SK287812B6 - Tuhý farmaceutický prípravok rozpustný v ústach - Google Patents

Abstract

Tuhý farmaceutický prípravok rozpustný v ústach obsahujúci granuly skladajúce sa zo spoločne sušenej laktózy a škrobu, kde granuly majú tvrdosť v hodnote 30 až 300 Newtonov, pričom pomer laktózy/škrobu je 90/10 až 25/75 a granuly majú rozpadavosť menšiu či rovnajúcu sa 80 % podľa testu A, a ďalej obsahuje najmenej jednu aktívnu látku, prípravok má rozpustnosť v ústach do 1 minúty a krehkosť nižšiu než 2 %, pričom granuly predstavujú 20 až 99 hmotnostných % celého prípravku. Spôsob výroby tuhého farmaceutického prípravku spočíva v tom, že aktívna látka sa zmieša so sférickými granulami vyrobenými pri spoločnom rozstrekovaní a sušení laktózy a škrobu a tvaruje sa do tuhého tvaru, ktorý má tvrdosť v hodnote 30 až 300 Newtonov a krehkosť nižšiu ako 2 %.

Description

Oblasť techniky

Predmetom vynálezu je tuhý farmaceutický prípravok rýchlo sa rozkladajúci v ústach, presnejšie, tuhý farmaceutický prípravok rozpustný v ústach obsahujúci najmenej jednu aktívnu látku a jedno špeciálne vehikulum a spôsob jeho výroby.

Doterajší stav techniky

Aj keď európsky liekopis z roku 2001 ešte do existujúcich galemických foriem nezahŕňa útvar rozpúšťajúci sa v ústach, termín „tabletka rozpustná v ústach“ je dnes prípustný. Zodpovedá tejto definícii:

„Tableta, ktorá sa po vložení do úst pred prehltnutím rýchlo rozpustí“ (Pharmeuropa, zv. 10, č. 4, december 1998, str. 547).

Forma rozpustná v ústach má tu zvláštnosť, že na svoje užívanie nevyžaduje vodu ani rozkusnutie. Rozpustí sa v prítomnosti slín obvykle za menej než jednu minútu. Útvary rozpustné v ústach môžu mať dvojakú formu:

- formy, ktoré sa rozpadnú: tieto veľmi porézne formy dosiahnuté najčastejšie lyofylizáciou, obsahujú rozpustné vehikulá, ktorých rozpustenie vyvolá rozpad štruktúry;

- formy, ktoré explodujú: sú vyrobené lisovaním a mechanizmus spôsobujúci rozpad týchto foriem v ústach je vyvolaný rozkladnými prípravkami, ktoré obsahujú. V tomto vynáleze sa zaujímame najmä o lisované útvary a najmä útvary získané priamou kompresiou.

Na trhu v súčasnosti existujú rôzne prípravky na orálne použitie, ktoré však nie vždy zodpovedajú zvykom užívateľov. Tablety určené na prehltanie musia absorbovať vodu, gumové útvary a tablety určené na žuvanie vyžadujú zase použitie zubov.

Mnohým ľuďom pôsobí problém, ak majú prehltnúť bežné tablety často dosť veľkých rozmerov. Problémy spojené s požitím liekov ako vdýchnutie, či dusenie spôsobené upchatím hradia, sú často dôvodom na nerešpektovanie dávkovania alebo dokonca na prerušenie liečby. Tieto problémy sa týkajú najmä detí, starých ľudí, pacientov trpiacich ťažkosťami prehítania alebo chorobami narušujúcimi tvorbu slín.

Útvary rozpustné v ústach zmierňujú tieto nevýhody vďaka svojmu ľahkému užívaniu. Vďaka rýchlemu rozkladaniu umožnenému prítomnosti slín sa tableta rozpustná v ústach po niekoľkých desatinách sekundy rozpadne na malé čiastočky, ktoré sa ľahko prehltajú. V prípade podania prípravku s okamžitým uvoľnením aktívnej látke, umožňuje rozpustenie v ústach jej rýchlejšie pôsobenie na organizmus v porovnaní s prípravkami určenými na prehltanie tým, že sa zväčší plocha na výmenu s fyziologickými tekutinami. Vyplýva z toho rýchlejšia biodisponibilita aktívnej látky.

