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JP2003519697A - 炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸器疾患の処置に有用な非ペプチド系のｖｌａ−４依存性細胞結合阻害薬 - Google Patents

炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸器疾患の処置に有用な非ペプチド系のｖｌａ−４依存性細胞結合阻害薬

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JP2003519697A
JP2003519697A JP2001551869A JP2001551869A JP2003519697A JP 2003519697 A JP2003519697 A JP 2003519697A JP 2001551869 A JP2001551869 A JP 2001551869A JP 2001551869 A JP2001551869 A JP 2001551869A JP 2003519697 A JP2003519697 A JP 2003519697A
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JP
Japan
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methyl
propionic acid
phenyl
acetyl
ureido
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2001551869A
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English (en)
Inventor
チュパク，ルイス・スタンリー
デュプランティアー，アレン・ジェイコブ
ラウ，ワン・ファン
ミリチ，アンソニー・ジョン
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
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Abstract

(57)【要約】 炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸器疾患の処置に有用な非ペプチド系のＶＬＡ−４阻害薬である式（１．０．０）の化合物： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 出願中の特許出願の引照 下記の特許出願を援用する：出願中のＵＳＳＮ０９／４０３８４６（代理人書
類番号ＰＣ１０１１２Ｂ）（１９９９年１０月２６日出願）；これはＵＳＳＮ０
９／３３８８３２（代理人書類番号ＰＣ１０１１２Ａ）（１９９９年６月２３日
出願）の一部継続出願である；これは仮出願ＵＳＳＮ６０／０９１１８０（代理
人書類番号ＰＣ１０１１２）（１９９８年６月３０日出願；現在は放棄）の一部
継続出願である；さらに対応する下記の特許出願を援用する：ＰＣＴ／ＩＢ９９
／００９７３（代理人書類番号ＰＣ１０１１２Ａ ＰＣＴ）（１９９９年５月３
１日出願）；ＷＯ００／００４７７として２０００年１月６日公開。
【０００２】 本発明は、非ペプチド構造をもち、ＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ ｌａｔｅ ａｎｔ
ｉｇｅｎ−４；α4β1；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９）がタンパク質、たとえば血管細
胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）や、フィブロネクチンおよびオステオポンチンの
ＨｅｐＩＩ／ＩＩＩＣＳドメイン（ＣＳ−１領域）に結合するのを阻害しうる物
質として有効な化合物に関する。したがって本発明化合物は、細胞接着、および
これに続いてＶＬＡ−４により仲介される、これに起因または関連する病的プロ
セスを阻害するのに有用である。本発明の化合物および医薬組成物は、多くの炎
症性疾患、自己免疫疾患および呼吸器疾患、特に喘息の処置に使用できる。
【０００３】 発明の背景 正常な宿主防御に必要な最も基本的なプロセスのひとつは、制御下での血管か
らの白血球転送である。この系は、白血球の正常な再循環が可能となるように構
成されているが、傷害のある部位では白血球が急速に血管外漏出できるので、こ
れは哺乳動物における炎症性疾患、呼吸器疾患および自己免疫疾患の中心的な病
因機序のひとつである。細胞接着はこのプロセスの鍵となる要因であり、ＶＬＡ
−４を含有する造血細胞の細胞／細胞結合および細胞／マトリックス結合に関す
る本発明に特に関連がある。
【０００４】 ＶＬＡ−４はインテグリンと呼ばれる細胞表面高分子受容体スーパーファミリ
ーのメンバーであり、αサブユニットとβサブユニットからなる非共有ヘテロ二
量体複合体である（Ｈｅｍｌｅｒ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８，ｐ
．３６５，１９９０）。１８種類の異なるαサブユニットが同定されており、α 1 −α10、αL、αM、αX、αD、αLRI、αIIB、αV、およびαEと表示される；
一方、８種類の異なるβサブユニットが同定されており、β1−β8と表示される
。各インテグリン分子はそのαおよびβサブユニットに基づいてサブファミリー
に分類される。
【０００５】 α4β1インテグリンであるＶＬＡ−４は、多形核白血球以外のすべての白血球
（たとえば単球、リンパ球、好塩基球、好酸球、マスト細胞およびマクロファー
ジ）が構成性発現するインテグリンである。このインテグリンがそのリガンドの
ひとつに結合すると多数の細胞接着機能および活性化機能をもつことが知られて
いる（Ｈｅｍｌｅｒ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８，ｐ．３６５，１
９９０；Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．ａｎｄ Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇ
ｙ，２５，ｐ．１１２８，１９９５；Ｈｕｈｔａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅ
ｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１２９，ｐ．８６７，１９９５）。特にそれは下記のものに
対する受容体である：血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）として知られるサイ
トカイン誘導性内皮細胞表面タンパク質、ＣＳ−１ドメインを含むオータナティ
ブスプライシングされた形の細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチン（
ＦＮ）（Ｒｕｅｇｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７７，ｐ．
１７９，１９９１；Ｗａｙｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，
１０５，ｐ．１８７３，１９８７；Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．，２６４，ｐ．４６８４，１９８９；Ｇｅｈｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ
．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４，ｐ．１２２８，１９８８）、細胞外マトリックスタ
ンパク質オステオポンチン（Ｂａｙｌｅｓｓ．Ｋ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃ
ｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１１１，ｐ．１１６５−１１７４，１９９８）。ＶＬ
Ａ−４の細胞接着相互作用の重要性は、ＶＬＡ−４のαサブユニットの特異的モ
ノクローナル抗体（ｍＡｂ）アンタゴニストを用いて確立され、これによりＶＬ
Ａ−４依存性細胞接着の阻害薬は多数の炎症性、呼吸器および自己免疫性の病的
状態を阻止または阻害することが証明された（Ｃｈｉｓｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．
，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，ｐ．６８２，１９９３；Ｌｏｂｂ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９４，１７２２，１９９４；Ｒｉ
ｃｈａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ．，１５，ｐ．１７２，１９９６；Ｓｏｉｌｕｈａｎｎｉｎｅｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，７２，ｐ．９５，１９９７；Ｓａｇａ
ｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，
１１２，ｐ．２８７，１９９７；Ｆｒｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．，９９，ｐ．２０３６，１９９７）。さらに、動物モデルにおいて
ＶＬＡ−４の合成ＣＳ−１ペプチド阻害薬または小分子ペプチド阻害薬を用いる
処理により、この病的プロセスを抗体以外の薬剤で阻止できることが確認された
（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
，８８，ｐ．８０７２，１９９１；Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．，９４，ｐ．６５５，１９９４；Ｍｏｌｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，ｐ．２６０１，１９９５；Ａｂｒａｈａ
ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１５６
，ｐ．６９６，１９９７；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，４０，ｐ．３３５９，１９９７）。
【０００６】 ３．０ 従来の技術の説明 当技術分野でのｍＡｂおよびペプチド系ＶＬＡ−４アンタゴニストの研究につ
いては既に前記に述べた。α4β1についての結合部位を決定する際に、リンパ球
がフィブロネクチン上の２つの異なる部位に結合しうることが認められた（Ｂｅ
ｍａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１０５，ｐ．４８９，
１９８７）。この細胞結合活性の１成分は、インテグリンα5β1（ＶＬＡ５）に
結合するトリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）であることがこれまで
に確認されている。その後、白血球上のＶＬＡ−４がフィブロネクチンのオータ
ナティブスプライシングされた部位に結合してその活性に拮抗するのに必要な最
小アミノ酸配列が決定された（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６，ｐ．６８８６，１９８７；Ｇａｒｃｉａ−Ｐａｒｄｏ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４４，ｐ．３３６１，１９９０；Ｋ
ｏｍｏｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６，ｐ．１５
０７５，１９９１）。フィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１領域にあるＶＬＡ−
４結合ドメインは、オクタペプチド：Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ
−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ、ならびにオーバーラップする２つのペンタペプチド
：Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＶａｌおよびＬｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐ
ｒｏ−Ｓｅｒを含むことが見出された。これらのペプチドはすべてＦＮ依存性細
胞接着を阻害する。このため、阻害に必要な最小アミノ酸配列はＬｅｕ−Ａｓｐ
−Ｖａｌ（ＬＤＶ）であると初期には結論された。事実、最小阻止配列ＬＤＶは
、活性化形ＶＬＡ−４の結合に際して全長ＣＳ−１フラグメントと同じ効力をも
つことが観察された（Ｗａｙｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．
，１１６，Ｐ．４８９，１９９２）。
【０００７】 種々のインテグリンがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）認識部位で細胞外マ
トリックスタンパク質に結合すると考えられる。α4β1に対するＦＮ上の初期の
認識はＬＤＶであるが、ＲＧＤに基づく環状ペプチドが作製され、これらがＦＮ
へのα4β1およびα5β1両方の結合を阻害しうるとされる（Ｎｏｗｌｉｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，ｐ．２０３５２，１９９３；Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９１／０４８６２）。この環状ペプチドは式（０．０．１）で表され
る：
【０００８】
【化７】
【０００９】 式中のＴＰｒｏは４−チオプロリンを表す。 他のペプチド系のＶＬＡ−４阻害薬はＡｒｒｈｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ．，”
ＣＳ−１ペプチド模倣体”、ＷＯ９５／１５９７３（Ｃｙｓｔｅｌ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎに譲渡；下記の２つの米国特許と関連）中に述べられているもので
あ．。そこに記載されるタイプの代表的化合物は、式（０．０．２）のペプチド
である： Ｎ−フェニルアセチル−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＣｙ3 （０．０．２） 式中のＮＣｙ3は、特にモルホリンアミド；チオモルホリンアミド；４−（チア
ジオキソ）ピペリジンアミド；Ｄ−２−（カルボキシアミド）−ピロリジンアミ
ド；ピペリジンアミド；および置換ピペリジンアミドから選択される； WO95/15973......US5821231......US5936065......Cystel Corporation 環状ＣＳ−１ペプチド模倣体に関するＡｒｒｈｅｎｉｕｓらの他の研究は、下
記のＷＯ９６／０６１０８（Ｃｙｓｔｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡；下
記の米国特許と関連）に記載される： WO96/06108......US5869448......Cystel Corporation Ａｒｒｈｅｎｉｕｓグループは、ＨｅらのＷＯ９８／４２６５６に記載される
ＶＬＡ−４依存性細胞結合の非ペプチド系阻害薬をも見出した。そこに記載され
る阻害薬は、一般式（０．０．３）のものである：
【００１０】
【化８】
【００１１】 代表的阻害薬は、式（０．０．４）で表される：
【００１２】
【化９】
【００１３】 Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌトリペプチドは、ＡｄａｍｓらのＷＯ９６／２２９６
６（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｎｃ．に譲渡）に記載される一群のＶＬＡ−４依存性細胞
接着阻害薬のコアとして用いられている。これらの阻害薬は式（０．０．５）で
表される：
【００１４】
【化１０】
【００１５】 式中のＲ1は４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア）フェニルメチルであ
ってよく；ＹはＣ＝Ｏであってよく；Ｒ2はＨであってよく；Ｒ3はイソブチルで
あってよく；Ｒ14は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであってよい。この
タイプの代表的阻害薬の例は、式（０．０．６）のものである：
【００１６】
【化１１】
【００１７】 Ａｄａｍｓグループは、ＬｉｎらのＷＯ９７／０３０９４に記載される炎症性
疾患および自己免疫疾患の処置のための準ペプチド系細胞接着阻害薬をも見出し
た。これらの阻害薬は式（０．０．７）で表される： Ｚ−（Ｙ1）−（Ｙ2）−（Ｙ3）n−Ｘ （０．０．７） 式中のＺは４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレア）フェニルアセチルであ
ってよく；（Ｙ1）−（Ｙ2）−（Ｙ3）nはペプチド鎖を形成する一連のアミノ酸
を表し；ＸはＯＨであってよい。このタイプの代表的阻害薬は、式（０．０．８
）で示される：
【００１８】
【化１２】
【００１９】 Ａｄａｍｓグループは、ＺｈｅｎｇらのＷＯ９８／０４２４７において、既存
のＩＩｂ／ＩＩＩａインテグリン阻害化合物をＶＬＡ−４阻害化合物に変換でき
、ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害化合物は独自のＶＬＡ−４インテグリン足場化合物とＩ
Ｉｂ／ＩＩＩａ特異性決定因子の結合により製造できることを見出したとも主張
している。これらの細胞接着阻害薬は式Ａ−Ｂの化合物からなるとみることがで
きる；式中のＡは有意のＩＩｂ／ＩＩＩａインテグリン阻害活性を付与しないＶ
ＬＡ−４特異性決定因子を含み、ＢはＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害薬由来のインテグリ
ン足場化合物である。ＶＬＡ−４阻害活性をもつ化合物の三次元薬物担体モデル
も記載されている。こうして誘導される阻害薬の代表例は、式（０．０．９）お
よび（０．０．１０）の化合物である：
【００２０】
【化１３】
【００２１】 ＳｉｎｇｈらのＷＯ９８／０４９１３も参照されたい。これにはＶＬＡ−４阻
害活性をもつ化合物の三次元薬物担体モデルが記載され、これらは寛容性と三次
元座標ｘ、ｙおよびｚの表で規定される特色からなる。そこに述べられたものの
代表例である下記の化合物は式（０．０．１１）で表される：
【００２２】
【化１４】
【００２３】 他のタイプのＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害薬は、Ｈｅａｄらの”抗炎症性チ
ロシン誘導体”、ＷＯ９８／５４２０７に記載のものであり、一般式（０．０．
１２）で表される：
【００２４】
【化１５】
【００２５】 式中のＲ1は置換されていてもよいアルキル基または芳香族基であり；Ｘ2は−Ｃ
（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；または−Ｓ（＝Ｏ）2−
であり；Ｒ7は置換されていてもよいアルキル基またはアリール基である。この
タイプの代表的阻害薬は、式（０．０．１３）で表される：
【００２６】
【化１６】
【００２７】 Ｈｅａｄグループは、Ｈｅａｄらの”医薬として有用なフェニルアラニン誘導
体”、ＷＯ９９／３７６１８に記載される一群のＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害
薬をも見出した。これらは一般式（０．０．１４）のものである：
【００２８】
【化１７】
【００２９】 式中のＬ1はリンカー原子またはリンカー基であり；Ａは鎖−［Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8
）］p−Ｙ−［Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10）］q−であり；Ｌ2は−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ（＝Ｏ）2−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ11）−
から選択されるリンカー基である。このタイプの阻害薬の代表例は、式（０．０
．１５）の化合物である：
【００３０】
【化１８】
【００３１】 Ｈｅａｄグループが見出した他の一群の近縁ＶＬＡ−４阻害薬は、Ｈｅａｄら
の”インテグリンアンタゴニストとして有用な新規フェニルアラニン誘導体”、
ＷＯ９９／３７６１８に記載される。これらは一般式（０．０．１６）で表され
る：
【００３２】
【化１９】
【００３３】 これらの阻害化合物の代表例は、式（０．０．１７）のものである：
【００３４】
【化２０】
【００３５】 ＨｅａｄグループがＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害薬として見出したさらに他
の関連化合物は、Ｈｅａｄらの”α４インテグリンの阻害薬としてのフェニルア
ラニン誘導体”、ＷＯ９９／４３６４２に記載され、一般式（０．０．１８）で
表される：
【００３６】
【化２１】
【００３７】 そこに記載されるタイプの阻害薬は、式（０．０．１９）で表される：
【００３８】
【化２２】
【００３９】 ＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害薬の知見における初期の研究はＰｌｅｉｓｓお
よびＴｈｏｒｓｅｔｔらによってもなされ、たとえばＴｈｏｒｓｅｔｔらの”白
血球接着の阻害薬”、ＷＯ９６／０１５４４（Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．に譲渡）に記載されている。これらの阻害薬はＶＬＡ−４
が仲介する細胞接着を遮断する阻害薬からなり、多数の炎症性疾患、特に炎症性
脳障害の治療に使用される。
【００４０】 非ペプチド、すなわち小分子のＶＬＡ−４阻害薬もＰｌｅｉｓｓおよびＴｈｏ
ｒｓｅｔｔらのグループが見出し、たとえばＴｈｏｒｓｅｔｔの”ＶＬＡ−４が
仲介する白血球接着を阻害するカルバモイルオキシ化合物”、ＷＯ９６／０６３
９０（Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．に譲渡）に記載さ
れている。このタイプの阻害薬は一般式（０．０．２０）で表される：
【００４１】
【化２３】
【００４２】 式中のＲ1はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリックまたは
ヘテロアリールであり、これらはすべて置換されていてもよく；Ｒ2はＲ1と同様
に定義され、Ｒ1および−Ｓ（＝Ｏ）2−と結合して置換されていてもよいヘテロ
サイクリック基を形成していてもよく；Ｒ3はＲ1と同様に定義され、Ｒ2に結合
している窒素原子およびＲ3に結合している炭素原子と一緒になって置換されて
いてもよいヘテロサイクリック基を形成していてもよく；Ｒ7は−Ｈまたはアル
キルであり；Ａｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり
；Ｒ5'は−Ｏ−Ｚ−ＮＲ8Ｒ8'または−Ｏ−Ｚ−ＮＲ12であり、ここでＺは−Ｃ
（＝Ｏ）または−Ｓ（＝Ｏ）2であり、Ｒ8およびＲ8'は−Ｈ、または置換されて
いてもよいアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロサイクリックであり、ある
いはＲ8とＲ8'は結合して置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
Ｒ12は置換されていてもよい複素環である。
【００４３】 上記ＶＬＡ−４阻害薬の代表例は、式（０．０．２１）の化合物である：
【００４４】
【化２４】
【００４５】 ＹｅｄｎｏｃｋおよびＰｌｅｉｓｓの”α９インテグリンアンタゴニストおよ
びその抗炎症性組成物”、ＷＯ９９／０６３９１（Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．に譲渡）には、α９インテグリンの結合、特に接着マ
クロファージまたは好中球に関連する障害の治療方法における上記ＷＯ９９／０
６３９０の阻害化合物の使用が記載されている。治療感受性であると言われる障
害には、慢性喘息に関連して起きる気道反応亢進および閉塞、アテローム硬化症
における平滑筋細胞増殖、血管形成術後の血管閉塞、腎疾患の結果としての線維
症および糸球体瘢痕化、大動脈狭窄、リウマチ様関節炎における滑膜層肥大、な
らびに潰瘍性大腸炎の進行に伴って起きる炎症および瘢痕化、ならびにクローン
病が含まれる。
【００４６】 ＴｈｏｒｓｅｔｔおよびＰｌｅｉｓｓのグループは、Ｔｈｏｒｓｅｔｔらの”
ＶＬＡ−４が仲介する白血球接着を阻害する置換フェニルアラニン型化合物”、
ＷＯ９９／０６４３１（Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．
およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎに譲渡）に記載される一群のＶＬＡ−４阻害薬を見出した。これらは一般式（
０．０．２２）で表される：
【００４７】
【化２５】
【００４８】 式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、およびＡｒはＷＯ９９／０６３９０に関して前記に
述べたものと実質的に同じ意味をもち；Ｒ5は下記よりなる群から選択される置
換されていてもよいメンバーである；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ−；アルコキシアリー
ル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＲ’；アルコキシ−ＮＲＲ’；アルケニ
ル；アルキニル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アルコキシ−ヘテロ
サイクリック；Ｏ−ヘテロサイクリック；テトラゾリル；−ＮＲＳ（＝Ｏ）2−
アルキル；アルケニルスルホニルアミノ；アルキニルスルホニルアミノ；アルコ
キシ；アミジン；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’；−Ｓ（＝Ｏ） 2 −アリール；Ｓ（＝Ｏ）2−ヘテロアリール；−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’；−Ｎ
ＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’；アミノカルボニル−（Ｎ−ホルミルヘテロサイクリル）；
およびアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル。
【００４９】 開示されたタイプのＶＬＡ−４阻害薬の具体的化合物は式（０．０．２３）の
ものである：
【００５０】
【化２６】
【００５１】 同様にＴｈｏｒｓｅｔｔおよびＰｌｅｉｓｓのグループが見出した関連する一
群の阻害化合物は、Ｔｈｏｒｓｅｔｔらの”ＶＬＡ−４が仲介する白血球接着を
阻害するジペプチドおよび関連化合物”、ＷＯ９９／０６４３２（Ａｔｈｅｎａ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡）に記載されている。このタ
イプの阻害化合物は一般式（０．０．２４）で表される：
【００５２】
【化２７】
【００５３】 式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ7はＷＯ９９／０６３９０およびＷＯ９９／０６
４３１に関して前記に述べたものと実質的に同じ意味をもち；Ｒ5は−ＡＬＫ−
Ｘまたは＝ＣＨ−Ｙであり、ここでＸおよびＹは多様な基を意味すると定義され
、それらはすべて置換されていてもよい。
【００５４】 このタイプのＶＬＡ−４阻害薬の例は、一般式（０．０．２５）の化合物であ
る：
【００５５】
【化２８】
【００５６】 同様にＴｈｏｒｓｅｔｔおよびＰｌｅｉｓｓのグループが見出した他の関連す
る一群のＶＬＡ−４阻害化合物は、Ｄａｐｐｅｎらの”ＶＬＡ−４が仲介する白
血球接着を阻害する化合物”、ＷＯ９９／０６４３３（Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡）に記載されている。このタイプの阻害
化合物は一般式（０．０．２６）で表される：
【００５７】
【化２９】
【００５８】 式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ7はＷＯ９９／０６３９０、ＷＯ９９／０６４３
１およびＷＯ９９／０６４３２に関して前記に述べたものと実質的に同じ意味を
もち；Ｘは−Ｈ；−ＯＨ；アシルアミノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；ならびに置換され
ていてもよいアルキル；アルコキシ；アリール；アリールオキシ；アリールオキ
シアリール；カルボキシ−アルキル；カルボキシ−シクロアルキル；カルボキシ
−アリール；カルボキシ−ヘテロアリール；カルボキシ−ヘテロサイクリック；
およびシクロアルキルである。
【００５９】 上記の節に記載したタイプのＶＬＡ−４阻害薬の例は、式（０．０．２７）の
化合物により表される：
【００６０】
【化３０】
【００６１】 ＴｈｏｒｓｅｔｔおよびＰｌｅｉｓｓのグループが見出したさらに他の一群の
ＶＬＡ−４阻害化合物は、Ａｓｈｗｅｌｌらの”ＶＬＡ−４が仲介する白血球接
着を阻害する４−アミノ−フェニルアラニン型化合物”、ＷＯ９９／０６４３４
（Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．およびＡｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡）に記載され
ている。このタイプの阻害化合物は一般式（０．０．２８）で表される：
【００６２】
【化３１】
【００６３】 式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ7はＷＯ９９／０６３９０、ＷＯ９９／０６４３
１、ＷＯ９９／０６４３２およびＷＯ９９／０６４３３に関して前記に述べたも
のと実質的に同じ意味をもち；Ｒは−Ｈ、アルキル、またはアリールであり；Ｘ
はＯ、Ｓ、またはＮＲであり；ＹはＮＲＲ’または複素環であり、これらはすべ
て多様な基で置換されていてもよい。
【００６４】 この他のタイプのＶＬＡ−４阻害薬は、式（０．０．２９）の化合物により示
される：
【００６５】
【化３２】
【００６６】 ＴｈｏｒｓｅｔｔおよびＰｌｅｉｓｓのグループが見出した前記の一群のＶＬ
Ａ−４阻害化合物に構造的に関連する他の一群のＶＬＡ−４阻害薬は、Ｔｈｏｒ
ｓｅｔｔらの”ＶＬＡ−４が仲介する白血球接着を阻害するジペプチド化合物”
、ＷＯ９９／０６４３５（Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ
．およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎに譲渡）に記載されている。このタイプの阻害化合物は一般式（０．０．３
０）で表される：
【００６７】
【化３３】
【００６８】 式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ7はＷＯ９９／０６３９０、ＷＯ９９／０６４３
１、ＷＯ９９／０６４３２、ＷＯ９９／０６４３３およびＷＯ９９／０６４３４
に関して前記に述べたものと実質的に同じ意味をもち；Ｒ5はＷＯ９９／０６４
３２に関して前記に述べたものと実質的に同じ意味をもち；Ｒ4は−Ｈ；および
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；
ヘテロサイクリックであり；Ｒ1とＲ2が一緒になって、またはＲ2とＲ3が一緒に
なって、またはＲ3とＲ4が一緒になってシクロアルキルまたはヘテロサイクリッ
ク基を形成していてもよい。
【００６９】 このタイプのＶＬＡ−４阻害薬は、式（０．０．３１）の化合物により示され
る：
【００７０】
【化３４】
【００７１】 ＴｈｏｒｓｅｔｔおよびＰｌｅｉｓｓのグループが見出したさらに他の一群の
構造的に関連するＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害薬は、Ｔｈｏｒｓｅｔｔらの”
ＶＬＡ−４が仲介する白血球接着を阻害するベンジル化合物”、ＷＯ９９／０６
４３６（Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．およびＡｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡）に記
載されている。このタイプの阻害化合物は一般式（０．０．３２）で表される：
【００７２】
【化３５】
【００７３】 式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ7はＷＯ９９／０６３９０、ＷＯ９９／０６４３
１、ＷＯ９９／０６４３２、ＷＯ９９／０６４３３およびＷＯ９９／０６４３４
に関して前記に述べたものと実質的に同じ意味をもち；Ａｒはアリールまたはヘ
テロアリールである。このタイプのＶＬＡ−４阻害薬は、式（０．０．３３）の
化合物により示される：
【００７４】
【化３６】
【００７５】 さらに、前記ＷＯ９９／０６３９０、ＷＯ９９／０６４３１、ＷＯ９９／０６
４３２、ＷＯ９９／０６４３３、ＷＯ９９／０６４３４、ＷＯ９９／０６４３５
およびにＷＯ９９／０６４３６に記載のものとの構造的に関連するが広範なただ
し書きによりそれらと区別される化合物が、Ｔｈｏｒｓｅｔｔらの”ＶＬＡ−４
が仲介する白血球接着を阻害するスルホニル化ジペプチド化合物”、ＷＯ９９／
０６４３７に述べられている。これらの阻害化合物３種類は、式（０．０．３４
）〜（０．０．３６）のものである：
【００７６】
【化３７】
【００７７】 ＳｔｉｌｚおよびＷｅｈｎｅｒのグループは、ＶＬＡ−４仲介による細胞接着
に関する阻害活性をもつ異なる一群のＶＬＡ−４阻害薬を見出した。これらの阻
害化合物は、たとえばＳｔｉｌｚらの”白血球接着阻害薬およびＶＬＡ−４アン
タゴニストとしての５員複素環式化合物”、ＥＰ８４２ ９４３に記載されてお
り、一般式（０．０．３７）で表される：
【００７８】
【化３８】
【００７９】 式中のＲは４−アミド−フェニル、４−グアニジノ−フェニル、４−アミノメチ
ル−フェニル、３−アミノ−プロピル、または３−グアニジノ−プロピルであり
；Ｒ1はメチルまたはベンジルであり；Ｒ2は−Ｈ、メチル、エチル、置換されて
いてもよいベンジルまたはナフチルメチルであり；Ｒ3はモノ−、ジ−またはト
リペプチドであり；Ｒ3は−Ｈ、メチル、またはブチルであり；Ｒ5は−Ｈ、アル
キル、シクロアルキル、または置換されていてもよいアリールである。上記一群
のＶＬＡ−４阻害薬の範囲に含まれる代表的化合物は、式（０．０．３８）のも
のである：
【００８０】
【化３９】
【００８１】 ＳｔｉｌｚおよびＷｅｈｎｅｒのグループは、上記ＥＰ８４２ ９４３中のも
のと構造的に近縁の阻害化合物をも見出した。これらは、Ｓｔｉｌｚらの”白血
球接着阻害薬およびＶＬＡ−４アンタゴニストとしての複素環式化合物”、ＥＰ
８４２ ９４４に記載されている。これらの化合物は一般式（０．０．３９）で
表される：
【００８２】
【化４０】
【００８３】 式中のＲ4はメチルまたは４−Ｒ3−フェニルであり、ここでＲ3は４，５−ジヒ
ドロイミダゾリル−２−イルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり；Ｒ2は置換されて
いてもよいフェニル、ピロリル、またはナフチルであり；Ｒ4は−Ｈ、エチル、
ｎ−ブチル、またはイソブチルである。このタイプの阻害化合物の代表例は、式
（０．０．４０）のものである：
【００８４】
【化４１】
【００８５】 前記ＥＰ８４２ ９４４中のものと構造的に近縁の他の阻害化合物が、Ｓｔｉ
ｌｚらのＥＰ８４２ ９４５に記載されている。これらは一般式（０．０．４１
）で表される：
【００８６】
【化４２】
【００８７】 式中のＲは４−Ｒ2−フェニルであり、ここでＲ2は−ＣＮ、ＮＯ2、置換されて
いてもよい−ＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、または−ＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2であり
；Ｒ2は置換されていてもよいフェニルである。このタイプの阻害化合物の代表
例は、式（０．０．４２）のものである：
【００８８】
【化４３】
【００８９】 ＳｔｉｌｚおよびＷｅｈｎｅｒのグループは、さらにＷｅｈｎｅｒらの”白血
球接着により仲介される疾患の治療に有用なＶＬＡ−４アンタゴニスト活性をも
つイミダゾリジン誘導体”、ＥＰ９０３ ３５３（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏ
ｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍＢＨに譲渡）に記載される
ＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害薬をも見出した。このタイプの化合物は一般式（
０．０．４３）で表される：
【００９０】
【化４４】
【００９１】 式中のＡは置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、フェニレン、−フ
ェニル−アルキレン、またはアルキレン−フェニル−であり；ＬおよびＭは結合
または−ＣＨ2−であり；Ｘは置換されていてもよい−ＣＨ（Ｒ7）−または−Ｃ
（＝ＣＨＲ7）−であり、ここでＲ7は置換されていてもよいアルキル、フェニル
、フリル、チエニル、ピロリル、インダゾリル、またはピリジニルであり；Ｒ1
は−Ｈ、シクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロサ
イクリル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6またはＳＯ2Ｒ6であり、ここでＲ6は−Ｈ、シクロア
ルキル、置換されていてもよいアルキル、アリール、またはヘテロサイクリルで
あり；Ｒ2はＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；Ｒ3は
−Ｈ、アルキル、置換されていてもよいアリール、またはヘテロサイクリルであ
り；Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、テトラゾリル、−ＳＯ3Ｈ、またはＳＯ2ＮＨ2であ
る。
【００９２】 上記一群の化合物に属する代表的なＶＬＡ−４阻害薬は、式（０．０．４４）
で示される：
【００９３】
【化４５】
【００９４】 上記のものと構造的に近縁の他の一群の阻害化合物がＳｔｉｌｚおよびＷｅｈ
ｎｅｒのグループにより見出された。これらはＷｅｈｎｅｒらの”ＶＬＡ−４ア
ンタゴニスト活性をもつ置換イミダゾリン誘導体”、ＥＰ９１８ ０５９に記載
されている。これらの群は一般式（０．０．４５）で示される：
【００９５】
【化４６】
【００９６】 式中のＲはメチルまたはフェニルであり；Ｒ1はｔ−ブチル、プロピル、イソプ
ロピル、ベンジル、シクロヘキシル、または置換されていてもよいフェニルであ
り；Ｒ3はアダマンチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、置換されてい
てもよい−ＣＨ（フェニル）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ（フェニル）
Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；Ｒ4は−Ｈまたはイソブチルである。この群のＶＬＡ−
４阻害薬である化合物の例は、式（０．０．４６）のものである：
【００９７】
【化４７】
【００９８】 さらに他の一群のＶＬＡ−４阻害化合物がＣｈｅｎグループにより見出され、
たとえばＣｈｅｎらの”インテグリンアンタゴニストとしての新規Ｎ−アロイル
フェニルアラニン誘導体”、ＷＯ９９／１０３１２（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌ
ａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧに譲渡）に記載されている。この群の阻害薬は一般式（０
．０．４７）および（０．０．４８）で示される：
【００９９】
【化４８】
【０１００】 上記のように異なるＡ環に基づく２つのサブクラスの化合物がある。さらに、環
ＡおよびＢは種々の複素環で交換されていてもよいが、オルト置換Ｂ環が好まし
い。この群の阻害薬に属する化合物の代表例は、式（０．０．４９）のものであ
る：
【０１０１】
【化４９】
【０１０２】 Ｃｈｅｎグループが見出した一群の近縁化合物がＣｈｅｎらのＷＯ９９／１０
３１３（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧに譲渡）に記載されて
いる。これらは一般式（０．０．５０）および（０．０．５１）で表される：
【０１０３】
【化５０】
【０１０４】 前記式（０．０．４７）および（０．０．４８）の場合のように異なる２つのサ
ブクラスの化合物がある。さらに、アミドリンカーに結合している３つのＲ基は
一緒に第四級中心を形成する。この群を代表する典型的化合物は、式（０．０．
５２）のものである：
【０１０５】
【化５１】
【０１０６】 さらに他の一群のＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害薬は、Ｈａｇｍａｎｎらが見
出したものであり、たとえばＤｕｒｅｔｔｅおよびＨａｇｍａｎｎの”細胞接着
阻害薬としての複素環式アミド化合物”、ＷＯ９８／５３８１４（Ｍｅｒｃｋ
＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．に譲渡）に記載されている。この群の化合物は一般式（０．
０．５３）で示される：
【０１０７】
【化５２】
【０１０８】 式中のＸは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは酸アイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）であり
；Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｓ（＝Ｏ）2であり；Ｒ1〜Ｒ8は多様な周知の置換
基から選択され；Ａ、ＢおよびＺは異なるタイプおよび環サイズの複素環式基を
与えるように選択される。この群の代表例である阻害化合物の例は、式（０．０
．５４）のものである：
【０１０９】
【化５３】
【０１１０】 Ｈａｇｍａｎｎグループが見出した他の一群の構造的に関連する阻害化合物は
、Ｄｕｒｅｔｔｅらの”細胞接着阻害薬としてのビアリールアルカン酸”、ＷＯ
９８／５３８１７（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．に譲渡）に記載されている
。これらは一般式（０．０．５５）および（０．０．５６）で示される：
【０１１１】
【化５４】
【０１１２】 式中のＸ、Ｙ、およびＲ1〜Ｒ7は（０．０．５３）に関して前記に定義したもの
と実質的に同じ意味をもち、ただしＲ2とＲ3はそれらが結合している原子と一緒
になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個の異種原子をさらに含む４〜
７員環を形成していてもよく；Ｒbは置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。こ
の群のＶＬＡ−４阻害薬の範囲に属する化合物の代表例は、式（０．０．５７）
のものである：
【０１１３】
【化５５】
【０１１４】 Ｈａｇｍａｎｎグループが見出した、上記のものと構造的に近縁である他の一
群の阻害化合物は、Ｄｕｒｅｔｔｅらの”細胞接着阻害薬としてのスルホンアミ
ド”、ＷＯ９８／５３８１８（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．に譲渡）に記載
されている。これらの化合物は一般式（０．０．５７）および（０．０．５８）
で示される：
【０１１５】
【化５６】
【０１１６】 式中のＲbおよびＲ1〜Ｒ7は（０．０．５５）および（０．０．５６）に関して
前記に定義したものと同じ意味をもつ。上記の群に属する代表的な阻害化合物は
、式（０．０．５９）のものである：
【０１１７】
【化５７】
【０１１８】 上記のものと構造的に関連するさらに他の一群のＶＬＡ−４阻害化合物がＨａ
ｇｍａｎｎグループにより見出され、Ｄｅｌａｓｚｉｏの”細胞接着阻害薬とし
てのアザペプチド酸”、ＷＯ９９／２０２７２に記載されている。この群の阻害
薬は一般式（０．０．６０）で示される：
【０１１９】
【化５８】
【０１２０】 式中のｍおよびｎは０〜２であり；Ｘ、ＹおよびＲ1〜Ｒ6は（０．０．５５）お
よび（０．０．５６）に関して前記に定義したものと同じ意味をもつ。上記の群
に属する代表的な阻害化合物は、式（０．０．６１）および（０．０．６２）の
ものである：
【０１２１】
【化５９】
【０１２２】 Ｈａｇｍａｎｎグループが見出した他の一群のＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害
薬は、ＤｅｌａｓｚｉｏおよびＨａｇｍａｎｎの”喘息、炎症および多発硬化症
の治療に有用な４−置換−４−ピペリジンカルボキシアミド誘導体”、ＷＯ９９
／２５６８５（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．に譲渡）に記載されている。こ
の群の化合物は一般式（０．０．６３）で示される：
【０１２３】
【化６０】
【０１２４】 式中のＸは結合または置換炭素原子であり；Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは酸アイ
ソスターであり；Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；Ｒ1〜Ｒ5
は（０．０．５５）および（０．０．５６）に関して前記に定義したものと実質
的に同じ意味をもつ。この群の代表的なＶＬＡ−４阻害化合物は、式（０．０．
６４）のものである：
【０１２５】
【化６１】
【０１２６】 上記のものと構造的に近縁である他の一群のＶＬＡ−４阻害薬は、Ｃｈａｎｇ
らの”細胞接着阻害薬としての環状アミノ酸”、ＷＯ９９／２６６１５（Ｍｅｒ
ｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．に譲渡）に記載されている。この群の阻害化合物は一
般式（０．０．６５）で示される：
【０１２７】
【化６２】
【０１２８】 式中のＲは環のサイズを示し；Ｘ、ＹおよびＲ1〜Ｒ7は（０．０．５５）および
（０．０．５６）に関して前記に定義したものと同じ意味をもつ。この群の阻害
化合物の代表例は、式（０．０．６６）のものである：
【０１２９】
【化６３】
【０１３０】 末端アミノ酸に関してのみ前記ＷＯ９８／５３８１４に開示されたものと異な
る（β−アミノ酸である）一群のＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害薬が見出された
