ES2471077T3 - Composición de comprimido de ferrimanitol-ovoalb�mina - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificación en comprimidos farmacéutica oral que comprende una mezcla de: a) gránulos que comprenden ferrimanitol-ovoalbúmina (FMOA) y al menos un excipiente farmacéutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante intragranular; y b) excipientes farmacéuticos extragranulares que incluyen una carga extragranular y un aglutinante extragranular.

Description

Composici�n de comprimido de ferrimanitol-ovoalb�mina

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevas formas de dosificación sólidas que contienen ferrimanitol-ovoalb�mina (FMOA) y un procedimiento para elaborarlas.

ANTECEDENTES

El ferrimanitol-ovoalb�mina (FMOA) es un aducto entre la ovoalb�mina y el complejo Fe (III)-manitol útil como principio activo para corregir variables hematol�gicas modificadas por la pérdida y falta de hierro. Hay diversos procedimientos desvelados en la técnica anterior para la preparación de esta sustancia.

El documento EP 0 875 249 B1 desvela un procedimiento para preparar complejos que consisten en Fe (III), un compuesto de polihidroxilato y ovoalb�mina tal como FMOA (véase el Ejemplo 1).

Asimismo, el documento EP 1 655 308 B1 describe un procedimiento para obtener aductos de ovoalb�mina soluble con complejos de hierro trivalente-polialcohol que comprenden el tratamiento de ovoalb�mina con una proteasa alcalina que permite la eliminación de los problemas de alergia e inmunotoxicidad asociados a dicha albúmina. El Ejemplo 1 del documento EP 1 655 308 B1 se refiere a FMOA.

La formulación de FMOA en una composición farmacéutica implica varios inconvenientes. En primer lugar, como se sabe, el Fe tiene un sabor desagradable met�lico distintivo que hace difícil elaborar formas de dosificación líquidas para administración por vía oral bien aceptadas por los pacientes. Este sabor desagradable podría evitarse con formas de dosificación sólidas, bien usando excipientes (por ejemplo, aromas) para enmascarar el sabor a hierro y/o administrando el mismo sin su disgregaci�n o disolución anterior. Sin embargo, tales formas serían difíciles de tragar debido a su tamaño. Además, el FMOA es una sustancia homogénea roja oscura con aspecto de polvo o de copos, difícil de formular como forma de dosificación sólida, de manera que hasta la fecha no ha sido posible obtener formulaciones orales en forma de comprimidos de una forma fidedigna y robusta.

El FMOA se comercializa actualmente para el tratamiento de anemia ferrop�nica y estados de deficiencia de hierro exclusivamente como una composición granular que tiene que disolverse en agua: por ejemplo, cada sobre que contiene 600 mg de composición se vierte en 200 ml de agua y se agita hasta disolución completa; la disolución debe tomarse inmediatamente. Como el FMOA se receta normalmente a mujeres embarazadas, la ingestión de una formulación granular disuelta en agua casi siempre da lugar a eventos eméticos en este grupo de pacientes. Se aprecia fácilmente a este respecto que una forma de dosificación fácil de ingerir y con sabor agradable sería esencial con el objetivo de evitar emesis en pacientes susceptibles a emesis.

Por consiguiente, todavía existe una necesidad de encontrar una forma de dosificación sólida de ferrimanitol-ovoalb�mina útil como producto terapéutico para anemia por deficiencia de hierro y otros estados relacionados que resuelvan al mismo tiempo al menos uno de los problemas asociados con las formulaciones desveladas en el estado de la técnica. Preferentemente, la formulación de dosificación farmacéutica que contiene FMOA debe mostrar las siguientes características:

-

sabor agradable;

-

f�cil de ingerir;

-

uniformidad de la dosificación apropiada; y

-

procedimiento de fabricación robusto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que es posible formular FMOA en forma de comprimidos. Esta nueva forma de dosificación farmacéutica de FMOA para administración por vía oral se elabora por un procedimiento de fabricación robusto que proporciona alta uniformidad de dosificación. Adicionalmente, los comprimidos de la invención pueden diseñarse para lograr una disgregaci�n rápida y/o una disolución en agua rápida antes de tomarse y/o directamente en la boca, de manera que se forme una disolución con sabor agradable, haciendo as� más fácil la ingestión.

Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a una dosificación en comprimido farmacéutica oral que comprende una mezcla de:

a) gránulos que comprenden ferrimanitol-ovoalb�mina (FMOA) y al menos un excipiente farmacéutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante intragranular; y

b) excipientes farmacéuticos extragranulares que incluyen una carga extragranular y un aglutinante extragranular.

Opcionalmente, la forma de dosificación en comprimidos farmacéutica oral comprende adicionalmente un recubrimiento. Ejemplos de comprimidos recubiertos son comprimidos recubiertos de azúcar o comprimidos recubiertos de película.

En realizaciones preferidas de la invención, los comprimidos son masticables o solubles/dispersables en una pequeña cantidad de agua; más preferentemente son bucodispersables (comprimidos disgregantes por vía oral) que proporcionan una disgregaci�n y/o disolución rápida en la boca.

Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar la composición anteriormente mencionada que comprende:

i) granular por granulación en húmedo FMOA y al menos un excipiente farmacéutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante;

ii) mezclar el gránulo obtenido con excipientes farmacéuticos extragranulares que incluyen una carga y un aglutinante;

iii) comprimir la mezcla obtenida en la etapa anterior en un comprimido; y

iv) opcionalmente, recubrir el comprimido obtenido en la etapa anterior.

Adem�s de un aglutinante pueden usarse otros excipientes farmacéuticos intragranulares adecuados tales como cargas o superdisgregantes.

Otro aspecto de esta invención se refiere a una composición farmacéutica obtenible mediante el procedimiento definido anteriormente.

Otro aspecto de esta invención se refiere a una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente para usar en el tratamiento y/o profilaxis de estados de deficiencia de hierro.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de estados de deficiencia de hierro.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de estados de deficiencia de hierro, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto en necesidad de un tratamiento o profilaxis tal una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de ferrimanitol-ovoalb�mina (FMOA).

Estados de deficiencia de hierro incluyen anemia por deficiencia de hierro, anemia ferrop�nica, as� como otras afecciones que implican deficiencia de hierro tales como aclorhidria, gastrectom�a, quemaduras, pérdida de sangre excesiva, hemorragias, enfermedad renal y enfermedades intestinales.

Estos aspectos y realizaciones preferidas de la misma también se definen adicionalmente en las reivindicaciones.

DESCRIPCI�N DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, los significados de algunos términos y expresiones como se usan en el contexto de la invención est�n incluidos en el presente documento.

El término “farmac�uticamente aceptable” se refiere a entidades y composiciones moleculares que son fisiológicamente tolerables y normalmente no producen una reacción alérgica o inapropiada similar, tal como molestias estomacales, mareos y similares, cuando se administran a un ser humano. Preferentemente, como se usa en el presente documento, el término “farmac�uticamente aceptable” significa autorizado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y más particularmente en seres humanos.

El término “excipiente” se refiere a un soporte, adyuvante o vehículo con el que FMOA se administra e incluye cualquiera de aquellos materiales conocidos en la técnica que son no tóxicos y no interaccionan con otros componentes de una composición farmacéutica. Excipientes farmacéuticos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin. Como se usa en el presente documento, el término “intragranular” se refiere a un excipiente que forma parte de los gránulos de la composición farmacéutica. Asimismo, como se usa en el presente documento, el término “extragranular” se refiere a un excipiente que no forma parte de los gránulos, es decir, un excipiente añadido a la

composici�n una vez los gránulos han sido obtenidos.

