RU2833481C2 - Распадающаяся в ротовой полости фармацевтическая композиция, содержащая нефопам, и способ ее получения - Google Patents
Распадающаяся в ротовой полости фармацевтическая композиция, содержащая нефопам, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2833481C2 RU2833481C2 RU2020143484A RU2020143484A RU2833481C2 RU 2833481 C2 RU2833481 C2 RU 2833481C2 RU 2020143484 A RU2020143484 A RU 2020143484A RU 2020143484 A RU2020143484 A RU 2020143484A RU 2833481 C2 RU2833481 C2 RU 2833481C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nefopam
- pellets
- granules
- pharmaceutical composition
- taste
- Prior art date
Links
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- CNNVSINJDJNHQK-UHFFFAOYSA-N hydron;5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-2,5-benzoxazocine;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=CC=C2C[NH+](C)CCOC1C1=CC=CC=C1 CNNVSINJDJNHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229960004925 nefopam hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 6
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 6
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 claims description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 claims description 3
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 2
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 claims description 2
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 claims description 2
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 2
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000008601 oleoresin Substances 0.000 claims description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 claims description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- -1 poly-N-vinylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к распадающейся в ротовой полости фармацевтической композиции, содержащей нефопам, и способу ее получения. Распадающаяся в ротовой полости фармацевтическая композиция в форме таблетки для быстрого облегчения острой боли содержит нефопам и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества, при этом композиция содержит: пеллеты или гранулы, имеющие маскирующее вкус покрытие, при этом пеллеты или гранулы содержат 8,57 масс.% нефопама гидрохлорида, 27,71 масс.% затравочных кристаллов нонпарель и 2,29 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы, и при этом маскирующее вкус покрытие содержит 2,19 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 1,93 масс.% коллоидного диоксида кремния и 8,74 масс.% поли(мет)акрилатного полимера; 30,0 масс.% микрокристаллической целлюлозы; 10,0 масс.% поливинилпирролидона; 1,0 масс.% коллоидного диоксида кремния; 1,0 масс.% стеарата магния; 3,71 масс.% маннита; 2,00 масс.% подсластителя и 0,86 масс.% ароматизатора, где % приведены относительно общей массы композиции. Способ получения указанной распадающейся в ротовой полости фармацевтической композиции включает следующие стадии: получение пеллет или гранул нефопама; маскирование вкуса у указанных пеллет или гранул; получение смеси, содержащей фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества; смешивание смеси с пеллетами или гранулами нефопама и ее смазывание; и спрессовывание смазанной смеси с получением таблетки. Использование группы изобретений обеспечивает создание композиции, характеризующейся быстрым распадом в ротовой полости и быстрым облегчением острой боли, при этом время полного распада композиции составляет не более 3 мин при 37±2°C. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к распадающейся в ротовой полости фармацевтической композиции, содержащей нефопам и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества, а также к способу ее получения.
Предпосылки изобретения
[0002] Нефопам представляет собой ненаркотический анальгетик центрального действия, который преимущественно применяют для лечения острой или хронической боли от умеренной до сильной степени тяжести. В химическом плане он представляет собой 5-метил-1-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-1H-2,5-бензоксазоцина гидрохлорид со следующей химической структурой:
[0003] Он доступен в продаже в Великобритании в виде таблеток с пленочной оболочкой, которые доступны с концентрацией 30 мг. Он одобрен для облегчения острой и хронической боли, в том числе послеоперационной боли, зубной боли, боли опорно-двигательного аппарата, острой травматической боли и боли при раке. Ядро доступных в продаже таблеток содержит следующие компоненты: дегидрат гидрофосфата кальция, микрокристаллическую целлюлозу, преклейстеризованный крахмал, стеарат магния, гидрогенизированное растительное масло, коллоидный безводный диоксид кремния. Пленочная оболочка содержит такие компоненты, как гипромеллоза (E464), диоксид титана (E171), моногидрат лактозы, макрогол 3000, триацетин.
