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KR101109633B1 - 활성성분의 코팅막이 보호되는 구강내붕해제형을 제조하기위한 조성물 - Google Patents

활성성분의 코팅막이 보호되는 구강내붕해제형을 제조하기위한 조성물 Download PDF

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KR101109633B1
KR101109633B1 KR1020080016315A KR20080016315A KR101109633B1 KR 101109633 B1 KR101109633 B1 KR 101109633B1 KR 1020080016315 A KR1020080016315 A KR 1020080016315A KR 20080016315 A KR20080016315 A KR 20080016315A KR 101109633 B1 KR101109633 B1 KR 101109633B1
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KR
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active ingredient
hardness
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coated active
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한미경
최진우
김대현
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제이더블유중외제약 주식회사
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Abstract

본 발명은 코팅된 활성 성분의 코팅막이 타정시 파괴되지 않도록 보호되는 구강내붕해제형을 제조하기 위한 조성물에 관한 것이다. 코팅막이 파괴되는 것을 방지하는 수단으로 코팅된 활성성분보다 낮은 경도를 가지는 부형제와 활성성분보다 높은 경도를 가지며 입자크기가 큰 부형제를 일정한 비율로 사용한다.
구강내붕해제형, 코팅막

Description

활성성분의 코팅막이 보호되는 구강내붕해제형을 제조하기 위한 조성물{Composition for manufacturing orally disintegrating dosage forms, for protecting the coating of active substance}
본 발명은 코팅된 활성 성분의 코팅막이 타정시 파괴되는 것을 방지하기 위한 구강내붕해제형의 조성물에 관한 것이다.
쓴맛 혹은 불쾌한 맛의 차폐방법으로 착향감미제의 첨가방법, 분무건조기를 이용한 고체분산체의 제조방법, 이온교환 수지를 이용한 차폐방법, 용융 압출법, 유동층 코팅기를 이용한 코팅방법 등이 공지되어 있다. 또한 구강 내에서 용해되지 않는 고분자 물질들로 활성성분을 코팅하여 환자가 투약 시 구강이나 식도에서 쓴맛을 느낄 수 없도록 하는 다양한 기술들이 공지되어 있다.
한국특허출원 공개번호 10-2004-0011087 "불쾌한 맛과 향을 차폐할 수 있는 록시스로마이신 과립의 제조방법"에서는 활성성분인 록시스로마이신을 과립화 한 후 이를 씨드로 하고 코팅기제와 가소제를 이용하여 저온에서 미세코팅하여 제조하는 방법에 관한 것으로 불쾌한 맛과 향이 차폐되고 위 내 환경에서만 선택적으로 방출되는 효과가 있다고 기술되어 있다. 한국특허출원 공개번호 2002-0069377 "맛 과 향이 차폐된 퀴놀론계 약물의 방출제어 과립의 제조방법"에서도 활성성분을 과립화 한 후 유동층코팅기를 이용해 맛과 향을 차폐하는 기술에 대해 언급하고 있다.
복용이 용이하고 편의성이 향상된 새로운 의약품의 개발요구에 맞추어 여러국가에서 다양하게 구강내붕해제형을 제조하는 방법이 연구 개발되어 왔다. 한국특허출원 공개번호 2000-0016654 "구강내에서 빠르게 붕괴하는 정제"에 따르면, 평균입자지름 30㎛ 이하의 당 알콜 또는 당류, 활성성분 및 붕괴제를 함유하는 정제를 제조하는 방법이 공지되어 있고, 한국특허출원 공개번호 10-2004-0073288 "고체 경구 분산성 약제학적 제형"에서는 공-건조된(co-drided) 락토오즈 및 전분으로 제조된 과립과 활성성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 경구 분산성 제형의 제조방법에 대해 언급되어 있다. 또한 한국특허출원 공개번호 10-2005-0096941 "구강내 속붕성 정제"에서는 실용상 문제가 없는 경도를 갖고 구강 내에서 조속히 붕괴되는 구강 내 속붕성 정제를 제공하는 방법에 대해 공지하고 있다. 이러한 선행기술들은 구강내붕해제형을 제조하는 방법들에 대해 공지하고 있으나, 활성성분의 맛과 향을 차폐하는 방법들에 대한 내용을 포함하고 있지 않다. 또한, 쓴맛, 혹은 불쾌한 맛을 가지는 활성성분을 코팅막으로 차폐한 후 위의 선행기술에 따라 구강내붕해제형으로 제조할 경우 압력에 의해 활성성분의 코팅막이 파괴되어 환자가 활성성분의 맛을 느낌으로써 복용성, 편의성을 개선할 수 없는 단점이 있다.