Por una cantidad “eficaz” o una “cantidad terapéuticamente eficaz” se quiere decir una cantidad no tóxica pero suficiente de FMOA (Fe3+) para proporcionar el efecto deseado. La cantidad que es “eficaz” variar� de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad y condición general del individuo, el agente o agentes activos particulares y similares. As�, no siempre es posible especificar una “cantidad eficaz” exacta. Sin embargo, una cantidad “eficaz” apropiada en cualquier caso individual puede determinarse por un experto habitual en la materia usando experimentación rutinaria. En general, se encuentra que cantidades de FMOA equivalentes a aproximadamente al menos 40 mg de Fe3+ son terapéuticamente eficaces.

Como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” significa una ligera variación del valor especificado, preferentemente dentro del 10 por ciento del valor especificado. Sin embargo, el término “aproximadamente” puede significar una mayor tolerancia de variación dependiendo de por ejemplo la técnica experimental usada. Dichas variaciones de un valor especificado se entienden por el experto y est�n dentro del contexto de la presente invención. Adicionalmente, para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas facilitadas en el presente documento no se califican con el término “aproximadamente”. Se entiende que, tanto si el término “aproximadamente” se usa explícitamente como si no, se quiere decir que cada cantidad dada en el presente documento se refiere al valor dado real y también se indica que se refiere a la aproximación a tal valor dado que se deduciría razonablemente basándose en la experiencia habitual en la materia, que incluye equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.

A menos que se establezca de otro modo, todas las cantidades se expresan como porcentaje en peso con respecto al peso de la formulación.

Como se observa en la sección de antecedentes, la preparación de composiciones farmacéuticas de ferrimanitolovoalb�mina (FMOA) representa un reto real debido a las propiedades particulares de este principio activo. Por ejemplo, su sabor desagradable met�lico evita que FMOA se formule en forma de dosificación líquida. Las formas de dosificación sólidas tampoco est�n fácilmente accesibles, ya que la manipulación de FMOA sólido es complicada. La falta de fluidez de la mezcla final as� como la falta de uniformidad, el decapado, el laminado y la pegajosidad a matrices en los comprimidos son problemas usuales hallados para FMOA en la máquina de comprimidos. De hecho, el diseño de formas de dosificación sólidas se limita hasta la fecha a composiciones granulares que van a disolverse en agua.

Los autores de la invención, después de una amplia investigación, han obtenido un procedimiento fidedigno y robusto para preparar comprimidos de FMOA, una forma de dosificación más apropiada para pacientes susceptibles a emesis tales como mujeres embarazadas.

El procedimiento proporcionado por la presente invención para preparar comprimidos de FMOA implica un pretratamiento de granulación en húmedo antes de la etapa de compresión. Más concretamente, el procedimiento comprende las siguientes etapas:

i) granular por granulación en húmedo FMOA y al menos un excipiente farmacéutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante;

ii) mezclar los gránulos obtenidos con excipientes farmacéuticos extragranulares que incluyen una carga y un aglutinante;

iii) comprimir la mezcla obtenida en la etapa anterior en un comprimido; y

iv) opcionalmente, recubrir el comprimido obtenido en la etapa anterior.

i) Elaboración de gránulos

Los gránulos se elaboran mezclando FMOA con excipientes farmac�uticamente aceptables (intragranulares). FMOA debe estar presente en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad de FMOA en la composición normalmente oscila de aproximadamente el 20 % al 30 % en peso. Preferentemente, los comprimidos se diseñan para comprender una cantidad de FMOA equivalente a aproximadamente 40 mg de Fe3+.

El experto en la materia determinar� fácilmente por experimentación rutinaria los excipientes intragranulares apropiados dependiendo del comprimido final deseado. Los excipientes intragranulares pueden ayudar a conferir características de compresión satisfactorias a la formulación y sin quedar limitados por teoría particular alguna, se cree que las propiedades disolventes/disgregantes del comprimido final se determinarán en gran parte por los excipientes intragranulares.