。したがって前記一般式（０．０．５３）が参照される。これらのβ−アミノ酸
はＤｕｒｅｔｔｅらの”細胞接着阻害薬としての置換β−アラニン誘導体”、Ｗ
Ｏ９９／２６９２１（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．に譲渡）に記載されてい
る。この群の代表的阻害薬は式（０．０．６７）および（０．０．６８）に示さ
れる：
【０１３１】
【化６４】
【０１３２】 上記のものと構造的に関連する他の一群のＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害薬が
Ｈａｇｍａｎｎグループにより見出され、Ｃｈａｎｇらの”細胞接着阻害薬とし
ての置換ピロール誘導体”、ＷＯ９９／２６９２２（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉ
ｎｃ．に譲渡）に記載されている。この群の阻害薬は一般式（０．０．６９）で
示される：
【０１３３】
【化６５】
【０１３４】 式中のＹおよびＲ1〜Ｒ7は（０．０．５５）および（０．０．５６）に関して前
記に定義したものと同じ意味をもち；ＸおよびＺは（０．０．６３）に関して前
記に定義したものと同じ意味をもち、ただし（０．０．６３）中の−Ｘ−Ｚ−が
（０．０．６９）では−Ｚ−Ｘ−に変化しているのでそれらの意味は逆転する。
この群に属する阻害化合物の例は、式（０．０．７０）により示される：
【０１３５】
【化６６】
【０１３６】 Ｈａｇｍａｎｎグループが見出した他の一群のＶＬＡ−４阻害化合物は、Ｄｅ
ｌａｓｚｉｏおよびＨａｇｍａｎｎの”パラアミノメチルアリールカルボキシア
ミド誘導体”、ＷＯ９９／２６９２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．に譲渡
）に記載されている。これらは一般式（０．０．７１）で表される：
【０１３７】
【化６７】
【０１３８】 式中のＬ、Ｘ、Ｚ、およびＲ1〜Ｒ6は（０．０．５５）および（０．０．５６）
に関して前記に定義したものと実質的に同じ意味をもつ。Ａｒは１，４−置換ア
リールまたはヘテロアリール部分である。この群のＶＬＡ−４阻害薬の範囲に属
する代表的化合物は、式（０．０．７２）として示される：
【０１３９】
【化６８】
【０１４０】 他のグループが新規な一群のＶＬＡ−４アンタゴニストを見出した。これはＷ
ａｔｔａｎａｓｉｎおよびＶｏｎ Ｍａｔｔの”ＶＬＡ−４アンタゴニスト”、
ＷＯ９９／３７６０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）に記載されている。この新規
な一群の阻害化合物は一般式（０．０．７３）で表される：
【０１４１】
【化６９】
【０１４２】 式中のＹは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、または−Ｐ（＝Ｏ）2−であり；
Ｚは−（ＣＨ2）n−、−ＣＨＲ−、または−ＮＲ−であり；Ｗは−ＣＨ−または
−Ｎ−であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは酸アイソスターであり；Ｒ1〜Ｒ4は
多様な一般的置換基である。この群のＶＬＡ−４阻害薬の代表例は、式（０．０
．７４）により示される：
【０１４３】
【化７０】
【０１４４】 他の異なるグループがＶＬＡ−４依存性細胞接着を阻害する他の新規な一群の
化合物を見出した。これはＡｓｔｌｅｓらの”置換アニリド、ならびに炎症、関
節炎およびアテローム性硬化症を含めた種々の疾患状態の治療におけるそれらの
使用”、ＷＯ９９／２３０６３（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ Ｌ
ｔｄに譲渡）に記載されている。この群のＶＬＡ−４阻害薬は一般式（０．０．
７５）で表される：
【０１４５】
【化７１】
【０１４６】 式中のＸ1、Ｘ2およびＸ3は−Ｎ−または−ＣＲ−であり；Ａｒ1はアリールまた
はヘテロアリールであり；Ｌ2は置換されていてもよいアルキレン結合であり；
Ｙはカルボキシ、酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲＲであり；Ｒ1は−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルコ
キシである。この群に属する阻害化合物の代表例は、式（０．０．７６）により
示される：
【０１４７】
【化７２】
【０１４８】 上記のものと構造的に近縁である他の群のＶＬＡ−４阻害薬は、Ａｒｔｌｅｓ
らの”ＶＬＡ−４アンタゴニストとして有用なビアリールβ−アラニン誘導体”
、ＷＯ９９／３３７８９（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ Ｌｔｄに
譲渡）に記載されている。この群の阻害薬のメンバーは一般式（０．０．７７）
で表される：
【０１４９】
【化７３】
【０１５０】 式中のＸ1、Ｘ2およびＹは（０．０．７５）に関して前記に定義したものと同じ
意味をもつ。Ｒ4はアリールまたはヘテロアリールであり、あるいは置換されて
いてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。この群の阻害化合物
の代表例は、式（０．０．７８）で示される：
【０１５１】
【化７４】
【０１５２】 さらに他のグループが新規な一群のＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害薬を見出し
た。これは、Ｌｏｂｌらの”β1およびβ2インテグリン仲介による接着のペプチ
ド系阻害薬”、ＷＯ９６／４０７８１（田辺製薬に譲渡）に記載されている。こ
れらの阻害薬は遊離酸を服務環状ペプチドである： WO96/40781.............田辺製薬 同じグループが見出した他の群のＶＬＡ−４阻害薬は、Ｌｏｂｌらの”α4β1 仲介による細胞接着の阻害薬”、ＷＯ９８／５８９０２（田辺製薬およびＰｈａ
ｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙに譲渡）に記載されている。
この他の群のＶＬＡ−４阻害薬のメンバーは、一般式（０．０．７９）で表され
る：
【０１５３】
【化７５】
【０１５４】 式中のＲ1は酸またはアミドであり；Ｘはフェニルであり；Ｚはアミドまたはメ
チレンエーテルである。この群の阻害化合物の代表例は、式（０．０．８０）の
ものである：
【０１５５】
【化７６】
【０１５６】 同じグループが見出した他の群のＶＬＡ−４阻害薬は、Ｓｉｒｃａｒらの”α 4 仲介による細胞接着の阻害薬”、ＷＯ９９／３６３９３（田辺製薬に譲渡）に
記載されている。この他の群のＶＬＡ−４阻害薬のメンバーは、一般式（０．０
．８１）で表される：
【０１５７】
【化７７】
【０１５８】 式中のＲ1〜Ｒ6（Ｒ4以外）は多様な一般的置換基から選択され；Ｒ4は酸、酸ア
イソスター、またはアミドであり；Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、または置換アルキレンであり；ｎは０〜２であり；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ＝ＣＨ−である。この群のＶ
ＬＡ−４阻害薬の代表的メンバーは、式（０．０．８２）で示される：
【０１５９】
【化７８】
【０１６０】 さらに他の異なるグループも新規な一群のＶＬＡ−４依存性細胞接着阻害薬を
見出した。これは、Ｋｏｇａｎらの”ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンへの
インテグリンα4β1の結合を阻害する方法”、ＷＯ９６／００５８１（Ｔｅｘａ
ｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡）に記載され
ている。この群のＶＬＡ−４アンタゴニストは、ＣＳ−１ペプチドの部分を模倣
した５〜１３残基の環状ペプチドを含み、遊離酸をも含む： WO96/00581..........Texas Biotechnology Corporation さらに他の異なるグループも新規な一群のＶＬＡ−４アンタゴニストを見出し
た。これは、Ｄｕｔｔａの”フィブロネクチン接着阻害薬”、ＷＯ９６／２０２
１６（Ｚｅｎｅｃａ Ｌｉｍｉｔｅｄに譲渡）に記載されている。この群のＶＬ
Ａ−４アンタゴニストは、遊離酸を含む環状ペプチドを含む： WO96/00581..........Zeneca Limited 同じグループが見出した関連群のＶＬＡ−４アンタゴニストは、Ｄｕｔｔａの
”フィブロネクチン阻害薬としての環状テトラペプチド二量体”、ＷＯ９７／０
２２８９（Ｚｅｎｅｃａ Ｌｉｍｉｔｅｄに譲渡）に記載されている。この群の
ＶＬＡ−４アンタゴニストは環状二量体ペプチドを含み、これらにおいては独立
してテトラペプチドを表すペプチド１およびペプチド２が２つの連結部分Ｌ１お
よびＬ２により平行または逆平行の向きで並置されている： WO97/02289..........Zeneca Limited 同じグループが見出した他の関連群のＶＬＡ−４アンタゴニストは、Ｄｕｔｔ
ａの”インテグリンアンタゴニストである環状オクタペプチド誘導体”、ＷＯ９
７／４９７３１（Ｚｅｎｅｃａ Ｌｉｍｉｔｅｄに譲渡）に記載されている。こ
の群のＶＬＡ−４アンタゴニストは、遊離酸を含む多様な環状オクタペプチドを
含む： WO97/49731.........Zeneca Limited 同じグループが非ペプチド群のＶＬＡ−４アンタゴニストをも見出した。これ
はＢｒｉｔｔａｉｎおよびＪｏｈｎｓｔｏｎｅの”化合物”、ＷＯ９９／２４３
９８（Ｚｅｎｅｃａ Ｌｉｍｉｔｅｄに譲渡）に記載されている。この群のメン
バーは一般式（０．０．８３）で表される：
【０１６１】
【化７９】
【０１６２】 式中のＹは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；Ｒ1はウレアであり
；Ｒ11は酸または酸アイソスターであり；ｍは０または１であり、ｍが０である
場合はｎは１〜４であり、ｍが１である場合はｎは０である。この群のＶＬＡ−
４アンタゴニストの代表的メンバーは、式（０．０．８４）により示される：
【０１６３】
【化８０】
【０１６４】 前記参考文献のいずれにも本発明化合物は開示または示唆されていない。 ＶＬＡ−４仲介による細胞接着の阻害薬に関する技術分野における前記の進歩
にもかかわらず、ペプチド系阻害薬は吸収性が低く、溶解度が低い傾向があり、
インビボで代謝されて（全身で、また肺へ直接投与された場合は局所でも）それ
らが炎症性疾患、呼吸器疾患または自己免疫疾患に対し検知できるほど作用する
機会が少なくなることは、当業者に容易に認識されるであろう。
【０１６５】 非ペプチド系の前記ＶＬＡ−４アンタゴニスト、すなわち小分子とみなされる
ものは、これにより前記のペプチド系薬剤の不安定さを避けることができる。し
かし前記に詳述した当技術分野で既知の小分子ＶＬＡ−４アンタゴニストはまだ
、それらの化合物が本明細書に述べる疾患および状態の処置に使用するための適
切な療法薬となりうるのに十分なほど高いレベルの目的力価、および許容できる
ほど低いレベルの副作用、ならびに適切に作動できる薬物動態および吸収プロフ
ィルをもつことが確立していない。したがって当技術分野では、そのような病的
状態を有効に治療または予防できる非ペプチド系または準ペプチド系の療法薬が
なお求められている。
【０１６６】 発明の概要 本発明は、哺乳動物においてＶＬＡ−４依存性細胞接着を阻害する組成物に関
する。したがって本発明は、式（１．０．０）の化合物：
【０１６７】
【化８１】
【０１６８】 ならびにその医薬的に許容できる塩類および他のプロドラッグ誘導体に関する：
式中： −Ａは、ここに定める（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリールまたはヘテロサイクリルであり；これらのアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは０〜３個のＲ9で置換
されていてもよく；あるいは下記の基よりなる群から選択されるメンバーであり
：
【０１６９】
【化８２】
【０１７０】 これらにおいてＡ1およびＡ2はそれぞれ独立して、水素、アリール、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；これらの
アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル
基は０〜３個のＲ9で置換されており； −Ｂは、下記よりなる群から選択されるメンバーであり：
【０１７１】
【化８３】
【０１７２】
【化８４】
【０１７３】 −これらにおいて記号”*”は、各部分式（１．１．０）〜（１．１．２３）
で表される部分が式（１．０．０）中の部分”ＣＲ2Ｒ3”に結合している位置を
示し；記号”→”は、各部分式（１．１．０）〜（１．１．２３）で表される部
分が式（１．０．０）中の部分”Ｅ”に結合している位置を示し；部分式（１．
１．１０）、（１．１．１７）および（１．１．２３）以外の式（１．１．０）
〜（１．１．２３）はそれぞれＲ9で置換されていてもよく； −Ｅは、単結合；−Ｏ−；−ＮＲ10−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｓ（
＝Ｏ）q−；−ＣＲ11Ｒ12ＮＲ10−；または−ＣＲ11Ｒ12−であり； −Ｘは、−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｓ（＝Ｏ）q−；または−ＮＲ10−であ
り； −Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ9またはＮよりなる群か
ら選択され； −Ｙは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；または−Ｓ（＝Ｏ）2−
であり； −ｋは、独立して０、１および２から選択される整数であり； −ｍは、独立して０および１から選択される整数であり； −ｎは、独立して０、１および２から選択される整数であり； −ｐは、独立して０および１から選択される整数であり、ただしＢが部分式（
１．１．０）〜（１．１．１１）として選択される場合、ｐは１として選択され
なければならず； −ｑは、独立して０、１および２から選択される整数であり； −ｒは、独立して０、１および２から選択される整数であり； −Ｒ1は、０または１個のＦで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＣＦ3；ＯＣ
Ｆ3；またはシアノであり； −Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜
３個のＲ13で置換された（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系；０〜３個のＲ13で置換さ
れた、ここに定める複素環式環；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−ＯＲ5；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＲ5；０〜
３個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2Ｒ5；０〜３個のＲ13で置
換された、ここに定めるヘテロアリール環；０〜３個のＲ13で置換された、ここ
に定めるアリール環よりなる群から選択され； −ただし− Ｒ2およびＲ3はそれぞれ前記に定めたものであり；あるいはそれらは後記に定
めるように一緒になり；あるいはそれらのうち一方は後記に定めるようにＲ4と
一緒になり、この場合、他方は水素またはメチルの意味を有し； −Ｒ2とＲ3は一緒になって、０〜３個のＲ13で置換されたシクロアルキル環ま
たはヘテロサイクリル環を形成し；あるいは −Ｒ2またはＲ3は、Ｒ4ならびにそれらがそれぞれ結合している炭素原子およ
び窒素原子と一緒になって、０〜３個のＲ13で置換された、ここに定めるヘテロ
アリール基またはヘテロサイクリル基を形成し； −Ｒ4は、水素；またはＲ13で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
あり；あるいはＲ4は、Ｒ2またはＲ3と一緒になって炭素環式環または複素環式
環を形成していてもよく； −Ｒ5およびＲ6は独立して、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アル
ケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ＣＦ3；アリール；シクロアルキル；ヘテロ
アリール；またはヘテロサイクリルであり；これらのアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル
は０〜３個のＲ13で置換されており； −Ｒ7は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（ＣＨ2）kＯＲ5；（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）Ｒ 5 ；（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6；（ＣＨ2）kＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；（ＣＨ2） k ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5；（ＣＨ2）kＮＲ6ＳＯ2Ｒ5；（ＣＨ2）kＮＲ6Ｒ5；Ｆ；
ＣＦ3；ＯＣＦ3；０〜３個のＲ9で置換されたアリール；０〜３個のＲ9で置換さ
れたヘテロサイクリル；０〜３個のＲ9で置換されたヘテロアリール；０〜３個
のＲ9で置換されたシクロアルキルであり；あるいはＲ7はＲ8と一緒になってシ
クロアルキル環またはヘテロサイクリル環を形成していてもよく；あるいはＲ7
はＲ11と一緒になってシクロアルキル環またはヘテロサイクリル環を形成してい
てもよく； −Ｒ8は、水素；Ｆ；ＣＮ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシであり； −Ｒ9は、ハロゲン；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ3 −Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；シアノ；（ＣＨ2）k
ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；（ＣＨ2）kＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6；（ＣＨ2）kＮＲ5Ｒ6；（
ＣＨ2）kＮＲ5ＳＯ2Ｒ6；ＣＦ3；ＯＣＦ3；ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ
）ＯＲ5であり；Ｒ9が飽和炭素原子に結合している場合、Ｒ9は＝Ｏまたは＝Ｓ
であってもよく；Ｒ9が硫黄原子に結合している場合、Ｒ9は＝Ｏであってもよく
； −Ｒ10は、水素；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロアリール；シクロアルキル；またはＳＯ2
Ｒ5であり； −Ｒ11およびＲ12は独立して、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ；シ
アノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5；ＮＲ6Ｒ 5 ；ＣＦ3；Ｆ；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロアリール；シクロアルキル
；シクロアルコキシであり；あるいはＲ11はＲ12と一緒になってシクロアルキル
環またはヘテロサイクリル環を形成していてもよく；そして −Ｒ13は独立して、ハロゲン；ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；ヘ
テロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；シアノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；（Ｃ2−Ｃ6 ）アルキニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；ＮＲ6Ｒ5；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6；Ｓ
Ｏ2Ｒ5；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6；ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ 5 ＳＯ2Ｒ6；ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6；およびＳＯ2ＮＲ5Ｒ6である。
【０１７４】 本発明はまた、１以上の前記の本発明化合物および該化合物のための医薬的に
許容できるキャリヤーを含む医薬組成物であって、該化合物の存在量が、細胞接
着、およびこれに続いてＶＬＡ−４により仲介される、これに起因または関連す
る病的プロセスを阻止、阻害、抑制または軽減するのに有効なものである医薬組
成物に関する。さらに本発明は、本発明化合物を含有するほか、本質的に抗炎症
性コルチコステロイド；非ステロイド系抗炎症薬；気管支拡張薬；抗喘息薬；お
よび免疫抑制薬よりなる群から選択される１以上の療法薬をさらに含む医薬組成
物に関する。
【０１７５】 さらに本発明は、細胞接着、およびこれに続いてＶＬＡ−４により仲介される
、これに起因または関連する病的プロセスを阻害することにより、炎症性疾患、
自己免疫疾患または呼吸器疾患を治療または予防する方法であって、その処置を
必要とする哺乳動物に療法有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に関す
る。本発明の医薬組成物は多くの炎症性疾患、自己免疫疾患または呼吸器疾患の
処置に使用できる。これには喘息、多発硬化症、リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、
炎症性腸疾患、乾癬、臓器移植後宿主拒絶、アテローム性硬化症、およびＶＬＡ
−４により仲介されるかまたはそれに関連する他の疾患が含まれるが、これらに
限定されない。
【０１７６】 発明の詳細な記述 本発明は、細胞接着を阻害し、これに続いてＶＬＡ−４により仲介される病的
プロセスを阻害する化合物に関する。したがってこれらの化合物は多くの炎症性
疾患、自己免疫疾患または呼吸器疾患の処置に有用であり、式（１．０．０）で
示される：
【０１７７】
【化８５】
【０１７８】 式（１．０．０）の化合物に関して、Ａと表示する末端基は、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、これら
は０〜３個のＲ9で置換されており；あるいは下記の基よりなる群から選択され
るメンバーである：
【０１７９】
【化８６】
【０１８０】 これらにおいてＡ1およびＡ2はそれぞれ独立して、水素、アリール、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
リルよりなる群から選択され；これらのアリール、アルキル、シクロアルキル、
ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は０〜３個のＲ9で置換されている。
【０１８１】 ”Ａ”に関して、また本明細書全体の他の観点において、単独でまたは組み合
わせて用いる用語”アルキル”は、指示した数の炭素原子（通常は１〜６個、し
ばしば１〜４個の炭素原子）を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。そのよ
うな基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、およびヘキシ
ルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８２】 ”Ａ”に関して、また本明細書全体の他の観点において、単独でまたは組み合
わせて用いる用語”シクロアルキル”は、３〜６個の炭素原子を含む環状アルキ
ル基を表す。そのようなシクロアルキル基の例にはシクロプロピル、イソプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるが、これ
らに限定されない。
【０１８３】 ”Ａ”に関して、また本明細書全体の他の観点において用いる用語”アリール
”は、炭素環式芳香族基を表すものとする。これは本質的にフェニル、ナフチル
、インデニル、インダニル、およびフルオレニルよりなる群から選択されるメン
バーである。しかし”Ａ”が”アリール”である場合、それはフェニルであるこ
とが好ましい。
【０１８４】 ”Ａ”に関して、また本明細書全体の他の観点において用いる用語”ヘテロア
リール”は、複素環式芳香族基を表すものとする。これは本質的に下記よりなる
群から選択されるメンバーである：フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリ
ニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリア
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、
ピラニル、パラチアジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、
インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、４Ｈ−
キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、
１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナ
ジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびピラゾロ［１，５−ｃ］
トリアジニル。
【０１８５】 ”Ａ”が”ヘテロアリール”である場合、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジ
ニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾイミダゾリル、またはキノリ
ニルであることが好ましい。より好ましくは、”Ａ”はピリジルである。
【０１８６】 ”Ａ”に関して、また本明細書全体の他の観点において用いる用語”ヘテロサ
イクリック”および”ヘテロサイクリル”は両方とも、少なくとも１個の環炭素
原子がＮ、ＯまたはＳから選択される異種原子で交換された非芳香族３〜１０員
炭素環式環を表すものとする。好ましくは２個、より好ましくは１個の異種原子
が存在する。ただし窒素の場合、４個ものＮ異種原子が存在してもよい。ヘテロ
サイクリル基は１または２つの縮合環を含むことができ、さらにアリール縮合環
を含むことができる。好ましい意味において”ヘテロサイクリル”は、本質的に
オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラゾリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およ
びベンゾジオキソラン、特に１，３−ベンゾジオキソール−５−イルよりなる群
から選択されるメンバーを表す。
【０１８７】 ”Ａ”が”ヘテロサイクリル”である場合、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、またはモルホリニルであることが好ましい。 ”Ａ”が前記に定めるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロサイクリル基から選択される部分として定義される場合、それらの
部分は０〜３個のＲ9で置換されていてもよい。”０”という選択は、置換基が
ないこと、置換が任意であることを表すにすぎない。置換が行われる場合、好ま
しくは２個の置換基があり、より好ましくは１個のみの置換基がある。
【０１８８】 置換基Ｒ9を用いる場合、それは独立して、本質的にハロゲン；（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6 ）シクロアルコキシ；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
；ＮＲ5Ｒ6；ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6；ＣＦ3；ＯＣＦ3；ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 5 よりなる群から選択され；Ｒ9が飽和炭素原子に結合している場合、Ｒ9は＝Ｏ
または＝Ｓであってもよく；Ｒ9が硫黄原子に結合している場合、Ｒ9は＝Ｏであ
ってもよく；これらにおいてＲ5およびＲ6はさらに本明細書に定めるものである
。好ましくは１個の置換基があり、それはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、メトキシ、
シクロヘキシル、アセチル、シクロプロピルオキシまたはＦ3Ｃ−である。
【０１８９】 基”Ａ”上の置換基”Ｒ9”に関して、また本明細書全体の他の観点において
、単独でまたは組み合わせて用いる用語”アルコキシ”は、アルキルエーテル基
を表し、ここで用語”アルキル”は前記に定めたものである。適切なアルキルエ
ーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる
が、これらに限定されない。
【０１９０】 基”Ａ”上の置換基”Ｒ9”に関して、また本明細書全体の他の観点において
、単独でまたは組み合わせて用いる用語”シクロアルコキシ”は、シクロアルキ
ルエーテル基を表し、ここで用語”シクロアルキル”は前記に定めたものである
。適切なシクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオ
キシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれるが、これ
らに限定されない。
【０１９１】 ”Ａ”の好ましい意味は、下記の基よりなる群から選択されるメンバーである
二価の基である：
【０１９２】
【化８７】
【０１９３】 これらにおいてＡ1およびＡ2はそれぞれ独立して、水素、アリール、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルよりなる
群から選択され；これらのアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリー
ルまたはヘテロサイクリル基は０〜３個のＲ9で置換されている。ウレイド基の
一方側または両側に結合したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ールまたはヘテロサイクリル基は、０〜３個の置換基Ｒ9について前記に述べた
定義に従って選択される。アリール基はウレイド基の両側に共有結合しているこ
とが好ましく、このアリール基はフェニルであることがさらに好ましい。このフ
ェニル基が１個の置換基をもつことが最も好ましく、置換基は好ましくはＦ、Ｃ
ｌ、メチル、メトキシ、またはＦ3Ｃ−である。”Ａ”の好ましい意味の例を部
分式（４．０．０）〜（４．０．１１）に示す：
【０１９４】
【化８８】
【０１９５】 式（１．０．０）の化合物の成分”Ａ”に隣接する成分は、単結合またはメチ
レンもしくはエチレン橋要素（それぞれｎ＝０、１または２）である。ｎが１で
あってメチレン橋があることが好ましい。したがって成分”Ａ”の意味に関して
前記に述べた好ましい観点の範囲内で、メチレン橋を加えると、下記のように最
も好ましい末端（成分”Ａ”を含む）を下記の部分式（４．１．０）〜（４．１
．２３）で表すことができる：
【０１９６】
【化８９】
【０１９７】
【化９０】
【０１９８】
【化９１】
【０１９９】 さらに、前記部分構造式において好ましいメチレン橋は当該フェニル基への二
価ウレイド基の結合点に対してパラにおいてＮ，Ｎ’−ジフェニルウレイド基に
結合するのが好ましいことも認められるであろう。
【０２００】 式（１．０．０）の成分”Ｙ”は−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；または−
Ｓ（＝Ｏ）2−であってよい。全体的にみて、”Ｙ”はカルボニル部分であるこ
と、すなわち”Ｙ”は部分−Ｃ（＝Ｏ）−であることが最も好ましい。
【０２０１】 式（１．０．０）の化合物の次の成分は−ＮＲ4ＣＲ2Ｒ3−である。この成分
において、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、下記よりなる群から選択される：
水素；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；０〜３個のＲ13で置
換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ3−Ｃ14）
炭素環式環系；０〜３個のＲ13で置換された、ここに定める複素環式環；０〜３
個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ5；０〜３個のＲ13で置換さ
れた（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＲ5；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−ＳＯ2Ｒ5；０〜３個のＲ13で置換された、ここに定めるヘテロアリー
ル環；および０〜３個のＲ13で置換された、ここに定めるアリール環。Ｒ2およ
びＲ3の任意の定義に従って、Ｒ2とＲ3は一緒になってもよく、この場合それら
は０〜３個のＲ13で置換されたシクロアルキル環またはヘテロサイクリル環を形
成する。たとえばＲ2とＲ3が一緒になってスピロサイクリック、シクロプロピル
、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成する場合、得られる本発明化合
物は部分式（１．２．０）〜（１．２．２）の部分を含むであろう：
【０２０２】
【化９２】
【０２０３】 他の好ましいサブグループの本発明化合物は、Ｒ2またはＲ3が、Ｒ4ならびに
それらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、ここに
定めるヘテロアリール基またはヘテロサイクリル基を形成した場合に形成される
ものである。これらのヘテロアリール基またはヘテロサイクリル基は、０〜３個
のＲ13で置換されていてもよい。上記の条件によれば、Ｒ2またはＲ3がＲ4と一
緒になった場合、他方は水素またはメチルでなければならない。このサブグルー
プは下記の部分式（１．３．０）で表すことができる：
【０２０４】
【化９３】
【０２０５】 ここで記号”*”は、部分式（１．３．０）で表される部分が式（１．０．０
）中の部分”Ｙ”に結合している位置を示し；記号”→”は、部分式（１．３．
０）で表される部分が式（１．０．０）中の部分”Ｂ”、すなわち部分式（１．
１．０）〜（１．１．２２）に結合している位置を示す。置換基”Ｒ2/3”は、
Ｒ2置換基またはＲ3置換基が存在することを示す。下記に示されるようにそれら
が両方とも存在しなくてもよい。それらの一方または他方は既にＲ4と一緒にな
って、部分式（１．３．０）のヘテロアリール基またはヘテロサイクリル基を形
成しているからである：
【０２０６】
【化９４】
【０２０７】 Ｒ2またはＲ3が存在する場合、それは水素、アルキルまたはメチルの意味をもつ
ことは理解されるであろう。 したがって部分式（１．３．０）で表わされる基”−ＮＲ4ＣＲ2Ｒ3Ｂ−”の
サブグループには部分式（１．３．１）〜（１．３．２０）で表される態様が含
まれるが、これらに限定されない：
【０２０８】
【化９５】
【０２０９】 ここで記号”*”は、各部分式（１．３．１）〜（１．３．２０）で表される
部分が式（１．０．０）中の部分”Ｙ”に結合している位置を示し；記号”→”
は、各部分式（１．３．１）〜（１．３．２０）で表される部分が式（１．０．
０）中の部分”Ｅ”に結合している位置を示す。
【０２１０】 Ｂ成分のＲ2およびＲ3置換基上に存在してもよい任意置換基Ｒ13に関して、”
０”を選択した場合はＲ13は存在しない。Ｒ13が存在しないか、あるいは下記の
ものから選択される単一置換基として存在することが好ましい：ハロゲン；ＣＦ 3 ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒ
ドロキシ；シアノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系；（
Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル；ＮＲ6Ｒ5；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6；ＳＯ2Ｒ5；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；ＮＲ5ＳＯ2
Ｒ6；ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6；ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6；
およびＳＯ2ＮＲ5Ｒ6。任意置換基Ｒ13に関して、かつ本明細書の他の部分に関
しても、単独または組み合わせた用語”アルキニル”は、２〜６個、好ましくは
２〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキニル基を表す。そのような基
の例にはエチニル（アセチレニル）、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘ
キシニル、デシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１１】 Ｒ13の定義に関して、単独または組み合わせた用語”アルケニル”は、２〜６
個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルケニル基を表す
。そのような基の例にはエテニル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、イソプロペニル
、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、ならびにＥ−および
Ｚ−ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１２】 Ｒ2およびＲ3に関して、また本明細書全体の他の観点において、単独でまたは
組み合わせて用いる用語”（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系”は、合計３〜１４個の
炭素原子を含む１、２または３個の縮合環を含むシクロアルキル基またはシクロ
アルケニル基を表すものとする。”シクロアルキル”は、３〜８個、好ましくは
３〜６個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキ
ル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
などが含まれるが、これらに限定されない。他方、”シクロアルケニル”は、４
〜８個、好ましくは５または６個の炭素原子、および１以上の二重結合を含む炭
素環を意味する。そのようなシクロアルケニル基の例にはシクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、およびシクロペンタジエニルが含まれるが、これらに限定され
ない。
【０２１３】 ２または３個の縮合環が存在する場合、これらの環のうちの１つはシクロアル
キル環系であってもよく、他の１または２つの環はシクロアルケニル環系であっ
てもよい。
【０２１４】 Ｒ2およびＲ3のうちの一方が水素である場合、他方は本質的に下記よりなる群
から選択されることが好ましい：水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよ
びイソブチル；ヒドロキシメチル、メトキシメチル；アリル、プロペニル、Ｅ−
およびＺ−イソブテニル、ならびにＥ−およびＺ−ペンテニル；シクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチル；シクロヘキセニル
メチル、ベンジル、ベンジルメチルおよびフェノキシメチル；２−（メチルチオ
）エチル；３−（ヒドロキシプロピルチオ）メチル；２−（メチルスルホニル）
エチル；４−（アセチルアミノ）ブチル；４−（メチルスルホニルアミノ）ブチ
ル；ならびに４−（エトキシカルボニルアミノ）ブチル。
【０２１５】 式（１．０．０）の化合物の次の成分”Ｂ”基は、この分子のより重要な部分
のひとつであり、本発明化合物がもつ予想外に良好な生物学的特性を提供する鍵
となる要素である。”Ｂ”基は部分式（１．１．０）〜（１．１．２２）よりな
る群から選択されるメンバーである。
【０２１６】
【化９６】
【０２１７】 これらにおいて記号”*”は、各部分式（１．１．０）〜（１．１．２２）で表
される部分が式（１．０．０）中の部分”ＣＲ2Ｒ3”に結合している位置を示し
；記号”→”は、各部分式（１．１．０）〜（１．１．２２）で表される部分が
式（１．０．０）中の部分”Ｅ”に結合している位置を示す。
【０２１８】 上記の部分式（１．１．０）〜（１．１．２２）は、前記の様式に従った断片
として示され、各断片の両端の結合点が記号”*”および”→”で示される。 式（１．０．０）の化合物の成分Ｂを定める前記部分式において、部分”Ｘ”
は酸素；硫黄（ｑ＝０）；２個の酸素が結合した硫黄（ｑ＝２）、すなわちスル
ホニル；またはＮＨ（Ｒ10＝水素）もしくは置換された窒素（Ｒ10＝（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル；ヘテロサイクリル；ヘテロアリール
；またはアリール）である。”Ｘ”は単に酸素、硫黄またはＮＨであることが好
ましい。
【０２１９】 式（１．０．０）の化合物の成分Ｂに残りの構造要素が結合し、これは部分式
（１．４．０）で表すことができる：
【０２２０】
【化９７】
【０２２１】 まず、部分式（１．４．０）で表される部分は式（１．０．０）の全化合物中
の成分Ｂに直接結合していることが認められるであろう。Ｅは、単結合；酸素；
−ＮＲ10−；−ＣＨ＝ＣＨ−；または−ＣＲ11Ｒ12−である。
【０２２２】 置換基Ｒ10を用いる場合、それは独立して、本質的に水素；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロアリール；シクロ
アルキル；またはＳＯ2Ｒ5よりなる群から選択される。
【０２２３】 置換基Ｒ11およびＲ12を用いる場合、それは独立して、本質的に水素；（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ＮＲ6ＣＯＲ5；ＮＲ6 ＳＯ2Ｒ5；ＮＲ6Ｒ5；ＣＦ3；Ｆ；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロアリー
ル；シクロアルキル；およびシクロアルコキシよりなる群から選択される。Ｒ11 はＲ12と一緒になってシクロアルキル環またはヘテロサイクリル環を形成してい
てもよい。Ｒ5およびＲ6は独立して、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＣＦ3；ア
リール；シクロアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロサイクリルである。
【０２２４】 基（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；アリール；ヘテロサイク
リル；ヘテロアリール；シクロアルキル；およびシクロアルコキシについては既
に前記に詳細に定義した。これらの基の意味の範囲内で、Ｒ11およびＲ12は独立
して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、シクロプロ
ポキシ、シクロプロピル、フェニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピリジ
ルよりなる群から選択されることが好ましい。
【０２２５】 本発明化合物の前記部分式（１．４．０）で表される部分において、Ｅに任意
メチレン橋（−ＣＨ2−）mが続く；ここでｍは独立して０および１から選択され
る整数である。
【０２２６】 式（１．０．０）の次の成分は”−（ＣＲ7Ｒ8）p−”で表される；ここで”
ｐ”は０および１から選択される整数であり、ただし”Ｂ”が部分式（１．１．
０）〜（１．１．１１）として選択される場合、”ｐ”は１として選択されなけ
ればならない。
【０２２７】 置換基Ｒ7は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ5；ＮＨＳＯ2Ｒ5；ＮＲ6Ｒ5；Ｆ；ＣＦ3；ＯＣＦ3；アリー
ル；ヘテロサイクリル；ヘテロアリール；シクロアルキルよりなる群から選択さ
れる。あるいはＲ7はＲ8と一緒になってシクロアルキル環またはヘテロサイクリ
ル環を形成していてもよい。Ｒ8は、水素；Ｆ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される。
【０２２８】 式（１．０．０）の次の成分は”−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”基であり、ここでＲは水
素である。 部分式（１．４．０）で表される成分には部分式（１．４．０）〜（１．４．
２０）で表される態様が含まれるが、これらに限定されない：
【０２２９】
【化９８】
【０２３０】 本発明の範囲には、式（１．０．０）の化合物の医薬的に許容できる誘導体が
含まれる。本明細書中で用いる”医薬的に許容できる誘導体”という表現は、式
（１．０．０）の化合物の医薬的に許容できる塩を含む。さらに本発明の範囲に
は、患者に投与すると直接または間接的に式（１．０．０）の化合物を与えるこ
とができる他の任意の化合物が含まれる。そのような化合物はプロドラッグとし
て認識され、そのようなプロドラッグ形の式（１．０．０）の化合物を調製する
ための確立された方法が多数ある。
【０２３１】 前記および本明細書全体において用いる”患者という用語”は、ヒトを含めた
哺乳動物を表す。”細胞”という用語を用いる場合、別途明記しない限りそれは
ヒト細胞を含めた哺乳動物細胞を表す。
【０２３２】 さらに本発明の範囲には、式（１．０．０）の化合物の代謝産物または残基で
あって、生物活性をもち、したがって細胞接着、およびこれに続いてＶＬＡ−４
により仲介される、これに起因または関連する病的プロセスを阻害できるものが
含まれる。合成後、本発明による式（１．０．０）の化合物の阻害活性およびＶ
ＬＡ−４特異性を、後記に詳述するインビトロおよびインビボアッセイ法により
測定できる。
【０２３３】 式（１．０．０）の化合物の望ましい生物活性は、それらの化合物の既存の生
物学的特性を向上させ、既存の生物活性に関するその化合物の選択性を改善し、
あるいは既存の生物活性にさらに望ましい生物活性を付加する機能をもつ適切な
官能基を付与することによっても改善できる。そのような修飾は当技術分野で既
知であり、特定の生物系、たとえば血液、リンパ系および中枢神経系への生物学
的透過性を高め；経口利用能を高め；溶解度を高めて注射による投与を可能にし
