propiónová;
kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]oxazol-4-ylIpropiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(2-{[metyl((4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl)acetyl)amino]metyl}oxazol-4 -yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[2-(1-{ [4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiazol-4-yl}propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(2-{l-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl] pyrolidin-2-yl}oxazol-4-yl)propiónová ;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(2-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-4-yl) propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[2-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol -4- yl] propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3- {2- [ ({ [3-metoxy-4- (.3-0-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metyloxazol-4-yl}propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-acetylamino-3-(2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino) metyl]tiazol-4-yl}propiónová;
kyselina 2- (2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{2-[({[3-met.oxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino) metyl]oxazol-4-ylJpropiónová;
kyselina 3- [2-(1-{[4-(4-chlórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(l-{[3-fluór-4-(3-metoxybenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- [2-(l-{[3-chlór-4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(1-{[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-(2-{1-[(4-benzyloxy-3-chlórfenyl)acetyl]-3-metylpyrolidin-2-yl}tiazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3-[2-(l-{[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl} -3-metylpyrolidin-2-yl)tiazol-5-yljpropiónová;
kyselina 3-(2-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]-3-metylpyrolidin-2-yl}tiazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3- (2-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}tiazol-5-yl)propiónová; a kyselina 3- (2-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová.
01-1338-02-Ma
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.4):
kyselina 3 - [3 - (l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydroizooxazol-5-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydroizooxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-{3-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido) pyridin- 3 -yl] acetyl}amino)etyl]-4,5-dihydroizoxazol-5-ylIpropiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydroizooxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{3 -[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydroizoxazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl((4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}-4,5-dihydroizooxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[3-(1-{[4-(2-metyl-benzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydroizooxazol-5-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-formylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]-4,5-dihydroizotiazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl]-4,5-dihydroizoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-(1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydroizoxazol-5-y1)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(l-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) -4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl]metylamino)metyl]-4-metyl-4,5-dihydroizoxazol-5 -yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydroizotiazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3-yl}propiónová; a kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydroizoxazol- 5-yl}propiónová.
01-1338 - 02-Ma
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.5):
kyselina 3- [3-(1-{2- [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina' 2-acetylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydropyrazol-1-y1]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-(3-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]-4,5-dihydropyrazol-1-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl]propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}-4,5-dihydropyrazol-1-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[3-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrólidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl) pyrolidin-2-yl]-4,5-dihydropyrazol-1-yl}propiónová;
kyselina 2-metyl-3 -(3 -{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydropyrazol-l-yl)propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-(1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydropyrazol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl] acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-1-y1]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)metylamino)metyl]-5-metyl-4,5dihydropyrazol-1-yl}propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl] -4,5-dihydropyrazol-1-y1}propiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)-metylamino)etyl]-4,5-dihydropyrazol-1-yl)propiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.6) :
kyselina 3- [3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-metylbutyl)izooxazol-5-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-{3-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl)acetyl}amino)etyl]izoxazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]izoxazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl-({4-[3 -(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidín-1-yl)acetyl)amino]metyl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[3-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]izotiazol-5-ylIpropiónová;
kyselina 2-metyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol- 5 -ylj propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4-metylizoxazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]izotiazol-5-yl}propiónová;
kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylaminó)metyl]-2H-pyrazol-3-yl}propiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl)izoxazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(pyridin-4-ylmetoxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(l-{[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(pyridin-2-ylmetoxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-(3-{1-[(6-benzyloxypyridin-3-yl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-{l-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)acetyl]pyrolidin-2-y1}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}i zoxazol-5-yl)-2 - fenylaminopropiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)-2-(pyridin-2-ylamino)propiónová;
kyselina 3-(3-{l- [ (4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)-2-(pyridin-3-ylamino)propiónová;
kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)-2-(pyridin-4-ylamino)propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{ [4-(5-chlórtiofen-2-ylmetoxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3- [3-(1-{ [4- (4~chlórbenzyloxy)-3-fluórfenyl)acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{ [3-fluór-4-(3-metoxybenzyloxy)fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina fenyl]-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(4-metoxybenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(l-{[3-metoxy-4-(3-metoxybenzyloxy) fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- [3-(1-{ [4-(4-chlórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl)pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(3-chlórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]-propiónová;
kyselina 3- [3- (1-{ [4-(2-chlórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 3-[3-(1-{[4-(4-fluórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- [3-(1-{[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- [3-(1-{[4-(2-fluórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[3-chlór-4-(3-metoxybenzyloxy)fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[3-chlór-4-(3-metoxybenzyloxy) fenyl] acetyl}py.rolidin-2-yl) izoxazol-5-yl] propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3-[3-(l-{[4-(5-terc-butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmetoxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[3-chlór-4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[3-chlór-4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- [3-(1-{[4(2-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- [3-(1-{[4-(4-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
01-1338 - 02-Ma kyselina 3- (3-{1-[(4-benzyloxy-3-fluórfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5 -yl)propiónová;
kyselina 3-(3-(1-[(4-benzyloxy-3-chlórfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-{1-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-metylbutyl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(3-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3- (3-{1- [(4-p-tolyloxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3- (3- {1- [ (4-m-tolyloxymetylfenyl) acetyl] pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-{1-[(4-o-tolyloxymetyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5ryl)propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(4-metoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(3-metoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3 - [3-(1-([4-(2-metoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-acetylamino-3-[3-(3-metyl-1-{2-[4- (2-metylbenzyloxy)fenyl]acetylamino}butyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-(3-{l-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-metylbutyl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3-[3-(l-{[4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(3-fluórbenzyloxy)fenyl]acetyl]pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- [3-(1-{[4-(2-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- [3-(1-{[4- (3-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3 - [3-(l-{[4 - (4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl} pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[4- (3-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(4-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl} pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl} pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-(3-(3-metyl-l-[2-(4-fenoxyfenyl)acetylamino] butyl}izoxazol-5-yl)propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-[3-(1-benzoylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- (3-{l- [ (4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3-(5-{1- [ (4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-2H-pyrazol-3-yl)propiónová; a kyselina 3- (3-{1- [3- (2-metylbenzyloxy)benzoyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová.
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.7):
kyselina 3- [3- (l-{2- [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-l-yl] -2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-1-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-1-yl]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-{3-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]pyrazol-l-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl((4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino] metyl}pyrazol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[3-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]pyrazol-l-yl[propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrazol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrazol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(l-{[3-metoxy-4_-.(3-o-tolylureido) fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl) pyrazol-1 -yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metylpyrazol-l-yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]pyrazol-1-yl}propiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]pyrazol-1-yl}propiónová;
01-1338-02-Ma
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.8):
kyselina 3-[4-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl] -2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl] propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-y1]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-(4-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyljamino)etyl]oxazol-2-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[4-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-y1] propiónová;
kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{4-[({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]oxazol-2-yl}propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(4-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}oxazol-2-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[4-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiazol-2-ylJpropiónová;
01-1338-02-Ma 98 kyselina 2-metyl-3- (4- {1- [ (4 -o-tolyloxyfenyl) acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[4-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(3-metyl-1-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metyloxazol-2-yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-(4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]tiazol-2-yl}propiónová;
kyselina 2- (2,6-dichlórbenzoylamino) -3- {4[ ({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]oxazol-2-yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino) metyl]-lH-imidazol-2 -yl}propiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť všeobecného vzorca (1.1.9):
01-1338-02-Ma kyselina 3- [4-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)imidazol-l-yl] -2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[4-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)imidazol-1-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)imidazol-1-y1]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-(4-[1-(metyl-([6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]imidazol-l-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[4-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(4-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}imidazol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[4-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-y1)imidazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-(4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]imidazol-l-yl}propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(4-(1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}imidazol-1-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(4-(1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}imidazol-l-yl)propiónová;
01-1338-02-Ma
100 kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[4-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)imidazol-1-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metylimidazol-1-yl)propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]imidazol-1-yl}propiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]imidazol-l-yl}propiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.10):
kyselina 3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)[1,2,4]oxadiazol- 5 -yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)- [1,2,4]oxadiazol-5-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma
101 kyselina 2,2-difluór-3-{3-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridín-3-yl]acetyl}amino)etyl][1,2,4]oxadiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl) [1,2,4]oxadiazol-5-yl] propiónová;
kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylaminoJmetyl] [1,2,4] -oxadiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}[1,2,4]oxadiazol-5-y1)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[3-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) [1,2,4]oxadiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl) pyrolidin-2-yl][1,2,4]tiadiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 2-metyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl] pyrolidin-2-yl}[1,2,4]oxadiazol-5-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-(1-[(4-fenoxymetylfenylJ acetyl]pyrolidin-2-yl}[1,2,4]oxadiazol-5-yl) propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(1-{[3-metoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) [1,2,4]oxadiazol-5-yl] propiónová;
01-1338-02-Ma
102 kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)- [1.2.4] oxadiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl][1,2,4]oxadiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 2-formylamino-3-(3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl][1,2,4]tiadiazol-5-yl)propiónová;
kyselina 3-acetylamino-3-(5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-2H- [1,2,4] -triazol-3-ylJpropiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]- [1.2.4] oxadiazol-5-yl}propiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.11) :
kyselina 3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)[1,2,4]triazol-l-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)[1,2,4]triazol-1-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}- 3-metylbutyl)- [1.2.4] triazol-l-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma
103 kyselina 2,2-difluór-3-(3-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl] [1,2,4]triazol-1-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl][1,2,4]-triazol-l-yl}propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)aminojmetyl][1,2,4]triazol-l-ylJpropiónová;
kyselina 2-metyl-3-[3-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl] [1,2,4]triazol-l-yl}propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}[1,2,4]triazol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-[1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}[1,2,4]triazol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(l-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-l-yl] propiónová;
01-1338-02-Ma
104 kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)- [1.2.4] triazol-1-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3 - [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4-metyl- [1.2.4] triazol-1-yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl][1,2,4]triazol-1-yl}propiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]- [1.2.4] triazol-l-yl)propiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.12):
kyselina 3-[4-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-2-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[4-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)furan-2-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-2-yl]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-{4-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3 -yl] acetyl} amino) etyl] - lJí-pyrol- 2 - yl} propiónová;
01-1338-02-Ma
105 kyselina 2,2-dimetyl-3-[4-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-2-yl] -propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(4-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}furan-2-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[4-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-lH-pyrol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiofen-2-ylJpropiónová;
kyselina 2-metyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-1H-pyrol-2-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(4-(1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}furan-2-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[4-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-2-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-1H-pyrol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metyl-1H-pyrol-2-ylJpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]tiofen-2-yl}propiónová;
01-1338-02-Ma
106 kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{4-[({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetyljmetylamino)metyl]furan-2-yl}propiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.13):
kyselina 3- [5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-3-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)furan-3-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-3-y1]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-{5-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]-lH-pyrol-3-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[5-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-3-yl]propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(5-{[metyl((4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}furán-3 -yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[5-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)-1H-pyrol-3-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiofen-3-ylJpropiónová;
01-1338-02-Ma
107 kyselina 2-metyl-3-(5-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl] pyrolidin-2-yl) -lJí-pyrol-3-yl) propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}furán-3-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[5-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-3-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-1H-pyrol-3 -yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-2-metyl-lH-pyrol-3-yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]tiofen-3-yl)propiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]furán-3 -y1}propiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.14) :
kyselina 3-[5-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-metylbutyl)tiofen-2-yl]-2-metylpropiónová;
01-1338-02-Ma
108 kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)furan-2-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-2-yl]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-{5-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]-lH-pyrol-2-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[5-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofén-2-yl]propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(5-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}furan-2-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[5-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-lH-pyrol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiofen-2-ylJpropiónová;
kyselina 2-metyl-3-(5-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-lH-pyrol-2-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}furan-2-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[5-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-2-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma
109 kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(3-metyl-1-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-1H-pyrol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-2-metyl-lH-pyrol-2-yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]tiofen-2-yl}propiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]furan-2-yl}propiónová;
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.15) :
kyselina 3- [5-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izooxazol-3-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)-3-metylbutyl)izoxazol-3-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(1-(2-[3-metoxy-4- (3-o-tolylurei<3o) fenyl] acetylamino} -3-metylbutyl) izoxazol-3-yl]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-{5-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]izoxazol-3-yl}propiónová;
01-1338-02-Ma
110 kyselina 2,2-dimetyl-3-[5-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-3-yl]propiónová;
kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]izoxazol-3 -yl}propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(5-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}-izoxazol-3-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3- [5-.(1-{ [4- (2-metylbenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-3-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]izotiazol-3-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(5-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-3-ylpropiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-3-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[5-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-3-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-3-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4-metylizoxazol-3-yl}propiónová;
01-1338-02-Ma
111 kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]izotiazol-3-ylJpropiónová;
kyselina 3-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3 -o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-2H-pyrazol-5-yl}propiónová;
kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]izoxazol-3 -yl}propiónová.
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.16) :
kyselina 3- [5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol - 2 - yl ] propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-(5-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3 -yl] acetyl}amino)etyl]oxazol- 2-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[5-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma
112 kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]oxazol-2-yl}propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(5- {[metyl((4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}oxazol-2-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[5-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiazol-2-yl}propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(5-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-2 -yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[5-(l-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metyl-oxazol2 -y1}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]tiazol-2-yl)propiónová;
01-133 8 - 02-Ma
113 kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino) -3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]oxazol-2-yl}propiónová; a kyselina 2-acetylamino-3-[5-((2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino}metyl) -lH-imidazol-2-yl] propiónová.
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.17):
kyselina 3- (5-{1- [ (4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl) [1,3,4]tiadiazol-2-yl)propiónová;
kyselina 3 - [5 - (l-{ [4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) [1,3,4]tiadiazol-2-yl]propiónová; a kyselina 3-(5-{l- [ (4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}[1,3,4]tiadiazol-2-yl)propiónová.
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.18), (1.1.19) a (1.1.20):
kyselina 2-acetylamino-3-(3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]fenyl}propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{6-[1-({3-metoxy-4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]fenyl}acetyl)pyrolidin-2-yl]pyridin-2-ylJpropiónová;
kyselina 3-{4- [1- ({3-etyl-4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]fenyl}acetyl)pyrolidin-2-yl]pyrimidin-2-yl}propiónová;
01-1338-02-Ma
114 kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)fenyl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[3-({2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)metyl)fenyl]propiónová;
kyselina 2-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]pyridin-4-ylmetyl}-4-metylpentánová;
kyselina 3-{2-[(metyl-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}amino)metyl]pyridin-4-yl)propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-(4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl] [1,3,5] triazin-2-yl}propiónová;
kyselina 1- [4- (l-{[6-(3-pyridin-2-ylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyridin-2-ylmetyl]cyklopropánkarboxylová;
kyselina 3-[3-(1-{[6-(3-pyridin-2-ylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)fenyl]butyrová;
kyselina 2- (bután-l-sulfonylamino)-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]fenyl}propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-({[(2-metoxy-21 -metylbifenyl-4-yl)acetyl] metylamino)metyl)fenyl]propiónová;
kyselina 2-(3-{[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]metyl}benzyl)malónová;
kyselina 2- [3-({2-[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetylamino}metyl)benzyl]malónová;
01-1338-02-Ma
115 kyselina 3- [3- ({2- [4-(3-fluórbenzyloxy)fenyl]acetylamino}metyl)fenyl]-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
kyselina 3- [3-({2-[3-chlór-4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetylamino}metyl)fenyl]-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
kyselina 3-(3-{[2-(4-benzyloxy-3-chlórfenyl)acetylamino]metyl}fenyl)-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
kyselina 3-[3-((2-[4-(3-chlórbenzyloxy)fenyl]acetylamino}metyl)fenyl]-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
kyselina 3-[3-({2-[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetylamino}metyl)fenyl]-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
kyselina 3-(3-{[2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)acetylamino]metyl}fenyl)-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
kyselina 3-[3-({2-[4-(4-metylbenzyloxy)fenyl]acetylamino}metyl)-2-acetylamino-3-(3 -{[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]metyl}fenyl)propiónová;
kyselina 3-(3-{[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]metyl}fenyl)-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
kyselina 2-(propán-l-sulfonylamino)-3-{3-[(2-m-tolylacetylamino)metyl]fenyl[propiónová;
• kyselina 3-(3-{[2-(4-hydroxymetylfenyl)acetylamino]metyl}fenyl)-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová; a kyselina 3-[3-(fenylacetylaminometyl)fenyl]-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová.
01-1338-02-Ma
116
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.21) :
kyselina 3-[4-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrol-l-yl]- 2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrol-1-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-pyrol1-yl]propiónová;
kyselina 2,2-difluór-3-{4-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]pyrol-l-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[4-(1-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl] acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrol-1-y1]propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(4-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}pyrol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[4-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-[4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]pyrol-l-yl[propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrol-l-yl)propiónová;
01-1338-02-Ma
117 kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[4-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-(4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metylpyrol-l-yl}propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]pyrol-1-yl}propiónová; a kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]pyrol-l-ylJpropiónová.
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.22) :
kyselina 3-[4-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-l-yl]-2-metylpropiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-1-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
01-1338-02-Ma
118 kyselina 2,2-difluór-3-{4-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyljamino)etyl]pyrazol-l-yl}propiónová;
kyselina 2,2-dimetyl-3-[4-(1-([6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(4-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl)pyrazol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-metyl-3-[4-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-1-yl]propiónová;
kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]pyrazol-1-yl}propiónová;
kyselina 2-metyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrazol-1-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrazol-l-yl)propiónová;
kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[4-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)pyrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-1-y1]propiónová;
kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metylpyrazol-1-y1}propiónová;
01-1338-02-Ma
119 kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]pyrazol-l-yl} propiónová; a kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{4- [ ({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]pyrazol-l-ylIpropiónová.
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.23):
kyselina 2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]benzooxazol-6-karboxylová;
kyselina 2-[1-(2-{3-metoxy-4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxylová;
kyselina 2-(1-{[4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) -lJí-imidazo [4,5-c] pyridin-6-karboxylová;
kyselina 2-(1-{[3-etoxy-4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)benzotiazol-6-karboxylová;
kyselina 2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]benzotiazol-6-karboxylová;
kyselina 2-({[(4-benzyloxyfenyl)acetyl] metylamino}metyl)oxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylová; a kyselina 3-metyl-2-{1-[(4-fenoxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2 - yl} -3/f-benzoimidazol -5 - karboxylová .
01-1338-02-Ma
120
Hore opísané zlúčeniny podlá vynálezu je možné použiť vo forme kyselín, esterov alebo ďalších chemických tried zlúčenín, do ktorých je možné zaradiť ďalej uvedené triedy. Do rozsahu vynálezu rovnako spadajú zlúčeniny vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených v danom odbore známymi postupmi z rôznych organických a anorganických kyselín a báz. Tieto farmaceutický prijateľné soli neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bezylát, bisulfát, butyrát, citrát, gafrát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glukonát, glycerofosfát, hemisukcinát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hipurát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, izotionát, laktát, laktobionát, maleinát, mandelát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, oleát, pamoát, pektinát, persiran, 3-fenylpropionát, fosfonát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, fosfát sodný, stearát, sukcinát, sulfát, sulfosalicylát, tartrát, tiokyanát, tiomalát, tozylát a undekanoát.
Bázické soli zlúčenín podľa vynálezu neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú amónne soli; soli alkalických kovov, akými sú napríklad sodné a draselné soli; soli kovov alkalických zemín, akými sú napríklad vápenaté a horečnaté soli; soli organických báz, akými sú napríklad dicyklohexylamín, meglumín, N-metyl-D-glukamín, tris(hydroxymetyl)metylamín (trometamín), a soli aminokyselín, akými sú napríklad arginín, lyzín apod. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré zahŕňajú skupiny obsahujúce bázický dusík, môžu byť kvaternizované, napríklad činidlami, akými sú alkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylchlorid, etylchlorid, izopropylchlorid a terc-butylchlorid, metyl01-1338-02-Ma
121 bromid, etylbromid, izopropylbromid a terc-butylbromid a metyljodid, etyljodid, izopropyljodid a terc-butyljodid;
dialkylsulfát s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad dimetylsulfát, dietylsulfát a diamylsulfát; alkylhalogenidy s 10 až 18 atómami uhlíka, napríklad decylchlorid, dodecylchlorid, laurylchlorid, myristylchlorid a stearylchlorid, decylbromid, dodecylbromid, laurylbromid, myristylbromid a stearylbromid, decyljodid, dodecyljodid, lauryljodid, myristyljodid a stearyljodid; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, napríklad benzylchlorid a fenetylbromid. Tieto soli umožňuj) prípravu ako vo vode, tak v oleji rozpustných zlúčenín podlá vynálezu.
Výhodné hore menované farmaceutický prijateľné soli neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú acetát, mezylát, citrát, fumarát, glukonát, hemisukcinát, hipurát, hydrochlorid, hydrobromid, izotionát, mandelát, meglumín, nitrát, oleát, fosfonát, pivalát, fosfát sodný, stearát, sulfát, sulfosalicylát, tartrát, tiomaleát, tozylát a trimetylamín.
Do rozsahu vynálezu rovnako spadajú viacsýtne soľné formy, pokiaľ zlúčenina podľa vynálezu obsahuje viac ako jednu skupinu, ktorá je schopná tieto farmaceutický prijateľné soli tvoriť. Príklady zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom bitartrát, diacetát, difumarát, dimeglumín, difosfát dizodný a trihydrochlorid.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu zahŕňajú ľubovoľnú jednu alebo viaceré hore opísané inhibičné zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú rovnako opísané hore, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý je zvolený v
01-1338-02-Ma
122 súladu s vlastnosťami a očakávaným výkonom tohto nosiča, čo sú parametre v danej oblasti známe.
Výraz „nosič, ako je tu uvedený, zahŕňa prijateľné rozpúšťadlá, excipienty, adjuvansy a vehikulá. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré môžu byť použité vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu, neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú iónomeničové kompozície; oxid hlinitý; stearát hlinitý; lecitin; proteíny séra, napríklad albumín ľudského séra; fosfáty; glycín; kyselinu sorbovú; sorbát draselný; parciálne zmesi glyceridu nasýtených rastlinných mastných kyselín; vodu; soli alebo elektrolyty, napríklad prolamínsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný a soli zinku; koloidný oxid kremičitý; troj kremičitan horečnatý; polyvinylpyrolidón; látky na báze celulózy; napríklad nátriumkarboxymetylcelulóza; polyetylénglykol; polyakryláty; vosky; blokové polyméry polyetylénu a polyoxypropylénu; a lanolin.