타정 시 내용물을 보호하는 방법과 관련하여 미국특허번호 US 6923984 B1 "Cushioning wax beads for making solid shaped articles"에서는 활성성분을 포함 하는 wax beads와 크기가 비슷한 cushioning wax beads의 비율을 조절하여 wax beads를 보호하는 방법이 공개되어 있으나, cushioning wax의 제조 시 온도조절이 가능한 고속연합기(high shear mixing)를 사용하여야 하고, CO2 pellet을 공급하여 추가로 온도를 조절해야 하는 복잡한 제조공정을 가지는 단점이 있다.
쓴맛 혹은 불쾌한 맛을 차폐하기 위한 또는 기타 목적을 위한 활성 성분의 코팅막은 타정시 가해지는 압력에 의해 파괴되기 쉽다. 본 발명은 이러한 타정시의 코팅막의 파괴를 방지하기 위한 구강내붕해제형의 조성물을 개발하는 것을 기술적 과제로 한다.
본 발명은 코팅된 활성 성분의 코팅막이 타정시 파괴되는 것을 방지하기 위한 구강내붕해제형을 제조하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
상기 의약 조성물은:
코팅된 활성성분;
상기 코팅된 활성성분보다 더 낮은 경도를 가지는 제1부형제; 및
상기 코팅된 활성성분보다 더 높은 경도와 더 큰 입자 크기를 가지는 제2부형제,
를 포함하며, 상기 제형은 바람직하게는 정제이다.
하나의 구현예에서, 상기 제1부형제의 경도는 상기 코팅된 활성성분의 입자의 경도보다 0.1 이상 1배 미만, 바람직하게는 0.1 ~ 0.7배이고, 상기 제2부형제의 경도는 상기 코팅된 활성성분의 입자의 경도의 1배 초과 내지 20배 이하, 바람직하게는 4 ~ 15배이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 코팅된 활성성분의 입자 직경이 0.1㎛~1000㎛ (1000㎛ 초과의 단위도 차폐가 가능하나 구강 내에서 붕해가 이루어지는 구강내붕해제형의 특성상 환자가 이물감을 느끼게 되어 거부감을 유발하는 단점이 있다), 바람직하게는 150㎛~425㎛이고, 상기 제1부형제는 상기 코팅된 활성성분 대비 0.1~10배, 바람직하게는 1~3배의 입자 직경을 갖고, 상기 제2부형제는 상기 코팅된 활성성분 대비 1 배 초과~10배 이하, 바람직하게는 1 배 초과 4배 이하의 입자 직경을 갖는다.
또 하나의 구현예에서, 상기 코팅된 활성성분에 대한 상기 제1부형제의 중량비가 5 이하이고, 상기 코팅된 활성성분에 대한 상기 제2부형제의 중량비가 3 이하이며, 상기 제1부형제의 양은 상기 코팅된 활성성분의 0.1~3 중량비이고, 상기 제2부형제의 양은 0.1~2 중량비이다. 이때 바람직하게는, 상기 제2부형제에 대한 상기 제1부형제의 중량비가 1 이상이다. 하나의 제형 내의 상기 코팅된 활성성분의 중량은 바람직하게는 1㎎ 내지 1000 ㎎이다.
상기 제1부형제 또는 상기 제2부형제의 형태가 분말 또는 미소결정형태, 또는 건식, 습식 또는 고온과립화에 의한 과립형일 수 있으며, 또는 중성지지체 상의 마운팅, 또는 원심 압출에 의한 입자형에서 선택되나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 제1부형제 및 상기 제2부형제는 이소말트, 만니톨, 건조만니톨, 결정성 만니톨, 말티톨, 락토스, 글루코스, 락티톨, 트리할로스, 덱스트레이트, 백당, 직타용 백당, 솔비톨, 자일리톨, 과립성 만니톨, 아스파탐, 아세설팜, 아세설팜 칼륨, 사카린 나트륨, 셀룰로오스계 고분자 단독 또는 혼합물에서 선택하여 입자화 한 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 코팅된 활성성분의 코팅막은, 예를 들어, 유동층조립법에 의한 코팅방법 및 스프레이 드라이어를 이용한 코팅방법, 응결 코팅, 마이크로캡슐화, 마이크 로 그래뉼레이션, 또는 시드 등에 활성성분을 코팅한 후 고분자를 코팅하는 방법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 구강내붕해제형은 바람직하게는 구강내에서 60초 이내에 붕해된다.
상기 구강내붕해제형의 경도는 바람직하게는 30N이상이다.
또한 본 발명은 상기 의약 조성물을 이용하여 구강내붕해제형을 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로는, 구강내붕해제형은 타정에 의해 제조되며, 상기 타정시, 상기 제1부형제는 파괴되고 상기 코팅된 활성성분 및 상기 제2부형제는 파괴되지 않는 정도의 압력이 상기 의약 조성물에 가해진다.
본 발명의 조성물에 의해 제조된 구강내붕해제형은 활성 성분의 코팅막이 타정시 가해지는 압력으로부터 보호되어, 코팅막이 손상되지 않은 구강내붕해제형의 복용이 가능하다.