Rozpustnosť v ústach nie je jediným javom. Mechanizmus rozkladania má viac príčin, ako rozpínanie rozkladné aktívnej látky v prítomnosti slín, rozvoj siete kapilár, ku ktorému prispieva prítomnosť pórov v tablete, tendencia častíc na naberanie ich pôvodného tvaru, teplo uvoľňované namočením komponentov, zvyšujúci tlak vzduchu a sila odpudzovania medzi časticami v kontakte s vodou. Hoc je akákoľvek použitá teória, prienik vody je prvou fázou rozkladu. Súčasti tabliet rozpustných v ústach k nemu teda musia prispievať alebo prinajmenšom ich neobmedzovať. Pokiaľ ide o zloženie a výrobu, je teda treba nájsť kompromis medzi fyzikálnymi vlastnosťami tablety a chemickými vlastnosťami vehikúl.

V starších spisoch sú opísané mnohé prípravky s rýchlym rozpustením. Patent USA 5 464 632 opisuje technológiu založenú na vrstvení aktívneho princípu, ktorého cieľom je nielen zamaskovať chuť aktívnych molekúl, ale tiež vytvoriť nerozpustný povlak zlepšujúci rýchlosť rozkladu tablety. Rozpustnosť vehikúl na povrchu v skutočnosti tvorí brzdu prenikania vody do tablety zvýšením viskozity prenikajúcej tekutiny. Použitý vzorec používa rozpúšťadlo (viacmocné alkoholy), rozkladnú látku (retikulovaný polyvinylpyrolidón) a bežné mazadlá a prísady.

Dokument PCT/FR00/00495 opisuje použitie hydroskopických mazadiel, ktorých negatívny účinok na prenikanie vody sa kompenzuje použitím látky prispievajúcej na priepustnosť, ako sú silice, aby sa zvýšila citlivosť tabliet k vode. Vzorec tiež obsahuje tiež rozpúšťadlo a látku spôsobujúcu rozklad.

Dokument WO 00/57857 opisuje použitie šumivej látky spojenej s látkou spôsobujúcou rozklad tak, aby sa zlepšilo rozkladanie v ústach. Vzorec zahŕňa okrem toho tiež nepriamo zlisovateľné rozpúšťadlo.

Konečne dokument FR 98 09221 (FR 2 781 152) opisuje technológiu založenú na spolupôsobení rozkladnej látky a akrylického polyméru typu C, ktorý výrazne zlepšuje rýchlosť rozkladania.

Všetky tieto technológie majú spoločné použitie najmenej jednej rozkladnej látky nazývanej ešte „superdezintegrujúca látka“. Tento termín zahŕňa zlúčeniny s vysokou schopnosťou dezintegrácie. Medzi najúčinnejšie patrí najmä KOLLIDOL CL (retikulovaný polyvinylpyrolidón, ktorý predáva BASF), EXPLOTAB (karboxymetylový škrob - predáva PENWEST) a AC DI SOL (retikulovaná karboxymetylcelulóza sodná predáva FMC). Táto superdezintegračná látka je nevyhnutná v zložení tabliet rozpustných v ústach a musí sa používať spoločne s priamo zlisovateľným vehikulom.

Výrobca teda musí pripraviť fyzikálnu zmes rôznych vehikúl potrebných na vytvorenie tabliet rozpustných v ústach. Tieto fyzikálne zmesi vyžadujú striktné dodržiavanie pokynov na výrobu a manipuláciu, aby sa zabezpečila rovnorodosť zmesi a nevznikali nepremiešané miesta, čo sú v praxi nevyhnutné vlastnosti na výrobu tabliet konštantnej kvality a tak, aby sa nevyrábali tablety premenlivej tvrdosti podľa plánovaného použitia. Ako výsledok týchto zmesí vznikajú tablety veľmi vysokej tvrdosti, celkom nevhodné na rýchle rozkladanie v ústnej dutine.