[0004] В заявке США US20110275626 раскрыт состав для перорального чрезслизистого введения по меньшей мере одного действующего начала для лечения спастического криза, включающий по меньшей мере одно действующее начало, присутствующее в основной форме и/или в солевой форме, выбранное из спазмолитиков периферического действия и нефопама; водно-спиртовой раствор с титром по меньшей мере 35° спирта; и необязательно другое действующее начало, присутствующее в основной форме и/или в солевой форме, выбранное из анальгетиков центрального действия; при этом одно или несколько действующих начал находятся в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе.
[0005] Распадающиеся в ротовой полости таблетки (ODT) отличаются от традиционных таблеток тем, что они задуманы с целью растворения/распада в ротовой полости, а не для проглатывания целиком. Соответственно, ODT были разработаны таким образом, чтобы один и тот же лекарственный препарат можно было легко и эффективно перорально вводить детям, взрослым и людям с нарушенной функцией глотания и схожими патологическими состояниями. Даже пациенту, который не страдает никаким ограничением в глотании, гораздо легче принимать ODT по сравнению с традиционной таблеткой. Дополнительной причиной для применения распадающихся в ротовой полости таблеток является удобство таблетки, которую можно принимать без воды. В связи с простотой введения ODT характеризуются более высокой скоростью распада по сравнению с традиционными таблетками.
[0006] В китайских тезисах H Y Guan; Preparation of Nefopam Hydrochloride Orally Disintegrating Tablet, раскрыто получение таблеток, составленных в соответствии с ортогональной структурой путем прямого прессования. Оценены сложные методики включения β-циклодекстрина для маскирования горького вкуса гидрохлорида нефопама. С помощью ускоренного теста исследована стабильность. С помощью рандомизированного, перекрестного и самоконтролируемого испытания на собаках породы бигль был оценен характер изменения свойств таблеток in vivo после введения распадающихся в ротовой полости таблеток и имеющихся на рынке традиционных таблеток. Проведено сравнение фармакокинетических параметров составов и рассчитана относительная биодоступность и биоэквивалентность.
[0007] Существует потребность в распадающейся в ротовой полости таблетированной композиции, содержащей гидрохлорид нефопама, для быстрого облегчения острой боли. Соответственно, авторами настоящего изобретения была разработана распадающаяся в ротовой полости фармацевтическая композиция, содержащая нефопам и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества.
Краткое описание изобретения
[0008] Для реализации вышеописанных и других целей и потребностей настоящим изобретением предложена распадающаяся в ротовой полости фармацевтическая композиция, содержащая нефопам и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества, а также способ ее получения.
[0009] В одном варианте осуществления настоящим изобретением предложена распадающаяся в ротовой полости фармацевтическая композиция, содержащая нефопам и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества, при этом композиция содержит от 5 до 10 масс.% нефопама по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте осуществления настоящим изобретением предусмотрена распадающаяся в ротовой полости таблетка, содержащая:
a. нефопам в форме пеллет или гранул с маскированным вкусом;
b. от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 50 масс.% разбавителя;
c. от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 50 масс.% разрыхлителя;
d. от приблизительно 0,05 масс.% до приблизительно 2 масс.% вещества, способствующего скольжению; и
e. от приблизительно 0,05 масс.% до приблизительно 2 масс.% смазывающего вещества,
где % приведены относительно общей массы таблетки.
В дополнительном варианте осуществления настоящим изобретением предложен способ получения распадающейся в ротовой полости фармацевтической композиции, содержащей нефопам, причем способ предусматривает следующие стадии:
(a) получение пеллет или гранул нефопама;
(b) маскирование вкуса у пеллет или гранул;
(c) получение смеси, содержащей различные фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества;
(d) смешивание смеси с пеллетами или гранулами нефопама и ее смазывание;
(e) спрессовывание смазанной смеси с получением таблетки.
Подробное описание изобретения
[0010] Иллюстративные варианты осуществления, подробно описываемые в настоящем документе с целью иллюстрации, могут быть подвергнуты многим изменениям по структуре и схеме. Тем не менее, следует особо подчеркнуть, что настоящее изобретение не ограничено представленной и описанной распадающейся в ротовой полости фармацевтической композицией, содержащей нефопам и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества, а также представленным и описанным способом ее получения. Понятно, что предусмотрены различные опущения и замены на эквиваленты, которые могут предполагаться или диктоваться различными обстоятельствами, но они подразумеваются как охватывающие применение или реализацию без отступления от сути или объема притязаний настоящего изобретения. Также следует понимать, что фразеология и терминология, используемые в настоящем документе, предназначены для описания и не должны рассматриваться как ограничивающие.