본 발명은 코팅막이 파괴되는 것을 방지하는 수단으로 코팅된 활성성분보다 낮은 경도를 가지는 '제1부형제'와 활성성분보다 높은 경도를 가지며 입자크기가 큰 '제2부형제'를 일정한 비율로 사용한다. 제1부형제는 코팅막을 포함한 활성성분이 타정시 발생하는 압력에 의해 파괴되는 것을 막기 위해 코팅막보다 앞서 파괴되어 완충 역할을 하는 부형제이다. 상기 제1부형제는 코팅막을 포함한 활성성분의 입자크기에 대비하여 0.1~10배의 입자 직경을 가지고 활성성분의 코팅막에 대비하여 1배 미만의 경도를 가지며, 코팅막을 포함한 활성성분의 중량에 대비하여 5 중량비 이하를 사용한다. 제2부형제는 앞서 파괴된 제1부형제 입자들이 정제 성형 시 생기는 빈 공간으로 자리잡는 과정에서 활성성분의 코팅막보다 높은 경도와 큰 입자크기를 통해 압력이 활성성분에 가해지는 것을 막아주는 목적으로 사용된다. 상기 제2부형제는 코팅막을 포함한 활성성분의 입자크기에 대비하여 1~10배의 입자 직경을 가지고 활성성분의 코팅막에 대비하여 1~20배의 경도를 가지며, 코팅막을 포함한 활성성분의 중량에 대비하여 3중량비 이하로 사용하여 활성성분의 코팅막(예를 들면, 맛 차폐용)이 보호된 구강내붕해제형을 제조하는 방법에 관한 기술이다.
본 발명에서 사용된 용어 구강내붕해제형이라 함은 30N(3061.22 gf) 이상의 경도를 가지고 60초 이내에 구강 내에서 붕괴되는 정제를 말한다. 경구투여 제형 중 정제, 캅셀제와 같이 연하력이 약한 고령자 또는 소아가 먹거나 마시기 어려운 제형상의 문제를 해결하고 물과 함께 복용하지 않음으로써 환자가 휴대 중 간편하게 복용할 수 있는 특징을 가진 고형제제로 다양한 제품으로 발매되고 있다.
구강내붕해제형은 구강 내에서 신속히 붕괴가 이루어지기 때문에 복용성에 있어서 맛은 중요한 역할을 한다. 쓴맛, 혹은 불쾌한 맛을 가진 활성성분을 함유한 구강내붕해제형이 구강내 타액에 의해 붕괴되어 환자들로 하여금 쓴맛 또는 불쾌한 맛을 느끼게 할 경우 환자가 복용 시 거부감을 느끼게 된다. 그러므로 쓴맛이나 불쾌한 맛을 가진 활성성분을 구강내붕해제형으로 만들기 위해서는 활성성분의 맛을 차폐하는 것이 선행되어야 한다.
본 발명은 활성성분을 차폐한 코팅막이 정제로 성형시 파괴되는 현상을 막기 위하여 일정한 입자크기(코팅된 활성성분의 0.1~10배의 입자 직경)와 코팅된 활성성분보다 낮은 경도(1배 미만)를 가지는 제1부형제를 코팅막을 포함한 활성성분의 5 중량비 이하(바람직하게는 0.1~3 중량비)로 사용한다. 또한 제1부형제와는 달리, 코팅막을 포함한 활성성분보다 큰 입자크기(코팅된 활성성분의 1~10배의 입자 직경)를 가지고 코팅된 활성성분 보다 높은 경도(1배 초과 내지 20배 이하)를 가지는 제2부형제를 코팅된 활성성분의 3중량비 이하(바람직하게는 0.1~2중량비)로 사용하고, 구강내붕해제형에 통상적으로 사용되는 당 알콜류(의약품 제조 시 허용되는 당류로 특별히 제한되지는 않으며 예를 들어 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 말티톨, 말토오스 등으로 대표되는 당 알콜, 젖당, 백당, 포도당 올리고당 등을 들 수 있음)와 초 붕해제 1종 이상 또는 붕해제 1종 이상을 포함하며, 통상적으로 사용되는 부형제 1종 이상을 혼합하여 30N(3061.22 gf) 이상의 경도를 가지고 60초 이내에 구강 내에서 붕괴되는 구강내붕해제형을 제조하였다.
본 발명에서 사용한 제1부형제는 코팅막을 포함한 활성성분보다 낮은 경도를 가지고 정제로 성형 시 받는 압력을 완충하기 위하여 활성성분의 코팅막보다 앞서 파괴되는 역할을 하므로 활성성분의 코팅막으로 가해지는 압력을 최소화 할 수 있다. 또한 제2부형제는 코팅된 활성성분보다 높은 경도와 입자크기를 가지고 활성성분에 직접 압력이 가해지는 것을 방지하며 정제 성형 시 생기는 빈 공간으로 코팅된 활성성분과 먼저 파괴된 제1부형제가 자리잡을 수 있도록 하는 2차적 완충제의 역할을 하게 된다.
따라서 본 기술은 활성성분의 코팅막이 파괴되기 전에 코팅막보다 앞서 파괴되는 낮은 경도의 제1부형제 1종 이상과 파괴된 제1부형제와 코팅된 활성성분이 정제성형시 빈 공간을 찾아 자리를 잡을 수 있는 시간 동안 압력을 완충할 수 있는 활성성분보다 높은 경도와 크기를 가지는 제2부형제 1종 이상을 혼합하여 코팅막을 보호하는 것이다. 여기서 제1부형제 및 제2부형제의 입자크기는 코팅된 활성성분의 크기에 따라 조절할 수 있으며, 그 종류 또한 다양하게 사용할 수 있다.
제1부형제의 양이 앞서 기술한 중량비보다 적은 양으로 포함될 경우 성형 시 가해지는 압력에 따라 먼저 파괴되는 제1부형제의 양이, 보호작용에 필요한 양보다 부족하여 활성성분의 코팅막 일부가 파괴되는 현상이 발생할 수 있고, 이에 따라 활성성분이 노출되어 구강 내에서 쓴맛을 느끼게 된다. 제2부형제의 양 또한 중요한 역할을 하며 앞서 기술한 범위를 벗어나는 경우 활성성분의 코팅막에 압력이 가해져 코팅막이 손상될 수 있다.