Zo spisu EP 1 175 899 sú známe granuly skladajúce sa zo spoločne sušenej laktózy a škrobu, keď je v granulách pomer laktózy/škrobu 90/10 až 25/75, výhodne 85/15 až 50/50, pričom granuly majú rozpadavosť menšiu resp. rovnajúcu sa 80 % výhodne 60 % podľa testu A. Test A je rozpadavosť meraná v merači rozpadavosti ERWEKA, ktorý je vybavený bubnom otáčajúcim sa rovnomernou rýchlosťou otáčania 25 ot./min. počas 5 minút, do ktorého sa vložilo 5 identických oceľových guľôčok s priemerom 17 mm s hmotnosťou 18,87 g a množstve 15 g granúl s granulometriou medzi 100 až 200 mikrónmi, pričom hodnota drobivosti zodpovedá percentu prášku, ktoré prepadne na site s veľkosťou ôk 100 mikrónov, pričom pod elektrónovým mikroskopom sa objaví sférická štruktúra. Výroba prebieha sušením pri rozprašovaní. Takto vyrobené granuly sa ako polotovar na výrobu tuhej formy rýchlo rozpustnej v ústach nehodia.

Cieľom vynálezu je teda odstrániť túto nevýhodu a poskytnúť farmaceutickú tuhú formu rozpustnú v ústach s príjemnou textúrou, použitím jednoduchého vehikula prírodného pôvodu, ktorý sa rýchlo rozpúšťa v ústach a chuťovo je neutrálna.

Prihlasovateľ zistil, že cieľ možno dosiahnuť, keď na výrobu tejto tuhej formy použijeme špeciálne vehikulum, ktoré plní súčasne úlohu spojiva, dezintegračnej látky a rozpúšťadla, pričom umožňuje výrobu tuhých útvarov v širokej škále tvrdosti.

Podstata vynálezu

Uvedené nedostatky odstraňuje do značnej miery tuhý farmaceutický prípravok rozpustný v ústach, ktorého podstata spočíva v tom, že granuly majú tvrdosť v hodnote 30 až 300 Newtonov, pričom pomer laktózy/škrobu je 90/10 až 25/75 a granuly majú rozpadavosť menšiu či rovnajúcu sa 80 % podľa testu A, spočívajúceho na podrobení uvedených granúl mechanickému pôsobeniu v merači rozpadavosti ERWEKA vybaveného bubnom otáčajúcim sa rovnomernou rýchlosťou otáčania 25 otáčok/min. počas 5 minút, do ktorého sa vložilo 5 identických guľôčok s priemerom 17 mm a hmotnosťou 18,87 g a 15 granúl majúcich veľkosť častíc medzi 100 a 200 mikrónmi, pričom hodnota rozpadavosti zodpovedá percentu prášku, ktoré prepadne sitom majúcim šírku ôk 100 mikrónov a uvedené granuly majú guľovitý tvar pod elektrónovým mikroskopom, a prípravok ďalej obsahuje najmenej jednu aktívnu a prípravok má rozpustnosť v ústach do 1 minúty a má krehkosť nižšiu než 2 %, pričom granuly predstavujú 20 až 99 hmotnostných % celého prípravku.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby tuhého farmaceutického prípravku spočíva v tom, že aktívna látka sa zmieša so sférickými granulami vyrobenými pri spoločnom rozstrekovaní a sušení laktózy a škrobu a tvaruje sa do tuhého tvaru, ktorý má tvrdosť v hodnote 30 až 300 Newtonov a krehkosť nižšiu ako 2 %.

Farmaceutickým tuhým prípravkom v zmysle tohto vynálezu rozumieme akúkoľvek formu tabliet získaných zhustením prášku. Tieto tuhé útvary sa skladajú najmä z inertných materiálov hromadne nazývaných vehikula a z jednej alebo niekoľkých farmaceutických aktívnych látok.

Termínom „rozpustná v ústach“ rozumieme tuhé útvary, ktoré sa rozpúšťajú v ústnej dutine za menej než 3 minúty, najlepšie však za menej než jednu minútu.

Uvedené granuly obsiahnuté v tuhých útvaroch podľa vynálezu zodpovedajú zlúčeninám opísaným v žiadosti o patent EP 00/402159.8 prihlasovateľa.

Dezintegračné vlastnosti uvedených granúl sú známe pri tabletách vo veľkých objemoch kvapaliny bez miešania. Je obzvlášť prekvapivé, že tieto granuly používané na výrobu útvarov rozpustných v ústach môžu dosiahnuť zvlášť uspokojivé výsledky z hľadiska rozpúšťania v ústach, a to z dvoch dôvodov.