[0011] При использовании терминов «включающий», «содержащий» или «имеющий» и их вариантов в настоящем документе подразумевают охватывание перечисленных после них элементов и их эквивалентов, а также дополнительных элементов.
[0012] Кроме того, термины в форме единственного числа в настоящем документе не обозначают количественное ограничение, а скорее обозначают присутствие по меньшей мере одного из упомянутых элементов.
[0013] В контексте настоящего документа термин «приблизительно» будет понятен для специалистов в настоящей области техники, и он будет в некоторой степени варьировать в зависимости от контекста, в котором его используют. Если существуют варианты использования данного термина, которые не ясны специалистам в настоящей области техники с учетом контекста, в котором его используют, термин «приблизительно» будет означать до плюс или минус 10% от конкретного условия.
[0014] В контексте настоящего документа «лечение» или «осуществление лечения» используют взаимозаменяемо. Данные термины обозначают определенный подход с целью получения полезных или требуемых результатов, в том числе без ограничения терапевтического эффекта и/или профилактического эффекта. Под терапевтическим эффектом понимают устранение или облегчение лежащего в основе нарушения, подвергаемого лечению. Кроме того, терапевтический эффект достигается при устранении или облегчении одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с лежащим в основе нарушением, при этом у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то что пациент все еще может страдать от лежащего в основе нарушения. Для профилактического эффекта композиции можно вводить пациенту с риском развития конкретного заболевания или пациенту, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если все еще не был поставлен диагноз этого заболевания. Лечение включает предупреждение развития заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания путем введения защитной композиции до начала заболевания; подавление заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания путем введения защитной композиции после события, приводящего к возникновению заболевания, но до клинического проявления или повторного проявления заболевания; ингибирование заболевания, то есть остановку развития клинических симптомов путем введения защитной композиции после их первоначального проявления; предупреждение повторного возникновения заболевания и/или облегчение заболевания, то есть достижение регресса клинических симптомов путем введения защитной композиции после их первоначального проявления.
[0015] В одном варианте осуществления настоящим изобретением предложена распадающаяся в ротовой полости фармацевтическая композиция, содержащая нефопам и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества, при этом композиция содержит от 5 до 10 масс.% нефопама по отношению к общей массе композиции. В частности, композиция содержит 5 масс.%, или 5,5 масс.%, или 6 масс.%, или 6,5 масс.%, или 7 масс.%, или 7,5 масс.%, или 8 масс.%, или 8,1 масс.%, или 8,2 масс.%, или 8,3 масс.%, или 8,4 масс.%, или 8,5 масс.%, или 8,6 масс.%, или 8,7 мас.%, или 8,8 масс.%, или 8,9 масс.%, или 9 масс.%, или 9,5 масс.%, или 10 масс.% нефопама по отношению к общей массе композиции.
[0016] В контексте настоящего документа термин «нефопам» включает все его соли, сложные эфиры, производные, пролекарства, энантиомеры, изомеры, комплексы и тому подобное. В частности, нефопам представлен в форме гидрохлоридной соли нефопама.
[0017] Нефопам, в контексте настоящего документа, представлен в форме пеллет или гранул. Пеллеты представляют собой сферические или почти сферические сыпучие гранулы с узким распределением по размерам. Гранулы обычно получают с помощью способа гранулирования, при котором смесь порошков, состоящую из частиц лекарственного средства и вспомогательных веществ, агломерируют в сферические гранулы. Пеллеты обеспечивают высокую степень свободы действий при планировании и разработке пероральных лекарственных форм. Их можно разделить на требуемые дозы без изменений состава или способа, а также смешать для одновременной доставки несовместимых биологически активных средств или частиц с разными профилями высвобождения в одном и том же месте или в разных участках желудочно-кишечного тракта. Благодаря такой характеристике, как сыпучесть, пеллеты позволяют производить разработку состава с высокой степенью свободы действий. К различным методикам гранулирования относятся перемешивание, уплотнение, прессование, экструзия с последующей сферонизацией, наслоение порошка или раствора, распылительная сушка и распылительное отверждение и др. Гранулы можно формировать с использованием таких методик, как брикетирование, или уплотнение, или водное или неводное влажное гранулирование.