본 발명에서 제1부형제 또는 제2부형제로 사용되는 부형제로는 이소말트, 만니톨, 건조만니톨, 결정성 만니톨, 말티톨, 락토스, 글루코스, 락티톨, 트리할로스, 덱스트레이트, 백당, 직타용 백당, 솔비톨, 자일리톨, 과립성 만니톨, 아스파탐, 아세설팜, 아세설팜 칼륨, 사카린 나트륨, 셀룰로오스계 고분자(에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 석시네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 카복시메틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스 등) 또는 통상적으로 사용되는 부형제 중에서 선택할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 활성성분의 코팅방법에 있어, 맛과 향의 차폐방법은 특정한 방법에 한정적인 것이 아니며, 스프레이 드라이어를 이용한 코팅방법, 유동층코팅기로 활성성분의 외곽에 코팅막을 형성하는 방법, 응결 코팅, 마이크로 캡슐화, 마이크로 그래뉼레이션, 시드 등에 활성성분을 코팅한 후 고분자를 코팅하는 방법, 및 매트릭스 제조방법 등 활성성분의 맛과 향을 차폐할 수 있는 모든 기술이 적용될 수 있다.
또한 본 발명에서 말하는 활성성분은 경구투여 할 수 있는 약학 화합물 또는 화합물질을 포함하는 것이다. 유용한 약물로 항생제, 위장관 조절제, 항바이러스성 약물, 진통제, 마취제, 식욕감퇴제, 항관절염제, 항천식성 약물, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병성 약물, 항설사제, 항히스타민제, 소염제, 항구토제, 항종양제, 항파키슨병 약물, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, H2 길항물질, 심혈관성약물, 항부정맥제, 항고혈압제, ACE억제제, 이뇨제, 혈관 확장제, 호르몬, 최면제, 면역 억제제, 근육 이완제, 부교감신경 억제제, 부교감신경 흥분제, 정신 자극제, 진정제, 항편두통성 약물, 항결핵성 약물 및 신경안정제 등을 들 수 있으며, 일반적으로 쓴 맛 또는 기타 불쾌한 맛을 지니고 있어서 맛의 차폐가 요구되는 어떠한 고형 약제라도 본 발명에서 사용할 수 있다. 또한 "약물"이라는 용어는 비타민, 무기질류와 같은 영양보조제도 포함한다. 상기 활성성분의 구체적인 일 예로는 염산 이토프라이드를 들 수 있다.
하기 실시예에서는 본 발명에 따른 활성성분의 쓴맛 혹은 불쾌한 맛을 차폐 하는 코팅막을 보호하면서 구강내붕해제형으로 제조하기 위한 방법을 구체적으로 예시하나 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
목적: 메타크릴산- 아크릴산에틸공중합체와 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 코팅된 모사프라이드와 이소말트를 포함하는 구강내붕해제형의 제조 I
시드(Seed, cellet®)에 Glatt®유동층 코팅기를 사용하여 활성성분인 모사프라이드를 코팅한 후 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체 유드라깃(Eudragit®100) 80 g과 에틸 셀룰로오즈 20 g을 95% 에탄올에 용해시켜 Glatt® 유동층코팅기로 모사프라이드의 2 중량비를 코팅하였다. 코팅된 모사프라이드를 40 mesh 표준체로 통과시키고 100 mesh 표준체에 잔류하는 150 ~ 425 ㎛의 입자 크기(경도 69.88 gf, 실험예 3 참조)를 Ro-Tap® E test sieve shaker를 이용하여 선별한 후 표 1의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 사용된 제1부형제는 이소말트 GalenIQ® 721 (경도 15.02 gf, 입자 크기 200 ~ 240 ㎛)이고 제2부형제는 이소말트 GalenIQ® 981 (경도 679.11 gf, 입자 크기 750 ~ 790 ㎛)이다.
Figure 112008013341071-pat00001
실시예 2
목적: 메타크릴산- 아크릴산에틸공중합체와 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 코팅된 모사프라이드와 이소말트를 포함하는 구강내붕해제형의 제조 II
실시예 1에서 명시한 방법과 동일하게 모사프라이드를 코팅한 후 200 mesh 표준체를 통과시키고 230 mesh 표준체에 잔류하는 63 ~ 75 ㎛의 입자크기만을 선별(경도 39.87 gf)한 후 표 2의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 사용된 제1부형제는 이소말트 GalenIQ® 800 (경도 13.54 gf, 입자 크기 50 ㎛ 이하)이고 제2부형제는 이소말트 GalenIQ® 960 (경도 255.48 gf, 입자 크기 360 ~ 400 ㎛)이다.
Figure 112008013341071-pat00002
실시예 3
목적: 메타크릴산- 아크릴산에틸공중합체와 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 코팅된 염산이토프라이드와 이소말트를 포함하는 구강내붕해제형의 제조
메타크릴산-아크릴산에틸공중합체 유드라깃(Eudragit® 100) 80 g과 에틸 셀룰로오즈 20 g을 95% 에탄올에 용해시킨 후, Glatt®유동층코팅기를 사용하여 염산이토프라이드의 1.5 중량비로 코팅하였다. 코팅된 염산 이토프라이드를 40 mesh 표준체로 통과시키고 100 mesh 표준체에 잔류하는 150 ~ 425 ㎛의 입자 크기(경도 67.83 gf, 실험예 3 참조)를 Ro-Tap® E test sieve shaker를 이용하여 선별한 후 표 3의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 사용된 제1부형제는 이소말트 GalenIQ® 721 (경도 15.02 gf, 200 ~ 240 ㎛)이고 제2부형제는 GalenIQ® 980 (996.57 gf, 입자 크기 810 ~ 850 ㎛)이다.