Výhodné rozpúšťadlá, excipienty, adjuvansy a vehikulá použiteľné vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu zahŕňajú členy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: okysľovacie a alkalizačné činidlá pridané na dosiahnutie požadovanej hodnoty pH zahŕňajú okysľovacie činidlá, napríklad kyselinu octovú, ľadovú kyselinu octovú, kyselinu jablčnú a kyselinu propiónovú, a alkalizačné činidlá, napríklad edetol, uhličitan draselný, hydroxid draselný, borát sodný, karbonát sodný a hydroxid sodný; aerosólové hnacie látky potrebné v prípade, keď sa má farmaceutická kompozícia dopravovať vo forme aerosólu pod tlakom, napríklad vhodné halogenované uhľovodíky; dusík; alebo prchavé uhľovodíky, ako sú napríklad bután, propán, izobután alebo ich zmesi; antimikrobiálne činidlá zahŕňajúce antibakteriálne činidlá,
01-1338-02-Ma činidlá, ktoré sa
123 antifungálne činidlá a antiprotozoálne pridávajú do farmaceutickej kompozície aplikáciu, napríklad antimikrobiálne benzylalkohol, acetát, sorbát draselný a činidlá, ako je napríklad určenej činidlá, na topickú akými sú fenylortuťa antifungálne etylparabén, antimikrobiálne chlórbutanol, fenyletylalkohol, kyselina sorbová, kyselina benzoová, butylparabén, propylparabén činidlá metylparabén, konzervačné kompozícií benzoát sodný; pridávané do chrániť tieto cieľom farmaceutických kompozície pred mikroorganizmov, napríklad alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoovej, propionátové soli, fenoxyetanol, metylparabén sodný, propylparabén sodný, dehydroacetát sodný, benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid a benzylalkohol; na ochranu všetkých zložiek farmaceutických kompozícií podľa kompozície oxidačnými prostredia, butylátovaný kyselina propyloktylgalát a oxid siŕičitý a požadovaných hodnôt činidlá, napríklad monobázický fosfát a chelatačné činidlá sa vynálezu chránia činidlami rastom potenciálne škodlivých sa pridávajú antioxidanty, ktoré proti poškodení alebo degradácii a ktoré slúžia i na ochranu životného napríklad hydroxyanizol, hypofosforová, dodecylgalát, anoxomér, askorbylpalmitát, butylátovaný hydroxytoluén, metabisulfit draselný, metabisulfit sodný, udržanie už nastavených tokoferoly; na pH sa do kompozícií pridávajú tlmivé octan vápenatý, metafosfát draselný, draselný a kyselina vínna; používajú na farmaceutickej odstraňujú didraselný disodný a octová).
pomoc pri kompozície a deštruktívne zlúčeniny a (etyléndiamíntetraoctan kyselinu edetovú zachovaní viažu sa iónovej na ňu a napríklad sily účinne edetát kovy, didraselný), (kyselina etyléndiamíntetraedetát
01-1338-02-Ma
124
Do farmaceutických kompozícii podlá vynálezu, ktoré sú určené na topickú aplikáciu, sa pridávajú dermatologicky aktívne činidlá, napríklad hojivé činidlá, ako sú deriváty peptidu, kvasnice, pantenol, hexylrezorcinol, fenol, tetracyklín hydrochlorid, lamín a kinetín, glukokortikosteroidy na liečbu zápalov, napríklad hydrokortizón, dexametazón, betametazón, triamcinolón, fluocinolón a metylprednizolón, retinoidy na liečbu akné, psoriázy, starnutia kože a rakoviny kože, napríklad retinol, tretinoin, izotretinoin, etretinát, acitretin a arotinoid, imunosupresívne činidlá na liečbu zápalov, napríklad dapson a sulfasalazín; mierne antibakteriálne činidlá, napríklad rezorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid, erytromycínbenzoylperoxid, erytromycín, clindamycín a mupirocín, antifungálne činidlá, napríklad griseofulvin, azoly, akými sú napríklad mikonazol, ekonazol, itrakonazol, flukonazol a ketokonazol, a alylamíny, akými sú napríklad naftifin a terfinafin, antivírusové činidlá, napríklad acyclovir, famciclovir a valacyclovir, antihistamíny, napríklad difenhydramín, terfenadin, astemizol, loratedin, cetirizin, acrivastin a temelastin, topické anestetiká, napríklad benzokain, lidokain, dibukain a pramoxin hydrochlorid, topické analgetiká, napríklad metylsalicylát, gáfor, mentol a rezorcinol; topické antiseptiká na prevenciu infekcie, napríklad benzalkóniumchlorid a povidónjód; vitamíny a ich deriváty, akými sú napríklad tokoferol, tokoferol acetát, kyselina retinová a retinol.
Ďalšie príklady rozpúšťadiel, excipientov, adjuvansov a vehikúl, ktoré je možné vo farmaceutických kompozíciách podlá vynálezu použiť, zahŕňajú členy zvolené zo skupiny obsahujúcej: dispergačné a suspenzačné činidlá, napríklad poligenan, povidón a oxid kremičitý; zvláčňovacie činidlá,
01-1338-02-Ma
125 napríklad uhľovodíkové oleje a vosky, triglyceridové estery, acetylované monoglyceridy, metyl a iné alkylové estery mastných kyselín s 10 až 20 atómami uhlíka, mastné kyseliny s 10 až 20 atómami uhlíka, mastné alkoholy s 10 až 20 atómami uhlíka, lanolín a deriváty, estery viacmocných alkoholov, akým je napríklad polyetylénglykol (200-600), estery mastnej kyseliny polyoxyetylénsorbitanu, estery vosku, fosfolipidy a steroly; emulgačné činidlá použiteľné na prípravu emulzie olej vo vode; excipienty, napríklad laurokapram a monometyléter polyetylénglykolu; zvlhčovadlá, napríklad sorbitol, glycerín a kyselina hyalurónová; masťové bázy, napríklad petrolátum, polyetylénglykol, lanolín a poloxamer; penetračné zosilňovače, napríklad dimetylizosorbid, dietylglykolmonoetyléter, 1-dodecylazacykloheptan-2-on a dimetylsulfoxid (DMSO); konzervačné činidlá, napríklad benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid, alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoovej, deriváty hydantoinu, cetylpyridíniumchlorid, propylparabén, kvartérne amónne zlúčeniny, benzoát draselný a timerosal; záchytné činidlá zahŕňajúce cyklodextríny; rozpúšťadlá, napríklad acetón, alkohol, hydrát amylénu, butylalkohol, kukuričný olej, olej zo semien bavlníka, etylacetát, glycerín, hexylénglykol, izopropylalkohol, izostearylalkohol, metylalkohol, metylénchlorid, minerálny olej, podzemnicový olej, kyselina fosforečná, polyetylénglykol, polyoxypropylén 15 stearyléter, propylénglykol, propylénglykoldiacetát, sezamový olej a purifikovaná voda; stabilizátory, napríklad sacharát vápenatý a tymol; povrchovo aktívne činidlá, napríklad lapyriumchlorid; lauret 4, akým je a-dodecyl-co-hydroxypoly (oxy-1,2-etándiyl) alebo polyetylénglykol monododecyléter.
01-1338-02-Ma
126
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu môžu byť vo forme sterilných injektovatelných prípravkov, napríklad vo forme sterilných injektovatelných vodných alebo olejových suspenzií. Tieto suspenzie môžu byť formulované technikami, ktoré sú v danom odbore známe a ktoré používajú vhodné dispergačné alebo zvlhčujúce činidlá a suspenzačné činidlá. Sterilnými injektovateľnými prípravkami môžu byť rovnako sterilné injektovatelné roztoky netoxických parenterálne prijateľných rozpúšťadlách, akým je napríklad roztok
Medzi prijateľné alebo suspenzie v riedidlách alebo v 1,3-butándiolu.
vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré je možné použiť, je možné roztok chloridu zaradiť vodu, Ringerov roztok a izotonický sodného. Okrem toho je možné ako rozpúšťadlo alebo suspenzačné sterilizované netuhnúce oleje. Na médium tieto bežne použiť účely je možné použiť hocijaký nedráždivý netuhnúci olej vrátane syntetických monoglyceridov alebo diglyceridov. Na prípravu injekcií je možné použiť mastné kyseliny, napríklad kyselinu olejovú a jej glyceridové deriváty, ako tiež prírodné farmaceutický prijateľné oleje, akým je napríklad olivový olej alebo ricínový olej, predovšetkým potom ich polyoxyetylované verzie. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu rovnako obsahovať riedidlá alebo dispergačné činidlá na báze alkoholu s dlhým reťazcom, akými sú napríklad Rh, HCIX alebo podobné alkoholy.
Farmaceutické kompozície podlá vynálezu sa môžu podávať orálne v orálne akceptovateľných dávkach neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajúcich kapsuly, tablety, vodné suspenzie alebo roztoky. V prípade tabliet na orálne podanie sa ako nosič môže použiť ktorýkoľvek zo známych nosičov, akým je laktóza a kukuričný škrob. Rovnako sa môžu pridať typické lubrikačné činidlá, ako napríklad stearát
01-1338-02-Ma
127 horečnatý. Na orálne podanie vo forme kapsúl sú použiteľné riedidlá zahŕňajúce laktózu a vysušený kukuričný škrob. V prípade vodných suspenzií požadovaných na orálne podanie sa účinná zložka kombinuje s emulgačným a suspenzačným činidlom. Pokiaľ je to vhodné, môžu byť použité niektoré sladidlá, látky zlepšujúce chuť alebo farbiace činidlá. Alternatívne môže byť farmaceutická kompozícia podľa vynálezu podaná vo forme čapíkov na rektálne podanie. Tie sa pripravia zmiešaním činidla s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri izbovej teplote v pevnom stave, ale pri rektálnej teplote v kvapalnom stave, takže v rekte dôjde k jeho roztopeniu a k uvoľneniu účinnej látky. Tieto materiály zahŕňajú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu je možné rovnako podávať topicky, najmä pri liečbe, ktorá je cielená do určitej oblasti alebo orgánu, ktoré sú ľahko prístupné pri topickej aplikácii, napríklad pri ochorení očí, kože alebo nižšieho intestinálneho traktu. Vhodné topické formulácie sa ľahko pripravia pre každú z týchto oblastí alebo orgánov.
Topická aplikácia pre nižší intestinálny trakt môže mať formu rektálneho čapíka, ako je opísané hore, alebo môže mať formu vhodnej krémovej formulácie. Môžu byť rovnako použité topicky účinné transdermálne náplasti.
Na topické aplikácie môžu byť farmaceutické kompozície formulované vo vhodnej masti obsahujúcej účinnú látku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo vo viacerých nosičoch. Nosič na topické podanie zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa neobmedzujúcim spôsobom minerálne oleje, kvapalný petrolát, biely petrolát, propylénglykol, polyoxyetylén,
01-1338-02-Ma
128 polyoxypropylénovú zlúčeninu, emulgačný vosk a vodu. Alternatívne je možné farmaceutické kompozície formulovať do vhodných lotiónov alebo krémov obsahujúcich účinnú zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo vo viacerých farmaceutický prijateľných nosičoch. Vhodné nosiče neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú minerálne oleje, sorbitan monostearát, polysorbát, cetylesterové vosky, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Na oftalmickú aplikáciu môže byť farmaceutická kompozícia formulovaná ako mikronizovaná suspenzia v izotonickom, pH nastavenom sterilnom soľnom roztoku, alebo výhodne ako roztok v izotonickom, pH nastavenom sterilnom soľnom roztoku, prípadne obsahujúcim konzervačné činidlo, akým je napríklad benzylalkóniumchlorid. Alternatívne je možné farmaceutické kompozície na oftalmickú aplikáciu formulovať vo forme masti, napríklad ako petrolátum.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže byť rovnako podaná nazálnym aerosolom alebo môže byť inhalovaná pri použití nebulizéra, inhalátora určeného pre suchý prášok alebo inhalátora s dávkovacom. Kompozície môžu byť napríklad pripravené pomocou v danom odbore známych techník pre farmaceutické formulácie a môžu byť pripravené ako roztoky v soľnom roztoku pri použití benzylalkoholu alebo iného vhodného konzervačného činidla, absorpčných promotorov na zvýšenie biologickej dostupnosti, fluórovaných uhľovodíkov a/alebo ďalších konvenčných solubilizačných alebo dispergačných činidiel.
Množstvo účinnej zložky, ktorú je možné kombinovať s nosnými materiálmi pri výrobe jednoduchej dávkovej formy, sa bude líšiť v závislosti od pacienta a od zvoleného spôsobu podania. Je však všeobecne potrebné vziať do úvahy,
01-1338 - 02-Ma
129 že konkrétna dávka a liečebný režim budú v prípade každého konkrétneho pacienta závisieť od celého radu konkrétnych faktorov, medzi ktorými je možné menovať účinnosť konkrétne použitej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, stravovacie návyky, čas podania, rýchlosť vylučovania, kombináciu liekov a úsudok ošetrujúceho lekára a vážnosť konkrétnej liečenej choroby. Množstvo účinnej zložky môže byť rovnako závislé od terapeutického alebo profylaktického činidla, v prípade, že je niektoré z týchto činidiel podávané súbežne s účinnou zložkou podlá vynálezu.
Dávka a počet dávok zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sú účinné pri prevencii, inhibícii, supresii alebo redukcii bunkovej adhézie a konsekventné alebo súvisiace s patogénnymi procesmi následne mediovanými VLA-4, bude závisieť od celého radu faktorov, napríklad od povahy inhibítoru, veľkosti pacienta, cieľa ošetrenia, povahy patológie, ktorá má byť liečená, konkrétnych použitých farmaceutických kompozícií a od pozorovaní a záverov ošetrujúceho lekára.
Keď je napríklad dávková forma určená na orálne podanie, napríklad pri podaní vo forme tabliet alebo kapsúl, vhodná úroveň dávky zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) sa pohybuje medzi približne 1,0 pg a približne 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodne medzi približne 5,0 pg a približne 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodnejšie medzi približne 10,0 pg a približne 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň a najvýhodnejšie medzi približne 20,0 pg a približne 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti na deň účinnej zložky.
01-1338-02-Ma
130
Pokial je dávka ' formulovaná na topické podanie na priedušky a pľúca, napríklad pomocou práškového inhalátora alebo nebulizéra, vhodná dávka hladín zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) sa pohybuje medzi približne 0,1 |ig a približne 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodne medzi približne 0,5 gg a približne 0,5 mg/kg telesné hmotnosti na deň, výhodnejšie medzi približne 1,0 pg a približne 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti na deň a najvýhodnejšie medzi približne 2,0 μς a približne 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti na deň účinnej zložky.
Na ilustráciu množstiev dennej topickej dávky, ako je opísaná hore, sa použila reprezentatívna telesná hmotnosť 10 kg a 100 kg. Vhodné dávky zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) sa pohybujú medzi približne 1,0 μg až 10,0 gg a 10,0 mg až 100,0 mg na deň, výhodne medzi približne 5,0 μ9 až 50,0 μ9 a 5,0 mg až 50,0 mg na deň, výhodnejšie medzi približne 10,0 μς až 100,0 μρ a 1,0 mg až 10,0 mg na deň a najvýhodnejšie medzi približne 20,0 μς až 200,0 μ9 a približne 0,5 mg až 5,0 mg na deň účinnej zložky zahŕňajúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (1.0.0). Tieto rozmedzia množstiev dávok reprezentujú celkovú dávku účinnej zložky na deň pre daného pacienta. Počet podaní v jednom dni, v ktorých bude táto dávka podaná, bude závisieť od takých farmakologických a farmakokinetických faktorov, akými sú polčas života účinnej zložky, ktorý odráža rýchlosť jej katabolizmu a clearance, a rovnako tak minimálna a optimálna hladina uvedenej účinnej zložky v krvnej plazme alebo inej teľnej tekutine dosiahnutej pri pacientovi, ktoré sú požadované na dosiahnutie terapeutickej účinnosti.
01-1338-02-Ma
131
Pri rozhodovaní o počtu dávok na deň a o množstve účinnej zložky, ktorá má byť podaná v jednej dávke, je potrebné vziať do úvahy i celý rad ďalších faktorov.
Nezanedbateľným ďalším faktorom je individuálna odozva liečeného pacienta. Takže napríklad pokiaľ sa účinná zložka použije na liečbu alebo prevenciu astmy a podáva sa topicky, inhaláciou aerosólu do pľúc, v jednej až štyroch dávkach skladajúcich sa z vystriekaní vypúšťacieho zariadenia, tzn. „vdychov z inhalátoru, potom budú podávané každý deň a každá dávka bude obsahovať približne
50,0 μς až približne 10,0 mg účinnej zložky.
Do rozsahu vynálezu spadajú realizácie zahŕňajúce kompozície, ktoré okrem zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú ako účinnú zložku ďalšie terapeuticky účinné zložky zvolené zo skupiny, ktor| zahŕňa najmä protizápalové kortikosteroidy; bronchodilatátory; antiastmatiká; nesteroidné protizápalové látky; imunosupresivá; imunostimulátory; antimetabolity; antipsoriatické a antidiabetické látky. Špecifické zlúčeniny spadajúce do každej z týchto tried je možné zvoliť zo seznamu Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, England, str. 970 až 986 (1990); a Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydanie, Hardman, J. G. a Limbird, L. E., vydavatelia, McGraw-Hill, 1996, pod príslušným záhlavím. Osobitne výhodné účinné zložky, ktoré je možné použiť v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca (1.0.0), zahŕňajú protizápalové zlúčeniny, ako napríklad teofylín, sulfasalazin a aminosalicyláty; imunosupresivá, ako sú cyklosporín, FK-506 a rapamycin; antimetabolity, ako je napríklad cyklofosfamid a metotrexát; a imunomodulátory, akými sú napríklad interferóny.
01-1338-02-Ma
132
Ešte ďalšie realizácie vynálezu sa týkajú spôsobu ošetrenia alebo prevencie zápalovej, autoimunitnej alebo respiračnej choroby pomocou inhibicie bunkovej adhézie a následných alebo súvisiacich patogénnych procesov následne mediovaných VLA-4. Ako už bolo uvedené, VLA-4-asociovaná bunková adhézia hrá rozhodujúcu úlohu pri rôznych zápalových, imunitných a autoimunitných ochoreniach. Inhibiciu bunkovej adhézie pomocou zlúčenín podía vynálezu je možné teda použiť pri spôsoboch liečby alebo prevencie zápalových, imunitných a autoimunitných ochorení. Spôsoby podía vynálezu sú vhodné predovšetkým pri liečení chorôb zvolených zo skupiny zahŕňajúcej astmu, artritídu, psoriázu, odhojenie transplantačného štepu, roztrúsenú sklerózu, diabetes a zápalové ochorenia čriev.
Hore opísané spôsoby liečby podľa vynálezu môžu využívať zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) vo forme monoterapie, ale tieto spôsoby môžu byť rovnako použité vo forme multiterapie, pri ktorej sa jedna alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) podáva súbežne v kombinácii so známymi protizápalovými, imunomodulačnými, imunostimulačnými alebo imunosupresívnymi činidlami. Výrazy „súbežne podávaný alebo „súbežné podanie, ako sú tu uvedené, znamenajú terapeutické použitie jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími terapeutickými činidlami, ktoré neobmedzujúcim spôsobom zahŕňa podanie kombinácie terapeuticky účinných činidiel v jednotnej dávkovej forme alebo v násobných dávkových formách reprezentujúcich rovnaké alebo rozdielne spôsoby podania, pričom násobné dávkové formy sú podávané v podstate v rovnakom čase alebo v rôznych časových okamihoch.
01-1338-02-Ma
133
Po ukončení syntézy ľubovoľného hore citovaného výhodného druhu podľa vynálezu alebo ľubovoľnej ďalšej zlúčeniny spadajúcej do rozsahu vynálezu, je možné biologické aktivity súvisiace s VLA-4 špecifickosťou uvedených zlúčenín stanoviť pomocou jedného alebo viacerých in vitro a in vivo testov, ktoré sú opísané v relevantnej technickej literatúre. Napríklad niektoré zo súčasných testovacích metód a modelov sa týkajú merania VLA-4 aktivity na základe stanovenia koncentrácie testovaného inhibičného kandidáta, ktorá je potrebná na blokáciu naviazania buniek exprimujúcich VLA-4 na platne potiahnuté fibronektínom alebo CS-1. V týchto testoch sa mikrotitračné jamky potiahli buď fibronektínom (obsahujúcim CS-1 sekvenciu), CS-1 peptidom, alebo rozpustným VCAM-1. Potom, čo boli jamky potiahnuté, sa do týchto jamiek umiestnili rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny spoločne s vhodne označenými bunkami exprimujúcimi VLA-4. Alternatívne môže byť najskôr pridaná testovaná zlúčenina, ktorá sa nechá inkubovať v potiahnutých jamkách, a až potom sa pridajú príslušné bunky. Bunky sa následne inkubujú v jamkách, počas aspoň 30 min. Po inkubácii sa jamky vyprázdnia a premyjú. Inhibícia naviazania je meraná kvantifikáciou fluorescencie alebo rádioaktivity naviazanej na platňu pre každú z rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny, v porovnaní s kontrolnými jamkami neobsahujúcimi testovanú zlúčeninu. Avšak práve opísaný test je menej výhodný, pokiaľ ide o stanovenie VLA-4 aktivity zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), ako ďalej uvedené testy.
Bunky exprimujúce VLA-4, ktoré je možné použiť v tomto teste, zahŕňajú Ramosove bunky, Jurkatove bunky, A375 melanómové bunky, a rovnako tak ľudské periférne krvné
01-1338-02-Ma
134 lymfocyty (PBL). Bunky použité v tomto teste môžu byť fluorescenčné alebo rádioaktívne označené.
V snahe zhodnotiť inhibičnú špecifickosť testovaných zlúčenín pre VLA-4, je možné rovnako uskutočniť testy pre ďalšiu hlavnú skupinu integrínov, tzn. β2 a β3ζ a rovnako tak pre ďalšie βχ integriny, akými sú napríklad VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tieto testy môžu byť podobné hore opísaným testom hodnotiacim inhibíciu adhézie a priame naviazanie, pri ktorých sa použité bunky exprimujúce integrin a zodpovedajúce ligandy nahradia vhodnými bunkami a ligandami na vykonanie daného testu. Napríklad polymorfonukleárne bunky (PMN) exprimujú na svojom povrchu β2 integriny a viažu sa na ICAM; zatiaľ čo β3 integriny sa podieľajú na zrážavosti krvných doštičiek a inhibíciu je možné mieriť štandardným testom zrážavosti krvných doštičiek. VLA-5 Sa špecificky viaže na Arg-Gly-Asp sekvencie, zatiaľ čo VLA-6 sa viaže na laminín. Navyše α4β7 je nedávno objavený homológ VLA-4, ktorý sa rovnako viaže na fibronektin a VCAM, a rovnako tak na MAdCAM-1. Špecifickosť pre α4β7 sa stanoví vo väzbovom teste, ktorý používa CS-1, VCAM alebo MAdCAM-1 a bunkovú líniu, ktorá exprimuje α4β7| ale nie VLA-4, takže sa napríklad použijú bunky RPMI-8866.
Po identifikácii VLA-4 špecifických inhibitorov je možné tieto ďalej charakterizovať v rámci in vivo testov. Jeden taký test hodnotí alergénom indukovanú precitlivenosť dýchacích ciest a vstup buniek, pozri napríklad Henderson a kol., „Blockade of CD49d (a4 integrin) on intrapulmonary but not circulating leukocytes inhibits airway inflammation and hyperresponsiveness in a mouse model of asthma, J. Clin. Invest., 100(12), str. 3083 až 3092 (1997). V tomto teste sa myši senzitivovali i.p. expozíciou dráždivej látky, napríklad ovalbumínu. Po uplynutí regeneračnej
01-1338-02-Ma
135 periódy sa myši provokovali aerosólovou expozíciou alergénu. Pred aerosólovou expozíciou sa myšiam podali rôzne dávky VLA-4 inhibitoru intratracheálnou injekciou. In vivo inhibície bunkovej adhézie súvisiace so zápalom sa hodnotila na bronchiálnej základe merania počtu buniek a cytokinov v alveolárnej výplachovej - tekutine. Týmto spôsobom je možné identifikovať tie inhibítory podlá vynálezu, ktoré sú najvhodnejšie na inhibíciu zápalu.