[0018] В частности, для получения пеллет или гранул нефопама настоящим изобретением предусмотрено применение методики наслоения. Она предусматривает нанесение последовательных слоев нефопама из раствора, суспензии или сухого порошка на кристаллы или гранулы того же материала или инертные затравочные кристаллы. Диаметр затравочных кристаллов нонпарель находится в диапазоне 250-355 микрон. Крошечный размер частиц затравочных кристаллов нонпарель не вызывает ощущения песка на языке после распада таблетки.
[0019] Затравочные кристаллы нонпарель представляют собой сферические частицы одинакового диаметра, которые практически инертны, не имеют вкуса и запаха. Затравочные кристаллы нонпарель в основном состоят из инертных веществ, таких как крахмал, лактоза. Затравочные кристаллы нонпарель служат основой для нанесения покрытия из лекарственных средств. У затравочных кристаллов нонпарель есть защитный барьер.
[0020] В одном аспекте варианта осуществления у пеллет или гранул нефопама маскирован вкус.
[0021] Методики маскирования вкуса применяют для маскирования или устранения горького или неприятного вкуса действующих фармацевтических ингредиентов/лекарственных средств с целью достижения приемлемости для пациента и соблюдения пациентом режима лечения. К традиционно применяемым промышленным методикам/способам маскирования вкуса относятся органолептические способы, нанесение полимерного покрытия, экструзия из горячего расплава, микроинкапсулирование, комплексообразование и распылительная сушка.
[0022] Маскирование вкуса у пеллет или гранул нефопама производят с применением водной дисперсии поли(мет)акрилатного полимера. Для маскирования вкуса можно применять коммерчески доступные сорта поли(мет)акрилатного полимера, такие как Eudragit NE 30D или Eudragit E от компании Evonik. Данные маскирующие вкус средства нерастворимы в слюне и предотвращают контакт нефопама со слюной.
[0023] Под термином «фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества» подразумевают любые компоненты фармацевтической композиции, отличные от действующих ингредиентов, которые одобрены регулирующими органами или обычно считаются безопасными для применения на людях или животных. Фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества применяют во время пеллетирования, или маскирования вкуса, или нанесения покрытия, или прессования таблеток.
[0024] Примеры фармацевтически приемлемых инертных вспомогательных веществ включают без ограничения разбавители, связующие, подслащивающее вещество, ароматизаторы, разрыхлители, растворители, смазывающее вещество и вещества, способствующие скольжению. Также можно применять комбинацию вспомогательных веществ. Количество одного или нескольких используемых вспомогательных веществ будет зависеть от того, сколько должно быть использовано действующего средства. Одно вспомогательное вещество также может выполнять более одной функции. Для применения в композиции по настоящему изобретению также можно применять коммерчески доступные сорта вспомогательных веществ.
[0025] К разбавителям относятся без ограничения кондитерский сахар, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстроза, фруктоза, лактит, маннит, сахароза, крахмал, лактоза, ксилит, сорбит, тальк, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, двухосновный или трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция и другие известные рядовому специалисту материалы, а также их смеси.
[0026] К связующим относятся без ограничения такие крахмалы, как картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал (маисовый крахмал); разновидности микрокристаллической целлюлозы; такие разновидности целлюлозы, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия; натуральные камеди, такие как аравийская камедь, альгиновая кислота, гуаровая камедь; жидкая глюкоза, декстрин, повидон, патока, полиэтиленоксид, поливинилпирролидон, поли-N-виниламид, полиэтиленгликоль, желатин, полипропиленгликоль, трагакантовая камедь и другие известные рядовому специалисту материалы, а также их смеси.