Figure 112008013341071-pat00003
실시예 4
목적: 메타크릴산- 아크릴산에틸공중합체와 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 코팅된 이르베사탄과 셀룰로오즈 , 칼슘카보네이트를 포함하는 구강내붕해제형의 제조 III
시드(Seed, cellet®) 이르베사탄을 코팅한 후 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체 유드라깃(Eudragit® 100) 80 g과 에틸 셀룰로오즈 20 g을 95% 에탄올에 용해시켜 Glatt® 유동층코팅기로 이르베사탄의 0.5 중량비를 코팅하였다. 30 mesh 표준체를 통과시키고 40 mesh 표준체에 잔류하는 425 ~ 600 ㎛의 이르베사탄 코팅 입자(경도 156.11 gf)를 선별한 후 표 4의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 사용된 제1부형제는 셀룰로오즈(ARBOCEL® A300) (경도 36.08 gf, 200 ㎛)이고 제2부형제는 칼슘카보네이트(VIVAPRESS® Ca800; 경도 579.37 gf, 20 mesh 표준체를 통과시키고 25 mesh 표준체에 잔류하는 입자 크기 710 ~ 850 ㎛)이다.
Figure 112008013341071-pat00004
실시예 5
목적: 메타크릴산- 아크릴산에틸공중합체로 코팅된 돔페리돈과 소르비톨, 시드형 설탕을 포함하는 구강내붕해제형의 제조
돔페리돈을 산성 에탄올(0.08M 구연산염을 사용하여 pH 3.5로 조절)에 녹여 유동층 코팅기를 이용하여 시드(Seed, cellet®)를 코팅한 뒤 에탄올에 녹인 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체를 1 중량비로 코팅하였다. 제조된 코팅물을 50 mesh 표준체를 통과시키고 60 mesh 표준체에 잔류하는 250 ~ 300 ㎛의 입자 크기(103.38 gf)를 Ro-Tap® E test sieve shaker를 이용하여 선별한 후 표 5의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 사용된 제1부형제는 솔비톨(경도 43.12 gf, 입자 크기 200 ~ 240 ㎛)이고 제2부형제는 시드형 설탕(NON PAREIL® 101; 857.66 gf, 입자 크기 710 ~ 850 ㎛)이다.
조성 첨가량 (g) 중량비 (%)
돔페리돈 코팅물
건조만니톨
솔비톨
시드형설탕(NON PAREIL®101)
크로스카멜로즈소듐
딸기향 에센스
수크랄로스
활택제		 30
35
8
5
20
2.5
2
0.5		 29.13
33.98
7.77
4.85
19.42
2.43
1.94
0.49
실시예 6
목적: 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 코팅된 실데나필 젖산염과 미결정셀룰로즈 과립를 포함하는 구강내붕해제형의 제조
폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 95 g, 트리에틸시트레이트 5 g을 95% 에탄올에 용해시킨 후, 유동층코팅기를 사용하여 실데나필 젖산염의 1.5 중량비로 코팅하였다. 코팅된 실데나필 젖산염을 80 mesh 표준체를 통과시키고 100 mesh 표준체에 잔류하는 150 ~ 180 ㎛의 입자 크기(경도 68.33 gf)를 Ro-Tap® E test sieve shaker를 이용하여 선별한 후 표 6의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 히드록시 프로필 셀룰로즈(HPC-LF) 4% 용액을 결합액으로 하여 미결정셀룰로즈를 고속과립기를 사용하여 과립화 한 후 30℃에서 송풍 건조한 과립을 60 mesh 표준체를 통과시키고 70 mesh 표준체에 잔류하는 212 ~ 250 ㎛의 입자 크기를 Ro-Tap® E test sieve shaker를 이용하여 선별한 후 제1부형제(A) (경도 24.37 gf)로 사용하였다. 같은 방법으로 10% 히드록시 프로필 셀룰로즈(HPC-LF) 용액을 결합액으로 사용하여 미결정 셀룰로즈 과립을 제조하고 60℃에서 송풍 건조한 후 40 mesh 표준체를 통과시키고 45 mesh 표준체에 잔류하는 355 ~ 425 ㎛의 입자크기를 선별하여 제2부형제(B) (경도 169.46 gf)로 사용하였다.
조성 첨가량 (g) 중량비 (%)
실데나필 젖산염
건조만니톨
미결정셀룰로즈 과립 (A)
미결정셀룰로즈 과립 (B)
크로스포비돈
착향감미제
활택제		 125
138
30
20
70
15
2		 31.25
34.5
7.5
5
17.5
3.75
0.5
실시예 7
목적: 메타크릴산- 아크릴산에틸공중합체와 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 코팅된 이부프로펜과 미결정 락토즈 분무건조물 및 락토즈 과립을 포함하는 구강내붕해제형의 제조