Ďalším použitelným in vivo testom je test astmy primátov. Tento test sa uskutočňuje v podstate spôsobom opísaným v Turner, C. R.a kol., „Characterization of a primáte model of asthma using anti-alergy/anti-asthma agents, Inflammation Research, 45(5), str. 239 až 245 (1996), ktorého obsah je tu uvedený formou odkazov. Tento test mieri inhibíciu Ascaris antigénom indukovanej neskorej fázy odozvy dýchacích ciest a precitlivenosti dýchacích ciest pri alergických primátoch po podaní antialergických/ antiastmatických činidiel.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné formulovať do farmaceutických kompozícii, ktoré môžu byť podané orálne, parenterálne, inhaláciou (inhalátor s dávkovačom, inhalátor suchého prášku alebo nebulizér), topicky, rektálne, nazálne, intraokulárne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobníka. Výraz „parenterálne, ako je tu použitý, zahŕňa subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraartikulárne, intrasynoviálne, intrasternálne, intratekálne, intrahepatickú intraléznu a intrakraniálnu injekciu alebo infúzne techniky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) je možné, pripraviť známymi postupmi · na vykonávanie syntézy
01-1338-02-Ma
136 organických zlúčenín nepeptidylovej alebo semipeptidylovej povahy. V technickej literatúre je podrobne opísaný celý rad rôznych postupov, ktoré sú v súčasnosti dostupné a ktoré sú odborníkom v danom odbore známe. Opis, ktorý sleduje niekoľko takých syntetických schém je čisto ilustrativny a nijak neobmedzuje rozsah vynálezu. Z dôvodov úspory miesta je v opise použitý celý rad skratiek. I napriek tomu, že sa nazdávame, že významy uvádzaných skratiek by mali byť odborníkom v danom odbore známe, za účelom presnosti a jednoznačnosti významy týchto skratiek uvádzame:
BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfát
EDCI 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid
DAST fluorid dietylaminosirný
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
DIEA diizopropyletylamín
TF tetrahydrofurán
DMF dimetylformamid
Syntetická schéma 1 krok A
O
R5
2.0.0
2.0.1
01-1338-02-Ma
137
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), v ktorom je zložkou „B izoxazolový kruh a zložkou „Y je -SO2-, je naznačená v reakčnej schéme 1, krokoch A až G. Východiskový materiál použitý v kroku A reakčnej schémy 1, dietylaminomalonát, je komerčne dostupný, napr. od spoločnosti Aldričh Chemical Company, Milwaukee, WI 53233. Komerčne dostupný je i amidový produkt (2.0.1), kde R5 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu. Ďalšie amidy, kde R5 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu je možné ľahko pripraviť reakciou chloridu vhodnej kyseliny s amínom (2.0.0) za podmienok, ktoré sú opísané v literatúre (napr. March, J. „Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, 1985). Za podobných podmienok je možné amín (2.0.0) premeniť na jeho zodpovedajúci sulfónamid reakciou amínu (2.0.0) s alkylsulfonylchloridom alebo arylsulfonylchloridom. Karbamátový produkt (2.0.1), kde R5 znamená alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu sa pripraví z amínu (2.0.0) postupmi, ktoré opísal Paik, Yi Hyon; Dowd, Paul; J. Org. Chem. 1986, 51 (15), str. 2910 až 2913; a Kawai, Masao; Nyfeler Rolf; Berman, Judd M.; Goodman, Murray; J. Med. Chem., 1982 25(4), str. 397 až 402.
Syntetická schéma 1 krok B
2.0.2
N-chlórsukcínimid trietylamín
2.0.3
V kroku B reakčnej schémy 1 sa z oxímu (2.0.2) pripraví medziprodukt (2.0.3).
Oxím (2.0.2) sa pripraví z
01-1338-02-Ma
138 jemu zodpovedajúceho aldehydu odborníkom v danom odbore známymi postupmi (napr. Chung, Yong, Jun; Ryu, Eun, Jung; Keum, Gyochang; Kim, Byeang, Hyean; Bioorg. Med. Chem.; 1996, 4 (2), str. 209 až 226; a Kim, Byeang Hyean; Chung, Yong, Jun; Keum, Gyochang; Kim, Jaheon; Kim, Kimoon; Tetrahedron Lett.; 1992, 33(45); str. 6811 až 6814). Oxím (2.0.2) sa premení na izoxazol (2.0.3) oxidáciou vhodným oxidačným činidlom, akým je napríklad chlórnan sodný, tercbutylchlórnan, alebo ΛΤ-chlórsukcínimid, vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad TF, chloroform alebo metylénchlorid; a reakciou výsledného nitrilu N-oxidu in situ s propargylbromidom. Táto [2+3] cykloadičná reakcia je v literatúre známa ako spôsob prípravy izoxazolovej kruhovej štruktúry. Pozri napr. Synthesis, str. 508 až 509, 1982.
Syntetická.schéma 1 krok C
2.0.3
2.0.1
V kroku C reakčnej schémy 1 sa bromidový medziprodukt (2.0.3) premení na izoxazol obsahujúcu zložku (2.0.4). Bromid (2.0.3) sa uvedie do reakcie s prípadne substituovaným malonátom (2.0.1) vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad DMF, DMSO alebo metylénchlorid, v prítomnosti bázy, akou je napríklad trietylamín alebo uhličitan cézny. Rozpúšťadlom je výhodne DMF a výhodnou
01-1338-02-Ma
139 bázou je uhličitan cézny. Reakcia sä vykonáva pri teplote 0 °C až 30 °C počas 1 h až 16 h. Reakcia bromidu (2.0.3) s malonátom (2.0.1) z kroku C reakčnej schémy 1 sa neobmedzuje iba na 2-aminomalonáty, ale môže byť rozšírená tak, že zahŕňa malonáty všeobecného vzorca [EtOC (=0) CHR7C (=0) OEt], kde R7 má význam uvedený v definícii všeobecného vzorca (1.0.0).
Syntetická schéma 1 krok D
1. NaOH
2. teplo
2.0.4
2.0.5
Syntéza naznačená v monoesterového (2.0.4) sa (2.0.5) je Dietylmalonát medziprodukt medziproduktu
1, krok D.
reakčnej schéme premení na svoj ekviv.
semiesterový vhodnej bázy, akou je napríklad vodný roztok hydroxidu sodného alebo hydroxidu litneho, v rozpúšťadle, akým je napríklad TF, metanol, terc-butanol reakciou s 1 alebo dioxán. Výhodné je použitie vodného roztoku hydroxidu sodného v dioxáne. Reakcia sa vykonáva pri teplote 0 °C až 50 °C počas 1 h až 16 h. Výhodné sú 3 h pri teplote okolia. Tento semiesterový medziprodukt sa následne premení na monoester (2.0.5) in situ -ohrievaním vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad benzén, toluén alebo dioxán, pri teplote Ό °C až 200 °C počas 1 h až 16 h. Výhodné je o
ohrievanie pri 125 C počas 3 h v dioxáne.
01-1338-02-Ma
140
Syntetická schéma 1 krok E
4N HCI v dioxáne
(2.0.5) (2.0.6)
Syntéza amínového medziproduktu (2.0.6) je naznačená v reakčnej schéme 1, krok E. terc-Butyloxykarbamátový medziprodukt (2.0.5) sa uvedie do reakcie s kyselinou, akou je napríklad bezvodá kyselina trifluóroctová alebo roztok kyseliny chlorovodíkovej, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, akým je napríklad dioxán. Reakcia sa vykonáva pri teplote 0 °C až 50 °C počas 1 h až 16 h. Výhodnými podmienkami sú kyselina chlorovodíková v dioxáne pri teplote okolia počas 1 h. Odborníkom v danom odbore by malo byť zrejmé, že tercbutyloxykarbonylová skupina slúži ako ochranná skupina pre amín, a na tieto účely je možné použiť ďalšie vhodné ochranné skupiny. Rovnako je potrebné vziať do úvahy, že metódy použité na odstránenie týchto ochranných skupín musia byť zlučiteľné s všetkými funkčnými skupinami prítomnými v substituente R5. Tieto metódy sú opísané v technickej literatúre relevantného odboru a odborníkovi v danom odbore teda dostatočne známe. Pozri napríklad Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Group in Organic Synthesis·, John Wiley & Sons: New York, 1991.
Syntetická schéma 1 krok F
01-1338-02-Ma
141
A(CH2)SO2CI
------------>Na2CO2 voda
Syntéza sulfónamidového medziproduktu (2.0.7) je opísaná v reakčnej schéme 1, krok F. Amín (2.0.6) sa uvedie do reakcie s sulfonylchloridom [A(CH2) nSO2Cl, kde „A a „n sú definované hore v definícii všeobecného vzorca (1.0.0)] v rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, voda alebo pyridín, a s bázou alebo bez bázy, akou je napríklad uhličitan sodný alebo diizopropyletylamín. Reakcia sa
vykonáva pri teplote. 0 °C až 50 °C počas 1 h až 16 h.
Výhodnými podmienkami sú uhličitan sodný vo vode pri
teplote okolia počas 16 h.
Syntetická schéma 1 krok G
Kyselina karboxylová sa pripraví z esterového medzi-
produktu (2.0.7) spôsobom, ktorý naznačuje reakčná
schéma 1, krok G. Esterový medziprodukt (2.0.7) sa uvedie
do reakcie s vhodným vodným roztokom bázy, akou je napríklad hydroxid lítny, hydroxid draselný alebo hydroxid sodný, v rozpúšťadle, akým je napríklad terc-butanol,
01-1338-02-Ma
142 metanol a/alebo TF. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 °C až 50 °C počas 0,5 h až 24 h. Výhodnými podmienkami sú vodný roztok hydroxidu litneho v zmesi TF a metanolu pri teplote okolia počas 1 h.
Hore opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Cieľom ďalej uvedenej reakčnej schémy 1-a, krok A až G, kde sú použité konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu, je ešte podrobnejšie objasnenie uvedenej syntézy:
Syntetická schéma 1-a
01-1338-02-Ma
143
Nasledujúci schematický syntetický diagram znázorňuje zovšeobecnený spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), v ktorých zložka „Y znamená C=0:
Syntetická schéma 2 krok A
A1-NCO +
2.0.9
NHj-Aí-CHjCOjH
2.0.10
CHjCIj
EtsN
AiNHCCOJNH-Aa-CHjCOjH
2.0.11
Východiskovým materiálom A1-NCO je izokyanát, v ktorom má „A1 rovnakú definíciu ako zložka „A všeobecného vzorca (1.0.0) v prípade arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny a heterocyklylovej skupiny substituovanej 0 až 3 R9. Izokyanátové východiskové materiály na prípravu zložky A, akým je napríklad fenylizokyanát, o-tolylizokyanát, 2fluórfenylizokyanát a 2-chlórfenylizokyanát, sú komerčne dostupné, napr. od spoločnosti Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53233. Alternatívne je možné izokyanátové východiskové materiály ľahko pripraviť z im zodpovedajúcich amínov pri použití metód opísaných v literatúre (napr. March, J. „Advanced Organic Chemistrý, 3. vydanie, 1985). Pyridylové analógy hore uvedených fenylizokyanátov je možné použiť na prípravu zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), kde zložka „A obsahuje pyridylovú skupinu.
Jeden z hore uvedených izokyanátov sa uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca (2.0.10). Pridanie amínov k izokyanátom predstavuje známu reakciu, ktorá poskytne ľahkým spôsobom substituované močoviny. Reakciu je možné vykonávať v rozpúšťadle, akým je napríklad metylénchlorid, s trietylamínom pri mierne zvýšených teplotách. Disubstituovaná močovina (2.0.11) pripravená
01-1338-02-Ma
144 podľa hore naznačenej reakčnej schémy, ktorá tvorí reakčnú zložku, ktorá sa nakoniec prekonvertuje v zložku „A zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), sa následne uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca ,,-NR4CR2R3-B, v ktorom je zložka „B definovaná ako jeden z parciálnych vzorcov (1.1.0) až (1.1.22).
Syntetická schéma 2 krok B
N'°\ EtO2C + A1NHC(O)NH-A2-CH2CO2H 2.0.11
2ΛΛ
F17
AiNHCfOJNH-A^KCfOy-N N Λ__
R2 O^NH R5
2.0.12
Reakcia medzi zložkou A tvoriacou reakčnú zložku (2.0.11) a amínom (2.0.6) odborník v danom odbore chápe ako reakciu zahŕňajúcu acylácu amínu kyselinou uhličitou, ktorú je možné vykonávať s dobrým výťažkom za izbovej alebo mierne zvýšenej teploty alebo pri použití väzbových činidiel, akými sú napríklad 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid hydrochlorid (EDCI) a 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); dicyklohexylkarbodiimid (DCCI); N,N’-karbonyldiimidazol; N, N, Ν', N' -tetrametyl(sukcinimido)uróniumtetrafluórborát; a benzotriazolyloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP). Amínovú zložku (2.0.6) je možné získať spôsobom naznačeným v reakčnej schéme 1. Táto reakcia je patrná v hore uvedenom schematickom syntetickom
01-1338-02-Ma
145 diagrame, ktorý poskytuje zovšeobecnený spôsob prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (1.0.0).
Na prípravu finálneho produktu všeobecného vzorca (1.0.0) vo forme kyseliny je potrebný ďalší krok, ktorý je patrný z nasledujúcej reakčnej schémy:
Syntetická schéma 2 krok C
CO2Et
2.0.12
R5
LiOH (aq) THF metannl
R7 i
A^NHCÍOJNH-AZ-CHjCtOJ-Ň Ν'θ <^yCO2H Ο,,ΝΗ
R5
2.0.13
Finálny kyselinový produkt (2.0.13) sa pripraví z esteru (2.0.12) spôsobom naznačeným v hore uvedenej schéme. Medziprodukt sa uvedie do reakcie s vhodným voďným roztokom hydroxidovej bázy, akou je napríklad hydroxid lítny, hydroxid draselný alebo hydroxid sodný, v rozpúšťadlovom systému tvorenom terc-butanolom, metanolem alebo TF a metanolom. Reakcia ša vykonáva pri teplote 0 °C až 50 *C počas 0,5 h až 16 h. Výhodnými podmienkami sú hydroxid lítny. v TF, metanole a vode pri teplote okolia počas 1 h.
Hore opísaná Syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0).
01-1338-02-Ma
146
Cielom ďalej uvedenej reakčnej schémy 2-a, kroky A až C, je ešte podrobnejšie objasnenie uvedenej syntézy na príklade konkrétnych zlúčenín podľa vynálezu:
Syntetická schéma 2-a
NCS CHCI trietylamín
NHAc
NHAc
CSjCOj DMF
1. NaOH
V dioxáne
Alternatívna syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) je naznačená v syntetickej schéme 3, kroky A až C.
Syntéza amínového medziproduktu (2.0.14) je naznačená v
01-1338-02-Ma
147 kroku A schémy 3. Terc-butyloxykarbamátový medziprodukt (2.0.4) sa uvedie do reakcie s kyselinou, akou je napríklad bezvodá kyselina trifluóroctová alebo roztok kyseliny chlorovodíkovej vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, akým je napríklad dioxán. Reakcia sa vykonáva pri teplote 0 °C až 50 °C počas 1 h až 16 h. Výhodnými podmienkami sú kyselina chlorovodíková v dioxáne pri teplote okolia počas 1 h. Odborník v danom odbore si uvedomuje, že terc-butyloxykarbonylová skupina slúži ako ochranná skupina pre amín a že je možné na tieto účely použiť i ďalšie vhodné ochranné skupiny. Rovnako bude potrebné vziať do úvahy, že všetky metódy, použité na odstránenie týchto ochranných skupín, musia byť zlučiteľné s všetkými funkčnými skupinami prítomnými v substituente R5. Tieto metódy sú známe z odbornej literatúry relevantného odboru. Pozri napríklad Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Group in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1991.
Syntetická schéma 3 krok A
01-1338-02-Ma
2.0.14
Syntetická schéma 3 krok B
A-CHjCOjH
HOBT ^0,15 ,l ' trietylamín DMF
CO„Et NHRb
CO2Et
V kroku B reakčnej schémy 3 sa amín (2.0.14) uvedie do reakcie s kyselinou (2.0.15) za rovnakých podmienok ako v kroku B syntetickej schémy 2.
Na prípravu finálneho produktu všeobecného vzorca (1.0.0) vo forme kyseliny je potrebný ďalší krok, ktorý je patrný z nasledujúcej reakčnej schémy:
Syntetická schéma 3 krok C
2.0.16
2.0.17
01-1338-02-Ma
149
Finálny kyselinový produkt (2.0.17) sa pripraví z esteru (2.0.16) spôsobom naznačeným v hore uvedenej schéme. Medziprodukt sa uvedie do reakcie s vhodným vodným roztokom hydroxidovej bázy, akou je napríklad hydroxid lítny, hydroxid draselný alebo hydroxid sodný, v rozpúšťadlovom systéme skladajúcom sa z terc-butanolu, metanolu alebo TF a metanolu. Reakcia sa vykonáva pri teplote 0 °C až 50 °C počas 0,5 h až 16 h. Výhodnými podmienkami sú hydroxid lítny v TF, metanole, a vode pri teplote okolia počas 1 h.
Hore opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Cieľom ďalej uvedenej reakčnej schémy 3-a, kroky A až C, je ešte podrobnejšie objasnenie uvedenej syntézy pri pomoci konkrétnej zlúčeniny podľa vynálezu:
Syntetická schéma 3-a
Alternatívny spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) je naznačený v syntetickej schéme 4, kroky A až D.
01-1338-02-Ma
150
Syntetická schéma 4 krok A
2.0.2
ciRjWycOiCH,
NCS trietylamín
2.0.18
V reakčnej schéme 4, krok A, sa oxim (2.0.2) premení na izoxazol (2.0.18) oxidáciou vhodným oxidačným činidlom, akým je napríklad chlórnan sodný, terc-butylchlórnan alebo N-chlórsukcinimid, vo vhodnom, rozpúšťadle, akým je napríklad TF, chloroform alebo metylénchlorid; a výsledný nitril N-oxid sa uvedie do reakcie in situ s 2,2-disubstituovaným metylpent-4-ynoátom. Táto [2+3] cykloadičná reakcia je v literatúre známa ako metóda na prípravu izoxazolovej kruhovej štruktúry. Pozri napríklad Synthesis, str. 508 až 509, 1982.
Syntetická schéma 4 krok B
R8 O „ ,P
..W
R7 4NHCivd»xáne o-
R4-n V” R4'B
2.0.18 2.0 J 9
Syntéza amínového medziproduktu (2.0.19) je naznačená v hore uvedenej reakčnej schéme a vykonáva sa za rovnakých reakčných podmienok ako v kroku A reakčnej schémy 3. Východiskovým materiálom je terc-butyloxykarbamátový medziprodukt (2.0.18).
01-1338-02-Ma
151
Syntetická schéma 4 krok C
EDCI
HOBT ------------>
trietylamín
DMF + A-CHjCOjH
V kroku C reakčnej schémy 4 sa amín (2.0.19) uvedie do reakcie s kyselinou (2.0.15) za rovnakých podmienok ako v kroku B syntetickej schémy 2. Táto reakcia je naznačená v hore uvedenom schematickom syntetickom diagrame, ktorý poskytuje zovšeobecnený spôsob prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (1.0.0).
Na prípravu finálneho produktu všeobecného vzorca (1.0.0) vo forme kyseliny je potrebný ďalší krok, ktorý je patrný z nasledujúcej reakčnej schémy:
Syntetická schéma 4 krok D
LiOH (aq) metanol THF
Finálny kyselinový produkt (2.0.21) sa pripraví z esteru (2.0.20) spôsobom naznačeným v hore uvedenej schéme
01-1338-02-Ma
152 a pri použití metódy naznačenej v kroku C reakčnej schémy 3.
Hore opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Cieľom ďalej uvedenej reakčnej schémy 4-a, kroky A až C, je ešte podrobnejšie objasnenie uvedenej syntézy pri pomoci konkrétnej zlúčeniny podľa vynálezu:
Syntetická schéma 4-a
HOBT trietylamín · DMF
. LiOH (aq) . metanol ' THF
Alternatívny spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) je naznačený v syntetickej schéme 5 kroky A až D.
01-1338-02-Ma
153
Syntetická schéma 5 krok A
Bromid (2.0.22) je komerčne dostupný, napríklad od spoločnosti Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53233. Bromid (2.0.22) sa premení na požadovaný diester obsahujúci zložku (2.0.23) spôsobom naznačeným v hore uvedenej schéme. Bromid sa uvedie do reakcie s aminomalonátom za podmienok opísaných v reakčnej schéme 1, krok C.
Syntetická schéma 5 krok B
Pd na uhlíku
--------->
h2 hci metanol
Nitril (2.0.23) sa premení na požadovaný amín (2.0.24) spôsobom naznačeným v hore uvedenej reakčnej schéme. Nitril (2.0.23) sa redukuje na zodpovedajúci amín (2.0.24) hydrogenáciou, ktorá je opísaná v literatúre (napr. March, J. „Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, 1985) .
01-1338-02-Ma
154
Hore opísaná, syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Cieľom ďalej uvedenej reakčnej schémy 5-a je ešte podrobnejšie objasnenie uvedenej syntézy:
Syntetická schéma 5-a
CO,Et
o.
N.
2.1.32
2.1.31
EDCI
HOBT trietylamín i'DMF
Pd na uhlíku metanol
V HiHCI
£iOH(aq) ^metanol co,a COjEt
2.1.33
01-1338-02-Ma
155
Syntéza bicyklických zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) je naznačená v syntetickej schéme 6, kroky A až D. Východiskovými materiálmi sú kyseliny a amíny dostupné z komerčných zdrojov, akým je napríklad Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53233.
Syntetická schéma 6 krok A
Reakcia naznačená v hore uvedenej reakčnej schéme bude odborníkmi v danom odbore vnímaná ako reakcia zahŕňajúca acyláciu amínu (2.0.22) karbocyklickou kyselinou (2.0.23), ktorú je možné vykonávať s dobrým výťažkom pri izbovej alebo mierne zvýšenej teplote pri použití väzbových činidiel, akým, je napríklad 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid hydrochlorid (EDCI) a 1-hydroxybenzotriazol (HOSŤ); dicyklohexylkarbodiimid (DCCI); N, N'-karbonyldiimidazol; POCI3; TiCl4; SO2CIF; Ti(OBu)4; P2I4; BU3N; benzotriazol-l-yldietylfosfát; N, N, N' , N1 -tetrametyl(sukcínimido)uróniumtetrafluórborát; a výhodne diizopropyletylamín (DIEA) a benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórofosfát (BOP).