[0027] К подслащивающим веществам (также известным как подсластители) относятся без ограничения аспартам, сахарин натрия, глицирризинат дикалия, стевия, тауматин, ацесульфам К, сукралоза и другие известные рядовому специалисту материалы, а также их смеси.
[0028] К ароматизаторам относятся натуральные или синтетические ароматизаторы. Натуральный ароматизатор может представлять собой эфирное масло, олеорезин, эссенцию или экстракт. Ароматизирующие компоненты также могут быть получены из специи, фрукта или фруктового сока, овоща или овощного сока, значительная функция которых в продукте заключается в придании аромата.
[0029] К разрыхлителям относятся без ограничения крахмал, кроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, крахмалгликолят натрия, микрокристаллическая целлюлоза и другие известные рядовому специалисту материалы, а также их смеси.
[0030] К растворителям относятся без ограничения очищенная вода, ацетон, этиловый спирт, изопропиловый спирт, дихлорметан и другие известные рядовому специалисту материалы, а также их смеси.
[0031] Смазывающие вещества можно выбрать без ограничения из смазывающих веществ, которые общеизвестны в настоящей области техники, таких как стеарат Mg, Al или Ca или Zn, полиэтиленгликоль, глицерилбегенат, минеральное масло, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, гидрогенизированное растительное масло, тальк и другие известные рядовому специалисту материалы, а также их смеси.
[0032] К веществам, способствующим скольжению, относятся без ограничения диоксид кремния, трисиликат магния, порошкообразная целлюлоза, крахмал, тальк и трехосновный фосфат кальция, силикат кальция, силикат магния, коллоидный диоксид кремния, силикон-гидрогель и другие известные рядовому специалисту материалы, а также их смеси. Предпочтительно, вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния.
[0033] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представлена в форме твердой лекарственной формы.
[0034] Настоящее изобретение дополнительно относится распадающейся в ротовой полости таблетке, содержащей:
a. нефопам в форме пеллет или гранул с маскированным вкусом;
b. от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 50 масс.% разбавителя;
c. от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 50 масс.% разрыхлителя;
d. от приблизительно 0,05 масс.% до приблизительно 2 масс.% вещества, способствующего скольжению; и
e. от приблизительно 0,05 масс.% до приблизительно 2 масс.% смазывающего вещества,
где % приведены относительно общей массы таблетки.
[0035] В одном аспекте варианта осуществления время полного распада таблетки составляет менее 180 секунд, а предпочтительно менее 60 секунд.
[0036] Термин «распадающаяся в ротовой полости таблетка» означает, что таблетка распадается или диспергируется за 180 секунд по результатам измерения с помощью теста распадаемости in vitro, который описан в Фармакопее США 701, без дисков. Такой результат теста на распадаемость разумно связан с фактическим временем полного распада, которое испытывает млекопитающее при помещении таблетки в ротовую полость. Распад таблетки означает, что разрушается форма таблетки/таблетированная форма, но не обязательно означает, что растворяется вся таблетка. Если в таблетке содержатся частицы действующего средства с нанесенным покрытием, как описано ниже, такие частицы могут оставаться на сите и не нуждаются в дальнейшем распаде, хотя обычно такие частицы слишком малы, чтобы удерживаться отверстиями в сите, и, следовательно, также отсутствуют в виде остатка на сите. Предпочтительно, таблетки по настоящему изобретению распадаются менее чем за 60 секунд.
[0037] В дополнительном варианте осуществления настоящим изобретением предложен способ получения распадающейся в ротовой полости фармацевтической таблетки, содержащей нефопам, причем способ предусматривает следующие стадии:
(a) получение пеллет или гранул нефопама;
(b) маскирование вкуса у пеллет или гранул;
(c) получение смеси, содержащей различные фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества;
(d) смешивание смеси с пеллетами или гранулами нефопама и ее смазывание;
(e) спрессовывание смазанной смеси с получением таблетки.
[0038] Смешивание вспомогательных веществ можно производить в традиционном устройстве, применяемом для смешивания порошков, таком как, например, неподвижные (пассивные) смесители, смесители для перемешивания в псевдоожиженном слое, смесители диффузионного смешивания, двухконусные смесители диффузионного смешивания, одноконусные смесители диффузионного смешивания, двухконусные смесители диффузионного смешивания, смесители типа турбула, кубические смесители, планетарные смесители, Y-, V-образные смесители и смесители с низким или большим сдвиговым усилием.