메타크릴산-아크릴산에틸공중합체 유드라깃(Eudragit® 80 g과 에틸 셀룰로오즈 20 g 을 95% 에탄올에 용해시킨 후, Glatt® 유동층코팅기를 사용하여 이부프로펜의 1.5 중량비로 코팅하였다. 코팅된 이부프로펜을 80 mesh 표준체를 통과시키고 100 mesh 표준체에 잔류하는 150 ~ 180 ㎛의 입자 크기(경도 34.02 gf)를 Ro-Tap® E test sieve shaker를 이용하여 선별한 후 표 7의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 사용된 제1부형제는 Tablettose® 80(경도 16.38 gf, 입자 크기 160 ~ 180 ㎛)이고 제2부형제는 다음의 방법으로 제조된 락토즈 과립이다. 히드록시 프로필 셀룰로즈(HPC-LF) 10% 용액을 결합액으로 고속과립기를 이용하여 락토즈를 과립화 한 후 50℃ 에서 송풍 건조한 과립을 35 mesh 표준체를 통과시키고 45 mesh 표준체에 잔류하는 355 ~ 500 ㎛의 입자 크기를 Ro-Tap® E test sieve shaker를 이용하여 선별한 후 제2부형제(경도 162.07 gf)로 사용하였다.
Figure 112008013341071-pat00005
비교예 1
목적: 메타크릴산- 아크릴산에틸공중합체와 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 코팅된 모사프라이드와 이소말트를 포함하는 구강내붕해제형의 제조
실시예 1에서 선별한 모사프라이드 코팅물(경도 69.88 gf, 입자 크기 150 ~ 425 ㎛)을 가지고 표 8의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 사용된 제1부형제는 이소말트 GalenIQ® 721 (경도 15.02 gf, 입자 크기 200 ~ 240 ㎛)이고 제2부형제는 GalenIQ® 981 (경도 679.11 gf, 입자 크기 750 ~ 790 ㎛)이다.
Figure 112008013341071-pat00006
비교예 2
목적: 메타크릴산- 아크릴산에틸공중합체와 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 코팅된 모사프라이드와 이소말트를 포함하는 구강내붕해제형의 제조
실시예 2에서 선별한 모사프라이드 코팅물(경도 39.87 gf, 입자 크기 63 ~ 75 ㎛)을 가지고 표 9의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 사용된 제1부형제는 이소말트 GalenIQ® 800 (경도 13.54 gf, 입자 크기 50 ㎛ 이하)이고 제2부형제는 이소말트 GalenIQ® 721 (경도 15.02 gf, 입자 크기 200 ~ 240 ㎛)이다.
Figure 112008013341071-pat00007
비교예 3
목적: 메타크릴산- 아크릴산에틸공중합체와 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 코팅된 이르베사탄과 이소말트를 포함하는 구강내붕해제형의 제조
실시예 4에서 선별한 이르베사탄 코팅물(경도 156.11 gf, 입자 크기 425 ~ 600 ㎛)을 가지고 표 10의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 사용된 제1부형제는 이소말트 GalenIQ® 960 (경도 255.48 gf, 입자 크기 360 ~ 400 ㎛)이고 제2부형제는 이소말트 GalenIQ® 980 (경도 996.57 gf, 입자 크기 810 ~ 850 ㎛)이다.
Figure 112008013341071-pat00008
비교예 4
목적: 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 코팅된 실데나필 젖산염과 미결정셀룰로즈 과립을 포함하는 구강내붕해제형의 제조
실시예 6에서 선별된 실데나필 젖산염 코팅물(경도 68.33 gf, 입자 크기150 ~ 180 ㎛)을 가지고 표 11의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 히드록시 프로필 셀룰로즈(HPC-LF) 7% 용액을 결합액으로 하여 미결정셀룰로즈를 고속과립기를 이용하여 과립화 한 후 40℃에서 송풍 건조한 과립을 70 mesh 표준체를 통과시키고 80 mesh 표준체에 잔류하는 180 ~ 212 ㎛의 입자 크기를 Ro-Tap® E test sieve shaker를 이용하여 선별한 후 제1부형제(A) (경도 70.01 gf)로 사용하였다. 같은 과립을 25 mesh 표준체를 통과시키고 30 mesh 표준체에 잔류하는 600 ~ 710 ㎛의 입자크기를 선별하여 제2부형제(B) (경도 70.01 gf)로 사용하였다.
Figure 112008013341071-pat00009
비교예 5
목적: 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 코팅된 실데나필 젖산염과 미결정셀룰로즈 과립를 포함하는 구강내붕해제형의 제조