；式（１．０．０）の化合物の排出速度を変化させる修飾が含まれる。
【０２３４】 前記の定義および本明細書全体における他の定義からみて、本明細書中で用い
る他の化学用語および生物学用語は当業者に容易に理解できる。定義した用語は
単独で、またはその任意の組合わせで使用できる。本明細書に特定した基の好ま
しい鎖長およびより好ましい鎖長をそのような組合わせのすべてに適用する。
【０２３５】 式（１．０．０）の化合物の特定の好ましい小区分およびより好ましい小区分
の定義についての以上の記載に続いて、本発明をさらに具体的に説明するために
、好ましい化合物種およびより好ましい化合物種を挙げる。
【０２３６】 部分式（１．１．０）の部分を含む化合物： ３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−
オキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛２−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−４，
５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［２−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒド
ロ−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（２−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−
イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［２−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾ
ール−５−イル］−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−５−イル｝−プロ
ピオン酸； ２−メチル−３−（２−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル
）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（２−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−オキ
サゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４，
５−ジヒドロ−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４，
５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛２−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル｝−プロピオ
ン酸。
【０２３７】 部分式（１．１．１）の部分を含む化合物： ３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−
オキサゾール−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛２−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−４，
５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［２−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒド
ロ−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（２−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−
イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［２−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾ
ール−４−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−プロ
ピオン酸； ２−メチル−３−（２−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル
）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（２−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−オキ
サゾール−４−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４，
５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛２−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−プロピオ
ン酸。
【０２３８】 部分式（１．１．２）の部分を含む化合物： ３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−オキサゾール−５−
イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛２−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−オキ
サゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［２−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−
５−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（２−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−プロピオン
酸； ２−メチル−３−［２−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−
プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（２−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（２−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−５−イル
）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
メチル−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チア
ゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−３Ｈ
−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛２−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸。
【０２３９】 部分式（１．１．３）の部分を含む化合物： ３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−オキサゾール−４−
イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛２−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−オキ
サゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［２−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−
４−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（２−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−オキサゾール−４−イル）−プロピオン
酸； ２−メチル−３−［２−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−
プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（２−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−４−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（２−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−４−イル
）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
メチル−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チア
ゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛２−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ３−［２−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−
フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−
プロピオン酸； ３−［２−（１−｛［３−フルオロ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）
−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］
−プロピオン酸； ３−［２−（１−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プ
ロピオン酸； ３−［２−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ３−（２−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−アセチ
ル］−３−メチル−ピロリジン−２−イル｝−チアゾール−５−イル）−プロピ
オン酸； ３−［２−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−３−メチル−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プ
ロピオン酸； ３−（２−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−３−メ
チル−ピロリジン−２−イル｝−チアゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−（２−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
ジン−２−イル｝−チアゾール−５−イル）−プロピオン酸；および ３−（２−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸。
【０２４０】 部分式（１．１．４）の部分を含む化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−
イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−４，
５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒド
ロ−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−
５−イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−イソチアゾール−５−イル｝−
プロピオン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４，
５−ジヒドロ−イソチアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸；および ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−プロ
ピオン酸。
【０２４１】 部分式（１．１．５）の部分を含む化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−
ピラゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−４，
５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒド
ロ−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イ
ル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾー
ル−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−プロ
ピオン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）
−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−ピラ
ゾール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４，
５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン
酸。
【０２４２】 部分式（１．１．６）の部分を含む化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−
５−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−イソ
オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾー
ル−５−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピ
オン酸； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル
］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−イソチアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン
酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−
イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−イソ
チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２Ｈ
−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−（３−｛１−［（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−アセチル
］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−アセチル
］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルアミノ−プロ
ピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル
アミノ）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル
アミノ）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル
アミノ）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−
フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
ル］−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−
フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
ル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［３−フルオロ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）
−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
イル］−プロピオン酸； フェニル］−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）
−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）
−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−
フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
ル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−
フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
ル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−
フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
ル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ
−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ
−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ
−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［３−クロロ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−
フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
ル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［３−クロロ−４−（３−メトキシ
−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソ
オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキ
シ−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５
−イル）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（５−ｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−
イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−
ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオ
キサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル
］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン
酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−アセチ
ル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸
； ３−（３−｛１−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチルアミノ
］−３−メチル−ブチル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−シアノ−ベンジルオキ
シ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−
５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキ
シ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−
５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）
−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロ
ピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ｐ−トリルオキシメチル−フェニル）−アセチル］
−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ｍ−トリルオキシメチル−フェニル）−アセチル］
−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシメチル−フェニル）−アセチル］
−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
オン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
オン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
オン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（２−メチ
ル−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサ
ゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−アセチルアミノ］−３−メチル−ブチル｝−イソオキサゾール−５−イル
）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
オン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
オン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
オン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸； ３−（３−｛３−メチル−１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセチ
ルアミノ］−ブチル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−ベンゾイル−ピロリジ
ン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン
酸； ３−（５−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
ジン−２−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［３−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピ
ロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−オキサゾール−２−
イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛５−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−オキ
サゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［５−（１−｛［６−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール
−２−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（５−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン
酸； ２−メチル−３−［５−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ−フェ
ニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−２−イル］−プ
ロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛５−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（６−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル
）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−６−
メチル−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チア
ゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸；および ２−アセチルアミノ−３−［５−（｛２−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド
）−フェニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
］−プロピオン酸。
【０２４３】 部分式（１．１．７）の部分を含む化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−ピラゾール−１−イ
ル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−ピラ
ゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピラゾール−１
−イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸
； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プ
ロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）
−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
メチル−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピラ
ゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸。
【０２４４】 部分式（１．１．８）の部分を含む化合物： ３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−オキサゾール−２−
イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−オキ
サゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［４−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−
２−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン
酸； ２−メチル−３−［４−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−２−イル］−
プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（４−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル
）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
メチル−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チア
ゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル｝−プロピオン酸。
【０２４５】 部分式（１．１．９）の部分を含む化合物： ３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−イミダゾール−１−
イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−イミ
ダゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［４−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イミダゾール−
１−イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−イミダゾール−１−イル）−プロピオン
酸； ２−メチル−３−［４−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−
プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−イミダゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（４−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イミダゾール−１−イル
）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
メチル−イミダゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−イミ
ダゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−イミダゾール−１−イル｝−プロピオン酸。
【０２４６】 部分式（１．１．１０）の部分を含む化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−［１
，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］
オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−
イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル］−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プ
ロピオン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル
）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−［１
，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−［１
，２，４］チアジアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２Ｈ
−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオ
ン酸。
【０２４７】 部分式（１．１．１１）の部分を含む化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−［１，２，４］トリ
アゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−［１
，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］
トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］トリアゾール−１−イル
）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾール
−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピ
オン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−
プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−［１，２，４］トリアゾ
ール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−［１
，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオン酸
。
【０２４８】 部分式（１．１．１２）の部分を含む化合物： ３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−イ
ル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−フラン−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−１Ｈ
−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［４−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チオフェン−２
−イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−フラン−２−イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［４−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（４−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピオン酸
； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−フラン−２−イル）−プ
ロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チオ
フェン−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−プロピオン酸。
【０２４９】 部分式（１．１．１３）の部分を含む化合物： ３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−チオフェン−３−イ
ル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−フラン−３−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−チオフェン−３−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛５−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−１Ｈ
−ピロール−３−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［５−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チオフェン−３
−イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（５−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−フラン−３−イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［５−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛５−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（５−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオン酸
； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−フラン−３−イル）−プ
ロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−チオフェン−３−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−
メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チオ
フェン−３−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−フラン−３−イル｝−プロピオン酸。
【０２５０】 部分式（１．１．１４）の部分を含む化合物： ３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−イ
ル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−フラン−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛５−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−１Ｈ
−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［５−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チオフェン−２
−イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（５−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−フラン−２−イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［５−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛５−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（５−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピオン酸
； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−フラン−２−イル）−プ
ロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−
メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チオ
フェン−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−プロピオン酸。
【０２５１】 部分式（１．１．１５）の部分を含む化合物： ３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−
３−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛５−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−イソ
オキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［５−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾー
ル−３−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（５−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−イソオキサゾール−３−イル）−プロピ
オン酸； ２−メチル−３−［５−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル
］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（５−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−３−イル）−プロピオン
酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−３−
イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
メチル−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−イソ
チアゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２Ｈ
−ピラゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸。
【０２５２】 部分式（１．１．１６）の部分を含む化合物： ３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−オキサゾール−２−
イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛５−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−オキ
サゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［５−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−
２−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（５−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン
酸； ２−メチル−３−［５−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−２−イル］−
プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛５−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（５−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル
）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
メチル−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チア
ゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸；および ２−アセチルアミノ−３−［５−（｛２−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド
）−フェニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
］−プロピオン酸。
【０２５３】 部分式（１．１．１７）の部分を含む化合物： ３−（５−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）
−プロピオン酸； ３−［５−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル
］−プロピオン酸；および ３−（５−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
ジン−２−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
。
【０２５４】 部分式（１．１．１８）、（１．１．１９）および（１．１．２０）の部分を
含む化合物： ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェ
ニル｝−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛６−［１−（｛３−メトキシ−４−［３−（３−
メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチル）−ピロリ
ジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−プロピオン酸； ３−｛４−［１−（｛３−エチル−４−［３−（３−メチル−ピリジン−２−
イル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチル）−ピロリジン−２−イル］−ピリ
ミジン−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−ト
リル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−フェニ
ル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−ト
リル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−プ
ロピオン酸； ２−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェ
ニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルメチル
｝−４−メチル−ペンタン酸； ３−｛２−［（メチル−｛［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］
−アセチル｝−アミノ）−メチル］−ピリジン−４−イル｝−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル
］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−プロピオン酸； １−［４−（１−｛［６−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−ピリジン
−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルメチ
ル］−シクロプロパンカルボン酸； ３−［３−（１−｛［６−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−ピリジン
−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−フェニル］−酪酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−