[0039] Как правило, сушку пеллет или гранул, например, можно осуществить одним из следующих способов: в лотках, в псевдоожиженном слое и микроволновым/вакуумным/газовым выпариванием (обработкой в одном резервуаре).
[0040] Описание настоящего изобретения распадающейся в ротовой полости фармацевтической композиции, содержащей нефопам, дополнительно проиллюстрировано с помощью представленного далее неограничивающего примера. Тем не менее, специалист в настоящей области техники поймет, что данный конкретный пример предназначен для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры
ПРИМЕР 1. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению
Таблица 1: фармацевтическая композиция, содержащая нефопам
| Ингредиенты | Масс.% | Мг/таблетка |
| Затравочные кристаллы нонпарель (250-355 микрон) | 27,71 | 97,0 |
| Гидрохлорид нефопама | 8,57 | 30,0 |
| Гипромеллоза | 2,29 | 8,0 |
| Изопропиловый спирт | В достаточном количестве | В достаточном количестве |
| Очищенная вода | В достаточном количестве | В достаточном количестве |
| Eudragit NE 30D | 8,74 | 30,6 |
| Гипромеллоза | 2,19 | 7,65 |
| Безводный коллоидный диоксид кремния | 1,93 | 6,75 |
| Очищенная вода* | В достаточном количестве | В достаточном количестве |
| Маннит | 3,71 | 13,00 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 30,00 | 105,00 |
| Кросповидон | 10,00 | 35,00 |
| Сукралоза | 2,00 | 7,00 |
| Безводный коллоидный диоксид кремния | 1,00 | 3,50 |
| Апельсиновый ароматизатор | 0,86 | 3,00 |
| Стеарат магния | 1,00 | 3,50 |
| Всего | 100,0 | 350,00 |
[0041] Способ изготовления для получения фармацевтической композиции согласно примеру 1 предусматривает различные стадии согласно абзацу [0037].
[0042] В частности, способ изготовления состоит из следующих стадий:
а) Получение пеллет лекарственного средства, которое предусматривает следующие стадии:
1. При перемешивании добавляли гипромеллозу в изопропиловый спирт с получением раствора.
2. К раствору, полученному на стадии а, добавляли гидрохлорид нефопама с получением прозрачного раствора.
3. К прозрачному раствору добавляли очищенную воду с получением суспензии, содержащей лекарственное средство.
4. В устройство для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое загружали затравочные кристаллы нонпарель (250-350 микрон) и к ним добавляли суспензию, содержащую лекарственное средство. На этой стадии получали пеллеты.
5. Пеллеты лекарственного средства сушили, просеивали и измельчали.
[0043] Следующая стадия изготовления композиции предусматривает стадию b) нанесения маскирующего вкус покрытия, которое предусматривает следующие стадии:
1. При непрерывном перемешивании к очищенной воде добавляли гипромеллозу с получением раствора. К вышеуказанному раствору добавляли безводный коллоидный диоксид кремния с получением суспензии.
2. К суспензии при перемешивании добавляли Eudragit NE 30D.
3. Предварительно просеянные пеллеты, полученные на стадии а), загружали в псевдоожиженный слой, и наносили покрытие, и маскировали вкус суспензией, полученной стадии 2.
4. Пеллеты с маскированным вкусом сушили в подходящей сушилке.
5. Высушенные пеллеты просеивали и измельчали с получением пеллет подходящего размера.
[0044] Следующая стадия изготовления композиции предусматривает стадию c) получения смеси, которое предусматривает следующие стадии:
1. Маннит 200 + микрокристаллическую целлюлозу + сукралозу + кросповидон + безводный коллоидный диоксид кремния + апельсиновый ароматизатор просеивали через подходящее сито с получением цветной смеси.
2. Предварительно просеянные пеллеты с маскированным вкусом переносили в подходящий смеситель вместе с цветной смесью, полученной на стадии 1.