실시예 6에서 제조된 실데나필 젖산염 코팅물을 50 mesh 표준체를 통과시키고 60 mesh 표준체에 잔류하는 250 ~ 300 ㎛의 입자 크기(경도 89.12 gf)를 Ro-Tap® E test sieve shaker를 이용하여 선별한 후 표 12의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 히드록시 프로필 셀룰로즈(HPC-LF) 3% 용액을 결합액으로 하여 미결정셀룰로즈를 고속과립기를 이용하여 과립화 한 후 30℃에서 송풍 건조한 과립을 70 mesh 표준체를 통과시키고 80 mesh 표준체에 잔류하는 180 ~ 212 ㎛의 입자 크기를 Ro-Tap® E test sieve shaker를 이용하여 선별한 후 제1부형제 (A) (경도 21.47 gf)로 사용하였다. 같은 방법으로 히드록시프로필셀룰로즈 10% 용액을 결합액으로 하여 과립화한 후 60℃에서 송풍 건조한 과립을 제1부형제 (A)와 같은 입자 크기로 제조하여 제2부형제(B) (경도 173.12 gf)로 사용하였다.
Figure 112008013341071-pat00010
비교예 6
목적: 메타크릴산- 아크릴산에틸공중합체와 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 코팅된 이르베사탄과 셀룰로오즈, 칼슘카보네이트를 포함하는 구강내붕해제형의 제조
실시예 4에서 선별한 이르베사탄 코팅물(경도 156.11 gf, 입자 크기 425 ~ 600 ㎛)을 가지고 표 13의 처방에 따라 원료를 혼합하고 타정하여 구강내붕해정제를 제조하였다. 사용된 제1부형제는 셀룰로오즈(ARBOCEL® A300; 경도 36.08 gf, 입자크기 200 ㎛)이고 제2부형제는 칼슘카보네이트(VIVAPRESS® Ca800; 579.37 gf, 입자크기는 20 mesh 표준체를 통과시키고 25 mesh 표준체에 잔류하는 710 ~ 850 ㎛)이다.
Figure 112008013341071-pat00011
실험예 1
목적: 입자의 경도 측정 시험
각 실시예에서 사용한 코팅막을 포함한 활성성분과 제1부형제 및 제2부형제의 입자경도를 물성분석기(Texture Analyser, TA.AX® plus, Stable micro systems, UK)를 사용하여 측정한 결과는 표 14와 같다.
Figure 112008013341071-pat00012
실험예 2
목적: 인공 타액에서의 용해도 시험
인산이수소칼륨 12mM, 염화나트륨 40nM, 염화칼슘 1.5nM을 혼합한 뒤 수산화나트륨으로 pH를 6.2로 조절하여 인공 타액을 제조하였다. 실시예 1~7, 비교예 1~6의 샘플을 100 ml의 인공 타액에 붕해시켜 10분간 방치한 후 함량시험을 실시하였으며 결과는 표 15과 같다. 상기 인공타액 내의 활성성분의 평균함량의 수치가 높을수록 코팅막의 파괴정도가 높으며, 구강내에서 활성성분이 방출되는 것을 나타낸다.
Figure 112008013341071-pat00013
코팅된 활성성분보다 경도가 낮은 제1부형제 및 코팅된 활성성분보다 경도 및 입자크기가 큰 제2부형제를 포함하고 이때 제2부형제에 대한 제1부형제의 중량비가 1 이상인 실시예1~7에서 제조된 조성물의 경우, 인공 타액에서의 코팅막의 파괴 정도가 낮았으나, 제1부형제 또는 제2부형제를 단독 사용한 경우 (비교예 1), 제2부형제의 경도가 코팅된 활성물질 입자보다 낮은 경우 (비교예 2), 제1부형제의 경도가 코팅된 활성물질 입자보다 높은 경우 (비교예 3), 제1부형제 및 제2부형제의 경도가 같은 경우 (비교예 4), 제2부형제의 입자 크기가 큰 경우 (비교예 5), 제2부형제에 대한 제1부형제의 중량비가 1 미만인 경우 (비교예 6) 에서는 코팅막의 파괴 정도가 높음을 알수 있었다.
실험예 3
목적: 관능 시험
건장한 20 ~ 50세의 성인 남녀 각 15명에게 실시예 1~4 및 7과 비교예 1~3 및 6에서 제조된 구강내붕해제형을 투약하고 투약 후 2분이 경과한 시간에 느끼는 쓴맛의 정도를 표 16과 같이 정리하였다. 제조된 구강내붕해제형은 6시간 단위로 1정씩 투약하였고 5일에 걸쳐 평가를 진행하였다.
(쓴맛의 정도)
쓴맛을 전혀 느끼지 못함: 0
미세하게 쓴맛이 있음을 느낌: 1
약간 쓴맛을 느낌: 2
쓴맛을 느낌: 3
쓴맛을 느끼나 참을 수 있을 정도임: 4
참을 수 없을 정도로 쓴맛을 느낌: 5
Figure 112008013341071-pat00014
코팅된 활성성분보다 경도가 낮은 제1부형제 및 코팅된 활성성분보다 경도 및 입자크기가 큰 제2부형제를 포함하고 이때 제2부형제에 대한 제1부형제의 중량비가 1 이상인 실시예 1~7에서 제조된 조성물의 경우, 대부분의 실험 대상자들이 쓴맛을 전혀 느끼지 못하거나 미세하게 쓴맛이 있음을 느꼈음에 반해, 제1부형제 또는 제2부형제를 단독 사용한 경우 (비교예 1), 제2부형제의 경도가 코팅된 활성물질 입자보다 낮은 경우 (비교예 2), 제1부형제의 경도가 코팅된 활성물질 입자보다 높은 경우 (비교예 3), 제1부형제 및 제2부형제의 경도가 같은 경우 (비교예 4), 제2부형제의 입자 크기가 큰 경우 (비교예 5), 제2부형제에 대한 제1부형제의 중량비가 1 미만인 경우 (비교예 6) 에서는 대부분의 대상자들이 쓴맛을 느꼈다.