01-1338-02-Ma
156
Syntetická schéma 6 krok B
2.0.26
Syntéza amínového medziproduktu (2.0.26) je naznačená v hore uvedenej reakčnej schéme. Východiskovým materiálom je zmes terc-butyloxykarbamátových medziproduktov a (2.0.25). Medziprodukty (2.0.24) a (2.0.25) sa reakcie s kyselinou, chlorovodíková alebo akou je kyselina octová, napríklad s alebo bez (2.0.24) uvedú do kyselina vhodného rozpúšťadla, 'pri teplote podmienkami rozpúšťadla si akým °C sú pri uvedomuj e, je až za
Reakcia sa vykonáva až 16 h. Výhodnými absencie ďalšieho
Odborník v danom odbore napríklad dioxán.
100 °C počas kyselina octová °C počas 1,5 h.
že za týchto podmienok prebehne ako cyklizácia za vzniku požadovaného bicyklického kruhového systému, tak odstránenie terc-butyloxykarbonylovej skupiny. Odborník v danom odbore si je rovnako vedomý, že tercbutyloxykarbonylová skupina slúži ako ochranná skupina pre amín, a na tieto účely je možné rovnako použiť ďalšie vhodné ochranné skupiny. Rovnako je potrebné vziať do úvahy, že metódy použité na odstránenie týchto ochranných skupín musia byť zlučiteľné s všetkými funkčnými skupinami prítomnými v medziprodukte (2.0.26). Tieto metódy sú opísané v technickej literatúre relevantného odboru a
01-1338-02-Ma
157 odborníkovi v danom odbore teda dostatočne známe. Pozri napríklad Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Group in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1991.
Hore opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Cieľom ďalej uvedenej reakčnej schémy 6-a je ešte podrobnejšie objasnenie uvedenej syntézy, pri pomoci konkrétnej zlúčeniny podľa vynálezu:
Syntetická schéma 6-a
LiOH (aq) metanol THF
2.140
01-1338-02-Ma
158
Alternatívny spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (9.0.0) je naznačený v syntetickej schéme 7, kroky A až C. Tieto kroky opisujú alternatívnu cestu pre zložku „B použitú vo väzbovej reakcii opísanej v kroku B syntetickej schémy 2.
Syntetická schéma 7 krok A
. Príprava bromidového medziproduktu (2.0.29)- je naznačená v kroku A syntetickej schémy 1. Bromidový medziprodukt (2.0.29) sa uvedie do reakcie s komerčne dostupným imínom (2.0.30) vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, metylénchlorid alebo DMF, s bázou, akou je napríklad uhličitan cézny, hydroxid cézny alebo hydroxid draselný, v prítomnosti aditiva, akým je napríklad tetrabutylamóniumbromid, tetrabutylamóniumchlorid alebo tetrafenylamóniumbromid. Reakcia sa vykonáva pri teplote -78 °C až 50 ’C počas 1 h až 16 h. Výhodná je reakcia bromidového medziprodukt (2.0.29) s imínom (2.0.30) v toluéne pri teplote okolia v prítomnosti tetrabutyl amóniumbromidu počas 1 h.
01-1338-02-Ma
159
Syntetická schéma 7 krok B
Syntéza aminu medziproduktu (2.0.32) je naznačená v hore uvedenej reakčnej schéme. Iminový medziprodukt (2.0.31) je možné premeniť na amin (2.0.32) celým radom rôznych odborníkom v danej oblasti známych metód, ktoré sú rovnako opísané v literatúre. Napríklad Wolfe, John P.; Ahman, Jens; Sadighi, Joseph P.; Singer, Róbert A. ; Buchwald, Stefen L.; Tetrahedron Lett.; 1997, 38(36), str. 6367 až 6370; a Corey, E. J.; Xu, Feng; Noe, Mark C. ; J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, str. 12414 až 12415. Pri výhodnom rozpracovaní sa na iminový medziprodukt (2.0.31) pôsobí zmesou etylacetátu a kyseliny chlorovodíkové pri teplote okolia počas 3 h.
Syntetická schéma 7 krok C
Syntéza amidového medziproduktu (2.0.33) je naznačená v hore uvedenej reakčnej schéme. Amín sa s rozpúšťadlom alebo bez rozpúšťadla, akým je napríklad . dichlórmetán, chloroform, benzén, voda alebo pyridín, uvedie do reakcie s
01-1338-02-Ma
160 anhydridom kyseliny alebo chloridom kyseliny s adičnou bázou alebo bez adičnej bázy, akou je napríklad uhličitan sodný, pyridín alebo diizopropyletylamín. Reakcia sa vykonáva pri 0. °C až 50 °C počas 1 h až 16 h. Výhodné podmienky zahŕňajú dichlórmetán a pyridín pri teplote okolia počas 16 h.
Hore opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Cieľom ďalej uvedenej reakčnej schémy 7-a je ešte podrobnejšie objasnenie uvedenej syntézy:
Syntetická schéma 7-a
2.1/44
EDCf HOBT trietylamín
DMF
2.1.46
LiOH(aq)
---metanol
THF
2.1.47
01-1338-02-Ma
161
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi. Z dôvodov úspory miesta je v opise použitý celý rad skratiek. I napriek tomu, že sa nazdávame, že významy uvádzaných skratiek by mali byť odborníkom v danom odbore známe, pre presnosť a jednoznačnosť významy týchto skratiek uvádzame: BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát
DAST fluorid dietylaminosirný
DIEA diizopropyletylamín
DMF dimetylformamid
EDC1 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid .
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
TF tetrahydrofurán
Príklad 1
A. Kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(3,5-dichlórbenzénsulfonyl)pyrolidin-2-yl]izoxazol-5-yl}propiónová
Tetrahydrofuránový (1,0 ml) a metanolový (0,5 ml) roztok etylesteru kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-(1-(3,5-dichlórbenzénsulfonyl)pyrolidin-2-yl]izoxazol-5-yljpropiónovej (59 mg, 0,108 mmol) sa 40 min miešal
01-1338-02-Ma
162 spoločne s 2M vodným roztokom hydroxidu lítneho (0,5 ml) za izbovej teploty. Reakčná zmes sa okyslila na pH 1 pridaním IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu vo forme bielej pevnej látky (51 mg, 91%). MS (Cl) m/z 518 (M+l).
B. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(3,5-dichlórbenzénsulfonyl)pyrolidin-2-yl]izoxazol-5-
-yl}propiónovej
Etylester hydrochlorid kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-pyrolidin-2-yl-izoxazol-5-yl)propiónovej (110 mg, 0,294 mmol) a uhličitan sodný (93,5 mg, 0,882 mmol) sa rozpustili vo vode (1,5 ml) a pridal sa 3,5-dichlórbenzénsulfonylchlorid (86,7 mg, 0,353 mmol). Získaná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa dvakrát extrahoval dichlórmetánom. Zlúčené organické časti sa prepláchli solankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu (59 mg, 37%) . MS (Cl) m/z 545,7 (M+l).
01-1338-02-Ma
163
C. Etylester hydrochlorid kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-
-3-(3-pyrolidin-2-ylizoxazol-5-yl)propiónovej
Hd
Terc-butylester kyseliny 2-[5-(2-alyloxykarbonylamino-2-etoxykarbonyletyl)izoxazol-3-yl]pyrolidin-l-karboxyovej (3,44 g, 7,86 mmol) sa rozpustil v 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (10 ml) a 2 h miešal za izbovej teploty. Reakčná zmes sa následne zahustila za vákua a odparovala spoločne s dichlórmetánom za vzniku požadovaného produktu vo forme hnedej voskovitej látky. MS (Cl) m/z 509,9 (M+l).
D. Terc-butylester kyseliny 2-[5-(2-alyloxykarbonylamino-2-etoxykarbonyletyl)izoxazol-3-yl]pyrolidín-l-karboxylovej
Zmes monoetylesteru kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-2[3-(1-terc-butoxykarbonylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-ylmetyljmalónovej a dietylesteru 2-alyloxykarbonylamino-2- [3-(1-terc-butoxykarbonylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-ylmetyl]malónovej (10,4 g, 21,5 mmol) sa rozpustili v dioxáne (130 ml) a 3 h ohrievali v olejovom kúpeli na 125 °C. Dioxán sa následne odstránil za vákua. Zvyšok sa rozpustil
01-1338-02-Ma
164 v etylacetáte, prepláchol nasýteným roztokom uhličitanu sodného a solankou, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil. Surový materiál sa chromatograficky purifikoval na kolóne Biotage Flash 40M pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom/hexánmi (1:4) a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme číreho oleja (5,12 g, 56%, 2 kroky).
MS (Cl) m/z 338,0 (M-99). Izoloval sa dietylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-2-[3-(1-terc-butoxykarbonylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-ylmetyl]malónovej (2,96 g, 27%).
MS (Cl) m/z 509,9 (M+l), 409,9 (M-99).
E. Monoetylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-2-[3-(1-
-terc-butoxykarbonylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-ylmetyl]malónovej
IM roztok hydroxidu sodného (21,5 ml, 21,5 mmol) sa počas 30 min pridal po častiach do dioxánového (22 ml) roztoku dietylesteru kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-2-[3-(1-terc-butoxykarbonylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-ylmetyl]malónovej (10,95 g, 21,5 mmol). Po celonočnom miešaní nebola reakcia ukončená. Pridali sa ďalšie 0,2 ekviv. IM roztoku hydroxidu sodného (4,2 ml, 4,2 mmol) a v miešaní sa pokračovalo ďalšie 3 h. Reakčná zmes sa nariedila etylacetátom (50 ml) a po kvapkách pri teplote 0 °C sa pridal IM roztok kyseliny sírovej (23 ml) . Vodná časť sa dvakrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické časti sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a po zahustení
01-1338-02-Ma
165 za vákua poskytli titulnú zlúčeninu. Surový produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku bez separácie nezreagovaného diesteru. MS (Cl) m/z 382, 2 (M-99).
F. Dietylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-2-[3-(1-terc-butoxykarbonylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-ylmetyl]malónovej
Dimetylformamidový (260 ml) roztok terc-butylesteru kyseliny 2-(5-brómmetylizoxazol-3-yl)pyrolidín-l-karboxylovej (7,29 g, 56 mmol) a dietylesteru kyseliny 2-alyloxykarbonylaminomalónovej (8,25 g, 32 mmol) sa ochladil na 0 °C a pridal sa uhličitan cészny (25,41 g, 78 mmol). Reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a 3 h miešala. Reakčná zmes sa následne naliala do dietyléteru (2 1) a prepláchla vodou (5x 200 ml) a solankou. Organická časť sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila za vákua. Surový zvyšok sa chromatograficky eluoval na silikagéli etylacetátom a hexánom (3:7) a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme číreho bezfarbého oleja (10,95 g, 83%). MS (Cl) m/z 260,1 (M-99).
01-1338-02-Ma
166
G. Dietylester kyseliny 2-alyloxykarbonylaminomalónovej
Metylénchloridový (1,0 1) roztok dietylaminomalonátu hydrochloridu (47,0 g, 226 mmol) sa ochladil na 0 °C a pridal sa pyridin (45 ml, 564 mmol). Prv nerozpustná .pevná látka sa po pridaní pyridínu rozpustila. Po kvapkách sa rýchlosťou, pri ktorej zostala zachovaná teplota reakčnej zmesi nižšia ako 5 °C, pridal alylchlórformiát (20 ml, 188 mmol). Po pridaní celého objemu sa reakčná zmes 15 min miešala pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa potom prepláchla IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej (6x 100 ml), vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a po zahustení za vákua poskytla titulnú zlúčeninu vo forme bielej pevnej látky (46,78 g, 80%). Surový produkt sa použil bez ďalšieho čistenia. MS (Cl) m/z 260,1 (M+l).
H. Terc-butylester kyseliny 2-(5-brómmetylizoxazol-3-yl)pyrolidín-l-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príkladoch 7H a 71, kde sa v kroku 71 použije tercbutylester kyseliny 2-(hydroxyiminometyl)pyrolidín-1-karbámovej .
01-1338-02-Ma
167
Príklad 2
A. Kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-{1-[(4-nitrofenyl) acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová
Hydrolýza etylesteru kyseliny 2-alyloxykarbonylamino3- (3-{l-[(4-nitrofenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5yl)propiónovej sa vykonávala podľa rovnakého protokolu ako v príklade 1A a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 472,6 (M+l), 471,7 (M-l).
B. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-{1-[(4-nitrofenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónovej
?; f~\ M
Ό nTrV
Dimetylformamidový (82 ml) roztok kyseliny 4-nitro-
fenyloctovej (1,61 g, 8,87 mmol) v dimetylformamide (82 ml) sa 10 min miešal spoločne s monohydrátom 4-hydroxybenzotriazolu (1,40 g, 10,4 mmol). Pridal sa 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (1,86 g, 9,72 mmol) a zmes sa miešala až do úplného rozpustenia všetkého 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu hydrochloridu. Do tohto roztoku sa pridal etylester hydrochlorid kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-pyrolidin-2-ylizoxa01-1338-02-Ma
168 zol-5-yl)propiónovej z príkladu 1C (3,16 g, 8,25 mmol) a zmes sa 30 min miešala, potom sa pridal trietylamín (1,26 ml, 9,04 mmol). Potom, čo sa reakčná zmes miešala cez noc za izbovej teploty, sa naliala do vody a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené extrakty sa prepláchli nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou (dvakrát) a solankou. Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila. Výsledný zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne Biotage Flash 40S, keď sa ako elučné činidlo použili etylacetát a hexány v pomere 5:1, a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme žltého oleja (674 mg, 15%). MS (Cl) m/z 501,3 (M+l). Okrem toho sa izoloval východiskový materiál etylester kyseliny 2-alyl-oxykarbonylamino-3-(3-pyrolidin-2-ylizoxazol-5-yl)propiónovej (2,15 g, 75%). MS (Cl) m/z 338,1 (M+l).
Príklad 3
A. Kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-[3-(l-{[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová
Hydro.lýza etylesteru kyseliny 2-alyloxykarbonylamino3-[3-(l-{ [4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]acetyl}-pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónovej sa vykonávala podlá rovnakého protokolu ako v príklade IA a poskytla titulnú zlúčeninu (77 mg, 75%). MS (Cl) m/z 616,7 (M+l), 612,5 (M-l) .
01-1338-02-Ma
169
B. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-[3-(1-{ [4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónovej
Dichlórmetánový (1 ml) roztok etylesteru kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-{1-[(4-aminofenyl)acetyl]pyroli din-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónovej (80 mg, 0,170 mmol) sa ochladil na 0 °C a pridal sa 2,6-dichlórbenzoylchlorid (39 mg, 0,187 mmol). Zmes sa miešala 15 min, potom sa pridal pyridín (28 μΐ, 0,34 mmol). Reakčná zmes sa pozvolna ohriala na izbovú teplotu a miešala cez noc. Reakčná zmes sa nariedila etylacetátom a prepláchla vodou, IM roztokom hydroxidu sodného a solankou. Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a po zahustení poskytla titulnú zlúčeninu (84 mg, 78%). MS (Cl) m/z 635,3 (M+l), 632,5 (ΜΙ) -
C. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-{1-[ (4-aminofenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónovej
Pod spätným chladičom sa varil roztok etylesteru kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-{1-[(4-nitrofenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónovej (2B) (565 mg, 1,13 mmol) a práškového železa (384 mg, 6,98 mmol) v
01-1338-02-Ma
170 zmesi etanolu a vody (5 ml, 1:1). Po kvapkách sá pridal IM roztok kyseliny chlorovodíkovej (0,29 ml, 0,29 mmol) a reakčná zmes sa varila 45 min pod spätným chladičom. Potom sa neutralizovala IM roztokom hydroxidu sodného a prefiltrovala cez celíte. Filtrát sa nariedil etylacetátom a prepláchol vodou a solankou. Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila za vákua. Surový zvyšok sa chromatograficky eluoval na kolóne Biotage Flash 40S. pri použití etylacetátu/hexánov (6:1) a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme žltého oleja (240 mg, 51%). MS (Cl) m/z 471,0 (M+l).
Príklad 4
A. Kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-[3-(1-{[4~(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová
Hydrolýza etylesteru kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3- [3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-izoxazol-5-yl]propiónovej sa vykonávala podlá rovnakého protokolu ako v príklade 1A a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 576,0 (M+l),.573,9 (M-l) .
B. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3~[3-(1-{ [4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónovej
01-1338-02-Ma
171
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 2B pri použití kyseliny [4-(3-o-tolylureido)fenyl]octovéj. MS (Cl) m/z 604,0 (M+l).
Príklad 5
A. Kyselina 3-(3-(1-[ (4-acetylaminofenyl)acetyl]pyrolidin-2 -yl}izoxazol-5-yl)-2-alyloxykarbonylaminopropiónová
Hydrolýza etylesteru kyseliny 3-(3-{1-[(4-acetylaminofenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)-2-alyloxykarbonylaminopropiónovej sa vykonávala podľa rovnakého protokolu ako v príklade 1A a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 485,3 (M+l), 483,0 (M-l).
B. Etylester kyseliny 3-(3-{1-[(4-acetylaminofenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)-2-alyloxykarbonylaminopropiónovej
01-1338-02-Ma
172
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 3B pri použití acetylchloridu namiesto 2,6-dichlórbenzoylchloridu. MS (Cl) m/z 513,0 (M+l).
Príklad 6
A. Kyselina 2-terc-butoxykarbonylamino-3-[3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová
Hydrolýza metylesteru kyseliny 2-terc-butoxykarbor.ylamino-3- [3- (1-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónovej sa vykonávala podlá protokolu v príklade 1A a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 590,2 (M-l), 492,2 (M-99).
B. Metylester kyseliny 2-terc-butoxykarbonylamino-3-[3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónovej
Roztok 1-(4-(2-[2-(hydroxyiminometyl)pyrolidin-1-yl]-2-oxoetyl}fenyl)-3-o-tolylmočoviny (300 mg, 0,789 mmol),
01-1338-02-Ma
173 metylesteru kyseliny 2-terc-butoxykarbonylaminopent-4-ynovej (359 mg, 1,182 mmol, surová zmes) a trietylamínu (12,9 μΐ) v dichlórmetáne (2 ml) sa 5 min miešal. Pridal sa roztok chlórnanu sodného (5,25%, 2 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc za izbovej teploty. Vodná časť sa štyrikrát extrahovala dichlórmetánom. Zlúčené organické časti sa prepláchli solankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili. Chromatografia surovej zmesi na kolóne Biotage Flash 40S pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom a hexánom 1:5 poskytla titulnú zlúčeninu (66 mg, 14%). MS (Cl) m/z 604,5 (M-l), 505,9 (M99) .
C. Metylester kyseliny 2-terc-butoxykarbonylaminopent-4-ynovej
Uhličitan draselný (1,687 g, 12,2 mmol) sa pridal do bezvodého metanolového (91,5 ml) roztoku benzylesteru kyseliny
- terc -butoxykarbonylamino- 4 - oxobutyrove j (1,875 g, 6,10 mmol) a reakčná zmes sa 10 min miešala. Pridal sa dimetylester kyseliny (l-diazo-2-oxopropyl)fosforovej (1,407 g, 7,32 mmol) a reakčná zmes sa 1 h miešala za izbovej teploty. Reakčná zmes sa naliala do dietyléteru a štyrikrát prepláchla 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila (1,05 g, zmes surových produktov). Surový produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,39-5,31 (m, 1H), 4,49-4,41 (m,
01-1338-02-Ma
174
1H) , 3,77 (s, 3H) , 2,79-2,65 (m, 2H) , 2,03 (s, 1H) , 1,59 a
1,44 (2 singlety, rotaméry, 3H) .
D. Benzylester kyseliny 2-terc-butoxykarbonylamino-4-oxobutyrovej
Dimetylsulfoxidový (10 ml) roztok benzylesteru kyseliny 2- terc-butoxykarbonylamino-4-hydroxybutyrovej (13,58 g, 43,9 mmol) a trietylaminu (18,35 ml, 131,7 mmol) sa ochladil na 0 °C. V nepretržitom prúde sa pridal pyridinsiratrioxid (21,0 g. 131,7 mmol) v dimetylsulfoxide (80 ml) . Chladiaci kúpel sa odstránil a reakčná zmes sa 1,5 h miešala. Reakčná .zmes sa naliala do 130 ml ľadovej vody a extrahovala dietyléterom (2x 180 ml a 100 ml). Zlúčené organické časti sa postupne prepláchli nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a solankou a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, surový produkt sa chromatograficky eluoval na silikégeli (900 ml) pri použití etylacetátu a hexánov (1:4) a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme číreho bezfarbého oleja (9,20 g, 70%). MS (Cl) m/z 208,0 (M-99).
Príklad 7
A. Kyselina 2-acetylamino-4-(3 -{1-[2 -(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-metylbutyl}izoxazol-5-yl)propiónová
01-1338-02-Ma
175
>H
Metanolový a tetrahydrofuránový (1:2, 9 ml) roztok etylesteru kyseliny 2-acetylamino-4-(3-{l-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-metylbutyl}izoxazol-5-yl)propiónovej (92 mg, 0,17 mmol) sa zmiešal s 2M vodným roztokom hydroxidu litneho (3 ml) a 3 h miešal za izbovej teploty. Po okysleni zmesi na pH = 1 pridaním IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa vodná časť extrahovala etylacetátom (2x 50 ml). Zlúčené organické časti sa sušili nad bezvodým síranom sodným a po zahustení poskytli kyselinu 2-acetylamino-4-(3-{1-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-metylbutyl}izoxazol-5-yl)propiónovú vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (83 mg, 95%). MS (Cl) m/z 508,1 (M+l), 506,1 (M-l).
B. Etylester kyseliny 2-acetylamino-4-(3-{l-[2-(4-benzyloxyfenyl )acetylamino]-3-metylbutyl}izoxazol-5-yl)propiónovej
Roztok kyseliny (4-benzyloxyfenyl)octovej (125 mg, 0,29 mmol, 1,00 ekviv.) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (48 mg, 0,36 mmol, 1,23 ekviv.) v dimetylformamide (5 ml) sa 15 min miešal za izbovej teploty. Pridal sa 1-(3-di01-1338-02-Ma
176 metylaminopropy1)-3-etylkarbodiimid (64 mg, 0,33 mmol, 1,15 ekviv.) a reakčná zmes sa miešala 15 min. Pridal sa etylester hydrochlorid kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-amino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej (100 mg,
0,29 mmol, 1,00 ekviv.) a reakčná zmes sa miešala 25 min. Pridal sa trietylamín (43 μΐ, 0,31 mmol, 1,07 ekviv.). Reakčná zmes sa cez noc miešala za izbovej teploty, potom sa nariedila etylacetátom (30 ml) a extrahovala IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2x 30 ml) , nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2x 30 ml) a solankou (30 ml). Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zvyšok sa chromatograficky eluoval na kolóne 40S Biotage (etylacetát) a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme číreho bezfarbého oleja (94 mg, 61%). MS (Cl) m/z 536,2 (M+l).
C. Etylester hydrochlorid kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-amino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej
Etylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej (7F) (5,95 g, 14,5 mmol) sa miešal cez noc za izbovej teploty v 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (25 ml) . Produkt sa zahustil a sušenie za hlbokého vákua poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme bielej pevnej látky (5,38 g, 100%). MS (Cl) m/z 312,2 (M+l pre voľnú bázu).