3. Отдельно просеивали стеарат магния.
4. Смесь, полученную на стадии b, смазывали просеянным стеаратом магния.
[0045] Следующая стадия изготовления композиции предусматривает стадию d) смазывания смеси, которое предусматривает следующую стадию:
1. Смесь, полученную на стадии b, смазывали просеянным стеаратом магния.
[0046] Следующая стадия изготовления композиции предусматривает стадию e) спрессовывания таблетки, которое предусматривает следующую стадию:
1. Смазанную смесь, полученную на стадии d, спрессовывали с использованием подходящих параметров:
| № | Параметры | Стандарт |
| 1 | Внешний вид | Таблетки белого или грязно-белого цвета с круглыми плоскими скошенными краями и центральным вогнутым углублением на обеих поверхностях, имеющие апельсиновый запах. |
| 2 | Масса 20 таблеток | 7,00 г |
| 3 | Средняя масса таблетки | 350 мг |
| 4 | Толщина | 4,0 мм |
| 5 | Твердость | 35 Н |
| 6 | Время полного распада | Не более 3 минут при 37±2°C, без диска |
| 7 | Истираемость | Не более 1,0% |
Распадающиеся в ротовой полости таблетки гидрохлорида нефопама следует упаковывать в алюминиевую блистерную упаковку с помощью блистерной упаковочной машины.
ПРИМЕР 2. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению
Таблица 2: фармацевтическая композиция, содержащая нефопам
| Ингредиенты | Масс.% | Мг/таблетка |
| Затравочные кристаллы нонпарель (250-355 микрон) | 27,71 | 97,0 |
| Гидрохлорид нефопама | 8,57 | 30,0 |
| Гипромеллоза | 2,29 | 8,0 |
| Изопропиловый спирт | В достаточном количестве | В достаточном количестве |
| Очищенная вода | В достаточном количестве | В достаточном количестве |
| Eudragit E | 8,74 | 30,6 |
| Гипромеллоза | 2,19 | 7,65 |
| Безводный коллоидный диоксид кремния | 1,93 | 6,75 |
| Очищенная вода* | В достаточном количестве | В достаточном количестве |
| Маннит | 3,71 | 13,00 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 30,00 | 105,00 |
| Кросповидон | 10,00 | 35,00 |
| Сукралоза | 2,00 | 7,00 |
| Безводный коллоидный диоксид кремния | 1,00 | 3,50 |
| Апельсиновый ароматизатор | 0,86 | 3,00 |
| Стеарат магния | 1,00 | 3,50 |
| Всего | 100,0 | 350,00 |
[0047] Композицию, описанную в примере 2, изготавливали с помощью способа, представленного в примере 1.
Claims (21)
1. Распадающаяся в ротовой полости фармацевтическая композиция в форме таблетки для быстрого облегчения острой боли, содержащая нефопам и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества, при этом композиция содержит:
a. пеллеты или гранулы, имеющие маскирующее вкус покрытие, при этом пеллеты или гранулы содержат 8,57 масс.% нефопама гидрохлорида, 27,71 масс.% затравочных кристаллов нонпарель и 2,29 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы, и при этом маскирующее вкус покрытие содержит 2,19 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 1,93 масс.% коллоидного диоксида кремния и 8,74 масс.% поли(мет)акрилатного полимера;
b. 30,0 масс.% микрокристаллической целлюлозы;
c. 10,0 масс.% поливинилпирролидона;
d. 1,0 масс.% коллоидного диоксида кремния;
e. 1,0 масс.% стеарата магния;
f. 3,71 масс.% маннита;
g. 2,00 масс.% подсластителя; и
h. 0,86 масс.% ароматизатора,
где % приведены относительно общей массы композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где диаметр затравочных кристаллов нонпарель находится в диапазоне 250-355 мкм.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где маскирование вкуса у пеллет или гранул произведено с помощью водной дисперсии поли(мет)акрилатного полимера.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу, поливинилпирролидон представляет собой кросповидон, поли(мет)акрилатный полимер представляет собой Eudragit E or NE 30D, и/или коллоидный диоксид кремния представляет собой безводный коллоидный диоксид кремния.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где подсластитель выбран из группы, состоящей из аспартама, сахарина натрия, глицирризината дикалия, стевии, тауматина, ацесульфама К и сукралозы, предпочтительно подсластитель представляет собой сукралозу.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где ароматизатор выбран из группы, состоящей из эфирного масла, олеорезина, эссенции и экстракта, предпочтительно ароматизатор представляет собой апельсиновый ароматизатор.