Claims (16)

  1. 구강내붕해정제를 제조하기 위한 의약 조성물에 있어서,
    코팅막에 의해 코팅된 활성성분;
    상기 코팅된 활성성분보다 더 낮은 경도를 가지는 제1부형제; 및
    상기 코팅된 활성성분보다 더 높은 경도와 더 큰 입자 크기를 가지는 제2부형제,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 제1부형제의 경도는 상기 코팅된 활성성분의 입자의 경도의 0.1배 이상 1배 미만이고,
    상기 제2부형제의 경도는 상기 코팅된 활성성분의 입자의 경도의 1배 초과 20배 이하인 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 제1부형제의 경도는 상기 코팅된 활성성분의 입자의 경도의 0.1 ~ 0.7배이고,
    상기 제2부형제의 경도는 상기 코팅된 활성성분의 입자의 경도의 4 ~ 15배인 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서 상기 코팅된 활성성분이 0.1㎛~1000㎛의 입자크기이고, 상기 제1부형제는 상기 코팅된 활성성분의 크기에 대비하여 0.1~10배의 입자직경을 가지고, 상기 제2부형제는 상기 코팅된 활성성분의 크기에 대비하여 1배 초과~10배 이하의 입자직경을 갖는 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 코팅된 활성성분의 입자의 직경이 150㎛~425㎛이고, 상기 제1부형제의 입자 크기는 상기 코팅된 활성성분의 입자 직경에 대비하여 1~3배이고, 상기 제2부형제는 상기 코팅된 활성성분의 입자 직경에 대비하여 1배 초과 4배 이하인 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 코팅된 활성성분에 대한 상기 제1부형제의 중량비가 0 초과 ~ 5이고,
    상기 코팅된 활성성분에 대한 상기 제2부형제의 중량비가 0 초과 ~ 3인 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서,
    하나의 구강내붕해정제를 제조하기 위한 상기 코팅된 활성성분의 중량이 1㎎ 내지 1000 ㎎이고,
    상기 코팅된 활성성분에 대한 상기 제1부형제의 중량비가 0.1~3 이고,
    상기 코팅된 활성성분에 대한 상기 제2부형제의 중량비가 0.1~2 인 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 제2부형제에 대한 상기 제1부형제의 중량비가 1~30인 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 제1부형제 또는 상기 제2부형제의 형태가 분말 또는 미소결정형태, 또는 건식, 습식 또는 고온과립화에 의한 과립형일 수 있으며, 또는 원심 압출에 의한 입자형에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 제1부형제 및 상기 제2부형제는 이소말트, 만니톨, 건조만니톨, 결정성 만니톨, 말티톨, 락토스, 글루코스, 락티톨, 트리할로스, 덱스트레이트, 백당, 직타용 백당, 솔비톨, 자일리톨, 과립성 만니톨, 아스파탐, 아세설팜, 아세설팜 칼륨, 사카린 나트륨, 셀룰로오스계 고분자 단독 또는 혼합물에서 선택하여 입자화 한 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서,
    상기 코팅된 활성성분의 코팅막은 유동층조립법에 의한 코팅방법, 스프레이 드라이어를 이용한 코팅방법, 응결 코팅, 마이크로캡슐화, 마이크로 그래뉼레이션, 또는 시드에 활성성분을 코팅한 후 고분자를 코팅하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 구강내붕해정제는 구강내에서 60초 이내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  14. 삭제
  15. 청구항 1에 있어서, 활성성분이 염산이토프라이드인 구강내붕해정제용 의약 조성물.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 기재된 구강내붕해정제용 의약 조성물을 이용하여 구강내붕해정제를 제조하는 방법으로서,
    상기 구강내붕해정제는 타정에 의해 제조되며,
    상기 타정시, 상기 제1부형제는 파괴되고 상기 코팅된 활성성분 및 상기 제2부형제는 파괴되지 않는 정도의 압력이 상기 구강내붕해정제용 의약 조성물에 가해지는 것을 특징으로 하는 구강내붕해정제를 제조하는 방법.
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Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20091221

Patent event code: PB09011R02I

B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
PB0601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial

Comment text: Report of Result of Re-examination before a Trial

Patent event code: PB06011S01D

Patent event date: 20100809

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20100601

Effective date: 20111219

PJ1301 Trial decision

Patent event code: PJ13011S01D

Patent event date: 20111219

Comment text: Trial Decision on Objection to Decision on Refusal

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

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Decision date: 20111219

Appeal identifier: 2010101004111

PS0901 Examination by remand of revocation
PS0701 Decision of registration after remand of revocation

Patent event date: 20120117

Patent event code: PS07012S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20111220

Patent event code: PS07011S01I

Comment text: Notice of Trial Decision (Remand of Revocation)

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Comment text: Registration of Establishment

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