En general, es conveniente usar cargas (diluyentes) para aumentar la masa y alcanzar un tamaño práctico para la compresión. Ejemplos de cargas adecuadas como excipientes intragranulares incluyen, pero no se limitan a, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, etc. También puede usarse la combinación de las cargas anteriormente mencionadas. El manitol es una carga

particularmente preferida en la presente invención. Además, la carga se usa convenientemente en una cantidad de aproximadamente el 15 % al 40 % en peso.

Ciertas cargas, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, podrían añadirse para permitir la disgregaci�n en la boca masticando (formando as� comprimidos masticables). Tras ser masticados, los comprimidos apropiadamente preparados se disgregarán suavemente a una velocidad satisfactoria, tendrán un sabor y sensación agradables y no dejarán regusto met�lico desagradable en la boca. Si una carga se usa para lograr un comprimido masticable, debe emplearse preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 50 al 55 % al 80 al 85 % en peso.

Adicionalmente, con el objetivo de la preparación de comprimidos solubles/dispersables en agua (por ejemplo, bucodispersables), el FMOA puede mezclarse con una carga (como aquellas citadas anteriormente) y un superdisgregante con capacidades de hinchamiento. Como se usan en el presente documento, los términos “disgregante” y “superdisgregante” son intercambiables. Ejemplos de superdisgregantes adecuados como excipientes intragranulares incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa cálcica, croscarmelosa sádica, PVP reticulada (crospovidona, Polyplasdone

o Kollidon XL), glicolato sádico de almidón, etc. También puede usarse la combinación de superdisgregantes anteriormente mencionados. La croscarmelosa es un superdisgregante particularmente preferido en la presente invención. Adicionalmente, el superdisgregante se usa convenientemente en una cantidad de aproximadamente el 2 % al 6 % en peso o de aproximadamente el 2 % al 8 % en peso.

En una realización preferida de la invención, se emplea manitol como carga y croscarmelosa sádica como superdisgregante. Tal combinación es especialmente conveniente para obtener una rápida disgregaci�n y/o disolución del comprimido en un poco de agua o en la boca (comprimido bucodispersable). Las relaciones preferidas entre carga y superdisgregante son de aproximadamente 85:15 a aproximadamente 70:30 en peso

A continuación, la mezcla obtenida debe humedecerse con un fluido de granulación que incluye un aglutinante para obtener un polvo húmedo. El fluido de granulación contiene un disolvente que debe ser volátil de manera que pueda eliminarse fácilmente por secado y ser no tóxico (por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, tanto solos como en combinación). Preferentemente, el fluido es una disolución líquida basada en agua, ya que las disoluciones acuosas tienen la ventaja de ser más seguras de tratar que los disolventes.

Ejemplos de aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidones, celulosa microcristalina, povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, etc. También puede usarse la combinación de aglutinantes anteriormente mencionados. Los aglutinantes preferidos de acuerdo con la invención son povidona e hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente, el aglutinante se usa preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % al 5 % en peso o de aproximadamente el 0,5 % al 8 % en peso.

El polvo húmedo se seca hasta que el contenido de disolvente en el polvo sea mínimo (preferentemente, aproximadamente el 5 % en peso/peso como máximo), para obtener una primera mezcla particulada. La temperatura para obtener un secado eficaz depende de cada disolvente. Por ejemplo, cuando se usa agua como disolvente del líquido de granulación, el procedimiento de secado se lleva a cabo adecuadamente por encima de la temperatura ambiente, preferentemente a desde 35 �C hasta 45 �C y normalmente avanza en menos de 18 h, proporcionando as� un contenido de agua igual o inferior al 5 % en peso/peso.

Finalmente, dicha primera mezcla particulada se tamiza para obtener un intervalo de tamaños de partícula bien definido. Son adecuados tamices de aproximadamente 0,8 a 1,2 mm (por ejemplo, de 1 mm) para tamizar la mezcla. Se prefiere que el tamaño de las partículas oscile de aproximadamente 63 a 710 μm.