４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ
）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（｛［（２−メトキシ−２’−メ
チル−ビフェニル−４−イル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フ
ェニル］−プロピオン酸； ２−（３−｛［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−
メチル｝−ベンジル）−マロン酸； ２−［３−（｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−マロン酸； ３−［３−（｛２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−２−（プロパン−１−スルホニルア
ミノ）−プロピオン酸； ３−［３−（｛２−［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−２−（プロパン−１−ス
ルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−（３−｛［２−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−アセチ
ルアミノ］−メチル｝−フェニル）−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）
−プロピオン酸； ３−［３−（｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−２−（プロパン−１−スルホニルアミ
ノ）−プロピオン酸； ３−［３−（｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−２−（プロパン−１−スルホニルアミ
ノ）−プロピオン酸； ３−（３−｛［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセ
チルアミノ］−メチル｝−フェニル）−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ
）−プロピオン酸； ３−［３−（｛２−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
セチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−２−アセチルアミノ−３−（３−｛［
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル） −アセチルアミノ］−メチル｝−
フェニル）−プロピオン酸； ３−（３−｛［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−
メチル｝−フェニル）−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン
酸； ２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−３−｛３−［（２−ｍ−トリル−
アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸； ３−（３−｛［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アセチルアミノ］
−メチル｝−フェニル）−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−プロピオ
ン酸；および ３−［３−（フェニルアセチルアミノ−メチル）−フェニル］−２−（プロパ
ン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸。
【０２５５】 部分式（１．１．２１）の部分を含む化合物： ３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−ピロール−１−イル
］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−ピロール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−ピロール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−ピロ
ール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［４−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピロール−１−
イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロール−１−イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［４−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピロール−１−イル］−プロ
ピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−ピロール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（４−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−ピロール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピロール−１−イル）−
プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−ピロール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−ピロール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
メチル−ピロール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピロ
ール−１−イル｝−プロピオン酸；および ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−ピロール−１−イル｝−プロピオン酸。
【０２５６】 部分式（１．１．２２）の部分を含む化合物： ３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−ピラゾール−１−イ
ル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−ピラ
ゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［４−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピラゾール−１
−イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−｛［メチル−（｛４−［
３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸
； ２−メチル−３−［４−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プ
ロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
−ピロリジン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（４−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
チル］−ピロリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−｛１−［（４−フェノキシメチル
−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）
−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛［３−メトキシ−４−（
３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（３−メチル−１−｛［５−（３−
ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
メチル−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピラ
ゾール−１−イル｝−プロピオン酸；および ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（｛［３−メト
キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−メチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸。
【０２５７】 部分式（１．１．２３）の部分を含む化合物： ２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］
−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ベンゾオキサゾール−６−カルボ
ン酸； ２−［１−（２−｛３−メトキシ−４−［３−（３−メチル−ピリジン−２−
イル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−３
Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸； ２−（１−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−フェニル］−ア
セチル｝−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
６−カルボン酸； ２−（１−｛［３−エトキシ−４−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−
フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ベンゾチアゾール−６−カ
ルボン酸； ２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］
−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ベンゾチアゾール−６−カルボン
酸； ２−（｛［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ
｝−メチル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；および ３−メチル−２−｛１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アセチル］−ピロ
リジン−２−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
【０２５８】 本発明の前記化合物は、酸、エステル、または本発明化合物が属する他の化合
物類の形で使用できる。本発明化合物を各種の有機および無機の酸および塩基か
ら当技術分野で周知の方法により誘導した医薬的に許容できる塩類の形で使用す
るのも本発明の範囲に含まれる。そのような医薬的に許容できる周知の塩類には
下記のものが含まれるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アル
ギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシラート
、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩
、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸
塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イ
セチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、オレイン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、ペルオキソ二硫酸塩、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオ
ン酸塩、サリチル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸
塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラ
ートおよびウンデカン酸塩。
【０２５９】 本発明化合物の塩基塩には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、たとえばナト
リウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩および
マグネシウム塩；有機塩基、たとえばジシクロヘキシルアミン、メグルミン、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（ト
ロメタミン）との塩類；ならびにアミノ酸、たとえばアルギニン、リシンなどと
の塩類が含まれるが、これらに限定されない。塩基性窒素含有基を含む本発明化
合物は、下記の試薬で第四級化することができる：ハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、たとえば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ
−ブチル；硫酸ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、たとえば硫酸ジメチル、ジエチルおよ
びジアミル；ハロゲン化（Ｃ10−Ｃ18）アルキル、たとえば塩化、臭化およびヨ
ウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロ
ゲン化アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、たとえば塩化ベンジルおよび臭化フェネ
チル。そのような塩類は、水溶性および油溶性のいずれの本発明化合物も調製で
きる。
【０２６０】 前記の医薬的に許容できる塩類のうち、好ましいものには酢酸塩、メシラート
、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン塩、硝酸塩、オレ
イン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、
硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラート、および
トリメチルアミン塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６１】 本発明化合物がそのような医薬的に許容できる塩類を形成しうる基を１個より
多く含む場合、多重塩形も本発明の範囲に含まれる。代表的な多重塩形には二酒
石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二硫酸塩、二ナトリウム塩
、および三塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６２】 本発明の医薬組成物は、１種類以上の前記に述べた本発明の阻害化合物または
同様に前記に述べたその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャ
リヤーを含む。キャリヤーはその特性および期待される性能に応じたものであり
、当業者に周知である。
【０２６３】 本明細書中で用いる”キャリヤー”という用語には、許容できる希釈剤、賦形
剤、佐剤およびビヒクルが含まれる。本発明の医薬組成物に使用できる医薬的に
許容できるキャリヤーには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：イ
オン交換性組成物；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タン
パク質、たとえばヒト血清アルブミン；ホスフェート；グリシン；ソルビン酸；
ソルビン酸カリウム；飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；塩類または
電解質、たとえば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウ
ム、塩化ナトリウムおよび亜鉛塩類；コロイドシリカ；三ケイ酸マグネシウム；
ポリビニルピロリドン；セルロース系基質、たとえばカルボキシメチルセルロー
スナトリウム；ポリエチレングリコール；ポリアクリラート；ろう；ポリエチレ
ン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー；ならびに羊毛脂。
【０２６４】 より具体的には、本発明の医薬組成物に用いる希釈剤、賦形剤、佐剤およびビ
ヒクルには本質的に下記のものよりなる群から選択されるメンバーが含まれる：
目的または予定のｐＨを得るために添加する酸性化剤およびアルカリ化剤：酸性
化剤、たとえば酢酸、氷酢酸、リンゴ酸、およびプロピオン酸、ならびにアルカ
リ化剤、たとえばエデトール（ｅｄｅｔｏｌ）、炭酸カリウム、水酸化カリウム
、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウム；医薬組成物を
加圧送達する場合に必要なエアゾル噴射剤、たとえば許容できるハロゲン化炭化
水素、窒素、または揮発性炭化水素、たとえばブタン、プロパン、イソブタンも
しくはその混合物；医薬組成物を局所適用する場合に添加する抗微生物薬、たと
えば抗菌薬、抗真菌薬および抗原虫薬：抗微生物薬、たとえばベンジルアルコー
ル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ソルビ
ン酸カリウム、およびソルビン酸、ならびに抗真菌薬、たとえば安息香酸、ブチ
ルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、および安息
香酸ナトリウム；医薬組成物を有害となりうる微生物の増殖に対して保護するた
めに組成物に添加する抗微生物性の保存薬、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸ア
ルキルエステル、プロピオン酸塩、フェノキシエタノール、メチルパラベンナト
リウム、プロピルパラベンナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、およびベンジルアルコール；医薬組成物自体ま
たは使用環境に存在する酸化性物質による損傷または分解から組成物の全成分を
保護するために添加する酸化防止剤、たとえばアノキソマー（ａｎｏｘｏｍｅｒ
）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒド
ロキシトルエン、次亜リン酸、メタ亜硫酸水素カリウム、没食子酸プロピル、オ
クチルおよびドデシル、メタ亜硫酸水素ナトリウム、二酸化硫黄、ならびにトコ
フェロール；調製後組成物の目的ｐＨを維持するために用いる緩衝剤、たとえば
酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、および酒石酸
；ならびに医薬組成物のイオン濃度の維持を補助し、かつ分解作用性の化合物お
よび金属を結合して効果的に除去するために用いるキレート化剤、たとえばエデ
ト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、およびエデト酸（ｅｄａｔｉｃ ａｃ
ｉｄ）。
【０２６５】 局所適用するためには、本発明の医薬組成物にたとえば下記の外皮用有効薬剤
を添加する：創傷治癒薬、たとえばペプチド誘導体、酵母、パンテノール、ヘキ
シルレゾルシノール、フェノール、塩酸テトラサイクリン、ラミンおよびカイネ
チン、炎症処置用のグルココルチコステロイド類、たとえばヒドロコルチゾン、
デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロンおよびメチ
ルプレドニゾロン、座瘡、乾癬、皮膚老化および皮膚癌の処置のためのレチノイ
ド類、たとえばレチノール、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、イソトレチ
ノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ
）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、およびアロチノイド（ａｒｏｔｉｎ
ｏｉｄ）、炎症処置のための免疫抑制薬、たとえばダプソン（ｄａｐｓｏｎ）お
よびスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）；緩和な抗菌薬、たとえ
ばレゾルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン−過酸化
ベンゾイル、エリスロマイシン、クリンダマイシン、およびムピロシン（ｍｕｐ
ｉｒｏｃｉｎ）、抗真菌薬、たとえばグリセオフルビン、アゾール類、たとえば
ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、およびケト
コナゾール、ならびにアリルアミン類、たとえばナフチフィン（ｎａｆｔｉｆｉ
ｎｅ）およびテルフィナフィン（ｔｅｒｆｉｎａｆｉｎｅ）、抗ウイルス薬、た
とえばアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｙｃ
ｌｏｖｉｒ）、およびバラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、抗ヒスタ
ミン薬、たとえばジフェンヒドラミン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラ
タジン、セチリジン、アクリバスチン、およびテメラスチン、局所麻酔薬、たと
えばベンゾカイン、リドカイン、ジブカイン、および塩酸プラモキシン、局所鎮
痛薬、たとえばサリチル酸メチル、ショウノウ、メントール、およびレゾルシノ
ール；感染防止のための局所消毒薬、たとえば塩化ベンザルコニウムおよびポビ
ドン−ヨード；ビタミンおよびその誘導体、たとえばトコフェロール、酢酸トコ
フェロール、レチノイン酸およびレチノール。
【０２６６】 本発明の医薬組成物に用いる希釈剤、賦形剤、佐剤およびビヒクルの他の例に
は、本質的に下記のものよりなる群から選択されるメンバーが含まれる：分散剤
および沈殿防止剤、たとえばポリジーナン、ポビドン、および二酸化ケイ素；皮
膚軟化薬、たとえば炭化水素油およびろう、トリグリセリドエステル、アセチル
化モノグリセリド、Ｃ10−Ｃ20脂肪酸のメチルエステルおよび他のアルキルエス
テル、Ｃ10−Ｃ20脂肪酸、Ｃ10−Ｃ20脂肪アルコール、ラノリンおよび誘導体、
多価アルコールエステル、たとえばポリエチレングリコール（２００〜６００）
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ろうエステル、リン脂質、お
よびステロイド；水中油型乳剤を調製するための乳化剤；賦形剤、たとえばラウ
ロカプラムおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテル；保湿剤、たとえ
ばソルビトール、グリセリンおよびヒアルロン酸；軟膏基剤、たとえばワセリン
、ポリエチレングリコール、ラノリン、およびポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅ
ｒ）；透過促進剤、たとえばジメチルイソソルビド、ジエチル−グリコール−モ
ノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロペンタン−２−オン、およびジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、ヒダントイン誘導体
、塩化セチルピリジニウム、プロピルパラベン、第四級アンモニウム化合物、安
息香酸カリウム、およびチメロサール；金属イオン封鎖剤、たとえばサイクロデ
キストリン；溶剤、たとえばアセトン、アルコール、水和アミレン、ブチルアル
コール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコ
ール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール
、塩化メチレン、鉱油、ラッカセイ油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリ
オキシエチレン １５ ステアリルエーテル、プロピレングリコール、二酢酸プ
ロピレングリコール、ゴマ油、および精製水；安定剤、たとえば糖酸カルシウム
およびチモール；界面活性剤、たとえば塩化ラピリウム、ｌａｕｒｅｔｈ ４、
すなわちα−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル
）またはポリエチレングリコールモノドデシルエーテル。
【０２６７】 本発明によれば、医薬組成物は無菌注射用製剤、たとえば無菌注射用水性また
は油性懸濁液剤の形であってもよい。この懸濁液剤は、当技術分野で既知の方法
により、適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて調製できる。無菌
注射用製剤は、無毒性の非経口用として許容できる希釈剤または溶剤中における
無菌注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であ
ってもよい。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液お
よび等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油を溶剤または懸
濁媒質として用いるのが好都合である。この目的で、合成によるモノ−またはジ
−グリセリドを含めた任意の銘柄の固定油を使用できる。注射用製剤の調製には
、脂肪酸、たとえばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体が有用である。医薬
的に許容できる天然油、たとえばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリ
オキシエチル化形も有用である。これら油性の液剤または懸濁液剤は、長鎖アル
コール系の希釈剤または分散剤、たとえばＲｈ、ＨＣＩＸまたはこれらに類する
アルコール類を含有してもよい。
【０２６８】 本発明の医薬組成物は経口用として許容できる任意の剤形で経口投与できる。
これにはカプセル剤、錠剤、水性の懸濁液剤または液剤が含まれるが、これらに
限定されない。経口用錠剤の場合、一般に用いられるキャリヤーには乳糖および
トウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム
も一般に添加される。カプセル剤の形で経口投与するのに有用な希釈剤には、乳
糖および乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口用として水性懸濁液剤が必
要な場合、有効成分を乳化剤および沈殿防止剤と混和する。所望によりある種の
甘味剤、着香剤または着色剤を添加してもよい。あるいは、本発明の医薬組成物
は直腸投与用坐剤の形で投与できる。これらは、本発明の薬剤と、室温では固体
であるが直腸温度では液体であるため直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非
刺激性賦形剤とを混合することにより調製できる。そのような物質にはカカオ脂
、密ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２６９】 特に処置目標が局所適用で容易に到達できる領域または器官を含む場合、本発
明の医薬組成物を局所投与することもできる。これには眼、皮膚または下部腸管
の疾患が含まれる。これらの領域または器官それぞれに用いるのに適した局所配
合物を容易に調製できる。
【０２７０】 下部腸管への局所適用は、前記の直腸坐剤配合物として、あるいは適切な浣腸
用配合物として行うことができる。局所用として有効な経皮パッチも使用できる
。
【０２７１】 局所適用のために本発明の医薬組成物を、有効成分が１以上のキャリヤーに懸
濁または溶解されたものを含有する適切な軟膏として配合することもできる。本
発明化合物の局所投与のためのキャリヤーには、鉱油、流動パラフィン、白色ワ
セリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化
合物、乳化性ろうおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは本発
明の医薬組成物は、有効成分が１以上のキャリヤーに懸濁または溶解されたもの
を含有する適切なローション剤またはクリーム剤として配合できる。適切なキャ
リヤーには、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート、セチルエス
テルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコ
ールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７２】 眼科用には、等張のｐＨ調整した無菌生理食塩溶液中における微細懸濁液剤と
して、または好ましくは等張のｐＨ調整した無菌生理食塩溶液中における液剤と
して本発明の医薬組成物を配合でき、これらは保存剤、たとえば塩化ベンザルコ
ニウムを含有するか、または含有しない。あるいは眼科用には、本発明の医薬組
成物をワセリンなどの中における軟膏として配合してもよい。
【０２７３】 本発明の医薬組成物は、ネブライザー、乾燥粉末吸入器または計量吸入器を用
いて鼻エアゾル剤または吸入剤により投与することもできる。そのような組成物
は当技術分野で周知の方法に従って調製でき、ベンジルアルコールその他の適切
な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、ヒドロコルチゾンおよび
／または他の慣用される可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩溶液中の液剤
として調製できる。
【０２７４】 キャリヤー物質と混和して単一剤形を調製するための有効成分の量は、処置さ
れる宿主および個々の投与様式に応じて異なる。しかし個々の患者の具体的な投
与量および処置方式は、使用する具体的化合物の活性、年齢、体重、全般的健康
状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合わせ、担当医の判断、およ
び処置される個々の疾患の程度を含めた多様な要因に依存することを理解すべき
である。有効成分の投与量は、その成分を療法薬または予防薬と併用する場合に
はそれらにも依存する可能性がある。
【０２７５】 細胞接着、およびこれに続いてＶＬＡ−４により仲介される、これに起因また
は関連する病的プロセスを阻止、阻害、抑制または軽減するのに有効な本発明化
合物の投与量および投与速度は、その阻害薬の性質、患者の体格、処置の目標、
処置される病的状態の性質、使用する個々の医薬組成物、ならびに担当医の所見
および結論など、多様な要因に依存する。
【０２７６】 たとえば剤形が経口用、たとえば錠剤またはカプセル剤である場合、式（１．
０．０）の化合物の適切な投与レベルは、１日約１．０μｇ〜約１０．０ｍｇ／
体重ｋｇ、好ましくは１日約５．０μｇ〜約５．０ｍｇ／体重ｋｇ、より好まし
くは１日約１０．０μｇ〜約１．０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは１日約２０
．０μｇ〜約０．５ｍｇ／体重ｋｇの有効成分であろう。
【０２７７】 剤形がたとえば粉末吸入器またはネブライザーにより気管支および肺へ局所投
与するものである場合、式（１．０．０）の化合物の適切な投与レベルは、１日
約０．１μｇ〜約１．０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日約０．５μｇ〜約０．
５ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは１日約１．０μｇ〜約０．１ｍｇ／体重ｋｇ
、最も好ましくは１日約２．０μｇ〜約０．０５ｍｇ／体重ｋｇの有効成分であ
ろう。
【０２７８】 上記に従って使用できる１日の局所投与量の範囲を説明するために代表的な体
重１０ｋｇおよび１００ｋｇを用いると、式（１．０．０）の化合物の適切な投
与レベルは、１日約１．０〜１０．０μｇから１０．０〜１００．０ｍｇまで、
好ましくは１日約５．０〜５０．０μｇから５．０〜５０．０ｍｇまで、より好
ましくは１日約１０．０〜１００．０μｇから１．０〜１０．０ｍｇまで、最も
好ましくは１日約２０．０〜２００．０μｇから約０．５〜５．０ｍｇまでの式
（１．０．０）の化合物を含む有効成分であろう。これらの投与量の範囲は、そ
の患者について１日当たりの有効成分の全投与量である。ある用量の１日当たり
の投与回数は、有効成分の半減期（薬物の代謝およびクリアランスの速度を反映
する）、ならびに療法効果に要求される、血漿または他の体液中において達成さ
れるその有効成分の最小濃度および最適濃度など、薬理学的要因および薬物動態
的要因に依存するであろう。
【０２７９】 １日当たりの投与回数および１回当たりの有効成分の投与量の決定に際しては
、多数の他の要因も考慮しなければならない。そのような他の要因のうち重要な
もののひとつは、処置される患者個人の反応である。たとえば喘息の治療または
予防のために本発明の有効成分を使用し、肺へのエアゾル剤吸入により局所投与
する場合、投薬器具の吹出し（ａｃｕａｔｉｏｎ、すなわち吸入器の”一吹き（
ｐｕｆｆ）”）１〜４回を各日に投与する。各量は約５０．０μｇ〜約１０．０
ｍｇの有効成分を含有する。
【０２８０】 本発明の範囲には、有効成分としての本発明化合物のほかに追加の療法薬をさ
らに含有する態様が含まれ、これらは本質的に抗炎症性コルチコステロイド；気
管支拡張薬；抗喘息薬；非ステロイド系抗炎症薬；免疫抑制薬；免疫増強薬；代
謝拮抗薬；抗乾癬薬；および抗糖尿病薬よりなる群から選択される有効成分であ
る。これらの各群に含まれる具体的化合物は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，英国オッ
クスフォード，ｐｐ．９７０−９８６（１９９０）；およびＧｏｏｄｍａｎｎ
ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓ
ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．お
よびＬｉｍｂｉｒｄ，Ｌ．Ｅ．編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６の適切な
目次のもとに挙げられたものから選択できる。これらの記載全体を本明細書に援
用する。式（１．０．０）の化合物と組合わせて使用するために含有させるのに
特に好ましい有効成分は、抗炎症性化合物、たとえばテオフィリン、スルファサ
ラジンおよびアミノサリチル酸類；免疫抑制薬、たとえばサイクロスポリン、Ｆ
Ｋ−５０５、およびラパマイシン；代謝拮抗薬、たとえばシクロホスファミドお
よびメトトレキセート；ならびに免疫調節薬、たとえばインターフェロンである
。
【０２８１】 本発明のさらに他の態様は、細胞接着、およびこれに続いてＶＬＡ−４により
仲介される、これに起因または関連する病的プロセスを阻害することにより、炎
症性疾患、自己免疫疾患または呼吸器疾患を治療または予防する方法である。既
に述べたように、ＶＬＡ−４関連の細胞接着は多様な炎症性疾患、免疫性疾患お
よび自己免疫疾患において中心的役割をもつ。したがって本発明化合物による細
胞接着阻害は、炎症性疾患、免疫性疾患および自己免疫疾患を治療または予防す
る方法に利用できる。好ましくは、本発明方法で処置される疾患は喘息、関節炎
、乾癬、移植拒絶、多発硬化症、糖尿病および炎症性腸疾患よりなる群から選択
される。
【０２８２】 上記の本発明の処置方法には式（１．０．０）の化合物を単独療法の形で使用
できるが、本発明方法は１種類以上の式（１．０．０）の化合物を既知の抗炎症
薬、免疫調節薬、免疫増強薬または免疫抑制薬と組み合わせて併用する多重療法
の形でも利用できる。本明細書中で用いる”併用する”または”併用”という用
語は、１種類以上の式（１．０．０）の化合物を１種類以上の他の療法薬と組み
合わせることを含むものとする。これには療法有効薬の組合わせを単一剤形で、
または投与経路が同一もしくは異なる複数の剤形で投与することが含まれるが、
これらに限定されない。これら複数の剤形は実質的に同一時期に、または異なる
時期に投与される。
【０２８３】 前記の好ましい本発明化合物種または本発明の範囲に含まれる他のいずれかの
化合物を合成した後、それらの化合物のＶＬＡ−４特異性に関する生物活性を、
これまでに当分野に関連する技術文献に記載されている１以上のインビトロおよ
びインビボアッセイ法で測定することができる。たとえば現在十分に確立してい
るあるアッセイ法およびアッセイモデルは、フィブロネクチンまたはＣＳ−１で
コーティングしたプレートへのＶＬＡ−４発現細胞の結合を遮断するのに必要な
被験阻害薬候補濃度を測定することによるＶＬＡ−４活性の判定に関する。この
アッセイ法では、マイクロタイターウェルをフィブロネクチン（ＣＳ−１配列を
含む）、ＣＳ−１ペプチドまたは可溶性ＶＣＡＭ−１でコーティングする。ウェ
ルのコーティング後、次いでまず種々の濃度の被験化合物を適切に標識したＶＬ
Ａ−４発現細胞と共に添加する。あるいは、細胞の添加前に被験化合物をまず添
加してコーティングしたウェルと共にインキュベートすしてもよい。細胞をウェ
ル内で少なくとも３０分間インキュベートする。インキュベーション後、ウェル
を空にし、洗浄する。種々の濃度それぞれの被験化合物および被験化合物を含ま
ない対照についてプレートに結合した蛍光または放射能を定量することにより、
結合阻害を測定する。ただしこのアッセイ法は、式（１．０．０）の化合物のＶ
ＬＡ−４活性の測定において、以下に述べる他のアッセイ法より好ましくはない
。
【０２８４】 このアッセイ法に使用できるＶＬＡ−４発現細胞には、Ｒａｍｏｓ細胞、ジャ
ーカット細胞、Ａ３７５黒色腫細胞、およびヒト末梢血リンパ球（ＰＢＬ）が含
まれる。このアッセイ法に用いる細胞を蛍光標識または放射性標識することがで
きる。
【０２８５】 被験化合物のＶＬＡ−４阻害特異性を評価するために、他の主グループのイン
テグリン、たとえばβ2およびβ3、ならびに他のβ1インテグリン、たとえばＶ
ＬＡ−５、ＶＬＡ−６およびα4β7についてアッセイを行うことができる。これ
らのアッセイ法は前記の接着阻害および直接結合アッセイ法と類似するが、代わ
りに適切なインテグリン発現細胞および対応するリガンドを用いる。たとえば多
形核細胞（ＰＭＮ）はその表面にβ2インテグリンを発現し、ＩＣＡＭに結合す
る；一方、血小板の凝集にはβ3インテグリンが関与し、標準血小板凝集アッセ
イ法により阻害を測定できる。ＶＬＡ−５はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列に特異
的に結合し、一方ＶＬＡ−６はラミニンに結合する。さらにα4β7は最近見出さ
れたＶＬＡ−４相同体であり、これもフィブロネクチンおよびＶＣＡＭならびに
ＭＡｄＣＡＭ−１に結合する。α4β7に関する特異性は、ＣＳ−１、ＶＣＡＭま
たはＭＡｄＣＡＭ−１、ならびにα4β7を発現するがＶＬＡ−４を発現しない細
胞系、たとえばＲＰＭＩ−８８６６細胞を用いる結合アッセイ法で測定される。
【０２８６】 ＶＬＡ−４特異的阻害薬が同定されると、それらをインビボアッセイによりさ
らに解明できる。そのようなアッセイ法のひとつでは、アレルゲン誘発による気
道反応亢進および細胞流入を調べる；たとえばＨｅｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ
．，”マウス喘息モデルにおいて肺内白血球におけるＣＤ４９ｄ（α4インテグ
リン）の遮断は気道炎症および反応亢進を阻止するが、循環白血球における遮断
はそれらを阻止しない”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００（１２），ｐ
ｐ．３０８３−９２（１９９７）に記載。このアッセイ法では、マウスを腹腔内
刺激物質（たとえばオボアルブミン）曝露により感作する。回復期間後、マウス
をアレルゲンのエアゾル曝露により攻撃する。エアゾル曝露前に、マウスに種々
の用量のＶＬＡ−４阻害薬を腹腔内注射により投与する。気管支肺胞洗浄液中の
細胞数およびサイトカインを測定することにより、細胞接着関連炎症のインビボ
阻止を評価する。こうして、炎症の阻止に最適な本発明の阻害薬を同定できる。
【０２８７】 使用できる他のインビボアッセイ法は霊長類喘息アッセイである。このアッセ
イ法は本質的にはＴｕｍｅｒ，Ｃ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，”抗アレルギー薬／抗
喘息薬を用いる霊長類喘息モデルの解明”，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ，４５（５），ｐｐ．２３９−４５（１９９６）の記載に従って実施
される。その記載全体を参考として本明細書に援用する。このアッセイ法では、
アレルギー性霊長類において、抗アレルギー薬／抗喘息薬投与後にＡｓｃａｒｉ
ｓ抗原誘発による遅発相気道反応および気道反応亢進を測定する。
【０２８８】 本発明化合物を医薬組成物として配合し、経口、非経口、吸入（計量吸入器、
乾燥粉末吸入器またはネブライザー）、局所、直腸、鼻腔内、眼内、口腔内、膣
内、または埋込みレザバーにより投与できる。本明細書中で用いる”非経口”と
いう用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下（
髄腔内）、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射および注入が含まれる。
【０２８９】 式（１．０．０）の化合物は、非ペプチド性または準ペプチド性の有機化合物
の合成を実施するための周知の方法で製造できる。多数の異なる方法を利用でき
、それらは当業者に周知の技術文献に十分に記載されている。以下に記載するそ
のような幾つかの合成スキームは代表例であって、限定ではない。紙面の節約の
ためにそれらの記載に際し多数の略号を用いる。これらの略号も当業者に周知で
あるが、明確さおよび便宜上、以下に記載する。
【０２９０】 ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄 ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【０２９１】
【化９９】
【０２９２】 ”Ｂ”成分がイソオキサゾール環であり、かつ”Ｙ”成分が−ＳＯ2−である
式１．０．０の化合物の合成をスキーム１、工程Ａ〜Ｇに示す。スキーム１、工
程Ａにおいて、出発物質アミノマロン酸ジエチルは、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（５３２３３ワイオミング州ミルウォーキー
）から市販されている。Ｒ5が水素、メチルまたはフェニルであるアミド生成物
（２．０．１）も市販されている。Ｒ5がアルキル、アリール、ヘテロサイクリ
ルまたはヘテロアリールである他のアミドは、適宜な酸塩化物とアミン（２．０
．０）を文献に詳述されている条件で反応させることによって容易に製造される
（たとえばＭａｒｃｈ．Ｊ．，”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ”，第３版，１９８５）。同様な条件下でアミン（２．０．０）をア
ルキルまたはアリールスルホニルクロリドと反応させることにより、２．０．０
をそれに対応するスルホンアミドに変換できる。Ｒ5がアルコキシまたはアリー
ルオキシであるカルバメート生成物（２．０．１）は、アミン２．０．０からＰ
ａｉｋ，Ｙｉ Ｈｙｏｎ；Ｄｏｗｄ，Ｐａｕｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９
８６，５１（１５），２９１０−２９１３；およびＫａｗａｉ，Ｍａｓａｏ；Ｎ
ｙｆｅｌｅｒ，Ｒｏｌｆ；Ｂｅｒｍａｎ，Ｊｕｄｄ Ｍ．；Ｇｏｏｄｍａｎｎ，
Ｍｕｒｒａｙ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５（４），３９７−４０
２に記載の方法で製造される。
【０２９３】
【化１００】
【０２９４】 スキーム１、工程Ｂにおいて、中間体２．０．３はオキシム２．０．２から製
造される。オキシム２．０．２はそれに対応するアルデヒドから、当業者に周知
の方法で製造される（たとえばＣｈｕｎｇ，Ｙｏｎｇ Ｊｕｎ；Ｒｙｕ，Ｅｕｎ
Ｊｕｎｇ；Ｋｅｕｍ，Ｇｙｏｃｈａｎｇ；Ｋｉｍ，Ｂｙｅａｎｇ Ｈｙｅａｎ
；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，４（２），２０９−２２６；
およびＫｉｍ，Ｂｙｅａｎｇ Ｈｙｅａｎ；Ｃｈｕｎｇ，Ｙｏｎｇ Ｊｕｎ；Ｋ
ｅｕｍ，Ｇｙｏｃｈａｎｇ；Ｋｉｍ，Ｊａｈｅｏｎ；Ｋｉｍ，Ｋｉｍｏｏｎ；Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３（４５），６８１１−６８
１４）。オキシム２．０．２を、適切な酸化剤、たとえば次亜塩素酸ナトリウム
、次亜塩素酸ｔ−ブチル、またはＮ−クロロスクシンイミドで、適切な溶媒、た
とえばＴＨＦ、クロロホルムまたは塩化メチレン中において酸化し；得られたニ
トリルＮ−オキシドをその場で臭化プロパルギルと反応させることにより、イソ
オキサゾール２．０．３に変換する。この［２＋３］シクロ付加反応は、イソオ
キサゾール環構造の製造方法として文献中に周知である。たとえばＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，５０８−９，１９８２参照。
【０２９５】
【化１０１】
【０２９６】 スキーム１、工程Ｃにおいて、ブロミド中間体２．０．３をイソオキサゾール
含有成分２．０．４に変換する。ブロミド２．０．３と所望により置換されたマ
ロン酸エステル（２．０．１）を、適切な溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯまた
は塩化メチレン中で、塩基、たとえばトリエチルアミンまたは炭酸セシウムの存
在下に反応させる。ＤＭＦが好ましい溶媒であり、炭酸セシウムが好ましい塩基
である。この反応は０〜３０℃の温度で１〜１６時間実施される。スキーム１、
工程Ｃのブロミド２．０．３とマロン酸エステル２．０．１の反応は２−アミノ
マロン酸エステルに限定されず、広く式［ＥｔＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ7Ｃ（＝Ｏ）
ＯＥｔ］のマロン酸エステルも含めることができる。式中のＲ7は式１．０．０
の定義において前記に定めたものである。
【０２９７】
【化１０２】
【０２９８】 モノエステル中間体２．０．５の合成をスキーム１、工程Ｄに示す。ジエチル