Prvý dôvod je založený na zistení, že najmenej rozpustné vehikule vo vode sú najvhodnejšie na výrobu tabliet rozpustných v ústach (vytvorenie roztoku spôsobujúce zvýšenie viskozity vody je brzdou jej prenikaniu do tabliet). Uvedené granuly teda obsahujú dôležitú časť laktózy silne rozpustnej vo vode. Navyše škrob obsiahnutý v granulách nie je „superdezintegračnou látkou“ tak, ako sa používa a opisuje v útvaroch rozpustných v ústach v skorších prácach.

Druhý je založený na zistení, že dezintegračné vlastnosti vehikuly (použitej v tablete) hodnotené vo vode bežnými metódami sa nedajú extrapolovať na správanie tej istej tablety in vivo v slinách. Rýchlosť dezintegrácie vo vode sa v skutočnosti meria (podľa európskeho liekopisu) v dostatočnom množstve vody, aby sa nedosiahla saturácia z hľadiska vytvorenia roztoku, zatiaľ čo „in vivo“ sú vehikulá nasýtené z dôvodu malého objemu slín. Navyše miešanie, akému sú tablety vystavené pri bežnom teste, neodrážajú rozklad v ústach. Prihlasovateľ takto pri komparatívnych skúškach zistil, že niektoré vehikulá známe ako dobré dezintegračné látky, nie sú prispôsobené výrobe foriem rozpustných v ústach. Naopak, niektoré vehikulá, ktoré sa vo vode rozkladajú priemerne, môžu mať výhodné vlastnosti in vivo.

Prihlasovateľ teda zistil, že uvedené granuly dodávajú prekvapivo tabletám veľmi dobré schopnosti rozkladať sa v ústach, a to pre širokú škálu tvrdostí tabliet, pričom si zachovávajú nízku drobivosť, čo je obzvlášť pozoruhodné. Väčšina skôr známych útvarov rozpustných v ústach, ktoré sa v ústach ľahko rozkladajú, sa veľmi drobia, čo sa prejavuje rozpadom tablety pri manipulácii s ňou a vyberaním z obalu.

Farmaceutický prípravok rozpustný v ústach podľa vynálezu, tzn. rozpúšťajúci sa v ústach za čas kratší než minúta, má rozpadavosť nižšiu než 2 % a najlepšie nižšiu alebo rovnajúcu sa 1 %. Táto rozpadavosť sa meria farmakotechnickou metódou 2.9.7 európskeho liekopisu, 3. vydanie.

Je obzvlášť pozoruhodné, že kritériá rozpustnosti v ústach a slabé drobivosti sú dodržané pre širokú škálu tvrdosti tablety, tzn. pre tablety s tvrdosťou meranou podľa tvrdomeru typu ERWEKA TBH 30 GMD medzi 30 až 300 Newtonmi.

Farmaceutické formy rozpustné v ústach podľa vynálezu teda z uvedených dôvodov predstavujú nový priemyselný výrobok.

Pri výrobe týchto farmaceutických foriem podľa vynálezu sa postupuje takto.

Najprv si vyberieme požadovanú aktívnu látku alebo látky. Tieto aktívne látky môžeme vybrať z veľkého množstva farmaceutických aktívnych látok na orálne podávanie a najmä zo skupiny skladajúcej sa z analgetík, antipyretík, protihnačkových látok, antispasmodík, protiinfekčných látok, antibiotík, antivírusových a antiparazitámych liekov, regulátorov zažívania, regulátorov krvného tlaku, srdcovej a koronárnej insuficiencie, regulátorov srdcového rytmu, regulátorov centrálneho nervového systému, regulátorov metabolizmu lipidov, cukrov a proteínov, kostného metabolizmu, cievnych protektorov a venotoník, regulátorov hormonálnych a imunitných systémov, steroidných a nesteroidných protizápalových látok, antihistaminík a antialergetík, antiastmatík, antitusík, expektorantov, regulátorov slín, antiemetík, diuretík, preháňadiel, cytotoxík a cytostatík, vitamínových a minerálnych prvkov a rastlinných extraktov.