01-1338-02-Ma
177
D. Kyselina (4-benzyloxyfenyl)octová
Metanol/tetrahydrofuránový 1:2 (60 ml) roztok metylesteru kyseliny (4-benzyloxyfenyl)octovej (1,35 g, 5,27 mmol) sa zlúčil s 2M vodným roztokom hydroxidu lítneho (20 ml) za izbovej teploty a reakčná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa okyslila na pH 1 IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom (2x 50 ml) . Organické časti sa sušili nad bezvodým síranom sodným a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (1,25 g, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,63 (s, 2H) , 5,09 (s, 2H) , 6,966,99 (d, 2H), 7,22-7,25 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H).
E. Metylester kyseliny (4-benzyloxyfenyl)octovej
Uhličitan cézny (5,35 g, 16,4 mmol, 3,00 ekviv.) sa pridal do roztoku metyl-4-hydroxyfenylacetátu (1,00 g, 6,02 mmol, 1,10 ekviv.) a benzylbromidu (0,65 ml, 5,47 mmol, 1,00 ekviv.) v dichlórmetáne (40 ml) pri 0 °C. Zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a cez noc búrlivo miešala. Reakčná zmes sa extrahovala IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2x 100 ml) a solankou (100 ml) . Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Výsledná olejová pevná látka sa chromatograficky purifikovala na kolóne 40S Biotage (20%
01-1338-02-Ma
178 etylacetát/hexány) a poskytla titulný ester vo forme číreho bezfarbého oleja (1,35 g, 96%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,56 (S, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 5,04 (s, 2H) , 6,91-6,94 (d,
2H), 7,17-7,19 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H).
F. Etylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej
IN Roztok hydroxidu sodného (20,5 ml, 20,5 mmol, 1,10 ekviv.) sa počas 30 min za izbovej teploty pridal do dioxánového roztoku dietylesteru kyseliny 2-acetyl-amino-2[3 -(1- terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl-metyl]malónovej (8,99 zmes sa miešala cez g, 18,6 mmol, 1,0 ekviv.) noc. Reakčná zmes sa a reakčná nariedila etylacetátom (200 ml) IN roztokom kyseliny prepláchla solankou síranom (200 ml) a na pH = 1 Organická nad až 1,5 časť sa získalo sodným. Rozpúšťadlo sa sa 8,58 g 1:1 zmesi bezvodým vákua a a okyslila chlorovodíkovej.
vysušila odstránilo za Ch NMR) monoetylesteru 2-acetylamino-2-[3-(1-terc-butoxykarbonylamino-3kyseliny
-metylbutyl)izoxazol-5-ylmetyl]malónovej [MS (Cl) m/z 356,3 (M-99)] a dekarboxylovanej titulnej zlúčeniny [MS (Cl) m/z 412,3 (M+l), 312,2 (M-99), 410,3 (M-l)].
Zmes sa varil v dioxáne (150 ml) cez noc pod spätným chladičom a zahustila za vzniku oranžového oleja, ktorý sa purifikoval chromatograficky na kolóne Biotage (40M, 50% etylacetát/hexány) a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme
01-1338-02-Ma
179 sýtej oranžovej pevnej látky (6,72 g, 88%). MS (Cl) m/z
412,3 (M+l), 312,2 (M-99) .
G. Dietylester kyseliny 2-acetylamino-2-[3-(1-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-ylmetyl]malónovej
Uhličitan cézny (18,28 g, 56,1 mmol, 3,0 ekviv.) sa pri 0 °C pridal do dimetylformamidového (300 ml) roztoku terc-butylesteru kyseliny [1-(5-brómmetylizoxazol-3-yl)-3-metylbutyl]karhámej (6,48 g, 18,7 mmol, 1,00 ekviv.) a dietylacetamidomalonátu (4,86 g, 22,4 mmol, 1,20 ekviv.). Zmes sa 5 h miešala za izbovej teploty. Reakčná zmes sa naliala do dietyléteru (200 ml) a extrahovala vodou (5x 200 ml) a solankou (200 ml) . Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom sodným a po odstránení rozpúšťadla za vákua sa získala titulná zlúčenina vo forme viskózneho oleja (8,99 g, 99,4%). MS (Cl) m/z 484,0 (M+l), 384,1 (M-99).
H. terc-Butylester kyseliny [1-(5-brómmetylizoxazol-3-yl)-3-metylbutyl]karbámovej
N-Chlórsukcínimid (5,80 g, 43,4 mmol, 1,00 ekviv.), terc-butylester kyseliny [1-(hydroxyiminometyl)-3-metyl01-1338-02-Ma
180 butyl]karbámovej (10,00 g, 43,4 mmol, 1,00 ekviv.) a pyridín (0,70 ml) sa miešali 1 h za izbovej teploty v chloroforme (70 ml). Pridal sa propargylbromid (4,83 ml,
54,3 mmol, 1,25 ekviv.) a reakčná zmes sa ohriala na 45 °C. Po kvapkách sa počas 20 min pri 45 °C pridal trietylamín (6,35 ml, 45,6 mmol, 1,05 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1 h, potom sa nariedila vodou (200 ml) a extrahovala dichlórmetánom (2x 200 ml) . Zlúčené organické extrakty sa prepláchli nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2x 200 ml) a solankou (200 ml). Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytlo hnedý zvyšok, ktorý sa chromatograficky purifikoval rýchlou chromatografiou na silikagéli a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme bielej pevnej látky (6,48 g, 43%) . MS (Cl) m/z 247,0 (M-99).
I. terc-Butylester kyseliny 1-(hydroxyiminometyl)-3-metyl- butyl] karbámovej
Zmes terc-butylesteru kyseliny (1-formyl-3-metylbutyl) karbámovej (2,13 g), hydroxylamín hydrochloridu (0,71 g, 10,2 mmol) a NaOAc (2 g, 24,4 mmol) v MeOH (20 ml) a vode (20 ml) sa búrlivo miešala. Po 24 h sa zmes nariedila vodou (60 ml) a extrahovala EtOAc (3x 50 ml) . Zlúčené organické extrakty sa prepláchli vodou a solankou; vysušili nad MgSO4; prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Purifikácia rýchlou 40 chromatografiou vykonávanou pri použití silikagélovej kolóny a elučnej sústavy tvorenej
01-1338-02-Ma
181
15% až 25% EtOAc/hexánom poskytla 1,5 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. Teplota topenia 156 °C až 157 °C.
Príklad 8
A. Kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-[3-(1-benzoylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová
Hydrolýza 8B sa vykonávala podlá protokolu v príklade IA a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 414,2 (M+l) , 412,2 (M-l).
B. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-[3-(1-benzoylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónovej
Benzoylchlorid (21 ml, 0,18 mmol, 1,0 ekviv.) sa pri 0 °C pridal v jednej dávke do roztoku etylesteru hydrochloridu kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-pyrolidin-2-ylizoxazol-5-yl)propiónovej (1C) (74 mg, 0,20 mmol, 1,1 ekviv.) v pyridíne (29 μΐ, 0,36 mmol, 2,0 ekviv.) a dichlórmetáne (2 ml). Reakčná zmes sa 4 h miešala za izbovej teploty, potom sa nariedila etylacetátom (30 ml) .
01-1338-02-Ma
182
Reakčná zmes sa extrahovala IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej (30 ml) a solankou (30 ml). Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom sodným a po zahustení za vákua poskytla titulnú zlúčeninu (66 mg, 84%). MS (Cl) m/z
442,3 (M+l).
Príklad 9
A. Kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-karbonyl)pyrolidin-2-yl ] i zoxazol-5-yl}propiónová
Hydrolýza 9B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad IA a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 490,0 (N;l+1), 487,8 (M-l).
B. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-karbonyl)pyrolidin-2-yl]izoxazol-5-yl}propiónovej
Pripravil sa pri použití metódy opísanej v príklade
8B. MS (Cl) m/z 518,0 (M+l).
01-1338-02-Ma
183
Príklad 10
A. Kyselina 2-acetylamino-3-(3-(3-metyl-l-[2-(4-naftalen-
-2-ylfenyl)acetylamino]butyl)izoxazol-5-yl)propiónová
Hydrolýza 10B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad 1A, a poskytla titulnú zlúčeninu MS (CI) m/z 528,0 (M+l), 525,8 (M-l).
B. Kyselina 2-acetylamino-3-(3-{3-metyl-l-[2-(4-naftalen-2-ylfenyl)acetylamino] butyl}izoxazol-5-yl)propiónová
Pripravila sa z kyseliny (4-naftalen-2-ylfenyl)octovej spôsobom opísaným v príklade 7B.
C. Kyselina (4-naftalen-2-ylfenyl)octová
2M Roztok hydroxidu lítneho (3,0 ml) sa pridal do 2:1 tetrahydrofurán:metanolového (9,0 ml) roztoku metylesteru kyseliny (4-naftalen-2-ylfenyl)octovej (270 mg, 0,977 mmol).
01-1338-02-Ma
184
Výsledná zmes sa miešala 1 h za izbovej teploty. Reakčná zmes sa okyslila na pH = 1 pridaním IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické časti sa prepláchli solankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu vo forme bielej pevnej látky (233 mg, 91¾). NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,01-7,39 (m,
11H), 3,72 (S, 2H).
D. Metylester kyseliny (4-naftalen-2-ylfenyl)octovej
Tetrakistrifenyfosfínpaládium (65 mg, 7,4 % mol.) sa pridalo do dimetoxyetánového (5,4 ml) roztoku metylesteru kyseliny (4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)octovej (447 mg, 1,5 mmol), kyseliny 2-naftalénbórovej (286 mg, 1,67 mmol) a fluoridu cézneho (505 mg, 3,33 mmol). Reakčná zmes sa prepláchla dusíkom a za súčasného miešania sa počas 3 h ohriala v olejovom kúpeli na 100 °C. Reakčná zmes sa následne nariedila etylacetátom a extrahovala vodou,„ IM roztokom hydroxidu sodného, vodou a solankou. Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila za vákua. Výsledný zvyšok sa chromatograficky purifikoval na kolóne Biotage Flash 40S pri použití elučnej sústavy tvorenej 5% roztokom etylacetátu v hexánoch a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme číreho oleja (273 mg, 66%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,01-7,38 (m, 11 H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (2H).
01-1338-02-Ma
185
E. Metylester kyseliny (4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)octovej
Anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (32,2 mmol) sa po kvapkách počas 5 min pridal do pyridínového (70 ml) roztoku metylesteru kyseliny (4-hydroxyfenyl)octovej (5,35 g, 32,2 mmol) s teplotou -40 °C. Reakčná zmes sa miešala 10 min pri -40 °C a následne 2 h pri 0 °C. Reakčná zmes sa nariedila dietyléterom a prepláchla vodou a 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila za vákua. Surový zvyšok sa chromatograficky purifikoval na kolóne Biotage Flash 40M pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom/hexánmi (1:4) a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme číreho bezfarbého oleja, ktorý v pokoji kryštalizoval (9,27 g, 97%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37-7,34 (m, 2H) ,
7,24-7,21 (m, 2H), 3,70 (3H), 3,64 (2H).
Príklad 11
A. Kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)izoxazol-5-yl]propiónová
01-1338-02-Ma
186
Hydrolýza 11B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad 1A a poskytla titulnú zlúčeninu MS (Cl) m/z·. 521,2 (M+l), 519,1 (M-l) .
B. Metylester kyseliny 2,2-dimetyl-3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)izoxazol-5-yl]propiónovej
Pripravil sa z metylesteru kyseliny 3-[3-(1-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]-2,2-dimetylpropiónovej v dvoch krokoch pri použití postupu naznačeného v príkladoch IC a 2B. MS (Cl) m/z- 535,1 (M+l),
535,1 (M-l).
C. Metylester kyseliny 3-[3-(1-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]-2,2-dimetylpropiónovej
Pripravil sa z terc-butylesteru kyseliny [1-(hydroxyiminometyl)-3-metylbutyl]karbámovej (71) a metylesteru kyseliny 2,2-dimetylpent-4-ynovej spôsobom naznačeným v príklade 6A. MS (Cl) m/z·. 313,2 (M-tBu) , 269,3 (M-99) .
01-1338-02-Ma
187
Príklad 12
A. Kyselina 3-[3-(3-metyl-l-(2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)izoxazol-5-yl]-2-fenylpropiónová
Hydrolýza 12B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad IA a poskytla titulnú zlúčeninu.
B. Metylester kyseliny 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino)butyl)izoxazol-5-yl]-2-fenylpropiónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 3-[3-(1-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutyl)-ízoxazol-5yl]-2-fenylpropiónovej spôsobom opísaným v príklade 11B.
C. Metylester kyseliny 3-[3-(1-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl] -2-fenylpropiónovej
01-1338-02-Ma
188
Titulná zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny
2-fenylpent-4-ynovej spôsobom opísaným v príklade 6A.
D. Metylester kyseliny 2-fenylpent-4-ynovej
Diizopropyletylamín (5,9 ml, 42 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml). Pozvoľna sa pridal 2,5M roztok butyllítia v hexánoch (16,8 ml, 42 mmol). Následne sa pozvoľna, pomocou deliaceho lievika, počas 20 min pridal roztok kyseliny fenyloctovej (2,72 g, 20 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) . Reakčná zmes sa miešala počas 25 mín. Propargylbromid sa pridal vo forme 80% hmotn. roztoku v toluéne (2,3 ml, 21,0 mmol). Reakčná zmes sa 1,5 h miešala a pridal sa 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej (15 ml). Zmes sa nariedila etylacetátom (50 ml) . Organická časť sa zahustila za vákua. Zvyšok sa rozpustil v dietylétere a extrahoval vodou (trikrát) a IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej (trikrát). Organická časť sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Výsledná žltá pevná látka (1,7 g) sa rozpustila v metanole (50 ml) a ochladila na 0 °C. Pridal sa acetylchlorid (2 ml) a reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Po 18 h miešaní reakčnej zmesi sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua. Zvyšok sa rozpustil v
01-1338-02-Ma
189 dietylétere. Roztok sa extrahoval nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a solankou. Organická časť sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zvyšok sa chromatograficky eluoval na silikagéli 10% etylacetátom v hexánoch a poskytol titulnú zlúčeninu vo forme oleja (0,58 g, 15%).
Príklad 13
A. Kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)-fenyl]acetyl)pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová
Hydrolýza 13B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad IA a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 534,2 (M+l), 532,4 (M-l).
B. Etylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónovej
H H
01-1338-02-Ma
190
Titulná zlúčenina sa pripravila z terc-butylesteru kyseliny 2- [5-(2-acetylamino-2-metoxykarbonyletyl)izoxazol-3-yl]pyrolidín-l-karboxylovej spôsobom opísaným v príklade 11B. MS (Cl) m/z 562,1 (M+l).
C. Terc-butylester kyseliny 2-[5-(2-acetylamino-2-metoxykarbonyletyl)izoxazol-3-yl]pyrolidín-l-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa pripravila z terc-butylesteru kyseliny 2-(hydroxyiminometyl)pyrolidín-l-karbámovej a metylesteru kyseliny 2-acetylaminopent-4-ynovej spôsobom opísaným v príklade 6B. MS (Cl) m/z 296,0 (M-99).
Príklad 14
A. Kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-[3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová
01-1338-02-Ma
191
Hydrolýza 14B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad 1A a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 663,8 (M+l).
B. Etylester kyseliny 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-[3-(1{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila z terc-butylesteru kyseliny 2-{5-[2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-2-etoxy-karbonyletyl]izoxazol-3-yl}pyrolidín-l-karboxylovej podobným spôsobom, aký bol opísaný v 11B. MS (Cl) m/z 691,8 (M+l),
689,7 (M-l).
C. terc-Butylester kyseliny 2-{5-[2-(2,6-dichlórbenzoylamino) -2-etoxykarbonyletyl]izoxazol-3-yl}pyrolidín-l-karboxylovej
o
01-1338-02-Ma
192
Titulná zlúčenina sa pripravila z terc-butylesteru hydrochloridu kyseliny 2-[5-(2-amino-2-etoxykarbonyletyl)izoxazol-3-yl]pyrolidin-l-karboxylovej a 2,6-dichlórbenzoylchloridu spôsobom opísaným v príklade 3B. MS (Cl) m/z 525,9 (M+l), 425,9 (M-99).
D. terc-Butylester hydrochlorid kyseliny 2-[5-(2-amino-2-etoxykarbonyletyl)izoxazol-3-yl]pyrolidin-l-karboxylovej terc-Butylester kyseliny 2-{5-[2-(benzhydrylidénamino)-2-etoxykarbonyletyl]izoxazol-3-yl}pyrolidin-l-karboxylovej (700 mg, 1,35 mmol) sa 3 h miešal v zmesi etylacetátu (20 ml) a IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej (100 ml). Reakčná zmes sa neutralizovala pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná časť sa extrahovala dietyléterom. Zlúčené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Výsledný olej (200 mg) sa použil priamo v príklade 14C.
E. terc-Butylester kyseliny 2-(5-[2-(benzhydrylidénamino)-2-etoxykarbonyletyl]izoxazol-3-yl}pyrolidin-1-karboxylovej
01-1338-02-Ma
terc-Butylester kyseliny
2-(5-brómmetylizoxazol-3-yl)pyrolidín-l-karboxylovej (1,0 g, 3 mmol) a N- (difenylmetylén)glycin glycinetylester (1,0 g, 3,74 mmol) sa rozpustili v toluéne (10 ml) . Pridal sa 18M vodný roztok hydroxidu draselného (0,25 ml,
4,5 mmol) a tetrabutylamóniumbromid (97 mg,
0,30 mmol). Po 1 h miešaní reakčnej zmesi za izbovej teploty sa pridal IN roztok kyseliny chlorovodíkovej (4,5 ml). Organická fáza sa extrahovala IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a solankou. Organická časť sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zvyšok sa chromatograficky eluoval 15% etylacetátom v hexánoch na kolóne Biotage 40S a poskytol titulnú zlúčeninu (700 mg, 45%). MS (Cl) m/z 518,0 (M+l).
Príklad 15
A. Kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-[1-(toluén-4-sulfonyl)pyrolidin-2-yl]izoxazol-5-ylIpropiónová
Hydrolýza 15B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad IA a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 464,0 (M+l), 461,9 (M-l).
01-1338-02-Ma
194
B. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-{3 -[1-(toluén-4-sulfonyl)pyrolidin-2-yl]izoxazol-5-yl}propiónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade IB. MS (CI) m/z 492,0 (M+l).
Príklad 16
A. Kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-[3-(1-{[4-(2,6-dimetoxybenzoylamino)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová
Hydrolýza 16B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad 1A a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (CI) m/z 606,7 (M+l), 605,1 (M-l).
B. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3 -[3 -(1-{ [4-(2,6-dimetoxybenzoylamino)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónovej
01-1338-02-Ma
195
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 3B pri použití 2, β-dimetoxybenzoylchlorid namiesto 2,6-dichlórbenzoylchloridu. MS (Cl) m/z 635,3 (M+l) , 63.2,5 (M-l).
Príklad 17
A. Kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(3,4-dimetoxybenzénsulfonyl)pyrolidin-2-yl]izoxazol-5-yl)propiónová
Hydrolýza 17B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad 1A a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 507,6 (M-l).
B. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-[1-(3,4-dimetoxybenzénsulfonyl)pyrolidin-2-yl]izoxazol-5-ylIpropiónovej
O
01-1338-02-Ma
196
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1B pri použití 3,4-dimetoxybenzénsulfonylchloridu. MS (Cl) m/z 537,8 (M+l).
Príklad 18
A. Kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-[3-(1-cyklopropánkarbonylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová
Hydrolýza 18B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad 1A, a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 378,2 (M+l), 376,2 (M-l).
B. Etylester kyseliny 2-alyloxykarbonylamino-3-[3(l-cyklopropánkarbonylpyrolidin-2-yl) izoxazol-5-yl]propiónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 3B pri použití vhodných reakčných činidiel. MS (Cl) m/z 406,1 (M+l).
01-1338-02-Ma
197
Príklad 19
A. Kyselina 2-acetylamino-3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(2-metylbenzyloxy) fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová
Hydrolýza 19B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad IA, a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 508,1 (M+l), 506,1 (M-l).
B. Etylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 7B pri použití kyseliny [4 -(2-metylbenzyloxy)fenyl] octovej . MS (CD m/z 550,2 (M+l).
C. Kyselina [4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]octová
01-1338-02-Ma
198
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 7D. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,40 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 6,98-7,01 (d, 2H) , 7,02-7,30 (m, 5H) , 7,42-7,44 (d, 1 H) .
D. Metylester kyseliny [4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]octovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 7E. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,35 (s, 3H) , 3,56 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 5,00 (s, 2H) , 6,92-6,94 (d, 2H) , 7,18-7,26 (m, 5H) , 7,37-7,39 (d, 1H) .
Príklad 20
A. Kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[2-(4'-etylbifenyl-4-yl)acetylamino]-3-metylbutyl}izoxazol-5-yl)propiónová
Hydrolýza 20B sa vykonávala pri použití protokolu, ktorý uvádza príklad IA a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 506,1 (M+l), 504,0 (M-l).
01-1338-02-Ma
199
B. Etylester kyseliny 2-acetylamino-3-(3-{1-[2-(4'-etylbifenyl-4-yl)acetylamino]-3-metylbutyl}izoxazol-5-yl)propiónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 7B pri použití kyseliny (4'-etylbifenyl-4-yl)octovej. MS (Cl) m/z 534,2 (M+l).
C. Kyselina (4'-etylbifenyl-4-yl)octová
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 10B. MS (Cl) m/z 239,0 (M-l).
D. Metylester kyseliny (4'-etylbifenyl-4-yl)octovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 10C. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,63 (d,
J= 8,1 Hz, 2H) , 7,6 0 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,43 (d, <7=8,1
01-1338-02-Ma
200
Hz, 2H) , 7,36 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,75 (s,
3H) , 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Príklad 21
A. Kyselina 2-acetylamino-3-(3-(1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila z dietylesteru kyseliny 2-acetylamino-2-(3-{l-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-ylmetyl)malónovej pri použití metódy z príkladu 1D. MS (Cl) m/z 492,2 (M+l), 490,3 (M-l).
B. Dietylester kyseliny 2-acetylamino-2-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-ylmetyl)malónovej
MS (Cl) m/z 602,0 (M+l).
Príklad 22
A. Kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová
01-1338-02-Ma
201
Titulná zlúčenina sa pripravila z 22B metódou opísanou v príklade 21A. MS (Cl) m/z 526,2 (M+l), 524,2 (M-l).
B. Dietylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-{ [4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl)pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-ylmetyl)malónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 21B pri použití kyseliny [4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]octovej. MS (Cl) m/z 626,0 (M+l).
C. Kyselina [4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]octová
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 7D. XH NMR (400 MHz, dimetýlsulfoxid) δ 3,44 (s,
2H) , 5,05 (s, 2H) , 6,88-6,92 (m, 2H) , 7,11-7,14 (m, 2H) ,
7,42 (s, 4H) , 12,20 (s, IH) . 13C NMR (100 MHz, dimetylsulfoxid) δ 68,9, 115,2, 128,1, 129,1, 130,1 (2 prekrývajúce sa piky), 131, 1, 133,0, 136, 9, 157,5, 173, 6.