マロネート２．０．４と、１当量の適切な塩基、たとえば水性の水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化リチウムを、溶媒、たとえばＴＨＦ、メタノール、ｔ−ブタノー
ルまたはジオキサン中で反応させることにより、その半エステルに変換する。ジ
オキサン中、水性水酸化ナトリウムの使用が好ましい。この反応は０〜５０℃の
温度で１〜１６時間実施される。周囲温度で３時間が好ましい。この半エステル
中間体を次いでその場で、適切な溶媒、たとえばベンゼン、トルエンまたはジオ
キサン中、０〜２００℃の温度に１〜１６時間加熱することにより、モノエステ
ル２．０．５に変換する。１２５℃で３時間の加熱が好ましい。
【０２９９】
【化１０３】
【０３００】 アミン中間体２．０．６の合成をスキーム１、工程Ｅに示す。ｔ−ブチルオキ
シカルバメート中間体２．０．５を、酸、たとえば生トリフルオロ酢酸、または
適切な非水性溶媒（たとえばジオキサン）中の塩酸溶液と反応させる。この反応
は０〜５０℃の温度で１〜１６時間実施される。ジオキサン中の塩酸、周囲温度
で１時間が好ましい条件である。ｔ−ブチルオキシカルボニル基がこのアミンの
保護基として作用すること、および他の適切な保護基を使用できることは、当業
者に自明であろう。さらに、これらの保護基の除去方法がＲ5中に存在するすべ
ての官能基と適合性でなければならないことも自明であろう。これらの方法は当
分野の技術文献中に周知である。たとえばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，
Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：ニューヨーク，１９
９１参照。
【０３０１】
【化１０４】
【０３０２】 スルホンアミド中間体２．０．７の合成をスキーム１、工程Ｆに示す。アミン
２．０．６と、スルホニルクロリド［Ａ（ＣＨ2）n−ＳＯ2Ｃｌ；ここで”Ａ”
および”ｎ”は式１．０．０の定義において前記に定めたものである］を、溶媒
、たとえばジクロロメタン、水、またはピリジン中で、塩基、たとえば炭酸ナト
リウムまたはジイソプロピルエチルアミンを用いて、または用いずに反応させる
。この反応は０〜５０℃の温度で１〜１６時間実施される。好ましい条件は、炭
酸ナトリウム、水中、周囲温度で１６時間である。
【０３０３】
【化１０５】
【０３０４】 カルボン酸生成物をエステル中間体２．０．７からスキーム１、工程Ｇに示し
た方法で製造する。エステル中間体２．０．７と適切な水性塩基、たとえば水酸
化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを、溶媒、たとえばｔ−ブ
タノール、メタノールおよび／またはＴＨＦ中で反応させる。この反応は０〜５
０℃の温度で０．５〜２４時間実施される。水性水酸化リチウム、ＴＨＦとメタ
ノールの混合物中、周囲温度で１６時間が好ましい条件である。
【０３０５】 上記の合成は式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。この合成をより明
確にするために、本発明の具体的化合物について以下に合成スキーム１−α、工
程Ａ〜Ｇを示す。
【０３０６】
【化１０６】
【０３０７】 以下の模式的合成ダイアグラムは”Ｙ”成分がＣ＝Ｏである式１．０．０の化
合物の全般的製造方法を示す。
【０３０８】
【化１０７】
【０３０９】 出発物質Ａ1−ＮＣＯはイソシアナートであり、”Ａ1”は０〜３個のＲ9で置
換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル部分に関する式（１
．０．０）のＡ成分と同じ定義をもつ。成分Ａを形成するためのイソシアナート
出発物質、たとえばイソシアン酸フェニル、イソシアン酸ｏ−オクチル、イソシ
アン酸２−フルオロフェニルおよびイソシアン酸２−クロロフェニルは、たとえ
ばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（５３２３３ワイオミン
グ州ミルウォーキー）から市販されている。あるいは、イソシアナート出発物質
はそれらに対応するアミンから文献記載の方法で容易に製造できる（たとえばＭ
ａｒｃｈ．Ｊ．，”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”
，第３版，１９８５）。上記イソシアン酸フェニルのピリジル類似体を用いて、
Ａ成分がピリジル基である対応する式（１．０．０）の化合物を製造できる。
【０３１０】 上記イソシアナートの１つを式２．０．１０のアミンと反応させる。アミンへ
のイソシアナートの付加は、置換尿素が容易に得られる周知の反応である。この
反応は溶媒、たとえば塩化メチレン中、トリエチルアミンを用いて、わずかに高
められた温度で実施できる。最終的に式（１．０．０）の化合物の成分Ａとなる
反応体を形成する上記反応スキームで製造したジ置換尿素（２．０．１１）を、
次いで式”−ＮＲ4ＣＲ2Ｒ3−Ｂ”のアミンと反応させる。ここで”Ｂ”は部分
式（１．１．０）〜（１．１．２２）のいずれかとして定義される。
【０３１１】
【化１０８】
【０３１２】 成分Ａを形成する反応体（２．０．１１）とアミン２．０．６の反応がカルボ
ン酸によるアミンのアシル化を伴うことは当業者に自明である。この反応は、室
温またはわずかに高い温度で、結合剤、たとえば１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）
；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；テトラフルオロホウ酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチル（スクシンイミド）ウロニウム；ならびにベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＢＯＰ）を用いることにより、良好な収率で進行する。アミン成分
（２．０．６）はスキーム１の記載に従って得られる。この反応は、式（１．０
．０）の化合物の全般的製造方法を示した前記の模式的合成ダイアグラムで説明
できる。
【０３１３】 酸の形の式（１．０．０）の最終生成物を製造するためには、下記の反応スキ
ームに示すように追加工程が必要である。
【０３１４】
【化１０９】
【０３１５】 最終的な酸生成物（２．０．１３）は上記スキームに示すようにエステル２．
０．１２から製造される。この中間体と、適切な水性水酸化物塩基、たとえば水
酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを、ｔ−ブタノール、メ
タノール、またはＴＨＦおよびメタノールからなる溶媒系中で反応させる。この
反応は０〜５０℃の温度で０．５〜１６時間実施される。水酸化リチウム；ＴＨ
Ｆ、メタノールおよび水中、周囲温度で１時間が好ましい条件である。
【０３１６】 上記の合成は式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。この合成をより明
確にするために、本発明の具体的化合物について以下に合成スキーム２−α、工
程Ａ〜Ｃを示す。
【０３１７】
【化１１０】
【０３１８】 式（１．０．０）の化合物の別の合成方法を合成スキーム３、工程Ａ〜Ｃに示
す。アミン中間体２．０．１４の合成を合成スキーム３、工程Ａに示す。ｔ−ブ
チルオキシカルバメート中間体２．０．４を、酸、たとえば生トリフルオロ酢酸
、または適切な非水性溶媒（たとえばジオキサン）中の塩酸溶液と反応させる。
この反応は０〜５０℃の温度で１〜１６時間実施される。ジオキサン中の塩酸、
周囲温度で１時間が好ましい条件である。ｔ−ブチルオキシカルボニル基がこの
アミンの保護基として作用すること、および他の適切な保護基を使用できること
は、当業者に自明であろう。さらに、これらの保護基の除去方法がＲ5中に存在
するすべての官能基と適合性でなければならないことも自明であろう。これらの
方法は当分野の技術文献中に周知である。たとえばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗ
ｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：ニューヨー
ク，１９９１参照。
【０３１９】
【化１１１】
【０３２０】 スキーム３、工程Ｂにおいて、アミン２．０．１４と酸２．０．１５を、合成
スキーム２、工程Ｂと同じ条件下で反応させる。 酸の形の式（１．０．０）の最終生成物を製造するためには、下記の反応スキ
ームに示すように追加工程が必要である。
【０３２１】
【化１１２】
【０３２２】 最終的な酸生成物（２．０．１７）は上記スキームに示すようにエステル２．
０．１６から製造される。中間体と適切な水性の水酸化物塩基、たとえば水酸化
リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを、ｔ−ブタノール、メタノ
ール、またはＴＨＦおよびメタノールからなる溶媒系中で反応させる。この反応
は０〜５０℃の温度で０．５〜１６時間実施される。水酸化リチウム；ＴＨＦ、
メタノールおよび水中、周囲温度で１時間が好ましい条件である。
【０３２３】 上記の合成は式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。この合成をより明
確にするために、本発明の具体的化合物について以下に合成スキーム３−α、工
程Ａ〜Ｃを示す。
【０３２４】
【化１１３】
【０３２５】 式（１．０．０）の化合物の別の合成方法を合成スキーム４、工程Ａ〜Ｄに示
す。
【０３２６】
【化１１４】
【０３２７】 スキーム４、工程Ａにおいては、オキシム２．０．２を、適切な酸化剤、たと
えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔ−ブチル、またはＮ−クロロスクシン
イミドで、適切な溶媒、たとえばＴＨＦ、クロロホルムまたは塩化メチレン中に
おいて酸化し；得られたニトリルＮ−オキシドをその場で２，２−ジ置換ペント
−４−イン酸メチルと反応させることにより、イソオキサゾール２．０．１８に
変換する。この［２＋３］シクロ付加反応は、イソオキサゾール環構造の製造方
法として文献中に周知である。たとえばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，５０８−９，１９
８２参照。
【０３２８】
【化１１５】
【０３２９】 アミン中間体２．０．１９の合成を、スキーム３、工程Ａと同じ条件を用いる
上記反応スキームに示す。出発物質はｔ−ブチルオキシカルバメート中間体２．
０．１８である。
【０３３０】
【化１１６】
【０３３１】 スキーム４、工程Ｃにおいては、アミン２．０．１９と酸２．０．１５を、合
成スキーム２、工程Ｂと同じ条件下で反応させる。この反応は、式（１．０．０
）の化合物の全般的製造方法を示した前記の模式的合成ダイアグラムで説明でき
る。
【０３３２】 酸の形の式（１．０．０）の最終生成物を製造するためには、下記の反応スキ
ームに示すように追加工程が必要である。
【０３３３】
【化１１７】
【０３３４】 最終的な酸生成物２．０．２１は、上記スキームに示すようにエステル２．０
．２０からスキーム３、工程Ｃの方法で製造された。 上記の合成は式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。この合成をより明
確にするために、本発明の具体的化合物について以下に合成スキーム４−α、工
程Ａ〜Ｃを示す。
【０３３５】
【化１１８】
【０３３６】 式（１．０．０）の化合物の別の合成方法を合成スキーム５、工程Ａ〜Ｄに示
す。
【０３３７】
【化１１９】
【０３３８】 ブロミド２．０．２２は、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ（５３２３３ワイオミング州ミルウォーキー）から市販されている。
上記スキームに示すように、ブロミド２．０．２２を目的ジエステル含有成分２
．０．２３に変換する。ブロミドとアミノマロネートを、スキーム１、工程Ｃに
記載した条件下で反応させる。
【０３３９】
【化１２０】
【０３４０】 上記スキームに示すように、ニトリル２．０．２３を目的アミン２．０．２４
に変換する。ニトリル２．０．２３を文献記載の水素化により対応するアミン２
．０．２４に変換する（たとえばＭａｒｃｈ．Ｊ．，”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第３版，１９８５）。
【０３４１】 上記の合成は式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。この合成をより明
確にするために、本発明の具体的化合物について以下に合成スキーム５−αを示
す。
【０３４２】
【化１２１】
【０３４３】 式（１．０．０）の二環式化合物の合成を合成スキーム６、工程Ａ〜Ｄに示す
。出発物質は、業者、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ（５３２３３ワイオミング州ミルウォーキー）から入手できる酸およびアミ
ンである。
【０３４４】
【化１２２】
【０３４５】 上記スキームに示す反応がカルボン酸２．０．２３によるアミン２．０．２２
のアシル化を伴うことは当業者に自明である。この反応は、室温またはわずかに
高い温度で、結合剤、たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）；Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール；ＰＯＣｌ3；ＴｉＣｌ4；ＳＯ2ＣｌＦ；Ｔｉ（ＯＢｕ）4 ；Ｐ2Ｉ4；Ｂｕ3Ｎ；；ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート；
テトラフルオロホウ酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル（スクシンイミド）ウ
ロニウム；ならびに好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を用いることにより、良好な収率で進行
する。
【０３４６】
【化１２３】
【０３４７】 アミン中間体２．０．２６の合成を上記反応スキームに示す。出発物質は、ｔ
−ブチルオキシカルバメート中間体２．０．２４および２．０．２５である。中
間体２．０．２４および２．０．２５と酸、たとえば塩酸または酢酸を、適切な
溶媒を用いて、または用いずに反応させる。この反応は０〜１００℃の温度で１
〜１６時間実施される。酢酸、追加溶媒なし、８０℃で１．５時間が好ましい条
件である。これらの条件で目的とする二環式環系の形成とｔ−ブチルオキシカル
ボニル基の除去の両方を達成できることは、当業者に自明であろう。ｔ−ブチル
オキシカルボニル基がこのアミンの保護基として作用すること、および他の適切
な保護基を使用できることは、当業者に自明であろう。さらに、これらの保護基
の除去方法が中間体２．０．２６中に存在するすべての官能基と適合性でなけれ
ばならないことも自明であろう。これらの方法は当分野の技術文献中に周知であ
る。たとえばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：ニューヨーク，１９９１参照。
【０３４８】 上記の合成は式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。この合成をより明
確にするために、本発明の具体的化合物について以下に合成スキーム６−αを示
す。
【０３４９】
【化１２４】
【０３５０】 式（１．０．０）の化合物の別の合成方法を合成スキーム７、工程Ａ〜Ｃに示
す。これらの工程は、合成スキーム２、工程Ｂに記載した結合反応に用いたＢ成
分への別経路を記載する。
【０３５１】
【化１２５】
【０３５２】 ブロミド中間体２．０．２９の製造は合成スキーム１、工程Ａに記載されてい
る。中間体ブロミド２．０．２９と市販のイミン２．０．３０を、適切な溶媒、
たとえばトルエン、塩化メチレンまたはＤＭＦ中で、塩基、たとえば炭酸セシウ
ム、水酸化セシウムまたは水酸化カリウムを用いて、添加剤、たとえば臭化テト
ラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、または臭化テトラフェ
ニルアンモニウムの存在下で反応させる。この反応は−７８〜５０℃の温度で１
〜１６時間実施された。トルエン中、周囲温度で臭化テトラブチルアンモニウム
の存在下でのブロミド中間体２．０．２９とイミン２．０．３０の反応が好まし
かった。
【０３５３】
【化１２６】
【０３５４】 アミン中間体２．０．３２の合成を上記反応スキームに示す。文献に記載され
た当業者に周知の多様な方法で、イミン中間体２．０．３１をアミン２．０．３
２に変換できる。たとえばＷｏｌｆｅ，Ｊｏｈｎ Ｐ．；Ａｈｍａｎ，Ｊｅｎｓ
；Ｓａｄｉｇｈｉ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｐ．；Ｓｉｎｇｅｒ，Ｒｏｂｅｒｔ Ａ．；
Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｌ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．，１９９７，３８（３６），６３６７−６３７０；およびＣｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ
．；Ｘｕ，Ｆｅｎｇ；Ｎｏｅ，Ｍａｒｋ Ｃ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
，１９９７，１１９，１２４１４−１２４１５参照。好ましい方法においては、
中間体２．０．３１を酢酸エチルと塩酸の混合物で、周囲温度において３時間処
理する。
【０３５５】
【化１２７】
【０３５６】 アミン中間体２．０．３３の合成を上記反応スキームに示す。アミン（溶媒、
たとえばジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、水またはピリジンを用いて
、または用いずに）と酸無水物または酸塩化物を、塩基、たとえば炭酸ナトリウ
ム、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンを用いて、または用いずに反応
させる。この反応は０〜５０℃の温度で１〜１６時間実施される。好ましい条件
は、ジクロロメタンおよびピリジンを周囲温度で１６時間使用するものである。
【０３５７】 上記の合成は式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。この合成をより明
確にするために、本発明の具体的化合物について以下に合成スキーム７−αを示
す。
【０３５８】
【化１２８】
【０３５９】 好ましい態様の例示 以下の実施例により本発明の化合物、組成物および処置方法を説明するが、こ
れにより本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例では紙面の節約の
ために多数の略号を用いる。これらの略号も当業者に周知であるが、明確さおよ
び便宜上、以下に記載する。
【０３６０】 ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄 ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【０３６１】 実施例１ Ａ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［１−（３，５−ジクロ
ロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−
イル｝−プロピオン酸
【０３６２】
【化１２９】
【０３６３】 ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−
ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−イル
｝−プロピオン酸エチルエステル（５９ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）溶液を、２Ｍ水酸化
リチウム水溶液（０．５ｍＬ）と共に室温で４０分間撹拌した。反応物を１Ｍ塩
酸でｐＨ１の酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせて硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（５１ｍ
ｇ，９１％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋１）。
【０３６４】 Ｂ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［１−（３，５−ジクロ
ロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−
イル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０３６５】
【化１３０】
【０３６６】 ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ピロリジン−２−イル−イソ
オキサゾール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（１１０ｍｇ，
０．２９４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９３．５ｍｇ，０．８８２ｍｍｏ
ｌ）を水（１．５ｍＬ）に溶解し、３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロ
リド（８６．７ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一夜撹拌
した。反応物をジクロロメタンで２回抽出した。有機部分を合わせてブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た（５９
ｍｇ，３７％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５４５．７（Ｍ＋１）。
【０３６７】 Ｃ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ピロリジン−２−イル−
イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
【０３６８】
【化１３１】
【０３６９】 ２−［５−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−
エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステル（３．４４ｍｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ塩酸（
１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。次いで反応物を真空濃縮し、ジク
ロロメタンと共蒸発させて、目的生成物を褐色のろう状固体として得た。ＭＳ（
ＣＩ）ｍ／ｚ５０９．９（Ｍ＋１）。
【０３７０】 Ｄ．２−［５−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニ
ル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ
−ブチルエステル（３．４４ｍｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を、
【０３７１】
【化１３２】
【０３７２】 ２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−マロン酸
モノエチルエステルおよび２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
イルメチル］−マロン酸ジエチルエステルの混合物（１０．４ｇ，２１．５ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン（１３０ｍＬ）に溶解し、油浴中で１２５℃に３時間加熱し
た。次いでジオキサンを真空除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸
ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
粗製物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｍカラム上、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：４）で溶離するクロマトグラフィー処理して、表題化合物を透明な油と
して得た（５．１２ｇ，２工程で５６％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３３８．０（Ｍ
−９９）。２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−
マロン酸ジエチルエステルを回収した（２．９６ｇ，２７％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ
／ｚ５０９．９（Ｍ＋１），４０９．９（Ｍ−９９）。
【０３７３】 Ｅ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−マロ
ン酸モノエチルエステル
【０３７４】
【化１３３】
【０３７５】 １Ｍ水酸化ナトリウム（２１．５ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分
かけて、２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−マ
ロン酸ジエチルエステル（１０．９５ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２
２ｍＬ）溶液に添加した。一夜撹拌した後、反応は完了していなかった。さらに
０．２当量の１Ｍ水酸化ナトリウム（４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を添加し、
３時間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ硫酸（２
３ｍＬ）を０℃で滴加した。水性部分を酢酸エチルで２回抽出した。有機部分を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た。未反
応ジエステルを分離せずに、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＣＩ
）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ−９９）。
【０３７６】 Ｆ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−マロ
ン酸ジエチルエステル
【０３７７】
【化１３４】
【０３７８】 ２−（５−ブロモメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．２９ｇ，５６ｍｍｏｌ）および２−アリル
オキシカルボニルアミノ−マロン酸ジエチルエステル（８．２５ｇ，３２ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、炭酸セシウム
（２５．４１ｇ，７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にまで高め、３時間
撹拌した。次いで反応混合物をジエチルエーテル（２Ｌ）に注入し、水（２００
ｍＬ，５回）およびブラインで洗浄した。有機部分を合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥させ、真空濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン
（３：７）で溶離するクロマトグラフィー処理して、表題化合物を無色透明な油
として得た（１０．９５ｇ，８３％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ−９
９）。
【０３７９】 Ｇ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−マロン酸ジエチルエステル
【０３８０】
【化１３５】
【０３８１】 ジエチルアミノマロン酸塩酸塩（４７．０ｇ，２２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（１．０Ｌ）溶液を０℃に冷却し、ピリジン（４５ｍＬ，５６４ｍｍｏｌ）を
添加した。それまで不溶性であった固体がピリジンを添加すると溶解した。クロ
ロギ酸アリル（２０ｍＬ，１８８ｍｍｏｌ）を、反応物の温度を５℃より低く維
持するために徐々に滴加した。添加終了後、反応物を０℃で１５分間撹拌した。
反応物を１Ｍ塩酸（１００ｍＬ，６回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（４６．７８ｇ，８０％）。
粗生成物をさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋１）
。
【０３８２】 Ｈ．２−（５−ブロモメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−
１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３８３】
【化１３６】
【０３８４】 実施例７Ｈおよび７Ｉについて記載した方法で、工程７Ｉに２−（ヒドロキシ
イミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて
表題化合物を製造した。
【０３８５】 実施例２ Ａ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ニトロ−
フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イ
ル）−プロピオン酸
【０３８６】
【化１３７】
【０３８７】 ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ニトロ−フェ
ニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）
−プロピオン酸エチルエステルの加水分解を、実施例１Ａの場合と同じプロトコ
ルに従って実施して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４７２．６（Ｍ＋
１），４７１．７（Ｍ−１）。
【０３８８】 Ｂ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ニトロ−
フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イ
ル）−プロピオン酸エチルエステル
【０３８９】
【化１３８】
【０３９０】 ジメチルホルムアミド（８２ｍＬ）中の４−ニトロフェニル酢酸（１．６１ｇ
，８．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８２ｍＬ）溶液を４−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール・１水和物（１．４０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）と共に１０
分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（１．８６ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）を添加し、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩がすべて溶解するまで混合物を
撹拌した。この溶液に、実施例１Ｃで得た２−アリルオキシカルボニルアミノ−
３−（３−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン
酸エチルエステル塩酸塩（３．１６ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ，９．０４ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を室温で一夜撹拌した後、水に注入し、酢酸エチルで３回抽出
した。抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（２回）およびブライ
ンで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残
留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラム上、酢酸エチル／ヘキサン（
５：１）で溶離するクロマトグラフィー処理して、表題化合物を黄色の油として
得た（６７４ｍｇ，１５％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋１）。さら
に出発物質２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ピロリジン−２−イ
ル−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステルを回収した（
２．１５ｇ，７５％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋１）。
【０３９１】 実施例３ Ａ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（２，６
−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−
イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０３９２】
【化１３９】
【０３９３】 ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（２，６−ジ
クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステルの加水分解を
、実施例１Ａの場合と同じプロトコルに従って実施して、表題化合物を得た（７
７ｍｇ，７５％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６１６．７（Ｍ＋１），６１２．５（Ｍ
−１）。
【０３９４】 Ｂ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（２，６
−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−
イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０３９５】
【化１４０】
【０３９６】 ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−アミノ−フェ
ニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）
−プロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（３
９ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いでピ
リジン（２８μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温にまで
高め、一夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ水酸化ナトリウム
およびブラインで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して
、表題化合物を得た（８４ｍｇ，７８％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６３５．３（Ｍ
＋１），６３２．５（Ｍ−１）。
【０３９７】 Ｃ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−アミノ−
フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イ
ル）−プロピオン酸エチルエステル
【０３９８】
【化１４１】
【０３９９】 ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ニトロ−フェ
ニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）
−プロピオン酸エチルエステル（２Ｂ）（５６５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およ
び鉄（０）粉（３８４ｍｇ，６．９８ｍｍｏｌ）の、エタノール／水（５ｍＬ，
１：１）中における溶液を加熱還流した。１Ｍ塩酸（０．２９ｍＬ，０．２９ｍ
ｍｏｌ）を滴加し、反応物を４５分間加熱還流した。次いでこれを１Ｍ水酸化ナ
トリウムで中和し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水および
ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。
粗製残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラム上、酢酸エチル／ヘキ
サン（６：１）で溶離するクロマトグラフィー処理して、表題化合物を黄色の油
として得た（２４０ｍｇ，５１％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４７１．０（Ｍ＋１）
。
【０４００】 実施例４ Ａ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イ
ソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０４０１】
【化１４２】
【０４０２】 ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ−ト
リル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオ
キサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステルの加水分解を、実施例１
Ａの場合と同じプロトコルに従って実施して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）
ｍ／ｚ５７６．０（Ｍ＋１），５７６．０（Ｍ＋１），５７３．９（Ｍ−１）。
【０４０３】 Ｂ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イ
ソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０４０４】
【化１４３】
【０４０５】 実施例２Ｂに記載した方法で、［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニ
ル］酢酸を用いて表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６０４．０（Ｍ＋
１）。
【０４０６】 実施例５ Ａ．３−（３−｛１−［（４−アセチルアミノフェニル）−アセチル］−ピロ
リジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−プロピオン酸
【０４０７】
【化１４４】
【０４０８】 ３−（３−｛１−［（４−アセチルアミノフェニル）−アセチル］−ピロリジ
ン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−アリルオキシカルボニル
アミノ−プロピオン酸エチルエステルの加水分解を、実施例１Ａの場合と同じプ
ロトコルに従って実施して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４８５．３
（Ｍ＋１），４８５．３（Ｍ＋１），４８３．０（Ｍ−１）。
【０４０９】 Ｂ．３−（３−｛１−［（４−アセチルアミノフェニル）−アセチル］−ピロ
リジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
【０４１０】
【化１４５】
【０４１１】 実施例３Ｂに記載した方法で、塩化アセチルを２，６−ジクロロベンゾイルク
ロリドの代わりに用いて表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５１３．０
（Ｍ＋１）。
【０４１２】 実施例６ Ａ．２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イ
ソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０４１３】
【化１４６】
【０４１４】 ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ−ト
リル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオ
キサゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステルの加水分解を実施例１Ａ
のプロトコルに従って実施して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５９０
．２（Ｍ−１），４９２．２（Ｍ−９９）。
【０４１５】 Ｂ．２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イ
ソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０４１６】
【化１４７】
【０４１７】 １−（４−｛２−［２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ピロリジン−１−イ
ル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−ｏ−トリル−尿素（３００ｍｇ
，０．７８９ｍｍｏｌ）、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−イ
ン酸メチルエステル（３５９ｍｇ，１．１８２ｍｍｏｌ，粗製混合物）およびト
リエチルアミン（１２．９μＬ）の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中における溶液
を、５分間撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム溶液（５．２５％，２ｍＬ）を添加
した。反応物を室温で一夜撹拌した。水性部分をジクロロメタンで４回抽出した
。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し
た。粗製混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラム上、酢酸エチル／
ヘキサン１：５で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た（６６
ｍｇ，１４％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６０４．５（Ｍ−１），５０５．９（Ｍ−
９９）。
【０４１８】 Ｃ．２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−４−イン酸メチルエステル
【０４１９】
【化１４８】
【０４２０】 炭酸カリウム（１．６８７ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を、２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル（１．８７５ｇ，６．１０ｍ
ｍｏｌ）の無水メタノール（９１．５ｍＬ）溶液に添加し、反応物を１０分間撹
拌した。（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル
（１．４０７ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した
。反応物をジエチルエーテルに注入し、５％炭酸水素ナトリウムで４回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した（１．０５ｇ，粗生成物混合物）。 。この粗生成物をそのまま次の工程に用いた。
【０４２１】
【化１４９】
【０４２２】 Ｄ．２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル
【０４２３】
【化１５０】
【０４２４】 ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル
（１３．５８ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．３５ｍＬ
，１３１．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を、０℃に冷
却した。ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）中のピリジン硫黄トリオキシド（ｐ
ｙｒｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆｕｒ ｔｒｉｏｘｉｄｅ）（２１．０ｇ，１３１．７
ｍｍｏｌ）を定常流で添加した。冷却浴を取り除き、反応物を１．５時間撹拌し
た。反応物を１３０ｍＬの氷水に注入し、ジエチルエーテル（１８０ｍＬで２回
および１００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム、
水、ブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し
、粗生成物をシリカゲル（９００ｍＬ）上、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で
溶離するクロマトグラフィー処理して、表題化合物を無色透明な油として得た（
９．２０ｇ，７０％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２０８．０（Ｍ−９９）。
【０４２５】 実施例７ Ａ．２−アセチルアミノ−４−（３−｛１−［２−（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）−アセチルアミノ］−３−メチル−ブチル｝−イソオキサゾール−５−
イル）−プロピオン酸
【０４２６】
【化１５１】
【０４２７】 ２−アセチルアミノ−４−（３−｛１−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−アセチルアミノ］−３−メチル−ブチル｝−イソオキサゾール−５−イル
）−プロピオン酸エチルエステル（９２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の１：２メタ
ノール／テトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液と２Ｍ水酸化リチウム水溶液（３ｍ