V niektorých prípadoch môžeme dobre zamaskovať horkosť alebo nepríjemnú chuť aktívnej látky alebo zmeniť jej adsorpciu tým, že ju povrstvíme, ale zabalíme do dražé. Obal môže byť z rôznych látok na maskovanie chute, známych ľuďom z oboru, ako napríklad polyméry celulózy (etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, celulóza, acetylcelulóza, polymetakryláty predávané pod názvom Eudragit, zmesi polymérov celulózy a iných polymérov, ako napríklad polyvinylpyrolidón predávané pod názvom Kollidon (polyvidon), všetky polyméry alebo ich zmesi, prípadne spojené so zmäkčovadlami, ako je napríklad najmä polyetylénglykol.

Obal aktívnej látky sa robí podľa známeho postupu, ako je napríklad postup v kúpeli fluidizovaného vzduchu, v turbíne, koacervácii, mikrokapsulácii, extrúzií-sféronizácii.

Aj keď je to menej častá metóda, môžeme použiť na techniku obalenia aktívnej látky tiež metódu výroby dražé. Robí sa podľa postupov známych pre ľudí z odboru použitím rôznych cukrov alebo viacmocných alkoholov, prípadne zmiešaných s polymérmi vytvárajúcimi povlak.

Množstvo aktívnej látky prítomnej v tuhej forme podľa vynálezu závisí od zvolenej aktívnej látky. Obvykle tvorí 0,2 až 95 % a najlepšie 1 až 50 % hmotnosti tuhého útvaru.

Táto aktívna látka sa zmieša s vehikulom skladajúcim sa z granúl škrobu a laktózy.

Je dobré, keď granuly obsahujú medzi 90/10 a 25/75 a ešte lepší je pomer medzi 85/15 a 50/50.

Granuly možno vyrobiť podľa rôznych variantov a najmä spoločným sušením. Najlepšie sa granuly vyrobia spoločnou atomizáciou laktózy a škrobu podľa postupu opísaného v uvedenom opise.

Pomer uvedených granúl v tuhom útvare podľa vynálezu sa mení podľa typu lieku, ktorý chceme vyrobiť. Obvykle predstavujú granuly 20 až 99 %, najlepšie 40 až 98 % hmotnosti uvedeného tuhého útvaru.

Môžeme tiež do takto pripravenej zmesi pridať jednu alebo niekoľko zlúčenín skladajúcich sa z aróm, mazadiel, farbív a sladidiel.

Podľa výhodného variantu vynálezu môžeme pridať až do 50 % hmotnosti zmesi jedného alebo niekoľko práškových sladidiel, aby sa ešte viac zlepšili organoleptické a mechanické vlastnosti zmesi. Je samozrejmé, že množstvo farbiva sa vyberá tak, aby sa nenarušili vlastnosti tablety spojenej s jej rozpúšťaním v ústach.

Sladidlá sa môžu skladať z cukrov, ako napríklad dextróza, maltóza, fruktóza, maltodextríny alebo z viacmocných alkoholov, ako manitol, sorbitol, maltitol, xylitol, erytritol alebo laktitol. Najvhodnejšie sa použiť cukry alebo viacmocné alkoholy prispôsobené priamej kompresii, ešte vhodnejšie sú viacmocné alkoholy.

Veľmi dobré výsledky sa dosiahli, keď do uvedenej zmesi sa pridal manitol na priamu kompresiu, najmä atomizovaný manitol ako Pearlitol 200 SD, ktorý predáva prihlasovateľ a najmä v pomere 110 až 30 %, najlepšie však 15 až 25 % hmotnosti. Do zmesi tiež môžeme pridať šumivý prvok, skladajúci sa napríklad z organickej kyseliny a uhlíkatej bázy tak, aby sa pripravili ľahko šumivé tablety rozpustné v ústach. To je výhodné zvlášť vtedy, keď sa snažíme optimalizovať chuť tablety. Sotva sa tableta vloží do úst, ihneď nastane mierne šumivý efekt, ktorý takto vyplní čas pred začiatkom vlastného rozkladu tablety. Spotrebiteľ teda vníma rozpustenie tablety v ústach úplne a príjemne.

Môžeme použiť cca 5 % hmotnosti tohto kyslo-zásaditého prvku skladajúceho sa napríklad z kyseliny citrónovej a z hydrouhličitanu sodného.

Túto zmes vyrobíme zhustením prášku. Táto operácia sa môže uskutočniť najmä priamou kompresiou.