Los gránulos pueden obtenerse usando equipos convencionales tales como mezcladores-granuladores de alto cizallamiento, granuladores de lecho fluidizado, granuladores de una etapa, etc.

ii) Elaboración de la mezcla final

En esta etapa, los gránulos de tamaño de partícula bien definido previamente obtenidos se mezclan con excipientes farmac�uticamente aceptables (extragranulares) para obtener una segunda mezcla de partículas. Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los excipientes extragranulares ser�n importantes con respecto al sabor, la fluidez, la compresibilidad, la dureza y la friabilidad, pero que también afectan a la disgregaci�n y disolución del comprimido final.

De acuerdo con la presente invención, al menos una carga y un aglutinante se usan como excipientes extragranulares. Ejemplos de cargas y aglutinantes adecuados como excipientes extragranulares incluyen aquellos mencionados anteriormente dentro de la elaboración de gránulos. Estos aditivos como excipientes extragranulares est�n preferentemente presentes en una cantidad de aproximadamente el 40 % al 70 % en peso.

En una realización preferida, la carga se deriva de un poliol tal como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol ya que dan sabor agradable a la formulación, aparte de buenas propiedades de fluidez. La carga extragranular más preferida en la presente invención es manitol. Adicionalmente, la carga extragranular est� preferentemente presente en cantidades que

oscilan de aproximadamente el 40 % al 60 % en peso.

Pueden obtenerse compresibilidad, robustez de la etapa de compresión y dureza de comprimidos mejoradas que evitan los problemas de pegajosidad y decapado usando hidroxipropilcelulosa (HPC) como aglutinante de compresión directa. Adicionalmente, el aglutinante extragranular est� preferentemente presente en cantidades que oscilan de aproximadamente el 2 % al 8 % en peso.

Otros excipientes que pueden usarse para mezclarse con los gránulos que contienen FMOA incluyen edulcorantes, aromas o potenciadores de la solubilidad, etc.

Ejemplos de edulcorantes incluyen, pero no se limitan a, sacarina sádica, aspartamo, acesulfamo, halitama y sucralosa.

Ejemplos de aromas incluyen, pero no se limitan a, vainilla, café, caramelo y plátano.

En algunos casos, tales como para comprimidos solubles/dispersables en agua (por ejemplo, bucodispersables) o comprimidos masticables, el uso de un potenciador de la disolución puede ser útil. Por ejemplo, se obtiene velocidad de disolución deseable añadiendo glicina como potenciador de la disolución.

La adición de agentes lubricantes antes de la etapa de compresión ayuda a prevenir la pegajosidad de la mezcla final a las matrices de la máquina de comprimidos. Ejemplos de lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, PEG 6000, estearilfumarato de sodio y laurilsulfato de sodio. También puede usarse la combinación de lubricantes anteriormente mencionados. Los lubricantes preferidos son estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio, usados más preferentemente en combinación. El lubricante se usa preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,2 % al 2 % en peso o de aproximadamente el 0,9 % al 3 % en peso.

iii) Compresión

Una vez los gránulos se mezclan con excipientes extragranulares apropiados, la mezcla final se comprime, por ejemplo, por una máquina de comprimidos rotatoria sometida a una fuerza de pre-compresión máxima de aproximadamente 8 kN y a una fuerza de compresión principal máxima de aproximadamente 80 kN. Un procedimiento tal (pre-compresión + compresión) es conveniente en algunas realizaciones.

iv) Recubrimiento

Los comprimidos pueden recubrirse después de prensarse para proporcionar comprimidos recubiertos de azúcar o comprimidos recubiertos de película.

Como se ha observado previamente, realizaciones preferidas de la presente invención se refieren a comprimidos masticables o dispersables/solubles de FMOA. El término “dispersable” pretende incluir el término “soluble” y se usa en el presente documento según su significado común en el campo farmacéutico, es decir, un comprimido que puede dispersarse en agua para proporcionar una dispersi�n homogénea que puede pasar a través de un cedazo de tamizado con una apertura de malla nominal de 710 μm.