01-1338-02-Ma
202
D. Metylester kyseliny [4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]octovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 7E. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,55 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,88-6,90 (d, 2H), 7,17-7,19 (d, 2H), 7,34 (s, 4H).
Príklad 23
A. Kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(3-fenylalyl)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila z 23B metódou.opísanou v príklade 22A. MS (Cl) m/z 502,2 (M+l), 500,2 (M-l).
B. Dietylester kyseliny 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(3-fenylalyl)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-ylmetyl)malónovej
01-1338-02-Ma
203
Titulná zlúčenina sa pripravila z kyseliny [4-(3-fenylalyl)fenyl]octovej metódou opísanou v príklade 22B. MS (Cl) m/z 602,0 (M+l).
Titulná zlúčenina sa pripravila z kyseliny [4-(3-fenylalyl)fenyl]octovej metódou opísanou v príklade 10B. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,51 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,62 (s,
2H), 6,28-6,46 (m, 2H), 7,18-7,37 (m, 9H) .
Metylester kyseliny (4-trifluórmetánsulfonyloxyfenyl)octovej (500 mg, 1,68 mmol, 1,00 ekviv.), chlorid paladnatý (15 mg, 5 % mol.), bis(difenylfosfino)etán (50 mg, 5 % mol.), bis(pinakoláto)dibór (469 mg, 1,85 mmol, 1,10 ekviv.), a octan draselný (495 mg, 5,04 mmol, 3,00 ekviv.) sa 3 h ohrievali v dimetylformamide (10 ml) pri 80 °C. Čierna reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu. Pridal sa chlorid paladnatý (15 mg, 5 % mol.), bis(difenylfosfino)etán (50 mg, 5 % mol.), 3-fenyl-2propen-l-ylbromid (660 mg, 3,35 mmol, 2,00 ekviv.), uhličitan sodný (890 mg, 8,40 mmol, 5,00 ekviv.) a voda (4 ml). Reakčná zmes sa cez noc ohrievala na 80 °C. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a nariedila
01-1338-02-Ma
204 etylacetátom (50 ml) . Táto zmes sa extrahovala nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2x 50 ml) , vodou (2x 50 ml) a solankou (50 ml) . Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytlo čierny olejový zvyšok, ktorý sa chromatograficky eluoval na kolóne Biotage (5% etylacetát/hexány) a poskytol 9:1 zmes titulnej zlúčeniny a 3-fenylalylester kyseliny octovej (200 mg,
45 %) . XH NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 3,52 (dd, 2H, ď = 7,
1, 2 Hz) , 3,60 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 6,24-6,38 (m, 1H) ,
6/ 43 -6,47 (d, 1 H), 7,1-7,4 (m, 9H) . Tento materiál sa
použil v príklade 23C bez ďalšej purifikácie.
Príklad 24
A. Kyselina 2-(3-metyl-l-[2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-lH-benzoimidazol-4 - karboxylová
Titulná zlúčenina sa pripravila z 24B metódou opísanou v príklade 1A. MS (Cl) m/z 514,1 (M+l), 512,2 (M-l).
B. Metylester kyseliny 2-(3-metyl-l-(2-[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino)butyl)-lH-benzoimidazol-4-karboxylovej
01-1338-02-Ma
205
Titulná zlúčenina sa pripravila z 24C metódou opísanou v príklade 2B. MS (Cl) m/z 528,0 (M+l), 526,2 (M-l).
C. Metylester hydrochlorid kyseliny 2-(l-amino-3-metylbutyl )-lH-benzoimidazol-5-karboxylovéj
Roztok metylesteru kyseliny 4-amino-3-(2-terc-butoxykarbonylamino-4-metylpentanoylamino)benzoovej (690 mg, 1,82 mmol) v kyseline octovej (9 ml) sa 1,5 h za stáleho miešania ohrieval na 70 °C. Kyselina octová sa odparila za vákua a surová zmes sa rozpustila v 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (9 ml) a 30 min miešala za izbovej teploty. Reakčná zmes sa zahustila za vákua a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (Cl) m/z 262,0 (M+l),
260,1 (M-l).
E. Metylester kyseliny 4-amino-3-(2-terc-butoxykarbonylamino-4-metylpentanoylamino)benzoovej
Monohydrát hydroxybenzotriazolu (760 mg, 5,62 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (973 mg, 5,07 mmol) sa pridali k dimetylformamidovému (30 ml) roztoku N- terc-butoxykarbonyl-L-leucinu (1,06 g, 4,57 mmol). Zmes sa miešala, kým sa všetok hydrochlorid
01-1338-02-Ma
206
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu nerozpustil. Potom sa postupne pridal metyl-3,4-diaminobenzoát (759 mg, 4,57 mmol) v dimetylformamide (10 ml) a trietylamín (0,68 ml, 4,89 mmol). Reakčná zmes sa miešala za izbovej teploty cez noc a naliala do vody. Táto zmes sa trikrát extrahovala etylacetátom. Organická časť sa extrahovala nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou (dvakrát) a solankou. Organická časť sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Výsledný zvyšok sa chromatograficky eluoval na kolóne Biotage Flash 40S pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom a hexánmi (2:3) a poskytol titulnú zlúčeninu (690 mg, 40 %) . MS (Cl) m/z 380,0 (M+l), 378,2 (M-l).
Príklad 25
A. Kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová
Zmes 25B (56 mg, 0,13 mmol) v terc-butanole (1 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (0,27 ml) sa za miešania varila pod spätným chladičom. Po 30 min sa zmes pri zníženom tlaku zahustila a výsledný zvyšok sa rozpustil, vo vode a prepláchol etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslila na pH 1 pridaním IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala do etylacetátu. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli vodou a solankou, vysušili nad bezvodým síranom
01-1338-02-Ma
207 sodným a po zahustení pri zníženom tlaku poskytli nie celkom bielu pevnú látku. Teplota topenia 102 °C až 104 °C; MS (m/z) 710,3 a 713,3 (M+l).
B. Metylester kyseliny 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-[3-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 2B pri použití kyseliny 3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyloctovej a metylesteru hydrochloridu kyseliny 3-[3-(l-amino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]-2-(2,6-dichlórbenzoylamino) propiónovej . 51% výťažok; biela pevná látka.
MS (m/z) 724,2 a 726,2 (M+l).
C. Metylester hydrochlorid kyseliny 3-[3 -(l-amino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]-2-(2,6-dichlórbenzoylamino)propiónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila z 25D rovnakým spôsobom ako v príklade 1C. MS (m/z) 428,3 a 430,3 (M+l).
01-1338-02-Ma
208
D. Metylester kyseliny 3-[3-(1-terc-butoxykarbonylamino-3-
-metylbutyl)izoxazol-5-yl]-2-(2,6-dichlórbenzoylamino)propiónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila z 25E a 71 rovnakým spôsobom ako v príklade 7H. MS (m/z) 526,2 a 528,0 (M-l).
E. Metylester kyseliny 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)pent-4-ynovej
Titulná zlúčenina sa pripravila z metylesteru kyseliny 2-aminopent-4-ynovej a 2,5-dichlórbenzoylchloridu rovnakým spôsobom ako v príklade 3B. MS (m/z) 300,2 a 302,2 (M+1).
Príklad 26
A. Kyselina 2-[3-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izoxazol-5-ylmetyl]-4-
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako v príklade 25, kroky A až D, pri použití metylesteru kyseliny 4-metyl-2-propargylentánovej v kroku D. MS (m/z) 577,3 (M-l).
01-1338-02-Ma
209
Príklad 27
A. Kyselina 2-a.cetylamino-3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako v príklade 7A a B pri použití kyseliny 3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyloctovej v kroku B. Biela pevná látka; t.t. 123 °C až 125 °C; MS (m/z) 578,1 (M-l).
Príklad 28
A. Kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}amino)metyl]fenylJpropiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako v príklade 25, kroky A a B, pri použití 28B v kroku 25B. MS (m/z) 633 (M+l).
B. Dietylester kyseliny 2-acetylamino-2-[(3-aminometylfenyl)metyl]malónovej
01-1338-02-Ma
Zmes 28C (1,15 g, 3,5 mmol), 10% Pd na uhlíku (0,15 g) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,3 ml) v etanole (50 ml) sa umiestnila na 6 h do trepačky Parr pod tlakom vodíka 0,31 MPa. Zmes sa prefiltrovala cez celíte, zahustila pri zníženom tlaku a poskytla 1,2 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. MS (m/z) 337,3 (M+l).
C. Dietylester kyseliny 2-acetylamino-2-[(3-kyanofenyl)metyl]malónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila z a-bróm-meta-tolunitrilu rovnakým spôsobom ako v príklade 7G. MS (m/z) 333 (M+l).
Príklad 29
Naviazanie biotinylovaného CS-1 na izolovaný VLA-4
Tu opísaný test naviazania ligandu receptoru VLA-4/bCS-l hodnotí schopnosť zlúčeniny špecificky inhibovať VLA-4 dependentné naviazanie.
01-1338-02-Ma
211
A. Príprava platní potiahnutých VLA-4
Platne potiahnuté VLA-4 sa pripravili v deň pred vykonaním testu. Zásoba exprimujúca VLA-4 sa izolovala z Jurkatových buniek podľa protokolu, ktorý navrhol Makarem a kol., J. Biol. Chem., 269, str. 4005 až 4011 (1994), a nariedila sa v 50 mM NaHCO3 (pH 8,8) do finálnej koncentrácie 0,4 mg/ml. Alikvotné 100ml podiely tohto rezervného roztoku sa následne umiestnili do každej z 96 jamiek platne Microfluor „B s dnom v tvare písmena „U (Dynatech č. 0010107205) a inkubovali cez noc pri 4 °C. Poťahový roztok sa odstránil odsatím a jamky sa počas 0,5 h preplachovali PBS plus 1 mM MnCl obsahujúcom 1% odtučnené sušené mlieko (200 ml/jamku, 37 °C). Sušené mlieko sa odstránilo odsatím bezprostredne pred pridaním biotinylovaných CS-1.
B. Naviazanie biotinylovaného CS-1 na izolovaný VLA-4
Pripravil sa biotinylovaný CS-1 peptid (bCS-1). Tento peptid sa nariedil PBS plus 1 mM MnCl obsahujúcom 0,1% odtučnené sušené mlieko (PBSB) do finálnej koncentrácie 5 mg/ml. Alikvotné 200ml podiely sa umiestnili do jamiek 96jamkovej polypropylénovej transferovej platne obsahujúcej zlúčeniny (32 mM, 10 mM, 3,2 mM, 1 mM, 0,32 mM a 0,1 mM) , vehikulum alebo protilátky (0,5 mg/ml) v PBSB obsahujúcom 0,1% DMSO a 60 min inkubovali (37 °C) . Platňa sa potom trikrát prepláchla 200 ml/jamku PBSB, v snahe odstrániť nenaviazaný bCS-1. Potom sa do každej jamky pridalo 100 ml (riedenie 1:5000) streptavidínu poly-HRP v PBSB a nechal sa 60 min inkubovať (37 °C). Nenaviazaný streptavidín poly-HRP sa odstránil odsatím a platňa sa trikrát prepláchla PBSB
01-1338-02-Ma
212 (200 ml/platňu). Po poslednom prepláchnutí sa- do každej jamky pridalo 100 ml TMB substrátu, ktorý mal reagovať s naviazaným streptavidinom poly-HRP a na Emax počítači platní (650) sa určila hodnota OD každej jamky. Výsledky predstavovali priemernú hodnotu dvoch stanovení.
Príklad 30
VLA-4 Dependentné naviazanie buniek TP1 na sVCAM bakulovírusu
Test naviazania bunky TP1 na sVCAM bakulovírusu mal určiť schopnosť zlúčeniny inhibovať VLA-4 dependentné naviazanie na sVCAM.
A. Príprava platní potiahnutých sVCAM
Platne potiahnuté· sVCAM bakulovírusu sa pripravili v deň predchádzajúci uskutočneniu experimentu. Zásoba sVCAM bakulovírusu od PanVera sa neriedila v 50 mM NaHCO3 (pH 8,8) do finálnej koncentrácie 5 mg/ml. Alikvotné 50ml podiely tohto rezervného roztoku sa následne pridali do každej jamky 96jamkovej platne Microfluor „B s dnom v tvare písmena „U (Dynatech č. 0010107205) a inkubovali cez noc (4 °C). Poťahovací roztok sa odstránil odsatím a jamky sa jednu hodinu preplachovali PBS obsahujúcim 5% odtučnené sušené mlieko (150 ml/jamku, 4 °C) . Sušené mlieko sa odstránilo rýchlym preklopením platne bezprostredne pred pridaním biotinylovaného CS-1.
01-1338-02-Ma
213
B. Značenie a naviazanie buniek TP1
Bunky TP1 sa získali zo zbierky Američan Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) a 20 min (37 °C) pestovali v RPMI 1640 médiu obsahujúcom 10% 1 mM MnCl2. Po MnCl2 aktivácii sa bunky odstreďovali (približne 500 G počas 5 min) a dvakrát resuspendovali v sére bez základného média (EBM, 37 °C) . Bunky sa v sére bez základného média (2x 106/ml) následne 30 min pri 37 °C inkubovali 5 mM Calceinu AM. Po označení sa všetky bunky odstreďovali (približne 500 G počas 5 min) a dvakrát resuspendovali v RPMI 1640 obsahujúcom 10% FBS v snahe odštiepiť všetok voľný Calcein AM. Potom sa bunky dvakrát resuspendovali v DPBS ( + 1 mM CaCl2 a 1 mM MgCl2) obsahujúcom 1 mg/ml BSA (DPBSB) a nariedili na koncentráciu 667 000 buniek/ml. Alikvotné 200ml podiely sa pridali do jamiek 96jamkovej polypropylénovej transferovej platne obsahujúcej testované zlúčeniny (10 mM, 5 mM, 1 mM a 0,1 mM) , vehikulum alebo protilátky (0,5 mg/ml) v DPBSB obsahujúcom 0,1% DMSO a inkubovali 30 min (37 °C). Po ukončení inkubácie sa z každej jamky odstránilo 150 ml (100 000 buniek) a premiestnilo do vhodných jamiek prepláchnutej a sVCAM bakulovírusu potiahnutej platne, kde sa ponechali 45 min (37 °C) . Nenaviazané bunky sa odstránili odsatím a platňa sa trikrát prepláchla DPBSB (100 ml/jamku). Po poslednom prepláchnutí sa do každej jamky pridalo 100 ml DPBSB a na fluorescenčnom počítači platni Cytoflour II sa vykonalo odčítanie. Uskutočnili sa tri odčítania na jamku pri excitácii 480 a emisii 530. Výsledky predstavujú priemernú hodnotu dvoch stanovení. Odčítaním priemernej fluorescencie pozadia prázdnych jamiek od hodnoty získanej pre každú vzorku sa získali korigované hodnoty intenzity fluorescencie pre každú vzorku.

Claims (50)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (1.0.0):
    (1.0.0) a jej farmaceutický proliečivá, kde:
    prijateľné soli a ďalšie jej skupinu s 1
    A znamená alkylovú cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heterocyklylovú definované; kde uvedená až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heterocyklylová substituované 0 až 3 R9; alebo skupinu, heteroarylovú skupinu, ako sú tu alkylová skupina, skupina, heteroarylová skupina sú prípadne znamená člen z množiny skladajúcej sa z nasledujúcich radikálov:
    A1-NHC(=0)NH-A2-; A1-NHC (=O) O-A2-; A1-OC(=O)NH-A2- ; A1-NHSO2NH-A2-; AX-NHC (=0) -A2-; A1-C (=0) NH-A2-;
    A1-NHSO2-A2-; A^SOsNH-A2-; A1- (CH2) r-A2-;
    A^CH (R1)-O-A2-; A1-(CH2) rO-A2-; A1-© (CH2) r-A2-;
    A1-(CH2)rNH-A2-; AX-NH (CH2) r-A2-; a A1- (CH2) rS (=0) q-A2-; kde A1 a A2 sa nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, kde uvedená arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová
    01-1338-02-Ma
    215 skupina alebo heterocyklylová skupina je substituovaná 0 až 3 R9;
    B sa nezávisle zvolí z nasledujúcich skupín:
    X (1.1.0) (1.1.1) (1.1.2) YY A *^χΝ. X Xr (1.1-3) (1-1.4) (1.1.5) ô * >N. š? Xľ éy
    kde symbol označuje miesto naviazania zvyšku reprezentovaného jednotlivými parciálnymi vzorcami (1.1.0) až (1.1.23) na zvyšok „CR2R3 vo všeobecnom
    01-1338-02-Ma
    216 vzorci (1.0.0); a symbol označuje miesto naviazania zvyšku reprezentovaného jednotlivými parciálnymi vzorcami (1.1.0) až (1.1.23) na zvyšok „E
    vo všeobecnom vzorci (1.0.0) ; a každý z všeobecných vzorcov (1.1.0) až (1.1.23), s výnimkou všeobecných vzorcov (1.1.10), (1.1.17) a (1.1.23), môže byť prípadne substituovaný R9; E znamená jednoduchú väzbu; -O-; -NR10-; -CH=CH-; -ChC-; - S(=O)g-; -CR11R12NR10-; alebo -CR^R12-; X znamená -O-; -C(=O)~; -S(=O)q- ·; alebo -NR10-;
    X1, X2 a X3 sa každý nezávisle zvolí zo skupiny zahŕňajúcej CH; CR9; alebo atóm dusíka;
    Y znamená jednoduchú väzbu; -C(=O)-; -C(=S)-; alebo
    -S(=O)2-;
    k znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; m znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 1; n znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; P znamená celé čísi o nezávisle zvolené z 0 a 1 za
    predpokladu, že p musí byť zvolené ako 1, pokial má B štruktúru parciálneho vzorca (1.1.0) až (1.1.11);
    q znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; r znamená celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka
    substituovanú 0 alebo 1 atómom fluóru; CF3; OCF3;
    alebo kyanoskupinou;
    01-1338-02-Ma
    217
    R2 a R3 sa nezávisle zvolia zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R13; alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R13; karbocyklický kruhový systém s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 R13; heterocyklylový kruh, ako je tu definovaný, substituovaný 0 až 3 R13; alkyl-OR5 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú 0 až 3 R13; alkyl-SRs s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú 0 až 3 R13; alkyl-SO2Rs s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú 0 až 3 R13; a heteroarylový kruh, ako je tu definovaný, substituovaný 0 až 3 R13; arylový kruh, ako je tu definovaný, substituovaný 0 až 3 R13;
    - za predpokladu, že pokial R2 a R3 majú každý hore definovaný význam; alebo spolu tvoria, ako je definované ďalej; alebo jeden z nich má spoločne s R4 ďalej definovaný význam, potom druhý z týchto substituentov znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    R2 a R3 spolu môžu tvoriť cykloalkylový alebo heterocyklylový kruh substituovaný 0 až 3 R13; alebo
    R2 alebo R3 spolu môžu, spoločne s R4 a atómom uhlíka a atómom dusíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť tu definovanú heteroarylovú alebo heterocyklylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R13;
    R4 znamená atóm vodíka; alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú R13; alebo R4 môže tvoriť spoločne s R2 alebo R3 karbocyklický alebo heterocyklylový kruh;
    01-1338-02-Ma
    218
    R5 a R6 znamenajú nezávisle atóm vodíka; alkylovú skupinu s
    1 až 6 atómami uhlíka; alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; CF3; arylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu; heteroarylovú skupinu; alebo heterocyklylovú skupinu; kde uvedená alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina sú substituované 0 až 3 R13;
    R7 až 6 atómami uhlíka;
    (CH2) kC (=0) R5; (CH2) kC (=0) NR6R5 ;
    (CH2) kNReC (=0) OR5; (CH2) kNR6SO2R5 ;
    znamená alkylovú skupinu s 1 (CH2)kOR5;
    (CH2) kNR6C (=0) R5;
    (CH2)kNR6R5; atóm fluóru;
    substituovanú až substituovanú v az substituovanú až
    CF3;
    R9; i
    R9;
    R9;·
    0 až
    3 R9;
    substituovanú
    R8 cykloalkylový alebo môže R7 spoločne s R11 heterocyklylový kruh;
    OCF3; arylovú heterocyklylovú heteroarylovú cykloalkylovú môže R7 tvoriť skupinu skupinu skupinu skupinu spolu s heterocyklylový kruh; alebo tvoriť cykloalkylový kruh alebo alebo
    R8 znamená atóm vodíka; atóm fluóru; kyanoskupinu; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R9 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; kyanoskupinu; (CH2)k0H; C(=0)R5; (CH2) kC (0) NR5R6 ; (CH2)kNR5R6;
    (CH2)kNR5SO2R6; CF3 ; OCF3 ; SO2NR5R6; (CH2) mC ( =0) OR5 pokial je R9 naviazaný na nasýtený atóm uhlíka, potom
    01-1338-02-Ma
    219 môže znamenať =0 alebo =S; a pokiaľ je R9 naviazaný na atóm síry, potom môže znamenať =0;
    R10 znamená atóm vodíka; C(=O)R2 * * 5; C(=O)OR5; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylovú skupinu; heterocyklylovú skupinu; heteroarylovú skupinu; cykloalkýlovú skupinu; alebo SO2R5;
    R11 a R12 znamenajú nezávisle atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami vodíka; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; NR6C(=O)R5; NR6SO2R5; NR6R5, CF3; atóm fluóru; arylovú skupinu; heterocyklylovú skupinu; heteroarylovú skupinu; cykloalkylovú skupinu; cykloalkoxyskupinu; alebo R11 môže spolu s R12 tvoriť cykloalkylový alebo heterocyklylový kruh;
    R13 sa nezávisle zvolí alkylovú arylovú skupinu; heterocyklylovú skupinu; skupinu; alkoxyskupinu s cykloalkylovú skupinu s cykloalkoxyskupinu s 3 až skupinu s 2 až 6 atómami 2 až 6 atómami uhlíka;
    halogénu; CF3; uhlíka;
    zo skupiny zahŕňajúcej atóm skupinu s 1 až 6 heteroarylovú hydroxyskupinu;
    až 6 atómami až 6 atómami atómami skupinu;
    kyanouhlíka;
    uhlíka;
    atómami uhlíka; alkynylovú uhlíka; alkenylovú skupinu s -NR6R5; - C (=0) NR5R6; SO2R5 ;
    C(=O)R5; NR5SO2R6; NR5C(=0)Re; C(=0)NR5S02R6;
    NR5C(=0)0R6; a SO2NReR5.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A znamená heteroarylovú skupinu, ktorá sa zvolí z množiny skladajúcej sa z furylovej skupiny, tienylovej skupiny, pyrolylovej skupiny, oxazolylovej skupiny, izoxazolylovej skupiny,
    01-1338-02-Ma
    220 tiazolylovej skupiny, izotiazolylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, imidazolinylovej skupiny, pyrazolylovej skupiny, pyrazolinylovej skupiny, oxadiazolylovej skupiny, tiadiazolylovej skupiny, triazolylovej skupiny, pyridylovej skupiny, pyrazinylovej skupiny, pyridazinylovej skupiny, pyrimidinylovej skupiny, triazinylovej skupiny, pyranylovej skupiny, paratiazinylovej skupiny, indolylovej skupiny, izoindolylovej skupiny, 3H-indolylovej skupiny, indolinylovej skupiny, benzo[b]furanylovej skupiny, 2,3-dihydrobenzofuranylovej skupiny, skupiny, skupiny, izochinolinylovej cinolinylovej skupiny, lH-indazolylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, purinylovej skupiny, chinolinylovej skupiny, 4H-chinolizinylovej skupiny, ftalazinylovej skupiny, benzo[b]tiofenylovej benz imidazolylovej benztiazolylovej skupiny, skupiny, chinazolinylovej skupiny, chinoxalinylovej skupiny, 1,8-naftyridinylovej skupiny, pteridinylovej skupiny, karbazolylovej skupiny, akridinylovej skupiny, fenazinylovej skupiny, fenotiazinylovej skupiny, fenoxazinylovej skupiny a pyrazolo[1,5-c]triazinylovej skupiny.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A znamená furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzo[b]furanylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu alebo chinolinylovú skupinu.
    skupinu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde A znamená pyridylovú
    01-1338-02-Ma
    221
  5. 5. Zlúčenina podlá nároku 1, kde A znamená heterocyklylovú skupinu, ktorá sa zvolí z množiny zahŕňajúcej oxiranylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, tetrazolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, benzodioxolanovú skupinu a 1,3-benzodioxol-5-ylovú skupinu.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde A znamená pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A znamená radikál zvolený z množiny skladajúcej sa z nasledujúcich radikálov: A1-NHC (=0) NH-A2-; A1-NHC (=0) 0-A2-; AX-OC (=0) NH-A2-;
    A1-NHSO2NH-A2-; A1-NHC(=0) -A2-; A1-C (=0) NH-A2-; A^NHSOz-A2-;
    A1-SO2NH-A2-; A1-(CH2)r-A2-; A1-CH (R1)-0-A2-; A1-(CH2) r0-A2-;
    Ax-0 (CH2) r-A2-; A1-(CH2)rNH-A2-; A1-NH (CH2) r-A2-; a
    A1-(CH2) rS (=0) q-A2-; kde sa A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu; kde je uvedená arylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina substituovaná O až 3 R9.