Takto získané tuhé formy sa pozoruhodne dobre rozpúšťajú v ústach, napriek akejkoľvek ich tvrdosti alebo hustote. Použitie granúl laktózy a škrobu podľa vynálezu umožňuje výrobcovi zvoliť si zo širokej škály parametrov výroby tuhých útvarov a zabezpečiť málo drobivú konečnú formu, ktorá sa veľmi rýchlo rozpúšťa v ústach, čo neumožňovala skoršie vehikulum s formami s rýchlym uvoľňovaním. Vlastnosti uvedených granúl navyše zbavujú výrobcu nutnosti použiť v tabletách super dezintegračný prostriedok - čo je z ekonomického aj technického hľadiska veľmi výhodné. Použitie podľa vynálezu granúl skladajúcich sa zo spoločne sušenej laktózy a škrobu pri výrobe útvarov rozpustných v ústach za menej než jednu minútu je teda veľmi inovatívne.

Tuhé útvary podľa vynálezu môžu nájsť použitie tiež v potravinárstve, najmä vo výrobe cukroviniek. Pôjde o náhradu farmaceutickej aktívnej látky akoukoľvek inou potravinárskou látkou alebo látkou určenou napríklad na ústnu hygienu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález najlepšie vysvetlíme pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sa naňho vzťahujú, a ktorých cieľom je neobmedzujúcim spôsobom ilustrovať výhodné spôsoby výroby a zdôrazniť výhodnosť výroby tuhých útvarov podľa vynálezu oproti skorším spôsobom.

Príklad 1

Prípravy tuhých útvarov podľa vynálezu

Pripravíme tablety podľa vynálezu premenlivej tvrdosti a hmotnosti a zmeriame čas ich rozpustenia v ústach. Tento čas rozpustenia odpovedá času potrebnému na to, aby sa roztok získaný rozpustením tablety v ústach prehltol (čas prehltania je neoddeliteľnou súčasťou času rozpustenia a zohľadňuje aj prípady, keď príliš vysoká hygroskopickosť by mohla vadiť prehítaniu kvôli nedostatku slín).

Čas rozpustenia sa meria stopkami: stopky spustíme, keď je tableta v ústach a zastavíme ich, keď sa roztok prehltne.

Dosiahnutá tvrdosť jednotlivých tabliet sa meria tvrdomerom typu Erweka TBH 30GMD.

Používajú sa rôzne aktívne látky: paracetamol, ibuprofén, vitamín C.

Na prípravu tabliet sa používa lis typu Fette Exacta 21, vybavený plochými lisovníkmi. a) Tablety z paracetamolu

Tabuľka 1

Zložka	Množstvo v %	Jednotkové množstvo (mg)
Povrstvený paracetamol (RHODAPAP NCR)	53,76	537,6
STARLAC	44,44	444,4
Aróma červeného ovocia	1,00	10,0
Aspartam	0,30	3,0
Stearan horčíka	0,5	5,0
Celkom	100	1000

Vlastnosti tabliet:

- priemer =16 mm

- hmotnosť = 1 g

- tvrdosť Erweka = 45N

- čas potrebný na rozpustenie v ústach kratší než 30 sekúnd.

b) Tablety Ibuprofénu

Tabuľka 2

Zložka	Množstvo v %	Jednotkové množstvo (mg)
Ibuprofén obalený do tukov (70 % aktívnej látky)	23,82	142,9
STARLAC	73,18	439,1
Aróma červeného ovocia	2,00	12,0
Aspartam	0,5	3,0
Stearan horčíka	0,5	3,0
Celkom	100	600,0

Vlastnosti tablety: priemer =13 mm

- hmotnosť = 600 mg

- tvrdosť Erweka = 40 N čas potrebný na rozpustenie v ústach kratší než 20 sekúnd

Tabuľka 3

Zložka	Množstvo v %	Jednotkové množstvo (mg)
Ibuprofén obalený do polysacharidu (90 % aktívnej látky)	18,52	111,1
STARLAC	78,48	470,0
Aróma červeného ovocia	2,00	12,0
Aspartam	0,50	3,0
Stearan horčíka	0,5	3,0
Celkom	100	600,0

Vlastnosti tabliet:

- priemer =13 mm

- hmotnosť = 600 mg

- tvrdosť Erweka = 30 N

- čas potrebný na rozpustenie v ústach kratší než 20 sekúnd. 20 c) tablety vitamínu C

Tabuľka 4

Zložka	Množstvo v %	Jednotkové množstvo (mg)
Vitamín C	25	100
STARLAC	74,5	298
Stearan horčíka	0,5	2,0
Celkom	100	400,0

Vlastnosti tabliet:

- priemer =10 mm

- hmotnosť = 400 mg

- tvrdosť Erweka = 80 N

- čas potrebný na rozpustenie v ústach = 30 sekúnd.

Záver

Hoci sú akékoľvek vlastnosti tabliet čo do tvrdosti, hmotnosti, priemeru, čas potrebný na rozpustenie v ústach je vždy krátky, kratší než 40 sekúnd, a to aj pri vysokej tvrdosti. To je obzvlášť výhodné, pretože veľké tvrdosti tabliet umožňujú manipulovať s nimi bez rizika poškodenia.

Príklad 2

Príprava tuhých útvarov podľa vynálezu a porovnanie so zlúčeninou podľa skoršieho postupu

Vzorec podľa vynálezu (STARLAC + mazadlo) sa porovnáva so vzorcom podľa skoršieho postupu (manitol na priamu kompresiu + dezintegračný prípravok + mazadlo) na prípravu výrobkov rozpustných v ústach.

Kompresia sa uskutočňuje v lise FETTE EXACTA 21 vybavenom plochými lisovníkmi s priemerom 16 mm so skosenými okrajmi.

Merajú sa jednotlivé vlastnosti vyrobených tabliet:

- priemerná hmotnosť,

- priemerná hrúbka,

- hustota,

- tvrdosť Erweka,

- drobivosť podľa Európskeho liekopisu,

- čas potrebný na rozpustenie v ústach,

- sila kompresie potrebná na výrobu tablety.

Vzorec podľa vynálezu:

STARLAC: 99,4 %

Stearan horčíka: 0,6 %

Zmes: 5 minút v miešačke TURBULA

Vzorec podľa skoršieho postupu:

Manitol PARTECK M300 (MERCK): 95,0 %

KOLLIDON CL (BASF): 3,0 %

Stearan horčíka: 2,0 %

Mieša sa v miešačke TURBULA 5 minút bez mazadla, potom 5 minút s mazadlom. Vlastnosti jednotlivých tabliet sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách.

Tabuľka 5

Tablety podľa vynálezu	Skúška 1	Skúška 2	Skúška 3	Skúška 4	Skúška 5
Priemerná hmotnosť (mg)	929	1009	1069	1113	1135
Koeficient zmeny (%)	0,16	0,07	0,08	0,10	0,08
Priemerná hrúbka (mm)	4,00	4,00	3,98	3,99	3,98
Koeficient zmeny (%)	0,06	0,05	0,09	0,05	0,05
Hustota	1,160	1,250	1,340	1,390	1,420
Tvrdosť Erweka	32,1	64,1	145,2	209,7	300,5
Koeficient zmeny (%)	17,83	5,65	6,13	4,52	2,20
Drobivosť (%)	12,28	2,17	0,84	0,54	0,44
Čas rozpustnosti v ústach (%)	13,4	23	33,9	43,3	54,7

Tabuľka 6

Tablety podľa skoršieho postupu	Skúška 6	Skúška 7	Skúška 8	Skúška 9
Priemerná hmotnosť (mg)	946	991	1036	1074
Koeficient zmeny (%)	0,21	0,39	0,20	0,23
Priemerná hrúbka (mm)	4,01	4,00	4,01	4,01
Koeficient zmeny (%)	0,11	0,04	0,09	0,10
Hustota	1,170	1,230	1,280	1,330
Tvrdosť Erweka	61,1	121,1	188,6	289,9
Koeficient zmeny (%)	6,67	18,88	13,29	5,33
Drobivosť (%)	2,3	0,90	0,50 %	0,50
Čas rozpustnosti
v ústach (%)	42	78	174	340
Sila kompresie (kN)	20,0	27,0	38,4	51,4

Ľahko šumivé tablety rozpustné v ústach podľa vynálezu pripravíme podľa tohto vzorca:

STARLAC	80,8 mg	72,6 %
PEARLITOL 200 SD	60,0	20,0
Bezvodá kyselina citrónová	6,0	2,0
Kyslý uhličitan sodný	20,0	2,5
Farbivo	3,2	0,4
Pomarančová aróma	8,0	1,0
Aspartam	4,0	0,5
Acesulfam K	4,0	0,5
Stearan horčíka	4,0	0,5

Zmes sa zlisuje rovnakým prístrojom ako predtým tak, aby sa vyrobili tablety s hrúbkou 5 mm a priemerom 1,3 cm.