En una realización más preferida, los comprimidos de la invención son bucodispersables. Los comprimidos bucodispersables también se llaman comprimidos que se disgregan por vía oral (ODT), comprimidos disgregantes rápidos, comprimidos que se disuelven en la boca, comprimidos de disgregaci�n acelerada, comprimidos de disolución acelerada, comprimidos de disolución rápida, comprimidos porosos y rapimelts.

-

De todos los términos anteriores, la Farmacopea Estadounidense (USP) autorizó estas formas de dosificación

como ODT. La Agencia Estadounidense del Medicamento (FDA) definió ODT como “una forma de dosificación

s�lida que contiene sustancia medicinal o principio activo que se disgrega rápidamente normalmente en cuestión

de segundos cuando se pone sobre la lengua”. El tiempo de disgregaci�n para ODT generalmente oscila de

varios segundos a aproximadamente un minuto.

-

En la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 5� edición, Suplemento 5.2, publicado en junio de 2004, comprimidos

bucodispersables se definen como comprimidos no recubiertos para poner en la boca que se disgregan

r�pidamente antes de ser tragados. También establece en 3 minutos el tiempo en el que deben disgregarse en la

prueba de disgregaci�n para comprimidos y cápsulas, según el procedimiento de Ph. Eur. 2.9.1.

Como se usa en la presente invención, “bucodispersable” y los términos relacionados anteriormente enumerados se refieren simplemente a una disgregaci�n y/o disolución acelerada en la boca, preferentemente en un plazo de 3 min.

Las etapas de un procedimiento particular para la preparación de comprimidos solubles/dispersables en agua de FMOA, más concretamente bucodispersables, según la presente invención se definen a continuación:

i) elaboración de gránulos por

-

mezcla de FMOA al 20-30 % en peso/peso con manitol al 15-40 % en peso/peso y croscarmelosa sádica al 28 % en peso/peso;

-

humectaci�n de la mezcla as� obtenida con un líquido acuoso con una povidona al 0,5-8 % en peso/peso para obtener un polvo húmedo;

-

secado del polvo húmedo as� obtenido hasta que el contenido de agua en el polvo tenga como máximo aproximadamente el 5 % en peso/peso para obtener una primera mezcla de partículas; y

-

tamizado de la primera mezcla particulada as� obtenida para obtener un intervalo de tamaños de partículas bien definido.

ii) elaboración de la mezcla final por:

-

adici�n de manitol al 40-60 % en peso/peso e hidroxipropilcelulosa al 2-8 % en peso/peso para obtener una segunda mezcla de partículas; y

-

mezcla de la mezcla adicionalmente obtenida con estearilfumarato de sodio al 0,5-2 % en peso/peso y estearato de magnesio al 0,4-1 % en peso/peso; y

iii) compresión de la mezcla final as� obtenida en comprimidos.

Otro aspecto de esta invención se refiere a una composición farmacéutica obtenible mediante los procedimientos definidos anteriormente.

Las formulaciones mencionadas se prepararán usando procedimientos convencionales tales como aquellos descritos o citados en las Farmacopeas Española y Estadounidense y textos de referencia similares.

Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invención y no pueden considerarse limitantes de ningún modo.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1

Procedimiento farmacéutico:

En una mezcladora de alto cizallamiento el componente farmacéutico activo, la carga soluble y el disgregante se añaden y se premezclan durante 5 minutos. Después de eso, el aglutinante disuelto en agua se pulveriza sobre la mezcla a una tasa de 3 l/minuto con el fin de obtener una masa húmeda. Esta masa húmeda se amasa al menos durante 5 minutos. Esta masa húmeda se seca preferentemente a de aproximadamente 35 �C a 45 �C y normalmente avanza en menos de 24 h dando gránulos con PPD < 5 % (PPD = pérdida por desecaci�n). Después esta mezcla particulada se tamiza a través de un cedazo de 1 mm, seguido de la adición de excipientes extragranulares en un orden particular. Primero, mezclar gránulos con HPC al menos 3 minutos. Después de eso, añadir glicina, manitol, sacarina sádica y un aroma mezclando al menos 10 minutos. Finalmente, añadir lubricantes tamizándolos a través de un cedazo de 0,25 mm y mezclándolos de 3 a 5 minutos. Esta mezcla final se comprime en comprimidos en una máquina de comprimidos rotatoria (Manesty Unipress Diamond 20) con 20 estaciones, usando una forma de matriz ovalada (8 x 21,5 mm de diámetro) a un peso de 1200 mg.

Constituyentes del comprimido:

Componente

% / comprimido Función

Gr�nulos

Ferrimanitol-ovoalb�mina 23,6 % (igual a 40 mg de Fe3+) Principio activo

D-Manitol

16,6 Carga / edulcorante

Croscarmelosa sádica

3,97 Disgregante

Povidona

0,7 Aglutinante

agua

Disolvente

Extragranular

D-Manitol c.s.p. Carga / edulcorante

Glicina

10 Potenciador de la solubilidad

Hidroxipropilcelulosa

4 Aglutinante

Sacarina sádica

1 Edulcorante

Aroma a café

0,15 Aromatizante

Estearato de magnesio

0,4 Lubricante

Estearilfumarato de sodio

0,8 Lubricante

Los comprimidos obtenidos tienen un sabor agradable y uniformidad de dosificación apropiada. Además, estos comprimidos presentan una dureza superior a 90 N, un tiempo de disgregaci�n inferior a tres minutos y una friabilidad 5 inferior al 1 %. El comportamiento de la mezcla en la máquina de formación de comprimidos también es muy bueno ya que ni se detecta laminaci�n ni pegajosidad a las matrices.

EJEMPLO 2 (Ejemplo comparativo)

Procedimiento farmacéutico:

En una mezcladora de alto cizallamiento el principio activo farmacéutico, la carga soluble y el disgregante se añaden y se

10 pre-mezclan durante 5 minutos. Después de eso, el aglutinante disuelto en agua se pulveriza sobre la mezcla a una tasa de 3 l/minuto con el fin de obtener una masa húmeda. Esta masa húmeda se amasa al menos durante 5 minutos. Esta masa húmeda se seca preferentemente a de aproximadamente 35 �C a 45 �C y normalmente avanza en menos de 24 h dando gránulos con PPD < 5 %. Después esta mezcla particulada se tamiza a través de un cedazo de 1 mm, seguido de la adición de excipientes extragranulares en un orden particular. Mezclar los gránulos, glicina, manitol, sacarina sádica y

15 un aroma al menos 10 minutos. Añadir lubricantes y mezclar de 3 a 5 minutos. Esta mezcla final se comprime en comprimidos en una máquina de comprimidos rotatoria.

Componente

% / comprimido Función

Gr�nulos

Ferrimanitol-ovoalb�mina 23,6 % (igual a 40 mg de Fe3+) Principio activo

D-Manitol

16,6 Carga / edulcorante

Croscarmelosa sádica

3,97 Disgregante

Povidona

0,7 Aglutinante

agua

Disolvente

Extragranular

D-Manitol c.s.p. Carga / edulcorante

Glicina

10 Potenciador de la solubilidad

Sacarina sádica

1 Edulcorante

Aroma a café

0,15 Aromatizante

Estearato de magnesio

0,4 Lubricante

Estearilfumarato de sodio

0,8 Lubricante

Estos comprimidos no contienen un aglutinante extragranular. Aunque tienen un sabor agradable y uniformidad de dosificación apropiada, los comprimidos tienden a laminarse en la máquina de formación de comprimidos.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una forma de dosificación en comprimidos farmacéutica oral que comprende una mezcla de:

   a) gránulos que comprenden ferrimanitol-ovoalb�mina (FMOA) y al menos un excipiente farmacéutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante intragranular; y

   b) excipientes farmacéuticos extragranulares que incluyen una carga extragranular y un aglutinante extragranular.