    01-1338-02-Ma
    222
  8. 8. Zlúčenina podía nároku 7, kde A1 i A2 znamenajú arylovú alebo heteroarylovú skupinu.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde je arylovou skupinou fenylová skupina a heteroarylovou skupinou pyridylová skupina, pričom každá z týchto skupín je nezávisle substituovaná 0 alebo 1 substituentom R9, ktorý je členom zvoleným z množiny skladajúcej sa z atómu fluóru; atómu chlóru; F3C-; metylovej skupiny; metoxyskupiny; hydroxyskupiny; izopropylovej skupiny; cyklopropyloxyskupiny; a cyklopentylovej skupiny.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde n znamená celé číslo 1 rezultujúce v metylénovom mostíku.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde zahŕňa zložka A a metylénový mostík naviazaný na túto zložku člen zvolený z množiny skladajúcej sa z 4-hydroxyfenylovej skupiny,
    3-metoxy-4-(Ν'-fenylmočovina)fenylmetylovej skupiny, 4-(Ν' -fenylmočovina)fenylmetylovej fenyl)močovina)fenylmetylovej fenyl)močovina)fenylmetylovej skupiny, 4-(Ν'-(2-metylskupiny, 4-(Ν'-(2-metoxyskupiny, 3-metoxy-4-(Ν'-(2-metylfenyl)močovina)fenylmetylovej skupiny, 4-(N'-(2-pyridyl)močovina)fenylmetylovej skupiny, 6-metoxy-5-(Ν'-(2-metylfenyl)močovina)-2-pyridylmetylovej skupiny, 4-(Ν' -(3-metyl-2-pyridyl)močovina)fenylmetylovej skupiny, 3-metoxy-4-(Ν' -(3-metyl-2-pyridyl)močovina)fenylmetylovej skupiny, 3-metoxy-4-(N1 -(2-pyridyl)močovina)fenylmetylovej skupiny, 4-(Ν' -(2-pyridyl)močovina)fenylmetylovej skupiny,
    01-1338-02-Ma
    223
    4-(Ν'-(2-fluórofenyl)močovina)fenylmetylovej skupiny, 4-(N'~
    - (2-chlórfenyl)močovina) fenylmetylovej skupiny, 4~(N’-(2-chlórfenyl)močovina)-3-metoxyfenylmetylovej skupiny, 4-(N'-
    - (4-izopropylfenyl)močovina) fenylmetylovej skupiny, 6-metoxy-5-(Ν' - (o-toluyl)močovina)-2-pyridylmetylovej skupiny, 4-(Ν' -
    - (3-cyklopropyloxy-2-pyridyl)-močovina)fenylmetylovej skupiny a 4-(Ν' -(o-toluyl)močovina)-pyrid-5-yl-metylovej skupiny.
  12. 12. Zlúčenina podlá nároku 9, kde Y znamená -C(=O)-.
  13. 13. Zlúčenina podlá nároku 12, kde zložka všeobecného vzorca (1.0.0) znamená -NR4CR2CR3-, kde R4 znamená atóm vodíka, R2· znamená atóm vodíka a R3 znamená atóm vodíka.
  14. 14. Zlúčenina podlá nároku 12, kde zložka všeobecného vzorca (1.0.0) znamená -NR4CR2CR3-, kde R4 znamená atóm vodíka, R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená izobutylovú skupinu.
  15. 15. Zlúčenina podlá nároku 12, kde zložka všeobecného vzorca (1.0.0) znamená -NR4CR2CR3-, kde R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená atóm vodíka.
  16. 16. Zlúčenina podlá nároku 12, kde zložka všeobecného vzorca (1.0.0) znamená -NR4CR2CR3-, kde R2 znamená atóm
    01-1338-02-Ma
    224 vodíka, R3 znamená atóm vodíka a R4 znamená metylovú skupinu.
  17. 17. Zlúčenina podlá nároku 12, kde zložka všeobecného vzorca (1.0.0) znamená -NR4CR2CR3-, kde R4 spoločne s R2 alebo R3 tvoria pyrolidinylovú skupinu, pričom R4 znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu a jeden z R2 a R3 znamená atóm vodíka a druhý z R2 a R3 znamená etylénovú alebo metylénovú skupinu.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 12, kde je zložka B členom zvoleným z množiny skladajúcej sa z parciálnych všeobecných vzorcov (1.1.2), (1.1.6), (1.1.17), (1.1.18), (1.1.19) a (1.1.22) : kde symbol a symbol majú skôr definované významy; X znamená atóm kyslíka, S(=O)qalebo atóm dusíka; a X1, X2 a X3 sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z -CH-; -CR9-; a -N-.
    01-1338-02-Ma
    225
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 18, kde B znamená parciálny všeobecný vzorec (1.1.6).
    20. Zlúčenina podľa všeobecnom vzorci (1.1.6) nároku znamená 19, -0- , kde X v parciálnom 21. Zlúčenina podľa nároku 18, kde má B parciálny všeobecný vzorec (1.1.22) • 22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde v parciálnom
    všeobecnom vzorci (1.1.22) X znamená -NR10-, kde R10 znamená -H; a X1, X2 a X3 znamenajú každý -CH-.
  20. 23. Zlúčenina podľa nároku 12, kde p znamená
    1; m znamená 0 alebo 1; a E znamená -CR11R12-.
  21. 24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde p znamená 1; m znamená 0; R11 znamená -H; a R12 znamená -H.
  22. 25. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.0): kyselina 3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-2-metylpropiónová;
    01-1338-02-Ma
    226 kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl) -4,5-dihydrooxazol -5 -yl] propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{2-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl] -4,5-dihydrooxazol-5-y1}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[2-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl] acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl] -4,5-dihydrooxazol-5-yl}propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(2-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidín-1-yl}acetyl)amino]metyl}-4,5-dihydrooxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[2-(1-{[4-(2-metyl-benzyloxy)fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-(2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]-4,5-dihydrotiazol-5-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol- 5-yl)propiónová;
    01-1338-02-Ma
    227 kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(2-(1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[2-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5 -yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetylJpyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-4-metyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl}propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylure’ido) fenyl] acetylJmetylamino)metyl] -4,5-dihydrotiazol-5-yl}propiónová;
    kyselina 3-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-4,5-dihydro-3H-imidazol-4-yl}propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{2- [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-4,5-dihydrooxazol-5 -yl}propiónová.
  23. 26. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.1):
    kyselina 3- [2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminoj-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]-2-metylpropiónová;
    01-1338-02-Ma
    228 kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-[2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{2-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]-4,5-dihydrooxazol-4-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[2-(l-{[6-(3-fenyl-ureido)pyridin-3 -yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-(2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydrooxazol-4-yl}propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(2-{[metyl((4- [3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}-4,5-dihydrooxazol-4-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[2-(1-{[4-(2-metyl-benzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]-4,5-dihydrotiazol-4-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl·}-4,5-dihydrooxazol-4-yl)propiónová;
    01-1338-02-Ma
    229 kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(2-[1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydrooxazol-4 -yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[2-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metyl-4,5-dihydrooxazol-4-yl}propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydrotiazol-4-ylJpropiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-4,5-dihydrooxazol-4-ylJpropiónová.
  24. 27. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.2):
    kyselina 3-[2-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-5-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3 -[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    230 kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{2-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3 -yl] acetyl}amino)etyl]oxazol-5-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[2-(l-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl] acetyl)pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]oxazol-5-y1)propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(2-{[metyl({4-[3-(3metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]metyl}oxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[2-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiazol-5-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(2-(1- [ (4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[2-(l-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    231 kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-4-metyloxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl] tiazol-5-yl[propiónová;
    kyselina 3-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetyl }metylamino) metyl] -3Jí-imidazol-4-yl[propiónová ;
    kyselina 2- (2,6-dichlórbenzoylamino) - 3-{2 - [ ({’ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]oxazol-5-yl[propiónová.
  25. 28. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.3):
    kyselina 3-[2-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-4-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[2-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-4-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    232 kyselina 2,2-difluór-3-{2-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]oxazol-4-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[2-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-(2-[({[3-metoxy~4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]oxazol-4-yl}propiónová;
    kyselina 2-(bután-1-sulfonylamino)-3-(2-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}oxazol-4-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[2-(1-{[4-(2-metyl-benzyloxy)fenyl]acetyl)pyrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{2-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiazol-4-ylIpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(2-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-4-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(2-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-4-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[2-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)oxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[2-(3-metyl-l-{[5- (3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-4-yl ]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    233 kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy~4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metyloxazol-4-yl}propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]tiazol-4-y1}propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]oxazol-4-yl}propiónová;
    kyselina 3-[2-(1-{[4-(4-chlórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(l-{[3-fluór-4-(3-metoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(1-{[3-chlór-4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3- [2-(1-{[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-(2-{1-[(4-benzyloxy-3-chlórfenyl)acetyl]-3-metylpyrolidin-2-yl}tiazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-[2-(1-{[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl]-3-metylpyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-(2-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]-3-metylpyrolidin-2-yl}tiazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3 -(2-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2yl}tiazol-5-yl)propiónová; a
    01-1338-02-Ma
    234 kyselina 3-(2-{1- [ (4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová.
  26. 29. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.4):
    kyselina 3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydroizooxazol-5-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydroizooxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{3-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]-4,5-dihydroizoxazol-5-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydroizooxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydroizoxazol-5-ylJpropiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl({4- [3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]metyl}-4,5-dihydroizooxazol-5-yl)propiónová;
    01-1338-02-Ma
    235 , kyselina 2-metyl-3-[3-(1-{ [4-(2-metylbenzyloxy)fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydroizooxazol-5-yl]propiónová;
    ' kyselina 2-formylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]-4,5-dihydroizotiazol-5-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3- (3-{1- [ (4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydroizoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydroizoxazol-5-y1)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(3-otolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydroi zoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4-metyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl}propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydroizotiazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3-yl)propiónová; a
    01-1338-02-Ma
    236 kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3-metoxy-4- (3 - o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-4,5-dihydroizoxazol-5-yl}propiónová.
  27. 30. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.5):
    kyselina 3-[3- (1-{2- [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{3-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]-4,5-dihydropyrazol-1-ylJpropiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl((4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}-4,5-dihydropyrazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[3-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    237 kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]-4,5-dihydropyrazol-l-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(3-(1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-4,5-dihydropyrazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymetylfenyl) acetyl] pyrolidin-2-y-1} -4,5-dihydropyrazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-5-metyl-4,5dihydropyrazol-1-y1J propiónová;
    kyselina 2-formy1amino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4,5-dihydropyrazol-l-ylJpropiónová; a kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3 -metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)etyl]-4,5-dihydropyrazol-1-y1J propiónová.
  28. 31. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.6):
    01-1338-02-Ma
    238 kyselina 3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izooxazol-5-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1 - {2 -[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{3-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl)acetyl}amino)etyl]izoxazol-5-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]izoxazol-5-y1}propi ónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[3-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]izotiazol-5-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    01-1338-02-Ma
    239 kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxy- .
    metylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-y1Jizoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-y1]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-1-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{3 - [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-4-metylizoxazol-5-ylJpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]izotiazol-5-ylj.propiónová;
    kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-2H-pyrazol-3-yl}propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl)izoxazol-5-yl}propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{[4-(pyridin-4-ylmetoxy)fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3 -[3 -(1-{[4 -(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]acetylJ pyrolidin-2-yl)izoxazol-5 -yl]propiónová;
    kyselina 3-[3 -(1-{[4-(pyridin-2-ylmetoxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    240 kyselina 3-(3-{1- [ (6-benzyloxypyridin-3-yl) acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-(3-{1- [ (5-benzyloxypyridin-2-yl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-(3-{1- [ (4-benzyloxyfenyl)acetyl] pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)-2-fenylaminopropiónová;
    kyselina 3-(3-{1- [ (4-benzyloxyfenyl)acetyl] pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)-2-(pyridin-2-ylamino)propiónová;
    kyselina 3-(3-(1- [ (4-benzyloxyfenyl)acetyl] pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)-2-(pyridin-3-ylamino)propiónová;
    kyselina 3-(3-{1- [ (4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)-2-(pyridin-4-ylamino)propiónová;
    kyselina 3-[3-(l-{ [4-(5-chlórtiofen-2-ylmetoxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-[3-(l-{ [4-(4-chlórbenzyloxy)-3-fluórfenyl)acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{[3-fluór-4-(3-metoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina fenyl]-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
    kyselina 3-[3-(l-{[3-metoxy-4-(4-metoxybenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(3-metoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol- 5 -yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    241 kyselina 3-[3-(1-{ [4-(4-chlórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3- [3- (1- { [4-(3-chlórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{ [4-(2-chlórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(l-{ [4-(4-fluórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3- [3-(1-{ [4-(3-fluórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{ [4-(2-fluórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{ [3-chlór-4-(3-metoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{[3-chlór-4-(3-metoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl).acetyl] pyrolidin-2 -yl} izoxazol-5-yl) propiónová ;
    kyselina 3-[3-(1-{[4-(5-terc-butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmetoxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{[3-chlór-4-(4-chlórbenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    242 kyselina 3- [3-(1-{[3-chlór-4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3 - [3- (1- { [4(2-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{[4-(4-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxy-3-fluórfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-y1)propiónová;
    kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxy-3-chlórfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-(3-{1-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-metylbutyl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{[4-(3-kyanobenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(1-{[4-(4-chlórbenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-(3-{1-[(4-p-tolyloxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-(3-{1-[(4-m-tolyloxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-(3 -{1-[(4 - o-tolyloxymetyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3 - [3-(1- { [4-(4-metoxybenzyloxy)fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    243 kyselina 3-[3-(1-{[4-(3-metoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(l-{[4-(2-metoxybenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetylamino}butyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-(3-{1-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-3-metylbutyl}izoxazol-5-y1)propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{ [4- (4-fluórbenzyloxy)fenyl]acetyl]pyrolidin-2-yl)i zoxazol-5-y1]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{[4-(3-fluórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)i zoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{[4-(2-fluórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{[4-(2-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(l-{[4-(3-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5 -yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(1-{[4-(3-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(l-{[4-(4-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    244 kyselina 3- [3- (1-{ [4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-(3-{3-metyl-l- [2- (4-fenoxyfenyl)acetylamino] butyl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-[3-(1-benzoylpyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-(3-{1-[(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-(5-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-2H-pyrazol-3-yl)propiónová;
    kyselina 3-(3-{l - [3-(2-metylbenzyloxy)benzoyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{5-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]oxazol-2-ylJpropiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[5-(l-{[6-(3-fenylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]oxazol-2-yl}propiónová;
    01-1338-02-Ma
    245 kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(5-{[metyl((4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}oxazol-2-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[5-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiazol-2-yl[propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(6-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propiónová:
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[5-(l-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metyloxazol-2-yl}propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}metylamino)metyl]tiazol-2-yl}propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-(5-[({[3-metoxy-4- (3-o-tolylureido) fenyl] acetyl} metylamino.) metyl] oxazol-2-yljpropiónová; a
    01-1338-02-Ma
    246 kyselina 2-acetylamino-3-[5-({2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}metyl)-ÍH-imidazol- 2 -yl]propiónová.
  29. 32. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.7):
    kyselina 3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-l-yl] -2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-1-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{3-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]pyrazol-l-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(l-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl]acetylJpyrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]-propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl((4-[3-(3-metylpyridin-2-yl) ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}pyrazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[3-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]pyrazol-l-ylJpropiónová;
    01-1338-02-Ma
    247 kyselina 2-metyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrazol-1-yl)propiónová ;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-{l-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-1-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3- [3-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-5-metylpyrazol-l-ylJpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]pyrazol-l-yl} propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]pyrazol-l-ylJpropiónová.
  30. 33. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.8):
    kyselina 3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]-2-metylpropiónová;
    01-1338-02-Ma
    248 kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{4-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]oxazol-2-yl} propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[4-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3yl] acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]oxazol-2-ylIpropiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(4-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}oxazol-2-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[4-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiazol-2-yl[propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(4-[1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propiónová;
    01-1338-02-Ma
    249 kyselina 2-benzénsulfonylamino-3- [4-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2 -yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4- [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metyl-oxazol-2-yl}propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]tiazol-2-yl}propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetyl}metylamino)metyl]-oxazol-2-yl[propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-lH-imidazol-2-yl[propiónová.
  31. 34. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.9):
    kyselina 3-[4-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)imidazol-1-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)imidazol-1-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    250 kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(1-(2-[3-metoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)imidazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-(4-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl] acetyl}amino)etyl] imidazol-l-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[4-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl] acetyl}pyrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]-propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(4-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}imidazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[4-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{4- [1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]imidazol-l-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}imidazol-1-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}imidazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[4-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)imidazol-1-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(3-metyl-l-{ [5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)imidazol-l-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    251 kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metylimidazol-l-ylJpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]imidazol-1-y1}propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-(4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-imidazol-1-ylJpropiónová.
  32. 35. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.10):
    kyselina 3-[3-(1-{2- [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)- [1,2,4]oxadiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{3-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3 -yl] acetyl}amino)etyl][1,2,4]oxadiazol-5-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[3-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    252 kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{3 - [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl] [1,2,4] -oxadiazol- 5-y1}propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl} [1,2,4]oxadiazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[3-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-(3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl] [1,2,4]tiadiazol-5-yl}propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(3-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}[1,2,4] oxadiazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}[1,2,4]oxadiazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)[1,2,4]oxadiazol -5-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl] acetyl}pyrolidin-2-yl)- [1,2,4]oxadiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3- [({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl][1,2,4]oxadiazol -5- yl·} propiónová;
    01-1338-02-Ma
    253 kyselina 2-formylamino-3-{3-[ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl][1,2,4]tiadiazol-5-yl)propiónová;
    kyselina 3-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-2H-[1,2,4]-triazol-3-yl}propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl] [1,2,4]oxadiazol-5-yl}propiónová.
  33. 36. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.11):
    kyselina 3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)[1,2,4]triazol-l-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4~(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)[1,2,4]triazol -1-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)- [1,2,4]triazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{3-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl] acetyl}amino)etyl][1,2,4]triazol-1-yllpropiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3 -[3-(l-{[6-(3 - fenylureido)-pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-l-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    254 kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-(3-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl][1,2,4]-triazol-1-yl}propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3-{[metyl((4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}[1,2,4]triazol-l-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3- [3-(l-{ [4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) [1,2,4]triazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl][1,2,4]triazol-l-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(3-(1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(3-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)[1,2,4]triazol-l-yl] propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[3-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)- [1.2.4] triazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{3 - [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl] -4-metyl- [1.2.4] triazol-l-ylJpropiónová;
    01-1338-02-Ma
    255 kyselina 2-acetylamino-3-{3- [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}metylamino)metyl] [1,2,4]triazol-1-ylJpropiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{3-[({[3 -metoxy-4- (3-o-tolylureido) fenyl] acetyl}metylamino)metyl] [1,2,4]triazol-l-ylJpropiónová.
  34. 37. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.12):
    kyselina 3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-2-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[4-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)furan-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-2-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{4-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido)pyridin-3-yl] acetyljamino) etyl] -líf-pyrol-2-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[4-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-(bután-1-sulfonylamino)-3-(4-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-1-yl}acetyl)amino]metyl}furan-2-yl)propiónová;
    01-1338-02-Ma
    256 kyselina 2-metyl-3-[4- (1- {[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-lH-pyrol-2-ylJpropiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiofen-2-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl·}-lH-pyrol-2-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}furán-2-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[4-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]-acetyl}pyrolidin-2-yl)-1H-pyrol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metyl-lH-pyrol-2-ylJpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]tiofen-2-yl}propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{4- [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]furan-2-ylJpropiónová.
  35. 38. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.13):
    01-1338-02-Ma
    257 kyselina 3-[5-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-3-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o- .
    -tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)furan-3-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-3-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{5-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3 -yl] acetyl}amino) etyl] -llí-pyrol-3 -yl} propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[5-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-3-yl]propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(5-{[metyl({4- [3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidín-1-yl}acetyl)amino]metyl}furan-3-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[5-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-1H-pyrol-3-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiofen-3-yl}propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(5-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}-lH-pyrol-3-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(5-{l-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}furan-3-yl)propiónová;
    01-1338-02-Ma
    258 kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[5-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-3-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-1H-pyrol-3-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-2-metyl-lH-pyrol-3-yl}propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureidó) fenyl]’acetyl}metylamino) metyl] tiofen-3-yl) propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-furan-3-ylJpropiónová.