Ｌ）を混和し、室温で３時間撹拌した。１Ｎ塩酸で反応物をｐＨ＝１の酸性にし
た後、水性部分を酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機部分を合わせ
て硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−アセチルアミノ−４−（３−｛１
−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−３−メチル−
ブチル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸を白色結晶質固体とし
て得た（８３ｍｇ，９５％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５０８．１（Ｍ＋１），５０
６．１（Ｍ−１）。
【０４２８】 Ｂ．２−アセチルアミノ−４−（３−｛１−［２−（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）−アセチルアミノ］−３−メチル−ブチル｝−イソオキサゾール−５−
イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０４２９】
【化１５２】
【０４３０】 （４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸（１２５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，
１．００当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８ｍｇ，０
．３６ｍｍｏｌ，１．２３当量）の、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中におけ
る溶液を、室温で１５分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（６４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．１５当量）を添加
し、反応物を１５分間撹拌した。２−アセチルアミノ−３−［３−（１−アミノ
−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチル
エステル塩酸塩（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加し、反
応物を２５分間撹拌した。トリエチルアミン（４３μｌ，０．３１ｍｍｏｌ，１
．０７当量）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次いで酢酸エチル（３０
ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ，２回）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０
ｍＬ，２回）およびブライン（３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残留物をＢｉｏｔａｇｅカラム上（酢酸エ
チル）でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を無色透明な油として得た（
９４ｍｇ，６１％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５３６．２（Ｍ＋１）。
【０４３１】 Ｃ．２−アセチルアミノ−３−［３−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−
イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
【０４３２】
【化１５３】
【０４３３】 ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステ
ル（７Ｆ）（５．９５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中４
Ｎ塩酸中において室温で一夜撹拌した。生成物を濃縮し、高真空下で乾燥させて
、表題化合物を白色固体として得た（５．３８ｇ，１００％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ
／ｚ３１２．２（遊離塩基についてＭ＋１）。
【０４３４】 Ｄ．（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸
【０４３５】
【化１５４】
【０４３６】 （４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．３５ｇ，５．
２７ｍｍｏｌ）の１：２メタノール／テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液と２
Ｍ水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ）を室温で混和し、反応物を一夜撹拌した。
反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ，２回）で抽出し
た。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して、表題化合物を
白色結晶質固体として得た（１．２５ｇ，９８％）。
【０４３７】
【化１５５】
【０４３８】 Ｅ．（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０４３９】
【化１５６】
【０４４０】 炭酸セシウム（５．３５ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，３．００当量）を、４−ヒド
ロキシフェニル酢酸（１．００ｇ，６．０２ｍｍｏｌ，１．１０当量）および臭
化ベンジル（０．６５ｍＬ，５．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）の、ジクロロメ
タン（４０ｍＬ）中における溶液に０℃で添加した。混合物を室温にまで高め、
一夜激しく撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ，２回）およびブライン（
１００ｍＬ）で抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除
去した。得られた油状固体を４０Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅカラム上（２０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）でクロマトグラフィー処理して、表題エステルを無色透明な油と
して得た（１．３５ｇ，９６％）。
【０４４１】
【化１５７】
【０４４２】 Ｆ．２−アセチルアミノ−３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエ
ステル
【０４４３】
【化１５８】
【０４４４】 １Ｎ水酸化ナトリウム（２０．５ｍＬ，２０．５ｍｍｏｌ，１．１０当量）を
、２−アセチルアミノ−３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−マロン酸ジエチルエ
ステル（８．９９ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液に室温
で３０分間かけて添加し、反応物を一夜撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００
ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜１．５の酸性にした。有機部分をブライ
ン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して
、２−アセチルアミノ−２−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−マロン酸モノエチル
エステル［ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３５６．３（Ｍ−９９）］および脱カルボキシル
化された表題化合物［ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３１２．２（Ｍ−９９），４１０．３
（Ｍ−１）］の１：１混合物（1Ｈ ＮＭＲによる）８．５８ｇを得た。
【０４４５】 この混合物をジオキサン（１５０ｍＬ）中で一夜還流し、濃縮すると橙色の油
が得られた。これをＢｉｏｔａｇｅカラム（４０Ｍ，５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）によりクロマトグラフィー処理して、表題化合物を密な橙色固体として得た
（６．７２ｇ，８８％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１２．３（Ｍ＋１），３１２．
２（Ｍ−９９）。
【０４４６】 Ｇ．２−アセチルアミノ−３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−マロン酸ジエチ
ルエステル
【０４４７】
【化１５９】
【０４４８】 炭酸セシウム（１８．２８ｇ，５６．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を、［１−（
５−ブロモメチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−メチル−ブチル］−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．４８ｇ，１８．７ｍｍｏｌ，１．００当量
）およびアセトアミドマロン酸ジエチル（４．８６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ，１．
２０当量）のジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。混合
物を室温で５時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に注入し
、水（２００ｍＬ，５回）およびブライン（２００ｍＬ）で抽出した。有機部分
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して、表題化合物を粘稠な油とし
て得た（８．９９ｇ，９９．４％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４８４．０（Ｍ＋１）
，３８４．１（Ｍ−９９）。
【０４４９】 Ｈ．［１−（５−ブロモメチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−メチル
−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０４５０】
【化１６０】
【０４５１】 Ｎ−クロロスクシンイミド（５．８０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ，１．００当量）
、［１−（ヒドロキシイミノ−メチル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル（１０．００ｇ，４３．４ｍｍｏｌ，１．００当量）および
ピリジン（０．７０ｍＬ）を、クロロホルム（７０ｍＬ）中において室温で１時
間撹拌した。臭化プロパルギル（４．８３ｍＬ，５４．３ｍｍｏｌ，１．２５当
量）を添加し、反応物を４５℃に加熱した。トリエチルアミン（６．３５ｍＬ，
４５．６ｍｍｏｌ，１．０５当量）を４５℃で２０分かけて滴加した。反応物を
さらに１時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０
０ｍＬ，２回）で抽出した。有機抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム（２
００ｍＬ，２回）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると褐色の残留物が得られ、これをシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりクロマトグラフィー処理して
、表題化合物を白色固体として得た（６．４８ｇ，４３％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ２４７．０（Ｍ−９９）。
【０４５２】 Ｉ．１−（ヒドロキシイミノ−メチル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル
【０４５３】
【化１６１】
【０４５４】 （１−ホルミル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（
２．１３ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．７１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）およ
びＮａＯＡｃ（２ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（
２０ｍＬ）中における混合物を、激しく撹拌した。２４時間後、混合物を水（６
０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ，３回）で抽出した。有機抽出液を合
わせて水およびブラインで洗浄し；ＭｇＳＯ4で乾燥させ；濾過および減圧濃縮
した。シリカゲルカラムを用い、１５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する
Ｆｌａｓｈ ４０クロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの表題化合物を
白色固体として得た。融点１５６〜１５７℃。
【０４５５】 実施例８ Ａ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−ベンゾイル−ピロ
リジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０４５６】
【化１６２】
【０４５７】 ８Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルに従って実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１４．２（Ｍ＋１），４１２．２（Ｍ−１）。
【０４５８】 Ｂ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−ベンゾイル−ピロ
リジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエス
テル
【０４５９】
【化１６３】
【０４６０】 塩化ベンゾイル（２１μＬ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）を一度に、２−
アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ピロリジン−２−イル−イソオキサ
ゾール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（１Ｃ）（７４ｍｇ，
０．２０ｍｍｏｌ，１．１当量）の、ピリジン（２９μＬ，０．３６ｍｍｏｌ，
２．０当量）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中における溶液に添加した。反応
物を室温で４時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。反応物を
１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た（６６ｍｇ，８４％）
。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４４２．３（Ｍ＋１）。
【０４６１】 実施例９ Ａ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４
−カルボニル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プ
ロピオン酸
【０４６２】
【化１６４】
【０４６３】 ９Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得た
。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４９０．０（Ｍ＋１），４８７．８（Ｍ−１）。
【０４６４】 Ｂ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４
−カルボニル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プ
ロピオン酸エチルエステル
【０４６５】
【化１６５】
【０４６６】 実施例８Ｂに記載したものと同じ方法で製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５１８
．０（Ｍ＋１）。
【０４６７】 実施例１０ Ａ．２−アセチルアミノ−３−（３−｛３−メチル−１−［２−（４−ナフタ
レン−２−イル−フェニル）−アセチルアミノ］−ブチル｝−イソオキサゾール
−５−イル）−プロピオン酸
【０４６８】
【化１６６】
【０４６９】 １０Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５２８．０（Ｍ＋１），５２５．８（Ｍ−１）。
【０４７０】 Ｂ．２−アセチルアミノ−３−（３−｛３−メチル−１−［２−（４−ナフタ
レン−２−イル−フェニル）−アセチルアミノ］−ブチル｝−イソオキサゾール
−５−イル）−プロピオン酸
【０４７１】
【化１６７】
【０４７２】 実施例７Ｂに記載したものと同じ方法で（４−ナフタレン−２−イル−フェニ
ル）−酢酸から製造した。
【０４７３】 Ｃ．（４−ナフタレン−２−イル−フェニル）−酢酸
【０４７４】
【化１６８】
【０４７５】 ２Ｍ水酸化リチウム（３．０ｍＬ）を、（４−ナフタレン−２−イル−フェニ
ル）−酢酸メチルエステル（２７０ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）の２：１テトラ
ヒドロフラン：メタノール（９．０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室
温で１時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝１の酸性にし、酢酸エチルで２
回抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空
濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（２３３ｍｇ，９１％）。
【０４７６】
【化１６９】
【０４７７】 Ｄ．（４−ナフタレン−２−イル−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０４７８】
【化１７０】
【０４７９】 テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６５ｍｇ，７．４ｍｏｌ％）
を、（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエス
テル（４４７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２−ナフタレンボロン酸（２８６ｍｇ，
１．６７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（５０５ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の
ジメトキシエタン（５．４ｍＬ）溶液に添加した。反応物を窒素でフラッシし、
油浴中で撹拌しながら１００℃に３時間加熱した。次いで反応物を酢酸エチルで
希釈し、水、１Ｍ水酸化ナトリウム、水およびブラインで抽出した。有機部分を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ
Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラム上、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離するクロマ
トグラフィー処理して、表題化合物を透明な油として得た（２７３ｍｇ，６６％
）。
【０４８０】
【化１７１】
【０４８１】 Ｅ．（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエ
ステル
【０４８２】
【化１７２】
【０４８３】 無水トリフルオロメタンスルホン酸（３２．２ｍｍｏｌ）を５分かけて、（４
−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．３５ｇ，３２．２ｍｍｏ
ｌ）の−４０℃ピリジン（７０ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を−４０℃で１０
分間、次いで０℃で２時間撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、水お
よび２Ｎ塩酸で洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し
た。粗製残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラム上、酢酸エチル／
ヘキサン（１：４）で溶離するクロマトグラフィー処理して、表題化合物を無色
透明な油として得た。これを放置すると結晶化した（９．２７ｇ，９７％）。
【０４８４】
【化１７３】
【０４８５】 実施例１１ Ａ．２，２−ジメチル−３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサ
ゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０４８６】
【化１７４】
【０４８７】 １１Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋１），５１９．１（Ｍ−１）。
【０４８８】 Ｂ．２，２−ジメチル−３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ
−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサ
ゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０４８９】
【化１７５】
【０４９０】 実施例１Ｃに概説した方法に従って、３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２，２−ジ
メチル−プロピオン酸メチルエステルから２工程で製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ５３５．１（Ｍ＋１），５３５．１（Ｍ−１）。
【０４９１】 Ｃ．３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチル）
−イソオキサゾール−５−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエス
テル
【０４９２】
【化１７６】
【０４９３】 実施例６Ａに概説した方法に従って、１−（ヒドロキシイミノ−メチル）−３
−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７Ｉ）および２，２−
ジメチル−ペント−４−イン酸メチルエステルから製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ３１３．２（Ｍ−ｔＢｕ），２６９．３（Ｍ−９９）。
【０４９４】 実施例１２ Ａ．３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド
）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］
−２−フェニル−プロピオン酸
【０４９５】
【化１７７】
【０４９６】 １２Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。
【０４９７】 Ｂ．３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド
）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］
−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
【０４９８】
【化１７８】
【０４９９】 実施例１１Ｂに記載した方法で、３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−フェニル−
プロピオン酸メチルエステルから表題化合物を製造した。
【０５００】 Ｃ．３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチル）
−イソオキサゾール−５−イル］−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
【０５０１】
【化１７９】
【０５０２】 実施例６Ａに記載した方法で、２−フェニル−ペント−４−イン酸メチルエス
テルから表題化合物を製造した。
【０５０３】 Ｄ．２−フェニル−ペント−４−イン酸メチルエステル
【０５０４】
【化１８０】
【０５０５】 ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン（３０ｍＬ）に溶解した。ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウム（１６．８
ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の
フェニル酢酸（２．７２ｇ，２０ｍｍｏｌ）溶液を滴下漏斗から２０分かけて徐
々に添加した。反応物を２５分間撹拌した。臭化プロパルギルをトルエン中の８
０重量％溶液（２．３ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）として添加した。反応物を１．
５時間撹拌し、４Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２００
ｍＬ）で希釈した。有機部分を真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解
し、水（３回）および１Ｎ塩酸（３回）で抽出した。有機部分を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。得られた黄色固体（１．７ｇ）をメタノー
ル（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化アセチル（２ｍＬ）を添加し、
反応物を室温にまで高めた。反応物を１８時間撹拌した後、溶媒を真空除去した
。残留物をジエチルエーテルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、
水およびブラインで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を
真空除去した。残留物をシリカゲル上でヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて
クロマトグラフィー処理し、表題化合物を油として得た（０．５８ｇ，１５％）
。
【０５０６】 実施例１３ Ａ．２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ−トリル−ウレ
イド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール
−５−イル］−プロピオン酸
【０５０７】
【化１８１】
【０５０８】 １３Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５３４．２（Ｍ＋１），５３２．４（Ｍ−１）。
【０５０９】 Ｂ．２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ−トリル−ウレ
イド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール
−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０５１０】
【化１８２】
【０５１１】 実施例１１Ｂの記載に従って、２−［５−（２−アセチルアミノ−２−メトキ
シカルボニル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔ−ブチルエステルから表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５
６２．１（Ｍ＋１）。
【０５１２】 Ｃ．２−［５−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−
イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステ
ル
【０５１３】
【化１８３】
【０５１４】 実施例６Ｂの記載に従って、２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ピロリジン
−１−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよび２−アセチルアミノ−ペント−４
−イン酸メチルエステルから表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２９６
．０（Ｍ−９９）。
【０５１５】 実施例１４ Ａ．２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［３−（１−｛［４
−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−
イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０５１６】
【化１８４】
【０５１７】 １４Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６６３．８（Ｍ＋１）。
【０５１８】 Ｂ．２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［３−（１−｛［４
−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−
イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０５１９】
【化１８５】
【０５２０】 実施例１１Ｂの記載のものと同様な方法で、２−｛５−［２−（２，６−ジク
ロロ−ベンゾイルアミノ）−２−エトキシカルボニル−エチル］−イソオキサゾ
ール−３−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから表題化
合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６９１．８（Ｍ＋１），６８９．７（Ｍ−
１）。
【０５２１】 Ｃ．２−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−エトキ
シカルボニル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−ピロリジン−１−カ
ルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０５２２】
【化１８６】
【０５２３】 実施例３Ｂに記載した方法で、２−［５−（２−アミノ−２−エトキシカルボ
ニル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル塩酸塩および２，６−ジクロロ−ベンゾイルクロリドから表
題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５２５．９（Ｍ＋１），４２５．９（
Ｍ−９９）。
【０５２４】 Ｄ．２−［５−（２−アミノ−２−エトキシカルボニル−エチル）−イソオキ
サゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩
【０５２５】
【化１８７】
【０５２６】 ２−｛５−［２−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−２−エトキシカルボニル
−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル（７００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）
および１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）の混合物中で３時間撹拌した。反応物を飽和炭酸
水素ナトリウムの添加により中和した。水性部分をジエチルエーテルで抽出した
。有機分を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。得られ
た油（２００ｍｇ）をそのまま実施例１４Ｃに用いた。
【０５２７】 Ｅ．２−｛５−［２−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−２−エトキシカルボ
ニル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル
【０５２８】
【化１８８】
【０５２９】 ２−（５−ブロモメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３ｍｍｏｌ）およびＮ−（ジフェニ
ルメチレン）グリシングリシンエチルエステル（１．０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）
を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。１８Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２５
ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（９７ｍｇ，０．
３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（４．
５ｍＬ）を添加した。有機相を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラ
インで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。
残留物をＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカラム上、ヘキサン中の１５％酢酸エチルによ
りクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た（７００ｍｇ，４５％）。Ｍ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ５１８．０（Ｍ＋１）。
【０５３０】 実施例１５ Ａ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−｛１−（トルエン−４−
スルホニル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プロ
ピオン酸
【０５３１】
【化１８９】
【０５３２】 １５Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋１），４６１．９（Ｍ−１）。
【０５３３】 Ｂ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−｛１−（トルエン−４−
スルホニル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プロ
ピオン酸エチルエステル
【０５３４】
【化１９０】
【０５３５】 実施例１Ｂに記載した方法に従って表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ４９２．０（Ｍ＋１）。
【０５３６】 実施例１６ Ａ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（２，６
−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０５３７】
【化１９１】
【０５３８】 １６Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６０６．７（Ｍ＋１），６０５．１（Ｍ−１）。
【０５３９】 Ｂ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（２，６
−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２
−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０５４０】
【化１９２】
【０５４１】 実施例３Ｂに記載した方法に従って、２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド
を２，６−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに用いて表題化合物を製造した
。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６３５．３（Ｍ＋１），６３２．５（Ｍ−１）。
【０５４２】 実施例１７ Ａ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−｛１−（３，４−ジメト
キシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５
−イル｝−プロピオン酸
【０５４３】
【化１９３】
【０５４４】 １７Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５０７．６（Ｍ−１）。
【０５４５】 Ｂ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−｛１−（３，４−ジメト
キシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５
−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０５４６】
【化１９４】
【０５４７】 実施例１Ｂに記載した方法に従って、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル
クロリドを用いて表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５３７．８（Ｍ＋
１）。
【０５４８】 実施例１８ Ａ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−シクロプロパンカ
ルボニル−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸
【０５４９】
【化１９５】
【０５５０】 １８Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋１），３７６．２（Ｍ−１）。
【０５５１】 Ｂ．２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−シクロプロパンカ
ルボニル−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
ン酸エチルエステル
【０５５２】
【化１９６】
【０５５３】 実施例３Ｂに記載した方法に従って、適宜な試薬を用いて表題化合物を製造し
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４０６．１（Ｍ＋１）。
【０５５４】 実施例１９ Ａ．２−アセチルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（２−
メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオ
キサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０５５５】
【化１９７】
【０５５６】 １９Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５０８．１（Ｍ＋１），５０６．１（Ｍ−１）。
【０５５７】 Ｂ．２−アセチルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（２−
メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオ
キサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【０５５８】
【化１９８】
【０５５９】 実施例７Ｂに記載した方法に従って、［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）
−フェニル］−酢酸を用いて表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５５０
．２（Ｍ＋１）。
【０５６０】 Ｃ．［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸
【０５６１】
【化１９９】
【０５６２】 実施例７Ｄに記載した方法に従って表題化合物を製造した。
【０５６３】
【化２００】
【０５６４】 Ｄ．［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステ
ル
【０５６５】
【化２０１】
【０５６６】 実施例７Ｅに記載した方法に従って表題化合物を製造した。
【０５６７】
【化２０２】
【０５６８】 実施例２０ Ａ．２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［２−（４’−エチルビフェニル
−４−イル）−アセチルアミノ］−３−メチル−ブチル｝−イソオキサゾール−
５−イル）−プロピオン酸
【０５６９】
【化２０３】
【０５７０】 ２０Ｂの加水分解を実施例１Ａのプロトコルにより実施して、表題化合物を得
た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５０６．１（Ｍ＋１），５０４．０（Ｍ−１）。
【０５７１】 Ｂ．２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［２−（４’−エチルビフェニル
−４−イル）−アセチルアミノ］−３−メチル−ブチル｝−イソオキサゾール−
５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０５７２】
【化２０４】
【０５７３】 実施例７Ｂに記載した方法に従って、（４’−エチルビフェニル−４−イル）
−酢酸を用いて表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５３４．２（Ｍ＋１
）。
【０５７４】 Ｃ．（４’−エチルビフェニル−４−イル）−酢酸
【０５７５】
【化２０５】
【０５７６】 実施例１０Ｂに記載した方法に従って表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ
／ｚ２３９．０（Ｍ−１）。
【０５７７】 Ｄ．（４’−エチルビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル
【０５７８】
【化２０６】
【０５７９】 実施例１０Ｃに記載した方法に従って表題化合物を製造した。
【０５８０】
【化２０７】
【０５８１】 実施例２１ Ａ．２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−
プロピオン酸
【０５８２】
【化２０８】
【０５８３】 ２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）
−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イルメチル）
−マロン酸ジエチルエステルから、実施例１Ｄの方法で表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４９２．２（Ｍ＋１），４９０．３（Ｍ−１）。
【０５８４】 Ｂ．２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イルメチ
ル）−マロン酸ジエチルエステル
【０５８５】
【化２０９】
【０５８６】 ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６０２．０（Ｍ＋１）。
【０５８７】 実施例２２ Ａ．２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジル
オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾー
ル−５−イル］−プロピオン酸
【０５８８】
【化２１０】
【０５８９】 ２２Ｂから実施例２１Ａに記載の方法に従って表題化合物を製造した。ＭＳ（
ＣＩ）ｍ／ｚ５２６．２（Ｍ＋１），５２４．２（Ｍ−１）。
【０５９０】 Ｂ．２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジル
オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾー
ル−５−イルメチル］−マロン酸ジエチルエステル
【０５９１】
【化２１１】
【０５９２】 実施例２１Ｂに記載の方法に従って、［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）
−フェニル］−酢酸から表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６２６．０
（Ｍ＋１）。
【０５９３】 Ｃ．［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸
【０５９４】
【化２１２】
【０５９５】 実施例７Ｄに記載の方法に従って表題化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ(400MHz
,ジメチルスルホキシド) δ 3.44(s,2H), 5.05(s,2H), 6.88-6.92(m,2H), 7.11-
7.14(m,2H), 7.42(s,4H), 12.20(s,1H). 13Ｃ ＮＭＲ(100MHz,ジメチルスルホ
キシド) δ 68.9, 115.2, 128.1, 129.1, 130.1(2つのオーバーラップピーク),
131.1, 133.0, 136.9, 157.5, 173.6.