Tablety sa v ústach úplne rozložia a navyše majú v ústach pozoruhodnú textúru. Pridanie manitolu na priamu kompresiu nenaruší rozpustnosť v ústach a zlepšuje chuťové vlastnosti tablety.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tuhý farmaceutický prípravok rozpustný v ústach obsahujúci granuly skladajúce sa zo spoločne sušenej laktózy a škrobu, pričom pomer laktózy/škrobu je 90/10 až 25/75 a granuly majú rozpadavosť menšiu či rovnajúcu sa 80 % podľa testu A, spočívajúceho na podrobení uvedených granúl mechanickému pôsobeniu v merači rozpadavosti ERWEKA vybaveného bubnom otáčajúcim sa rovnomernou rýchlosťou otáčania 25 otáčok/min. počas 5 minút, do ktorého sa vložilo 5 identických guľôčok s priemerom 17 mm a hmotnosťou 18,87 g a 15 granúl majúcich veľkosť častíc medzi 100 a 200 mikrónmi, pričom hodnota rozpadavosti zodpovedá percentu prášku, ktoré prepadne sitom majúcim šírku ôk 100 mikrónov a uvedené granuly majú guľovitý tvar pod elektrónovým mikroskopom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje granuly s tvrdosťou v hodnote 30 až 300 Newtonov a ďalej obsahuje najmenej jednu aktívnu látku a prípravok má rozpustnosť v ústach do 1 minúty a má krehkosť nižšiu než 2 %, pričom granuly predstavujú 20 až 99 hmotnostných % celého prípravku.
2. 2. Tuhý farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené granuly tvoria 40 až 98 % hmotnosti celého prípravku.
3. 3. Tuhý farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené granuly obsahujú pomer laktózy/škrobu 85/15 až 50/50.
4. 4. Tuhý farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 4 vyznačujúci sa tým, že aktívna látka je vybraná zo skupiny zloženej z analgetík, antipyretík, protihnačkových látok, antispasmodík, protiinfekčných látok, antibiotík, antivírusových a antiparazitámych liekov, regulátorov zažívania, regulátorov krvného tlaku, srdcovej a koronárnej insufíciencie, regulátorov srdcového rytmu, regulátorov centrálneho nervového systému, regulátorov metabolizmu lipidov, cukrov a proteínov, kostného metabolizmu, cievnych protektorov a venotoník, regulátorov hormonálnych a imunitných systémov, steroidných a nesteroidných protizápalových látok, antihistaminík a antialergetík, antiastmatík, antitusík, expektorantov, regulátorov slín, antiemetík, diuretík, preháňadiel, cytotoxík a cytostatík, vitamínových a minerálnych prvkov a rastlinných extraktov.
5. 5. Tuhý farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že aktívna látka tvorí 0,2 až 95 % hmotnosti tuhého prípravku.
6. 6. Tuhý farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že aktívna látka tvorí 1 až 50 % hmotnosti tuhého prípravku.
7. 7. Tuhý farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že aktívna látka je povrstvená alebo zabalená formou dražé.
8. 8. Tuhý farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje navyše viacsýtny alkohol na priamu kompresiu.
9. 9. Spôsob výroby tuhého farmaceutického prípravku podľa nárokov 1 až 8, obsahujúceho farmaceutický aktívnu látku, rozpustného v ústach do 1 minúty, vyznačujúci sa tým, že aktívna látka sa zmieša so sférickými granulami vyrobenými pri spoločnom rozstrekovaní a sušení laktózy a škrobu a tvaruje sa do tuhého tvaru, ktorý má tvrdosť v hodnote 30 až 300 Newtonov a krehkosť nižšiu ako 2 %.