2. 2.

   La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los aglutinantes intragranular y extragranular est�n seleccionados independientemente del grupo que consiste en almidones, celulosa microcristalina, povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa o una combinación de los mismos, seleccionados preferentemente de povidona e hidroxipropilcelulosa.

3. 3.

   La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el aglutinante intragranular est� presente en una cantidad de aproximadamente el 0, 5% al 5 % en peso y/o el aglutinante extragranular est� presente en una cantidad de aproximadamente el 2 % al 8 % en peso.

4. 4.

   La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la carga extragranular est� seleccionada del grupo que consiste en azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada o una combinación de los mismos, preferentemente manitol.

5. 5.

   La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la carga extragranular est� presente en una cantidad de aproximadamente el 40 % al 60 % en peso.

6. 6.

   La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los gránulos comprenden además una carga intragranular y un superdisgregante.

7. 7.

   La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la carga intragranular est� seleccionada del grupo definido en la reivindicación 4 y/o en la que el superdisgregante est� seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa cálcica, croscarmelosa sádica, PVP reticulada (crospovidona, Polyplasdone o Kollidon XL) y glicolato sádico de almidón o una combinación de los mismos.

8. 8.

   La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, PEG 6000, estearilfumarato de sodio y laurilsulfato de sodio o una combinación de los mismos, preferentemente una combinación de estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio.

9. 9.

   La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un potenciador de la solubilidad como excipiente extragranular, preferentemente glicina.

10. 10.

    La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque es masticable

    o soluble/dispersable en agua, más preferentemente bucodispersable.
11. 11. Un procedimiento para preparar una forma de dosificación según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que dicho procedimiento comprende:

    i) granular por granulación en húmedo FMOA y al menos un excipiente farmacéutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante intragranular;

    ii) mezclar los gránulos obtenidos con excipientes farmacéuticos extragranulares que incluyen una carga extragranular y un aglutinante extragranular;

    iii) comprimir la mezcla obtenida en la etapa anterior en un comprimido; y

    iv) opcionalmente, recubrir el comprimido obtenido en la etapa anterior.
12. 12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 que tiene las siguientes etapas:

    i) elaboración de gránulos por:

    -

    mezcla de FMOA 20-30 % en peso/peso con manitol al 15-40% y croscarmelosa sádica al 2-8 % en peso/peso;

    -

    humectaci�n de la mezcla as� obtenida con un líquido acuoso con una povidona al 0,5-8 % en peso/peso para obtener un polvo húmedo;

    -

    secado del polvo húmedo as� obtenido hasta que el contenido de agua en el polvo sea como máximo de aproximadamente el 5 % en peso/peso para obtener una primera mezcla particulada; y -tamizado de la primera mezcla particulada as� obtenida para obtener un intervalo de tamaños de partícula bien definido. 5 ii) elaboración de la mezcla final por: -adición de manitol al 40-60 % en peso/peso e hidroxipropilcelulosa al 2-8 % en peso/peso para obtener una segunda mezcla particulada; y -mezcla de la mezcla adicionalmente obtenida con estearilfumarato de sodio al 0,5-2 % en peso/peso y estearato de magnesio al 0,4-1 % en peso/peso; y 10 iii) compresión de la mezcla final as� obtenida en comprimidos.

13. 13.

    Una forma de dosificación en comprimidos farmacéutica oral obtenible mediante un procedimiento según se define en las reivindicaciones 11 o 12.

14. 14.

    Una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados de deficiencia de hierro.

    15 15. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 14, en la que los estados de deficiencia de hierro est�n seleccionados de anemia por deficiencia de hierro, anemia ferrop�nica, aclorhidria, gastrectom�a, quemaduras, pérdida de sangre excesiva, hemorragias, enfermedad renal y enfermedades intestinales.