  36. 39. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.14):
    kyselina 3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-2-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-(2-[3-metoxy-4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)furan-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)tiofen-2-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    259 kyselina 2,2-difluór-3-{5-[1-(metyl-{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]-lH-pyrol-2-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[5-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl] acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-2-yl]-propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(5-{[metyl((4- [3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}furan-2-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[5-(1-([4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-lH-pyrol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiofen-2-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(5-(1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin- 2 -yl} - lŕí-pyrol - 2 - yl) propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(5-(1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}furan-2-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[5-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiofen-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)-1H-pyrol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-(5-[(([3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-2-metyl-lH-pyrol-2-ylJpropiónová;
    01-1338-02-Ma
    260 kyselina 2-acetylamino-3-{5- [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]tiofen-2-yl}propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-(5-[(([3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-furan-2-ylJpropiónová.
  37. 40. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.15):
    kyselina 3-[5-(l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izooxazol-3-yl] -2-metylpropiónová;
    kyselina'2-acetylamino-3-[5-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izoxazol-3-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-metoxy -4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)izoxazol-3-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{5-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]izoxazol-3-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[5-(l-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-3-yl]propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-(5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]izoxazol-3-yl}propiónová;
    01-1338-02-Ma
    261 kyselina 2-(bután-1-sulfonylamino)-3-(5-{[metyl({4- .
    -[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl) amino]metyl}-izoxazol-3-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[5-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-3-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5- [1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]izotiazol-3-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(5-{1- [ (4-o-tolyloxyfenyl)acetyl] pyrolidin-2-yl}izoxazol-3-ylpropiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}izoxazol-3 -yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[5-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-3-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl) izoxazol-3-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-(5- [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-4-metylizoxazol-3-ylJpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]izotiazol-3-yl[propiónová;
    kyselina 3-acetylamino-3 -{3 -[({[3-metoxy-4 -(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-2H-pyrazol-5-y1}propiónová;
    01-1338-02-Ma
    262 kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino) - 3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]izoxazol-3-yl}propiónová.
  38. 41. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.16):
    kyselina 3 - [5 - (l-{2 - [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[5-(1-(2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{5-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyljamino)etyl] oxazol-2-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[5-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-alyloxykarbonylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]oxazol-2-yl}propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(5-{[metyl((4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-ylJacetyl)amino]metyl}oxazol-2-yl)propiónová;
    01-1338-02-Ma
    263 kyselina 2-metyl-3-[5-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{5-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]tiazol-2-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(5-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(5-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}oxazol-2-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[5-(l-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)oxazol-2-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[5-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-5-metyloxazol-2-ylJpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{5-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]tiazol-2-yl}propiónová;
    kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{5-[({[3-metoxy-4 -(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]oxazol-2 -ylJpropiónová; a kyselina 2-acetylamino-3-[5-({2-[4 -(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}metyl)-lH-imidazol-2-yl]propiónová.
    01-1338-02-Ma
    264
  39. 42. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.17):
    kyselina 3-(5-{1-[(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}[1,3,4]tiadiazol-2-yl)propiónová;
    kyselina 3-[5-(1-{[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)[1,3,4]tiadiazol-2-yl]propiónová; a kyselina 3-(5-{1-[(4-benzyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}[1,3,4]tiadiazol-2-yl)propiónová.
  40. 43. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.18), (1.1.19) a (1.1.20):
    kyselina 2-acetylamino-3-{3- [ ({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]fenyl}propiónová;
    kyselina 2-foŕmylamino-3-{6 - [1-({3-metoxy-4-[3-(3 -metylpyridin-2-yl)ureido]fenyl}acetyl)pyrolidin-2-yl]pyridin-2 -yl}propiónová;
    kyselina 3-{4-[1-({3-etyl-4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]fenyl}acetyl)pyrolidin-2-yl]pyrimidin-2-yl}propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3- [3-(1-{ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)fenyl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[3-({2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}metyl)fenyl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    265 kyselina 2-{2- [ ({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]pyridin-4-ylmetyl}-4-metylpentánová;
    kyselina 3-(2-[(metyl-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}amino)metyl]pyridin-4-yl}propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-(4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl][1,3,5]triazin-2-yl]propiónová;
    kyselina 1-[4-(l-{[6-(3-pyridin-2-ylureido)pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyridin-2-ylmetyl]cyklopropánkarboxylová;
    kyselina 3-[3-(l-{ [6-(3-pyridin-2-ylureido)pyridin-3-yl] acetyl}pyrolidin-2-yl)fenyl]butyrová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(3- [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]fenylJpropiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[3-({[(2-metoxy-2'-metylbifenyl-4-yl)acetyl]metylamino}metyl)fenyl]propiónová;
    kyselina 2-(3-{[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]metyl}benzyl)malónová;
    kyselina 2-[3-({2-[4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetylaminojmetyl)benzyl]malónová;
    kyselina 3 - [3 - ({2- [4-(3-fluórbenzyloxy)fenyl]acetylamino}metyl)fenyl]-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
    01-1338-02-Ma
    266 kyselina 3-[3-({2-[3-chlór-4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetylamino}metyl)fenyl]-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
    kyselina 3- (3-{ [2-(4-benzyloxy-3-chlórfenyl)acetylamino] metyl}fenyl)-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
    kyselina 3- [3- ({2- [4-(3-chlórbenzyloxy)fenyl]acetylamino} metyl) fenyl] -2- (propán-l-sulfonylamino)propiónová;
    kyselina 3- [3- ({2- [4-(4-chlórbenzyloxy)fenyl]acetylamino}metyl)fenyl]-2-(propán-l-sulfonylamino) propiónová;
    kyselina 3-(3-{[2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)acetylamino] metyl}fenyl)-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
    kyselina 3 - [3-({2-[4-(4-metylbenzyloxy)fenyl]acetylamino} metyl) -2-acetylamino-3-(3 -{[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]metyl}fenyl)propiónová;
    kyselina 3-(3-{[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]metyl}fenyl)-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová;
    kyselina 2-(propán-l-sulfonylamino)-3-{3-[(2-m-tolylacetylamino)metyl]fenylJpropiónová;
    kyselina 3-(3-{[2-(4-hydroxymetylfenyl)acetylamino]metyl}fenyl)-2-(propán-l-sulfonylamino)propiónová; a kyselina 3-[3-(fenylacetylaminometyl)fenyl]-2- (propán-l-sulfonylamino)propiónová.
  41. 44. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.21):
    01-1338-02-Ma
    267 kyselina 3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrol-1-yl]-2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrol-1-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl] acetylamino}-3-metylbutyl)pyrol-l-y1]propiónová;
    kyselina 2,2-difluór-3-{4-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]pyrol-1-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[4-(1-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(4-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}pyrol-1-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3-[4-(l-{[4-(2-metylbenzyloxy) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-(4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]pyrol-l-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3-(4-{1-[(4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrol-1-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(4-{l-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrol-l-yl)propiónová;
    01-1338-02-Ma
    268 kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[4-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrol-1-y1]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4- [ ({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-5-metylpyrol-l-yl}propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]pyrol-1-ylJpropiónová; a kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl] -pyrol-1-ylJpropiónová.
  42. 45. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.22):
    kyselina 3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-l-yl] -2-metylpropiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-1-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(1-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl)pyrazol-1-yl]propiónová;
    01-1338-02-Ma
    269 kyselina 2,2-difluór-3-{4-[1-(metyl{[6-(3-o-tolylureido) pyridin-3-yl]acetyl}amino)etyl]pyrazol-l-yl}propiónová;
    kyselina 2,2-dimetyl-3-[4-(l-{[6-(3-fenylureido)-pyridin-3yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]-propiónová;
    kyselina 2-(bután-l-sulfonylamino)-3-(4-{[metyl({4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]piperidin-l-yl}acetyl)amino]metyl}pyrazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-metyl-3- [4-(1-{[4-(2-metylbenzyloxy)fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-1-yl]propiónová;
    kyselina 2-formylamino-3-{4-[1-(bifenyl-4-ylacetyl)pyrolidin-2-yl]pyrazol-l-ylJpropiónová;
    kyselina 2-metyl-3- (4-{1- [ (4-o-tolyloxyfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-(4-{1-[(4-fenoxymetylfenyl)acetyl]pyrolidin-2-yl}pyrazol-l-yl)propiónová;
    kyselina 2-benzénsulfonylamino-3-[4-(1-{[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-1-yl]propiónová;
    kyselina 2-metánsulfonylamino-3-[4-(3-metyl-l-{[5-(3-o-tolylureido)pyridin-2-yl]acetyl}pyrolidin-2-yl)pyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 2-acetylamino-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]-5-metylpyrazol-l-ylJpropiónová;
    01-1338-02-Ma
    270 kyselina 2-acetylamino-3-(4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]pyrazol-l-yl}propiónová; a kyselina 2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-{4-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJmetylamino)metyl]-pyrazol-1-yl}propiónová.
  43. 46. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou sú zlúčeniny zahŕňajúce časť parciálneho vzorca (1.1.23):
    kyselina 2-[({[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]benzooxazol-6- karboxylová;
    kyselina 2- [1-(2-{3-metoxy-4-[3-(3-metylpyridin-2-yl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxylová;
    kyselina 2-(1-{[4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) -lJ/-imidazo [4,5-c] pyridin-6-karboxylová;
    kyselina 2-(l-{ [3-etoxy-4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)benzotiazol-6-karboxylová;
    kyselina 2-[({ [3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}metylamino)metyl]benzotiazol-6-karboxylová;
    kyselina 2-({ [ (4-benzyloxyfenyl)acetyl]metylamino}metyl)oxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylová; a kyselina 3-metyl-2-{1-[(4-fenoxyfenyl)acetyl]-pyrolidin-2yl}-3H-benzoimidazol-5-karboxylová.
    01-1338-02-Ma
    271
  44. 47. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (1.0.0) podlá nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom pre túto zlúčeninu, pričom množstvo prítomnej zlúčeniny je účinné pri prevencii, inhibícii, supresii alebo redukcii bunkovej adhézie a následných alebo súvisiacich patogénnych procesov následne mediovaných VLA-4.
  45. 48. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 47, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje jedno alebo viac terapeutických činidiel.
  46. 49. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 48, vyznačujúca sa tým, že sa uvedené jedno alebo viac terapeutických činidiel zvolí z množiny v podstate skladajúcej sa z protizápalových kortikosteroidov; nesteroidných protizápalových činidiel; bronchodilatátorov; antiastmatických činidiel; imunosupresívnych činidiel; imunostimulátorov; antimetabolitov, antipsoriatických a antidiabetických činidiel.
  47. 50. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 49, vyznačujúca sa tým, že terapeutické činidlo je členom zvoleným z množiny v podstate skladajúcej sa z teopfylínu, salbutamolu, salmeterolu, mometazónu, flutikasónu, ariflo, montelukastu, sulfasalazínu, aminosalicylátov, cyklosporínu, FK-505, rapamycínu, klofoamidu, metotrexátu a interferónov.
    01-1338-02-Ma
    272
  48. 51. Spôsob liečenia alebo prevencie zápalových, autoimunitných alebo respiračných ochorení inhibíciou bunkovej adhézie a následných alebo súvisiacich patogénnych procesov následne mediovaných VLA-4, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje, podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) podlá nároku 1 alebo farmaceutickej kompozície podlá nároku 46.
  49. 52. Spôsob podlá nároku 51, vyznačujúci sa tým, že zápalové, autoimunitné alebo respiračné ochorenie sa zvolí z množiny v podstate skladajúcej sa z astmy, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, osteoartritídy, zápalového ochorenia čriev, psoriázy, odhojenia orgánu po jeho transplantácii, aterosklerózy a ďalších chorôb mediovaných VLA-4 alebo iným spôsobom súvisiacich s VLA-4.
  50. 53. Zlúčenina, ktorá sa premení in vivo na zlúčeninu podľa nároku 1.
SK869-2002A 1999-12-28 2000-12-15 Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases SK8692002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17326099P 1999-12-28 1999-12-28
PCT/IB2000/001893 WO2001051487A1 (en) 1999-12-28 2000-12-15 Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8692002A3 true SK8692002A3 (en) 2003-06-03

Family

ID=22631221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK869-2002A SK8692002A3 (en) 1999-12-28 2000-12-15 Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases

Country Status (35)

Country Link
US (4) US20020049236A1 (sk)
EP (1) EP1244656A1 (sk)
JP (1) JP2003519697A (sk)
KR (1) KR20020067050A (sk)
CN (1) CN1413210A (sk)
AP (1) AP2002002565A0 (sk)
AR (1) AR029216A1 (sk)
AU (1) AU2018301A (sk)
BG (1) BG106867A (sk)
BR (1) BR0016818A (sk)
CA (1) CA2396087A1 (sk)
CO (1) CO5261616A1 (sk)
CR (1) CR6682A (sk)
CZ (1) CZ20022072A3 (sk)
EA (1) EA004673B1 (sk)
EE (1) EE200200372A (sk)
GT (1) GT200000226A (sk)
HU (1) HUP0203897A3 (sk)
IL (1) IL149758A0 (sk)
IS (1) IS6382A (sk)
MA (1) MA26861A1 (sk)
NO (1) NO20023085D0 (sk)
NZ (1) NZ518886A (sk)
OA (1) OA12126A (sk)
PA (1) PA8509301A1 (sk)
PE (1) PE20010987A1 (sk)
PL (1) PL357109A1 (sk)
SK (1) SK8692002A3 (sk)
SV (1) SV2002000246A (sk)
TN (1) TNSN00256A1 (sk)
TR (1) TR200201668T2 (sk)
UY (1) UY26512A1 (sk)
WO (1) WO2001051487A1 (sk)
YU (1) YU41202A (sk)
ZA (1) ZA200205142B (sk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018301A (en) * 1999-12-28 2001-07-24 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
CN100471838C (zh) * 2000-12-28 2009-03-25 第一制药株式会社 Vla-4抑制剂
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7273889B2 (en) * 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
WO2004082638A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
MXPA06000850A (es) 2003-07-24 2006-03-30 Daiichi Seiyaku Co Compuesto de acido ciclohexancarboxilico.
US20050176755A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
BRPI0506676A (pt) * 2004-02-10 2007-05-15 Janssen Phamaceutica N V piridazinona uréias como antagonistas de integrinas alfa4
EP1720839A1 (en) * 2004-02-10 2006-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
CA2553879C (en) 2004-02-20 2011-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
TW200610754A (en) * 2004-06-14 2006-04-01 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor
US7453002B2 (en) * 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1802612A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 Amgen, Inc Novel b1 bradykinin receptor antagonists
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
AU2006254936A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 The Trustees Of The University Of Pennesylvania Inhibitors of the alpha2beta1/GPIa-IIa integrin
US8987306B2 (en) * 2005-06-07 2015-03-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of integrin alpha2beta1 based on prolyl diaminopropionic acid scaffold
WO2007069635A1 (ja) 2005-12-13 2007-06-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Ｖｌａ－４阻害薬
PT1984344E (pt) * 2005-12-29 2012-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminoácidos multicíclicos e métodos para a sua utilização
EP2510941A3 (en) 2007-02-20 2013-01-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
US8012886B2 (en) * 2007-03-07 2011-09-06 Asm Assembly Materials Ltd Leadframe treatment for enhancing adhesion of encapsulant thereto
NZ589086A (en) 2008-04-11 2012-09-28 Merrimack Pharmaceuticals Inc Human serum albumin (HSA) linkers and conjugates thereof
BRPI0921586A2 (pt) * 2008-11-18 2019-09-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc articuladores de albumina de soro humana e conjugados destes
US20120258093A1 (en) 2009-08-20 2012-10-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
RS66261B1 (sr) 2010-10-25 2024-12-31 Biogen Ma Inc Postupci za određivanje razlika u aktivnosti alfa-4 integrina uspostavljanjem korelacije sa razlikama u nivoima svcam i/ili smadcam
JP5971657B2 (ja) * 2011-04-20 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環誘導体
JP2014517074A (ja) 2011-06-24 2014-07-17 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８アンタゴニストおよび治療におけるそれらの使用
CA2839699A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
CN102268067A (zh) * 2011-06-29 2011-12-07 河北师范大学 一种含ldv序列短肽的聚乙二醇化衍生物
CA2850885A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Assessment of pml risk and methods based thereon
CA2857344C (en) 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
SG11201501362PA (en) 2012-08-28 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
CA2899706C (en) 2013-02-28 2021-10-19 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
WO2014184365A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Janssen R&D Ireland Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP3357906B1 (en) 2013-07-25 2019-12-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9567299B2 (en) 2013-10-23 2017-02-14 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
AU2015214096B2 (en) 2014-02-05 2021-02-11 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of HBV infections
DK3102572T3 (en) 2014-02-06 2019-02-04 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLPYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
EP3160508B1 (en) * 2014-06-30 2020-08-05 The UAB Research Foundation Novel rexinoid compounds and methods of using rexinoid compounds for treating metabolic disorders and cancer
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10077239B2 (en) 2015-09-29 2018-09-18 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
MA52019A (fr) 2018-03-14 2021-01-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Schéma posologique de modulateur d'assemblage de capside
US20230033021A1 (en) 2018-06-20 2023-02-02 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
TW202045499A (zh) 2019-02-22 2020-12-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發疾病之醯胺衍生物
AU2020269897A1 (en) 2019-05-06 2021-10-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
US20240301512A1 (en) 2021-01-29 2024-09-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
AU646966B2 (en) 1991-08-23 1994-03-10 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-piperazinone compounds, their production and use
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5936065A (en) 1993-12-06 1999-08-10 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5821231A (en) 1993-12-06 1998-10-13 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
AU2958195A (en) 1994-06-29 1996-01-25 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
JPH10506608A (ja) 1994-07-11 1998-06-30 アセナ ニューロサイエンシーズ，インコーポレイテッド 白血球接着のインヒビター
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
IL118325A0 (en) * 1995-05-25 1996-10-31 Pont Merck And Pharmaceutical Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
WO1996040781A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. CYCLIC PEPTIDE INHIBITORS OF β1 AND β2 INTEGRIN-MEDIATED ADHESION
WO1997002289A1 (en) 1995-07-06 1997-01-23 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
GB9613112D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2271971T3 (es) * 1996-07-25 2007-04-16 Biogen Idec Ma Inc. Inhibidores de la adhesion celular.
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
PL323130A1 (en) 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
CA2291778A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
EP1017382B1 (en) 1997-05-29 2006-03-01 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
JP2002501537A (ja) 1997-05-29 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類
WO1998054207A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
US6482849B1 (en) 1997-06-23 2002-11-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
AR016387A1 (es) 1997-07-31 2001-07-04 Athena Neurosciences Inc Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos intermediada por vla-4, metodo para adherir vla-4 en una muestra biologica, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento con dichos compuestos
EP1001972A1 (en) 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
AU8823498A (en) 1997-07-31 1999-02-22 American Home Products Corporation Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CA2291473A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20010022406A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는디펩타이드 및 관련 화합물
EP1001973A1 (en) 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1265674A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的4－氨基苯基丙氨酸化合物
YU9600A (sh) 1997-08-22 2002-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati n-alkanoilfenilalanina
ATE260243T1 (de) 1997-08-22 2004-03-15 Hoffmann La Roche N-aroylphenylalaninderivate
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
WO1999020272A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
JP4555468B2 (ja) * 1997-10-31 2010-09-29 アベンテイス・フアルマ・リミテツド 置換アニリド
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1415099A (en) * 1997-11-18 1999-06-07 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
WO1999026923A1 (en) 1997-11-20 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69824037T2 (de) 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
US6271252B1 (en) 1997-11-24 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
CZ20002342A3 (cs) * 1997-12-23 2001-11-14 Aventis Pharma Limited Substituované ß-alaniny
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
ID26665A (id) * 1998-01-23 2001-01-25 Novartis Ag Antagonis vla-4
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
EP1079825B1 (en) 1998-04-16 2010-07-21 Encysive Pharmaceuticals, Inc Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU3716499A (en) 1998-04-21 1999-11-08 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
UA65623C2 (en) 1998-05-28 2004-04-15 Biogen Inc Vla-4: omepupa-v inhibitors
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1999064395A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
IL139584A0 (en) * 1998-06-30 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory autoimmune and respiratory diseases
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1915399A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000005223A2 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
PT1114028E (pt) 1998-08-26 2007-02-28 Aventis Pharma Ltd Aza-biciclos moduladores da inibição da adesão celular
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821406D0 (en) 1998-10-01 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2351464A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 Joan E. Sabalski 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
GB9828074D0 (en) 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
AU2623900A (en) 1999-01-22 2000-08-07 American Home Products Corporation Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1231212C (zh) 1999-01-22 2005-12-14 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
TW593284B (en) 1999-01-22 2004-06-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AU2018301A (en) * 1999-12-28 2001-07-24 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001051487A1 (en) 2001-07-19
CN1413210A (zh) 2003-04-23
BG106867A (en) 2003-02-28
NO20023085L (no) 2002-06-26
US20030100585A1 (en) 2003-05-29
AU2018301A (en) 2001-07-24
EE200200372A (et) 2003-12-15
HUP0203897A2 (hu) 2003-03-28
TNSN00256A1 (fr) 2002-05-30
US20020049236A1 (en) 2002-04-25
IL149758A0 (en) 2002-11-10
US6903128B2 (en) 2005-06-07
EP1244656A1 (en) 2002-10-02
CA2396087A1 (en) 2001-07-19
IS6382A (is) 2002-05-14
US6667331B2 (en) 2003-12-23
KR20020067050A (ko) 2002-08-21
ZA200205142B (en) 2003-09-29
TR200201668T2 (tr) 2002-11-21
US20030004196A1 (en) 2003-01-02
PA8509301A1 (es) 2002-12-11
HUP0203897A3 (en) 2005-06-28
OA12126A (en) 2006-05-05
PE20010987A1 (es) 2001-10-02
US20040102496A1 (en) 2004-05-27
CZ20022072A3 (cs) 2003-05-14
EA200200619A1 (ru) 2002-10-31
PL357109A1 (en) 2004-07-12
US6668527B2 (en) 2003-12-30
MA26861A1 (fr) 2004-12-20
YU41202A (sh) 2005-03-15
SV2002000246A (es) 2002-07-16
AR029216A1 (es) 2003-06-18
GT200000226A (es) 2002-06-20
BR0016818A (pt) 2002-10-01
EA004673B1 (ru) 2004-06-24
NO20023085D0 (no) 2002-06-26
AP2002002565A0 (en) 2002-06-30
JP2003519697A (ja) 2003-06-24
UY26512A1 (es) 2001-07-31
CR6682A (es) 2004-01-14
CO5261616A1 (es) 2003-03-31
NZ518886A (en) 2004-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8692002A3 (en) Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
US6355662B1 (en) Non-peptidyl inhibitors of a VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
CZ374397A3 (cs) Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
AU2012284184B2 (en) Benzamides
US20020133023A1 (en) Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
KR20140067048A (ko) 라이소포스파티드산 수용체 길항제
PL193283B1 (pl) Nowe pochodne N-aroilofenyloalaniny, ich zastosowanie i środek leczniczy
US5710159A (en) Integrin receptor antagonists
SK9412002A3 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
KR20180111776A (ko) 마크로시클릭 광범위 항생제
CN100491355C (zh) 带有五元环基团的环状二胺化合物
JP2003506441A (ja) 新規のインテグリン受容体リガンド
SK15552003A3 (sk) Oxadiazolové a tiadiazolové deriváty pyrolidínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TW201245187A (en) Pyrazole derivatives
MXPA02006599A (en) Nonpeptidyl inhibitors of vla4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
MXPA00012625A (en) Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application