【０５９６】 Ｄ．［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステ
ル
【０５９７】
【化２１３】
【０５９８】 実施例７Ｅに記載の方法に従って表題化合物を製造した。
【０５９９】
【化２１４】
【０６００】 実施例２３ Ａ．２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−フェニル−アリル
）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５
−イル］−プロピオン酸
【０６０１】
【化２１５】
【０６０２】 ２３Ｂから実施例２２Ａに記載の方法に従って表題化合物を製造した。ＭＳ（
ＣＩ）ｍ／ｚ５０２．２（Ｍ＋１），５００．２（Ｍ−１）。
【０６０３】 Ｂ．２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−フェニル−アリル
）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５
−イルメチル］−マロン酸ジエチルエステル
【０６０４】
【化２１６】
【０６０５】 ［４−（３−フェニル−アリル）−フェニル］−酢酸から実施例２２Ｂに記載
の方法に従って表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６０２．０（Ｍ＋１
）。
【０６０６】 Ｃ．［４−（３−フェニル−アリル）−フェニル］−酢酸
【０６０７】
【化２１７】
【０６０８】 ［４−（３−フェニル−アリル）−フェニル］−酢酸から実施例１０Ｂに記載
の方法に従って表題化合物を製造した。
【０６０９】
【化２１８】
【０６１０】 Ｄ．［４−（３−フェニル−アリル）−フェニル］−酢酸
【０６１１】
【化２１９】
【０６１２】 （４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステ
ル（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，１．００当量）、塩化パラジウム（ＩＩ）
（１５ｍｇ，５ｍｏｌ％）、ビス−ビフェニルホスフィノエタン（５０ｍｇ，５
ｍｏｌ％）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４６９ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，１
．１０当量）、および酢酸カリウム（４９５ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ，３．００
当量）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で８０℃に３時間加熱した。黒
色の反応混合物を室温に冷却した。塩化パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ，５ｍｏ
ｌ％）、ビス−ビフェニルホスフィノエタン（５０ｍｇ，５ｍｏｌ％）、臭化シ
ンナミル（６６０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ，２．００当量）、炭酸ナトリウム（
８９０ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ，５．００当量）、および水（４ｍＬ）を添加し
た。反応混合物を８０℃に一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（
５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ，２回
）、水（５０ｍＬ，２回）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると黒色の油状残留物が得られた
。これをＢｉｏｔａｇｅ（５％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー
処理して、表題化合物と酢酸３−フェニル−アリルエステルの９：１混合物を得
た（２００ｍｇ，４５％）。
【０６１３】
【化２２０】
【０６１４】 この物質をさらに精製せずに実施例２３Ｃに用いた。
【０６１５】 実施例２４ Ａ．２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フ
ェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸
【０６１６】
【化２２１】
【０６１７】 ２４Ｂから実施例１Ａに記載の方法に従って表題化合物を製造した。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ５１４．１（Ｍ＋１），５１２．２（Ｍ−１）。
【０６１８】 Ｂ．２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フ
ェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸メチルエステル
【０６１９】
【化２２２】
【０６２０】 ２４Ｃから実施例２Ｂに記載の方法に従って表題化合物を製造した。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ５２８．０（Ｍ＋１），５２６．２（Ｍ−１）。
【０６２１】 Ｃ．２−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【０６２２】
【化２２３】
【０６２３】 ４−アミノ−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタ
ノイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（６９０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の
、酢酸（９ｍＬ）中における溶液を、撹拌しながら７０℃に１．５時間加熱した
。酢酸を真空除去し、粗製混合物をジオキサン中の４Ｍ塩酸（９ｍＬ）に溶解し
、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ２６２．０（Ｍ＋１），２６０．１（Ｍ−１）。
【０６２４】 Ｅ．４−アミノ−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペ
ンタノイルアミノ）−安息香酸メチルエステル
【０６２５】
【化２２４】
【０６２６】 ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（７６０ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（９７３ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シン（１．０６ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶
液に添加した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩がすべて溶解するまで混合物を撹拌した。ジメチルホルムアミド（１０
ｍＬ）中の３，４−ジアミノ安息香酸メチル（７５９ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）
、およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ，４．８９ｍｍｏｌ）を順次添加した
。反応物を室温で一夜撹拌し、水に注入した。この混合物を酢酸エチルで３回抽
出した。有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（２回）およびブラインで
抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。得ら
れた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラム上、酢酸エチル／ヘキ
サン（２：３）で溶離するクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た（６
９０ｍｇ，４０％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３８０．０（Ｍ＋１），３７８．２（
Ｍ−１）。
【０６２７】 実施例２５ Ａ．２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［３−（１−｛２−
［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルア
ミノ｝−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０６２８】
【化２２５】
【０６２９】 ｔ−ブタノール（１ｍＬ）中の２５Ｂ（５６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、およ
び１Ｎ水酸化ナトリウム（０．２７ｍＬ）の混合物を、加熱還流した。３０分後
、混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。
水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、酢酸エチル中へ抽出した。有機層を合
わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、
灰白色固体を得た。融点１０２〜４℃；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ７１０．３および７
１３．３（Ｍ＋１）。
【０６３０】 Ｂ．２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−［３−（１−｛２−
［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルア
ミノ｝−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
メチルエステル
【０６３１】
【化２２６】
【０６３２】 実施例２Ｂに記載の方法で、３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド
）−フェニル酢酸および３−［３−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−イソ
オキサゾール−５−イル］−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プ
ロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用いて表題化合物を製造した。収率５１％；
白色固体。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ７２４．２および７２６．２（Ｍ＋１）。
【０６３３】 Ｃ．３−［３−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−５
−イル］−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチル
エステル塩酸塩
【０６３４】
【化２２７】
【０６３５】 ２５Ｄから実施例１Ｃと同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ４２８．３および４３０．３（Ｍ＋１）。
【０６３６】 Ｄ．３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチル）
−イソオキサゾール−５−イル］−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ
）−プロピオン酸メチルエステル
【０６３７】
【化２２８】
【０６３８】 ２５Ｅおよび７Ｉから実施例７Ｈと同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ（
ＣＩ）ｍ／ｚ５２６．２および５２８．３（Ｍ−１）。
【０６３９】 Ｅ．２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ペント−４−イン酸メチ
ルエステル
【０６４０】
【化２２９】
【０６４１】 ２−アミノ−ペント−４−イン酸メチルエステルおよび２．５−ジクロロベン
ゾイルクロリドから、実施例３Ｂと同じ方法で表題化合物を製造した。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ３００．２および３０２．２（Ｍ＋１）。
【０６４２】 実施例２６ Ａ．２−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイ
ド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾー
ル−５−イルメチル］−４−メチル−ペンタン酸
【０６４３】
【化２３０】
【０６４４】 実施例２５、工程Ａ〜Ｄと同じ方法で、工程Ｄに４−メチル−２−プロパルギ
ルペンタン酸メチルエステルを用いて表題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ５７７．３（Ｍ−１）。
【０６４５】 実施例２７ Ａ．２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３
−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチ
ル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０６４６】
【化２３１】
【０６４７】 実施例７ＡおよびＢと同じ方法で、工程Ｂに３−メトキシ−４−（３−ｏ−ト
リル−ウレイド）−フェニル酢酸を用いて表題化合物を製造した。白色固体；融
点１２３〜５℃；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５７８．１（Ｍ−１）。
【０６４８】 実施例２８ Ａ．２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−
トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−メチル］−フェニル
｝−プロピオン酸
【０６４９】
【化２３２】
【０６５０】 実施例２５、工程ＡおよびＢと同じ方法で、工程２５Ｂに２８Ｂを用いて表題
化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６３３（Ｍ＋１）。
【０６５１】 Ｂ．２−アセチルアミノ−２−［（３−アミノメチル−フェニル）−メチル］
−マロン酸ジエチルエステル
【０６５２】
【化２３３】
【０６５３】 ２８Ｃ（１．１５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、カーボン上１０％パラジウム（０．
１５ｇ）および濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）の、エタノール（５０ｍＬ）中における
混合物を、４５ｐ．ｓ．ｉ．の水素下で６時間、Ｐａｒｒ振とう機に乗せた。混
合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して１．２ｇの表題化合物を白色固体として
得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３３７．３（Ｍ＋１）。
【０６５４】 Ｃ．２−アセチルアミノ−２−［（３−シアノフェニル）−メチル］−マロン
酸ジエチルエステル
【０６５５】
【化２３４】
【０６５６】 α−ブロモ−ｍｅｔａ−トルニトリルから実施例７Ｇと同じ方法で表題化合物
を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋１）。
【０６５７】 実施例２９ 単離ＶＬＡ−４へのビオチニル化ＣＳ−１の結合 本明細書に記載したＶＬＡ−４／ｂＣＳ−１受容体リガンド結合アッセイによ
り、化合物がＶＬＡ−４依存性結合を特異的に阻害する能力を試験する。
【０６５８】 Ａ．ＶＬＡ−４コーティングしたプレートの調製 ＶＬＡ−４コーティングしたプレートをアッセイ実施の前日に調製した。ＶＬ
Ａ−４発現ストックをジャーカット細胞からＭａｋａｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，４００５−４０１１（１９９４）のプロトコ
ルに従って単離し、５０ｍＭ ＮａＨＣＯ3（ｐＨ８．８）中に希釈して最終濃
度０．４ｍｇ／ｍｌにした。次いでこの原液１００ｍｌアリコートを９６ウェル
Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ”Ｂ”Ｕ底プレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｎｏ．００１０
１０７２０５）の各ウェルに添加し、４℃で一夜インキュベートした。コーティ
ング溶液を吸引除去し、１％脱脂粉乳を含有するＰＢＳプラス１ｍＭ ＭｎＣｌ
（２００ｍｌ／ウェル、３７℃）で０．５時間、ウェルをケンチングした。ビオ
チニル化ＣＳ−１の添加直前に脱脂粉乳を吸引除去した。
【０６５９】 Ｂ．単離ＶＬＡ−４へのビオチニル化ＣＳ−１の結合 ビオチニル化ＣＳ−１ペプチド（ｂＣＳ−１）を調製した。１％脱脂粉乳を含
有するＰＢＳプラス１ｍＭ ＭｎＣｌ（ＰＢＳＢ）でこのペプチドを希釈して、
最終濃度５ｍｇ／ｍｌにした。２００ｍｌアリコートを、０．１％ＤＭＳＯ含有
ＰＢＳＢ中の化合物（３２、１０、３．２、１、０．３２および０．１ｍＭ）、
ビヒクルまたは抗体（０．５ｍｇ／ｍｌ）を入れた９６ウェルポリプロピレン製
トランスファープレートのウェルに６０分間添加した（３７℃）。プレートを２
００ｍｌ／ウェルのＰＢＳＢで３回洗浄して、結合していないｂＣＳ−１を除去
した。次いで、ＰＢＳＢ中におけるストレプトアビジンポリ−ＨＲＰの１：５０
００希釈液１００ｍｌを各ウェルに６０分間添加した（３７℃）。結合していな
いストレプトアビジンポリ−ＨＲＰを吸引除去し、プレートをＰＢＳＢ（２００
ｍｌ／ウェル）で３回洗浄した。最終洗浄後、１００ｍｌのＴＭＢ基質を各ウェ
ルに添加して結合ストレプトアビジンポリ−ＨＲＰと反応させ、プレート上の各
ウェルのＯＤをＥｍａｘプレート読取り器（６５０）で測定した。結果は二重測
定の平均に基づいた。
【０６６０】 実施例３０ バキュロウイルスｓＶＣＡＭへのＶＬＡ−４依存性ＴＨＰ１細胞結合 ＴＨＰ１バキュロウイルスｓＶＣＡＭ細胞結合アッセイにより、化合物がｓＶ
ＣＡＭへのＶＬＡ−４依存性結合を阻害する能力を試験する。
【０６６１】 Ａ．ｓＶＣＡＭコーティングしたプレートの調製 バキュロウイルスｓＶＣＡＭコーティングしたプレートを実験実施の前日に調
製した。ＰａｎＶｅｒａからのバキュロウイルスｓＶＣＡＭストックを５０ｍＭ ＮａＨＣＯ3（ｐＨ８．８）中に希釈して、最終濃度５ｍｇ／ｍｌにした。次
いでこの原液５０ｍｌを９６ウェルＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒ”Ｂ”Ｕ底プレート（
Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｎｏ．００１０１０７２０５）の各ウェルに添加し、一夜イ
ンキュベートした（４℃）。コーティング溶液を吸引除去し、５％脱脂粉乳を含
有するＰＢＳ（１５０ｍｌ／ウェル、４℃）で１時間、ウェルをケンチングした
。ビオチニル化ＣＳ−１の添加直前に脱脂粉乳を吸引除去した。
【０６６２】 Ｂ．ＴＨＰ１細胞の標識および結合 ＴＨＰ１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、メリーランド州ロックビル）から入手し、１０％の１ｍＭ ＭｎＣｌ2を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中で２０分間増殖させた（３７
℃）。標識した後、細胞を遠心沈降させ（約５００ｇで５分間）、無血清基礎培
地（ＥＢＭ、３７℃）に２回再懸濁した。次いで無血清培地中の細胞（２×１０ 6 ／ｍｌ）を５ｍＭ Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭと共に３７℃で３０分間インキュベ
ートした。標識した後、細胞をすべて遠心沈降させ（約５００ｇで５分間）、１
０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ １６４０に２回再懸濁して、遊離Ｃａｌｃｅｉ
ｎ ＡＭを除去した。次いで１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＤＰＢＳ（＋１ｍ
Ｍ ＣａＣｌ2および１ｍＭ ＭｇＣｌ2）（ＤＰＢＳＢ）に細胞を２回再懸濁し
、６６７，０００細胞／ｍｌに希釈した。２００ｍｌアリコートを、０．１％Ｄ
ＭＳＯ含有ＤＰＢＳＢ中の被験化合物（１０、５、１および０．１ｍＭ）、ビヒ
クルまたは抗体（０．５ｍｇ／ｍｌ）を入れた９６ウェルポリプロピレン製トラ
ンスファープレートのウェルに３０分間添加した（３７℃）。次いで１５０ｍｌ
（１００，０００細胞）を各ウェルから取り出し、ケンチングしたバキュロウイ
ルスｓＶＣＡＭコーティングプレートの適宜なウェルに４５分間移した（３７℃
）。結合していない細胞を吸引除去し、プレートをＤＰＢＳＢ（１００ｍｌ／ウ
ェル）で３回洗浄した。最終洗浄後、１００ｍｌのＤＰＢＳＢを各ウェルに添加
し、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩ蛍光プレート読取り器でプレートを読み取った。
励起４８０および発光５３０で、各ウェルにつき３回の読取りを行った。結果は
二重測定の平均に基づいた。ブランクウェルの平均バックグラウンド蛍光を各試
料から差引いて、各試料につき補正済み蛍光強度値を求めた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4184 Ａ６１Ｋ 31/4184 ４Ｈ００６ 31/42 31/42 31/422 31/422 31/436 31/436 31/519 31/519 31/522 31/522 31/56 31/56 31/58 31/58 31/606 31/606 31/635 31/635 31/675 31/675 38/00 Ａ６１Ｐ 1/00 38/21 3/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/00 9/10 3/10 11/06 9/10 11/08 11/06 17/06 11/08 19/02 17/06 19/10 19/02 25/00 19/10 29/00 25/00 １０１ 29/00 37/04 １０１ 37/06 37/04 Ｃ０７Ｄ 235/14 37/06 261/08 Ｃ０７Ｄ 235/14 413/04 261/08 Ａ６１Ｋ 37/02 413/04 37/66 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デュプランティアー，アレン・ジェイコブ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ラウ，ワン・ファン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ミリチ，アンソニー・ジョン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 AF05 AF06 FA14 FA17 FB01 FC01 4C063 AA01 BB01 CC51 DD03 EE01 4C084 AA01 AA14 BA01 BA08 BA09 BA18 BA23 BA24 CA53 CA56 CA59 DA21 MA02 NA05 NA14 NA15 ZA022 ZA452 ZA592 ZA612 ZA662 ZA892 ZA972 ZB082 ZB092 ZB112 ZB152 ZC212 ZC352 4C086 AA01 AA03 BC39 BC67 GA07 GA09 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 NA15 ZA02 ZA45 ZA59 ZA61 ZA66 ZA89 ZA97 ZB09 ZB11 ZB15 ZC21 ZC35 4C206 AA01 AA03 FA14 FA51 KA01 MA01 MA02 MA04 MA14 NA05 NA14 ZA02 ZA45 ZA59 ZA61 ZA66 ZA89 ZA97 ZB09 ZB11 ZB15 ZC21 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB25

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１．０．０）の化合物： 【化１】 ならびにその医薬的に許容できる塩類および他のプロドラッグ誘導体 ［式中： −Ａは、ここに定める（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
    テロアリールまたはヘテロサイクリルであり；これらのアルキル、シクロアルキ
    ル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは０〜３個のＲ9で置換
    されていてもよく；あるいは下記の基よりなる群から選択されるメンバーであり
    ： 【化２】 これらにおいてＡ1およびＡ2はそれぞれ独立して、水素、アリール、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、シクロアルキ
    ル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；これらの
    アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル
    基は０〜３個のＲ9で置換されており； −Ｂは、下記よりなる群から選択されるメンバーであり： 【化３】 【化４】 −これらにおいて記号”*”は、各部分式（１．１．０）〜（１．１．２３）
    で表される部分が式（１．０．０）中の部分”ＣＲ2Ｒ3”に結合している位置を
    示し；記号”→”は、各部分式（１．１．０）〜（１．１．２３）で表される部
    分が式（１．０．０）中の部分”Ｅ”に結合している位置を示し；部分式（１．
    １．１０）、（１．１．１７）および（１．１．２３）以外の式（１．１．０）
    〜（１．１．２３）はそれぞれＲ9で置換されていてもよく； −Ｅは、単結合；−Ｏ−；−ＮＲ10−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｓ（
    ＝Ｏ）q−；−ＣＲ11Ｒ12ＮＲ10−；または−ＣＲ11Ｒ12−であり； −Ｘは、−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｓ（＝Ｏ）q−；または−ＮＲ10−であ
    り； −Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ9またはＮよりなる群か
    ら選択され； −Ｙは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；または−Ｓ（＝Ｏ）2−
    であり； −ｋは、独立して０、１および２から選択される整数であり； −ｍは、独立して０および１から選択される整数であり； −ｎは、独立して０、１および２から選択される整数であり； −ｐは、独立して０および１から選択される整数であり、ただしＢが部分式（
    １．１．０）〜（１．１．１１）として選択される場合、ｐは１として選択され
    なければならず； −ｑは、独立して０、１および２から選択される整数であり； −ｒは、独立して０、１および２から選択される整数であり； −Ｒ1は、０または１個のＦで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＣＦ3；ＯＣ
    Ｆ3；またはシアノであり； −Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜
    ３個のＲ13で置換された（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系；０〜３個のＲ13で置換さ
    れた、ここに定める複素環式環；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−ＯＲ5；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＲ5；０〜
    ３個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2Ｒ5；０〜３個のＲ13で置
    換された、ここに定めるヘテロアリール環；０〜３個のＲ13で置換された、ここ
    に定めるアリール環よりなる群から選択され； −ただし− Ｒ2およびＲ3はそれぞれ前記に定めたものであり；あるいはそれらは後記に定
    めるように一緒になり；あるいはそれらのうち一方は後記に定めるようにＲ4と
    一緒になり、この場合、他方は水素またはメチルの意味を有し； −Ｒ2とＲ3は一緒になって、０〜３個のＲ13で置換されたシクロアルキル環ま
    たはヘテロサイクリル環を形成し；あるいは −Ｒ2またはＲ3は、Ｒ4ならびにそれらがそれぞれ結合している炭素原子およ
    び窒素原子と一緒になって、０〜３個のＲ13で置換された、ここに定めるヘテロ
    アリール基またはヘテロサイクリル基を形成し； −Ｒ4は、水素；またはＲ13で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
    あり；あるいはＲ4は、Ｒ2またはＲ3と一緒になって炭素環式環または複素環式
    環を形成していてもよく； −Ｒ5およびＲ6は独立して、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アル
    ケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ＣＦ3；アリール；シクロアルキル；ヘテロ
    アリール；またはヘテロサイクリルであり；これらのアルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル
    は０〜３個のＲ13で置換されており； −Ｒ7は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（ＣＨ2）kＯＲ5；（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）Ｒ 5 ；（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6；（ＣＨ2）kＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；（ＣＨ2） k ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5；（ＣＨ2）kＮＲ6ＳＯ2Ｒ5；（ＣＨ2）kＮＲ6Ｒ5；Ｆ；
    ＣＦ3；ＯＣＦ3；０〜３個のＲ9で置換されたアリール；０〜３個のＲ9で置換さ
    れたヘテロサイクリル；０〜３個のＲ9で置換されたヘテロアリール；０〜３個
    のＲ9で置換されたシクロアルキルであり；あるいはＲ7はＲ8と一緒になってシ
    クロアルキル環またはヘテロサイクリル環を形成していてもよく；あるいはＲ7
    はＲ11と一緒になってシクロアルキル環またはヘテロサイクリル環を形成してい
    てもよく； −Ｒ8は、水素；Ｆ；ＣＮ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシであり； −Ｒ9は、ハロゲン；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ3 −Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；シアノ；（ＣＨ2）k
    ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；（ＣＨ2）kＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6；（ＣＨ2）kＮＲ5Ｒ6；（
    ＣＨ2）kＮＲ5ＳＯ2Ｒ6；ＣＦ3；ＯＣＦ3；ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ
    ）ＯＲ5であり；Ｒ9が飽和炭素原子に結合している場合、Ｒ9は＝Ｏまたは＝Ｓ
    であってもよく；Ｒ9が硫黄原子に結合している場合、Ｒ9は＝Ｏであってもよく
    ； −Ｒ10は、水素；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
    アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロアリール；シクロアルキル；またはＳＯ2
    Ｒ5であり； −Ｒ11およびＲ12は独立して、−Ｈ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−ＯＨ；−ＣＮ
    ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5；ＮＲ6Ｒ5；
    ＣＦ3；Ｆ；アリール；ヘテロサイクリル；ヘテロアリール；シクロアルキル；
    シクロアルコキシであり；あるいはＲ11はＲ12と一緒になってシクロアルキル環
    またはヘテロサイクリル環を形成していてもよく；そして −Ｒ13は独立して、ハロゲン；ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；ヘ
    テロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；シアノ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；（Ｃ2−Ｃ6 ）アルキニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；ＮＲ6Ｒ5；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6；Ｓ
    Ｏ2Ｒ5；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6；ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ 5 ＳＯ2Ｒ6；ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6；およびＳＯ2ＮＲ5Ｒ6である］。
  2. 【請求項２】 Ａがヘテロアリールである場合、それがフリル、チエニル、ピ
    ロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミ
    ダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チ
    アジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジ
    ニル、トリアジニル、ピラニル、パラチアジニル、インドリル、イソインドリル
    、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ
    ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミ
    ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イ
    ソキノリニル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニ
    ル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、
    アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびピ
    ラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルよりなる群から選択されるメンバーである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａがフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサ
    ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベ
    ンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾイミダゾリル、またはキノリニルである、請求項２
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａがピリジルである、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａがヘテロサイクリルである場合、それがオキシラニル、ピロ
    リジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラゾリジニル、ピペリジニ
    ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソラン、お
    よび１，３−ベンゾジオキソール−５−イルよりなる群から選択されるメンバー
    である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモル
    ホリニルである、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａが下記の基よりなる群から選択されるメンバー： 【化５】 ［これらにおいてＡ1およびＡ2はそれぞれ独立して、水素、アリール、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、シクロア
    ルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；これ
    らのアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイク
    リル基は０〜３個のＲ9で置換されている］である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａ1およびＡ2が両方ともアリールまたはヘテロアリールである
    、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 アリールがフェニルであり、ヘテロアリールがピリジルであり
    、これらがそれぞれ独立して０または１個のＲ9で置換されており、これがＦ；
    Ｃｌ；Ｆ3Ｃ−；メチル；メトキシ；ヒドロキシ；イソプロピル；シクロプロピ
    ルオキシ；およびシクロペンチルよりなる群から選択されるメンバーである、請
    求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ｎが整数１であってメチレン橋を形成した、請求項９に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 成分Ａとそれに結合したメチレン橋とが、４−ヒドロキシフ
    ェニル−；３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレア）−フェニルメチル−；
    ４−（Ｎ’−フェニルウレア）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−メチル
    フェニル）−ウレア）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−メトキシフェニ
    ル）−ウレア）−フェニルメチル−；３−メトキシ−４−（Ｎ’−（２−メチル
    フェニル）−ウレア）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−ピリジル）−ウ
    レア）−フェニルメチル−；６−メトキシ−５−（Ｎ’−（２−メチルフェニル
    ）−ウレア）−２−ピリジルメチル−；４−（Ｎ’−（３−メチル−２−ピリジ
    ル）ウレア）−フェニルメチル−；３−メトキシ−４−（Ｎ’−（３−メチル−
    ２−ピリジル）−ウレア）−フェニルメチル−；３−メトキシ−４−（Ｎ’−（
    ２−ピリジル）−ウレア）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−ピリジル）
    −ウレア）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−フルオロフェニル）−ウレ
    ア）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−クロロフェニル）−ウレア）−フ
    ェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−クロロフェニル）−ウレア）−３−メトキ
    シフェニルメチル−；４−（Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）ウレア）−フ
    ェニルメチル−；６−メトキシ−５−（Ｎ’−（ｏ−トリル）−ウレア）−２−
    ピリジルメチル−；４−（Ｎ’−（３−シクロプロピルオキシ−２−ピリジル）
    −ウレア）−フェニルメチル−；および４−（Ｎ’−（ｏ−トリル）−ウレア）
    −ピリド−５−イルメチル−よりなる群から選択されるメンバーを構成する、請
    求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項９に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式（１．０．０）の成分−ＮＲ4ＣＲ2ＣＲ3−について、Ｒ4 が水素であり、Ｒ2が水素であり、かつＲ3が水素である、請求項１２に記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 式（１．０．０）の成分−ＮＲ4ＣＲ2ＣＲ3−について、Ｒ4 が水素であり、Ｒ2が水素であり、かつＲ3がイソブチルである、請求項１２に記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式（１．０．０）の成分−ＮＲ4ＣＲ2ＣＲ3−について、Ｒ2 が水素であり、かつＲ3が水素である、請求項１２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式（１．０．０）の成分−ＮＲ4ＣＲ2ＣＲ3−について、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3が水素であり、かつＲ4がメチルである、請求項１２に記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】 式（１．０．０）の成分−ＮＲ4ＣＲ2ＣＲ3−について、Ｒ4 がＲ2またはＲ3と一緒になってピロリジニルを形成し、これによりＲ4はメチレ
    ンまたはエチレンであり、Ｒ2またはＲ3のうちの一方は水素であり、Ｒ2または
    Ｒ3のうちの他方はエチレンまたはメチレンである、請求項１２に記載の化合物
    。
  18. 【請求項１８】 Ｂが部分式（１．１．２）、（１．１．６）、（１．１．１
    ７）、（１．１．１８）、（１．１．１９）、および（１．１．２２）よりなる
    群から選択されるメンバーであり： 【化６】 これらにおいて記号”*”および記号”→”は前記に定めたものであり；Ｘは酸
    素、Ｓ（＝Ｏ）qまたは窒素であり；Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、−
    ＣＨ−；−ＣＲ9−；および−Ｎ−よりなる群から選択される、請求項１２に記
    載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｂが部分式（１．１．６）である、請求項１８に記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】 部分式（１．１．６）においてＸが−Ｏ−である、請求項１
    ９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｂが部分式（１．１．２２）である、請求項１８に記載の化
    合物。
  22. 【請求項２２】 部分式（１．１．２２）においてＸが−ＮＲ10−（Ｒ10は−
    Ｈである）であり；かつＸ1、Ｘ2およびＸ3がそれぞれ−ＣＨ−である、請求項
    ２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ｐが１であり；ｍが０または１であり；かつＥが−ＣＲ11Ｒ 12 −である、請求項１２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ｐが１であり；ｍが０であり；Ｒ11が−Ｈであり；かつＲ12 が−Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 化合物が部分式（１．１．０）の部分を含む下記の化合物で
    ある、請求項１に記載の化合物： ３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−
    オキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛２−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−４，
    ５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［２−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒド
    ロ−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（２−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−
    イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［２−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾ
    ール−５−イル］−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−５−イル｝−プロ
    ピオン酸； ２−メチル−３−（２−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル
    ）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（２−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−オキ
    サゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
    メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４，
    ５−ジヒドロ−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４，
    ５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸；および ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛２−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル｝−プロピオ
    ン酸。
  26. 【請求項２６】 化合物が部分式（１．１．１）の部分を含む下記の化合物で
    ある、請求項１に記載の化合物： ３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−
    オキサゾール−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛２−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−４，
    ５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［２−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒド
    ロ−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（２−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−
    イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［２−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾ
    ール−４−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−プロ
    ピオン酸； ２−メチル−３−（２−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル
    ）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（２−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−オキ
    サゾール−４−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
    メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４，
    ５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−プロピオン酸；および ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛２−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−プロピオ
    ン酸。
  27. 【請求項２７】 化合物が部分式（１．１．２）の部分を含む下記の化合物で
    ある、請求項１に記載の化合物： ３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−オキサゾール−５−
    イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛２−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−オキ
    サゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［２−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−
    ５−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（２−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−オキサゾール−５−イル）−プロピオン
    酸； ２−メチル−３−［２−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−
    プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（２−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（２−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−５−イル
    ）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
    メチル−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チア
    ゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−３Ｈ
    −イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸；および ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛２−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸。
  28. 【請求項２８】 化合物が部分式（１．１．３）の部分を含む下記の化合物で
    ある、請求項１に記載の化合物： ３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−オキサゾール−４−
    イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛２−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−オキ
    サゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［２−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−
    ４−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（２−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−オキサゾール−４−イル）−プロピオン
    酸； ２−メチル−３−［２−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−４−イル］−
    プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛２−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−チアゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（２−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−４−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（２−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−４−イル
    ）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［２−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［２−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
    メチル−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チア
    ゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛２−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−オキサゾール−４−イル｝−プロピオン酸； ３−［２−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−
    フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−
    プロピオン酸； ３−［２−（１−｛［３−フルオロ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）
    −フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］
    −プロピオン酸； ３−［２−（１−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プ
    ロピオン酸； ３−［２−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ３−（２−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−アセチ
    ル］−３−メチル−ピロリジン−２−イル｝−チアゾール−５−イル）−プロピ
    オン酸； ３−［２−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−３−メチル−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プ
    ロピオン酸； ３−（２−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−３−メ
    チル−ピロリジン−２−イル｝−チアゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−（２−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
    ジン−２−イル｝−チアゾール−５−イル）−プロピオン酸；および ３−（２−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
    ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸。
  29. 【請求項２９】 化合物が部分式（１．１．４）の部分を含む下記の化合物で
    ある、請求項１に記載の化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−
    イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−４，
    ５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒド
    ロ−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−
    ５−イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−イソチアゾール−５−イル｝−
    プロピオン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
    イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
    メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４，
    ５−ジヒドロ−イソチアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−３，
    ４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸；および ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル｝−プロ
    ピオン酸。
  30. 【請求項３０】 化合物が部分式（１．１．５）の部分を含む下記の化合物で