7. Способ получения распадающейся в ротовой полости фармацевтической композиции по п. 1, причем способ включает следующие стадии:
(a) получение пеллет или гранул нефопама;
(b) маскирование вкуса у указанных пеллет или гранул;
(c) получение смеси, содержащей фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества;
(d) смешивание смеси с пеллетами или гранулами нефопама и ее смазывание; и
(e) спрессовывание смазанной смеси с получением таблетки.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN202011002685 | 2020-01-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020143484A RU2020143484A (ru) | 2022-06-28 |
| RU2833481C2 true RU2833481C2 (ru) | 2025-01-22 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2324822A2 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-25 | Tyco Healthcare Group LP | Oral dosage forms for delivery of therapeutic agents comprising a mechnical fastener |
| CN102085196A (zh) * | 2009-12-08 | 2011-06-08 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 一种盐酸奈福泮双层缓释片及其制备方法 |
| WO2011132008A2 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság | Controlled release pharmaceutical composition |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2324822A2 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-25 | Tyco Healthcare Group LP | Oral dosage forms for delivery of therapeutic agents comprising a mechnical fastener |
| CN102085196A (zh) * | 2009-12-08 | 2011-06-08 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 一种盐酸奈福泮双层缓释片及其制备方法 |
| WO2011132008A2 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság | Controlled release pharmaceutical composition |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2567032C2 (ru) | Перорально распадающиеся таблеточные композиции, содержащие комбинации неопиоидных и опиоидных анальгетиков | |
| JP5346021B2 (ja) | ラモトリジンの口腔内崩壊錠組成物 | |
| JP5854476B2 (ja) | 圧縮性コーティングで被覆された医薬組成物及び錠剤並びに製造方法 | |
| US20090155360A1 (en) | Orally disintegrating tablets comprising diphenhydramine | |
| JPH06316536A (ja) | 薬剤のための味マスキング及び持効性皮膜 | |
| CN108969490A (zh) | 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法 | |
| CA2585363A1 (en) | Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane | |
| EA021792B1 (ru) | Твердый препарат, растворяющийся во рту | |
| NO341294B1 (no) | Blanding innbefattende blanding av aktive bestanddeler og en fremgangsmåte ved fremstilling derav | |
| US8747895B2 (en) | Orally disintegrating tablets of atomoxetine | |
| WO2013115171A1 (ja) | 苦味マスク顆粒含有口腔内崩壊錠 | |
| JP2009543791A (ja) | 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物 | |
| EP3733167A1 (en) | Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same) | |
| WO2009102830A1 (en) | Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture | |
| US20110268798A1 (en) | Orally disntegrating tablets for the treatment of pain | |
| CA2616012A1 (en) | Drug-containing coated fine particle for intrabuccally disintegrating preparation and method of producing the same | |
| JP5876418B2 (ja) | 口腔内崩壊錠剤 | |
| AU2020286220B2 (en) | An orally disintegrating pharmacutical composition comprising nefopam and process for preparing the same | |
| RU2833481C2 (ru) | Распадающаяся в ротовой полости фармацевтическая композиция, содержащая нефопам, и способ ее получения | |
| EP3251661B1 (en) | Raloxifene sprinkle composition | |
| JP6855387B2 (ja) | 圧縮成型製剤 | |
| KR20220128290A (ko) | 맛 차폐된 라세카도트릴 정제 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US20200214985A1 (en) | Pharmaceutical composition particles, orally disintegrating preparation containing same, and method for producing pharmaceutical composition particles | |
| CN117355296A (zh) | 用于口服施用舒噻美的延长释放药物组合物 | |
| Patel | Formulation Development and Optimization of Effervescent Systems for Histamine Antagonists |