    ある、請求項１に記載の化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−
    ピラゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−４，
    ５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒド
    ロ−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イ
    ル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾー
    ル−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−プロ
    ピオン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）
    −プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−ピラ
    ゾール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
    メチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４，
    ５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸；および ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン
    酸。
  31. 【請求項３１】 化合物が部分式（１．１．６）の部分を含む下記の化合物で
    ある、請求項１に記載の化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−
    ５−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−イソ
    オキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾー
    ル−５−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピ
    オン酸； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル
    ］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−イソチアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン
    酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−
    イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
    メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−イソ
    チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２Ｈ
    −ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−（３−｛１−［（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−アセチル
    ］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−アセチル
    ］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
    ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルアミノ−プロ
    ピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
    ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル
    アミノ）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
    ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル
    アミノ）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
    ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル
    アミノ）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−
    フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
    ル］−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
    ジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−
    フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
    ル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［３−フルオロ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）
    −フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
    イル］−プロピオン酸； フェニル］−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）
    −フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
    イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）
    −フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
    イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−
    フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
    ル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−
    フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
    ル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−
    フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
    ル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ
    −フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
    イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ
    −フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
    イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ
    −フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−
    イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［３−クロロ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−
    フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イ
    ル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［３−クロロ−４−（３−メトキシ
    −ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソ
    オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキ
    シ−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５
    −イル）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（５−ｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾー
    ル−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−
    イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−
    ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオ
    キサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル
    ］−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン
    酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−アセチ
    ル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸
    ； ３−（３−｛１−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチルアミノ
    ］−３−メチル−ブチル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（３−シアノ−ベンジルオキ
    シ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−
    ５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキ
    シ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−
    ５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）
    −アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロ
    ピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ｐ−トリルオキシメチル−フェニル）−アセチル］
    −ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ｍ−トリルオキシメチル−フェニル）−アセチル］
    −ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシメチル−フェニル）−アセチル］
    −ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
    アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
    オン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
    アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
    オン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
    アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
    オン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（２−メチ
    ル−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサ
    ゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−（３−｛１−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニ
    ル）−アセチルアミノ］−３−メチル−ブチル｝−イソオキサゾール−５−イル
    ）−プロピオン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
    アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
    オン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
    アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
    オン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
    アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピ
    オン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオ
    ン酸； ３−（３−｛３−メチル−１−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセチ
    ルアミノ］−ブチル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［３−（１−ベンゾイル−ピロリジ
    ン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン
    酸； ３−（５−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
    ジン−２−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸； ３−（３−｛１−［３−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−ピ
    ロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−５−イル）−プロピオン酸； ３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−オキサゾール−２−
    イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛５−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−オキ
    サゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［５−（１−｛［６−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール
    −２−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（５−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン
    酸； ２−メチル−３−［５−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ−フェ
    ニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−２−イル］−プ
    ロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛５−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（６−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル
    ）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−６−
    メチル−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チア
    ゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸；および ２−アセチルアミノ−３−［５−（｛２−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド
    ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
    ］−プロピオン酸。
  32. 【請求項３２】 化合物が部分式（１．１．７）の部分を含む下記の化合物で
    ある、請求項１に記載の化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−ピラゾール−１−イ
    ル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−ピラ
    ゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピラゾール−１
    −イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸
    ； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プ
    ロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）
    −プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
    メチル−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピラ
    ゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸。
  33. 【請求項３３】 化合物が部分式（１．１．８）の部分を含む下記の化合物で
    ある、請求項１に記載の化合物： ３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−オキサゾール−２−
    イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−オキ
    サゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［４−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−
    ２−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン
    酸； ２−メチル−３−［４−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−２−イル］−
    プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（４−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル
    ）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
    メチル−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チア
    ゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ
    −イミダゾール−２−イル｝−プロピオン酸。
  34. 【請求項３４】 化合物が部分式（１．１．９）の部分を含む下記の化合物で
    ある、請求項１に記載の化合物： ３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−イミダゾール−１−
    イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−イミ
    ダゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［４−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イミダゾール−
    １−イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−イミダゾール−１−イル）−プロピオン
    酸； ２−メチル−３−［４−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−
    プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−イミダゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（４−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イミダゾール−１−イル
    ）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
    メチル−イミダゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−イミ
    ダゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−イミダゾール−１−イル｝−プロピオン酸。
  35. 【請求項３５】 化合物が部分式（１．１．１０）の部分を含む下記の化合物
    である、請求項１に記載の化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−［１，２，４］オキ
    サジアゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−［１
    ，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］
    オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−
    イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾ
    ール−５−イル］−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プ
    ロピオン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル
    ）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジ
    アゾール−５−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−［１
    ，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−［１
    ，２，４］チアジアゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２Ｈ
    −［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−プロピオ
    ン酸。
  36. 【請求項３６】 化合物が部分式（１．１．１１）の部分を含む下記の化合物
    である、請求項１に記載の化合物： ３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−［１，２，４］トリ
    アゾール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛３−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−［１
    ，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［３−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］
    トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−［１，２，４］トリアゾール−１−イル
    ）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［３−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾール
    −１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピ
    オン酸； ２−メチル−３−（３−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−
    プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−［１，２，４］トリアゾ
    ール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［３−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
    メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−［１
    ，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロピオン酸
    。
  37. 【請求項３７】 化合物が部分式（１．１．１２）の部分を含む下記の化合物
    である、請求項１に記載の化合物： ３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−イ
    ル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −フラン−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−１Ｈ
    −ピロール−２−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［４−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チオフェン−２
    −イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−フラン−２−イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［４−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
    −プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（４−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピオン酸
    ； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−フラン−２−イル）−プ
    ロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
    メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チオ
    フェン−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−プロピオン酸。
  38. 【請求項３８】 化合物が部分式（１．１．１３）の部分を含む下記の化合物
    である、請求項１に記載の化合物： ３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−チオフェン−３−イ
    ル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −フラン−３−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−チオフェン−３−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛５−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−１Ｈ
    −ピロール−３−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［５−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チオフェン−３
    −イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（５−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−フラン−３−イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［５−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
    −プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛５−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−チオフェン−３−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（５−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオン酸
    ； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−フラン−３−イル）−プ
    ロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−チオフェン−３−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−
    メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チオ
    フェン−３−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−フラン−３−イル｝−プロピオン酸。
  39. 【請求項３９】 化合物が部分式（１．１．１４）の部分を含む下記の化合物
    である、請求項１に記載の化合物： ３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−イ
    ル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −フラン−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛５−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−１Ｈ
    −ピロール−２−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［５−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チオフェン−２
    −イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（５−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−フラン−２−イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［５−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
    −プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛５−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（５−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピオン酸
    ； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−フラン−２−イル）−プ
    ロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−
    メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チオ
    フェン−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−プロピオン酸。
  40. 【請求項４０】 化合物が部分式（１．１．１５）の部分を含む下記の化合物
    である、請求項１に記載の化合物： ３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−
    ３−イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛５−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−イソ
    オキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［５−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾー
    ル−３−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（５−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−イソオキサゾール−３−イル）−プロピ
    オン酸； ２−メチル−３−［５−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル
    ］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（５−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−３−イル）−プロピオン
    酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−イソオキサゾール−３−
    イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４−
    メチル−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−イソ
    チアゾール−３−イル｝−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２Ｈ
    −ピラゾール−５−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸。
  41. 【請求項４１】 化合物が部分式（１．１．１６）の部分を含む下記の化合物
    である、請求項１に記載の化合物： ３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−オキサゾール−２−
    イル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛５−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−オキ
    サゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［５−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−
    ２−イル］−プロピオン酸； ２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−
    メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（５−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン
    酸； ２−メチル−３−［５−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−２−イル］−
    プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛５−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（５−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−２−イル
    ）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［５−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
    メチル−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛５−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−チア
    ゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−オキサゾール−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［５−（｛２−［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド
    ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
    ］−プロピオン酸。
  42. 【請求項４２】 化合物が部分式（１．１．１７）の部分を含み、下記よりな
    る群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物： ３−（５−｛１−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）
    −プロピオン酸； ３−［５−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル
    ］−プロピオン酸；および ３−（５−｛１−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピロリ
    ジン−２−イル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
    。
  43. 【請求項４３】 化合物が部分式（１．１．１８）、（１．１．１９）および
    （１．１．２０）の部分を含み、下記よりなる群から選択されるメンバーである
    、請求項１に記載の化合物： ２−アセチルアミノ−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェ
    ニル｝−プロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛６−［１−（｛３−メトキシ−４−［３−（３−
    メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチル）−ピロリ
    ジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−プロピオン酸； ３−｛４−［１−（｛３−エチル−４−［３−（３−メチル−ピリジン−２−
    イル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチル）−ピロリジン−２−イル］−ピリ
    ミジン−２−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（１−｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−ト
    リル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−フェニ
    ル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［３−（｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−ト
    リル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−プ
    ロピオン酸； ２−｛２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェ
    ニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−４−イルメチル
    ｝−４−メチル−ペンタン酸； ３−｛２−［（メチル−｛［４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］
    −アセチル｝−アミノ）−メチル］−ピリジン−４−イル｝−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル
    ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−プロピオン酸； １−［４−（１−｛［６−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−ピリジン
    −３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルメチ
    ル］−シクロプロパンカルボン酸； ３−［３−（１−｛［６−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−ピリジン
    −３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−フェニル］−酪酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−｛３−［（｛［３−メトキシ−
    ４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ
    ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−（｛［（２−メトキシ−２’−メ
    チル−ビフェニル−４−イル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フ
    ェニル］−プロピオン酸； ２−（３−｛［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−
    メチル｝−ベンジル）−マロン酸； ２−［３−（｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−マロン酸； ３−［３−（｛２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−
    アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−２−（プロパン−１−スルホニルア
    ミノ）−プロピオン酸； ３−［３−（｛２−［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−２−（プロパン−１−ス
    ルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−（３−｛［２−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−アセチ
    ルアミノ］−メチル｝−フェニル）−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）
    −プロピオン酸； ３−［３−（｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−２−（プロパン−１−スルホニルアミ
    ノ）−プロピオン酸； ３−［３−（｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−２−（プロパン−１−スルホニルアミ
    ノ）−プロピオン酸； ３−（３−｛［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセ
    チルアミノ］−メチル｝−フェニル）−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ
    ）−プロピオン酸； ３−［３−（｛２−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ア
    セチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−２−アセチルアミノ−３−（３−｛［
    ２−（４−ベンジルオキシ−フェニル） −アセチルアミノ］−メチル｝−
    フェニル）−プロピオン酸； ３−（３−｛［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−
    メチル｝−フェニル）−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン
    酸； ２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−３−｛３−［（２−ｍ−トリル−
    アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸； ３−（３−｛［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アセチルアミノ］
    −メチル｝−フェニル）−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−プロピオ
    ン酸；および ３−［３−（フェニルアセチルアミノ−メチル）−フェニル］−２−（プロパ
    ン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン酸。
  44. 【請求項４４】 化合物が部分式（１．１．２１）の部分を含み、下記よりな
    る群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物： ３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−ピロール−１−イル
    ］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −ピロール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−ピロール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−ピロ
    ール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［４−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピロール−１−
    イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロール−１−イル）−プロピオン酸； ２−メチル−３−［４−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピロール−１−イル］−プロ
    ピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−ピロール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（４−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−ピロール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピロール−１−イル）−
    プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−ピロール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−ピロール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
    メチル−ピロール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピロ
    ール−１−イル｝−プロピオン酸；および ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−ピロール−１−イル｝−プロピオン酸。
  45. 【請求項４５】 化合物が部分式（１．１．２２）の部分を含み、下記よりな
    る群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物： ３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）
    −フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）−ピラゾール−１−イ
    ル］−２−メチル−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ
    −トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ブチル）
    −ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛２−［３−メトキシ−４−
    （３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−
    ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［１−（メチル−｛［６−（３−ｏ−トリル
    −ウレイド）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−ピラ
    ゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２，２−ジメチル−３−［４−（１−｛［６−（３−フェニル−ウレイド）−
    ピリジン−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピラゾール−１
    −イル］−プロピオン酸； ２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−｛［メチル−（｛４−［
    ３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−イル
    ｝−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸
    ； ２−メチル−３−［４−（１−｛［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フ
    ェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プ
    ロピオン酸； ２−ホルミルアミノ−３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）
    −ピロリジン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−メチル−３−（４−｛１−［（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−アセ
    チル］−ピロリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−｛１−［（４−フェノキシメチル
    −フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）
    −プロピオン酸； ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［４−（１−｛［３−メトキシ−４−（
    ３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル
    ）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−メタンスルホニルアミノ−３−［４−（３−メチル−１−｛［５−（３−
    ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２
    −イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−５−
    メチル−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸； ２−アセチルアミノ−３−｛４−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリ
    ル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピラ
    ゾール−１−イル｝−プロピオン酸；および ２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（｛［３−メト
    キシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−
    アミノ）−メチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸。
  46. 【請求項４６】 化合物が部分式（１．１．２３）の部分を含み、下記よりな
    る群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物： ２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］
    −アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ベンゾオキサゾール−６−カルボ
    ン酸； ２−［１−（２−｛３−メトキシ−４−［３−（３−メチル−ピリジン−２−
    イル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−３
    Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸； ２−（１−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−フェニル］−ア
    セチル｝−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
    ６−カルボン酸； ２−（１−｛［３−エトキシ−４−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−
    フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ベンゾチアゾール−６−カ
    ルボン酸； ２−［（｛［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］
    −アセチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ベンゾチアゾール−６−カルボン
    酸； ２−（｛［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ
    ｝−メチル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；および ３−メチル−２−｛１−［（４−フェノキシ−フェニル）−アセチル］−ピロ
    リジン−２−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
  47. 【請求項４７】 請求項１に記載の式（１．０．０）の化合物および該化合物
    のための医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物であって、該化合物の
    存在量が、細胞接着、およびこれに続いてＶＬＡ−４により仲介される、これに
    起因または関連する病的プロセスを阻止、阻害、抑制または軽減するのに有効な
    ものである医薬組成物。
  48. 【請求項４８】 さらに１以上の療法薬を含む、請求項４７に記載の医薬組成
    物。
  49. 【請求項４９】 １以上の療法薬が、本質的に抗炎症性コルチコステロイド；
    非ステロイド系抗炎症薬；気管支拡張薬；抗喘息薬；免疫抑制薬；免疫増強薬；
    代謝拮抗薬；抗乾癬薬；および抗糖尿病薬よりなる群から選択される、請求項４
    ８に記載の医薬組成物。
  50. 【請求項５０】 療法薬が、本質的にテオフィリン、サルブタモール、サルメ
    テロール、モメタゾン、フルチカゾン、アリフロ、モンテルカスト、スルファサ
    ラジン、アミノサリチル酸類、サイクロスポリン、ＦＫ−５０５、ラパマイシン
    、シクロホスファミド、メトトレキセート、およびインターフェロンよりなる群
    から選択されるメンバーである、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 【請求項５１】 細胞接着、およびこれに続いてＶＬＡ−４により仲介される
    、これに起因または関連する病的プロセスを阻害することにより、炎症性疾患、
    自己免疫疾患または呼吸器疾患を治療または予防する方法であって、その処置を
    必要とする哺乳動物に療法有効量の請求項１に記載の式（１．０．０）の化合物
    または請求項４６に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  52. 【請求項５２】 炎症性疾患、自己免疫疾患または呼吸器疾患が、本質的に喘
    息、多発硬化症、リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、乾癬、臓器移植
    後宿主拒絶、アテローム性硬化症、およびＶＬＡ−４により仲介されるかまたは
    それに関連する他の疾患よりなる群から選択されるメンバーである、請求項５１
    に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 インビボで請求項１に記載の化合物に変換される化合物。
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